DE2014860C3

DE2014860C3 - Phenothiazinderivate, deren Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen

Info

Publication number: DE2014860C3
Application number: DE19702014860
Authority: DE
Inventors: Shirish Chandubhai Homchurch; Jones David Henry Rayleigh; Maxwell Donald Robert Shenfield Brentwood; Essex Amin (Großbritannien)
Original assignee: May & Baker Ltd, Dagenham, Essex (Großbritannien)
Priority date: 1969-03-27
Filing date: 1970-03-26
Publication date: 1977-11-03

Description

CH₂-CH-CH₂-N(R²),
CH₃

in der R¹ einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und R² einen Methyl- oder Äthylrest darstellt und deren Additionssalze mit Säuren.

2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Phenothiazinderivat der allgemeinen Formel

COOCH₂-CH-CH₂-N(R²), CH₃

in der Y, R¹ und R² die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, in üblicher Weise auf eine Temperatur über 100^J C erhitzt.

3. Pharmazeutische Zusammensetzung, bestehend aus zumindest einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und üblichen Hilfs- und Trägerstorfen.

CH,-CH — CH,—X¹

CH,

in üblicher Weise mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

HN(R²),

in denen R¹, R² und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und X¹ ein Halogenatom oder einen Schwefelsäure- oder Sulfonsäureesterrest darstellt, kondensiert und, falls Y einen Anil- oder Es ist bekannt, daß verschiedene N-substituierte Phenothiazinderivate wertvolle therapeutische Eigenschaften besitzen. Einige sind bei der Behandlung von psychischen Störungen, insbesondere denjenigen, bei denen eine Steigerung der psychomotorischen Aktivität vorhanden ist, brauchbar. Einige sind bei der Bekämpfung von Erbrechen, beispielsweise bei Reisekrankheit, Schwangerschaftserbrechen und Bestrahlungskrankheit brauchbar. Einige sind wirksame Antagonisten von Histamin und 5-Hydroxytrypiamin und bei der Behandlung gewisser allergischer und pruritischer Zustände verwendbar. Noch andere sind beispielsweise als Hustenmittel brauchbar. Es hat sich jedoch gezeigt, daß unter der sehr großen Zahl von möglichen N-substituierten Phenothiazinverbindüngen, die bisher vorgeschlagen oder geprüft wurden, sich nur verhältnismäßig wenige Typen als in der Human- oder Veterinärmedizin brauchbar erwiesen haben und daß sich sowohl die Art als auch der Grad der brauchbaren Wirkung selbst bei offensichtlich kleinen Änderungen in der chemischen Struktur vollständig ändern kann.

In der britischen Patentschrift 8 16 582 sind 3-Acyl-N-dialkylaminoalkylphenothiazine (wobei der Ausdruck »Acyl« allgemein den Rest einer Carbonsäure bedeutet) und insbesondere 3-Acyl-N-<u-dialkylaminoalkylphenothiazine beschrieben. Alle in dieser Patentschrift speziell beschriebenen Phenothiazinderivate, einschließlich des 3-Acetyl- und 3-Propionyl-N-j-dimethylaminopropylphenothiazins, 3-Acetyl- und 3 - Propionyl - N - γ- diäthylaminopropylphenolhiazins und 3-Acetyl - N- ß- dimethylaminoäthylphenothiazins weisen eine an dem Stickstoffatom des Phenothiazinrings nebundene geradkettige Alkylengruppe, nämlich -CH₂CH₂- oder -CH₂CH₂CH,- auf. In der genannten britischen Patentschrift sind pharmakologische Eigenschaften nur von 3-Acetyl-N-y-dimethylaminopropylphenothiazin (Acepromazin) beschrieben, für welches angegeben ist, daß es infolge seiner narkotischen und lokalanästhetischen Wirkung, durch seine antiemetische Wirkung, durch seine hypothermische Wirkung und durch seine dämpfende Wirkung auf die Nervenzentren, allein verwendet, eine hypnotische Wirkung besitzt, die Chlorpromazin nicht hat.

Die genannte Verbindung ist nach »The Merck Iniex« (8. Auflage, 1968, Seite 12) als Tran, ,/er verwendbar.

In der britischen Patentschrift 8 71 002 sind weitere spezielle3-Acyl- N - dialkylaminoalkylphenothiazine beschrieben, die alle eine an dem Stickstoffatom des Phenothiazinrings gebundene geradkettige Alkylengruppe oder die Alkylengruppe

-CH₂-CH-CH₃

aufweisen, wobei die Acylgruppe Acetyl, Propionyl, aminosubstituiertes Propionyl, Butyryl oder Valeryl ist. Von den in der britischen Patentschrift 8 71 002 beschriebenen Phenothiazinen wird dort allgemein angegeben, daß sie eine dämpfende Wirkung auf das Zentralnervensystem und andere therapeutisch wertvolle Eigenschaften haben, wie neuroplegisch, Narkose und Lokalanästhesie potenzierend, adrenolytisch, hypotensiv, parasympatholytisch, antihistaminisch, die Magensekretion inhibierend, hypnotisch, antikonvulsiv, lokalanästhetisch, spasmolytisch.

Keine der in den britischen Patentschriften 8 16 582 und 8 71 002 Tür die dort beschriebenen Phenothiazinderivate genannten pharmakologischen Eigenschaften, einzeln oder in Kombination genommen, legt eine mögliche Brauchbarkeit bei der Herabsetzung von Spastizität, beispielsweise im Skelettmuskel bei durch Störungen in der Pyramidenbahn bedingter Spastizität nahe. Bei der Behandlung von spastischen Zuständen ist es außerordentlich erwünscht, daß das verwendete Produkt wenig oder keine unerwünschten Nebenwirkungen bei der angewendeten Dosierung aufweist, wobei eine sedative Wirkung eine besonders nachteilige Nebenwirkung in dieser Beziehung ist, da ein Medikament, das Spastizität herabsetzt, jedoch auch bei dem Patienten zu einem Zustand der Sedation führt, wenig praktische Brauchbarkeit besäße. So würden gewisse der pharmakologischen Eigenschaften, die in den britischen Patentschriften 8 16 582 und 8 71 002 für die Klasse der 3-Acyl-lO-dialkylaminoalkylphenothiazine beschrieben sind, beispielsweise die narkotischen Eigenschaften, die dem Acepromazin in der britischen Patentschrift 8 16 582 zugeschrieben werden, klar darauf hinweisen, daß die Klasse von Substanzen bei der Behandlung spastischer Zustände contra-indiziert wäre.

Es sei bemerkt, daß in den britischen Patentschriften 8 16 582 und 8 71 002 die Beilstein-Nomenklatur verwendet vird, bei welcher die 3-Stellung des Phenothiazinrings der 2-Stellung in dem Nomenklatursystem entspricht, das hier zur Beschreibung der erfindungsgemäßen Verbindungen dient.

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß bei Substitution in der 2-Stellung (oder 3-Stellung gemäß der Beilstein-Nomenklatur) des Phenothiazinrings durch eine Alkanoylgruppe mit fünf Kohlenstoffatomen verbunden mit einer Substitution der ΙΟ-Stellung des Phenothiazinrings durch eine Dialkylaminoalkylgruppe mit der speziellen verzweigten Alkylenkette

-CH₂-CH-CH₂-

CH₃
die das Stickstoffatom des Phenothiazinrings mit

einer Aminogruppe der Formel N(R²J₂, worin R² einen Methyl- oder Äthylrest darstellt, verbindet, Phenothiazinderivale erhalten werden, die als solche oder in Form ihrer nichttoxischen Säureadditionssalze bei der Behandlung von durch Störungen in der Pyramidenbahn bedingter Spastizität bei Dosen wirksam sind, die nicht zu signifikanten unerwünschten sedativen Nebenwirkungen führen.

Die Erfindung betrifft daher Verbindungen der

ίο allgemeinen Formel 1

C-R¹ (1)

CH₂-CH-CH₂-N(R²), CH₃

κι in der R¹ einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und R² einen Methyl- oder Äthylrest darstellt und deren Additionssalzfc mit Säuren.

Die Phenothiazinderivate der allgemeinen Formel 1 haben eine asymmetrische Struktur und können daher in optisch isomeren Formen existieren. Die vorliegende Erfindung umfaßt alle diese Formen und Racemate und Gemische davon.

Besonders geeignet für die Behandlung von spastisehen Zuständen sind diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel 1, in welchen R¹ eine AJkylgruppe mit 4 Kohlenstoffatomen und die Reste R² Methylgruppen darstellen, und ganz besonders 10-(3-Dimethylamino-2-methylpropyl)-2- valeryl phenothiazin.

Zu therapeutischen Zwecken können die Basen der allgemeinen Formel 1 als solche oder in Form von nichttoxischen Säureadditionssalzen verwendet werden, d. h. der Salze, die Anionen enthalten, die für den Organismus in therapeutischen Dosen der Salze unschädlich sind (wie beispielsweise Hydrochloride und andere Hydrohalogenide, Phosphate, Nitrate, Sulfate, Acetate, Propionate, Oxalate, Succinate, Benzoate, Fumarate, Maleate, Citrate, Tartrate, Theophyllinate, Theophyllinacetate, Salicylate, Phenolphthalinate, Methansulfonate, Äthandisulfonate, Amsonate und Embonate), so daß die den Basen innewohnenden günstigen physiologischen Eigenschaften nicht durch Nebenwirkungen, die den Anionen zuzuschreiben sind, beeinträchtig werden.

Die Spastizität stellt eine Krankheit dar, die verschiedene pathologische Ursachen haben kann, von denen die jeweilige Behandlung abhängt. Eine der Ursachen beruht auf Läsionen der Pyramidenbahn, die bei multipler Sklerose auftreten, was zu einer Hyperaktivität des fusimotorischen Systems führt Bis zum Vorliegen der erfindungsgemäßen Verbindungen war keine Substanz bekannt, durch die du fusimotorische Aktivität vermindert werden konnte ohne einen unerwünscht hohen Sedierungseffek nebenher zu erzeugen.

Zwei Produkte, die auf diesem Gebiet eine gewiss Blockierungswirkung besitzen, das Chlorpromazii und das Chlorproethazin konnten nicht in der kü nischen Praxis verwendet werden, da sie eine seh starke sedative Nebenwirkung aufweisen und du Chlorproethazin dazu auf bukalem Wege nicht vei abreicht werden kann. Das Diazepam und das M< phenesin, die mangels besserer Substanzen häufig i

der klinischen Praxis Verwendung finden, wirken auf die unteren Zentren des Rückenmarks und inhibieren die spinalen polysynaptischen Reflexe. Sie !«wirken so eine Verminderung der Spastizität, jedoch erzeugen sie dabei unvermeidlich eine gewisse Muskelschwäche. Die Injektion von Phenol an der Basis der spinalen Nerven führt zu einer Paralyse der durch diese Nerven gesteuerten Muskeln und kann daher bei Patienten mit schmerzhaften Spasmen der Beuger angewendet werden. Dabei muß jedoch eine Lähmung des Patienten in Kauf genommen werden.

Eine Behandlung der Spastizität sollte den Patienten so nahe wie möglich an den Normalzustand heranführen, ohne dabei eine Sedierung oder Muskelschwäche beim Patienten zu erzeugen. Die erfindungsgemäßen Phenothiazinderivate haben eine vom Diazepam und Mephenesin völlig verschiedene Wirkung. Sie wirken wahrscheinlich auf einen unteren Teil des Gehirns und beeinflussen nicht die Muskelkraft. Bei ihrer Verabreichung wurden keine besonders nachteiligen Nebeneffekte wie bei den bekannten Substanzen beobachtet; sie verursachen nahezu ausschließlich eine Verminderung der durch die Pyramidenbahn bedingten Spastizität. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind also geeignet, das nach wirklich anwendbaren antispastischen Mitteln bestehende Bedürfnis zu befriedigen.

Die nachfolgenden pharmakologischen Versuche zeigen die überlegene Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen im Vergleich mit Diazepam, Mephenesin, Chlorpromazin-hydrochlorid und Chlorproethazin-hydrochlorid.

Versuchsbericht

Versuch 1

Verminderung der durch Entfernung der
intercolliculären Gehirnteile bedingten Starre

Katzen wurden mit Äther narkotisiert, die Carotis-Arterien wurden abgeklammert und das Mittelhirn etwa zwischen den Colliculi entfernt. Der Äther wurde dann abgesetzt und die Klammern von den Carotis-Arterien 5 Minuten nach Entfernung des Gehirns entfernt. Mit den Messungen wurde frühestens 1 Stunde nach der Entfernung des Gehirns begonnen. Das Tier wurde auf eine Seite gelegt und der linke Oberschenkelknochen mit einer Stahlnadel in seinem unteren Ende in vertikaler Poiitton gehalten, wobei der Unterschenkel frei vom Knie weg hängen konnte. Die elektrische Aktivität des Quadriceps femoralis-Muskels wurde mit bipolaren Elektroden aus rostfreiem Stahl gemessen. Diese wurden durch einen kleinen Einschnitt in der Haut etwa in der Mitte längs des Quadriceps im 0,5-cm-Abstand voneinander eingeführt. Der erhaltene elektrische Strom wurde verstärkt und durch an Schreibgerät zum Ausdruck gebracht, wobei die maximale Empfindlichkeit etwa 25 μ V/cm betrug.

Der in dem ruhenden Quadriceps-Muskel aufgenommene elektrische Strom der enthirnten Katze war sehr unterschiedlich und häufig nicht vorhanden. Gute elektromyographische Standardwerte wurden durch leichtes Strecken des Unterschenkels auf seine volle Länge erhalten, d. h. in vertikaler Richtung, und langsames Senken bis er von dem Tonus des Quadriceps-Muskels gehalten wurde. Die Streckungen des Unterschenkels (»Streckantworten«) wurden in Intervallen von 5 Minuten im Verlauf von einer Kontrollzeit von etwa 45 bis 60 Minuten durchgeführt.

Zur Bestimmung der oralen Wirksamkeit der Verbindungen wurden Katzen, die bei Bewußtsein waren, durch orale Verabreichung der Verbindung vorbehandelt. 45 Minuten später wurden die Katzen mit Äther narkotisiert und wie vorstehend beschrieben im Intercollicularraum enthirnt. Die elektromyographische Aktivität, die beim Strecken des Quadriceps-Muskels aufgezeichnet wurde, wurde bestimmt und mit den Werten der nicht vorbehandelten Kontrolltiere verglichen. Der Anteil der Katzen, deren elektromyographische Aktivität völlig verschwunden war, wurde an Hand einer Anzahl von Dosierungen bestimmt und es wurden Linderungskurven berechnet. Aus diesen Kurven wurden die Dosierungen der Verbindungen bestimmt, die erforderlich waren, am die elektromyographische Aktivität bei 50% der behandelten Tiere aufzuheben (Effektivdosis: ED).

Versuch 2

Wirkung auf die motorische Aktivität
(Test auf die sedative Wirksamkeit)

Gruppen von 10 Mäusen wurden die Testverbindungen oral verabreicht und ähnlichen Gruppen wurden Lösungsmittel zur Kontrolle verabreicht. Eine Stunde später wurden die Tiere in eine Vorrichtung zur Messung der motorischen Aktivität eingebracht und ihre Aktivität 5 Minuten lang durch Aufzeichnung der Anzahl der Unterbrechungen eines Lichtstrahls, der auf eine photoelektrische Zelle fiel, gemessen.

Die Aktivität der mit den Testverbindungen behandelten Mäuse wurde als Prozentsatz der Aktivität der Kontrollmäuse ausgedrückt. Die effektive Dosis (ED) war die Dosis der Testverbindung, die die Aktivität der behandelten Mäuse auf 50% der der Kontrollmäuse herabsetzte.

Versuch 3

Potenzierung von Hexobarbiton
(Test auf die sedierende Wirksamkeit)

Die minimale anästhetisch wirkende Dosis von Hexobarbiton für Mäuse wurde durch Injektion einer 2-mg/ml-Lösung von Hexobarbiton-Natrium auf intravenösem Wege mit einer Geschwindigkeit von 0,05 ml/10 Sekunden, so lange, bis der »Righting« Reflex für einen Zeitraum von 10 Sekunden aufgehoben war, bestimmt.

Die minimale anästhetische Dosis wurde an unbehandelten Kontrollmäusen und an Mäusen verglichen, die auf oralem Wege mit abgestuften Dosen der Testverbindung 1 Stunde vor dem Test vorbehandelt worden waren. Die effektive Dosis (ED) war die Dosis der Testverbindung, die erforderlich war, um die minimale anästhetische Dosis von Hexobarbiton-Natrium im Vergleich mit den unbehandelten Kontrolltieren, bestimmt aus einer Linderungskurve, um 25% zu senken.

Versuch 4
Ataxie bei der Katze

Man verabreicht die zu untersuchende Substanz in Form von Geiatinekapseln an Katzen beiderlei 5 Geschlechts mit einem Gewicht von 1,5 bis 2 kg. Eine Stunde später benotet man subjektiv die beim Gehen, Klettern und Springen beobachtete Ataxie. Die Ataxie wird mit Null 0, mäßig 1, stark 2 in jedem Falle benotet. Die maximale Note kann 6 betragen.

Man bestimmt die Dosis ED, durch die eine mäßige Ataxie erzielt wird.

15

Versuch 5

Wirkung auf spinale Reflexe
(polysynaptischer Flexor-Reflex)

Katzen wurden leicht mit Chloralose (60 mg/kg i. p.) narkotisiert. Der Flexor-Reflex wurde durch elek- ic trische Stimulierung des zentralen Endes des durch-

schnittenen Tibialnervs hervorgerufen und die Zukkungen des Tibialis-Anlcrior-Muskels unter Verwendung einer übertragungsvorrichtung für Kraftentfaltung, die mit einem Schreibgerät verbunden war, aufgezeichnet. Bipolare Platin-Stimulierungs-Elektroden wurden an dem Tibialnerv im Abstand von 2 ein distal zu dem Punkt angebracht, wo sich die Tibial- und Peronealnerven trennen. Der Stimulus bestand aus einer Reihe von Impulsen von 0,5 msek Dauer, die in Intervallen von 10 msek während 100 msek wiederholt wurden. Der Nerv wurde so alle 10 Sekunden stimuliert. In allen Fällen wurden die Substanzen durch Infusion intravenös verabreicht, und es wurde die Wirkung der Substanzen auf die Höhe der Zukkungen beobachtet. Der arterielle Blutdruck wurde bei jedem Versuch an einer mit einer Kanüle versehenen Carotis-Arterie gemessen. Die Änderungen des Flexor-Reflexes waren keinen Blutdruckänderungen zuzuschreiben.

Die erhaltenen Ergebnisse sind in den folgenden Tabellen aufgeführt.

Tabelle

Verbindung

10-(3-Dimethylamino-2-methylpropyl)-2-valerylphenothiazin-hydrochlorid

Diazepam

Mephenesin

Chlorpromazin-hydrochlorid

Chlorproethazin-hydrochlorid

Tabelle 2

Versuch 1	Versuch 2	Versuch 3	Versuch 4	DL₅₀ (mgkg)
CD p. o. (mg'kg)	ED p. o. (mg'kg)	ED p. o. (mg/kg)	ED p. o. (Katze) (mg/kg)	1400
0,5	57	41	>20	>1000
2.7	119	3,8	3-5	1650
>100	>800	—		1100
0,7	15	3,3	-12	725
6,0	17	25
	Tabelle 3

Verbindung (i. v.)	Versuch 5
	Wirkung
10-(3-Dimethylamino-	keine Wirkung bei
2-mcthylpropyl)-	Dosen bis zu 2,0 mg/kg
2-valerylphenothiazin-	(höchste untersuchte
hydrochlorid	Dosis)
Diazepam	50% Abnahme bei
	0,02 mg/kg
Mephenesin	völlige Abnahme bei
	25 mg/kg
Chlorpromazin-	20-40% Abnahme bei
hydrochlorid	0,75—1,0 mg/kg;
	keine weitere Abnahme
Chlorproethazin-	20—40% Depression bei
hydrochlorid	0.5—5,0 mg/kg;
	keine weitere Abnahme

114

_D
A

40

2800

60

In Tabelle 3 ist das Verhältnis der sedativen Wirkung B gemäß Versuch 2 und C gemäß Versuch 3, der Ataxie-Wirkung D gemäß Versuch 4 sowie die Toxizität DL₅₀ zur antispastischen Wirkung ρ. ο. Α gemäß Versuch 1 angegeben.

!0-(3-Di-

methylamino-

2-(mcthyl-

propyl)-

2-valeryl-

phenothiazin-

hydrochlorid

(Hydrochlorid)

Diazepam

Mephenesin

Chlorprom-

azin-hydro-

chlorid

Chlor-

proethazin-

hydrochlorid Die Ergebnisse zeigen, daß mit der crfindun;
gemäßen Substanz am sichersten eine anlispastisc
Wirkung erreicht wird, ohne dabei eine uncrwünscl
sedative Wirkung und Ataxie in Kauf nehmen
müssen.

44

21.4

2,8

1,4

4,7

4,2

,1-1,9

17

>37O

<16..<
1570

Die erfindungsgemäße Substanz ist den bekannten Verbindungen auch hinsichtlich der therapeutischen Breite '--^ überlegen.

Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Phenothiazinderivate der allgemeinen Formel 1, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Phenothiazinderivat der allgemeinen Formel 11

UI)

in der Y ein Sauerstoffatom oder einen Anil- oder Ketalrest bedeutet, in üblicher Weise mit einer Verbindung der allgemeinen. Formel Formel 1 zu bilden, das nach bekannten Methoden isoliert und gereinigt werden kann. Gewünschtenfalls kann die Reaktion in einem inerten organischen Lösungsmittel mit geeignet hohem Siedepunkt, beispielsweise o-Dichlorbenzol, in Anwesenheit oder Abwesenheit eines basischen Katalysators durchgeführt werden. Vorzugsweise wird ein Überschuß der Verbindung der Formel III (in der X eine Carbamat-, Mono- oder Di-niedrig-alkyl-carbamat- oder Nicdrigalkyl-carbonat-gruppe darstellt) gegenüber dem Phenothiazin der Formel II verwendet. Wenn X eine Niedrig-alkyl-carbonat-gruppe darstellt, so kann die Verbindung der Formel III in situ hergestellt und umgesetzt werden, indem das Phenothiazin mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

X-CH₂-CH-CH₂- N(R²),

(HI)

in der X ein Halogenatom, einen Schwefelsäure- oder Sulfonsäureesterrest oder einen Niedrigalkylcarbonal-, Carbamat-, Monoalkylcarbamat- oder Dialkykarbamatrest bedeutet, umsetzt, wobei R¹ und R² die oben ungegebenen Bedeutungen besitzen, und, falls Y einen Anil- oder Ketalrest darstellt, diesen Rest durch saure Hydrolyse entfernt, wobei man vor der Umsetzung des Produkts, für welches X ein Haiogenatom oder einen Schwefelsäure- oder Sulfonsäureesterrest darstellt, das Phenothiazinderivat in üblicher Weist; mit einem Alkaliamid. -hydrid oder -hyJroxyd behandelt.

Beispielsweise kann X sein: Chlor oder Brom, eine Methansulfonyloxy-, p-Toluolsulfonyloxy- oder Benzolsulfonyloxygruppe. Vorzugsweise enthalten die Alkylgruppcn der Carbamat- und Carbonatgruppen 1 bis 3 Kohlenstoffatome.

Wenn X ein Halogenatom oder einen Schwefelsäure- oder Sulfonsaureesterrest darstellt, wird die Reaktion durchgeführt, indem zuerst das Phenothiazin der Formel 11 mit einem Alkaliamid, beispielsweise Natriumamid, oder einem Alkalihydrid, beispielsweise Natriumhydrid, in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise flüssigem Ammoniak, Dimethylformamid oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff, z. B. Toluol oder Xylol, behandelt wird oder das Phunoihiazin der Formel Il mit einem Alkalihydroxyd, beispielsweise Kaliumhydroxyd. in einem aromalischen Kohlenwasserstoff behandelt wird, um Wasser zu entfernen und das lO-AlkLÜmetallderivat des l'lienothiazins der Formel 11 zu bilden, und dann die Verbindung der Formel III zu dem Gemisch zugegeben wird, um das Phenothia/in der Formel I zu bilden, das nach bekannten Methoden isoliert und gereinigt werden kann. Wenn X eine Carbamat-, Mono- odei Di-niedrig-alkyl-carbamat- oder Niedrigalk yl-carbonat-gruppc darstellt, so wird die Reaktion vorzugsweise vorgenommen, indem die Reaktionskomponi-nien zusammen erhitzt werden, vorzugsweise aiii" eine Temperatur über 150"C insbesondere auf eine Temperatur von 200 bis 280"C, vorzugsweise in Anwesenheit eines basischen Katalysators, wie beispielsweise eines Alkalimetallsalzes einer schwachen Säure, insbesondere in Anwesenheit von Natrium- und Kaliumformiatcn, -acetaten, -carbonaten und neutralen -phthalalcn. um das Phenothiazin der HOCH₂CHCH₂N(R² CH,

(IV)

(in der R² die oben angegebenen Bedeutungen besitzt) in Anwesenheit eines basischen Katalysators, wie oben beschrieben, gemischt wird, ein Di-niedrigalkyl-earbonat zugegeben wird, wobei das Molverhältnis von Phenothiazin zu Aminoalkohol der Formel IV und Di-niedrig-alkyl-carbonat vorzugsweise 1:2:4 beträgt, der Überschuß an Aminoalkohol und Dialkylcarbonat abdestilliert wird und weiter erhitzt wird, vorzugsweise auf eine Temperatur über 150 C, insbesondere auf eine Temperatur von 200 bis 280 C. um das Phenothiazin der Formel 1 zu bilden, das nach bekannten Methoden isoliert und gereinigt werden kann. Die Verbindungen der Formel 111, für welche X eine Niedrig-alkyl-carbonatgruppe bedeutet, können durch Umsetzung eines Di-niedrig-alkyl-carbonats, beispielsweise von Diäthylcarbonat, mit einer Verbindung der Formel IV in Anwesenheit eines basischen Katalysators, wie oben beschrieben, hergestellt werden.

Verbindungen der Formel IH, für welche X eine Carbamat- oder Mono- oder Di-niedrig-alkyl-carbamat-gruppe darstellt, können durch Umsetzung eines Carbamoylchlorids der Formel R³R⁴NCOCl (worin R-¹ und R⁴ jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Niedrig-alkyl-gruppe bedeuten) mit einer Verbindung der Formel IV, vorzugsweise in Anwesenheit eine:- basischen Kondcnsationsmiltels, beispielsweise Triäthylamin. hergestellt werden.

Wenn ein Anil- oder Ketalrest als Schutzgruppe ir

dem AusgangsmaU'.rial der Formel Il vorhanden isl so kann diese Schutzgruppe entfernt und das 3-Acyl phenothia/.inderival der Formel 1 aus dem erhaltend Produk 1 freigesetzt werden, indem man eine Behänd lunj! mit verdünnter Mineralsäure, beispielsweise

s> Chlorwasserstoffsäure, vornimmt.

Die Ausgangsmalcrialicn der Formel 11, für welch

Y ein Sauerstoffatom darstellt, können nach bekann ten Methoden hergestellt werden, beispielsweise nac! der Methode von J. S c h m i 11 u. Mitarb., Bull. Soi chim. Fr., 1957, 938; A. T a k e d a und H. N i s h i mura, Chem. pharm. Bull., Tokyo, 1962, 10, 1

S. P. Massic u.Milarb„.l.org.Chcm., 1956,21, MMX

Die Ausgangsmaterialicn der Formel 11, für welch

Y einen Anil- oder Ketulrcst darstellt, können aus de (>s Verbindungen der Formel II, für welche Y ein Saue stolTatom bedeutet, nach bekannten Methoden zui Schutz von kctonischcn Carbonylgruppcn, beispiel weist; durch Erhitzen des Kctons in einem inerte

Lösungsmittel, wie beispielsweise Toluol oder Xylol, mit Anilin oder Äthylenglykol in Anwesenheit einer Spurenmenge an p-Toluolsulfonsäure oder Zinkchlorid hergestellt werden. Das Gemisch wird vorzugsweise unter gleichzeitiger azeotroper Entfernung von Wasser unter Rückfluß erhitzt.

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Phenothiazinderivate der Formel 1, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Phenothiazinderivate der allgemeinen Formel

(V)

15

in üblicher Weise mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

HN(R²I₂

wobei R¹, R² und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und X¹ ein Halogenatom oder einen Schwefelsäure- oder Sulfonsäureesterrest darstellt, kondensiert und, falls Y einen Anil- oder Kctalresl darstellt, diesen Rest durch saure Hydrolyse entfernt.

Beispielsweise ist X¹ Chlor oder Brom, ein Methansulfonyloxy-p-Toluolsulfonyloxy- oder Benzolsuifonyloxyrest. Die Kondensation wird vorzugsweise bei erhöhten Temperaturen und Drücken in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise einem Alkohol, z. B. Äthanol, oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff, z. B. Toluol, in Anwesenheit eines Säureakzeptors, wie beispielsweise eines tertiären Amins, z. B. Pyridin oder Triäthylamin, oder eines Überschusses des Amins der allgemeinen Formel HN(R²)₂, in der R² die oben angegebenen Bedeutun- .,₀ gen besitzt, vorgenommen. Wenn Y die angegebene Schutzgruppe darstellt, so kann diese nach den zuvor erwähnten Methoden entfernt werden.

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Phenolhiazinderivate der allgemeinen Formel 1, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allucrneincn Formel

-Sx ^\ ^Y

ι ^Ν!;/

cocxn, cn

CIl,

in der Y, R' und R² die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, in üblicher Weise auf eine Temperatur über I(X)" C erhitzt.

Beispielsweise wird auf eine Temperatur zwischen 150 und 280"C bis zur Beendigung der Kohlendioxydcntwicklung erhitzt.

Wenn Y eine der angegebenen Schutzgruppen darstellt, so kann diese nach den zuvor genannten Me- (>s dioden entfernt werden.

Die Phenothiazin-IO-carboxylate der allgemeinen Formel XVlI können durch Kondensation eines

(.0

Phenothiazinderivats der allgemeinen Formel 11 nvt einem Chlorameisensäurecster der allgemeinen Formel

CI-COO CH₂CHCH₂N(R²I_{2 (χν},_Π) CH₃

in der R² die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, hergestellt werden.

Die Phenothiazin-IO-carboxylate der allgemeinen Formel XVlI können auch durch Kondensation eines Phenothiazinderivates der allgemeinen Formel II mit Phosgen in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff, z. B. Toluol oder Xylol, unter Bildung von Verbindungen der allgemeinen Formel

/V^s Y^

(XIX)

COCI

in der R¹ und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, und anschließende Umsetzung mit einem Aminoalkohol der allgemeinen Formel IV hergestellt werden.

Die Phenothiazine der allgemeinen Formel 1 können beispielsweise auch nach folgenden, an sich bekannten Verfahren hergestellt werden: durch Umsetzung eines Diphenylamine der allgemeinen Formel

(VIII)

R²

CH., R²

in der R¹, R². und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit zwei Moläquivalcnten und einei kaialytischen Menge .Iod. Die Reaktion wird bei 15C bis 20O⁰C entweder durch Erhitzen der Reaktion* komponenten in Abwesenheit eines Lösungsmittel! oder in Lösung in einem geeigneten inerten hoch siedenden Lösungsmittel, wie beispielsweise einen halogenieren aromatischen Kohlenwasserstoff, ζ. Β o-Dichlorbenzol, durchgeführt. Wenn Y eine Schul/ gruppe darstellt, so kann diese aus den erhaltene! Produkten nach den oben beschriebenen Methode! entfernt werden; durch Umsetzung eines 2-Cyanop zenothiazins der allgemeinen Formel

s,

(Xl)

CH₁CHCH₁N(R²),

Ί
αι.,

in der R² die oben angegebenen Bedeutungen besitz

mit einem Grignard-Reagcns der allgemeinen Formel R¹MgX² (XIl)

in der R¹ die oben angegebene Bedeutung besitzt und X² ein Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellt. Die Reaktion kann nach bekannten Methoden für die Herstellung von Ketonen aus Nitrilen und Grignard-Reagenticn, beispielsweise durch Kondensation in Diäthyläther und anschließende Hydrolyse mit verdünnter Mineralsäure, durchgeführt werden; durch Erhitzen eines Diphenylsulfids der allgemeinen Formel

Il

CR¹

X² NH (XlIl)

CH,CHCH₂N(R²J₂

CH₃

in der die verschiedenen Symbole die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, in Anwesenheit von Kupferpulver und einem Alkalicarbonat, z. B. Kaliumcarbonat. Das Erhitzen wird vorzugsweise in einem hochsiedenden inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Nitrobenzol oder Dimethylformamid, vorgenommen. Wenn Y eine Schutzgruppe darstellt, so kann diese nach den zuvor genannten Methoden entfernt werden; durch Kondensation eines Phenothiazinderivates der allgemeinen Formel Il mit einem Oxalylester der allgemeinen Formel

CH₃

COOCH₂CHCH₂N(R²)₂
COOCH₂CHCH₂N(R²),

CH,

(XX)

in der R² die oben angegebenen Bedeutungen besitzt. Die Kondensation kann durch Erhitzen der Reaktionskomponenten auf eine Temperatur über 150⁰C, beispielsweise bei 180 bis 210⁰C, gegebenenfalls in Anwesenheit einer katalytischen Menge wasserfreiem Aluminiumchlorid, bis zur Beendigung der Kohlenmonoxyd- und Kohlendioxydentwicklung durchgeführt werden. Wenn Y eine Schutzgruppe darstellt, so kann diese wie zuvor beschrieben entfernt werden.

Die neuen Phenothiazinderivatc der allgemeinen Formel 1 können nach bekannten Methoden in Säureadditionssalze übergeführt werden.

Die vorliegende Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die aus einem oder mehreren der Phenothiazinderivatc der allgemeinen Formel I und/oder deren nichtloxischen Säurcadditionssalzen als Wirkbestandtei! und üblichen pharmazeutischen Hilfs- und Trägcrsitoffcn und Überzügen bestehen.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

Fin Gemisch von 1,0 g 2-Valerylphcnothiazin (hergestellt nach der Methode von J. S c h m i I t, J. B ο it a r d. P. C ο m ο y, A. H a 11 ο t und M. S u q u c t, Bull. Soc. ciiim. France, 1957, 938), 2,0 g gepulvertem Kaliumhydroxyd und 200 ml trockenem Toluol wurde in einer Dcan-Stark-Apparatur 1 Stunde lang erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt, und 12 ml einer 20%igen (Gewicht je Volumen) Lösung von s 3-Dimethylamino-2-methylpropylchlorid in Toluol wurden zugegeben. Das Gemisch wurde 12 Stunden unter Rückfluß erhitzt.

Das erhaltene Gemisch wurde 5mal mit je 100 ml Wasser gründlich gewaschen und mit 100 ml 2 n-Salzsäure extrahiert. Der pH-Wert des sauren Extraktes wurde mit 10 n-Natriumhydroxydlösung auf 10 bis 11 eingestellt, und die abgeschiedene klebrige, gelbe Masso wurde 2mal mit je 250 ml Toluol extrahiert. Der Toluolextrakt wurde über Magnesiumsulfat gctrocknet, mit Aktivkohle behandelt und filtriert, und das Filtrat wurde auf einem Wasserbad unter vermindertem Druck (15 bis 20 mm Hg) eingeengt. 100 ml Xylol wurden zu dem zurückbleibenden öl zugegeben und auf einem Wasserbad unter vermindertem Druck (15 bis 20 mm Hg) entfernt. Der gelbe ölige Rückstand wurde in 100 ml trockenem Diäthyläther gelöst und mit einem geringen Überschuß ätherischer Chlorwasserstofflösung behandelt, wobei 10 - (3 - Dimethylamino - 2 - methylpropyl) - 2 - valerylphenolhiazin-hydrochlorid in Form blaßgelber Prismen (aus Äthylacetat) F. = 122—125° C, erhalten wurde. Die Ausbeute betrug 0,1 g.

Durch Behandlung der Base mit Oxalsäure wurde 10 - (3 - Dimethylamino - 2 - methylpropyl) - 2 - valeryl-

phenothiazin-hydrogenoxalat in Form blaßgelber Prismen vom F. = 92—94° C (aus Äthylacetat) erhalten.

Beispiel 2

Ein Gemisch von 108 g 2-Valerylphenothiazin, 42,8 g gepulvertem Kaliumhydroxyd und 310 ml einer 20%igen (Gewicht je Volumen) Lösung von 3-Dimethylamino-2-methylpropylchlorid in Toluol wurde in 300 ml Toluol unter Rühren in einer Dean-Stark-Apparatur 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das erhaltene Gemisch wurde 2mal mit je 400 ml Wasser gewaschen und 3mal mit je 150 ml 4n-Salzsäure extrahiert. Die vereinigten sauren Extrakte wurden mit 500 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung behandelt. Das abgeschiedene öl wurde mit

500 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann mit 300 ml einer 2 n-Natriumhydroxydlösung und 300 ml Toluol behandelt Das Gemisch wurde gut geschüttelt, die Toluolschicht wurde abgetrennt, und die wäßrige Schichl wurde 2mal mit je 100 ml Toluol extrahiert. Die vereinigten Toluollösungen wurden über wasserfreien Magnesiumsulfat getrocknet, und das Toluo! wurde auf einem Dampfbad unter vermindertem Drucl (15 mm Hg) abdestillicrt. Es wurden so 147,0 g rohci 10 - (3 - Dimethylamino - 2 - methylpropyl) - 2 - valcryl phcnothiazin erhallen, die dann in 750 ml Toluol gc löst wurden. Die Lösung wurde mit 5 g Entiarbimgs kohle 15 Minuten lang verrührt und filtriert. Da Filtrat wurde mit weiteren 5 g Enlfärbungskohle bc

do handelt und ohne Filtrieren mit 39 ml konzentrierte Salzsäure versetzt. Die Lösung wurde unter Rührei in einer Dcan-Stark-Apparatur 4 Stunden unter Rück fluß erhitzt und heiß filtriert, und das Filtrat wurd langsam auf etwa 45"C abkühlen gelassen und bc

f>5 dieser Temperatur l'/₂ Stunden gehalten. Das Gc misch wurde dann unter langsamem Rühren lauf sam auf Zimmertemperatur abkühlen gelassen. Di erhaltene Fcstsubslanz wurde abfillrierl, mit 2(KK) η

Petroläther (Siedebereich: 40 bis 60°C) gewaschen, unter vermindertem Druck (150 mm Hg) bei 60⁰C getrocknet und aus Äthylacetat mit einem Gehalt von 2% (Volumen je Volumen) Äthanol umkristallisiert. Es wurden so 118,0 g 10-(3-Dimethylamino-2-methylpropyl)-2-valerylphenothiazin-hydrochlorid in Form blaßgelber Mikroprismen vom F. = 122 bis 125° C erhalten.

Die Destillation von wie oben beschrieben erhaltenem rohem 10-(3-Dimethylamino-2-methylpropyl)-2-valerylphenothiazin ergab die reine Base vom Kp. = 226 bis 228°C/0,05 mm Hg.

Durch Behandlung von wie oben beschrieben erhaltenem rohem 10-(3-Dimethylamino-2-methylpropyl)-2-valerylphenothiazin mit der berechneten Menge Maleinsäure in Äthylacetat unter Rückfluß wurde nach Umkristallisation aus Äthylacetat 10-(3-Dimethylarnino-2-methylpropyl)-2-valerylphenothiazinhydrogenmaleat in Form von blaßgelben Mikroprismen vom F. = 115 bis 11.6° C erhalten.

Durch Behandlung von wie oben beschrieben erhaltenem rohem 10-(3-Dimethylamino-2-methylpropyl)-2-valerylphenothiazin mit einer ätherischen Lösung von Camphersäure wurde 10-(3-Dimethylamino-2 - methylpropyl) - 2 - valerylphenothiazin - camphorat in Form von blaßgelben Prismen vom F. = 83 bis 85⁰C erhalten.

Durch Behandlung von wie oben beschrieben erhaltenem rohem 10-(3-Dimethylamino-2-methylpropyl)-2-valerylphenothiazin mit Embonsäure in Äthanol wurde nach Umkristallisation aus Propan-2-ol 10 - (3 - Dimethylamine - 2 - methylpropyl) - 2 - valetylphenothiazinembonat in Form von blaßgelben Prismen vom F. = 127 bis 131⁰C erhalten.

Durch Behandlung von wie oben beschrieben erhaltenem rohem 10-(3-Dimethylamino-2-methylpropyl)-2-valerylphenothiazin mit Amsonsäure in Äthanol wurde 10 - (3 - Dimethylamine - 2 - methylpropyl)-2-valerylphenothiazin-amsonat in Form von blaßgelben Prismen vom F. = 141 bis 144° C erhalten.

Beispiel 3

Ein Gemisch von 4,0 g 2-Isovalerylphenothiczin, 1,6 g gepulvertem Kaliumhydroxyd und 2,1 g 3-Dimethylamino-2-methylpropylchlorid in 200 ml Toluol wurde unter Rühren in einer Dean-Stark-Apparatur 8 Stunden erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt, 3mal mit je 100 rnl Wasser gewaschen und 3mal mit je 50 ml 2 η-Essigsäure extrahiert. Der pH-Wert der vereinigten sauren Extrakte wurde mit 2 n-Natriumhydroxydlösung auf 11 eingestellt, und das erhaltene öl wurde 3mal mit je 100 ml Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und der Diäthyläther wurde abdestüliert. Der Rückstand wurde auf einem Dampfbad unter vermindertem Druck (0,5 mm Hg) 30 Minuten erhitzt, abgekühlt, mit 100 ml wasserfreiem Diäthyläther verdünnt und mit Oxalsäure in Diäthyläther behandelt. Es wurden so 1,7 g 10-(3-Dimethylamino-2-raethylpropyl)-2-'.sovalerylphenothiazin-hydrogenoxiiilat in Form von gelben Mikroprismen vom F. = 65 bis 68° C (Zern.) erhalten.

5,85 g 2-Isova.lerylphenothiazin, in Form von gelben Prismen vom F. = 193 bis 195° C nach Umkristallisation aus Toluol, das bei der obigen Herstellung verwendet wurde, wurden aus 24,1 g 10-Acetylphenothiazin, 12,55 g Isovalerylchlorid und 40,0 g Aluminiumchlorid in 400 ml Schwefelkohlenstoff nach der von

J. S c h m i 11 u. Mitarb., Bull. Soc.chim.France, 1957, 938 für die Hersteilung von 2-Valerylphenothiazin beschriebenen Methode erhalten.

B eis ρ i el 4

Nach der im Beispiel 3 beschriebenen Arbeitsweise, jedoch unter Ersatz des 2-Isovalerylphenothiazine durch 5,5 g 2· Valerylphenothiazin und des 3-Dimethylamino-2-jnethylpropylchlorids durch 3,9 g 3-Diäthylamino - 2 - methylpropylchlorid wurde 10-( 3 - Diäthylamino - 2 - methylpropyl) - 2 - valerylphenothiazin vom Kp. = 245 bis 250°C/Ö,5 mm Hg erhalten, das bei Behandlung mit Oxalsäure in Diäthyläther 0,6 g 10-(3-Diäthylamino-2-methylpropyl) -2-valerylphenothiazinhydrogenoxalat in Form von geiben Mikroprismen vom F. = 148°C (Zers.) ergab.

Beispiel 5

2c 1,15 g Natrium wurden in kleinen Anteilen während 30 Minuten zu einer Lösung von 0,8 g gepulvertem Ferrinitrat in 250 ml flüssigem Ammoniak bei einer Temperatur von —30 bis —40° C unter Rühren zugegeben. Die Lösung wurde gerührt, bis die Blaufärbung nach Grau umschlug, und es wurden dann 11,32 g 2-Valerylphenothiazin und anschließend nach 10 Minuten 13,7 g l-Brom-3-chlor-2-methylpropan zugegeben. Das Gemisch wurde bei —40 bis —50°C 4 Stunden lang und dann bei —30° C I Stunde lang gerührt. 4 g Ammoniumbromid (zur Zersetzung des überschüssigen Natriumarnids) und 50 ml wasserfreies Toluol wurden zugegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt, wobei das Ammoniak verdampfen gelassen wurde.

Das Gemisch wurde filtriert und der Rückstand mit Toluol gewaschen. Die Toluolschicht wurde abgetrennt, mit 50 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und an einer Säule (Durchmesser: 2,5 cm; Höhe: 30 cm) von 120 g Aluminiumoxyd für die Chromatographie chromatographiert. Die Säule wurde mit 1500 ml Toluol eluiert. Das Toluoleluat wurde gesammelt, und das Toluol wurde durch Destillation unter vermindertem Druck (15 mm Hg) abdestüliert. Es wurde so rohes 10-(3-Chlor-2- methylpropyl)- 2 - valerylphenothiazin erhalten. (Bei der obigen Herstellung kann das Natrium durch eine äquivalente Menge Kaliurnhydroxyd mit einer katalytischen Menge Natrium ersetzt werden.)

Ein Gemisch von 1,0 g rohem 10-{3-Chlor-2-methylpropyl)-2-valerylphenothia3dn, 15 g Dimethylamin und 15 ml Toluol wurde in einem verschlossenen Rohr 20 Stunden bei 110 bis 120° C erhitzt. Die abgekühlte Lösung wurde aus dem Rohr mit 50 ml Toluol herausgewaschen, und die Toluollösung wurde 30 Minuten bei 100⁰C erhitzt, um das überschüssige Dimethylamin zu entfernen. Die Toluollösung wurde dann 3mal mit je 50 ml 2 η-Essigsäure extrahiert, und der pH-Wert der vereinigten sauren Extrakte wurde mit lOn-Natriumhydroxydlösung auf 11 eingestellt. Das erhaltene gelbe öl wurde 3mal mit je 75 ml Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten ätherischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und mit ätherischem Chlorwasserstoff behandelt. Es wurde so mit den Produkten der Beispiele 1 und 2 identisches 10-(3-Dimethylamino-2-methylpropyl)-2-valerylphenothiazin-hydrochlorid erhalten.

Beispiel 6

13- g 10-(3-Diinethyiamino-2-methylpropyloxycarbonyl)-2-valerylphenothiazin wurden 30 Minuten bei 250 bis 28O°C erhitzt. Das Reaküonsgemisch wurde abgekühlt, mit 20 ml Diäthyläther behandelt und zur Entfernung des als Nebenprodukt erhaltenen 2-Valerylphenothiazins (0,2 g) filtriert. Das Filtrat wurde mit 10 ml 2n-Salzsäure extrahiert, und die wäßrige Schicht wurde mit 2 n-Natriumhydroxydlösung auf pH 11 eingestellt und 3mal mit je 50 ml Diäthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und an einer Säule (Durchmesser: 2,5 cm; Höhe: 30 cm) von 120 g Aluminiumoxyd für die Chromatographie chromatographiert. Die Säule wurde nacheinander mit 250 ml Diäthyläther, 250 ml eines Gemisches von Diäthyläther und Toluol in einem Volumenverhältnis von 1:1 und 750 ml Toluol eluiert. Die Toluolfraktion wurde gesammelt, und das Toluol wurde durch Destillation unter vermindertem Druck (15 mm Hg) entfernt, wobei 10-(3-Dimethylamino-2-methylpropyl)-2-valerylphenothiazin erhalten wurde, das bei Behandlung mit ätherischem Chlorwasserstoff 0,5 g 10 - (3 - Dimethylamine - 2 - methylpropy 1) - 2 - valerylphenothiazin-hydrochlorid lieferte, das mit dem Produkt der Beispiele 1, 2 und 5 identisch war.

Das als Ausgangsmaterial bei der obigen Herstellungverwendete 10-(3 - Dimethylamine - 2- methylpropyloxycarbonyl)-2-valerylphenothiazin wurde wie folgt erhalten:

In eine kräftig gerührte Lösung von 11,8 g 2-Valerylphenothiazin in 300 ml wasserfreiem Toluol wurde Phosgen bei 100⁰C während 10 Stunden eingeleitet. Die Lösung wurde dann bei 100° C weitere 20 Stunden gerührt, und das Toluol wurde unter vermindertem Druck (15 mm Hg) entfernt. Das zurückbleibende öl wurde in 50 ml Toluol gelöst und an einer Säule (Durchmesser: 2,5 cm; Höhe: 30 cm) von 120 g Aluminiumoxyd zur Chromatographie chromatographiert. Die Säule wurde mit 750 ml Toluol eluiert. Das erste gelbe Toluoleluat wurde gesammelt, und das Toluol wurde unter vermindertem Druck (15 mm Hg) entfernt, wobei 7,0 g rohes 2-Valerylphenothiazin-10-ylcarbonylchlorid erhalten wurde, die dann mit 4,0 g 3-Dimethylamino-2-methylpropan-l-ol in 80 ml wasserfreiem Aceton vermischt und 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt wurden. 50 ml Wasser und 2 ml konzentrierte Salzsäure wurden zugegeben, und das Aceton wurde unter vermindertem Druck (15 mm Hg) entfernt. Der pH-Wert des wäßrigen Rückstands wurde mit 2 n-Natriumhydroxydlösung auf 11 eingestellt, und das erhaltene öl wurde 2mal mit je 100 ml Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Behandlung mit ätherischem Chlorwasserstoff wurden nach Umkristallisation aus Äthylacetat 5,2g 10-(3-Dimethylamino-2- methylpropyloxycarbonyl) - 2 - valerylphenothiazin - hydrochlorid in Form von Prismen vom F. = 156°C erhalten. 3,5 g hiervon wurden dann in Wasser gelöst. Der pH-Wert der wäßrigen Lösung wurde mit 2 n-Natriumhyuicxydlösung auf 11 eingestellt, und die Lösung wurde 2mal mit je 75 ml Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten ÄthtTextrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und der Äther wurde verdampft. Es wurden so 2,2 g 10-(3-Dimethylamino-2 - methylpropyloxycarbonyl) - 2 - valerylphenothiazin in Form eines Öls erhalten.

Beispiel 7

Eine Lösung von 14,2 g 2-Valerylphenothiazin in 10 ml o-Dichlorbenzol wurde auf 175°C erhitzt, und eine Lösung von 7,0 g 3-Dimethylamino-2-methylpropan-1-ol in 12,5 g Diäthylcarbonat wurde tropfenweise während 1 Stunde zugegeben. Die Temperatur des Gemisches wurde 2 Stunden bei 175°C gehalten und dann allmählich auf 210⁰C (durch AbdestiMieren niedriger siedender Materialien) erhöht- bei welchem

ίο Wert sie dann 13 Stunden gehalten wurde. Das Gemisch wurde abgekühlt und 3mal mit je 125 ml Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherlösungen wurden 4mal mit je 100 ml 2 η-Essigsäure extrahiert, und der pH-Wert der vereinigten wäßrigen Extrakte

wurde dann mit 10 n-Natriumhydroxydlösung auf 11 eingestellt. Das erhaltene öl wurde 3mal mit je 125 ml Diäthyläther extrahiert, und der erhaltene Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Destillation unter vermindertem Druck wurden 8,0 g 10-(3-Dimethylamino-2-methylpropyl)-2-valerylphenothiazin vom Kp. = 210 bis 215°C/O,O5mm Hg erhalten. Das Infrarotspektrum war mit demjenigen einer Probe des wie in Beispiel 2 beschrieben hergestellten 10-(3-Dimethylamino-2-methylpropyl)-2-valerylphenothiazins identisch.

Beispiel 8

Ein Gemisch von 3,6 g 2-Valerylphenothiazin-anil, 1,1 g gepulvertem Kaliumhydroxyd und 5,0 g 3-Dimethylarnino-2-methylpropylchlorid in 10ü ml trokkenem Toluol wurde in einem Dean-Stark-Wasserabscheider 6'/₂ Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Toluolschicht wurde dann von dem anorganischen Rückstand abdekandiert und 3mal mit je 75 ml Wasser gewaschen. Die Toluolschicht wurde mit 100 ml 2 η-Salzsäure behandelt, 2 Minuten geschüttelt und dann 10 Minuten stehengelassen (um die Carbonylverbindung freizusetzen). Die saure Schicht wurde abgetrennt, und der pH-Wert wurde mit 10 n-Natriumhydroxydlösung auf 11 eingestellt. Das erhaltene öl wurde 3mal mit je 100 ml Diäthyläther extrahiert, und die vereinigten Diäthylätherlösungen wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der Diäthyläther wurde abdestilliert, und der Rückstand wurde auf einem Dampfbad unter vermindertem Druck (0,05 mm Hg) 30 Minuten erhitzt. Das Infrarotspektrum des zurückbleibenden 10-(3-Dimethylamino-2-methylpropyl)-2-valerylphenothiazins (3,5 g) war mit demjenigen einer gemäß Beispiel 2 hergestellten Probe identisch.

Das als Ausgangsmaterial bei der obigen Herstellung verwendete 2-Valerylphenothiazin-anil wurde wie folgt erhalten:

Ein Gemisch von 21,3 g 2-Valerylphenothiazin, 18,6 g redestilliertem Anilin, 1,0 g frisch geschmolzenem Zinkchlorid und 5 ml trockenem Xylol wurde unter Rühren 5¹I₂ Stunden in einer Dean-Stark-Apparatur bei 180 bis 220° C erhitzt (etwa 1,4 ml Wasser wurden abgetrennt). Das Gemisch wurde dann in einen Becher gegossen und über Nacht kristallisieren gelassen. Die erhaltene feste Masse wurde lOmai mit je 75 ml Diäthyläther extrahiert. Durch Eindampfen der vereinigten Diäthylätherextrakte wurden 15 g eines gelben Rückstandes erhalten. Dieser Rückstand wurde 3mal aus Benzol umkristallisiert, wobei 5,0 g 2-Valerylphenothiazin-anil in Form von blaßgelben Prismen vom F. = 161⁰C erhalten wurde.

Claims

Patentansprüche:
1. Verbindungen der allgemeinen Formel

O
C-R¹

in der Y ein Sauerstoffatom oder einen Anil- oder Ketalrest bedeutet, in üblicher Weise mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

X-CH₂-CH-CH₂-N(R²J₂
CH₃

in der X ein Halogenatom, einen Schwefelsäureoder Sulfonsäureesterrest oder einen Niedrigalkylcarbonat-, Carbamat-, Monoalkylcarbamat- oder Dialkylcarbamatrest bedeutet, umsetzt, wobei R¹ und R² die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, und, falls Y einen Anil- oder Ketalrest darstellt, diesen Rest durch saure Hydrolyse entfernt, wobei man vor der Umsetzung des Produkts, für welches X ein Halogenatom oder einen Schwefelsäure- oder Sulfonsäureesterrest darstellt, das Phenothiazinderivat in üblicher Weise mit einem Alkaliamid, -hydrid oder -hydroxyd behandelt, oder daß man ein Phenothiazinderivat der allgemeinen Formel

Ketalrest darstellt, diesen Rest durch saure Hydrolyse entfernt, oder daß man eine Verbindung der allgemeinen Fovmel