DK160875B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3,7-diazabicyklooe3.3.1aa-nonanforbindelser eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3,7-diazabicyklooe3.3.1aa-nonanforbindelser eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK160875B DK160875B DK319982A DK319982A DK160875B DK 160875 B DK160875 B DK 160875B DK 319982 A DK319982 A DK 319982A DK 319982 A DK319982 A DK 319982A DK 160875 B DK160875 B DK 160875B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- general formula
- diazabicyclo
- compounds
- preparation
- ethyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/08—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
DK 160875 B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifrem- gangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 3,7-diaza- bicyklof3.3.1]-nonanforbindelser med den i krav 1 viste 12 5 almene formel I, hvor R , R og R har de sammesteds an-5 givne betydninger, eller stereoisomerer eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af disse forbindelser. Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav 1's kendetegnende del anførte.
Forbindelserne med den almene 10 formel I er biologisk aktive og de udøver en særlig stærk antiarrhytmisk virkning. Forbindelserne er derivater af 3,7-diazabicyklof3.3.1]-nonan (bispidin),substitueret i stilling 9.
Syntese af simple forbindelser med bispidinskelettet og uden nogen substituent eller med en ketogruppe i stilling 15 9 blev beskrevet af L.J. Anet et al (Austral J. Sci. Res. 3A, 330 (1950) og S. Chiavarelli et al (Gazz. Chim. Ital. £7, 109 (1957), jfr. Chem. Abstr. 5j2, 15519d), uden at der nævntes nogen biologiske virkninger af de fremstillede forbindelser.
Konformationerne af 3-metyl-7-alkyl-3,7-diazabicyklo-20 [3.3.1]-nonaner og de respektive 9-on-derivater blev analy seret på basis af NMR-spektre og dipolmomenter af J.E.
Douglass et al (J. Org. Chem. 3^3, 355, 1968) og på basis af massespektre af P.C. Ruenitz et al (J. Heterocyclic Chem. 14, 423, 1977). Den relative konfiguration af kulstofatomet i stil-25 ling 9 undersøgtes af P. Scheiber et al (Acta Chim. Acad. Sci. Hung. 102(3), 297, 1979) på 9-keto- og 9-hydroxyforbindelser som var symmetrisk substitueret i stillingerne 3 og 7. Disse publikationer angiver imidlertid blot resultaterne af strukturelle undersøgelser.
30 Bispidinforbindelser som er usubstitueret i stilling 9 blev angivet i DE offentliggørelsesskrift 27 49 584 som centralnervesystem-stimulerende og anti-parkinsonmidler og i DE offentliggørelsesskrift 27 26 571 som antiarrhytmiske stoffer. Præparater med antiarrhytmiske virkninger, indehol-35 dende 9-usubstituerede bispidinforbindelser sammen med kalciumantagonistiske midler, blev angivet i DE offentliggørelsesskrift 27 44 248.
DK 160875 B
2 9-Keto- og 9-usubstituerede bispidinforbindelser er også angivet i belgisk patentskrift nr. 830.153 og DE offentliggørelsesskrift 24 28 792.
9-Substituerede 3,7-diazabicyklo[3.3.1]-nonanderiva-5 ter eller forbindelser indeholdende sådanne strukturer er beskrevet i publikationen af Smissman et al i J. Med. Chem. 19(1), 186 (1976), jfr. Chem. Abstr. 84^ 43995e, hvor metylæteren og ætylesteren af 9-ol-forbindelsen er angivet som stoffer med analgetisk virkning.
10 Derivater med en cykloalkylengruppe eller en metyl- og en fenylgruppe i stilling 9 er angivet i DE offéntliggø-relsesskrift 26 58 558 som centralnervestimulerende og anal-getiske midler.
Belgisk patentskrift nr. 867.086 (se også DE offent-15 liggørelsesskrift 28 21 058) beskriver 6-aminopenicillansyre-derivater med antivirale og antibakterielle virkninger, der bl.a. kan indeholde en N-formylbispidin-substituent i stilling 6. I de forbindelser der faktisk var fremstillet havde bispidinskelettet ingen substituent i stilling 9.
20 De fra ovennævnte DE-offentliggørelsesskrift nr.
2428792 kendes bispidinforbindelser med antiarrhytmisk virkning har den almene formel R'-N V R Vr" \_Z___/ 25 hvor R betegner =0 eller =^, R' en eventuelt med en fenylgruppe substitueret C.j_^ alkylgruppe og R" en eventuelt med 1-2 fenylgrupper substitueret alkylgruppe. Disse , forbindelser er således væsentligt anderledes substitueret 30 i stilling 9 end de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser, der har en halogensubstitueret fenylgruppe i stilling 9.
DE-offentliggørelsesskrift nr. 2428792 omtaler og viser i tabel 1 værdier for en parameter som benævnes te-35 rapeutisk bredde. Den terapeutiske bredde er her forholdet mellem ED22 for henholdsvis negativ initrop virkning (25% nedsættelse af kontrak-
DK 160875 B
3 tionskraften) og den antiarrhytmiske virkning (25% forlængelse af refraktærtiden), og for begge ovennævnte, fra offentliggørelsesskriftet kendte forbindelser var den terapeutiske bredde 2 eller det dobbelte af lidocains.
5 Den tilsvarende terapeutiske bredde er bestemt for en enkelt af de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser, 3-metyl-7-ætyl-9a-(4'-klorben-zoyloxy)-3,7-diazabicyklo[3.3.1]-nonandihydroklorid, også på ED25“værdierne. Bestemt på samme måde som for bispi-10 dinforbindelserne og med samme dosis var den terapeutiske bredde som ovenfor defineret 14,9. Den højere terapeutiske bredde er udtryk for mindre bivirkninger. Den toxiske dosis, bestemt som den der bevirkede 50% nedsættelse af kon- -5 traktionskraften, var 2,47 x 10 M, mens den antiarrhytmi-15 ske dosis, bestemt som den der bevirkede 50% forlængelse af den effektive refraktærperiode på venstre atrium, var 6,7 x 10"6 M.
De biologiske virkninger af de omhandlede hidtil ukendte forbindelser er i øvrigt undersøgt på følgende ^0 måde:
Ved undersøgelser for antiarrhytmisk virkning blev rotter forbehandlet intravenøst med 1 mg/kg aconitin for at fremkalde forstyrrelser i hjerterytmen (Med. Exp. (Basel) 10, 93 (1964)), hvorefter testforbindelsen blev indgivet intravenøst 25 og den til retablering af rytmen i 50% af tilfældene (ED^q, mg/kg) nødvendige dosis blev bestemt.
Den akutte toxicitet af forbindelserne blev undersøgt hos mus ved intravenøs indgift, og man bestemte de doser som bevirker 50% mortalitet (LD5Q, mg/kg). Lidocain anvendtes 30 i begge prøver som referenceforbindelse.
Resultaterne af de farmakologiske prøver er anført i nedenstående tabel 1. Terapeutisk indeks(ED^q/LD^q) såvel som forholdet mellem indekserne (terapeutisk indeks af den ny forbindelse: terapeutisk indeks af lidocain) er også anført i ta-35 bellen. ED^Q og LD,-q er udtrykt i mg/kg i.v.
DK 160875 B
4
Tabel 1
Forbindelse Ε0ςη LDcn TeraP· Forhold indeks mellem indekser 5 ---- 3-metyl-7-ætyl-9a-(41-klor-benzoyloxy)-3,7-diazabicy-klo[3.3.1]-nonan-dihydro- klorid 0,6 26,0 0,023 15 3.7- diætyl-9-(41-klorbenzo-yloxy)-3,7-diazabicyklo- 10 [3.3.1]-nonan-dihydroklo- rid-hydrat 0,4 11r 0 0,036 10 3.7- di-n-butyl-9-(4,-klor- . benzoyloxy)-3,7-diazabi- cyklo[3.3.13-nonan-fumarat 0,25 5,0 0,050 7 3-metyl-7-ætyl-9cc- (21 , 4 ' — -c diklorbenzoyloxy)-3,7-diaza-bicyklo [ 3 . 3 . 1 ] -nonan-dihy- droklorid 1,1 20,0 0,055 6
Lidocain 10,0 28,5 0,351 1 20 De i tabel 1 anførte data viser at de ved fremgangs måden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser har 6-15 gange så gunstig terapeutisk indeks som lidocain.
Lignende gode resultater blev iagttaget ved undersøgelse af den forstyrrelses-suspenderende virkning af de om-25 handlede forbindelser på marsvin der var forbehandlet intravenøst med 1 mg/kg ouabain for at bevirke forstyrrelser i hjerterytmen.
De omhandlede forbindelser har ingen $-receptorbloke-rende virkninger, mens deres lokalanæstetiske virkninger naer-30 mer sig lidocainets. Vurderet på virkningsmekanismens art er det særligt fordelagtigt at forbindelserne også har kalciumantagonistiske virkninger. Den kalciumantagonistiske virkning ( pA2) af 3-metyl-7-ætyl-9a-(4'-klorbenzoyl-oxy)-3,7-diazabicyklo[3.3.1]-nonan-dihydroklorid er omtrent 35 den samme som den tilsvarende virkning af verapramil, en for- 5
DK 160875 B
bindelse der anvendes med held i terapien som kalciumantagonist. pA2 er den negative logaritme til den molære koncentration af antagonisten, som vil nedsætte virkningen af en multipel dosis af en agonist til virkningen af en enkelt 5 dosis (H.O. Schild, Brit. J. Pharmacol. 2, 189, 1947). Desto højere værdien af pA2 er, desto lavere er den koncentration af lægemidlet som vil være i stand til at give antagonistisk virkning. pA2~værdien for ovennævnte, ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelse er 4,33-^ 4,6, omtrent den samme som pA2~værdien 4,58-4,7 for verapra- mil, hvilket viser at disse to forbindelser har omtrent ens kalciumantagonistisk aktivitet.
Det blev også undersøgt hvorledes de omhandlede forbindelser påvirker hjertets elektrofysiologiske parametre. Det 15 viste sig at de omhandlede forbindelser har irritationsmodvirkende effekt og forøger stimulus-tærsklen, impulskonduktionsti-den og perioden med modstandsdygtighed, hvorved hjertets stimu-lus-tidviklende og impulsledende system påvirkes i en retning som er særlig gunstig med hensyn til at eliminere rytmefor-20 styrrelser.
Praktiske terapeutiske doser af de omhandlede forbindelser ved anvendelse til klinisk behandling er omkring 0,5-1 mg/kg ved intravenøs indgift og omkring 10 mg/kg ved oral indgift. Denne mængde virksomt middel kan indgives enten 25 i en enkelt dosis eller fordelt på flere doser dagen igennem, alt efter den til behandling værende forstyrrelse.
3-Metyl-7-ætyl-9a-(4'-klorbenzoyloxy)-3,7-diazabicyklo-[3.3.11-nonan-dihydroklorid, en forbindelse med forhold EDcn
D U
oralt/EDj-g intravenøst på 16,7, viser sig at være særlig vel- 30 egnet til oral indgift.
Forbindelserne med den almene formel I fremstilles, som det fremgår af krav 1, ved at hydroxygruppen i stilling 1 2 9 i en forbindelse med den almene formel II, hvor R og R har de foran angivne betydninger, forestres.
35 6
DK 160875 B
Blandt udgangsforbindelser med den almene formel II 1 2 er de derivater, hvor R og R er ens og begge er ætyl eller n-butyl, hidtil ukendte forbindelser. De kan fremstilles ved katalytisk hydrogenering af de respektive 9-on-derivater.
5 Med hensyn til udgangsforbindelserne med den almene formel II, er fremstilling af 3-metyl-7-ætyl-3,7-diaza-bicyklo[3.3.1]-nonan-9-ol såvel som adskillelse af 9a-ol-og 9B-ol-isomeren også ny.
Når der anvendes en fri karboxylsyre med den almene formel IV som acyleringsmiddel udføres forestringen fortrinsvis i nærværelse af et dehydratiseringsmiddel og/eller et middel til aktivisering af karboxygruppen.
Det foretrækkes imidlertid at anvende et funktionelt derivat såsom et anhydrid, et halogenid eller en alifa- 15 tisk ester af en forbindelse med den almene formel IV som acyleringsmiddel.
Når der anvendes et halogenid, fortrinsvis kloridet, af en syre med den almene formel IV som acyleringsmiddel, udføres reaktionen fortrinsvis i nærværelse af et syrebinden-2q de middel. Hvis opløsningsmidlet for reaktionen er et basisk stof, fx en pyridinbase, kan overskud af opløsningsmiddel også fungere i rollen som syrebindende middel. Der kan som reaktionsmedium også anvendes et inert organisk opløsningsmiddel som på passende måde opløser både udgangsmaterialet 25 og slutproduktet, idet et sådan medium kan bruges i kombination med et hvilket som helst kendt syrebindende middel, fx triætylamin. Hvis der ikke anvendes noget syrebindende middel ved reaktionen må det anbefales at bruges et ikke-protisk organisk opløsningsmiddel som reaktionsmedium, i hvilket både udgangsmaterialet og slutproduktet er godt opløselige. Sådanne opløsningsmidler er klorerede kulbrinter, fortrinsvis kloroform. Reaktionen udføres fortrinsvis ved stuetemperatur eller under mild afkøling, ved 3-10°C.
Når der som acyleringsmiddel bruges en C1_5 alifatisk ester af en syre med den almene formel IV, foretrækkes det at bruge acyleringsmidlet i overskud og at gennemføre reaktionen i nærværelse af en alkalimetal- eller anden transforet stringskatalysator.
DK 160875 B
7
Som katalysatorer kan der fx bruges alkalimetaller eller alkoholater, hydrider eller amider deraf. Metallisk natrium har vist sig at være en særlig velegnet katalysator.
I almindelighed bruges der ved reaktionen 0,01-0,1 mol kata-5 lysator pr. mol diazabicyklisk forbindelse. Reaktionen udføres i vakuum ved omkring 80-100°C; under sådanne betingelser forløber reaktionen i løbet af 1-24 timer.
Reaktionsblandingen behandles fortrinsvis på følgende måde: Overskud af opløsningsmidlet afdampes i vakuum, og hvis 10 reaktionen udføres i nærværelse af en katalysator behandles remanensen til nedbrydning af spor af katalysatoren. Derefter optages remanensen i en vandig syre, de ikke-basiske stoffer fjernes fra blandingen ved ekstraktion, den vandige sure fase gøres alkalisk, den frie base med den almene formel I skilles 15 fra den vandige blanding ved ekstraktion og ekstrakten behandles på i og for sig kendt måde. De frie baser med den almene formel I vindes i almindelighed i høj renhed så at de ikke behøver at blive underkastet rensning før saltdannelse. Baserne er i almindelighed krystallinske faststoffer der om ønsket 20 kan renses ved omkrystallisation. Eventuelt kan de frie baser omdannes til deres syreadditionssalte, fortrinsvis dihydro-klorider, dihydrobromider eller dimetansulfater på i og for sig kendt måde.
De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede 25 forbindelser kan omdannes til farmaceutiske præparater på i og for sig kendt måde under anvendelse af konventionelle farmaceutiske bærestoffer, fortyndingsmidler og/eller andre additiver.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen skal i det følgende 30 belyses mere udførligt ved nogle udførelseseksempler.
35 8
DK 160875 B
Eksempel A
Paradigme. Fremstilling af en forbindelse med usubstitue-o 5 ret fenyl på pladsen for R_ 10 g 3,7-dimetyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]-nonan-9-ol 5 opløses i 50 ml tørt pyridin og der tilsættes dråbevis en opløsning af 11,24 g benzoylklorid i 50 ml tørt pyridin i løbet af 30 minutter idet opløsningen omrøres ved 5-10°C. Derefter omrøres reaktionsblandingen ved stuetemperatur i 3 timer og hovedparten af pyridinet afdestilleres under va-10 kuum. Remanensen optages i 50 ml vand, blandingen syrnes med 20 ml koncentreret vandig saltsyre og blandingen, ekstraheres med 3 x 50 ml æter for at fjerne ikke-basiske substanser.
Den vandige fase gøres alkalisk med kaliumkarbonat og ekstraheres med 3 x 50 ml kloroform. Kloroformopløsningerne forenes, 15 tørres over magniumsulfat og filtreres og filtratet inddampes. Remanensen krystalliseres fra n-hexan. Der opnås· 3,7-dimetyl- 9-benzoyloxy-3,7-diazabicyklo[3.3.1]-nonan i et udbytte på 42,5% og med smp. 100-102°C.
Basen omdannes til sit dihydroklorid på i og for sig 20 kendt måde. Det krystallinske salt smelter ved 260°C efter omkrystallisation fra isopropanol.
Eksempel 1 ^ Følgende 3-metyl-7-ætyl-9a-aroyloxy-3,7-diazabicyklo- [3.3.1]-nonanderivater fremstilles ud fra vedkommende udgangsmaterialer ved den i eksempel"A ‘beskrevne metode: a) 3-Metyl-7-ætyl-9a-(2',4'-diklorbenzoyloxy)-3,7-diaza-30 bicyklo[3.3.1]-nonan-dihydroklorid med smp. 105-107°C efter omkrystallisation fra en blanding af ætanol og æter; udbytte 48,1%.
b) 3-Metyl-7-ætyl-9a-(4'-klorbenzoyloxy)-3,7-diazabicy-klo[3.3.1]-nonan-dihydroklorid med smp. 140-142°C efter om- 35 krystallisation fra en blanding af ætanol og æter; udbytte 48,2%.
__ 9
DK 160875B
Eksempel 2 3-Metyl-7-ætyl-3,7-diazabicyklo[3.3. l]-nonan-9B-ol omsættes med 4-klorbenzoylklorid som beskrevet i eksempel 5 A til dannelse af 3-metyl-7-ætyl-9B-(4'-klorbenzoyloxy)-3,7-diazabicyklo[3.3.1]-nonan i et udbytte på 70%. Basen smelter ved 66-67°C efter omkrystallisation fra petroleumsæter (kp.
120°C).
Dihydrokloridet af denne base, fremstillet på i og ^q for sig kendt måde, er et farveløst krystallinsk stof med smp. 175°C efter omkrystallisation fra isopropanol.
Eksempel 3’ 9,9 g 3,7-diætyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]-nonan-9-ol 15 omsættes med 4-klorbenzoylklorid på den i eksempel A beskrevne måde, hvorved der vindes 3,7-diætyl-9-(4'-klorbenzoyloxy)- 3,7-diazabicyklo[3.3.l]-nonan-dihydroklorid-monohydrat i et udbytte på 53,8% og med smp. 116-120°C.
• Udgangsmaterialet kan fremstilles på følgende måde: 20 l-Ætyl-4-piperidon omsættes med paraformaldehyd og ætylamin til dannelse af 3,7-diætyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]-nonan-9-on i et udbytte på 68% og med kp. 87°C/1,3 Pa, nj^ = 1,4935. 76 g af det resulterende stof opløses i 300 ml tør alkohol, der tilsættes 0,6 g platin(IV)oxyd (Adams katalysa-25 tor) og blandingen hydrogeneres under et udgangstryk på 7MPa i ca. 7 timer. Katalysatoren frafiltreres, filtratet afdampes og remanensen omkrystalliseres fra heptan. Der vindes 54 g (71%) 3,7-diætyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]-nonan-9-ol med smp. 61,5°C.
30
Eksempel 4 10,18 g 3,7-di-n-butyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]-nonan- 9-ol omsættes med 7,7 g 4-klorbenzoylklorid som beskrevet i eksempel A til dannelse af 3,7-di-n-butyl-9-(41-klorbenzo-yloxy)-3,7-diazabicyklo[3.3.1]-nonan, der omdannes til sit fumarat. Saltet har smp. 180-181°C og vindes i et udbytte på 57,5%.
10
DK 160875 B
Udgangsmaterialet fremstilles ud fra 3,7-di-n-butyl- 3,7-diazabicyklo[3.3.1]-nonan-9-on (kp. 123°C/7 Pa, n^® = 1,4863) ved den katalytiske reduktionsmetode der er beskrevet i eksempel 13. Den resulterende 3,7-di-n-butyl-3,7-diazabi-5 cyklo[3.3.1]-nonan-9-ol omkrystalliseres fra petroleumsæter (kp. 120°C) og underkastes derefter sublimering i vakuum.
Det farveløse krystallinske stof smelter ved 31-32°C.
Claims (3)
1. TTh \ 2 R-N C bj n-r^ i \ [xOCOR / 1 2 10 hvor R og R uafhængigt af hinanden hver betegner 2 en C^_g alkylgruppe og R betegner en halogensubstitueret fenylgruppe, eller stereoisomerer eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved at man 15 omsætter en forbindelse med den almene formel II i/ Γ\ 2 R^N N-RZ II \ I 0H / 20 i 2 hvor R og R har de ovenfor angivne betydninger, eller et tilsvarende 9-alkalimetalalkoholat, med en karboxylsyre med den almene formel R -COOH (IV), hvor R har den ovenfor angivne betydning, eller med et reaktivt derivat deraf, 25 eventuelt i nærværelse af et syrebindende middel eller et alkalimetal eller en anden substans som katalyserer trans-forestring, hvorpå man om ønsket adskiller de enkelte iso-merer fra et materiale opnået som isomerblånding, og/eller omdanner en forbindelse med den almene formel I opnået som 30 fri base til et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf, eller frigør en base med den almene formel I fra et salt deraf.
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 3,7-diaza-bicyklo[3.3.1]-nonanforbindelser med den almene formel
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved at der anvendes et acylhalogenid som reaktivt derivat 35 af karboxylsyren med den almene formel IV, hvorhos reaktionen fortrinsvis udføres i nærværelse af et syrebindende middel . DK 160875 B
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af 3-metyl-7-ætyl-9a-(4'-klorbenzoyloxy)-3,7-diazabicyklo[3.3.1]-nonan eller dihydrokloridet deraf, kendetegnet ved at 3-metyl-7-ætyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]-nonan-9a-ol 5 omsættes med 4-klorbenzoylklorid, hvorpå den resulterende base om ønsket omdannes til dihydrokloridet deraf.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU812112A HU184960B (en) | 1981-07-20 | 1981-07-20 | Process for preparing new derivatives of 3,7-diazabicyclo/3.3.1/ nonane |
| HU211281 | 1981-07-20 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK319982A DK319982A (da) | 1983-01-21 |
| DK160875B true DK160875B (da) | 1991-04-29 |
| DK160875C DK160875C (da) | 1991-10-14 |
Family
ID=10957812
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK319982A DK160875C (da) | 1981-07-20 | 1982-07-16 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3,7-diazabicyklooe3.3.1aa-nonanforbindelser eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4451473A (da) |
| JP (1) | JPS5849383A (da) |
| AR (1) | AR230447A1 (da) |
| AT (1) | AT379809B (da) |
| AU (1) | AU552770B2 (da) |
| BE (1) | BE893891A (da) |
| CA (1) | CA1254208A (da) |
| CH (1) | CH653032A5 (da) |
| CS (1) | CS235302B2 (da) |
| DD (1) | DD202575A5 (da) |
| DE (1) | DE3226921C2 (da) |
| DK (1) | DK160875C (da) |
| ES (2) | ES8401972A1 (da) |
| FI (1) | FI71320C (da) |
| FR (1) | FR2510575B1 (da) |
| GB (1) | GB2102801B (da) |
| GR (1) | GR76874B (da) |
| HU (1) | HU184960B (da) |
| IL (1) | IL66277A (da) |
| IN (1) | IN155994B (da) |
| IT (1) | IT1190920B (da) |
| MX (1) | MX159288A (da) |
| NL (1) | NL8202908A (da) |
| NO (1) | NO157421C (da) |
| PH (1) | PH18502A (da) |
| PL (2) | PL135878B1 (da) |
| PT (1) | PT75265B (da) |
| SE (1) | SE450704B (da) |
| SU (2) | SU1222197A3 (da) |
| YU (1) | YU45867B (da) |
| ZA (1) | ZA824809B (da) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5036153A (en) * | 1989-05-11 | 1991-07-30 | Braish Tamim F | Preparation of 2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptanes and intermediates |
| GB9726630D0 (en) | 1997-12-18 | 1998-02-18 | Glaxo Group Ltd | Kv2.1 Antagonists |
| WO2001044243A2 (en) * | 1999-12-14 | 2001-06-21 | Neurosearch A/S | Novel heteroaryl-diazabicycloalkanes |
| JP4804346B2 (ja) | 2004-03-31 | 2011-11-02 | 日本曹達株式会社 | 環状アミン化合物および有害生物防除剤 |
| UA86328C2 (uk) * | 2005-10-06 | 2009-04-10 | Ниппон Сода Ко., Лтд. | Циклічні амінові сполуки, засіб для боротьби зі шкідниками |
| PL1947098T3 (pl) * | 2005-10-06 | 2012-03-30 | Nippon Soda Co | Cykliczne związki aminowe i środek do zwalczania szkodników |
| US8202885B2 (en) * | 2007-04-27 | 2012-06-19 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | Bridged six-membered ring compounds |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3078272A (en) * | 1963-02-19 | N-aza-bicyclo-alkylene-imino | ||
| DE2428792A1 (de) * | 1974-06-14 | 1976-01-02 | Knoll Ag | Neue antiarrhythmika |
| DE2726571A1 (de) * | 1977-06-13 | 1978-12-21 | Basf Ag | Neue bispidinderivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten |
-
1981
- 1981-07-20 HU HU812112A patent/HU184960B/hu not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-07-06 ZA ZA824809A patent/ZA824809B/xx unknown
- 1982-07-08 IL IL66277A patent/IL66277A/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-07-13 CA CA000407149A patent/CA1254208A/en not_active Expired
- 1982-07-13 AT AT0272382A patent/AT379809B/de not_active IP Right Cessation
- 1982-07-15 CH CH4315/82A patent/CH653032A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-07-15 GR GR68779A patent/GR76874B/el unknown
- 1982-07-15 FI FI822526A patent/FI71320C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-07-16 DD DD82241725A patent/DD202575A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-07-16 US US06/398,801 patent/US4451473A/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-07-16 PT PT75265A patent/PT75265B/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-07-16 DK DK319982A patent/DK160875C/da active
- 1982-07-19 DE DE3226921A patent/DE3226921C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1982-07-19 AU AU86176/82A patent/AU552770B2/en not_active Ceased
- 1982-07-19 AR AR290016A patent/AR230447A1/es active
- 1982-07-19 PH PH27586A patent/PH18502A/en unknown
- 1982-07-19 NL NL8202908A patent/NL8202908A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-07-19 GB GB08220818A patent/GB2102801B/en not_active Expired
- 1982-07-19 ES ES514126A patent/ES8401972A1/es not_active Expired
- 1982-07-19 YU YU157182A patent/YU45867B/sh unknown
- 1982-07-19 CS CS825520A patent/CS235302B2/cs unknown
- 1982-07-19 SE SE8204393A patent/SE450704B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-07-19 IT IT22448/82A patent/IT1190920B/it active
- 1982-07-19 NO NO822485A patent/NO157421C/no unknown
- 1982-07-19 MX MX193658A patent/MX159288A/es unknown
- 1982-07-19 FR FR8212572A patent/FR2510575B1/fr not_active Expired
- 1982-07-19 JP JP57125600A patent/JPS5849383A/ja active Granted
- 1982-07-19 SU SU823465423A patent/SU1222197A3/ru active
- 1982-07-20 PL PL1982237566A patent/PL135878B1/pl unknown
- 1982-07-20 IN IN832/CAL/82A patent/IN155994B/en unknown
- 1982-07-20 BE BE0/208636A patent/BE893891A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-07-20 PL PL1982244329A patent/PL135814B1/pl unknown
-
1983
- 1983-03-14 ES ES520567A patent/ES8404354A1/es not_active Expired
- 1983-09-22 SU SU833646755A patent/SU1272990A3/ru active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4076820A (en) | Benzoquinolizines and hypotensive compositions containing them | |
| US4018779A (en) | Derivatives of 10,11-dihydrobenzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]-pyrazolo[4,3-e]pyridine-5(1H)ones | |
| US3061517A (en) | Antihistamine composition and method | |
| DK160875B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3,7-diazabicyklooe3.3.1aa-nonanforbindelser eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
| US3267107A (en) | 3-(4'-5'-methylenedioxy-phenyl)-7, 8-dimethoxy-1, 2, 3, 4,-tetrahydroisoquinolines | |
| KR960009427B1 (ko) | 1,4-디히드로피리딘 유도체, 그의 약학적 조성물 및 그 제조방법 | |
| US3644366A (en) | 1-amino-3 4-dihydroisoquinolines | |
| PL84346B1 (en) | 3-aroyl-alkenyleneimines[us3835149a] | |
| US4221793A (en) | N,N'-Disubstituted piperazine derivative | |
| US4144337A (en) | 1,4-Substituted piperazinyl derivatives useful as psychostimulants | |
| IL103229A (en) | History of imidazolylmethyl-pyridine, their preparation and pharmaceutical preparations containing them | |
| US3351626A (en) | Nu-cyclopropylmethyl benzmorphan derivatives | |
| US5100911A (en) | Thienyloxyalkylamine derivatives, process for their preparation and medicaments containing them | |
| EP0270692A1 (en) | Antiarrhythmic agent | |
| US3459755A (en) | Process of producing 2-lower alkyl-5,6,7 or 8-hydroxy decahydroisoquinolines | |
| DK142200B (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af 14-substituerede vincanderivater eller syreadditionssalte eller kvaternære salte deraf. | |
| US3322778A (en) | Novel ether derivatives of benzmorphans | |
| EP0202950B1 (en) | Berban derivatives and their preparation and pharmaceutical formulation | |
| US3466290A (en) | 9,10-dihydro-4h-benzo(4,5)cyclohepta(1,2-b)thiophene ethers | |
| US3423415A (en) | 4 - (n - (3,3 - diphenyl - propyl) - amino) - 1-methyl-3-phenyl-piperidine and intermediates thereto | |
| US4010161A (en) | Piperazinoethyl-N-(2,3-dimethyl-5-oxo-1-phenyl-3Δ-pyrazolin-4-yl)carbamates | |
| US3928360A (en) | 1,3,4,9B-Tetrahydro-2H-indeno{8 1,2-c{9 pyridines | |
| US4035497A (en) | Butanoic and butenoic acid morpholides | |
| DK145949B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af i 3-stillingen substituerede rifamycin s-forbindelser eller sv-forbindelser ellersyreadditionssalte eller kvaternaere ammoniumsalte deraf | |
| CS235316B2 (cs) | Způsob výroby bicyklických sloučenin |