DE2210154C2 - 2-(o-Acylaminophenäthyl)-1-alkylpiperidine, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel - Google Patents

2-(o-Acylaminophenäthyl)-1-alkylpiperidine, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel

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Description

R3
worin R3 die Bedeutungen Wasserstoff, Chlor, Hydroxy, Alkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen besitzt, und, worin in dem Fall, daß R1 für Alkoxy mit 1 bis4 Kohlenstoffatomen steht, der Phenylring ein oder zwei weitere Alkoxygruppen mit I bis 4 KohlenstolTalomen aufweisen kann, oder
i 5 steht, sowie deren nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Salze.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel II
worin R1 die in Anspruch I angegebenen Bedeutungen besitzt, mit Verbindungen der allgemeinen Formeln R2 —C —X oder R2—C —O —C —R2
Il Il Il
55 ο oo
worin R2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, und X ein Halogenatom bedeutet, umsetzt, wobei für den Fall, daß R3 eine Hydroxygruppe bedeutet, zunächst eine Verbindung hergestellt wird, in der RJ eine Acetoxygruppe bedeutet, welche dann durch Hydrolyse in die gewünschte Verbindung überfuhrt wird.
60 3. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung nach Anspruch 1 in einem üblichen Träger.
4. 2-(o-Aminophenälhyl)-l-alkylpiperidine der allgemeinen Formel Ii nach Anspruch 2.
Die vorliegende r.rfindung betrifft physiologisch aktive neue Pipcridinvcrbindungen, die als antiarrhylhmische und Antiscrotonin-Mittel besonders wirksam sind, und ein Verfahren zu deren Herstellung. Die vorliegende !!rfindung betrillt auch chemische Zwischenprodukte, die /ur Herstellung der Piperidinverbindungen
brauchbar sind. Weitere Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung sind pharmazeutische Mittel, die die Piperidine als aktive Bestandteile enthalten.
Mittel, die Serotonin-Antagonisten darstellen, sind in der experimentellen Biologie und bei der Behandlung verschiedener physiologischer Störungen, wie Migränekopfschmerzen, Serotonin erzeugender Tumore, Schwangerschaftsvergiftung, habituellem Abort und bei der Bekämpfung verschiedener entzündlicher und s allergischer Reaktionen wichtig. Methysergid und Lysergid sind bekannte Antiserotonin-Mittel. Andere nach dem Stand der Technik bekannte Serotonin-Antagonisten sind 2'-(3-Dimethylaminopropyl-thio)-cinnaraanilid und verwandte Verbindungen, die von Krapcho et al., J. Med. Chem. 6,219 (1963), 7,376 (1964), 9,809 (196U) und 12, 164 (1969) beschrieben sind.
Eine Anzahl strukturell nicht verwandter chemischer Substanzen wird zur Behandlung von Herzarrhythmie verwendet, A. Burger, Medicinal Chemistry, 3. Auflage, Seiten 1082-1085 (Wiley). Eine der wichtigsten Drogen bei der klinischen Behandlung von Störungen des Herzrhythmus ist Quinidin. _
Ein anderes chemisches Mittel, das als antiarrhythmisches Mittel verwendet wird ist das örtliche Betäubungsmittel Procainamid. Weitere antarrhythmische Mittel sind Lidocain und Diphenylhydantoin. Keine dieser Verbindungen ist strukturell mit den erfindungsgemäßen Piperidinen verwandt is
Gegenstand der Erfindung sind neue 2-(o-Acylaminophenäthyl)-l-alkylpiperidine der allgemeinen Formel 1
30
Dl
R 0)
N —C —R2
I Il
H O
worin
R1 für Alkyl mit I bis 4 Kohlenstoffatomen, und R} für
R3
worin R' die Bedeutungen Wasserstoff, Chlor, Hydroxy, Alkylthio mit I bis 4 Kohlenstoffatomen und Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen besitzt, und, worin in dem Fall, daß R3 für Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, der Phenylring ein oder zwei weitere Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen aufweisen kann, oder
-CH = CH- " xx
steht, sowie deren nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Salze.
Die Substanzen der allgemeinen Formel I sind neue Mittel, die wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen, die sie als synthetische Medikamente brauchbar machen. Insbesondere zeigen die substituierten Piperidine der allgemeinen Formel I Brauchbarkeit als Antiserotonin- und/oder antiarrhythmische Mittel bei pharmakologischcn Standardtests bei Säugetieren.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch I, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel Il
M)
(ID
65
worin R1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, mit Verbindungen der allgemeinen Fonnein
R2—C—X oder R2—C —O—C —R2
worin R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, und X ein Halogenatom bedeutet, umsetzt, wobei für den Fall, daß R3 eine Hydroxygruppe bedeutet, zunächst eine Verbindung hergestellt wird, in der R'1 eine Accloxygruppe bedeutet, welche dann durch Hydrolyse in die gewünschte Verbindung überführt wird.
Die bei der Beschreibung der vorliegenden Erfindung verwendeten Bezeichnungen »Alkyl und Alkoxy mil 1 -4 Kohlenstoffatomen« umfassen sowohl geradkettige als auch verzweigte Kohlenstoffreste. Beispiele solcher Reste sind Kohienstoffketten wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, 1-ButyI, 1-Methy5propyl, 2-Methylpropyl und tert.-Butyl.
Verbindungen, die wegen ihrer starken Antiserotonin-Wirksamkeit besonders bevorzugt sind, sind Verbindungen der allgemeinen Formel Ia
K"
N-C-CH=CH-
(Ia)
H O
worin R1 die für die allgemeine Formel 1 angegebenen Bedeutungen besitzt. Beispielhaft für diese Verbindungen ist die besonders bevorzugte Verbindung 2'-[2-(l-Methyl-2-piperidyl)-äthyl]-cinnamanilid.
Erfindungsgemäße Verbindungen, die wegen ihrer starken antiarrhythmischen Wirkung besonders bevorzugt sind, sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I b
(Ib)
H O
worin R1 und R3 die für die allgemeine Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen. Beispiele für diese Verbindungen sind die besonders bevorzugten Verbindungen 4-Methoxy-2'-[2-(l-methyl-2-piperidyS)-äthyll-bcnzanilid, 2'-[2-( 1 -Methyl-2-piperidyl)-äthyI]-3,4,5-trimethoxybenzanilid.
Eine weitere Gruppe von bevorzugten Verbindungen sind die der allgemeinen Formel 1 b, worin R1 Methyl une R3 Wasserstoff oder Alkcxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten.
Die o-Aminophenäthylpiperidine der allgemeinen Formel II sind ein anderes Merkmal der vorliegenden Erfindung. Sie sind besonders brauchbar zls chemische Zwischenprodukte bei der Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I. Darüber hinaus, daß sie als Schlüssel-Zwischenprodukte bei der Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I besonders geeignet sind, haben einige, wie 2-(o-Aminophenäthyl)-lmethylpiperidin, antiarrhythmische Eigenschaften.
Für den Fachmann ist es offensichtlich, daß die Verbindungen der allgemeinen Formeln I und Il in mindestens einer racemischen stereoisomeren Form vorliegen, da sie <"in. asymmetrisches Kohlenstoffatom (die 2-Stcllung des Piperidinringes) aufweisen.
Die bei der Beschreibung der vorliegenden Erfindung verwendete Be/sichnung »nicht-toxisciie,. pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze« bezeichnet eine Kombination erfindungsgemäßer Verbindungen mit nicht-toxischen anorganischen oder organischen Säuren. Beispiele geeigneter Säuren, die verwendet werden können, sind Schwefelsäure, Phosphorsäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasscrstoflsäure. Sulfaminsäuren Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäurc, Essigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Schlcimsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Gluconsäurc, Benzoesäure, Zimtsäure, Isäthionsäure und verwandte Säuren.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigen wertvolle antiarrhythmische Wirkung bei Säugetieren. Diese antiarrhythmischen Wirkungen werden in pharmakologischen Standardtests in vitro und in vivo gezeigt.
Beim Hund beispielsweise wird elektrisch oder durch Aconitin verursachte Arrhythmie durch orale oder parenteral Verabreichung der Piperidine der allgemeinen Formel I gernaO dem folgenden in vivo Test verhindert.
Die Brust einer: anästhesierten Hundes wird an der Mittellinie geöffnet und die Umgebung der rechten und linken llcr/vorhöie wird durch kleine Schnitte im IVricnrtl freigelegt. Hipohirc Atif/eiclinunnselektroden ννιτ-
den an den Oberflächen der Vorhöfc befestigt und ein 4 x 4 mm großes Stück sauberes Tuch wird uufdcr Oberfläche des rechten Vorhofanhanges befestigt. Es werden Kontrollaufzeichnungen verschiedener Herzfunktioncn, einschließlich des Oberschenkelarterien-Blutdrucks und Elektrogramme der rechten und linken Herzvorhöfc vorgenommen. Dann wird Atrium-Arrhythmie hervorgerufen, indem man 3 bis 5 Tropfen einer Aconitinlösung auf das Tuch tropft, das auf dem rechten Atrium befestigt ist. Innerhalb einer Minute erreicht man eine rasche, unregelmäßige Atriumfrequenz. Während des ganzen Versuches wird in Zeitabständen von 10 Minuten frisches Aconitin(2 bis 3 Tropfen) auf das Tuch gegeben. Die Testverbindung wird 5 Minuten nach der anfänglichen Erreichung der Arrhythmie intravenös verabreicht und die Infusion wird langsam fortgesetzt, bis eine wirksame Dosis erreicht wird, die den normalen Herzrhythmus wiederherstellt.
Intravenöse Verabreichung von nur 1,0 mg/kg 4-Methoxy-2'-[2-(l-methyi-2-piperidyl)-äthyl]-benzanilid, einer erfindungsgemäß bevorzugten Verbindung, stellt den normalen Herzrhythmus bei durch Aconitin verursachter Arrhythmie beim Hund wirksam wieder her. Verabreicht man auf die gleiche Weise ein bekanntes Antiiirrhythmic-Mittcl, wie Chinidin, so kommt man zu einer wirksamen Dosis von 6,0 mg/kg.
Nachfolgend sind die Ergebnisse für einige erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel I angegeben:
R1
Effektive antiarrhythmische Dosis (mg/kg)
CII., CII, CH, Cl-I, CII, CII, CII,
Chinidin:
4-OCH3
3-OCHj
3,4-di-OCH,
3,4,5-Ui-OCH3
4-CI
4-SCH,
Hei einem anderen in vivo Test wird die Inhibierung von durch Chloroform verursachter Arrhythmie bei der Maus nach dem Verfahren von J. W. Lawson, J. Pharmacol. Exp. Therap. 160,22 (1968) durchgeführt. Intrapecitnncalc Verabreichung von 4-Methoxy-2'-[2-(l-methyl-2-piperidyl)-äthyl)-benzanilid an die Maus verhindert z. K. durch Chloroform verursachte Arrhythmie bei einer ED5H von 7,1 mg/kg, verglichen mit einer ED<„ von 83 für Chinidin.
Nachfolgend sind die ED50- und LDS0-Werte für einige erfindungsgemäße Verbindungen angegeben:
R1 R' ED50 LD50 Therapeutischer
(mg/kg) (mg/kg) Index
CH, 4-OH 1,7 25-50 14,7-29,4
CH, H 7,2 40 5,6
CU, 4-OCH, 7,1 34 4,8
CII, 3-OCH, 10 80 8,0
CII, 3,4-di-OCH, 10 88 8,8
CII, 3,4,5-tri-OCH, 39 142 3,6
Chinidin: EDW 83 mg/kg
tin in vivo Versuch, der die antiarrhythmischen Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindungen veranschaulicht, verwendet das Atrium von Ratten. Bei diesem Test wird das linke Atrium in Chenoweth-Lösung, die auf 300C erwärmt ist, gegeben und mit 95% Sauerstoff und 5% Kohlendioxid gespült. Das untere Ende des Atriums ist an einem (leinen Haken befestigt, der in dem Bad befestigt ist und das obere Ende ist mit einem Umwandler verbunden, um die kontraktile Aktivität aufzuzeichnen. Das Atrium wird elektrisch stimuliert mit einer Grundgeschwindigkeit von 30 pro Minute unter Verwendung von Rechteck-Wellen-Impulsen mit einer Dauer von 10 Millisekunden bei 1,2 bis 1,5 x Schwellenspannung. Eine Testverbindung wird in das Bad gegeben und nach einer Zeitspanne von 5 Minuten wird der Test wiederholt. Durch weitere Dosen der Testverbindung erhält man ein Verhältnis von Dosis zu Reaktion. Die Wirksamkeit eines Testmittels kann gleichgesetzt werden mit der wirksamen Konzentration, die 50% der maximalen Erhöhung in der gemessen Refraktärperiode des Atriums in stationärem Zustand bewirkt. Dieser Wert wird mit EC50 bezeichnet.
Beim in vitro Ratten-Atrium Test ist der EC50-Wert für4-Methoxy-2'-[2-(l-methyl-2-piperidyl)-äthyl]-benzanilid 2,4 y/ml, während der Wert für Quinidin 18,0 y/ml ist.
Beispiele für erfindungsgemäße Verbindungen, die besonders gute antiarrhythmische Eigenschaften haben, sind:
2'-[2-( 1 -Methyl-2-piperidy l)-äthyl]-benzanilid, 4-Hydroxy-2'-[2-(l-methyl-2-piperidyI)-äthyl]-benzanilid, 4-Chlor-2'-[2-(l-methyl-2-piperidy l)-äthyl]-benzanilid, 2'-[2-(l-Methyl-2-piperidyl)-äthylJ-3,4,5-trimethoxybenzanilid, 2'-[2-(l-Methyl-2-piperidyl)-äthyl]-cinnamanilid.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia und Ib sind besonders brauchbare Antiscrotonin-Miltcl, wie Tests mit einem Ratten-Uterus zeigen. Bei diesem Test wird eines der Hörncr eines Ratten-Uterus in einer mit SaucrstofTangereicherten Salzlösung bei 300C aufgehängt. Die Kontraktionen dieses Gewebes werden dann auf gezeichnet, und variierende Konzentrationen der Testverbindung werden in das Bad gegeben, um die Konzen tration zu bestimmen, die die spasmogene Wirkung von 0,04 y/ml Serotonin um 50% verringert. Dieser Wert wird als IC50 bezeichnet.
Eine erfmdungsgemäße bevorzugte Antiserotonin-Verbindung ist 2'-[2-(l-Methyl-2-piperidyl)-äthyl|- cinnamanilid, das einen IC50 von 0,00185 y/ml hat. Eine weitere bevorzugte Substanz, 4-Methoxy-2'-[2-(l methyl-2-piperidyl)-äthyl]-benzanilid, hat einen IC50-Wert von 0,0046 y/ml. Die Antiserotoninmittel Lyscrgid (LSD) und Methysergid haben IC50-WeMe von 0,012 und 0,0025 y/ml.
Die antiarrhythmische und Antiserotonin-Wirkung wird bei Säugetieren erfindungsgcmäß durch systematische Verabreichung einer nicht-toxischen wirksamen Dosis der Piperidine der Formel 1, die von etwa 0,01 bis 2ö mg/kg Körpergewicht des Saugetieres, und vorzugsweise von 0,1 bis 10 mg/kg reicht, erzielt. Geeignete For men der systematischen Verabreichung sind orale und parenterale Verabreichung. Beispiele für parcntcralc Verabreichung sind intramuskuläre, intravenöse, intraperitoneale und subcutane Verabreichung. Die Dosierung der erfindungsgemäßen therapeutischen Mittel der Formel I hängt von der Form der Verabreichung und von der besondeien gewählten Verbindung ab. Im allgemeinen wird die Verbindung in wesentlich geringerer als der optimalen Dosis der Verbindung verabreicht. Danach wird die Dosierung durch kleine Zugaben erhöht, bis unter den Umständen die optimale Wirkung erreicht ist. Im allgemeinen wird sich zeigen, daß wenn das Mittel oral verabreicht wird.größere Mengen des aktiven Mittels benötigt werden, um die gleiche Wirkung zu erzielen, die durch parenterale Verabreichung einer kleineren Menge erreicht wird. Im allgemeinen werden die erfindungsgemäßen Verbindungen am wünschenswertesten bei einer Konzentration verabreicht, die im allgemeinen wirksame Ergebnisse bewirkt, ohne schädliche oder nachteilige Nebenwirkungen zu verursachen.
.10 Die Antiscrotonin-Wirksamkcit von 2'-[2-(l-Methyl-2-piperidyl)-äthyl]-cinnamanilid kann auch bei Mäusen nach der Methode von S. J. Cornc et al. Brit. J. Pharmacol, 20, 106 (1963) demonstriert werden. Dieser Test ist abhängig vom Metabolismus von 5-Hydroxytryptophan zu Serotonin im Gehirn von Mäusen, die zuvor mit einem Monoaminoxidase-lnhibitor behandelt worden sind. Abhängig von der Verabreichungsart und der Dauer der Vorbehandlung werden die folgenden ED50-Werte erhalten: subcutan 4,3 mg/kg (30 Minuten Vorbchand lung), 10 mg/kg (60 Minuten Vorbehandlung), intraperitoneal 21 mg/kg (60 Minuten Vorbehandlung). Diese Werte sind günstig, verglichen mit denen von Methyldopa, einem bekannten Serotonininhibitor, das einen intrapsritoneaien EDi0-Wert von 37 mg/kg (60 Minuten Vorbehandlung) aufweist.
Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen als Antiserotonin- oder antiarrhythmische Mittel verwendet werden, können sie an Säugetiere allein oder in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger verabreicht werden. Die Menge des pharmazeutischen Trägers wird durch die Löslichkeit und die chemisch'. Natur der Verbindung und die gewählte Verabreichungsart in der allgemeinen pharmazeutischen Praxis bestimmt. Beispielsweise können die erfindungsgemäßen Verbindungen oral in Form von Tabletten, überzogenen Tabletten oder Kapseln verabreicht werden, die Bindemittel, wie Stärke, Milch, Zucker, gewisse Arten von Ton, Gelatine, Stearinsäure oder Salze davon. Magnesium- oder Kalziumstearat, Talk, pflanzliche Fette oder
Öle, Gummistoffe, Glykole und andere bekannte Bindemittel enthalten. Sie können oral in Form von Lösungen, die Färb- und Geschmacksmittel enthalten können, verabreicht werden, oder können parenteral, das hcilil intramuskulär, intravenös oder subcutan injiziert werden. Zur parenteralen Verabreichung können sie in Form von steriler Lösung verwendet werden. Diese pharmazeutischen Mittel werden auf herkömmlichem Wege hergestellt.
Eine empfohlene Dosierungseinheitsform umfaßt einen pharmazeutischen Trägerund die therapeutisch wirksame Verbindung in einer ausreichenden Menge, so daß sich eine nicht-toxische wirksame Anliserotonin- oder antiarrhythmische Dosis von etwa 0,01 bis 20 mg pro kg Körpergewicht des behandelten Säugetiers ergibt. Vorteilhaft kann das Mittel so hergestellt werden, daß es eine feste Dosis von 1 bis 500 mg und vorzugsweise von 5 bis 100 mg aktivem Bestandteil enthält.
Die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erfolgt gemäß Gleichung 1.
Gleichung
R1
NH
H (II)
R2 —C —X
Il ο
oder ► Formel I
R2—C —O —C —R2
Il Il
ο ο
10
worin R1, R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, vorausgesetzt, daß wenn R: die Bedeutung »R'-Phcnyl« besitzt, R3 nicht OH bedeuten kann. Verbindungen worin RJ Acetoxy bedeutet werden durch Hydrolyse in Verbindungen der allgemeinen Formel I umgewandelt, worin R3 OH bedeutet. X bedeutet ein llalogcnatom.
Beispiele für Reagentien, die mit o-Aminophenäthylpiperidinen der allgemeinen Formel II umgesetzt werden können, sind:
Benzocsäurcanhydrid,
4-Mcthoxybenzoylchlorid, 3,4,5-Trimcthoxybenzoylchlorid, 3,5-Dimcthoxybenzoylchlorid, 2-Mcthoxybenzoylchlorid, 2-Chlorbenzoylchlorid, 3-Acetoxybenzoylchlorid.
Die Reaktion läuft ab, wenn die Reagenzien in Kontakt gebracht und in einem inerten organischen Lösungsmittel als Reaktionsmedium gemischt werden. Zu den inerten organischen Lösungsmitteln, die als Reaktionsmedien verwendet werden können, gehören Äther, Benzol, Toluol, Acetonitril, halogenierte Kohlenwasserstolie, wie Chloroform, und dergleichen. Wenn jedoch Halogenid-Reagenzien verwendet werden, ist es wünschenswert, einen Wasserstoffhaiogenidakzeptor, wie Triäthyiamin, zu der Reaktionsmischung zu geben. Pyridin ist, da es sowohl als Lösungsmittel als auch als Säureakzeptor geeignet ist, als Reaktionsmedium besonders bevorzugt. Die Temperatur, bei der die Reaktion durchgeführt wird, ist nicht kritisch, wenn auch unter Gesichtspunkten der Annehmlichkeit und der leichten Handhabung Raumtemperatur bevorzugt wird. Die exakten Mengen der zu verwendenden Reaktionsteilnehmer sind nicht kritisch. Da jedoch die o-Aminophenälhylpipcridinc der allgemeinen Formel II und die Reagenzien in äquimolarcn Mengen verbraucht werden, werden die Rcaktionstciinehmcr bevorzugt in solchen Mengen verwendet. Die Reaktion ist im allgemeinen, abhängig von der verwendeten Reaktionstemperatur nach etwa 1 bis 24 Stunden beendet. Das Produkt kann leicht von der Reaktionsmischung getrennt werden, indem man die Reaktionsmischung unter verringertem Druck konzentriert, den sich ergebenden Rückstand in Wasser löst und dazu eine Base, wie wäßriges Natriumhydroxyd, wäßriges Natriumcarbonat, oder wäßriges Kaliumkarbonat gibt, um die Mischung stark basisch zu machen. Das Produkt kann dann durch Extraktion mit z. B. einem halogenierten KohlenwasserstofflösungsmiUel, Äther, Benzol oder Äthylacetat abgetrennt werden. Im allgemeinen kann das Produkt durch Urnkristallisation aus Lösungsmitteln, wie z. B. Isopropyläther, Heptan, Methanol, Äthanol, Isopropylalkohol, Äthylacetat, Wasser oder Aceton gereinigt, oder es kann in ein Säureadditionssalz überführt werden. Zu anderen Reinigungsmitteln gehört die Chromatographie, beispielsweise Dünnschicht- oder Säulenchromatographie.
Die Umwandlung der Substanzen der allgemeinen Formel I in pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalzc erfolgt durch Mischen der Basen der allgemeinen Formel I mit im wesentlichen einem chemischen Äquivalent einer der verschiedenen oben genannten Säuren. Im allgemeinen werden die Reaktionen in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Äthanol, Benzol, Äthylacetat, Äther und halogenierte Kohlenwasserstoffe.
Die Synthese der neuen o-Aminophenäthylpiperidin-Zwischenprodukte der allgemeinen Formel II beginnt mit der Herstellung des 2-Styrylpyridins der Formel HI, das nach dem Verfahren von L. Horwitz, J. Org. Chem., 21,1039 (1956) durch Umsetzung von o-Nitrobenzaldehyd mit 2-Methylpyridin erhalten wird. Wie in Gleichung 2 gezeigt, wird das Nitro-2-styrylpyridin der Formel III zu o-Aminophenäthylpyridin der Formel IV reduziert Die Reduktion wird bevorzugt katalytisch in einem Lösungsmittel, unter Verwendung von Palladium auf Kohlenstoff als Katalysator, durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise die Niedrigalkanolc, wie Methanoi, Äthanol oder Isopropanol.
:o
.15 40
so 55 60 65
22 IU IM
Gleichung 2
[H]
»Reduktion«
Das o-Aminophenäthylpyridin der Formel IV wird dann formyliert, um die Alkylierung des aromatischen Amins zu blockieren, wenn der Substituent R1 durch Quaternisierung des Pyridinstickstoffs mit einem R'-Halogenid eingeführt wird. Diese Umwandlung des o-Aminophenäthylpyridins der Formel IV in das Formylderivat der Formel V wird in Gleichung 3 gezeigt und wird bevorzugt mit Essigsäure-Ameisensäure-Anhydrid durchgeführt.
20 Gleichung 3
Formylierung
Gleichung 4 zeigt die Alkylierung des Pyridins der Formel V mit einem Alkyljodid, wodurch ein Pyridiniumsalz der allgemeinen Formel VI hergestellt wird. Je nachdem, welcher Substituent R1 gewünscht ist, werden Alkylhalogenide, wie z. B. Äthyljodid, Äthylbromid, n-Propyljodid, 2-Jodpropan, 1-Jodbutan, l-Jod-2-melhylpropan, l-Chlor-2-methylpropan oder 2-Jod-2-methylpropan verwendet. Die Alkylierung wird in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Aceton oder Acetonitril durchgeführt.
Gleichung 4
NHCHO
(V)
R1-Halogenid Alkylierung
R1 e Halogenid
NHCHO
Verbindungen der allgemeinen Formel VI werden durch Reduktion gemäß Gleichung 5 in die Phenäthylpiperidine der allgemeinen Formel VII umgewandelt. Die Reduktion wird katalytisch unter Verwendung von Platin als Kat?lysator in einem geeigneten Lösungsmittel, wie den Niedrigalkanolen, durchgeführt. Die Phenäthylpiperidine der allgemeinen Formel VII können auch durch Reduktion zuerst mit Metaliborhydriden, wie Natriumborhydrid oder Kaliumborhydrid, wobei ein Tetrahydropyridin erhalten wird, das dann nach bekannten Methoden katalytisch weiter zu den Piperidinen der allgemeinen Formel VII reduziert wird, erhalten werden.
Gleichung 5
Reduktion
R1® Halogenid
NHCHO (VO
R1
NHCHO
(vn)
Formanilide der allgemeinen Formel VII sind beispielsweise:
2'-[2-{ 1 -Methy 1-2-piperidy l)-äthyl]-fonnanilid, 2'-[2-(l-Isopropyl-2-piperidyl)-äthyl]-fonnanilid,
2'-[2-(l-n-Butyl-y!-t!peridyl)-äthyl]-forniaiiilid.
Saure Hydrolyse der Formanilide der allgemeinen Formel VII oder der analogen Alkanoylanilide ergibt o-Äminophenäthylpiperidin-Zwischenprodukte der allgemeinen Formel IL Auf diese Weise zu erhaltende o-Aminophenäthylpiperidine sind beispielsweise:
2-{o-Aminophenäthyl)-l-methylpiperidin, 2-(o-Aminophenäthyl)-l-isopropylpiperidin, 2-(o-Aminophenäthyl)-l-n-butylpiperidin.
Ein Alternativverfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel II wird in Gleichung 6 gezeigt.
Gleichung 6
[H]
Reduktion
25 R1
NO2 NH2
(VIU) (IX)
Pyridiniumjodide der allgemeinen Formel VIII, die aus den entsprechenden aromatischen Aldehyden und dem 2-Alkylpyridiniumsalz nach dem Verfahren von L. Horwitt, J. Org. Chem., 21,1039 (1956) hergestellt sind, werden nachdem Verfahren von A. P. Philips, J. Am. Chem. Soc., 72,1850 (1950) reduziert. Vorzugsweise wird die katalytischc Reduktion unter Verwendung eines Platinkatalysators in Methanollösung durchgerührt. Die nachstehenden Beispiele sollen die Erfindung und deren Durchführung weiter veranschaulichen.
Beispiele spezieller Ausfuhrungsformen
Beispiel 1
2-(o-Aminophenäthyl)-l-methylpiperidin
Eine Suspension von 40,5 g (0,11 Mol) 2-(o-Nitrostyryl)-l-methylpyridiniumjodid, hergestellt nach dem Verfahren von L. Horwitz, J. Org. Chem., 21,1039 (1956) in 200 ml Äthanol wird in einer Parr Hydriervorrichtung unter Verwendung von 0,3 g Platinoxydkatalysator hydriert, wobei man eine Reaktionstemperatur von etwa 50 bis 75°C aufrechterhält. Wenn die Wasscrstoffaufnahmc aufhört (nach etwa 3 Stunden) filtriert man die Rcduklionsmischung, dampf! das FiUral ein und nimmt den sich ergebenden Rückstand in 500 ml Wasser auf. Man mach! die wäUrige Lösung mit 40%igcm Natriumhydroxyd basisch und extrahiert mit mehreren 200 ml Anteilen Äther. Man vereinigt die ätherischen Extrakte, wäscht mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und verdampft den Äther. Destillation des so erhaltenen Rückstandes ergibt 20,8 g (87%ige Ausbeute) 2-(o-Aminophcnäthyl)-l-methyl-pipcridin-Base mit einem Siedepunkt von 121 bis 125°C bei 0,04 mm.
Behandelt man die Base mit äthanolischem Chlorwasserstoff in Äthanol, so erhält man 2-(o-AminophenäthylH-mcthylpiperidin-dihydrochlorid (kristallisiert aus Methanol-Isopropyläther), F = 268,5 bis 271,5°C (korr.).
Analyse C]4 H22N2: 77,01 H 10,16 N 12,83%;
berechnet : C 76,68 H 9,83 N 12,76%.
gefunden: C
Analyse CnIImCI ,N 57,73 H 8,31 N 9,62%;
berechnet: C 57,67 Il 8,22 N 9,60%.
gefunden: C
2-(o-Aminophenäthyl)-l-mclhylpiperidin hat antiarrhythmischc Eigenschaften und einen EQo-Wert von 44 y/nil in dem beschriebenen Test mit Rattenatrium.
Beispiele 2 bis 4 Weitere o-Aminophenäthylpiperidine
Unter Verwendung des Verfahrens gemäß Beispiel 1 werden andere o-Aminophenäthylpiperidine, die zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I brauchbar sind, hergestellt. Beispiele der erfindungsgemäßen o-Aminophenäthylpiperidine sind in Tabelle I zusammen mit den Ausgangsmaterialien aufgerührt. Dem Fachmann ist es leicht ersichtlich, daß ein besonderes o-Aminophenäthylpiperidin in vielen Fällen durch mehr als ein Verfahren hergestellt werden kann. So kann beispielsweise 2-(o-Aminophenäthyl)-l-mcthylpipcridin, das in Beispiel 1 erhalten wird, durch Hydrolysieren von 2'-[2-(l-Methyl-2-piperidyl)-äthyl]-rormanilid, das aus 2-(o-Nitrostyryl)-piperiain erhalten wird, hergestellt werden.
Tabelle I Weitere o-Aminophenäthylpiperidine Beispiel Ausgangsmaterialien
2 n-GjH.) 2-Methylpyridin, o-Nitrobenzaldehyd und 1-Jodbutan
3 (CH3)jC 2-Methylpyridin, o-Nitrobenzaldehyd und 1-J od-2-me thy !propan
4 (CHj)2CH l-Jsopropyl-2-methylpyridiniumjodid und o-Nitrobenzaldchyd
Beispiel S 2'-[2-(l-Methyl-2-piperidyl)-äthyl]-cinnamanilid
6,0 g (0,036 Mol) Cinnamoylchlorid werden zu einer Lösung von 7,8 g (0,036 Mol) 2-(o-Aminophenälhyl)-lmethylpiperidin in 100 ml Pyridin unter kräftigem Rühren auf einmal zugegeben. Man rührt 3 Stunden weiter und konzentriert dann die Pyridinlösung im Vakuum. Den sich ergebenden Rückstand nimmt man in ISO ml Wasser auf und macht ihn mit 40%igem Natriumhydroxyd basisch. Die basische Lösung wird mit mehreren 200 ml Anteilen Äther extrahiert, die vereinigt, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet werden und das Ätherlösungsmittel wird verdampft. Der so erhaltene Rückstand kristallisiert und wird durch Umkristallisation aus Isopropyläther weiter gereinigt, wobei sich 8,7 g (70% Ausbeute) analytisch reines 2'-[2-(l-Methyl-2-piperidyl)-äthyl]-cinnamanilid ergeben. F = 101,5 bis 1O3,5°C (korr.).
Analyse C23H28N2O:
berechnet: C 79,27 H 8,10 N 8,04%; gefunden: C 79,24 H 8,35 N 8,09%.
Beispiel 6 4-Acetoxy-2'-[2-( 1 -methyl-2-piperidyl)-äthyl]-benzanilid
Setzt man gemäß Beispiel 1 2-(o-Aminophenäthyl)-l-methylpiperidin mit p-Acetoxybenzoylchlorid in Pyridin um, so erhält man 4-Acetoxy-2'-[2-(I-methyl-2-piperidyl)-äthyl]-benzani!id. Das analytisch reine Produkt erhält mun durch Kristallisation aus Isopropyläther, F = 88 bis 1080C (korr), Der breite Schmelzpunkt des analytisch reinen Materials beruht auf Polymorphic.
Analyse C23H31 (N2O- '72,60 H 7,42 N 7,36%;
berechnet: C 72,79 H 7,38 N 7,31%.
gefunden: C
IO
Beispiel 7 4-Hydroxy-2'-[2-(l-methyI-2-piperidyl>äthyl]-benzanilsd
4'-Acetoxy-2'-[2-(l-methyl-2-piperidyl)-äthyl]-benzan!lid, suspendiert in 1 η Natriumhydroxyd wird gerührt bis Lösung eintritL Man stellt den pH der wäßrigen Lösung mit 6 η ChlorwasserstofTsäurc auf 9 ein und es fällt ein Öl aus, das man mit Äthylacetat extrahiert. Das Produkt, das durch Entfernen des Athylacetatlösungsmittels isoliert wird, wird aus Äthanol kristallisiert, wobei sich analytisch reines 4-Hydroxy-2'-[2-(l-methy!-2-piperidyl)-äthylj-benzanilid ergibt, F = 178,5 bis 182,5°C (korr.).
Analyse C2IH berechnet: gefunden:
C 74,52 H 7,74 N 8,28%; C 74,59 H 7,47 N 8,31%.
Tabelle (I Weitere Benzanilide
Beispiele 8 bis Weitere Benzanilide
Die in der Tabei t< II aufgeführten Benzanilide werden gemäß den Verfahren der Beispiele 6 und 7 hergestellt. 20 Nach dem gleichen Verfahren sind z. B. auch die in der Tabelle IH zusammengestellten Verbindungen darstellbar.
NH-C —Ar
Beispiel Chemische Bezeichnung
Ar
Analyse berechnet
gefunden
2'-[2-(l-Methyl-l-piperidyl)-äthyl]- \x ,/ benzanilid ^ /y
4-Chlor-2'-[2-(l-methyl-2-piperidyl)-äthyl]-benzanilid
10 4-(Methylthio)-2'-[2-( 1 -methyi-
2-piperidyl)-äthyl]-benzanilid
11 4-Methoxy-2'-[2-(l -methyl- CH3O-
2-piperidyl)-äthyl]-benzanilid
12 3-Methoxy-2'-[2-(l-methyl- CH3O-
2-piperidyl)-äthyl]-benzanilid
85,5 bis 87 UIZ 78,22
8,13
8,69 		UIZ 78,41
8,13
8,68
130 bis 13', C
H
N 		70,67
7,06
7,85 		C
H
N 		70,84
7,05
7,84
145 bis
145,5 		C
H
N 		71,70
7,66
7,60 		C
H
N 		71,86
7,59
7,54
131,5 bis
132,5 		C
H
N 		74,96
8,01
7,95 		C
H
N 		74,91
7,83
7,90
124,5 bis
126,5 		C
H
N 		74,96
8,01
7,95 		C
H
N 		75,16
7,94
7,88
11
Tabelle II (Fortsetzung)
Beispiel Chemische Bezeichnung
Ar F 0C
Analyse berechnet
gefunden
13
14
15
3,4-Dimethoxy-2'-[2-{ 1-methyl-2-piperidyl)-äthyl]-benzanilid
3,5-Dimethoxy-2'-[2-{ 1 -methyl-
2-piperidyl)-äthyl]-benzanilid-
hydrogenmaieat
2'-[2-(l-Methyl-2-piperidyl)-
äthyl]-3,4,5-trimethoxy-
benzanilidmucathydrat
CH3O
CH3O
CH3O OCH1
123 bis
124,5
140,5 bis
142
C 72,22 C 72J2 H 7,91 H 7,88 N 7,31 N 7,39
C 65,04 H 6,87 N 5,02
115 bis 122 C 60,54 H 7,34 N 5,23
C 65,00 H 6,93 N 5,65
C 60,33 H 7,21 N 5.18
OCH3
Tabelle III Weitere Benzanilide
R1
N —C —Ar
H
Ar
Reaktionsteilnehmer
16 17
18
19
n-C„Hc C6H5
CH1 p-n-C4H9-S-C6H5
CH3 In-C4H9-O-C6H4
CH3 (CHj)2CHO
CH,
(CH3)jCHO n-C«H,0
H-C4H9O
U-C4H9O
2-(o-Aminophenäthyl)-l-p.-butylpipcridin und Benzoylchlorid
2-(c-Aminophenäthyl)-l-melhylpiperidin und p-n-Butylthiobenzoyichlorid 2-(o-Aminophenäthyl)-1 -methylpiperidin und m-n-Butoxybenzoylchlorid
2-(o-Amino?henäthyl)-1 -methylpipendin und 3,5-Diisopropoxybenzoylchlorid
2-(o-Aminophenäthyl)-l-methylpiperidin und 3,4,5-tri-n-Butoxybenzoylchlorid
Material Menge
4-Mcthoxy-2'-[2-(l-methyl-2-piperidyl)-äthyl]-benzanilid 50,0 g
Magnesiumstearat 1,3 g
maissiüikc η λ -
Maisstärke, vorgelatiniert 1,3 g
Lactose 185,0 g
Beispiel 20 Pharmazeutische Mittel
Die substituierten Piperidine der allgemeinen Formel I werden mit pharmakologisch verträglichen Trägern s vereinigt, wodurch sich erfindungsgemäB brauchbare Mittel ergeben. Typische Beispiele Tür die pharmazeutischen Mittel sind folgende:
(A) Tabletten
Die Piperidine der allgemeinen Formel I werden gemäß dem folgenden Beispiel zu Tabletten verarbeitet:
Die genannten Materialien werden in einem Zwillingstrommelmischer gemischt und dann granuliert und zu Tabletten gepreßt, die jeweils 250 mg wiegen. Jede Tablette enthält 50 mg aktiven Bestandteil. Die Tabletten können in Viertel gekerbt werden, so daß eine Dosis von 12,5 mg aktivem Bestandteil bequem verabreicht wer- 2s den kann.
(B) Kapseln
Die Piperidine der allgemeinen Formel I werden gemäß dem folgenden Beispiel zu Kapseln verarbeitet: 30 Material Menge
Aktiver Bestandteil 125 mg
Lactose 146,0 mg
Magnesiumstearat 4,0 mg
Die vorstehenden Materialien werden in einem Zwillingstrommelmischer gemischt und dann in Hartgelatine-Kapseln Nr. 1 gefüllt. Jede Kapsel enthält 125 mg aktiven Bestandteil. 40
(C) Lösung zur intravenösen Verabreichung
Die substituierten Piperidine der Formel I werden gemäß folgendem Beispiel für die parenterale Verabreichung formuliert. Man stellt eine für intravenöse Verabreichung geeignete sterile Lösung her, indem man 10,0 g 45 4-Methoxy-2'-[2-(l-methyl-2-piperidyl)-äthyl]-benzanilid in einer Mindestmenge 0,5 η ChlorwasserstofTsäure löst. Diese Lösung stellt man mit 0,1 η Natriumhydroxyd auf einen pH 4,3 ein und verdünnt sie mit physiologischer Kochsalzlösung auf ein Gesamtvoiumen von 1000 ml. Man sterilisiert die Lösung, indem man sie durch ein bakteriologisches Filter gibt und aseptisch in sterile 10 ml Ampullen gibt. Jeder ml Lösung enthält 10 mg des aktiven Bestandteil··., 4-Methoxy-2'-[2-(l-methyl-2-piperidyl)-äthyl]-benzanilid. 50

Claims (1)

Patentansprüche:
1. 2-(o-Acylaminophenäthyl)-l-alky!piperidine der allgemeinen Formel I S
worin
R1 für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, und 20 R2 für
DE2210154A 1971-03-03 1972-03-02 2-(o-Acylaminophenäthyl)-1-alkylpiperidine, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel Expired DE2210154C2 (de)

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