JPH07238066A - ベンゼンスルホン酸誘導体、その製造法およびその用途 - Google Patents
ベンゼンスルホン酸誘導体、その製造法およびその用途Info
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- JPH07238066A JPH07238066A JP2935194A JP2935194A JPH07238066A JP H07238066 A JPH07238066 A JP H07238066A JP 2935194 A JP2935194 A JP 2935194A JP 2935194 A JP2935194 A JP 2935194A JP H07238066 A JPH07238066 A JP H07238066A
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- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 一般式〔I〕
【化1】
〔但し、R1 、R2 は各々、独立に水素原子、アルキ
ル、アシルまたはアラルキルを、R3 はハロゲン原子、
アルキルまたはアルコキシを示す。〕で表されるベンゼ
ンスルホン酸誘導体。 【効果】 上記誘導体は、cAMP上昇抑制作用を有し
ており、顕著な骨増加作用または骨吸収抑制作用を示す
ので、骨粗鬆症治療剤および骨粗鬆症予防剤として極め
て有用である。
ル、アシルまたはアラルキルを、R3 はハロゲン原子、
アルキルまたはアルコキシを示す。〕で表されるベンゼ
ンスルホン酸誘導体。 【効果】 上記誘導体は、cAMP上昇抑制作用を有し
ており、顕著な骨増加作用または骨吸収抑制作用を示す
ので、骨粗鬆症治療剤および骨粗鬆症予防剤として極め
て有用である。
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、ベンゼンスルホン酸誘
導体、その製造法およびその用途である医薬組成物に関
し、該ベンゼンスルホン酸誘導体は、骨粗鬆症治療剤お
よび骨粗鬆症予防剤として有用である。
導体、その製造法およびその用途である医薬組成物に関
し、該ベンゼンスルホン酸誘導体は、骨粗鬆症治療剤お
よび骨粗鬆症予防剤として有用である。
【0002】
【従来技術】骨粗鬆症は、代謝障害、内分泌障害、加齢
などにより骨吸収と骨形成のバランスがくずれたために
骨量が減少し、骨の粗鬆化をきたす疾病である。症状は
激しい腰背痛と骨の粗鬆化に起因する骨折を呈し、老人
の場合これを契機として寝たきりとなり、死亡に至るこ
ともある。
などにより骨吸収と骨形成のバランスがくずれたために
骨量が減少し、骨の粗鬆化をきたす疾病である。症状は
激しい腰背痛と骨の粗鬆化に起因する骨折を呈し、老人
の場合これを契機として寝たきりとなり、死亡に至るこ
ともある。
【0003】骨粗鬆症治療剤としては、腰背痛の緩和作
用、骨吸収抑制作用、骨形成促進作用を有する薬剤が考
えられるが、現在使用されているカルシトニン、ビタミ
ンD、カルシウム剤などの薬剤はいずれも作用機序が腰
背痛の緩和、骨吸収抑制であり、骨形成を積極的に促進
するものではない。骨形成は本来、骨吸収に伴ってバラ
ンスをもって行われるものであり、骨吸収を抑制するこ
とは骨形成も行われなくなる危険性がある。また、骨形
成を進める薬剤として、エストロゲンが知られている
が、子宮への副作用や発癌性の危険のため、長期使用に
は問題がある。そこで、骨粗鬆症を根治治療するために
副作用の軽減された骨形成を正常に進める薬剤が求めら
れている。
用、骨吸収抑制作用、骨形成促進作用を有する薬剤が考
えられるが、現在使用されているカルシトニン、ビタミ
ンD、カルシウム剤などの薬剤はいずれも作用機序が腰
背痛の緩和、骨吸収抑制であり、骨形成を積極的に促進
するものではない。骨形成は本来、骨吸収に伴ってバラ
ンスをもって行われるものであり、骨吸収を抑制するこ
とは骨形成も行われなくなる危険性がある。また、骨形
成を進める薬剤として、エストロゲンが知られている
が、子宮への副作用や発癌性の危険のため、長期使用に
は問題がある。そこで、骨粗鬆症を根治治療するために
副作用の軽減された骨形成を正常に進める薬剤が求めら
れている。
【0004】一方、フェノールスルホフタレイン(フェ
ノールレッド)はpH指示薬として用いられる化合物で
あるが、フェノールスルホフタレインの市販品は、乳癌
細胞のエストロゲンレセプターに結合することが報告さ
れている〔 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 83, 2496-250
0 (1986)参照〕。
ノールレッド)はpH指示薬として用いられる化合物で
あるが、フェノールスルホフタレインの市販品は、乳癌
細胞のエストロゲンレセプターに結合することが報告さ
れている〔 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 83, 2496-250
0 (1986)参照〕。
【0005】また、フェノールスルホフタレインの市販
品からエストロゲンレセプターに結合する化合物の単離
精製を行い、この物質が下記式のようなフェノールスル
ホフタレイン類似構造を有することが報告されている
〔J. Med. Chem. 31, 1978-1983 (1988)参照〕。
品からエストロゲンレセプターに結合する化合物の単離
精製を行い、この物質が下記式のようなフェノールスル
ホフタレイン類似構造を有することが報告されている
〔J. Med. Chem. 31, 1978-1983 (1988)参照〕。
【0006】
【化4】
【0007】以前、本発明者らは、エストロゲンレセプ
ターに結合するフェノールスルホフタレイン系化合物が
有効な骨粗鬆症治療剤となり得るという観点から、特定
の構造を有する当該化合物に骨増加作用があることを見
出し、骨粗鬆症治療剤として有用であることを確認した
(特開平4-41427 号公報参照)。
ターに結合するフェノールスルホフタレイン系化合物が
有効な骨粗鬆症治療剤となり得るという観点から、特定
の構造を有する当該化合物に骨増加作用があることを見
出し、骨粗鬆症治療剤として有用であることを確認した
(特開平4-41427 号公報参照)。
【0008】また、これらと類似構造を有する化合物、
例えば、トルフェニルメタン誘導体(特開平3-215461号
公報参照)、ベンゼンスルホンアミド誘導体(特開平5-
9169号公報参照)についても同様に骨粗鬆症治療剤とし
て有用であることが報告されている。
例えば、トルフェニルメタン誘導体(特開平3-215461号
公報参照)、ベンゼンスルホンアミド誘導体(特開平5-
9169号公報参照)についても同様に骨粗鬆症治療剤とし
て有用であることが報告されている。
【0009】
【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、上記事
情を考慮してさらに研究を重ねた結果、骨粗鬆症治療剤
および骨粗鬆症予防剤して有用な新規な化学構造を有す
るベンゼンスルホン酸誘導体を見出し、さらに鋭意研究
を重ねた結果、その製造法およびその用途を確立して、
本発明を完成するに至った。
情を考慮してさらに研究を重ねた結果、骨粗鬆症治療剤
および骨粗鬆症予防剤して有用な新規な化学構造を有す
るベンゼンスルホン酸誘導体を見出し、さらに鋭意研究
を重ねた結果、その製造法およびその用途を確立して、
本発明を完成するに至った。
【0010】
【課題を解決するための手段】本発明のベンゼンスルホ
ン酸誘導体は、一般式〔I〕
ン酸誘導体は、一般式〔I〕
【0011】
【化5】
【0012】〔但し、R1 、R2 は各々、独立に水素原
子、アルキル、アシルまたはアラルキルを、R3 はハロ
ゲン原子、アルキルまたはアルコキシを示す。〕で表さ
れる。
子、アルキル、アシルまたはアラルキルを、R3 はハロ
ゲン原子、アルキルまたはアルコキシを示す。〕で表さ
れる。
【0013】R1 、R2 におけるアルキルとしては、直
鎖または分枝鎖の低級アルキルが挙げられ、好ましく
は、炭素数1〜4の直鎖または分枝鎖のアルキルであ
り、具体的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert- ブチル
である。
鎖または分枝鎖の低級アルキルが挙げられ、好ましく
は、炭素数1〜4の直鎖または分枝鎖のアルキルであ
り、具体的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert- ブチル
である。
【0014】アシルとしては、炭素数1〜4の直鎖また
は分枝鎖の脂肪族アシル、および芳香族アシルが挙げら
れ、例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソ
ブチリルなどの飽和脂肪族アシル、アクリロイル、プロ
ピオロイル、メタクリロイル、クロトノイル、イソクロ
トノイルなどの不飽和脂肪族アシル、ベンゾイル、ナフ
トイルなどの芳香族アシルが挙げられる。
は分枝鎖の脂肪族アシル、および芳香族アシルが挙げら
れ、例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソ
ブチリルなどの飽和脂肪族アシル、アクリロイル、プロ
ピオロイル、メタクリロイル、クロトノイル、イソクロ
トノイルなどの不飽和脂肪族アシル、ベンゾイル、ナフ
トイルなどの芳香族アシルが挙げられる。
【0015】アラルキルとしては、例えば、ベンジル、
フェネチル、3−フェニルプロピルなどが挙げられる。
フェネチル、3−フェニルプロピルなどが挙げられる。
【0016】これらのうち、特に好ましいのは、R1 、
R2 が同一で水素原子またはアシル(特にアセチル)の
ものである。
R2 が同一で水素原子またはアシル(特にアセチル)の
ものである。
【0017】R3 におけるハロゲンとしては、フッ素、
塩素、臭素、ヨウ素の各原子が例示される。R3 におけ
るアルキルは、上記と同様のものが挙げられる。また、
アルコキシとしては、直鎖または分枝鎖の低級アルコキ
シが挙げられ、好ましくは、炭素数1〜4の直鎖または
分枝鎖のアルコキシであり、具体的には、メトキシ、エ
トキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソ
ブトキシ、sec-ブトキシ、tert- ブトキシである。R3
として特に好ましくものは、塩素原子、メチルおよびメ
トキシである。R3 は、オルト位(2位)またはパラ位
(4位)に置換され、好ましくはパラ位に置換される。
塩素、臭素、ヨウ素の各原子が例示される。R3 におけ
るアルキルは、上記と同様のものが挙げられる。また、
アルコキシとしては、直鎖または分枝鎖の低級アルコキ
シが挙げられ、好ましくは、炭素数1〜4の直鎖または
分枝鎖のアルコキシであり、具体的には、メトキシ、エ
トキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソ
ブトキシ、sec-ブトキシ、tert- ブトキシである。R3
として特に好ましくものは、塩素原子、メチルおよびメ
トキシである。R3 は、オルト位(2位)またはパラ位
(4位)に置換され、好ましくはパラ位に置換される。
【0018】一般式〔I〕で表される本発明のベンゼン
スルホン酸誘導体の代表的なものとしては、例えば表1
に示す化合物を挙げることができる。なお、表1におい
てR 3 は、パラ位(4位)に置換されている。
スルホン酸誘導体の代表的なものとしては、例えば表1
に示す化合物を挙げることができる。なお、表1におい
てR 3 は、パラ位(4位)に置換されている。
【0019】
【表1】
【0020】
【表2】
【0021】
【表3】
【0022】一般式〔I〕で表される本発明のベンゼン
スルホン酸誘導体は、一般式〔II〕
スルホン酸誘導体は、一般式〔II〕
【0023】
【化6】
【0024】〔但し、R1 、R2 およびXは上記と同義
である。〕で表される酸ハライドと、一般式〔III 〕
である。〕で表される酸ハライドと、一般式〔III 〕
【0025】
【化7】
【0026】〔但し、R3 は上記と同義である。〕で表
されるフェノール誘導体またはその塩とを反応させるこ
とによって、製造される。
されるフェノール誘導体またはその塩とを反応させるこ
とによって、製造される。
【0027】一般式〔III 〕で表されるフェノール誘導
体の塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウムなど
のアルカリ金属塩(例えばナトリウムフェノラートな
ど)、カルシウム、マグネシウム、ベリリウムなどのア
ルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、トリエチルアミ
ン、ピリジンなどの有機塩類などが例示される。一般式
〔III 〕で表されるフェノール誘導体およびその塩は公
知の物質であり、常套手段により製造される。
体の塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウムなど
のアルカリ金属塩(例えばナトリウムフェノラートな
ど)、カルシウム、マグネシウム、ベリリウムなどのア
ルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、トリエチルアミ
ン、ピリジンなどの有機塩類などが例示される。一般式
〔III 〕で表されるフェノール誘導体およびその塩は公
知の物質であり、常套手段により製造される。
【0028】本発明の製造方法は、一般式〔II〕で表さ
れる酸ハライドからスルホン酸エステルを合成する方法
であり、公知の方法を採用することができる。具体的に
は、例えば塩化メチレン、N,N−ジメチルホルムアミ
ドなどの有機溶媒中でトリエチルアミン、ピリジンなど
の塩基の存在下で反応が行われる。反応温度は室温(10
〜30℃程度)、反応時間は1〜24時間程度が例示され
る。なお、一般式〔II〕で表される酸ハライドと一般式
〔III 〕で表されるフェノール誘導体またはその塩とを
混合する際には、氷冷下で行うことが好ましい。
れる酸ハライドからスルホン酸エステルを合成する方法
であり、公知の方法を採用することができる。具体的に
は、例えば塩化メチレン、N,N−ジメチルホルムアミ
ドなどの有機溶媒中でトリエチルアミン、ピリジンなど
の塩基の存在下で反応が行われる。反応温度は室温(10
〜30℃程度)、反応時間は1〜24時間程度が例示され
る。なお、一般式〔II〕で表される酸ハライドと一般式
〔III 〕で表されるフェノール誘導体またはその塩とを
混合する際には、氷冷下で行うことが好ましい。
【0029】一般式〔I〕で表される本発明のベンゼン
スルホン酸誘導体において、R1 およびR2 が同時に水
素原子である場合を除くベンゼンスルホン酸誘導体(下
記の一般式〔Ia〕)から、R1 およびR2 が同時に水
素原子であるベンゼンスルホン酸誘導体(下記の一般式
〔Ib〕)を製造するには、公知の方法を採用すればよ
く、例えば塩酸、臭化水素酸などの酸による処理などが
例示され、通常はアルコールなどの有機溶媒中で反応さ
せる。反応温度は室温(10〜30℃程度)、反応時間は1
〜24時間程度が例示される。以下にその反応式を記載す
る。
スルホン酸誘導体において、R1 およびR2 が同時に水
素原子である場合を除くベンゼンスルホン酸誘導体(下
記の一般式〔Ia〕)から、R1 およびR2 が同時に水
素原子であるベンゼンスルホン酸誘導体(下記の一般式
〔Ib〕)を製造するには、公知の方法を採用すればよ
く、例えば塩酸、臭化水素酸などの酸による処理などが
例示され、通常はアルコールなどの有機溶媒中で反応さ
せる。反応温度は室温(10〜30℃程度)、反応時間は1
〜24時間程度が例示される。以下にその反応式を記載す
る。
【0030】
【化8】
【0031】〔但し、R1aおよびR2aは各々、独立に水
素原子、アルキル、アシルまたはアラルキル(R1aおよ
びR2aが同時に水素原子である場合を除く。)を示し、
R3 は上記と同義である。〕
素原子、アルキル、アシルまたはアラルキル(R1aおよ
びR2aが同時に水素原子である場合を除く。)を示し、
R3 は上記と同義である。〕
【0032】一般式〔II〕で表される酸ハライドは、実
質的に公知化合物であり、例えば下記の反応工程により
製造される。
質的に公知化合物であり、例えば下記の反応工程により
製造される。
【0033】
【化9】
【0034】〔但し、R1 、R2 およびXは上記と同義
である。〕
である。〕
【0035】第1工程は、式〔IV〕で表される公知化合
物であるフェノールスルホフタレイン(フェノールレッ
ド)を還元する工程であり、方法自体は公知である。還
元剤としては、水素化ホウ素ナトリウムなどが使用さ
れ、水およびアルコールなどの有機溶媒の混合溶媒中で
反応させる。反応温度は室温(10〜30℃程度)、時間は
10〜100 時間程度が例示される。
物であるフェノールスルホフタレイン(フェノールレッ
ド)を還元する工程であり、方法自体は公知である。還
元剤としては、水素化ホウ素ナトリウムなどが使用さ
れ、水およびアルコールなどの有機溶媒の混合溶媒中で
反応させる。反応温度は室温(10〜30℃程度)、時間は
10〜100 時間程度が例示される。
【0036】このようにして得られた式〔V〕で表され
る化合物、すなわち2−〔ビス(4−ヒドロキシフェニ
ル)メチル〕ベンゼンスルホン酸は、そのまま反応混合
物として、あるいは所望により単離、精製して次の工程
に付される。
る化合物、すなわち2−〔ビス(4−ヒドロキシフェニ
ル)メチル〕ベンゼンスルホン酸は、そのまま反応混合
物として、あるいは所望により単離、精製して次の工程
に付される。
【0037】第2工程は、式〔V〕で表される化合物の
水酸基を保護する工程であり、同じく方法自体は公知で
ある。例えば、アシル化の場合は、アシル化剤の存在下
で反応させる。アシル化剤としては、無水酢酸などの酸
無水物、酢酸ハライドなどのアシル化ハライドが使用さ
れ、ピリジンなどの有機溶媒中で反応させる。反応温度
は室温(10〜30℃程度)、時間は1〜24時間程度が例示
される。なお、アシル化剤と混合する際には、氷冷下で
行うことが好ましい。
水酸基を保護する工程であり、同じく方法自体は公知で
ある。例えば、アシル化の場合は、アシル化剤の存在下
で反応させる。アシル化剤としては、無水酢酸などの酸
無水物、酢酸ハライドなどのアシル化ハライドが使用さ
れ、ピリジンなどの有機溶媒中で反応させる。反応温度
は室温(10〜30℃程度)、時間は1〜24時間程度が例示
される。なお、アシル化剤と混合する際には、氷冷下で
行うことが好ましい。
【0038】このようにして得られた一般式〔VI〕で表
されるスルホン酸は、そのまま反応混合物として、ある
いは所望により単離、精製して次の工程に付される。
されるスルホン酸は、そのまま反応混合物として、ある
いは所望により単離、精製して次の工程に付される。
【0039】第3工程は、一般式〔VI〕の遊離のスルホ
ン酸を酸ハライド化する工程であり、方法自体は公知で
ある。例えば、チオニルハライドなどのハロゲン化剤が
使用される。反応は、塩化メチレン、ジメチルホルムア
ミド(DMF)などの有機溶媒中で行われる。反応条件
としては加熱還流条件下で、10分〜5時間程度が例示さ
れる。なお、ハロゲン化剤と混合する際には、室温(10
〜30℃程度)で行うことが好ましい。
ン酸を酸ハライド化する工程であり、方法自体は公知で
ある。例えば、チオニルハライドなどのハロゲン化剤が
使用される。反応は、塩化メチレン、ジメチルホルムア
ミド(DMF)などの有機溶媒中で行われる。反応条件
としては加熱還流条件下で、10分〜5時間程度が例示さ
れる。なお、ハロゲン化剤と混合する際には、室温(10
〜30℃程度)で行うことが好ましい。
【0040】このようにして得られた一般式〔II〕で表
される酸ハライドは、そのまま反応混合物として、ある
いは所望により単離、精製して、本発明の製造方法に使
用される。
される酸ハライドは、そのまま反応混合物として、ある
いは所望により単離、精製して、本発明の製造方法に使
用される。
【0041】本発明のベンゼンスルホン酸誘導体は、ヒ
ト、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、マウス、ラットなどの哺
乳類動物に対して優れた骨増加作用および骨吸収抑制作
用を示すので、例えば骨粗鬆症治療剤および骨粗鬆症予
防剤として有用であり、経口的または非経口的(注射、
直腸、皮膚)に投与可能である。
ト、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、マウス、ラットなどの哺
乳類動物に対して優れた骨増加作用および骨吸収抑制作
用を示すので、例えば骨粗鬆症治療剤および骨粗鬆症予
防剤として有用であり、経口的または非経口的(注射、
直腸、皮膚)に投与可能である。
【0042】本発明の医薬組成物は、外用,内服または
局所投与に適した有機もしくは無機の担体および/また
は賦形剤を含有し、例えば、錠剤、シロップ剤、カプセ
ル剤、顆粒剤、散剤、液剤、乳剤、懸濁剤、丸剤、エア
ゾール剤、エリキシル剤、注射剤、坐剤、硬膏剤、酒精
剤、トローチ剤、軟膏剤、パップ剤、芳香水剤、リニメ
ント剤、リモナーデ剤、ローション剤などの形態に調製
される。
局所投与に適した有機もしくは無機の担体および/また
は賦形剤を含有し、例えば、錠剤、シロップ剤、カプセ
ル剤、顆粒剤、散剤、液剤、乳剤、懸濁剤、丸剤、エア
ゾール剤、エリキシル剤、注射剤、坐剤、硬膏剤、酒精
剤、トローチ剤、軟膏剤、パップ剤、芳香水剤、リニメ
ント剤、リモナーデ剤、ローション剤などの形態に調製
される。
【0043】経口投与担体としては、通常用いられる乳
化剤、結合剤、滑沢剤、保存剤、溶解補助剤、湿潤剤、
緩衝剤、矯味剤、甘味剤、崩壊剤などを用いることがで
きる。賦形剤としては、例えば乳糖、ショ糖、デンプ
ン、タルク、ステアリン酸マグネシウム、結晶セルロー
ス、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、
グリセリン、アルギン酸ナトリウム、アラビアゴムなど
を、結合剤としては、ポリビニルアルコール、ポリビニ
ルエーテル、エチルセルロース、アラビアゴム、シエラ
ック、白糖などを挙げることができる。なお、錠剤は公
知の方法でコーティングしてもよい。さらには、安定
剤、増量剤、着色剤、芳香剤、保存剤のような補助剤も
含有され得る。
化剤、結合剤、滑沢剤、保存剤、溶解補助剤、湿潤剤、
緩衝剤、矯味剤、甘味剤、崩壊剤などを用いることがで
きる。賦形剤としては、例えば乳糖、ショ糖、デンプ
ン、タルク、ステアリン酸マグネシウム、結晶セルロー
ス、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、
グリセリン、アルギン酸ナトリウム、アラビアゴムなど
を、結合剤としては、ポリビニルアルコール、ポリビニ
ルエーテル、エチルセルロース、アラビアゴム、シエラ
ック、白糖などを挙げることができる。なお、錠剤は公
知の方法でコーティングしてもよい。さらには、安定
剤、増量剤、着色剤、芳香剤、保存剤のような補助剤も
含有され得る。
【0044】注射剤を調製する場合には、本発明のベン
ゼンスルホン酸誘導体に、乳化剤、pH緩衝剤、安定化
剤、等張剤、局所麻酔剤などを添加し、常法により皮
下、筋肉内、静脈注射剤を製造することができる。坐剤
を製造する場合の基剤としては、例えばカカオ脂、ポリ
エチレングリコール、ラノリン、脂肪酸トリグリセライ
ド、ウィテプゾールなどの油性基剤を用いることができ
る。
ゼンスルホン酸誘導体に、乳化剤、pH緩衝剤、安定化
剤、等張剤、局所麻酔剤などを添加し、常法により皮
下、筋肉内、静脈注射剤を製造することができる。坐剤
を製造する場合の基剤としては、例えばカカオ脂、ポリ
エチレングリコール、ラノリン、脂肪酸トリグリセライ
ド、ウィテプゾールなどの油性基剤を用いることができ
る。
【0045】本発明化合物の投与量は、年齢、体重、症
状、治療効果、投与方法、投与期間などにより異なる
が、通常、0.001 〜500 mg/kg体重の投与範囲で、1日
1〜数回または隔日もしくは数日おきに1回の範囲で投
与される。
状、治療効果、投与方法、投与期間などにより異なる
が、通常、0.001 〜500 mg/kg体重の投与範囲で、1日
1〜数回または隔日もしくは数日おきに1回の範囲で投
与される。
【0046】以下に本発明の好ましい態様を列挙する。 1.本発明のベンゼンスルホン酸誘導体において、
R1 、R2 が各々、独立に水素原子またはアシルである
態様。 2.本発明のベンゼンスルホン酸誘導体において、
R1 、R2 が各々、独立に水素原子またはアセチルであ
り、R3 が塩素原子、メチルまたはメトキシである態
様。 3.本発明の医薬組成物が、骨粗鬆症治療剤または骨粗
鬆症予防剤である態様。
R1 、R2 が各々、独立に水素原子またはアシルである
態様。 2.本発明のベンゼンスルホン酸誘導体において、
R1 、R2 が各々、独立に水素原子またはアセチルであ
り、R3 が塩素原子、メチルまたはメトキシである態
様。 3.本発明の医薬組成物が、骨粗鬆症治療剤または骨粗
鬆症予防剤である態様。
【0047】
【実施例】本発明をより詳細に説明するために実施例、
製剤例および実験例を挙げるが、本発明はこれらによっ
て何ら限定されるものではない。
製剤例および実験例を挙げるが、本発明はこれらによっ
て何ら限定されるものではない。
【0048】実施例1 2−〔ビス(4−ヒドロキシフェニル)メチル〕ベ
ンゼンスルホン酸(式〔V〕)の合成
ンゼンスルホン酸(式〔V〕)の合成
【0049】室温にてフェノールレッドナトリウム塩
(式〔IV〕)25.434g(67.58 mmol)をエタノール1200
mlと水 120ml混合液に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム
7.914g(209.2 mmol)を24時間毎に4回添加して、86
時間攪拌した。次いで、氷冷下に水素化ホウ素ナトリウ
ムと当量の5%塩酸(560 ml)を加えた後、溶媒を留去
した。残渣にメタノールを加えて再度溶媒を留去した
後、トルエンを加えて再度溶媒を留去することによっ
て、式〔V〕の標記化合物と食塩の混合物77.94 gを得
た。
(式〔IV〕)25.434g(67.58 mmol)をエタノール1200
mlと水 120ml混合液に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム
7.914g(209.2 mmol)を24時間毎に4回添加して、86
時間攪拌した。次いで、氷冷下に水素化ホウ素ナトリウ
ムと当量の5%塩酸(560 ml)を加えた後、溶媒を留去
した。残渣にメタノールを加えて再度溶媒を留去した
後、トルエンを加えて再度溶媒を留去することによっ
て、式〔V〕の標記化合物と食塩の混合物77.94 gを得
た。
【0050】 2−〔ビス(4−アセトキシフェニ
ル)メチル〕ベンゼンスルホン酸(一般式〔VI〕におい
て、R1 およびR2 がアセチルである化合物、以下「化
合物〔VI−1〕」という。)の合成
ル)メチル〕ベンゼンスルホン酸(一般式〔VI〕におい
て、R1 およびR2 がアセチルである化合物、以下「化
合物〔VI−1〕」という。)の合成
【0051】式〔V〕の化合物と食塩の混合物77.94 g
に氷冷下、乾燥ピリジン 200mlと無水酢酸1000mlを加え
た後、室温で24時間攪拌した。減圧蒸留により溶媒を
約4分の1に濃縮した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液
700mlを加えて過剰の無水酢酸を分解した。反応液を塩
酸により酸性にした後、酢酸エチルにより抽出し、溶媒
を留去して粗製物を得た。これを再結晶法(酢酸エチル
/エーテル)により精製して、標記の化合物〔VI−1〕
を20.287g(収率68.2%)得た。融点:283 〜285 ℃
に氷冷下、乾燥ピリジン 200mlと無水酢酸1000mlを加え
た後、室温で24時間攪拌した。減圧蒸留により溶媒を
約4分の1に濃縮した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液
700mlを加えて過剰の無水酢酸を分解した。反応液を塩
酸により酸性にした後、酢酸エチルにより抽出し、溶媒
を留去して粗製物を得た。これを再結晶法(酢酸エチル
/エーテル)により精製して、標記の化合物〔VI−1〕
を20.287g(収率68.2%)得た。融点:283 〜285 ℃
【0052】 2−〔ビス(4−アセトキシフェニ
ル)メチル〕ベンゼンスルホニルクロライド(一般式
〔II〕において、R1 およびR2 がアセチルであり、X
が塩素原子である化合物、以下「化合物〔II−1〕」と
いう。)の合成
ル)メチル〕ベンゼンスルホニルクロライド(一般式
〔II〕において、R1 およびR2 がアセチルであり、X
が塩素原子である化合物、以下「化合物〔II−1〕」と
いう。)の合成
【0053】化合物〔VI−1〕444 mg(1.01mmol)を含
む乾燥ジクロロメタン溶液10mlに、塩化チオニル0.5 ml
(6.86mmol)を含む乾燥DMF溶液1.0 mlを室温で加え
た。次いで1.5 時間還流加熱した。反応液から溶媒を留
去し、残渣に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、溶媒を
留去して、標記の化合物〔II−1〕を457 mg(収率98.8
%)得た。本化合物はそのまま次の反応に用いた。
む乾燥ジクロロメタン溶液10mlに、塩化チオニル0.5 ml
(6.86mmol)を含む乾燥DMF溶液1.0 mlを室温で加え
た。次いで1.5 時間還流加熱した。反応液から溶媒を留
去し、残渣に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、溶媒を
留去して、標記の化合物〔II−1〕を457 mg(収率98.8
%)得た。本化合物はそのまま次の反応に用いた。
【0054】 ビス(4−アセトキシフェニル)−
〔2−(4−クロロフェノキシスルホニル)フェニル〕
メタン(一般式〔Ia〕において、R1aおよびR2aがア
セチルであり、R3 が4−クロロである化合物、以下
「化合物〔Ia−1〕」という。)の合成
〔2−(4−クロロフェノキシスルホニル)フェニル〕
メタン(一般式〔Ia〕において、R1aおよびR2aがア
セチルであり、R3 が4−クロロである化合物、以下
「化合物〔Ia−1〕」という。)の合成
【0055】化合物〔II−1〕463 mg(1.01mmol)とp
−クロロフェノール161 mg(1.25mmol)とを塩化メチレ
ン5mlに溶かし、氷冷下にトリエチルアミン215 μl
(1.54mmol)を加えた。次いで室温で一晩攪拌後、水を
加え、酢酸エチルにより抽出した。飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去する
ことによって、標記の化合物〔Ia−1〕を得た。
−クロロフェノール161 mg(1.25mmol)とを塩化メチレ
ン5mlに溶かし、氷冷下にトリエチルアミン215 μl
(1.54mmol)を加えた。次いで室温で一晩攪拌後、水を
加え、酢酸エチルにより抽出した。飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去する
ことによって、標記の化合物〔Ia−1〕を得た。
【0056】IR(KBr): 1750, 1495, 1475, 136
0, 1190 cm-1 1 H−NMR(CDCl3 ):2.28 (6H, s), 6.54 (2H,
d, J=9.0Hz), 6.80 (1H, s),7.01 (4H, d, J=8.6Hz),
7.14 (6H, d, J=8.7Hz),7.35 (1H, td, J=7.7, 1.2Hz),
7.39 (1H, dd, J=7.8, 1.0Hz),7.60 (1H, td, J=7.6,
1.3Hz), 7.92 (1H, dd, J=8.0, 1.3Hz) 融点:63〜69℃
0, 1190 cm-1 1 H−NMR(CDCl3 ):2.28 (6H, s), 6.54 (2H,
d, J=9.0Hz), 6.80 (1H, s),7.01 (4H, d, J=8.6Hz),
7.14 (6H, d, J=8.7Hz),7.35 (1H, td, J=7.7, 1.2Hz),
7.39 (1H, dd, J=7.8, 1.0Hz),7.60 (1H, td, J=7.6,
1.3Hz), 7.92 (1H, dd, J=8.0, 1.3Hz) 融点:63〜69℃
【0057】 ビス(4−ヒドロキシフェニル)−
〔2−(4−クロロフェノキシスルホニル)フェニル〕
メタン(一般式〔Ib〕において、R3 が4−クロロで
ある化合物、以下「化合物〔Ib−1〕」という。)の
合成
〔2−(4−クロロフェノキシスルホニル)フェニル〕
メタン(一般式〔Ib〕において、R3 が4−クロロで
ある化合物、以下「化合物〔Ib−1〕」という。)の
合成
【0058】化合物〔Ia−1〕をメタノール4mlに溶
かし、25v/v%塩酸/メタノール(濃塩酸:メタノー
ル=1:4)1mlを加え、室温で一晩攪拌した。次いで
反応液に炭酸水素ナトリウムを加えた後、溶媒を留去し
た。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精
製することによって、無色固体の標記化合物〔Ib−
1〕を310 mg(66%)得た。
かし、25v/v%塩酸/メタノール(濃塩酸:メタノー
ル=1:4)1mlを加え、室温で一晩攪拌した。次いで
反応液に炭酸水素ナトリウムを加えた後、溶媒を留去し
た。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精
製することによって、無色固体の標記化合物〔Ib−
1〕を310 mg(66%)得た。
【0059】IR(KBr): 3400, 1510, 1480, 136
0, 1170 cm-1 1 H−NMR(CDCl3 ):5.01 (2H, s), 6.57 (2H,
d, J=9.0Hz), 6.63 (1H, s),6.73 (4H, d, J=8.6Hz),
6.98 (6H, d, J=8.4Hz),7.11 (2H, d, J=8.9Hz), 7.31
(1H, td, J=7.7, 1.3Hz),7.37 (1H, dd, J=7.9, 1.1H
z), 7.57 (1H, td, J=7.6, 1.3Hz),7.88 (1H, dd, J=8.
0, 1.3Hz) 融点:82〜85℃
0, 1170 cm-1 1 H−NMR(CDCl3 ):5.01 (2H, s), 6.57 (2H,
d, J=9.0Hz), 6.63 (1H, s),6.73 (4H, d, J=8.6Hz),
6.98 (6H, d, J=8.4Hz),7.11 (2H, d, J=8.9Hz), 7.31
(1H, td, J=7.7, 1.3Hz),7.37 (1H, dd, J=7.9, 1.1H
z), 7.57 (1H, td, J=7.6, 1.3Hz),7.88 (1H, dd, J=8.
0, 1.3Hz) 融点:82〜85℃
【0060】実施例2 以下の実施例2および3は、実施例1の方法において、
p−クロロフェノールの代わりに対応する置換フェノー
ルを用い、ほぼ同様の方法により合成した。
p−クロロフェノールの代わりに対応する置換フェノー
ルを用い、ほぼ同様の方法により合成した。
【0061】 ビス(4−アセトキシフェニル)−
〔2−(4−メチルフェノキシスルホニル)フェニル〕
メタン(一般式〔Ia〕において、R1aおよびR2aがア
セチルであり、R3 が4−メチルである化合物、以下
「化合物〔Ia−2〕」という。)の合成
〔2−(4−メチルフェノキシスルホニル)フェニル〕
メタン(一般式〔Ia〕において、R1aおよびR2aがア
セチルであり、R3 が4−メチルである化合物、以下
「化合物〔Ia−2〕」という。)の合成
【0062】IR(KBr): 1750, 1490, 1360, 119
0 cm-1 1 H−NMR(CDCl3 ):2.26 (3H, s), 2.27 (6H,
s), 6.55 (2H, d, J=8.6Hz), 6.79 (1H, s),6.98 (2H,
d, J=8.3Hz), 7.01 (4H, d, J=8.7Hz),7.15 (4H, d, J
=8.5Hz), 7.33 (1H, td, J=7.4, 1.2Hz),7.38 (1H, dd,
J=7.9, 1.0Hz), 7.58 (1H, td, J=7.6, 1.3Hz),7.92
(1H, dd, J=8.0, 1.3Hz) 融点:66〜69℃
0 cm-1 1 H−NMR(CDCl3 ):2.26 (3H, s), 2.27 (6H,
s), 6.55 (2H, d, J=8.6Hz), 6.79 (1H, s),6.98 (2H,
d, J=8.3Hz), 7.01 (4H, d, J=8.7Hz),7.15 (4H, d, J
=8.5Hz), 7.33 (1H, td, J=7.4, 1.2Hz),7.38 (1H, dd,
J=7.9, 1.0Hz), 7.58 (1H, td, J=7.6, 1.3Hz),7.92
(1H, dd, J=8.0, 1.3Hz) 融点:66〜69℃
【0063】 ビス(4−ヒドロキシフェニル)−
〔2−(4−メチルフェノキシスルホニル)フェニル〕
メタン(一般式〔Ib〕において、R3 が4−メチルで
ある化合物、以下「化合物〔Ib−2〕」という。)の
合成
〔2−(4−メチルフェノキシスルホニル)フェニル〕
メタン(一般式〔Ib〕において、R3 が4−メチルで
ある化合物、以下「化合物〔Ib−2〕」という。)の
合成
【0064】IR(KBr): 3400, 1510, 1360, 119
0, 1170 cm-1 1 H−NMR(CDCl3 ):2.25 (3H, s), 4.75 (2H,
s), 6.56 (2H, d, J=8.6Hz), 6.65 (1H, s),6.73 (4H,
d, J=8.6Hz), 6.96 (2H, d, J=8.3Hz),7.00 (4H, d, J
=8.5Hz), 7.29 (1H, td, J=7.7, 1.2Hz),7.37 (1H, dd,
J=7.9, 1.1Hz), 7.56 (1H, td, J=7.6, 1.3Hz),7.88
(1H, dd, J=8.0, 1.3Hz) 融点:77〜83℃
0, 1170 cm-1 1 H−NMR(CDCl3 ):2.25 (3H, s), 4.75 (2H,
s), 6.56 (2H, d, J=8.6Hz), 6.65 (1H, s),6.73 (4H,
d, J=8.6Hz), 6.96 (2H, d, J=8.3Hz),7.00 (4H, d, J
=8.5Hz), 7.29 (1H, td, J=7.7, 1.2Hz),7.37 (1H, dd,
J=7.9, 1.1Hz), 7.56 (1H, td, J=7.6, 1.3Hz),7.88
(1H, dd, J=8.0, 1.3Hz) 融点:77〜83℃
【0065】実施例3 ビス(4−アセトキシフェニル)−〔2−(4−メ
トキシフェノキシスルホニル)フェニル〕メタン(一般
式〔Ia〕において、R1aおよびR2aがアセチルであ
り、R3 が4−メトキシである化合物、以下「化合物
〔Ia−3〕」という。)の合成
トキシフェノキシスルホニル)フェニル〕メタン(一般
式〔Ia〕において、R1aおよびR2aがアセチルであ
り、R3 が4−メトキシである化合物、以下「化合物
〔Ia−3〕」という。)の合成
【0066】IR(KBr): 1750, 1600, 1370, 119
0 cm-1 1 H−NMR(CDCl3 ):2.27 (6H, s), 3.72 (3H,
s), 6.56 (2H, d, J=9.1Hz),6.68 (2H, d, J=9.1Hz),
6.80 (1H, s), 7.01 (4H, d, J=8.6Hz),7.16 (4H, d,
J=8.7Hz), 7.33 (1H, td, J=7.7, 0.9Hz),7.39 (1H, d
d, J=7.2Hz, splitted), 7.59 (1H, td, J=7.6, 1.1H
z),7.90 (1H, dd, J=8.0, 1.2Hz) 融点:131 〜132 ℃
0 cm-1 1 H−NMR(CDCl3 ):2.27 (6H, s), 3.72 (3H,
s), 6.56 (2H, d, J=9.1Hz),6.68 (2H, d, J=9.1Hz),
6.80 (1H, s), 7.01 (4H, d, J=8.6Hz),7.16 (4H, d,
J=8.7Hz), 7.33 (1H, td, J=7.7, 0.9Hz),7.39 (1H, d
d, J=7.2Hz, splitted), 7.59 (1H, td, J=7.6, 1.1H
z),7.90 (1H, dd, J=8.0, 1.2Hz) 融点:131 〜132 ℃
【0067】 ビス(4−ヒドロキシフェニル)−
〔2−(4−メトキシフェノキシスルホニル)フェニ
ル〕メタン(一般式〔Ib〕において、R3 が4−メト
キシである化合物、以下「化合物〔Ib−3〕」とい
う。)の合成
〔2−(4−メトキシフェノキシスルホニル)フェニ
ル〕メタン(一般式〔Ib〕において、R3 が4−メト
キシである化合物、以下「化合物〔Ib−3〕」とい
う。)の合成
【0068】IR(KBr): 3400, 1610, 1595, 150
0, 1360, 1250, 1170 cm-1 1 H−NMR(CDCl3 ):3.70 (3H, s), 5.13 (2H,
s), 6.58 (2H, d, J=9.2Hz), 6.63 (1H, s),6.65 (2H,
d, J=9.2Hz), 6.71 (4H, d, J=8.6Hz),6.98 (4H, d, J
=8.6Hz), 7.28 (1H, td, J=7.7, 1.1Hz),7.37 (1H, dd,
J=7.9, 0.9Hz), 7.55 (1H, td, J=7.6, 1.2Hz),7.85
(1H, dd, J=8.0, 1.2Hz) 融点:72〜81℃
0, 1360, 1250, 1170 cm-1 1 H−NMR(CDCl3 ):3.70 (3H, s), 5.13 (2H,
s), 6.58 (2H, d, J=9.2Hz), 6.63 (1H, s),6.65 (2H,
d, J=9.2Hz), 6.71 (4H, d, J=8.6Hz),6.98 (4H, d, J
=8.6Hz), 7.28 (1H, td, J=7.7, 1.1Hz),7.37 (1H, dd,
J=7.9, 0.9Hz), 7.55 (1H, td, J=7.6, 1.2Hz),7.85
(1H, dd, J=8.0, 1.2Hz) 融点:72〜81℃
【0069】以下に、本発明のベンゼンスルホン酸誘導
体を含む医薬組成物の製剤例を挙げる。
体を含む医薬組成物の製剤例を挙げる。
【0070】実施例4(製剤例1) 化合物〔Ia−1〕 20g 乳糖 315g トウモロコシデンプン 125g 結晶セルロース 25g
【0071】上記成分を均一に混合し、7.5 %ヒドロキ
シプロピルセルロース水溶液200 mlを加え、押出し造粒
機により直径0.5 mmスクリーンを用いて顆粒とし、直ち
にマルメライザーにより丸めた後、乾燥させた。この乾
燥顆粒に下記組成のフィルムコーティング液1.9 kgを流
動造粒機を用いてコーティングし、腸溶性顆粒剤とし
た。
シプロピルセルロース水溶液200 mlを加え、押出し造粒
機により直径0.5 mmスクリーンを用いて顆粒とし、直ち
にマルメライザーにより丸めた後、乾燥させた。この乾
燥顆粒に下記組成のフィルムコーティング液1.9 kgを流
動造粒機を用いてコーティングし、腸溶性顆粒剤とし
た。
【0072】 コーティング液組成: ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート 5.0 (w/w)% ステアリン酸 0.25(w/w)% 塩化メチレン 50.0 (w/w)% エタノール 44.75(w/w)%
【0073】実施例5(製剤例2) 化合物〔Ib−1〕 20g 乳糖 100g トウモロコシデンプン 36g 結晶セルロース 30g カルボキシメチルセルロースカルシウム 10g ステアリン酸マグネシウム 4g
【0074】上記組成の成分を均一に混合し、単発打錠
機にて直径7.5 mmの杵で1錠200 mgの錠剤とした。次い
で、この錠剤に下記組成のコーティング液をスプレーコ
ーティングし、1錠当り10mgの被覆を施し、腸溶性フィ
ルムコーティング錠剤とした。
機にて直径7.5 mmの杵で1錠200 mgの錠剤とした。次い
で、この錠剤に下記組成のコーティング液をスプレーコ
ーティングし、1錠当り10mgの被覆を施し、腸溶性フィ
ルムコーティング錠剤とした。
【0075】 コーティング液組成: ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート 8.0(w/w)% マイパセット 0.4(w/w)% 塩化メチレン 50.0(w/w)% サラシミツロウ 0.1(w/w)% イソプロパノール 41.5(w/w)%
【0076】実施例6(製剤例3) 化合物〔Ia−2〕 200g ポリソルベート80 20g パナセート810 1780g
【0077】上記組成の成分を混合し、完全に溶解させ
た後、ゼラチン100 部、濃グリセリン30部、エチルパラ
ベン0.4 部およびプロピルパラベン0.2 部よりなる軟カ
プセル用皮膜液を用いて、ロータリー法にて1カプセル
200 mgの薬液を含有する軟カプセル剤とした。
た後、ゼラチン100 部、濃グリセリン30部、エチルパラ
ベン0.4 部およびプロピルパラベン0.2 部よりなる軟カ
プセル用皮膜液を用いて、ロータリー法にて1カプセル
200 mgの薬液を含有する軟カプセル剤とした。
【0078】実施例7(製剤例4) 化合物〔Ib−2〕 50g 乳糖 935g ステアリン酸マグネシウム 15g
【0079】上記組成の成分を均一に混合し、混合粉体
をハードゼラチンカプセルに200 mgずつ充填した。
をハードゼラチンカプセルに200 mgずつ充填した。
【0080】実施例8(製剤例5) 化合物〔Ia−3〕 50mg ブドウ糖 100mg 生理食塩水 10ml
【0081】上記の混合液をメンブランフィルターで濾
過後、再び除菌濾過を行い、その濾過液を無菌的にバイ
アルに1mlずつ分注し、窒素ガスを充填した後、密封し
て静脈内注射剤とした。
過後、再び除菌濾過を行い、その濾過液を無菌的にバイ
アルに1mlずつ分注し、窒素ガスを充填した後、密封し
て静脈内注射剤とした。
【0082】実施例9(製剤例6) 化合物〔Ib−3〕 0.05g ポリソルベート80 0.2 g リン酸一ナトリウム・2水和物 0.2 g リン酸二ナトリウム・12水和物 0.5 g 塩化ナトリウム 0.75g パラオキシ安息香酸メチル 0.026g パラオキシ安息香酸プロピル 0.014g 滅菌精製水 適 量 全量100 ml
【0083】上記処方で常法により点眼剤とした。
【0084】実験例1 薬理作用の指標として、プライマリー骨芽細胞の副甲状
腺ホルモン(PTH)刺激によるcAMP量の上昇に対
する抑制作用をインビトロで確認した。
腺ホルモン(PTH)刺激によるcAMP量の上昇に対
する抑制作用をインビトロで確認した。
【0085】ラット頭蓋冠より分離した骨芽細胞を、10
%牛胎児血清を含むMEM−α/F−12培地(フェノ
ールレッドフリー;ギブコ社製)で培養してコンフルエ
ントの状態にした後、10%牛胎児血清の代わりに0.1 %
ヒト血清アルブミン(HSA)を含む同培地に交換して
24時間培養した。この細胞の培地を、さらに0.1 %HS
Aを含む同培地に実施例1〜3で得られた本発明のベン
ゼンスルホン酸誘導体(化合物〔Ib−1〕、〔Ib−
2〕、〔Ib−3〕)をそれぞれ100 nMの濃度に添加
したものに交換し、48時間培養を継続した。48時間培養
後、PTHを30nMの濃度となるように各細胞に添加
し、10分後に細胞内のcAMPの量をEIAにて測定し
た。
%牛胎児血清を含むMEM−α/F−12培地(フェノ
ールレッドフリー;ギブコ社製)で培養してコンフルエ
ントの状態にした後、10%牛胎児血清の代わりに0.1 %
ヒト血清アルブミン(HSA)を含む同培地に交換して
24時間培養した。この細胞の培地を、さらに0.1 %HS
Aを含む同培地に実施例1〜3で得られた本発明のベン
ゼンスルホン酸誘導体(化合物〔Ib−1〕、〔Ib−
2〕、〔Ib−3〕)をそれぞれ100 nMの濃度に添加
したものに交換し、48時間培養を継続した。48時間培養
後、PTHを30nMの濃度となるように各細胞に添加
し、10分後に細胞内のcAMPの量をEIAにて測定し
た。
【0086】本発明化合物はいずれも使用濃度10-11 〜
10-6Mで無添加群に比較して、cAMP量の上昇を抑制
した。
10-6Mで無添加群に比較して、cAMP量の上昇を抑制
した。
【0087】実験例2 副作用の指標として、乳癌細胞MCF−7(エストロゲ
ン感受性あり)の増殖促進に対する作用を確認した。
ン感受性あり)の増殖促進に対する作用を確認した。
【0088】15×104 cells /wellで12wellマルチシャ
ーレに植え込んで24時間培養したMCF−7に、実験例
1で用いた三種の化合物を1nMもしくは10nMの濃度
に溶解した。1%チャコール・デキストラン処理牛胎児
血清を含むMEM−α/F−12培地を添加し、6日間
培養した時の細胞数を測定した。なお、培地は3日目に
新しいものと交換して培養した。
ーレに植え込んで24時間培養したMCF−7に、実験例
1で用いた三種の化合物を1nMもしくは10nMの濃度
に溶解した。1%チャコール・デキストラン処理牛胎児
血清を含むMEM−α/F−12培地を添加し、6日間
培養した時の細胞数を測定した。なお、培地は3日目に
新しいものと交換して培養した。
【0089】本発明化合物は使用濃度10-11 〜10-9Mで
無添加群と同程度の、癌細胞に対する増殖作用しか有し
なかった。
無添加群と同程度の、癌細胞に対する増殖作用しか有し
なかった。
【0090】
【効果】本発明のベンゼンスルホン酸誘導体は、cAM
P上昇抑制作用を有しており、顕著な骨増加作用または
骨吸収抑制作用を示すとともに、副作用は充分に軽減さ
れている。したがって、骨形成を正常に進め、しかも安
全性の高い薬剤として、骨粗鬆症治療剤および骨粗鬆症
予防剤として極めて有用である。
P上昇抑制作用を有しており、顕著な骨増加作用または
骨吸収抑制作用を示すとともに、副作用は充分に軽減さ
れている。したがって、骨形成を正常に進め、しかも安
全性の高い薬剤として、骨粗鬆症治療剤および骨粗鬆症
予防剤として極めて有用である。
【0091】また、本発明の製造方法は、本発明のベン
ゼンスルホン酸誘導体を高収率で得ることができる。
ゼンスルホン酸誘導体を高収率で得ることができる。
【0092】さらに、本発明の医薬組成物は、本発明の
ベンゼンスルホン酸誘導体を含むので、安全性の高い骨
粗鬆症治療剤および骨粗鬆症予防剤となり得る。
ベンゼンスルホン酸誘導体を含むので、安全性の高い骨
粗鬆症治療剤および骨粗鬆症予防剤となり得る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 松岡 靖史 大阪府枚方市招提大谷2丁目25番1号 株 式会社ミドリ十字中央研究所内 (72)発明者 李 良子 大阪府枚方市招提大谷2丁目25番1号 株 式会社ミドリ十字中央研究所内 (72)発明者 杉浦 正典 大阪府枚方市招提大谷2丁目25番1号 株 式会社ミドリ十字中央研究所内 (72)発明者 山内 紘一 大阪府枚方市招提大谷2丁目25番1号 株 式会社ミドリ十字中央研究所内
Claims (5)
- 【請求項1】 一般式〔I〕 【化1】 〔但し、R1 、R2 は各々、独立に水素原子、アルキ
ル、アシルまたはアラルキルを、R3 はハロゲン原子、
アルキルまたはアルコキシを示す。〕で表されるベンゼ
ンスルホン酸誘導体。 - 【請求項2】 R1 、R2 が各々、独立に水素原子また
はアシルである請求項1記載のベンゼンスルホン酸誘導
体。 - 【請求項3】 R1 、R2 が各々、独立に水素原子また
はアセチルであり、R3 が塩素原子、メチルまたはメト
キシである請求項1記載のベンゼンスルホン酸誘導体。 - 【請求項4】 一般式〔II〕 【化2】 〔但し、R1 、R2 は各々、独立に水素原子、アルキ
ル、アシルまたはアラルキルを、Xはハロゲン原子を示
す。〕で表される酸ハライドと、一般式〔III 〕 【化3】 〔但し、R3 はハロゲン原子、アルキルまたはアルコキ
シを示す。〕で表されるフェノール誘導体またはその塩
とを反応させることを特徴とする請求項1〜3のいずれ
か記載のベンゼンスルホン酸誘導体を製造する方法。 - 【請求項5】 請求項1〜3のいずれか記載のベンゼン
スルホン酸誘導体を含む医薬組成物。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2935194A JPH07238066A (ja) | 1994-02-28 | 1994-02-28 | ベンゼンスルホン酸誘導体、その製造法およびその用途 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2935194A JPH07238066A (ja) | 1994-02-28 | 1994-02-28 | ベンゼンスルホン酸誘導体、その製造法およびその用途 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH07238066A true JPH07238066A (ja) | 1995-09-12 |
Family
ID=12273802
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2935194A Pending JPH07238066A (ja) | 1994-02-28 | 1994-02-28 | ベンゼンスルホン酸誘導体、その製造法およびその用途 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH07238066A (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013147438A (ja) * | 2012-01-17 | 2013-08-01 | Kose Corp | cAMP産生抑制剤 |
WO2019181714A1 (ja) * | 2018-03-20 | 2019-09-26 | 国立大学法人広島大学 | テロメア結合タンパク質を阻害する化合物、及びそれを含むテロメア結合タンパク質阻害剤 |
-
1994
- 1994-02-28 JP JP2935194A patent/JPH07238066A/ja active Pending
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013147438A (ja) * | 2012-01-17 | 2013-08-01 | Kose Corp | cAMP産生抑制剤 |
WO2019181714A1 (ja) * | 2018-03-20 | 2019-09-26 | 国立大学法人広島大学 | テロメア結合タンパク質を阻害する化合物、及びそれを含むテロメア結合タンパク質阻害剤 |
JPWO2019181714A1 (ja) * | 2018-03-20 | 2021-04-08 | 国立大学法人広島大学 | テロメア結合タンパク質を阻害する化合物、及びそれを含むテロメア結合タンパク質阻害剤 |
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