JPH07238066A - ベンゼンスルホン酸誘導体、その製造法およびその用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 一般式〔Ｉ〕 【化１】 〔但し、Ｒ¹ 、Ｒ² は各々、独立に水素原子、アルキ
ル、アシルまたはアラルキルを、Ｒ³ はハロゲン原子、
アルキルまたはアルコキシを示す。〕で表されるベンゼ
ンスルホン酸誘導体。 【効果】 上記誘導体は、ｃＡＭＰ上昇抑制作用を有し
ており、顕著な骨増加作用または骨吸収抑制作用を示す
ので、骨粗鬆症治療剤および骨粗鬆症予防剤として極め
て有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、ベンゼンスルホン酸誘
導体、その製造法およびその用途である医薬組成物に関
し、該ベンゼンスルホン酸誘導体は、骨粗鬆症治療剤お
よび骨粗鬆症予防剤として有用である。

【０００２】

【従来技術】骨粗鬆症は、代謝障害、内分泌障害、加齢
などにより骨吸収と骨形成のバランスがくずれたために
骨量が減少し、骨の粗鬆化をきたす疾病である。症状は
激しい腰背痛と骨の粗鬆化に起因する骨折を呈し、老人
の場合これを契機として寝たきりとなり、死亡に至るこ
ともある。

【０００３】骨粗鬆症治療剤としては、腰背痛の緩和作
用、骨吸収抑制作用、骨形成促進作用を有する薬剤が考
えられるが、現在使用されているカルシトニン、ビタミ
ンＤ、カルシウム剤などの薬剤はいずれも作用機序が腰
背痛の緩和、骨吸収抑制であり、骨形成を積極的に促進
するものではない。骨形成は本来、骨吸収に伴ってバラ
ンスをもって行われるものであり、骨吸収を抑制するこ
とは骨形成も行われなくなる危険性がある。また、骨形
成を進める薬剤として、エストロゲンが知られている
が、子宮への副作用や発癌性の危険のため、長期使用に
は問題がある。そこで、骨粗鬆症を根治治療するために
副作用の軽減された骨形成を正常に進める薬剤が求めら
れている。

【０００４】一方、フェノールスルホフタレイン（フェ
ノールレッド）はｐＨ指示薬として用いられる化合物で
あるが、フェノールスルホフタレインの市販品は、乳癌
細胞のエストロゲンレセプターに結合することが報告さ
れている〔 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 83, 2496-250
0 (1986)参照〕。

【０００５】また、フェノールスルホフタレインの市販
品からエストロゲンレセプターに結合する化合物の単離
精製を行い、この物質が下記式のようなフェノールスル
ホフタレイン類似構造を有することが報告されている
〔J. Med. Chem. 31, 1978-1983 (1988)参照〕。

【０００６】

【化４】

【０００７】以前、本発明者らは、エストロゲンレセプ
ターに結合するフェノールスルホフタレイン系化合物が
有効な骨粗鬆症治療剤となり得るという観点から、特定
の構造を有する当該化合物に骨増加作用があることを見
出し、骨粗鬆症治療剤として有用であることを確認した
（特開平4-41427 号公報参照）。

【０００８】また、これらと類似構造を有する化合物、
例えば、トルフェニルメタン誘導体（特開平3-215461号
公報参照）、ベンゼンスルホンアミド誘導体（特開平5-
9169号公報参照）についても同様に骨粗鬆症治療剤とし
て有用であることが報告されている。

【０００９】

【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、上記事
情を考慮してさらに研究を重ねた結果、骨粗鬆症治療剤
および骨粗鬆症予防剤して有用な新規な化学構造を有す
るベンゼンスルホン酸誘導体を見出し、さらに鋭意研究
を重ねた結果、その製造法およびその用途を確立して、
本発明を完成するに至った。

【００１０】

【課題を解決するための手段】本発明のベンゼンスルホ
ン酸誘導体は、一般式〔Ｉ〕

【００１１】

【化５】

【００１２】〔但し、Ｒ¹ 、Ｒ² は各々、独立に水素原
子、アルキル、アシルまたはアラルキルを、Ｒ³ はハロ
ゲン原子、アルキルまたはアルコキシを示す。〕で表さ
れる。

【００１３】Ｒ¹ 、Ｒ² におけるアルキルとしては、直
鎖または分枝鎖の低級アルキルが挙げられ、好ましく
は、炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖のアルキルであ
り、具体的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert- ブチル
である。

【００１４】アシルとしては、炭素数１〜４の直鎖また
は分枝鎖の脂肪族アシル、および芳香族アシルが挙げら
れ、例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソ
ブチリルなどの飽和脂肪族アシル、アクリロイル、プロ
ピオロイル、メタクリロイル、クロトノイル、イソクロ
トノイルなどの不飽和脂肪族アシル、ベンゾイル、ナフ
トイルなどの芳香族アシルが挙げられる。

【００１５】アラルキルとしては、例えば、ベンジル、
フェネチル、３−フェニルプロピルなどが挙げられる。

【００１６】これらのうち、特に好ましいのは、Ｒ¹ 、
Ｒ² が同一で水素原子またはアシル（特にアセチル）の
ものである。

【００１７】Ｒ³ におけるハロゲンとしては、フッ素、
塩素、臭素、ヨウ素の各原子が例示される。Ｒ³ におけ
るアルキルは、上記と同様のものが挙げられる。また、
アルコキシとしては、直鎖または分枝鎖の低級アルコキ
シが挙げられ、好ましくは、炭素数１〜４の直鎖または
分枝鎖のアルコキシであり、具体的には、メトキシ、エ
トキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソ
ブトキシ、sec-ブトキシ、tert- ブトキシである。Ｒ³
として特に好ましくものは、塩素原子、メチルおよびメ
トキシである。Ｒ³ は、オルト位（２位）またはパラ位
（４位）に置換され、好ましくはパラ位に置換される。

【００１８】一般式〔Ｉ〕で表される本発明のベンゼン
スルホン酸誘導体の代表的なものとしては、例えば表１
に示す化合物を挙げることができる。なお、表１におい
てＲ ³ は、パラ位（４位）に置換されている。

【００１９】

【表１】

【００２０】

【表２】

【００２１】

【表３】

【００２２】一般式〔Ｉ〕で表される本発明のベンゼン
スルホン酸誘導体は、一般式〔II〕

【００２３】

【化６】

【００２４】〔但し、Ｒ¹ 、Ｒ² およびＸは上記と同義
である。〕で表される酸ハライドと、一般式〔III 〕

【００２５】

【化７】

【００２６】〔但し、Ｒ³ は上記と同義である。〕で表
されるフェノール誘導体またはその塩とを反応させるこ
とによって、製造される。

【００２７】一般式〔III 〕で表されるフェノール誘導
体の塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウムなど
のアルカリ金属塩（例えばナトリウムフェノラートな
ど）、カルシウム、マグネシウム、ベリリウムなどのア
ルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、トリエチルアミ
ン、ピリジンなどの有機塩類などが例示される。一般式
〔III 〕で表されるフェノール誘導体およびその塩は公
知の物質であり、常套手段により製造される。

【００２８】本発明の製造方法は、一般式〔II〕で表さ
れる酸ハライドからスルホン酸エステルを合成する方法
であり、公知の方法を採用することができる。具体的に
は、例えば塩化メチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ドなどの有機溶媒中でトリエチルアミン、ピリジンなど
の塩基の存在下で反応が行われる。反応温度は室温（10
〜30℃程度）、反応時間は１〜24時間程度が例示され
る。なお、一般式〔II〕で表される酸ハライドと一般式
〔III 〕で表されるフェノール誘導体またはその塩とを
混合する際には、氷冷下で行うことが好ましい。

【００２９】一般式〔Ｉ〕で表される本発明のベンゼン
スルホン酸誘導体において、Ｒ¹ およびＲ² が同時に水
素原子である場合を除くベンゼンスルホン酸誘導体（下
記の一般式〔Ｉａ〕）から、Ｒ¹ およびＲ² が同時に水
素原子であるベンゼンスルホン酸誘導体（下記の一般式
〔Ｉｂ〕）を製造するには、公知の方法を採用すればよ
く、例えば塩酸、臭化水素酸などの酸による処理などが
例示され、通常はアルコールなどの有機溶媒中で反応さ
せる。反応温度は室温（10〜30℃程度）、反応時間は１
〜24時間程度が例示される。以下にその反応式を記載す
る。

【００３０】

【化８】

【００３１】〔但し、Ｒ^1aおよびＲ^2aは各々、独立に水
素原子、アルキル、アシルまたはアラルキル（Ｒ^1aおよ
びＲ^2aが同時に水素原子である場合を除く。）を示し、
Ｒ³ は上記と同義である。〕

【００３２】一般式〔II〕で表される酸ハライドは、実
質的に公知化合物であり、例えば下記の反応工程により
製造される。

【００３３】

【化９】

【００３４】〔但し、Ｒ¹ 、Ｒ² およびＸは上記と同義
である。〕

【００３５】第１工程は、式〔IV〕で表される公知化合
物であるフェノールスルホフタレイン（フェノールレッ
ド）を還元する工程であり、方法自体は公知である。還
元剤としては、水素化ホウ素ナトリウムなどが使用さ
れ、水およびアルコールなどの有機溶媒の混合溶媒中で
反応させる。反応温度は室温（10〜30℃程度）、時間は
10〜100 時間程度が例示される。

【００３６】このようにして得られた式〔Ｖ〕で表され
る化合物、すなわち２−〔ビス（４−ヒドロキシフェニ
ル）メチル〕ベンゼンスルホン酸は、そのまま反応混合
物として、あるいは所望により単離、精製して次の工程
に付される。

【００３７】第２工程は、式〔Ｖ〕で表される化合物の
水酸基を保護する工程であり、同じく方法自体は公知で
ある。例えば、アシル化の場合は、アシル化剤の存在下
で反応させる。アシル化剤としては、無水酢酸などの酸
無水物、酢酸ハライドなどのアシル化ハライドが使用さ
れ、ピリジンなどの有機溶媒中で反応させる。反応温度
は室温（10〜30℃程度）、時間は１〜24時間程度が例示
される。なお、アシル化剤と混合する際には、氷冷下で
行うことが好ましい。

【００３８】このようにして得られた一般式〔VI〕で表
されるスルホン酸は、そのまま反応混合物として、ある
いは所望により単離、精製して次の工程に付される。

【００３９】第３工程は、一般式〔VI〕の遊離のスルホ
ン酸を酸ハライド化する工程であり、方法自体は公知で
ある。例えば、チオニルハライドなどのハロゲン化剤が
使用される。反応は、塩化メチレン、ジメチルホルムア
ミド（ＤＭＦ）などの有機溶媒中で行われる。反応条件
としては加熱還流条件下で、10分〜５時間程度が例示さ
れる。なお、ハロゲン化剤と混合する際には、室温（10
〜30℃程度）で行うことが好ましい。

【００４０】このようにして得られた一般式〔II〕で表
される酸ハライドは、そのまま反応混合物として、ある
いは所望により単離、精製して、本発明の製造方法に使
用される。

【００４１】本発明のベンゼンスルホン酸誘導体は、ヒ
ト、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、マウス、ラットなどの哺
乳類動物に対して優れた骨増加作用および骨吸収抑制作
用を示すので、例えば骨粗鬆症治療剤および骨粗鬆症予
防剤として有用であり、経口的または非経口的（注射、
直腸、皮膚）に投与可能である。

【００４２】本発明の医薬組成物は、外用，内服または
局所投与に適した有機もしくは無機の担体および／また
は賦形剤を含有し、例えば、錠剤、シロップ剤、カプセ
ル剤、顆粒剤、散剤、液剤、乳剤、懸濁剤、丸剤、エア
ゾール剤、エリキシル剤、注射剤、坐剤、硬膏剤、酒精
剤、トローチ剤、軟膏剤、パップ剤、芳香水剤、リニメ
ント剤、リモナーデ剤、ローション剤などの形態に調製
される。

【００４３】経口投与担体としては、通常用いられる乳
化剤、結合剤、滑沢剤、保存剤、溶解補助剤、湿潤剤、
緩衝剤、矯味剤、甘味剤、崩壊剤などを用いることがで
きる。賦形剤としては、例えば乳糖、ショ糖、デンプ
ン、タルク、ステアリン酸マグネシウム、結晶セルロー
ス、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、
グリセリン、アルギン酸ナトリウム、アラビアゴムなど
を、結合剤としては、ポリビニルアルコール、ポリビニ
ルエーテル、エチルセルロース、アラビアゴム、シエラ
ック、白糖などを挙げることができる。なお、錠剤は公
知の方法でコーティングしてもよい。さらには、安定
剤、増量剤、着色剤、芳香剤、保存剤のような補助剤も
含有され得る。

【００４４】注射剤を調製する場合には、本発明のベン
ゼンスルホン酸誘導体に、乳化剤、ｐＨ緩衝剤、安定化
剤、等張剤、局所麻酔剤などを添加し、常法により皮
下、筋肉内、静脈注射剤を製造することができる。坐剤
を製造する場合の基剤としては、例えばカカオ脂、ポリ
エチレングリコール、ラノリン、脂肪酸トリグリセライ
ド、ウィテプゾールなどの油性基剤を用いることができ
る。

【００４５】本発明化合物の投与量は、年齢、体重、症
状、治療効果、投与方法、投与期間などにより異なる
が、通常、0.001 〜500 mg／kg体重の投与範囲で、１日
１〜数回または隔日もしくは数日おきに１回の範囲で投
与される。

【００４６】以下に本発明の好ましい態様を列挙する。 １．本発明のベンゼンスルホン酸誘導体において、
Ｒ¹ 、Ｒ² が各々、独立に水素原子またはアシルである
態様。 ２．本発明のベンゼンスルホン酸誘導体において、
Ｒ¹ 、Ｒ² が各々、独立に水素原子またはアセチルであ
り、Ｒ³ が塩素原子、メチルまたはメトキシである態
様。 ３．本発明の医薬組成物が、骨粗鬆症治療剤または骨粗
鬆症予防剤である態様。

【００４７】

【実施例】本発明をより詳細に説明するために実施例、
製剤例および実験例を挙げるが、本発明はこれらによっ
て何ら限定されるものではない。

【００４８】実施例１ ２−〔ビス（４−ヒドロキシフェニル）メチル〕ベ
ンゼンスルホン酸（式〔Ｖ〕）の合成

【００４９】室温にてフェノールレッドナトリウム塩
（式〔IV〕）25.434ｇ（67.58 mmol）をエタノール1200
mlと水 120ml混合液に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム
7.914ｇ（209.2 mmol）を24時間毎に４回添加して、86
時間攪拌した。次いで、氷冷下に水素化ホウ素ナトリウ
ムと当量の５％塩酸（560 ml）を加えた後、溶媒を留去
した。残渣にメタノールを加えて再度溶媒を留去した
後、トルエンを加えて再度溶媒を留去することによっ
て、式〔Ｖ〕の標記化合物と食塩の混合物77.94 ｇを得
た。

【００５０】 ２−〔ビス（４−アセトキシフェニ
ル）メチル〕ベンゼンスルホン酸（一般式〔VI〕におい
て、Ｒ¹ およびＲ² がアセチルである化合物、以下「化
合物〔VI−１〕」という。）の合成

【００５１】式〔Ｖ〕の化合物と食塩の混合物77.94 ｇ
に氷冷下、乾燥ピリジン 200mlと無水酢酸1000mlを加え
た後、室温で２４時間攪拌した。減圧蒸留により溶媒を
約４分の１に濃縮した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液
700mlを加えて過剰の無水酢酸を分解した。反応液を塩
酸により酸性にした後、酢酸エチルにより抽出し、溶媒
を留去して粗製物を得た。これを再結晶法（酢酸エチル
／エーテル）により精製して、標記の化合物〔VI−１〕
を20.287ｇ（収率68.2％）得た。融点：283 〜285 ℃

【００５２】 ２−〔ビス（４−アセトキシフェニ
ル）メチル〕ベンゼンスルホニルクロライド（一般式
〔II〕において、Ｒ¹ およびＲ² がアセチルであり、Ｘ
が塩素原子である化合物、以下「化合物〔II−１〕」と
いう。）の合成

【００５３】化合物〔VI−１〕444 mg（1.01mmol）を含
む乾燥ジクロロメタン溶液10mlに、塩化チオニル0.5 ml
（6.86mmol）を含む乾燥ＤＭＦ溶液1.0 mlを室温で加え
た。次いで1.5 時間還流加熱した。反応液から溶媒を留
去し、残渣に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、溶媒を
留去して、標記の化合物〔II−１〕を457 mg（収率98.8
％）得た。本化合物はそのまま次の反応に用いた。

【００５４】 ビス（４−アセトキシフェニル）−
〔２−（４−クロロフェノキシスルホニル）フェニル〕
メタン（一般式〔Ｉａ〕において、Ｒ^1aおよびＲ^2aがア
セチルであり、Ｒ³ が４−クロロである化合物、以下
「化合物〔Ｉａ−１〕」という。）の合成

【００５５】化合物〔II−１〕463 mg（1.01mmol）とｐ
−クロロフェノール161 mg（1.25mmol）とを塩化メチレ
ン５mlに溶かし、氷冷下にトリエチルアミン215 μl
（1.54mmol）を加えた。次いで室温で一晩攪拌後、水を
加え、酢酸エチルにより抽出した。飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去する
ことによって、標記の化合物〔Ｉａ−１〕を得た。

【００５６】ＩＲ（ＫＢｒ）： 1750, 1495, 1475, 136
0, 1190 cm^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：2.28 (6H, s), 6.54 (2H,
d, J=9.0Hz), 6.80 (1H, s),7.01 (4H, d, J=8.6Hz),
7.14 (6H, d, J=8.7Hz),7.35 (1H, td, J=7.7, 1.2Hz),
7.39 (1H, dd, J=7.8, 1.0Hz),7.60 (1H, td, J=7.6,
1.3Hz), 7.92 (1H, dd, J=8.0, 1.3Hz) 融点：63〜69℃

【００５７】 ビス（４−ヒドロキシフェニル）−
〔２−（４−クロロフェノキシスルホニル）フェニル〕
メタン（一般式〔Ｉｂ〕において、Ｒ³ が４−クロロで
ある化合物、以下「化合物〔Ｉｂ−１〕」という。）の
合成

【００５８】化合物〔Ｉａ−１〕をメタノール４mlに溶
かし、25ｖ／ｖ％塩酸／メタノール（濃塩酸：メタノー
ル＝１：４）１mlを加え、室温で一晩攪拌した。次いで
反応液に炭酸水素ナトリウムを加えた後、溶媒を留去し
た。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精
製することによって、無色固体の標記化合物〔Ｉｂ−
１〕を310 mg（66％）得た。

【００５９】ＩＲ（ＫＢｒ）： 3400, 1510, 1480, 136
0, 1170 cm^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：5.01 (2H, s), 6.57 (2H,
d, J=9.0Hz), 6.63 (1H, s),6.73 (4H, d, J=8.6Hz),
6.98 (6H, d, J=8.4Hz),7.11 (2H, d, J=8.9Hz), 7.31
(1H, td, J=7.7, 1.3Hz),7.37 (1H, dd, J=7.9, 1.1H
z), 7.57 (1H, td, J=7.6, 1.3Hz),7.88 (1H, dd, J=8.
0, 1.3Hz) 融点：82〜85℃

【００６０】実施例２ 以下の実施例２および３は、実施例１の方法において、
ｐ−クロロフェノールの代わりに対応する置換フェノー
ルを用い、ほぼ同様の方法により合成した。

【００６１】 ビス（４−アセトキシフェニル）−
〔２−（４−メチルフェノキシスルホニル）フェニル〕
メタン（一般式〔Ｉａ〕において、Ｒ^1aおよびＲ^2aがア
セチルであり、Ｒ³ が４−メチルである化合物、以下
「化合物〔Ｉａ−２〕」という。）の合成

【００６２】ＩＲ（ＫＢｒ）： 1750, 1490, 1360, 119
0 cm^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：2.26 (3H, s), 2.27 (6H,
s), 6.55 (2H, d, J=8.6Hz), 6.79 (1H, s),6.98 (2H,
d, J=8.3Hz), 7.01 (4H, d, J=8.7Hz),7.15 (4H, d, J
=8.5Hz), 7.33 (1H, td, J=7.4, 1.2Hz),7.38 (1H, dd,
J=7.9, 1.0Hz), 7.58 (1H, td, J=7.6, 1.3Hz),7.92
(1H, dd, J=8.0, 1.3Hz) 融点：66〜69℃

【００６３】 ビス（４−ヒドロキシフェニル）−
〔２−（４−メチルフェノキシスルホニル）フェニル〕
メタン（一般式〔Ｉｂ〕において、Ｒ³ が４−メチルで
ある化合物、以下「化合物〔Ｉｂ−２〕」という。）の
合成

【００６４】ＩＲ（ＫＢｒ）： 3400, 1510, 1360, 119
0, 1170 cm^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：2.25 (3H, s), 4.75 (2H,
s), 6.56 (2H, d, J=8.6Hz), 6.65 (1H, s),6.73 (4H,
d, J=8.6Hz), 6.96 (2H, d, J=8.3Hz),7.00 (4H, d, J
=8.5Hz), 7.29 (1H, td, J=7.7, 1.2Hz),7.37 (1H, dd,
J=7.9, 1.1Hz), 7.56 (1H, td, J=7.6, 1.3Hz),7.88
(1H, dd, J=8.0, 1.3Hz) 融点：77〜83℃

【００６５】実施例３ ビス（４−アセトキシフェニル）−〔２−（４−メ
トキシフェノキシスルホニル）フェニル〕メタン（一般
式〔Ｉａ〕において、Ｒ^1aおよびＲ^2aがアセチルであ
り、Ｒ³ が４−メトキシである化合物、以下「化合物
〔Ｉａ−３〕」という。）の合成

【００６６】ＩＲ（ＫＢｒ）： 1750, 1600, 1370, 119
0 cm^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：2.27 (6H, s), 3.72 (3H,
s), 6.56 (2H, d, J=9.1Hz),6.68 (2H, d, J=9.1Hz),
6．80 (1H, s), 7.01 (4H, d, J=8.6Hz),7.16 (4H, d,
J=8.7Hz), 7.33 (1H, td, J=7.7, 0.9Hz),7.39 (1H, d
d, J=7.2Hz, splitted), 7.59 (1H, td, J=7.6, 1.1H
z),7.90 (1H, dd, J=8.0, 1.2Hz) 融点：131 〜132 ℃

【００６７】 ビス（４−ヒドロキシフェニル）−
〔２−（４−メトキシフェノキシスルホニル）フェニ
ル〕メタン（一般式〔Ｉｂ〕において、Ｒ³ が４−メト
キシである化合物、以下「化合物〔Ｉｂ−３〕」とい
う。）の合成

【００６８】ＩＲ（ＫＢｒ）： 3400, 1610, 1595, 150
0, 1360, 1250, 1170 cm^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：3.70 (3H, s), 5.13 (2H,
s), 6.58 (2H, d, J=9.2Hz), 6.63 (1H, s),6.65 (2H,
d, J=9.2Hz), 6.71 (4H, d, J=8.6Hz),6.98 (4H, d, J
=8.6Hz), 7.28 (1H, td, J=7.7, 1.1Hz),7.37 (1H, dd,
J=7.9, 0.9Hz), 7.55 (1H, td, J=7.6, 1.2Hz),7.85
(1H, dd, J=8.0, 1.2Hz) 融点：72〜81℃

【００６９】以下に、本発明のベンゼンスルホン酸誘導
体を含む医薬組成物の製剤例を挙げる。

【００７０】実施例４（製剤例１） 化合物〔Ｉａ−１〕 20ｇ 乳糖 315ｇ トウモロコシデンプン 125ｇ 結晶セルロース 25ｇ

【００７１】上記成分を均一に混合し、7.5 ％ヒドロキ
シプロピルセルロース水溶液200 mlを加え、押出し造粒
機により直径0.5 mmスクリーンを用いて顆粒とし、直ち
にマルメライザーにより丸めた後、乾燥させた。この乾
燥顆粒に下記組成のフィルムコーティング液1.9 kgを流
動造粒機を用いてコーティングし、腸溶性顆粒剤とし
た。

【００７２】 コーティング液組成： ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート 5.0 （ｗ／ｗ）％ ステアリン酸 0.25（ｗ／ｗ）％ 塩化メチレン 50.0 （ｗ／ｗ）％ エタノール 44.75（ｗ／ｗ）％

【００７３】実施例５（製剤例２） 化合物〔Ｉｂ−１〕 20ｇ 乳糖 100ｇ トウモロコシデンプン 36ｇ 結晶セルロース 30ｇ カルボキシメチルセルロースカルシウム 10ｇ ステアリン酸マグネシウム ４ｇ

【００７４】上記組成の成分を均一に混合し、単発打錠
機にて直径7.5 mmの杵で１錠200 mgの錠剤とした。次い
で、この錠剤に下記組成のコーティング液をスプレーコ
ーティングし、１錠当り10mgの被覆を施し、腸溶性フィ
ルムコーティング錠剤とした。

【００７５】 コーティング液組成： ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート 8.0（ｗ／ｗ）％ マイパセット 0.4（ｗ／ｗ）％ 塩化メチレン 50.0（ｗ／ｗ）％ サラシミツロウ 0.1（ｗ／ｗ）％ イソプロパノール 41.5（ｗ／ｗ）％

【００７６】実施例６（製剤例３） 化合物〔Ｉａ−２〕 200ｇ ポリソルベート８０ 20ｇ パナセート８１０ 1780ｇ

【００７７】上記組成の成分を混合し、完全に溶解させ
た後、ゼラチン100 部、濃グリセリン30部、エチルパラ
ベン0.4 部およびプロピルパラベン0.2 部よりなる軟カ
プセル用皮膜液を用いて、ロータリー法にて１カプセル
200 mgの薬液を含有する軟カプセル剤とした。

【００７８】実施例７（製剤例４） 化合物〔Ｉｂ−２〕 50ｇ 乳糖 935ｇ ステアリン酸マグネシウム 15ｇ

【００７９】上記組成の成分を均一に混合し、混合粉体
をハードゼラチンカプセルに200 mgずつ充填した。

【００８０】実施例８（製剤例５） 化合物〔Ｉａ−３〕 50mg ブドウ糖 100mg 生理食塩水 10ml

【００８１】上記の混合液をメンブランフィルターで濾
過後、再び除菌濾過を行い、その濾過液を無菌的にバイ
アルに１mlずつ分注し、窒素ガスを充填した後、密封し
て静脈内注射剤とした。

【００８２】実施例９（製剤例６） 化合物〔Ｉｂ−３〕 0.05ｇ ポリソルベート８０ 0.2 ｇ リン酸一ナトリウム・２水和物 0.2 ｇ リン酸二ナトリウム・１２水和物 0.5 ｇ 塩化ナトリウム 0.75ｇ パラオキシ安息香酸メチル 0.026ｇ パラオキシ安息香酸プロピル 0.014ｇ 滅菌精製水 適 量 全量100 ml

【００８３】上記処方で常法により点眼剤とした。

【００８４】実験例１ 薬理作用の指標として、プライマリー骨芽細胞の副甲状
腺ホルモン（ＰＴＨ）刺激によるｃＡＭＰ量の上昇に対
する抑制作用をインビトロで確認した。

【００８５】ラット頭蓋冠より分離した骨芽細胞を、10
％牛胎児血清を含むＭＥＭ−α／Ｆ−１２培地（フェノ
ールレッドフリー；ギブコ社製）で培養してコンフルエ
ントの状態にした後、10％牛胎児血清の代わりに0.1 ％
ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）を含む同培地に交換して
24時間培養した。この細胞の培地を、さらに0.1 ％ＨＳ
Ａを含む同培地に実施例１〜３で得られた本発明のベン
ゼンスルホン酸誘導体（化合物〔Ｉｂ−１〕、〔Ｉｂ−
２〕、〔Ｉｂ−３〕）をそれぞれ100 ｎＭの濃度に添加
したものに交換し、48時間培養を継続した。48時間培養
後、ＰＴＨを30ｎＭの濃度となるように各細胞に添加
し、10分後に細胞内のｃＡＭＰの量をＥＩＡにて測定し
た。

【００８６】本発明化合物はいずれも使用濃度10^-11 〜
10^-6Ｍで無添加群に比較して、ｃＡＭＰ量の上昇を抑制
した。

【００８７】実験例２ 副作用の指標として、乳癌細胞ＭＣＦ−７（エストロゲ
ン感受性あり）の増殖促進に対する作用を確認した。

【００８８】15×10⁴ cells ／wellで12wellマルチシャ
ーレに植え込んで24時間培養したＭＣＦ−７に、実験例
１で用いた三種の化合物を１ｎＭもしくは10ｎＭの濃度
に溶解した。１％チャコール・デキストラン処理牛胎児
血清を含むＭＥＭ−α／Ｆ−１２培地を添加し、６日間
培養した時の細胞数を測定した。なお、培地は３日目に
新しいものと交換して培養した。

【００８９】本発明化合物は使用濃度10^-11 〜10^-9Ｍで
無添加群と同程度の、癌細胞に対する増殖作用しか有し
なかった。

【００９０】

【効果】本発明のベンゼンスルホン酸誘導体は、ｃＡＭ
Ｐ上昇抑制作用を有しており、顕著な骨増加作用または
骨吸収抑制作用を示すとともに、副作用は充分に軽減さ
れている。したがって、骨形成を正常に進め、しかも安
全性の高い薬剤として、骨粗鬆症治療剤および骨粗鬆症
予防剤として極めて有用である。

【００９１】また、本発明の製造方法は、本発明のベン
ゼンスルホン酸誘導体を高収率で得ることができる。

【００９２】さらに、本発明の医薬組成物は、本発明の
ベンゼンスルホン酸誘導体を含むので、安全性の高い骨
粗鬆症治療剤および骨粗鬆症予防剤となり得る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 松岡 靖史 大阪府枚方市招提大谷２丁目25番１号 株 式会社ミドリ十字中央研究所内 (72)発明者 李 良子 大阪府枚方市招提大谷２丁目25番１号 株 式会社ミドリ十字中央研究所内 (72)発明者 杉浦 正典 大阪府枚方市招提大谷２丁目25番１号 株 式会社ミドリ十字中央研究所内 (72)発明者 山内 紘一 大阪府枚方市招提大谷２丁目25番１号 株 式会社ミドリ十字中央研究所内

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式〔Ｉ〕 【化１】 〔但し、Ｒ¹ 、Ｒ² は各々、独立に水素原子、アルキ
   ル、アシルまたはアラルキルを、Ｒ³ はハロゲン原子、
   アルキルまたはアルコキシを示す。〕で表されるベンゼ
   ンスルホン酸誘導体。
2. 【請求項２】 Ｒ¹ 、Ｒ² が各々、独立に水素原子また
   はアシルである請求項１記載のベンゼンスルホン酸誘導
   体。
3. 【請求項３】 Ｒ¹ 、Ｒ² が各々、独立に水素原子また
   はアセチルであり、Ｒ³ が塩素原子、メチルまたはメト
   キシである請求項１記載のベンゼンスルホン酸誘導体。
4. 【請求項４】 一般式〔II〕 【化２】 〔但し、Ｒ¹ 、Ｒ² は各々、独立に水素原子、アルキ
   ル、アシルまたはアラルキルを、Ｘはハロゲン原子を示
   す。〕で表される酸ハライドと、一般式〔III 〕 【化３】 〔但し、Ｒ³ はハロゲン原子、アルキルまたはアルコキ
   シを示す。〕で表されるフェノール誘導体またはその塩
   とを反応させることを特徴とする請求項１〜３のいずれ
   か記載のベンゼンスルホン酸誘導体を製造する方法。
5. 【請求項５】 請求項１〜３のいずれか記載のベンゼン
   スルホン酸誘導体を含む医薬組成物。