PL128513B1 - Method of obtaining new derivatives of 1-phenyl ethanol - Google Patents
Method of obtaining new derivatives of 1-phenyl ethanol Download PDFInfo
- Publication number
- PL128513B1 PL128513B1 PL1981232108A PL23210881A PL128513B1 PL 128513 B1 PL128513 B1 PL 128513B1 PL 1981232108 A PL1981232108 A PL 1981232108A PL 23210881 A PL23210881 A PL 23210881A PL 128513 B1 PL128513 B1 PL 128513B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- chj
- group
- ch3ch2
- carbon atoms
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 21
- WAPNOHKVXSQRPX-SPBYTNOZSA-N 1-phenylethanol Chemical class [13CH3][13CH](O)C1=CC=CC=C1 WAPNOHKVXSQRPX-SPBYTNOZSA-N 0.000 title claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 123
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 44
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 28
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 27
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 50
- -1 alkyl radical Chemical group 0.000 claims description 42
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 24
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 13
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 claims description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910014033 C-OH Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910014570 C—OH Inorganic materials 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000006519 CCH3 Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910014569 C—OOH Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 4
- UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 1-methylmethylene Chemical compound C[CH] UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZAEBLFKQMDEPDM-UHFFFAOYSA-N cyclobutyl radical Chemical group [CH]1CCC1 ZAEBLFKQMDEPDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UEBQEJHVTZJHTG-UHFFFAOYSA-N methylcyclobutane Chemical group C[C]1CCC1 UEBQEJHVTZJHTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 101150029512 SCG2 gene Proteins 0.000 claims description 2
- 101100073357 Streptomyces halstedii sch2 gene Proteins 0.000 claims description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006295 amino methylene group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 24
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 229960000195 terbutaline Drugs 0.000 description 30
- XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N (+-)-Terbutaline Chemical group CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- 239000000047 product Substances 0.000 description 25
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 10
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 6
- 230000002057 chronotropic effect Effects 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000003182 bronchodilatating effect Effects 0.000 description 4
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 3
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 3
- 208000033962 Fontaine progeroid syndrome Diseases 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 3
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 3
- DLSOILHAKCBARI-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-2-methylpropan-2-amine Chemical compound CC(C)(C)NCC1=CC=CC=C1 DLSOILHAKCBARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 2154-56-5 Chemical compound [CH2]C1=CC=CC=C1 SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000293841 Antirrhinum cyathiferum Species 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- 229940122601 Esterase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKHOPHIMYDJVSA-UHFFFAOYSA-N [3-[2-(tert-butylamino)-1-hydroxyethyl]-5-(2-methylpropanoyloxy)phenyl] 2-methylpropanoate Chemical compound CC(C)C(=O)OC1=CC(OC(=O)C(C)C)=CC(C(O)CNC(C)(C)C)=C1 WKHOPHIMYDJVSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- UBAZGMLMVVQSCD-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;molecular oxygen Chemical compound O=O.O=C=O UBAZGMLMVVQSCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000002329 esterase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 230000010247 heart contraction Effects 0.000 description 2
- 229950002451 ibuterol Drugs 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- MMNNFMKNCOKXLZ-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-2-methylpropan-2-amine;hydrobromide Chemical compound Br.CC(C)(C)NCC1=CC=CC=C1 MMNNFMKNCOKXLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- YKPQUSLRUFLVDA-UHFFFAOYSA-N $l^{2}-azanylmethane Chemical compound [NH]C YKPQUSLRUFLVDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N (+)-Pilocarpine Chemical compound C1OC(=O)[C@@H](CC)[C@H]1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 1
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 1
- WPWHSFAFEBZWBB-UHFFFAOYSA-N 1-butyl radical Chemical group [CH2]CCC WPWHSFAFEBZWBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZMSBOSSHOJUIJ-UHFFFAOYSA-N 2-(butylamino)-1-phenylethanone Chemical group CCCCNCC(=O)C1=CC=CC=C1 MZMSBOSSHOJUIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQZJFGPEYSMBEU-UHFFFAOYSA-N 2-(butylamino)-1-phenylethanone;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCNCC(=O)C1=CC=CC=C1 VQZJFGPEYSMBEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQXWIKCZNIGMAP-UHFFFAOYSA-N 3',5'-Dihydroxyacetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 WQXWIKCZNIGMAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical class O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229920000945 Amylopectin Chemical class 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- RVFUXIJLOKJLMR-UHFFFAOYSA-N C(C)NC(=O)OCC(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical compound C(C)NC(=O)OCC(=O)C1=CC=CC=C1 RVFUXIJLOKJLMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100115215 Caenorhabditis elegans cul-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Chemical class 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical class OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N Dimethylcarbamoyl chloride Chemical compound CN(C)C(Cl)=O YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000255925 Diptera Species 0.000 description 1
- 229910052693 Europium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241000406221 Hypostomus robinii Species 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- YYHGQOLZRYICRS-UHFFFAOYSA-N Polycarpin Natural products C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CCN(C=O)C1=CC1=CC=C(OC)C(OC)=C1O YYHGQOLZRYICRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYHGQOLZRYICRS-SXGWCWSVSA-N Polycarpine Polymers C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CCN(C=O)\C1=C/C1=CC=C(OC)C(OC)=C1O YYHGQOLZRYICRS-SXGWCWSVSA-N 0.000 description 1
- QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N SJ000285536 Natural products C1OC(=O)C(CC)C1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100327316 Schizosaccharomyces pombe (strain 972 / ATCC 24843) cdc18 gene Proteins 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical class O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Chemical class 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UMRHKWSUWSKCPO-UHFFFAOYSA-N [F].C(C)(C)OP(OC(C)C)(O)=O Chemical compound [F].C(C)(C)OP(OC(C)C)(O)=O UMRHKWSUWSKCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 150000008062 acetophenones Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011717 all-trans-retinol Substances 0.000 description 1
- 235000019169 all-trans-retinol Nutrition 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- FZGVEKPRDOIXJY-UHFFFAOYSA-N bitolterol Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)OC1=CC=C(C(O)CNC(C)(C)C)C=C1OC(=O)C1=CC=C(C)C=C1 FZGVEKPRDOIXJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004620 bitolterol Drugs 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- UTZVRFPLSSHYGF-UHFFFAOYSA-N carboxy(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)C(O)=O UTZVRFPLSSHYGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Chemical class 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000850 decongestant Substances 0.000 description 1
- 229940124581 decongestants Drugs 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- UOAMTSKGCBMZTC-UHFFFAOYSA-N dicofol Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C(C(Cl)(Cl)Cl)(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 UOAMTSKGCBMZTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUCZHBLJLSDCSD-UHFFFAOYSA-N diisopropyl fluorophosphate Chemical compound CC(C)OP(F)(=O)OC(C)C MUCZHBLJLSDCSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 1
- ROAYSRAUMPWBQX-UHFFFAOYSA-N ethanol;sulfuric acid Chemical compound CCO.OS(O)(=O)=O ROAYSRAUMPWBQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002169 ethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002031 ethanolic fraction Substances 0.000 description 1
- WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N ethyl isocyanate Chemical compound CCN=C=O WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N europium atom Chemical compound [Eu] OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 229960005051 fluostigmine Drugs 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 238000011597 hartley guinea pig Methods 0.000 description 1
- PPZMYIBUHIPZOS-UHFFFAOYSA-N histamine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NCCC1=CN=CN1 PPZMYIBUHIPZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000645 histamine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229960001317 isoprenaline Drugs 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- LMOINURANNBYCM-UHFFFAOYSA-N metaproterenol Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 LMOINURANNBYCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- AMSQLGKJQMTZNO-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-1-methylcyclobutan-1-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNC1(C)CCC1 AMSQLGKJQMTZNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCAPTTPXCZRLTD-UHFFFAOYSA-N n-benzylcyclobutanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNC1CCC1 KCAPTTPXCZRLTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 229960002657 orciprenaline Drugs 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N phenacyl bromide Chemical compound BrCC(=O)C1=CC=CC=C1 LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229960001416 pilocarpine Drugs 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- GBYNZTPAERUJGY-UHFFFAOYSA-N polycarpine dihydrochloride Natural products C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(SSC=2N(C(N)=NC=2C=2C=CC(OC)=CC=2)C)N(C)C(N)=N1 GBYNZTPAERUJGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Chemical class 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 238000011946 reduction process Methods 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 235000019605 sweet taste sensations Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- UMFCIIBZHQXRCJ-NSCUHMNNSA-N trans-anol Chemical compound C\C=C\C1=CC=C(O)C=C1 UMFCIIBZHQXRCJ-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
- C07C215/28—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
- C07C215/34—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings containing hydroxy groups and carbon atoms of six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon skeleton and at least one hydroxy group bound to another carbon atom of the carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/365—Lactones
- A61K31/375—Ascorbic acid, i.e. vitamin C; Salts thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Separation Of Suspended Particles By Flocculating Agents (AREA)
- Macromonomer-Based Addition Polymer (AREA)
- Luminescent Compositions (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych 1-fenyloetanolu o ogól¬ nym wzorze 1, w którym R oznacza rodnik III- -rzed.-butylowy, rodnik cyklobutylowy lub rodnik 1-metylocyklobutylowy, R1 oznacza atom wodoru lub ma znaczenie podane nizej dla Rz, a R2 ozna¬ cza grupe, o wzorze 2, w którym R4 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—i3 atomach we¬ gla, a Rs oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o 1—3 atomach wegla lub grupe o wzorze 3, w którym R5 oznacza grupe hydroksylowa lub grupe alkoksylowa o 1—3 atomach wegla, przy czym gdy Ra oznacza atom wodoru, wówczas i R4 oznacza atom wodoru, gdy R* oznacza onodnik alkilowy o 1—3 atomach wegla, wówczas R4 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—13 atomach wegla i gdy R3 oznacza grupe o wzorze 3, wówczas R4 oznacza atom wodoru. W zakreis wynalazku wcho¬ dzi równiez wytwarzanie farmakologicznie dopu¬ szczalnych s-oCLi zwiazków o wzorze 1.ZWiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku dzialaja rozkurczajaco na oskrzela i sa skute¬ czne przy zwalczaniu licznych schorzen pluc róz¬ nego pochodzenia, zwlaszcza schorzen astmatycz¬ nych. Lecznicze dzialanie tych zwiazków trwa dlu¬ zej niz w przypadku znanych srodków dzialaja¬ cych rozkurczajaco na oskrzela, a równoczesnie ich ubocznie dzialanie, zwlaszcza pobudzanie dzia¬ lania serca, jest znacznie mniejsze.Jednym ze znanych zwiazków dzialajacych roz- 10 15 20 25 30 kurczajaco na oskrzela i uwazanym dotychczas za zwiazek o stosunkowo dlugim okresie dzialania jest terbutaliina o wzorze 11, znana z opisu paten¬ towego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 OLI 258.Wieloletnie stosowanie kliniczne tego zwiazku wy¬ kazuje, ze zachowuje on lecznicze dzialanie w cia¬ gu okolo 6—8 godzin i aby dzialal on skutecznie jego stezenie w surowicy powinno wynosic co naj¬ mniej 2 ngl/ml [Hornblad i inni, Eirop. j. alin.Pharmacol. 10, ®tr. 9—18 (1976)].Z wspomnianego wyzej opisu patentowego zna¬ ny jest równiez ester terbutaliny o wzorze 79, zna¬ ny pod nazwa ibuteirol, ale jego dzialanie jest zna¬ cznie krótsze od dzialania terbutaliny.Innym znanym srodkiem tego typu, którego dzia¬ lanie rozkurczajace oskrzela trwa w przyblizeniu tak dlugo jak dzialanie terbutaliny, jest salbuta- mol o wzorze 12.Czyniono juz wiele wysilków w celu wynale¬ zienia zwiazków powodujacych rozkurczanie os¬ krzeli i majacych dlugotrwale dzialanie. Tak np.Zolss w publikacji Sci. Pharm. 3Z (1964) 2 76^92 omawia pewne estry pochodnych etanoloaminy, a Minatoya w publikacji The Journal of Pharmaco- logy and Experimental Therapeutics, tom 206, nr G, 515—(527, omawia farmakologiczne wlasciwosci zwiazku o wzorze 13, znanego pod nazwa bitolte- rol. Zwiazek ten jest tez znany z belgijskiego opi¬ su patentowego nr 748178 i zachowuje on aktyw- 128 513128 513 3 mosc w czasie zblizonym do czasu dzialania salbu- taniolu.Nowie zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wy¬ nalazku przy podawaniu doustnym zachowuja dzia¬ lanie rozkurczajace olskrzela w ciagu 12 godzin lub 5 dluzej, ich niepozadane dzialanie uboczne sarcowo- -maczynAowe jest znikome i ich dzialanie chrono- ' tropowe i iinotropowe jest mniejsze niz terbutali- ny. Dzieki temu, zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku nadaja sie do stosowania jako 10 czynne substancje srodków leczniczych, zwlaszcza do axzsaerzjania oskrzeli u ssaków. W tym rów¬ niez u Ludzi. Poza tym, zwiazki te moga byc sto¬ sowane w medycynie jako srodki rozluzniajace macice. Zwiazki o wzorze 1 mozna tez stosowac 15 razem z innymi, znanymi zwiazkami powoduja¬ cymi rozkurczanie oskrzeli, jako to opisano szcze¬ gólowo nizej.W zwiazkach o wzorze 1 jedna lub obie grupy hydroksylowe w pozycjach 3 i 5 pierscienia feny- 20 lowego moga byc podstawione. Przykladami pod¬ stawników R1 i R2 sa grupy takie jak grupa R2N—C/O/—, CH3NH—C/O/—, CH3CH2NH-C/O/—f CH3CH2CH2NH-^C/0/—, /CH3/2CHNH—C/O/-, gru¬ pa o wzorze 4, 5, 6, 7, 8 lub 19, grupa /CH3/2N— as —C/O/, /CH3CH2/2N—C/O/—, /CH3CH2//CH3/N— —C/O/—, /CH3CH2CH2/2N—C/O/— lub grupa o wzo¬ rze 10.Przykladami zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku sa zwiazki o wzorach 14—75. 30 Korzystne wlasciwosci maja zwiazki o wzorze 1, w którym R oznacza grupe III-rzed.-butykwa i R1 oraz R2 korzystnie oznaczaja grupy o wzorze 2, w którym R8 i R4 oznaczaja atomy wodoru lub rodniki alkilowe o 1—»3 atomów wegla, albo Ra 35 oznacza atom wodoru i R2 oznacza grupe o wzo¬ rze \ w którym R8 i R4 oznaczaja atomy wodo¬ ru lub rodniki alkilowe o 1—3 atomach wegla. " Korzystnie R8 i R4 oznaczaja rodniki metylowe lub etylowe,. Szczególnie korzystne wlasciwosci ma 40 zwiazek o wzorze 1, w którym R oznacza rodnik III-rzed.butyIowy, a R1 i R2 oznaczaja grupy o wzorze 2, w którym R8 i R4 oznaczaja rodniki me¬ tylowe.Zwiazki o wzorze 1 zawieraja co najmniej je- 45 den srodek asymetrii i sposobem wedlug wyna¬ lazku wytwarza sie wjsizystkie mozliwe optycznie czynne izomery tych zwiazków oraz racemiczne mieszaniny. Mieszaniny te mozna rozdzielac zna¬ nymi sposobami, np. przez wytwarzanie soli z op- 50 tycznie czynnym kwasem i nastepnie frakcjono¬ wana krystalizacje, Zgiodnie z wynalazkiem moz¬ na tez wytwairzac solwaty zwiazków o wzorze 1, zawierajace 1/2, 1 lub 2 mole wojdy albo 1 mol alifatycznego alkoholu na 1 mol zwiazku o wzo- M rze 1.^Zwiazki o wzorze 1 mozna podawac doustnie, przez; .wistrzykiwanie lub droga inhalacjL W tym celu stosuje sie preparaty zawierajace zwiazek o wzorze 1, ewentualnie w postaci farmakologicznie M dopuszczalnej oolii, jak równiez' farmakologicznie dopuszczalny nosnik w postaci stalego, pólstalego lub cieklego rozcienczalnika. Preparaty te moga miec postac tabletek, cieczy, aerozoli do inhalacji itp. Zwykle zawartosc czynnej substancji w tych 65 preparatach wynosi 0,05—99!% lub 0,1—99% wago¬ wych, np. 0,5—20!°/© -wagowych w preparatach do wstrzykiwania i 0,1—50% wagowych w preparatach do podawania doustnego.Nowe zwiazki wytwarzane isiposobem wedlug wy¬ nalazku mozna stossowac w postaci soli z fizjologi¬ cznie dopuszczalnymi kwasami, np. z kwasem sol¬ nym, bromowodorowym, siarkowym, fumarowym, cytrynowym, winowym, maleinowym lub burszty¬ nowym.Preparaty zawierajace zwiazki o wzorze 1 wy¬ twarza sie znanymi sposobami. Preparaty do poda¬ wania doustnego wytwarza sie mieszajac zwiazek o wzorze 1 lub jego sól ze stalym nosnikiem np. takim jak laktoza, sacharoza, isorbit, mannit, skro¬ bia ziemniaczana lub kukurydziana, amylopekty- na, pochodne celulozy i zelatyna, a nastepnie spra- sowujac w tabletki, ewentualnie z dodatkiem srod¬ ka zwiekszajacego poslizg, np. takiego jak steary¬ nian magnezu, stearynian wapnia, karbokwas lub inne woski z poliglikolu etylenowego. Wytworzone rdzenie mozna pokrywac powloka, np. ze stezo¬ nych roztworów cukrów z dodatkiem gumy arab¬ skiej, talku i/albo dwutlenku tytanu, albo tez mo¬ zna wytwarzac powloke lakierowa przy uzyciu lat- wolotnych rozpuszczalników organicznych. Powloki te moga byc barwione. Mozna tez wytwarzac /kap¬ sulki w twardej lub miekkiej otoczce zelatynowej.Preparaty do podawania przez odbytnice maja po¬ stac czopków, w których czynna substancja jest zmieszana z karbowaksem lub innym woskiem z poliglikolu etylenowego. Pojedyncze dawki korzy¬ stnie zawieraja 1—60 mg czynnej substancji.Ciekle preparaty do podawania doustnego maja postac syropów, zawiesin lub emulsji, zawieraja¬ cych np. 0,1—2G% wagowych czynnej substancji oraz dodatki, takie jak substancje stabilizujace, ulatwiajace dyspergowanie, nadajace zapach i/albo slodki smak. Ciekle preparaty do podawania do- odbytniczego moga miec postac wodnych roztwo¬ rów o zawartosci 0,1-—i2f/o« wagowych czynnej sub¬ stancji, ewentualnie z dodatkiem substancji sta¬ bilizujacych i/albo regulujacych wartosc pH.W preparatach do wstrzykiwania nosnikiem jest wyjalowiona ciecz, dopuszczalna do stosowania po¬ zajelitowego, np. woda lub wodne roztwory poli- wiinylopirolidonu albo dopuszczalne oleje, np. olej arachidowy, ewentualnie z dodatkiem substancji stabilizujacych i/alfbo regulujacych wartosc pH. Jed¬ nostkowe dawki w zamknietych ampulkach za¬ wieraja korzystnie 0,1—1(0 -mg czynnej substancji.Preparaty do podawania dooskrzelowego maja korzystnie postac roztworów lub zawiesin do roz¬ pylania, zawierajacych 0,1—101% wagowych czyn¬ nej substancji.Wielkosc dawki zwiazków o wzorze 1 zalezy od róznych czynników, np. od stanu pacjenta. Odpo¬ wiednia dawka dzienna przy podawaniu doust¬ nym zawiera 5—200 mg. Dawki aerozolowe zawie¬ raja 0,1—ilO mg czynnej substancji i jednorazowo mozna stosowac 1 lub 1 takie dawki.Jak podano nizej w tabeli 1, dzialanie powodu¬ jace rozszerzanie oskrzeli wystepuje w przypadku zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wyna¬ lazku woilniiej niz w przypadku terbutaliny i dzie-5 ki temu zwiazki te mioga byc stosowanie nie tylko same jako srodki o ciaglym dzialaniu leczniczym, aie takze razem z innymi srodkami powodujacy¬ mi rozszerzanie oskrzeli, gdy chodzi o iszybkie wy¬ wolanie skutku. Takimd zwiazkami znanymi, któ¬ re mozna stosowac razem ze zwiazkami o wzorze I, sa np. zwiazki takie jak terbutalina o wzorze II, soLbutamol o wzorze 12, epinefryina o wzorze 76, izoprenalina o ^wzorze 77, orciprenalina o wzo¬ rze 78, ibuterol o wzorze '79 i efedryna o wzorze 80. Razem ze zwiazkami o wzorze 1 mozna tez stosowac znane zwiazki o wzorach 81 i 82, dzia¬ lajace rozkurczowo na oskrzela.W preparatach zawierajacych zwiazki o wzorze 1 razem ze znanymi zwiazkami dzialajacymi roz¬ kurczowo na oskrzela stosunek wagowy zwiaz¬ ku znanego do zwiazku o wzorze 1 wynosi od 1:2 d*} 1:5, a korzystnie od 1& do 1:4.Zwiazki o wzorze 1 wytwarza isie zgodnie z wy¬ nalazkiem w ten sposób, ze redukuje sie nowy zwiazek o wzorze 83, w którym Rj, R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie, a R6 oznacza atom wo¬ doru lub znana grupe zabezpieczajaca atom azo¬ tu, taka np. jedno- lub dwupderscieniowa grupa aralkilowa o najwyzej 11 atomach wegla, zwla- iszcaa grupa benzylowa lub naftylometylowa i gdy R1 albo R2 oznacza atom wodoru, wówczas grupa hydroksylowa moze byc zabezpieczona znana gru¬ pa zabezpieczajaca, taka jak rodnik alkilowy lub arylpwy o najwyzej 5 atomach wegla, albo taka jak jedno- lub dwupierscieniowa grupa aralkilowa o najwyzej 11 atomach wegla, zwlaszcza grupa benzylowa lub naftylometylowa, po czym w otrzy¬ manym zwiazku odszczepia sie znanymi sposoba¬ mi ewentualnie wystepujace grupy zabezpieczajace i zastepuje je atomami wodoru. Otrzymany zwia¬ zek o wzorze 1 ewentualnie rozdziela sie na po¬ szczególne izomery optyczne czynne i/albo prze¬ prowadza w farmakologicznie dopuszczalna sól. jProces redukcji zwiazków o wzorze 83 prowa¬ dzi isie metodami analogicznymi do znanych, np. przez uwodornianie w obecnosci palladu na weglu lub przez dzialanie NaBH4.Pirzy wytwarzaniu zwiazków o wzorze 1, w któ¬ rym R1 oznacza atom wodoru, jako produkty wyj¬ sciowe istosuje sie zwiazki podsftawione w pozy¬ cjach fi i 5, to jest takie, w których grupa —CR1 lub równowazny jej podstawnik stanowi zabezpie¬ czona grupe l*ydroksylowa o wzorze —OR7, w któ¬ rym R7 oznacza omówiiona wyzej grupe stosowana do ubezpieczania grup hydroksylowych i nastepnie odszczepiana i zastepowana wodorem.Grupa stosowana korzystnie do zabezpieczania grup hydroksylowych, jak równiez do zabezpie¬ czania aminowego atomu azotu, jest rodnik ben¬ zylowy.Zwiazki wyjsciowe o wzorze 83 sa zwiazkami nowymi i ponizej podano sposoby ich wytwarzania znanymi metodami. Podane nizej ischematy ilustru¬ ja wprawdzie wytwarzanie okreslonych zwiazków, ale analogiczne zwiazki wytwarza sie analogiczny¬ mi sposobami, stosujac odpowiednie produkty wyj¬ sciowe. W podanych nizej schematach symbol Bz oznacza rodnik benzylowy.Schematy la i Ib przedstawiaja przyklady wy- !8 513 6 twarzania zwiazków wyjsciowych o wzorze 83, w którym R oznacza grupe —C/CH3/3, R1 i R2 ozna¬ czaja grupy o wzorze 1/CH3/2N—C/O/—, a R$ ozna¬ cza atom wodoru (schemat la), lub rodnik benzylo- 5 wy (schemat Ib).Wynalazek zilustrowano ponizej w przykladach.Przyklad I. Chlorowodorek l-[dwuV3',5'-N,N- -dwumetylokairbamoiloksyi/-fenylo ] -2-N-III-rzed.- butyloaminoetanolu. 10 Roztwór 78 g dwu-S^S^/NjN-dwumetylókarbamor- iloksy/-2VN-benzylo-III-rized.butylo/-amino(acetO(fe- nonu w,-3IOlQ ml etanolu uwodornia sie w przyrza¬ dzie Parra w obecnosci 25 ml chlorku benzylu i 3.5 g l(0P/o palladu na weglu, w temperaturze 50°C 15 i pod cisnieniem 345 kPa w ciagu 24 godzin, po czym odsacza sie katalizator i przesacz odparowu¬ je do sucha Pozostalosc irozpuszcza sie w izopro- panolu, przesacza i do przesaczu dodaje eteru dwuetylowego, powodujac wytracanie sie produk- 20 tu podanego w tytule przykladu, to jest chlorowo¬ dorku zwiazku o wzorze 1, w którym R oznacza grupe —C/CH^/g, a R1 i R2 oznaczaja grupy o wzo¬ rze /CH3/2N—OfOJ^. Otrzymuje sie 46,5 g produk¬ tu, którego czystosc oznaczona chromatograficznie 25 wynosi 100,(J%l.Analiza elementarna *VoCl~ obliczono 6,8 znaleziono 8,8 GCMS: 99,8|% 30 NMR (D20) * ppm: 1*3 9H(s), 3,0 L2H(d), 3,2 2H(m), 4.6 (DOH), 5,0 lH(q), 7,0 (3H/m).Stosowany w tym przykladzie jako produkt wyj¬ sciowy dwu-3/,5'VN,N-dwumetylokarbamoiloksy/-2- 35 -/N-benzylo-III-rzed.butylo/-aminoaoetofenon o wzorze 84 wytwarza sie nastepujaco. la) DwuH3,5-/N,N-dwumetylokarbamoiloksy/-ace- tofenon Do roztworu 152 g 3,5-dwuhydroksyacetofenonu 40 w 7100 ml bezwodnej pirydyny dodaje sie 280 ml chlorku N,N-dwumetylokarbamoilu i miesza w temperaturze fl0-^7O°C.w ciagu 18 godzin, po czym odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc traktuje mieszanina eteru dwuetylo- 45 wego z woda. Faze wodna ekstrahuje sie eterem dwuetylowym, polaczone roztwory eterowe plu¬ cze woda, suszy mad Mg$04 i odparowuje. Pozo¬ stalosc przekrystalizowuje sie z izopropanolu z eterem naftowym o temperaturze wrzenia 40—60°C, 50 otrzymujac 180„4 g zadanego produktu o wzorze 85.NMR (CDCI3, TMS) $ ppm: 2,6 3H/s, 3,1 12H(s), 7,4 3H(m), Ib) Dwu-3',5VN,N-dwumetylokarbamoilo'ksy/^2- 55 -bromoacetofenon 180 g zwiazku wytworzonego w sposób opasamy w ustepie poprzednim rozpuszcza sie w 700 ml dioksanu i do otrzymanego (roztworu wkrapla sie roztwór 31 ml bromu w 200 ml dioksanu, po czym 60 miesza sie w temperaturze i35pC w ciagu 1 godzi¬ ny, a nastepnie odparowuje pod zmniejszonym ci¬ snieniem. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z izo¬ propanolu z eterem naftowym o temperaturze wrzenia 40—6K)<0C, otrzymujac 174 g zadanego w zwiazku o wzorze 86.128 513 * NMR (CDC13, ZMS) b ppm: (3,1 12H(s), 4,3 2H(s), 7,4 3H(m). lc) Dwu-3^5VN,NKlwumetylokarbamoiloksy/-2- -/N-benzylo-in-rzed.butyla/^amMoacetofenon o wzorze 84. 5,6 g bromoacetofemionu otrzymanego w sposób podany w uprzednim ustepie irozpuszcza sie w 75 ml acetonu, dodaje roztwór 4,9 g N-benzylo-III- -rzed.butyloaiminy w 30 ml acetonu i mieszajac u- trzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na w ciagu( 18 godzin, po czym przesacza i odpa¬ rowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w eterze dwuetylowym, traktuje e- terem naftowym o temperaturze wrzenia 61—70°C i odsacza wydzielony osad o barwie zóltej, prze- mywa go woda i nastepnie (mieszanina 1:1 izopro¬ panolu z eterem naftowym, otrzymujac 4,6 g pro¬ duktu o barwie bialej, bedacego zwiazkiem o wzpr rze 84.Przyklad II, Chlorowodorek l-[3-/JS[^s[-dwu- metylokarbamoiloksy/-5-hydro!ksy]-fenylo-2-III- -rzed.butyloajnmoetanolu a) Chlorowodorek 3'-benzyloksy-5'-/N,N-dwume- tylokarbamoiloksyi/-2-N-benzylo-III-rzed.butyiloami- noacetofenonu Do roztworu 9,1 g 3-benzyloksy-5n/N,N-dwume- tylokarbamoiloksyZ-acetofenonu w 150 ml acetonu dodaje sie 7,5 g N-benzylo-III-rzed.butyloaminy w 50 ml acetonu i mieszajac utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 dni, a nastepnie odparowuje; pozostalosc rozpuszcza w eterze dwuetylowym. Wytracony bromowodorek N- -benzylo-III-rzed.-butyloaminy (5,5 g) odsacza sie, do przesaczu dodaje 2 n kwasu solnego, odrzuca roztwór eterowy, a roztwór wodny zobojetnia sie 10*/o roztworem weglanu sodowego i ekstrahuje eterem dwuetylowym. Wyciag siuszy sie nad MgSO*, przesacza i zakwasza eterowym (roztworem HC1, oddziela wytracony produkt oleisty o barwie bra¬ zowej, rozpuszcza go w 25 ml etanolu i dodaje eteru dwuetylowego, powodujac wytracanie sie osadu. Osad ten odsacza sie, otrzymujac 5,3 g za¬ danego zwiazku o wzorze 87.NMR (CDC18 TMS) b ppm: 2,05 9H(,s), 3,25 6H(d), 5,15 2H(s), 5,45 2HI(s), 7,7'5 13H(m). b) Chlorowodorek l-[3-/N,N-dwumetylokarbamoi- loksyy-5-hydroksy]-fenylo-2-III-rzed.butyloamiinoe- tanolu Produkt otrzymany w sposób opisany w po¬ przednim ustepie rozpuszcza sie w 75 ml etanolu i uwodornia w obecnosci .1 g 10(% palladu na we¬ glu, w temperaturze pokojowej i pod cisnlieniem 380 kPa w ciagu 18 godzin, po czym odsacza sie katalizator i przesacz odparowuje do sucha. Po¬ zostalosc przekrystalizowuje sde z izopropanolu z eterem dwuetylowym, otrzymujac 1,6 g zwiazku o wzorze 88. Czystosc produktu oznaczona chroma¬ tograficznie wynosi 991%; GCMS (dwupochodna TMS) 99°/*.NMR (D20) 6 ppm: 1,4K 9H(s), 3,05 6H(d), 3,12 2H(m), DOH 4,70 (4,95 lH/a), 6,70 3H(m).Stosowany w tym przykladzie jako produkt wyj¬ sciowy 3-benzyloksy 5-/N,N-dwumetylokarbamoilo- ksy/-acetofeinon o wzorze 90 wytwarza sie naste¬ pujaco. 2a) 3-benzyloksy-5-/N,N-dwumetylokarbamoilo- ksy/-acetofenon Do roztworu 9,7 g 3-benzyloksy-5-hydroksyaceto- fanonu w 200 ml pirydyny dodaje sie 15,5 ml chlor- 5 ku dwumetylokarbamo;ilu, miesza w temperaturze 60i—70°C w ciagu 18 godzin, po czym odparowuje " do isucha i pozostalosc wytrzasa z eterem dwuety¬ lowym i woda. Warsitwe eterowa odparowuje sie otrzymujac oleista pozostalosc o barwie zóltej. Pro- 10 dukt ten chromatografuje sie na kolumnie z zelem krzemionkowym, eluujac chloroformem i eterem naftowym o temperaturze wrzenia 40—60°C (8:2).Otrzymuje sie .11,3 g produktu o wzorze 83w NMR (CDClj, TMS) 5 ppm: 2,55 3iH(s), 3,1(0 6H(s), 15 5,10 2IKS), 7,30 8H(m). 2b) 3-benzyloksy-6-/N,N-dwumetylokarbamoilo- ksy/-2-bromoacetofenon 11,3 g produktu otrzymanego w sposób opisany w poprzednim ustepie rozpuszcza sie w 150 ml 20 dioksanu i do otrzymanego roztworu wkrapla 1,8 ml bromu w 50 ml diokisanu po czym miesza sie w pokojowej temperaturze w ciagu 1 godziny i odparowuje Pozostalosc rozpuszcza sie w eterze dwuetylowym, traktuje; weglem aktywowanym, 25 przesacza i odparowuje. Pozostalosc przekrystali¬ zowuje sie z izopropanolu, otrzymujac 7 g pro¬ duktu o wzorze 90.NMR (CDCI3, TMS) b ppm: 3,10 6H(s), 4,40 2H(s), 5,li0 2H 30 Przyklad III. Chlorowodorek l-^^-dwu-N/- etyiokarbamoiloksyy-fenylol-2-III-rzed.butyloarnino- etanolu a) Chlorowodorek S^S^dwu-ZN^etylokarbamoilo- ksy/-2-N-benzylo^III-rzed.-butyloaminoacetofeno- 35 nu Do roztworu 8,0 g 3^5'-dwuVN-etylokarbanioilo- ksyi/-2-bromoacetofenonu w 100 ml acetonu doda¬ je sde 7,0 g N-benzylo-III-rzed.butyloaminy i mie¬ szanine utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlod- 40 oiica zwrotna w ciagu 18 godzin, po czym odsacza sie 4,1 g bromowodoriku N-benzylo-III-rzed.butylo¬ aminy, wytworzonego podczas reakcji i przesacz zakwasza sie stezonym kwasem solnym i odparo¬ wuje do sucha. Pozostalosc chromaftografuje sie na 45 kolumnie z zelu krzemionkowego, eluujac najpierw chloroformem z etanolem (2:1), a nastepnie etano¬ lem. Frakcje etanolowe odparowuje sie i pozosta¬ losc przekrystalizowuje z etanolu z eterem dwu¬ etylowym, otrzymujac 0,3 g zadanego zwiazku o 50 wzorze 91 w postaci chlorowodorkui NMR 3,3 6H(m), 4,2 2H(m), 4jd 2H(s), 7,4 8H(m). b) Chlorowodorek l-[3',5'-dwu-/N-etylokarbamoi- loksy/-fenylo]-2-III-rzed.butyloaminoetanolu 55 0,3 g produktu otrzymanego w sposób opisany w poprzednim ustepie rozpuszcza sie w 50 ml me¬ tanolu i uwodornia w obecnosci 0,1 g palladu na weglu, w temperaturze pokojowej i pod cisnie¬ niem 1345 kPa w ciagu 18 godzin, po czym odsa- 60 cza sie katalizator i odparowuje przesacz do su¬ cha. Pozostalosc rozpuszcza sie w izopropanolu i dodajac eteru dwuetylowego wytraca sie chloro¬ wodorek zwiazku o wzorze 92. Otrzymuje sde 0,18 g produktu, którego czystosc okreslona chromatogra- 65 ficznie wynosi 98,4°/*; GCMS: pochodna TMS.9 NMR (CDCI3, TMS) 6 ppm: 1,2 6h(t), 1,5 9H(s), 3,3 6n(m), 5,3 lH(m), 6,1 2H(t), 6,9 3H(m). 3tasowany w tym przykladzie jako produkt wyjsciowy 3/,5/-dwu-/N-etylokarbamoiloksy-2-bro- mo/^acetofenon wytwarza sie jak nastepuje. 3a) 3,5-dwu-/N-etylokarbamoiloksy/-acetofenon Do roztworu 15 g 3,15-dwuhydroksyacetofenonu w 200 ml pirydyny dodaje sie 18,8 ml izocyjania¬ nu etylu i miesza w temperaturze 70°C w ciagu 18 godzin, po czym odparowuje. Pozostalosc wy¬ trzasa sie z chloroformem i woda, faze chlorofor¬ mowa plucze sie rozcienczonym kwasem solnym i odparowuje, po czym krystaliczna pozostalosc przekrystalizowuje sie z izopropanolu, otrzymujac 19,4 g zadanego zwiazku o wzorze 93.NMR (CDCI3, TMS) b ppm: 1,2 6H(t), 2,6 3H(s), 3,36 4H(p), 5,45 2H(t), 7,3 lH(q), 7,6 2H(d). 3b) 3',5/-dwu/N-€tylokarbamoiliOiksy/-2-bromoace- tofenon 19,4 g produktu otrzymanego sposobem opisa¬ nym w poprzednim ustepie rozpuszcza sie w 30)0 ml dioksanu, dodaje 3,7 ml bromu w 100 ml dioksa¬ nu i miesza w pokojowej temperaturze w ciagu 1 godziny, po czym odparowuje i pozostalosc kry¬ stalizuje z izopropanolu, otrzymujac 16,7 g zada¬ nego produktu o wzorze 94.NMR (CDCI3, TMS) 5 ppm: 1,2 6H(t), 3,3 4H(q), 4,45 2H(s), 5y36 2H(t), 7j3r lH(q), 7,6 2H(d).Przyklad IV. Siarczan l-{dwu-[3',5'-/N,N- -dwumetylokarbamouoksy/-fenylo]-2-cyklobutylo- aminoetanolu Roztwór 2,9 g chlorowodorku dwu-i3',5'-/N,N-dwu- metylakarbamoiloksy/-2-/N-benzyiocyklobutylo/-a- minoacetofemonu w 50 ml etanolu uwodornia sie w temperaturze 46° i pod cisnieniem 345 kPa w obecnosci 0,5 g 10|% palladu na weglu w ciagu 18 godzin, po czym odsacza slie katalizator, odparo¬ wuje przesacz i oleista pozostalosc rozpuszcza w wodzie, alkalizuje 1 m roztworem weglanu sodo¬ wego i ekstrahuje eterem dwuetylowym. Wyciag odparowuje sie, pozostalosc rozpuszcza w etanolu i zakwasza etaoolowym roztworem kwasu siarko¬ wego do wartosci pH 5,5, a nastepnie odparowuje.Krystaliczna pozostalosc przekrystalizowuje sie z izopropanolu, otrzymujac 1 g zadanego zwiazku o wzorze 50 w postaci soli z kwasem siarkowym, zawierajacej 10,5 mola H2SO4 na 1 mol zwiazku o wzorze 150.Analiza widma masowego potwierdza zgodnosc ciezaru molowego produktu z ciezarem obliczonym z wzoru, a SO42-: 98,7|°/o.NMR (DaO) 5 ppm: 2,105 6H(m), 3,00 14H(m), 3,65 lH(m), 4,60 (DOH), 4,95 lH(m), 6,95 3H(m).Stosowana w tym przykladzie pochodna aceto- fenonu o wzorze 95 wytwarza sie w ten sposób, ze roztwór 4,9 g (0,013 mola) dwu-i3',5'-/N,N-dwume- tylokarbamoiloksy/-2-bromoaceto£enonu i 4,4 g (0,027 mola) N-benzylocyklobutyloaminy w 120 ml bezwodnego acetonu utrzymuje sie w stanie wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna w ciagu 18 godzin, po czym przesacza, odparowuje do sucha i pozostalosc rozpuszcza w bezwodnym eterze dwuetylowym, a nastepnie zakwasza etanolowym roztworem HC1 do wartosci pH 2. Otrzymany roztwór odparowuje sie i oleista pozostalosc przekrystalizowuje z acetonu 8 513 10 z eterem dwuetylowym, otrzymujac 5,5 g surowe¬ go produktu, który chromatografuje sie na zelu krzemionkowym, eluujac mieszanina chloroformu z etanolem 10:1. Po odparowaniu wlasciwych frak- 5 cji otrzymuje sie 2,9 g krystalicznego produktu, to jest zwiazku o wzorze 915.NMR (CDCI3) <5 ppm: 2,0 4H(m), ,2,8 2H(m), 3,05 12H(d)„ 4,4 5H(m), 7,5 8H(m).Przyklad V. Chlorowodorek 1 -(dwu- [3',5'- io -/N,N-dwumetylokarbamoiloksy/-fenylo]-2-/l-mety- loi/-cyklobutyloaminoetanolu.Roztwór 6 g chlorowodorku dwu-3',5'-/N,N-dwu- mietylokarbamoiloksy/-2-N-benzylo-/l-metylo/-cy- klobutyloaminoacetofenonu o wzorze 96 w li00 ml 15 etanolu uwodornila sie pod cisnieniem 380 kPa, w temperaturze 45°C i w obecnocsi 0,5 g 10!% palla¬ du na weglu w ciagu 18 godzin, po czym odsacza sie katalizator i przesacz odparowuje do sucha.Pozostalosc przekrystalizowuje sie z izopropanolu 20 z eterem dwuetylowym, otrzymujac 4,3 g chloro¬ wodorku zwiiiazku o wzorze 1, w którym R ozna¬ cza rodnik 1-metylocyklobutylowy, a R1 i R2 ozna¬ czaja grupy o wzorze 2, w którym R* i R4 ozna¬ czaja rodniki metylowe. Czystosc produktu ozna- 25 czona chromatograficznie wynosi 98,'9fyV Analiza elementarna %C1 Obliczono 8,5 Znaleziono 8,4.NMR (D20) d ppm: 1J50 3H(s), 2,10 6H(m), 3,08 3 Stosowany w tym przykladzie jako produkt wyj¬ sciowy — zwiazek o wzorze 96 wytwarza sie w ten sposób, ze roztwór 6,7 g (0,1018 mola) dwu-3',5'- VN,N-dwumetylo'karbamoilolksy/~2-bromoacetofe- 35 nonu i 6y9 g (0,039 mola) N-benzylo-1-metylocy- klobutyloaminy w 100 ml bezwodnego acetonu u- trzymuje sie w stanie wrzelnia pod chlodnica zwro¬ tna w ciagu 18 godzin, po czym przesacza i odpa¬ rowuje do sucha. Pozostalosc rozpuszcza sie w ete- 40 rze dwuetylowym ;i zakwasza etanolowym roztwo¬ rem HC1 do wartosci pH 2, po czym odparowuje rem dwuetylowym. Otrzymuje sie 6 g zwiazku o wzorze 96,. 45 NMR (CDCI3), ó ppm: 1,75 3H(s), 2,0 4H(m), 3,15 14H(m), 4,67 4H(m), 7,68 8H(m).Badania farmakologiczne 30 A. Utrzymywanie sie zawartosci terbutaliny w surowicy nie usypianych psów po podaniu irn zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wyna¬ lazku.Badania prowadzono na 5 psach gonczych ro- 55 dzaju meskiego, o masie ciala 1.3^-18 kg, poddajac poszczególne psy próbom najwyzej raz na tydzien.W noc poprzedzajaca próby zwierzeta niie otrzymy^ waly pozywienia, a jedynie wode w nieograniczo¬ nej ilosci. Badany zwiazek rozpuszczano w 8 ml 60 destylowanej wody i wprowadzono w glab paszczy psa za pomoca strzykawki i krótkiej nerki, po czym poplukiwano 8 ml wody.Krew pobierano z zyl odpromieniowych w prze¬ dnich nogach, stosujac rurki polaczone ze zródlem W zmniejszonego cisnienia. Do próbek krwi' dodawa-128 513 11 12 no fluor.©fosforan dwuizopropylu bedacy inhibito¬ rem esterazy, odwirowywano próbki w tempera¬ turze 5°C i zawartosc terbutaiiny w osoczu ozna¬ czano meitoda fragmentografii masowej. Stezenie terbutaiiny wskazuje na stopien dzialania rozkur¬ czowego na oskrzela, wywieranego przez badane zwiazki.Badane zwiazki stosowano w takich ilosciach, aby stezenie terbutaiiny odpowiadalo takiemu jej stezeniu, które, jak wykazaly badania kliniczne przy stosowaniu samej terbutaiiny, jest skuteczne i wynosi co najmniej 2 ng/ml w ciagu 6—8 gior- dzin. Dawki badanych zwiazków dobierano tak, aby otrzymane stezenie terbutaiiny bylo w przy¬ blizeniu takie, jakie otrzymanoby stosujac terbu- taiine, a nie zwiazki o wzorze 1.Wyniki prób podano w tabeli 1. W próbach tych stosowano zwiazki znane, to jest terbutaiine i bi- tolterol oraz zwiazki wytwarzane sposobem we¬ dlug wynalazku. Kazdy z iszeregów wyników od¬ nosi siie do prób prowadzonych z jednym psem.Stezenia ujete1 w tablicy grubym drukiem stano¬ wia stezenia terbutaiiny klinicznie skuteczne, to jest oznaczaja równiez okresy czasu, w których ba¬ dany zwiazek dziala skutecznie.Jak widac z tabeli 1, zwiazkii wytwarzane spo¬ sobem wedlug wynalazku daja stezenie terbutaii¬ ny w surowicy krwi wynoszace 2 ng/ml lub wiek¬ sze w ciagu Ii6 godzin lub dluzej, podczas gdy przy stosowaniu terbutaiiny jej odpowiednie dla celów klinicznych stezenie utrzymuje sie tylko w cdagu okolo 8 godzin.Bitolterol daje wprawdzie zadane stezenie szyb¬ ciej niz jeden z badanych zwiazków o wzorze 1, ale utrzymuje sie ono tylko w okresie okolo 2 go¬ dzin od chwili podania, co przy stosowaniu klini¬ cznym jest okresem zbyt krótkim.W publikacji zamieszczonej w Europ. Journal of Clinical Pharmacology 10, 9—18 (1976) Y. Ho- urnblade z wspólpracownikami wykazal, ze steze¬ nie ibuterolu, to jest wspomnianego wyzej estru terbutaiiny, rosnie wprawdzie szybciej niz przy stosowaniu terbutaiiny, ale równiez znacznie szyb¬ ciej maleje, to tez w celu utrzymania zadanego stezenia w osoczu trzeba ponawiac dawki tego srodka pieciokrotnie w ciagu doby.B. Dzialanie zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku powodujace rozluznienie oskrze¬ li 15 20 25 35 40 45 50 BI. Badanie lin vitiro na wyizolowanych tchawi¬ cach swinek morskich Tchawice wyciete z swinek morskich przecina sie spiralnie i umieszcza w 10 ml kapieli zawie¬ rajacej roztwór Krebsa i majacej temperature 37°C i napowietrza sie mieszanina tlenu z dwu¬ tlenkiem wegla (Karbogen). Przez dodanie pilokar¬ piny w ilosci 4 • 10-6 miola/litr powoduje sie kur¬ czenie pasków tchawicznych i powisitawanle na¬ prezenia okolo 1,5 g. Za pomoca przekaznika FTO3 l i poligrafu Grass 70 prowadzi sie izometryczna rejestracje. Przed podaniem badanego zwiazku do kapieli dodaje sie czeryne w ilosci 1 • H0r« mola/ /litr, w celu zahamowania hydroliz^ powodowanej przez esteraze. Rejestruje sie stezanie badanych substancji, przy którym nastepuje 50P1/* rozluznie¬ nia (EC50) tchawicy skurczowej' pod Wplywem pi¬ lokarpiny, jak równiez potegujacy lub zmniejsza¬ jacy wplyw badanej substancji na efekt rozluz¬ niania powodowany przez Iterbutaline. W tej dru¬ giej próbie stosowany preparat misniowy traktu¬ je sie uprzednio w ciagu 15 minut badanym zwiaz¬ kiem i dopiero po uplywie tego czasu rejestruje skutek dzialania terbutalimy. Wyniki podane w tabeli 2 swiadcza o tym, ze badany zwiazek I nie wywoluje dzialania rozluzniajacego oskrzela i nie wywiera potegujacego czy hamujacego dzia¬ lania na proces rozluzniania oskrzeli pod wply¬ wem terbutaiiny.B2. Zdolnosc badanyen zwiazków rozszerzania oskrzeli po doustnym podaniu tych zwiazków swinkom morskim Próbom poddawano samce swinki morskiej ga¬ tunku Dunkin-Hartley o masie ciala 150—-200 g.W ciagu okolo 15 godzin przed podawaniem ba¬ danych zwiazków zwierzetom nie dawano pozy¬ wienia, a jedynie wode bez ograniczen. Badany zwiazek lub sam nosnik (próby kontrolne) wpro¬ wadzano przez isoinde zoladkowa. W celu ustalenia odpowiedniego okresu czasu pomiedzy chwila po¬ dania badanegio zwiazku i wystawieniem zwierzat na dzialanie histaminy, okreslano najwyzsze ste¬ zenie terbutaiiny wytworzonej w surowicy krwi na skutek hydrolizy badanego zwiazku i okreslano metoda fragmentografii masowej zawartosc terbu¬ taiiny w surowicy. Najwyzsze stezenie wystepo¬ walo po uplywie 50—6*0 minut od podania bada¬ nego zwiazku i ten moment przyjmowano za czas rozpoczecia dzialania histaminy na zwierzeta.Aerozol histaminowy wytwarzano za pomoca roz- Badany zwiazek i jego wzór Terbuitalina — wzór 11 Terbutalina — wzór 11 Bitolterol — wzór 1,3 Nowy zwiazek — wzór 24 Nowy zwiazek — wzór 16 Tabel [Podana ilosc zwiazku 'w mg/kg V 0,0(3 M 0,6 u.o a 1 Zawartosc zwiazków w ng/ml w osoczu po uplywie czasu podanego nizej w godzinach od chwili po¬ dania badanego zwiazku 1 5,7 4,fc 2;7 0,5 10,3 '0 | 13 13,7 2,9 1,9 2,2 9,2 2,4 4,0 10,0 14 6,1 2,2 M . 7,3 9,4 (6 3,4 1,9 1,2 8,0 6,7 (8 2^2 12 U 16 0,8 24 | 0,35 nie mierzono ¦»* tu 5,0 5,5 1 13,8 B,l 1 2,0 W *fi \128 513 13 14 Tabela 2 Badany zwiazek i jego wzór Terbutalina wzór 11 Nowy zwia¬ zek — wzór | 24 Sltezenie badanego zwiazku powodu¬ jace 50% rozluznie- (nia tcha¬ wicy mole/litr ,xio-' 2,1±0,5 powyzej 2100 Liczba prób 6 3 Wplyw badanej substancji na roz¬ kurczajace dzlialamie tetrbuta- liny 1 1- brak pylaczy Birda z roztworu zawierajacego 0,012% chlorowodorku histaminy i 3% gliceryny* Dzialanie zabezpieczajace okreslano na podstawie zwloki w wystepowaniu oznak niedotlenienia zwierzat. Ze zwierzat w próbach porównawczych ponad QQP/o wykazywalo trudnosci w oddychaniu juz w ciagu pierwszych 3 minut po podaniu aerozolu histami¬ ny zwierzeta, którym podano badany zwiazek i które nie wykazywaly trudnosci w oddychaniu, uznano za zabezpdeczone.Wyniki podane w tabeli 3 swiadcza o tym, ze zwiazek wytwarzany sposobem wedlug wynalazku ma w stosunku molowym zdolnosc zabezpieczania zwierzajt przed wywolanym przez histamine skur¬ czem oskrzeli slabsza niz terbutalina,.Tabela 3 Badany zwiazek i jego wzór Terbutalina — wzór 11 Nowy zwiazek — wzór 24 Dawka badanego zwiazku zabezpieczajaca 50% bada¬ nych zwierzat (ED50) przed dzialaniem histaminy w okresie dluzszym niz 3 minuty 1 mg/kg 0,4 '2,7 mol/kg 1,5.10-* | 6,7 . lO"3 ] C. Dzialanie badanych zwiazków na wyosobnio¬ ne preparaty serca.Cl. Próba dn vitro na wyosobnionych przedsion¬ kach iserca swinek morskich W badaniach sitosowano samce swinki mor¬ skiej Dunkiin-Hartley o masie ciala 400—500 g. Po wykrwawieniu i usunieciu serca odcinano przed¬ sionki serca od czesci komarowej i zanurzano je w roztworze Krebsa o temperaturze 37°C, napo¬ wietrzanym karbogenem. Czestotliwosc i sile sa¬ morzutnych uderzen preparatu rejestrowano za pomoca przetwornika Grass FT03, a sygnaly z izometrycznego przetwornika byly po wzmocnie¬ niu rejestrowane w poligrafie Grass 7D.Przed wprowadzeniem badanych zwiazków* do kapieli z preparatem serca dodawano inhibitor e- sterazy, a mianowicie eseryne, w ilosci 1 • 10_* mo¬ la/litr. Obserwowano dzialanie badanych zwiaz¬ ków na preparat serca, to jest ich wplyw na cze¬ stotliwosc bida (dzialanie chronotropowe) i na sile uderzen serca (dzialanie inotropowe), jak rów¬ niez ewentualne wspóldzialanie zwiazku wytwo¬ rzonego sposobem wedlug wynalazku z terbutali¬ na. Wyniki podane w tabeli 4 swiadcza o tym, ze badany zwiazek o wzorze 24 nie wykazuje dzia¬ lania chronotropowego ani iniotropowego.W celu stwierdzenia ewentualnego wplywu zwia¬ zku o wzorze 24 na chronotropowe i imotropowe dzialanie terbultaliny, do kapieli z preparatem ser¬ ca dodawano zwiazek ten w. ilosci takiej samej, jak terbutalina. Wyniik prób podane w tabela 4 swiadcza o tym, ze zwiazek o wzorze 24 nie ma wplywu na chronotropowe i inotropowe dzialanie terbutaliny.Tabela 4 Badany zwiazek i jego wzór Terbutalina — wzór 11 Nowy zwiazek — | wzór 24 Dzialanie na wyosobnione przedsionki serca Dzialanie inotropowe W J Dzialanie chronotropowe 1,0 0 C2. Badanie in vivo wplywu zwiazków na liczbe skurczów serca u psów Badania prowadzono na 5 samcach psa goncze¬ go o masie ciala 13—18 kg, poddajac psy próbom wielokrotnie, ale najwyzej raz na tydzien. W nocy poprzedzajacej próby nie dawano psiom pozywie¬ nia, a tylko wode bez ograniczen. Badany zwia¬ zek rozpuszczano w 8 ml destylowanej wody 1 wprowadzano rta tyl paszczy psa za pomoca strzy¬ kawki i krótkiej rurki, a nastepnie poplukiwano 8 ml wody.Krew pobierano z zyl odpromieniowych w prze¬ dnich nogach za pomoca rurek polaczonych ze zródlem zmniejszonego cisnienia. Jako inhibitor esterazy dodawano do próbek krwi fluorofosforan dwuizopropylu, odwirowywano próbki w tempe¬ raturze 5°C i metoda fragmentografii masowej oznaczano zawartosc terbutaliny w surowicy krwi.Ta zawartosc terbutaliny wskazuje, w jakim stop¬ niu badany zwiazek dziala rozkurczajace na o- iskrzela.Badany zwiazek podawano w takich ilosciach, aby wywolywac stezenie terbutaliny takie, jakie przy klinicznym stosowaniu samej terbutaliny u- waza sie aa skuteczne, a mianowicie co najmniej 2 ngi/ml surowicy w ciagu $—8 godzin. Skurcze iserca okreslano statoskopem jako srednia z 3 okre- 10 / 15 M 35 30 35 40 45 50 55 9015 128 513 16 slen w ciagu 5 rciinut i liczbe te ustalano przed i po podaniu badanego zwiazku.Wzgledny skutek dzialania badanych zwiazków na skurcze serca zwierzat uzyiskuje sie nanoszac na wykres wzrost liczby skurczów mierzony przy okreslonym stezeniu terbutaliny w surowicy w stosunku do logarytmu tego stezenia terbutaliny.Wykorzystuje sie tylko wartosci przed i do naj¬ wiekszego wzrostu Mczby uderzen serca i na wy¬ kresie uzyskuje sie zasadniczo linie prosta. Gdy taka linie wykreslimy dla kazdego z badanych zwiazków, wówczas z nachylenia tej linii widac zaleznosc liczby uderzen serca od stezenia bada¬ nego zwiazku w surowicy krwi.W opisywanych próbach badano kat nachylenia tej linii i wspólczynnik zaleznosci w odniesieniu do -terbutalnny i zwiazku o wzorze 24, wytwo¬ rzonego sposobem wedlug wynalazku. Wyniki po¬ dane w tabeli 5 swiadcza o tym, ze zwiazek ten powoduje znacznie mniejszy wzrost liczby uderzen serca niz terbutalina.Tabela 5 Terbuta¬ lina — wzór 11 Nowy zwiazek — wzór 24j 0,01—0,1 0,3 —3 .£¦* .9} $-8 /Wspól¬ czynnik nalez¬ nosci 1.04, 0,63 0,9598 0,9324 .Liczba pomia¬ rów 12 10 Omówienie wyników prób Przede wszystkim nalezy stwierdzic, ze zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku ulegaja hydrolizie w surowicy krwi i plynach w organiz¬ mie i wytwarza sie terbutalina dzialajaca rozkur- .czajaco na oskrzela. Fakt, ze taka hydroliza za¬ chodzi jest oczywisty w swietle opisanych prób, w czasNe których mierzono stezenie terbutaliny. 10 Próba A wykazala, ze wytwarzany sposobem wedlug wynalazku zwiazek o wzorze 24 daje kli¬ nicznie uzyteczne stezenie terbutaliny, to jest co najmniej 2 ng/ml utrzymujace sie w ciagu okre¬ su czasu przynajmniej 2 razy dluzszego od tego, jaki uzyskuje .sie przy podaniu samej terbutaliny, a mianowicie 16 godzin w porównaniu z 8 godzi¬ nami.W próbie BI wykazano, ze wytwarzany zgodnie z wynalazkiem zwiazek o wzorze 24 jako taki nie powoduje rozluznienia oskrzeli i nie ma wplywu na rozluznianie oskrzeli przez terbutaline.W próbie B2 prowadzonej in vivo ze swinkami .morskimi wykazano, ze zwiazek o wzorze 24 dzia- 15 Ja rozkurczajaoo na oskrzela przy podawaniu do¬ ustnym i ze to dzialanie jest w stosunku molowym okolo 5 razy slabsze od dzialania terbutaliny.Próba Cl prowadzona in viitro wykazuje, ze zwiazek wytwarzany sposobem wedlug wynalazku *• nie dziala inotropowo ani chronotropowo na pre- jparat serca swinki morskiej. W próbie tej stoso¬ wano dodatek iinmMtona esterazy, aby upewnic sie, ze osiagniety skutek jest powodowany dziala¬ niem zwiiazku o wzorze 24, a nie produktu jego 23 hydrolizy, to jest terbutaliny.W próbie C2 prowadzonej in vivo na psach wy¬ kazano, ze wytwarzany zgodnie z wynalazkiem zwiazek o wzorze 24 dziala pobudzajaco na ser¬ ce w stopniu znacznie mniejszym niz terbutali- 3* Na' podstawie tych wyników mozna stwierdzic, ze zwdazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku sa srodkami powodujacymi rozkurczanie o- skrzeli i wywieraja to dzialanie w ciagu bardzo 35 dlugiego okresu czasu, a równoczesnie oddzialy- wuja na serce w stopniu znacznie mniejszym niz .terbutalina, bedaca znanym srodkiem rozkurcza¬ jacym oskrzela.Fakt, ze przy stosowaniu zwiazków wytwarza¬ nych sposobem wedlug wynalazku stezenie w su¬ rowicy krwd produktu ich hydrolizy, to jest ter¬ butaliny, utrzymuje sie w ciagu dluzszego czasu na wysokim poziomie, mianowicie 2ng/ml lub wyz¬ sze, oznacza, ze stosujac te zwiazki mozna zmniej¬ szyc liczbe zabiegów, którym poddawani sa w ciagu doby pacjenci cierpiacy na astme. Poniewaz okres skutecznego dzialania tych zwiazków wy¬ nosi okolo 16 godzin, przeto mozna stosowac w ciagu doby jedna dawke, nie zaklócajac snu pa- 50 cjenta, a przy tym uzyskuje sie dzialanie skute¬ czne i z mniejszymi skutkami ubocznymi. 40 45 55 65 Zastrzezenia patentowe X. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1- -fenylo-etanolu o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza rodnik Ill^rzed.butylowy, R1 oznacza atom wodoru lub ma znaczenie podane nizej dla R*, a R2 oznacza grupe o wzorze 2, w którym R4 ozrta- cza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1-^3 ato¬ mach wegla, a R8 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o 1^3 atomach wegla lub grupe o wzo¬ rze 3, w którym R5 oznacza grupe hydroksylowa lub grupe alkoksylowa o 1—3 atomach wegla,17 128 513 18 przy czym gdy Rs oznacza atom wodoru, wów¬ czas i R4 oznacza atom wodoru, a gdy Rs oznacza irodnik alkilowy o 1—3 atomach wegla, wówczas R4 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—3 atomach wegla i gdy R8 oznacza grupe o wy¬ zej opisanym wzorze 3, wówczas R4 oznacza atom wodoru, jak równiez farmakologicznie dopuszczal¬ nych soli tych zwiazków, znamienny tym, ze no¬ wy zwiazek o wzorze 83, w którym R, R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie, a R6 oznacza aitom wodoru lub grupe zabezpieczajaca atom azotu, ta¬ ka jak jedno- lub dwupierscieniowa grupa aral- kilowa o najwyzej 11 atomach wegla, zwlaszcza grupa benzylowa lub naftylometylowa i gdy R1 albo R2 oznacza atom wodoru, wówczas wystepu¬ jaca grupa hydroksylowa moze byc zabezpieczo¬ na grupa taka, Jak rodnik alkilowy lub acylowy o najwyzej 5 atomach wegla, albo taka jak jedno- lub dwupierscieniowa grupa aralkilowa o naj¬ wyzej 11 atomach wegla, zwlaszcza grupa benzylom wa lub naftylometylowa, poddaje sie redukcji i w otrzymanym produkcie odszczepia sie w znany sposób ewentualnie wystepujace grupy zabezpie¬ czajace i zastepuje je atomami wodoru, a na¬ stepnie otrzymany zwiazek o wzorze 1 ewentual¬ nie rozdziela sie na poszczególne optycznie czyn¬ ne izomery i/albo przeprowadza w farmakologi¬ cznie dopuszczalna sól. 2. Sposób wedlug zastirz. 1, znamienny tym, ze redukcji poddaje sie zwiazek o wzorze 83, w którym R i Rf maja znaczenie podane w zastrz. 1, a R1 i R2 oznaczaja grupy o wzorze 2, w którym R* i R4 oznaczaja rodniki metylowe. 3. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1-fe- nyloetanolu o ogólnym wzorze 1, w którym R o- znacza rodnik cyklobutylowy lub rodnik 1-metylo- cyklobutylowy, R1 oznacza atom wodoru lub ma znaczenie podane nizej, dla R2, a R2 oznacza grupe o wzorze 2, w którym R4 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—13 atomach wegla, a Ra oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o 1—3 ato¬ mach wegla lub grupe o wzorze 3, w którym Rs oznacza grupe hydroksylowa lub grupe alkoksylo- wa o 1^3 atomach wegla, przy czym gdy R* o- znacza aitom wodoru, wówczas i R4 oznacza atom wodoru, a gdy R* oznacza rodnik alkilowy o 1—3 atomach wegla, wówczas R4 oznacza atom wodo¬ ru lub rodnik alkilowy o 1—3 atomach wegla i gdy R8 oznacza grupe o wyzej opisanym wzorze 3, wówczas R4 oznacza atom wodoru, jak rów¬ niez farmakologicznie dopuszczalnych soli tych zwiazków, znamienny tym, ze nowy zwiazek o wzorze 83, w którym R, Ri1 i R2 maja wyzej po¬ dane znaczenie, a Rfl oznacza atom wodoru lub grupe zabezpieczajaca atom azotu, taka jak jed¬ no- lub dwupierscieniowa grupa aralkilowa o naj¬ wyzej 11 atomach wegla, zwlaszcza grupa benzy¬ lowa lub naftylometylowa i gdy R1 albo R2 ozna¬ cza altom wodoru, wówczas wystepujaca grupa hy¬ droksylowa moze byc zabezpieczona grupa taka, jak rodndk alkilowy lub acylowy o najwyzej 5 atomach wegla, albo taka jak jedno- lub dwu¬ pierscieniowa grupa aralkilowa o najwyzej 11 atomach wegla, zwlaszcza grupa benzylowa lub naftylornetyIowa, poddaje sie redukcji i w otrzy¬ manym produkcie odszczepia sie w znany sposób ewentualnie wystepujace grupy zabezpieczajace i zastepuje je atomami wodoru, a nastepnie otrzy¬ many zwiazek o wzorze 1 ewentualnie rozdziela sie na poszczególne optycznie czynne izomery i/albo przeprowadza w farmakologicznie dopuszczalna sól. 10 15 20 25 30128 513 Rj0 ^ * R2Ó /~yCH-CH2-NH-R Wzór 1 /N-c- R4 Wzór 2 Wzór 3 wAn-c H Wzór4 H0< v=/ N-C Wzór 5 ch3o hT\ ? CH,CH,0- ^--^ N-C- / '3W,,2 H Wzór 6 H ./ Wzór 7 0 -c- CH3CH2CH20^(JX °y Wzór8 H CH3 ch3 ^-c- Wzór 9 \_/~ CH-CHj-NH-C-CHa CH3 CH, U CH3 ic CH '3 Wzór 10 HO Wzór 11 CH, HOCH2 OH CH, H°-{3yCH-CH2-NHC-CH3 CH, O Wzor 12 3 H3C-Q-c'0 a CH3 H3C^w"C-0-\VCH~CH2-NH-C-CH O Wzór 13 CH, H2N-C-0_^ OH CH, H2N-C-0 Ó f V-CH-CH2-NH-C-CH3 Wzór 14 CH,128 513 CH3 ? \n-C-ow oh ch3 W ( VCH-CH2-NH-C-CH3 ^N-C-0^ CH3 / ii H 0 Oi3CH2 0 H Wzór 15 CH,CHo 3 ^N-C-0 / li H 0 CH, OH CH-CHj-NH-C-CHa CH3 Wzór 16 CH3CH?CH2 0 X-C-0 . OH CH3 H fY-CH-CH,- NH- C - CH, CH3CH2CH2 H / N-C-0' CH, Wzór 17 HClCHjJj u ^N-C-0. OH CH3 HCICH^ ^CH-^-NH-c-CH, ^N-C-0 H"" o Wzór lS CH, HO v\ o /N-C-0 OH CH, H / N-C-0 / yCH-CHjj-NH-C-CH: •Uli Wzór 19 CH3n-/A 9 H' CH,0-^~^ N-C-< OH CH, -CH-CH2-NHC-CH3 N-C-0 H O CH, Wzór 20128 513 W^KJ^N-C-0 OH CH3 ^ y~\_CH- OL- NH- C -CH3 CHjC^O 0N_c_o=/ CH, 9 v=/zN Sf U Wzór21 3 H O CH3CH2CH20 "O^N-C-O H CH3CH2CH20^^N-c-0 (CH3)2CH-0-ON-6-C H (CH3)2CH -O ^3N-C-0^= H 6 CH3 i -CH2-NH-C-CH3 Wzór 2 2 OH f\ I CH, CH3 CH-CH2-NH-C-CH3 Wzór 23 CH, CH, 9 N-C-0 CH3 CH3 OH \ un CH3 ,=/ CH, Wzór 24- HCiCH^ O _V^ * CH CH3CH2 ? C^CH, CH3CH2 OH CH3 1 -CHrNH-C-CH3 N-C-0 CH, CH3CH2 o Wzór 25 CH3CH2CH2 O ^N-C-0 CHaCHjCH, ^-c-0 CHjCHjCHj Ó CH, H-CHj-NH-C-CHa CH, Wzór 26 "^ OH CH, H,N-C-0^^ ( yCH-CHj-NH-C- CH, Wzór 28 CH, CH, CH f^yCH-CH2-NH-C- ^N-C-O^"^ ty i Wzór 29 CH, 1 O HO CH3CH2 N-C-0 * ó OH CH, CH3 ^ ^Ch-ch2-nh-c-ch3 CH, Wzór 30128 513 H /N-C-0 u/ ii H O CH3 OH CH-CH2-NH Wzór 31 HO OH CH3 C-CH, i i CH, CH, Oh H O / l Wzór 32 HO OH i CH, CH, hchO\ ( yCH-CUj-NH- /N-C-O-^7 H Q Wzór 33 HO OH CH.../N-C-O-^ -NH- Wzor3A- HO OH CH,CHoO ^CH-CH.-NH H • Wzór35 C-CH3 CH3 CH3 -C-CH, i J CH3 CH3 -C-CH, i J CH, HO CH.C^CH^O-^jK.H / N-C-O- OH CH3 ^^CH-CHj-NH-C-^ Wzór 36 CH, CH3 HO OH CH3 HCO-(A ( VCH-CH2-NH-C-CH CH3 /N-C-0- H ó Wzór 37 CH, "L. OH CH CH3 3 ( VcH-CH2-NH~C-CH3 -C-0-^^ CH3 CH3 O \A/*r« 3 Wzór- 33128 513 CH3CH2 CHgC^ 6 CH^CHaCH* N-C-0 9* H-CHj-NH-C-CHg CH, CH3 ^ V:h-ch2-nh-C-ch3 CH, CH3CH2CH2 O CH, i J HC ch^-n-c-o ch3/ CH3 CH3QH^N_C_0 CH3 0 HO.CH3 /f ^h-cHj-NH-C-CHj CH, CH3 H-CH2-NH-C-CH3 Wzór 42 OH CH3 CH3 CH3CH2CH2 fVCH-CH2-NH-C-CH3 -^ CH, CH3CH2 0 l?u Wzor43 O H2N-C-0 V-\0H fVCH-CH,-NH-CH CH, H2N-C- O O CH„ ^O^ Wzór 44 CH, O N-C-0 H CH3 ;n-c-o H O n. OH /CH2 /^yCH-CH2-NH-CH XCH2 / ™2 Wzór45 CH3CH2 O Hfc-V OH CH3CH2 ^CH-CH,-NH-CH !2 ^N-C-0 H O Wzór 46128 513 CH8CH2CH2 C ^N-C-0\_^ OH CH2 ' ^N-C-0 Wzór 47 ch; Wzór 48 HO^Y 0° \=^N-L-0^ OH x=/ N-C-0 _ H f VCH-CH,- CH30-fX =/ V./N-C--0 H 6 CH2 CH-CHj-NH-CH^ ^CH2 OH CH, CH L-NH - CH CH-, 2 x y .CH, Wzór 49 CH2 ,H-CH2-NH-CH XCH2 CH2 Wzór 50 CHSCH, O /N-C-°x OH OUCH, uiiiCH \" / N-C-0 (/ VcH-CH,-NH-CH' CH2 XCH, Cl! i Wzór 51 ii3Ul2 O HO OH JZ% StN-C-0 O CH, Wzór 52128.513 CH, HO ;N-C-0 Oi-i CH2 l ^-CH-CH2-NH-CH^ Nty H W^ór 53 SCH2 HQ OH CH, CH3CH2 { vch-ch,-nh-ch; ;ch H ó Wzór 54 HO OH CH2 HQ< ^ ^yCH-CHj-NH-CH^ \H2 H O Wzór 55 OH CH2 CH,0/A <_«-fflfNH-CH; )H ^•N-C-0 H i Wzór56 \ / CH, HO OH ^Hj CH3 /"A-CH-Ca-NH-CH^ ^Hj CH, Ó wzór 57 HO HO CHo CH3CH2 /"yCH-CH^-NH-CH^ XCH2 CH3CH2 0 Wzór 58 OH CH, HO CH3CH2 /N-C-0 CH3 Ó f\ H-CHo-NH-CH CH2 CH, Wzór 59 9 HaN-C-O.HoN-C-O" * 1 0 OH CH3/CH2 f/ ^.cH-ca-NH-C7 CH2 CHj Wzór 60128 513 CH, / H CH3 N_C~°y_^ OH CH3 /CHj ( yCH-CHz-NH-C )CH2 =/ XCH2 Wzór 61 •N-C-0 * 6 CH3CH2 O Vc-0_. OH CH3 CK, /N C O Wzór62 cw&Y w CH3 ^ N-C O ^br 63 hT Ó HO H (y^--o^-mV )ch* H Ó Wzór64 fH 0 /~\ 9 |^ I Wzór 65 OH CH3 m CH3 0 OH CH3/H2 CH, r\cH-CH2-NH-Cx /CHj CH3 W CH2 CH3 O N-C-0_^ wn r;y'^ \A/zór 66 CH,CH. O 3^2 T . OH CH^ ^ CH3CH2 CH3CH2 ^^rYCH-CHr^ ^ w ^N-CO 3^2 WaSrt7 CH,CH- O CHj CH3/CH, HjN-C-0 O HO, OH Qk:h-ch2-nh-cx /CHj Wzór 68128 513 CH3 II * H O HO. OH _..a _.., ,f XXrH-CH2-NH-C( )CH2 CH3 CH2 '\ Wzór 69 CHj H°. OH CH3 ^CKj CH3CH2 (_YCH-CH2-r#< H2 ^N-C-O^ \ /* h 6 Wzór 70 CH, HO \ w OH CH3 CH2 HO-f" \ \ VK_CH2-NH - C x ^CH2 /NC-0 H h Wzór 71 CH3frf H 6 HO. OH H-CHj-NH-C CH3/CH2 \ ;ch, Wzcr72 CH2 HO oh CH3 N-C-0 CH3 ó CH3 CH2 H-CHj-NH-C^ ^CHj CH, Wzór 73 H°k_ OH CH3CH^ CH3CH2 O ^N-C-O^^ / II CH3/CH2 <^)-CH-CH2-NH-CN /CH2 Wzór 74- HO CH3CH2 ^)N-C-0 CH3 ó OH CH3 CH2 /f ^-CH-CHj-NH-C /CH2 \ CHj Wzbr75 HO HO^ VcH-CH2-NH-CH3 ÓH Wzór 76128 513 CH3 I HO HO^^CH-CHz-NH-CH OH CH, Wzór 77 HO CH, \~J-Q\-Cfy-lU-Q\ HO OH Wzór78 CH, CH3 O HC-C-0 CH CH, l '3 HC-C-0 1 1 CH, O / OH al LJ^H"CH2~ m ~ C~ CH3 CH, Wzór 79 {~VcH'CH'.NH.H^ HO W/ I I OH CH* Wzór 80 -\ Q_j (\CH-CH2-NH-CH^ ^CH, HO ^ÓH \ CH'2 Wzór 81 HO CH3 CH CH-CHrNH-a'' ^CH; HCT OH X *CH / Wzór 82 R10v o v/-C-CH2-r^--R / R& R20 Wzor 83 CH, O -C-0 0 CH )~\ CH3 V A .N-C-0 CH, O yy CH3 C-CH,-N—Ó-CH, CH2 CH3 Wzór 84128 513 O Wzór 85 O N-C-O. O OVc-CH2-8r N-C-0 O Wzór 86 CH3 C-CHaN - C-CH3 CH2 CH3 87 CH, CH :N-C-0 OH i CH, 0)-iH-CHrN-C-CH3 HO H ru nv Wzór 89 ^M3 CH3 O ^n-c-o, o Wzór 89 CH3 0 N-C0v o CH3 rvcH,-o~^ Wzór 90 CHgCHj-N-C-O- H CHjCHj-N-C H k CH3 'O^-CHj-N-C-CH, CHj CH3 Wzór 91128 513 BzO O CH3 l yc-CHj-N- C-CH3 BzO^ Bz CH3 HQ, O CH3 W/C ^-C-C^-NH-C-CH, H HO CH, HO O CH3 CH3 O f/ M-CHj-NH-C-CH3 + ^N-C-Cl CH3 CH, CH3 O NC-0 0 CH3 CH3 ^yc-CHj-NH-C -CH3 CHa ^ CH3 ^N-C-0 CH3 6 Schemat la CH3COOH lub CF3COOH HO rw- CH, HO CH, O ^N-C-Cl CH, pirydyna CH3 O N-C-0 0 CH* tyi-cH, ch3 W ^n-c-o CH9 i Br, dioksan Schemat Ib cd. cfiT N-i O 11 c-o CH3 CH3 chT CH3 //% cd. schematu 1b o C-CH2Br :N c-o II o rN_ o » c-o :N- c-o 6 o I CH, BzNH-C(CH3). 3'3 aceton /f VC-CH2-N-C—CH3 Bz CH3 Schemat 1b DN-3, zam. 666/83 Cena 100 zl PL PL PL PL
Claims (3)
1. Zastrzezenia patentowe X. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1- -fenylo-etanolu o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza rodnik Ill^rzed.butylowy, R1 oznacza atom wodoru lub ma znaczenie podane nizej dla R*, a R2 oznacza grupe o wzorze 2, w którym R4 ozrta- cza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1-^3 ato¬ mach wegla, a R8 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o 1^3 atomach wegla lub grupe o wzo¬ rze 3, w którym R5 oznacza grupe hydroksylowa lub grupe alkoksylowa o 1—3 atomach wegla,17 128 513 18 przy czym gdy Rs oznacza atom wodoru, wów¬ czas i R4 oznacza atom wodoru, a gdy Rs oznacza irodnik alkilowy o 1—3 atomach wegla, wówczas R4 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1. —3 atomach wegla i gdy R8 oznacza grupe o wy¬ zej opisanym wzorze 3, wówczas R4 oznacza atom wodoru, jak równiez farmakologicznie dopuszczal¬ nych soli tych zwiazków, znamienny tym, ze no¬ wy zwiazek o wzorze 83, w którym R, R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie, a R6 oznacza aitom wodoru lub grupe zabezpieczajaca atom azotu, ta¬ ka jak jedno- lub dwupierscieniowa grupa aral- kilowa o najwyzej 11 atomach wegla, zwlaszcza grupa benzylowa lub naftylometylowa i gdy R1 albo R2 oznacza atom wodoru, wówczas wystepu¬ jaca grupa hydroksylowa moze byc zabezpieczo¬ na grupa taka, Jak rodnik alkilowy lub acylowy o najwyzej 5 atomach wegla, albo taka jak jedno- lub dwupierscieniowa grupa aralkilowa o naj¬ wyzej 11 atomach wegla, zwlaszcza grupa benzylom wa lub naftylometylowa, poddaje sie redukcji i w otrzymanym produkcie odszczepia sie w znany sposób ewentualnie wystepujace grupy zabezpie¬ czajace i zastepuje je atomami wodoru, a na¬ stepnie otrzymany zwiazek o wzorze 1 ewentual¬ nie rozdziela sie na poszczególne optycznie czyn¬ ne izomery i/albo przeprowadza w farmakologi¬ cznie dopuszczalna sól.
2. Sposób wedlug zastirz. 1, znamienny tym, ze redukcji poddaje sie zwiazek o wzorze 83, w którym R i Rf maja znaczenie podane w zastrz. 1, a R1 i R2 oznaczaja grupy o wzorze 2, w którym R* i R4 oznaczaja rodniki metylowe.
3. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1-fe- nyloetanolu o ogólnym wzorze 1, w którym R o- znacza rodnik cyklobutylowy lub rodnik 1-metylo- cyklobutylowy, R1 oznacza atom wodoru lub ma znaczenie podane nizej, dla R2, a R2 oznacza grupe o wzorze 2, w którym R4 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—13 atomach wegla, a Ra oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o 1—3 ato¬ mach wegla lub grupe o wzorze 3, w którym Rs oznacza grupe hydroksylowa lub grupe alkoksylo- wa o 1^3 atomach wegla, przy czym gdy R* o- znacza aitom wodoru, wówczas i R4 oznacza atom wodoru, a gdy R* oznacza rodnik alkilowy o 1—3 atomach wegla, wówczas R4 oznacza atom wodo¬ ru lub rodnik alkilowy o 1—3 atomach wegla i gdy R8 oznacza grupe o wyzej opisanym wzorze 3, wówczas R4 oznacza atom wodoru, jak rów¬ niez farmakologicznie dopuszczalnych soli tych zwiazków, znamienny tym, ze nowy zwiazek o wzorze 83, w którym R, Ri1 i R2 maja wyzej po¬ dane znaczenie, a Rfl oznacza atom wodoru lub grupe zabezpieczajaca atom azotu, taka jak jed¬ no- lub dwupierscieniowa grupa aralkilowa o naj¬ wyzej 11 atomach wegla, zwlaszcza grupa benzy¬ lowa lub naftylometylowa i gdy R1 albo R2 ozna¬ cza altom wodoru, wówczas wystepujaca grupa hy¬ droksylowa moze byc zabezpieczona grupa taka, jak rodndk alkilowy lub acylowy o najwyzej 5 atomach wegla, albo taka jak jedno- lub dwu¬ pierscieniowa grupa aralkilowa o najwyzej 11 atomach wegla, zwlaszcza grupa benzylowa lub naftylornetyIowa, poddaje sie redukcji i w otrzy¬ manym produkcie odszczepia sie w znany sposób ewentualnie wystepujace grupy zabezpieczajace i zastepuje je atomami wodoru, a nastepnie otrzy¬ many zwiazek o wzorze 1 ewentualnie rozdziela sie na poszczególne optycznie czynne izomery i/albo przeprowadza w farmakologicznie dopuszczalna sól. 10 15 20 25 30128 513 Rj0 ^ * R2Ó /~yCH-CH2-NH-R Wzór 1 /N-c- R4 Wzór 2 Wzór 3 wAn-c H Wzór4 H0< v=/ N-C Wzór 5 ch3o hT\ ? CH,CH,0- ^--^ N-C- / '3W,,2 H Wzór 6 H ./ Wzór 7 0 -c- CH3CH2CH20^(JX °y Wzór8 H CH3 ch3 ^-c- Wzór 9 \_/~ CH-CHj-NH-C-CHa CH3 CH, U CH3 ic CH '3 Wzór 10 HO Wzór 11 CH, HOCH2 OH CH, H°-{3yCH-CH2-NHC-CH3 CH, O Wzor 12 3 H3C-Q-c'0 a CH3 H3C^w"C-0-\VCH~CH2-NH-C-CH O Wzór 13 CH, H2N-C-0_^ OH CH, H2N-C-0 Ó f V-CH-CH2-NH-C-CH3 Wzór 14 CH,128 513 CH3 ? \n-C-ow oh ch3 W ( VCH-CH2-NH-C-CH3 ^N-C-0^ CH3 / ii H 0 Oi3CH2 0 H Wzór 15 CH,CHo 3 ^N-C-0 / li H 0 CH, OH CH-CHj-NH-C-CHa CH3 Wzór 16 CH3CH?CH2 0 X-C-0 . OH CH3 H fY-CH-CH,- NH- C - CH, CH3CH2CH2 H / N-C-0' CH, Wzór 17 HClCHjJj u ^N-C-0. OH CH3 HCICH^ ^CH-^-NH-c-CH, ^N-C-0 H"" o Wzór lS CH, HO v\ o /N-C-0 OH CH, H / N-C-0 / yCH-CHjj-NH-C-CH: •Uli Wzór 19 CH3n-/A 9 H' CH,0-^~^ N-C-< OH CH, -CH-CH2-NHC-CH3 N-C-0 H O CH, Wzór 20128 513 W^KJ^N-C-0 OH CH3 ^ y~\_CH- OL- NH- C -CH3 CHjC^O 0N_c_o=/ CH, 9 v=/zN Sf U Wzór21 3 H O CH3CH2CH20 "O^N-C-O H CH3CH2CH20^^N-c-0 (CH3)2CH-0-ON-6-C H (CH3)2CH -O ^3N-C-0^= H 6 CH3 i -CH2-NH-C-CH3 Wzór 2 2 OH f\ I CH, CH3 CH-CH2-NH-C-CH3 Wzór 23 CH, CH, 9 N-C-0 CH3 CH3 OH \ un CH3 ,=/ CH, Wzór 24- HCiCH^ O _V^ * CH CH3CH2 ? C^CH, CH3CH2 OH CH3 1 -CHrNH-C-CH3 N-C-0 CH, CH3CH2 o Wzór 25 CH3CH2CH2 O ^N-C-0 CHaCHjCH, ^-c-0 CHjCHjCHj Ó CH, H-CHj-NH-C-CHa CH, Wzór 26 "^ OH CH, H,N-C-0^^ ( yCH-CHj-NH-C- CH, Wzór 28 CH, CH, CH f^yCH-CH2-NH-C- ^N-C-O^"^ ty i Wzór 29 CH, 1 O HO CH3CH2 N-C-0 * ó OH CH, CH3 ^ ^Ch-ch2-nh-c-ch3 CH, Wzór 30128 513 H /N-C-0 u/ ii H O CH3 OH CH-CH2-NH Wzór 31 HO OH CH3 C-CH, i i CH, CH, Oh H O / l Wzór 32 HO OH i CH, CH, hchO\ ( yCH-CUj-NH- /N-C-O-^7 H Q Wzór 33 HO OH CH. ../N-C-O-^ -NH- Wzor3A- HO OH CH,CHoO ^CH-CH.-NH H • Wzór35 C-CH3 CH3 CH3 -C-CH, i J CH3 CH3 -C-CH, i J CH, HO CH.C^CH^O-^jK. H / N-C-O- OH CH3 ^^CH-CHj-NH-C-^ Wzór 36 CH, CH3 HO OH CH3 HCO-(A ( VCH-CH2-NH-C-CH CH3 /N-C-0- H ó Wzór 37 CH, "L. OH CH CH3 3 ( VcH-CH2-NH~C-CH3 -C-0-^^ CH3 CH3 O \A/*r« 3 Wzór- 33128 513 CH3CH2 CHgC^ 6 CH^CHaCH* N-C-0 9* H-CHj-NH-C-CHg CH, CH3 ^ V:h-ch2-nh-C-ch3 CH, CH3CH2CH2 O CH, i J HC ch^-n-c-o ch3/ CH3 CH3QH^N_C_0 CH3 0 HO. CH3 /f ^h-cHj-NH-C-CHj CH, CH3 H-CH2-NH-C-CH3 Wzór 42 OH CH3 CH3 CH3CH2CH2 fVCH-CH2-NH-C-CH3 -^ CH, CH3CH2 0 l?u Wzor43 O H2N-C-0 V-\0H fVCH-CH,-NH-CH CH, H2N-C- O O CH„ ^O^ Wzór 44 CH, O N-C-0 H CH3 ;n-c-o H O n. OH /CH2 /^yCH-CH2-NH-CH XCH2 / ™2 Wzór45 CH3CH2 O Hfc-V OH CH3CH2 ^CH-CH,-NH-CH !2 ^N-C-0 H O Wzór 46128 513 CH8CH2CH2 C ^N-C-0\_^ OH CH2 ' ^N-C-0 Wzór 47 ch; Wzór 48 HO^Y 0° \=^N-L-0^ OH x=/ N-C-0 _ H f VCH-CH,- CH30-fX =/ V./N-C--0 H 6 CH2 CH-CHj-NH-CH^ ^CH2 OH CH, CH L-NH - CH CH-, 2 x y . CH, Wzór 49 CH2 ,H-CH2-NH-CH XCH2 CH2 Wzór 50 CHSCH, O /N-C-°x OH OUCH, uiiiCH \" / N-C-0 (/ VcH-CH,-NH-CH' CH2 XCH, Cl! i Wzór 51 ii3Ul2 O HO OH JZ% StN-C-0 O CH, Wzór 52128.513 CH, HO ;N-C-0 Oi-i CH2 l ^-CH-CH2-NH-CH^ Nty H W^ór 53 SCH2 HQ OH CH, CH3CH2 { vch-ch,-nh-ch; ;ch H ó Wzór 54 HO OH CH2 HQ< ^ ^yCH-CHj-NH-CH^ \H2 H O Wzór 55 OH CH2 CH,0/A <_«-fflfNH-CH; )H ^•N-C-0 H i Wzór56 \ / CH, HO OH ^Hj CH3 /"A-CH-Ca-NH-CH^ ^Hj CH, Ó wzór 57 HO HO CHo CH3CH2 /"yCH-CH^-NH-CH^ XCH2 CH3CH2 0 Wzór 58 OH CH, HO CH3CH2 /N-C-0 CH3 Ó f\ H-CHo-NH-CH CH2 CH, Wzór 59 9 HaN-C-O. HoN-C-O" * 1 0 OH CH3/CH2 f/ ^.cH-ca-NH-C7 CH2 CHj Wzór 60128 513 CH, / H CH3 N_C~°y_^ OH CH3 /CHj ( yCH-CHz-NH-C )CH2 =/ XCH2 Wzór 61 •N-C-0 * 6 CH3CH2 O Vc-0_. OH CH3 CK, /N C O Wzór62 cw&Y w CH3 ^ N-C O ^br 63 hT Ó HO H (y^--o^-mV )ch* H Ó Wzór64 fH 0 /~\ 9 |^ I Wzór 65 OH CH3 m CH3 0 OH CH3/H2 CH, r\cH-CH2-NH-Cx /CHj CH3 W CH2 CH3 O N-C-0_^ wn r;y'^ \A/zór 66 CH,CH. O 3^2 T . OH CH^ ^ CH3CH2 CH3CH2 ^^rYCH-CHr^ ^ w ^N-CO 3^2 WaSrt7 CH,CH- O CHj CH3/CH, HjN-C-0 O HO, OH Qk:h-ch2-nh-cx /CHj Wzór 68128 513 CH3 II * H O HO. OH _..a _.., ,f XXrH-CH2-NH-C( )CH2 CH3 CH2 '\ Wzór 69 CHj H°. OH CH3 ^CKj CH3CH2 (_YCH-CH2-r#< H2 ^N-C-O^ \ /* h 6 Wzór 70 CH, HO \ w OH CH3 CH2 HO-f" \ \ VK_CH2-NH - C x ^CH2 /NC-0 H h Wzór 71 CH3frf H 6 HO. OH H-CHj-NH-C CH3/CH2 \ ;ch, Wzcr72 CH2 HO oh CH3 N-C-0 CH3 ó CH3 CH2 H-CHj-NH-C^ ^CHj CH, Wzór 73 H°k_ OH CH3CH^ CH3CH2 O ^N-C-O^^ / II CH3/CH2 <^)-CH-CH2-NH-CN /CH2 Wzór 74- HO CH3CH2 ^)N-C-0 CH3 ó OH CH3 CH2 /f ^-CH-CHj-NH-C /CH2 \ CHj Wzbr75 HO HO^ VcH-CH2-NH-CH3 ÓH Wzór 76128 513 CH3 I HO HO^^CH-CHz-NH-CH OH CH, Wzór 77 HO CH, \~J-Q\-Cfy-lU-Q\ HO OH Wzór78 CH, CH3 O HC-C-0 CH CH, l '3 HC-C-0 1 1 CH, O / OH al LJ^H"CH2~ m ~ C~ CH3 CH, Wzór 79 {~VcH'CH'.NH.H^ HO W/ I I OH CH* Wzór 80 -\ Q_j (\CH-CH2-NH-CH^ ^CH, HO ^ÓH \ CH'2 Wzór 81 HO CH3 CH CH-CHrNH-a'' ^CH; HCT OH X *CH / Wzór 82 R10v o v/-C-CH2-r^--R / R& R20 Wzor 83 CH, O -C-0 0 CH )~\ CH3 V A .N-C-0 CH, O yy CH3 C-CH,-N—Ó-CH, CH2 CH3 Wzór 84128 513 O Wzór 85 O N-C-O. O OVc-CH2-8r N-C-0 O Wzór 86 CH3 C-CHaN - C-CH3 CH2 CH3 87 CH, CH :N-C-0 OH i CH, 0)-iH-CHrN-C-CH3 HO H ru nv Wzór 89 ^M3 CH3 O ^n-c-o, o Wzór 89 CH3 0 N-C0v o CH3 rvcH,-o~^ Wzór 90 CHgCHj-N-C-O- H CHjCHj-N-C H k CH3 'O^-CHj-N-C-CH, CHj CH3 Wzór 91128 513 BzO O CH3 l yc-CHj-N- C-CH3 BzO^ Bz CH3 HQ, O CH3 W/C ^-C-C^-NH-C-CH, H HO CH, HO O CH3 CH3 O f/ M-CHj-NH-C-CH3 + ^N-C-Cl CH3 CH, CH3 O NC-0 0 CH3 CH3 ^yc-CHj-NH-C -CH3 CHa ^ CH3 ^N-C-0 CH3 6 Schemat la CH3COOH lub CF3COOH HO rw- CH, HO CH, O ^N-C-Cl CH, pirydyna CH3 O N-C-0 0 CH* tyi-cH, ch3 W ^n-c-o CH9 i Br, dioksan Schemat Ib cd. cfiT N-i O 11 c-o CH3 CH3 chT CH3 //% cd. schematu 1b o C-CH2Br :N c-o II o rN_ o » c-o :N- c-o 6 o I CH, BzNH-C(CH3). 3'3 aceton /f VC-CH2-N-C—CH3 Bz CH3 Schemat 1b DN-3, zam. 666/83 Cena 100 zl PL PL PL PL
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8022439 | 1980-07-09 | ||
| GB8116441 | 1981-05-29 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL232108A1 PL232108A1 (pl) | 1982-08-02 |
| PL128513B1 true PL128513B1 (en) | 1984-02-29 |
Family
ID=26276161
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1981232108A PL128513B1 (en) | 1980-07-09 | 1981-07-08 | Method of obtaining new derivatives of 1-phenyl ethanol |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4419364A (pl) |
| EP (1) | EP0043807B1 (pl) |
| KR (3) | KR850000301B1 (pl) |
| AT (1) | ATE7689T1 (pl) |
| AU (1) | AU539976B2 (pl) |
| CA (1) | CA1180021A (pl) |
| CS (1) | CS221845B2 (pl) |
| CY (1) | CY1273A (pl) |
| DD (1) | DD202001A5 (pl) |
| DE (1) | DE3163871D1 (pl) |
| DK (1) | DK157678C (pl) |
| ES (3) | ES8300678A1 (pl) |
| FI (1) | FI73666C (pl) |
| GR (1) | GR74291B (pl) |
| HK (1) | HK5385A (pl) |
| HU (2) | HU187611B (pl) |
| IE (1) | IE51373B1 (pl) |
| IS (1) | IS1262B6 (pl) |
| LU (1) | LU88304I2 (pl) |
| MX (1) | MX9203239A (pl) |
| MY (1) | MY8700026A (pl) |
| NO (2) | NO152130C (pl) |
| NZ (1) | NZ197628A (pl) |
| PH (2) | PH16535A (pl) |
| PL (1) | PL128513B1 (pl) |
| PT (1) | PT73336B (pl) |
| SG (1) | SG79784G (pl) |
| SU (1) | SU1128830A3 (pl) |
| YU (3) | YU42116B (pl) |
Families Citing this family (42)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE8904064D0 (sv) * | 1989-12-01 | 1989-12-01 | Astra Ab | Improved method of preparing an intermediate for the manufacture of bambuterol |
| SE9000948D0 (sv) * | 1990-03-16 | 1990-03-16 | Draco Ab | New use |
| US5830422A (en) * | 1995-06-23 | 1998-11-03 | Ormiston Mining And Smelting Co. Ltd. | Method for production of sodium bicarbonate, sodium carbonate and ammonium sulfate from sodium sulfate |
| WO1997026871A1 (en) * | 1996-01-29 | 1997-07-31 | Savor, Evelyn | Method of treating undesired uterine contractions using optically pure r- or rr-isomers of adrenergic beta-2 agonists |
| SE9604752D0 (sv) * | 1996-12-20 | 1996-12-20 | Astra Ab | Formulation and use |
| KR20030085658A (ko) * | 2002-04-30 | 2003-11-07 | 한올제약주식회사 | 밤부테롤의 개선된 합성방법 |
| US7495028B2 (en) * | 2002-08-08 | 2009-02-24 | Wen Tan | R-bambuterol, its preparation and therapeutic uses |
| WO2004014290A2 (en) * | 2002-08-08 | 2004-02-19 | Cheng J L | R-bambuterol, its preparation and therapeutic uses |
| CA2537185A1 (en) * | 2003-08-29 | 2005-03-10 | Ranbaxy Laboratories Limited | Inhibitors of phosphodiesterase type-iv |
| EP1694655A2 (en) * | 2003-11-26 | 2006-08-30 | Ranbaxy Laboratories Limited | Phosphodiesterase inhibitors |
| WO2006081986A1 (en) * | 2005-02-07 | 2006-08-10 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Bambuterol and integrin inhibitor combination |
| EP1934219A1 (en) | 2005-09-16 | 2008-06-25 | Ranbaxy Laboratories Limited | Substituted pyrazolo [3,4-b] pyridines as phosphodiesterase inhibitors |
| AU2006305620A1 (en) * | 2005-10-19 | 2007-04-26 | Ranbaxy Laboratories Limited | Compositions of phosphodiesterase type IV inhibitors |
| US20090221664A1 (en) | 2005-10-19 | 2009-09-03 | Abhijit Ray | Pharmaceutical compositions of muscarinic receptor antagonists |
| KR101467590B1 (ko) | 2006-08-22 | 2014-12-01 | 랜박시 래보러터리스 리미티드 | 매트릭스 메탈로프로테나제 저해제 |
| US20100029728A1 (en) * | 2006-09-22 | 2010-02-04 | Ranbaxy Laboratories Limited | Phosphodiesterase inhibitors |
| BRPI0717058A2 (pt) * | 2006-09-22 | 2013-10-15 | Ranbaxy Lab Ltd | Composto, composição farmacêutica, método para tratar, prevenir, inibir ou suprimir uma condição inflamatória ou doença ou doenças do sistema nervoso central e método para a preparação de um composto |
| EP1958947A1 (en) | 2007-02-15 | 2008-08-20 | Ranbaxy Laboratories Limited | Inhibitors of phosphodiesterase type 4 |
| ATE545417T1 (de) | 2007-03-14 | 2012-03-15 | Ranbaxy Lab Ltd | Pyrazoloä3,4-büpyridin-derivate als phosphodiesterasehemmer |
| WO2008111009A1 (en) * | 2007-03-14 | 2008-09-18 | Ranbaxy Laboratories Limited | Pyrazolo [3, 4-b] pyridine derivatives as phosphodiesterase inhibitors |
| EP2111861A1 (en) | 2008-04-21 | 2009-10-28 | Ranbaxy Laboratories Limited | Compositions of phosphodiesterase type IV inhibitors |
| JP2013537533A (ja) | 2010-07-30 | 2013-10-03 | ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド | マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤 |
| EA201390404A1 (ru) | 2010-09-24 | 2013-09-30 | Ранбакси Лабораториз Лимитед | Ингибиторы матричной металлопротеиназы |
| MX368898B (es) | 2012-12-03 | 2019-10-21 | Pfizer | Moduladores selectivos del receptor de androgenos novedosos. |
| US9784726B2 (en) | 2013-01-08 | 2017-10-10 | Atrogi Ab | Screening method, a kit, a method of treatment and a compound for use in a method of treatment |
| CN104557614B (zh) * | 2014-12-15 | 2017-01-04 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种胺的还原方法 |
| CN105622461B (zh) * | 2016-01-29 | 2018-06-19 | 华南理工大学 | 一种化合物及其制备方法与应用 |
| CN105859589B (zh) * | 2016-04-05 | 2018-09-28 | 深圳市康立生生物科技有限公司 | 一种制备班布特罗杂质c的方法 |
| GB201714740D0 (en) | 2017-09-13 | 2017-10-25 | Atrogi Ab | New compounds and uses |
| GB201714734D0 (en) | 2017-09-13 | 2017-10-25 | Atrogi Ab | New compounds and uses |
| GB201714745D0 (en) | 2017-09-13 | 2017-10-25 | Atrogi Ab | New compounds and uses |
| GB201714736D0 (en) | 2017-09-13 | 2017-10-25 | Atrogi Ab | New compounds and uses |
| CN109942462B (zh) * | 2019-03-06 | 2022-01-14 | 宏冠生物药业有限公司 | 一种盐酸班布特罗的合成工艺 |
| GB201903832D0 (en) | 2019-03-20 | 2019-05-01 | Atrogi Ab | New compounds and methods |
| GB202205895D0 (en) | 2022-04-22 | 2022-06-08 | Atrogi Ab | New medical uses |
| EP4651867A1 (en) | 2023-01-20 | 2025-11-26 | Atrogi AB | Beta 2-adrenergic receptor agonists for treatment or prevention of muscle wasting |
| GB202302225D0 (en) | 2023-02-16 | 2023-04-05 | Atrogi Ab | New medical uses |
| GB202303229D0 (en) | 2023-03-06 | 2023-04-19 | Atrogi Ab | New medical uses |
| CN117586152A (zh) * | 2023-11-23 | 2024-02-23 | 黑龙江乌苏里江制药有限公司 | 一种盐酸班布特罗的制备方法 |
| GB202403169D0 (en) | 2024-03-05 | 2024-04-17 | Atrogi Ab | New medical uses |
| WO2025238248A1 (en) | 2024-05-17 | 2025-11-20 | Atrogi Ab | USE OF β2-ADRENERGIC RECEPTOR AGONISTS IN TREATING MUSCLE WASTING |
| CN120585720A (zh) * | 2025-06-12 | 2025-09-05 | 肇庆学院 | 一种双靶点药物的经鼻给药制剂及其应用 |
Family Cites Families (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE178032C1 (pl) | 1961-01-01 | |||
| DE1643488U (de) | 1949-11-28 | 1952-09-11 | G E Hilge Fa | Brutgeraet. |
| DK85789C (da) | 1955-07-05 | 1958-06-30 | Cilag Ag | Fremgangsmåde til fremstilling af d,1- eller 1-isopropyl-aminometyl-(3,4-dihydroksy-fenyl)-karbinol eller salte deraf. |
| DE1768167U (de) | 1958-04-02 | 1958-06-04 | Artur O Herrmann | Warngeraet bei strassenhindernissen. |
| DE1275069B (de) | 1960-02-15 | 1968-08-14 | Boehringer Sohn Ingelheim | 1-(3', 5'-Dihydroxyphenyl)-1-hydroxy-2-isopropylaminoalkane und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| BE622434A (pl) | 1961-09-14 | |||
| FR1324857A (fr) * | 1962-06-14 | 1963-04-19 | Chemie Linz Ag | Procédé pour la préparation de dérivés de la phényléthanolamine |
| GB1141606A (en) | 1965-04-12 | 1969-01-29 | Rech S Et D Applic Scient Et M | Improvements in alkyl ethers of substituted phenylaminoethanols |
| DE1543372A1 (de) | 1966-10-18 | 1971-04-01 | Boehringer Sohn Ingelheim | Verfahren zur Herstellung von o-substituierten 3,4-Dioxyphenylalkanolaminen |
| NO132866C (pl) | 1966-10-19 | 1976-01-21 | Draco Ab | |
| US3937838A (en) * | 1966-10-19 | 1976-02-10 | Aktiebolaget Draco | Orally active bronchospasmolytic compounds and their preparation |
| SE358633B (pl) | 1966-10-19 | 1973-08-06 | Draco Ab | |
| SE335359B (pl) | 1966-10-19 | 1971-05-24 | Draco Ab | |
| FR6087M (pl) | 1967-01-10 | 1968-06-04 | ||
| SE369299B (pl) | 1967-10-18 | 1974-08-19 | Draco Ab | |
| SE338324B (pl) | 1967-12-19 | 1971-09-06 | Haessle Ab | |
| NO129903B (pl) | 1969-04-01 | 1974-06-10 | Sterling Drug Inc | |
| AT294046B (de) | 1969-07-08 | 1971-11-10 | Chemie Linz Ag | Verfahren zur Herstellung des N,N'-Bis[2-(3',4'-dihydroxyphenyl)-2-hydroxyäthyl]-hexamethylendiamins, seiner optisch aktiven Formen und der Salze derselben |
| US3657319A (en) * | 1970-05-05 | 1972-04-18 | Smith Kline French Lab | Alpha-aminoalkyl-4-hydroxy-3-carboalkoxyaminobenzyl alcohols |
| NO126437B (pl) | 1970-08-05 | 1973-02-05 | Draco Ab | |
| NL7112938A (pl) | 1970-09-30 | 1972-04-05 | ||
| CH550771A (de) | 1970-10-30 | 1974-06-28 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur herstellung von phenaethylaminderivaten. |
| US3876679A (en) | 1970-12-09 | 1975-04-08 | Aldrich Chem Co Inc | Di-substituted phenethylcarbamic acid esters |
| NL7213759A (pl) | 1971-10-19 | 1973-04-25 | ||
| US4011258A (en) | 1973-06-21 | 1977-03-08 | Aktiebolaget Draco | Orally active bronchospasmolytic compounds |
| FI56673C (fi) | 1974-03-29 | 1981-02-04 | Huhtamaeki Yhthymae Oy | Nytt foerfarande foer framstaellning av alfa-tert-bytylaminometyl-4-hydroxy-m-xylen-alfa1 alfa3-diol |
| JPS556625B2 (pl) | 1974-05-16 | 1980-02-18 | ||
| US4063025A (en) * | 1975-02-05 | 1977-12-13 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | 4-Substituted amino-α-aminomethylbenzyl alcohol derivatives |
| SE7510988L (sv) | 1975-10-01 | 1977-04-02 | Draco Ab | Nya farmaceutiskt aktiva foreningar |
| DE2710997C3 (de) * | 1977-03-14 | 1980-08-14 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | 4-Alkoxy carbonylamino-phenyläthanolamine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
-
1981
- 1981-06-30 DE DE8181850117T patent/DE3163871D1/de not_active Expired
- 1981-06-30 CY CY1273A patent/CY1273A/xx unknown
- 1981-06-30 AT AT81850117T patent/ATE7689T1/de active
- 1981-06-30 EP EP81850117A patent/EP0043807B1/en not_active Expired
- 1981-07-01 US US06/279,672 patent/US4419364A/en not_active Expired - Lifetime
- 1981-07-07 IE IE1522/81A patent/IE51373B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-07-07 NO NO812311A patent/NO152130C/no unknown
- 1981-07-07 PH PH25872A patent/PH16535A/en unknown
- 1981-07-07 NZ NZ197628A patent/NZ197628A/en unknown
- 1981-07-07 AU AU72618/81A patent/AU539976B2/en not_active Expired
- 1981-07-08 PL PL1981232108A patent/PL128513B1/pl unknown
- 1981-07-08 FI FI812158A patent/FI73666C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-07-08 CS CS815265A patent/CS221845B2/cs unknown
- 1981-07-08 CA CA000381360A patent/CA1180021A/en not_active Expired
- 1981-07-08 DK DK303481A patent/DK157678C/da active
- 1981-07-08 IS IS2657A patent/IS1262B6/is unknown
- 1981-07-08 ES ES503768A patent/ES8300678A1/es not_active Expired
- 1981-07-08 HU HU813788A patent/HU187611B/hu unknown
- 1981-07-08 SU SU813308249A patent/SU1128830A3/ru active
- 1981-07-08 PT PT73336A patent/PT73336B/pt unknown
- 1981-07-08 HU HU811986A patent/HU184959B/hu unknown
- 1981-07-09 KR KR1019810002490A patent/KR850000301B1/ko not_active Expired
- 1981-07-09 GR GR65453A patent/GR74291B/el unknown
- 1981-07-09 DD DD81231626A patent/DD202001A5/de unknown
- 1981-07-09 YU YU1704/81A patent/YU42116B/xx unknown
-
1982
- 1982-06-15 ES ES513108A patent/ES513108A0/es active Granted
- 1982-06-15 ES ES513109A patent/ES513109A0/es active Granted
- 1982-07-06 US US06/395,650 patent/US4451663A/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-07-23 PH PH27617A patent/PH19447A/en unknown
-
1983
- 1983-04-15 YU YU863/83A patent/YU43168B/xx unknown
- 1983-04-15 YU YU864/83A patent/YU43169B/xx unknown
-
1984
- 1984-09-26 KR KR1019840005924A patent/KR850000870B1/ko not_active Expired
- 1984-09-26 KR KR1019840005925A patent/KR850000871B1/ko not_active Expired
- 1984-11-09 SG SG797/84A patent/SG79784G/en unknown
-
1985
- 1985-01-17 HK HK53/85A patent/HK5385A/en not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-12-30 MY MY26/87A patent/MY8700026A/xx unknown
-
1992
- 1992-06-24 MX MX9203239A patent/MX9203239A/es unknown
-
1993
- 1993-06-16 LU LU88304C patent/LU88304I2/fr unknown
-
1996
- 1996-06-27 NO NO1996008C patent/NO1996008I1/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL128513B1 (en) | Method of obtaining new derivatives of 1-phenyl ethanol | |
| DE2925945A1 (de) | Acylderivate von carnitin, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittel | |
| LU81554A1 (de) | Alkylthiophenoxyalkylamines | |
| EP0046144B1 (en) | Therapeutically active derivatives of phenylethanol amines | |
| EP0004835B1 (en) | Ethanolamine compounds, processes for their preparation, pharmaceutical preparations containing them and their medicinal use | |
| US3644638A (en) | Compositions and methods for relieving bronchial spasm with prostanoic acids and esters | |
| US3504020A (en) | Prostaglandin thiosemicarbazones,1-ester and 1-carbinol derivatives thereof | |
| JPH0226628B2 (pl) | ||
| US3989736A (en) | Prostaglandin 5-indanyl esters | |
| JPS60142941A (ja) | ケトン化合物 | |
| FI87923B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-hydroxy-4-(substituerad alkenyl)cyklohexankarboxylsyror | |
| DE1692035C3 (de) | Arzneimittel mit bronchodilatorischer Wirkung | |
| SI8111704A8 (sl) | Postopek za pripravo etanolaminskih derivatov | |
| CS228126B2 (cs) | Způsob výroby nových derivátů l-(4-hydroxyfenyl)-2-aminoethanolu | |
| DE2640692A1 (de) | 5-(2-carboxythiophen-5-yl)-16- aryloxy-alpha-tetranor-omega-tetranor- prostaglandine | |
| DE2742407A1 (de) | Neue fluorhaltige prostaglandinderivate | |
| DE1939331A1 (de) | Arzneimittel,neue Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE2144048A1 (pl) | ||
| JPS58109422A (ja) | 抗潰瘍剤 |