DD202001A5 - Verfahren zur herstellung von aminoaethanolen - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Aminoaethanolen, die fuer die Verwendung in der Humanmedizin und Veterinaermedizin fuer therapeutische Zwecke zu Praeparaten verarbeitet werden. Durch das erfindungsgemaesse Verfahren werden Aminoaethanole der allgemeinen Formel I oder deren therapeutisch vertraegliche Salze hergestellt, worin R eine d. Gruppen -C(CH tief 3) tief 3 (oder weitere Gruppen III) bedeutet, R hoch 1 ein Wasserstoffatom oder R hoch 2 bedeutet, R hoch 2 einen Rest der allgemeinen Formel II bedeutet, worin R hoch 3 a) ein Wasserstoffatom, b) eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder c) den Rest R hoch 5 -- bedeutet, worin R hoch 5 a) eine OH-Gruppe oder b) eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, und R hoch 4 a) ein Wasserstoff oder b) eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, und R hoch 4 a) ein Wasserstoffatom oder b) eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei R hoch 3 und R hoch 4 in folgender Weise miteinander kombiniert sind: wenn R hoch 3 ist H eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen R hoch 5 dann ist R hoch 4 H H oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen H.

Description

231626 Z

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellten Aminoäthanole können für die Verwendung in der Humanmedizin und Veterinärmedizin zu bronchiospasmolytischen Präparaten verarbeitet werden.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Es ist erwünscht/ bronchienerweiterende Mittel zu finden, die längere Wirkungsdauer als die Substanzen, die auf dem Markt erhältlich sind, besitzen- Die unter dem Namen Terbu

231626 2

_₂_

talin allgemein bekannte Verbindung der Formel

^CH

ist eine der derzeit bevorzugten bronchienerweiternden Langzeitmittel auf dem Markt und ist unter anderem in der US-PS 4 011 258 beschrieben. Sie hat eine therapeutische Wirkungsdauer von etwa 6 bis 8 Stunden. Diese Dauer wurde durch viele Jahre klinischer Erfahrung bestätigt und kann quantifiziert werden, indem man findet, daß eine Serumkonzentration von wenigstens etwa 2 ng/ml Terbutalin erforderlieh ist, um die erwünschte therapeutische Aktivität zu erhalten (Hörnblad et al, "Europ. J. Clin. Pharmacol.", 10, Seiten 9 bis 18, 1976).

Eine andere lang wirkende bronchiospasmolytisch wirksame Verbindung, die auf dem Markt erhältlich ist, ist Salbutamol der Formel

Diese hat eine bronchiospasmolytische Wirkungsdauer, die etwa gleich der Wirkungsdauer von Terbutalin ist.

Versuche, bronchiospasmolytisch wirksame Verbindungen mit langer Wirkungsdauer zu erhalten, wurden in der Literatur berichtet. So beschreibt Zölss, "Sei. Pharm.", 32 (1964), Seiten 276 bis 292 unter anderem bestimmte Ester von zu jener Zeit bekannten Methanolaminderivaten.Minatoya diskutiert in "Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics", Band 206, No. 3, Seiten 515 bis 527, die pharmakologischen Eigenschaften einer als Bitolterol bekannten Ver-

CH-CH₀-NHC-CH-² I ³

231525 2

-3-bindung der Formel

CH₃

CH-CH,-KH-C-CH,

CH₃

Die Verbindung Bitolterol, die auch in der BE-PS 748 178 beschrieben ist, hat eine Wirkungsdauer, die mit jener von Salbutamol vergleichbar ist.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Herstellung neuer besserer Verbindungen mit bronchiospasmolytischer Wirksamkeit, die bei der Behandlung reversibler verstopfender Lungenunpäßlichkeiten verschiedenen Ursprungs, besonders asthmatischer Symptome, wirksam sind.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Die Aufgabe der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung oral verabreichbarer bronchiospasmolytisch wirksamer Verbindungen, die eine klinisch brauchbare erhöhte Wirkungsdauer, möglichst von wenigstens 12 Stunden, haben. Diese Verbindungen sind Aminoäthanole der allgemeinen Forniel

OH

-CH-CH₂-NH-R I

R²O 35

und therapeutisch verträgliche Salze derselben, worin R eine der Gruppen -C(

231626 2

CH₃ -CH "CH₀ oder -C ^ CH,

bedeutet, R ein Wasserstoffatom oder die Gruppe R² bedeutet, R² den Rest der allgemeinen Formel

R³ 0

10 R

bedeutet, worin R³

a) H oder

b) eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder c) R

bedeutet, worin R

a) OH oder

b) eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,

und R⁴

a) H oder

b) eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, 25

wobei R³ und R folgendermaßen miteinander kombiniert sind:

wenn R³ ist, dann ist R

H H

Alkylgruppe mit 1 .bis 3 H oder eine Alkylgruppe

Kohlenstoffatomen mit 1 bis 3 Kohlenstoff-

30 atomen

Die Formel I umfaßt somit Verbindungen mit einem Hydroxylsubstituenten in der Stellung 3 oder 5 am Phenylrest substituiert und mit dem anderen Hydroxylsubstituenten unsubstituiert sowie Verbindungen, bei denen beide Hydroxylgrup-, pen in der Grundstruktur substituiert sind.

231626 2

Die neuen Verbindungen nach der Erfindung haben bronchiospasmolytische Aktivität bei oraler Verabreichung und zeigen eine Wirkungsdauer von bis zu 12 Stunden oder mehr. Sie zeigen auch einen geringeren Grad an unerwünschten Herzgefäßnebenwirkungen. So Tiaben sie geringere chronotrope und inotrope Wirkung als Terbutalin. Die Verbindungen sind brauchbar für die Bronchienerweiterung bei Säugetieren, insbesondere Menschen. Außerdem sind sie brauchbar für die Entspannung des menschlichen Uterus.

Erläuternde Beispiele der Reste R und R² sind folgende:

0 15 ^H2^N"^C

CH-, 0

CH₀CH-N/

'N-C-

CH^CH- 0 ³ Nj I!

25 CH-CH₀CH₀ 0

3 2\2 υ

231626

-6-

O N-I

H-C-

_CH

N-C-

CH

ChL

CH CH₃CH₂

CH„CH.

CH CH-CH

CH₃CH₂CH₂

231626

_CH

-I

Erläuternde Beispiele von Verbindungen nach der Erfindung sind folgende:

D Il H₂N-C-O

Η-,Ν-C-O ² 1!

OH CH-I I ³

CH-CH₀-NH-C-CH. ¹ I

CH_n

CH

λ ° ^N-C-O

CH.

^N-C-O H 0

OH I

CH.

CH

CH,CH_ 0

v2 y

N-C-D

N-C-O / Il H 0

OH CH_ I i ³

CH-CH^-NH-C—CH, 2 j

231626 2

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CH_qCH₇CH

ο ti C-O

H'

'3CH₂CH₂

^XN-C-0

/ Ii H 0

OH

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,-NH-C-CH.

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"-J

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N-C-O

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,-NH-C-CH. I CH.

HO

\ Ii

N-C-O H

HO

N-C-O H-" β

OH CH-

₃ CH₂-NH-C-CH₃

CH₃O

0 N-C-O

H"

CH₃O

Η CH

I I 3

CH-CH₂-NH-C-CH

N-C-O S

231625

-C-O

H'

CH₃CH₂O

CH.

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10 15

.N-C-O

OH

N-C-O

CH-CH₂-NH-C-CH₃ CH-,

20

(CH₃J₂CH-O

(CH₃J₂CH-O N-C-O H \ OH

L-

CH₂-NH-C-CH

, -"3 3

CH, Ο N-C-0

N-C-O

OH CH₃

H-CH₇-NH-C-CH,

* I

CH₃

231625 2

ίο

CH₂

N-C-O

CH-CH₀

OH

CH.

CH-CH₀-NH-C-CH-

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CH₃

N-C-O

CH₃CH₂ 0

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CH-CH₀CH₀ 0

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^xN-C-0

) C H

CH₃CH₂CH₂ O

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CH.

CH-CH₀-NH-C-CH.

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20 25

HCj CH₀ }_o 0

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HC(CH₃J₂

HC(CH,)

OH

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CH.

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HC(CH₃)_O

30

H₂N-C-O

OH

CH₃

CH-CH₂-NH-C-CH₃ CH₃

35

CH.

OH CH₃

CH-CH_o-NH-C—CH_q 2 , 3

CH„

231626 2

^HQ\ OH

H 0

N-C-O

OH CH_

¹ 1 ³

CH-CH--NH-C—CH-

CH₃

HCL OH CH_

I I ³

CH-CH₀-NH-C- CH.

HO

CH_ ^N-C-O I! 0

N-C-O S

CH

CH_ I ³ CH-CH₂-NH-C—(

CH₃

CH₃O

N-C-O H O

OH f«3

CH-CH₂-NH-C—CH₃ CH-,

CH₃CH₂O

OH CH₃

! I ³

CH-CH₇-NH-C-CH₀ ^z I

CH₃

H^ ä

231626

3

HO

N-C-O

OH CH, CH-CH₂-NH-C-CH₃ CH^

HCQ ^7/

OH CH, I I ³ CH-CH₂-NH-C-^-CH₃

CH-,

H

CH.

N-C-O

CH

-CH-CH₂-NH-C

CH.

CH^CH ³

N-C-O

CH₃CH₂ CH-CH₀-NH-C—CH

OH CH, I " I ³ CH-CH₀-NH-C—CH. ² I

CH₃CH₂CH₂ D

CH.

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N-C-O OH CH₃ H-CH₂-NH-C-CH₃

CH.

HG

CH,CH.,

OH CH-

/ \y CH-CH₂-NH-C - CH

HB

CH₃CH₂CH₂

OH CH₃ CH-CH₂-NH-C - CH₃ CH-,

CH₃CH₂ D

I! H₂N-C-D

H₇N-C-O ² I! O

CH-CH₀-NH-CH CH

CH, Q

Il

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-CH-CH₇-NH-CH

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CH.

CH-,CH_ Q ³ \² fl

^XN-C-D H^/ \ ' OH

CH,CH_ ³\²

N-C-O

/ Ii H 0

CH-CH₂-NH-CH'

231626 2

CH.aCH-.CH-, D ^{3 2} \² Il

^N-C-O

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^:CH-CH_O-NH-CH

CH.

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CH-CH₂-NH-CH

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CH,

CH₃O

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CH.

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Il 0

CH O

CH.

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CH.

CH₃CH₂ D

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__ V-CH-CH₂-NH-CH'

CH

CH.

CH.

HO

N-C-O

OH CH-CH₂-NH-C

CH.

CH.

CH.

231626

CH-CH-

N-C-O

DH I

-CH CH.

HO

N-C-O S

CH-CH₂-NH-CH;

-CH

CH.

CH₃O

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N-C-O

OH

CH-I

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CH.

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CH

N-C-O

-CH-CH₂-NH-CH'

CH.

CH.

CH.

HO

OH I

CH-CH₂-NH^CH-

CH.

CH₃CH₂ ^CH

231626 2

HO

N-C-O

H-CH₂-NH-CH

CH

CH.

CH.

CH.

Il

H₂N-C-O

H₂N-C-O O

CH.

CH-CH₂-NH- C

CH

CH.

CH_ G S³. !I

^•N-C-0

CH.

•N-C-0

Il H' O

CH

OH -CH-CH₂-NH-C

3 CH.

CH.

CH.

CH^CH_n Q ³ \2 J ^XN-C-0

H^/ \_^' OH

CH.

CH₃CH₂ ^X

N-C-O / Ii H 0

CH-CH₂-NH -C

CH.

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CH.

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N-C-O

CH.

CH-CH₂-NH -C

CH.

CH.

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231625 2

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N-C-O

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H 0

CH.

CH-CH₂-NH-C

CH

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'CH

CH₃D

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CH₃O

CH.

CH-CH₂-NH-C

CH

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231625 2

CH- O \³.. fi

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CH.

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CH

CH₃CH^

N-C-O

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DH

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CH.

CH.

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N-C-O

CH₃CH₂ 0

HO

H₂N-C-O O

OH

CH.

O V CH-CH₂-NH-C

CH.

CH.

N?

HO

N-C-0

OH

CH.

_y-CH-CH₂-NH -C

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CH.

231625 2

CH₀CH₀

OH

CH.

N-C-D H ' D ₂-NH -C

CH,

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"CH.

HO

CH₃O

HD. N-C-O

H 0

N-C-O

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H 0

O V

OH

CH.

CH-CH--NH-C

CH,

CH.

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CH

CH₂-NH-C

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CH-I

CH.

CH.

CH

HO

CH.

N-C-O

CH-CH₂-NH-C

CH.

CH.

'CH.

^H0^ OH ΐ^Η3 CH.

CH₃CH₂

J^N-C-O CH₃CH₂ fi

_y—CH-CH₂-NH -C

CH.

231626 2

^H0 DH f^H3

CH-I

CH

CH₃CH₇ VT- - ^CH2"^NH- «^ J>₂

. ³ Vf-O^

CH₃ S

Bevorzugte Verbindungsgruppen der Formel I sind folgende:

1. Verbindungen, worin R die Gruppe -C(CH^), ist,

2. Verbindungen der Formel

3. R Q

OH ⁿ_ (^{f X}>-CH-CH₂-NH-C -

4'

R >— έΗ

^N-C-D

R^ B .

worin R³ und R H oder Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten,

3. Verbindungen der Formel 25

tj T/ Λ

CH-CH₂-NH-C-CH_{3 HI}

CH₃

fT δ

worin R³ und R H oder Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten,

4. Verbindungen der Formeln II und III, worin R³ und R

CH₃ oder CH₃CH₂ bedeuten.

Die bevorzugte Verbindung nach der Erfindung ist die Verbindung der Formel

231626 2

2 ,

H^ ³ - CH

CH

Da die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I wenigstens ein asymmetrisches Kohlenstoffatom besitzen, schließt die Erfindung alle möglichen optisch aktiven Formen und racemischen Gemische der Verbindungen ein. Das racemische Gemisch kann nach herkömmlichen Methoden aufgetrennt werden, wie beispielsweise durch Salzbildung mit einer optisch aktiven Säure und anschließende fraktionierte Kristallisation.

Die Erfindung schließt auch Solvate der Verbindungen der Formel I ein, wie Solvate mit Wasser (1/2 Mol, 1 Mol oder 2 Mol Wasser je Mol Verbindung I) und mit aliphatischen Alkoholen (1 Mol Alkohol je Mol Verbindung I).

In der klinischen Praxis werden die Verbindungen normalerweise oral, durch Injektion oder durch Inhalation in der Form eines pharmazeutischen Präparates verabreicht, das den Wirkstoff in der Form der ursprünglichen Verbindung oder gegebenenfalls in der Form eines pharmazeutisch verträglichen Salzes derselben zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Trägermaterial umfaßt, welches letzteres ein festes, halbfestes oder flüssiges Verdünnungsmittel oder eine einnehmbare Kapsel sein kann, und solche Präparate stellen einen weiteren Aspekt der Erfindung dar. Die Verbindungen können auch ohne Trägermaterial verwendet werden. Als Beispiele pharmazeutischer Präparate können Tabletten, Tropfen, Aerosole für Inhalation usw. erwähnt werden. Gewöhnlich .macht der Wirkstoff 0,05 bis 99 Gewichts-%» oder 0,1 bis 99 Gewichts-% des Präparates aus, wie beispielsweise 0,5 bis 20 Gewichts-% bei Präparaten für die

231626 2

Injektion und 0,1 bis 50 Gewichts-% bei Präparaten für orale Verabreichung.

Die neuen Verbindungen nach der Erfindung können in der Form von Salzen mit physiologisch verträglichen Säuren verabreicht werden. Geeignete Säuren, die verwendet werden können, sind beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoff säure , Schwefelsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Maleinsäure oder Bernsteinsäure.

Die Erfindung betrifft weiterhin pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff wenigstens eine der Verbindungen nach der Erfindung in Verbindung mit einem pharmazeutischen Trägermaterial enthalten. Solche Zusammensetzungen können für orale, bronchiale, rektale oder parenterale Verabreichung bestimmt sein.

Um pharmazeutische Präparate in der Form von Dosierungseinheiten für orale Anwendung, die eine Verbindung nach der Erfindung in der Form der freien Base oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz derselben enthalten, herzustellen, kann der Wirkstoff mit einem festen pulverisierten Trägermaterial, wie beispielsweise Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, einer Stärke, wie Kartoffelstärke, Getreidestärke, Maisstärke oder Amylopectin, einem Cellulosederivat oder Gelatine vermischt werden und kann auch Schmiermittel, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder ein Carbowax oder andere Polyäthylenglycolwachse einschließen und zu Tabletten oder Drageekernen verpreßt werden. Wenn Dragees erforderlieh sind, können die Drageekerne beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, die Gummi arabicum, Talkum und/ oder Titandioxid enthalten können, oder alternativ mit einem in leicht flüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Gemischen organischer Lösungsmittel gelösten Lack beschichtet werden. Farbstoffe können zu diesen Überzügen zugesetzt werden. Für die Herstellung weicher Gelatinekapseln (perl-, förmiger geschlossener Kapseln), die aus Gelatine und beispielsweise Glycerin bestehen, oder ähnlicher geschlossener

231625 2

Kapseln kann der Wirkstoff mit einem Carbowax vermischt werden. Harte Gelatinekapseln können Granulate des Wirkstoffes mit festen pulverisierten Trägern, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärken (wie beispielsweise Kartoffelstärke, Getreidestärke oder Amylopectin), Cellulosederivaten oder Gelatine enthalten und auch Magnesiumstearat oder Stearinsäure einschließen. Dosierungseinheiten für rektale Anwendung können in der Form von Suppositorien vorliegen, die den Wirkstoff im Gemisch mit einem Carbowax oder anderen Polyäthylenglycolwachsen enthalten. Jede Dosierungseinheit enthält vorzugsweise 1 bis 50 mg Wirkstoff.

Flüssige Präparate für orale Verabreichtung können in der Form von Sirupen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen, die beispielsweise etwa 0,1 bis 20 Gewichts-% Wirkstoff enthalten und auch, wenn erwünscht, Hilfsstoffe, wie Stabilisierungsmittel, Suspendiermittel, Dispergiermittel, Geschmacksstoffe und/oder Süßungsmittel enthalten können.

Flüssige Präparate für rektale Verabreichung können in der Form wäßriger Lösungen vorliegen, die etwa 0,1 bis 2 Gewichts-% Wirkstoff und auch gegebenenfalls Stabilisierungsmittel und/oder Puffersubstanzen enthalten.

Für parenterale Anwendung durch Injektion kann das Trägermaterial eine sterile, parenteral verträgliche Flüssigkeit, wie pyrogenfreies Wasser oder eine wäßrige Lösung von Polyvinylpyrrolidon, oder ein parenteral verträgliches öl, wie Erdnußöl, sein und gegebenenfalls Stabilisierungsmittel und/oder Puffersubstanzen enthalten. Dosierungseinheiten der Lösung können vorteilhafterweise in Ampullen eingeschlossen werden, wobei jede Dosierungseinheit vorzugsweise 0,1 bis 10 mg Wirkstoff enthält.

Für eine Verabreichung an die Bronchien liegen die Präparate vorzugsweise in der Form einer Sprühlösung oder Sprüh- _¥ Suspension vor. Die Lösung oder Suspension enthält vorteilhafterweise 0,1 bis 10 Gewichts-% des Wirkstoffes.

231626 2

Die Dosierung, mit der die Wirkstoffe verabreicht werden, kann in einem weiten Bereich variieren und hängt von verschiedenen Faktoren ab, wie beispielsweise den individuellen Erfordernissen eines jeden Patienten. Ein geeigneter

5 oraler Dosierungsbereich kann bei 5 bi5 200 mg je Tag liegen.

Bei der Behandlung mit dosiertem Aerosol kann eine geeignete Dosierungseinheit 0,1 bis 10 mg des Wirkstoffes enthalten. Eine oder zwei solcher Dosierungseinheiten können je Behandlung verabreicht werden.

Die pharmazeutischen Präparate, die die Wirkstoffe enthalten, können zweckmäßig so formuliert werden, daß sie Dosierungen innerhalb dieser Bereiche entweder als einzelne Dosierungseinheit oder als mehrere Dosierungseinheiten ergeben.

In den Testergebnissen der nachfolgenden Tabelle I ist angegeben, daß Verbindungen nach der vorliegenden Erfindung eine Anlaufzeit der bronchienerweiternden Wirkung haben, welche langsamer als die Anlaufzeit der bronchienerweiternden Wirkung der Vergleichssubstanz Terbutalin ist. Dieses Wirkungsprofil macht die Verbindungen nach der Erfindung geeignet für die Verwendung nicht nur als solche in der fortgesetzten Dauertherapie, sondern auch in der akuten Therapie in Verbindung mit bronchienerweiternden Mitteln, die eine schnellere Anlaufzeit der Wirkung haben. Als Beispiele bekannter bronchiospasmolytisch wirksamer Verbindungen, die für die Verwendung in Kombination mit den Verbindungen nach der Erfindung geeignet sind, können Terbutalin, Ibuterol, Orciprenalin, Salbutamol, Epinephrin, Isoprenalin und Ephedrin erwähnt werden. Diese Verbindungen haben die folgenden Strukturformeln:

35 HO

~~i w

Epinephrin CH-CH₀-NH-CHU

^{2 3}

231626 2

HI

CH.

CH-CH₂-NH-CH

CH.

Isoprenalin

CH.

I ^

CH-CH₂-NH-CH CH.

Orciprenalin

CH	_ O	CH
I	3 i!	V-^Λ j 3
HC	- C-Q,	(/ y- CH-CH7-NH-C-CHo \ —~J ι ^l
I		>—^ I L OH 3
CH CH,	3
HC-3	C-O^ Il
CH	D

Ibuterol

HO

HiT

CH-,

CH-CH₂-NH-C-CH₃

CH.

OH

Terbutalxn

HOCH

CH.

CH-CH₂-NH-C-CH₃

CH.

Salbutamol

231526 2

-27-

CH-CH-NH-CH₃ ^EP^hedrin

Die folgenden bronchiospasmolytisch wirksamen Verbindungen können auch in Kombination mit den Verbindungen nach der Erfindung verwendet werden:

CH-CH₂-NH-CH

CH

CH-CH₂-NH-C

CH.

'CH-

"CH.

Pharmazeutische Kombinationspräparate, die eine Verbindung nach der Erfindung zusammen mit einer weiteren bronchiospasmolytisch wirksamen Substanz mit schnellerer Anlaufzeit der Wirkung enthalten, stellen einen weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung dar.

In pharmazeutischen Präparaten, die eine Kombination einer Verbindung der Formel I mit einem herkömmlicherweise verwendeten bronchiospasmolytischen Mittel enthalten, wie oben erwähnt wurde, ist das Gewichtsverhältnis der bekannten Verbindung zu der Verbindung I nach der Erfindung zweckmäßig 1:2 bis 1:5 und vorzugsweise 1:3 bis 1 : 4.

Die Verbindungen nach der Erfindung können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden, wie beispielsweise

23162ο 2

-28-nach den folgenden:

A) Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel

	er	T	0	-CH2-N	— R
R			11 -C	R	6
	• 0
R2		»
		Λ
Z=J

worin R, R und R² die obige Bedeutung haben und worin, wenn R oder R² H ist, die resultierenden Hydroxylsubstituenten durch eine Hydroxylschutzgruppe geschützt sein können und worin R ein Wasserstoffatom oder eine N-Schutzgruppe ist, wonach, falls erforderlich, die verbleibenden Schutzgruppen durch Wasserstoffatome ersetzt werden.

Als Beispiele von Gruppen, die für den Schutz von Hydroxylsubstituenten in den Resten R und R² verwendet werden können, können gewöhnlich verwendete Hydroxyl-Schutzgruppen erwähnt werden, die leicht durch Wasserstoffatome ersetzbar sind, wie beispielsweise Alkyl- oder Acylgruppen mit nicht mehr als 5 Kohlenstoffatomen oder mono- oder bizyklische Aralkylgruppen mit nicht mehr als 11 Kohlenstoff-

25 atomen, wie der Benzylrest oder Naphthylmethylrest.

Als Beispiele von Gruppen, die für den Schutz des Aminostickstoffatoms verwendet werden können, können gewöhnlich verwendete Schutzgruppen erwähnt werden, wie mono- oder bizyklische Aralkylgruppen, die nicht mehr als 11 Kohlenstoff atome enthalten, wie der Benzyl- oder Naphthylmethylrest.

Die Reduktion kann nach bekannten Methoden unter Verwendung von beispielsweise Pd/C oder NaBH durchgeführt werden.

B) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

231626 2

CH-CH₂X

mit einer Verbindung der Formel

HN-R 10 R⁶

unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel

CH-CH₂-N -R

wonach, wenn erforderlich, Schutzgruppen durch Wasserstoffatome ersetzt werden. In den obigen Formeln sind R, R , R² und R wie oben in der Methode Δ) definiert, und X ist ein Halogenatom oder eine funktionell äquivalente Gruppe, die in der Lage ist, mit dem Amin HNR R zu reagieren.

Als Beispiele des Restes X können austretende Gruppen, wie

Q R

F, Cl, Br, I oder OSO₂R , worin R eine Alkylgruppe, Aralkylgruppe oder ein Arylrest ist, erwähnt werden. 30

C) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

231626 2

HN-R

unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel

OH

CH-CH₇-N - R

k⁶

wonach, wenn erforderlich, Schutzgruppen durch Wasserstoffatome ersetzt werden. In diesen Formeln sind R, R , R² und R wie in der obigen Methode A) definiert.

D) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

OH

CH-CH₂-NH-R

worin R ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxy-Schutzgruppe, wie sie in Methode A) erläutert ist, bedeutet, vorausgesetzt^daß wenigstens ein Rest R H bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

25 R³ 0

N-C-OH

oder einem reaktiven Derivat derselben, wobei in dieser Formel R³ und R wie oben definiert sind, wonach, wenn erforderlich, Schutzgruppen durch Wasserstoffatome ersetzt werden.

Als Beispiele reaktiver Derivate der Formel 35

R³ O

N-C-OH

231626 2

können gewöhnlich verwendete reaktive Carboxylgruppen -CO-Y erwähnt werden, wie beispielsweise ein Säurehalogenid, wie Säurechlorid, ein Alkylester, ein Säureanhydrid oder ein gemischtes Anhydrid mit Ameisensäureestern oder Carbonsäuren, Sulfonsäuren oder -atiorganische Ester oder Derivate, die man durch Umsetzung zwischen einer Verbindung der allgemeinen Formel

R³ 0

10 N-C-OH

und einem Carbodiimid oder ähnlich funktionierenden Verbindungen, wie N-N'-Carbonyldiimidazol oder N-Äthyl-5-phenylisoxazolium-3'-sulfonat, erhält.

Ein weiteres reaktives Derivat, das für die Herstellung von Verbindungen verwendet werden kann, worin einer der Substi-

4 tuenten R³ und R H bedeutet und der andere eine Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe gemäß der obigen Definition ist, ist das Isocyanat der allge-

4 meinen Formel R -N=C=O.

E) Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel 25

-CH=N-R

wonach, wenn erforderlich, Schutzgruppen durch Wasserstoffatome ersetzt werden, wobei in dieser Formel R, R und R² wie oben definiert sind.

Die Reduktion kann in bekannter Weise beispielsweise unter Verwendung von NaBH₄ durchgeführt werden.

Für die Herstellung solcher Verbindungen der Formel I, worin R H ist, ist verständlicherweise in den Methoden A)

231525 2

bis E), die oben erläutert sind, das Ausgangsmaterial eine 3,5-disubstituierte Verbindung, wie in den Methoden A) bis E) dargestellt, wo der Rest -OR oder ein entsprechender Substituent eine Hydroxy-Schutzgruppe -OR ist, worin die Gruppe R eine gewjjhnl icherweise verwendete Hydroxy-Schutzgruppe ist, wie sie in Methode A) beispielhalber genannt ist und die in der Stufa durch Wasserstoff ersetzt wird, wo, wenn erforderlich, die restlichen Schutzgruppen durch Wasserstoff ersetzt werden

10

Benzyl ist eine bevorzugte Hydroxy-Schutzgruppe. Benzyl ist auch eine bevorzugte Schutzgruppe für den Aminostickstoff.

Die so erhaltenen Verbindungen der Formel I werden, wenn erwünscht, in ihre optischen Isomeren aufgetrennt. Die Verbindungen I werden auch, wenn erwünscht, in pharmazeutisch verträgliche Salze umgewandelt.

Die in den obigen Methoden A) bis E) verwendeten Zwischenprodukte sind in einigen Fällen neue Verbindungen. Es wird nachfolgend erläutert, wie die Zwischenprodukte hergestellt werden. Alle erläuterten Reaktionen sind bekannt. Zur Vereinfachung werden die verschiedenen Wege, die für die Herstellung der Zwischenprodukte möglich sind, durch speziel-Ie Beispiele erläutert. Es ist leicht verständlich, wie diese speziellen Beispielangaben für die Herstellung anderer Zwischenprodukte angewendet werden können, die bei der Herstellung anderer Endverbindungen erforderlich sind.

In den nachfolgenden Formelschemata wird der Rest Benzyl als Bz bezeichnet.

Wege der Herstellung von in der Methode A) verwendeten Zwischenprodukten 35

Weg A1:

231626

Stufe

-33-

BzO-

bzO-

Pd/C

N - C ...₃ Bz CH.

- CH. ₃ H.

HO^

CH.

-) O \>—C-CH₀-NH-C - Ch

HO

•—\ (Mtl L·* Ul in

Stufe_2

HO

HO

CH.

)-C-CH₂-NH-CH.

CH. H ^N-C-Cl

	COOH	COOH
CH3	oder
	CF3

CH

ch: CH.

CH.

-N-C-O

:-CH_-NH-C - CH₀ 2 ι 3

CH₀

Weg A2:

.N-C-Cl

Pyridi η

CH

^N. f. ι f~*

Λ ^CH3

CH

N-C-O

N-C-O' Il 0

C-CH. Br.

Di oxan

231626

CH_ 3^ η

N-C-D.

CH₃

^TN-C-O" CH₃ Ä

BzNH-C(CH₃)

Aceton

CH

CH. CH.

ch:

N-C-O'

C-CH₂-N - C - CH₃ Bz CH.,

15 Herstellungsweg für in Methode B) verwendete Zwischenprodukte

0 Il C-CH-Br

NaBH

CH₃.

CH.

CH.

CH.

:N-C-O

,-C-O

L-

CH₂Br

231626 2

Herstellungsweg für in der Methode C) verwendete Zwischenprodukte

H-CH₂Br

CH - CH.

OH

Das in der Methode D) verwendete Zwischenprodukt ist die bekannte Verbindung Terbutalin, die in der Weise hergestellt werden kann, wie beispielsweise in der US-PS 4 011 258 beschrieben ist.

Herstellungsweg für in der Methode E) verwendete Zwischen-

25 produkte

CH_ 0

^N-C-O-

CH, CH.

CH.

N-C-O Il 0

SeO.

Dioxan

CH.

CH

CH-

N-C-O

il 0

231626 2

Lh	K	N-	C-O
CH	3
CH	3
		N-	C-O Il
CH	3		Il 0

C-CH-N-C - CH

Das Ausgangsmaterial der allgemeinen Formel 10

worin R, R , R² und R wie in der Methode A) definiert sind, ist neu und stellt einen weiteren Aspekt der Erfindung dar.

Auch das in der Methode E) verwendete Ausgangsmaterial der allgemeinen Formel

ist neu und stellt einen Aspekt der Erfindung dar.

worin R, R und R² wie in der Methode A) definiert sind,

Solche Zwischenprodukte in den Methoden B), C) und D), die Endprodukte der Formel I mit Hydroxy-Schutζgruppen oder Stickstoff-Schutzgruppen sind, sind auch neu und stellen weitere Aspekte der Erfindung dar.

Ausführungsbeispiele Beispiel 1

231626 2

-37-1 phenyl7-2-N-tertiärbutylaminoäthanolhydrochlorid

Eine Lösung von 78 g Bis-3',5·-(Ν,Ν-Dimethylcarbamoyloxy)-2-(N-ben?yltertiärbutyl)-aminoacetophenon in 300 ml Äthanol wurde in einer Parr-Anlage in Gegenwart von 25 ml Benzylchlorid und 3,5 g 10 %iger Pd/C hydriert. Die Hydrierzeit betrug 24 Stunden bei einem Druck von 345 KPa und einer Temperatur von 50° C. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Isopropanol gelöst/ filtriert, und zu dem Filtrat wurde Diäthyläther zugesetzt, um die in der Überschrift angegebene Verbindung auszufällen. Die Identität der erhaltenen in der Überschrift angegebenen Verbindung wurde mit NMR bestätigt.

15 Ausbeute: 46,5 g.

NMR 6 ppm: 1,3 9H(s); 3,0 12H (d); 3,2 2H (m); 4,6 (DOH); 5,0 1H (q); 7,0 3H (m) (D₂O)

GCMS: 99,8 %

Cl". : 8,8 %, Cl" _ : 8,8 % ber. gef.

20 HPLC: 100,0 %

CH₃25 ^un3 /r>i\-^lru-CH-₂A-a-

" L₃

KWD 2183

Das Bis-3',5'-(Ν,Ν-dimethylcarbamoyloxy)-2- (N-benzylterti ärbutyl)-aminoacetophenon, das als Ausgangsmaterial verwen det wurde, wurde folgendermaßen hergestellt.

231626 2

Zu einer Lösung von 152 g 3,5-Dihydroxyacetophenon in 700 ml trockenem Pyridin wurden 280 ml Ν,Ν-Dimethylcarbamoyl-Chlorid zugesetzt. Das Gemisch wurde 18 Stunden bei 60 bis 70° C gerührt. Nach dem Eindampfen im Vakuum wurde der Rückstand mit einem Gemisch von Diäthyläther und Wasser behandelt. Die Wasserphase wurde mit Diäthyläther extrahiert, wonach die vereinigten Diäthylätherphasen mit Wasser gewasehen und über MgSO₄ getrocknet wurden. Nach dem Eindampfen wurde der Rückstand aus Isopropylalkohol-Petroläther mit einem Siedepunkt von 40 bis 60° C umkristallisiert. Die Identität des Produktes wurde mit NMR bestätigt.

15 Ausbeute: 180,4 g. NMR <$ ppm: 2,6 3H (s) ; 3,1 12H (s) ; 7,4 3H (m) . (CDCl₃, TMS)

Zu einer Lösung von 180 g Bis-3,5-(Ν,Ν-dimethylcarbamoyloxy) -acetophenon, das in der Stufe 1a) erhalten worden war, in 700 ml Dioxan wurde tropfenweise eine Lösung von 31 ml Brom in 200 ml Dioxan zugegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei 35° C gerührt. Der nach dem Eindampfen im Vakuum erhaltene Rückstand wurde aus Isopropylalkohol-Petroläther mit Siedepunkt 40 bis 60° C umkristallisiert. Die Identität des Produktes wurde mit NMR bestätigt.

231626 2

1 Ausbeute: 174 g.

NMR 6 ppm: 3₇1 1 2H (s); 4,5 2H (s); 7,4 3H (m) (CDCl₃, TMS)

C-CH^Br

2c)_ ärbutYl)_-aminoacetophenon

Zu einer Lösung von 5,6 g des in der Stufe 1b) erhaltenen Bromacetophenons in 75 ml Aceton wurde eine Lösung von 4,9 g N-Benzyltertiärbutylamin in 30 ml Aceton zugegeben. Das Gemisch wurde unter Rühren 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Diäthyläther aufgelöst, Petroläther mit Siedepunkt 61 bis 70° C wurde zugesetzt, und der gebildete gelbe Niederschlag wurde abfiltriert. Nach dem Waschen mit Wasser und anschließend mit einem Gemisch von Isopropylalkohol und Petroläther (1 : 1) wurden weiße Kristalle erhalten. Die Identität des Produktes wurde mit NMR bestätigt.

Ausbeute: 4,6 g.

NMR S ppm: 1,2 9H (s); 3,1 12H (s); 3,9 2H (s); 4,0 2H (s) ;

7,3 8H (m) (CDCl₃, TMS)

231626 2

Beispiel 2

-40-

CH

I ³ C-CH.,

^CH3

Zu einer Lösung von 9,1 g 3-Benzyloxy-5-(Ν,Ν-dimethylcarbamoyloxy)-acetophenon in 150 ml Aceton wurden 7,5 g N-Benzyltertiärbutylamin in 50 ml Aceton zugesetzt. Das Gemisch wurde unter Rückfluß 4 Tage gerührt, wonach es eingedampft wurde. Der Rückstand wurde in Diäthyläther gelöst, und das ausgefällte (5,5 g) N-Benzyltertiärbutylaminhydrobromid wurde abfiltriert. Zu dem Filtrat wurde 2N HCl zugesetzt, und die Ätherphase wurde weggeworfen. Die wäßrige Phase wurde mit 10 %iger Natriumcarbonatlösung neutralisiert und mit Diäthyläther extrahiert. Die Ätherphase wurde über

MgSO. getrocknet und filtriert, wonach sie mit ätherischer Chlorwasserstoffsäure angesäuert wurde. Das ausgefällte

braune öl wurde abgetrennt und in Äthanol (25 ml) gelöst. Die in der Überschrift angegebene Verbindung kristallisierte bei der Zugabe von Diäthyläther zu der Äthanollö-. sung. Die Identität des Produktes wurde mit NMR bestätigt.

Ausbeute: 5,3 g.

NMR & ppm: 2,05 SH (s); 3,25 6H (d); 5,15 2H (s) ; 5,45 2H

(s); 7,75 13H (m)

(CDCl₃, TMS)

231626 2

C-CH.

Eine Lösung von 3'-Benzyloxy-5¹-Ν,Ν-dimethylcarbamoyloxy-2-N-benzyltertiärbutylaminoacetophenonhydrochlorid, das in Stufe a) erhalten worden war, in 75 ml Äthanol wurde in Gegenwart von 1 g 10 %iger Pd/C bei Umgebungstemperatur und 380 KPa während 18 Stunden hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde aus Isopropylalkohol/Diäthylather umkristallisiert. Die Identitit der in der Überschrift angegebenen Verbindung wurde mit NMR bestätigt.

Ausbeute: 1,6 g.

25 GCMS: (Di-TMS-Derivat) 99 %. HPLC: 99 %.

NMR <f ppm: 1,40 9H (s); 3,05 6H (d); 3,12 2H (m); DOH 4,70; 4,95 1H (g); 6,70 3H (m) (D₉O).

CH

CH.

CH-CH₂-N — C-CH₃

H CH.

231626 2

Das 3-Benzyloxy-S-(Ν,Ν-dimethylcarbamoyloxy)-acetophenon, das als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde folgender maßen hergestellt.

Zu einer Lösung von 9,7 g 3-Benzyloxy-S-hydroxyacetophenon in 200 ml Pyridin wurden 5,5 ml Dimethylcarbamoylchlorid zugesetzt. Nach dem Rühren des Gemisches bei 60 bis 70° C während 18 Stunden wurde es zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wurde zwischen Diäthyläther und Wasser aufge teilt. Eindampfen der Ätherphase ergab ein gelbes öl, das durch Säulenchromatographie auf Silicagel 60 mit CHCl-VPetroläther mit Siedepunkt 40 bis 60° C (8 : 2) als Eluiermittel gereinigt wurde.

Ausbeute: 11,3 g.

NMR 6 ppm: 2,55 3H (s); 3,10 6H (s); 5,10 2H (s); 7,30 8H (m) (CDCl₃, TMS).

-CH.

Zu einer Lösung von 11,3 g 3-Benzyloxy-5-(Ν,Ν-dimethylcarbamoyloxy)-acetophenon, das in der Stufe 2a erhalten worden war, in 150 ml Dioxan wurden tropfenweise 1,8 ml Brom in 50 ml Dioxan zugesetzt. Das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur 1 Stunde gerührt und dann eingedampft. Der Rück-» stand wurde in Diäthyläther gelöst und mit Aktivkohle behandelt. Nach dem Filtrieren wurde das Filtrat eingedampft,

und der Rückstand wurde aus Isopropanol umkristallisiert

Die Identität des Produktes wurde mit NMR bestätigt.

Ausbeute: 7,9 g. *

NMR ξ ppm: 3,10 6H (s); 4,40 2H (s); 5,10 2H (s) ; 7,2 8H (m) (CDCl₃, TMS).

C-CH₂-Br

Beispiel 3

Herstellung von... 1 ,-/3^., 5_!.-Bis-_(N-äthYlcarbainoYloxYJ__i/-p_henYl 23 20

Zu einer Lösung von 8,0 g 3',5'-Bis-(N-äthylcarbamoyloxy)-2-bromacetophenon in 100 ml Aceton wurden 7,0 g N-Benzyltertiärbutylamin zugesetzt. Das Gemisch wurde 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die gebildeten und während der Umsetzung ausgefällten 4,1 g N-Benzyltertiärbutylaminhydrobromid wurden abfiltriert, und das Filtrat wurde mit konzentrierter HCl angesäuert. Das Filtrat wurde nun zur

Trockne eingedampft, und die in der Überschrift angegebene Verbindung wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel 60 unter Verwendung von 1 . CHCl-^/Äthanol (2:1) und 2. Äthanol als Eluiermittel isoliert. Die in der Uberschrift angegebene Verbindung wurde in der Äthanolfraktion eluiert und aus A'thanol/Diäthyläther umkristallisiert. Die. Identität des Produktes wurde mit NMR bestätigt.

231626 2

1 Ausbeute: 0,3 g.

NMR £ ppm: 1,2 6H (t); 1,6 9H <s); 3,3 6H (m); 4,2 2H (m) ; 4,9 2H (s); 7,4 8H (m) (CD₃OD, TMS).

CH₃CH₂-N-C-D

H J ~» υ ^Mq

^C"^CH3

1» CH,CH„-N- cV ί^Η2 ^CH3

Eine Lösung des Aminoacetophenon (0,3 g) in 50 ml Methanol wurde in Gegenwart von 0,1 g Pd/C bei Umgebungstemperatur

und 345 KPa während 18 Stunden hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Isopropanol gelöst, und der Diäthyläther wurde zugegeben, um die in der Überschrift angegebene Verbindung auszufällen. Die Identität des erhaltenen in der Überschrift angegebenen Produktes wurde mit NMR bestätigt.

Ausbeute: 0,18 g

GCMS: TMS-Derivat

NMR ζ ppm: 1,2 6H (t); 1,5 9H (s) ; 3,3 6H (m) ; 5,3 1H (m) ; 6,1 2H (t); 6,9 3H (m) (CDCl₃, TMS)

HPLC: 98,4 %.

231626 2

	CH2	-N- H
CH3	CH2	-N- H
CH3		O 11 -c-c
	C-O Il O

CH-CH-N - C-CH, ' I ^{3 H} CH₃

Das 3'/5'-Bis-(N-äthylcarbamoyloxy)-2-brom - acetophenon, das als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde folgendermaßen hergestellt:

3a) 3_A5

Zu einer Lösung von 15g 3,5-Dihydroxyacetophenon in 200 ml Pyridin wurden 18,8 ml Äthylisocyanat zugesetzt. Das Gemisch wurde 18 Stunden bei 70° C gerührt, wonach es eingedampft wurde. Der Rückstand wurde zwischen Chloroform und Wasser aufgeteilt. Die Chloroformphase wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure gewaschen und dann eingedampft. Der kristalline Rückstand wurde aus Isopropanol umkristallisiert. Die Identität des Produktes wurde mit NMR bestätigt.

Ausbeute: 19,4 g.

NMR 6 ppm: 1,2 6H (t); 2,6 3H (s); 3,35 4H (p): 5,45 2H (t); 7,3 1H (q); 7,6 2H (d) (CDCl₃, TMS).

CH CH -N-C-O ^Z H

CH CH -N-H O

CH CH₉-N-C-O · ^{3 2} H H

231626 2 -4«.

^N-äthYlcarbamoYloxy^-^-bromacetophenon

Zu einer Lösung von 19,4 g des in der Stufe 3a) erhaltenen Acetophenons in 300 ml Dioxan wurden 3,7 ml Brom in 100 ml - 5-Dioxan zugesetzt. Das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur 1 Stunde gerührt, wonach es eingedampft und der Rückstand aus Isopropanol kristallisiert wurde. Die Identität des Produktes wurde mit NMR bestätigt.

10 Ausbeute: 16,7 g.

NMR £ ppm: 1,2 6H (t); 3,3 4E (p); 4,45 2H (s); 5,35 2H (t) ; 7,3 1H (g); 7,6 2H (d) (CDCl₃, TMS).

15 CH-CH₀-N-C-O

³²H /ΓΛ\ W

\U/^C~^CH2^Br CH₀CH₀-N-C-O^'

,-N-C-

²H

20 Beispiel 4

Eine Lösung von 2,9 g Bis-3',5'-(Ν,Ν-dimethylcarbamoyloxy)-2-(N-benzylcyclobutyl)-aminoacetophenonhydrochlorid in 50 ml Äthanol wurde bei einem Druck von 345 KPa und 45° C während 18 Stunden in Gegenwart von 0,5 g 10 %iger Pd/C hydriert.

Das nach dem Abfiltrieren des Katalysators und Eindampfen des Filtrates erhaltene öl wurde in Wasser gelöst, das mit 1M Natriumcarbonatlösung alkalisch gemacht und dann mit Diäthyläther extrahiert wurde. Der Rückstand nach dem Eindamp fen wurde in Äthanol gelöst, .und äthanolische Schwefelsäure wurde bis zu einem pH-Wert von 5,5 zugesetzt. Nach dem Eindampfen wurde ein kristalliner Rückstand erhalten, der aus Isopropanol umkristallisiert wurde. Die Identität des Pro-

231626 2

-47-1 duktes wurde mit NMR bestätigt,

Ausbeute: 1 g.

CIMS (NH₃): Das berechnete Molekulargewicht wurde erhalten,

5 SO₄ ²": 98,7 %. .

NMR (D₂O) 6 ppm: 2,05 6H (m); 3,00 14H (m); 3,65 1H (m);

4,60 (DOH); 4,95 1H (m); 6,95 3H (m).

Das Bis-3¹,5'-(N,N-dimethylcarbamoyloxy)-2-(N-benzylcyclobutyl)-aminoacetophenonhydrochlorid, das als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde folgendermaßen hergestellt:

Eine Lösung von 4,9 g (0,013 Mol) Bis-3¹,5'-(Ν,Ν-dimethyl carbamoyloxy) -2-bromacetophenon und 4,4 g (0,027 Mol) N-Benzylcyclobutylamin in 120 ml trockenem Aceton wurden unter Rühren 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Filtrieren und Eindampfen zur Trockne wurde der Rückstand in trockenem Äthyläther gelöst. Äthanolische Chlorwasserstoff säure wurde dann zu der Ätherlösung zugesetzt, bis der pH-Wert 2 war. Nach dem Eindampfen der Ätherlösung wurde ein braunes öl erhalten, das aus Aceton/Äthyläther

35 kristallisierte.

Ausbeute: 5,5 g, die in Chloroform aufgelöst und durch Chromatographie auf Silicagel 60 unter Verwendung von

1 CHC1₃/C₂H₅OH (10

1) als Eluiermittel gereinigt wurden. Die die in der Überschrift angegebene Verbindung enthaltende Fraktion wurde dann eingedampft und ergab 2,9 g kristallines Material. Die Identität des Produktes wurde mit NMR bestätigt.

NMR (CDCl₃) ppm: 2,0 4H (m); 2,8 2H (m); 3,05 12H (d); 4,4 5H (m); 7,5 8H (m).

20 Beispiel 5

Eine Lösung von 6 g Bis-3",5'-(N,N-dimethylcarbamoyloxy)-2-N-benzyl-(1-methyl)-cyclobutylaminoacetophenonhydrochlorid in 100 ml Äthanol wurde bei einem Druck von 380 KPa und 45⁰C während 18 Stunden in Gegenwart von 0,5 g 10 %iger Pd/C hydriert. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wurde das Filtrat zur Trockne eingedampft, und der Rückstand kristallisierte aus Isopropanol/Diäthyläther. Die Identität der Verbindung wurde mit NMR bestätigt.

Ausbeute: 4,3 g. 35 HPLC: 98,9 % Reinheit. Cl~_ber : 8,5 % Cl", gef.: 8,4 %.

NMR (D₂O) 6 ppm: 1,50 3H (s); 2,10 6H (m); 3,08 14H (m) ;

4,70 (DOH); 5,08 1H (m); 7,08 3H (m).

231626 2

^{; HCI}

Das Bis-3¹,5'-(N,N-dimethylcarbamoyloxy)-2-N-benzyl-(1 -me thyl )-cyclobutylaminoacetophenonhydrochlorid, das als Aus gangsmaterial benutzt wurde, wurde folgendermaßen hergestellt:

Eine Lösung von 6,7 g (0,018 Mol) Bis-3',5'- (N,N-dimethylcarbamoyloxy)-2-bromacetophenon und 6,9 g (0,039 Mol) N-Benzyl-i-methylcyclobutylamin in 100 ml trockenem Aceton wurden unter Rückfluß 18 Stunden zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Diäthyläther gelöst, dem äthanolische Chlorwasserstoffsäure bis pH 2 zugesetzt wurde. Nach dem Eindampfen wurde der Rückstand aus Äthanol/Diäthylather umkristallisiert. Die Identität des Produktes wurde mit NMR bestätigt.

Ausbeute: 6 g.

NMR (CDCl₃) 6 ppm: 1,75 3H (s); 2,0 4H (m); 3,15 14H (m); 4,67 4H (m); 7,68 8H (m).

;hci

Die folgenden Beispiele erläutern, wie die Verbindungen nach der Erfindung in pharmazeutische Präparate eingearbeitet werden können.

Beispiel 6

Aerosol_für_Inhalation

1-_/Bis-3 ' , 5¹ - (Ν,Ν-dimethylcarbamoyloxy) phenyl/-2-N-tertiärbutylamonoäthanol-

hydrochlorid

Miglyol^R

Frigen^R 11/12/113/114

Beispiel 7

0,75 g

0,20 g

auf 100,0 g

Tabletten

Jede Tablette enthielt

1-/Bis-3',5'-(Ν,Ν-dimethylcarbamoyloxy) phenyiy-S-N-tertiärbutylaminoäthanol-

hydrochlorid Maisstärke Lactose Gelatine Talkum Magnesiumstearat

6	,0	mg
25	,0	mg
206	,0	mg
1	,5	mg
10	,0	mg
1	,5	mg

250,0 mg

231626 2 __5l_

Beispiel 8

Suggositorien

Jedes Suppositorium enthielt

1-/B1S-3',5"-(Ν,Ν-dimethylcarbamoyloxy)-pheny 1.7-2-N-tertiärbuty laminoäthylhydrochlorid 6,0 mg

Ascorbylpalmitat 1,0 mg

10 Suppositoriengrundlage (Imhausen H) auf 2.000,0 mg

Beispiel 9

Sirup 15

1-/Bis-3',5'-(Ν,Ν-dimethylcarbamoyloxy)-pheny3₁7-2-N-tertiärbutylaminoäthanol-

hydrochlorid Flüssige Glucose Rohrzucker

Ascorbinsäure

Natriumpyrosulfit Dinatriumedetat

Orangenessenz Zugelassener Farbstoff Gereinigtes Wasser

Beispiel 10 Inhalationslösung

1-/Bis-3',5'-(Ν,Ν-dimethylcarbamoyloxy)-pheny]./-2-N-tertiärbuty laminoäthanolhydrochlorid 35 Natriumpyrosulfit Dinatriumedetat Natriumchlorid Gereinigtes Wasser

0,060	g
30,0	g
50,0	g
0,1	g
0,01	g
0,01	g
0,025	g
0,015	g
auf 100,0	g

0,75	g
0,10	g
0,10	g
0,85	g
auf 100,0	ml

231 626 2

_₅₂.

1 Beispiel 1 1

1-/Bis-3 ' ,5'- (N^-dimethylcarbamoyloxyO--pheny_l7-2-N--tertiärbutylaminoäthanol-

hydrochlorid 6,0 mg

Natriumpyrosulfit 1,5 mg

Dinatriumedetat 0,3 mg

steriles Wasser auf 3,0 ml

Beispiel 12

	Subl in g_ual tablett en	-	3	,0	mg
15			63	/0	mg
	1-/Bis-3',5'-(Ν,Ν-dimethylcarbamoyloxy)-		5	,0	mg
	phenyl7-2-N-tertiärbutylaminoäthanol-		5	,0	mg
	hydrochlorid	100	/0	mg
	Lactose
20	Agar
	Lakun
	Beispiel 13
25
	Tropfen

1-/Bis-3',5'-(Ν,Ν-dimethylcarbamoyloxy)-

phenyj./-2-N-tertiärbutylaminoäthanolhydrochlorid

Ascorbinsäure Natriumpyrosulfit Dinatriumedetat

flüssige Glucose 35 absoluter Alkohol gereinigtes Wasser

0,60	g
1 ,00	g
0,10	g
0,10	g
50,00	g
10,00	g
auf 100,0	ml

231626 2 .₅₃_

Beispiel

2,0	mg
25,0	mg
204,0	mg
1,5	mg
10,0	mg
1 ,5	mg

Tabletten

» Jede Tablette enthielt

1-/B1S-3',5'-(Ν,Ν-dimethylcarbamoyloxy)-pheny3₁7-2-N-tertiärbutylaminoäthanol-

hydrochlorid 6,0 mg

1 -(3',5'-Dihydroxyphenyl)-2-tertiärbuty1-10 aminoäthanolsulfat (Terbutalin) Maisstärke Lactose Gelatine Talkum 15 Magnesiumstearat

250,0 mg

Beispiel Tabletten

Jede Tablette enthielt

1-_/Bis-3 ' , 5' - (Ν,Ν-dimethylcarbamoyloxy) -

phenylV"2-N-tertiärbuty1aminoäthanol-25 hydrochlorid _ 6,0 mg

$(-(tertiär-Butylaminomethy1-4-hydroxy-

m-xylol-cC¹ -diolsulf at (Salbutamol) Maisstärke Lactose Gelatine Talkum Magnesiumstearat

250,0 mg

Beispiel Tabletten

2,0	mg
25,0	mg
204,0	mg
1,5	mg
10,0	mg
1,5	mg

231626 2

Jede Tablette enthielt

1-/Bis-3' ,5'- (N,N-dimethylcarbamoyloxy)-phenyl.7-2-N-tertiärbutylaminoäthanol-

hydrochlorid · 6,0 mg

1-(3¹,5'-Diisobutyryloxyphenyl)-2-(ter-

tiärbutylamino)-äthanolhydrochlorid 2,0 mg

(Isobuterol)

Maisstärke 25,0 mg

Lactose 204,0 mg

Gelatine 1,5 mg

Talkum 10,0 mg

Magnesiumstearat 1,5 mg

250,0 mg

15 Beispiel 17 Tabletten

Jede Tablette enthielt 1-/Bis-3',5'-(Ν,Ν-dimethylcarbamoyloxy)-pheny_1/-2-N-tertiärbutylaminoäthanol-

hydrochlorid 6,0 mg

1 —(3',5'-Dihydroxyphenyl)-2-(isopropylamino)-äthanolsulfat (Orciprenalin) Maisstärke

Lactose

Gelatine

Talkum

Magnesiumstearat 2 50,0 mg

Beispiel 18

2,0	mg
25,0	mg
202,0	mg
1/5	mg
10,0	mg
1/5	mg

35

1-/Bis-3',5'-(N,N-dimethylcarbamoyloxy)-pheny_l7-2-n-tertiärbutylaminoäthanol-

hydrochlorid 0,060 g

231626 2

0,020	g
30,0	g
50.0	g
0,1	g
0,01	g
0,01	g
0,025	g
0,015	g
auf 10 0,0	ml

-55-

1 1-(3',5'-Dihydroxyphenyl)-2-(tertiärbutylamino)-äthanolsulfat (Terbutalin) flüssige Glucose Rohrzucker 5 Ascorbinsäure Natriumpyrosulfit Dinatriumedetat Orangenessenz zugelassener Farbstoff 10 geeignetes Wasser

Pharmakologische Versuche

A^_Dauer_der_Serumsgiegel_von_Terbutalin nach_Verabreichun2 von_Verbindun2en nach_der_Erfindun2_an_unanästhesierte Hunde

Test-Methode

Fünf Hunde (Beagle, männlich, 13 bis 18 kg) wurden wiederholt in dieser Studie verwendet. Jeder Hund wurde höchstens einmal pro Woche verwendet. Futter wurde den Tieren die Nacht vor dem Experiment verweigert (Wasser nach Belieben). Die Testverbindung wurde in 8 ml destilliertem Wasser aufgelöst und in den hinteren Teil^ des Maules unter Verwendung einer Spritze und einer kurzen Röhre eingeführt. Auf diese orale Zuführung erfolgte ein Spülen mit 8 ml Wasser.

Das Blut wurde von den Kopfvenen in den Vorderbeinen unter Verwendung evakuierter Röhren abgenommen. Der Esterase-Inhibitor Diisopropylfluophosphat (DFP) wurde zugegeben, die Proben wurden zentrifugiert (+5° C), und die Terbutalinmenge im Plasma wurde durch eine massenfragmentographische Analysenmethode bestimmt. Der Serumspiegel von Terbutalin zeigt den Grad der bronchiospasmolytischen Wirkung der Testverbindungen an.

Die Mengen der zu verabreichenden Testsubstanzen wurden so

231626 2

ausgewählt, daß der Terbutalinspiegel den erhaltenen und bei Patienten in klinischer Verwendung als wirksam erwiesenen Serumspiegeln entspricht, d.h. ein Terbutalinspiegel von wenigstens 2 ng/ml Serum während 6 bis 8 Stunden. Die Dosen der Testsubstanzen nach der Erfindung wurden so ausgewählt, daß die erhaltenen Terbutalinserumspiegel etwa den nach Verabreichung von Terbutalin an sich erhaltenen Serumspiegeln etwa entsprechen wurden.

10 Testergebnisse

Die Testergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle I aufgeführt, wo der Zeitverlauf des Terbutalinserumspiegels in den Testtieren angegeben ist. Jede Reihe von Serumspiegeln ist das Versuchsergebnis bei einem Hund. Das eingerahmte Zeitintervall gibt das Intervall wider, wo ein klinisch wirksamer Terbutalinserumspiegel erhalten wird. Somit zeigt das eingerahmte Intervall die klinisch brauchbare Dauer der Testverbindungen.

Cn

CO

Cn

Tabelle I

Cn

Cn

Terbutalinseruraspiegel, ng/ml, nach Verabreichung p.ο. von Terbutalin und verschiedenen Terbutalinestern an Hunde

Testverbindung

R¹O

OH

Verbindung Nr.

2 ej>-CH-CH -NH-C (CHJ _ -Verabreich-R O^-⁷ 2 3 3 te Menge der

Testsubstanz (mg/kg)

Terbutalinserumspiegel (ng/ml), erhalten nach (Stunden nach Verabreichung)

1 2 3 4 6 8 12 16 24

cn ro cn

Vergleichsverbindung Terbutalin

0,1

P,03 5,7 13,7 9,2 6,1 3,4 2,2 1,1 0,8 0.35

4,8 2,9 2,4 2,2 1,9 nicht gemessen

CH„ 0

CH.

*

N-C-

O N-C-

CH	3N	CH	O
		Il
	/	N-C-
	3
CH
CH	2 O

0,6

-C- 1,O

2,2 4,0 7,3 8,0 7,1 5,5 3,8 1,9

10,0 9,4 6,7 ,0 3,1 2,0

0,9

231626 2

Aus Tabelle I ist ersichtlich, daß die Testsubstanzen nach der Erfindung einen Serumspiegel von 2 ng/ml oder mehr während 16 Stunden oder mehr ergeben. Die Bezugssubstanz Terbutalin ergibt einen entsprechenden Serumspiegel etwa 8 Stunden, was die normalerweise bei klinischer Verwendung von Terbutalin erhaltene Dauer ist.

B^_Bronchienerweiternde_Wirkung_der_Verbindungen_nach der

5 ϊ f i D^ B 5 2 _ §.2 _ § i 9h 10

B2^_In_vitro-Test_mit_isolierten_Meerschweinchenluftröhren

Testmethode

Die Luftröhre von Meerschweinchen wurde herausseziert, spiralig geschnitten und in ein 10 ml-Organbad überführt, das Krebslösung von 37° C enthielt und mit Carbogen belüftet

wurde. Der Luftröhrenstreifen wurde durch Pilocarpin

— 6 (4-10 Mol/l) kontrahiert, was eine Zugspannung von etwa 1/5 g ergab. Isometrische Aufzeichnung erfolgte unter Verwendung eines Wandlers FTO3 und eines Grass-Polygraphen 7D. Vor der Verabreichung der Testverbindung wurde der Esterase-Inhibitor Eserin zu dem Bad in einer Konzentration von 1 · 10 Mol/l zugesetzt. Die Konzentration der Testsubstanzen, die 50 % Entspannung (ED₁.-.) der mit Pilocarprin kontrahierten Luftröhre ergab, wurde ebenso aufgezeichnet, wie der potenzierende oder hemmende Einfluß der Testsubstanzen nach der Erfindung auf den entspannenden Effekt von Terbutalin. In diesem letzterwähnten Test wurde das Muskelpräparat mit den Testverbindungen während 5 Minunten vorbehandelt, bevor das Ansprechen von Terbutalin aufgezeichnet . wurde.

Testergebnisse 35

Die Testergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle II aufgeführt.

Cn

co

to

Tabelle II Bronchienerweiternde Wirkung auf den isolierten Luftröhrenmusel von Meerschweinchen

Verbindung Nr.

Testverbindung

R¹O-

OH J^> -CH-CH₀-NH-C(CH₀)

Vergleicl^sverbindung Terbutalin

Konzentration der Testsubstanz, die 50 % Entspannung der Luftröhre ergibt (EC₅₀)

(10~⁷ Mol/l)

2,1 + 0,5

Zahl der Versuche

Potenzierende oder hemmende Wirkung der Testsubstanz auf die bronchienerweiternde Wirkung von Terbutalin

CH, 0 CH.

N-C-CH^ CiL

K ?

N-C-

>200

keine

Aus Tabelle II ist ersichtlich, daß die Testsubstanz I keine bronchienerweiternde Wirkung ergab.

Es wurde keine potenzierende oder hemmende Aktivität der Testsubstanz I auf die bronchienerweiternde Wirkung von Terbutalin beobachtet.

B2^_Bronchos2asmolYtische_Wirkung_der_Testverbindungen nach oraler_Verabreichung_an_Meerschweinchen 10

Testmethode

Männliche Meerschweinchen vom Dunkin-Hartley-Stamm, 150 bis 200 g, wurden in der Studie verwendet. Die Tiere ließ man etwa 15 Stunden vor der Verabreichung von Testverbindung oder Vehikel (Kontrollproben) durch eine Magenröhre hungern (Wasser nach Belieben). Um eine geeignete Zeit zwischen der Verabreichung und der Histamineinwirkung zu bekommen, wurde der bei der Hydrolyse der gegebenen Terbutalinvorläufer erzeugte maximale Terbutalinplasmaspiegel bestimmt. So wurden Blutproben (in vorexperimentellen Reihen) von Meerschweinchen in unterschiedlichen Zeiten nach der Verabreichung der Testverbindung abgenommen, und der Terbutalinplasmaspiegel wurde durch eine massenfragmentographische Analyse bestimmt. Ein Peak in dem Plasmaterbutalin wurde 50 bis 60 Minuten nach der Verabreichung festgestellt, und diese Zeit wurde als Zeit für den Beginn der Histamineinwirkung ausgewählt.

Das Histaminaerosol wurde von Bird-Zerstäubern aus einer Lösung erzeugt, die O₇02 % Histaminhydrochlorid und 3 % Glycerin enthielt. Die Schutzwirkung wurde aus der Verzögerung des Auftretens von Anzeichen von Sauerstoffmangel bei den behandelten Tieren bestimmt. Von den Kontrolltieren zeigten mehr als 90 % Atemnot innerhalb von drei Minuten in dem verwendeten Aerosol. Mit den Mitteln behandelte Meerschweinchen ohne Anzeichen von Atmungsbeeinflussung durch das Histamin während dieser ersten drei Minuten wur-

231626

-61-1 den als geschützt bezeichnet.

Testergebnisse

5 Die Testergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle III aufgeführt.

co

Cn

Cu

to

Ü1

Tabelle III

Schutzwirkung der Testsubstanzen gegen histamininduzierten Bronchiospasmus bei unanästhesierten Meerschweinchen

Testverbindung

VCH-CH₀-NHC(CH,) / ^{l J}

Verbin dung Nr.	R1	0 Il N-C-	R2
	H	H Vergleichs Verbindung Terbutalin
I		CH 0 .N-C-

Dosis, die 50 % der Testtiere mehr als drei Minuten schützt

mg/kg 0.4

2,7

Mol/kg 1,5 · 10"³

6,7 · 10

-3

cn to ι

CH.

CH.

231626 2

Aus Tabelle III ist ersichtlich, daß die Testverbindung I auf molarer Grundlage weniger wirksam als die Vergleichssubstanz Terbutalin beim Schutz der Testtiere gegen histamininduzierten Bronchiospasmus war.

C^_Wirkung_der_Testverbindungen_auf_isolierte_Herzgrägarate

fen 10

Testmethode

Männlichen Meerschweinchen vom Stamm Dunkin-Hartley (400 bis 500 g) wurden verwendet. Nach dem Ausbluten und der Entfernung des Herzens wurden die Herzvorhöfe frei vom Ventrikelteil herausseziert und in carbogenbelüftete Krebslösung von 37° C untergetaucht. Die Frequenz und Stärke des spontanen Schiagens des Präparates wurden mit einem Grass-Wandler FT03 aufgezeichnet. In dem Polygraphen (Grass 7D) übertrugen die Signale von dem isometrischen Wandler eine Auslöserfunktion von dem Antriebsverstärker zu dem Tachographen, um die Geschwindigkeit aufzuzeichnen.

Der Esterase-Inhibitor Eserin wurde bis zu einer Konzentration von 1-10 Mol/l dem Organbad zugesetzt, bevor die zu testenden Mittel zugegeben wurden. Die Eigenaktivität der Testverbindungen auf das Herzpräparat, d.h. ihre Wirkung auf die Herzgeschwindigkeit (chronotroper Effekt) und ihre Wirkung auf die Stärke der Herzschläge (inotroper Effekt) und ihre mögliche Wechselwirkung mit Terbutalin

wurden untersucht.

Testergebnisse ·

Die Testergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle IV aufgeführt.

co

co

to Cn

to

Tabelle IV

Cn

Wirkung der Testsubstanzen auf isolierte Herzvorhöfe vom Meerschweinchenherzen

Testverbindung

Verbindung Nr.

R¹O-R²O-

OH

Vergleichverbindung Terbutalin

Wirkung auf den isolierten Herzvorhof

inotroper Effekt chronotroper Effekt (relative Werte)

1,0

1,0

CH

0 N-C

CH

-, N-C-

231626 2

Aus Tabelle IV ist ersichtlich, daß die Testverbindung I keine chronotrope oder inotrope Wirkung zeigt.

Die mögliche potenzierende oder hemmende Wirkung der Testverbindung I auf den chronotropen und inotropen Effekt von Terbutalin wurde auch untersucht, indem die Testverbindung zu dem Organbad in der gleichen Konzentration wie Terbutalin zugegeben wurde. Es wurde für die Testverbindung I keine potenzierende oder hemmende Wirkung auf den chronotropen und inotropen Effekt von Terbutalin beobachtet.

9?i_l2_vivo-Test_bezüglich_der_Wirkung_der_Testverbindungen_aufjä_ie_Her2ge schwind igke it _bei_Hunden

15 Testmethode

Fünf Hunde (Beagle, männlich, 13 bis 18 kg) wurden wiederholt in dieser Studie verwendet. Jeder Hund wurde höchstens einmal pro Woche verwendet. Futter wurde von den Tieren die Nacht vor dem Experiment ferngehalten (Wasser nach Belieben). Die Testverbindung wurde in 8 ml destilliertem Wasser gelöst- und unter Verwendung einer Spritze und einer kurzen Röhre dem hinteren Teil des Maules zugeführt. Auf diese orale Zuführung folgte ein Spülen mit 8 ml Wasser.

Das Blut wurde von den Kopfvenen in den Vorderbeinen unter Verwendung von evakuierten Röhren abgenommen. Der Esteraseinhibitor Diisopropylfluophosphat (DFP) wurde zugegeben, die Proben wurden zentrifugiert (+5°), und die Terbutalinmenge im Plasma wurde durch massenfragmentographische Analysenmethode bestimmt. Der Terbutalinserumspiegel zeigt den Grad des bronchiospasmolytischen Effektes der Testverbindungen an.

Die Mengen der zu verabreichenden Testsubstanzen wurden so gewählt, daß der Terbutalinspiegel, wenn Terbutalin als solches verabreicht wurde, den erhaltenen und bei klinischer Verwendung bei Patienten als wirksam gefundenen Serum-

231625 2 -es-

spiegeln entspricht, d.h. ein Terbutalinspiegel von wenigstens 2 ng/ml Serum während 6 bis 8 Stunden. Die Dosen der Testsubstanzen nach der Erfindung wurden so ausgewählt, daß die erhaltenen Terbutalinserumspiegel etwa den Serumspiegeln entsprechen würden, die nach Verabreichung von Terbutalin an sich erhalten werden.

Die Herzgeschwindigkeit wurde mit einem Stethoskop bestimmt (das Mittel von drei Bestimmungen während einer fünfminütigen Periode), bevor das Mittel verabreicht und jede Blutprobe abgenommen wurde.

Testergebnis

Die relative Wirkung der Testverbindungen auf die Herzgeschwindigkeit der Versuchstiere wurde durch Aufzeichnung der Steigerung der Herzgeschwindigkeit, gemessen bei einer bestimmten Serumkonzentration von Terbutalin, gegen den Logarithmus der Terbutalinkonzentration im Serum erläutert.

Nur Werte vor und bis zu der maximalen Steigerung der Herzgeschwindigkeit wurden verwendet. Diese Methode ergibt eine graphische Darstellung, die aus einer im wesentlichen geraden Linie besteht. Wenn eine solche Linie für jede Testverbindung aufgezeichnet wird, kann aus der Steigung der Linie ersehen werden, in welcher Wechselbeziehung die Herzgeschwindigkeit zu der Serumkonzentration der Testverbindung steht.

In diesem Test wurde die Steigung der Linie und der Korrelatiönskoeffizient für die Vergleichsverbindung Terbutalin und für die Testverbindung $Jr. I bestimmt. Die Ergebnisse sind in der Tabelle V zusammengestellt.

co cn

CO O

to cn

Tabelle V

cn

Cn

Der Einfluß der Testverbindungen auf die Herzgeschwindigkeit bei Hunden

Verbindung Nr.

Testverbindung

OH

T^> -CH-CH₀-NH-C (CH.)

Getesteter Dosierungsbereich (mg/kg)

Steigung der Linie der Steigerung der Herzgewindigdigkeit gegen den Logarithmus der entsprechenden Serumkonzentration

Korrelationskoef fizient

Zahl der ^ Messungen ~o

H ' 0,01 Vergleichsverbindung

0,1

,04

0,9598

12

CH

Il

'N-C-

CH.

'N-C-

0,3 - 3

0,63

0,9324

10

CH.

CH.

231628 2

Aus Tabelle V ist ersichtlich, daß die Testverbindung I eine relativ viel geringere Steigerung der Herzgeschwindigkeit als die Vergleichsverbindung Terbutalin ergibt.

Kommentare zu den Testergebnissen der pharmakologischen Versuche

Es sei zunächst festgestellt, daß die Verbindungen nach der Erfindung in Serum und Körperflüssigkeiten hydrolysiert

werden und die Verbindung Terbutalin ergeben, die dann ihren bronchienerweiternden Effekt ergibt- Daß eine solche Hydrolyse stattfindet, ergibt sich indirekt aus den berichteten pharmakologischen Versuchen, wo die Serumspiegel usw. von Terbutalin konsequent gemessen wurden.

In dem Test A ist gezeigt, daß die Verbindung I nach der Erfindung einen klinisch brauchbaren Terbutalinserumspiegel (2 ng/ml Serum oder höher) während einer Zeitdauer ergibt, die wenigstens zweimal so lang wie die Zeitdauer ist, während welcher die Vergleichsverbindung Terbutalin einen entsprechenden Serumspiegel ergibt (16 Stunden oder mehr gegenüber 8 Stunden).

In dem Test B1 (bronchienerweiternde Wirkung in vitro bei isolierten Meerschweinchenluftröhren) wird gezeigt, daß

die Testverbindung I keine eigene bronchienerweiternde Wirkung hat.

Keine potenzierende oder hemmende Wirkung der Testverbindung I auf die bronchienerweiternde Wirkung von Terbutalin wurde beobachtet.

Der Versuch B2 demonstriert die bronchiospasmolytische Wirkung der Testverbindung I in dem in vivo-Test bei Meerschweinchen. Die bronchiospasmolytische Aktivität der Testverbindungen bei oraler Verabreichung war auf molarer ♦ Grundlage etwa fünf mal geringer als die Wirkung der Vergleichsverbindung Terbutalin.

In dem Versuch C1 wird in einem in vitro-Test demonstriert, daß die Testverbindung nach der Erfindung an sich keine inotrope oder chronotrope Wirkung auf isoliertes Meerschweinchenherzpräparat hat. Der Esterase-Inhibitor wird zugesetzt, um sicherzustellen, daß es die Eigenwirkung der Testverbindungen ist, die gemessen wird, und nicht die Wirkung des Hydrolyseproduktes Terbutalin.

Der Versuch C2 demonstriert mit einem in vivo-Test bei Hunden, daß die Testverbindung I nach der Erfindung eine stark verminderte stimulierende Wirkung auf die Herzgeschwindigkeit im Vergleich mit der die Herzgeschwindigkeit stimulierenden Wirkung von Terbutalin hat.

Es ist zu folgern, daß die Verbindungen nach der Erfindung bronchiospasmolytische Mittel mit einer äußerst langen Wirkungsdauer sind und daß sie außerdem verminderte Herzwirkungen im Vergleich mit der bekannten Verbindung Terbutalin haben.

Die lange Wirkungsdauer, gemessen als die Zeitdauer, während welcher der Serumspiegel des Hydrolyseproduktes Terbutalin wenigstens 2 ng/ml oder höher ist, bedeutet, daß die Verbindungen nach der Erfindung es möglich machen, die Anzahl je 24 Stunden, in der asthmatische Patienten ihre Medikation vornehmen müssen, zu reduzieren. Besonders macht es eine Dauer der therapeutischen Wirkung von etwa 16 Stunden oder mehr möglich, die Patienten wirksam und mit geringeren Nebenwirkungen während normaler Schlafdauer mit nur

30 einer einzelnen Dosis des Wirkstoffes zu schützen.

Claims (7)

1. -70-Erfindungsanspruch

   1. Verfahren zur Herstellung von Aminoäthanolen der allgemeinen Formel
   5

   und therapeutisch verträglicherSalze derselben, worin R eine der Gruppen -C(CH₃K,

   CH₂ CH.

   -CH CH- oder -C '

   -CH₂/
   bedeutet,

   R ein Wasserstoffatom oder R² bedeutet, R² einen Rest der allgemeinen Formel R³ O
   N-C-

   bedeutet, worin R³ a) ein Wasserstoffatom,

   25 b) eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder c) den Rest R⁵-^^- bedeutet,
   worin R

   a) eine OH-Gruppe oder

   b) eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen 30 bedeutet, und R⁴

   a) ein Wasserstoffatom oder

   b) eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei R³ u
   der kombiniert sind:

   bedeutet, wobei R³ und R in folgender Weise miteinan

   4 wenn R³ ist dann ist R

   H H

   eine Alkylgruppe mit 1 H oder eine Alkylgruppe mit bis 3 Kohlenstoffatomen 1 bis 3 Kohlenstoffatomen

   231626

   gekennzeichnet dadurch, daß man

   A) eine Verbindung der allgemeinen Formel

   -N-R

   worin R, R und R² wie oben definiert sind und worin, wenn R oder R² H ist₇ die resultierenden Hydroxysubstituenten durch eine Hydroxy-Schutzgruppe geschützt sein können und worin R ein Wasserstoff atom oder eine N-Schutzgruppe bedeutet, reduziert und danach gegebenenfalls die verbliebenen Schutzgruppen durch Wasserstoffatome ersetzt oder B) eine Verbindung der allgemeinen Formel

   CH-CH₂X

   mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

   HN-R R⁶

   unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel

   231626 2

   -72-

   umsetzt und danach gegebenenfalls Schutzgruppen durch Wasserstoffatome ersetzt, wobei in diesen Formeln R, R , R² und R wie oben definiert sind und X ein Halogenatom oder eine funktionell äquivalente Gruppe, die mit dem Amin reagerien kann, bedeutet, oder
   C) eine Verbindung der allgemeinen Formel

   15 mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

   HN-R R⁶

   unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel

   umsetzt

   und gegebenenfalls Schutzgruppen durch Wasserstoffatome ersetzt, wobei in diesen Formeln R, R , R² und

   R wie oben definiert sind, oder D) eine Verbindung der allgemeinen Formel

   CH-CH₂-NH-R

   231626 2 -,a-

   worin R wie oben definiert ist und R ein Wasserstoff atom oder eine Hydroxy-Schutzgruppe, wie sie oben für die Methode A erläutert ist, bedeutet, wobei wenigstens ein Rest R ein Wasserstoffatom bedeutet, mit einer-Verbindung der allgemeinen Formel

   R³ O \ »

   N-C-OH

   oder einem reaktiven Derivat derselben einschließ-

   4 4

   lieh eines Isocyanates R -N=C=O, worin R³ und R wie oben definiert sind, umsetzt und gegebenenfalls Schutzgruppen durch Wasserstoffatome ersetzt oder E) eine Verbindung der allgemeinen Formel

   worin R, R und R² wie oben definiert sind, reduziert und gegebenenfalls Schutzgruppen durch Wasserstoffatome ersetzt und

   die nach den Methoden A bis E erhaltenen Verbindungen der Formel I gegebenenfalls anschließend in ihre optischen Antipoden auftrennt und/oder in ein therapeutisch verträgliches Salz überführt.
   30
2. 2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man die Verbindungen der Formel I oder deren therapeutisch verträgliche Salze in der Form eines im wesentlichen reinen optischen Isomers gewinnt.
3. 3. Verfahren nach Punkt 1 und 2, gekennzeichnet dadurch, daß man Ausgangsmaterialien verwendet, worin R und R² beide die Gruppe

   ,23162S 2 -

   4
   bedeuten, worin R³ und R Wasserstoffatome oder Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen sind.
4. 4. Verfahren nach Punkt 1 und 2, gekennzeichnet dadurch, i
   Wasserstoffatom und R² die Gruppe

   daß man Ausgangsmaterialien verwendet, in denen R ein

   N-C-

   bedeutet, worin R³ und R Wasserstoffatome oder Alkyl-

   15

   gruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten.
5. 5. Verfahren nach Punkt 1 bis 4, gekennzeichnet dadurch, daß man Ausgangsmaterialien verwendet, worin R³ und R CH₃- oder CH₃CH₂" bedeuten.
6. 6. Verfahren nach Punkt 1 bis 5, gekennzeichnet dadurch, daß man Ausgangsmaterialien verwendet, worin R -C(CH₃J₃ bedeutet.
7. 7. Verfahren nach Punkt 1 bis 6, gekennzeichnet dadurch, daß man solche Ausgangsmaterialien verwendet, die zu einer der Verbindungen

   30

   35

   — CH-CH -NH-C-CH

   231626

   CH₃CH₂

   N-C-O

   DH

   CH-

   CH

   ! ³

   ,-NH-C-CH₀

   I ³

   CH₃

   N-C-O

   Il ο

   HO

   CH.

   N-C-D

   DH

   CH-CH-NH-C-CH,

   I

   CH. CH.

   CH. ^CH3

   -N-C-D

   OH

   CH-CH₉-NH-CH

   ,CH

   CH.

   -N-C-O

   ' Il

   CH CH.

   CH₃

   CH.

   Jh,

   PH CH.

   CH-CH--NH-C.

   XH.

   CH.

   CH.

   N-C-D

   oder deren therapeutisch verträglichen Salzen führen.