DE2362754C2 - Cyclopropylalkylaminoreste enthaltende Oxazolinverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel - Google Patents

Cyclopropylalkylaminoreste enthaltende Oxazolinverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

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Description

3. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff mindestens eine Verbindung gemäß dem Anspruch 1 zusammen mit einem pharmazeutisch inerten Bindemittel oder Trägermaterial enthält.
Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Die optische Aufspaltung der stickstoffhaltigen Verbindung erfolgt durch Bildung des Salzes mit einer optisch aktiven Säure, z. B. d-Kampfersulfonsäure, d-Kampfersäure, 1-Menthoxyessigsäure, d-Ketogulonsäure, Dibenzoyl-d-weinsäure, Ν,Ν-Dimethyldibenzoyl-d-tartramsäure etc.
Das in dieser Weise gebildete optisch aktive Salz wird anschließend durch Zugabe einer starken Mineralsäure oder einer starken anorganischen oder organischen Base in die Base überfuhrt.
Die Aufspaltung in die optischen Isomeren kann auch durch Beseitigung eines der Antipoden durch Übersättigung erfolgen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen nützliche pharmakologische und therapeutische Eigenschaften, insbesondere im Bereich der Herzblutgefäße. Sie entfalten insbesondere eine antihypertensive Wirkung. Die depressive Wirkung auf das zentrale Nervensystem ist nicht sehr stark und nimmt mit steigenden Dosierungen nur langsam zu. Diese Eigenschaften erlauben die Verwendung dieser Verbindungen in der Human- oder Veterinär-Therapie als Arzneimittel gegen die Hypertonie.
Die Erfindung betrifft somit auch Arzneimittel oder pharmazeutische Zubereitungen, die als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I zusammen mit einem pharmazeutisch inerten Bindemittel oder Trägermaterial enthalten. Zur therapeutischen Verwendung liegen diese Arzneimittel in Form von Formulierungen vor, die auf bukkalem, parenteralem, rektalem, perkutanem oder sublingualem Wege verabreicht werden können. Diese pharmazeutischen Zubereitungsformen erhält man nach in der Pharmakotechnik üblichen Verfahrensweisen.
Die Dosierung erstreckt sich, in Abhängigkeit von der therapeutischen Indikation, zwischen 1,5 und 5 mg/ Verabreichung. Diese Dosis kann ein- bis fünfmal täglich gegeben werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen entfalten eine besondere selektive Wirkung. Während die erfindungsgemäßen Verbindungen ebenso wie die als Vergleich herangezogene bekannte Substanz Clonidin auf die a2-Rezeptoren, die für die Hypertension verantwortlich sind, wirken, üben die erfindungsgemäßen Substanzen Iceine Wirkung auf die ^-Rezeptoren aus, die für die Effekte auf das zentrale Nervensystem verantwortlich sind. Die bisher bekannte Substanz Clonidin wirkt auch auf die or,-Rezeptoren. Außerdem ist zwei Stunden nach Verabreichung von Clonidin die Konzentration im Gehirn doppelt so groß wie im Blut, wodurch es zu beträchtlichen und unangenehmen Wirkungen auf das zentrale Nervensystem kommt.
Wie aus der Literaturstelle »Arzneimittelforschung 16 (1966), 1038-1050« hervorgeht, bewirkt Clonidin eine Blutdrucksteigerung, bevor der Blutdruck unter das Ausgangsniveau zurückgeht. Wie aus Tabelle I auf Seite 1040 der Literaturstelle hervorgeht, ist diese Blutdrucksteigerung dosisabhängig. Bei höheren Dosen verlängert sich die Dauer der Drucksteigerung so, daß die folgende Senkung erst sehr spät auftritt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen dagegen verursachen weder einen hypertensiven Schock noch Tachykardien. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind somit frei von dieser unangenehmen Nebenwirkung, die in der Humantherapie äußerst gefährlich sein kann. Sie haben somit überraschend verbesserte Eigenschaften gegenüber den bisher bekannten Substanzen wie Clonidin.
Weiterhin hat die pharmakologische Untersuchung am Hund gezeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen bei gleicher hypotensiver Wirkung (etwa 15%) eine etwa doppelt so lange Wirkung entfalten wie Clonidin. Daraus kann geschlossen werden, daß die hypotensive Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen am Menschen auch entsprechend langer sind als die von Clonidin.
Cyclopropylmethylamine der allgemeinen Formel II sind in der Literatur beschrieben: HeIv. Chim. Acta 46 (1963), 1059; Timberlake, J. Org. Chem. 33 (1968), 4054). Derartige Produkte werden erhalten, indem man das entsprechende Cyclopropylketon oximiert, das Oxim mit Natrium und Äthanol oder mit einem gemischten Alkalimetallhydrid reduziert und gegebenenfalls durch Bildung einer SchifPschen Base mit einem aliphatischen Aldehyd und Reduktion mit Hilfe eines Alkalimetallborhydrids zu dem sekundären Amin alkyliert.
Die (u-Halogenalkylisocyanate erhält man durch Einwirkung von Phosgen auf das geeignete Amin, wobei man das von W. Sefken (Ann. 562 (1949) S. 75) beschriebene Verfahren anwendet.
Die ffl-Halogenalkylisothiocyanate erhält man in analoger Weise durch Einwirkung von Thiophosgen.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung weiter erläutern.
Beispiel 1
2-(Dicyclopropylmethylamino)-oxazolin und dessen neutrales Fumarat
S Stufe a)
Zu einer Lösung von 13 g jff-Chloräthylisocyanat in 15 cm3 Tetrahydrofuran gibt man tropfenweise eine Lösung von 13,4 g Dicyclopropylmethylamin in 30 cm3 Tetrahydrofuran, wobei man die Temperatur des Reaktionsmediums zwischen 0 und +50C hält. Anschließend läßt man die Temperatur der Mischung auf Raumtemperafur ansteigen und läßt während 15 Std. stehen. Anschließend wird die Lösung zur Trockene eingedampft, worauf man den Rückstand (26,5 g) so wie er ist, in der nächsten Synthesestufe einsetzt. Zur Analyse kristallisiert man eine Probe durch Erhitzen und Abkühlen aus Acetonitril um. Der N-CDicyclopropylmethyO-N'-Off-chloräthyl)-hamstoff liegt in Form von farblosen Kristallen vor, die bei 103 bis 104 0C (unter Zersetzung) schmelzen.
Stufe b)
Man bringt 25 g des in der Stufe a) erhaltenen rohen Harnstoffs in 150 cm3 Wasser in Suspension. Dann erhitzt man während 2 Std. zum Sieden unter Rückfluß und extrahiert dann die Reaktionsmischung mit Äther. Die wäßrige Phase wird dekantiert und dann -lurch Zugabe von konzentriertem Ammoniak alkalisch gemacht Der gebildete Niederschlag wird abgetrennt, abgesaugt, mit Wasser gewaschen und anschließend getrocknet. In dieser Weise erhält man 11,8 g 2-(Dicyclopropylmethylamino)-oxazolin, F = 105 bis I06°C. Der Mischschmelzpunkt mit dem in der Stufe a) erhaltenen Harnstoff liegt niedriger als dieser Schmelzpunkt.
Zur Analyse reinigt man das Produkt durch Sublimation bei 8O0C und einem Druck von 0,67 mbar. Das gereinigte Produkt besitzt einen Schmelzpunkt von 106 bis 1070C.
Die Elemeniaranaiyse, die IR- und NMR-Spektren bestätigen die Struktur des erhaltenen Produktes.
Stufe c)
Fumarat des 2-(DicyclopropyImethylamino)-oxazolins
Man löst 12 g 2-(Dicyclopropylmethylamino)-oxazoIin in 60 cm3 Äthanol und setzt nach und nach eine
Lösung von 3,8 g Fumarsäure in 15 cm3 Äthanol zu. Man läßt die Reaktionsmischung über Nacht stehen, filtriert
das ausgefällte Salz ab, saugt es ab, wäscht es mit Äthanol und trocknet es. In dieser Weise erhält man 10,2 g des
neutralen Fumarats, das bei 1700C schmilzt. Durch Umkristallisation durch Erhitzen und Erwärmen aus 50 cm3 Äthanol erhält man 6,1 g des Produktes, dessen Schmelzpunkt unverändert bleibt.
Beispiel 2
2-(l'-Cyclopropyläthylamino)-oxazolin und dessen saures Fumarat
Man verfahrt in gleicher Weise wie in Beispiel 1, Stufe a) angegeben, wobei man von 6 g 1-Cyclopropyläthylamin und 7,5 g jff-Chloräthylisocyanat ausgeht. Man erhält 12,5 g N-O'-CyclopropyläthylJ-N'-Off-chloräthyl)-harnstoff, F = 85 bis 860C.
Der Harnstoff wird anschließend, in gleicher Weise wie in Stufe b) des Beispiels 1 angegeben, zu 2-(l'-Cyclopropyläthylamino)-oxazolin cyclisiert. Diese Verbindung schmilzt bei 35 bis 41°C. Der Siedepunkt beträgt bei 0,67 mbur 86 bis 870C.
Durch Einwirkung von Fumarsäure erhält man das saure Fumarat, das man aus Acetonitril umkristallisiert.
Pharmakologische Untersuchung der erfindungsgemäßen Verbindungen
Bei den pharmakologischen Untersuchungen wurden repräsentative Vertreter der erfindungsgemäßen Verbindungen der Vergieichssubstanz Clonidin gegenübergestellt.
a) Akute Toxizität
Die akute Toxizität wurde an Gruppen von Mäusen des Stammes CD mit einem Gewicht von 20 g bei intravenöser und intraperitonealer Verabreichung bestimmt.
b) Wirkung auf das Blutdrucksystem
Die antihypertensive Wirkung der Verbindungen wurde durch intravenöse Verabreichung an Gruppen von betäubten Hunden untersucht. Gleichzeitig wurde eine etwaige Depression des zentralen Nervensystems ;in der Maus überwacht.
c) Analgetische Wirkung
Die analgetische Wirkung wurde mit Hilfe des Heizplattentests an Mäusen untersucht.
d) Weiterhin wurden die Antikatatoniewirkung, der Reserpin-Antagonismus und die neurologische Wirkung an Mäusen bzw. Ratten überprüft.
Die bei diesen Untersuchungen erhaltenen Ergebnisse sind in den nachstehenden Tabellen I, II und III
zusammengestellt.
Tabelle I
Ver- Dosis Verabrei- Heizplattentest (Maus NMRI) Anti-Kata- Reserpin- Toxizität
bindung (mg/kg) chungs- tonie-Wirkung Antagonismus
weg 30 90 150 210 DL50 (mg/kg)
min min min min (Tementil (Schlafdauer) Maus
mg/kg)
% % % % Lp. Lp. Lv.
Beispiel 1 1 i. p. +23 +19 +15 keine - keine +6 keine +55 keine Wirkung >100 49 17,6
B@isniel 1 2 i, p, -26,7%*) +3 keine Wirkung
Beispiel 1 5 Lp. keine
Beispiel 1 10 i. p. +68 +52 +41 -26,7%*)
Beispiel 1 20 i. p. keine Wirkung
Beispiel 1 25 Lp. -
Beispiel 2 1 L p. keine Wirkung >100 >150
Beispiel 2 5 Lp.
Beispiel 2 10 Lp. +51,5 +28 +41 keine Wirkung
Beispiel 2 20 Lp.
Beispiel 2 25 Lp.
Beispiel 2 30 Lp. +125 +70 +37 sehr gering
+131 +73 +15 (-9%)
Clonidin 0,5 Lp.
Clonidin 1 i. p.
*) Fiioerektion ohne Katatonie
Tabelle II
Neurologische Untersuchung
Maus
1. wirksame Dosis (mg/kg)
Beispiel 1
p. o.
ι. p.
Beispiel 2
i. p.
wirksame Dosis (mg/kg) 30 10 5 50 5 100
Beginn der Wirkung nach min 60 30 60 5 60 5
Wirkungsdauer (min) 0 bis 10 >60 Obis 60 Obis 60
Mortalität mg/kg 100 mg/kg 100 mg/kg
Ratte 5 0,5 0,1
1. wirksame Dosis (mg/kg) 5
wirksame Dosis (mg/kg) 30 10 5 10 5
Beginn der Wirkung nach min #180 30 30 5 kurz
Wirkungsdauer (min) Q bis 50 180 Obis >60 Obis
Mortalität mg/kg 50 mg/kg 50 mg/kg
■Sj
Tabelle III I
Verbindung Dosis (mg/kg) Blutdrucksenkung % Wirkungsdauer (h)*) Depression d. Zentral- |
i. v. (Hund) nervensystems (Maus) |
5 : I
von Beispiel I
' 1 0,1 10% >2 keine
0,3 25%
2 0,5 15% >2 keine
Clonidin 0,01 15% <1 ++
*) Clonidin zeigt, beim Versuchstier Hund eine verhältnismäßig kurze Wirkungsdauer. Diese ist in hohem Maße dosisab- ^ hängig. An anderen Tieren werden dagegen lang anhaltende Blutdrucksenkungen beobachtet (Ratte). Clonidin erzeugt auch am Menschen langer andauernde Blutdrucksenkungen.
Aus den obigen Tabellen ist ohne weiteres abzulesen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine wssent-20 lieh geringere Toxizität als die Vergleichssubstanz besitzen, geringere Nebenwirkungen entfalten und insbesondere eine antihypertensivere Wirkung langer Wirkungsdauer (mehr als 2 Stunden) beim Hund entfalten, ohne eine ungünstige Nebenwirkung auf das Zentralnervensystem auszuüben. Im Gegensatz dazu zeigt die Vergleichssubstanz Clonidin eine wesentlich kürzere blutdrucksenkende Wirkung und leidet an dem Nachteil, daß sie zu erheblichen unerwünschten Nebenwirkungen Anlaß gibt.
25 ι

Claims (2)

Patentansprüche:
1. OxazoHn-Verbindungen der allgemeinen Formel I
< (D
in derR den Dicyclopropylmethylamino oder den 1 -Cyclopropylethylaminorest bedeutet, und derenSalze ίο mit therapeutisch verträglichen anorganischen und organischen Säuren.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder
1. ein CyclopropyJamin der allgemeinen Formel II
h>—CH-NH2 (Π)
R'
in der R' eine Methyl- oder Cyclopropy lgruppe bedeutet, mit einem s>-Halogenalkylisocyanat der allgemeinen Formel III
O=C=N-(CHj)2-HaI (ffl)
kondensiert, den erhaltenen Harnstoff der allgemeinen Formel IV
O
P)CHNH
P)-CH-NH-C-NH-(CH2)Z-HaI
R'
in der R' die oben angegebene Bedeutung besitzt und Hai ein Chlor- oder Bromatom darstellt, durch Erhitzen zu der Verbindung der allgemeinen Formel I cyclisiert, die man gewünschtenfalls durch
Zugabe einer organischen oder anorganischen Säure in das Salz überführt oder mit Hilfe einer optisch aktiven Säure in die optischen Isomeren aufspalten kann; oder
2. ein Cyclopropylmethylamin der allgemeinen Formel II
|\ i
[V-CH-NH2 (ID
R'
in der R' die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit einem Halogenameisensäurearylester kondensiert, das erhaltene Carbamat der allgemeinen Formel V
κ Ii
V-CH-NH- C-OAr (V)
R'
in der der Substituent R' die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und Ar eine unsubstituierte oder durch eine oder mehrere elektronegative Gruppen substituierte Phenylgruppe darstellt, mit 2-Aminoäthanol der Formel VI
H2N-(CH2)- CH2OH (VD
kondensiert, den erhaltenen Harnstoff der allgemeinen Formel VII
[V CH- Nil- C-NH(CH2) ClI.OH (VIl)
v I
R'
in der der Substituent R' die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, mit einem Halogenierungsmittel,
zu einen ©-Halogenalkylharnstoff der allgemeinen Formel IV
O
Il
CH-NH- C—NH-(CHj)-CH2HaI (IV)
R'
umsetzt, den man durch Erhitzen zu einer Oxazolinverbindung der allgemeinen Formel I cyclisiert, die man gewünschtenfalls in ein Salz überführen oder in die optischen Antipoden aufspalten kann.
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