DD202545A5 - Verfahren zur herstellung eines 1-benzyl-3,4-dihydroisochinolin-derivates - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 6,7-Diethoxy-1-(4-ethoxy-3-hydroxy-benzyl)-3,4-dihydroisochinolin und dessen physiologisch anwendbarer Salze. Ein R-(3-Benzyloxy-4-ethoxy-phenyl)-acetat wird in einem alkalischen Medium hydrolysiert, und die dabei entstehende entsprechende Essigsäure wird in Gegenwart eines Katalysators (z.B. Mineralsäuren oder Sulfonsäuren) mit 3,4-Diethoxy-Beta-phenylethyl-amin umgesetzt und das dabei entstehende Säureamid nach Cyclisierung zu 1-(3-Benzyloxy-4-ethoxy-benzyl)-3,4-dihydroisochinolin hydrogenolysiert. Die o.g. Verbindung und deren Salze weisen eine kordiovaskuläre pharmakologische Wirkung auf.
Description
240793 1
Verfahren zur Herstellung von 6,7-Diethoxy-1-(4-etho:xy-3-hydro2cy-benzyl) -3»4-dihydroisochinolin
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 6,7-Diethozy-1-(4-ethoxy-3-hydroxy-benzyl)-3,4-dihydroisochinolin der lOrmel I und dessen physiologisch anwendbaren Salzen.
Die Verbindung der Formel I und deren Salze weisen eine wertvolle physiologische Wirkung, besonders eine kardiovaskuläre pharmakologische Wirkung auf.
Die obige Verbindung ist neu und wurde in der Literatur noch nicht beschrieben.
-*- 240793 1
Ziel der Erfindung war die Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung der o.g. neuen Verbindung.
Erfindungsgemäß wird die Verbindung der Formel I so hergestellt, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel VT» worin R für eine hydrogenolytisch abspaltbare Gruppe, bevorzugt eine Benzylgruppe und R für eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen steht - hydrolysiert wird und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel V»worin R wie oben angegeben ist - in Gegenwart eines Katalysators - mit einem Amin der Formel IV oder dessen Salz umgesetzt wird und das erhaltene Säureamid der allgemeinen Formel III, worin R wie oben angegeben ist - in eine Verbindung der allgemeinen Formel II oder deren Salz cyclisiert wird und die Verbindung der allgemeinen Formel II oder deren Salz hydrogenolysiert wird und erwünschtenfalls eine Verbindung der Formel I in deren physiologisch verträgliches Salz überführt wird oder die Verbindung der Formel I aus deren Salz freigesetzt wird.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VI, worin R und R wie oben angegeben definiert sind, werden bevorzugt mit einem Alkalimetallhydroxid hydrolysiert, und das Gemisch wird mit einer Mineralsäure angesäuert. Man erhält die Verbindungen der allgemeinen Formel V, worin R wie oben angegeben definiert ist, die bevorzugt in festem Zustand durch Filtration des ausgeschiedenen Produktes isoliert werden können.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln IV und V werden vorzugsweise in einem Lösungsmittel, z.B. in Benzol, Toluol oder Xylol in Gegenwart eines Protonen liefernden Kataly-
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aators umgesetzt. Als Protonen liefernder Katalysator können bevorzugt Mineralsäuren, Sulfonsäuren, oder Kationen austauschende Kunstharze verwendet werden. Die Reaktion wird vorzugsweise am Siedepunkt des Lösungsmittels durchgeführt und das während der Reaktion entstandene Wasser wird durch Azeotropdestillation aus dem Reaktionsgemisch entfernt. Nach Beendigung der Reaktion scheiden sich aus dem abgekühlten Lösungsmittel die Säureamide der allgemeinen Formel III aus, die durch Filtration entfernt werden können. Die Säureamide der allgemeinen Formel III, worin R wie oben angegeben definiert ist, werden in Gegenwart eines Kondenaierungsmittels, insbesondere Phosphorylchlorid, Phosphorpentachlorid, Thionylchlorid oder Polyphosphorsäure oder einem Gemisch derselben, gegebenenfalls in einem Lösungsmittel cyclisiert. Als Lösungsmittel kommen aromatische Kohlenwasserstoffe oder Acetonitril in Frage. Die Cyclisierung kann in einem breiten Temperaturbereich vorgenommen werden. Die cyclisierten "Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin R wie oben angegeben definiert ist, werden hydrogenolysiert. Die Hydrogenolyse kann bevorzugt durch katalytische Hydrierung durchgeführt werden, aber man kann auch eine Säure zur Hydrogenolyse verwenden. Die katalytische Hydrierung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, z.B. in Gegenwart von einem heterogenen Katalysator z.B. von Raney-Nickel, Platin, oder Palladium/ Aktivkohle durchgeführt.
Die katalytische Hydrierung kann bei Normaldruck oder bei höherem Druck in einem breiten Temperaturbereich vorgenommen werden.
Die Verbindung der Formel I wird aus dem Reaktionsgemisch in an sich bekannterweise isoliert. Die Verbindung wird durch ümkristallisation aus einem geeigneten niederen Alkohol gereinigt. Als Lösungsmittel kann auch ein Gemisch von Methanol/Ether oder Ethylacetat dienen. Bin physiolo-
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gisch anwendbares Salz der neuen Verbindung der Formel I kann in an sich, bekannterweise mit aromatischen und aliphatischen Mono- und Dicarbonsäuren, Hydrosysäuren, Alkylsulfonsäuren, Arylsulfonsäuren, Aminosäuren oder Mineralsäuren gebildet werden, und die Verbindung der allgemeinen Formel I kann erwünschtenfalls aus ihrem Salz wieder freigesetzt werden. Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel VI können durch literaturbekannte Methoden hergestellt werden (J. Het. Chem. χ, 339-343, 1970).
6 ,.7-Dietho2y-1 -(5-ethoxy-4-hydroxy-benzyl)-3»4-dihydroisochinolin der Formel VII, das zur Verbindung der Formel I strukturell naheliegend ist, kann durch das erfindungsgemäße Verfahren ebenfalls hergestellt werden (European Journal of Drug Metabolism and Pharmacokinetics £ (2), 67-94, 1980).
Die Verbindung der Formel I zeigt wertvolle physiologische Wirkungen besonders eine kardiovaskuläre Wirkung. Die antianginöse Wirkung wurde durch die Messung der Hemmung der mit Vasopressin (2 IV/kg i.v.) hervorgerufenen akuten Koronarinsuffizienz (entsprecht der T-Wellen-Erhebung auf dem Elektrokardiogramm) an mit 45 mg/kg i.p. Pentobarbital narkotisierten Ratten des GFY Stammes nach der Methode von Papp und Szekeres (Arch. Int. Pharmacodyn. 160, 147, 1966) untersucht.
Die antiarrythmische Wirkung wurde an mit Chloralose-Urethan (500/300 mg/kg i.p.) narkotisierten Katzen durch die Messung der Änderung der Schwelle der elektrischen Vorhof fibrillation und Kammerfibrillation nach der Methode von Szekeres, Mehes und Papp (Brit. J. Pharmacol. VT, 167, 1961) bzw. Szekeres und Papp (Hdb. exp. Pharmacol. 16/3, 131, 1975) untersucht.
Die allgemeinen hämodynamischen bzw. kardiovaskulären Wirkungen wurden an mit,Pentobarbital (35 mg/kg i.v.) narkotisierten Hunden untersucht.
24079
Die Verbindung der Formel I zeigt eine wesentliche antianginöse Wirkung (relative Wirkung auf Papaverin bezogen I.40), und eine bedeutende Vorhof- und Kammer antiarrythmische bsw. antif!brillante Wirkung (Tabelle 1) und beeinflußt einige Parameter des kardiovaskulären Systems günstig (siehe Tabelle 1). Unter anderen wird durch die Verbindung I die Blutdurchströmung der persphärischen Gefäße (Arteria femoralis, Carotis, Vertebralis) erhöht, bzw. die Resistenz dieser Gefäße verkleinert und die Effektivität der Herzarbeit verbessert. In Einklang mit der antianginösen Wirkung wird dur,ch die Verbindung I die Koronardurchströmung gesteigert, die Koronarresistenz und der Sauerstoffverbrauch der linken Herzkammer vermindert, der Quotient des myokardialen Sauerstoffangebots/Sauerstoffverbrauchs erhöht und dadurch verbessert sich die Ozygenisierung des Herzmuskels. Die Verbindung der Formel I kann vor allem als potentielles Arzneimittel von kardiovaskulären Krankheiten, besonders von Angina Pectoris* Vorhof- und Kammer-Arrythmien, sowie von persphärischen Kreislaufstörungen wegen verminderter Blutströmung betrachtet werden.
Das strukturell naheliegende 6,7-Diethoxy-(3-etho2cy-4-hydroxy-benzyl)-3»4-dihydro-isochinolin der Formel VII, das aus der Literatur als Metabolit von Drotaverin bekannt ist, zeigt ebenfalls eine antianginöse Wirkung (auf Papverin bezogene Wirkung 1,28) und diese Verbindung erhöht entsprechend die Koronardurchströmung, vermindert die Koronarresistenz sowie den Sauerstoffverbrauch der linken Herzkammer, erhöht den myokardialen Sauerstoffangebot/Sauerstoffverbrauch Quotient und verbessert dadurch die Oxygenisierung des Herzmuskels (Tabelle 2). Auch die Verbindung der Formel VII erhöht die Schwelle der Vorhoffibrillation und Kammerfibrillation und zeigt antiarrythmische Wirkung (Tabelle 2). Im Gegenteil zur erfindungsgemäßen Verbindung der Formel I dagegen vermindert die Verbindung der Formel VII die Blutdurchströmung der periphärischen Gefäße (Arteria
240 7 93 !
femoralis, Carotis, Vertebralis) bzw. erhöht die Resistenz derselben Gefäße, also diese Verbindung kann bei periphärischen Kreislaufstörungen zur Terbesserung der Blutversorgung der Glieder oder des Hirns nicht verwendet werden.
Die akute Tosizität der Verbindung der Formel I wird durch die in der Tabelle 3 angegebenen Angaben charakterisiert.
Tabelle 1 Zusammenfassung der bisher untersvchten wichtigsten kreislaufpharmakologischen Wirkungen von
6,7-Diethoxy-(4-ethoxy-3-hydroxy-benzyl) ~3»4-dihydroisochinolin Ergebnisse an narkotisierten Hunden und Katzen
(Durchschnitt +S.B.) (Dosisί 2 mg/kg i.v.)
Parameter
ursprünglicher veränderter Unterschied Wirkungs-Wert Wert in % dauer
(min)
arterieller Blutdruck (Hgmm) (Hund)
Herzfequenz/min (Hund)
Kontraktibilität der linken Herzkammer (dP/dt, Hgmm/sec, Hund)
Minutenvolumen
(ml/min)
(Hund)
Arterienvolumen (1) (Hund)
Totale periphärische Resistenz κ (dyn. See. cm , Hund
| 12 | 121 + 5 | 94+4 | -22 | 5 |
| 10 | 146 + 8 | 114+9 | -22 | 31 |
| 6 | 5105+434 | 4248 +865 | -17 | 28 |
| 6 | 875+42 | 975 ± 34 | +11 | 4 |
| 6 | 5,5+ 0,3 | 8,8 +0,9 | +60 | 35 |
| 6 | 10652 + 991 | 8185 + 748 | -23 | 5 |
Fortsetzung der Tabelle 1
Parameter
ursprünglicher veränderter Unterschied Wirkungs-Wert Wert in % dauer
(min)
Arbeit der linken Herzkammer (mkg/min) (Hund)
Koronardurchfluß (ml/min/100 g, Hund)
Koronarreistenz (Hgmm/ml/min/100 g, Hund)
OgVerbrauch der linken Herzkammer (ml/min/100 g, Hund)
Effektivität der Herzarbeit (mkg/ml/1oo g, Hund)
Myokardiale Oxygenisation (Oo Angebot/0Q Verbrauch, Huftd) d
A. femoralis Durchfluß (ml/min)
A. femoralis Resistenz (Hgmm/ml/min, Hund)
1,24 + 0,08
95 + 5
11,6 £ 0,09
0,11 + 0,02
1,70 + 0,07
34 + 7
4,84 + 0,86
0,99 + 0,16 -20
129+9 + 36
1,16+0,06 0,76+0,06 -34
8,2 + 1,2 - 29
0,16 + 0,02 + 45
2,95 + 0,21 + 74
49+10 +44
2,66 + 0,42 - 45
16 15
22 6
30 3 3
Fortsetzung der Tabelle. 1
Parameter
ursprünglicher veränderter Unterschied Wirkungs-Wert Wert in % dauer
(min)
A. carotis Durchfluß
(ml/min, Hund) 6
A* carotis Resistenz (Hgmm/ml/min, Hund) 6
A. vertebralis Durchfluß (ml/min, Hund) 6
A. vertebralis Resistenz (Hgmm/ml/min, Hund) 6
Herzvorhoffibrillations-
schwelle
(mA) (Katze) 6
Herkammerfibrilla-
tionsschwelle
(mA) (Katze) 6
Arterieller Blutdruck (Hgmm) (Katze) 6
| 70 | ± | 7 | 89 + | 13 | + 27 | 7 | I KO |
| 2,33 | + | 0,23 | 2,02 + | 0,32 | - 13 | 7 | |
| 43 | ± | 6 | 65 + | 9 | + 51 | 2 | K) |
| 3,28 | ± | 0,33 | 1,81 + | 0,17 | - 45 | 2 | |
| 0,73 | ± | 0,10 | 1,15 ± | 0,11 | + 58 · | 11 | |
| 2,07 | ± | 0,10 | 2,58 + | 0,09 | + 25 | 13 | |
139 + 5
79 + 8
- 43
Zusammenfassung der bisher untersuchten wichtigsten kreislaufpharmakologischen Wirkungen der Literaturbekannten 6,7-Diethoxy-1 ~(3-ethoxy--4-hydroxy-benzyl)-3»4-dihydro-iisochinolins der Formel VII (Referenz)
Ergebnis.se^an £ark£tjisiertj3nJ3u/id,en ünd. £aiz£n (Durchschnitt + S.B.)
(Dosis 1 mg/kg i.v.)
Parameter
ursprünglicher veränderter Unterschied Wirkungs-Wert Wert in % dauer
(min)
Arterieller Blutdruck (Hgmm) (Hund)
Herzfrequenz/min (Hund)
Kontraktilitat der linken Herzkammer (dP/dt, Hgmm/sec, Hund)
Minutenvolumen (ml/min, Hund)
Arterienvolumen (ml) (Hund)
Totale periphärische Resistenz ~ (dyn.sec.cm , Hund)
+ 9
+ 8
+ 557
+ 153
8,8 + 1
+ 238
+ 11
160+9
±419
+ 233
9,5 + 1,2
+ 275
- 22
- 8
- 13
+ 8
- 32
8 7
-13 3 5
14
Fortsetzung der Tabelle 2
Parameter
ursprünglicher veränderter Unterschied Wirkungs-Wert Wert in % dauer
(min)
Arbeit der linken Herzkammer
(mkg/min, Hund) 5
Koronardurchfluß (ral/min/100 g, Hund) 5
Koronarresistenz (Hginm/ml/min/100 g, Hund) 5
0 -Verbrauch der linken Herzkammer (ml/min/100 g, Hund) 5
Effektivität der Herzarbeit
(mkg/ml/100 g, Hund) 5
Myokardiale Oxygenisation (Ο« Angebot/0r> Verbrauch, Hufid) ά 5
A. femoralis Durchfluß (ml/min, Hund) 5
A* femoralis Resistenz (Hgmra/ml/min, Hund) 5 2,74 + 0,59 2,22 + 0,56 - 19
± 13
8,4 + 0,9
46+5
86+13 + 18
1,03 + 0,10 1,42 + 0,22 - 22
7,9 +1,9 - 6
0,32 + 0,03 0,28 + 0,05 - 13 1,62 + 0,06 1,79 + 0,10 ,+ 10
42+5
- 9
3,48 + 0,45 3,69+ 0,68 + 6
13 15
11
20
18 11 18
Fortsetzung der Tabelle 2
Parameter
ursprünglicher Wert
.veränderter Unterschied Wirkungs-Wert in % dauer
(min)
A. carotis Durchfluß (ml/min, Hund)
A. carotis Resistenz (Hgmm/ml/min, Hund)
A. vertebralis Durchfluß (ml/min, Hund)
A. vertebralis Resistenz (Hgmm/ml/min, Hund)
Herzvorhoffibrillationsschwelle
(mA) (Katze)
Herzkammerfibrillationsschwelle
(mA) (Katze)
Arterieller Blutdruck (Hgmm) (Katze)
| 5 | 2 | 91 | ± | ± | 9 | 80 | + 10 |
| VJl | ,04± | ± | 0,3 | 2,19 | + 0,4 | ||
| VJl | 3, | 54 | ± | 9 | 50 | ± 7 | |
| 5 | O, | 22 | ± | 0,61 | 3,65 | ± 0,32 | |
| 5 | 0, | 52 | + | 0,07 | 0,77 | i 0,19 | |
| VJI | 1 | 70 | 0,10 | 1,00 | ± 0,18 | ||
| 5 | 42 | 11 | 110 | + 16 | |||
- 12
+ 7
- 7
12
23
12
15
12
12
-13- 240 793 1
Akut-Toxizitätsangaben von 6,7-Diethoxy-1-(4-ethoxy-3-hydro-2y-benzyl)~3j4-dihydroisoch.inolin der Formel I.
0 . 24,92 mg/kg i.v. Ratte o* s 22,98 mg/kg i.v. Ratte 0*
Q a 269,18 mg/kg p.o. Maus ο a 164,89 mg/kg p.o. Maus $
50 a 493 mg/kg p.o. Ratte ο a 625 mg/kg p.o. Ratte o"
Die Verbindung der Formel I als Wirkstoff kann in inerte nichttoxische, feste oder flüssige Verdünnungsmittel oder Trägerstoffe enthaltenden Präparaten angewendet werden. Die Präparate können in fester Form (z.B. Tabletten, Kapseln, Dragees) oder flüssiger Form (z.B. Lösungen, Suspensionen, Emulsionen) vorliegen.
Der Wirkstoffgehalt der pharmazeutischen Präparate kann zwischen 0,001-95 % variiert werden. Auch die tägliche Dosis kann in einem breiten Bereich verändert werden und die Dosis hängt von dem Zustand, dem Alter, Körpergewicht des Patienten sowie von der Formulierung und der Aktivität des Wirkstoffes ab.
Weitere Einzelheiten der Erfindung können den folgenden Beispielen entnommen werden.
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Ausführungsbeiapiele: Beispiel 1
Bs wurden 20,0 g (66,6 mMol) Methyl-(3-Benzyloxy-4-ethoxy- -phenyl)-acetat in TOO ml einer 10 Gew.&Lgen Natriumhydroxidlösung 2 Stunden bei 110 0O gerührt, Hach Auflösung des festen Wirkstoffes wurde die Lösung in einem Eis-Wasser-Bad auf +10 0C gekühlt und mit konzentrierter Salzsäure bis zum pH = 1 angesäuert. Das in Porm von flockigen weißen Kristallen ausgeschiedene Produkt wurde abgesaugt und mit destilliertem Wasser gewaschen. Der Stoff wurde in einem Vakuumexsikkator getrocknet. Das Rohprodukt wurde durch ümkristallisation aus einem Lösungsmittelgemisch von Benzol/Petrolether gereinigt. Es wurden 17»9 g (93»8 %) 3-Benzyloxy-4-ethoxyphenyl-essigsäure erhalten, Schm.: 95-97 0C.
Analyse auf die Formel C^yH^O. bezogen:
berechnet: C 71,31 % H 6,33 %\ gefunden: C 71,18 % H 6,11 %.
IR (aufgenommen in einer Kaliumbromidpastille): 1712 cm~
( ^ 0*0)
UMR: (Lösungsmittel CDCl.) 1,38/t, 3H, .CHy-i 3,44/s,
2H, Benzyl-CHg» 6,47-7>57/m, 8H, aromatisches Hj
9,86/s, 1H, -COOH.
Bs wurden 6,30 g (22,0 mMol) 3-Benzylo3cy-4~etho2y-phenyl- -essigsäure in 60 ml 2ylol gelöst. Danach 4,80 g (22,9 mMol) 3»4-Dietho27-ß-phenyl-ethyl-amin und 1 g des Kationenaustauschers Varion KS, der zuerst mit 5 H Salzsäurelösung darm mit Wasser gewaschen wurde zugegeben. Das Gemisch wurde unter einem Wasserabscheideraufsatz bis zur
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Entfernung des äquivalenten Wassers gekocht. Nach Beendigung der Erhitzung wurde die Lösung heiß filtriert und das Piltrat abgekühlt. Die ausgeschiedene kristalline Substanz wurde abgesaugt, mit Petrolether gewaschen und getrocknet. Man erhielt 8,20 g (78,0 %) iT-(3-Benzyloxy-4-ethoxy-phenyl- -acetyl)-3»4-dietho3cy-ß-phenyl-ethyl-amid, das bei 123-214 0C schmolz.
Analyse auf die Formel Ο^Η-,-ΤΤΟ,- bezogen:
berechnet: C 72,92 % H 7,38 % Έ 2,93 %i gefunden: G 72,86 % H 7,59 % H 2,89 %.
m (aufgenommen in einer Kaliumbromidpastille): 1,39 und 1,44/t, 4H, -CH2-C=O; -CH2-N=C-O; 3,78-4,37/m, 6H, CH3-CH2- -0-i 5,04/s, 2H, Benzyl-CH2-; 5,40/s, 1H, -NH-; 6,28-7,58/m, 11H, aromatisches H.
10,0 g (20,9 mMol) l-(3-Benzyloxy-4-ethozy-phenyl-aoetyl)- -3,4-diethozy-ß-phenyl-ethyl-amid wurden in 60 ml wasserfreiem Chloroform aufgelöst. Die Lösung wurde auf 0 0C gekühlt und eine Suspension von 5,60 g (26,8 mMol) Phosphorpentachlorid in 60 ml wasserfreiem Chloroform von 0 0C zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 30 Minuten bei 0 0C und dann 2 Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde mit wasserfreiem Ether verdünnt. Die ausgeschiedene kristalline Substanz wurde abgesaugt, mit wasserfreiem Ether gewaschen und getrocknet. Man erhielt 9,65 g (92,9 %) 1-(3-Benzylozy-4-ethoxy-benzyl)-6,7- -dietho3cy-3,4-dihydro-isochinolin, das unter Zersetzung bei 209-210 0C schmolz.
Analyse auf die Formel CggH-.C13J0.. bezogen:
berechnet: C 70,21 % H 6,90 % Έ 2,82 %\ gefunden: C 69,80 % H 6,70 % Ή 3,25 %.
IR (aufgenommen in einer Kaliumbromidpastille): 1670 cm""
-16- 240793
Es wurden 3,50 g (7,05 mMol) 1-(3-Benzylo2y-4-ethoxy-benzyl)· 6,7-diethoxy-3,4-dihydroisochinolin-hydrochlorid in 100 ml Methanol gelöst und die Lösung zu einer vorhydrierten Suspension von 1,50 g (10 % Palladium enthaltende) Palladium- -Aktivkohle in 20 ml Methanol gegeben. Die Hydrierung wurde bei Normaldruck und Raumtemperatur durchgeführt. Das Produkt nahm den theoretisch benötigten Wasserstoff (169 ml) innerhalb von etwa 10 Minuten auf. Uach Abbruch der Hydrierung wurde der Katalysator abfiltriert und,das Losungsmittel im Vakuum abdestilliert. Als Rückstand erhielt man einen festen Stoff, Ausbeute: 2,80 g,. Das Rohprodukt wurde aus einem Gemisch von Methanol und Ether umkristallisiert. Man erhielt 2,0 g (69,8 %) 6,7-Diethoxy-1-(4-ethoxy-3- -hydroxy-benzyl)-6,7-dihydroisochinolin-hydrochlorid, das bei 223-225 0C schmolz.
| Analyse auf | die Formel | C22 | H2; | ,95 % | . bezogen: |
| berechnet: | e 65, | H | 6 | ,99 % | . H 3,45 |
| gefunden: | C 64, | H | 6 | i Έ 3., 66 | |
| Beispiel 5 | |||||
| ,09 % | |||||
| ,97 > | |||||
Herstellung von 30 mg Wirkstoff enthaltenden Tabletten (Chargengröße 10 000 Stück) Verwendete Stoffe:
a) Verbindung der Formel I . 300 g
b) Maisstärke 530 g
c) Milchzucker 600 g
d) Gelatine 18 g
e) destilliertes Wasser 100 g
f) Ethanol (96 Vol.%) 200 g
g) Hatriumpyrosulfit 2 g h) Talkum ' 30 g i) Stearinsäure 20 g
240733 1
Herstellungsmethode;
Ein homogenes Pulvergemisch mit Komponenten a, bs und c wird mit einer Ib"sung der Komponenten d, e, f und g in einem Kneter in kleinen Portionen benetzt und auf einem Sieb von 0,3 mm Maschenweite granuliert und bei 40 0G getrocknet. Das trockene Granulat wird auf einem Sieb von einer Maschenweite von 0,15 mm regranuliert und mit einem homogenen Pulvergemisch mit den Komponenten h und i vermischt und mit einem Prägestempel von 8 mm in bikonvexe Tabletten von 150 mg gepreßt.
Retard Tabletten bzw. Dragees mit 100 mg Wirkstoff gehalt Charge^gfpiSßeinO 000 Stück Verwendete Stoffe:
a) Verbindung der Formel I
b) kristalline Cellulose
c) Milchzucker
d) Vinylpyrrolidon- und Vinylacetat-Kopolimersat
e) destilliertes Wasser
f) Ethanol (96'7ol.£)
g) Hatriumpyrosulfat
h) kolloidale Kieselsäure i) Magnesiumstearat j) Stearin
Herstellungsmethode:
Bin homogenes Pulvergemisch der Komponenten a, b und c wird mit einem die Komponenten d, e, f, g und 3 enthaltenden Suspensionsgemisch in einer Überdruckapparatur bei 40 0C nach Fluidisationaprinzip granuliert und getrocknet. Das trockene Granulat wird auf einem Sieb mit 0,15 mm Maschenweite regranuliert und mit einem homogenen, die Komponenten h und i enthaltenden Pulvergemisch vermischt und mit einem 10 mm bikonvexen Prägestempel in 250 mg Tabletten geprägt.
| 1000 | g |
| 450 | S |
| 765 | S |
| 180 | ß |
| 150 | S |
| 350 | g |
| VJl | S |
| 25 | S |
| 25 | S |
| 50 | g |
240 7 93 1
Der Wirkstoff wird aus. der Tablette nach der half-change Methode in 6-11 Stunden zu 80 % herausgelöst. Der Drageekern wird in an sich bekannterweise mit einem Zuckerüberzug versehen.
Herstellung von 20 mg/2 car Injektionen Ghargengröße: 10 000 Stück Verwendete Stoffe:
a) Verbindung der Formel I
b) destilliertes Wasser ad
c) Hatriumpyrοsulfit
d) Natriumchlorid
Herstellungsmethode:
Eine Lösung der Komponenten b), c) und d) wird in einer CO2-Atmosphäre unter Ausschluß von Luft hergestellt. Nach Auflösung der Komponente a) wird der pH-Wert der Lösung durch die Zugabe von 1 U Salzsäure oder 1 U natronlauge auf 3j7-4,2 eingestellt. Die Lösung wird auf 10 000 ^ aufgefüllt und durch ein Bakterienfilter aseptisch
| 100 | S |
| 10 000 | CET |
| 15 | S |
| 27 | δ |
steril filtriert und je 2,2 car in braune Glasampullen ampulliert.
- 19 -
Claims (8)
1
und R wie in Punkt 1 angegeben definiert sind, in
und R wie in Punkt 1 angegeben definiert sind, in
einem alkalischen Medium hydrolysiert.
1. Verfahren zur Herstellung von 6,7-Dietho:xy-1-(4~ -ethosy-3-hydro3:y~benzyl) -3»4-dihydroisochinolin der Formel I und dessen physiologisch anwendbaren Salzen, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel VI, worin R .für eine hydrogenolytisch abspaltbare Gruppe, bevorzugt eine Benzylgruppe und R für eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen steht, hydrolysiert, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel V, worin R wie oben angegeben ist, in Gegenwart eines Katalysators mit einem imin der Formel XV oder dessen Salz umsetzt und das erhaltene Säureamid der allgemeinen Formel III, worin R wie oben angegeben ist, cyclisiert und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel II, worin R wie oben angegeben ist, oder deren Salz hydrogenolysiert und erwünschtenfalls die erhaltene Verbindung der Formel I in ein physiologisch anwendbares Salz überführt oder aus ihrem Salz freisetzt.
2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß
man Verbindungen der allgemeinen Formel TTI, worin R
3· Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man als Katalysator Protonen liefernde Katalysatoren, wie z.B. Mineralsäuren, Sulfonsäuren oder Kationenaus tauscher verwendet.
4. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der Formel V, worin R wie im Punkt 1 angegeben definiert ist, mit einem Ami τι der Formel IV in einem Lösungsmittel, vorzugsweise in einem aprotischen Lösungsmittel, bei dem Siedepunkt des Lösungsmittels umsetzt.
-ac 240 7 93 1
5. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man die Cyclisierung in einem lösungsmittelfreiem Medium oder in einem Lösungsmittel, bevorzugt in Chloroform, Benzol, Acetonitril, in Gegenwart von Phosphorpentachlorid, Phosphorylchlorid, Thionylchlorid, Polyphosphor säure oder in einem Gemisch derselben durchführt.
6. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II, worin R wie oben angegeben definiert ist, durch Alkalisierung des Reaktionsgemisches und durch Extraktion desselben mit einem Lösungsmittel isoliert.
7. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man die Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin R wie oben angegeben definiert ist, in Gegenwart von Palladium-Aktivkohle, Platin oder Raney-Nickel, bevorzugt in einem aliphatischen Alkohol mit 1-4 Kohlenstoffatomen bei Raumtemperatur und ÜTormaldruck hydriert.
8. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 6, gekennzeichnet dadurch, daß man ein physiologisch anwendbares Anion enthaltendes neutrales oder saures Salz der Verbindung der Formel I bevorzugt dessen Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Hydrogensulfat, Phosphat, Hydrogenphosphat, Acetat, Oxalat, Tartrat, Succinat, Citrat, Maleinat, Sälicylat, oder Benzoat bildet.
ierztf_ol__Solen Zeichnungen
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