JP3660395B2 - フェニルスルホン誘導体及びその製造方法 - Google Patents
フェニルスルホン誘導体及びその製造方法 Download PDFInfo
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、新規なフェニルスルホン誘導体又はその薬学的に許容される塩に関する。本発明化合物は優れた発癌抑制作用を有し、抗腫瘍剤として有用である。
【０００２】
【従来の技術】
従来、フェニルスルホン誘導体としては、例えばＳｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９７５）４５３−４５５に記載のフェニル（メトキシ置換フェニル）ビニルスルホンが知られている。しかし、これらの文献中には、その化合物が抗腫瘍作用を有することについては何等記載がない。
【０００３】
一方、発癌のメカニズムはイニシエーション及びプロモーションの二段階からなり、このプロモーションの段階に作用する発癌物質が発癌プロモーターといわれている。当該発癌プロモーション過程の機構は現在なお不明な点が多く、種々の発癌プロモーション作用機構に基づく抗腫瘍剤の開発が行われているが、未だ十分満足すべき抗腫瘍剤は見出されていないのが現状である。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
従って、本発明の目的は、発癌抑制、特に発癌プロモーション過程を抑制し、抗腫瘍剤として有用な化合物を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
そこで、本発明者らはこれらの課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、下記一般式（１）で表わされる新規なフェニルスルホン誘導体が優れた発癌抑制作用を有し、医薬、特に抗腫瘍剤として有用であることを見出し本発明を完成した。
【０００６】
すなわち、本発明は一般式（１）
【０００７】
【化５】
【０００８】
〔式中、Ｒ1 は水酸基、低級アルコキシ基又はフェニル基が置換した炭素数１〜６のアルコキシ基を示し、Ａはエチレン鎖又はエテニレン鎖を示し、Ｗ1 及びＺ1 は同一又は相異なって水素原子、水酸基、低級アルコキシ基又はフェニル基が置換した炭素数１〜６のアルコキシ基を示す。〕
で表わされるフェニルスルホン誘導体又はその薬学的に許容される塩及びその製造方法を提供するものである。
【０００９】
また、本発明は上記一般式（１）で表わされるフェニルスルホン誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする抗腫瘍剤を提供するものである。
【００１０】
上記一般式（１）中、Ｒ1 、Ａ、Ｗ1 及びＺ1 で定義される各基及びその他の本明細書に記載の各基はより具体的にはそれぞれ次の通りである。
【００１１】
低級アルコキシ基としては、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状のアルコキシ基が例示できる。
フェニル基が置換した炭素数１〜６のアルコキシ基としては、例えばベンジルオキシ、フェネチルオキシ、フェニルプロピルオキシ基等が例示できる。
【００１２】
本発明の一般式（１）で表わされるフェニルスルホン誘導体の塩としては、薬学的に許容される塩基性化合物を作用させた塩基塩が挙げられる。上記塩基塩としては、一般式（１）の化合物のうち酸性基、特にフェノール性水酸基との塩基、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属との塩；アンモニア、メチルアミン、ジメチルアミン、ピペリジン、シクロヘキシルアミン、トリエチルアミン等のアミン類との有機塩が例示できる。
【００１３】
上記一般式（１）で表わされる化合物において、Ｒ1 が水酸基であり、Ａがエテニレン鎖であり、Ｗ1 及びＺ1 が水酸基であるのが好ましい。更に好ましい化合物は、Ｒ1 が水酸基であり、Ａがエテニレン鎖であり、Ｚ1 が水酸基でベンゼン環の４位に置換し、Ｗ1 が水酸基でベンゼン環の３位に置換する化合物である。
【００１４】
上記一般式（１）の化合物には、二重結合に基づく異性体、不斉炭素原子に基づく異性体等が存在するが、本発明にはこれらの各異性体及びその混合物が含まれる。また、この化合物（１）は、水和物などの溶媒和物として存在することもあり、本発明にはこれらの溶媒和物も含まれる。
【００１５】
本発明の前記一般式（１）で表わされるフェニルスルホン誘導体は、例えば下記反応工程式に従って製造することができる。
【００１６】
【化６】
【００１７】
〔式中、Ｒ2 は低級アルコキシ基又はフェニル基が置換した炭素数１〜６のアルコキシ基を示し、Ｒ3 は水酸基又は低級アルコキシ基を示し、Ｗ2 及びＺ2 は同一又は相異なって水素原子、低級アルコキシ基又はフェニル基が置換した炭素数１〜６のアルコキシ基を示し、Ｗ3 及びＺ3 は同一又は相異なって水素原子、水酸基又は低級アルコキシ基を示す。〕
【００１８】
すなわち、一般式（２）で表わされる化合物に一般式（３）で表わされるベンズアルデヒド誘導体を反応させることにより化合物（１−ａ）が得られる。また化合物（１−ａ）は、水素化反応に付すことにより化合物（１−ｂ）に導くことができる。一方、化合物（１−ａ）又は化合物（１−ｂ）がフェニル基が置換した炭素数１〜６のアルコキシ基を有する場合（Ｒ2 、Ｗ2 及びＺ2 のうち少なくとも１個がフェニル基が置換した炭素数１〜６のアルコキシ基である場合）には、当該フェニル基が置換した炭素数１〜６のアルコキシ基を、水酸基に変換することにより、化合物（１−ｃ）又は化合物（１−ｄ）〔当該フェニル基が置換した炭素数１〜６のアルコキシ基が水酸基に変換された化合物〕を得ることができる。また、化合物（１−ｃ）も、水素化反応に付すことにより化合物（１−ｄ）に導くことができる。
【００１９】
上記反応の原料として用いられる化合物（２）は、例えば、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，６３０〜６３３（１９４５）及びＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３１，３６７１〜３６８２（１９６６）に記載の方法及び後記参考例１〜３に準じて合成される。
【００２０】
化合物（２）と化合物（３）から化合物（１−ａ）を得る反応は、例えば、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｉ．，１６４６〜１６５１（１９７８）に記載の方法に準じて、適当な溶媒中、塩基性条件又は酸性条件で行われる。
【００２１】
溶媒としては反応に関与しないものであれば特に制限はなく、例えばメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール等のアルコール類；ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のアルキルケトン類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒等が例示できる。
【００２２】
塩基性化合物としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ピペラジン、ピペリジン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ＤＢＵ等の第三級アミン類等の有機塩基性化合物；及び炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属等の無機塩基性化合物が例示できる。また、酸性化合物としては、例えばシュウ酸、ギ酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸及び塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等の無機酸が例示できる。
【００２３】
また、反応促進を目的として、例えばテトラブチルアンモニウムブロマイド、テトラブチルアンモニウムクロライド、トリメチルベンジルアンモニウムクロライド、セチルジメチルベンジルアンモニウムクロライド等の第四級アンモニウム塩等を触媒として加えることもできる。
【００２４】
原料は、一般式（２）の化合物１モルに対してベンズアルデヒド誘導体（３）を好ましくは１〜５モル当量、より好ましくは１．１〜２モル当量用いられ、触媒は反応試薬の組合わせにより適宜選択することができ、好ましくは０．０１〜０．７モル当量、より好ましくは０．１〜０．５モル当量用いられる。また、触媒は必要としないこともある。反応温度は通常０℃〜溶媒の沸点程度であり、好ましくは５〜８０℃である。反応時間は通常１〜１２０時間であり、好ましくは１２〜３６時間である。
【００２５】
化合物（１−ａ）から化合物（１−ｃ）又は化合物（１−ｂ）から化合物（１−ｄ）を得る反応は、通常の脱ベンジル化反応に従って行われる。脱ベンジル化の一例としては、適当な溶媒中Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン及び塩化アルミニウムを反応させる方法が挙げられる。
【００２６】
溶媒としては反応に関与しないものであれば特に制限はなく、例えばジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル等の酢酸エステル類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒等が例示できる。
【００２７】
反応の割合は、化合物（１−ａ）又は化合物（１−ｂ）１モルに対してＮ，Ｎ−ジメチルアニリンを０．１〜２モル当量、好ましくは０．２〜１モル当量、塩化アルミニウムを１〜１２モル当量、好ましくは３〜１０モル当量使用するのが良い。
【００２８】
反応温度は通常−３０〜５０℃程度であり、好ましくは−１０〜３０℃である。反応時間は通常０．５〜１２時間であり、好ましくは１〜５時間である。
【００２９】
また、化合物（１−ａ）又は化合物（１−ｃ）は、それ自身抗腫瘍活性を有しているが、中間原料として単離し、又は単離せずに化合物（１−ｂ）又は化合物（１−ｄ）を得る反応に用いることができる。
【００３０】
化合物（１−ａ）又は化合物（１−ｃ）の水素化反応は、例えば不活性溶媒中触媒の存在下に水素を反応させることにより行われる。
【００３１】
溶媒としては反応に関与しないものであれば特に制限はなく、例えばメタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジオキサン、酢酸等を単独で又は混合して使用できる。触媒としては、例えばパラジウム炭素、白金等が使用できる。反応の割合は、化合物（１−ａ）又は化合物（１−ｃ）１ｇに対して触媒０．０１〜２ｇ、好ましくは０．１〜０．５ｇ使用するのが良い。反応温度は通常０〜１００℃程度であり、好ましくは１０〜５０℃である。反応時間は通常０．５〜１２時間であり、好ましくは１〜４時間である。
【００３２】
上記方法により得られた本発明の化合物（１−ａ）、（１−ｂ）、（１−ｃ）及び（１−ｄ）は、通常の分離精製手段、例えばカラムクロマトグラフィー、再結晶、減圧蒸留等により単離精製可能である。また、これらの化合物を薬学的に許容される塩に変換する手段は、常法により行われる。
【００３３】
本発明化合物（１）は、後記試験例に示すように発癌プロモーター抑制作用、すなわち優れた発癌抑制作用を有し、抗腫瘍剤として有用である。
【００３４】
本発明化合物を医薬として用いるに当たっては、予防又は治療の目的に応じて各種の投与形態を採用可能であり、該形態としては、例えば丸剤、錠剤、散剤、カプセル剤、顆粒剤等の経口剤；注射剤、坐剤、軟膏剤、貼付剤、エアゾール剤、点眼剤、点鼻剤等の非経口剤のいずれでも良く、これらの投与形態は、各々当業者に公知慣用の製造方法により製造できる。
【００３５】
経口用固型製剤を調製する場合には、本発明化合物に賦形剤、必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味・矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。そのような添加剤としては、当該分野で一般的に使用されるもので良く、例えば、賦形剤としては乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、微結晶セルロース、珪酸等を；結合剤としては、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、エチルセルロース、シェラック、リン酸カルシウム、ポリビニルピロリドン等を；崩壊剤としては、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、乳糖等を；滑沢剤としては、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ砂、ポリエチレングリコール等を；着色剤としては、酸化チタン、酸化鉄等を；矯味・矯臭剤としては、白糖、橙皮、クエン酸、酒石酸等を例示できる。
【００３６】
経口用液体製剤を調製する場合には、本発明化合物に矯味・矯臭剤、緩衝剤、安定化剤等を加えて常法により、内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を製造することができる。この場合矯味・矯臭剤としては上記に挙げられたもので良く、緩衝剤としてはクエン酸ナトリウム等が；安定化剤としてはトラガント、アラビアゴム、ゼラチン等が挙げられる。
【００３７】
注射剤を調製する場合には、本発明化合物にpH調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法により皮下、筋肉内、静脈用注射剤を製造することができる。この場合のpH調節剤及び緩衝剤としてはクエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム等が；安定化剤としてはピロ亜硫酸ナトリウム、ＥＤＴＡ、チオグリコール酸、チオ乳酸等が；等張化剤としては塩化ナトリウム、ブドウ糖等が；局所麻酔剤としては塩酸プロカイン、塩酸リドカイン等が挙げられる。
【００３８】
坐剤を調製する場合には、本発明化合物に当業界においての公知の製剤用担体、例えばポリエチレングリコール、ラノリン、カカオ脂、脂肪酸トリグリセライド等を、更に必要に応じてツイーン（登録商標）のような界面活性剤等を加えた後、常法により製造することができる。
【００３９】
軟膏剤を調製する場合には、本発明化合物に通常使用される基剤、安定化剤、湿潤剤、保存剤等が必要に応じて配合され、常法により混合、製剤化される。基剤としては、流動パラフィン、白色ワセリン、サラシミツロウ、オクチルドデシルアルコール、パラフィン等が挙げられる。保存剤としては、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル等が挙げられる。
【００４０】
貼付剤を製造する場合には、通常の支持体に前記軟膏、クリーム、ゲル、ペースト等を常法により塗布すれば良い。支持体としては、綿、スフ、化学繊維からなる織布、不織布や軟質塩化ビニル、ポリエチレン、ポリウレタン等のフィルムあるいは発泡体シートが適当である。
【００４１】
上記の各投与単位形態中に配合されるべき本発明化合物の量は、これを適用するべき患者の症状により或いはその剤型等により一定でないが、一般に投与単位形態当り経口剤では１〜１０００mg、注射剤では０．１〜５００mg、坐剤では５〜１０００mgとするのが好ましい。また、上記投与形態を有する薬剤の１日当たりの投与量は、患者の症状、体重、性別等によって一概に決定できないが、通常成人１日当たり０．１〜５０００mg、好ましくは１〜１０００mgとすれば良く、これを１回又は２〜４回に分けて投与するのが好ましい。
【００４２】
【実施例】
以下、参考例及び実施例を挙げて本発明内容を更に詳細に説明するが、本発明はこれにより限定されるものではない。
【００４３】
参考例１
２，５−ジヒドロキシフェニルメチルスルホンの合成：
亜鉛末２０ｇ（０．３モル）を水５０mlに懸濁し、０℃に冷却した後、メタンスルホニルクロリド１５．４mlを滴下し、同温で３０分間攪拌した。更に、濃塩酸５０mlを加えた後０℃で５分間攪拌した後、反応液を濾過し濾液を得た。得られた濾液に１，４−ベンゾキノン１５ｇ（０．１４モル）を加え、室温で２時間攪拌した。反応終了後、反応液を濾過し、得られた残渣を熱クロロホルムで洗浄した後、メタノール−クロロホルム混液で再結晶し、２，５−ジヒドロキシフェニルメチルスルホンを２０ｇ（収率７６％）得た。
【００４４】
融点；１２１〜１２４℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ
１０．１（ｂｓ，１Ｈ），９．３（ｂｓ，１Ｈ），
６．８９〜７．１２（ｍ，３Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３００、１５２０、１４４５、１２７０、１１４０cm-1
【００４５】
参考例２
２，５−ジベンジルオキシフェニルメチルスルホンの合成：
参考例１で得られた２，５−ジヒドロキシフェニルメチルスルホン１．８８ｇと炭酸カリウム４．１５ｇ及びベンジルブロマイド２．８mlをアセトン５０ml中４時間加熱還流した。冷後水を加えて結晶化させた後、残渣を濾取し、水洗後、得られた残渣をメタノールで再結晶し、２，５−ジベンジルオキシフェニルメチルスルホンを２．９５ｇ（収率８０％）得た。
【００４６】
融点；１１９〜１２１℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ
７．４〜７．３（ｍ，１３Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），
５．１２（ｓ，２Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ）
【００４７】
参考例３
２，５−ジメトキシフェニルメチルスルホンの合成：
参考例１で得られた２，５−ジヒドロキシフェニルメチルスルホン１．８８ｇとヨウ化メチル１．５mlを炭酸カリウム４．１５ｇ存在下、アセトン５０ml中で４時間加熱還流した。冷後不溶物を濾過し、濾液を濃縮した後、得られた残渣をジエチルエーテルと水で振り分け、有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去した後、得られた残渣を水−エタノール混液で再結晶し、２，５−ジメトキシフェニルメチルスルホンを１．０８ｇ（収率５０％）得た。
【００４８】
融点；７２〜７４℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ
７．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），
７．００〜７．１２（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），
３．８２（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ）
【００４９】
実施例１
２′，５′−ジベンジルオキシフェニル（２，３−ジベンジルオキシフェニル）ビニルスルホン（化合物１）の合成：
参考例２で得られた２，５−ジベンジルオキシフェニルメチルスルホン０．３７ｇ、２，３−ジベンジルオキシベンズアルデヒド０．３６ｇ及びテトラブチルアンモニウムブロマイド０．０６ｇを４０％水酸化ナトリウム水溶液２０mlとジクロロメタン１５mlの混液に溶解し、室温で２日間攪拌した。反応終了後、ジクロロメタンを加え、有機層を分取した後水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去し、得られた残渣をトルエン−メタノール混液で再結晶し、標記化合物（化合物１）を０．４３ｇ（収率６４％）得た。
【００５０】
融点；１２６〜１２８℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ
７．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ），
７．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），
６．７５〜７．５０（ｍ，２６Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），
５．１０（ｓ，２Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），
４．９８（ｓ，２Ｈ）
【００５１】
実施例２
適当な出発原料を用い実施例１と同様な方法で化合物２〜１２を合成した。２′，５′−ジベンジロキシフェニル（３，４−ジベンジロキシフェニル）ビニルスルホン（化合物２）
【００５２】
収率；４５％
融点；１３２〜１３３℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ
７．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ），
６．６５〜７．４５（ｍ，２６Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），
５．０６（ｓ，２Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ）
【００５３】
２′，５′−ジベンジロキシフェニル（２，４−ジベンジロキシフェニル）ビニルスルホン（化合物３）
収率；２３％
融点；１３３〜１３５℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ
７．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），
７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），
６．４０〜７．４０（ｍ，２６Ｈ），４．９９（ｓ，４Ｈ），
４．９５（ｓ，２Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ）
【００５４】
２′，５′−ジベンジロキシフェニル（２−ベンジロキシ−３−メトキシフェニル）ビニルスルホン（化合物４）
収率；４０％
融点；９１〜９３℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ
７．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ），
７．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），
６．７４〜７．５０（ｍ，２０Ｈ），
７．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ），
５．１０（ｓ，２Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），
３．８８（ｓ，３Ｈ）
【００５５】
２′，５′−ジベンジロキシフェニル（４−ベンジロキシ−３−メトキシフェニル）ビニルスルホン（化合物５）
収率；３２％
融点；１４２〜１４３℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ
７．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ），
６．６０〜７．４７（ｍ，２１Ｈ），
６．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），
５．１１（ｓ，２Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），
５．０１（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ）
【００５６】
２′，５′−ジベンジロキシフェニル（２，３−ジメトキシフェニル）ビニルスルホン（化合物６）
収率；７７％
融点；１５１〜１５３℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ
７．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ），
７．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），
６．６８〜７．４５（ｍ，１５Ｈ），
７．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ），
５．１１（ｓ，２Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），
３．６６（ｓ，３Ｈ）
【００５７】
２′，５′−ジベンジロキシフェニル（２，４−ジメトキシフェニル）ビニルスルホン（化合物７）
収率；２２％
融点；１６５〜１６７℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ
７．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），
７．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），
６．２８〜７．４８（ｍ，１５Ｈ），
７．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），
５．０９（ｓ，２Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），
３．７６（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ）
【００５８】
２′，５′−ジベンジロキシフェニル（３，４−ジメトキシフェニル）ビニルスルホン（化合物８）
収率；５１％
融点；１７９〜１８０℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ
７．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），
６．６５〜７．５０（ｍ，１６Ｈ），
６．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），
５．０８（ｓ，２Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），
３．８３（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ）
【００５９】
２′，５′−ジベンジロキシフェニル（４−ベンジロキシフェニル）ビニルスルホン（化合物９）
収率；３０％
融点；１７８〜１７９℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ
７．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），
６．７７〜７．４４（ｍ，８Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），
５．０２（ｓ，４Ｈ）
【００６０】
２′，５′−ジメトキシフェニル（２，３−ジメトキシフェニル）ビニルスルホン（化合物１０）
収率；４９％
融点；１３８〜１３９℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ
７．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），
７．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ），
７．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），
６．９０〜７．１４（ｍ，５Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），
３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ）
【００６１】
２′，５′−ジメトキシフェニル（３，４−ジメトキシフェニル）ビニルスルホン（化合物１１）
収率；１５％
融点；１６９〜１７０℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ
７．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），
７．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），
６．７６〜７．３（ｍ，６Ｈ），３．８６（ｓ，６Ｈ），
３．８４（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ）
【００６２】
２′，５′−ジメトキシフェニル（３，４−ジベンジロキシフェニル）ビニルスルホン（化合物１２）
収率；１８％
融点；１８９〜１９１℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ
７．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），
７．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），
６．８０〜７．４２（ｍ，１６Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），
５．１１（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ）
【００６３】
２′，５′−ジメトキシフェニル（２，３−ジベンジロキシフェニル）ビニルスルホン（化合物１３）
収率；２２％
融点；１０３〜１０５℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ
７．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），
７．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），
６．８０〜７．４３（ｍ，１６Ｈ），
７．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），
５．０８（ｓ，２Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），
３．７１（ｓ，３Ｈ）
【００６４】
実施例３
２′，５′−ジヒドロキシフェニル（２，３−ジヒドロキシフェニル）ビニルスルホン（化合物１４）の合成：
実施例１で得られた２′，５′−ジベンジルオキシフェニル（２，３−ジベンジルオキシフェニル）ビニルスルホン（化合物１）１．０５ｇ及びＮ，Ｎ−ジメチルアニリン１．１mlを無水ジクロロメタン４０mlに溶解し、氷冷下塩化アルミニウム１．６ｇを加え、アルゴン気流下０℃で３時間攪拌した。反応終了後、反応液を冷５％塩酸水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した後水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（化合物１４）を０．２４ｇ（収率５１％）得た。
【００６５】
融点；１７３〜１７６℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ
７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），
７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），
７．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），
７．００（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），
６．８９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ1＝８．８Ｈｚ，Ｊ2＝２．９Ｈｚ），
６．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），
６．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），
６．６４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），
３．４（ｂｓ，１Ｈ）
【００６６】
実施例４
２′，５′−ジヒドロキシフェニル（３，４−ジヒドロキシフェニル）ビニルスルホン（化合物１５）の合成：
実施例３と同様な方法で、２′，５′−ジベンジルオキシフェニル（２，３−ジベンジルオキシフェニル）ビニルスルホンの代わりに、実施例２で得られた２′，５′−ジベンジルオキシフェニル（３，４−ジベンジルオキシフェニル）ビニルスルホン（化合物２）を使用して反応を行い、標記化合物（化合物１５）を０．１９ｇ（収率４１％）得た。
【００６７】
融点；１８９〜１９３℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ
９．４（ｂｓ，２Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），
７．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ），
７．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），
６．７〜７．０５（ｍ，５Ｈ），３．４（ｂｓ，１Ｈ）
【００６８】
実施例５
２′，５′−ジヒドロキシフェニル（２，３−ジヒドロキシフェニル）エチルスルホン（化合物１６）の合成：
実施例１で得られた２′，５′−ジベンジルオキシフェニル（２，３−ジベンジルオキシフェニル）ビニルスルホン（化合物１）０．６７ｇを酢酸エチル４０mlに溶解し、５％パラジウム炭素１００mgを加え、水素気流下室温で２時間攪拌した。反応終了後、不溶物を濾去し、溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（化合物１６）を０．１５ｇ（収率４８％）得た。
【００６９】
融点；１７７〜１８０℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ
９．３（ｂｓ，１Ｈ），６．４〜７．２（ｍ，６Ｈ），
３．５１（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｍ，２Ｈ）
【００７０】
実施例６
適当な出発原料を用いて実施例５と同様な方法で化合物１７〜２１を合成した。
２′，５′−ジヒドロキシフェニル（３，４−ジヒドロキシフェニル）エチルスルホン（化合物１７）
収率；９４％
融点；１９７〜１９８℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ
１０．２１（ｂｓ，１Ｈ），９．３５（ｂｓ，１Ｈ），
８．７５（ｂｓ，２Ｈ），６．３〜７．２（ｍ，６Ｈ），
３．６０（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｍ，２Ｈ），
【００７１】
２′，５′−ジヒドロキシフェニル（２，４−ジヒドロキシフェニル）エチルスルホン（化合物１８）
収率；８３％
融点；２１３〜２１７℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ
１０．１２（ｂｓ，１Ｈ），９．３３（ｂｓ，２Ｈ），
９．０５（ｂｓ，１Ｈ），６．０〜７．１（ｍ，６Ｈ），
３．５２（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｍ，２Ｈ）
【００７２】
２′，５′−ジヒドロキシフェニル（２−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）エチルスルホン（化合物１９）
収率；６３％
融点；１３８〜１３９℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ
１０．１４（ｂｓ，１Ｈ），９．３２（ｂｓ，１Ｈ），
８．６２（ｂｓ，１Ｈ），６．６〜７．２（ｍ，６Ｈ），
３．７６（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｍ，２Ｈ）
【００７３】
２′，５′−ジヒドロキシフェニル（２，３−ジメトキシフェニル）エチルスルホン（化合物２０）
収率；７７％
融点；１０２〜１０５℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ
１０．２０（ｂｓ，１Ｈ），９．３１（ｂｓ，１Ｈ），
６．７〜７．２（ｍ，６Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），
３．６２（ｓ，３Ｈ），３．４９（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ）
【００７４】
２′，５′−ジヒドロキシフェニル（３，４−ジメトキシフェニル）エチルスルホン（化合物２１）
収率；９０％
融点；１５９〜１６０℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ
８．３５（ｂｓ，１Ｈ），６．５４〜７．１（ｍ，６Ｈ），
３．７６（ｓ，６Ｈ），３．３５（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｍ，２Ｈ）
【００７５】
試験例１
本発明化合物について、その発癌プロモーター抑制作用を測定した。発癌プロモーション過程の機構は現在なお不明な点が多いが、この過程において、細胞のリン脂質代謝の亢進が認められており、この亢進が作用機序の要因の一つと考えられている。そして発癌プロモーターの代表的なものとして知られている１２−Ｏ−テトラデカノイルホルボール−１３−アセテート（ＴＰＡ）によるリン脂質代謝亢進を抑制する化合物の多くがインビボにおける発癌プロモーションを抑制し、腫瘍の発生率を低下させることが明確になっている。従って、抗プロモーター作用の指標としてＴＰＡによる細胞のリン脂質代謝亢進を抑制する効力を測定する方法を用いることができる。
【００７６】
使用した培養細胞は、ヒト子宮頸癌細胞のＨｅＬａ細胞で、１０％仔牛血清を含むイーグルＭＥＭ液２ml中で培養し、直径３５mmの培養容器の全面に単層に生えたものを実験に供した。被検定化合物をジメチルスルホキシドに溶解し、培養液中に加えた。対照にはジメチルスルホキシドのみを同量添加した。１時間後に発癌プロモーターＴＰＡ（５０nM）及び放射性無機リン酸32Ｐｉ（４μＣｉ／ディッシュ）を加え、更に４時間培養を続けた。その後細胞のリン脂質を抽出し、その中へ取り込まれた32Ｐｉの放射活性を測定した。抑制率は次式により算出した。結果を表１に示す。
【００７７】
【数１】
【００７８】
【表１】
【００７９】
表１に示すように、本発明化合物はＴＰＡによる培養細胞リン脂質への放射性リン取り込み亢進を抑制することから発癌プロモーター抑制作用を有することがわかる。
なお、これらの実験においては、各化合物投与群とも死亡例は認められず、また、外観上にも変化は認められなかった。
【００８０】
【表２】
製剤例１ 錠剤
下記の配合割合で常法に従い錠剤を調製した。
化合物１４ １００mg
乳糖 ４７mg
トウモロコシデンプン ５０mg
結晶セルロース ５０mg
ヒドロキシプロピルセルロース １５mg
タルク ２mg
ステアリン酸マグネシウム ２mg
エチルセルロース ３０mg
不飽和脂肪酸グリセリド ２mg
二酸化チタン ２ mg
１錠当たり ３００mg
【００８１】
【表３】
製剤例２ 顆粒剤
下記の配合割合で常法に従い顆粒剤を調製した。
化合物１４ ２００mg
マンニトール ５４０mg
トウモロコシデンプン １００mg
結晶セルロース １００mg
ヒドロキシプロピルセルロース ５０mg
タルク １０ mg
１包当たり １０００mg
【００８２】
【表４】
製剤例３ 細粒剤
下記の配合割合で常法に従い細粒剤を調製した。
化合物１５ ２００mg
マンニトール ５２０mg
トウモロコシデンプン １００mg
結晶セルロース １００mg
ヒドロキシプロピルセルロース ７０mg
タルク １０ mg
１包当たり １０００mg
【００８３】
【表５】
製剤例４ カプセル剤
下記の配合割合で常法に従いカプセル剤を調製した。
化合物１５ １００mg
乳糖 ５０mg
トウモロコシデンプン ４７mg
結晶セルロース ５０mg
タルク ２mg
ステアリン酸マグネシウム １ mg
１カプセル当たり ３００mg
【００８４】
【表６】
製剤例５ シロップ剤
下記の配合割合で常法に従いシロップ剤を調製した。
化合物１５ １ｇ
精製白糖 ６０ｇ
パラヒドロキシ安息香酸エチル ５mg
パラヒドロキシ安息香酸ブチル ５mg
香料 適量
着色料 適量
精製水 適量
全量 １００ml
【００８５】
【表７】
製剤例６ 注射剤
下記の配合割合で常法に従い注射剤を調製した。
化合物１６ １００mg
注射用蒸留水 適量
１アンプル中 ２ml
【００８６】
【表８】
製剤例７ 坐剤
下記の配合割合で常法に従い坐剤を調製した。
化合物１７ １００mg
ウイテップゾールＳ−５５ １４００mg
（ラウリン酸からステアリン酸までの飽和脂肪酸の
モノ−、ジ−、トリ−グリセライド混合物、ダイナマ
イトノーベル社製）
１個当たり １５００mg
【００８７】
【発明の効果】
本発明のフェニルスルホン誘導体（１）は発癌抑制活性を有し、抗腫瘍剤として極めて有用である。
【産業上の利用分野】
本発明は、新規なフェニルスルホン誘導体又はその薬学的に許容される塩に関する。本発明化合物は優れた発癌抑制作用を有し、抗腫瘍剤として有用である。
【０００２】
【従来の技術】
従来、フェニルスルホン誘導体としては、例えばＳｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９７５）４５３−４５５に記載のフェニル（メトキシ置換フェニル）ビニルスルホンが知られている。しかし、これらの文献中には、その化合物が抗腫瘍作用を有することについては何等記載がない。
【０００３】
一方、発癌のメカニズムはイニシエーション及びプロモーションの二段階からなり、このプロモーションの段階に作用する発癌物質が発癌プロモーターといわれている。当該発癌プロモーション過程の機構は現在なお不明な点が多く、種々の発癌プロモーション作用機構に基づく抗腫瘍剤の開発が行われているが、未だ十分満足すべき抗腫瘍剤は見出されていないのが現状である。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
従って、本発明の目的は、発癌抑制、特に発癌プロモーション過程を抑制し、抗腫瘍剤として有用な化合物を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
そこで、本発明者らはこれらの課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、下記一般式（１）で表わされる新規なフェニルスルホン誘導体が優れた発癌抑制作用を有し、医薬、特に抗腫瘍剤として有用であることを見出し本発明を完成した。
【０００６】
すなわち、本発明は一般式（１）
【０００７】
【化５】
〔式中、Ｒ1 は水酸基、低級アルコキシ基又はフェニル基が置換した炭素数１〜６のアルコキシ基を示し、Ａはエチレン鎖又はエテニレン鎖を示し、Ｗ1 及びＺ1 は同一又は相異なって水素原子、水酸基、低級アルコキシ基又はフェニル基が置換した炭素数１〜６のアルコキシ基を示す。〕
で表わされるフェニルスルホン誘導体又はその薬学的に許容される塩及びその製造方法を提供するものである。
【０００９】
また、本発明は上記一般式（１）で表わされるフェニルスルホン誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする抗腫瘍剤を提供するものである。
【００１０】
上記一般式（１）中、Ｒ1 、Ａ、Ｗ1 及びＺ1 で定義される各基及びその他の本明細書に記載の各基はより具体的にはそれぞれ次の通りである。
【００１１】
低級アルコキシ基としては、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状のアルコキシ基が例示できる。
フェニル基が置換した炭素数１〜６のアルコキシ基としては、例えばベンジルオキシ、フェネチルオキシ、フェニルプロピルオキシ基等が例示できる。
【００１２】
本発明の一般式（１）で表わされるフェニルスルホン誘導体の塩としては、薬学的に許容される塩基性化合物を作用させた塩基塩が挙げられる。上記塩基塩としては、一般式（１）の化合物のうち酸性基、特にフェノール性水酸基との塩基、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属との塩；アンモニア、メチルアミン、ジメチルアミン、ピペリジン、シクロヘキシルアミン、トリエチルアミン等のアミン類との有機塩が例示できる。
【００１３】
上記一般式（１）で表わされる化合物において、Ｒ1 が水酸基であり、Ａがエテニレン鎖であり、Ｗ1 及びＺ1 が水酸基であるのが好ましい。更に好ましい化合物は、Ｒ1 が水酸基であり、Ａがエテニレン鎖であり、Ｚ1 が水酸基でベンゼン環の４位に置換し、Ｗ1 が水酸基でベンゼン環の３位に置換する化合物である。
【００１４】
上記一般式（１）の化合物には、二重結合に基づく異性体、不斉炭素原子に基づく異性体等が存在するが、本発明にはこれらの各異性体及びその混合物が含まれる。また、この化合物（１）は、水和物などの溶媒和物として存在することもあり、本発明にはこれらの溶媒和物も含まれる。
【００１５】
本発明の前記一般式（１）で表わされるフェニルスルホン誘導体は、例えば下記反応工程式に従って製造することができる。
【００１６】
【化６】
〔式中、Ｒ2 は低級アルコキシ基又はフェニル基が置換した炭素数１〜６のアルコキシ基を示し、Ｒ3 は水酸基又は低級アルコキシ基を示し、Ｗ2 及びＺ2 は同一又は相異なって水素原子、低級アルコキシ基又はフェニル基が置換した炭素数１〜６のアルコキシ基を示し、Ｗ3 及びＺ3 は同一又は相異なって水素原子、水酸基又は低級アルコキシ基を示す。〕
【００１８】
すなわち、一般式（２）で表わされる化合物に一般式（３）で表わされるベンズアルデヒド誘導体を反応させることにより化合物（１−ａ）が得られる。また化合物（１−ａ）は、水素化反応に付すことにより化合物（１−ｂ）に導くことができる。一方、化合物（１−ａ）又は化合物（１−ｂ）がフェニル基が置換した炭素数１〜６のアルコキシ基を有する場合（Ｒ2 、Ｗ2 及びＺ2 のうち少なくとも１個がフェニル基が置換した炭素数１〜６のアルコキシ基である場合）には、当該フェニル基が置換した炭素数１〜６のアルコキシ基を、水酸基に変換することにより、化合物（１−ｃ）又は化合物（１−ｄ）〔当該フェニル基が置換した炭素数１〜６のアルコキシ基が水酸基に変換された化合物〕を得ることができる。また、化合物（１−ｃ）も、水素化反応に付すことにより化合物（１−ｄ）に導くことができる。
【００１９】
上記反応の原料として用いられる化合物（２）は、例えば、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，６３０〜６３３（１９４５）及びＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３１，３６７１〜３６８２（１９６６）に記載の方法及び後記参考例１〜３に準じて合成される。
【００２０】
化合物（２）と化合物（３）から化合物（１−ａ）を得る反応は、例えば、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｉ．，１６４６〜１６５１（１９７８）に記載の方法に準じて、適当な溶媒中、塩基性条件又は酸性条件で行われる。
【００２１】
溶媒としては反応に関与しないものであれば特に制限はなく、例えばメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール等のアルコール類；ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のアルキルケトン類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒等が例示できる。
【００２２】
塩基性化合物としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ピペラジン、ピペリジン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ＤＢＵ等の第三級アミン類等の有機塩基性化合物；及び炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属等の無機塩基性化合物が例示できる。また、酸性化合物としては、例えばシュウ酸、ギ酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸及び塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等の無機酸が例示できる。
【００２３】
また、反応促進を目的として、例えばテトラブチルアンモニウムブロマイド、テトラブチルアンモニウムクロライド、トリメチルベンジルアンモニウムクロライド、セチルジメチルベンジルアンモニウムクロライド等の第四級アンモニウム塩等を触媒として加えることもできる。
【００２４】
原料は、一般式（２）の化合物１モルに対してベンズアルデヒド誘導体（３）を好ましくは１〜５モル当量、より好ましくは１．１〜２モル当量用いられ、触媒は反応試薬の組合わせにより適宜選択することができ、好ましくは０．０１〜０．７モル当量、より好ましくは０．１〜０．５モル当量用いられる。また、触媒は必要としないこともある。反応温度は通常０℃〜溶媒の沸点程度であり、好ましくは５〜８０℃である。反応時間は通常１〜１２０時間であり、好ましくは１２〜３６時間である。
【００２５】
化合物（１−ａ）から化合物（１−ｃ）又は化合物（１−ｂ）から化合物（１−ｄ）を得る反応は、通常の脱ベンジル化反応に従って行われる。脱ベンジル化の一例としては、適当な溶媒中Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン及び塩化アルミニウムを反応させる方法が挙げられる。
【００２６】
溶媒としては反応に関与しないものであれば特に制限はなく、例えばジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル等の酢酸エステル類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒等が例示できる。
【００２７】
反応の割合は、化合物（１−ａ）又は化合物（１−ｂ）１モルに対してＮ，Ｎ−ジメチルアニリンを０．１〜２モル当量、好ましくは０．２〜１モル当量、塩化アルミニウムを１〜１２モル当量、好ましくは３〜１０モル当量使用するのが良い。
【００２８】
反応温度は通常−３０〜５０℃程度であり、好ましくは−１０〜３０℃である。反応時間は通常０．５〜１２時間であり、好ましくは１〜５時間である。
【００２９】
また、化合物（１−ａ）又は化合物（１−ｃ）は、それ自身抗腫瘍活性を有しているが、中間原料として単離し、又は単離せずに化合物（１−ｂ）又は化合物（１−ｄ）を得る反応に用いることができる。
【００３０】
化合物（１−ａ）又は化合物（１−ｃ）の水素化反応は、例えば不活性溶媒中触媒の存在下に水素を反応させることにより行われる。
【００３１】
溶媒としては反応に関与しないものであれば特に制限はなく、例えばメタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジオキサン、酢酸等を単独で又は混合して使用できる。触媒としては、例えばパラジウム炭素、白金等が使用できる。反応の割合は、化合物（１−ａ）又は化合物（１−ｃ）１ｇに対して触媒０．０１〜２ｇ、好ましくは０．１〜０．５ｇ使用するのが良い。反応温度は通常０〜１００℃程度であり、好ましくは１０〜５０℃である。反応時間は通常０．５〜１２時間であり、好ましくは１〜４時間である。
【００３２】
上記方法により得られた本発明の化合物（１−ａ）、（１−ｂ）、（１−ｃ）及び（１−ｄ）は、通常の分離精製手段、例えばカラムクロマトグラフィー、再結晶、減圧蒸留等により単離精製可能である。また、これらの化合物を薬学的に許容される塩に変換する手段は、常法により行われる。
【００３３】
本発明化合物（１）は、後記試験例に示すように発癌プロモーター抑制作用、すなわち優れた発癌抑制作用を有し、抗腫瘍剤として有用である。
【００３４】
本発明化合物を医薬として用いるに当たっては、予防又は治療の目的に応じて各種の投与形態を採用可能であり、該形態としては、例えば丸剤、錠剤、散剤、カプセル剤、顆粒剤等の経口剤；注射剤、坐剤、軟膏剤、貼付剤、エアゾール剤、点眼剤、点鼻剤等の非経口剤のいずれでも良く、これらの投与形態は、各々当業者に公知慣用の製造方法により製造できる。
【００３５】
経口用固型製剤を調製する場合には、本発明化合物に賦形剤、必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味・矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。そのような添加剤としては、当該分野で一般的に使用されるもので良く、例えば、賦形剤としては乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、微結晶セルロース、珪酸等を；結合剤としては、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、エチルセルロース、シェラック、リン酸カルシウム、ポリビニルピロリドン等を；崩壊剤としては、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、乳糖等を；滑沢剤としては、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ砂、ポリエチレングリコール等を；着色剤としては、酸化チタン、酸化鉄等を；矯味・矯臭剤としては、白糖、橙皮、クエン酸、酒石酸等を例示できる。
【００３６】
経口用液体製剤を調製する場合には、本発明化合物に矯味・矯臭剤、緩衝剤、安定化剤等を加えて常法により、内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を製造することができる。この場合矯味・矯臭剤としては上記に挙げられたもので良く、緩衝剤としてはクエン酸ナトリウム等が；安定化剤としてはトラガント、アラビアゴム、ゼラチン等が挙げられる。
【００３７】
注射剤を調製する場合には、本発明化合物にpH調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法により皮下、筋肉内、静脈用注射剤を製造することができる。この場合のpH調節剤及び緩衝剤としてはクエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム等が；安定化剤としてはピロ亜硫酸ナトリウム、ＥＤＴＡ、チオグリコール酸、チオ乳酸等が；等張化剤としては塩化ナトリウム、ブドウ糖等が；局所麻酔剤としては塩酸プロカイン、塩酸リドカイン等が挙げられる。
【００３８】
坐剤を調製する場合には、本発明化合物に当業界においての公知の製剤用担体、例えばポリエチレングリコール、ラノリン、カカオ脂、脂肪酸トリグリセライド等を、更に必要に応じてツイーン（登録商標）のような界面活性剤等を加えた後、常法により製造することができる。
【００３９】
軟膏剤を調製する場合には、本発明化合物に通常使用される基剤、安定化剤、湿潤剤、保存剤等が必要に応じて配合され、常法により混合、製剤化される。基剤としては、流動パラフィン、白色ワセリン、サラシミツロウ、オクチルドデシルアルコール、パラフィン等が挙げられる。保存剤としては、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル等が挙げられる。
【００４０】
貼付剤を製造する場合には、通常の支持体に前記軟膏、クリーム、ゲル、ペースト等を常法により塗布すれば良い。支持体としては、綿、スフ、化学繊維からなる織布、不織布や軟質塩化ビニル、ポリエチレン、ポリウレタン等のフィルムあるいは発泡体シートが適当である。
【００４１】
上記の各投与単位形態中に配合されるべき本発明化合物の量は、これを適用するべき患者の症状により或いはその剤型等により一定でないが、一般に投与単位形態当り経口剤では１〜１０００mg、注射剤では０．１〜５００mg、坐剤では５〜１０００mgとするのが好ましい。また、上記投与形態を有する薬剤の１日当たりの投与量は、患者の症状、体重、性別等によって一概に決定できないが、通常成人１日当たり０．１〜５０００mg、好ましくは１〜１０００mgとすれば良く、これを１回又は２〜４回に分けて投与するのが好ましい。
【００４２】
【実施例】
以下、参考例及び実施例を挙げて本発明内容を更に詳細に説明するが、本発明はこれにより限定されるものではない。
【００４３】
参考例１
２，５−ジヒドロキシフェニルメチルスルホンの合成：
亜鉛末２０ｇ（０．３モル）を水５０mlに懸濁し、０℃に冷却した後、メタンスルホニルクロリド１５．４mlを滴下し、同温で３０分間攪拌した。更に、濃塩酸５０mlを加えた後０℃で５分間攪拌した後、反応液を濾過し濾液を得た。得られた濾液に１，４−ベンゾキノン１５ｇ（０．１４モル）を加え、室温で２時間攪拌した。反応終了後、反応液を濾過し、得られた残渣を熱クロロホルムで洗浄した後、メタノール−クロロホルム混液で再結晶し、２，５−ジヒドロキシフェニルメチルスルホンを２０ｇ（収率７６％）得た。
【００４４】
融点；１２１〜１２４℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ
１０．１（ｂｓ，１Ｈ），９．３（ｂｓ，１Ｈ），
６．８９〜７．１２（ｍ，３Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３００、１５２０、１４４５、１２７０、１１４０cm-1
【００４５】
参考例２
２，５−ジベンジルオキシフェニルメチルスルホンの合成：
参考例１で得られた２，５−ジヒドロキシフェニルメチルスルホン１．８８ｇと炭酸カリウム４．１５ｇ及びベンジルブロマイド２．８mlをアセトン５０ml中４時間加熱還流した。冷後水を加えて結晶化させた後、残渣を濾取し、水洗後、得られた残渣をメタノールで再結晶し、２，５−ジベンジルオキシフェニルメチルスルホンを２．９５ｇ（収率８０％）得た。
【００４６】
融点；１１９〜１２１℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ
７．４〜７．３（ｍ，１３Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），
５．１２（ｓ，２Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ）
【００４７】
参考例３
２，５−ジメトキシフェニルメチルスルホンの合成：
参考例１で得られた２，５−ジヒドロキシフェニルメチルスルホン１．８８ｇとヨウ化メチル１．５mlを炭酸カリウム４．１５ｇ存在下、アセトン５０ml中で４時間加熱還流した。冷後不溶物を濾過し、濾液を濃縮した後、得られた残渣をジエチルエーテルと水で振り分け、有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去した後、得られた残渣を水−エタノール混液で再結晶し、２，５−ジメトキシフェニルメチルスルホンを１．０８ｇ（収率５０％）得た。
【００４８】
融点；７２〜７４℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ
７．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），
７．００〜７．１２（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），
３．８２（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ）
【００４９】
実施例１
２′，５′−ジベンジルオキシフェニル（２，３−ジベンジルオキシフェニル）ビニルスルホン（化合物１）の合成：
参考例２で得られた２，５−ジベンジルオキシフェニルメチルスルホン０．３７ｇ、２，３−ジベンジルオキシベンズアルデヒド０．３６ｇ及びテトラブチルアンモニウムブロマイド０．０６ｇを４０％水酸化ナトリウム水溶液２０mlとジクロロメタン１５mlの混液に溶解し、室温で２日間攪拌した。反応終了後、ジクロロメタンを加え、有機層を分取した後水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去し、得られた残渣をトルエン−メタノール混液で再結晶し、標記化合物（化合物１）を０．４３ｇ（収率６４％）得た。
【００５０】
融点；１２６〜１２８℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ
７．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ），
７．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），
６．７５〜７．５０（ｍ，２６Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），
５．１０（ｓ，２Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），
４．９８（ｓ，２Ｈ）
【００５１】
実施例２
適当な出発原料を用い実施例１と同様な方法で化合物２〜１２を合成した。２′，５′−ジベンジロキシフェニル（３，４−ジベンジロキシフェニル）ビニルスルホン（化合物２）
【００５２】
収率；４５％
融点；１３２〜１３３℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ
７．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ），
６．６５〜７．４５（ｍ，２６Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），
５．０６（ｓ，２Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ）
【００５３】
２′，５′−ジベンジロキシフェニル（２，４−ジベンジロキシフェニル）ビニルスルホン（化合物３）
収率；２３％
融点；１３３〜１３５℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ
７．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），
７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），
６．４０〜７．４０（ｍ，２６Ｈ），４．９９（ｓ，４Ｈ），
４．９５（ｓ，２Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ）
【００５４】
２′，５′−ジベンジロキシフェニル（２−ベンジロキシ−３−メトキシフェニル）ビニルスルホン（化合物４）
収率；４０％
融点；９１〜９３℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ
７．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ），
７．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），
６．７４〜７．５０（ｍ，２０Ｈ），
７．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ），
５．１０（ｓ，２Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），
３．８８（ｓ，３Ｈ）
【００５５】
２′，５′−ジベンジロキシフェニル（４−ベンジロキシ−３−メトキシフェニル）ビニルスルホン（化合物５）
収率；３２％
融点；１４２〜１４３℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ
７．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ），
６．６０〜７．４７（ｍ，２１Ｈ），
６．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），
５．１１（ｓ，２Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），
５．０１（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ）
【００５６】
２′，５′−ジベンジロキシフェニル（２，３−ジメトキシフェニル）ビニルスルホン（化合物６）
収率；７７％
融点；１５１〜１５３℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ
７．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ），
７．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），
６．６８〜７．４５（ｍ，１５Ｈ），
７．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ），
５．１１（ｓ，２Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），
３．６６（ｓ，３Ｈ）
【００５７】
２′，５′−ジベンジロキシフェニル（２，４−ジメトキシフェニル）ビニルスルホン（化合物７）
収率；２２％
融点；１６５〜１６７℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ
７．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），
７．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），
６．２８〜７．４８（ｍ，１５Ｈ），
７．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），
５．０９（ｓ，２Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），
３．７６（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ）
【００５８】
２′，５′−ジベンジロキシフェニル（３，４−ジメトキシフェニル）ビニルスルホン（化合物８）
収率；５１％
融点；１７９〜１８０℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ
７．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），
６．６５〜７．５０（ｍ，１６Ｈ），
６．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），
５．０８（ｓ，２Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），
３．８３（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ）
【００５９】
２′，５′−ジベンジロキシフェニル（４−ベンジロキシフェニル）ビニルスルホン（化合物９）
収率；３０％
融点；１７８〜１７９℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ
７．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），
６．７７〜７．４４（ｍ，８Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），
５．０２（ｓ，４Ｈ）
【００６０】
２′，５′−ジメトキシフェニル（２，３−ジメトキシフェニル）ビニルスルホン（化合物１０）
収率；４９％
融点；１３８〜１３９℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ
７．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），
７．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ），
７．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），
６．９０〜７．１４（ｍ，５Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），
３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ）
【００６１】
２′，５′−ジメトキシフェニル（３，４−ジメトキシフェニル）ビニルスルホン（化合物１１）
収率；１５％
融点；１６９〜１７０℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ
７．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），
７．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），
６．７６〜７．３（ｍ，６Ｈ），３．８６（ｓ，６Ｈ），
３．８４（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ）
【００６２】
２′，５′−ジメトキシフェニル（３，４−ジベンジロキシフェニル）ビニルスルホン（化合物１２）
収率；１８％
融点；１８９〜１９１℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ
７．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），
７．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），
６．８０〜７．４２（ｍ，１６Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），
５．１１（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ）
【００６３】
２′，５′−ジメトキシフェニル（２，３−ジベンジロキシフェニル）ビニルスルホン（化合物１３）
収率；２２％
融点；１０３〜１０５℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ
７．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），
７．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），
６．８０〜７．４３（ｍ，１６Ｈ），
７．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），
５．０８（ｓ，２Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），
３．７１（ｓ，３Ｈ）
【００６４】
実施例３
２′，５′−ジヒドロキシフェニル（２，３−ジヒドロキシフェニル）ビニルスルホン（化合物１４）の合成：
実施例１で得られた２′，５′−ジベンジルオキシフェニル（２，３−ジベンジルオキシフェニル）ビニルスルホン（化合物１）１．０５ｇ及びＮ，Ｎ−ジメチルアニリン１．１mlを無水ジクロロメタン４０mlに溶解し、氷冷下塩化アルミニウム１．６ｇを加え、アルゴン気流下０℃で３時間攪拌した。反応終了後、反応液を冷５％塩酸水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した後水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（化合物１４）を０．２４ｇ（収率５１％）得た。
【００６５】
融点；１７３〜１７６℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ
７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），
７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），
７．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），
７．００（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），
６．８９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ1＝８．８Ｈｚ，Ｊ2＝２．９Ｈｚ），
６．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），
６．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），
６．６４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），
３．４（ｂｓ，１Ｈ）
【００６６】
実施例４
２′，５′−ジヒドロキシフェニル（３，４−ジヒドロキシフェニル）ビニルスルホン（化合物１５）の合成：
実施例３と同様な方法で、２′，５′−ジベンジルオキシフェニル（２，３−ジベンジルオキシフェニル）ビニルスルホンの代わりに、実施例２で得られた２′，５′−ジベンジルオキシフェニル（３，４−ジベンジルオキシフェニル）ビニルスルホン（化合物２）を使用して反応を行い、標記化合物（化合物１５）を０．１９ｇ（収率４１％）得た。
【００６７】
融点；１８９〜１９３℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ
９．４（ｂｓ，２Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），
７．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ），
７．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），
６．７〜７．０５（ｍ，５Ｈ），３．４（ｂｓ，１Ｈ）
【００６８】
実施例５
２′，５′−ジヒドロキシフェニル（２，３−ジヒドロキシフェニル）エチルスルホン（化合物１６）の合成：
実施例１で得られた２′，５′−ジベンジルオキシフェニル（２，３−ジベンジルオキシフェニル）ビニルスルホン（化合物１）０．６７ｇを酢酸エチル４０mlに溶解し、５％パラジウム炭素１００mgを加え、水素気流下室温で２時間攪拌した。反応終了後、不溶物を濾去し、溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（化合物１６）を０．１５ｇ（収率４８％）得た。
【００６９】
融点；１７７〜１８０℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ
９．３（ｂｓ，１Ｈ），６．４〜７．２（ｍ，６Ｈ），
３．５１（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｍ，２Ｈ）
【００７０】
実施例６
適当な出発原料を用いて実施例５と同様な方法で化合物１７〜２１を合成した。
２′，５′−ジヒドロキシフェニル（３，４−ジヒドロキシフェニル）エチルスルホン（化合物１７）
収率；９４％
融点；１９７〜１９８℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ
１０．２１（ｂｓ，１Ｈ），９．３５（ｂｓ，１Ｈ），
８．７５（ｂｓ，２Ｈ），６．３〜７．２（ｍ，６Ｈ），
３．６０（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｍ，２Ｈ），
【００７１】
２′，５′−ジヒドロキシフェニル（２，４−ジヒドロキシフェニル）エチルスルホン（化合物１８）
収率；８３％
融点；２１３〜２１７℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ
１０．１２（ｂｓ，１Ｈ），９．３３（ｂｓ，２Ｈ），
９．０５（ｂｓ，１Ｈ），６．０〜７．１（ｍ，６Ｈ），
３．５２（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｍ，２Ｈ）
【００７２】
２′，５′−ジヒドロキシフェニル（２−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）エチルスルホン（化合物１９）
収率；６３％
融点；１３８〜１３９℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ
１０．１４（ｂｓ，１Ｈ），９．３２（ｂｓ，１Ｈ），
８．６２（ｂｓ，１Ｈ），６．６〜７．２（ｍ，６Ｈ），
３．７６（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｍ，２Ｈ）
【００７３】
２′，５′−ジヒドロキシフェニル（２，３−ジメトキシフェニル）エチルスルホン（化合物２０）
収率；７７％
融点；１０２〜１０５℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ
１０．２０（ｂｓ，１Ｈ），９．３１（ｂｓ，１Ｈ），
６．７〜７．２（ｍ，６Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），
３．６２（ｓ，３Ｈ），３．４９（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ）
【００７４】
２′，５′−ジヒドロキシフェニル（３，４−ジメトキシフェニル）エチルスルホン（化合物２１）
収率；９０％
融点；１５９〜１６０℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ
８．３５（ｂｓ，１Ｈ），６．５４〜７．１（ｍ，６Ｈ），
３．７６（ｓ，６Ｈ），３．３５（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｍ，２Ｈ）
【００７５】
試験例１
本発明化合物について、その発癌プロモーター抑制作用を測定した。発癌プロモーション過程の機構は現在なお不明な点が多いが、この過程において、細胞のリン脂質代謝の亢進が認められており、この亢進が作用機序の要因の一つと考えられている。そして発癌プロモーターの代表的なものとして知られている１２−Ｏ−テトラデカノイルホルボール−１３−アセテート（ＴＰＡ）によるリン脂質代謝亢進を抑制する化合物の多くがインビボにおける発癌プロモーションを抑制し、腫瘍の発生率を低下させることが明確になっている。従って、抗プロモーター作用の指標としてＴＰＡによる細胞のリン脂質代謝亢進を抑制する効力を測定する方法を用いることができる。
【００７６】
使用した培養細胞は、ヒト子宮頸癌細胞のＨｅＬａ細胞で、１０％仔牛血清を含むイーグルＭＥＭ液２ml中で培養し、直径３５mmの培養容器の全面に単層に生えたものを実験に供した。被検定化合物をジメチルスルホキシドに溶解し、培養液中に加えた。対照にはジメチルスルホキシドのみを同量添加した。１時間後に発癌プロモーターＴＰＡ（５０nM）及び放射性無機リン酸32Ｐｉ（４μＣｉ／ディッシュ）を加え、更に４時間培養を続けた。その後細胞のリン脂質を抽出し、その中へ取り込まれた32Ｐｉの放射活性を測定した。抑制率は次式により算出した。結果を表１に示す。
【００７７】
【数１】
【表１】
表１に示すように、本発明化合物はＴＰＡによる培養細胞リン脂質への放射性リン取り込み亢進を抑制することから発癌プロモーター抑制作用を有することがわかる。
なお、これらの実験においては、各化合物投与群とも死亡例は認められず、また、外観上にも変化は認められなかった。
【００８０】
【表２】
製剤例１ 錠剤
下記の配合割合で常法に従い錠剤を調製した。
化合物１４ １００mg
乳糖 ４７mg
トウモロコシデンプン ５０mg
結晶セルロース ５０mg
ヒドロキシプロピルセルロース １５mg
タルク ２mg
ステアリン酸マグネシウム ２mg
エチルセルロース ３０mg
不飽和脂肪酸グリセリド ２mg
二酸化チタン ２ mg
１錠当たり ３００mg
【００８１】
【表３】
製剤例２ 顆粒剤
下記の配合割合で常法に従い顆粒剤を調製した。
化合物１４ ２００mg
マンニトール ５４０mg
トウモロコシデンプン １００mg
結晶セルロース １００mg
ヒドロキシプロピルセルロース ５０mg
タルク １０ mg
１包当たり １０００mg
【００８２】
【表４】
製剤例３ 細粒剤
下記の配合割合で常法に従い細粒剤を調製した。
化合物１５ ２００mg
マンニトール ５２０mg
トウモロコシデンプン １００mg
結晶セルロース １００mg
ヒドロキシプロピルセルロース ７０mg
タルク １０ mg
１包当たり １０００mg
【００８３】
【表５】
製剤例４ カプセル剤
下記の配合割合で常法に従いカプセル剤を調製した。
化合物１５ １００mg
乳糖 ５０mg
トウモロコシデンプン ４７mg
結晶セルロース ５０mg
タルク ２mg
ステアリン酸マグネシウム １ mg
１カプセル当たり ３００mg
【００８４】
【表６】
製剤例５ シロップ剤
下記の配合割合で常法に従いシロップ剤を調製した。
化合物１５ １ｇ
精製白糖 ６０ｇ
パラヒドロキシ安息香酸エチル ５mg
パラヒドロキシ安息香酸ブチル ５mg
香料 適量
着色料 適量
精製水 適量
全量 １００ml
【００８５】
【表７】
製剤例６ 注射剤
下記の配合割合で常法に従い注射剤を調製した。
化合物１６ １００mg
注射用蒸留水 適量
１アンプル中 ２ml
【００８６】
【表８】
製剤例７ 坐剤
下記の配合割合で常法に従い坐剤を調製した。
化合物１７ １００mg
ウイテップゾールＳ−５５ １４００mg
（ラウリン酸からステアリン酸までの飽和脂肪酸の
モノ−、ジ−、トリ−グリセライド混合物、ダイナマ
イトノーベル社製）
１個当たり １５００mg
【００８７】
【発明の効果】
本発明のフェニルスルホン誘導体（１）は発癌抑制活性を有し、抗腫瘍剤として極めて有用である。
Claims (7)
- 一般式（１）
で表わされるフェニルスルホン誘導体又はその薬学的に許容される塩。 - Ｒ1 、Ｗ1 及びＺ1 のフェニル基が置換した炭素数１〜６のアルコキシ基がベンジルオキシ基である請求項１記載の化合物。
- Ａがエテニレン鎖である請求項１記載の化合物。
- Ｒ1 、Ｗ1 及びＺ1 が水酸基である請求項３記載の化合物。
- Ａがエチレン鎖である請求項１記載の化合物。
- 一般式（２）
で表わされる化合物に一般式（３）
で表わされるベンズアルデヒド誘導体を反応させることを特徴とする、一般式（１−ａ）
で表わされるフェニルスルホン誘導体の製造方法。 - 請求項１に記載のフェニルスルホン誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする抗腫瘍剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
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