KR101634758B1 - 에스트로겐 수용체 리간드로서의 2-하이드록시-7-메틸 옥타하이드로페난트렌 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 약학 조성물 - Google Patents

에스트로겐 수용체 리간드로서의 2-하이드록시-7-메틸 옥타하이드로페난트렌 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 약학 조성물 Download PDF

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Abstract

하기 화학식 I, II 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 에스테르, 아미드 또는 카바메이트 염, 및 상기 에스테르, 아미드, 카바메이트 염의 용매 화합물을 포함하는 용매 화합물을 제공한다. 또한, 본 발명은 에스트로겐 수용체 활성과 관련된 질환 또는 장애와 관련된 상태의 치료 또는 예방에 있어서의 상기 화합물의 용도 및 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
Figure 112014076953414-pat00010

상기 화학식Ⅰ 및 II 에서,
R1, R2, R3, R4 는 본 명세서에서 정의한 바와 같다.

Description

에스트로겐 수용체 리간드로서의 2-하이드록시-7-메틸 옥타하이드로페난트렌 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 약학 조성물 {A pharmaceutical composition containing 2-hydroxy-7-methyl octahydrophenanthrene derivative as an estrogen receptor ligand or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an effective component}
본 발명은 골다공증, 자궁내막증, 자가면역질환, 유방암, 자궁암 및 전립선암과 같은 에스트로겐 수용체 관련 질환의 치료에 사용될 수 있는, 에스트로겐 수용체 리간드 및 수용체 하위 유형 (subtype) 단백질에 대한 선택성이 우수한 화합물에 관한 것이며, 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이며, 또한 상기 화합물의 제조방법 및 상기 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다.
에스트로겐은 스테로이드 호르몬의 일종으로 남성과 여성 모두가 가지고 있으며, 여성의 2차 성징 이후에 발현이 많이 되며, 생식주기를 조절하는 역할을 한다 (Osborne, CK, Zhao, H., and Fuqua, SAW (2000); Selective estrogen receptor modulators: structure, function, and clinical use. J. Clin. On- col., 18: 3172-3186). 또한, 에스트로겐은 뇌신경 전달물질의 분비 조절에 관여하여 알츠하이머병의 도입을 연장시켜주며, 혈중 콜레스테롤을 낮춰 심혈관계 질환을 예방시켜주고, 골 밀도를 증가시켜 골다공증을 예방하는 등 신체 전반에 걸쳐 유익한 기능을 가지는 호르몬이다 (Dutertre M, Smith CL. (2003); Molecular mechanisms of selective estrogen receptor modulator (SERM) action. J Pharmacol Exp Ther. 295(2): 431-437).
여성이 폐경기가 되면 에스트로겐 수치가 급격히 감소하게 됨에 따라 안면홍조 (hot flushes), 골다공증(osteoporosis), 밤에 땀 흘리는 현상 (sweating), 불면증 (insomnia), 우울증 (depression), 심혈관계 질환 (cardiovascular disease) 의 위험 등의 갱년기 증상들이 나타나게 됨에 따라 (Karen E. Moe (2004); Sleep Medicine Reviews, Volume 8, Issue 6: 487-497), 이를 치료하기 위해 부족한 에스트로겐을 넣어주는 치료로서 호르몬 대체 요법 (Hormone Replacement Therapy, HRT) 이 사용되어 왔다. 이는 폐경기 여성들을 위하여 갱년기 증상 치료를 위해 사용되어 왔으나, 장기 투여 시 자궁암과 유방암의 발생을 일으키는 단점을 가지고 있다 (Cosman F., Lindsay R. (1999); Selective estrogen receptor modulators: clinical spectrum. Endocr Rev 20: 418-434). 그리하여, 이상적인 제제로서 에스트로겐의 효능을 지니면서 유방암과 자궁암의 부작용을 최소화 시키는 약물, 즉 신체 내 상이한 조직에서 조직-선택적 효과를 발휘할 수 있는 SERMs 화합물들이 요구되고 있다.
에스트로겐 수용체 (Estrogen Receptor, ER) 는 알파와 베타 두 가지 형태가 있으며, 체내 조직에 넓게 분포되어 있다 (Gustafsson JA (1999); Estrogen receptor β - a new dimension in estrogen mechanism of action. J Endocrinol 163: 379-383). 이 중 알파는 유방, 자궁 등에서 우선 발현되는 반면에 베타는 중추신경계, 심혈관계, 면역체계 같은 조직에서 발현된다 (DIEZ-PEREZ, Adolfo. (2006); Selective estrogen receptor modulators (SERMS). Arq Bras Endocrinol Metab [online]., vol.50, n.4, pp.: 720-734). 두 수용체는 비슷한 DNA 배열을 가지며, 리간드 결합 도메인의 유사성을 가지나 각각 특이적 시퀀스와 분포장소 및 밀도 차이 때문에 신체 여러 조직에서 에스트로겐의 선택적인 활성의 설명이 가능하다고 여겨진다.
에스트로겐은 여성의 성적 발달에 중요한 영향력을 가진다. 그뿐만 아니라, 에스트로겐은 골밀도, 혈중 지질 농도, 신경 보호 효과를 가지는데 중요한 역할을 한다. 폐경기 이후 지속적인 에스트로겐 생산의 감소는 골다공증, 아테롬성 동맥 경화증, 우울증 및 인지능력 장애 등과 같은 많은 질병으로 이어질 수 있다. 반대로 자궁암, 유방암, 자궁내막증과 같은 증식성 질병의 특정한 유형은 에스트로겐에 의하여 촉진되므로, 이러한 경우 항 에스트로겐 (antiestrogen, estrogen antagonists) 을 사용하여 상기의 질병을 예방 및 치료할 수 있다.
본 발명은 17-베타 에스트라디올 (17-beta estradiol) 의 D-환 (D-ring) 을 개환하여 선택적 에스트로겐 수용체 효능제로 작용할 수 있는 새로운 골격구조인 옥타하이드로페난트렌을 얻고, 이렇게 얻어진 효능제에 추가적인 결합부위 (antiestrogenic side chain) 를 도입함으로써 수용체 길항제로 전환하여 새로운 효율적인 유방암 등의 치료제를 개발하는 것을 목표로 하였다.
본 발명의 화합물들은 에스트로겐 중 에스트로겐 수용체와 가장 강력한 결합을 가지는 에스트라디올을 기본골격으로 하였으며, 에스트라디올의 경우 페놀 고리의 하이드록실기와 D-환의 하이드록실기가 에스트로겐의 수용체의 Glu353, Arg394, His524 와 상호작용을 하게 되는 중요한 자리임을 감안하여 (Francesca Spyrakis, Laura Giurato, Salvatore Guccione, Pietro Cozzini (2006); STRUCTURAL DATA: THE BASIS FOR MOLECULAR MODELING ; http://jpkc.fudan.edu.cn), D-환 개환 시, 이 부분과 최대한 닮은 디올 형태를 기본 구조로 잡고 다양한 합성방법을 통해 만들었다. 작은 치환기를 가진 유도체들을 합성하여 에스트라디올과 비슷하도록 최대의 결합유사성을 가지도록 하였으며, 비대칭 탄소를 이용한 R 및 S 형의 입체이성질체 화합물들을 합성함으로써, 조직-선택적인 결합을 할 수 있는 화합물의 합성방법을 연구하였다. 또한 각각의 화합물들의 활성을 평가하여 중요한 약리학적 특성을 가진 것을 발견하였다.
본 발명의 목적은 신규한 에스트로겐 수용체 리간드인 화합물, 또는 에스테르, 아마이드 또는 카바메이트와 같은 염을 포함하는 이들의 약학적으로 허용 가능한 에스테르, 아마이드, 카바메이트 또는 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 에스트로겐 대체 요법으로서 음성 부작용 없이 동일한 양성 반응을 생산할 수 있는 화합물을 제공하는데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 항 에스트로겐 유사 화합물을 제공하는데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 에스트로겐 수용체 활성과 관련되는 질병 또는 장애와 관련된 상태의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 상기 화합물의 용도를 제공하는 것이다.
상기의 목적을 달성하기 위해서, 본 발명은 하기 화학식 1의 I 및 II 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 에스테르, 아미드, 카바메이트, 이러한 에스테르, 아미드 또는 카바메이트의 염, 및 이러한 에스테르, 아미드, 카바메이트 또는 염의 용매 화합물을 포함하는 용매 화합물 또는 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112014076953414-pat00001
상기 식 중에서, R1, R2, R3, R4 는 서로 독립적으로 하기의 의미를 갖는다.
R1 은 H, 탄소수 1 ~ 7개를 가진 알킬기, 탄소수 1 ~ 7개를 가진 아릴알킬기, 또는 2-(디메틸아미노)에틸기, 2-(디에틸아미노)에틸기, 2-(피페리딘-1-일)에틸기 (2-(piperidin-1-yl)ethyl), 2-(피롤리딘-1-일)에틸기 (2-(pyrrolidin-1-yl)ethyl), 2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸기 (2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethyl), 2-(모르폴리노)에틸기 (2-(morpholino)ethyl), 2-(아제티딘-1-일)에틸기 (2-(azetidin-1-yl)ethyl), 2-(아제판-1-일)에틸기 (2-(azepan-1-yl)ethyl) 등으로 대표되는 2-(디알킬아미노)에틸기이다. 또는, 3-(디메틸아미노)프로필기, 3-(디에틸아미노)프로필기, 3-(피페리딘-1-일)프로필기, 3-(피롤리딘-1-일)프로필기, 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필기, 3-(모르폴리노)프로필기, 3-(아제티딘-1-일)프로필기, 3-(아제판-1-일)프로필기 등으로 대표되는 3-(디알킬아미노)프로필기이다. 또는, 4-[(디메틸아미노)메틸]-3-메톡시페닐기, 4-[(디메틸아미노)메틸]-2-메톡시페닐기, 4-[(디에틸아미노)메틸]-3-메톡시페닐기, 4-[(디에틸아미노)메틸]-2-메톡시페닐기, 4-[(피페리딘-1-일)메틸]-3-메톡시페닐기, 4-[(피페리딘-1-일)메틸]-2-메톡시페닐기, 4-[(피롤리딘-1-일)메틸]-3-메톡시페닐기, 4-[(피롤리딘-1-일)메틸]-2-메톡시페닐기, 4-[(피페라진-1-일)메틸]-2-메톡시페닐기, 4-[(피페라진-1-일)메틸]-3-메톡시페닐기, 4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-3-메톡시페닐기, 4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-2-메톡시페닐기, 4-[(모르폴리노)메틸]-3-메톡시페닐기, 4-[(모르폴리노)메틸]-2-메톡시페닐기, 4-[(아제티딘-1-일)메틸]-2-메톡시페닐기, 4-[(아제티딘-1-일)메틸]-3-메톡시페닐기, 4-[(아제판-1-일)메틸]-2-메톡시페닐기, 4-[(아제판-1-일)메틸]-3-메톡시페닐기, 4-[(디메틸아미노)메틸]-3-메톡시벤질기, 4-[(디메틸아미노)메틸]-2-메톡시벤질기, 4-[(디에틸아미노)메틸]-3-메톡시벤질기, 4-[(디에틸아미노)메틸]-2-메톡시벤질기, 4-[(피페리딘-1-일)메틸]-3-메톡시벤질기, 4-[(피페리딘-1-일)메틸]-2-메톡시벤질기, 4-[(피롤리딘-1-일)메틸]-3-메톡시벤질기, 4-[(피롤리딘-1-일)메틸]-2-메톡시벤질기, 4-[(피페라진-1-일)메틸]-2-메톡시벤질기, 4-[(피페라진-1-일)메틸]-3-메톡시벤질기, 4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-3-메톡시벤질기, 4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-2-메톡시벤질기, 4-[(모르폴리노)메틸]-3-메톡시벤질기, 4-[(모르폴리노)메틸]-2-메톡시벤질기, 4-[(아제티딘-1-일)메틸]-2-메톡시벤질기, 4-[(아제티딘-1-일)메틸]-3-메톡시벤질기, 4-[(아제판-1-일)메틸]-2-메톡시벤질기, 4-[(아제판-1-일)메틸]-3-메톡시벤질기 등으로 대표되는 4-(디알킬아미노)메틸-2-치환페닐기, 4-(디알킬아미노)메틸-3-치환페닐기, 4-(헤테로사이클로)메틸-3-치환페닐기, 4-(헤테로사이클로)메틸-2-치환페닐기 4-(디알킬아미노)메틸-2-치환벤질기, 4-(디알킬아미노)메틸-3-치환벤질기, 4-(헤테로사이클로)메틸-3-치환벤질기 또는 4-(헤테로사이클로)메틸-2-치환벤질기이다.
R2 는 수소, 알킬, 불소, 하이드록시, 머르캅토, 아미노, 알킬옥시, 트리플루오로메톡시, 알킬티오, 알킬아미노, 알킬술폰닐아미노, 알킬카르본닐(아실)아미노, 알킬옥시 카르보닐, N-알킬 카복시아미드, 카르복실, 카복시아미드, 할로겐, 비닐, 아세틸렌, 하이드록시메틸, 할로겐메틸이다. 여기서 알킬기는, 다르게 특정되지 않는 한, 일반적으로 (C1-C6)알킬기로 의도되며, 상기 알킬기는 직쇄 또는 분지쇄, 포화 또는 불포화이다. 본 발명에 따른 알킬의 대표적인 기로는 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸 (이소-프로필), n-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸에틸 (t-부틸) 및 n-헥실이 있다. C1-C6-알킬 라디칼은 할로겐 원자, 히드록시기 또는 C1-C6-알콕시기로 부분적으로 또는 완전히 치환될 수 있다.
R3 은 수소, 아실기, 카르바모일기, N-알킬카르바모일기, N,N-디알킬카르바모일기, 알콕시아실기, 알콕시카르보닐기, 하이드록시아실기 또는 아미노아실기이며, 탄소수는 1 ~ 10개이다.
R4 는 수소, 할로겐, 메틸기 또는 에틸기이다.
본 발명의 바람직한 화합물은 하기 화학식 2의 I 및 II 로 표시되는 화합물이다.
[화학식 2]
Figure 112014076953414-pat00002

본 발명의 화합물은 하기의 반응식들에 도시된 방법에 의해 화학적으로 합성될 수 있지만, 이들 방법으로만 한정되는 것은 아니다. 하기에 개시되는 반응식들은 본 발명의 화합물의 대표적인 제조단계를 나타내는 것으로 출발물질의 적당한 변화나 당업자들에게 공지된 시약에 의하여 또한 제조될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 비히클 (vehicle) 을 함유하는 약학 조성물로서, 여성 또는 남성의 에스트로겐-결핍-유도된 질환 또는 증상의 치료를 위한 약학 조성물일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 비히클 (vehicle) 을 함유하는 약학 조성물로서, 폐경주위기 또는 폐경후기 증상의 치료를 위한 약학 조성물일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 비히클 (vehicle) 을 함유하는 약학 조성물로서, 수술 또는 약물치료에 의해 유발된 난소 기능이상에 의한 호르몬-결핍-유도된 증상의 치료를 위한 약학 조성물일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 비히클 (vehicle) 을 함유하는 약학 조성물로서, 상기 약학 조성물은 선택적 에스트로겐 수용체 조절제 (SERM), 예를 들어 랄록시펜과 조합되는 약학 조성물일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 비히클 (vehicle) 을 함유하는 약학 조성물로서, 류마티스성 관절염, 다발성 경화증 또는 낭창의 예방 또는 치료를 위한 약학 조성물일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 비히클 (vehicle) 을 함유하는 약학 조성물로서, 상기 약학 조성물은 항에스트로겐 및 선택적 에스트로겐 수용체 조절제 (SERM) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상과 조합되는 것을 특징으로 하는, 전립선 비대증의 예방 또는 치료를 위한 약학 조성물일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 비히클 (vehicle) 을 함유하는 약학 조성물로서, 유방암, 자궁암 또는 전립선암의 치료를 위한 약학 조성물일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 비히클 (vehicle) 을 함유하는 약학 조성물로서, 골다공증 또는 자궁내막증의 치료를 위한 약학 조성물일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 비히클 (vehicle) 을 함유하는 약학 조성물은 호르몬 대체 요법 (HRT) 을 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 에스트로겐 수용체 리간드이고, 이와 같은 화합물은 골손실, 골절, 골다공증, 퇴행성관절염, 자궁내막증, 자궁근종, 일과성 열감, LDL 콜레스테롤의 수치 증가, 심혈관질환, 인지기능장애, 나이 연관 가벼운 인지기능장애, 퇴행성뇌질환, 재협착, 여성유방증, 혈관평활근세포증식, 비만증, 실금, 불안, 우울증, 폐경기우울증, 산후우울증, 월경전증후군, 조울병, 치매, 강박신경증상, 주의력결핍장애, 주의력결핍과잉행동장애, 수면장애, 과민반응, 충동성, 분노관리, 청각장애, 다발성경화증, 파킨슨병, 알츠하이머질환, 뇌졸중, 자가면역질환, 염증, 염증성장질환, 과민성대장증후군, 불감증, 고혈압, 망막변성, 폐암, 결장암, 유방암, 자궁경부암, 전립선암 및 담관암종을 포함하는 에스트로겐 수용체 활성과 관련된 다양한 상태의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다.
도 1은, 화합물 I-d, I-e와 II-a 의 ERE-전사활성에 대한 ER 길항제로서의 IC50 (nM) 를 나타낸다.
본 발명은 에스트로겐 수용체 리간드인 화합물을 제공한다. 리간드는 효능제 (agonist), 부분 효능제 (partial agonist), 길항제 (antagonist) 또는 부분 길항제 (partial antagonist) 로서 작용할 수 있다. 상기 리간드는 에스트로겐 수용체-α 혹은 β 에 대하여 선택성을 나타내거나, 혼합된 에스트로겐 수용체-α 및 에스트로겐 수용체-β 에 대하여 선택성을 나타낼 수 있다. 예를 들어, 상기 리간드는 에스트로겐 수용체-β 에 대하여 효능제 또는 부분효능제로 행동하거나, 에스트로겐 수용체-α 에 대하여 길항제 또는 부분 길항제로 행동할 수 있다. 본 발명의 화합물은 키랄(비대칭)중심을 함유하고 있고 분자 전체가 키랄이다. 각각의 입체이성질체 (거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체) 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 있다.
본 발명의 약학 조성물은 유효성분인 상기 식물 추출물을 단독으로 포함할 수도 있으나, 사용방법 및 목적에 따라 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 상기 "약학적으로 허용가능한 비히클 (vehicle)" 또는 "약학적으로 허용가능한 부형제" 는 신체의 한 기관 또는 부분으로부터 신체의 다른 기관 또는 부분으로 활성 성분을 수송하는 역할을 하는 것으로서, 제약 분야에서 통상 사용되는 액체 또는 고체 충진제, 희석제, 부형제 또는 용매와 같은 약학적으로 허용되는 물질, 조성물 또는 비히클 등을 약제화하기 위해 사용되는 증량제, 결합제, 붕해제, 계면활성제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제 또는 방부제 등을 의미한다.
상기 비히클 또는 부형제의 예로는 물, 덱스트린, 칼슘카보네이드, 락토스, 프로필렌글리콜, 리퀴드 파라핀, 생리식염수, 덱스트로스, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자이리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 광물유 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니며, 2종 이상의 비히클 또는 부형제가 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 약학 조성물은 pH 를 6 내지 8로 조절하기 위해 수산화나트륨, 수산화칼륨, 인산나트륨 및 인산칼륨 등의 염기를 사용할 수 있다. 본 발명의 일 구현예에서, 본 발명의 약학 조성물은 식품 또는 식품첨가제의 형태로 제조될 수 있다. 식품의 예로는 육류, 음료수, 과자류, 스넥류, 면류, 비타민 복합제, 그 밖의 건강보조식품 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 약학 조성물은 사용방법에 따라 통상적인 제형화 방법으로 제형화될 수 있다. 제형의 예로는 경고제, 과립제, 로션제, 리니멘트제, 리모나데제, 산제, 시럽제, 안연고제, 액제, 에어로솔제, 엘릭실제, 연고제, 유동엑스제, 유제, 현탁제, 전제, 침제, 점안제, 정제, 좌제, 주사제, 주정제, 캅셀제, 크림제, 환제, 연질 또는 경질 젤라틴 캅셀 등이 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 일 구현예에 있어서, 본 발명의 약학 조성물을 경구용 고형제로 제형화하는 경우, 혼합, 과립화, 타정, 당의 또는 필름-피복 공정의 수단에 의해 제조할 수 있으며, 유효성분과 함께 희석제, 활탁제, 결합제, 붕해제, 감미제, 습윤제 등이 포함될 수 있다. 본 발명의 일 구현예에 있어서, 본 발명의 약학 조성물을 경구 투여용 액체 분산액으로 제형화하는 경우, 유효성분과 함께 천연 검, 한천, 나트륨 알기네이트, 펙틴, 메틸셀룰로즈 또는 폴리비닐 알코올을 포함할 수 있고, 근육내 주사를 위한 용액으로 제형화하는 경우에는, 유효성분과 함께 멸균수, 올리브유, 에틸올레에이트, 글리콜 등을 포함할 수 있으며, 정맥내 주사 또는 주입용 용액으로 제형화하는 경우, 유효성분과 함께 멸균수, 담체 프로필렌 글리콜 등을 함유할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물이 혼합물의 형태로 제공되는 경우, 본 발명에 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약학적으로 유효한 양으로 함유된다. 상기 "약학적으로 유효한 양" 이라 함은 본 발명의 약학 조성물이 적용되는 질병, 질환 또는 증상에 대해 개선 또는 치료효과를 나타내는 활성 성분의 양을 의미한다. 예컨대, 상기 유효성분은 약학 조성물에 0.1 내지 99.9 중량% 로, 바람직하게는 0.001 내지 50 중량% 의 함량으로 포함될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명에 따른 약학 조성물의 투여량은, 투여방법, 환자의 연령, 성별 및 체중, 적용부위, 제형의 종류, 질환의 정도 등을 고려하여 결정될 수 있다. 예를 들어, 주사제의 경우 50 내지 500, 바람직하게는 100 내지 400을 1일 1 ~ 5회 투여할 수 있고, 경구 투여제의 경우 50 내지 1,000, 바람직하게는 100 내지 500을 1일 1 ~ 5회 투여할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 비히클을 함유하는 약학 조성물은, 골손실, 골절, 골다공증, 퇴행성관절염, 자궁내막증, 자궁근종, 일과성 열감, LDL 콜레스테롤의 수치 증가, 심혈관질환, 인지기능장애, 나이 연관 가벼운 인지기능장애, 퇴행성뇌질환, 재협착, 여성유방증, 혈관평활근세포증식, 비만증, 실금, 불안, 우울증, 폐경기우울증, 산후우울증, 월경전증후군, 조울병, 치매, 강박신경증상, 주의력결핍장애, 주의력결핍과잉행동장애, 수면장애, 과민반응, 충동성, 분노관리, 청각장애, 다발성경화증, 파킨슨병, 알츠하이머질환, 뇌졸중, 자가면역질환, 염증, 염증성장질환, 과민성대장증후군, 불감증, 고혈압, 망막변성, 폐암, 결장암, 유방암, 자궁경부암, 전립선암 및 담관암종을 포함하는 에스트로겐 수용체 활성과 관련된 다양한 질병, 질환, 증상 또는 상태의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다.
이와 관련하여, 에스트로겐 수용체 활성을 억제하거나 자극하는 경우, 다양한 질병, 질환, 증상 또는 상태의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다는 것이 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 여성 호르몬 변화가 유전자 발현 변화를 초래한다는 것이 알려져 있고 (Waaseth M et al., BMC Med Genomics. 2011 Mar 31;4:29); 폐경기 여성의 혈중 피토에스트로겐 (phytoestrogen) 농도가 뼈대사에서 중요한 오스테오칼신 (osteocalcin) 의 농도를 변화시킨다는 것이 알려져 있고 (Kwak HS et al., J Korean Med Sci. 2009 Oct;24(5):867-73); 에스트로겐 농도 증가가 척추 골절을 감소시킨다는 것이 알려져 있고 (Prince RL et al., Bone. 2007 Jul;41(1):33-8); 낮은 혈중 여성 호르몬과 높은 테스토스테론이 동맥경화와 관상동맥질환률을 높인다는 것이 알려져 있고 (Mohamad MJ et al., Neuro Endocrinol Lett. 2006 Dec;27(6):758-62); 비만인 사람은 여성 호르몬이 높고 유방암 발병률이 높다는 것이 알려져 있고 (McTiernan A et al., Obesity (Silver Spring). 2006 Sep;14(9):1662-77); 여성 호르몬이 낮으면 집중력과 뇌기능의 효율성이 떨어진다는 것이 알려져 있다 (Stevens MC et al., Psychiatry Res. 2005 Aug 30;139(3):199-217).
본 발명에 따른 "에스트로겐-결핍-유도된 질환 또는 증상" 또는 "호르몬-결핍-유도된 증상" 으로는 안면홍조(Scharf, M. B. et. al., Clin Ther 1997, 19, (2), 304-11), 혈중 콜레스테롤 상승과 지방조직 증가로 인한 비만 (콜레스테롤이 에스트로겐으로 전환되는 비율이 감소되면서 나타나는 현상이다), 골대사 이상에 의한 골다공증(Meczekalski, B. et. al., Ginekol Pol 2009, 80, (3), 213-7.), 지질대사 이상 및 혈관 보호 효과 약화, 고혈압, 당뇨, 질건조증, 발한(Wallace, O. B. et. al., J Med Chem 2006, 49, (3), 843-846.), 신경과민, 치매(Patel BN et.al., Neuroreport. 2001 Aug 28;12(12):2659-62), 월경불순, 유방암, 난소암, 자궁내막암, 자궁근종, 전립선비대, 유방비대, Turner syndrome, 고지혈증 및 그로 인한 심뇌혈관계 질환 (Regitz-Zagrosek, V. et. al.,Curr Opin Pharmacol 2007, 7, (2), 130-9) 등이 있다.
본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약학 조성물 내에 단독으로 포함될 수 있고, 둘 이상 내지 5 개 이하의 종류가 혼합된 혼합물로 포함될 수도 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지는 않는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
실시예
일반적인 합성방법
옥심 (oxime) 유도체 I 의 합성 방법은 하기 반응식 1로 표시된다. 에스트론을 p-톨루엔술포닐하이드라자이드를 이용하여 하이드라존 1 (hydrazone 1) 을 합성한 다음 n-BuLi 을 이용하여 알켄 화합물 2를 합성한다. 화합물 2를 벤질기로 보호시킨 후, 오스뮴테트록사이드 (OsO4) 를 이용하여 디올 화합물 4를 제조한다. 이어, 메타과요오드산나트륨 (NaIO4) 을 이용하여 디알데하이드 5를 만든 후, LiAlH4 로 환원시켜 D-환이 개환된 디올 화합물 6을 제조한다. tert-부틸디페닐실릴 클로라이드) (tert-butyldiphenylsilyl chloride; TBDPSCl) 를 사용하여 선택적으로 한쪽 알코올에 TBDPS 보호하여 알코올 7을 합성하였다. 위치 선택적으로 TBDPS로 보호된 화합물 7의 알코올 위치에 테트라하이드로피란 (tetrahydropyran; THP) 으로 보호하여 8을 합성한다. TBAF 를 이용하여 TBDPS 의 보호기만 제거하여 알코올 화합물 9를 제조하였다. 메탄설포닐 클로라이드 (methansulfonyl chloride; MsCl) 로 화합물 10을 합성하였다. LiAlH4 로 환원하여 에틸기를 가진 화합물 11을 제조한다. p-톨루엔설폰산 (p-toluenesulfonic acid; p-TsOH) 를 이용하여 THP 를 제거하여 12를 합성하고, 알코올기를 피리디늄 클로로크로메이트 (pyridinium chlorochromate; PCC) 로 산화시켜 알데하이드 화합물 13을 만든다. BBr3 를 이용하여 벤질기를 제거하여 페놀 14를 얻고, NH2OR1 를 이용하여 옥심 화합물 I-a (R1=H), I-b (R1=Me(메틸기)), I-c (R1=벤질기) 를 합성한다.
반응식 1
Figure 112014076953414-pat00003

옥심 유도체 I-d 및 I-e 의 합성 방법은 하기 반응식 2로 표시하였다. 메틸 바닐레이트를 아세톤 용매하에서 페놀의 OH 에 메틸기를 도입시키고, DMF 용매하에서 메틸기를 다시 한번 도입시킨 화합물 15를 합성시킨다. CCl4 와 NBS 와 AIBN 을 촉매량 사용하여 벤질위치를 브롬화하여 화합물 16을 합성한다. 디에틸아민과 반응시켜 아민 17을 합성하고, LiAlH4 로 에스테르를 환원하여 메틸알코올을 함유한 화합물 18을 제조한다. N-하이드록시프탈이미드 (N-hydroxyphthalimide) 와 화합물 18을 Mitsunobu 반응을 통해 결합시킨 화합물 19를 합성한다. 히드라진 모노하이드레이트 (hydrazine monohydrate; NH2NH2·H2O) 를 이용하여 프탈산을 제거하여 하이드록실아민 (hydroxylamine) 을 함유한 화합물 20을 합성하였다. 알데하이드 14와 축합하여 옥심 I-d를 합성하였고, 아세틸기를 제거하여 I-e를 합성하였다.
반응식 2
Figure 112014076953414-pat00004

오르토 (ortho) 위치에 치환된 유도체의 합성경로를 하기 반응식 3에 나타내었다. 화합물 11을 접촉환원하여 탈벤질화 시킨 화합물 21을 합성한다. ICl 과 반응하여 오르토 위치에 요오드가 도입된 화합물 22를 얻는다. 무수초산으로 페놀의 하이드록실기를 아세틸화하여 화합물 23을 얻는다. 메탄올 용매에서 피리디늄 p-톨루엔설포네이트 (pyridinium p-toluenesulfonate; PPTS) 를 처리하여 THP 기를 제거하여 알코올 24를 얻는다. 알코올기를 Dess-Martin 시약으로 산화시켜 알데하이드 화합물 25를 만든다. NH2OH 를 이용하여 옥심 화합물 I-f 를 합성한다.
반응식 3
Figure 112014076953414-pat00005

알릴 에테르 (allyl ether) 유도체 II-a 의 합성 방법은 하기 반응식 4에 표시하였다. 화합물 14의 페놀 (phenol) 의 알코올 부분을 TBDMS 로 보호하여 화합물 26을 합성시킨 후, Grignard 시약을 이용하여 아릴 알코올 (allyl alcohol) 27-a 및 27-b를 합성한다. SOCl2 를 이용하여 화합물 28을 합성시킨 뒤, 아세톤 용매하에서 화합물 29와의 결합과 TBDMS기를 탈보호기를 동시에 시킨 화합물 II-a 를 합성하였다.
반응식 4
Figure 112014076953414-pat00006

구체적인 실시예
[실시예 1] (E)-N'-((8R,9S,13S,14S)-3-하이드록시-13-메틸-7,8,9,11,12,13,15,16-옥타하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-17(14H)-일리덴)-4-메틸벤젠술포노하이드라자이드의 합성 (1)
에스트론 (estrone, 200 mg, 0.74 mmol) 을 벤젠으로 희석한 후, p-톨루엔술포닐하이드라자이드 (p-toluenesulfonylhydrazine, 413 mg, 2.22 mmol) 를 가하고 110 ℃ 에서 8 시간 가열하였다. 벤젠을 제거한 다음, 이 반응 혼합물을 물로 희석한 후 메틸렌클로라이드로 수 차례 추출하였다. 얻어진 유기층을 물, 함수, 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 컬럼크로마토그래피 (n-헥산:에틸아세테이트 = 3:1) 로 정제하여 화합물 1을 흰색 고체로서 얻었다. (0.286 g, 88%)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.31 (s, 1H), 2.79 (m, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.30 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 2.04 (m, 1H), 1.88 (m, 2H), 1.41 (m, 3H), 1.27 (m, 3H), 0.78 (s, 3H); IR (KBr 펠렛(pellet), cm-1) 3445, 2927, 2864, 1454, 1286, 1164, 755; [α]27 D +58.1 (c 1.0, CHCl3).
[실시예 2] (8S,9S,13R,14S)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15-옥타하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-3-올의 합성 (2)
아르곤 가스로 치환된 가지 두 개 달린 둥근 바닥 플라스크에 화합물 1 (80 mg, 0.18 mmol) 을 무수 THF 8 mL 로 희석한 후 -78 ℃ 에서 10 분간 교반시킨다. 그 후 THF 에 1.6몰 농도로 녹아있는 n-뷰틸리튬 (n-buthyllithium 1.6M tetrahydrofuran soln., 215 ㎕, 3.65 mmol) 을 가해준 뒤 1 시간 정도 교반시킨 후, 서서히 상온으로 승온하여 12 시간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 암모늄클로라이드로 반응을 종결한다. THF 를 제거한 다음, 이 반응 혼합물을 물로 희석한 후 메틸렌클로라이드로 수 차례 추출하였다. 얻어진 유기층을 물, 함수, 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 컬럼크로마토그래피 (n-헥산:에틸아세테이트 = 3:1) 하여 화합물 2를 미색 고체로서 얻었다. (0.036 g, 77 %)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.91 (m, 1H), 5.74 (m, 1H), 4.81 (s, 1H), 2.83 (m, 3H), 2.23 (m, 3H), 1.93 (m, 3H), 1.56 (m, 2H), 1.24 (m, 2H), 0.78 (s, 3H); IR (KBr 펠렛, cm-1) 3406, 2923, 2851, 1608, 1119; [α]29 D +110.9 (c 1.3, CHCl3).
[실시예 3] (8S,9S,13R,14S)-3-(벤질옥시)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15-옥타하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌의 합성 (3)
아르곤 가스로 치환된 가지 두 개 달린 둥근 바닥 플라스크에 화합물 2 (83 mg, 0.326 mmol) 를 넣고 무수 DMF 로 희석한 후 탄산칼륨 (K2CO3, 225 mg, 1.63 mmol) 와 벤질클로라이드 (benzyl chloride, 113 ㎕, 0.978 mmol) 를 가한 후 8 시간 교반하였다. DMF 를 제거한 후, 이 반응 혼합물을 물로 희석한 후 메틸렌클로라이드로 수 차례 추출하였다. 얻어진 유기층을 물, 함수, 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 컬럼크로마토그래피 (n-헥산:에틸아세테이트 = 5:1) 하여 화합물 3을 흰색 고체로서 얻었다. (0.096 g, 85%)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43~7.22 (m, 5H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.90 (m, 1H), 5.73 (m, 1H), 5.02 (s, 2H), 2.87 (m, 2H), 2.27 (m, 3H), 1.90 (m, 3H), 1.54 (m, 5H), 0.78 (s, 3H); IR (KBr 펠렛, cm-1) 3409, 2923, 2851, 1609, 1119; [α]31 D +87.7 (c 1.0, CHCl3).
[실시예 4] (8R,9S,13S,14S)-3-(벤질옥시)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-16,17-다이올의 합성 (4)
아르곤 가스로 치환된 가지 두 개 달린 둥근 바닥 플라스크에 화합물 3 (1 g, 2.903 mmol) 를 넣고 아세톤 180 mL 와 물 24 mL 로 희석한 후, N-메틸몰폴린N-옥사이드 (N-methylmorpholine N-oxide, 680 mg, 0.586 mmol) 와 오스뮴테트록사이드 (OsO4) 를 촉매 량 가한 후 상온에서 18 시간 교반하였다. 아황산수소나트륨 (sodium bisulfite; NaHSO3) 를 20 mL 첨가한 후 10 분 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하여 생긴 잔류물을 아세톤을 사용해 셀라이트로 여과하고 여액을 모은다. 아세톤을 제거한 후, 이 반응 혼합물을 물로 희석한 후 메틸렌클로라이드로 수 차례 추출하였다. 얻어진 유기층을 물, 함수, 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 컬럼크로마토그래피 (n-헥산:에틸아세테이트 = 2:1) 하여 화합물 4를 흰색 고체로서 얻었다. (0.520 g, 47 %)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42~7.29 (m, 5H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.45 (m, 1H), 3.65 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 2.82 (m, 3H), 2.31 (m, 4H), 1.83 (m, 6H), 1.62 (m, 4H), 1.45 (m, 8H), 0.71 (s, 3H); IR (KBr 펠렛, cm-1) 3339, 2926, 1609, 1498, 1105; [α]29 D +40.2 (c 1.0, CHCl3).
[실시예 5] (1S,2S,4aS,10aR)-7-(벤질옥시)-2-메틸-1-(2-옥소에틸)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-옥타하이드로페난트렌-2-카르보알데하이드의 합성 (5)
아르곤 가스로 치환된 가지 두 개 달린 둥근 바닥 플라스크에 화합물 4 (30 mg, 0.079 mmol)를 메탄올 8 mL 에 녹여서 넣고 0 ℃ 에서 메타과요오드산나트륨 (sodium periodate (NaIO4), 34 mg, 0.158 mmol) 와 물 2 mL 를 가한 후 상온에서 10 시간 교반하였다. 메탄올을 제거한 후, 이 반응 혼합물을 물로 희석한 후 메틸렌클로라이드로 수 차례 추출하였다. 얻어진 유기층을 물, 함수, 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 컬럼크로마토그래피 (n-헥산:에틸아세테이트 = 2:1) 하여 화합물 5를 무색 시럽상으로 얻었다. (0.016 g, 51 %)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.80 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 7.43~7.27 (m, 5H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 8.4, 2.8Hz, 1H), 6.71 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 2.83 (m, 3H), 2.38 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.59 (m, 4H), 1.31 (m, 4H), 0.93 (s, 3H).
[실시예 6] 2-((1S,2S,4aS,10aR)-7-(벤질옥시)-2-(하이드록시메틸)-2-메틸-1,2,3,4,4a,9,10, 10a -옥타하이드로페난트렌-1-일)에탄올의 합성 (6)
0 ℃ 에서 아르곤 가스로 치환된 가지 두 개 달린 둥근 바닥 플라스크에 수소화알루미늄리늄 (lithium aluminium hydride, 292 mg, 7.682 mmol) 과 무수 THF 3 mL 로 희석한다. 그 후, 화합물 5 (300 mg, 0.768 mmol) 를 무수 THF 17 mL 를 이용해 부가한다. 2 시간 교반 후 TLC 로 반응의 완결을 확인 후 물 125 ㎕ 와 15 % 수산화나트륨 220 ㎕ 를 이용해 반응 종결한 후, 하얀색으로 완전히 변하게 되면 셀라이트와 THF 로 여과한다. THF 를 제거한 후, 얻어진 유기층을 물, 함수, 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 컬럼크로마토그래피 (n-헥산:에틸아세테이트 = 1:3) 하여 화합물 6을 흰색 고체로서 얻었다. (0.226 g, 75 %)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41~7.27 (m, 5H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 3.84 (m, 1H), 3.64 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.06 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.80 (m, 2H), 2.27 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.67 (m, 1H), 1.37 (m, 6H), 0.67(s, 3H); IR (KBr 펠렛, cm-1) 3357, 2922, 2864, 1608, 1499, 1036; [α]28 D +88.0 (c 1.0, CHCl3).
[실시예 7] ((1S,2S,4aS,10aR)-7-(벤질옥시)-1-(2-((tert-뷰틸다이페닐실릴)옥시)에틸)-2-메틸-1,2,3,4,4a,9,10,10a-옥타하이드로페난트렌-2-일)메탄올의 합성 (7)
0 ℃ 에서 아르곤 가스로 치환된 가지 두 개 달린 둥근 바닥 플라스크에 화합물 6 (1000 mg, 2.628 mmol) 를 넣고 무수 메틸렌클로라이드로 40 mL 로 희석한 후 이미다졸 (imidazole, 197 mg, 2.890 mmol), tert-뷰틸클로로다이페닐실레인 (tert-butyl chloro diphenylsilane, 750 ㎕, 2.890 mmol) 를 가한 후 상온에서 9 시간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물로 희석한 후 메틸렌클로라이드로 수 차례 추출하였다. 얻어진 유기층을 물, 함수, 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 컬럼크로마토그래피 (n-헥산:에틸아세테이트 = 3:1) 하여 화합물 7을 흰색 고체로서 얻었다. (1.205 g, 74 %)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.76 (m, 4H), 7.47~7.34 (m, 11H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 6.73(d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.81 (m, 1H), 3.67 (m, 2H), 3.20 (m, 1H), 3.10 (s, 1H), 2.80 (m, 2H), 2.35 (m, 2H), 1.89 (m, 4H), 1.26 (m, 6H), 1.14 (s, 9H), 0.76 (s, 3H); IR (KBr 펠렛, cm-1) 3477, 2930, 2858, 1608, 1499, 1042; [α]30 D +47.0 (c 1.1, CHCl3)
[실시예 8] (2-((1S,2S,4aS,10aR)-7-(벤질옥시)-2-메틸-2-(((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)메틸)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-옥타하이드로페난트렌-1-일)에톡시)(tert-뷰틸)다이페닐실레인의 합성 (8)
아르곤 가스로 치환된 가지 두 개 달린 둥근 바닥 플라스크에 화합물 7 (200 mg, 0.323 mmol) 를 넣고 무수 메틸렌클로라이드 5 mL로 희석한 후에 디하이드로피란 (dihydropyran, 147 ㎕, 1.615 mmol), 피리디니움 p-톨루엔술포네이트 (pyridinium p-toluenesulfonate, 98 mg, 0.386 mmol) 를 넣고 상온에서 7 시간 교반시킨다. TLC 로 반응의 완결을 확인 후 물로 반응을 종결한다. 메틸렌클로라이드를 제거한 후, 이 반응 혼합물을 물로 희석한 후 메틸렌클로라이드로 수 차례 추출하였다. 얻어진 유기층을 물, 함수, 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 컬럼크로마토그래피 (n-헥산:에틸아세테이트 = 30:1) 하여 화합물 8을 노란색 액체로서 얻었다. (0.215 g, 95 %)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 (m, 4H), 7.38 (m, 11H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.51 (m, 1/2H), 4.26 (m, 1/2H), 3.54 (m, 5H), 3.51 (d, J = 9.6 Hz, 1/2H), 3.48 (m, 1H), 3.35 (d, J = 9.6 Hz, 1/2H), 2.98 (m, 1H), 2.69 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 1.38 (m, 15H), 1.05 (s, 9H), 0.76 (d, J = 13.2 Hz, 1H); IR (NaCl 펠렛, cm-1) 2932, 1857, 1499, 1427, 1235, 1111, 1029.
[실시예 9] 2-((1S,2S,4aS,10aR)-7-(벤질옥시)-2-메틸-2-(((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)메틸)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-옥타하이드로페난트렌-1-일)에탄올의 합성 (9)
아르곤 가스로 치환된 가지 두 개 달린 둥근 바닥 플라스크에 화합물 8 (145 mg, 0.206 mmol) 를 넣고 무수 THF 5 mL 로 희석한 후 0 ℃ 에서 10 분 교반시킨 후 테트라-n-뷰틸암모늄플루오라이드 (tetra-n-butylammonium fluoride (TBAF), 331 ㎕, 1.03 mmol) 을 가한다. 상온으로 승온하여 5 시간 교반한 뒤 TLC 로 반응의 완결을 확인 후 물로 반응을 종결한다. THF 를 제거한 후, 이 반응 혼합물을 물로 희석한 후 메틸렌클로라이드로 수 차례 추출하였다. 얻어진 유기층을 물, 함수, 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 컬럼크로마토그래피 (n-헥산:에틸아세테이트 = 2:1) 하여 화합물 9를 노란색 액체로서 얻었다. (0.093 g, 97 %);
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42-7.30 (m, 5H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.01 (s, 2 H), 4.59 (m, 1/2H), 4.53 (m, 1/2H), 3.88(m, 1H), 3.80 (d, J = 10.0 Hz, 1/2H), 3.70 (m, 1H), 3.54 (m, 2H), 3.44 (d, J = 9.6 Hz, 1/2H), 3.33 (d, J = 9.6 Hz, 1/2H), 3.02 (d, J = 10.0 Hz, 1/2H), 2.83 (m, 2H), 2.26 (m, 2H), 2.03 (m, 1H), 1.46 (m, 14H), 0.77 (d, J = 6.0 Hz, 3H); IR (NaCl 펠렛, cm-1) 3407, 2936, 2865, 1608, 1499, 1236, 1028.
[실시예 10] 2-((1S,2S,4aS,10aR)-7-(벤질옥시)-2-메틸-2-(((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)메틸)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-옥타하이드로페난트렌-1-일)에틸메탄설포네이트의 합성 (10)
아르곤 가스로 치환된 가지 두 개 달린 둥근 바닥 플라스크에 화합물 9 (117 mg, 0.252 mmol) 를 넣고 메틸렌클로라이드로 희석한 후 -20 ℃ 에서 트리에틸아민 (triethylamine (TEA), 175 ㎕, 1.259 mmol) 를 넣어준 후 5 분간 교반시킨 후 메탄술포닐클로라이드 (methanesulfonyl chloride, 58 ㎕, 0.755 mmol) 를 부과한다. 30 분간 교반 후, 상온에서 2 시간 교반한다. TLC 로 반응의 완결을 확인 후 메틸렌클로라이드를 제거한 후, 이 반응 혼합물을 물로 희석한 후 메틸렌클로라이드로 수 차례 추출하였다. 얻어진 유기층을 물, 함수, 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 컬럼크로마토그래피 (n-헥산:에틸아세테이트 = 2:1) 하여 화합물 10를 무색 시럽상으로 얻었다. (0.112 g, 82 %)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.28 (m, 5H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.51 (m, 1H), 4.21 (m, 2H), 3.84 (m, 1H), 3.66 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 3.51 (m, 1H), 3.49 (d, J = 9.6 Hz, 1/2H), 3.44 (d, J = 9.6 Hz, 1/2H), 2.99 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 2.85 (m, 2H), 2.26 (m, 2H), 1.53 (m, 15H), 0.79 (d, J = 7.2 Hz, 3H); IR (NaCl 펠렛, cm-1) 2932, 2846, 1609, 1499, 1380, 1234, 11958, 1024.
[실시예 11] 2-(((1S,2S,4aS,10aR)-7-(벤질옥시)-1-에틸-2-메틸-1,2,3,4,4a,9,10,10a-옥타하이드로페난트렌-2-일)메톡시)테트라하이드로-2H-피란의 합성 (11)
0 ℃ 에서 아르곤 가스로 치환된 가지 두 개 달린 둥근 바닥 플라스크에 수소화알루미늄리튬 (112 mg, 2.970 mmol) 과 무수 THF 3 mL 로 희석한다. 그 후, 화합물 10 (107 mg, 0.198 mmol) 을 무수 THF 17 mL 를 이용해 부가한다. 2 시간 교반 후 TLC 로 반응의 완결을 확인 후 물 112 ㎕ 와 15 % 수산화나트륨 84 ㎕ 를 이용해 반응 종결한 후, 하얀색으로 완전히 변하게 되면 셀라이트와 THF 로 여과한다. THF 를 제거한 후, 잔류물을 컬럼크로마토그래피 (n-헥산:에틸아세테이트 = 10:1) 하여 화합물 11을 무색 시럽상으로 얻었다. (0.056 g, 63 %)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46-7.31 (m, 5H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.63 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.68 (d, J = 9.2 Hz, 1/2H), 3.55 (m, 1H), 3.51 (d, J = 9.2 Hz, 1/2H), 3.23 (d, J = 9.2 Hz, 1/2H), 3.07 (d, J = 9.2 Hz, 1/2H), 2.88 (m, 2H), 2.18 (m, 3H), 2.07 (m, 2H), 1.55 (m, 12H), 0.99 (m, 3H), 0.83 (d, J = 9.2 Hz, 3H); IR (NaCl 펠렛, cm-1) 2929, 2869, 1608, 1499, 1454, 1380, 1235, 1026.
[실시예 12] ((1S,2S,4aS,10aR)-7-(벤질옥시)-1-에틸-2-메틸-1,2,3,4,4a,9,10,10a-옥타하이드로페난트렌-2-일)메탄올의 합성 (12)
아르곤 가스로 치환된 가지 두 개 달린 둥근 바닥 플라스크에 화합물 11 (96 mg, 0.214 mmol) 를 넣고, 메탄올로 희석한 후 p-톨루엔술폰산 모노하이드레이트 (p-toluenesulfonic acid monohydrate, 41 mg, 0.214 mmol) 를 넣어준 후, 상온에서 2 시간 교반시켜준다. 메탄올을 제거한 후, 이 반응 혼합물을 물로 희석한 후 메틸렌클로라이드로 수 차례 추출하였다. 얻어진 유기층을 물, 함수, 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 컬럼크로마토그래피 (n-헥산:에틸아세테이트 = 3:1) 하여 화합물 12를 흰색 고체를 얻었다. (0.068 mg, 87 %)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45-7.30 (m, 5H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 3.54 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.35 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.87 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.12 (m, 1H), 1.48 (m, 8H), 0.99 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.78 (s, 3H); IR (NaCl 펠렛, cm-1) 3398, 2928, 2868, 1608, 1499, 1454, 1380, 1235, 1026; [α]27 D +62.0 (c 1.4, CHCl3).
[실시예 13] (1S,2S,4aS,10aR)-7-(벤질옥시)-1-에틸-2-메틸-1,2,3,4,4a,9,10,10a-옥타하이드로페난트렌-2-카르보알데하이드의 합성 (13)
아르곤 가스로 치환된 가지 두 개 달린 둥근 바닥 플라스크에 화합물 12 (74 mg, 0.203 mmol) 을 무수 메틸렌클로라이드 용매 하에서 10 분간 교반 후 피리디늄클로로크로메이트 (pyridinium chlorochromate (PCC), 13 mg, 0.609 mmol) 를 넣는다. 그 후 상온에서 2 시간 교반한 후, TLC 로 반응이 진행된 것을 확인하면 에틸에테르를 과량 가하여 벽면에 피리디늄클로로크로메이트를 석출시킨다. 이 반응 혼합물을 에틸에테르를 이용하여 셀라이트로 여과한다. 얻어진 여액을 감압 농축시킨 뒤, 유기층을 물, 함수, 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하였다 잔류물을 컬럼크로마토그래피 (n-헥산:에틸아세테이트 = 2:1) 를 한 결과 화합물 13를 무색 시럽상으로 얻었다. (0.050 g, 68 %)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.44 (s, 1H), 7.42-7.28 (m, 5H), 7.16 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.79 (m, 5H), 6.71 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 2.85 (m, 2H), 2.36 (m, 2H), 2.13 (m, 1H), 1.69 (m, 1H), 1.41 (m, 5H), 1.22 (m, 2H), 1.04 (s, 2H), 0.90 (t, J = 7.6 Hz, 3H); IR (NaCl 펠렛, cm-1) 2922, 2866, 1723, 1608, 1500, 1236, 1025; [α]28 D +77.6 (c 1.5, CHCl3).
[실시예 14] (1S,2S,4aS,10aR)-1-에틸-7-하이드록시-2-메틸-1,2,3,4,4a,9,10,10a-옥타하이드로페난트렌-2-카르보알데하이드의 합성 (14)
아르곤 가스로 치환된 가지 두 개 달린 둥근 바닥 플라스크에 화합물 13 (48 mg, 0.132 mmol) 넣고 무수 메틸렌클로라이드 4 mL 로 희석한 후 -78 ℃ 에서 보론트리브로마이드 (Boron tribromide (BBr3), 126 ㎕, 1.324 mmol) 를 가한다. TLC 로 반응의 완결을 확인 후 중탄산나트륨 (NaHCO3) 로 반응을 종결한다 THF 를 제거한 후, 이 반응 혼합물을 물로 희석한 후 메틸렌클로라이드로 수차례 추출하였다. 얻어진 유기층을 물, 함수, 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 컬럼크로마토그래피 (n-헥산:에틸아세테이트 = 3:1) 하여 화합물 14를 무색 시럽상으로 얻었다. (0.026 g, 72 %)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.44 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 2.80 (m, 2H), 2.32 (m, 2H), 2.11 (m, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.38 (m, 5H), 1.18 (m, 2H), 1.03 (s, 3H), 0.89 (t, J = 7.6 Hz, 3H); IR (NaCl 펠렛, cm-1) 3388, 2920, 2863, 1711, 1503, 1448, 1288; [α]28 D +104.6 (c 0.9, CHCl3).
[실시예 15] (E)-1-에틸-7-하이드록시-2-메틸-1,2,3,4,4a,9,10,10a-옥타하이드로페난트렌-2-카르보알데하이드 옥심의 합성 (I-a)
아르곤 가스로 치환된 가지 두 개 달린 둥근 바닥 플라스크에 화합물 14 (22 mg, 0.080 mmol) 를 넣고 에탄올 4 mL 로 희석한 후 피리딘 (pyridine, 32 ㎕, 0.400 mmol) 과 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (hydroxylamine hydrochloride, 8 mg, 0.120 mmol) 를 가한 후 상온에서 10 시간 교반해 준다. TLC 로 반응의 완결을 확인 후 에탄올을 제거한 후, 이 반응 혼합물을 물로 희석한 후 메틸렌클로라이드로 수 차례 추출하였다. 얻어진 유기층을 물, 함수, 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 컬럼크로마토그래피 (n-헥산:에틸아세테이트 = 3:1) 하여 화합물 I-a 의 흰색 고체를 얻었다. (0.020 g, 86 %)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30 (s, 1H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 2.80 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 2.08 (m, 1H), 1.62 (m, 2H), 1.38 (m, 6H), 1.05 (s, 3H), 0.92 (t, J = 7.2 Hz, 3H; IR (NaCl 펠렛, cm-1) 3306, 2916, 2869, 1606, 1450, 1233, 1109; [α]29 D +67.3 (c 1.6, CH3OH).
[실시예 16] (E)-1-에틸-7-하이드록시-2-메틸-1,2,3,4,4a,9,10,10a-옥타하이드로페난트렌-2-카르보알데하이드 O-메틸 옥심의 합성 (I-b)
아르곤 가스로 치환된 가지 두 개 달린 둥근 바닥 플라스크에 화합물 14 (30 mg, 0.110 mmol) 를 넣고 에탄올 4 mL 로 희석한 후 피리딘 (pyridine, 44 ㎕, 0.550 mmol) 과 메톡시아민 하이드로클로라이드 (methoxyamine hydrochloride, 14 mg, 0.165 mmol) 를 가한 후 상온에서 10 시간 교반해 준다. TLC 로 반응의 완결을 확인 후 에탄올을 제거한 후, 이 반응 혼합물을 물로 희석한 후 메틸렌클로라이드로 수 차례 추출하였다. 얻어진 유기층을 물, 함수, 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 컬럼크로마토그래피 (n-헥산:에틸아세테이트 = 3:1) 하여 화합물 I-b 의 흰색 고체를 얻었다. (0.030 g, 90 %)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.26 (s, 1H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.80 (m, 2H), 2.26 (m, 2H), 2.06 (m, 1H), 1.62 (m, 2H), 1.35 (m, 6H), 1.05 (s, 3H), 0.93 (t, J = 7.6 Hz, 3H; IR (NaCl 펠렛, cm-1) 3397, 2934, 2871, 1611, 1502, 1450, 1245, 1056; [α]28 D +67.6 (c 2.7, CHCl3).
[실시예 17] (E)-1-에틸-7-하이드록시-2-메틸-1,2,3,4,4a,9,10,10a-옥타하이드로페난트렌-2-카르보알데하이드 O-벤질 옥심의 합성 (I-c)
아르곤 가스로 치환된 가지 두 개 달린 둥근 바닥 플라스크에 화합물 14 (30 mg, 0.110 mmol) 를 넣고 에탄올 4 mL 로 희석한 후 피리딘 (pyridine, 44 ㎕, 0.550 mmol) 과 O-벤질하이드록실아민 하이드로클로라이드 (O-benzylhydroxylamine hydrochloride, 26 mg, 0.165 mmol) 를 가한 후 상온에서 10 시간 교반해 준다. TLC 로 반응의 완결을 확인한 후 에탄올을 제거한 후, 이 반응 혼합물을 물로 희석한 후 메틸렌클로라이드로 수 차례 추출하였다. 얻어진 유기층을 물, 함수, 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 컬럼크로마토그래피 (n-헥산:에틸아세테이트 = 3:1) 하여 화합물 I-c 의 흰색 고체를 얻었다. (0.039 g, 94 %)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25 (m, 5H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 2.72 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 1.98 (m, 1H), 1.54 (m, 2H), 1.22 (m, 7H), 0.96 (s, 3H), 0.79 (t, J = 7.2 Hz, 3H; IR (NaCl 펠렛, cm-1) 3397, 2925, 2870, 1610, 1499, 1453, 1283, 1245, 1025; [α]28 D +38.4 (c 2.0, CHCl3).
[실시예 18] 메틸 2-메톡시-4-메틸벤조에이트의 합성 (15)
아르곤 가스로 치환된 가지 두 개 달린 둥근 바닥 플라스크에 화합물 메틸 바닐레이트 (methyl vanillate, 100 mg, 0.602 mmol) 를 DMF 5 mL 로 희석한 후 탄산칼륨 (K2CO3, 250 mg, 1.805 mmol) 와 아이오도메탄 (iodomethane, 112㎕, 1.805mmol) 를 가한 후 가열 교반하여 10 시간 교반하였다. 아세톤을 제거한 후, 이 반응 혼합물을 물로 희석한 후 메틸렌클로라이드로 수 차례 추출하였다. 얻어진 유기층을 물, 함수, 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 컬럼크로마토그래피 (n-헥산:에틸아세테이트 = 10:1) 하여 화합물 15를 투명한 액체로서 얻었다. (0.104 g, 96 %)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.64 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 2.22 (s, 3H)
[실시예 19] 메틸 4-(브로모메틸)-2-메톡시벤조에이트의 합성 (16)
아르곤 가스로 치환된 가지 두 개 달린 둥근 바닥 플라스크에 화합물 15 (27 mg, 0.1497 mmol) 를 CCl4 5 mL 로 희석한 후 NBS (N-bromosuccinimide, 27mg, 1.497 mmol) 와 AIBN 촉매량을 가한 후 가열 교반하여 2 시간 교반 하였다. 반응 완결을 확인 한 후 실온까지 서서히 식힌 후, 셀라이트를 이용하여 필터한다. 잔류물을 컬럼크로마토그래피 (n-헥산:에틸아세테이트 = 3:1) 하여 화합물 16을 투명한 액체로서 얻었다. (0.009 g, 27 %)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.99 (m, 2H), 4.55 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.83 (s, 3H)
[실시예 20] 메틸 4-((다이에틸아미노)메틸)-2-메톡시벤조에이트의 합성 (17)
아르곤 가스로 치환된 가지 두 개 달린 둥근 바닥 플라스크에 화합물 16 (20 mg, 0.077 mmol) 를 THF 5 mL 로 희석한 후 탄산칼륨 (K2CO3, 53 mg, 0.385 mmol) 과 다이에틸아민 (diethylamine, 8 ㎕, 0.077 mmol) 을 가한 후 2 시간 가열 교반하였다. THF 을 제거한 후, 이 반응 혼합물을 물로 희석한 후 메틸렌클로라이드로 수 차례 추출하였다. 얻어진 유기층을 물, 함수, 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 컬럼크로마토그래피 (n-헥산:에틸아세테이트 = 3:1) 하여 화합물 17을 투명한 액체로서 얻었다. (0.010 g, 52 %)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 2.49 (q, J = 14.0, 7.6 Hz, 4H), 1.00 (t, J = 7.6 Hz, 6H)
[실시예 21] (4-((다이에틸아미노)메틸)-2-메톡시페닐)메탄올 (18)
0 ℃ 에서 아르곤 가스로 치환된 가지 두 개 달린 둥근 바닥 플라스크에 수소화알루미늄리튬 (LiAlH4, 90 mg, 2.39 mmol) 과 무수 THF 5 mL 로 희석한다. 그 후, 화합물 17 (30 mg, 0.12 mmol) 를 무수 THF 7 mL 를 이용해 부가한다. 3 시간 교반 후 TLC 로 반응의 완결을 확인 후 물과 15 % 수산화나트륨를 이용해 반응을 종결 한 후, 하얀색으로 완전히 변하게 되면 셀라이트와 THF 로 여과한다. THF 를 제거한 후, 잔류물을 컬럼크로마토그래피 (n-헥산:에틸아세테이트 = 3:1) 하여 화합물 18을 투명한 액체로서 얻었다. (0.023 g, 86 %)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.90 (q, J = 14.0, 7.2 Hz, 4H), 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 6H)
[실시예 22] 2-((4-((다이에틸아미노)메틸)-2-메톡시벤질)옥시)아이소인돌린-1,3-다이온 (48)
아르곤 가스로 치환된 가지 두 개 달린 둥근 바닥 플라스크에 화합물 18 (100 mg, 0.447 mmol) 를 디클로로메탄 5 mL 로 희석한 후 N-하이드록시프탈리마이드 (N-hydroxyphthalimide, 73mg, 0.447 mmol) 와 트리페닐포스핀 (triphenylphosphine (PPh3), 234 mg, 0.894 mmol) 과 DIAD (diisopropyl azodicarboxylate, 176 ㎕, 0.894mmol) 를 가한 후 2 시간 가열 교반하였다. 용매를 제거한 후, 이 반응 혼합물을 물로 희석한 후 디클로로메탄으로 수 차례 추출하였다. 얻어진 유기층을 물, 함수, 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 컬럼크로마토그래피 (n-헥산:에틸아세테이트 = 3:1) 하여 화합물 19를 투명한 액체로서 얻었다. (0.115 g, 70 %)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71 (m, 4H), 7.30 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.82 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 2.48 (q, J = 14.0, 7.2 Hz, 4H), 0.99 (t, J = 7.2 Hz, 6H)
[실시예 23] N-(4-((아미노옥시)메틸)-3-메톡시벤질)-N-에틸에탄아민 (20)
아르곤 가스로 치환된 가지 두 개 달린 둥근 바닥 플라스크에 화합물 19 (20 mg, 0.054 mmol) 를 EtOH 6 mL 로 희석한 후 하이드리진모노하이드레이트 (hydrazine monohydrate, 1 mL) 를 적가시킨 후 3 시간 가열 교반하였다. EtOH 를 제거한 후, CHCl3 를 이용하여 필터한다. 잔류물을 컬럼크로마토그래피 (n-헥산:에틸아세테이트 = 3:1) 하여 화합물 20을 투명한 액체로서 얻었다. (0.008 g, 62 %)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.21 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 2.52 (q, J = 14.0, 7.2 Hz, 4H), 1.02 (t, J = 7.2 Hz, 6H)
[실시예 24] (4bS,7S,8S,8aR)-7-((E)-(((4-((디에틸아미노)메틸)-2-메톡시벤질)옥시)이미노)메틸)-8-에틸-7-메틸-4b,5,6,7,8,8a,9,10-옥타하이드로페난트렌-2-일 아세테이트의 합성 (I-d)
50 mL 가지 달린 둥근 바닥 플라스크에 화합물 20 (10 mg, 0.0367 mmol) 와 화합물 14 (13 mg, 0.0550 mmol) 을 에탄올 5 mL 에 녹이고, 아세트산나트륨 (sodium acetate, 9 mg, 0.110 mmol), 아세트산 (acetic acid, 10 방울) 적가한 후, 가열 교반하여 12 시간 동안 반응하였다. 에탄올을 제거한 후, 이 반응 혼합물을 물로 희석한 후 메틸렌클로라이드로 수차례 추출하였다. 얻어진 유기층을 물, 함수, 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 컬럼크로마토그래피 (에틸아세테이트:메탄올 = 4:1) 하여 화합물 I-d 를 무색 시럽상으로 얻었다. (0.014 g, 71%)
1H NMR (400MHz, CDCl3) : δ 7.27 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.08 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.78 (q, J = 14.4, 6.8 Hz, 4H), 2.72 (m, 2H), 2.27 (m, 2H), 2.02 (d, J = 4.4 Hz, 3H),1.56 (m, 3H), 1.30 (m, 7H), 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.00 (s, 3H), 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ; IR (NaCl 펠렛, cm-1) 2920, 2869, 1612, 1501, 1459, 1259; [α]28 D + 30.1 (c 0.4, CHCl3).
[실시예 25] (E)-1-에틸-7-하이드록시-2-메틸-1,2,3,4,4a,9,10,10a-옥타하이드로페난트렌-2-카발데하이드carbaldehyde O-(4-((다이에틸아미노)메틸)-2-메톡시벤질) 옥심 (I-e)
50 mL 가지 달린 둥근 바닥 플라스크에 화합물 I-d (10 mg, 0.0176 mmol) 을 메탄올에 녹인 후 과붕산소다 (sodium perborate, 9 mg, 0.0935 mmol) 을 적가한 후 상온에서 30 분 교반하였다. 반응의 완결을 확인 후 에탄올을 제거한 후, 이 반응 혼합물을 물로 희석한 후 메틸렌클로라이드로 수 차례 추출하였다. 얻어진 유기층을 물, 함수, 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 컬럼크로마토그래피 (에틸아세테이트:메탄올 = 4:1) 하여 화합물 I-e 를 흰색 고체로서 얻었다. (0.007 g, 81%)
1H NMR (400MHz, CDCl3) : δ 7.25 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.56(dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.59 (s, 2H), 2.74 (m, 2H), 2.57 (q, J = 14.4, 6.8 Hz, 4H), 2.22 (m, 3H), 1.58 (m, 2H), 1.39 (m, 6H), 1.05 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.02 (s, 3H), 0.87 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ; IR (NaCl 펠렛, cm-1) 3399, 2931, 2871, 1613, 1584, 1503, 1462, 1260; [α]28 D +35.7 (c 1.2, CHCl3).
[실시예 26] (4bS,7S,8S,8aR)-8-에틸-7-메틸-7-{[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시] 메틸}-4b,5,6,7,8,8a,9,10-옥타하이드로페난트렌-2-올 (21)
50 mL 가지 달린 둥근 바닥 플라스크에 기질 11 (50 mg, 0.111 mmol) 을 메탄올 4 mL/테트라하이드로퓨란 (THF) 20 mL 에 녹이고, 10 % 팔라듐 촉매를 촉매량 부가한 후, 수소풍선 장치 하에 28 시간 동안 수소반응 하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 이용해 메탄올/테트라하이드로퓨란으로 필터한다. 메탄올을 제거한 후 감압 농축하여 얻은 액체를 컬럼크로마토그래피 (n-헥산:에틸아세테이트= 10:1) 하여 화합물 21을 무색 시럽상으로 얻었다. (0.034 g, 85 %)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.61 (m, 1H), 3.86 (m, 1H), 3.63 (d, J = 9.6 Hz, 1/2H), 3.56 (m, 1H), 3.46 (d, J = 9.6 Hz, 1/2H), 3.31 (d, J = 9.6 Hz, 1/2H), 3.03 (d, J = 9.6 Hz, 1/2H), 2.78 (m, 2H), 2.22 (m, 2H), ), 2.05 (m, 2H), 1.60 (m, 9H), 1.32 (m, 4H), 0.95 (t, J = 7.6 Hz, 3/2H), 0.91 (t, J = 7.6 Hz, 3/2H), 0.78 (s, 3/2H), 0.76 (s, 3/2H); IR (NaCl 펠렛, cm-1) : 3357, 2937, 2864, 1601, 1501, 1283, 1136, 1022.
[실시예 27] (4bS,7S,8S,8aR)-8-에틸-3-요오도-7-메틸-7-{[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]메틸}-4b,5,6,7,8,8a,9,10-옥타하이드로페난트렌-2-올 (22)
둥근플라스크에 기질 21 (30 mg, 0.084 mmol) 을 넣고 -78 ℃ 에서 메틸렌클로라이드로 희석한 후 아이오딘모노클로라이드 (iodinemonochloride, 27 mg, 0.167 mmol) 를 가한 후 4 시간 교반하였다. TLC 로 반응의 완결을 확인 후 기질이 보이지 않으면 암모늄클로라이드로 반응을 종결하고 메틸렌클로라이드로 추출하여 얻어진 유기층을 물, 함수, 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 얻은 액체를 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산:에틸아세테이트 = 10:1) 하여 화합물 22를 무색 시럽상으로 얻었다. (0.0125 g, 31 %)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.26 (s, 1H), 4.56 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.62 (d, J = 9.6 Hz, 1/2H), 3.51 (m, 1H), 3.42 (d, J = 9.6 Hz, 1/2H), 3.16 (d, J = 9.6 Hz, 1/2H), 3.00 (d, J = 9.6 Hz, 1/2H), 2.79 (m, 2H), 2.18 (m, 2H), 2.01 (m, 2H), 1.61 (m, 9H), 1.24 (m, 4H), 0.93 (t, J = 7.6 Hz, 3/2H), 0.91 (t, J = 7.6 Hz, 3/2H), 0.76 (s, 3/2H), 0.73 (s, 3/2H); IR (NaCl 펠렛, cm-1) : 3303, 2923, 2869, 1592, 1468, 1028.
[실시예 28] (4bS,7S,8S,8aR)-8-에틸-3-요오도-7-메틸-7-{[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]메틸}-4b,5,6,7,8,8a,9,10-옥타하이드로페난트렌-2-일 아세테이트 (23)
아르곤 가스로 치환된 가지 두 개 달린 둥근 바닥 플라스크에 기질 22 (10 mg, 0.0206 mmol) 를 넣고 무수 디클로로메탄 5 mL로 희석한 후 0 ℃ 에서 10 분 교반시킨 후 트리에틸아민 (TEA, 15 ㎕, 0.1032 mmol) 과 무수아세트산 (acetic anhydride, 10 ㎕, 0.1032 mmol) 을 가한다. 30 분간 교반한 뒤 TLC 로 반응의 완결을 확인 후 물로 반응을 종결한다. THF 를 제거한 후, 이 반응 혼합물을 물로 희석한 후 디클로로메탄으로 수 차례 추출하였다. 얻어진 유기층을 물, 함수, 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 컬럼크로마토그래피 (n-헥산:에틸아세테이트 = 10:1) 하여 화합물 23을 노란색 액체로서 얻었다. (0.0055 g, 51 %)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.58 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.64 (d, J = 9.6 Hz, 1/2H), 3.52 (m, 1H), 3.46 (d, J = 9.6 Hz, 1/2H), 3.19 (d, J = 9.6 Hz, 1/2H), 3.03 (d, J = 9.6 Hz, 1/2H), 2.78 (m, 2H), 2.36 (s, 3/2H), 2.34 (s, 3/2H), 2.20 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.60 (m, 9H), 1.24 (m, 4H), 0.97 (t, J = 7.6 Hz, 3/2H), 0.94 (t, J = 7.6 Hz, 3/2H), 0.79 (s, 3/2H), 0.77 (s, 3/2H); IR (NaCl 펠렛, cm-1): 3398, 2917, 2849, 1773, 1464, 1367, 1197, 1030.
[실시예 29] (4bS,7S,8S,8aR)-8-에틸-7-(하이드록시메틸)-3-요오도-7-메틸-4b,5,6,7,8,8a,9,10-옥타하이드로페난트렌-2-일 아세테이트 (24)
아르곤 가스로 치환된 가지 두 개 달린 둥근 바닥 플라스크에 기질 23 (5 mg, 0.0095 mmol) 를 넣고, 메탄올로 희석한 후 p-톨루엔술포닉엑시드모노하이드레이트 (p-toluenesulfonic acid monohydrate, 5.4 mg, 0.0285 mmol) 를 넣어준 후 상온에서 2 시간 교반 시켜준다. 메탄올을 제거한 후, 이 반응 혼합물을 물로 희석한 후 디클로로메탄으로 수 차례 추출하였다. 얻어진 유기층을 물, 함수, 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 컬럼크로마토그래피 (n-헥산:에틸아세테이트 = 3:1) 하여 화합물 24를 흰색 고체로서 얻었다. (0.0027 g, 64 %)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 3.54 (d, J = 10.8, 1H), 3.35 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.81 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.06 (m, 2H), 1.43 (m, 9H), 0.97 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.76 (s, 3H); IR (NaCl 펠렛, cm-1) : 3367, 2956, 2869, 1716, 1405, 1189, 1009, 754; [α]26 D +47.8 (c 0.3, CHCl3).
[실시예 30] (4bS,7S,8S,8aR)-8-에틸-7-포밀-3-요오드-7-메틸-4b,5,6,7,8,8a,9,10-옥타하이드로페난트렌-2-일 아세테이트의 합성 (25)
아르곤 가스로 치환된 가지 두 개 달린 둥근 바닥 플라스크에 화합물 24 (8 mg, 0.018 mmol) 을 넣고 무수 메틸렌클로라이드 4 mL 로 희석한 후 데스마틴 (dess-martin periodinane, 23 mg, 0.54 mmol) 을 가해준 뒤 3 시간 정도 교반 해준다. TLC 로 반응의 완결을 확인 후 기질이 보이지 않으면 NaHCO3 로 반응을 종결한다. 이 반응 혼합물을 물로 희석한 후 메틸렌클로라이드로 수 차례 추출하였다. 얻어진 유기층을 물, 함수, 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 컬럼크로마토그래피 (n-헥산:에틸아세테이트 = 10:1) 하여 화합물 25를 투명한 액체로서 얻었다. (0.007 g, 88 %)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.48 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 3.54 (d, J = 10.8, 1H), 3.35 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.81 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.06 (m, 2H), 1.43 (m, 9H), 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3H); IR (NaCl 펠렛, cm-1): 2926, 2869, 1725, 1716, 1638.
[실시예 31] (4bS,7S,8S,8aR)-8-에틸-7-((E)-(하이드록시이미노)메틸)-3-요오도-7-메틸-4b,5,6,7,8,8a,9,10-옥타페난트렌-2-일 아세테이트의 합성 (I-f)
아르곤 가스로 치환된 가지 두 개 달린 둥근 바닥 플라스크에 화합물 19 (7 mg, 0.016 mmol) 를 넣고 에탄올 4 mL 로 희석한 후 피리딘 (pyridine, 24 ㎕, 0.300 mmol) 과 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (hydroxylamine hydrochloride, 1.5 mg, 0.023 mmol) 를 가한 후 상온에서 10 시간 교반해 준다. TLC 로 반응의 완결을 확인 후 에탄올을 제거한 후, 이 반응 혼합물을 물로 희석한 후 메틸렌클로라이드로 수 차례 추출하였다. 얻어진 유기층을 물, 함수, 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 컬럼크로마토그래피 (n-헥산:에틸아세테이트 = 3:1) 하여 화합물 I-f 를 흰색 고체를 얻었다. (0.0062 g, 85 %)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 2.80 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.25 (m, 2H), 2.08 (m, 1H), 1.62 (m, 2H), 1.38 (m, 6H), 1.25 (s, 3H), 0.92 (t, J = 7.2 Hz, 3H); IR (NaCl 펠렛, cm-1) 3306, 2916, 2869, 1710, 1606, 1450, 1233, 1109.
[실시예 32] (1S,2S,4aS,10aR)-7-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)-1-에틸-2-메틸-1,2,3,4,4a,9,10,10a-옥타하이드로페난트렌-2-카발데하이드 의 합성 (26)
0 ℃ 에서 아르곤 가스로 치환된 가지 두 개 달린 둥근 바닥 플라스크에 화합물 14 (30 mg, 0.110 mmol) 를 넣고 무수 메틸렌클로라이드로 40 mL 로 희석한 후 이미다졸 (imidazole, 23 mg, 0.330 mmol), tert-뷰틸클로로다이메틸실레인 (tert-butyl chloro dimethylsilane, 50 ㎕, 0.330 mmol) 를 가한 후 상온에서 9 시간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물로 희석한 후 메틸렌클로라이드로 수 차례 추출하였다. 얻어진 유기층을 물, 함수, 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 컬럼크로마토그래피 (n-헥산:에틸아세테이트 = 10:1) 하여 화합물 26을 흰색 고체로서 얻었다. (0.035 g, 82 %)
1H NMR (400MHz, CDCl3) : δ 9.44 (s, 1H), 7.10 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.62 (dd, J= 8.4, 2.8Hz, 1H), 6.56 (d, J=2.4Hz, 1H), 2.80 (m, 2H), 2.35 (m, 4H), 2.12 (m, 2H), 1.65 (m, 5H), 1.05 (s, 3H), 0.98 (s, 9H), 0.91 (t, 3H, J=7.2Hz), 0.19 (s, 6H); IR (KBr 펠렛, cm-1) 2926, 2856, 1725, 1638, 1492, 1249; [α]23 D +76.5 (c 0.1, CHCl3).
[실시예 33] (R)-1-((1S,2S,4aS,10aR)-7-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)-1-에틸-2-메틸-1,2,3,4,4a,9,10,10a-옥타하이드로페난트렌-2-일)프롭-2-엔-1-올의 합성 (27-a,b)
아르곤 가스로 치환된 가지 두 개 달린 둥근 바닥 플라스크에 화합물 26 (150 mg, 0.388 mmol) 을 넣고 무수 THF 4 mL 로 희석한 후 -78 ℃ 에서 냉각시킨다. 바이닐마그네슘브로마이드 (vinylmagnesium bromide in 1.0M tetrahydrofuran soln. 517 ㎕, 3.879 mmol) 을 가해준 뒤 30 간 교반 해준 뒤 -40 ℃에서 3시간 교반 해준 뒤 서서히 상온으로 온도를 상승시킨다. 상온에서 3 시간 정도 교반 해준 뒤 TLC 로 반응의 완결을 확인 후 기질이 보이지 않으면 암모늄클로라이드로 반응을 종결한다. THF 를 제거한 후, 이 반응 혼합물을 물로 희석한 후 메틸렌클로라이드로 수 차례 추출하였다. 얻어진 유기층을 물, 함수, 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 컬럼크로마토그래피 (n-헥산:에틸아세테이트 = 30:1) 하여 화합물 27-a [0.061 g, 38 %, Rf=0.53 (n-헥산:에틸아세테이트 = 10:1)] 와 화합물 27-b [0.040 g, 25 %, Rf=0.46 (n-헥산:에틸아세테이트 = 10:1)] 를 무색 시럽상으로 얻었다.
[27-a] 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.98 (sep, 1H), 5.27 (d, J = 18.4 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 6.4 Hz 1H), 2.81 (m, 2H), 2.27 (m, 2H), 2.09 (m, 1H), 1.42 (m, 8H), 1.02 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.98 (s, 9H), 0.77 (s, 3H), 0.18 (s, 6H); IR (NaCl 펠렛, cm-1) 3466, 2927, 2857, 1497, 1284, 1250; [α]24 D +42.3 (c 0.1, CHCl3).
[27-b] 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.07 (m, 1H), 5.29 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 6.4 Hz 1H), 2.78 (m, 2H), 2.20 (m, 2H), 2.04 (m, 1H), 1.33 (m, 8H), 0.98 (s, 3H), 0.96 (s, 9H), 0.94 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.16 (s, 6H); IR (NaCl 펠렛, cm-1) 3430, 2928, 2852, 1497, 1284, 1249; [α]25 D +58.9 (c 0.1, CHCl3).
[실시예 34] tert-뷰틸(((4bS,7R,8S,8aS)-7-((E)-3-클로로프롭-1-엔-1-일)-8-에틸-7-메틸-4b,5,6,7,8,8a,9,10-옥타하이드로페난트렌-2-일)옥시)다이메틸실레인의 합성 (28)
아르곤 가스로 치환된 가지 두 개 달린 둥근 바닥 플라스크에 화합물 27-a 및 27-b 혼합물 (25 mg, 0.0603 mmol) 을 넣고 메틸렌클로라이드로 희석한 후 0 ℃ 에서 트리에틸아민 (triethylamine (TEA), 42 ㎕, 0.3015 mmol) 를 넣어준 후 5 분간 교반시킨 후 염화 티오닐 (thionyl Chloride (SOCl2), 13㎕ , 0.181 mmol) 를 부과하여 30 분간 교반 한다. 반응 혼합물을 물로 희석한 후 메틸렌클로라이드로 수 차례 추출하였다. 얻어진 유기층을 물, 함수, 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 컬럼크로마토그래피 (n-헥산:에틸아세테이트 = 30:1) 하여 화합물 28을 노란색 액체로서 얻었다. (0.018 g, 69 %)
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 5.63 (m, 1H), 4.11 (d, J = 6.8 Hz 1H), 2.83 (m, 2H), 2.28 (m, 2H), 1.35 (m, 8H), 1.01 (s, 9H), 0.99 (s, 3H), 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.22 (s, 6H); IR (NaCl 펠렛, cm-1) 2927, 2857, 1497, 1282, 1249; [α]25 D +45.4 (c 0.4, CHCl3).
[실시예 35] (4bS,7R,8S,8aS)-7-((E)-3-(4-((다이에틸아미노)메틸)-2-메톡시페녹시)프롭-1-엔-1-일)-8-에틸-7-메틸-4b,5,6,7,8,8a,9,10-옥타하이드로페난트렌-2-올의 합성 (II-a)
아르곤 가스로 치환된 가지 두 개 달린 둥근 바닥 플라스크에 화합물 28 (7 mg, 0.0161 mmol) 과 화합물 29 (4 mg, 0.0161 mmol) 를 넣고 무수 DME 로 희석한 후 탄산칼륨 (K2CO3, 11mg, 0.0801 mmol) 과 18-크라운-6 (18-crown-6, 5 mg) 를 가한 후 가열 교반하여 24 시간 교반 하였다. DME 를 제거한 후, 이 반응 혼합물을 물로 희석한 후 메틸렌클로라이드로 수 차례 추출하였다. 얻어진 유기층을 물, 함수, 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 컬럼크로마토그래피 (에틸아세테이트:메탄올 = 2:1) 하여 화합물 II-a 를 미색액체로서 얻었다. (0.0026 g, 33 %)
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.80 (m, 2H), 6.58 (dd, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.69 (m, 2H), 4.61 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.59 (s, 2H), 2.77 (m, 2H), 2.60 (q, J = 13.6, 6.4 Hz, 4H), 2.20 (m, 3H), 2.05 (m, 2H), 1.49 (m, 2H), 1.32 (m, 6H), 1.09 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 0.93 (s, 3H), 0.85 (t, J = 7.2 Hz, 3H); IR (NaCl 펠렛, cm-1) 2918, 2849, 1510, 1416, 1263; [α]26 D +27.3 (c 0.7, CHCl3).
에스트로겐 수용체 리간드 결합력 평가
본 발명의 화합물이 가지는 에스트로겐 수용체에 대한 리간드 결합 활성을 알아보기 위하여 다음과 같은 실험을 수행하였다. 에스트로겐 수용체에 대한 리간드 결합 활성은 hER-α와 hER-β 를 사용하는 경쟁적 결합시험 (competitive binding assay) 으로 평가되었다 (Jung et al., 2009, Phytother Res., 24(2): 295-300 참조). 구체적으로, 재조합 인간 에스트로겐 수용체 알파 (hER-α) 또는 재조합 인간 에스트로겐 수용체 베타 (hER-β) 를 10 mM 트리스 (Tris, pH 7.5), 10% 글리세롤, 1 mM 디티올트레이톨 (DTT) 및 1 mg/mL 소혈청 알부민 (BSA) 으로 구성된 결합완충액을 이용하여 5 nM 로 희석하고, [3H]-E2 (3 nM) 로 처리하였으며 이때, 화합물 처리군, 1 μM 의 표지되지 않은 E2 를 포함하거나 포함하지 않은 대조군을 운영하였다. 25 ℃ 에서 2 시간 배양한 후, 유리섬유여과장치를 이용하여 여과하였다. 필터는 차가운 0.05% 의 폴리에틸렌이민 (polyethylenimine) 으로 구성된 완충용액으로 충분히 세척하고, 건조시킨 후, β-카운터를 이용하여 방사능을 측정하였다. 비특이적인 [3H]-E2결합 (dpm nonspecific) 은 표지 되지 않은 E2 (1 μM) 의 처리에 의한 값으로, 총 [3H]-E2결합 (dpm control) 은 [3H]-E2 만 처리한 값으로 구하였다. 측정결과를 표 1에 나타내었다.
[표 1]
Figure 112014076953414-pat00007
RBA : 상대 결합 친화도 (relative binding affinity)
에스트로겐 수용체에 의한 전사활성
본 발명의 화합물이 가지는 에스트로겐 수용체 (ER) α 및 β 에 의한 세포내 전사활성 알아보기 위하여 다음과 같은 실험을 수행하였다.
ER 과의 결합을 통한 세포내에서의 전사활성은 리간드와 결합한 활성화된 ER이 특이적으로 결합한 후 표적유전자의 전사를 증가시키는 원리를 이용하였다. 전사를 담당하는 세포계로서 ER 을 발현하지 않는 사람의 자궁경부암세포주 HeLa 에 ER-리간드 복합체가 특이적으로 상호작용하는 DNA 결합부위, 즉, 에스트로겐 반응성 서열 (estrogen-responsive element; ERE) 과 활성측정을 용이하기 위해 삽입된 반딧불의 발광효소서열을 모두 포함하는 플라스미드를 삽입한 후 세포에 적절한 농도의 화합물을 처리한 후 표적유전자의 전사활성도를 발광도를 측정함으로써 정량화하였다. 사람의 ERα 및 β 에 대한 활성선택성은 각 ER형을 특이적으로 발현할 수 있도록 제작된 플라스미드를 HeLa 세포에 삽입함으로써 구분하였다. HeLa 세포는 DMEM 배양액에 10% 소혈청 (Fetal bovine serum), 10% 비필수아미노산, 10% 항생제를 포함하는 배지에서, 5% CO2 가습배양기에서 배양하였다. 본 전사활성 시험 기간 동안 자체적으로 에스트로겐 작용제 활성을 가지고 있는 페놀레드를 포함하지 않는 DMEM 배양액 및 혈청내성분을 탄소로 제거한 혈청으로 제조된 배지를 사용하여 HeLa 세포를 배양하였다. 충분한 농도로 잘 자란 HeLa 세포를 배양 플레이트 (12웰) 에 4x105/웰 농도로 심은 후 24 시간 후에 ERα 또는 ERβ (0.5 ㎍/웰) 를 발현할 수 있는 플라스미드 및 ERE-발광효소 플라스미드 (0.5 ㎍/웰) 를 동시에 Lipofectamine 2000 (Invitorgen, USA) 시약을 이용하여 삽입한다. 24 시간 배양 후 화합물 (1 μM), 17β-ES (1 nM), 또는 ICI182,780 (1 μM) 를 배양액에 포함시켜 다시 하루를 더 배양시켰다. 실험의 마지막날에 용해제완충액 (Passive lysis buffer; Promega, USA) 200 μl 로 세포막을 용해시켜 획득된 수용성세포추출물 (50 μl) 에 발광효소기질 및 측정제 (50 μl; Promega Luciferase Assay System) 를 96-웰 포맷 백색 플레이트에서 혼합하고 10 분 후에 각 샘플의 발광의 세기를 발광계 (USA) 로 측정하였다. 용매 대조군의 발광값 1에 대한 배수값을 각 화합물이 가지는 활성으로 나타나기로 하였다. 표 2에 각 화합물의 활성값과 17β-ES 와 비교한 상대적활성을 % 값으로 나타내었다.
[표 2]
Figure 112014076953414-pat00008

이제까지 본 발명에 대하여 그 바람직한 실시예들을 중심으로 살펴보았다. 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 개시된 실시예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특허청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.

Claims (13)

  1. 하기 화학식 I 또는 II 로 표시되는 2-하이드록시-7-메틸옥타하이드로페난트렌 (octahydrophenanthrene) 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112015114486734-pat00012

    [상기 식 중에서, R1, R2, R3, R4 는 서로 독립적으로 하기의 의미를 갖는다.
    R1 은 H, 탄소수 1 ~ 7개를 가진 알킬기, 탄소수 1 ~ 7개를 가진 아릴알킬기, 2-(디알킬아미노)에틸기, 3-(디알킬아미노)프로필기, 2-(피페리딘-1-일)에틸기 (2-(piperidin-1-yl)ethyl), 2-(피롤리딘-1-일)에틸기 (2-(pyrrolidin-1-yl)ethyl), 2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸기 (2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethyl), 2-(모르폴리노)에틸기 (2-(morpholino)ethyl), 2-(아제티딘-1-일)에틸기 (2-(azetidin-1-yl)ethyl), 2-(아제판-1-일)에틸기 (2-(azepan-1-yl)ethyl), 3-(피페리딘-1-일)프로필기, 3-(피롤리딘-1-일)프로필기, 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필기, 3-(모르폴리노)프로필기, 3-(아제티딘-1-일)프로필기 또는 3-(아제판-1-일)프로필기, 4-[(디메틸아미노)메틸]-3-메톡시페닐기, 4-[(디메틸아미노)메틸]-2-메톡시페닐기, 4-[(디에틸아미노)메틸]-3-메톡시페닐기, 4-[(디에틸아미노)메틸]-2-메톡시페닐기, 4-[(피페리딘-1-일)메틸]-3-메톡시페닐기, 4-[(피페리딘-1-일)메틸]-2-메톡시페닐기, 4-[(피롤리딘-1-일)메틸]-3-메톡시페닐기, 4-[(피롤리딘-1-일)메틸]-2-메톡시페닐기, 4-[(피페라진-1-일)메틸]-2-메톡시페닐기, 4-[(피페라진-1-일)메틸]-3-메톡시페닐기, 4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-3-메톡시페닐기, 4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-2-메톡시페닐기, 4-[(모르폴리노)메틸]-3-메톡시페닐기, 4-[(모르폴리노)메틸]-2-메톡시페닐기, 4-[(아제티딘-1-일)메틸]-2-메톡시페닐기, 4-[(아제티딘-1-일)메틸]-3-메톡시페닐기, 4-[(아제판-1-일)메틸]-2-메톡시페닐기, 4-[(아제판-1-일)메틸]-3-메톡시페닐기, 4-[(디메틸아미노)메틸]-3-메톡시벤질기, 4-[(디메틸아미노)메틸]-2-메톡시벤질기, 4-[(디에틸아미노)메틸]-3-메톡시벤질기, 4-[(디에틸아미노)메틸]-2-메톡시벤질기, 4-[(피페리딘-1-일)메틸]-3-메톡시벤질기, 4-[(피페리딘-1-일)메틸]-2-메톡시벤질기, 4-[(피롤리딘-1-일)메틸]-3-메톡시벤질기, 4-[(피롤리딘-1-일)메틸]-2-메톡시벤질기, 4-[(피페라진-1-일)메틸]-2-메톡시벤질기, 4-[(피페라진-1-일)메틸]-3-메톡시벤질기, 4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-3-메톡시벤질기, 4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-2-메톡시벤질기, 4-[(모르폴리노)메틸]-3-메톡시벤질기, 4-[(모르폴리노)메틸]-2-메톡시벤질기, 4-[(아제티딘-1-일)메틸]-2-메톡시벤질기, 4-[(아제티딘-1-일)메틸]-3-메톡시벤질기, 4-[(아제판-1-일)메틸]-2-메톡시벤질기 또는 4-[(아제판-1-일)메틸]-3-메톡시벤질기이다.
    R2 는 수소, 알킬, 불소, 하이드록시, 머르캅토, 아미노, 알킬옥시, 트리플루오로메톡시, 알킬티오, 알킬아미노, 알킬술폰닐아미노, 알킬카르본닐(아실)아미노, 알킬옥시 카르보닐, N-알킬 카복시아미드, 카르복실, 카복시아미드, 할로겐, 비닐, 아세틸렌, 하이드록시메틸, 할로겐메틸이고; 여기서 알킬기는, C1-C6 알킬기이며, 상기 알킬기는 직쇄 또는 분지쇄이고, 상기 알킬기는 포화 또는 불포화이며, 상기 알킬기는 할로겐 원자, 하이드록시기 또는 C1-C6-알콕시기로 부분적으로 또는 완전히 치환될 수 있다.
    R3 은 수소, 아실기, 알콕시카르보닐기, 하이드록시아실기 또는 아미노아실기이며, 탄소수는 1 ~ 10개이다.
    R4 는 수소, 할로겐, 메틸기 또는 에틸기이다.]
  2. 제1항에 있어서,
    R3 가 수소 원자인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 삭제
  4. 제1항에 있어서,
    R1 이 수소, 4-[(디에틸아미노)메틸]-2-메톡시페닐 또는 4-[(디에틸아미노)메틸]-2-메톡시벤질인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제1항, 제2항 또는 제4항에 따른 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 비히클 (vehicle) 을 함유하는 약학 조성물로서, 여성 또는 남성의 에스트로겐-결핍-유도된 질환 또는 증상의 치료를 위한 약학 조성물.
  6. 제1항, 제2항 또는 제4항에 따른 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 비히클을 함유하는 약학 조성물로서, 폐경주위기 또는 폐경후기 증상의 치료를 위한 약학 조성물.
  7. 제1항, 제2항 또는 제4항에 따른 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 비히클을 함유하는 약학 조성물로서, 수술 또는 약물치료에 의해 유발된 난소 기능이상에 의한 호르몬-결핍-유도된 증상의 치료를 위한 약학 조성물.
  8. 제6항에 있어서,
    상기 약학 조성물은 선택적 에스트로겐 수용체 조절제 (SERM) 와 조합되는 약학 조성물.
  9. 제6항에 있어서,
    상기 약학 조성물은 랄록시펜과 조합되는 약학 조성물.
  10. 제1항, 제2항 또는 제4항에 따른 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 비히클을 함유하는 약학 조성물로서, 류마티스성 관절염, 다발성 경화증 또는 낭창의 예방 또는 치료를 위한 약학 조성물.
  11. 제1항, 제2항 또는 제4항에 따른 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 비히클을 함유하는 약학 조성물로서, 상기 약학 조성물은 항에스트로겐 및 선택적 에스트로겐 수용체 조절제 (SERM) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상과 조합되는 것을 특징으로 하는, 전립선 비대증의 예방 또는 치료를 위한 약학 조성물.
  12. 제1항, 제2항 또는 제4항에 따른 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 비히클을 함유하는 약학 조성물로서, 유방암, 자궁암 또는 전립선암의 치료를 위한 약학 조성물.
  13. 제1항, 제2항 또는 제4항에 따른 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 비히클을 함유하는 약학 조성물로서, 골다공증 또는 자궁내막증의 치료를 위한 약학 조성물.
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Angew. Chem. Int. Ed., 1999, 38, No.1/2, pp. 200-201
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