DE3226921A1

DE3226921A1 - Neue bicyclische verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung

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Publication number: DE3226921A1
Application number: DE19823226921
Authority: DE
Inventors: Gábor Dr. Kraiss; Egon Dr. Kárpáti; Károly Dr. Nádor; Margit Dr. Paróczai; Katalin Dr. Sinkó; László Dr. Budapest Szporny
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar RT
Current assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Nyrt
Priority date: 1981-07-20
Filing date: 1982-07-19
Publication date: 1983-02-10
Anticipated expiration: 2002-07-20
Also published as: NO157421C; FI822526A0; PH18502A; PT75265B; ES8404354A1; IL66277A0; HU184960B; IT8222448A1; US4451473A; DK319982A; SE450704B; DK160875C; IT1190920B; BE893891A; PL135814B1; SE8204393L; IN155994B; DK160875B; IT8222448A0; JPH0352465B2

Description

322692T

FONER E &-Θ ·μ*Ν *G,*Hf A tt.Sj,:*. FINCK

PATENTANWÄLTE EUROPEAN PATENT ATTORNEYS

MARIAHILFPLATZ 2 4 3, MÜNCHEN 9O POSTADRESSE: POSTFACH 85 O1 6O, D-8OOO MÖNCHEN 95

DEA-30060

NEUE BICYCLISCHE VERBINDUNGEN UND VERFAHREN ZU IHRER HERSTELLUNG

Die Erfindung betrifft neue bicyclische Verbindungen der allgemeinen Formel I

1 ^" 1

R -N3 ⁹⁰C-? 7 N - R^

R-³ ' ^(IJ

ferner deren Stereoisomeren und physiologisch verträglichen Säureadditionssalze. Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.

1 2 In der allgemeinen Formel I stehen R und R für gleiche oder verschiedene Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, für eine verätherte Hydroxylgruppe der allgemeinen

4
Formel -0-R oder eine veresterte Hydroxylgruppe der

5 4 allgemeinen Formel -0-COR , worin R eine Benzyl- oder Benzhydrylgruppe oder eine gegebenenfalls durch Phenyl, Trihalogenmethyl oder Halogen substituierte Phenylgruppe bedeutet und die Gruppierung -0-CO-R für eine im Alkyl-

teil 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthaltende, gegebenenfalls durch Halogen oder C, ,-Alkyl ein- oder mehrfach substituierte Phenylalkylcarbonyloxygruppe oder Cinnamoyloxygruppe, oder für eine gegebenenfalls durch C, .-Alkyl, Phenyl, Trihalogenmethyl, C-.-Alkoxy, Halogen und /oder Nitro ein- oder mehrfach gleich oder verschieden substituierte Benzoyloxygruppe, ferner für eine Benzyloyloxygruppe^ oder eine Xanthen-9-carbonyloxygruppe, gegebenenfalls substituierte Naphthoylgruppe oder eine gegebenenfalls im Ring durch Halogen substituierte, von einer 5-bis 6-gliedrigen heterocyclischen Carbonsäure ableitbare Acyloxygruppe steht.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind neu und verfügen über wertvolle pharmazeutische Wirkungen, insbesondere ist ihre arrhythmische Wirkung bedeutend. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind die in 9-Stellung substituierten Derivate des 3,7-Diazabicylo/3.3. JJ⁷-nonans (andere Bezeichnung: Bispidin).

Die Herstellung von einfachen, in 9-Stellung unsubstituierten oder eine Ketogruppe tragenden Verbindungen mit Bispidinstruktur wurde von L.J. Anet u.a. (Austral J. Sei. Res. .3A, 330/1950) sowie von S. Chiavarelli u.a. (Gazz. Chim. "ital. .87., 109/1957) = CA .52. 15519d) beschrieben. Eine Wirkung ist in diesen Publikationen für die Verbindungen nicht angegeben.

Konformationsuntersuchungen der 3-Methyl-7-alkyl-3,7-diazabicyclo^3.3.^/nonane bzw. der entsprechenden 9-Ketone wurden durch NMR und Bestimmung des Dipolmomentes von J.E. Douglas u.a. (J.Org. Chem. _3_3_, 355/1968) auf der Basis des Massespektrums von P.C. Ruenitz u.a. (J. Heterocyclic. Chem. 1±, 423/1977), und die relative Konfiguration des Kohlenstoffatomes in 9-Stellung wurde für die in 3- und 7-Stellung asymmetrisch substituierten und in 9-Stellung

3.22692T

AA

eine Keto- oder Hydroxylgruppe tragenden Verbindungen von P. Schreiber (Acta Chim. Acad. Sei. Hung. 102/3/, 297/1979) geklärt. Diese Veröffentlichungen betreffen ausschließlich Fragen der Strukturaufklärung.

Für in 9-Stellung unsubstituierte Bispidine ist in der DE-OS 27 49 584 eine stimulierende Wirkung auf das Zentralnervensystem und eine Wirkung gegen die Parkinson-Krankheit angegeben. Für ähnliche Verbindungen ist in der DE-OS 27 26 571 eine antiarrhythmische Wirkung beschrieben. Die DE-OS 27 44 248 betrifft eine antiarrhythmisch wirkende Kombination aus in 9-Stellung unsubstituierten Bispidinen und calciumantagonistischen Mitteln.

Die belgische Patentschrift 83o 153 (= DE-OS 24 28 792) betrifft in 9-Stellung eine Ketogruppe tragende bzw. in 9-Stellung unsubstituierte Bispidine, von denen die in 9-Stellung unsubstituierten eine antiarrhythmisehe Wirkung aufweisen; die therapeutische Breite dieser Verbindungen ist doppelt so groß wie die des Lidocains.

In 9-Stellung substituierte 3,7-Diazabicyclo/3.3.l^-nonan-Derivate oder als Substituententeil derartige Gruppierungen enthaltende sonstige Verbindungen sind in den folgenden Publikationen beschrieben:

Von Smissman u.a. (J. Med. Chem. 19/1, 186/1976 = CA 84, 43995e) wurden die eine schmerzstillende Wirkung aufweisenden Methyläther und Äthylester der in 9-Stellung hydroxylsubstituierten Verbindung beschrieben.

Aus der DE-OS 26 58 558 sind die das Zentralnervensystem stimulierenden sowie schmerzstillenden, in 9-Stellung durch Cycloalkylen, Methyl oder Phenyl substituierten Derivate bekannt.

Die belgische Patentschrift Nr. 867 O86 (= DE-OS 28 21 058) betrifft gegen Viren und Bakterien wirksame 6-Ämino-penicillin-Derivate, bei denen der Substituent in 6-Stellung auch N-Formylbispidin sein kann. In den tatsächlich hergestellten Verbindungen ist das Kohlenstoffatom 9 des Bispidin-Gerüstes unsubstituiert.

In eigenen Versuchen wurde nun gefunden, daß die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I stark hemmend auf arrhythmische Zustände wirken. Diese Wirkung war nicht zu erwarten, weil die bekannten, in 9-Stellung substituierten Bispidine in dieser Richtung wirkungslos sind.

Die Aktivität der Verbindungen wurde untersucht, indem Ratten 1 mg/kg intravenös Akonitin verabreicht und dadurch Herzrhythmusstörungen ausgelöst wurden ( Med. Exp. /Basel/ JLO, 93/1964) . Dann wurde intravenös die zu prüfende Verbindung verabreicht und diejenige Dosis bestimmt, die die Rhythmusstörungen zu 50. % beseitigte (ED^_n mg/kg). Die aktute Toxizität der Verbindungen wurde intravenös an Mäusen bestimmt. Die Ergebnisse sind als LD_n. -Werte (50%-ige Mortalität verursachende Dosis) angegeben. Als Referenzsubstanz diente Lidocain. In der Tabelle sind ferner der Quotient ED₅ zu LD₅ als therapeutischer Index und schließlich der auf Lidocain (dessen therapeutischer Index als 1 betrachtet) bezogene relative therapeutische Index angegeben.

Verbindung	^ED50	LD	Ό	Index	rel.ther. Index
3,7-Dimethyl-9-benzoyloxy- 3,7-diaza-bicyclo/3.3.l/nona	η 0,08	9,	0	0,009	39

3-Methyl-7-äthyl-9 0C-(4'-

chlorbenzoyloxy)-3,7-diazabi-

cyclo/3.3.l7nonan.2HCl O,6 26,0 0,23 15

-Y-

	Verbindung	3, 7-Dimethyl-9- (benzhydryloxy) *- 3,7-diazabicyclo/3.3.i7-nonan- fumarat	ED	4	^LD50	ther. Index	rel. ther. Index
5	3,7-Diäthyl-9-(4'-chlorbenzoyl- oxy) -3-, 7-diazabicyclo/3 .3.1/- nonan.2HCl.H₂0	3-Methyl-7-äthyl-9 OC- (4·-chlor- phenoxy)-3,7-diazabicyclo/3.3.1/- nonan.2HCl	0,	25	11,0	O,36	IO
	3,7-Di-n-butyl-9-(4'-chlorben- zoyloxy)-3,7--diazabicyclo/3.3.17- nonanfumarat	3-Methyl-7-äthyl-9Ä, - (2-chlor- phenoxy)-3,7-diazabicyclo-	0.	15	5,0	0,050	7
1©	3,7-Dimethyl-9-phenoxy-3,7- diazabicyclo/3.3.J/nonan- fumarat	3-Methyl-7-äthyl-9 0C- (2 ' , 4 ' -di- chlor benzoyloxy)-3,7-diaza-	1,	9	39,0	0,029	12
3", 7-Dimethyl-9- (4 ' -chlorphjgpoxy) - 3,7-diazabicyclo/3.3.1/nonan- W fumarat	3-Methyl-7-Mthyl~9 ft. -(4'-phenyl- benzoyloxy)-3,7-diazabicyclo-	0,	2	52,0	0,017	21
	3,7-Dimethyl-9-(xanthen-9'- carbonyloxy)-3,7-diaza-		25	21 0	0,057	6
20	3,7-Dimethyl-9-(2'-naphthoyloxy)- 3,7-diazabicyclo/3 .3.1/nonan-		15	41 0	0 030	12
	3,7-Dimethyl-9-(3'-methoxy-4'- äthoxy-benzoyloxy)-3,7-diaza-				0,041	8
25	Lidocain			20,0	0,055	6
30		27	19 5	0,061
	0,		14 0	0 019	18
35	0,		17,0		58
		0	13 5	0 074	₅
40	10,	28,5	0,351	1

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Aus der Tabelle ist ersichtlich, daß die therapeutische Wirkung der Verbindungen 5 bis 58 mal günstiger ist als die des Lidocains.

Eine ähnlich gute Wirkung zeigten die Verbindungen auch im Falle von durch 1 mg/kg Quabain an Meerschweinchen ausgelöster Arrthythmie.

Die Verbindungen wirken nicht als ß-Rezeptorblocker. Ihre lokalanästhetische Wirkung entspricht etwa der des Lidocains. Hinsichtlich des Wirkungsmechanismus ist besonders

günstig, daß die Verbindungen gleichzeitig auch eine calciumantagonistische Wirkung aufweisen. Die Ca-antagonistische Wirkung (pA₂-Wert) des 3-Methyl-7-äthyl-9 PCs- (4 ' -chlorbenzoyloxy)-3,7-diazabicyclo/3.3.1/-nonan.2HCl erreicht die Aktivität des in der Pharmazie erfolgreich angewendeten Verapamils (pA₂ von Verapamil: 4,58 bis 4,7; pA₂ der genannten erfindungsgemäßen Verbindung: 4,33 bis 4,6). Ferner wurde auch die auf die elektrophysiologischen Parameter des Herzens ausgeübte Wirkung der Verbindungen untersucht. Dabei wurde festgestellt, daß das reizbildende und reizleitende System des Herzens von den Substanzen in einer Weise beeinflußt wird, die unter dem Aspekt der Beseitigung der Rhythmusstörungen außerordentlich günstig ist. So wird die Reizbildung verringert, die Reizschwelle erhöht, die Reizweiterleitung verlangsamt und die Refrakterperiode erhöht.

Die zu erwartende therapeutische Dosis der Verbindungen in der klinischen Anwendung liegt bei intravenöser Applikation zwischen 0,5 und 1 mg/kg, bei oraler Verabreichung bei 10 mg/kg in Form einer Einzeldosis, oder falls erforderlich, mehrere Dosen täglich.

Für die orale Verabreichung ist das 3-Methyl-7-äthyl-9 OC ~ (4'-chlor-benzyloxy)-3,7-diazabicyclo/3.3. l/nonan.2HCl be-

λ5

sonders geeignet, bei dem das Verhältnis zwischen ED₁. oral und ED_ intravenös 16,7 beträgt.

Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I

R¹ - N 3

^ · 2 v_3 7N - R^Z

12
worin R und R für gleiche oder verschiedene Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, R für eine verätherte

Hydroxylgruppe der allgemeinen Formel -0-R oder eine veresterte Hydroxylgruppe der allgemeinen Formel -O-COR steht, worin R eine Benzyl- oder Benzhydrylgruppe oder eine gegebenenfalls durch Phenyl, Trihalogenmethyl oder Halogen substituierte Phenylgruppe bedeutet und die Gruppierung -0-CO-R für eine im Alkylteil 1 bis 5 Kohlenstoff atome enthaltende, gegebenenfalls durch Halogen oder C- .-Alkyl ein- oder mehrfach substituierte Phenylalkylcarbonyloxygruppe oder Cinnamoyloxygruppe, oder für eine gegebenenfalls durch C-.-Alkyl, Phenyl, Trihalogenmethyl, C-_--Alkoxy, Halogen und/oder Nitro ein- oder mehrfach gleich oder verschieden substituierte Benzoyloxygruppe, ferner für eine Benzyloyloxygruppe oder eine Xanthen-9-carbonyloxygruppe/ gegebenenfalls substituierte Naphthoylgruppe oder eine gegebenenfalls im Ring durch Halogen substituierte, von einer 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Carbonsäure ableitbare Acyloxygruppe steht, sowie der Stereoisomeren und der physiologisch verträglichen Säureadditionssalze dieser Verbindungen. Für das erfindungsgemäße Verfahren ist kennzeichnend, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel II

^4 5 6

Rl - N 3 9C 7N-R

(II)

1 2

worin die Bedeutung von R und R die gleiche wie oben ist,

a) zur Herstellung von als R eine verätherte Hydroxyl-

4 gruppe der allgemeinen Formel -OR enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel I - gegebenenfalls nach Umsetzen der 9-Hydroxylgruppe zu einem Alkalialkoholat - mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III

R⁴ -X

4
worin die Bedeutung von R die gleiche wie oben ist und und X für Halogenatom steht, umsetzt, oder

b) zur Herstellung von als R eine veresterte Hydroxylgruppe der allgemeinen Formel -0-CO-R enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel I mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel IV

R⁵ - COOH

worin die Gruppierung -0-CO-R die gleiche Bedeutung wie oben hat, oder deren acylierend wirkendem Derivat gegebenenfalls in Gegenwart von Säurebindemitteln oder in Gegenwart von Alkalimetall oder in Gegenwart von Umestorungskatalysatoren umsetzt und

das gemäß a) oder b) erhaltene Produkt oder dessen Stereoisomeres isoliert und gewünschtenfalls daraus ein physio-

logisch verträgliches Säureadditionssalz bildet.

In dem erfindungsgemäßen Verfahren werden die Verbindungen der allgemeinen Formel II an der 9-Hydroxylgruppe veräthert und verestert. Diejenigen der Verbindungen der all—

1 2 gemeinen Formel II, in denen R und R gleichzeitig für eine Äthylgruppe bzw. gleichzeitig für eine n-Butylgruppe stehen, sind neue Verbindungen. Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel II werden durch katalytische Hydrierung der entsprechenden 9-Ketone hergestellt.

Was die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II betrifft, so ist auch das Verfahren zur Herstellung des 3-Methyl-7-äthyl-3, 7-diazabicyclo/3.3. i^/nonan-Q-ols neu, desgleichen die Trennung der iJOC-Hydroxy- und 9 ß-Hydroxy isomer en.

Gemäß der Variante a) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die 9-Hydroxy-Gruppe der Verbindungen der allgemeinen Formel II mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III veräthert. Es ist zweckmäßig, vorher aus der 9-Hydroxygrlippe ein Alkalialkoholat zu bilden, um zu vermeiden, daß die Verbindung der allgemeinen Formel III die N-Gruppen in 3- bzw. 7-Stellung quaterniert.

Zur Bildung der Alkoholate verwendet man Alkalimetalle, deren Hydride oder Amide, z.B. Kalium, Natrium, deren Hydride oder Amide. Besonders bevorzugt ist die Verwendung von Natriumhydrid. Als Lösungsmittel werden nicht-protische polare Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylformamid verwendet. Die Alkoholatbildung verläuft glatt, durch schwaches Erwärmen wird die Reaktion vollständig gemacht.

Die erhaltenen Alkoholate werden zweckmäßig ohne zwischenzeitliche Isolierung, in situ mit den Verbindungen der allgemeinen Formel III umgesetzt. Letztere werden im allgemeinen in einem geringen Überschuß eingesetzt. Gemäß einer

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besonders bevorzugten Variante des Verfahrens a) werden Verbindungen der allgemeinen Formel III eingesetzt, in denen X für Fluor steht. Bei an Stelle von X andere Halogenatome enthaltenden Verbindungen verläuft die Reaktion langsamer.

Mit an Stelle von X ein Fluoratom enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel III reagieren die Alkoholate gut. Bei Temperaturen von 60 bis 110 C sind ; aktionszeit im allgemeinen ausreichend.

Bei Temperaturen von 60 bis 110 C sind 1 bis 6 Stunden Re-

Zur Aufarbeitung des Reaktionsgemisches wird zuerst der Alkoholatüberschuß zersetzt. Das basisch reagierende Produkt wird mit einer Säure in die wässerige Phase gebracht, und die nicht basischen Substanzen, z.B. der Überschuß der Verbindung III, werden mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel extrahiert. Das in der wässerigen Lösung als Salz vorliegende Diazabicyclo-Produkt wird mit einer Base freigesetzt und mit Lösungsmittel extrahiert. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels wird die Base der allgemeinen Formel I durch Vakuumdestillation gereinigt bzw., falls das Produkt fest ist, umkristallisiert. Die Base fällt in den meisten Fällen sehr rein an und braucht nicht weiter gereinigt zu werden. Aus den Basen können in an sich bekannter Weise Säureadditiorissalze, zweckmäßig die Dihydrochloride, Dihydrobromide oder Fumarate, gebildet werden.

Im Sinne der Variante b) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die 9-Hydroxylgruppe der Verbindungen der allgemeinen Formel II mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV oder mit deren acylierend wirkendem Derivat verestert.

Werden die Verbindungen der allgemeinen Formel II direkt mit den Carbonsäuren der allgemeinen Formel IV umgesetzt, so ist es zweckmäßig, die Reaktion in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels und/oder eines Carboxylgruppenaktivators vorzunehmen. Vorzugsweise wird die Veresterung

ti

JA -

jedoch mit den acylierend wirkenden Derivaten der Carbonsäuren der allgemeinen Formel IV vorgenommen. Als acylierend wirkende Derivate kommen zum Beispiel die Säurechloride, Säureanhydride und die mit aliphatischen Alkoholen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen gebildeten Ester der Carbonsäuren der allgemeinen Formel IV in Frage.

Falls man als Acylierungsmittel ein Halogenid, zweckmäßig das Chlorid der Säure der allgemeinen Formel IV einsetzt, wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart eines Säurebindemittels vorgenommen. Als Säurebindemittel kann auch das als Reaktionsmedium verwendete Lösungsmittel dienen, sofern es basische Eigenschaften hat. Derartige Lösungsmittel sind z.B. die Pyridinbasen. Die Umsetzung kann jedoch auch in einem die Ausgangsstoffe und das Produkt gut lösenden Lösungsmittel in Gegenwart eines bekannten Säurebindemittels vorgenommen werden, z.B. in Gegenwart von Triäthylamin. Wenn kein Säurebindemittel verwendet werden soll, ist das Reaktionsmedium zweckmäßig ein Ausgangsstoffe und Endprodukt gut lösendes aprotisches organisches Lösungsmittel, zweckmäßig ein chlorierter Kohlenwasserstoff, vorzugsweise Chloroform. Die Reaktion wird zweckmäßig bei Raumtemperatur oder unter schwacher Kühlung (3 bis 10°C) vorgenommen.

Werden als Acylierungsmittel die mit aliphatischen C- ,--Alkoholen gebildeten Ester der Säuren der allgemeinen Formel IV verwendet, so ist es zweckmäßig, diese im Überschuß einzusetzen und die Reaktion in Gegenwart von Alkalimetall oder Umesterungskatalysatoren vorzunehmen.

Als Katalysator kommen Alkalimetalle, deren Alkoholate, Hydride oder Amide in Frage. Zweckmäßig ist die Verwendung von metallischem Natrium. Auf ein Mol der diazabicyclischen Verbindung rechnet man etwa 0,01 bis 0,1 Mol Katalysator.

Die an sich bekannte Umesterungsreaktion wird im Vakuum bei etwa 80 bis 1OO°C vorgenommen und dauert 1 bis 24 Stunden.

Das gemäß der Variante b) erhaltene Reaktionsgemisch wird zweckmäßig folgendermaßen aufgearbeitet: der Überschuß des Lösungsmittels wird im Vakuum abgetrieben und der Rückstand wird (falls in Gegenwart eines Katalysators gearbeitet wurde, nach Zersetzen der Katalysatorreste) in wässeriger Säure gelöst, aus dieser Lösung werden die nicht basischen Stoffe extrahiert, dann wird die wässerigsaure Lösung alkalisch gemacht, das Produkt der allgemeinen Formel I wird extrahiert und isoliert. Die Basen der allgemeinen Formel I fallen in sehr reiner Form an, es ist daher nicht erforderlich, sie vor der Salzbildung zu reinigen. Gewünschtenfalls werden aus den Basen in an sich bekannter Weise Säureadditionssalze,zweckmäßig Dihydrochloride, Dihydrobromide oder Fumarate gebildet.

Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert, ist jedoch nicht auf diese Beispiele beschränkt. Die Beispiele 1 bis 7 betreffen die Verfahrensvariante a), die Beispiele 8 bis 19 die Verfahrensvariante b).

Beispiel 1 _v

Zu der Lösung von 5,0 g 3,7-Dimethyl-3,7-diazabicyclo/3.3.- !,/nonan-9-ol in 50 cm wasserfreiem Dimethylformamid werden unter Stickstoffatmosphäre 1,08 g Natriumhydrid gegeben. Nachdem die spontane Wasserstoffentwicklung abgeklungen ist, wird das Reaktionsgemisch bei 60°C 30 Minuten lang gerührt. Dann werden auf einmal 4,8 g Fluorbenzol zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird auf 60 bis 1OO°C erwärmt und einige Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Nach Beendigung der Reaktion wird das Gemisch zwecks Zersetzung des Natriumhydrid-Überschusses mit 10 ml Methanol versetzt, dann mit 7 ml Salzsäure angesäuert und im Vakuum

- 3-3 -

eingedampft. Der Rückstand wird in 50 m] Wasser gelöst, und aus der Lösung werden die nicht basischen Verbindungen mit 2 χ 50 ml Äther extrahiert. Die wässerige Phase wird mit Kaliumcarbonat versetzt, wobei sich eine ölige Substanz abscheidet. Diese wird mit 3 χ 50 ml Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten ätherischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, das Piltrat eingedampft und aus der zurückbleibenden Base in an sich bekannter Weise mit Fumarsäure das Fumarat gebildet. Die auf die Base bezogene Ausbeute beträgt 71,9 %. Das erhaltene 3,7-Dimethyl-9-phenoxy-3,7-diazabicyclo/3.3.^/honan-fumarat schmilzt nach Umkristallisieren aus Diisopropyläther-Äthanol bei 196 bis 197°C.

Parameter der freien Base: Kp. 121 bis 122°C/1O Pa; n'_ = 1,5472.

Der als Ausgangssubstanz verwendete Aminoalkohol wurde aus dem in der Literatur 'beschriebenen 3,7-Dimethyl-3,7-diazabicyclo/3.3.l/nonan-9-on durch katalytische Hydrierung hergestellt. Schmp.: 130 bis 131°C (aus Hexan umkristallisiert)

Beispiel 2

Auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise werden aus 1 Äquivalent 3,7-Dimethyl-3,7-diazabicyclo/3.3.l/nonan-9-ol und 1,5 Äquivalent Arylfluorid die folgenden 9-Aryloxy-Deriyate hergestellt:

a) 3,7-Dimethyl -9-(4'-chlorphenoxy)-3,7-diazabicyclo-/3.3.1/nonan-fumarat, Schmp.; 211°C (Methanol-Diisopropyläther), Ausbeute: 51 %.

b) 3,7-Dimethyl-9-(3'-trifluormethyl-phenoxy)-3,7-diazabicyclo/S.S.l/nonan-dihydrochlorid, Schmp.: 196°C (n-Butanol), Ausbeute: 75,6 %.

Beispiel 3

Aus 10 g 3, 7-Dimethyl-3, 7-diazabicyclo/3 . 3 . :i/nonan-9-ol und 24,7 g Benzhydrylbromid wird auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise 3,7-Dimethyl-9-(benzhydryloxy)-3,7-diazabicyclo/3.3.l7nonan-fumarat hergestellt- Das Fumarat wird in Methanol gelöst und die Lösung so lange mit Methyläthylketon versetzt, bis sich das Salz abscheidet. Ausbeute 50%. Schm.: 200 bis 20l°C.

Beispiel 4

Aus 18,3 g 3,7-Dimethyl-3,7-diazabicyclo/3 .3.l/-nonan-9-ol und 13,5 g Benzylchlorid wird auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise durch bei Zimmertemperatur vorgenommene 4-stündige Reaktion 3,7-Dimethyl—9-(benzyloxy)-3,7-diazabicyclo/3.3.l/nonan-fumarat hergestellt. Ausbeute: 9 g (32,3 %) Base, Kp.: 137 bis 148°C/1O Pa. Nach kurzem Abstehen kristallisiert die Base und schmilzt dann bei 70 bis 75°C. Das aus Äthanol umkristallisierte Fumarat schmilzt bei 145 bis 146°C.

Beispiel 5 .

Aus der Lösung von 10 g 3-Methyl-7-äthyl-3,7-diazabicyclo-/3.3.l7nonan-9 ÖC-ol in 50 cm wasserfreiem Dimethylformamid und 8,93 g Fluorbenzol wird auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise 3-Methyl-7-äthyl-9 ÖO-phenoxy-3,7-diazabicyclo-/3 .3.l/-nonan hergestellt und dann durch Vakuumdestillation gereinigt. Ausbeute: 69,3 %, Kp-: 132 bis 134°C/18 Pa. n^° = 1,5412.

Das aus der Base hergestellte Dihydrochlorid schmilzt nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Isopropylalkohol und Methyläthylketon bei 230 bis 231°C.

16 -

Herstellung der Ausqanqssubstanz

Das Herstellungsverfahren für die Ausgangssubstanz 3-Methyl-7-äthyl-3,7-UIaZBbICyCIoZS.3.l7nonan-9-ol ist aus der Literatur noch nicht bekannt. Zunächst wird aus l-Methyl-4-piperidon, Paraformaldehyd und Äthylamin auf literaturbekannte Weise (J.E. Douglass, J.B. Ratliff: J. Org. Chem. 33, 355/1968) das 3-Methyl-7-äthyl-3, 7-diazabicyclo^, Z.\7-nonan-9-on (KP.: 96 bis 97°C/3 Pa, n^° = 1,4971, Ausbeute: 92,3 %) hergestellt.

18,2 g dieser Verbindung werden in 150 cm Äthanol gelöst und in Gegenwart von 1 g Platin(IV) oxid als Katalysator mit einem Wasserstoffdruck von 4 MPa etwa 4 Stunden lang hydriert. Das Reaktionsgemisch enthält die möglichen beiden Isomere im Verhältnis 50:50%. Zur Unterscheidung der Isomere wird dasjenige, bei dem die 9-Hydroxy!gruppe der N-Äthylgruppe zugewendet ist, als Λ-Isomer, das andere, bei dem die 9-Hydroxylgruppe der N-Methylgruppe zugewendet ist, als ß-Isomer bezeichnet.

Aus dem erhaltenen Isomergemisch wird in Isopropanol das ^.-Isomere mit. alkoholischer Salzsäure in Form des Dihydrochloride abgetrennt. Das Salz wird aus Isopropanol zweimal umkristallisiert. Auf das dC-Isomere bezogene Ausbeute: 7.7 g (60 %), Schmp.: 25O°C (Zersetzung).

Die aus dem Salz in der üblichen Weise freigesetzte Base ist eine farblose kristalline Substanz, die bei 88 bis 89 ⁰C schmilzt. Die die Struktur des Isomeren beweisenden

H-NMR-Daten sind durch P. Schreiber und K. Nador (Acta Chim. Acad. Sei. Hung. 102, 297/1979) bereits veröffentlicht worden. Die Einheitlichkeit des Isomers (Dihydrochlorid bzw. Base) wurde dünnschichtchromatographxsch nachgewiesen (Adsorbens: Kieselgel 60, Laufmittel: Äthanol und 25%-iger wässeriger Ammoniak im Verhältnis 9:1 bis 7:3).

Die bei der: Kristallisation des ^-Isomeren zurückgebliebenen Mutterlaugen werden vereinigt und eingedampft. Die erhaltenen 18 g Salz werden in 5O cm Wasser gelöst.

Die Lösung wird mit Kaliumcarbonat gesättigt, wobei die Base freigesetzt wird. Die freie Base wird mit 5 χ 60 ml Chloroform extrahiert. Die Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und dann eingedampft. Durch Umkristallisieren des Rückstandes aus Petroläther (Kp.: 120 C) wird stereochemisch reines 3-Methyl-7-äthyl-3,7-diazabicyclo^.3.i7~nonan-9ß-ol in Form eines farblosen kristallinen Stoffes erhalten, der bei 98 bis 99°C schmilzt.

Ausbeute (nach viermaligem Kristallisieren: 2,7 g (3O %)).

Die Einheitlichkeit des ß-Isomeren wird mittels Dünnschichtchromatographie, die räumliche Lage der 9ß-Hydroxylgruppe durch H-NMR-Spektroskopie nachgewiesen, wie dies für das C£-Isomer bereits erläutert wurde.

Beispiel 6

Unter Verwendung des gemäß' Beispiel 5 hergestellten 3-Methyl-7-äthyl-3,7-diazabicyclo/3. S.l/nonan-gQS-ols werden auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise die folgenden 9 OC -Aryloxy-Derivate hergestellt:

a) 3-Methyl-7-äthyl-9 OC-(3'-trifluormethyl-phenoxy)-3, 7-diazabicyclo/3 . 3 . l^/nonan-dihydrochlorid, Schmp. : 160 bis 161°C (Äthanol-Aceton-Äther), Ausbeute: 62,5 %.

b) 3-Methyl-7-äthyl-9 &- (4 ' -chlor-phenoxy) -3 , 7-diazabi cyclo/3.3.1/nonan-dihydrochlorid, schmp.: 139-141°C (Isopropanol-A'ther) ; Ausbeute: 51,5 %.

- ι/ι

c) 3-Methyl-7-äthyl-9 6C- (3'-chlorphenoxy)-3,7-diazabicyclo/3.3.l/nonan-dihydrochlorid, Schmp.: 209 bis 210°C (Äthanol-Aceton-Äther), Ausbeute: 76,9 %.

d) 3-Methyl -7-äthyl-9 OL-(2'-chlorphenoxy)-3,7-diazabicyclo/3.3.1/nonan-dihydrochlorid, Schmp.: 241 bis 242°C (Äthanol-Aceton-Äther), Ausbeute: 40 %.

e) 3-Methyl-7-äthyl-9 Ot- (4'-phenyl-phenoxy)-3,7-diazabicyclo/3.3.l/nonan, Schmp.: 91 bis 92°C (η-Hexan), Ausbeute: 35 Si.

Beispiel 7

Aus dem gemäß Beispiel 5 hergestellten 3-Methyl-7-äthyl-3,7-diazabicyclo23-3.l7nonan-9ß-ol und 3-Trifluormethylfluorbenzol wird auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise 3-Methyl-7-äthyl-9ß-(3'-trifluormethylphenoxy)_3,7_diazabicyclo/3.3.i/nonan hergestellt. Ausbeute: 34,5 %. Kp.: 121 bis 122°C/9 Pa; η = 1,3605. Das aus dieser Base hergestellte Dihydrochlorid ist eine farblose kristalline Substanz, die nach Umkristallisieren aus Isopropanol bei 163 bis 164°C schmilzt,

Beispiel 8

IO g 3,7-Dimethyl-3,7-diazabicyclo/3.3.l/nonan-9-ol werden in 50 ml wasserfreiem Pyridin gelöst. Zu der Lösung wird bei 5 bis 10°C unter Rühren tropfenweise innerhalb von etwa 30 Minuten die mit 50 ml wasserfreiem Pyridin bereitete Lösung von 11,24 g Benzoylchlorid zugegeben. Dann wird das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt und anschließend der größte Teil des Pyridins im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wird in 50 ml Wasser gelöst, mit 20 ml konzentrierter wässeriger Salzsäure angesäuert, und die nicht-basischen Stoffe werden mit 3 χ 50 ml Äther extrahiert. Dann wird die wässerige Phase mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht und mit 3 χ 50 ml

Cbloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, Der zurückbleibende Ester wird aus η-Hexan umkristallisiert. Schmp.: 100 bis 102°C, Ausbeute: 42,5 %.

Aus der Base wird in an sich bekannter Weise das Dihydrochlorid hergestellt. Dieses ist eine kristalline Substanz, die nach Umkristallisieren aus Isopropanol bei 26O°C schmilzt.

Beispiel 9
Auf die im Beispiel 8 beschriebene Weise werden aus 3,7-Dimethyl-3,7-diazabicyclo/3.3.l/nonan-9-ol und den entsprechenden Säurehalogeniden die folgenden Verbindungen hergestellt:

a) mit 4-Nitro-benzoylchlorid in 80,6%-iger Ausbeute 3,7-Dimethyl-9-(4'-nitrobenzoyl-oxy)-3,7-diazabicyclo/3.3.l7nonan, das nach Umkristallisieren aus Glycol-Dimethylather bei 150°C schmilzt. Das auf die übliche Weise bereitete Hydrochlorid fällt bei Umkristallisieren aus Methanol als Salz mit einem halben Molekül Kristallwasser aus und schmilzt bei 272°C;

b) mit 4-Chlorzimtsä'urechlorid in 75,3%-iger Ausbeute 3,7-Dimethyl-9-(4'-chlor-cinnamoyloxy)-3,7-diazabicyclo/3.3.l/-nonan, das nach Umkristallisieren aus Diisopropyläther bei 111 bis 112°C schmilzt,-

c) mit 4-Methoxyzimtsäurechlorid in 87,2 %-iger Ausbeute 3,7-Dimethyl- 9-(4'-methoxy-cinnamoyloxy)-3,7-diazabicyclo/3.3.l7nonan als viskoses gelbes Öl; das aus diesem hergestellte Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 23O°C unter Zersetzung ;

d) mit 3,4,5-Trimethoxyzimtsäurechlorid in 61,5%-iger Ausbeute 3,7-Dimethyl-9- (3',4',5'-trimethoxycirmamoyloxy)-3,7-diazabicyclo/3.3.1/nonan, das nach Umkristallisieren aus Diisopropyläther bei 13O°C schmilzt. Sein aus wässerigem Alkohol umkristallisiertes Dihydrochlorid schmilzt unter Zersetzung bei 248°C.

Beispiel 10

Aus 6 g 3-Methyl-7-äthyl~3,7--diazabicyclo/3.3.:i/nonan-90C·- öl und 9,16 g Benzoylchlorid wird auf die im Beispiel 8 beschriebene Weise 3-Methyl-7-äthyl-9Ä'-Benzoyloxy-3, 7- -diazabicyclo/3.3.1/nonan hergestellt; Kp-: 175 bis 178°C/ 1,2 kPa; n_D = 1,5275, Ausbeute: 60,7 %. Das aus Isopropanol umkristallisierte Dihydrochloridmonohydrat dieser Verbindung schmilzt bei 236 bis 237°C.

Beispiel 11

Auf die in den obigen Beispielen beschriebene Weise werden aus den entsprechenden Ausgangsstoffen die folgenden 3-Methyl-7-äthyl-9 £&-aroyloxy-3,7-diazabicyclo/3.3.1/nonan-Derivate hergestellt:

a) 3-Methyl-7-äthyl-9 OC-(2',4'-dichlor-benzoyloxy)-3,7-diazabicyclo/3.3.l/nonan-dihydrochlorid, Schmp.: bis 107°C (Äthanol-Diäthyläther), Ausbeute: 48,1 %.

b) 3-Methyl-7-äthy1-9 OC-(4'-chlor-benzoyloxy)-3,7-diazabicyclo/3.3.l/nonan-dihydrochlorid, Schmp.: 140 bis 142°C (Äthanol-Diäthyläther), Ausbeute: 48,2%.

c) 3-Methyl-7-äthyl-9(?C- (4 ' -phenyl-benzoyloxy) -3, 7-diazabicyclo^5.3.1/nonan. Das in 50%-iger Ausbeute erhaltene Produkt schmilzt nach Umkristallisieren aus η-Hexan bei 91 bis 92°C und besteht aus farblosen Kristallen. Das Dihydrochlorid schmilzt bei 183 bis

185°C (Äthanol-Diäthyläther).

Beispiel 12

Auf die im Beispiel 8 beschriebene Weise wird aus 3-Methyl-7-äthyl-3,7-diazabicyclo/3.3.:}7nonan-9ß-ol und 4-Chlorbenzoylchlorid 3-Methyl-7-äthyl-9ß-(4'-chlorbenzoyloxy)-3,7-diazabicyclo/3.3.I7nonan hergestellt. Ausbeute: 70 %; die aus Petroläther des Siedepunktes 120°C umkristallisierte Base schmilzt bei 66 bis 67°C. Das Dihydrochlorid ist eine farblose kristalline Substanz, die nach Umkristallisieren aus Isopropanol bei 175°C schmilzt.

Beispiel 13

Aus 9,9 g 3, 7-Diä"thyl-3, 7-diazabicyclo_J£5.3'.l7nonan-9-ol und 4-Chlor-benzoylchlorid wird auf die im Beispiel 8 beschriebene Weise in 53,8%-iger Ausbeute 3,7-Diäthyl-9-(4 <-chlor-benzoyloxy)-3,7-diazabicyclo/3.3 - l7nonan-dihydrochlorid-^monohydrat erhalten, das bei 116 bis 120⁰C schmilzt.

Der Ausgangsstoff wird folgendermaßen hergestellt: aus l-Äthyl-4-piperidon, Paraformaldehyd und Äthylamin wird in 68%-iger Ausbeute 3,7-Diäthyl-3,7-diazabicyclo/3.3.\J-nonan-9-on erhalten (Kp.: 87°C/1,3 Pa; n^° = 1,4935). 76 g dieses Produktes werden in 300 ml wasserfreiem Alkohol gelöst und in Gegenwart von O,6 g Platin(IV)oxid-Katalysator (nach Adams) unter 7 MPa Wasserstoffdruck etwa 7 Stunden lang hydriert. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators und Eindampfen des Filtrates wird der Rückstand aus n-Hexan umkristallisiert. 54 g (71 %) 3,7-Diäthyl-diazabicyclo-/3.3.l7nonan-9-ol werden erhalten, das bei 61,5°C schmilzt.

Beispiel 14

Aus 10,18 g 3, 7-Di-n-butyl-3 , 7-diazabicyclo/3 . 3 . iJ7nonan-9-ol und 7,7 g 4- Chlor--benzoylchlorid wird auf die im Beispiel 8 beschriebene Weise 3,7-Di-n-butyl-9-(4'-chlor-ben-

zoyloxy)-3,7-diazabicyclo/3.3.l7nonan hergestellt und dann zum Fumarat umgesetzt. Ausbeute: 57, ^r> %, Schmelzpunkt: bis 181°C.

Die Ausgangsverbindung wird aus 3,7-Di-n-butyl-3,7-diazabicyclo/3.3.l7nonan-9-on (Kp,: 123°C/7 Pa; n£° = 1,4863) mittels der im Beispiel 13 beschriebenen Reduktion herge-* stellt. Das aus Petroläther des Siedepunktes 120°C umkristallisierte und dann vakuumsublimierte 3,7-Di-n-butyl-3,7-diazabicyclo/3.3.j7nonan-9-ol ist eine bei 31 bis 32°C schmelzende, farblose kristalline Substanz.

Beispiel 15

Aus IO g 3, 7-Dimethyl-3, 7-diazabicyclo_(ii3.3. i7nonan-9-ol und 19,57 g Xanthen-9-carbonsäurechlorid wird auf die im Beispiel 8 beschriebene Weise in 58,3%-iger Ausbeute 3,7-Dimethyl-9-(xanthen-9'-carbonyloxy)-3,7-diazabicyclo/3.3.17- nonan hergestellt, das nach Umkristallisieren aus n-Hexan bei 108°C schmilzt. Das Fumarat der Verbindung schmilzt nach Umkristallisieren aus einem Äthanol-Äther-Gemisch bei 191 bis 193°C.

Beispiel 16

Zu der mit 100 ml Chloroform bereiteten Lösung von 8,5 g 3,7-Dimethyl-3,7-diazabicyclo/3.3.l/nonan-9-ol werden bei weniger als 2O°C 13,3 g 2-Naphthoylchlorid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur eine Stunde lang stehengelassen und dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Wasser aufgenommen, mit IO ml Salzsäure eingesäuert und dann mit 2 χ 50 ml Äther extrahiert. Die wässerige Phase wird mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht und die freigesetzte Base mit 3 χ 50 ml Chloroform extrahiert. Die Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Die zurückbleibende kristalline Substanz wird aus 2-Butanol umkristallisiert

und schmilzt dann bei 76 bis IB⁰C. Ausbeute: 99 %. Das dimethansulfonsaure Salz des erhaltenen 3,7-Dimethyl-9-(2'-naphthoyloxy)-3,7-diazabicyclo/3.3.l7nonans schmilzt nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 212°c.

Beispiel 17

Aus 3,7-Dimethyl-3,7-diazabicyclo/3.3.l7nonan-9-ol werden auf die im Beispiel 16 beschriebene Weise die folgenden Verbindungen hergestellt:

a) 3,7-Dimethyl~9-(4'-methyl-benzoyloxy)-3,7-diazabicyclo/3.3. !L/nonan, Ausbeute 83 %, Schmelzpunkt nach Vakuumsublimation 59 bis 60°C. Das Dihydrobromid schmilzt nach Umkristallisieren aus Methanol bei 231 bis 233°C;

b) 3, 7-Dimethyl-r9- (4 ' -äthyl-benzoyloxy) -3, 7-diazabicyclo/3.3.1/nonan, Ausbeute 90 X, Schmelzpunkt nach Vakuumsublimation 62 bis 63 C. Das Dihydrobromid schmilzt nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 233 bis 234°C (Zersetzung).

c) 3,7-Dimethyl-9-(4'-chlor-benzoyloxy)-3,7-diazabicyclo-/}>.3.1/nonan, Ausbeute 92 %, Schmelzpunkt nach Vakuumsublimation 87 bis 89°C. Das Dihydrobromid schmilzt nach Umkristallisieren aus wässerigem Aceton unter Zersetzung bei 26O°C,·

d) 3,7-Dimethyl-9-(2'-chlor-4'-nitro-benzoyloxy)-3,7-diazabicyclo/3.3.l7nonan, Ausbeute 73 %, Schmp. nach Umkristallisieren aus Aceton 116 bis 117 C; das aus wässerigem Aceton umkristallisierte Dihydrobromid schmilzt unter Zersetzung bei 237 bis 238°C;

e) 3,7-Dimethyl-9-(3'-methoxy-4'-äthoxy-benzoyloxy)-3,7-diazabicyclo/3.3.1_7nonan, Ausbeute 93 %, Schmelzpunkt

- 3β -

nach Vakuumsublimation: 72 bis 73°C. Das Dihydrobromid schmilzt nach Umkristallisieren ;ms Äthanol unter Zersetzung bei 178 bis 180°C?

f) 3,7-Dimethyl-9-(2·-furoyloxy)-3,7-diazabicyclo/3.3. \J-nonan, Ausbeute 71,9 %, nach Umkristallisieren aus Aceton, Schmp.: 131 bis 132°C. Das Dihydrobromid schmilzt nach Umkristallisieren aus Methanol unter Zersetzung bei 239 bis 241°C.

g) 3,7-Dimethyl-9-(2·-chlor-nicotinoyloxy)-3,7-diazabicyclo/3.3.l7nonan, Ausbeute 85 %, Schmp.: 123 bis 125°C (umkristallisiert aus Methyläthylketon). Das Dihydrobromid schmilzt nach Umkristallisieren aus wässerigem Methanol bei 26O°C (Zers.).

h) 3,7-Dimethyl-9-(2'-tenoyloxy)-3,7-diazabicycloZ3.3. ljnonan, Ausbeute 83 %, Schmp.: 96 bis 97°C; das Dihydrobromid schmilzt nach Umkristallisieren aus Methanol unter Zersetzung bei 260 bis 262°C.

Beispiel 18

Zu einem Gemisch von 8 g 3,7-Dimethyl-3,7-äiazabicyclo-/3.3.l7nonan-9-ol und 22 g (185 % Überschuß) Phenylessigsäureäthylester werden in Form winziger Späne O,3 g metallisches Natrium gegeben. Dann wird das Reaktionsgemisch unter einem Druck von 2 kPa 6 Stunden lang auf einem 90 C warmen Wasserbad gehalten. Nach Absetzen des Vakuums wird das Gemisch in 50 ml Äther gelöst und das basische Produkt mit 2 χ 75 ml 10%-iger wässeriger Salzsäure extrahiert. Die vereinigten wässerigen Phasen werden mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht, und die sich ölig abscheidende Base wird mit 3 χ 50 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, vom Lösungsmittel befreit, und der Rückstand wird im Vakuum destilliert.

In 88,5%-iger Ausbeute wird 3,7-Dimethyl-9-(phenylacetoxy)-S^-diazabicyclo/S.S.l/nonan erhalten. Kp.: 168°C/

25
20 Pa; n_D = 1,5310. Das aus Methanol umkristallisierte

Dihydrobroitiid schmilzt bei 23O°C.

Beispiel 19

Auf die im Beispiel 18 beschriebene Weise werden aus 3,7-Dimethyl-S^-diazabicyclo/S.S.l/nonan-S-ol und in 100%-igem Überschuß eingesetzten Carbonsäureestern die folgenden Verbindungen hergestellt:

a) S^

nan, das nach Umkristallisieren aus Diisopropyläther bei 119⁰C schmilzt. Ausbeutet 57,8 %. Das aus einem Methanol-Äthanol-Gemisch umkristallisierte Fumarat schmilzt bei 2O5°C.

b) 3_f7-Dimethyl~9-nicotinoyloxy-3,7-diazabicyclo/3.3.1_i7-nonan; Kp.: 183°C/14O Pa, Schmp.: 7O-75°C; das aus Methanol umkristallisierte Trihydrobromid schmilzt bei 262°C.

Claims

ν. F ο N E R E B--B--f N G hi A U.^:.. FINCK

PATENTANWÄLTE EUROPEAN PATENT ATTORNEYS

MARIAHILFPLATZ 2*3, MÜNCHEN 9O POSTADRESSE: POSTFACH 95 O1 6O, D-BOOO MÖNCHEN 9&

DEA-3OO6O

Patentansprüche

f 1.)Verbindungen der allgemeinen Formel 1

R¹ - N 3 9 C^ 7 N - R² (D

2 1

2
worin R und R für gleiche oder verschiedene Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und R für eine verätherte Hydroxylgruppe der allgemei-

nen Formel -OR oder eine veresterte Hydroxylgruppe der allgemeinen Formel -0-COR steht, 4
worin R eine Benzyl- oder Benzhydrylgruppe oder gegebenenfalls durch Phenyl, Trihalogenmethyl oder Halogen

substituierte Phenylgruppe bedeutet und die Gruppierung

-0-CO-R für eine im Alkylteil 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthaltende, gegebenenfalls durch Halogen oder C, ₄-Alkyl ein- oder mehrfach substituierte Phenyl-

al kylcar bony! oxyqruppe odor Cinnamoyloxyqruppe , oder für gegebenenfalls durch C₁ .-Alkyl, Phenyl, Trihalogenmethyl, C. .-Alkoxy, Halogen und/oder Nitro ein- oder mehrfach gleich oder verschieden substituierte Benzoyloxygruppe, ferner für Benzyloyloxygruppe oder Xanthen-9-carbonyloxygruppe, gegebenenfalls substituierte Naphthoylgruppe oder eine gegebenenfalls im Ring durch Halogen substituierte, von einer 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Carbonsäure ableitbare Acyloxygruppe steht, sowie die Stereoisomeren und physiologisch verträglichen Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
2. 3 , 7-Dimethyl,-9-phenoxy-3_/ 7-diazabicyclo/3 . 3 .1/nonan und seine Säureadditionssalze.
3. 3,7-Dimethyl-9-(4■-chlor-phenoxy)-3,7-diazabicyclo/3. 3. 1/nonan und seine Säureadditionssalze.

4. 3-Methyl-7-äthyl-9<S£- (4 '-chlor-phenoxy) -3,7-diazabicyclo/3.3.i/nonan und seine Säureadditionssalze.

5. 3,7-Dimethyl-9-benzoyloxy-3,7-diazabicyclo/3 .3.1/nonan und seine Säureadditionssalze.

6. 3-Methyl-7-äthyl-9CC-(4'-chlor-benzoyloxy)-3,7-diazabicyclo/3.3.1/nonan und seine Säureadditionssalze.

7. 3,7-Dimethyl-9-(xanthen-9'-carbonyloxy)-3,7-diazabicyclo/'S . 3 . Iy7nonan und seine Säureadditionssalze.

8. 3,7-Dimethyl-9-(2'-naphthoyloxy)-3,7-diazabicyclo-/3 .3.1/nonan und seine Säureadditionssalze.

9. Verbindungen der allgemeinen Formel II

- 02 -

Rl - N 3

9C 1

.H OH

7N-R'

(TT)

12
worin R und R identisch sind und eine Äthylgruppe oder eine n-Buty!gruppe bedeuten.

10. Verfahren zur Herstellung neuer bicyclischer Verbindüngen der allgemeinen Formel I

R^x - N 3

\i

(D

CC^ 3 7 N

7 N - R

wor in

2
R und R für gleiche oder verschiedene Alkylgruppen mit

1 bis 6 Kohlenstoffatomen und R für eine verätherte Hydroxylgruppe der allgemei-

nen Formel -0-R oder eine veresterte Hydroxylgruppe der allgemeinen Formel -0-COR steht, worin
4
R eine Benzyl- oder Benzhydrylgruppe oder eine gegebenenfalls durch Phenyl, Trihalogenmethyl oder Halogen substituierte Phenylgruppe bedeutet und die Gruppierung

-0-CO-R für eine im Alkylteil 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthaltende, gegebenenfalls durch Halogen oder C, .-Alkyl ein- oder mehrfach substituierte Phenylalkylcarbonyloxygruppe oder Cinnamoyloxygruppe, oder für eine gegebenenfalls durch C. * Phenyl, Trihalogenmethyl, C. .-Alkoxy, Halogen

- 03 -

und/oder Nitro ein- oder mehrfach gleich oder verschieden substituierte Benzoyloxygruppe, ferner für Benzyloyloxygruppe oder Xanthen-9-carbonyloxygruppe, gegebenenfalls substituierte Naphthoylgruppe oder eine gegebenenfalls im Ring durch Halogen substituierte, von einer 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Carbonsäure ableitbare Acyloxygruppe steht, sowie der Stereoisomeren und der physiologisch verträglichen Säureadditionssalze dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet , daß man Verbindungen der allgemeinen Formel II

1 2
worin die Bedeutung von R und R die gleiche wie oben ist,

a) zur Herstellung von als R eine verätherte Hydroxylgruppe der allgemeinen Formel -OR enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel I - gegebenenfalls nach Umsetzen der 9-Hydroxylgruppe zu einem Alkalialkoholat - mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III

R⁴ - X

4
worin die Bedeutung von R die gleiche wie oben ist und X für Halogenatom steht, umsetzt, oder

b) zur Herstellung von als R eine veresterte Hydroxylgruppe der allgemeinen Formel -O-CO-R enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel I mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel IV

R⁵ - COOH (IV)

_ 04 -

worin die Gruppierung -O-CO-R die gleiche Bedeutung wie oben hat, oder deren acylierend wirkendem Derivat gegebenenfalls in Gegenwart von Säurebindemitteln oder in Gegenwart von Alkalimetall oder in Gegenwart von Umesterungskatalysatoren umsetzt und

das gemäß a) oder b) erhaltene Produkt oder dessen Stereoisomeres isoliert und gewünschtenfalls daraus ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz bildet.

ff* Vorfahren nach Anspruch lOa), dadurch gekennzeichnet , daß man Verbindungen der allgemeinen Sfeamel III verwendet, in denen X für Fluor steht.

ISO. Verfahren nach Anspruch 10b), dadurch ' g e k e η η zeichnet , daß man als acylierend wirkendes Derivat der"Carbonsäuren der allgemeinen Formel IV die Säurelalogenide verwendet.

13. Verfahren nach Anspruch lob) und 12, dadurch gekennzeichnet , daß man die Umsetzung"in Gegenwart eines Säurebindemittels vornimmt.

14* Verfahren nach Anspruch 10b), dadurch gekennzeichnet , daß man als acylierend wirkendes Derivat der Carbonsäuren der allgemeinen Formel IV deren mit C. c-Alkanolen gebildete Ester verwendet.

15. Verfahren nach Anspruch lOb) und 14, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Gegenwart eines Umesterungskatalysators vornimmt.

16. Verfahren nach Anspruch 10a) zur Herstellung von 3,7-Dimethyl-9-phenoxy-3,7-diazabicyclo/3.3. 3^/nonan und seines Fumarates, dadurch gekennzeichnet , daß man S^-Dimethyl-S^-diazabicyclo/S.S.l/nonan-g-ol mit

- 05 -

(ο

einem Alkalimetall oder dessen Hydrid und anschließend mit Fluorbenzol umsetzt und aus der erhaltenen Base gewünschtenf alls das Fumarat bildet.

17. Verfahren nach Anspruch 10a) zur Herstellung von 3,7-

Dimethyl-9-(4'-chlor-phenoxy)-3,7-diazabicyclo/3.3.l/-nonan und seines Fumarates, dadurch gekennzeichnet, daß man 3,7-Dimethyl-3,7-diazabicyclo/3.3. jj'nonan-g-ol mit einem Alkalimetall oder dessen Hydrid und anschließend mit l-Fluor-4-chlorbenzol umsetzt und die erhaltene Base gewünschtenfalls zum Fumarat umsetzt.

18. Verfahren nach Anspruch 10a) zur Herstellung von 3-Methyl-7-äthyl-9 X -(4'-chlor-phenoxy)-3,7-diazabicyclo-/3.3.l/nonan und seines Dihydrochloride, dadurch gekennzeichnet , daß man 3-Methyl-7-äthyl-3,7-diazabicyclo/3 .3.lTnonan-9&-ol mit einem Alkalimetall oder dessen Hydrid und anschließend mit l-Fluor-4-chlorbenzol umsetzt und aus der erhaltenen Base gewünschtenfalls das Dihydrochlorid bildet.

19. Verfahren nach Anspruch 10b) zur Herstellung von 3,7-Dimethyl-9-benzoyloxy-3,7-diazabicyclo/5.3.l/nonan, dadurch gekennzeichnet, daß man 3,7-Dimethyl-3, 7-diazabicyclo/3. 3 .l7"nonan-9-ol mit Benzoylchlorid umsetzt.

20. Verfahren nach Anspruch 10b) zur Herstellung von 3-Methyl-7-äthyl-9&-(4'-chlor-benzoyloxy)-3,7-diazabicyclo- /3.3.l7nonan und seines Dihydrochlorides, dadurch gekennzeichnet , daß man 3-Methyl-7-äthyl-3_/7-diazabicyclo/3 .3.l7nonan-9^-ol mit 4-Chlor-benzoylchlorid umsetzt und aus der erhaltenen Base gewünschtenfalls das Dihydrochlorid bildet.

21. Verfahren nach Anspruch 10b) zur Herstellung von 3,7-Dimethyl-9-(xanthen-9'-carbonyloxy)-3,7-diazabicyclo/3.3.l/-

- 06 -

nonan und seines Fumarates, dadurch gekennzeich net, daß man 3,7-Dimethyl-3,7-diazabicyclo/3.3. l7nonan-9-ol mit Xanthen-9-carbonsäurechlorid umsetzt und aus der erhaltenen Base gewünschtenfalls das Fumarat bildet.

22. Verfahren nach Anspruch lob) zur Herstellung von 3,7-Pimethyl-9-(2'-naphthoyloxy)-3,7-diazabicyclo/3.3.l7nonan xjnd seines Dimethansulf onates, dadurch gekennzeichnet, daß man 3,7-Dimethyl"3,7-diazabicyclo-/3.3.l/nonan-9-ol mit 2-Naphthoylchlorid umsetzt und aus der erhaltenen Base gewünschtenfalls das Dimethansulfonat bildet,

23. Verfahren zur Herstellung von als Wirkstoff Verbindungen der allgemeinen Formel I - worin die Bedeutung von R ,

2 3
R und R die gleiche wie in Anspruch 1 ist - enthaltenden Arzneimittelpräparaten, dadurch gekennzeichnet, daß man.die gemäß Anspruch 1 hergestellten Wirkstoffe mit den bei der Herstellung von Arzneimittelpräparaten üblichen Träger-, Streck- und Hilfsstoffen vermischt und zu Arzneimittelpräparaten formuliert.

24. Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel II

Z¹

R¹ - N 3 9 ί" 7Ν-

1 2
worin R und R gleichzeitig für Äthyl oder gleichzeitig für η-Butyl stehen, dadurch gekennzeichnet , daß man die entsprechenden 3,7-Diazabicyclo/3.3.l/nonan-9-ole katalytisch hydriert.

25. Arzneimittelpräparate, gekennzeichnet

- O7 -

durch einen Gehalt an Verbindungen der allgemeinen Formel I, ihren Stereoisomeren oder Säureadditionssalzen.

26. Arzneimittelpräparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen gemäß den Ansprüchen 2 bis 8.

- 08 -