DE1795003C3 - 4H-13-Benzoxazin-2-on-3-acetohydroxamsäure, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel - Google Patents

4H-13-Benzoxazin-2-on-3-acetohydroxamsäure, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel

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DE1795003C3
DE1795003C3 DE1795003A DE1795003A DE1795003C3 DE 1795003 C3 DE1795003 C3 DE 1795003C3 DE 1795003 A DE1795003 A DE 1795003A DE 1795003 A DE1795003 A DE 1795003A DE 1795003 C3 DE1795003 C3 DE 1795003C3
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benzoxazin
acid
acetohydroxamic acid
reserpine
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Luigi Bernardi
Severina Coda
Lorenzo Pegrassi
Giselbert Karl Suchowsky
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Pfizer Italia SRL
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Farmaceutici Italia SpA
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
    • C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D265/18—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with hetero atoms directly attached in position 2

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  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
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Description

IO
OH
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach ι ϊ Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel II
N-CH2-C-OR,
in der Ri eine Alkylgruppe mit I bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, mittels Alkali verseift und die so erhaltene Säure mit Äthylchlorcarbonai und danach mit Hydroxylamin oder dessen Hydrochlorid umsetzt oder die Verbindung der allgemeinen Formel Il direkt mit Hxdroxylaminbase vermischt.
3. Arzneimittel bestehend aus der Verbindung gemäß Anspruch 1 und üblichen HiIFs- und Trägerstoffen.
Die Erfindung betrifft die 4H-l,J-Bcf)/oxazin-2-on-3-acelohydroxamsäure und ein Verfahren zu deren lerstellung sowie Arzneimittel.
Il
N-CH1-C-N
(D
OH
Das Verfahren gemäß der Erfindung zur Herstellung der neuen Verbindung besteht darin, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel
N-CH2-C-OR,
(II)
in der Ri eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, mittels Alkali verseift undi die ;;o erhaltene Säure mit Äthylchlorcarbonat und danach mit Hydroxylamin oder dessen Hydrochlorid umsetzt oder die Verbindung der allgemeinen Formel Il direkt mit Hydroxylaminbase vermischt.
Die Umsetzung der bei der Verseifung erhaltenen freien Säure erfolgt in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Tetrahydrofuran, und dann mit Hydroxylamin, das in einem niedrigen aliphatischen Alkohol mit I bis 4 Kohlenstoffatomen gelöst ist.
Die erfindungsgemäße Verbindung ist ein fester kristalliner Stoff; sie ist gegenüber Licht und Wärme stabil.
Ausgezeichnet wird die Verbindung der Formel I durch die Eigenschaft, Depressionen und ßlepharoptosis. die durch Reserpin hervorgerufen werden, /u verhindern und Hypothermie zu normalisieren. Die Verbindung ruft bei Verabreichung in hohen Dosen (300 bis 1000 mg/kg per os) die klinischen Erscheinungen von Beruhigung und Depression hervor, deren Effekte innerhalb von 5 Stunden verschwinden.
In Tabelle I sind die Daten der antidepressiven Aktivität der 4H-l,3-Bezoxazin-2-on-3-acetohydroxamsiiure angegeben; diese Aktivität wurde mit der antidepressiven Aktivität verglichen, die liniipraniin ebenfalls im Hinblick auf Reserpin zeigt.
Tabelle I
Verbindung Dosis Vcrabrc'chungsart Ptusis Rektaltcmpe-
rattir
mg/kg C
Kontrollen _ _ 0 37,9
Reserpin (R) 3,0 intraperitoneal 40 32,1
Imipramin + R 50,0 intraperitoneal 29 36,2
4H-l,3-Benzoxazin-2-on-3-acelo- 50,0 intraperitoneal 29 36,0
hydroxamsä'ure + R
4H-l,3-Benzoxazin-2-on-3-accto- 100,0 intraperitoneal S 38,1
hydroxamsiiure + R
Aus den in Tabelle I angegebenen Daten geht hervor, daß die erfindungsgemäße Verbindung bei gleicher Dosis die gleiche Aktivität aufweist wie Imipramin. Die Dosis von 30 mg/kg iiilrapcrilonciil slclll fiir Imipnimin die höchste lolericrbarc Dosis dar, während die 4ll-!.3-Ben/c)xa/in-2(in- J-iicelohydmxamsäure bis /u
einer Dosis von 300 mg/kg intraperitoneal vertragen wird; bei einer Dosis von 100 mg/kg wird bereits eine Normalisierung von mit Reserpin behandelten Tieren beobachtet.
Die Wirkung gegen Reserpin wurde auch bei weiblichen Maccacus-Rhesusäffehen (Gewicht 3,3 kg) geprüft; das Tier wurde während 2 Wochen unter Beobachtung gehalten, um sein spontanes Verhalten zu untersuchen. Dem Tier wurde 4H-l,3-Benzoxazin-2-on-3-acetohydroxamsäure in einer Dosis von 25 mg/kg intramuskulär injiziert und drei Stunden nach der Behandlung wurden 0,75 mg/kg Reserpin intramuskulär injiziert
Es wurde beobachtet, daß 4H-l,3-Benzoxazin-2-on-3-
acetohydroxamsäure die Reserpinsymptomatologie deutlich herabsetzte, da heißt Hypothermie, Tremor, Blepharoptosis und Veränderungen des spontanen Verhaltens. Die Verstärkung des hyperlhermisierenden Effektes, der durch l-(3,4-Dibydroxyphenyl)-2-aminoäthanol hervorgerufen wird, wurde für4H-l,3-Benzoxazin-2-on-3-acetohydroxamsäure im Vergleich zum Verstärkungseffekt von Imipramin geprüft. Eine langsame intravenöse Infusion von l-(3,4-Dihydroxyphe.jyl)-2-aminoäthanol verursacht Hyperthermie bei Ratten. Diese Wirkung wurde dazu benutzt, um eine mögliche Wechselwirkung zwischen der 4H-l,3-Benzoxazin-2-on-3-acetohydroxamsäure und dem Catecholamin, die beim Imipramin bekannt ist, zu untersuchen.
Tabelle II mg/kg 1-(3,4-Di-
Substanz intraperitoneal hydroxy-
phenyl)-2-
aminoäthanol
(60 [ig/Ratte
in IS Minuten)
εΔ' C ± SE
physiologische 2,7 ±0,89
Kontrolle Lösung
25 7,26 ± 1,91
Imipramin 25 8,3 ± 1,8
4H-l,3-Benzoxazin-2-
on-3-acetohydroxam-
saure
Aus obigen Daten ist ersichtlich, daß die durch I -(3,4-Di-hydroxyphenyl)-2-aminoäthanol hervorgerufene Hyperthermie durch 4H-l,3-Benzoxazin-2-on-3-acetohydroxamsiiure deutlich verstärkt wird.
Die Aktivität gegen Aminoxidase (anti-MAO) wurde in vivo und in vitro an Leber- und Gehirn-Mitochondricn von Ratten bestimmt.
Die I lemmungskon/.entrationw (ICw) in vitro bedeutet die molare Konzentration der Substanz, die imstande ist, 50% der mitochondrialen Monoaminoxidase-Aktivitälzii reduzieren.
Die Hemmungsdosisw (ID50) in vivo bedeutet jene Menge der Substanz, die 50% der mitochondrialen Monoaminoxidase-Aktivität reduzieren kann.
Die erhaltenen Daten sind in Tabelle III angegeben.
Tabelle III
Organ Hemmende Verbindung In vitro Mol In vivo
IC50 Mol ID50 mg/kg/os
Leber lproniazid 1,5 X 10"5 1,35
4H-1,3-Benzoxazin-2-on-3-aceto- 4 X 10"J Mol 200 inaktiv
hydroxamsäure Mol
Gehirn lproniazid 1,2 X 10"5 8,06
4H-l,3-Benzoxazin-2-on-3-aceto- 3 X 10"3 200 inaktiv
hydroxamsäure
Aus obigen Daten ist ersichtlich. dal34H-I.J-Ben/oxa-/111-2-011-J-acetohydroxamsüiire eine sehr schwache anli-MAO Aktivität zeigt, die durch eine direkte Wirkung der Substanz auf die Mitochondrien erklärt werden kann; tatsächlich ist 4H-l,3-Bcnzoxanzin-2-on-J-acelohydroxamsäure in vivo vollständig inaktiv. Die akute Toxizität (LDw) von 4H-1.3-Benzoxa/in-2-on-J-acetohydroxamsäure. bestimmt an männlichen Albinomäusen (Gewicht etwa 20 g) bei oraler Verabreichung, wurde 48 Stunden nach der Verabreichung der Verbindung festgestellt und war fünfmal niedriger als die Toxizität von Imipramin. wie aus den Daten der Tabelle IV ersichtlich ist.
Tabelle IV
Verbindung
LD50
mg/kg per os
Imipramin
^-U-Ben
hydroxamsäure
487,5
> 2000,0
Weiterhin wurde die antidepressive Wirkung von 4H-l,3-Benzoxazin-2-on-3-acetohydroxamsäure hinsichtlich Reserpin durch Beobachtung der Normalisierung des Verhaltens ermittelt, welche durch Verabreichung dieser Verbindung an eine schwimmende mit
Reserpin behandelte Ratte bewirkt wurde.
Das Experiment bestand darin, dad das Tier in ein mil Wasser gefülltes Bassin gegeben wurde und die Zeit berechnet wurde, die die Ratte benötigte, um schwimmend den Rand des Bassins zu erreichen und aus diesem herauszukommen. Eine nicht behandelte Raue benötigte im allgemeinen 7 bis 8 Sekunden, um diese Prüfung ru bestehen, während die mit Reserpin behandelte Raue unregelmäßig schwamm, und dieses Schwimmen nur in Bewegungen bestand, die das Tier über Wasser hielten, und in jenen Fällen, in denen es dem Tier gelang, den Rand zu erreichen, war die benötigte Zeit größer. In Tabelle V sind die aus diesem Versuch erzielten Daten angegeben.
Der Versuch wurde 5 Stunden nach Verabreichung der zu prüfenden Verbindungen durchgeführt.
Tabelle V
Verbindung Dosis mg/kg Mittlere Zeit, um Anzah1 der Tiere,
intraperitoneal das Bassin zu die das. Bassin
verlassen nicht verließen
(in Sekunden)
Kontrollen _ 7 0/5
Reserpin 5 35 1/5
Imipramin + Reserpin 25 7 0/5
4H-1 ^-Benzoxazin^-onO-aceto- 25 10 0/5
hydroxamsäure + Reserpin
Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung.
Beispiel
4H-l,3-Benzoxazin-2-on-3-acetohydroxamsäure
10 g 4H-3-Carbäthoxymethyl-l,3-benzoxazin-2-on, gelöst in 100 ml Äthylalkohol, wurden mit 42,5 ml η NaOH verseift. Nach Abdampfen des Äthylalkohols wurde die wässerige Lösung des Natriumsalzes angesäuert, worauf 7,5 g4H-3-Carboxymethyl-1,3-benzoxazin-2-on erhalten wurden, das nach Kristallisieren aus Alkohol-Wasser (1 :1) das Aussehen von farblosen Kristallen haUe. Fp. 170 bis 171 ° C.
Zu 5 g dieser Säure, gelöst in 50 ml Tetrahydrofuran und über Eis gekühlt, wurden 3,5 ml Triäthylamin und 2.5 g Äthylchlorcarbonat, gelöst in 20 ml Tetrahydrofuran, zugesetzt. Nach einer halben Stunde wurde der Niederschlag filtriert und zur filtrierten und gekühlten Flüssigkeit wurden 2 g Hydroxylaminhydrochlorid, gelöst in 50 ml Methanol und danach eine Lösung von Natriummethylat, hergestellt aus 670 mg Natriummetall, bei (T C zugesetzt.
Die Mischung wurde 2 Stunden lang bei 00C gerührt, das Lösungsmittel abgedampft. Das Rohprodukt wurde in Wasser verrieben und durch Filtrieren gesammelt. Durch Umkristallisieren aus Alkohol wurden 2,2 g 4H-1.3-Benzoxazin-2-on-3-acetohydroxamsäi;rc erhalten, Fp. 187 bis 189°C(Zcrs.).

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    I. 4H-l,3-Benzoxazin-2-on-3-acetohydroxamsäure der Formel 1
    Der Verbindung kommt folgende Formel zu
    N—CH,-C—N
    J
    \
    (D
DE1795003A 1967-08-01 1968-07-26 4H-13-Benzoxazin-2-on-3-acetohydroxamsäure, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel Expired DE1795003C3 (de)

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