DE2457309A1

DE2457309A1 - 2-phenylhydrazinothiazolin- beziehungsweise 2-phenylhydrazinothiazininderivate sowie ihre verwendung und verfahren zur herstellung derselben

Info

Publication number: DE2457309A1
Application number: DE19742457309
Authority: DE
Inventors: Jozsef Dr Borsi; Istvan Dr Elekes; Geb Kiraly Ildiko Mankher; Istvan Dr Polgari; Bela Rezessy; Jozsef Dr Szekely; Lajos Dr Toldy; Istvan Dr Toth
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Current assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date: 1973-12-04
Filing date: 1974-12-04
Publication date: 1975-06-05
Also published as: NL7415739A; AU7594174A; PL97347B1; GB1469006A; PL92564B1; JPS50121268A; CS188210B2; FR2253515A1; AT340413B; FI57942C; SU576936A3; HU168777B; FR2253515B1; ATA971774A; FI350374A; BE822696A; DK628074A; SE7415015L; FI57942B

Description

DR. STEPHAN G. BESZEDES . PATENTANWALT

806 DACHAU bsi MÜNCHEN

POSTFACH' 1-68

AM HEIOEWHG 2

TELEPHON: DACHAU 43 71

Postscheckkonto München (BLZ 700 100 BO)

Konto-Nr. 1363 71

Bankkonto Nr. 90 637 bei der Kreis- Und Stadt· Sparkasse Oachau-Indersdorf (BLZ 700 515 40)

P 762

Beschreibung

zur Patentanmeldung

EGYT GYdGYSZERVEGYESZETI GYiR

Budapest, Ungarn

betreffend

2-Phenylhydrazinothiazolin- beziehungsweise 2-Phenylhydrazinothiazininderivate sowie ihre Verwendung und Verfahren zur Herstellung derselben

Die Erfindung betrifft neue 2-Phenylhydrazinothiazolin- beziehungsweise 2-Phenylhydrazinothiazininderivate einschließlich ihrer Salze, ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als Hypnotica beziehungsweise Schlafmittel und Anästhetica, Narkotica beziehungsweise Betäubungsmittel, sowie ein Verfahren zur Herstellung derselben.

Aus dem Fachschrifttum sind nur wenige 2-Phenylhydrazino-

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thiazoline bekannt. So wurden das 2-Phenylhydrazino-5- -methyl-2-thiazolin sowie das 2-o-Tolylhydrazino-5-methyl- -2-thiazolin und 2-p-Tolylhydrazino-5-methyl-2-thiazolin von C. Avenarius beschrieben (Ber. 24 [1891], 269 bis 270).. Es ist Jedoch keine physiologische Wirkung dieser Verbindungen, welche durch saure Cyclisierung des entsprechenden 1-Phenyl- -4-allylthiosemic arbazides hergestellt wurden, bekannt.

Es wurde nun überraschenderweise festgestellt, daß im folgenden festgelegte neue 2-Phenylhydrazinothiazolin- beziehungsweise 2-Phenylhydrazinothiazininderivate wertvolle biologische, insbesondere hypnotische und anästhesierende beziehungsweise narkotische, Wirkungen haben.

Gegenstand der Erfindung sind daher 2-Phenylhydrazinothiazolin- beziehungsweise 2-Phenylhydrazinothiazininderivate (2-Phenylhydrazinothiazinderivate) der allgemeinen Formel

H H

-N-C

für Wasserstoff oder einen Methylrest steht,

1 oder 2 ist

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Ep , R* und R₁, unabhängig voneinander "Wässerstoffγ

Halogen, nitrogruppen, Trifluormethylreste, Hydroxygruppen "beziehungsweise geradkettige oder verzweigteAlkyl- beziehungsweise Alkoxyreste mit 1 bis U- Kohlenstoffatomen bedeuten,

mit der weiteren Maßgabe, daß,

falls η 1 ist, R einen Methylrest bedeutet und R₂ Wasserstoff oder einen Methylrest darstellt, IU und R^ nur Halogen, Nitrogruppen, Trifluormethylreste, Hydroxygruppen beziehungsweise geradkettige oder verzweigte Alkyl- beziehungsweise Alkoxyreste mit 1 bis U- Kohlenstoffatomen bedeuten können,

sowie ihre Säureadditionssalze.

So kann die durch R₂ , R, und R^ substituierte Phenylgruppe zum Beispiel eine 2,6-Dichlorphenyl-, 2-Methyl-6-chlorphenyl-, 2,6-Dimethylphenyl-, 2,6-Dimethyl- -^-bromphenyl-, 2,4,6-Trimethylphenyl-, 2,4,6-Trimethyl-4-bromphenyl-, 2,4,6-Trimethyi-3-nitrophenyl-, 2,3-Dimethylphenyl-, 2,4_J6-TΓimethyl-3-nitrophenyl-, 2,6-Diäthylphenyl-, 2,5-Dimethoxyphenyl-, 4-Hydroxyphenyl- oder 3-Trifluormethylphenylgruppe sein.

- U- - 509823/0997

Vorzugsweise ist das Halogen, für das R₂ , R-, und/oder R^, stellen kann beziehungsweise können, Chlor beziehungsweise Brom.

Es ist auch bevorzugt, daß die Alkyl- beziehungsweise Alkoxyreste, für die R~ , R* und/oder R^ stehen kann beziehungsweise können, 1 oder 2 Kohlenstoffatome aufweisen.

Ferner sind erfindungsgemäß Arzneimittel, welche 1 beziehungsweise mehr der obigen Verbindungen als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffe, zweckmäßigerweise zusammen'mit üblichen pharmazeutischen Träger- und/oder Hilfsstoffen, enthalten, vorgesehen.

Die erfindungsgemaßen 2-Phenylhydrazinothiazolin- beziehungsweise 2-Phenylhydrazinothiazininderivate haben nämlich wie bereits erwähnt wertvolle therapeutische Eigenschaften, insbesondere bedeutende hypnotische und anästhesierende beziehungsweise narkotische Wirkungen.

Eine Gruppe der erfindungsgemaßen Verbindungen der Formel I führt bei intravenöser Verabreichung eine von der Dosis abhängige Anästhesie bei zahlreichen Tieren herbei, wobei die Dauer und Tiefe der Anästhesie innerhalb verhältnismäßig weiter Grenzen gesteuert werden kann. Ein wichtiger Vorteil der erfindungsgemäßen Verbindungen im Vergleich zu den bekannten intravenös verabreichten Anästhetica besteht darin, daß der Entwicklung der chirurgischen Narkose keine oder nur eine geringe pränarkotische Erregung beziehungsweise Aufregung vorangeht und die postnarkotischen neurologischen Mangelerscheinungen eine wesentlich kürzere Zeit zu beobachten sind als im Falle der bekannten intravenös verabreichten Schlafmittel. Auch die durch diese erfindungsgemäßen Verbindungen hervorgerufene Narkosenbreite ist vorteilhaft, woraus auf eine

- 5 509823/0 9 97

niedrige Atmungs-.und Herz- beziehungsweise Kardiotoxizität zu schließen ist. Diese erfindungsgemäßen Verbindungen können therapeutisch als intravenös zu verabreichende Schlafmittel zur Erreichung einer kurzen Operationsanästhesie in Form von Injektionen angewandt werden.

Für eine andere Gruppe der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I ist eine an verschiedenen Tierarten bei peroraler Verabreichung sich gut entwickelnde hypnotische und starke narkosepotenzierende Wirkung charakteristisch. Es kann mittels elektroenzephalographischer Versuche festgestellt werden, daß die Tätigkeit des Gerhirnstammwecksystemes (Formatio reticularis) durch diese erfindungsgemäßen Verbindungen gehemmt wird. Ferner verursachen diese Verbindungen im Gegensatz zu den Barbituraten keine Änderungen im Krampfpotential beziehungsweise in der Krampfspännung (in der "Spike-Tätigkeit"), so daß sie also eine von deren Wirkung abweichende Wirkung aufweisen. Während des Schlafens können die Versuchstiere unter der Einwirkung von äußeren Reizen geweckt werden; dementsprechend ist ihre hypnotische Wirkung in vieler Hinsicht dem biologischen beziehungsweise physiologischen Schlafe ähnlich.

Die Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen ist' gering, sie werden gut resorbiert und ihre hypnotische Wirkung entwickelt sich schnell und wird auch bei Dauerbehandlung nicht vermindert, so daß sie keine oder nur eine geringe Gewöhnung herbeiführen.

Auf Grund ihrer vorteilhaften Eigenschaften können die zuletzt erörterten erfindungsgemäßen Verbindungen therapeutisch vorteilhaft als peroral zu verabreichende Schlafmittel, in erster Linie zur symptomatischen Behandlung der neurotischen Schlaflosigkeit, angewandt werden. Sie können in Form von Tabletten oder Kapseln verabreicht werden. Die

- 6 509 8 2 3/0997

tägliche Dosis kann in Abhängigkeit vom Alter und pathologischen Zustand sowie ferner von der individuellen Empfindlichkeit des Kranken zweckmäßigerweise 0,1 bis 2 g betragen.

Die Ergebnisse der mit erfindungsgemäßen Verbindungen durchgeführten pharmakologischen Versuche sind in den folgenden Tabellen I bis III zusammengestellt. Diese enthalten Angaben über die Toxizität sowie die hypnotische und narkosepotenzierende V/irkung von verschiedenen erfindungsgemäßen Verbindungen. Die bei den pharmakologischen Untersuchungen angewandten Verfahren sind in den folgenden Schrifttumsstellen beschrieben: Litchfield und Wilcoxon, J. Pharm. Exp. Ther., 96 [19483, 99; J. Borsy: Arch. Int. Pharmacodyn., 126 [196CQj 426; Dement und Kleitman, EEG elin. Neurophysiol., 9 [1957], 673; Faulconer und Bickford, Electroencephalography in Anesthesiology (Ch. Thomas Publ., Springfield, 111., 1960).

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Tabelle I

Akute Toxizität an Mäusen und Ratten bei verschiedenen Verabreichungsweisen

	Verbindung	Mäuse	Intra venöse Dosis in mg/kg	Intra- peritoneale Dosis in ' mgAg	Perorale Dosis in mg/kg	Ratten	Intra venöse Dosis in mg/kg	Intra- peritoneale Dosis in mg/kg	Perorale Dosis in mg/kg
5 0 9 8 2 3/	2-(2',6'-Dichlorphenyl)-hydrazino- -5-methyl-2-thiazolinhydrochlorid	46,0	221	850	63	190	470
.660	2-(2',6'-Dimethylphenyl)-hydrazino- -2-thiazolinhydrochlorid	42,5	144	410	45	110	600
	2-(2',6'-Dichlorphenyl)-hydrazino- -2-thiazolinhydrochlorid	76,0	281	1 020	120	300	950
	2-Methylamino-2-(2-chlorphenyl)- -cyclohexanon (Ketamine) Hvergleichssubstanz]	48,0	315	680	64	190	398

Tabelle II Hypnotische Wirksamkeit an Mäusen und Ratten bei intravenöser Verabreichung

CD CO OO NJ CO

CD CD CD

Verbindung	Intravenöse ΝΏ . * in xn in mg/kg	Mäuse	Narkosen breite***	Intravenöse »w · in mg/kg	Ratten	Narkosen- breite***
	20	Intravenöse TD . ** mm in mgAs	2,0	20	Intravenöse in mg/kg	2,75
2-(2·,6'-Dichlorpheny1)- -hydra zino-5-methyl-2- -thiazolinhydrochlorid	25	40	1,4	30	55	1,33
2-(2·,6'-Dimethylphenyl)- -hydrazino-2-thiazolin- hydrochlorid	40	35	1,5	40	40	2,5
2-(2«,e'-Dichlorphenyl)- -hydrazino-2-thiazolin- hydrοchlorid	25	60	1,6	25	100	2,2
!2-Methylamino-2-(2-chlor- phenyl)-eyelohexanon ( Ke t amine ) jyergleichssubstanzj	40		55

-CO CD CO

Zeichenerklärung: * ND ■ = Die bei jedem der 10 Versuchstiere eine langer als 3 Minuten dauernde Schlafperiode herbeiführende Dosis

** ^TDmin ^{= Die eine} 'W/o-^&s Sterblichkeit herbeiführende Dosis

**♦ Narkosen- _TD

, .. mm breite « π~

min

- 10 509823/0997

Tabelle III

Prozentuale Verlängerung der durch eine intravenöse Dosis von 50 mg/kg
N-Cmethyl-cyclohexenyl^methylbarbitursaures Natrium (Hexobarbitalnatrium)

herbeigeführten Schlafperiode an Ratten

	Verbindung	Intraperit 10,0 mg/kg	"oneale Vere 20,0 mg/kg	breichung 40,0 mg Ag	Perorale Verabreichung 50 mg/kg
609	2-(2·,6'-Dichlorphenyl)-hydrazino- -^-methyl^-thiazolirthydrochlorid	+25%	+74%	+317%	. +49%
8 2 3/0997	2-(2',6'-Dimethylphenyl)-hydra zino- -2-thiazolinhydrochlorid	+62%	+ 141%	+306%	+387%
	2-(2',6'-Mchlorphenyl)-hydrazino- -2-thiazolinhydrochlorid	+39%	+80%	+265%	+194%
2-Methylamino-2-(2-ehlorphenyl)- -cyclohexanon (Ketamine) fVergleichssubstanz^	+9%	+17%	+125%	+59%

- 11 -

Auf Grund der Angaben der obigen Tabellen ist festzustellen, daß von den untersuchten Verbindungen das
2-(2' ,6'-Mohlorphenyl^hydrazino-J-methyl^-thiazolinhydrochlorid in erster Linie als ein intravenös zu verabreichendes Anästheticum und das 2-(2',6'-Dimethylphenyl)- -hydrazino-2-thiazolinhydrochlorid als ein gut resorbierbares bei peroraler Verabreichung besonders gut wirksames Schlafmittel hervorragen. ,

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können besonders vorteilhaft in Form ihrer Salze mit nicht
toxischen Säuren, vorzugsweise als Hydrochloride, Fumarate oder Tartrate, angewandt werden.

Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß

a) Thiosemicarbazide der allgemeinen Formel

HHSH

N-C-N-R,

worin R^ , R-, und R^ wie oben festgelegt sind und R^₁ einen 2-Hydroxyäthyl-, 2-Halogenäthyl-, 2-Hydroxypropyl-, 2-Halogenpropyl-, 3-Hydroxy-

- 12 -

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propyl-, 3-Halogenpropyl- oder AllyIrest bedeutet, vorzugsweise in Gegenwart von starken Säuren, cyclisiert werden oder

b) Thiosemicarbazide der allgemeinen Formel

Rj

N-K-G-NH

III ,

worin Rp » ^x ^und- ^4. ^w^-^e °"bsn festgelegt sind, mit Halogenalkylaminhydrohalogeniden der allgemeinen lOrmel

Y-O

-HY

IV ,

worin R und η wie oben festgelegt sind und Y für Halogen steht, unter Erwärmen umgesetzt werden,

worauf gegebenenfalls in an sioh bekannter Weise die erhaltenen Basen der Formel I in Säureadditionssalze überführt werden beziehungsweise die erhaltenen

- 15 -

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Säureadditionssalze der Basen der Formel I in die freien Basen der Formel I oder in andere Säureadditionssalze überführt werden.

Nach einer vorteilhaften Ausführungsform der Variante a) des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die Thiosemicarbazide der Formel II mit wäßrigen Lösungen von Mineralsäuren zum Sieden erhitzt. Als Mineralsäure wird vorzugsweise Salzsäure verwendet, es können Jedoch auch wäßrig-alkoholische Lösungen von Säuren verwendet werden. Die Isolierung des Endproduktes kann durch Alkalischmachen, dem gegebenenfalls ein Einengen des Reaktionsgemisches vorgeschaltet werden kann, durchgeführt v/erden. Die erhaltenen Verbindungen der Formel I sind entweder feste Produkte oder weisen eine Ölige Konsistenz auf. Im letzteren Falle können sie durch Extraktion gewonnen und gegebenenfalls durch Kristallisieren gereinigt werden.

Die Variante b) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird vorzugsweise in der Weise durchgeführt, daß die Thiosemicarbazide der Formel III mit den Halogenalkylaminhydrohalogeniden der Formel IV in Dimethylformamid auf einem Wasserbad bei einer Temperatur von 10O⁰O umgesetzt werden, worauf das erhaltene Reaktionsprodukt, gegebenenfalls nach einem Einengen des Reaktionsgemisches, durch Alkalischmachen isoliert werden kann.

Die Ausgangsverbindungen der Formel II können in an sich bekannter Weise hergestellt worden sein. Das diesbezügliche Herstellungsverfahren hängt von der Art des Restes Rx| ab. So kann zum Beispiel bei der Herstellung von Verbindungen der Formel II, bei welchen R^ für einen Allylrest oder einen Halogenalkylrest steht, in der Weise vorgegangen werden, daß das entsprechende Arylhydrazin mit Allylisothiocyanat oder einem Halogenalkylisothiocyanat, wie Chloräthyl-

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isothiocyanat, umgesetzt wird (Beilsteins Handbuch, IV. Auflage, Band XV, Seite 295 [Springer Verlag, Berlin, 1932]). Das erhaltene i-Aiyl^-halogenalkylthiosemicarbazid kann ohne Isolierung weiter umgesetzt werden, wobei das Endprodukt der Formel I in der bei der Variante a) des erfindungsgemäßen Verfahrens beschriebenen V/eise in einem quasi-einstufigen Verfahren erhalten wird.

Falls Ry, für einen Hydroxyalkylrest steht, können die Ausgangsverbindungen der Formel II in der Weise hergestellt worden sein, daß das aus dem entsprechenden Arylhydrazin hergestellte Thiοcarbaζinsäurechiorid oder der aus dem entsprechenden Arylhydrazin hergestellte Dithiocarbazinsäuremethylester mit dem entsprechenden Aminoalkohol umgesetzt wird.

Die Ausgangsverbindungen der Formel II können selbstverständlich auch nach anderen bekannten Verfahren hergestellt worden sein.

Auch die Ausgangsverbindungen der Formel III können nach bekannten Verfahren, zum Beispiel durch Umsetzen der entsprechenden Arylhydrazinsalze mit Rhodaniden (Liebigs Annalen der Ohem. 212 [1882], 324), hergestellt worden sein.

Auch die Halogenalkylaminhydrohalpgenide der Formel IV können nach bekannten Verfahren (Org. Synth. GoIl. Vol. II, Seite 91) hergestellt worden sein.

Die Erfindung wird an Hand der folgenden nicht als Beschränkung aufzufassenden Beispiele näher erläutert.

- 15 5Q9823/0 997

- 15 - Beispiel 1

2-(2' ,6'-Dichlorphenyl)-hydrazino-5-iiiethyl- -2-thiazolinhydrochlorid

Es wurden 44 g 1-(2' ,6'-Dichlorphenyl)-4-allylthiosemicarbazid in einem Gemisch von 270 cnr konzentrierter Salzsaure und 800 cnr Äthanol 2 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Die Lösung wurde unter Vakuum auf 300 cnr eingeengt, dann abgekühlt, mit 200 cnr Eiswasser verdünnt und mit konzentrierter wäßriger Ammoniumhydroxydlösung alkalisch gemacht. Der ausgeschiedene Sirup wurde während des Stehens fest. Die Substanz wurde in Chloroform aufgenommen, es wurde mit Wasser ausgeschüttelt, die abgetrennte Chloroformphase wurde über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum abdestilliert. So wurden 39 S rohe Base mit einem Schmelzpunkt von 105 bis 107⁰C erhalten. Nach einer Behandlung mit Aceton erhöhte sich der Schmelzpunkt auf 114 bis 116⁰C.

Die erhaltene rohe Base wurde in 370 cnr Benzol gelöst und es wurde durch Zugabe von salzsaurem Äthanol unter Kühlen das 2-(2 ·,6 · -Dichlorphenyl)-hydrazino^-methyl^-thiazolinhydrochlorid abgeschieden. Ausbeute: 35 g; Schmelzpunkt:

242 bis 24-3⁰C. Durch Umkristallisieren aus der 10-facheh Menge eines Gemisches von absolutem Äthanol und Äther (im Verhältnis von 1:1) erhöhte sich der Schmelzpunkt auf

243 bis 244⁰C.

- 16 -509823/0997

- 16 Analyse: Für C₁₀H₁₂N₅SCl₅ [C₁₀H₁₁N₃SCl₂ . HCl] (Molekulargewicht: 312,35)

berech net: C - 38,47%, H « 3,84%, N - 13Λ5%, S = 10,24%, Cl - 34,05%;

ge- ,

funden: C - 38,62%, H - 4,01%, N - 13,39%, S - 10,33%, Cl = 34,14%.

.In ähnlicher Weise wurden die folgenden Salze hergestellt:

2-(2',6'-Dichlorphenyl)-hydrazino-5- -methyl-2-thiazolinfumarat mit einem Schmelzpunkt von 180 bis 181⁰C (nach dem Umkristallisieren aus Äthanol).

Analyse:
Für C₁₀H₁₁N₅SCl₂ . C^H^O^ (Molekulargewicht ■ 391,90):

berech- net: C - 42,87%, H - 3,82%, N - 10,72%, S - 8,16%, Cl -18,09%;

gefunden: C - 43,03%, H - 3,95%, N - 10,52%, S- 8,40%, Cl - 18,27%.

509823/0997 - 17 -

2-(2' ,6'-Dichlorphenyl)-hydrazino-5- -methyl-2-thiazolintartrat mit einem Schmelzpunkt von 135 "bis 137°C (nach, dem Umkristallisieren aus Äthanol).

Analyse:
Für O₁₀H₁₁NxSCl₂ . C^H₆O₆ (Molekulargewicht = 425,90)

berech
net: C « 39,44%, H = 3,99%, N - 9,86%, S = 7,51%, 01 - 16,65%;

gefun
den: C =» 39,37%, H = 4,05%, N = 9,84%, S = 7,61%, Cl = 16,70%.

Das als Ausgangsverbindung verwendete 1-(2',6'-Dichlorphenyl)-4-allylthiosemicarbazid ist wie folgt hergestellt worden:

Es wurden 74,4 g 2,6-Dichlorphenylhydrazin-in 500 cnr

Chloroform gelöst und unter Rühren beziehungsweise Schütteln

1
und Kühlen während T₅ Stunde eine Lösung von 43,5 g Allylisothiocyanat in 200 cm Chloroform portionsweise zugesetzt. Das Gemisch wurde einige Stunden bei Zimmertemperatur gerührt

-1

beziehungsweise geschüttelt, dann -^- Stunde lang zum Sieden erhitzt und daraufhin mit Eiswasser abgekühlt. Das ausgeschiedene Produkt wurde abfiltriert. So wurden 88,8 g Produkt mit

einem Schmelzpunkt von 175 "bis 176 C erhalten; durch Umkristallisieren aus absolutem Äthanol erhöhte sich der Schmelzpunkt auf 178 bis 180⁰C.

- 18 5 0 9 8 2 3/0997

- 18 Beispiel 2

2-(2' ,6'-Dichlorphenyl)-hydrazino- -2-thiazolinhydrochlorid

Es wurden 7,2 g 2,6-Dichlorphenylthiosemicarbazid und 7,5 g 2-Aminoäthylbromidb.ydrobromid in 60 car Dimethylformamid 6,5 Stunden lang auf einem Wasserbad (10O⁰C) gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum abdestilliert. Dem Eindampfrückstand wurden 50 cmr Wasser zugesetzt und die Lösung wurde unter Kühlen mit einer wäßrigen Ammoniaklösung alkalisch gemacht. Die ausgeschiedene Base wurde in Chloroform aufgenommen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Chloroform wurde unter Vakuum abdestilliert. So wurden 4,6 g Base erhalten, die in 25 cnr Benzol gelöst wurden. Durch Zugabe von salzsaurem Äthanol unter Kühlen wurde das 2-(2',6^l-Dichlorphenyl)-hydrazino-2-thiazolinhydrochlorid abgeschieden. Ausbeute: 4,8 g; Schmelzpunkt: 241 bis 24-2⁰C (unter Zersetzung). Durch TJm**'*-* kristallisieren aus einem Gemisch von Äthanol· und Äther (im Verhältnis von 1:1) erhöhte sich der Schmelzpunkt auf 242 bis 243⁰C (unter Zersetzung).

Analyse:
Für C₉H₉N₅SCl₂ . HCl (Molekulargewicht * 298,35)

berech
net: C- 36,19%, H »3,36%, N = 14,07%, S = 10,73%, Cl « 35,65%;

ge- .

funden: C - 36,24%, H «3,61%, N= 14,17%, S-- 10,71%, Cl * 35,28%.

Wenn in analoger Weise vorgegangen, jedoch an Stelle des 2-Aminoäthylbromidhydrobromides als Reaktionsteilnehmer 2-Aminoißopropylbromidhydrobromid verwendet wurde, konnte

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2-(2' ,6'-Dichlorphenyl)-hydrazino-5-niethylthiazolinhydrochlorid hergestellt werden.

Das als Ausgangsverbindung verwendete 2,6-Dichlorphenylthiosemicarbazid ist wie folgt hergestellt worden:

Es wurden 21,4 g 2,6-DichlorphenylhycLrazinhydrochlorid und 7»7 g Ammoniumrhodanid in 260 c.nr absolutem Äthanol 6 Stunden lang unter Rühren beziehungsweise Schütteln zum Sieden erhitzt und dann auf Zimmertemperatur gekühlt. Das ausgeschiedene Produkt wurde abfiltriert und dann in 150 cnr Wasser aufgenommen und dieses zum Sieden erhitzt. So wurden 18 g Produkt mit einem Schmelzpunkt von 222 bis 223°C erhalten.

Beispiel 5

2-(2',6'-Dichlorphenyl)-hydrazino- -2-thiazolinhydrochlorid

Es wurden 2 g 1-(2',6'-Dichlorphenyl)-4- (2¹'-hydroxyäthyl)- -thiosemicarbazid in einem Gemisch von 12 car konzentrierter Salzsäure und 36 cnr Äthanol 2,5 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Das Äthanol wurde unter Vakuum abdestilliert, worauf die abgekühlte Lösung mit 20 cnr Eiswasser verdünnt und mit konzentrierter wäßriger Ammoniumhydroxydlösung alkalisch gemacht wurde. Der ausgeschiedene Sirup wurde in Chloroform aufgenommen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach, dem Abdestillieren des Chloroformes unter Vakuum wurden 1,8 g rohe Base erhalten, die in 15 cnr Benzol gelöst wurden. Durch Zugabe von salzsaurem Äthanol unter Kühlen wurde das 2-(2',6'-Dichlorphenyl)-hydrazino-2-thiazolinhydrochlorid abgeschieden. Ausbeute; 0,6 gj Schmelzpunkt: 24·^ bis 242⁰C (unter Zersetzung). Durch Umkristallisieren aus einem Gemisch, von Äthanol und Äther (im Verhältnis von 1 : 1) erhöhte

- 20 509823/0997

- 20 sich, der Schmelzpunkt auf 242 bis 243⁰C (unter Zersetzung).

Die physikalischen Konstanten und die Struktur des Produktes stimmten mit denen des nach dem Beispiel 2 hergestellten Produktes überein.

Das als Ausgangsverbindung verwendete 1-(2',6'-Dichlorphenyl)-4-(2''-hydro3qyäthyl)-thiosemicarbazid ist wie folgt hergestellt worden:

a) 2,6-Dichlorphenyldithiocarbazinsäuremethyl-

ester

Es wurden 11 g 2,6-Dichlorphenylhydrazin und 120 cnr Äthanol bei Zimmertemperatur gerührt beziehungsweise geschüttelt und während 10 Minuten 6,3 g Schwefelkohlenstoff portionsweise zugesetzt. Die 2,6-Dichlorphenyldithiocarbazinsäure schied sich schon während der Zugabe aus. Danach wurde unter weiterem Rühren beziehungsweise Schütteln bei Zimmertemperatur während 5 Minuten eine Lösung von 3»7 g Kaliumhydroxyd in 8 cm Wasser zugesetzt. Das Gemisch wurde 2 Stunden lang bei 40⁰O gerührt beziehungsweise geschüttelt, wobei das gebildete Kaliumsalz der 2,6-Dichlorphenyldithiocarbazinsäure in Lösung ging. Danach wurden 8,8 g Methyljodid während 10 Minuten zugesetzt und das Gemisch wurde 1 Stunde lang bei Zimmertemperatur gerührt beziehungsweise geschüttelt. Das ausgeschiedene Produkt wurde abgesaugt und mit 2 χ 20 cur Wasser gewaschen. Ausbeute: 14,1 g; Schmelzpunkt: 140 bis 142⁰C.

Falls es erwünscht war, konnte das Kaliumsalz der 2,6-Dichlorphenyldithiocarbazinsäure in der Weise gewonnen werden, daß dem Reaktionsgemisch vor der Zugabe des Methyljodides 150 cnr Äther zugesetzt wurden; Schmelzpunkt: 164 bis 166⁰C.

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- 21 -

b) 1-(2',6'-Dichlorphenyl)-4-(2·'-hydroxyäthyl)-thiosemicarbazid

Es wurden 4,3 g 2,6-Dichlorphenyldithiocarbazinsäure-

ά τ.

methylester und 10 cmr 2-Aminoäthanol in 60 cur Äthanol 5,5 Stunden lang zum Sieden erhitzt, worauf die abgekühlte

7.

Lösung in 200 cnr Wasser eingegossen wurde. Der ausgeschiedene Sirup wurde beim Stehen fest. Das erhaltene 1-(2·,6'-Dichlorphenyl)-4-(2^l'-hydroxyäthyl)-thiosemi-

7.

carbazid wurde abgesaugt, mit 2 χ 20 cur Wasser gewaschen und mit 10 cm^ Äthanol verrieben. Ausbeute: 2,3 g; Schmelzpunkt: 195 "bis 196⁰G.

Beispiel 4
2-(4^f-Nitrophenyl)-hydrazino-5-methyl-2-thiazolin

Es wurde wie im Beispiel 1 beschrieben vorgegangen, jedoch mit dem Unterschied, daß an Stelle des 1-(2',6'- -Dichlorphenyl)-4-allylthiosemicarbazides 1-(4'-Nitrophenyl)-4-allylthiosemicarbazid verwendet wurde. Das er haltene Produkt hätte nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äthanol und Petroläther (im Verhältnis von 1:1) einen Schmelzpunkt von 128 bis 130⁰C.

Analyse: Für O₁₀H₁₂N₄O₂S (Molekulargewicht » 252)

berechnet: C - 47,62%, H = 4,7%, N = 22,23%, S = 12,69%; gefunden: 0 - 47,75%, H - 4,81%, N ~ 22,08%, S - 12,75%.

Das als Ausgangsverbindung verwendete 1-(4'-Nitrophenyl)- -4-allylthiosemicarbazid ist wie das 1-(2',6'-Dichlorphenyl)-

- 22 509823/0997

-4-allylthiosemicarbazid im Beispiel 1 hergestellt worden, jedoch mit dem Unterschied, daß an Stelle des 2,6-Dichlorpheny!hydrazines 4-Nitrophenylhydrazin verwendet wurde. Das erhaltene Produkt hatte nach dem Sieden einer Mischung desselben mit Äthanol einen Schmelzpunkt von 192 bis 193⁰O.

Beispiel 5

2-(2',6'-Dimethylphenyl)-hydrazino-2-thiazolin-

hydrochlorid

Es wurde wie im Beispiel 2 beschrieben vorgegangen, jedoch mit dem Unterschied, daß an Stelle des 2,6-Dichlorphenylthiosemicarbazides 2,6-Dimethylphenylthiosemicarbazid verwendet wurde. Das erhaltene Produkt hatte nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äthanol und Äther (im Verhältnis von 1:1) einen Schmelzpunkt von .234 bis 236^Q0 (unter Zersetzung).

Analyse:
Für C₁₀H₁₅N₃S . HOl (Molekulargewicht - 257,4-5)

berech
net: G - 51,27%, H - 6,22%, N » 16,32%, S - 12,43%, Cl -

gefun
den: C - 51,26%, H - 6,11%, N - 16,15%, S - 12,31%, Cl - 13,68%.

Das als Ausgangsverbindung verwendete 2,6-Dimethylphenylthiosemioarbazid ist ähnlich wie die Ausgangsverbindung 2,6-Dichlorphenylthiosemicarbazid des Beispieles 2 hergestellt worden, jedoch, mit dem Unterschied, daß an Stelle

509823/0997 - 23 -

des 2,6-Dichlorphenylhydraziiihydrochlorides 2,6-Dimethylphenylhydrazinhydrochlorid verwendet wurde. Das erhaltene Produkt hatte nach dem Verreiben mit Äthanol einen Schmelzpunkt von 186bis 188⁰C. -

Beispiel 6

2-(2' ,6'r-Mchlorphenyl)-hydrazino-5-methyl-2- -thiazolinhydrochlorid

Es wurde wie im Beispiel 3 "beschrieben vorgegangen, jedoch mit dem Unterschied, daß. an Stelle des 1-(2·,6'- -Dichlorphenyl) -4—(2''-hydroxyäthyl)-thiosemicarbazides 1-(2',6^l-Dichlorphenyl)-4-(2'·-hydroxypropyl)-thiosemicarbazid verwendet-wurde. Das erhaltene Produkt hatte nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äthanol und Äther (im Verhältnis von 1 ; 1) einen Schmelzpunkt von 242 bis 24-5°0. Seine physikalischen Konstanten und Struktur stimmten mit denen des Produktes des Beispieles überein. ,

Das als Ausgängsverbindung verwendete 1-(2^!,ö'-Dichlorphenyl)-4-(2· •-hydroxypropyljl-thiosemicarbazid ist ähnlich wie die Ausgangsverbindung 1-(2',e'-Dichlorphenyl)-^- -(2··-hydroxyäthyl)-thiosemicarbazid des Beispieles 3 hergestellt worden, Jedoch mit dem Unterschied, daß an Stelle des 2-Aminoäthanoles i-Amino-2-hydroxypropan verwendet wurde« Das erhaltene Produkt hatte nach dem Umkristallisieren aus Äthanol einen Schmelzpunkt von^: 178 bis 180⁰O.

509823/0997

Beispiel 7

2-(2' ,6'-Dichlorphenyl)-hydrazino-4H-5,6- -dihydro-1 ^-thiazinhydrochlorid .

Es wurde wie im Beispiel 3 "beschrieben vorgegangen, jedoch mit dem Unterschied, daß an Stelle des 1-(2',6'- -Dichlorphenyl)-4-(2''-hydroxyäthyl)-thiosemicarbazides 1-(2' ,6'-Dichlorphenyl)-4-(3^l '■-hydroxypropyl)-thiosemicarbazid verwendet wurde. Das erhaltene Produkt hatte nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äthanol und Äther (im Verhältnis von 1:1) einen Schmelzpunkt von 229 "bis 23O⁰C. Die Base hatte nach einer Behandlung mit Petroläther einen Schmelzpunkt von 114 bis 115⁰O.

Analyse: Für O₁₀H₁₁N₅SOl₂ . HOl (Molekulargewicht = 312,35)

berech- · net: 0 - 38,4?%, H - 3,84%, N - 13,4%, S » 10,24%, 01 - 34,05%;

gefun den: 0 - 38,58%, H - 4,00%, N . 13,27%, S » 10,41%, Cl - 34,23%.

Das als Ausgangsverbindung verwendete 1-(2*,6'-Dichlorphenyl)-4-(3''-hydroxypropyl)-thiosemicarbazid ist ähnlich wie die Ausgangsverbindung des Beispieles 3 hergestellt worden, jedoch mit dem Unterschied, daß an Stelle des 2-Aminoäthanoles 3-Aminopropanol verwendet wurde. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol hatte das erhaltene Produkt einen Schmelzpunkt von 189 "biß 190⁰C.

- 25 -50982 37 0997

Beispiel 8

2-(2' ,4' ,6'-Trimethylp]ienyl)-hydrazino-2-tliiazolin-

hydrochlorid

Es wurde wie im Beispiel 2 beschrieben vorgegangen, jedoch mit dem Unterschied, daß an Stelle des 2,6-Dichlorphenylthiosemicarbazides 2,4,6-Trimethylphenylthiosemicarbazid verwendet wurde. Das erhaltene Produkt hatte nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äthanol und Ither (im Verhältnis von 1:1) einen Schmelzpunkt von 222 bis 224⁰O (unter Zersetzung)*

Analyse:
Für C₁₂H₁₇N₅S . HOl (Molekulargewicht » 271,45)

berech
net:. 0 « 53,05%, H = 6,63%, N = 15,47%, S = 11,79%, Cl - 13,06%;

gefun
den: C = 52,96%, H - 6,37%, N =* 15,53%, S « 11,97%, Cl = 12,94%.

Das als Ausgangsverbindung verwendete 2,4,6-Trimethylphenylthiosemicarbazid ist ähnlich wie die Ausgangsverbindung des Beispieles 2 hergestellt worden, jedoch mit dem Unterschied, daß an Stelle des 2,6-Dichlorphenylhydrazinhydrochlorides 2,4,6-Trimethylphenylhydrazinhydroehlorid verwendet und das Erhitzen zum Sieden statt 6 Stunden 12 Stunden lang durchgeführt wurde. Das erhaltene Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 207 Ms 209°C (unter Zersetzung).

509823/0 997

Beispiel 9

2-(3'-Trifluormethy!phenyl)-hydrazino-2-thiazolin-

hydrochlorid

Es wurde wie im Beispiel 2 beschrieben vorgegangen, jedoch mit dem Unterschied, daß an Stelle des 2,6-Dichlorphenyl thiosemicarbazides 5-¹TrIf luormethylpheny Ithiosemicarbazid verwendet wurde. Nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äthanol und Äther (im Verhältnis von 1:1) hatte das Produkt einen Schmelzpunkt von 203 bis 204⁰C (unter Zersetzung).

Analyse:
Mir O₁₀H₁₀N₅SF₅ . HGl (Molekulargewicht = 297.4-5)

berech
net: C - 40,34%, H - 3,69%, N = 14,12%, S = 10,76%, Cl = 11,91%,

F - 19,16%;

gefun
den: C = 40,56%, H » 3,89%, N -" 13,96%, S = 10,68%, Cl « 11,79%,

F - 18,99%.

Das als Ausgangsverbindung verwendete 3-Trifluormethylphenylthiosemicarbazid ist wie die Ausgangsverbindung 2,6-Dichlorphenylthiosemicarbazid des Beispieles 2 hergestellt worden, jedoch mit dem Unterschied, daß an Stelle des 2 ,ö-Dichlorphenylhydrazinhydrochlorides 3-TriiTluorjnethylphenylhydrazinhydrochlorid verwendet und das Erhitzen zum Sieden statt 6 Stunden 12 Stunden lang durchgeführt wurde. Das erhaltene Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 199 bis 200⁰C (unter Zersetzung).

509823/0997

- 27 -

- 27 - Beispiel 10

2-(2' , 3 · -Bimethylphenyl)-hydrazino-2-thiazolin-

hydrochlorid

Es wurde wie im Beispiel 2 beschrieben vorgegangen, Jedoch mit dem Unterschied, daß an Stelle des 2,6-Diehlorpheny!thiosemicarbazides 2,3-Diniethyl phenyl thiosemicarbazid verwendet wurde. Das erhaltene Produkt hatte nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äthanol und Äther (im Verhältnis von 1 : 1) einen Schmelzpunkt von 225 Ms 227⁰O.

Analyse:
Für C₁₁H₁₅N₅S .HOl (Molekulargewicht - 257181)

berech
net: 0 - 51,30%, H - 6,24%, N « 16,30%, S » 12,40%, Cl = 13,75%;

gefunden: C - 51,48%, H - 6,36%, N - 16,24%, S « 12,44%, 01 » 13,68%.

Das als Ausgangsverbindung verwendete 2,3-Dimethylphenylthiosemicarbazid ist ähnlich wie die Ausgangsverbindung 2,4,6-Trimethylphenylthioseniicarbazid des Beispieles 8 hergestellt worden, jedoch mit dem Unterschied, daß an Stelle des 2,4,6-Trimethylphenylhydrazinhydrochlorides 2,3-Dimethylphenylhydrazinhydrochlorid verwendet wurde. Das erhaltene Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 168 bis 170⁰C.

- 28 509823/0997

Beispiel 11

2-(2',5'-Dimethylphenyl)-hydrazino-2-thiazolin-

hydrochlorid

Es wurde wie im Beispiel 2 beschrieben vorgegangen, jedoch mit dem Unterschied, daß an Stelle des 2,6-Dichlorphenylthiosemicarbazides 2,5-Dimethylphenylthiosemicarbazid verwendet wurde sowie der Eindampfrückstand der Chloroformphase in einem Gemisch von Benzol und Äther (im Verhältnis von 1:1) gelöst wurde. Das erhaltene Produkt hatte nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äthanol und Äther (im Verhältnis von 1:6) einen Schmelzpunkt von 222 bis 224-⁰C.

Analyse:
Pur O₁₁H₁₅IT₅S . HCl (Molekulargewicht = 257,81)

berech
net: O - 51,30%, H - 6,24%, N - 16,50%, S - 12,40%, Cl - 13,

gefun
den: C * 51,31%, Ή. » 6,29%, N - 16,38%, S - 12,32%, Cl = 13,70%.

Das als Ausgangssubstanζ verwendete 2,5-Dimethylphenylthiosemicarbazid ist ähnlich wie die Ausgangsverbindung 2,4-,6-Trimethylphenylthiosemicarbazid des Beispieles 8 hergestellt worden, jedoch mit dem Unterschied, daß an Stelle des 2,4,6-Trimethylphenylhydrazinhydrochlorides 2,5-Dimethylphenylhydrazinhydrochlorid verwendet wurde. Das erhaltene hatte einen Schmelzpunkt von 205 bis 207°C.

- 29 509823/0997

Beispiel 12

2-(2' -Methyl-6' -chlorph.enyl)-liydrazind-2-thiazolin-

hydrochlorid

Es wurde wie im Beispiel 2 beschrieben vorgegangen, je doch mit dem Unterschied, daß an Stelle des 2,6-Dichlorphenylthiosemicarbazides 2-Methyl-6-ehlorphenylthiosemicarbazid verwendet wurde. Das erhaltene Produkt hatte nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äthanol und A'ther (im Verhältnis von 1 : 4) einen Schmelzpunkt von 245 bis 247⁰C (unter Zersetzung).

Analyse:
Für C₁₀H₁₂N₅SCl . HCl (Molekulargewicht = 278,22)

rechnet: C β 4-3,15%, H β 4,72%, N = 15,11%, S = 11,53%, Cl =25,50%;

fun-, .

den: C - 43,13%, H = 4,90%, N = 15,06%, S = 11,45%, Cl = 25,3/%.

Das als Ausgangsverbindung verwendete 2-Methyl-6-chlorphenylthiosemicarbazid ist wie die Ausgangsverbindung 2,4,6-Trimethylphenylthiosemicarbazid des Beispieles 8 herge- > stellt worden, jedoch mit dem Unterschied, daß an Stelle des 2,4,6-Trimethylphenylhydrazinhydrpchlorides 2-Methyl-6-chlorphenylhydrazinhydrochlorid verwendet wurde. Das erhaltene Produkt hatte einen Zersetzungspunkt von 211⁰C.

- 30 509823/0997

Beispiel 13

2-(2 · ,4¹ -Dichlorph.enyl)-hydrazino-5-metliyl-2-- -thiazolinhydrochlorid

Es wurde wie im Beispiel 1 beschrieben vorgegangen¹, jedoch, mit dem Unterschied, daß an Stelle des 1-(2*,ö'-Dichlorphenyl)-4-allylthiosemicarbazides 1-(2' ,4'-Dichlorphenyl)- -4-allylthiosemicarbazid verwendet wurde. Das erhaltene Produkt hatte nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äthanol und Äther (im Verhältnis von 1 : 1) einen Zersetzungspunkt von 221 bis 223°0.

Analyse:
Mir C₁₀H₁₁N₅SCl₂ . HCl (Molekulargewicht =312,68)

berech
net: C - 38,45%, H = 3,86%, N - 13,42%, S = 10,24%, Cl

gefun
den: C - 38,60%, H - 3,99%, N - 13,23%, S - 10,18%, Cl » 33,96%.

Das als Ausgangsverbindung verwendete 1-(2',4'-Dichlorphenyl)-4-allylthiosemicarbazid ist wie die Ausgangsverbindung 1-(2*,6^l-Dichlorphenyl)-4-allylthiosemicarbazid des Beispieles 1 hergestellt worden, jedoch mit dem Unterschied, daß an Stelle des 2,6-Dichlorphenylhydrazines 2,4-Dichlorphenylhydrazin verwendet wurde. Das erhaltene Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 142⁰C.

Patentansprüche 5098 23/099 7

Claims

Patentansprüche

2-Phenylhydrazinothiazolin- beziehungsweise 2-Phenylhydrazinothiazininderiva'fce der allgemeinen Formel

für Wasserstoff oder einen Methylrest steht,

1 oder 2 ist

lind

R* und unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Nitrogruppen, Trifluormethylreste, Hydroxygruppen beziehungsweise geradkettige oder verzweigte Alkyl- beziehungsweise Alkoxyreste mit 1 bis 4· Kohlenstoffatomen bedeuten,

mit der weiteren Maßgabe, daß,

falls η 1 ist, R einen Methylrest bedeutet und Rg Wasserstoff oder einen Methylrest darstellt,

50982 3/0997

R, und R^ nur Halogen, Nitrogruppen, Trifluormethylreste, Hydroxygruppen beziehungsweise geradkettige oder verzweigte Alkyl- beziehungsweise Alkoxyreste mit 1 bis M- Kohlenstoffatomen bedeuten können,

sowie ihre Säureadditionssalze.
2.) 2-Phenylhydrazinothiazolin- beziehungsweise 2-Phenylhydrazinothiazininderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Halogen, für das Rp , R* und/oder R^, stehen kann beziehungsweise können, Chlor beziehungsweise Brom ist.
3·) 2-Phenylhydrazinothiazolin- beziehungsweise 2-Phenylhydrazinothiazininderivate nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkyl- beziehungsweise Alkoxyreste, für die Rp , R, und/oder R^ stehen kann beziehungsweise können, 1 oder 2 Kohlenstoffatome aufweisen.
4.) Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 1 beziehungsweise mehr Verbindungen nach Anspruch 1 bis 3 als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffen, zweckmäßigerweise zusammen mit üblichen pharmazeutischen Träger- und/oder Hilfsstoffen.

5·) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 3$ dadurch gekennzeichnet, daß

- 33 50982 3/0997

a) Thiosemicarbazide der allgemeinen Formel

HHSH

II ,

R,

worin Rp , R-z und R^ wie in den Ansprüchen 1 bis 3 festgelegt sind und R^ einen 2-Hydroxyäthyl-, 2-Halogenäthyl-, 2-Hydroxypropyl-, 2-Halogenpropyl-, 3-HydrOxypropyl-, 3-Halogenpropyl- oder Allylrest bedeutet, vorzugsweise in Gegenwart von starken Säuren, cyclisiert oder

b) Thiosemicarbazide der allgemeinen Formel

III

worin R^ , E, und R^ wie in den Ansprüchen 1 bis 3 festgelegt sind, mit Halogenalkylaminhydrohalogeniden der allgemeinen Formel

— 34- —

50 9 823/0997

, HY IV

worin E und η wie im Anspruch 1 festgelegt sind und Y für Halogen steht, unter Erwärmen umsetzt,

worauf man gegebenenfalls in an sich bekannter Weise die erhaltenen Basen der Formel I in Säureadditionssalze überführt beziehungsweise die erhaltenen Säureadditionssalze der Basen der Formel I in die freien Basen der Formel I oder in andere Säureadditionssalze überführt.

509823/0997