CS228126B2

CS228126B2 - Způsob výroby nových derivátů l-(4-hydroxyfenyl)-2-aminoethanolu

Info

Publication number: CS228126B2
Application number: CS801932A
Authority: CS
Inventors: Otto A Olsson; Nils H Persson; Leif A Svensson; Carl B Waldeck; Kjell I Wetterlin
Original assignee: Draco Ab
Priority date: 1978-04-10
Filing date: 1980-03-20
Publication date: 1984-04-16

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových sloučenin, které jsou účinné při léčbě reverzibiliních obstrukčiních plicních stavů různého původu, zejména astmatických stavů, které však vykazují snížený kardiostimulača sinížeiný tremorogenní účinek.

SympatOmimetické aminy se všeobecně používají jako bronchodiliatační prostředky při léčbě reverzibiliních obstrukoních plicňích stavů, například astmatu. Sympatomimetické aminy, například adrenalin a isoadrénalin, mají však nežádoucí kardiostimulačmí účinek. Dostupná bronchodilatační činidla, například terbutalin jsou bronchoselektivní, což znamená, že mají menši kardiostimulační účinek v poměru ke svému bronchodilafačnímu účinku, mají však ještě často nežádoucí vedlejší tremorogenní účinek, což může přirozeně velice škodit pacientovi.

Tremorogenní účinky jS-stimulačních látek jsou diskutovány například Marsdenem se spol., Clin. Sci. 1967, 33, 53 až 65 a Marsdenem a Medowsem, J. Physiol. 1970, 207, 429 až 448.

Existuje tudíž potřeba bronchospasmoly2 itických činidel s výrazným bronchodilatačním účinkem,, zejména při orální aplikaci, zároveň s nízkým kardiostimulačním efektem a nízkým tremorogenním účinkem.

Vynález se týká způsobu výroby nových sloučenin, které mají výraznou bronchodilatační aktivitu, zatímco mají nízkou kardiostimulačiní aktivitu a nízký tremorogenní účinek. Bylo prokázáno, že sloučeniny podle vynálezu mají rovněž účinek blokující «-receptory a vynález se týká rovněž jejich použití jako činidel blokujících «-receptory u savců, včetně lidí. Léčiva kombinující vlastnosti blokující «-adrenoreceptor a 0-adrenoreceptor mohou být vhodná při léčbě specifických chorob, například astmatu [Aggerbeck se spol. Br. J. Pharma. (1979) 65, 155 až 159, Nousiainen. se spol., Pharmacology (1977) 15, 469 až 477], Další vlastností sloučenin vyrobených podle vynálezu je, že jsou účinné k vyvolávání relaxace lidské dělohy.

Tento vynález poskytuje způsob výroby nových derivátů l-(4-hydroxyfenyl)-2-amlnoethanolu obecného vzorce I

228128

OH

CH, r'o -^y-CH-CH^NH-C-ÍCH^ CH, a jejich terapeuticky použitelných soli; v uvedeném obecném vzorci I n značí čísla 1, 2 nebo 3,

R¹ značí atom vodíku, alifatické acylové skupiny obsahující 2 až 5 atomů uhlíku a nesubstituovanou nebo substituovanou benzoylovou skupinu obecného vzorce

O

Λ-COB.

kde

R³ zntačí atom vodíku nebo methylovou skupinu, a

R2 značí atom vodíku, alifatické alkylskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, benzyl, alifatické acylskupiny obsahující 2 až 5 atomů uhlíku a nesubstituovanou nebo substituovanou benzoylovou skupinu obecného vzorce cw.

kde

Alky lové skupiny (pouze R²):

—CH₃, —C2H5, 11-C3H7, 1-C3H7, n-C4H₇, sek-C4H7, ÍSO-C4H7.

Ilustrativními příklady sloučenin podle vynálezu jsou:

R⁴ značí atom vodíku nebo methylovou skupinu.

Zbytky R³ a R⁴ mohou substituovat kteroukoli z ipoloh 2, 3 a 4 na fenylovém kruhu.

Ilustrativními příklady zbytků R¹ a R²jsou:

atom vodíku, acylové skupiny (R¹ a R²)

H, CHgCO—, CHgCH/JO—, CH3CH2CH2CO—, HC(CH₃)áCO-, CH₃(CH₂)áCO-, ch₃

CH3C—C0gh₃ ch₃

HC—CH₂CO-

ch₃

OH CH, i ³

CH-CH-NH-C-C ch₃

ch₃

H₃C—CH—CH₂CO228126 ' ^0H z—\

HO-O-CH-CH^H-C-C^-O

X ^CHi <£&*

OH

CH. i 3

HO-^^-CH-CHjNH-C-C^-^3

CH, /⁷ ³ O(CH^CH₅ !Χ»£Ύ>·χίχ·.χ·;.

OH r~,

HO-^~\~CH-CH-NH-C-CH^C^

CH, H

OOCCH,

OH CH,

Π0 '^^OH-CH-HH-C-r

CH, /=⁷

OQCCJlf

OH

CH,

H 0 C H- C Hj- Ν H- C- C ^CH5 Γ oocch_zch^ch₃

OH

CH, i 3

H ^O‘^Q^^CH_íNH-C~CH^

·»*>»»'.M, ³ OOCCH^CHÍCH^

OH fH₃

HO-C^-CH-CH-NH-C-CH^Hi^y ^CH* θΓ

OH

CH, i >5

H 0-<f^CH-<^HH-C-CH_zCH_ž/~^

CH,

OCH·'

OH

CH,

OC.Hff

OH i

CH.

H O-^^CH-CH-NH-C-CH_Z CH_z-^~^ i

CH,

OKH^CH^

OH

CH, i 3 ^H CH-CHj-N H-C-CH^CH^^

CH, pW CHj

H O^^-CH-CH-N H-C- CH_ZCH^~~\ ^CH\ /—O

OQCCH,

HO

OH

CH, i ³

-ζ^-CH-CH^NH-C- CHjCH^-^y OOCCHg i

CH,

OH

I

CH, I ³ f-fO^QhCH-CH-NH-C-CH^CH^⁷ \\

CH,

OOCCH^CH^CH^

OH CH_b

H O~^~^-CH-CH_ZNH-C-CH_ZCH^~

CH,

OOCCH^CHÍCH^

OH

I

CH l ⁱ ^O-^^-CH-CH^NH-C-CH-CH^H^

CH,

OH

228ΐ2θ θΗ Z ·Λ _H0_£yí;H-CH£NH-C-CH_zC^CH/

CH

OCH,

OH i

CH, i · _Hq_/A-Čh-ch_£nh-c-ch_£c^ch_z

CH,

OC,H,

CH,

OH , 3 _HOptoVi_H-CH£NH-C-CH₂CH_iCH₂CH_a /

OÍCH^CHj 'tok

CH, ^=⁷ CH, oÍCH^CHj ₄-pto,'T'

OH Í^H3 /Γλ ' -.....•-C-CH_íCH_íCH_í-<^y

- Čh₃ ηο-Γ^η-οη^η oocch₃ oh // w ho^J^ch-ch-nh-c-ch^chAJ) s

.„X ^CH* QOCCH_S

OH 0H₃ r~x _ΗΟ-^^ΟΗ<Η;ΗΗ-Ο-ΟΗ^Η^0Η_λ-(/

CHa jTZu

OOCCH^H^

OH CH_b

HO-/~~V CH-CHrN H- C-CH ^CH^CH CH,

OOCCH^CHiCH^

OH ι

CK

CH-CH-NH-C-CH_ZCH_ZCH^^

CH,

CH^COO-T}

OH I

CH, I ³ ^cH_iCH_íCOO ~QcH-CH;Nh-c-ch^ch^ ^χλ

CH,

OCH,

S

CK

Příklady výhodných skupin u sloučenin obecného vzorce I jsou udány níže:

1. Sloučeniny, kde! R¹ značí atom vodíku.

2. Sloučeniny, kde R² značí alifatickou acylskupinu obsahující 2 až 5 atomů uhlíku.

3. Sloučeniny, kde n značí 2 (dvě).

4. Sloučeniny, kde n značí 1 (jedna).

5. Sloučeniny, kde R² značí alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.

6. Sloučeniny, kde n značí 2 (dvě), R¹značí atom vodíku a R² značí alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.

7. Sloučeniny, kde n značí 2, R¹ značí alifaťckou acylskupinu obsahující 2 až 5 atomů uhlíku nebo nesubatituovanou nebo substituovanou benzoylskupinu obecného vzorce

ve kte<rém

R³ zmáčí atom vodíku nebo methylovou skupinu a

R² značí alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.

8, Sloučeniny, kde n značí 1 (jedna), R¹značí atom vodíku a R² značí alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.

9. Sloučeniny, kde n značí 1, R¹ značí alifatickou acylskupinu obsahující 2 až 5 atomů uhlíku nebo nesubstituovanou nebo substituovanou benzoylovou skupnu obecného vzorce

O

ve kterém

R³ značí atom vodíku nebo methylovou skupinu a R² značí alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.

Výhodnou sloučeninou podle vynálezu je

Protože sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I obsahují nejméně jeden asymetrický atom uhlíku, zahrnuje vynález rovněž všechny možné opticky aktivní formy a racemické směsi sloučenin. Raremickou směs lze štěpit obvyklými způsoby, například tvorbou soli s opticky aktivní kyselinou, následovanou trakční krystahzací.

V klinické praxi sloučeniny budou podávány obvykle orálně, Injekčně nebo inhalací ve formě farmaceutického přípravku obsahujícího aktivní složku ve formě původní sloučeniny, nebo popřípadě ve formě farmaceuticky přijatelné soli spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem, kterým může býit pevné, polopevné nebo tekuté zřeďovadlo nebo stravitelné kapsle a takové přípravky jsou dalším znakem vynálezu.

Sloučeniny může být použito i bez nosičiového materiálu, jako příklady farmaceutických přípravků lze uvést tablety, kapky, aerosol pro inhalaci atd. Účinná látka je obsažena obvykle mozi 0,03 a 99 nebo mezi 0,1 a 99 hmotnostními procenty v přípravku, například mezi 0,5 a 20 hmotnostními procenty u přípravků určených pro injekční použití a mezi 0,1 a 50 hmotnostními procenty u přípravků určených k orální aplikaci.

Nové sloučeniny vyrobené podle vynálezu lze podávat ve formě solí s fyziologicky přijatelnými kyselinami. Vhodnými kyselinami, kterých lze používat, mohou být například kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, fumarová, citrónová, vinná, maleinová nebo jantarová.

Farmaceutické přípravky, obsahující jako účinnou složku alespoň jednu sloučeninu vyrobenou podle vynálezu spolu s farmaceutickým nosičem, mohou být určeny k orálnímu, bronchiálnímu, rektálnímu nebo paremferálnímu podávání.

Pro výrobu farmaceutických přípravků vo formě dávkových jednotek k orální aplikaci, obsahujících sloučeninu podle vynálezu ve formě volné báze nebo její farmaceuticky přijatelné soli, lze účinnou složku smíchat s pevným, práškovitým nosičem, například laktózou, sacharózou, sorbiitolem, mannitolem, škrobem, například bramborovým škrobem, kukuřičným, škrobem nebo amylopektlnem, derivátem celulózy nebo želatinou, a mohou obsahovat rovněž kluzné látky, například stearát hořečnatý nebo vápenatý nebo Carbowax nebo jiné polyethylenglykolové vosky, a lze je lisovat do formy tablet nebo jádra pro dražé. Požadují-li se dražé, jádra mohou být potahována, například koncentrovanými roztoky cukru, které mohou obsahovat arabskou gumu, talek a/nebo kysličník titanlčiitý nebo popřípadě lakem rozpuštěným ve snadno těkavých organických rozpouštědlech nebo směsích organických rozpouštědel. K těmto potahovým látkám lze přidávat barviva. Při výrobě měkkých želatinových tobolek (perllčkoviitých uzavřených kapslí), sestávajících ze želatiny a například glycerolu, nebo podobných uzavřených kapslí, lze účinnou látku míchat s Carbowaxem. Tvrdé želatinové kapsle mohou obsahovat granuláty aktivní látky s pevnými práškovitým! nosiči, například laktózou, sacharózou, sorbitem, manniťem, škroby (například bramborovým škrobem, kukuřičným škrobem nebo amylopektinem), deriváty celulózy nebo želatinou a mohou obsahovat rovněž stearát hořečnatý nebo kyselinu stearovou.

Dávkovači jednotky pro rektální aplikaci mohou být ve formě čípků obsahujících aktivní látku ve směsi s neutrální tukovou bází nebo želatinových rektálních kapslí, obsahujících aktivní látku ve směsi s Carbowaxem nebo jinými polyethylenglykolovými vosky. Jednotlivá dávková jednotka obsahuje s výhodou 0,5 až 50 mg účinné složky.

Tekuté přípravky pro orální aplikaci mohou být ve formě sirupů, suspenzí nebo ernulzí, obsahujících například asi od 0,1 až do 20 hmotnostních procent účmné látky a je-li to žádoucí, i takové pomocné látky jako jsou stabilizační činidla, suspenzní činidla, disperzní činidla, aromatizační prostředky a/nebo sladidla.

Tekuté přípravky pro rektální aplikaci mohou být ve· formě vodných roztoků obsahujících asi od 0,1 do 2 hmotnostních procent účinné látky a rovněž, je-li to žádoucí, stabilizační činidla a/nebo pufrovací činidla.

Nosič pro parenterální injekční aplikaci může představovat sterilní parenterálně přijatelnou kapalinu, například bezpyroigenní vodu nebo vodný roztok polyvinylpyrrolidonu, nebo parenterálně přijatelný olej, například podzemnicový olej a popřípadě stabilizační činidla a/nebo pufry. Dávkovači jednotky roztoku mohou být výhodně uzavřeny v ampulích, přičemž jednotlivá dávkovači jednotka obsahuje s výhodou od 0,05 až do 5 mg aktivní složky.

K aplikaci do bronchů jsou přípravky upraveny s výhodou do formy rozprašovaných roztoků něho suspenzí. Roztok nebo suspenze obsahuje s výhodou od 0,1 až do 10 hmotnostních procent aktivní složky.

Dávka, ve které lze podávat aktivní složky, se může pohybovat v širokém rozmezí a bude závislá na různých faktorech, například na individuálních požadavcích jednotlivého pacienta. Vhodná orální dávka se může pohybovat od 0,5 do 10 mg denně.

Při léčení dávkováním aerosolu vhodná dávkovači jednotka může obsahovat od 0,05 do 0,5 mg aktivní složky. Při každém ošetření mohou být podány jedna nebo dvě takové dávkovači jednotky.

Farmaceutické přípravky obsahující aktivní složky mohou být vhodně formulovány tak, aby byly k dispozici dávky v uvedených rozmezích jako jednotlivé dávky nebo jako násobné dávky.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R¹ a R² značí alifatické acylskupiny nebo nesubstituované nebo substituované benzylskupiny, vykazují stejně rychlý nástup jako příslušné sloučeniny, ve kterých R¹ a/nebo R²značí atom vodíku, avšak mají prolongovaný farmakologický účinek. To je patrně způsobeno lepší absorpcí následovanou hydrolýzou esterové vazby v organismu. Sloučeniny, ve kterých R¹ a R² značí alifatické acylové skupiny nebo nesubstituované nebo substituované benzoylové skupiny, působí takto jako základní části molekuly léčiv (tzv. „prodrugs“) pro příslušné sloučeniny, ve kterých R¹ a/nebo R² značí atom vodíku.

Nové sloučeniny podle vynálezu se vyrábějí známými způsoby, například dále uvedenými způsoby B nebo A (tento není předmětem přítomného vynálezu):

B. redukcí derivátu iminoketonu obecného vzorce VI

ve kterém

R značí vodík, alifatickou acylovou skupinu o 2 až 5 atomech uhlíku, nesubstituovanou nebo substituovanou benzoylovou skupinu obecného vzorce

22812B

Β kde

R³ značí vodík nebo methylovou skupinu, nebo značí skupinu chrámci hydroxyl, například alkylovon skupinu o 1 aiž 5 .ifomnch uhlíku nebo mono- nebo bicyklickou aralkylovou skupinu o nejvýše 11 atomech uhlíku, například benzylovou nebo naífitylmethylovou skupinu, n značí čísla 1, 2 nebo 3,

R² značí vodík, alifatickou alkylovou skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, benzylovou skupinu, alifatickou acylovou skupinu o 2 až 5 atomech uhlíku nebo nesubstituovanou nebo substituovanou benzoylovou skupinu obecného vzorce

kde

R⁴ značí atom vodíku nebo methylovou skupinu, za vzniku derivátu l-(4-hydro>xyfenyl)-2-aminoethanolu obecného vzorce V

ve kterém

R a R² mají výše udaný význam, inačeř, je-li to žádoucí, se chránící skupina R odstraní nebo

A. reakcí sloučeniny obecného vzorce III

R O~^~\-CH~ CH- N· C-(C (V) ve kterém

CH — CH, ^W \_OZ² (lil) ve kterém

R má výše udaný význam, se sloučeninou obecného vzorce IV

(IV) ve kterém

R a n mají výše udané významy a R⁵ značí vodík nebo N-chránicí skupinu, například benzylovou skupinu, za vzniku derivátu 1- (4-hy droxyf eny 1) -2-aminoethanolu obecného vzorce V

R, R² a R⁵ mají výše udané významy, načež, je-li ito žádoucí, se chránící skupiny R a R⁵ odstraní; poté se, je-li to žádoucí, sloučenina obecného vzorce I takto získaná převádí ve farmaceuticky upotřebitelnou sůl a/nebo se štěpí na své optické isómery.

Výchozí materiály použité vé způsobech B a A uvedených výšé, jsou známými sloučeninami, které lze vyrábět známým způsobem.

Následující příklady ilustrují vynález. Příklady provedení

Příklad 1

Způsob A:

Příprava hydrochloridu l-(4-hydroxyfenyl)-2- [ l,l-dimethyl-3- (2-methoxyf enyl) propylamiino] ethanolu aj Příprava síranu l-(4-benzyloxyfenyl)-2- (1,1-dimethoxyfenylpropylamlno jetharnolu ϊ 8:128

Roztok 3,5 g (0,018 mol] l,l-dimethyl-3-(2-meithoxyfenyl) propy laminu a 3,8 g (0,017 mol) 4-beinzyloxystyrenoxidu ve 150 ml npropaholu byl zahříván k varu pod zpětným chladičem po dobu dvou dní. Reakční směs byla odpařena ve vakuu k suchu a zbytek byl rozpuštěn v ethanolu. Po neutralizaci roztokem koncentrované kyseliny sírové v ethanolu vznikla krystalická sraženina. Po dvou překrystalováních z isopropylalkoholu a nakonec z ethanolu bylo získáno 0,9 g látky uvedené v úvodu.

Síran (vypočteno: 100 %

Síran (nalezeno): 101 %

Data NMR: COC1₃ <5 (ppm):

1,15 (6H, s),

1.60 (2H, m),

2.60 (2H + 2H, m),

3,75 (3H, s),

4,55 (1H, q),

5,07 (2H, s),

7,10 (4H + 4H + 5H, m).

Tato sloučenina byla hydrogenována n'že popsaným způsobem: b).

b) Příprava hydrochlorldu 1- (4-hydroxyfenyl) -2- [ l,l-:dimethy 1-3- (2rmethoxyf eňyl) propy lamino ] ethanolu

ί³ /Λ ch₃ och$

HCl

Roztok· 3,1 g ,1- (4-benzyloxyfenyl )-2_T[l,l-d.imethyl-3- (2-methoxyfenyl) propy lamino}ethanolu ve 40 ml isopropylalkoholu byl hydrogenován v přítomnosti 0,05. g 10% Pd/C.za atmosférického tlaku a při teplotě místnosti. Když bylo spotřebováno vypočtené i množství vodíku, byl přidán 1 g benzylchloridu spolu s čerstvým katalyzátorem. V hydrogenaci bylo pokračováno, až ustala spotřeba vodíku. Katalyzátor byl odfiltrován a i filtrát byl zahuštěn ve vakuu. Po přidánu ethyletheru vykrystaloval hydrochlorid titulní sloučeniny.

Výtěžek: 2,5 g

Cl (vypočteno): 9,7 %

Cl (nalezeno): 9,7 %

Data NMR: δ (ppm):

1,55 (6H, s),

1,90 (2H, m),

2,77 (2H, m),

3,20 (2H, m),

3.85 (3H, 9),

4.85 (DOH),

5,05 (1H, m),

7,32 (8H, m).

Hmotové spektrum: (M—18) m/e = 311 di-TMS-derivát M⁺ m/e = 473 (M—15) = = 458

Příklad 2 Způsob A:

Příprava síranu 1-(4-hydroxyf eny 1)-2-( 1,1-dimethy 1-2- (2-methaxy'fenyl )ethy lamino ] ethanolu

a) Příprava síranu l-( 4-benzyloxyfenyl)-2- [ l,l-dlmethyl-2- (2-methoxyfe:nyl] ethy lamino] eithaniolu

1/Z H^SO^

Roztok 7,2 g (0,04 mol) l,l-dimethyl-2-(2-methOKyfenyl)ethylaminu a 9,1 g (0,04 mol) 4-benzyloxystyrenoxidu ve 120 ml ethanolu byl zahříván' k varu pod zpětným chladičem po dobu 20 hodin. Po odpaření k suchu byl zbytek rozpuštěn v etheru a neutralizován 2 N kyselinou sírovou. Vzniklá sraženina byla odfiltrována a promyita vodou a etherem, překrystalována z ethanolu.

Výtěžek: 4,4 g.

Získaný produkt byl použit přímo ve stup mi b).

b) Příprava síranu l-( 4-hydroxyfenyl)-2 - [ l,l-dimethyl-2- (2-methoxyfenyl) ethylamino] ethanolu

OH CH^

ΗΟ^ΟΗ„<^ν₂ HSO_t

Roztok 2 g síranu l-(4-benzyloxyfenyl)-2- [ l,l-dimethyl-2- (2-methoxyfenyl) ethy lamino] éthanolu v 50 ml methanolu byl hydrogenován v přítomnosti 0,5 g 10% Pd/C za atmosférického tlaku a při teplotě místnosti. Kdyiž bylo spotřebováno vypočtené množství vodíku, byl katalyzátor odfiltrován a filtrát odpařen. Zbytek byl překrystalován z ethanolu.

Výtěžek: 1,5 g, SO₄ ²- 100,5 %

Data NMR: (DMSO-d₆) § (ppm):

0,65 (6H, s),

1,92 (DMSO),

2,42 (4H, m),

3,10 (3H, s),

O O z—\ II O δ zO-^_y-C“CH+ty

4,25 (1H, m),

6,50 (8H, m).

Hmotové spektrum:

TMS der.: M⁺ m/e = 460 (M—15) m/e = = 445.

Příklad 3

Způsob B:

Příprava 1- (4-hydroxyfenyl) -2- [ 1,1-dimethyl -3- (2-methoxyfenyl) propylamino ] ethanolu

a) Příprava 1-(4-benzyloxyf enyl )-2-( 1,1-dimeithyl-3- (2-methoxyf enyl) propylamino] ethanolu

BtO~^^C-CH*N~C-CtyCtyfí^ CH». nru.

redukce

->

CH,

Bi.0

CH-CHfl-C-CtyCty OH W CH.

Roztok 3,0 g (0,0155 mol) l,l-dimethyl-3-(2-methoxyfenyl jpropylaminu a 4,0 g (0,0155 mol) 4-benzyloxyfe.nylglyaxalu ve 40,0 ml ethanolu se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny a potom se míchá po dobu 20 hodin při teplotě místnosti. Meziprodukt, iminoketon, se potom přímo redukuje přidáním 1,5 g borOhydridu sodného n roztok se míchá další hodinu. Po odpaření reakčiní směsi ve vakuu k suchu se zbytek rozdělí mezi ether a vodu. Etherová fáze byla promyta vodou, vysušena nad síranem hořečnatým a odpařena. Krystalický zbytek byl překrystalován z ethanolu.

Výtěžek: 3,1 g.

Data NMR pro imtermediármí iminoketon: (CDCI3) S (ppm):

1,25, 6H, s),

1,82 (2H, m),

2,60 (2H, m),

3,75 (3H, s),

5.10 (2H, s),

7,18 (TÍH, m),

8.10 (2H, d),

8,35 (1H, S).

b) Příprava 1-(.4-hydnoxyfenyl )-2-( 1,1-dimethyl-3- (2-methoxyfenyl) propylamino ] ethanolu

Sloučenina získaná ve stupni a) byla hydrogenována stejným způsobem jako v příkladu lb) za vzniku titulní sloučeniny.

Příklad 4

Způsob B:

Příprava síranu 1-[4-pívaloyloxyfenyl] -2-(1,1-dimethyl-3- (2-methoxyfenyl) -propylaminojethanolu

CH, l ⁴

CK-.C-C-O ^Jo

OH 1

CHi _J-CH~.CH^N-C- CH^CH^ H CH.

OCH,

Roztok 2 g l,l-dimethyl-3-(2-methoxyfenyl)propylaminu a 2,9- g monoethylaceítalu 4-pivaloyloxyfenylglyoxalu ve :100 ml ethanolu se zahřívá k varu pod zpětným, chladičem po dobu 2 hodin a potom se nechá stát při teplotě místnosti po dobu 20 hodin.

K tomuto roztoku se uvádí pomocí proudu dusíku dibdran (B₂H₈) připravený z 23 mililitrů bortrifluoridetherátu a 3,4 g borohydridu sodného ve 110 ml diglynu. Když je reakce skončena, přidá se opatrně voda a reakční směs se odpaří do sucha. Zbytek se extrahuje etherem, potom se promyje vodou, vysuší a odpaří. Zbytek se rozpustí v ethanolu a neutralizuje ethainolickým roztokem kyseliny sírové. Krystalický zbytek získaný po odpaření se překrystaluje z ethanolu.

Výtěžek: 1,6 g; 100% neutrálního síranu

Data NMR:'(CDC1₃, CFáCOOH) S (ppm):

1,40 (9H, s),

1,52 (6H, 9),

2,00 (2H, m),

2,90 (2H, m),

3.25 (2H, m),

3:,90 (3H,a),

5.25 (1H, m),

7,18 (8H, m).

Příklad 5 •Způsob B:

Příprava síranu T-(4-methylbenzoyloxy)fe228126 nyl-2- [ 1,l-dimethyl-3- (2-methoxyf enyl) propylamino ] ethanolu

OH

-frNí i

H CH.

CH^ /-\

C~ ^CH2^CH£\_ / ^1/2

OCH,

Titulní sloučenina byla připravena stejně jak je to popsáno v příkladu 4 pro síran 1- (4-pivaloyloxyfenyl) -2- [ 1,1-di methy 1-3- (2-methoxyf enyl) propylamino ] ethanolu z 6,0 g 1,l-dimethyl-3-(2-methoxyf enyl jpropylamiinu a 9,8 g moinoethylaceitalu 4-(4-methylbenzyloxy) f enylglyoxalu ve 200 ml ethanolu.

Překrysfalováno z isopropylalkoholu. Výtěžek: 1.3 g 99,4 % neutrálního síranu

Data NMR: (CDC1₃ + CF3COOH) δ (ppm):

1,52 (6H, s),

OH

2,02 (2H, m),

2,50 (3H. s),

2,75 (2H, m), .

3,15 (2H, mj,

3,85 (3H, s),

5,25 (1G, mj,

7,20 (12H, m).

Příklad 6

Příprava hydrochloridu l-(4-hydroxýfenyl) -2- [ 1, l-dimethyl-3- (2-ethoxyf enyl) propylamino ] ethanolu

CH, ^ho-<^_2~ch~ch^n- c- ch-ch_z

H CH,

i HCl

OCH^CH^

Titulní sloučen η a byla připravena z l-(4-benzyloxyfenyl j -2- [ 1,l-dimethyl-3- (2-ethoxyifenyl) propylamino] ethanolu stejným způsobem jak je to popsáno v příkladu lb).

Výtěžek: 15 °/o,

Cl (vypočteno): 9,0 %,

Cl (nalezeno): 9,0 °/o^!.

NMR (DMSO-d_G) δ (ppmj:

1,1 (3H, t),

1,15 (6H, s),

1.7 (2H, m),

2.2 (DMSOj,

2.9 (2H, mj,

3.9 (2H, q),

4.8 (1H, m), 7,0 (8H, m).

Příklad 7

Příprava síranu l-(4-hydroxyfemyl)-2-[ 1,1 -dimethyl-4- (2-methoxyf ényl j butylamino ] ethanolu

HO

OH

CH,

CH-CH~ NH-C-CH-CH-CH.

& t í ,

CH,

OCH,

1/2 HSO^

Titulní sloučenina byla připravena z 2,6 g síranu 1- (4-benzyloixyf enyl )-2-( 1,1-dimeithyl-4- (2-měthoxyf enyl j butylamino ] ethanolu stejně jak je to popsáno v příkladu lb).

Výtěžek: 1,7 g síran (vypočteno): 100 % síran (nalezeno): 100 %

CIMS (NH3I NH+ 344

HPLC: 98,6 %.

Příklad 8

Příprava síranu l-(4-hydroxyfenyl)-2-[l,l-di methyl-3- (2-hydroxyfenyl) propylamino ] ethanolu

i 1/2 H^SO

Titulní sloučenina byla připravena z 1,9 g síranu 1- (4-benzyloxyf enyl) -2- [ 1,1-dimethyl-3- (2-hydroxytf enyl) propylamino ] ethanolu stejným způsobem jako v příkladu lbj. Výtěžek: 1,4 g.

HPLC analýza 96,8 % síran (vypočteno): 100 % síran (nalezeno): 100 %

CIMS (NH₃)MH⁺: 316

NMR: (CD₃OD + CH3COOH) i (ppmj:

1,0 (6H, s),

1.5 (2H, m),

2,3 (2H, m),

2.8 (2H, mj,

2,95 (CD₃OD),

4.5 (1H, n),

6.8 (8H, mj.

Příprava výchozích látek

a) Příprava l,l-dime!thyl-3-(2-methoxyfenyljpropylamiinu používaného při způsobu A a B.

Stupeň 1: 2-methoxybenzalacetofenon

K roztoku 68 g (0,5 mol) o-methoxýbenzaldehydu ve 100 ml acetonu se přikape za míchání 12,5 ml 10% roztoku hydroxidu sodného. Teplota se udržuje pod 30 °C a reakční směs se míchá po dobu tří hodin při teplotě místnosti, potom se přidá 2 N kyselina uhlovodíková a roztok se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny. Roztok so potom extrahuje etherem, etherová fáze se promyje vodou, vysuší a odpaří ve vakuu. Zbytek se destiluje.

Výtěžek: 32,4 g t. v.: 124 až 6 °C/2 mm Hg

NMR (CDCI3) δ (ppmj:

2,20 (3H, sj,

3,90 (3H, sj,

6,75 (1H, d),

7,15 (4H,m),

7,95 (1H, d).

Stupeň 2: 4-(2-méthoxyfenyl)butan-2-om

O.CH3

ch_£ch-c.

Roztok 32,4 g 2-methoxybenzalacetonu v ethanolu byl hydrogenOván v přítomnosti Raneyova niklu za atmosférického tlaku a při teplotě místnosti. Katalyzátor byl odfiltrován a filtrát byl odpařen za vzniku titulní sloučeniny ve formě oleje.

Výtěžek: 28,9 g.

NMR (CDClg) 5 (ppmj:

2,10 (3H, s),

2.90 (4H, m),

3.90 (3H, s),

7,00 (4H, m).

Stupeň 3: l,l-dimethyl-3-(2-methoxyfenyljpropanol

OCHj \ⁿ2>

(Of ch,

Roztok methylmagnešiumjoďdu (0,21 mol) v 50 ml suchého etheru byl přikapán za míchání a chlazení k roztoku 28,9 g (0,16 mol) 4-(2-methoxyfenyl)butan-2-onu ve 30 mililitrech suchého etheru. Po skončeném přidávání se směs míchá po dobu 2 hodin při feploitě místnosti, potom se přidá při teplotě 0 °C vod/a. Po extrakci etherem se titulní sloučenina získá po odpaření vysušené etherické fáze.

Výtěžek: 28,6 g.

NMR (CDCI3) δ (ppm):

1,25 (6H, s),

1,75 (2H, m),

7,70 (2H, m),

3,90 (3H, s),

7,00 (4H, mj.

Stupeň 4: l,l-dimethyl-3-(2-methoxyfenyl)propylamta

K roztoku připravenému přidáním 22,4 ml koncentrované kyseliny sírové ve 20,6 ml kyseliny octové k 8,6 g kyanidu sodného rozpuštěného ve 20,6 ml kyseliny octové, bylo přidáno 28,6 g l,l-dimethyl-3-(2-meithoxytfenyl jpropanolu při teplotě 40 až 50 °C. Směs byla potom míchána při teplotě 70 °C po dobu 0,5 hodiny. Reakční baňka byla uzavřena a ponechána při toplotě místnosti po diobu 2 hodin, potom, byla směs vlita do 500 mililitrů vody a neutralizována uhličitanem draselným. Po extrakci etherem bylo izolováno 29,4 g itnltermediárního formamidu. Tato sloučenina byla hydrolyzována bez dalšího čištění na titulní sloučeninu varem se 200 ml 5 N hydroxidu sodného po dobu tří hodin. Hydrolyzovainá směs byla destilována s vodní párou a destilát byl extrahován etherem, který po odpaření poskytl titulní sloučeninu ve formě oleje.

Výtěžek: 14,4 g.

NMR (CDC1,) <5 (ppm):

1,15 (6H, s),

1,52 (2H, m),

2,66 (2H, m),

3,85 (3H, s),

7,08 (4H, m).

b) Příprava 4-benzyloxystyrenoxidu s použitím způsobu A

Stupeň 1: 4-benzyloxy-2‘-bromacetoifenoin

Stupeň 2: 4-benzyloxystyren-oxid

Rozjtpk 40 g 4-benzyloxy-2‘-bromacetofenoou ve 400 ml dioxanu byl přikapán k roztoku 5 g borohydridu sodného ve 40 ml vody a 400 ml dioxanu při teplotě 0 °C. Směs byla míchána po dobu 20 hodin při teploitě místnosti, potom byl přidán roztok 9 g hydroxidu sodného v 60 ml vody a roztok byl zahřát k varu pod zpětným chladičem a potom ochlazen a odpařen za vakua k suchu. Zbytek byl rozdělen mezi vodu a ether. Etherická fáze byla vysušena a odpařena za vzniku krystalického zbytku: 27,3 g.

NMR (CDCls) S (ppm]:

3,00 (2H, m),

3,85 (1H, m),

5.15 (2H, s),

7.15 (9H, m).

c) Příprava 4-benzyloxyfenylglyoxalu používaného při způsobu B

K roztoku 32 g (0,14 mol) p-benzyloxyacetofenonu ve 200 ml dioxanu bylo přidáno 18 g (0,16 mol) kysličníku seleničitého ve· 25 ml vody. Směs byla míchána po dobu 20 hodin při teploitě 90 °C, potom, byla zfiltrována a odpařena ve vakuu k suchu. Krystalický zbytek byl suspendován v etheru a zfiltrován.

Výtěžek: 26,5 g.

NMR (CDC1₃) S (ppm):

5.20 (2H, s),

7,10 (2H, m),

7,40 (5H, s),

8.20 (2H,m), a

9,65 (ΙΗ, β).

O ^Bí0 C-CH^Br

K roztoku 70,5 g (0,31 mol) 4-benzyloxyacefofeinonu v 500 ml dioxanu byl přikapán za míchání roztok 15,7 ml bromu ve 400 ml dioxanu. Směs byla míchána při teploitě místnosti po dobu 2 hodin, potom bylo přidáno aktivní uhlí a roztok byl zfiltrován. Filtrát byl odpařen k suchu a pevný zbytek byl překrystalován z ethánolu.

Výtěžek: 73,2 g.

NMR (CDC1₃) 0 (ppm):

4,45 (2H, s),

5,15 (2H, s),

7,10 (1H, m),

7,50 (5H, s),

8,07 (1H, m).

d) Příprava 4-monoethylacetalu-4-pivaloyloxyfenylglyoxalu používaného při způsobu C

Stupeň 4: 4-pivaloyloxyacetofenon <x₀ • , l u CHrC-C~O ⁰ 1 CH,

O

C-CH$

K roztoku 20 g (0,15 mol) p-hydroxyacetofenonu ve 200 ml pyridinu se přidá za chlazení ia míchání 30 g (0,25 mol) chloridu kyseliny pivalové. Reakční směs se potom mí228126 chá při teplotě místnosti po dobu 20 hodin. Po odpaření k suchu se zbytek rozdělí mezi ether a vodu. Htherická fáze se promyje 2 N kyselinou chlorovodíkovou a potom vodou.

Po odpaření etherické fáze se zbytek překryštaluje z petroletheru (teplota varu 40 až 60 “Cj.

Výtěžek: 28 g.

NMR (CDC1.() á (ppmj:

1,40 (911, sj,

2,65 (3H, s),

7,25 (2H, dj,

8,10 (2H, d).

Stupeň 2: Monoethylacetal-4-pivaloyloxyfenylglyoxalu

CH,(J q ^{1 11} /7Λ u z ^^/3 C-C-0 —C~CH ch₅

OC^g

OH

K roztoku 28 g (0,13 mol) 4-pivaloyÍoxyacetofenoiniu ve 200 ml dioxanu byl přidán roztok 16,7 g (0,15 mol) kysličníku seleničitého ve 25 ml vody. Směs byla míchána po dobu 20 hodin při teplotě 90 °C, poitom byl roztok zfiltrován a odpařen. Zbytek pyl vařen pod zpětným chladičem s ethanolem, který byl potom odpařen. Byl získán načerveníalý olej.

Výtěžek: 10 g.

NMR (CDCI3) <f (ppm):

1,25 (3H, It),

1,40 (9H, s), '

4,00 (3H, m),

5,70 (1H, s),

7,15 (1H, d),

8,18 (1H, d).

c) Příprava monoethylacetalu 4-(4-methylbenzoyloxy jifenylglyoxalu

Stupeň 1: 4-(4-methylbenzoyloxy)acetofenon

byl připraven stejně jak je to popsáno pro 4-pivaloyloxyacetofenon.

Výtěžek: 71 %.

NMR (CDCI3I δ (ppm):

2,45 (6H, s),

7,35 (4H, m),

8,10 (4H, m).

Slbupeň 2: Monoethylacetal 4-(4-meithylbenzoyloxy j feny lgly oxalu

Byl připraven stejně jako monoethylacetal-4-pivialoyloxyfenylglyoxalu.

Výjtěžek: 30 %.

NMR (CDC1₃) á (ppm):

1,25 (3H,t),

2,45 (3H, s),

3.80 (2H + 1H, m),

7.80 (8H, m).

II / C-CH

OC^₅

OH f j Příprava l-(4-benzyloxyfenylj-2-[l,l-dimethyl-3- (2-ethoxýf enyl) propy lamino ] ethanolu použitého v příkladu 6

Stupeň 1: 2-ethoxybenzalacetofenon

Titulní sloučenina byla připravena z 2-ethoxybenzaldehydu a acetonu stejně jak je to popsáno výše pro 2-methoxybenzalaceton.

Výtěžek: 76 °/o.

NMR (CDCI3) S (ppm):

1,4 (3H, t),

2.2 (3H, sj,

4,0 (2H, q),

6,7 (1H, d),

7.2 (4H, m),

7,9 (1H, d).

Stupeň 2: 4-(2-ethoxyf enyl )butan-2-on

Titulní sloučenina byla připravena z 2-ethoxybenzalacetonu stejně jak je to popsáno výše u 4-(2-methoxyfenylJbu,tan-2-onu.

Výtěžek: 68 °/o. Teplota varu 83 až 86 °Ό/ /0,07 mm Hg.

NMR (CDCI3) S (ppmj:

1,15 (3H, tj,

2,0 (3H, s),

2,7 (4H, m),

3.9 (2H, q),

6.9 (4H, mj.

Stupeň 3: l,l-dimeithyl-3-(2-ethoxyfenyl)-própanol

Titulní sloučenina byla připravena ze 4- (2-ethoxyf enyl j butan-2-onu, stejíně jak je to

28126 popsáno výře pro l,l-dimethyl-3-(2-methoxyfenyljpropanol.

Výtěžek: 85 %.

NMR (CDClg) á (ppm):

1.2 (6H, sj,

1.3 (3H, t),

1.7 (2H, m),

2.7 (2H, m),

4,0 (2H, q),

7,0 (4H, m).

Stupeň 4: l,l-dimeithyl-3- (2-ethoxyfemyl)propylamin

Titulní sloučenina byla připravena z 1,1-dimeithyl-3- (2-ef hoxyfenyl) propanolu stejně jak je to popsáno výše pro l,l-dimethyl-3- (2-methoxyf enyl j propylamin.

Výtěžek: 15 %.

NMR (CDClg) <5 (ppm):

1,0 (6H, s),

1,2 (3H, t),

1.5 (2H, m),

2.6 (2H, m),

3.9 (2H, q),

6.9 (4H, m).

Stoupen 5: l-(4-benzyloxyfenyl)-2-[l,l-dimetohyl-3- (2-etohoxýfenyl) propy lamino ] ethainol

Titulní sloučenina byla připravena ze 4-benzyloxyfenylglyoxalu a l,l-dimethyl-3-(2-ethoxyfenyljpropylaminu, jak je to popsáno v příkladu 3a).

Výtěžek: 15 %.

NMR (CDClg) ó (ppm):

1,2 (6H, s),

1,5 (3H, t),

1.7 (2H, m),

2.8 (2H, m),

3.8 (2H, m),

4.1 (2H, qj,

4.8 (1H, m),

5.1 (2H, s),

7.2 (13H, mj.

g) Příprava 1-(4-benzyloxyfenyl )-2-(1,1-dimethyl-4- (2-melthoxyfenyl) butylami.no] ethanolu použitého v příkladu 7

Stupeň 1: Kyselina o-methoxyfenylpropionová

Směs 68 g o-methoxybenzaldehydu, 75 g anhydridu kyseliny octové a 30 g octanu sodného byla zahřívána za míchání na teplotu 150 °C po dobu 1 hodiny a potom po dobu 15 hodin ina teplotu 170 až 180 °C. Směs byla potom ochlazena na teplotu 90 °C a vlita do 400 ml vody. Získaná směs byla neutralizována uhličitanem sodným a potom destilována s vodní párou, až se získal čirý rozítok, který byl poté za horka zfiltrován. Filtrát byl potom okyselen koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a sraženina (51,2 g) byla odsáta a promyta vodou. Sraženina byla rozpuštěna ve 300 ml methanolu a hydrogenována při teplotě místnosti a za atmosférického tlaku za přítomnosti 0,4 g Pd/C. Když bylo spotřebováno vypočtené množství vodíku, směs byla zfiltrována -a odpařena za vzniku 50,2 g úvodní sloučeniny.

NMR (CDC1₃) δ (ppm):

2.8 (4H, m),

3.8 (3H, s),

7.1 (4H, m),

11,4 (1H, s).

Stupeň 2: o-methoxyfenylpropauol

Roztok 50 g kyseliny o-methoxyfenylpropionové v 500 ml suchého etheru byl přikapán k chlazené a míchané suspenzi 10 g hydridu lithnohTnitého v suchém etheru. Teplota reakční směsi byla potom ponechána vystoupit na teplotu místnosti, potom byla směs neutralizována 20% roztokem víraanu sodno-draselného při teplotě 0 °C. Etherická fáze byla odlita a zbytek byl promyt etherem. Spojené etherové fáze byly promyty vodou, vysušeny nad síranem hořečnatým a odpařeny za vzniku titulní sloučeniny. Výtěžek: 38,2 g.

NMR (CDClg) δ (ppm):

1.8 (2H, t),

2.1 (1H, sj,

2.7 (2H, t),

3,6 (2H, t),

3.8 (3H, s),

7,0 (4H, m).

Stupeň 3: o-methoxyfenylpropylchlorid

K roztoku 38 g o-methoxyfenylpropanolu ve 100 ml trichlorethylenu bylo přikapáno 60 ml ithionylchloridu. Roztok byl vařen pod zpětným chladičem po dobu tří hodin, potom byl odpařen. Zbytek byl destilován a byla jímána frakce vroucí při 122 až 126 °C/ /mm Hg.

Výtěžek: 21, 6 g.

NMR (CDClg) δ (ppm):

2.2 (2H, m),

2.8 (2H, mj,

3,5 (2H, m),

3.8 (3H, s),

7,1 (4H, m).

Stupeň 4: l,l-d^:methyl-4-(2-methoxyfenyl)butanol

Roztok 21,8 g o-měthoxyfenylpropylchloridu v 10 ml suchého ethyletheru byl přikapán ke směsi 3,0 g hořčíku v 10 ml suchého etheru. Když byla skončena tvorba Grigmardova činidla, byla přidáno 7 g acetonu. Reakce probíhala po dobu 2 hodin při teplotě místnosti, potom byla směs ochlazena a přidána voda.

Etherová fáze byla oddělena, promyta vodou, vysušena nad síranem hořečnatým a odpařena za vzniku 20,6 g titulní sloučeniny.

NMR (CDC1₃) δ (ppm):

1,1 (6H, s),

1.4 (4H, m),

2.5 (2H, m),

3,8 (3H, s),

7,0 (411, m).

Stupeň 5: l,l-dimethyl-4-( 2-methoxyfenyl )buity lamin

Titulní sloučenina byla připravena z 20,5 gramu l,l-dimethyl-4- (2-methoxyfenyl] butanolu stejně jak je to popsáno výše pro l,l-dimethyl-3- (2-meithoxyfenyl) propylamm. Výtěžek: 14,1 g báze.

Výtěžek: 2,8 g síranu titulní sloučeniny.

NMR (CDCloJ:

1,1 (6H, s),

1.5 (4H, mj,

2.7 (2H, m],

3.8 (3H, s),

7,0 (4H, s).

Stupeň 6: Síran l-(4-benzoyloxyfenylj-2-(l,l-dimethyl-4- (2-methoxyfenyl) butylamino] ethanolu

Titulní sloučenina byla připravena ze 2,4 gramů l,l-dimethyl-4- (2-methoxyfenyl j butylaminu a 3,0 g 4-benzyloxyfenylglyoxalu, stejně jak to bylo popsáno v příkladu 3a).

Výtěžek: 2,6 g.

NMR (GDCI3 + CF3COOH] δ (ppm):

1.1 (8H, sj,

1.5 (4H, m),

2.5 (2H, m),

2,9 (2H, mj,

3,7 (3H, sj,

5,0 (2H, sj,

5.1 (1H, mj,

7,0 (13H, m).

b) Příprava 1- (4-benzyioxyfenyl) -2- (1,1-dim.athyl-3- (2-hydroxyfenyl) propylamino ] -ethanolu používaného v příkladu 8

Stupeň 1: l,l-dimeithyl-3-(2-hydroxyfenyl)pr opy lamin l,l-dime|thyl-3- (2-methoxyfeinyl jpropylamin, 3,0 g, byl rozpuštěn ve 100 ml 48% kyseliny bromovodíkové a vařen pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny, potom bylo přidáno 50 ml kyseliny bromovodíkové. Směs byla vařena po dobu 15 hodin, poltom byla bromovodíková kyselina odpařena ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn ve vodě a vyčepen aktivním uhlím.. Vodná fáze byla zalkalizována a amin extrahován do etheru. Odpaření etherové fáze poskytlo olejovitý zbytek.

Výtěžek: 2,1 g.

NMR (D,O) δ (ppm):

1,15 (6H. s],

1.8 (2H, m),

2.6 (2H, mj, (DOHj,

7.1 (4H, m).

Stupeň 2: Síran l-(4-benzyloxyfetnyl)-2- (l,l-d'methyl-3- (2-hydroxyfenyl j propylamiino ] ethanolu

Titulní sloučenina byla připravena z 1,33 gramů lJ-d'methyl-3-(2-hydroxyfenyl)-propylaminu a 2,2 g 4-benzyloxyfenylglyoxalu, stejně jak je to popsáno v příkladu 3a). Výtěžek: 1,9 g.

NMR (CD₃OD) δ (ppm):

1.2 (6H, s),

1.6 (2H, m),

2,4 (2H, m),

2.9 (2H, m),

3,1 (CD5OD),

4.7 (1H, m),

4.8 (2H, sj,

6.8 (13H, m).

Výchozí látky pro způsob B lze připravit následujícím reakčním schématem: aj reakcí sloučeniny obecného vzorce

RO o o 11 11 C-CH ve kterém

R má význam výše uvedený při způsobu A, se sloučeninou obecného vzorce

ve kterém

Příklad 10 n, R² a R⁵ mají význam výše uvedený při způsobu A, za vzniku sloučeniny obecného vzorce

Tablety

Jednotlivá tableta obsahuje:

Síran 1-(4-hydroxyfenyl j-2-[1,1-dimethy 1-3- (2-melthoxyf enyl j propy lamino ] -

b) reakcí sloučeniny obecného vzorce ethanolu 2,0 mg pšeničný škrob 25,0 mg lajkltóza 210,0 mg 'želatina 1,5 mg lalok 10,0 mg stearát horečnatý 1,5 mg

250,0 mg

RO o OR⁶I¹ i OCH

OH

Příklad 11 ve kterém

R má význam výše uvedený v A a ve kterém

R⁶ značí atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, se sloučeninou obecného vzorce

Čípky

Jednotlivý čípek obsahuje:

Síran 1- (4-hydroxyfenyl j -2- [ 1,1-dime|thyl-3- (2-methoxyf eny 1) propylamino] ethanolu 2,0 mg askorbylpalmitáít 1,0 mg čípkový základ (Imhausen H] do 2000,0 mg

Příklad 12

CH,

C.H,

H^N-C-tCH^

ve kterém n a R² mají význam uvedený výše při způsobu A, za vzn’ku sloučeniny obecného vzorce

Sirup

Síran 1- (4-hydroxyfenyl J -2- [ 1,1-dimethyl-2- (2-methoxyf enyl) ethylamino ] -

ethanolu	0,020 g
glukózový sirup	30,0 g
cukr	50,0 g
kyselina askorbová	0,1 g
pyrosiřičitain sodný	0,01 g
adetát dvojsodný	0,01 g
pomerančová esence	0,025 g
barvivo	0,015 g
čištěná voda do	100,0 ml

Příklad 13

O ch₃

RO~f~V^CH“ N C-fCH^X

CH,

Následující příklady ilustrují, jak lze sloučeniny podle vynálezu inkorporovat do farmaceutických přípravků:

Injekční roztok

Hydrochlorid 1-(4-hydroxyfenyl)-2-[1,1-dimethyl-3- (2-methoxyf enyl) propy 1aminoj ethanolu 0,200 mg pyrosiřičitain sodný 0,500 mg adetát dvojsodný 0,100 mg chlorid sodný 8,500 mg sterilní voda pro injekce do 1,00 ml

Příklad 14

Příklad 9

Inhalační roztok

Aerosol pro inhalaci

Síran 1- (4-hydroxyfenyl j -2- [ 1,1-dimethyl-3- (2-methoxyf eny 1) propylamino] ethanolu 0,25 g

Myglyol 0,20 g

Fringen 11/12/113/114 do 100 g

Síran 1- (4-hydroxyfenyl J -2- [ 1,1-dimethyl-3- (2-methoxyf enyl j propylamino ] ethanolu 0,25 g pyrosiřičitan sodný 0,10 g adetát dvojsodný 0,10 g chlorid sodný 0,85 g čištěná voda do 100,0 ml

Příklad 15

Roztok pro rektální podání (rektální ampulky)

Síran 1- (4-hydr oxyf enyl )-2-(1,1-dimeithyl-3- (2-me|thoxyfe,n.ylj propylamino] ethanolu 2,0 mg pyrosiřičitan sodný 1,5 mg adetát dvojsodný 0,3 mg sterilní voda do 3,0 ml

Příklad 16

Sublinguální tablety

Hydrochíoirid l-(4-hydroxyfenyl j-2- [ l,l-dimethyl-3- (2-methoxyf enyl} propylamino]e|thanolu 1,0 mg lakitóza 85,0 ing agar 5,0 mg fialek 5,0 mg

100,0 mg

Příklad 17

Kapky

Síran 1-(4-hydroxyf enyl )-2-( 1,1-dimethy 1-3- (2-methoxyf enyl) propylamino]ethanolu 0,20 g kyselina askorbová 1,00 g pyrosiřičitan sodný 0,10 g adetát dvojsodný 0,10 g glukózový sirup 50,00 g absolutní ethanol 10,00 g čišt ěná voda do 100,0 ml

Farmakologické zkoušky

A. Simultánní záznam bronchospasmolytlckého účinku, tremorogenního účinku a kardiostimulačního účinku

Bronchospasmolytický účinek a tremorogeininí účinek byly měřeny simultánně na anestejtizovaných kočkách.

Metoda:

Použitá metoda je popsána podrobně O. A. T. Olssonem, Acta pharmacol, et. toxicol. 34, 103 až 114 (1974).

Kočky o hmotnosti 2,5 alž 3,5 kg byly anestefizovány patobarbitalem (mebumalum NPN) nejprve intraperiitoneální injekcí (30 mg/kgj a potom kontinuální intravenózní infúzí k udržení konstantní hladiny anestéze během pokusu.

Arteriální krevní tlak se měří Stathamovým snímačem z kanylované arteriia carotis. Srdeční frekvence se měří pomocí tachometru sledujícího frekvenci R-vlny elektrokardiotgnamu.

M. soleus zadní končetiny sestávající převážně z vlákeln s pomalou kontrakcí se připraví v podstatě podle Bo.wmena a Seimlse,

J. Physiol. 144, 92 až 107 (1958). Sval se uzavírá do komůrky z plastické hmoty potažené pryží „natáček“. Celá končetina je obalena kovovou fólií pokrytou plastickou hmotou k udržení stálé (teploty na 35 až 36 stupňů Celsia (kontrolováno termočlánkem na končetině).

Kočka je umístěna na hřbetě na termostaticky kontrolovaném operačním stole a pravá zadní končetina je upevněna, přičemž speciální pozornost je věnována tomu, aby nebyl brzděn krevní průtok. Šlacha se přeřízne a napojí na Grassův tenzometr (PT 10C). Isometrické napětí svalu se kalibruje na 50 gramů (klidové napětí) a 500 g (maximální napětí). Na nervu itibialis, blízko m. solens, se umístí bipolánní platinová elektroda stíněná plexisklem. Nedokonalé tetanické stahy svalu se vyvolávají pravoúhlými impulsy stimulací nervu za použití Grassova S48 s|timuláíoru. Trvání pulsu je 0,05 sek. s frekvencí volenou v rozmezí 8 až 12 Hz a napětí mezi 5 áž 8 volty. K stimulaci dochází po dobu 1,8 sek. každých 20 sekund.

Trachea je kanylována a provádí se umělé dýchání vzduchem místnosti za použití Braunova respirátoru s konstantním objemem. Frekvence je 15 alž 20 za minutu a reziduální objem 8 až 10 ml na kilogram, oebo postačující právě k potlačení spontánních dýchacích pohybů a poskytující asi 150 ml/kg/miin. Změna zbytkového objemu po podání stahových činidel je měřena jako přebytek vzduchu z úbytku konstantního objemu při konstantním dýchání. Napětí se stanoví pomocí prahové hodnoty vodního sloupce (60 až 70 mm) a přebytečné dýchání pomocí Grassova objemového snímače napětí ΡΓ 5A.

Bronchiální tonus se zvyšuje inhalací histaminového aerosolu vyvíjeného v Rooth-Petersenově nebulizátoru z roztoku obsahujícího 0,1 až 0,3 mg/ml histaminu a doplněného do 5 % glycerolem. Když se vyvolává bronchospasmus, je nebulizátor, napojen na vchod respirátoru. Když přebytek dýchání dosáhl rovnoměrné hladiny, sloučenina zkoušená na tromchorelaxační aktivitu se vstřikuje do brachiální vény.

Výsledky zkoušek

Výsledky zkoušek jsou udány v tabulce

1. Bronchospasmolytický účinek je měřen dávkou, vypočtenou v molech na kg tělesné hmotnosti pokusného zvířete, které způsobuje 30% snížení bronchospasmů vyvolaných hiítamlnem. Tremorogenní účinek se měří dávkou rovněž vypočtenou v molech na kilogram (tělesné hmotnosti pokusného zvířete, která způsobuje 30% snížení elektricky vyvolaných stahů m. soleus. Kardiostimulační účinek se měří dávkou vypočtenou v molech na kg tělesné váhy pokusného zvířete, která způsobuje 25% vzrůst srdeční frekvence.

2 δ 1 2 fi

34

Očimnoslt sloučenin je udávána v poměru selektivní účinek nia bronchy a vyvolává ve k účinkům terbutalinu, klinicky používané- lice nízký kardiostimulační účinek, ho branchospasmolytického činidla, které má '03 β

cd >

o

N +j

O ¢-) cd β

cd β

g a

P* >Ff >ω a a '3 ω S >o g -g «S ® □ l·· d ® 3 ts <J> S o A >q

r-	to	•Φ O
O*	σ'	o
1 I⁰⁴ +1^-	+1	+1
Ctí	co r~í	co CM

o“ o“ <3 φ

>

Φ β

·.—4 >o 'β

xři O		CO
rH O CM		ο
σ' σ' σ'	σ'	σ'
+1+1+1	+1	+1
rH
τΗ	C0	00
ιο ο οο	CM	νΗ
σ σ σ'	σ	σ

>fH a ^Bi £ oo-č S* s

ω ď H xj 'β o

A \ι—I β

>O β

4-J

CZ3 o

<r—I

Ό

I r-J

I a a >o w cd \β cd tť a 3 '!>> Μ rd

AS O d o £3 ω — o £S

O?A

^k.u Α	ιυ 44	S-5
ί—1	β	Ctí κ> β
β	& 3
40	Ο	C/3 r-i ο σ ΓΗ β Λ
β	Λ >ι—1
Η		Ο Ν β >
	Φ	8 ω
	ο³	Μ ΪΓ PQ ^>

>o 'β 'CD o

t-1

O a

ω £

o

4d 'Φ o

o i

ctí go e

o

ΪΗ

A

I 'β

N 'β £β a

• ρ—I

CO

C0	tx	ιο
CO Ο CM	σ	σ

ο σ σ	σ	ο
+1+1+1	+1	+1
CM	co	ΙΟ
ΟΗ τΗ	CM	CM

cm* σ' γ-Γ	σ	Ο

CO rH 00	bs	IO
CO 00	σ	bs
CO CO C0	co	co
CM CM CM	CM	CM
QQQ	en	Q

CM rH CM w ccJP

XX* o oo

XXX

CM CM eo

X o

2 812 6

Poznámky k výsledkům

Z tabulky 1 lze vidět, že zkoušené látky ve srovnání s terbutalinem mají poměrně vyšší bronchospasmolytický účinek než itoremorogemní. Ten je prodloužen zejména u látky D 2343 a D 2331. Sloučenina D 2343, která má bronchospasmolytický účinek převyšující 3x bromchosipasmolytický účinek terbutalinu, přičemž tremorogenní účinek je jenom 0,5 'tremorogenního účinku .terbutalinu a kardiostimulační účinek, který nepřevyšuje kardiostimulační účinek terbutalinu, je výhodnou sloučeninou.

B. Bronchospasmolytická účinnost po orálním podání a subkutánním podání

Bronchospasmolytická účinnost sloučeniny podle vynálezu pto orálním podání byla zkoušena na morčatech. Byla zkoušena sloučenina podle příkladu 1 označená jako D 2343. Terbutalinu bylo použito jako srovnávací látky.

Způsob:

Bronchospasmolytický účinek byl zkoušen jako inhibiční účinek na bronchokonstrikce indukované histamioem u neanestezovaných morčat.

Pokusná zvířata byla vystavena hisitaminovému aerosolu vytvářenému pomocí Roth36

-Peltersonova nebuligátoru z roztoku 0,3 mg/ /ml hydrochloridu histarninu.

Byla použita morčata obojího pohlaví, hmotnosti 190 aiž 250 g, kmene Dunkin-Hertley. Kontrolní zvířata premedikovaná roztokem chloridu sodného začínají po méně než čtyřminuitové expozici aerosolu intenzívně a nepravidelně dýchat. Zvířata premed kovaná zkoušenou látkou, odolávající 4 minuty histaminovému aerosolu bez vlivu na dýchání, jsou považována za chráněná. Při studiu s orální aplikací zvířata hladověla po dobu 15 hodin a podáním vody ad libitum, před tím, než byla žaludeční sondou podána látka D 2343 nebo terbutalin.

Při studiu se subkutánní aplikací, byly podávány 3 až 4 různé dávky D 2343 a terbutalinu byly podány 15 minut před působením histarninu za účelem stanovení ED₅₀, která představuje dávku chránící 50 % zvířat po dobu delší 4 minut v histaminovém aerosolu. Každá látka byla podávána 30 až 40 zvířatům.

Při studiu s orální aplikací doba od podání látky k expozici zvířat histarninu byla 30 minut.

Výsledky

Výsledky zkoušek jsou udány v tabulce 2. Dávky ED₅₀ jsou vypočteny na molekulární bázi v molech na kg tělesné hmotnosti pokusného zvířete.

Tabulka 2

Bromchospasmoly tický účinek 1- (4-hydroxyfenyl j -2- [ 1,1-dimethy 1-3- (2-methoxyf einyl) propyl]ethanolu po orální a subkutánní aplikaci

Zkoušená látka Dávka chránící 50 % zvířat proti hisitaminovému aerosolu déle než 4 minuty (ED₅₀j μ moly/kg subkutánní podání orální podání

Poznámky k výsledkům zkoušek

Z tabulky 2 lze vidět, že zkoušená sloučenina podle vynálezu (D 2343) byla po. subkutánním podání 2,7 x účinnější než terbutaliin a po orálním podání 2,1 x účinnější než terbutalin.

0,34 + 0,06 2,51 + 0,39

0,93 + 0,14 5,28 + 0,86

C. Začátek a trvání bronchospasmolytické účinnosti po orálním podání

Byl zkoušen začátek a trvání broinchospasmolytického účinku sloučenin podle příkladu 1 a příkladu 4. Tyto sloučeniny mají strukturní vzorce

228128

HO

[Sloučenina z příkladu 1)

I II

Cf-L· C- C-0 o I ch₃ y v

OH I

CH,

- CH-CH_£-N H-C~ CH, C/γν _ /

CK

OCH, (sloučenina z příkladu 4)

Způsob

Bronchoispasmolytický úč’nek byl hodnocen jako inhibice bronchokonstrikce indukované hisitaminem na neanesitezovaných miorčatech.

Pokusná zvířata byla vystavena histaminovému aerosolu vytvářenému Roth-Peltersobovým nebulizátorem z roztoku 0,3 mg/ /m,l hydro chloridu h’staminu.

Bylo použito morčat obojího pohlaví hmotnosti 160 až 230 g, kmene Dunkin-Hartley. Zvířalta premedikovaná roztokem chloridu sodného měla po vystavení aerosolu po dobu méně než 4 minuty intenzívní a nepravidelné dýchání. Zvířata premedikovaná látkou podle vynálezu odolávající histaminovému aerosolu po dobu 4 minut bez vlivu na dýchání jsou uvažována jako chráněná. Zvířata hladověla po dobu 15 hodin, dostávala vodu ad libitum před aplikací zkoušené látky žaludeční sondou. Každá zkoušená látka byla podávána v množství 4.10^-6 mol/ /kg tělesné hmotnosti. Skupiny 8 až 10 zvířat byly zkoušeny v aerosolu po dobu 7, 15, 30, 60 a 120 minut po podání zkoušené látky. Bylo stanoveno procento zvířat, ktterá odolávají aerosolu po dobu 4 minut a 10 m nut. Výsledky jsou udány v tabulce 3.

o

Ή

O ΛΙΙ

C\1

ΛΙΙ •g g

tí •rH a

ΙΟ cd cd

Η

Ο cd £3

F—1

Λ <d 'cd

ÉH

O >tH

Λ

P

P >o '3 o

'Φ

CJ co cd

Ph

CA

O fP o

ČJ ό

tH a

'cd >

tH

Φ 'čd >o cd

N

Λ tí

Pm tí tí O a

o s rH .3 _ ΛΙΙ JE) o ^m fi «Φ -tí

ΛΙΙ S

S.S λιι a _ ^c'Φ ’rH

ΛΙΙ S

°·Ξ λιι a ,*.Ξ

ΛΙΙ g

CD ο

ΙΟ

CO ο

ο

ΙΟ

C0

CO

ΙΟ

Ι>

ο.

ο

ΙΟ

Tj p

\l—<

>Ph

CM ο

ΙΟ ο

CO

C0

Φ

TJ

Cd >jh

CM

Z tabulky 3 je patrno, že obě zkoušené látky mají rychlý nástup.

Trvání účinku sloučeniny podle příkladu 4 bylo znatelně prolongované ve srovnání s trváním účinnosti u sloučeniny z příkladu

1.

D. Zkoušení účinku blokujícího a-receptory

Byl sledován účinek sloučenin podle vynálezu blokující α-receptory. Tento účinek je relevantní při léčbě astmatu. Bylo ukázáno, například Nousiainenem se spol., Pharmacolqgy 15, 469 až 477 (1977], že některé sloučeniny, mající «-blokující účinek, mohou potencovat účinky činidel stimulujících jS-receptory, například terb.utalinu.

Thymoxamin, látka blokující a-receptory, byl používán jako srovnávací látka.

Způsob:

Byle použito králíků albínů obojího pohlaví (2 až 3 kg). Bylo vyňato asi 5 cm aorty cio nejblíže oblouku aorty, přeneseno na misku s Krebsovým roztokem a spirálně nařezáno. Obvykle se z vyňatého kousku cévy získávají 3 preparáty. Každý proužek byl umístěn v lázni pro izolovaný orgán v Krebsově roztoku při teplotě 37 °C a vzdušněn carbogeinem. Zatížení preparátu bylo 2 g a změny tlaku byly hodnoceny isometricky na Graissově snímači PRO 3 a polygrafu P5.

Noradrenaliin, který je mohutným stimulátorem a-receptorů, vykonává stahový účinek na proužky aorty, když je přidán do lázně. Účinek blokující α-receptory, zkoušené látky se hodnotí přidáním zkoušené látky k lázni orgánu před přidáním noradrenalinu.

Byl pouižit roztok noradrenalinu v koncentraci vytvářející 70 až 80 % maximálního stahu (0,03 až 0,06 jíg/ml). Zkoušená látka byla přidána k lázni orgánu 10 minut před přidáním noradrenalinu.

Výsledky jsou měřeny jako koncentrace zkoušené látky, která inhibuje stah indukovaný nor adrenalinem o 50 % (ED 50). Výsledky

Výsledky zkoušek jsou udány níže v tabulce 4.

Tabulka 4

Účinnost sloučenin podle vynálezu blokující a-receptory

Zkoušená látka Koncentrace inhibující 50 % stahů indukovaných noradrenalinem μΜ

Thymoxamin

Hodnoty ED 50 jsou založeny na zkouškách s 6 preparáty získanými od 3 zvířat. Poznámky k výsledkům zkoušky

Z tabulky 4 je patrno, že sloučenina D 2343 podle vynálezu má aktivitu blokující a-receptory, která je· vyšší než α-blokující účinnost thymaxaminu.

Rovněž bylo ukázáno, že α-blokujícího účinku D 2343 se dociluje Stejným rozmezím dávky jako jeho /3-stimulující účinek. Jak bylo uvedeno dříve, kombinace vlastností blokujících a-adrenoreceptory a stimulující jS-adreinoreiceptory mohou být příznivé při léčbě astmatu.

E. Inhibiční účinek na stahy dělohy krys in

0,6 + 0,2

0,5 + 0,2

1,5 + 0,4 vitro indukované oxytocinem a karbocholem

Byl zkoušen relaxační účinek sloučenin podle vynálezu na dělohu. Jako srovnávací látky bylo použito te. butalinu.

Způsob:

Bylo použito samic krys Spragus-Dawley, hmotnosti 150 až 200 g. Estrogenní steroid (Est radurin, Leo], 0,25 mg/100 g, byl podán subkutánině 4 až 6 dní před pokusy, aby vyvolal u zvířat eistrus.

Roh dělohy byl otevřen podélně řezem, umístěn v lázni pro izolovaný orgán v Lockeho roztoku při teplotě 33 °C a vzdušněn karbogenem. Stahy preparátu byly vyvolány oxyitocinem (Pertocon, Ferringj nebo karbocholem přidaným k lázni 3 minuty po podání zkoušené látky, v dávce vyvolávající 70 až 80 % maxima stahů nebo 0,005 až 0,02 IE/ml oxytocinu a 0,2 až 0,6 pg/ml hydrochloridu karbocholinu. Inh'biční účinek vyvolaný zkoušenou látkou byl eliminován prioprainoloiem (1 jug/ml nebo 0,4 x 10~⁵ M, přidaným k lázni 15 minut před zkoušenou látkou).

Změny tenze byly zaznamenávány isometricky (snímač FPO 3 a Grassův polygraf

P3).

Výsledky

Výsledky jsou udány v tabulce 5. Výsledky jsou udány jako koncentrace zkoušené látky, která redukuje stahy vyvolané exotocinem nebo karbocholem o 50% (EC 50).

Tabulka 5

Inhalační účinek na stahy vyvolané na děloze krys

Zkoušená látka ínhibice stahů vy- Inhibice stahů vyvolaných oxytocimem volaných karbochoEC 50 (M) lem EC 50 (M)

OH

CH,

O CH-CH-HH-C-CH^CH^

CH,

OCH,

0,18 ± 0,06 x 10-⁸¹> 0,32 + 0,08 x 1082)

Terbutalin.

2,10 + 0,70 x 10~⁸¹⁾ 2,61 + 0,51 x 10

-82) ¹¹ p = 0,01 Oxytocinová série: 10 preparátů za 6 zvířat ²⁾ p = 0,001 Karbacholová série: 9 preparátů z 5 zvířat

Poznámky k výsledkům zkoušek

Z tabulky 4 je patrno, že sloučenina D 2343 podle vynálezu je účinnější jako činidlo s relaxačním účinkem na dělohu, než terbutalin.. Terbufiarn byl zkoušen jako činidlo z relaxačním účinkem na dělohu s cílem inhibovat předčasný porod, jak je popsáno například u Anderssona se spol., Acta Obsitelt. Gynac. Soand. 1974. Výsledky zkoušek z tabulky 5 ukazují, že sloučenina D 2343 podle vynálezu je při použití jako činidlo s relaxačním účinkem na dělohu nejméně stejně účinná jako terbutalin.

Při používání činidla s relaxačním účinkem na dělohu je zejména důležité, aby byla dostupná taková sloučenina, která má sníženou tremorogenní účinnost, protože léčba takových případů se provádí pouze po určitou dobu. Při léčbě .terbutallnem bylo nalezeno, že tremorogeinm-í účinek na začátku léčby je- následně snížen, jestliže léčba pokračuje po určitou dobu. K takovému potlačení tremorogenního účinku nedochází při vlivu na relaxaci dělohy, v důsledku krátkého trvání medikace v takových případech. Sloučeniny podle vynálezu představují tudíž v tomto ohledu důležité zlepšení při působení směřujícím k relaxaci lidské dělohy.

E. Akutní toxicita u myší

Byla sledována akutní toxicita sloučeniny D 2343 podle vynálezu.

Bylo použito myších samců (NMRIj 0’ hmotnosti 20 až 25 g. Zkoušené látky byly podávány mtravenózně (do ocasní žíly), subkutánně, iintraperitoneálně a orálně (žaludeční sondou zvířatům na lačno) v 6 dávkách v log, řadě s 10 nebo více zvířaty zkoušenými na každou dávku, aby byla stanovena 1.1).-,,,.

Po toxických dávkách následovala smrt během prvé hodiny po intravenózní, subkutá-nní a initraperitoneální aplikaci a během prvých tří hodin po perorální aplikaci. Během dalších 5 dní nebyl pozorován úhyn dalších zvířat. Výsledky jsou udány v tabulce 6.

Tabulka 6

Akutní toxicita sloučeniny D 2343 podle vynálezu

Způsob podání	LDgo
D2343 (M = 378,5) mig/kg	M/kg (X 10
intravenózní	12 (+1)	3,5
subkutánní	50 (+2)	13
intraperiitoneální	45 (+3)	12
perorální	170 (+8)	45

F. Použiti jako činidla blokujícího α-recep- menají, že sloučenin lze užít k léčbě Rayitory naudovy choroby. Raynaudova choroba je pairoxysmáiní porucha arterlí prstů rukou a

Vlastnosti, spočívající v blokování α-re- nohou vyznačující se záchvaty bolesti v ceptorů, u sloučenin podle vynálezu zna- nich, přičemž prsty zbělí a poitom zmodrají.

Claims

pRedmEt vynalezu

1. Způsob výroby nových derivátů l-(4-hydroxyfenyl)-2-aminoethanolu obecného vzorce I

OH ^RÍ° H-CH_£NH-qHCH_t)_h

OŘ^2- a) ve kterém n značí číslo 1, 2 nebo 3,

R¹ značí vodík, alifatickou acylovou skupinu o 2 až 5 altomech uhlíku nebo nesubstituované nebo substituované benzoylové skupiny obecného vzorce kde

R⁴ značí vodík nebo methylovou skupinu, jakož i iterapeutícky použitelných solí těchto sloučenin, vyznačující se tím, že se provádí redukce derivátu Iminoketonu obecného vzorce VI

O kde

R³ značí vodík nebo methylovou skupinu a

R² značí atom vodíku, alifatickou alkylovou skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, benzyl, alifatickou acylovou skupinu o 2 až 5 atomech uhlíku nebo nesubstituovanou nebo substituovanou benzoylovou skupinu obeoného vzorce ve kterém n a R² mají stejný význam jak uvedeno výše u obecného vzorce I a

R značí vodík, alifatickou acylovou skupinu o 2 až 5 altomech uhlíku, nesubstituovanou nebo substituovanou benzoylovou skupinu obecného vzorce rvi- kde

R³ značí vodík nebo methylovou skupinu nebo chránící skupinu pro hydroxylovou skupinu, například alkylovou skupinu o 1 až 5 atomech uhlíku nebo mono- nebo bi46 cyklickou aualkylovou skupinu o nejvýše 11 atomech uhlíku, například skupinu benzylovou nebo nafitylmethylovou, za vzniku derivátu 1- (4-hydiroxyf enyl J -2-aminoethanolu obecného vzorce V (V) ve kterém straní, a potom je-li to žádoucí, se sloučenina obecného vzorce I takto získaná přeR a R² mají výše udaný význam, načež, je- vádí ve farmaceuticky upotřebitelnou sůl

-li Ito ižádoucí, so ehránieí skupina R od- a/nebo se dělí ve své optické isomery.