DE1568759B2

DE1568759B2 - Verwendung von 4-Guanidino-butyramid bei der Behandlung von diabetischen Zuständen

Info

Publication number: DE1568759B2
Application number: DE1966H0059121
Authority: DE
Inventors: Alan Arthur Henley-On-Thames Oxfordshire Randall (Ver. Koenigreich)
Original assignee: BEECHAM GROUP Ltd BRENTFORD MIDDLESEX (VER KOENIGREICH)
Current assignee: BEECHAM GROUP Ltd BRENTFORD MIDDLESEX (VER KOENIGREICH)
Priority date: 1965-04-15
Filing date: 1966-04-14
Publication date: 1980-06-12
Also published as: GB1153424A; DE1568759A1; DE1568759C3; FR5924M

Description

NH

C — NH—(CH₂)₃ — COOH

H₂H

oder ein reaktives Derivat davon mit Ammoniak umgesetzt werden.

Beispielsweise wird ein Ester der Säure der Formel (II) mit Ammoniak umgesetzt, vorteilhafterweise in Lösung in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise einem Alkanol wie Methanol oder Äthanol. Es ist auch möglich, Ammoniak zu einem Säurehalogenid oder

2^r> einem Anhydrid der Säure zuzugeben.

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung des erfindungsgemäß verwendeten 4-Guanidino-butyramids besteht darin, eine Verbindung der Formel

H₂N-(CH₂)J-CONH₂

zu guanidisieren. So kann beispielsweise die Verbindung der Formel (III) mit einem S-Alkyl- oder S-Arylkyl-isothioharnstoff oder einem O-Alkyl- oder O-Aralkyl-thio-

j^r> harnstoff oder einem Salz davon umgesetzt werden. Das Salz kann beispielsweise ein Hydrohalogenid, Nitrat oder Sulfat sein. Wenn das Amin der Formel (III) in Form eines Salzes, beispielsweise eines Hydrohalogenids, zugegeben wird, soll eine Base vorliegen, um das freie Amin freizusetzen. Die Base kann beispielsweise ein Alkalimetallhydroxyd oder -alkoxyd sein. Die Umsetzung wird zweckmäßig in Gegenwart eines Lösungsmittels beispielsweise von Wasser oder einem polaren organischen Lösungsmittel wie beispielsweise

4^r> einem Alkanol, cyclischen Äther oder Alkancarbonsäurelösungsmittel durchgeführt.

Beispiel 1

4-Guanidino-butyramid

150 ml Methanol, die in einer Druckflasche enthalten sind, werden in einer Kühlmischung gekühlt und mit Ammoniak gesättigt. 20 g 4-Guanidino-buttersäuremethylester-hydrochlorid werden in dieser Lösung gelöst

Y) und werden, während die Druckflasche und ihr Inhalt noch gekühlt wird, in ein Druckgehäuse gebracht und bei Raumtemperatur 3 Tage stehenlassen. Die Flasche wird dann in eine Kühlmischung gebracht und aus dem Gehäuse entfernt. Die Lösung wird im Vakuum unter

m> 40⁰C konzentriert, es wird Methanol zugesetzt und die Verdampfung ein zweites Mal wiederholt. Das Produkt wird schließlich gesammelt und getrocknet und dann aus Methanol umkristallisiert.

b-5 F. = 108⁰C.

Ber.: C₅Hi₃N₄OCl: N = 31,0%;
Gef.: N = 31,0%.

F.desToluolsulfonats = 137°C (Methanol).

Das als Ausgangsmaterial eingesetzte 4-Guanidino-Buttersäuremethylesterhydrochlorid kann wie folgt hergestellt werden:

A) 25 g 4-Guanidino-buttersäure werden in 500 ml getrocknetem Methanol suspendiert. Mit starkem Rühren wird bei Raumtemperatur Chlorwasserstoffgas durchgeperlt (eingeblasen) und das Durchperlen wird etwa 90 Minuten nachdem die Säure sich gelöst hat, fortgesetzt. Die Lösung wird im Vakuum bei 4O⁰C konzentriert und der Rückstand in Methanol wiederaufgelöst. Chlorwasserstoffgas wird wiederum etwa eine Stunde durchgeperlt und das Verfahren wird wiederholt, bis die Veresterung vollständig ist. Die Lösung wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und das Produkt aus Methanol umkristallisiert.

F. = 110-112⁰C. .
oder

B) a) 4-Amino-n-buttersäuremethyIester-

hydrochlorid

10 g 4-Amino-n-buttersäure werden in 200 ml trockenem Methanol suspendiert. Chlorwasserstoffgas wird bei Raumtemperatur und unter starkem Rühren etwa IV₂ Stunden durchgeperlt, nachdem die Säure gelöst ist. Die Lösung wird im Vakuum konzentriert und der feste Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert.
F. = 118°C(unkorrigiert).

Es wird eine Mischung folgender Formulierung hergestellt:

4-Guanidinobutyramidhydro-

chlorid 250 Teile

Maisstärke (getrocknet) 25 Teile

Talk 4 Teile

II) Die Mischung wird zu großen rohen Tabletten mit 1,27 bis 2,54 cm Durchmesser verpreßt, die dann zerbrochen und durch ein Sieb geleitet werden. Die sich ergebenden Granulate werden mit Gleitmittel (15 Teile Gleitmittel auf 279 Teile Granulat) gemischt und dann zu Tabletten verpreßt, die jeweils 250 mg 4-Guanidinobutyramidhydrochlorid enthalten. Die Tabletten können dann lackiert und mit Zucker überzogen werden.

B) Ampullen

Das 4-Guanidinbutyramidhydrochlorid kann in Trinkwasser gelöst werden, das aus einer neutralen Glas-■") oder Metalldestiilieranlage destilliert worden ist, die mit einer wirksamen Einrichtung zur Verhinderung des Mitreißens von Tröpfchen ausgerüstet ist. Die Lösung kann dann innerhalb des physiologischen pH-Bereiches unter Verwendung eines Phosphatpuffers vom Sörensen-Typ abgepuffert werden. Sie kann auch durch Zugabe von Natriumchlorid mit Blutserum isotonisch gemacht werden. Chlorkresol kann, wenn nötig, im Ausmaß von 0,1% zugegeben werden, um eine Konservierung zu bewirken.

-'■) Die Lösung kann dann durch Filtration gemäß der British Pharmacopoeia 1963 sterilisiert und in geeignete sterile Ampullen oder Fläschchen abgefüllt werden.

b) Guanidisierung von 4-Amino-n-buttersäuremethylester-hydrochlorid

5 g 4-Amino-n-buttersäuremethyIester-hydrochlorid werden zu 35 ml n-methanolischer r> Natriummethylatlösung gegeben und die Mischung wird eine Stunde geschüttelt und dann filtriert. In der Zwischenzeit werden 25 g S-Methylisothiuroniumsulfat in 180 ml n-methanolischer Natriummethylatlösung suspendiert, -to eine Stunde geschüttelt und filtriert. 144 ml des Filtrates werden zu der methanolischen Lösung des 4-Amino-n-buttersäuremethylesters gegeben und die Mischung wird 2 Tage stehengelassen. Die resultierende Lösung wird auf ein 4-~> geringes Volumen konzentriert, es werden 200 ml Methanol zugegeben und die Lösung zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird schließlich aus einer Methanol/Äthermischung umkristallisiert. Das Produkt war mit einer ^r>o Originalprobe 4-Guanidino-buttersäuremethylester-hydrochlorid identisch.

Beispiel 2

Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen
A.Tabletten

W)

C) Suppositorien
4-Guanidino-butyramidhydrochlorid

Das 4-Guanidinobutyramidhydrochlorid wird durch Leiten durch ein Sieb zu einem feinen Pulver zerkleinert und in die geschmolzene Suppositoriumsgrundsubstanz (beispielsweise Theobroma-Öl) gemäß der nachfolgenden Formulierung eingearbeitet.

4-Guanidinobutyramidhydro-

chlorid

Theobroma-Öl bis zur Füllung

einer 2 g Form

500 mg

Die Mischung wird in geeignete Formen gegossen.

Es sind zwar Bedenken gegen die Langzeitverabreichung von Antidiabetika laut geworden. Dies ist aber in der Literatur nicht unbestritten. Es sei hierzu auf das kürzlich erschienene Policy Statement für UGDP-— Kontroverse in Diabetes, Band 28, vom Februar 1979 hingewiesen. Abgesehen davon wird durch die vorliegende Erfindung die Verwendungsmöglichkeit eines Derivats bereitgestellt, das eine sehr geringe Toxizität aufweist im Vergleich mit den Verbindungen, die für diese Indikation sonst von der Fachpresse in Erwägung gezogen wird. Bisherige Antidiabetika wiesen eine wesentlich größere Toxizität auf als das erfindungsgemäß verwendete Produkt, bei dem es sich um einen natürlichen Metaboliten von Arginin handelt, und das sehr gut toleriert wird. Daher ergeben sich bei der Lanzeitverabreichung des erfindungsgemäß verwendeten Derivats wesentlich weniger Probleme als im Falle bisher bekannter Verbindungen. Abgesehen davon kann es gerade bei Langzeitverabreichung günstig sein andere Präparate zur Verfügung zu haben.

Claims

Patentanspruch:

Verwendung von 4-Guanidino-butyramid bei der Behandlung von diabetischen Zuständen.

Bekanntlich wurden außer Insulin verschiedene chemische Substanzen für die Behandlung von Diabetes empfohlen. Es hat sich jedoch erwiesen, daß solche Stoffe häufig sehr toxisch oder physiologisch unverträglich sind. Insbesondere wurde gefunden, daß solche Verbindungen aufgrund ihrer verschiedenen Wirkungsweisen ungeeignet für die Behandlung einer Anzahl verschiedener Diabetesformen sind. So wurden beispielsweise Sulfonylharnstoffe zur Behandlung von diabetischen Zuständen empfohlen, die durch Stimulierung des Pankreas, mehr Insulin zu produzieren, zu wirken scheinen, eine Wirkung, die bei bestimmten Formen von Reife-Anfall-Diabetes kontraindiziert ist. Das Krankheitsbild der Diabetes weist nicht nur pathologisch hohe Blutzuckerspiegel auf, sondern zeigt auch pathologisch hohe Spiegel anderer physiologischer Materialien beispielsweise Harnstoff und Aminosäuren. So ist bei den meisten Diabetikerpatienten durch den erhöhten Blutzuckerspiegel auch eine Hyperurämie zu beobachten. Es war daher bisher nicht möglich, an Diabetespatienten eine relativ normale Proteindiät zu verabreichen.

Cox (Diabetologia, 1969, 5, 421) hat von abnorm niedrigen Spiegeln von Arginin und Glycin und hohen Spiegeln von Leucin, Isoleucin und Valin bei Patienten mit insulinabhängiger Diabetes berichtet. Beispielsweise ist von Arginin bekannt, daß es als Auslöser für die Insulinauslöser für den Körper wirkt. In bestimmten Fällen von Diabetes werden die Argininspiegel gesenkt und können dadurch eine verminderte Verfügbarkeit von Arginin verursachen, was zu wenig ist, um dann die Insulinfreisetzung auszulösen.

Es wurde nun gefunden, daß 4-Guanidino-butyramid eine außerordentlich gute hypourämische Wirkung und eine den Aminosäureblutspiegel normalisierende Wirkung hat. Es wirkt sich auch nicht nachteilig auf die Fruchbarkeit weiblicher Patienten aus und ist darüber hinaus außerordentlich untoxisch. Selbst bei lang andauernder Überdosierung ist keine chronische Toxizität festzustellen. 4-Guanidino-bütyramid ist daher für die Behandlung von Diabetes wegen seines ausgezeichneten Verhältnisses von erwünschter Wirkung zu unterwünschten Nebenwirkungen und seiner Anwendbarkeit bei einer großen Anzahl von Diabetesformen besonders geeignet.

Gegenstand der Erfindung ist daher die Verwendung von 4-Guanidinobutyramid bei der Behandlung von diabetischen Zuständen.

Das 4-Guanidino-butyramid kann auch in Form der Säureadditionssalze verwendet werden, beispielsweise die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Nitrate, Phosphate, Acetate, Propionate, Maleate, Citrate, Tartrate, Fumarate und Kohlenwasserstoffsulfonate wie p-Toluolsulfonate.

Das 4-Guanidino-n-butyramid wurde bereits beschrieben, jedoch ohne Erwähnung seiner antidiabetischen Aktivität.

Bei der erfindungsgemäßen Verwendung kann das 4-Guanidino-butyramid in üblicher Weise formuliert werden. Es wird vorzugsweise in Dosierungseinheitsform verwendet, beispielsweise in Form von Tabletten, Pillen, Kaugummi, Sachets, Kapseln, Suppositorien, Ampullen mit injizierbarer Flüssigkeit. Jede Dosie-

■5 rungseinheit enthält vorzugsweise 5 bis 1000 mg der aktiven Guanidinoverbindung, vorteilhaterweise 10 bis 500 mg, beispielsweise 20 bis 400 mg.

Das 4-Guanidino-butyramid kann auf jedem üblichen Weg hergestellt werden. Beispielsweise kann eine Säure

ίο der allgemeinen Formel