DD142875A5

DD142875A5 - Verfahren zur herstellung von 2-aminoaethanolderivaten

Info

Publication number: DD142875A5
Application number: DD79212113A
Authority: DD
Inventors: Otto A T Olsson; Nils H A Persson; Leif A Svensson; Carl B Waldeck; Kjell I L Wetterlin
Original assignee: Draco Ab
Priority date: 1978-04-10
Filing date: 1979-04-10
Publication date: 1980-07-16
Also published as: FI70405B; NO147103C; AU520787B2; AU4568879A; CS228114B2; PT69459A; EP0004835B1; ES486580A1; NO147103B; CA1150296A; AT367022B; JPS638936B2; ES479440A1; HU178207B; FI791118A; DK146779A; IE790754L; SU1011046A3; SU961557A3; FI70405C

Description

212 1 13

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellten 2-Aminoäthanolderivate können für die Verwendung in der Humanmedizin und Veterinärmedizin zu bronchenerweiternden Präparaten, cC -Rezepturen blockierenden Präparaten und uterus-

1 entspannenden Präparaten verarbeitet werden.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Sympathikomimetische Amine werden allgemein als bronchen- erweiternde Mittel bei der Behandlung umkehrbarer obstruktiver Symptome der Lunge unterschiedlichen Ursprungs, wie Asthma, verwendet. Sympathikomimetische Amine, wie Adrenalin und Isoprenalin, haben jedoch den unerwünschten Effekt, daß sie stark herzstimulierend sind. Folglich sind verfügbare bronchospasinoly tische Mittel, wie Terbutaline, bronchoselektiv, was bedeutet, daß sie einen viel geringeren herzstimulierenden Effekt gegenüber ihrem bronchenerweiternden Effekt haben, doch besitzen sie oftmals die unerwünschte Nebenwirkung, daß sie tremorogen sind, was natürlich für den Patienten sehr störend sein kann. Die tremorogene Wirkung ß-stimulierender Mittel wird in der Literatur diskutiert, wie beispielsweise von Marsden et al in "Clin. Sei." 1967, J33_, Seiten 53-65, und von Marsden und Meadows in

20."j. Physiol.", 1970, 207, Seiten 429-448.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Herstellung neuer besserer Verbindungen mit bronchenerweiternder Wirkung.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Die Aufgabe der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen mit guter bronchenerweiternder Wirkung, besonders bei oraler Verabreichung, gleichzeitig aber niedriger, herzstimulierender Wirkung und· niedriger tremorogener Wirkung.

Solche neuen Verbindungen erhält man nach dem Verfahren der Erfindung. Sie sind brauchbar zur Hervorbringung einer Bronchenerweiterung bei Säugetieren einschließlich Menschen und haben daneben zusätzlich einen cC -rezeptorblockierenden

Effekt. Arzneimittel, die c^~ -adrenoceptorblockierende Eigenschaften und ß-adrenoceptorstimulierende Eigenschaften vereinigen, können vorteilhaft bei der Behandlung spezieller Erkrankungen, wie Asthma, verwendet werden (Aggerbeck et al, "Br. J. Pharm." (1979), j>5, Seiten 155-159, Nousiainen et al, "Pharmacology" (1977), j_5, Seiten 469-477). Außerdem erzeugen die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen auch eine Entspannung des menschlichen Uterus.

Diese Verbindungen sind 2-Aminoäthanolderivate der allgemeinen Formel

oder therapeutisch verträgliche Salze derselben, worin η 1,2 oder 3 ist, R ein Wasserstoffatom, eine aliphatische Acylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine unsubstituierte oder substituierte Benzoylgruppe der allgemeinen Formel

bedeutet, worin R ein Wasserstoffatom oder eine Methyl-

gruppe ist, und worin R ein Wasserstoffatom, eine aliphatische Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Benzylgruppe, eine aliphatische Acylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine unsubstituierte oder substituierte Benzoylgruppe der allgemeinen Formel

bedeutet, worin R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist.

3 4 Die Reste R und R können in irgendeiner der Stellungen 2,

3 und 4 am Phenylring stehen.

1

Erläuternde Beispiele der Reste R und R sind folgende:

ι

Wasserstoffatome, Acylgruppen (R und R )

H, CH₃CO-, CH₃CH₂CO-, CH₃CH₂CH₂CO-, KC(CH )₂C0-, CH

Ϊ^Η3 f'3

CH₀C-CO-, HC-CH^CO-, H₀C-CH-CH₀CO-, Jj \ Z 3

CH₃ CH₃

CO- ,

CH

3 CO- ,

CH.

CO- ,;

Alkylgruppen (nur R ) :

-CH , -CH, n-C,H₇, i-C H , n-C.H-,, sec-C.H^, iso-C.H

'3 7

Erläuternde Beispiele von erfindungsgeinäß hergestellten Verbindungen sind folgende:

OH CH, I I 3

CH-CH₂-NH-C-CH₂

³ OH

HO

CH-

rf W-CH-CH .-MH-C-CH₀

^Δ L

HO-

OH I

CH₀ I 3

-CH-CH-Tw¹K-C-CH

HO

?^H PV

-CH-CH -r.'H-p-CH CH₃-

. . DH CH_ y .

-M Y-CH-CH-NK-C-CH₂-^ "Μ

ODCCH.

DH 1

CH_ I ³

CH

ODCC₂H₅

OH CH₃

-CH-CH₂-NK-C-CH₂-V^ V)

^CH_oCH^ 2

-Q-OH

CH.

-CH, /

HD

J/ λ^Χ « DH

CH-CH-NH-

2

OH

HD-<^{/ X}>-CH-CH₂-NH-C-CH₂CH₂

OCH.

)H CH.

HO-

(/ "VI=H-

15

25 30

35

OH CH.

OOCCH.

I 3

pH

W ^Y-CH-CH -NH-C-CH₀CH.^ . / 2| 2 2 \

P^H

0OCC₇H₅

W-CH-CH₀-NH-C-CH₀CH^⁷ M j 2 2\__/

CH₃ r-

O0CCH₂CH_?CH

ίΟ15

OH

CH I

OH

CH-CH₀-NH¹C-CH₀CH' .^ ·| 2 . *

^CH3

OCH.

UH CH„ . _k

CH-Ch₂-NH-C-CH₂CH₂CH₂// Μ

CCH_oCH CH^ I 2 2 2\__

CH.

-.01

20

HD-

f^H3

0(CH I CH₀

I 3

I 2 2 Z ^CH3

COCCH.

HD

CH-CH -NH¹C-CH₂CH CH₂^ CH.

CH^

3 /.

H-CH₀-NH-C-CH CH CH-^⁷

CH₀

l ³

-NH-C-CH₉CH CH

H0

J/ χ

DH CH^ I 3

0-CH,

^0H CH_ I 3

/—

^ y-CH-CH₂-NH-C-CH₂CH₂-^

CH:

CH^COO-

^CH 2

CH.

OCH.

CH₃CH COO CH₃

CH-CH₂-MH-C-CH₂CH

OCH.

T f^H3 CH-CH₂-NH-C-CH CH

OCH.

-.-C- 3 j

H CH^ {

CH-CH₂-NH-C-CH₂CH₂ CH

OCH

3 /

^CH3 \ ^: y-^CDD^ ^-CH-CH₂-NH-C-CH

OCH₃ ,

OCH.

CH.

/ WiW

-CD

CH.

CH^ I 3"

H-CH₀-NH-C-CH₀CH₀ 2 j 2 2

CH₃

DCH.

Beispiele bevorzugter Gruppen von Verbindungen innerhalb der Formel 1 sind nachfolgend aufgeführt:

1. Verbindungen, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet.

2. Verbindungen, worin R . eine aliphatische Acylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet.

_t 3. Verbindungen, worin η 2 bedeutet. 35

4. Verbindungen, worin η 1 bedeutet.

ίο 81 2 ι*+*

15. Verbindungen, worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.

•j

6. Verbindungen, worin η 2 ist, R ein Wasserstoffatom be-

5 deutet und R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.'

7. Verbindungen, worin η 2 ist, R eine aliphatische Acylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder ein unsub-

10 stituierter oder substituierter Benzoylrest der Formel

15 worin R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe be-

deutet, und R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoff -

atomen ist. .

8. Verbindungen, worin η 1 ist, R ein Wasserstoffatom be-

20 . deutet und R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.

9. Verbindungen, worin η 1 ist, R eine aliphatische Acylgruppe von 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder ein unsubsti-

25 tuierter oder substituierter Benzoylrest der Formel

3 .._ · — 30 worin R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe be-

deutet und R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist.

_t Die bevorzugte Verbindung nach der Erfindung· ist diejenige 35der Formel .

Da die Verbindungen nach der Erfindung der Formel I wenigstens ein asymmetrisches Kohlenstoffatom besitzen/ umfaßt die Erfindung alle möglichen optisch aktiven Formen und racemischen Gemische der Verbindungen. Das racemische Gemisch kann nach herkömmlichen Methoden aufgetrennt werden, wie beispielsweise durch Salzbildung mit einer optisch aktiven Säure, gefolgt von fraktionierter Kristallisation.

In der klinischen Praxis werden die Verbindungen normalerweise oral, durch Injektion oder durch Inhalation in der Form eines pharmazeutischen Präparates verabreicht, das den aktiven Bestandteil in der Form der ursprünglichen Verbindung oder gegebenenfalls in der Form eines pharmazeutisch verträglichen Salzes derselben zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Trägermaterial enthält, welches letzteres ein festes, halbfestes oder flüssiges Verdünnungsmittel oder eine einnehmbare Kapsel sein kann, und solche Präparate stellen einen weiteren Aspekt der Erfindung dar. Die Verbindungen können auch ohne Trägermaterial ver~ wendet werden. Als Beispiele pharmazeutischer Präparate können Tabletten, Tropfen, Aerosole für die Inhalation usw. erwähnt werden, gewöhnlich macht die aktive Substanz 0,05 bis 99, bevorzugt 0,1 bis 99 Gew.-% des Präparates aus, wie beispielsweise 0,5 bis 20 Gew.-% bei Präparaten für Injektion und 0,1 bis 50 Gew.-% bei Präparaten für orale Verabreichung.

Die neuen Verbindungen nach der Erfindung können in der Form von Salzen physiologisch verträglicher Säuren verabreicht werden. Geeignete Säuren, die zur Salzbildung verwendet werden können, sind beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Maleinsäure oder Bernsteinsäure.

Die mit den Verbindungen nach der Erfindung hergestellten Präparate oder Arzneimittel können für orale, bronchiale, rektale oder parenterale Verabreichung bestimmt sein.

Um pharmazeutische Präparate in der Form von Dosierungseinheiten für orale Anwendung mit einem Gehalt einer Verbindung nach der Erfindung in der Form der freien Base oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes derselben herzustellen, kann der aktive Bestandteil mit einem festen pulverisierten Trägermaterial, wie beispielsweise Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, einer Stärke, wie Kartoffelstärke, Getreidestärke, Maisstärke oder Amylopectin, eines Cellulosederivates oder Gelatine vermischt werden und' auch Schmiermittel, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder ein Carbowax oder andere Polyäthylenglykolwachse zugemischt erhalten und unter Bildung von Tabletten oder Drageekernen komprimiert werden. Wenn Dragees erforderlich sind, können die Kerne beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen überzogen werden, die Gummiarabicum, Talcum und/oder Titandioxid enthalten, oder stattdessen können sie mit einem in leicht flüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Gemischen organischer Lösungsmittel gelösten Lack beschichtet werden. Für die Herstellung weicher Gelatinekapseln (perlförmiger geschlossener Kapseln), die aus Gelatine und beispielsweise Glycerin bestehen, oder zur Herstellung ähnlicher geschlossener Kapseln kann die aktive Substanz mit einem Carbowax vermischt werden. Harte Gelatinekapseln können Granulate der aktiven Substanz mit festen pulverisierten Trägern, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärken (wie beispielsweise Kartoffelstärke, Getreidestärke oder Amylopectin), Cellulosederivaten oder Gelatine enthalten und auch Magnesiumstearat oder Stearinsäure einschließen. Dosierungseinheiten für rektale Verabreichung können in der Form von Suppositorien vorliegen, die die aktive Substanz im Gemisch mit einer neutralen Fettbase umfassen, oder sie können in der Form von Gelatinerektalkapseln vorliegen, die- die aktive Substanz im Gemisch mit einem Carbowachs oder anderen Polyäthylenwachsen

* umfassen. Jede Dosierungseinheit enthält vorzugsweise 0,5

35 bis 50 mg aktiven Bestandteil«

Flüssige Präparate für orale Verabreichung können in der Form von Sirupen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen,

13 4 I & ^{8 s} ^;

wie beispielsweise in der Form solcher, die etwa 0,1 bis 20 Gew.-% der aktiven Substanz und auch gegebenenfalls Süßstoffe, wie Stabilisierungsmittel, Suspendiermittel, Dispergiermittel, Geschmacksstoffe und/oder Süßungsmittel, ent-

halten. . .

Flüssige Präparate für rektale Verabreichung können in der Form wässriger Lösungen vorliegen, die etwa 0,1 bis 2 Gew.~% aktive Substanz und auch gegebenenfalls Stabilisie- · rungsmittel und/oder Puffersubstanzen enthalten.

Für parenterale Verabreichung durch Injektion kann der Träger eine sterile, parenteral verträgliche Flüssigkeit, wie pyrogenfreies Wasser oder eine wässrige Lösung von Poly- . vinylpyrrolidon, oder ein parenteral verträgliches öl,.wie Erdnußöl, sein, und gegebenenfalls Stabilisierungsmittel und/oder Puffersubstanzen enthalten. Dosierungseinheiten der Lösung können vorteilhafterweise in Ampullen eingeschlossen werden, wobei jede Dosierungseinheit vorzugsweise 0,05

20bis 5 mg aktiven Bestandteil enthält.

Für die Verabreichung an die Bronchien liegen die Präparate vorteilhafterweise in der Form einer Sprühlösung oder Sprühsuspension vor. Die Lösung oder Suspension enthält vorzugs-25weise 0,1 bis 10 Gew.-% des aktiven Bestandteils.

Die Dosierung, mit der die Wirkstoffe verabreicht werden, kann in einem weiten Bereich variieren und hängt von verschiedenen Faktoren, wie beispielsweise den individuellen 30Erfordernissen jedes Patienten ab. Ein geeigneter oraler Dosierungsbereich kann bei 0,5 bis 10 mg je Tag liegen.

Bei der Behandlung mit einem Aerosol kann eine geeignete Do-, sierungseinheit 0,05 bis 0,5 mg des Wirkstoffes enthalten. 35Einer oder zwei solcher Dosierungseinheiten können je Behandlung verabreicht werden.

Die pharmazeutischen Präparate, die die Wirkstoffe enthalten,

können zweckmäßig so zusammengesetzt v/erden, daß sie Dosierungen innerhalb dieser Bereiche entweder als einzelne Dosierungseinheit oder als mehrere Dosierungseinheiten zusammen liefern.

1 2

Die Verbindungen der Formel I, worin R und R aliphatische Acylgruppen oder unsubstituierte oder substituierte Benzoylreste sind, zeigen ein ebenso schnelles Anlaufen der Wir kung wie die entsprechenden Verbindungen, worin R und/oder

2 R Wasserstoffatome sind, daneben aber eine längere Dauer des pharmakologxschen Effektes. Dies beruht wahrscheinlich auf e'iner besseren Absorption, gefolgt von der Hydrolyse der Esterbindung in dem Organismus. Die Verbindungen, worin

1 2 R und R aliphatische Acylgruppen oder unsubstituierte oder substituierte Benzoylreste sind, wirken somit als Vorläufer-Arzneimittel für die entsprechenden Verbindungen,

1 2

worin R und/oder R Wasserstoffatome bedeuten. .

Die Verbindungen nach der Erfindung werdennach an sich bekannten Methoden hergestellt, indem man

A. eine Verbindung der allgemeinen Formel

RH-// \\_ri-I-rH 2.11

worin R ein Wasserstoffatom, eine aliphatische Acylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen unsubstituierten oder substituierten Benzoylrest der Formel

CD- .

worin R ein Wasserstoffatom oder eine Methlygruppe ist, oder eine Hydroxyl-schützende Gruppe, wie eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine mono- oder bicyclische Aralkylgruppe mit nicht mehr als 11 Kohlenstoffato-

L I 3

HN-C-(CH₀)

men, wie "eine Benzyl- oder NaphthyImethylgruppe, bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

CH.

IV

•3 ^

worin η 1, 2 oder 3 ist, R^A ein Wasserstoffatom, eine aliphatische Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Benzylgruppe, eine aliphatische Acylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen unsubstituierten oder substituierten Benzoylrest der allgemeinen Formel

co- ;

worin R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, und R ein Wasserstoff oder eine N-schützende Gruppe, wie eine Benzylgruppe, bedeutet, unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel

: RD

25*

umsetzt und danach gegebenenfalls die Schutzgruppen R und R entfernt oder

B. eine Verbindung der allgemeinen Formel

ID-^Vi-CH-

worin n, R und R die oben unter A angegebene Bedeutung haben, unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel

reduziert und danach gegebenenfalls die Schutzgruppe R entfernt und

danach gegebenenfalls die gemäß A. oder B. erhaltene Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch verträgliches Salz derselben überführt und/oder in ihre optischen Isomeren auftrennt.

Die in den obigen Umsetzungen A und B benutzten Ausgangsmaterialien sind bekannte Verbindungen, die in bekannter Weise hergestellt werden können.

Ausführungsbeispiele

20 Beispiel 1

Methode A: 1-(4-Hydroxyphenyl)-2-(A ,1-dimethyl-3-(2-methoxyphenyl)-propylamino7-äthanolhydrochlorid

a) Herstellung von 1-(4-Benzyloxyphenyl)-2-/1,1-dimethyl-3-(2-methoxyphenyl)-propylaminoZ-äthanolsulfat

30BzO —

BzO

- CH₃ I 3 ·

CH-CH_-N-C-CH ² I I H CH₀

CH,

OCH.

1/2 H

Eine Lösung von 3,5 g (O,018 Mol) 1,i-Dimethyl-3-(2-methoxyphenyl)-propylamin und 3,8 g (0,017 Mol) 4-Benzyloxystyroloxid in 150 ml n-Propanol wurde unter Rückfluß zwei Tage zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum zur Trockene verdampft, und .der Rückstand wurde in Äthanol gelöst. Nach Neutralisation mit konzentrierter Schwefelsäure in Äthanol bildete sich ein kristalliner Niederschlag. Nach zwei Umkristallisatxonen aus Isopropanol und einer weiteren Umkristallisation aus Äthanol wurde eine Ausbeute von 0,9 g der oben angegebenen Verbindung erhalten.

Sulfat _{berechnet: 100%}

^Sulfat gefunden: 101% NMR:

CDCl₃S(PPm)₅1.15 (BH,s) 1.60 (2H, _m) 2.60 (2H+2H,nO 3.75 (3H,s) 4.55 (IH,q) 5.07 (2H,s) 7.10 UH+4H+

Diese Verbindung wurde in der unter b) beschriebenen Weise hydriert.

25b) Herstellung von 1-(4-Hydroxyphenyl)-2-^T,1-dimethyl-3-(2-methoxyphenyl)-propylaminoZ-äthanolhydrochlorid

; HCl ' V=/ '_H' ' ' *

„ · Eine Lösung von 3,1 g 1-(4-Benzyloxyphenyl)-2-/Ä,1-dimethyl-3-(2-methoxyphenyl)-propylamino7-äthanol in 40 ml Isopropanol wurde in Gegenwart von 0,05 g 10%iger Palladiumkohle (Pd/C) bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur hydriert. Wenn die berechnete Menge H₂ verbraucht war, wurde

18 ^ 1 Ä I I »J»

11g Benzylchlorid zusammen mit etwas frischem Katalysator zugesetzt. Die Hydrierung wurde fortgesetzt, bis die Wasserstoff auf nähme aufhörte. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat in Vakuum konzentriert. Das Hydro-Chlorid der oben angegebenen Verbindung kristallisierte bei Zugabe von Diäthyläther aus."

Ausbeute 2,5 g

^C1~ber.^;

.NrtR^.v-.: <S(pp_m): 1.55 (BH,s) 1.9D (2H,m) 2.77 (2H,mD 3.20 (2H,nO 3.B5 (3H,s) 4.B5 (DOH) 5.05 UH,m) 7.32 (8Η,τη) . ' _ . j

(M¹IB) m/e = 311

Di-TnS-Derivat M* m/e >= A73 CM-15) m/e =

Beispiel 2

-

Methode A: 1-(4-Hydroxyphenyl)-2-/1,1-dimethyl-2-(2-methoxyphenyl)-äthylamino/-äthanolsulfat

a) Herstellung von 1-(4-Benzyloxyphenyl)-2-/T,1-dimethyl-2-(2-methoxyphenyl)-äthylaminoZ-äthanolsulfat

B₂O-//^-

-N-C-CH₂ _// \\ 1/2 H OH H CH₃ r . ' ^:

\ ^0CH3 Ί

Eine Lösung von 7,2 g (0,04 Mol) 1,1-Dimethyl-2-(2-methoxyphenyl) -äthylamin und 9,1 g (0,04 Mol) 4-Benzyloxystyroloxid in 120 ml Äthanol wurde 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Eindampfen zur Trockene wurde der Rück-

stand in Diäthyläthei- gelöst und mit 2 η H SO. neutralisiert. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser und Diäthylather gewaschen. Aus Äthanol wurde umkristallisiert.

Ausbeute 4,4 g. Das erhaltene Produkt wurde direkt in der Stufe b) benutzt.

b) Herstellung von 1-(4-Hydroxyphenyl)-2-/T,1-dimethyl-2-(2-methoxyphenyl)-äthylamino7-äthanolsulfat

OH

CH-CH₀-N-C-CH

1/2

DCH.

Eine Lösung von 2 g 1-(4-Benzyloxyphenyl)-2-/1,1-dimethyl-2-(2-methoxyphenyl)-äthylaminoy-äthanolsulfat in 50 ml Methanol wurde in Gegenwart von 0,5 g 10%iger Palladiumkohle bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck hydriert. Wenn die berechnete Menge Wasserstoff verbraucht war, wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert.

Ausbeute 1/5 g

NMR

SO*

100,5%

30(DMSO-d₆) £(ppm): 0.B5 (BH,s) 1.92

γ .3.10 (3H,s) 4.25 (IH,m)

2.42 (4H,m) B.50 (BH,m)

TMS-Darivat'.M πι/β = 460 (M-15) m/e = 445

!Beispiel 3

Methode B: 1-(4-Hydroxyphenyl)-2-/T,1-diraethyI-3-(2-methoxyphenyl)-propylamino/-äthahol

5a) Herstellung von 1-(4-Benzyloxyphenyl)-2-/T,1-dimethyl-3-(2-methoxyphenyl)-propylaminöZ-äthanol

BzO-

OCH.

BzD

20 BzO

-^V

OCH

Eine Lösung von 3,0 g (0,0155 Mol) 3,i-Dimethyl-3-(2-meth- _r oxyphenyD-propylamin und 4,0 g (0,0155 Mol) 4-Benzyloxyphenylglyoxal in 40,0 ml Äthanol wurde unter Rückfluß 1 Stunde zum Sieden erhitzt und dann bei Raumtemperatur 20 Stunden gerührt. Das als Zwischenprodukt auftretende Iminoketon wurde danach direkt durch Zugabe von ,1,5 g NaBK. reduziert, und die Lösung wurde eine weitere Stunde gerührt. Nach dem Eindampfen des Reaktionsgemisches im Vakuum zur Trockene wurde der Rückstand zwischen Diäthyläther und Wasser aufgeteilt.

* Die Ätherphase wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesium-

3*> sulfat getrocknet und eingedampft. Der kristalline Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert.

Ausbeute 3,1 g NMR für das Iminoketon:

1.25 (BH,s) 1.B2 (2H,ni)

2.60 (2H,m)

₃) S (ppm) 3.75 (3H,s)

5 5.10 (2Η,ε) .7.1B (llH,m) B.10 (2H,d) .8.35 (IH,s)

b) Herstellung von 1- (4-Hydroxyphenyl) -2~/T,1-dimethyl-3-(2-methoxyphenyl)-propylamino/-äthanol

Die in der Stufe a) erhaltene Verbindung wurde auf gleiche Weise wie im Beispiel 1 b hydriert/ wobei die oben angegebene Verbindung erhalten wurde.

Beispiel 4

Methode B: Herstellung von 1-^4-Pivaloyloxyphenyl/-2-^T,1-dimethyl-3-(2-methoxyphenyl)-propylaminoy-athanolsulfat

20CH -C * ι

C-CH

OH

OCH.

-C - C-O-U \

CH, ι J

N-C - CH₀CH₀ CH-,

Reduktion

OCH.

CH, OH CH_

ι J y t ι ι J

CH_-C - C-O-// V-CH-CH₀-N-C - CH₀-CH₀-3 ι „ \ / 2 , , 2

CH₃ 0

H CH.

OCH.

1/2 H₂SO₄

35 Eine Lösung von 2 g 1,i-Dimethyl-S-^i-methoxyphenylJ-propylamin und 2,9 g 4-Pivaloyloxyphenylglyoxalmonoäthylacetal in 100 ml Äthanol wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt, und dann ließ man bei Raumtemperatur 20 Stunden stehen.

In diese Lösung wurde Έ.ΛΙ~> hergestellt aus 23 ml BF_-Ätherat und 3,4 g NaBH. in 110 ml Diglyme, mit Hilfe eines Stickstoffstromes eingeführt. Wenn die Reaktion beendet war, wurde vorsichtig Wasser zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diäthyläther extrahiert, welcher dann mit Wasser.gewaschen, getrocknet und eingedampft wurde. Der Rückstand wurde in Äthanol gelöst und mit äthanolischer Schwefelsäure neutralisiert. Der erhaltene kristalline Rückstand wurde nach dem Eindampfen aus Äthanol umkristallisiert.

Ausbeute 1,6 g _{1(χ)% nfeutrales Sulfat}

NMR: (CDCl₃, CF₃COOH)Cf(PPm) 1.40 (9H,s) 1.52 (6H,s) 2.00 (2H,m) 2.90 (2H, m) 3.25 (2H,m) 3.90 (3H,s) 5.25 (1H,m) 7.18 (8H,m)

Beispiel 5

Methode B: 1-/4-(4-Methylbenzoyloxy)-phenyl?-2-/T,1-dimethyl-3-(2-methoxyphenyl) -propylaminoZ-äthanolsulf at

^CH3 CH-CH₉-N-C -CH-CH₉-// \) 1/2 H₉SO

H CH, /

OCH₃

Die obige Verbindung wurde auf gleiche Weise hergestellt, in Beispiel 4 für 1-/4-Pivaloyloxyphenyl7-2~/1,1-dimethyl-3-(2-methoxyphenyl)-propylaminoZ-äthanolsulfat beschrieben wurde, und zwar aus 6,0 g 1,1-Dimethyl-3-(2-methoxyphenyl) propylamin und 9,8 g 4-/4-Methylbenzoyloxyy~phenylglyoxal-

monoäthylacetal in 200 ml Äthanol.

35 Umkristallisation aus Isopropanol

Ausbeute: 1,3 g 99,4% neutrales Sulfat NMR: (CDCl₃ + CF₃COOH)Cf(PPm) 1.52 (6H,s) 2.02 (2H,m) 2.50 (3H,s) 2.75 (2H,m) 3.15 (2H,m) 3.85 (3H,s)

23 5.25 (1H,m) 7.20 (12H,m)

12 1

Beispiel 6

1-(4-Hydroxyphenyl)-2-/1,1-dimethyl-3-(2-äthoxyphenyl) propylaminoy-äthanolhydrochlorid

^0H Ϊ /^V

CH-CH₂-N-C-CH₂CH₂ "Λ^/ ^;HC1·

^{Η CH}3

Die obige Verbindung wurde aus 1- (4-Benzyloxyphenyl) -2-/T, 1-dimethyl-3-(2-äthoxyphenyl)-propylamino/-äthanol in der gleichen Weise, wie in Beispiel 1b beschrieben, hergestellt,

Ausbeute: 15% Cl berechnet: 9,0%

Cl gefunden: 9,0%

NMR (DNSO-dg) _£ (ppm). 1-1 (3H,t) 1.15 (BH,s3·. 1.7 (2H,nv) 2.2 (DMSO). 2.9 (2Η,τη) 3.9 (2H,q) 4.B'(lH,m) 7.0 (BH,m). . . . .

Beispiel 7

1-(4-Hydroxyphenyl)-2-/1,1-dimethy1-4-(2-methoxyphenyl)-butylamino7-äthanolsulfat

³⁰ DH . CH₃

!^V CH-CH.-NH-C-CH^CH^CH_O_ /^V; 1/2 H₂SD₄

CH -

. .· " '" DCH

· -· ; 3

35Die obige Verbindung wurde aus 2,6 g 1-(4-Benzyloxyphenyl)-2-/1,i-dimethyl-4-(2-methoxyphenyl)-butylaminoZ-äthanolsulfat auf gleiche Weise wie in Beispiel 1b beschrieben hergestellt.

!Ausbeute: 1,7 g Sulfat

ber.: 100%

gef.: 100%

. 5CIMS (NH₃) MH⁺ 344 HPLC: 98,6%

Beispiel 8

101-(4-Hydroxyphenyl)-2-β,1-dimethyl-3-(2-hydroxyphenyl) propylamino7-äthanolsulfat

OH

; 1/2 H^SO

Die obige Verbindung wurde aus 1,9 g 1-(4-Benzyloxyphenyl) 2-^7,1 -diraethyl-3- (2-hydroxyphenyl) -propylaminoy-athanol-20sulfat auf gleiche. Weise, wie in Beispiel 1b beschrieben, hergestellt.

Ausbeute: 1,4 g

HPlC~Analysä> SB.8%-- Sul-f-at _K

1DO%"

SuI fat- .: 100% (NH.)· MH⁺: 316 ⁹

₃ : 316 '. NMR: (CD₃OD^CF₃CDDH) 6 (ppm) l.D(BH,S) ' 0 1-5 (2H,m) 2-3 (2H.m) 2.B (2H,m) 2.95 (CD OD) 4.5 (IH,m) B.B CßH,m) ' t. . ³

Herstellung von Ausgangsmaterialien

a) Herstellung von 1 ,i-Dimethyl-S-^-methoxyphenyiy-propylamin, das in den Methoden A und B benutzt wird.

25. £ I £> Ig %ä Stufe 1;«2-Methoxybenzalaceton

Zu einer Lösung von 68 g (0,5 Mol) o-Methoxybenzaldehyd in 100 ml Aceton wurden tropfenweise unter Rühren 12,5 ml einer

10iO%igen NaOH-Lösung zugesetzt. Die Temperatur wurde unter 30°C gehalten, und das Reaktionsgemisch wurde drei Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wonach 2 η HCl zugesetzt und die Lösung 1 Stunde gekocht wurde. Die Lösung wurde dann mit Diäthylather extrahiert, die Ätherphase wurde mit Wasser

15gewaschen, getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde destilliert.

Ausbeute: 32,4 g ^KP-₂inm Hg⁼ ¹²⁴~¹²⁶°^c NMR (CDCl,! «ίίρρπΟ 2.20 (3H,s) 3.90 (3H,s) 5.75 (IH,d)

7.15 (4H,m)'7.95 (ΙΗ,-d)^:·

Stufe 2: ^-^-

30^

Eine Lösung von 32,4 g 2-Methoxybenzalaceton in Äthanol wurde in Gegenwart von Raney-Nickel bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert •und:das Filtrat eingedampft und ergab die obige Verbindung als ein öl.

!Ausbeute: 2 8,9 g : (CDCl₃) £ (ρ

3,90 (3H,2) 7.00 (4H,m) '

NMR: (CDCl₃) £ (ppm) 2.10 (3H,s) 2.90 (4H,m)

Stufe 3: T,1-Dimethyl~3-^2-methoxyphehyl7-propanol

10

- JL ^ 'CH^-CH₀-C-OH

'2 2

-CH

15

Eine Lösung von CH₃MgI (o,21 Mol) in 50 ml trockenem Diäthyläther wurde tropfenweise unter Rühren und Kühlen zu einer Lösung von 28,9 g (0,16 Mol) 4-/2-Methoxyphenyl/-

20butan-2-on in 3O ml trockenem Diäthyläther zugesetzt. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wonach H₃O bei 0°C zugesetzt wurde. Nach der Extraktion mit Diäthyläther wurde die obige Verbindung nach Verdampfen der getrockneten Diäthyiätherphase erhalten.

25

Ausbeute: 28,6g

NMR:(CDCl₃) ς(ppm) 1.25 <6H,2) 1.75 ' . [

(2H,m) 2.70 (2H,m) 3.90 (3H,s) 7.OO (4H,m)

Stufe 4; 1_f1-Dimethyl-3-/2^methoxyphenyl7-propylamin

35

Zu einer Lösung, die durch Zugabe von 22, 4 ml konzentrierter Schwefelsäure in 20,6 ml Essigsäure unter Kühlen zu 8,6 g NaCN, gelöst in 20,6 ml Essigsäure, hergestellt worden war, wurden tropfenweise 28,6 g 1,1-Dimethyl-3-^2-methoxyphenyl/-propanol bei einer Temperatur von.40 bis 50 C zugegeben. Das Gemisch wurde dann bei 70 C 0,5 Stunden gerührt. Der Reaktionskolben wurde mit einem Stopfen verschlossen, und man ließ ihn bei Raumtemperatur" 2 Stunden stehen, wonach sein Inhalt in 500 ml Wasser gegossen und mit K„CO neutralisiert wurde. Eine Ausbeute von 29,4 g des Zwischenproduktes Formamid wurde nach Extraktion mit Diäthyläther isoliert. Diese Verbindung wurde ohne weitere Reinigung zu der obigen Verbindung hydrolysiert, indem sie mit 200 ml 5 η NaOH 3 Stunden zum Sieden erhitzt wurde. Das hydrolysierte Gemisch wurde dann wasserdampfdestilliert,und das Wasserdampfdestillat wurde mit Diäthyläther extrahiert, welcher beim Verdampfen die obige Verbindung als ein öl ergab.

20 Ausbeute: 14,4g

NMR: '(CDCl₃) «S (ppm) f.15 (6H,2) 1.52(2H,m) 2.66(2H,m)-3.85 (3H,2) 7.08(4H,xn)

b) Herstellung von 4-Benzyloxystyroloxid, das in der Methode A Verwendet wird.

Stufe 1: 4-Benzy'loxy-'2^-brom^'Bcetophenon

³⁰ · BzD

Zu einer Lösung von 70,5 g (0,31 Mol) 4-Benzyloxyacetophenon in 500 ml Dioxan wurde tropfenweise unter Rühren eine Lösung von 15,7 ml Brom in 400 ml Dioxan zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt, wonach aktivierte Kohle zugegeben und die Lösung filtriert wurde.

Il Ii^

iDas Filtrat wurde zur Trockene eingedampft, und der feste Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert.

Ausbeute: 73,2 g 5NMR: (CDCi₃)'MppnO'4.45 (7H,s) .5.15 (2H,s; 7.10 (lH,m) 7.50~(5H,s) B.07 (ΙΗ,πΟ

10Stufe 2: 4-Benzyloxystyroloxid

Eine Lpsung von 40 g 4-Benzyloxy-2'-bromacetophenon in 400 ml Dioxan wurde tropfenweise zu einer Lösung von 5 g NaBH.

in 40 ml H-O und 400 ml Dioxan, das auf 0°c gehalten wurde, zugesetzt» Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 20 Stunden

' ''gerührt, wonach eine Lösung von 9 g NaOH in 60 ml HUO zugesetzt wurde, und die Lösung wurde auf Rückflußbedingungen erwärmt und dann gekühlt und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen H~0 und Diäthylather aufgeteilt. Die Diäthylätherphase wurde getrocknet und ein-

gedampft und ergab einen kristallinen Rückstand: 27,3 g.

NMR: CCDCl₃) £ (ppm) 3,00 (2H,m),3.85 (TH-, in) 5,1$ (2H,s). 7.35 (9H,m) ' ..-- -j '

25c) Herstellung von 4-Benzyloxyphenylglyoxal, das in der Methode B benutzt wird.

Zu einer Lösung von 32 g (0,14 Mol) p-Benzyloxyacetophenon in 200 ml Dioxan wurden 18g (0,16 Mol) SeO₂ in 25 ml H₂O SQzugesetzt. Das Gemisch wurde 20 Stunden bei 90°C gerührt, wonach es filtriert und im Vakuum zur Trockene eingedampft wurde. Der kristalline Rückstand wurde in Diäthylather suspendiert und abfiltriert.

35Ausbeute: 26,5 g

NMR/ (CDCl₃) £ (ppm) 5.20 (2H,s) 7*10 (2H^m)

7.40 (5H,s) 8.20 (2H,m) 9.65 (1H,S). !

BzD

d) Herstellung von 4-Pivaloyloxyphenylglyoxalmonoäthylacetal Stufe 1: 4-Pivaloyloxyacetophenon ·

Zu einer Lösung von 20 g (0,15 Mol) p-Hydroxyacetophenon in 200 ml Pyridin wurden 30 g (0,25 Mol) Pivalinsäurechlorid tropfenweise unter Kühlen und Rühren zugesetzt. Das Gemisch 20wurde dann 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Eindampfen zur Trockene wurde der Rückstand zwischen Diäthyläther und Wasser aufgeteilt. Die Diäthylätherphase wurde mit 2 η HCl und dann mit Wasser gewaschen.

25Nach dem Eindampfen der Diäthylätherphase wurde der Rückstand aus Petroläther (Kp. 40 bis 60°C) umkristallisiert.

Ausbeute: 28 g

NMR: (CDCl₃ )<f (ppm) 1.40 (9H, s) 2.65 (3H,s) 7.25 (2H,d) 8.10 (2H,d).

Stufe 2: 4-Pivaloyloxyphenylglyoxylmonoäthy!acetal

. 30 ΪΗ SN

Zu einer Lösung von 28 g (0,13 Mol) 4--Pivaloyloxyacetophenon in 200 ml Dioxan wurde eine Lösung von 16,7 g (0,15 Mol) SeO₂in 25 ml H₂O zugesetzt. Das Gemisch wurde 20 Stunden bei 90 C gerührt, wonach die Lösung filtriert und eingedampft 5wurde. Der Rückstand wurde mit Äthanol unter Rückfluß erhitzt, welches dann verdampft wurde. Es wurde ein rötlicher ölartiger Rückstand erhalten.

Ausbeute: 10 g

NMR: (CDCl₃) (ppm) 1.25 (3H,t) 1.40 (9H,s) 4.00 (3H,m) 5.70 (1H,s) 7,15 (iH,d) -8.18 (IH,d).

e) Herstellung, von 4-^4-Methylbenzoyloxy_/-phenylglyoxalmono-

äthylacetal

: V Stufe 1; 4~/4-Methylbenzoyloxy_/-acetophenon

Diese Verbindung wurde in gleicher Wefee hergestellt, wie für 4-Pivaloyloxyacetophenon beschrieben wurde.

Ausbeute: 71%

NMR:"tCDCl~)-£[ppm) 2.45 (BH,ε) 7.35 UH,ml B.'lO '(4H,m) "

Stufe 2: 4-/4-Methylbenzoyloxy_/-phenylglyoxalmonoäthylacetal

Diese Verbindung wurde in gleicher Weise wie 4-Pivaloyloxyphenylglyoxalmonoäthy!acetal hergestellt.

35 Ausbeute: 30%

NMR: (CDCl₃) ζΓ (ppm) 1.25 (3H,t) 2.45 (3H,s) 3.80 (2H+1H,m) 7.80 (8H, m)

5f) Herstellung von 1-(4-Benzyloxyphenyl)-2-/1,1-dimethyl-3-(2-äthoxyphenyl)-propylaminoy-äthanol, das in Beispiel 6 verwendet wird.

Stufe 1: 2-Äthoxybenzalaceton 10

Diese Verbindung wurde aus 2-Äthoxybenzaldehyd und Aceton in gleicher Weise, wie oben für 2-Methoxybenzalaceton beschrieben, hergestellt.

15Ausbeute: 76% NMR: (CDCl₃) ,fippm) 1.4 (3H,t) 2.2 .(3H,s)

4.0 (2H,q) 6.7 (IH,d) 7.2 (4H,m) 7.9 (IH,d)

Stufe 2: 4-/2-Äthoxyphenyl7~butan-2-on

Diese Verbindung wurde aus 2-Äthoxybenzalaceton in gleicher Weise,wie oben für 4-/2-Methoxyphenyl/-butan-2-on beschrieben wurde, hergestellt.

25Ausbeute: 68%, Kp. _{0 0}7 mm Hg ^{= 83 bis 86}°^C

NMR: (CDCl₃) £ (ppm) 1.15. (3H,t). 2.0 (3H^s) 2.7 (4H,rn) 3.9 (2H,q) S.9 (4H,m>

- 30Stufe 3: 1,1-Dimethyl-3-/2-äthoxyphenyl7-propanol

Diese Verbindung wurde aus 4-/2-ivthoxyphenyl7~butan-2-on in gleicher Weise hergestellt, wie oben-für 1,1-Dimethyl-3-/· 2-oxyphenyl7~propanol beschrieben wurde.

35Ausbeute: 85% - .

NMR: (CDCl₃) £ (ppm) 1.2 (6H,s) 1.3 (3H,t) 1.7 (2H,m) (2H,m) 4.0 (2H,q) 7.0 f4H,m)

32 ί. Stufe 4:1,1 -^

Diese Verbindung wurde aus 1,1-Dimethyl-3-/2-äthoxyphenyl/-propanol in gleicher Weise hergestellt,wie oben für 1,1-Dimethyl~.3--^2-oxyphenyl7-propylamin beschrieben wurde.

Ausbeute: 15% ·

NMR: (CDCl₃). ^ Cppm)" l.D (6H,s) 1.2 (3H,t) 1.5C2H,rn)

2.6 (2H,m) 3.9 (2H,q) B.9 (4H,m) " "

10 ^v

Stufe 5: 1-(4~Benzyloxyphenyl)-2-/T,1-dimethyl-3-(2-äthoxyphenyl)-propylaminZ-äthanol

Diese Verbindung wurde aus 4-Benzyloxyphenylglyoxal und 1,1-Dimethyl-3-/2~äthoxyphenyl7-propylamin hergestellt, wie in

15 ~

Beispiel 3a beschrieben wurde.

NMR: (CDCl₃) (ppm) 1.2 (6H,s) 1.5 (3H_ft) 1.7 (2H,m)

Ausbeute: 15% (CDCl₃)

2.8 (2H,m) 3.8 (2H,m) 4.1 (2H, q) 4.8 (1H,m) 5.1 (2H,s) on

7.2 ( 13H,m)

g) Herstellung von 1-(4-Benzyloxyphenyl) ~2-_i/T,1-diinethyl-4- ' (2-methoxyphenyl)-butylamino7-äthanol, das in Beispiel 7 verwendet wird. ·

: ^: ~

Stufe 1: o-Methoxypheny!propionsäure

Ein Gemisch von 68 g o-Methoxybenzaldehyd, 75 g Essigsäureanhydrid und 30 g Natriumacetat wurde unter Rühren auf 150⁰C 1 Stunde und danach 15 Stunden auf 170 bis 180°C erhitzt. " 3ÖDas Gemisch wurde dann auf 90°C gekühlt und in 400 ml Wasser gegossen. Das resultierende Gemisch wurde mit Na„C0_ neutralisiert und dann wasserdampfdestilliert, bis eine klare Lösung erhalten wurde, die dann heiß filtriert wurde. Das FiI-

' trat wurde mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, und der

Niederschlag (51,2 g) wurde gesammelt und mit Wasser gewaschen. Der Niederschlag wurde in 300 ml Methanol gelöst und bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck in Gegenwart von . 0,3 gPalladiumkohle hydriert. Wenn die berechnete Menge

Wasserstoff aufgenommen war, wurde das Gemisch filtriert und eingedampft und ergab 50,2 g der obigen Verbindung. NMR (CDCl₃) (f (Ppm) 2.8 (4H,m) 3.8 (3H,s) 7.1 (4H, m) 11.4 (1H, s).

Stufe 2: o-Methoxyphenylpropanol

Eine Lösung von 50 g o-Methoxyphenylpropionsäure in 500 ml trockenem Äthyläther wurde tropfenweise zu einem gekühlten und gerührten Schlamm von 10g LiAlH. in trockenem Äther zugesetzt. Das Reaktionsgemisch ließ man dann langsam Raumtemperatur erreichen, wonach es mit einer 20%igen Kalium-Natriumtartratlösung bei 0 C neutralisiert wurde. Die Ätherphase wurde dekantiert und der Rückstand mit Äther gewaschen. Die vereinigten Ätherphasen wurden mit Wasser gewa-

15sehen, über MgSO. getrocknet und eingedampft und ergaben die obige Verbindung.

Ausbeute: 38,2 g

NMR: (CDCl₃) (f (ppm) 1.8 (2H,t) 2.1 (1H,s) 2.7 (2H,t) 3.6 (2H,t) 3.8 (3H,s) 7.0 (4H,m)

Stufe 3: o-Methoxyphenylpropy!chlorid

Zu einer Lösung von 38 g o-Methoxyphenylpropanol in 100 ml Trichloräthylen wurden tropfenweise 60 ml Thionylchlorid zu-25gesetzt. Die Lösung wurde unter Rückfluß 3 Stunden zum Sieden erhitzt, wonach sie eingedampft wurde. Der Rückstand wurde destilliert, und die bei 122 bis 126°C/17 mm Hg siedende Fraktion wurde aufgefangen.

30Ausbeute: 21,6 g

NMR: (CDCl₃) <f (ppm) 2.2 (2H,m) 2.8 (2H,m) 3.5 (2H,m) 3.8 (3H,s) 7.1 (4H,m)

, Stufe 4: 1,i-Dimethyl-4-(2-methoxyphenyl)-butanol 35Eine Lösung von 21,6 g o-Methoxyphenylpropylchlorid in 10 ml trockenem Äthyläther wurde tropfenweise zu einem Gemisch von 3,0 g Mg in 10 ml trockenem Äther zugesetzt. Wenn die Bildung des Grignard-Reagens beendet war, wurden 7 g Aceton zugege-

ben. Man" ließ die Reaktion 2 Stunden bei Raumtemperatur fortschreiten, wonach das Gemisch gekühlt wurde und Wasser zugesetzt wurde. .

Die Ätherphase, wurde abgetrennt, mit Wasse.r gewaschen, über MgSO. getrocknet und eingedampft und ergab 20,6 g der obigen Verbindung» · ·

NMR: (CDCl₃) 1.1 (6H,s) 1.4 (4H,m) 2.5 (2H,m) 3.8 (3H,s) 7.0 (4H,m)

Stufe 1: 1,1-Dimethyl-3-/2-hydroxyphenyl7-propylamin

1,i-Dimethyl-S-^^-methoxyphenylZ-propylamin (3,0 g) wurde in 100 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure gelöst und 1 Stunde unter Rückfluß zum Sieden erhitzt, wonach 50 ml HBr zugesetzt wurden. Das Gemisch wurde 15 Stunden zum Sieden erhitzt, wonach die Bromwasserstoffsäure im Vakuum verdampft wurde. Der Rückstand wurde in H₃O gelöst und mit aktivierter Kohle behandelt. Die Wasserphase wurde dann alkalisch gemacht und das Amin in Äther extrahiert. Die verdampfende Ätherphase ergab einen öligen Rückstand.

Ausbeute: 2,1 g ·

NMR: (D₂O) .cT (ppm). .... 1.15 (6H,s) 1.8 (2H,m)-2.6 (2H,m) 4.8 (DOH) 7.1 (4H,m)

Stufe 2: 1·- (4-Benzyloxyphenyl) -2-{Ä, 1-dimethyl-3- (2-hydroxyphenyl)-propylaminoZ-äthanolsulfat

Die obige Verbindung wurde aus 1,35 g 1,1-Dimethy1-3-^2-hydroxyphenyl/-propylamin und 2,2 g 4-Benzyloxyphenylglyoxal auf gleiche Weise, wie in Beispiel 3a beschrieben, hergestellt.

35 .

Ausbeute:" 1,9 g

NMR: (CD₃OD) CT(ppm) 1.2 (6H.s) 1.6 (2H,m) 2.4 (2H,m) 2.9 ' (211, m) 3.1 (CD₃OD) 4.7 (iH,m) 4.8 (2H,e) 6.8 (13H,m)

Ausgangsmaterialien der Methode B können nach den folgenden Reaktionssehernen hergestellt werden:

a) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

worin R die in der Methode A angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen ^Formel

2 5

worin n, R und R die unter A oben angegebene Bedeutung haben, unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel

b) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

worin R die unter- A oben angegebene Bedeutung hat und worin R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

36 ^CH3

H,N-C-(CH_)

^{2 2}

worin η und R die oben für die Methode A angegebene Bedeu tung haben, unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel 10

Die folgenden Bei^Lele erläutern, wie die Verbindungen nach der Erfindung in pharmazeutische Präparate eingearbeitet 20werden können:

Beispiel 9 Aerosol für Inhalation

1-(4~Hydroxyphenyl)-2-/T,T-dimethyl-3-(2-methoxyphenylJ-25propylamino-äth.anol-sulfat . 0,25 g

'R Myglyol^	11/12/113/114	auf	• 0,20 g
Frigen^	10	100,0 g
³⁰Beispiel
Tabletten

Jede Tablette enthält:

1- (4-Hydroxyphenyi)-2-/T,1-dimethyl-3-(2-methoxyphenyl)

' propylamino-äthanol-sulfat . 2,0 mg

Maisstärke . 25,0 mg

Lactose 210,0 mg

Gelatine 1,5 mg

Talcum 10,0 mg

37 212 1 ί 3

!Magnesiumstearat 1,5 mg

250,0 mg

Beispiel 11 5 Suppositorien Jedes Suppositorium enthält:

1- (4-Hydroxyphenyl) -2-(_Λ, i-dimethyl-3- (2-methoxyphenyl)-

propylamino7~äthanol-sulfat 2,0 mg

Ascorbylpalmitat 1,0 mg

10Suppositoriengrundlage (Imhausen H) auf 2000,0 mg

Beispiel 12 Sirup

151- (4-Hydroxyphenyl)-2-^T,i-dimethyl-2-(2-methoxyphenyl)-

äthylamino/~äthanol-sulfat . 0,020 g

flüssige Glucose 30,0 g

Rohrzucker 50,0g

Ascorbinsäure 0,1 g

20Natriumpyrosulfit 0,01 g

Dinatriumedetat - 0,01 g

Orangenessenz 0,025 g

Farbstoff 0,015 g

gereinigtes Wasser auf 100,0 ml

Beispiel 13 -.

Injektionslösung

301-(4-Hydroxyphenyl)-2-/T,1-dimethyl-3-(2-methoxyphenyl)-

propylaininoy-äthanol-hydrochlorid 0,200 mg

Natriumpyrosulfit 0,500 mg

Dinatriumedetat 0,100 mg

, Natriumchlorid 8,500 mg

35steriles Wasser für Injektion auf 1,00 ml

0,25	g
0,10	g
0,10	g
0,85	g
auf 100,0	ml

!Beispiel- 14 Inhalationslösung

1- (4-Hydroxyphenyl)-2-/1,1-dimethyl-3- (2-methoxyphenyl)-propylamino7~äthanol-sulfat Natriumpyrosulfit Dinatriumedetat Natriumchlorid gereinigtes Wasser

Beispiel 15

Lösung für rektale Verabreichung (Rektalampullen) 1-(4-Hydroxyphenyl)-2-/T,1-dimethyl-3-(2-methoxyphenylJ-propylamino/-äthanol-sulfat 2,0 mg

Natriumpyrosulfit 1,5 mg

Dinatriumedetat ' 0,3 mg

steriles Wasser auf 3,0 ml

Beispiel 16

20 Sublingual-Tabletten

1-(4-Hydroxyphenyl)-2-/T,1-dimethy1-3- (2-methoxyphenyl)-

propylaminoZ-äthanol-hydrochlorid 1,0 mg

Lactose , 89,0 mg

Agar · 5,0 mg

Talcum 5,0 mg

100,0 mg

Beispiel 17 Tropfen

1-(4-Hydroxyphenyl)-2-/T, 1-dimethyl-3-(2-methoxyphenyl)-

propylamino/-äthanol-sulfat 0,20 g

Ascorbinsäure 1,00 g

Natriumpyrosulfit 0,10 g

Dinatriumedetat 0,10 g

flüssige Glucose 50,00 g

absoluter Alkohol 10,00 g

gereinigtes Wasser . auf 100,0 ml

1Pharmakologische Versuche

A. Gleichzeitige Aufzeichnung von bronchospasmolytischem Effekt, tremorogenem Effekt und herzstimulierendem Effekt

• Der bronchospasmolytische Effekt und der tremorogene Effekt wurden gleichzeitig bei der anästhesierten Katze gemessen.

Methode:

lODie verwendete Methode ist im einzelnen von OAT Olsson in "Acta pharmacol. et toxicol.", 34, Seiten 106-114 (1974) beschrieben.

Katzen mit einem Gewicht von 2,5 bis 3,5 kg wurden mit Pen-15tobarbital (mebumalum NFN) zunächst durch eine intraperitoneale Injektion (30 mg/kg) und danach fortlaufende intravenöse Infusion, um den Anästhesiestand während des Experimentes konstant zu halten, anästhesiert.

20oer Arterienblutdruck wurde mit einem Statham-Wandler an einer mit Kanüle versehenen Halsschlagader gemessen. Die Herzfrequenz wurde mit Hilfe eines Tachometers abgenommen/ um die R-Welledes Elektrokardiogramms zu unterdrücken.

25oer Wadenmuskel der Hinterpfote, der-hauptsächlich aus lang-"" sam kontrahierenden Fasern besteht, wurde im wesentlichen gemäß Bowman & Zaimis, "J. Physiol.", 144, Seiten 92-107 (1958) präpariert. Der Muskel wurde in eine Kammer aus mit Gummi überzogenem Kunststoff "hair-curler" eingeschlossen. SOoas gesamte Bein wurde in Metallfolie eingewickelt, die mit Kunststoff überzogen war, um die Temperatur konstant auf 35 bis 36 C zu halten (durch Thermoelemente in dem Bein kontrolliert) .. Die Katze wurde auf ihrem Rücken auf einen ther- * mostatisch gesteuerten Operationstisch gelegt, und die rechne hintere Pfote wurde fixiert,wobei besondere Sorgfalt aufgewendet wurde, den Blutfluß nicht zu hemmen. Die Sehne wurde durchschnitten und an einem Grass-Spannungsmeßgerät (FT 10C) befestigt. Die isometrische Spannung des Muskels

!wurde auf 50 g (bleibende Spannung) und 500 g (Maximalspannung) eingestellt. Eine abgeschirmte bipolare Platinelektrode wurde nahe dem Wadenrauskel auf den Tibialisnerv gesetzt. Die unvollständigen tetanischen Kontraktionen des

5Muskels wurden durch eine Quadratwellenimpulsstimulierung des Nervs durch Verwendung eines Grass-Stimulators S 48 ausgelöst.

Die Impulsdauer lag bei 0,05 msec mit Frequenzen im Bereich. 10von 8 bis 12 Hz und einer Spannung zwischen 5 und 8 Volt. Die Stimulierung erfolgte während 1,8 see alle. 20 Sekunden.

Die Luftröhre wurde kanüliert, und die Lungen wurden mit Raumluft mit Hilfe eines Braun-Respirators mit konstantem

15volumen aufgeblasen. Die Frequenz lag bei 15 bis 20 je min., und das Strömungsvolumen lag bei 8 bis 10 ml je.kg und war gerade ausreichend, um spontane Atmungsbewegungen zu unterdrücken und etwa 150 ml je kg je min. zu ergeben. Die Änderung im Strömungsvolumen bei verabreichten verengenden Mit-

20teln wurde als die Menge an überlaufluft von der Abgabe eines konstanten Volumens an eine fixierte Atmung gemessen. Der Druck wurde durch eine Wasserdruckschwelle (60 bis 70 mm) und Atmungsüberlauf (bestimmt, mit einem Volumen-Druckwandler PT 5A nach Grass) bestimmt. Der Brohchialturnus wird

25durch Inhalation eines Histaminaerosols erhöht, welches in einem Rooth-Petersen-Zerstäuber aus einer Lösung erzeugt wurde, die 0,1 bis 0,3 mg/ml Histamin enthielt und aus bis zu 5% Glycerin bestand. Der Zerstäuber war mit dem Einlaß des Respirators verbunden, wenn Bronchospasmus erzeugt werden

^sollte. Wenn der Atmungsüberlauf einen bestimmten Wert erreicht hatte, wurde die hinsichtlich der bronchenentspannenden Aktivität zu testende Verbindung in die Armvene injiziert.

35Testergebnisse

Die Testergebnisse sind in der Tabelle I zusammengestellt. Der bronchospasmolytische Effekt wird als die Dosis, be-

rechnet in Molen je kg Körpergewicht des Testtieres, gemessen, die 3o% Abnahme des durch Histamin induzierten Bronchospasmus ergibt. Die tremorogene Wirkung wird als die Dosis, ebenfalls in Molen je kg Körpergewicht des Testtieres gemes-5sen, bestimmt, die 30% Abnahme der elektrisch induzierten Kontraktionen des Wadenmuskels ergibt. Die herzstimulierende Wirkung wird als die Dosis, berechnet in Molen je kg Körpergewicht des Testtieres, gemessen, die 25% Steigerung der Herzfrequenz ergibt

10

Eer Effekt der Verbindungen ist im Vergleich zu den Effekten von Terbutalin, einem klinisch verwendeten bronchospasmolytischen Mittel angegeben, welches einen selektiven Effekt 15auf die Bronchen hat und einen sehr kleinen herzstimulierenden Effekt zeigt. .

cn

NS Cn

A BE LLE I

Gleichzeitige Aufzeichnung des bronchospasmolytischen Effektes, tremorogenen Effektes und herzstimulierenden Effektes bei narkotisierten Katzen

Testverbindung OH"

f^H3

Bronchospasmoly- Tremorogene Wirkung Herzstimulierende

£e?aieich^rS?V^m J" ^Ver?^{leich von} Wirkung im Vergleich

Vergleich mit der- derjenigen von mit derjenigen von

wenigen von Terbutalin Terbutalin Terbutalin . ...

V-CH-CH--NH-C-CCH.J.

c. I 2 Π

R'

R¹ -..	R² .	η	'· · Cods	2	..9 -0	.6	0	.011-0	.1 ·	0.	9 *0	.1
H ' ··	CH ·	' : 2	• ^: D 2343	0	.12^;0	.03	·. ο	B ⁱ 0. .23"-Ό	.004	0.	02
Ή ·.'	C^CHH ' 2 5 • XH₃	1	· ' D 2331 ^Λ	0	.4- 0 .2OiO	.2 .07.	— 0. • • σ	.1B io	2 .07	1 0.	IB-O	.05
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		2	0 2375 ·	.1	• ...	.	• ! ··.' ·ι		·	1
iTerbutaiin

. -43

J-Aus Tabelle I ist ersichtlich, daß die getesteten Verbindungen im Vergleich mit Terbutalin eine relativ höhere bronchospasmolytische Wirkung als tremorogene Wirkung haben. Dies ist besonders stark bei den Verbindungen D 2343 und 5d 2331. Die Verbindung D 2343, die eine bronchospasmolytische Wirkung hat, welche"fast drei mal so groß wie die bronchospasmolytische Wirkung von Terbutalin ist, während sie eine tremorogene Wirkung hat, die nur 0,5 mal so groß wie die tremorogene Wirkung von Terbutalin ist, und eine 10herzstimulierende Wirkung hat, cdie die herzstimulierende Wirkung von Terbutalin nicht übersteigt, ist die bevorzugte Verbindung nach der Erfindung.

B. BronchospasmoIytische Aktivität bei oraler Verabreichung j5 und bei subkutaner Verabreichung '·

Die bronchospasmolytische Aktivität einer Verbindung nach der Erfindung bei oraler Verabreichung wurde bei Meerschweinchen getestet. Die Verbindung gemäß Beispiel 1 mit 20der Code-Bezeichnung D 2343 wurde getestet. Terbutalin wurde als Vergleichssubstanz verwendet.

Methode:

25Die_bronchospasmolytische Wirkung-wurde als die Hemmwirkung auf durch Histamin induzierte Bronchenverengung bei unanästhesierten Meerschweinchen getestet.

Die Testtiere wurden einem Histaminnebel ausgesetzt, der von 30einem Roth-Petersen-Zerstäuber aus einer Lösung von 0,3 mg/ ml Histaminchlorid erzeugt wurde.

Meerschweinchen vom Stamm Dunkin-Hartley- beiderlei Geschlechts, 190 - 250 g, wurden verwendet. Mit Kochsalzlösung 35behandelte KontrolMere begannen ein verstärktes und unregelmäßiges Atmen nach weniger als 4 Minuten Einwirkung des Aerosols. Mit Arzneimittel behandelte Tiere, die dem Histamin-Aerosol 4 Minuten ohne Beeinflussung der Atmung widerstan-

lden, wurden als geschützt angesehen. Bei- der Studie mit oraler Verabreichung hungerten die Tiere etwa 15 Stunden, wobei sie Wasser nach Bedarf zu sich nehmen konnten, bevor D 2343 bzw. Terbutalin durch einen Magenschlauch verabreicht wurde. ' . ' . . ·. ·

Bei der Studie mit subkutaner Verabreichung wurden 3 bis verschiedene Dosierungen von D 2343 und Terbutalin 15 Minuten vor dem Histamin verabreicht,, um den ED₅ -Wert zu bestimmen, welcher die.Dosis ist, die 50% der Tiere während lömehr als 4 Minuten in dem Histamin-Aerosol schützt. Jede Verbindung wurde 30 bis 40 Tieren verabreicht.

Bei der Untersuchung mit oraler Verabreichung betrug die Zeit von der Arzneimittelverabreichung bis zu dem Zeitpunkt, an ISclein die Tiere dem Histamin ausgesetzt wurden, 30 Minuten.

Ergebnisse

Die Testergebnisse sind in der Tabelle II aufgeführt. Die 20ED_t-Q~^Dosi^erungeⁿ sind auf molarer Basis in Molen je kg Körpergewicht des Testtieres berechnet.

Tabelle 2

Bronchospasmolytische Wirkung von 1-(4-Hydroxyphenyl)-252-/I,2-dimethyl-3-(2-methoxyphenyl)-propylamino/-äthanol bei oraler und subkutaner Verabreichung

Testverbindung

50 % der Testtiere gegen Histamin-Aerosol während mehr als 4 Min. schützenderDosis

uMol/kg

Subkutane \ orale Verab-Verabreichung reichung

	• HD-^VcH-Cl·	CH_ I 3	pi 2	DCH₃	0	.34-0.	DB
15	OH	CH₃
	Terbutalin	• -	-	0	.93-0.	14

2.51-0.39

5.2B-O.B5

20Kommentare zu den Testergebnissen

Aus Tabelle II ist ersichtlich, daß die getestete Verbindung nach der Erfindung (D 2343) 2,7 mal so aktiv wie Terbutalin bei subkutaner Verabreichung und 2,1 mal so aktiv 25wie Terbutalin bei oraler Verabreichung war.

C. Anlaufen und Dauer der bronchospasmoIytischen Aktivität nach oraler Verabreichung \ _

30Das Anlaufen und die Dauer der bronchospasmolytischen Aktivität der Verbindungen gemäß Beispiel 1 und Beispiel 4 wurden getestet. Diese Verbindungen haben die folgenden Strukturformeln:

OH

•(Verbindung des * Beispiels 1)

. OCH.

12 .1-1

I ³	/—	(Verbindung
C-CH	CH J/	des Bei
CH₃	> OCH₃	spiels 4)
TV

-J

Methode;

Die bronchospasmolytische Wirkung wurde als die Hemmwirkung auf durch Histamin induzierte Bronchenverengung bei unanästhesierten Meerschweinchen getestet.

Die Testtiere wurden einem Histaminnebel ausgesetzt, der mit einem Roth-Petersen-Zerstäuber aus einer Lösung von o, 3 mg/ml Histaminchlorid erzeugt wurde.

Meerschweinchen vom Stamm Dunkin-Hartley, beiderlei Geschlechts, mit einem Gewicht von 160 bis 23Og wurden verwendet. Mit Kochsalzlösung behandelte Kontrolltiere begannen nach weniger als 4 Minuten Einwirkung des Aerosols eine verstärkte und unregelmäßige Atmung. Mit Arzneimittel behandelte Tiere, die dem Histamin-Aerosol 4 Minuten ohne Einfluß auf die Atmung widerstanden, wurden als geschützt betrachtet. Die Tiere hungerten etwa 15 Stunden, wobei sie

25wasser nach Belieben erhielten, bevor die Testverbindung durch einen Magenschlauch verabreicht wurde. Jede der Testsubstanzen wurde in einer Menge von 4 χ 10 Mol/kg Körpergewicht gegeben. Gruppen von 8 bis 10 Tieren wurden in dem Aerosol mit 7, 15, 30, 60 und 120 Minuten nach Verabreichung

^uuder Testsubstanz getestet. Der Prozentsatz der Tiere, die dem Aerosol 4 Minuten und 10 Minuten widerstehen konnten, wurde bestimmt. Die Ergebnisse sind in der Tabelle III zusammengestellt.

· .

co Cnto

cn

TABELLE III

Anla'ufen und Dauer der bronchospasmoIytischen Aktivität bei

oraler Verabreichung

Testverbindung Prozentsatz der gegen das Histamin-Aerosol während mehr als 4 Minuten und während mehr als 10 Minuten geschützten Tiere bei ((Minuten)

15

60

120

Minuten ^4 £10 £4 »10 £4 »10 £4 ^10 ?4

,-CH,

XVCh-CH₂-NH-C-CH₉C¹ OH CH,

(Beispiel 1)

CH

ⁿ3 ·

_H C-C-C-3.. ι

OH

^;H3 .·· OCH 50 17 75 63 50 13 50 0 10

60 20 50 10 20. 10 29 15

(Beispiel

lAus der Tabelle III ist ersichtlich, daß beide getesteten Verbindungen ein schnelles Anlaufen ergaben.

Die Dauer der Verbindung des Beispiels 4 war wesentlich langer als die Dauer der Verbindung des Beispiels 1.

D. Test bezüglich der ^-rezeptorblockierenden Aktivität

Die Cf- -rezeptorblockierende Aktivität von zwei Verbindungen 10nach der Erfindung wurde untersucht. Die Wirkung ist relevant bei der Behandlung von Asthma. Es wurde gezeigt, wie beispielsweise von Nousiainen et al, "Pharmacology", 15, Seiten 469-477 (1977),daß bestimmte Verbindungen mit oC blockierender Wirkung die Wirkungen von ß-rezeptorstimulie-15renden Mitteln, wie Terbutalin, potenzieren können.

In dem Test wurde als Vergleichssubstanz die oC -rezeptorblockierende Substanz Thymoxamin verwendet.

20Methode .

Albinokaninchen beiderlei Geschlechts (2 bis 3 kg) wurden verwendet. Etwa 5 cm der Aorta wurden so nahe am Bogen wie möglich herausgeschnitten, in eine ScbaLe mit Krebs-Lösung

25überführt und spiralig geschnitten. Gewöhnlich wurden drei Präparate aus dem herausgeschnittenen Gefäßstück gewonnen. Jeder Streifen wurde in einem Organbad in Krebs-Lösung von 37 C und mit Carbogen belüftet befestigt. Die Belastung des Präparates war 2 g, und die SpannungsVeränderungen wurden

30auf einem Grass-Wandler FRO3 und einem Polygraphen P5 isometrisch aufgezeichnet.

Noradrenalin, das ein starkes oL -rezeptorstimulierendes Mifc-, tel ist, zeigt einen kontrahierenden Effekt auf die Aorta-35streifen, wenn es dem Bad zugesetzt wird. Die oC -rezeptorblockierende Wirkung der Testverbindung wird gemessen, indem man die Testverbindung dem Organbad, vor Zugabe von Noradrenalin zusetzt.

iNoradrenalinlösung mit einer Konzentration, die 70 bis 80% maximaler Kontraktion ergibt (0,03 bis 0,06 .ug/ml) wurde verwendet. Die Testverbindung wurde dem Organbad 10 Minuten vor der Zugabe von Noradrenalin zugesetzt.

Die Ergebnisse wurden als die Konzentration der Testverbindung gemessen, die die durch Noradrenalin induzierte Kontraktion um 50% hemmt

IQ Ergebnisse .

Die Testergebnisse sind in der Tabelle IV nachfolgend zusammengestellt.

Tabelle IV

-rezeptorblockierende Aktivität der Ver-

bindungen nach der Erfindung

Testverbindung

50% durch Noradrenalin induzierte Kontraktion hemmende Konzentration, .UM

OH I

OH

CH

. CH,

OCH.

I I

CH-CH„-NH-C-CH_O

²I²

0.6-0.2

0.5* 0.2

.Thymoxamin

1-5* 0.4

Die ECj-Q-Werte beruhen auf Tests mit sechs Präparaten, die man von drei Tieren erhielt.

!Kommentare zu den Testergebnissen

In Tabelle IV ist ersichtlich, daß die Verbindung D 2343 nach der Erfindung eine <^ -rezeptorblockierende Aktivität 5hat, die höher als die o~-blockierende Wirkung von Thymoxamin ist.

Es wurde auch gezeigt, daß die oo-blockierende Wirkung von D2 34 3 in dem gleichen Dosierungsbereich wie ihre ß-stimulielOrende Wirkung erhalten wird. Wie oben ausgeführt wurde, kann die Kombination von (76-adrenozeptorblockierenden Eigenschaften und ß-adrenozeptorstimulierenden Eigenschaften vorteilhaft bei der Behandlung von Asthma sein.

15E. Hemmwirkung auf durch Oxytocin und Carbachol induzierte Kontraktionen beim Rattenuterus in vitro

Die uterusentspannende Wirkung der Verbindungen nach der Erfindung wurde getestet. Terbutalin wurde als Vergleichs-20substanz verwendet.

Methode

Weibliche Sprague-Dawley-Ratten, 150 bis 200 g, wurden ver-25wendet. Ein Östrogensteroid (Estradurin, Leo), O,25 mg/100g, wurde subkutan 4 bis 6 Tage vor den Experimenten verabreicht, um die Tiere in Oesterus zu bringen.

Die Uterusspitze wurde offen in Längsrichtung geschnitten, 3öin Organbädern in Locke-Lösung bei 33 C befestigt und mit Carbogen begast. Die Kontraktion des Präparates wurde durch Oxytocin (Partocon, Ferring) oder Carbachol hervorgerufen, die zu dem Bad 3 Minuten nach Verabreichung der Testsubstanz * in einer Dosis zugesetzt wurden, die 70 bis 80% der maxima-35ien Kontraktion ergab, d. h. 0,005 bis 0,02 ΙΕ/ml Oxytocin und 0,2 bis 0,6 ,ug/ml Carbacholinchlorid. Die durch die Testsubstanz erzeugte Hemmwirkung wurde durch Propranolol ausgeschaltet (1 ,ug/ml oder. 0,4 χ 10 Mol, dem Bad 15 Mi-

si 212 113

1 nuten vor den Arzneimitteln zugesetzt).

Die Spannungsveränderungen wurden isometrisch aufgezeich net (Wandler FPO3 und Grass-Polygraph P5)

5 Ergebnisse

Die Ergebnisse sind in der Tabelle V zusammengestellt. Die Ergebnisse sind als die Konzentration der Testverbindung 10 angegeben, die die durch Oxytocin bzw. Carbachol induzierte Kontraktion um 50% vermindert

Tabelle V - Hemmwirkung auf induzierte Kontraktionen des Rattenuterus

Testverbindung

20

Hemmung der durch Oxytocin induzierten Kontraktionen/ EC₅₀ (Mol)

Hemmung der. durch Carbachol induzierten Kontraktionen EC₅₀ (Mol)

oh

Terbutalin

30 ¹⁾p = 0,01 ²⁾p = 0,001

: 0,18+0,06

- ₁₀

-8

. D

. 2,10+0,70

χ 10

—8

0,32+0,08

—ß

χ 10

2,61+0,51

χ 10

35Oxytocinreihe: Carbacholreihe:

Präparate von 6 Tieren Präparate von 5 Tieren

1 Kommentare zu den Testergebnissen

Aus Tabelle V ist ersichtlich, daß die Verbindung D 2343 nach der Erfindung ein besseres uterusentspannendes Mittel als Terbutalin ist. Terbutalin wurde als uterusentspannendes Mittel getestet, um vorzeitige Arbeit zu hemmen, wie gemäß Andersson et al, "Acta Obstet. Gynec. Scand.", 1974. Die Testergebnisse der Tabelle V zeigen, daß die Verbindung D 2343 nach der Erfindung wenigstens so v/irksam ist wie Terbutalin bei der Verwendung als uterusentspannendes Mittel. Es ist von besonderer Wichtigkeit für die Verwendung als uterusentspannendes Mittel, Zugang zu einer Verbindung zu haben, die verminderte tremörogene Aktivität besitzt, da das Medikament in solchen Fällen nur während begrenzter Zeitdauer verabreicht wird. Bei der Behandlung mit Terbutalin wurde gefunden, daß der bei Beginn der Behandlung auftretende Tremor anschließend vermindert wird, wenn die Behandlung einige Zeit fortgesetzt wird. Einen solchen Rückgang der tremorogenen Wirkung bekommt man nicht bei Behandlung für eine Entspannung des Uterus wegen der kurzen Dauer der medikamentösen Behandlung in solchen Fällen. Die Verbindungen nach der Erfindung stellen daher in dieser Beziehung eine wichtige Verbesserung bei einer Behandlung dar, die die Entspannung des menschlichen Uterus unterstützt.

E. Akute Toxizität bei Mäusen

Die akute Toxizität der Verbindung D 2343 nach der Erfindung wurde untersucht.

Männliche Mäuse (NMRI), 20 - 25 g, wurden verwendet. Die Testverbindung wurde intravenös (durch die Schwanzvene), subkutan, intraperitoneal und oral (durch einen Magen- _t schlauch an hungernde Tiere) in sechs Dosierungen in Logarithmusfolge mit 10 oder mehr Testtieren bei jeder Dosierung verabreicht, um den LD -Wert zu ermitteln.

Na"ch toxischen Dosen folgte der Tod innerhalb der ersten

₅₃ 212 113

Stunde nach intravenöser subkutaner und intraperitonealer Verabreichung und während der ersten 3 Stunden nach peroraler Verabreichung. Während der folgenden fünf Tage wurde bei den Tieren keine weitere Sterblichkeit mehr beobachtet. Die Ergebnisse sind in der Tabelle VI zusammengestellt.

TABEL-LE VI- Akute Toxizität der Verbindung D 2343

nach der Erfindung . . .

10

Verabreichungsweg- 50

: D 2343 (M = 378.5) -

a.v. s. c-20 i.p..

p.o.

mg/kg	r-	1)	M/kg Ix 10
13	(-	2)	. 3.5
50	(-	3)	13
45	(⁺-	8)	12
170		45

F. - Verwendung als o^-rezeptorblockierende Mittel

Die C*---rezeptorblockierenden Eigenschaften der Verbindungen nach der Erfindung bedeuten, daß die Verbindungen für die Behandlung von Raynaud¹scher Krankheit verwendet wer- ^O den können. Raynaud¹sehe Krankheit ist eine Paroxysmuserkrankung der Arterien der Finger und Zehen, die durch Schmerzanfälle in diesen Extremitäten gekennzeichnet ist, wobei die Finger oder Zehen weiß und dann blau werden.

35

Claims

Erfindungsanspruch

1. Verfahren zur Herstellung von 2-Aminoäthanolderivaten der allgemeinen Formel

· · . . -^:

pH

und therapeutisch verträglicher Salze derselben, worin

ι
η 1/2 oder 3 bedeutet, R ein Wasserstoffatom, eine ali-

phatische Acylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine unsubstituierte oder substituierte Benzoylgruppe der allgemeinen Formel
15

worin R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist,

und R ein Wasserstoffatom* eine aliphatische Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Benzylrest, eine aliphatische Acylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine unsubstituierte öder substituierte Benzoylgruppe der allgemeinen Formel

4
worin R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist, bedeutet,, gekennzeichnet dadurch, daß man

A. eine Verbindung der allgemeinen Formel

. oni W-C ₂ ,

2 s f% 4 f £m 8

worin R ein Wasserstoffatom, eine aliphatische Acylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen unsubstituierten oder substituierten Benzoylrest der allgemeinen Formel .

CO-

worin R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, oder eine Hydroxy1-schützende Gruppe, wie eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine mono- oder bicyclische Alkylgruppe mit nicht mehr als 11 Kohlenstoffatomen, wie eine Benzyl- oder Naphthylmethylgruppe, ist, bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

1 ·

HN-C- (CH_)-20 J 1 ^{2 n}

R^{5 CH}3

worin η 1, 2 oder 3 ist, R ein Wasserstoffatom, eine

..... aliphatische Alkylgruppe mit-1 bis 4 -Kohlenstoffatomen,

einen Benzylrest, eine aliphatische Acylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen.unsubstituierten oder substituierten Benzoylrest der allgemeinen Formel

CO-

worin R ein Viasserstoff atom oder eine Methylgruppe ist, und R ein Wasserstoffatom oder eine N-schützende Gruppe, wie eine Benzylgruppe, bedeutet, unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel

56 212 Ii

9^H

umsetzt und danach gegebenenfalls Schutzgruppen R und R' entfernt oder

B. eine Verbindung der allgemeinen Formel

0
RO-// Y^-C-CH=N-C-(CH^J—f/ M VI

worin n, R und R die obige Bedeutung haben, unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel

Γ T³

CH-CH_-NH-C-(CH„)-2 ι 2 η

CH.

reduziert und danach gegebenenfalls die Schutzgruppe R entfernt und gegebenenfalls die nach der Methode A oder B erhaltene Verbindung der Formel I. in an sich bekannter Weise in ein pharmazeutisch verträgliches Salz überführt und/oder in ihre optischen Isomeren aufspaltet.
2. Verfahren nach.Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man Ausgangsverbindungen verwendet, in denen R ein Wasserstoffatom bedeutet.

„ 212 113

ι D /
13. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man Ausgangsverbindungen verwendet, worin R eine aliphatische Acylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen unsubstituierten oder substituierten Benzoylrest der

allgemeinen Formel ; · '.

deutet: bedeutet.

worin R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe be-
4. Verfahren nach Punkt 1-3, gekennzeichnet dadurch, daß man Ausgangsverbindungen verwendet, worin η 1 oder 2 ist.
5. Verfahren nach Punkt 1-4, gekennzeichnet dadurch, daß

man Ausgangsverbindungen verwendet, worin R eine Alkyl gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.
6. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man Ausgangsverbindungen verwendet, in denen η 2 ist, R ein V7asserstoffatom oder eine aliphatische Acylgruppe mit 2

bis 5 Kohlenstoffatomen und R eine Alkylgruppe mit 1 bis

25 " 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.
7. Verfahren nach Punkt.1, gekennzeichnet dadurch, daß man die Verbindung

DH CH_

³⁰ /ΓΛ l l // W

HO-// ^V-CH-CH₂-MH-C-CH₂Ch₂-// ν

CH„

^J DCH

. ; „. _1_LJ1.

oder deren therapeutisch verträgliche Salze herstellt.

12 11 3

j 8

Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man die Verbindung der Formel
9.

OCH_ .: ;

oder deren therapeutisch verträgliche Salze herstellt.

Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man die Verbindung der Formel

OH .. CH-CH₂NH

CH

OCH.

oder deren therapeutisch verträgliche Salze herstellt.
10. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man die Verbindung der Formel

COO

oderöderen therapeutisch verträgliche Salze herstellt. .
11. Verfahren nach Punkt 1 - 10, gekennzeichnet dadurch, daß man die 2-Aminoäthanolderivate oder deren. Salze in der Form eines racemischen Gemisches herstellt.
12. Verfahren nach Punkt 1-11, gekennzeichnet dadurch, daß *' man die 2-Aminoäthanole oder deren Salze in der Form eines im wesentlichen reinen Stereoisomeren herstellt.