DE2414273C3 - N-Methyl-D-glucaminsalz von 2-(2'-Methyl-3'-trifluormethyl-anilin)-nicotinsäure, Verfahren zu seiner Herstellung und es enthaltende Arzneimittelzubereitung - Google Patents
N-Methyl-D-glucaminsalz von 2-(2'-Methyl-3'-trifluormethyl-anilin)-nicotinsäure, Verfahren zu seiner Herstellung und es enthaltende ArzneimittelzubereitungInfo
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Description
Die Erfindung betrifft das N-Methyl-D-glucaminsalz der 2-(2-Methyl-3-trifluormethylanilin)-nicotinsäure,
seine Herstellung sowie Arzneimittelzubereitung, die das Salz enthalten.
Aus der belgischen Patentschrift 679 271 und den
entsprechenden US-Patentschriften 3337570 und 3689653 sind 2-Anilinnicotinsäuren und ihre Salze
und die analgetische und entzündungshemmende Wirkung dieser Verbindung bekannt.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß ein spezielles Salz einer bestimmten 2-Anilinnicotinsäure,
nämlich das N-Methyl-D-glucaminsalz der 2-(2-Methyl-3-trifluormethylanilin)-nicotinsäurc,
eine überraschend starke analgetische Wirkung bei parenteraler Verabreichung aufweist.
Gegenstand der Erfindung ist demgemäß das N-Methyl-D-glucaminsalz
der 2-(2-Methyl-3-trifluormethylani!in)-nicotinsäure.
Diese Verbindung kann nach Verfahren, die für die Herstellung von Salzen an sich bekannt sind, hergestellt
werden. Diese Verfahren bestehen im allgemeinen darin, daß 2-(2-Methyl-3-trifluormethylanilin)-nicotinsäure
entweder als freie Säure oder in Form eines reaktionsfähigen Derivats, z. B. als Salz, das in
das gewünschte N-Methyl-D-glucaminsalz umgewandelt werden kann, mit N-Methyl-D-glucamin oder einem
reaktionsfähigen Derivat dieser Verbindung umgesetzt wird. Die Herstellung kann in beliebiger
geeigneter Weise erfolgen, z. B. durch Umsetzung ungefähr äquimolarer Mengen der Ausgangsmaterialien
in einem inerten Medium, zweckmäßig einem inerten Lösungsmittel, und anschließende Abtrennung des
hierbei gebildeten Salzos vom Medium. Im allgemeinen erfolgt diese Abtrennung durch Ausfällen des
Salzes aus dem Medium in bc'icbiger geeigneter
Weise. Die genauen Reaktionsbedingungen, z. B. die Temperatur, werden nicht als entscheidend wichtig
angesehen. Die Reaktion kann bei Temperaturen von Umgebungstemperatur bis zur Rückflußtemperatur
des Reaktionsgemisches durchgeführt werden. Die Reinigung des Salzes kann nach beliebigen geeigneten
Methoden, z. B. durch Umkristallisation, erfolgen.
Die Erfindung umfaßt ferner Arnzeimittel/ubereitungen,
die als aktives Ingrediens das N-Methyl-D-glucaminsalz der 2-(2-Methyl-3-trifluormethylanilin)-nicotinsäure
enthalten. Die Arzneimittelzubereitungen für die paranterale Anwendung liegen typischerweise in Form einer für die Injektion geeigneten
sterilen Lösung, Suspension oder Emulsion vor. Die spezielle Form der injizierbaren Zubereitung
hängt in bekannter Weise von Faktoren wie der Art der Injektion, d. h. ob intravenös, subkutan, intramuskulär
oder auf anderem parenteralem Wege, ab. Die Art des Trägers oder Hilfsstoffs, der für die
Formulierung der Zubereitung verwendet wird, wird
ίο nach wohlbekannten Methoden bestimmt. Zweckmäßig
wird jedoch für die parenterale Verabreichung ein wäßriger Träger verwendet, jedoch können in gewissen
Fällen mit Wasser mischbare Träger oder nichtwäßrige Träger ebenfalls als geeignet in Betracht ge-
zogen werden.
Die Arzneimittelzubereitungen werden zweckmäßig in Dosierungsform verwendet und für die parenterale
Verabreichung im allgemeinen unter sterilen Bedingungen in Ampullenflaschen oder Ampullen
gebrauchsfertig als Injektionsflüssigkeit gelagert.
Die Erfindung wird durch das Beispiel weiter erläutert.
a) 2-(2-Methyl-3-trifluormethylani!in)-nicotinsäure
Zu 20 g 2-Methyl-3-trifluormethylaniIin, das auf 200° C erhitzt worden ist, gibt man tropfenweise
11 g ÄthyI-2-chlor-nicotinat. Man erhitzt das
M) Reaktionsgemisch 30 Minuten auf 200° C, kühlt
dann und gießt das Gemisch auf Eis. Man extrahiert das Gemisch mit Diäthyläther, engt die
Ätherextrakte ein, trocknet das Konzentrat und fraktioniert dann unter vermindertem Druck,
wobei ÄthyI-2-(2'-methyl-3'-trifluormethylanilin)-nicotinat vom Siedepunkt 143-146° C/
0,15 mm Hg und vom Schmelzpunkt 44-46" C
erhalten wird.
Zu einer Lösung von 12g des in dieser Weise
Zu einer Lösung von 12g des in dieser Weise
erhaltenen Äthyl-2-(2-methyl-3-trifluormethylanilin)-nicotinats in 100 ml Methanol gibt man
4,6 g Kaliumhydroxid in 10 ml Wasser. Man erhitzt die Lösung 3 Stunden am Rückflußkühler,
engt unter vermindertem Druck ein und löst den Rückstand in Wasser. Man säuert die wäßrige
Lösung an, wobei die gewünschte 2-(2-Methyl-3-trifluormethylaniIin)-nicotinsäure
vom
Schmelzpunkt 226 bis 228° C nach Umkristallisation aus Aceton-Hexan erhalten wird.
so b) N-Methyl-D-glucaminsalz der 2-(2-Methyl-3-lrifluormethylanilin)-nicotinsäure
Man löst 15 g 2-(2-Methyl-3-trifluormethylanilin)-nicotinsäure und 10,5 g N-Methyl-D-glucamin in 70 ml heißem Äthanol. Man gibt 300 ml Diäthyläther zu und filtriert das abgeschiedene Salz ab, wobei als Produkt farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 135-147° C erhalten werden. (Schmelzpunkt nach Umkristallisation aus Acetonitril oder Äthanol-Diäthyläther 136 bis 139° C).
Man löst 15 g 2-(2-Methyl-3-trifluormethylanilin)-nicotinsäure und 10,5 g N-Methyl-D-glucamin in 70 ml heißem Äthanol. Man gibt 300 ml Diäthyläther zu und filtriert das abgeschiedene Salz ab, wobei als Produkt farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 135-147° C erhalten werden. (Schmelzpunkt nach Umkristallisation aus Acetonitril oder Äthanol-Diäthyläther 136 bis 139° C).
Das N-Methyl-D-glucaminsalz gemäß der Erfindung hat eine überraschend starke analgetische Wirkung
bei parenteraler Verabreichung.
Vergleichsdaten, die bei dem in vivo durchgeführ-
hS ten Standard-Rattenpfotentest (L. O. Randall und
J.J.Selitto [1957] Arch. Int. Pharmacodyn, 111,409)
erhalten wurden, sind in Tabelle I genannt. In dieser Tabelle ist die
Verbindung A das N-Methyl-D-glucaminsalz der
2-(2-Methyl-3-trifluormethylanilin)-
nicotinsäure,
Verbindung B die freie 2-(2-Methyl-3-trifluor-
Verbindung B die freie 2-(2-Methyl-3-trifluor-
methylanilin)-nicotinsäure und
Verbindung C das Natriumsalz der 2-(2-Methyl-3-
Verbindung C das Natriumsalz der 2-(2-Methyl-3-
trifluormethylanilin)-nicotinsäure.
Bei diesem Test wurde der angegebenen Zahl von Ratten subkutan (die Injektionsstelle war das obere Ende des Schulterblatts der Ratten) die Testverbindung injiziert, nachdem eine Stunde vorher eine Entzündung in der linken Pfote durch subplantare Injektion von 0,1 ml einer 20%igen Bierhefesuspension hervorgerufen wurde. Die Zeit, die verstrich, bis die Tiere begannen, sich als Reaktion auf einen linearen Anstieg des Drucks von 20 mm Hg/Sek., der auf die Pfote mit einem abgerundeten Metallstift ausgeübt wird, zu sträuben, wurde in stündlichen Abständen nach der Verabreichung der Testverbindung bestimmt. Die Reaktionszeiten wurden sowohl für die normale Pfote als auch die entzündete Pfote nach jedem Zeitabstand bestimmt. Hefe ruft eine Hyperästhesie hervor, wobei die Reaktionszeiten bei den entzündeten Pfoten im allgemeinen ein Drittel der Reaktionszeiten bei den normalen Pfoten betragen. Die relative Wirksamkeit der Testverbindungen wurde ermittelt und ist in Tabelle I angegeben.
Tabelle I
Bei diesem Test wurde der angegebenen Zahl von Ratten subkutan (die Injektionsstelle war das obere Ende des Schulterblatts der Ratten) die Testverbindung injiziert, nachdem eine Stunde vorher eine Entzündung in der linken Pfote durch subplantare Injektion von 0,1 ml einer 20%igen Bierhefesuspension hervorgerufen wurde. Die Zeit, die verstrich, bis die Tiere begannen, sich als Reaktion auf einen linearen Anstieg des Drucks von 20 mm Hg/Sek., der auf die Pfote mit einem abgerundeten Metallstift ausgeübt wird, zu sträuben, wurde in stündlichen Abständen nach der Verabreichung der Testverbindung bestimmt. Die Reaktionszeiten wurden sowohl für die normale Pfote als auch die entzündete Pfote nach jedem Zeitabstand bestimmt. Hefe ruft eine Hyperästhesie hervor, wobei die Reaktionszeiten bei den entzündeten Pfoten im allgemeinen ein Drittel der Reaktionszeiten bei den normalen Pfoten betragen. Die relative Wirksamkeit der Testverbindungen wurde ermittelt und ist in Tabelle I angegeben.
Tabelle I
Verbindung
Zahl der verwendeten Ratten
Relative
Wirksamkeit
Wirksamkeit
40
20
10
20
10
1,00
0,50
0,35
0,50
0,35
Die Ergebnisse zeigen, daß die Verbindung A wesentlich wirksamer ist als die Verbindungen B und C.
Im Gegensatzzu den vorstehenden Ergebnissen ergab ein Vergleich der N-Methyl-D-glucaminsalze sowohl
von 2-(2-Methyl-3-chloranilin)-nicotinsäure (Clonixin) als auch 2-(3-Trifluormethylanilin)-nicotinsäure
(Nifluminsäure) mit der entsprechenden freien Säure oder dem entsprechenden Natriumsalz
der genannten Säure keine wesentlichen Unterschiede in der subkutanen analgetischen Wirkung bei dem
vorstehend beschriebenen Test.
ίο Die analgetische Wirkung der Verbindung gemäß
der Erfindung ist als vergleichbar mit der Wirkung bekannter Analgetika wie Morphin, Meperidin und
Pentazocin anzusehen. Demgemäß ist die Verbindung gemäß der Erfindung als mögliche Alternative für
is diese narkotischen Analgetika zu betrachten.
Das Ergebnis der Ermittlung der akuten Toxizität des N-Methyl-D-glucaminsaJzes der 2-(2-MethyI-3-trifluormethylanilin)-nicotinsäure
ist in Tabelle II genannt.
Versuchstier
oral
Mcc rschwei nchen
über 350 mg/kg
Die Verbindung gemäß der Erfindung ist als wertvoll sowohl für klinische als auch veterinärmedizinische
Anwendungen anzusehen. Die anzuwendende tatsächliche Dosis wird in jedem besonderen Fall in
üblicher Weise bestimmt, jedoch kann als Anhaltspunkt gesagt werden, daß eine Dosis von 0,25 bis
10 mg/kg für die parenterale Anwendung (d. h. intravenöse, subkutane, intramuskuläre und ähnliche
Verabreichungswege) angezeigt ist. Es ist zu erwähnen, daß die Verbindung gemäß der Erfindung
außer der vorstehend genannten analgetischen Wirkung auch eine entzündungshemmende Wirkung aufweist.
Claims (3)
1. N-Methyl-D-g!ucaminsalz von 2-(2-MethyI-3-trifluormethylanilin)-nicotinsäure.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man in an sich bekannter Weise 2-(2-Methyl-3-trif luormethylanilinj-nicotinsäure oder ein reaktionsfähiges
Derivat dieser Säure mit N-Methyl-D-glucamin oder einem reaktionsfähigen Derivat
von N-Methyl-D-glucamin behandelt und das hierbei gebildete N-Methyl-D-glucaminsalz isoliert.
3. Arzneimittelzubereitung, enthaltend die Verbindung nach Anspruch 1 und einen Träger
oder Hilfsstoff.
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