DD202575A5 - Verfahren zur herstellung neuer bicyclischer verbindungen - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von bicyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), deren Stereoisomeren und physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen der allgemeinen Formel (I) stehen R exp 1 und R exp 2 für gleiche oder verschiedene Alkylgruppen mit 1-6 Kohlenstoffatomen und R exp 3 für eine verätherte Hydroxylgruppe der allgemeinen Formel -OR exp 4 oder eine veresterte Hydroxylgruppe der allgemeinen Formel -O-CO-R- exp 5, worin R exp 4 eine Benzyl- oder Benzhydrylgruppe oder eine gegebenenfalls durch Phenyl, Trihalogenmethyl oder Halogen substituierte Phenylgruppe bedeutet und die Gruppierung -O-CO-R exp 5 beispielsweise für eine im Alkylteil 1-5 Kohlenstoffatome enthaltende, gegebenenfalls durch Halogen oder C ind 1- ind 4-Alkyl ein- oder mehrfach substituierte Phenylalkylcarbonyloxygruppe, Cinnamoylgruppe oder eine gegebenenfalls durch C ind 1- ind 4-Alkyl, Phenyl, Trihalogenmethyl, C ind 1-ind 4-Alkoxy, Halogen und/oder Nitro ein- oder mehrfach gleich oder verschieden substituierte Benzoyloxygruppe steht. Die neuen Verbindungen wirken stark hemmend auf arrhythmische Zustände. Zur Herstellung von beispielsweise 3,7-Dimethyl-9-phenoxy-3,7-diazabicyclo(3.3.1)nonan wird 3,7-Dimethyl-3,7-diazabicyclo(3.3.1)nonan-9-01 mit einem Alkalimetall oder dessen Hydrid und anschließend mit Fluorbenzol umgesetzt. Formel I
Description
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Verfahren zur Herstellung neuer bicyclischer Verbindungen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von bicyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), deren Stereoisomeren und physiologisch verträglichen Säureadd'tionssalzen.
2 R und R ; für gleiche oder verschiedene Alkylgruppen
In der allgemeinen Formel (I) stehen für gleiche oder verschif mit 1-6 Kohlenstoffatomen und
R ; für eine verätherte Hydroxylgruppe der
allgemeinen Formel -0-R oder eine veresterte Hydroxylgruppe der allgemeinen Formel -O-CQR3,
worin R eine Benzyl- oder Benzhydrylgruppe oder eine gegebenenfalls durch Phenyl, Trihalogenmethyl oder Halogen substituierte Phenylgruppe bedeutet und die Gruppierung
-0-CO-R für eine im Alkylteil 1-5 Kohlenstoffatome enthaltende, gegebenenfalls durch Halogen oder C-, .-Alkyl ein- oder mehrfach substituierte Phenylalkylcarbonyloxygruppe oder Cinnamoyloxygruppe, oder für eine gegebenen-
-&JAM983*060220
24 172 5 O
falls durch C1_.-Alkyl, Phenyl, Trihalogenmethyl, C1 ,-Alkoxy, Halogen und/oder Nitro ein- oder mehrfach gleich oder verschieden substituierte Senzoyloxygruppe, für eine Benzyloyloxygruppe, eine Xanthen-9-carbonyloxygruppe, eine gegebenenfalls substituierte Naphthoylgruppe oder eine gegebenenfalls im Ring durch Halogen substituierte, von einer 5-6-gliedrigen heterocyclischen Carbonsäure ableitbare Acyloxygruppe steht.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind neu und verfugen über wertvolle pharmazeutische Wirkungen, insbesondere ist ihre arrythmische Wirkung bedeutend. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind die in 9-Stellung substituierten Derivata des 3,7-Diazabicyclo- ^~3.3.l7nonans (andere Bezeichnung: Bispidin).
Die Herstellung von einfachen, in 9-Stellung unsubstituierten oder eine Ketogruppe tragenden Verbindungen mit Bispidinstruktur wurde von L.D. Anet u.a. (Austral D. Sei. Res. 3A, 330 /1950/) sowie von S. Chiavarelli u.a. (Gazz. Chim. Ital. 87, 109 /1957/ = CA 52 I55l9d) beschrieben. In diesen Publikationen wird jedoch auf die Wirkung dieser Verbindungen nicht eingegangen.
Konformationsuntersuchungen der 3-Methyl-7-alkyl-3,7-diazabicyclo^~3.3.l7nonane beziehungsweise der entsprechenden 9-Ketone wurden durch NMR und Bestimmung des Dipolmomentes von D.E. Douglass u.a. (D. Org. Chem. 3_3, 355 /1968/), auf der Basis des Massespektrums von P.C. Ruenitz u.a. (o.Heterocyclic. Chem. _l£, 423 /1977/), und die relative Konfiguration des Kohlenstoffatoms in 9-Stellung wurde für
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die in 3- und 7-Stellung asymmetrisch substituierten und in 9-Stellung eine Keto- oder Hydroxylgruppe tragenden Verbindungen von P. Schreiber (Acta Chim. Acad. Sei. Hung. 1Q2/3/, 297 /1979/) geklärt. Diese Veröffentlichungen betreffen ausschließlich Fragen der Strukturaufklärung.
Für in 9-Stellung unsubstituierten Bispidine ist in der DE-OS 27 49 584 eine stimulierende Wirkung auf das Zentralnervensystem und eine Wirkung geg.en die Parkinson-Krankheit angegeben. Für ähnliche Verbindungen wird in der DE-OS 27 26 571 auf deren antiarrhythmische Wirkung hingewiesen. Die DE-OS 27 44 243 betrifft eine antiarrhythmisch wirkende Kombination aus in 9-Stellung unsubstituierten Bispidinen und caclsiumantagonistischen Mitteln.
Die BE-PS 830 153 (= DE-OS 24 28 792) betrifft in 9-Stellung eine Ketogruppe tragende beziehungsweise in 9-Stellung unsubstituierte Bispidine, von denen die in 9-3tellung unsubstituierten eine antiarrhythmische Wirkung aufweisen; die therapeutische 3reite dieser Verbindungen ist doppelt so groß wie die des Lidocains.
In 9-Stellung substituierte 3 ,7-Diazabicyclo^~3.3.!/-nonan-Derivate oder als Substituententeil derartige Gruppierungen enthaltende sonstige Verbindungen sind in verschiedenen Publikationen beschrieben:
Von Smissman u.a. (D. Med. Chera . 19/1, 185 /1976/ = CA 34 43995a) wurden die eine schmerzstillende Wirkung aufweisenden Methyläther und Äthylester der in 9- Stellung hydroxylsubstituierten Verbindung beschrieben.
Durch die DE-OS 26 58 558 sind die das Zentralnervensystem stimulierenden sowie schmerzsteillende, in 9-Stellung durch Cycloalkylen, Methyl oder Phenyl substituierten Derivate bekannt geworden.
I 7
Die BE-PS 867 086 (=0E-0S 28 21 058) betrifft gegen Viren und Bakterien wirksame 6-Amino-penicillin-Qerivate, bei denen der Substituent in 6-Stellung auch N-Forraylbispidin sein kann. In den tatsächlich hergestellten Verbindungen ist das Kohlenstoffatom 9 des Öispidin-Qerüstes unsbustituiert.
Ziel der Erfindung ist es, Verbindungen bereitzustellen, die stark hemmend auf arrhythmische Zustände wirken.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung der eingangs genannten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sowie der Stereoisomeren und der physiologisch verträglichen Säureadditionssalze dieser Verbindungen zur Verfugung zu stellen.
Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe dadurch gelöst, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel (II), worin die
1 2 Bedeutung von R und R die gleiche wie bei denen der allgemeinen Formel I ist,
a) zur Herstellung von als R"5 eine verätherte Hydroxylgruppe der allgemeinen Formel OR enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) - gegebenenfalls nach Umsetzen der 9-Hydroxylgruppe zu einem Alkalialkoholat - mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III), worin die Bedeutung von R die gleiche wie oben ist und X für Halogenatom steht, umsetzt, oder
b) zur Herstellung von als R eine veresterte Hydroxylgruppe der allgemeinen Formel -Q-CO-R enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit einer
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Carbonsäure der allgemeinen Formel (IV); worin die Gruppierung -O-CO-R die gleiche Bedeutung wie oben hat, oder deren acylierend wirkenden Derivate, gegebenenfalls in ..Gegenwart von Säurebindemitteln oder in Gegenwart von Alkalimetall oder in Gegenwart von Umesterungskatalysatoren, umsetzt und
das gemäß Variante a) oder b) erhaltende Produkt oder dessen Stereoisomeres isoliert und gewünschtenfalls daraus ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz bildet.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren werd.en dis Verbindungen der allgemeinen Formel (II) an der 9-Hydroxylgruppe veräthert oder verestert. Diejeniqen der Verbindungen der
1 2 allgemeinen Formel (II), in denen R und R gleichzeitig für eine Äthylgruppe beziehungsweise gleichzeitig für eine n-Butylgruppe stehen, sind neue Verbindungen. Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (II) werden durch katalytische Hydrierung der entsprechenden 9-Ketone hergestellt. .
Was die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (II) betrifft, so ist auch das Verfahren zur Herstellung des 3-Methyl-7-äthyl-3,7-diazabicyclo^~3.3.l7nonan-9-ols neu, desgleichen die Trennung der 9ύί -Hydroxy- und 9ß-Hydroxyisomeran.
Gemäß der Variante a) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die 9-Hydroxy-Gruppe der Verbindungen der allgemeinen Formel (II) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) veräthert. Es ist zweckmäßig, vorher aus der 9-Hydroxygruppe ein Alkalialkoholat zu bilden, um zu vermeiden, daß die Verbindung der allgemeinen Formel (III) die N-Gruppen in 3- beziehungsweise 7-Stellung quaterniert.
Zur Bildung der 'Alkoholate verwendet man Alkalimetalle, deren Hydride oder Amide, zum Beispiel Kalium, Natrium,
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deren Hydride oder Amide. Besonders zweckmäßig ist die Verwendung von Natriumhydrid. Als Lösungsmittel werden nicht-protische polare Lösungsmittel wie z.3. Dimethylformamid verwendet. Die Alkoholatbildung verläuft glatt, durch schwaches Erwärmen wird die Reaktion vollständig zum Abschluß gebracht.
Die erhaltenen Alkoholate werden zweckmäßig ohne zwischenzeitliche Isolierung in situ mit den Verbindungen der allgemeinen Formel (III) umgesetzt. Letztere werden im allgemeinen in einem geringen Überschuß eingesetzt. Gemäß einer besonders bevorzugten Variante der Verfahrensvariante a) werden Verbindungen der allgemeinen Formel (III) eingesetzt, in denen X für Fluor steht. Bei an Stelle von X anders Halogenatome enthaltenden Verbindungen verläuft die Reaktion langsamer.
Mit anstelle von X ein Fluoratom enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel (III) reagieren die Alkoholate gut. Bei Temperaturen von 60-110 C sii zeit im allgemeinen ausreichend.
Bei Temperaturen von 60-1100C sind 1-6 Stunden Reaktions-
Zur Aufarbeitung des Reaktionsgemisches wird zuerst der Alkoholatüberschuß zersetzt. Das basisch reagierende Produkt wird mit einer Säure in die wäßrige Phase gebracht, und die nicht basischen Substanzen, z.B. der Überschuß an der Verbindung der Formel (III) , werden mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel extrahiert. Das in der wäßrigen Lösung als Salz vorliegende Diazabicyclo-Produkt wird mit einer 3ase freigesetzt und mit einem Lösungsmittel extrahiert. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels wird die Base der allgemeinen Formel (I) durch Vakuumdestillation gereinigt bzw., falls das Produkt fest ist, urakristallisiert. Die Base fällt in den meisten Fällen sehr rein an und braucht nicht weiter gereinigt zu werden. Aus den Basen können in an sich bekannter Weise Säureaddi-
tionssalze , zweckmäßig die Dihydrochloride, Dihydrobromide oder Fumarate, gebildet werden.Bei der Variante b) des erfindungsgeraäßen Verfahrens wird die 9-Hydroxylgruppe der Verbindungen der allgemeinen Formel (II) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV) oder rait einem acylierend wirkenden Derivat derselben verestert.
Werden die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) direkt mit den Carbonsäuren der allgemeinen Formel (IV) umgesetzt, ist as zweckmäßig, die Reaktion in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels und/oder eines Carboxylgruppenaktivators durchzuführen. Vorzugsweise erfolgt die Veresterung jedoch mit den acylierend wirkenden Derivaten der Carbonsäuren der allgemeinen Formel )IV). Als acylierend wirkende Derivate seien z.B. die Säurechloride/ Säureanhydride und die mit aliphatischen Alkoholen mit 1-5 Kohlenstoffatomen gebildeten Ester der Carbonsäuren der allgemeinen Formel (IV) genannt.
Falls man als Acylierungsmxttel ein Halogenid, zweckmäßig das Chlorid der Säure der allgemeinen Formel (IV) einsetzt, wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart eines Säurebindemittels vorgenommen. Als Säurebindemittel kann auch das als Reaktionsmedium verwendete Lösungsmittel dienen., sofern es basische Eigenschaften hat. Derartige Lösungsmittel sind z.3. die Pyridinbasen. Die Umsetzung kann jedoch, auch in einem die Ausgangsstoffe und das Produkt gut lösenden Lösungsmittel in Gegenwart eines bekannten Säurebindemittels vorgenommen werden. z.B. in Gegenwart von Triethylamin. Wenn kein Säurebindemittel verwendet werden soll, ist das Reaktionsraediurn zweckmäßig ein Ausgangsstoff und Endprodukt gut lösendes aprotisches organisches Lösungsmittel, zweckmäßig ein chlorierter Kohlenwasserstoff, vorzugsweise Chloroform. Die Reaktion wird zweckmäßig bei Raumtemperatur oder unter schwacher
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Kühlung (3-10°C) vorgenommen.
Werden als Acylierungsmittel die mit aliphatischen C-, 5~ Älkoholen gebildeten Ester der Säuren der aligemeinen Formel (IV) verwendet, so ist es zweckmäßig, diese im Überschuß einzusetzen und die Umsetzung in Gegenwart von Alkalimetalljoder Umesterungskatalysatoren durchzuführen.
Als Katalysator kommen Alkalimetalle, deren Alkoholate, Hydride oder Amide in Frage. Zweckmäßig ist die Verwendung von metallischem Natrium. Auf 1 Mol der diazabicyclischen Verbindung rechnet man etwa 0,01-0,1 Mol Katalysator. Die an sich bekannte Urnesterungsreaktion wird im Vakuum bei etwa 80-100 C vorgenommen und dauert 1-24 Stunden.
Das gemäß der Variante b) erhaltene Reaktionsgemisch wird zweckmäßig folgendermaßen aufgearbeitet:
der Überschuß des Lösungsmittels wird im Vakuum abgetrennt und der Rückstand wird (falls in Gegenwart eines Katalysators gearbeitet wurde, nach Zersetzen der Katalysatorreste) in wäßriger Säure gelöst, aus dieser Lösung werden die nicht basischen Stoffe extrahiert, dann wird die wäßrig^saure Lösung alkalisch gemacht, woraufhin das Produkt der allgemeinen Formel (I) extrahiert und isoliert wird. Die Basen der allgemeinen Formel (I) fallen in sehr reiner Form an, es ist daher nicht erforderlich, sie vor der Salzbildung zu reinigen. Gewünschtenfalls werden aus den Basen in an sich bekannter Weise Säureadditionssalze, zweckmäßig Dihydrochloride, Dihydrobromide oder Fumarate gebildet.
In Versuchen wurde gefunden, daß die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) stark hemmend auf arrhythmische Zustände wirken. Diese Wirkung war nicht zu erwarten, weil die bekannten, in 9-Stellung substituierten
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Bispidine in dieser Richtung wirkungslos sind»
Die Aktivität der Verbindungen wurde untersucht, indem Ratten 1 mg/kg"intravenös Akonitin verabreicht und dadurch Herzrhythmusstörungen ausgelöst wurden (Med. Exp. prüfende Verbindung verabreicht und die jenige Dosis bestimmt, die die Thythmusstörungen zu 50 % beseitigte (EDj.- mg/kg) . Die akute Toxizität der Verbindungen wurde intravenös an Mäusen bestimmt. Die Ergebnisse sind als LD5Q-yVerte (50 %ige Mortalität verursachende Dosis) angegeben. Als Referenzsubstanz diente Lidocain. In der nachfolgenden Tabelle sind ferner der Quotient aus EDr-0 und LDqrj a^-s therapeutischer Index und schließlich der auf Lidocain (dessen therapeutischer Index als 1 betrachtet wird) bezogene relative therapeutische Index angegeben
Verbinduna ED--n Loc;n ther· rel. ther.
ou DU Index Index
3^-Dimethyl-g-benzoyloxy-S ,7-diaza-bicyclo^~3.3.1/nonan 0,08 9,0 0,009 39 3-Methyl-7-äthyl-9 <*>-(4 '-chlor-
benzoyloxy)-3,7-diazabicyclo-
^"3.3.l7nonan.2HCl 0,6 26,0 0,23 15
3,7-Diäthyl-9-(4'chlorbenzoyl-
oxy)-3,7-diazabicyclo^~3.3.17-
nonan .2HCLH2O ~ 0,4 11,0 0,36 10
3,7-Di-n-butyl-9-(4'-chlorbenzoyl-
oxy )-3 ,7-diazabicyclo^""3 .3 .l7nonan-
fumarat " 0,25 5,0 0,050 7
3 ,7-Dimethyl-9-phenoxy-3 ,7-
diazabicyclo^~3.3.l7nonan-
fumarat " 1,15 39,0 0,0.29 12
3 ,7-Dimethyl-9-(4^-chlorphenoxy)-
3 ,7-diazabicyclo^~3.3.1/nonan-
fumarat ~ 0,9 52,0 0,017 21
- 10 -
-ίο-
lh \ /
tD50 LOgo ther. rel. ther. Verbindung Index Index
3,7-Dimethyl-9-(benzhydryl-
oxy)-3/7-diazabicyclo2 3.3.17-
nonan-fumarat ~ 1,2 21,0 0,057 S
3-Methyl-7-äthyl-9«6 -(4'-chlorphenoxy)~3 ,7-diazabicyclo/_"~3.3.17-nonan.2HCl ^25 4l j0
3-Methyl-7-äthyi-9 νί, -(2-chlor-
phenoxyJ-3,7-diazabicyclo-
^"3.3,l/nonan.2HCl 1,15 28,0 0,041 8
3-Methyl-7-äthyl-9_eC/-(2' ,4'-dichlor-benzoyloxy)-3,7-diazabicyclo^~3.3.l7nonan.2HCl 1,1 20,0 0,055 6
3-Methyl-7-äthyl-9<?0 -(4* -phenylbenzoyloxy)-3,7-diazabicyclo-
/;~3.3.l7nonan 1,2 19,5 0,061 6
3,7-Dimethyl-9-(xanthen-9'-
carbonyloxy)-3 ,7-diaza-
bil^-SSlT' 0,27 14,0 0,019 18
3,7-Dimethyl-9-(2'-naphthoyloxy)-
3 ,7-diazabicyclo^""3.3 .l7nonan-
di-methansulfonat ~ 0,11 17,0 0,006 58
3,7-Dimethyl-9-(3'-methoxy-4 ' athoxy-benzoyloxy)-3,7-diazabicyclo/_~3.3.l7nonan 1,0 13,5 0,074 5
Lidocain 10,0 28,5 0,351 1
Aus der 'iabelle ist ersichtlich, daß die therapeutische Wirksamkeit der Verbindungen 5-58mal größer als die des Lidocains ist.
Eine ähnlich gute Wirkung zeigten die Verbindungen auch im Falle von durch 1 mg/kg Quabain an Meerschweinchen ausgelöster Arrhytmie.
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Die Verbindungen wirken nicht als ß-Rezeptorenblocker. Ihre lokalanästhetische Wirkung entspricht etwa der des Lidocains. Hinsichtlich des Wirkungsmechanismus ist besonders günstig, daß die Verbindungen gleichzeitig auch eine calciuraantagonistische Wirkung aufweisen. Die Caantagonistische Wirkung (pA2-Wert) des 3-Methyl-7-äthyl-9 ^-(4"-chlor-benzoyloxy)-3,7-diazabicyclo^~3 »3.l7nonan. 2HCl erreicht die Aktivität des in der Medizin erfolgreich angewendeten Veraparails (pAp von Verapamil: 4,58-4,7; pA2 der genannten erfindungsgemäßen" Verbindung: 4,33-4,6)* Ferner wurde auch die auf die elektrophysiologischen Parameter des Herzens ausgeübte Wirkung der Verbindungen untersucht. Dabei wurde festgestellt, daß das reizbildende und reizleitende System des Herzens von den Substanzen in einer Weise beeinflußt wird, die unter dem Aspekt der Beseitigung der Rhythmusstörungen außerordentlich günstig ist. So wird die Reizbildung verringert,
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert, ist jedoch nicht auf diese Beispiele beschränkt. Die Beispiele 1-7 betreffen die Verfahrensvariante a), die Beispiele 8-19 die Verfahrensvariante b).
Zu einer Lösung von 5,0 g 3,7-Dimethyl-3,7-diazabicyclo ^"~3.3.l7nonan-9-ol in 50 era wasserfreiem Dimethylformamid werden unter Stickstoffatmosphäre 1,08 g Natriumhydrid gegeben. Nachdem die spontane Wasserstoffentwicklung abgeklungen ist, wird das Reaktionsgemisch bei 600C 30 Minuten lang · gerührt. Dann werden auf einmal 4,8 g Fluorbenzol zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird auf 60-1000C erwärmt und einige Stunden bei dieser
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Temperatur gehalten. Nach Beendigung derReaktion wird das Gemisch zwecks Zersetzung des Natriumhydrid-Überschusses mit 10 ml Methanol versetzt, dann mit 7 ml Salzsäure angesäuert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml Wasser gelöst, und aus der Lösung werden die nicht basischen Verbindungen mit 2x50 ml Äther extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit Kaliumcarbonat versetzt, wobei sich eine ölige Substanz abscheidet. Diese wird mit 3x50 ml Diäthyiäther extrahiert. Die vereinigten ätherischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird eingedampft, und aus der zurückbleibenden Base wird in an sich bekannter Weise mit Fumarsäure das Fumarat gebildet. Die auf die Base bezogene Ausbeute beträgt 71,9 %. Das erhaltene 3,7-Dimethyl-g-phenoxy-3 ^-diazabicyclo^/'S .3.1/nonan-f umarat schmilzt nach Umkristallisieren aus Diisopropyläther-Äthanol bei 196-197°C.
Parameter der freien Base: Kp. 121-122° C/10 Pa; n^0= 1,5472.
Der als Ausgangsverbindung verwendete Aminoalkohol wurde aus dem in der Literatur beschriebenen 3,7-Dimethyl-3,7-diazabicyclo^~3.3.l7nonan-9-on durch katalytische Hydrie rung 'hergestellt. Schrap.: 130-131 C (aus Hexan umkristal lisiert ) .
Nach der im Beispiel 1 beschriebenen Weise werden aus 1 Äquivalent 3 ,7-Dimethyl-3,7-diazabicyclo^~3.3.l7nonan-9-ol und 1,5 Äquivalenten Arylfluorid die folgenden 9-Aryloxy-Derivate hergestellt:
a) 3 ,7-Dimethyl-9-(4*-chlorphenoxy)-3,7-diazabicyclo- ^~3 .3 .l7nonan-furaarat, Schmp.: 211 C (Methanol-
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Diisopropyläther), Ausbeute: 51 %.
b) .3 ,7-Diraethyl-9-(3'-trifluormethyl-phenoxy)-3,7-diazabicyclo^~3.3 .^nonan-dihydrochlorid. Schmp.: 196 C (n-8u.tanol) , Ausbeute: 75,6 %,
Aus 10 g 3,7-0imethyl-3,7-diazabicyclo^/~3.3.l7nonan-9-ol und 24,7 g Benzhydrylbromid wird nach der im Beispiel 1 beschriebenen Weise 3,7-Dimethyl-9-(benzhydryloxy)-3 ,7-diazabicyclo^""3.3.l7nonan-fumarat hergestellt. Das Fumarat wird in Methanol gelöst und die Lösung so lange mit Methyläthylketon versetzt, -bis sich das Salz abscheidet. Ausbeute 50 %. Schmp.: 2Q0-20l°C.
Aus 18,3 g 3 ,7-Dimethyl-3,7-diazabicyclo</"3.3.l7-nonan-9-ol und 13,5 g Benzylchlorid wird nach der im Beispiel 1 beschriebenen Weise durch bei Zimmertemperatur vorgenommene 4-stündige Reaktion 3 ,7-Dimethyl-9-(benzyloxy)-3 ,7-diazabicyclQ/_~*3 .3 .l/-nonan-f uraarat hergestellt. Ausbeute: 9 g (32,3 %) Base , Kp.: 137-148°C/1O Pa. Nach kurzem Stehenlassen kristallisiert die 3ase aus. Sie schmilzt bei 70-75 C. Das aus Äthanol umkristallisierte Fumarat schmilzt bei 145-146 C.- .
Aus einer Lösung von 10 g 3-Methyl-7-äthyl-3,7-diazabicyclo/J~3 .3 .l7nonan-9 dj -öl in 50 cm wasserfreiem Dimethylformamid und 8,93 g Fluorbenzol wird nach der im Beispiel 1 beschriebenen Weise 3-Methyl-7-äthyl-9<s</-phenoxy-3,7-diazabicyclo/~3.3 .l7nonan hergestellt und dann durch Vakuumdestillation gereinigt. Ausbeute: 69,3 %t Kp.: 132-134°C/18 Pa. n^0= 1,5412.
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Das aus der Base hergestellte Dihydrochlorid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Isopropylalkohol und Methylethylketon bei 230-2310C.
Das Herstellungsverfahren für die Ausgangsverbindung 3-Methyl-7-äthyl-3 ,7-diazabicyclo/_~3.S.l/nonan-Q-ol ist aus der Literatur noch nicht bekannt. Zunascht wird aus 1- . Methyl-4-piperidon, Praformaldehyd und A'thylamin in bekannte rWeise (3.Ξ. Douglass, "CJ»Β· Ratliff: 3. Org. Chem. 33, 355 /1968/) das 3-Methyl-7-äthyl-3,7-diazabicyclo ^-3.3,.l7nonan-9-on (Kp.: 96-970C /3 Pa, n^0= 1,4971, Ausbeute: 92,3 %) hergestellt.
IS,2 g dieser Verbindung werden in 150 cm Äthanol gelöst und in Gegenwart von 1 g Platin(IV)oxyd als Katalysator mit einem Wasserstoffdruck von 4 MPa etwa 4 Stunden lang hydriert. Das Reaktionsgemisch enthält die möglichen beiden Isomere im Verhältnis 1:1. Zur Unterscheidung der Isomere wird dasjenige, bei dem die 9-Hydroxylgruppe der N-Äthylgruppe zugekehrt ist, als o6-isomer, das andere, bei dem die 9-Hydroxylgruppe dar N-Methylgruppe zugekehrt ist, als ä-Isomer bezeichnet.
Aus dem erhaltenen Isomergemisch wird in Isopropanol das
aC -Isomer mit alkoholischer Salzsäure in Form des Dihydrochlorids abgetrennt. Das Salz wird aus Isopropanol zweimal umkristallisiert. Auf das <*/-Isomere bezogene Ausbeute: 7,7 g (60 %), Schrap.: 2500C (Zersetzung).
Die aus dem Salz in üblicher Weise freigesetzte Base ist eine farblose kristalline Substanz, die bei 88-89 C schmilzt. Die die Struktur des isomeren beweisenden
H-NMR-Daten sind durch P. Schreiber und K. Nädor (Acta Chira. Acas. Sei. Hung. 102, 297 /1979/) bereits ver-
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veröffentlicht worden. Die Einheitlichkeit des Iosmers (Dihydrochlorid beziehungsweise Base) wurde dünnschichtchromatographisch nachgewiesen (Adsorbens: Kieselgel 60, Laufmittel: Äthanol und 25 %±ger wäßriger Ammoniak im Verhältnis 9:1-7:3),
Die bei der Kristallisation des ^-Isomeren zurückgebliebenen Mutterlaugen werden vereinigt und eingedampft. Die erhaltenen 18 g Salz werden in 50 cm0 Wasser gelöst. Die Lösung wird mit Kaliumcarbonat gesättigt, wobei die Base freigesetzt wird. Die freie Base wird 5 χ mit jeweils 60 ml Chloroform extrahiert» Die Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet. filtriert und dann eingedampft. Durch Umkristallisieren des Rückstandes aus Petroläther.(Kp.: 120°C) wird stereochemisch reines 3-Methyl-7-äthyl-3 ,7-diazabicyclo^~3.3.l7nonan-9ß-ol in Form eines farblosen kristallinen Stoffes erhalten, der bei 98-990C schmilzt.
Ausbeute (nach viermaligem Kristallisieren/ 2,7 g (30 %) Die Einheitlichkeit des ß-Isomeren wird mittels Dünnschichtchromatographie, die räumliche Lage der 9ß-Hydroxylgruppe durch H-NMR-Spektroskopie nachgewiesen, wie dies für das ^»-Isomer bereits erläutert wurde.
Unter Verwendung des gemäß Beispiel 5- hergestellten 3-Methyl-7-äthyl-3,7-diazabicyclo^~3.3.1/nonan-9 <v-ols werden nach der im Beispiel 1 beschriebenen Weise die folgenden 9xs6-Aryloxy-Derivate hergestellt:
a) 3-Methyl-7-äthyl-9 c</-(3,' -trif luormethyl-phenoxy)-3 ,7-diazabicyclo4/~3 .3 .l7nonan-dihydrochlorid* Schmp.: 160-1610C (Äthanol-Aceton-Äther), Ausbeute: 62,5 %,
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- 16 - /LX / /> U
1 n O C
I rl D
b) 3-Methyl-7-äthyl-9eC-(4f-chlor-phenoxy)-3,7-diazabicyclo^~3.3.l7nonan-dihydrochlorid. Schmp.: 139-1410C (Isopropanol-Ather); Ausbeute: 51,5 %.
c) 3-Methyl-7-äthyl-9oi. -(3 ' -chlorphenoxy )-3 ,7-diazabicyclo^S.3.l/nonan-dihydrochlorid, Schmp.: 209-2100C (Äthanol-Aceton-Äther), Ausbeute: 75,9*%.
d) 3-Methyl-7-äthyl-9 «ό-(2*-chlorphenoxy)-3,7-diazabicyclo ^"3.3.l7nonan-dihydrochlorid, Schmp.: 241-2420C (Äthanol-Aceton-Äther, Ausbeute: 40 %*
e) 3-Methyl-7-äthyl-9<pO—(4'-phenyl-phenoxy)-3 ,7-diazabicyclo^".3.3.l7nonan, Schmp.: 91-920C (n-Hexan), Ausbeute: 35 %.
Aus dem gemäß Beispiel 5 hergestellten 3-Methyl-7-äthyl-3 ^-diazabicyclo^/'S.S .l7nonan-9ß-ol und 3-Trif luormethylfluor&enzol wird nach der im Beispiel 1 beschriebenen Weise 3-Methyl-7-äthyl-9ß-(3'-trifluormethyl-phenoxy)-3#7-diazabicyclo</~3.3.l7nonan hergestellt. Ausbeute: 34,5 %. Kp.: l2l-122°C/9 Pa; n2° = 1,3605. Das aus dieser Base hergestellte Dihydrochlorid ist eine farblose kristalline Substanz, die nach Umkristallisieren aus Isopropanol bei 163-1640C schmilzt.
10 g 3 ,7-Dimethyl-3 ,7-diazabicyclo,j/~3.3 .l7nonan-9-ol werden in 50 ml wasserfreiem Pyridin gelöst. Zu der Lösung wird bei 5-100C unter Rühren tropfenweise innerhalb von etwa 30 Minuten eine mit 50 ml wasserfreiem Pyridin bereitete Lösung von 11,24 g Benzoylchlorid zugegeben. Dann wird das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt und anschließend der größte Teil des
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Pyridins im· Vakuum abgezogen. Der Rückstand wird in 50 ml Wasser gelöst und mit 20 ml konzentrierter wäßriger Salzsäure angesäuert. Die nicht-basischen 3-toffe werden sodann mit 3x50 ml Äther extrahiert. Dann wird die wäßrige Phase mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht und mit 3x50 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der zurückbleibende Ester wird aus η-Hexan umkristallisiert. Schmp.: 100-1020C, Ausbeute: 42,5 %.
Aus der Base wird in an sich bekannter Weise das Dhydrochlorid hergestellt. Dieses ist eine kristalline Substanz, die nach Umkristallisieren aus Isopropanol bei 2600C schmilzt.
Seispiel 9
Nach der im 3eispiel 8 beschriebenen Weise werden aus 3 ,7-Diraethyl-3 f7-diazabicyclo/_~3.3 .l/nonan-9-Ql und den entsprechenden Säurehalogeniden die folgenden Verbindungen hergestellt:
a) mit 4-Nitro-benzoylchlorid in 80,6 %±ger Ausbeute 3,7-Dimethyl-9-(4!-nitrobenzoyloxy)-3,7-d!azabicyclo /~3.3.1/nonan , das nach Umkristallisieren aus Glycol-Dimethyläther bei 1500C schmilzt. Das in üblicher Weise hergestellte Hydrochlorid fällt beim Umkristallisieren aus Methanol als Salz mit einem halben Molekül Kristallwasser aus und schmilzt bei 272°C ;
b) mit 4-Chlorzimtsäurechlorid in 75,3 %iger Ausbeute 3 ,7-Dimethyl-9-(4'-chlor-cinnamoyloxy)-3,7-diazabicyclo/_ 3.3 .l7-nonan , das nach Umkristallisieren aus Diiscpropylätner bei 111.-112WC schmilzt;
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__ -ι q
c) mit 4-Methoxyzimtsäurechiorid in 87,2 ^iger Ausbeute 3,7-Dimethyl-9-)4'-methoxy-cinnamoyloxy)-3,7-diazabicyclo</~3.3.l7nonan als viskoses gelbes öl, das aus diesem hergestellte Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisieren aus A'thanol unter Zersetzung bei 2300C.
d) mit 3,4,5-Trimethoxyzimtsäurechlorid in 61,5 %iger Ausbeute 3 ,7-Dimethyl-9-(3',4',5'-trimethoxy-cinnamoyloxy)-3,7-diazabicyclo/_~3.3.l7nonan , das nach Umkristallisieren aus Qiisopropyläther bei 130°C schmilzt; ciein aus wäßrigem Alkohol umkristallisiertes Dihydrochlorid schmilzt unter Zersetzung bei 2480C.
Aus 6 g 3-Methyl-7-äthyl-3,7-diazabicyclo^~3.3.l7nonan-9*£ -öl und 9,15 g 3enzoylchlorid wird nach der im Seispiel 8 beschriebenen Weise 3-Methyl-7~äthyi-9^-Senzoyloxy-3,7-diazabicyclo/~3.3.l7nonan hergestellt ; Kp.: 175-178°C/1,2 kPa ; n^0= 1,5275, Ausbeute 60J %. Das aus Isopropanol umkristallisierte Dihydrochloridmonohydrat dieser Verbindung schmilzt bei 236-2370C.
Nach der in den vorherigen Beispielen beschriebenen Weise werden aus den entsprechenden Ausgangsstoffen die folgenden 3-Methyl-7-äthyl-9 jXv-aroyioxy-3,7-diazabicyclo- ^/~3.3.l7nonan-Derivate hergestellt:
a) 3-Methyl-7-äthyl-9.20-(2' ,4' -dichlor-benzoyloxy )-3 ,7-d iaza b icyclo/_~3.3. l7nona η -dihydrochlorid , Schmp .: 105-1070C (Äthanol-Diäthyläth'er) , Ausbeute: 48,1 %*
b) 3-Methyl-7-äthyl-9ö6 -(4'-chlor-benzoyloxy)-3,7-diazaoicyciu^ S .5 . χ/ nonan- dinyaroch-cria , ocnmp,: 1·4θ"·α.42 C (Äthanol-Diäthyläther), Ausbeute: 48,2 %,
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24 1 7
c ) 3-Methyl-7-äthyl-9-90"-(4' -phenyl-benzoyloxy )-3 ,7-diazabicyclo^~3.3.l/nonan♦ Das in 50 %iger Ausbeute erhaltene Produkt schmilzt nach Umkristallisieren aus η-Hexan bei 91-92 C und besteht aus farblosen Kristallen. Das Oihydrochlorid schmilzt bei 183-185°C (Äthanol-D äthyläther).
Seispiel 12
Nach der im Beispiel 8 beschriebenen Weise wird aus 3-Methyl-7-äthyl-3,7-diazabicyclo/^ 3.3.l7nonan-9 -öl und 4-Chlor-benzoylchlorid 3-Methyl-7-äthyl-9sC -(4'-chlorbenzoyloxy)-3,7-diazabicyclo/_~3.3.ljnonan hergestellt. Ausbeute: 70 %. Die aus Petrolather mit einem Siedepunkt von 120 C umkristallisierte Base schmilzt bei 66-67 C. Das Dihydrochlorid ist eine farblose kristalline Substanz, die nach Umkristallisieren aus Isopropanol bei 1750C schmilzt.
Aus 9,9 g 3 ,7-Diäthyl-3 ,7-diazabicycloi/~3 .3.l7nonan-9-ol und 4-Chlor-benzoylchlorid wird nach der im Beispiel 8 beschriebenen Weise in 53,8 ^jiger Ausbeute 3,7-Diäthyl-9-(4'-chlor-benzoyloxy)-3,7-diazabicyclo-^ 3 .3 .l7nonandihydrochlorid-monohydrat erhalten, das bei 115-120 C schmilzt.
Die Ausgangsverbindung wird folgendermaßen hergestellt:
Aus l-Äthyl-4-piperidon, Paraformaldehyd und Äthylamin wird in 68 %iger Ausbeute 3,7-Diäthyl-3,7-diazabicyclog-pn erhalten (Kp.: 87°C/1,3 Pa;
rC = 1,4935). 7S g disses °rcauKtes werden in 300 ml wasserfreiem Alkohol gelöst und in Gegenwart von 0,6 g Platin(IV)oxyd-Katalysator (nach Adams) unter 7 MPa
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241725
Wasserstoffdruck etwa 7 Stunden lang hydriert. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators und dem Eindampfen des Filtrates wird der Rückstand aus η-Hexan umkristallisisrt. 54 g (71 So) 317-0iäthyl-diazabicyclo</"3.3.l7nonan-9-ol werden erhalten, das bei 61,5 C schmilzt.
Seispiel 14
Aus 10,13 g 3 ,7-Di-n-butyl-3,7-diazabicyclo^~3.3.l7nonan-9-ol und 7,7 g 4-Chlor-benzoylcnlorid wird nach der im Beispiel 8 beschriebenen Weise 3 )7-Di-n-butyl-9-(41-chlorbenzoyloxy)-3 ,7-diazabicyclo/_~3 .3 .l7nonan hergestellt und dann zum Fuma-rat umgesetzt. Ausbeute: 57,5 %, Schmelzpunkt: 180-1810C.
Die Ausgangsverbindung wird aus 3 ,7-Di-n-butyl-3,7-diazabicycio/_~3.3.l7nonan-9-on (Kp.: l23°C/7 Pa ; n^ = 1,4863) mittels der im Beispiel 13 beschriebenen Reduktion hergestellt. Das aus Petroläther mit einem Siedepunkt von 120°C umkristallisierte und dann vakuumsublimierte 3,7-Di-n-butyl-3,7-diazabicyclo^~3.3.l7nonan-9-ol ist eine bei 31-32 C schmelzende, farblose kristalline Substanz.
Aus 10 g 3 ,7-Dimethyl-3,7-diazabicyclo^~3.3.l7nonan-9-Ql und 19,57 g Xanthen-9-carbonsäurechlorid wird nach der im Beispiel 8 beschriebenen Weise in 58,3 %iger Ausbeute 3,7-Dimethyl-9-(xanthen-9' -carbonyloxy)-3 ,7-diazabicyclo/_~3 .3.17 nonan hergestellt, das nach Umkristallisieren aus n-Hexan bei 1080C schmilzt. Das Fumarat der Verbindung schmilzt nach Umkristallisieren aus einem Äthanol-Äther-Gemisch bei 191-193°C.
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Zu einer mit 100 ml Chloroform hergestellten Lösung von 8,5 g 3 ,7-Dimethyl-3 ,7-diazabicyclo^~3.3.l/nonan-9-ol werden bei weniger als 200C 13,3 g 2-Naphthoylchlorid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur eine Stunde lang stehen gelassen und dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Wasser aufgenommen, mit 10 ml Salzsäure angesäuert und dann 2x mit je 50 ml Äther extrahiert. Die wäßrige Pha se wird mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht und die freigesetzte Base 3x mit je 50 ml Chloroform extrahiert. Die Extrakte werden über !Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Die zurückbleibende kristalline Substanz wird aus 2-Butanol umkristallisiert und schmilzt bei 75-730C. Ausbeute: 99 %. Das dimethansulfonsäure Salze des erhaltenen 3 ,7-Qimethyl-9-)2'-naphthoyloxy )-3,7~diazabicyclo^~3.3..l7nonans schmilzt nach Umkristallisieren aus Äthanol- bei 2120C.
3eispiel 17
Aus 3 ,7-Dimethyl-3 #7-diazabicyclo^~3 .3 ...l7nonan-9-ol werden nach der im Beispiel 16 beschriebenen Weise die folgenden Verbindungen hergestellt:
a) 3#7-Dimethyl-9-(4"-methyl-benzoyloxy)-3,7-d!azabicyclo </~3.3.l7nonan , Ausbeute 83 %, Schmelzpunkt nach- Vakuumsublimation 59-600C. Das Dihydrobromid schmilzt nach Umkristallisieren aus Methanol bei 231-233 C.
b) 3 ,7-Dimethyl-9-(4'-athyl-benzoyloxy)-3,7-diazabicyclo ^"3.3.1/nonan, Ausbeute 90 %, Schmelzpunkt nach Vakuumsublimation 62-63 s. Das Dihydrobromid schmilzt nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 233-234°C (Zersetzung)
c) 3 J7-Dimethyl-9-(4<-chior-oenzoyioxy)-3 ,7-diazaoicycio ^/~3.3 .l7nonan , Ausbeute 92 %, Schmelzpunkt nach Vakuum-
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24 172 5 O
sublimation 87-690C Das Dihydrobromid schmilzt nach Umkristallisieren aus wäßrigem Aceton unter Zersetzung bei 2600C.
d) 3,7-Dimethyl-9-(2'-ciilor-41-nitro-benzoylo2y)-3,7-diazabicyclo£23.3«l7nonan, Ausbeute 73 %|Schmp.s nach Umkristallisieren aus Aceton 116-1170C, Das aus wäßrigem Aceton umkristallisierte Dihydrobromid schmilzt . unter Zersetzung bei 237-2380C.
e) 3,7-Dimethyl-9-(31-methoxy-4}-äthoxy-benzöyloxy)-3,7-
^/ Ausbeute 93 %» Schmelzpunkt
nach Vakuumsublimation: 72-73°C. Das Dihydrobromid schmilzt nach Umkristallisieren aus Äthanol unter Zersetzung bei 178-18O0Cj
f) 3,7-Dimethyl-9-C2f-furoyloxy)-3,7-diazabicyclo-^"3.3.i7 nonan, Ausbeute 71,9 %, nach Umkristallisieren aus Aceton Schmp.i 131-132°Cr Das Dihydrobromid schmilzt nach Umkristallisieren aus Methanol unter Zersetzung bei
g) 3>7-Bimethyl-9-(21-chlor-nicotinoyloxy)-3,7-diazabicyclo/~3.3.1_7nonan. Ausbeute 85 %. Schmp.: 123-125°C (umkristallisiert aus Methylethylketon). Das Dihydrobromid schmilzt nach Umkristallisieren aus wäßrigem Methanol unter Zersetzung bei 2600C.
h) 3,7-Dimethyl-9-(2 1 -tenoyloxy)-3,7-diazabicyclo^~3·3 »^J nonan, Ausbeute 83 %, Schmp.: 96-970C. Das Dihydrobromid schmilzt nach Umkristallisieren aus Methanol unter Zersetzung bei 260-2620C.
Zu einem Gemisch aus 8g 3>7-Dimethyl-3,7-diazabicyclo£3»3»,l7 nonan-9-oi und 22 g (185 % Überschuß) Phenylessigsäureäthylester werden in Form winziger Späne 0,3 g metallisches Natrium gegeben. Dann wird das Reaktionsgemisch unter einem Druck von Jd?a 6 Stunden lang auf einem 900C warmen
41 725
Wasserbad gehalten» Nach Absetzen des Vakuums wird das Gemisch in 50 ml Äther gelöst und das basische Produkt 2x mit je 75 ml 10 %iger wäSriger Salzsäure extrahiert. Dia vereinigten wäßrigen Phasen werden mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht , und die sich ölig abscheidende Base wird 3x mit je 50 ral Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird im Vakuum destilliert.
In 88,5 %iger Ausbeute wird 3,7-Diraethyl-9-(phenyl-acetoxy)-3 ^-diazabicyclo/^S .3 .1/nonan erhalten.
^5
Kp.: 1S8°C/2O Pa; n^5 = 1,5310. Das aus Methanol umkristal lisierte Dihydrobromid schmilzt bei 230°C.
Nach der im Beispiel IS beschriebenen Weise v/erden aus 3 ,7-Dimethyl-3 ,7-diazabicyclo^~3.3 .l7nonan-9-ol und in 100 %igem Überschuß eingesetzten Carbonsäureestern die fol genden Verbindungen hergestellt:
a ) 3 ,7-Qimethyl-9-benzyloyloxy-3,7-diazabicyclo/_~3.3.1/nonan, das nach Umkristallisieren aus Diisopropyläther bei 1190C schmilzt. Ausbeute: 57,8 %. Das aus einem Methanol-Äthanol-Gemisch umkristallisierte Fumarat schmilzt bei 2050C.
b) 3 ^-Oimethyl-g-nicotinoyloxy-S ,7-diazabicyclo-</~3 .3 nonan; Kp.: 133°C/l40 Pa, Schmp.: 70-750C. Das aus Methanol urakristallisierte Trihydrobromid schmilzt bei 2620C.
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Claims (11)
- ErfindungsanspruchΙ» Verfahren zur Herstellung neuer bicyclischer Verbindungen2
R und R für gleiche oder verschiedene Alkylgruppender allgemeinen Formel (I), worin
für gleiche oder verscr
mit 1-6- Kohlenstoffatomen undR für eins verätherte Hydroxylgruppe der.allge-meinen Formel -Q-R oder eine veresterte Hydroxylgruppe der allgemeinen Formel -O~CORD steht, worin
R eine Benzyl- oder Benzhydrylgruppeoder eine gegebenenfalls durch Phenyl, Trihalogenmethyl oder «Halogen substituierte Phenylgruppe bedeutet und die Gruppierung-0-CO-R für eine im Alkylteil 1-5 Kohlenstoffatome enthaltende, gegebenenfalls durch Halogen oder C-, ^_-Alkyl ein- oder mehrfach substituierte Phenylalkylcarbonyloxygruppe oder Cinnamoyloxygruppe , oder für eine gegebenenfalls durch C-, ^-Alk/t, Phenyl, Trihalogenmethyl, C-, .-Alkoxy, Halogen und/oder Nitro ein- oder mehrfach gleich oder verschiedene substituierte Benzoyloxygruppe oder für eine 3enzyloyloxygruppe , eine Xanthen-9-carbonyloxygruppe, eine gegebenenfalls substituierte Naphthoylgruppe oder eine gegebenenfalls im Ring durch Halogen substituierte, von einer 5-6gliedrigen heterocyclischen Carbonsäure ableitbare Acyloxygruppe steht,- 25 -41 725 Osowie der Stereoisomeren und der physiologisch verträglichen Säureadditionssalze dieser Verbindungen, gekennzeichnet dadurch, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel. (II), worin2
R" und R wie oben definiert sind, entwedera) zur Herstellung von als R eine verätherte Hydroxylgruppe der allgemeinen Formel -OR enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) - gegebenenfalls nach Umsetzen der 9-Hydroxylgruppe zu einem Alkalialkoholat mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III), worin R** wie oben definier
atom steht, umsetzt, oderworin R** wie oben definiert ist und X für ein Halogen-b) zur Herstellung von als R eine veresterte Hydroxylgruppe der allgemeinen Formel -G-CO-R enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel (IV), worin die Gruppierung -Q-CG-R3 die gleiche Bedeutung wie oben hat, oder deren acyliarend wirkenden Derivaten, gegebenenfalls in Gegenwart von Säurebindemitteln oder in Gegenwart von Alkalimetall oder in Gegenwart von Umesterungskatalysatoren, umsetzt unddas gemäß a) oder b) erhaltene Produkt oder dessen Stereoisomeres isoliert und gewünschtenfalls daraus ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalze bildet. - 2. Verfahren nach Punkt 1, Variante a), gekennzeichnet dadurch, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel (III) verwendet, in denen X für Fluor steht.
- 3. Verfahren nach Punkt 1, Variante b) , gekennzeichnet dadurch, daß man als acylierend wirkende Derivate der Carbonsäursn eier allgsineinen Formel (IV) die Säurehalogenide verwendet ,- 26 -
- 4. Verfahren nach Punkt 1, Variante b) und 3, gekennzeichnet dadurch, daß man die Umsetzung in Gegenwart eines Säurebindemittels vornimmt.
- 5. Verfahren nach Punkt I1 Variante b) , gekennzeichnet dadurch, daß man als acyiierend wirkendes Derivat der Carbonsäuren der allgemeinen Formel (IV) deren mit C-, --Alkaholen gebildete Ester verwendet.
- 5. Verfahren nach Punkt 1, Variante b) und 5, gekennzeichnet dadurch, daß man die Umsetzung in Gegenwart eines Umestsrungskatalysators vornimmt.
- 7. Verfahren nach Punkt I1 Variante a), gekennzeichnet dadurch, daß man zwecks Herstellung von S^-Qiraethyl-Q-phenoxy-3,7-diazabicyclo^~3.3.1/nonan und Fumarates 3,7-Oimethyl-3,7-diazabicyclo^ 3.3.l/nonan-9-ol mit einem Alkalimetall oder dessen Hydrid und anschließend mit Fluorbenzol umsetzt und aus der erhaltenen Base gewünschtenfalls das Fumarat bildet.S. Verfahren nach Punkt I1 Variante a), gekennzeichnet dadurch, daß man zwecks Herstellung von 3,7-Dimethyl-9-(4'-chlor-phenoxy)-3,7-diazabicyclo</"3.3.l7nonan und seines Fumarates 3 ,7-Dimethyl-3 ,7-diazabicyclo^""3 .3.3-7nonan-9-ol mit einem Alkalimetall oder dessen Hydrid und anschliessend mit l-Fluor-4-chlorbenzol umsetzt und aus der erhaltenen Base gewünschtenfalls das Fumarat bildet.
- 9. Verfahren nach Punkt I1 Variante a), gekennzeichnet dadurch, daß man zwecks Herstellung von 3-Methyl-7-äthyl-9<sO -(4'-chlor-phenoxy)-3 ,7-diazabicyclo^S.3.l7nonan und seines Dihydrochlorids 3-Methyl-7-äthyl-3,7-diazabicyclo-/~3 .3 .l7nonan-9«C-öl mir einem Alkalimetall oder dessen Hydrid und anschließend mit 1-Fluor—4-chlorbenzol- 27 -umsetzt und aus der erhaltenen Base gewünschtenfalls das Dihydrochlorid bildet.
- 10. Verfahren nach Punkt 1, Variante α) , gekennzeichnet dadurch, daß man zwecks Herstellung von 3#7-üimethyl-9-benzoyloxy-3 ,7-diazabicyclovJ~3.3 .l7nonan 3 ,7-Dimethyl-3 ,7-diazabicyclo^"*3.3.1/nonan-9-ol mit Benzoylchlorid umsetzt.11«. Verfahren nach Punkt I1. Variante b), gekennzeichnet dadurch, daß man zwecks Herstellung von 3-Methyl-7-äthyl-9go~ (41-chlor-benzoyloxy)-3,7-diazabicyclo^"3.3 .l7nonan und seines Dihydrochlorides 3-Methyl-7-äthyl-3,7-diazabicyclo ^~3.3 .l7nonan-99Ö-öl mit 4-Chlor-benzoylchlorid umsetzt und aus der erhaltenen Base gewünschtenfalls das Dihydrochlorid bildet.
- 12. Verfahren nacn Punkt 1/ Variante b) , gekennzeichnet dadurch, daß man zwecks Herstellung von 3,7-Dimethyl-9-(xanthen-9 '-carbonyloxyJ-S^-diazabicyclo^/'S.S .ljnonan und seines Futnarates 3 ,7-Diraethyl-3 ,7-diazabicyclo^~3 .3 *l7" nonan-9-ol mit Xanthen-g-carbonsäurechlorid umsetzt und aus der erhaltenen Base gewünschtenfalls, das Fumarat bildet.
- 13. Verfahren nach Punkt 1, Variante b), gekennzeichnet dadurch, daß man zwecks Herstellung von 3 ,7-Diraethyl-9-(2'-naphthoyloxy)-3,7-diazabicyclo^~3.3.l7nonan und seines Dimethansulf onates 3 ,7-Dimethyl-3 ,7-diazabicyclo/_j~3 .3 .17" nonan-9-ol mit 2-Naphthoylchlorid umsetzt und aus der erhaltenen Base gewünschtenfalls das Dimethansulfonat bildet.- Hierzu 1 Blatt Formeln -- 28 -
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