JP5476587B2 - エストロゲン受容体に対して活性を有する縮合化合物 - Google Patents
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Description
本出願は、米国仮出願第60/983,078号(Olssonら、出願日:2007年10月26日、発明の名称:COMPOUNDS WITH ACTIVITY AT ESTROGEN RECEPTORS)の優先権を主張するものであるが、その開示のすべてを参照により本明細書に援用するものとする。
式中:
Xは、酸素、硫黄、S=O、SO2、NR30、CR31R32からなる群から選択され;
nは、1、2、3、および4からなる群から選択される整数であり;
R20は、水素、場合によっては置換されたアルキル、場合によっては置換されたアルケニル、場合によっては置換されたアルキニル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルケニル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたヘテロアリール、場合によっては置換されたヘテロアリシクリル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、スルホニル、−C(=Z)R30、−C(=Z)OR30、−C(=Z)NR31R32、−S(O)NR31R32、−S(O)2NR31R32、−P(=O)(OR30)、および−CH2O(C=O)R30からなる群から選択され;
R1、R2、R3、およびR4は、それぞれ別途に独立して、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルキル(C3〜6シクロアルキル)、ハロゲン、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ペルハロアルキル、C1〜6ハロアルコキシ、−CN、−C(=Z)R30、−C(=Z)OR30、−C(=Z)NR31R32、−C(R30)=NR31、−NR31R32、−N=CR31R32、−N(R30)−C(=Z)R30、−N(R30)−C(=Z)NR31R32、−S(O)NR31R32、−S(O)2NR31R32、−N(R30)−S(=O)R30、−N(R30)−S(=O)2R30、−OR30、−SR30、および−OC(=Z)R30(ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、およびアルコキシは場合によっては置換されている)からなる群から選択されるか;
または、隣接する炭素の上のR1、R2、R3、およびR4の内の2個が一緒になって、それらの間にあるそれらが結合している2個の炭素と共に、C3〜6シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、またはC3〜6ヘテロシクロアルケニル基を形成し;
R5、R6、R7、およびR8は、それぞれ別途に独立して、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルキル(C3〜6シクロアルキル)、ハロゲン、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ペルハロアルキル、C1〜6ハロアルコキシ、−CN、−C(=Z)R30、−C(=Z)OR30、−C(=Z)NR31R32、−C(R30)=NR31、−NR31R32、−N=CR31R32、−N(R30)−C(=Z)R30、−N(R30)−C(=Z)NR31R32、−S(O)NR31R32、−S(O)2NR31R32、−N(R30)−S(=O)R30、−N(R30)−S(=O)2R30、−OR30、−SR30、および−OC(=Z)R30(ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、およびアルコキシは場合によっては置換されている)からなる群から選択されるか;
または、隣接する炭素の上のR5、R6、R7、およびR8の内の2個が一緒になって、それらの間にあるそれらが結合している2個の炭素と共に、C3〜6シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、またはC3〜6ヘテロシクロアルケニル基を形成し;
R10、R11、R12、R13、R14、R15、およびR16は、それぞれ別途に独立して、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルキル(C3〜6シクロアルキル)、ハロゲン、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ペルハロアルキル、C1〜6ハロアルコキシ、−CN、−C(=Z)R30、−C(=Z)OR30、−C(=Z)NR31R32、−C(R30)=NR31、−NR31R32、−N=CR31R32、−N(R30)−C(=Z)R30、−N(R30)−C(=Z)NR31R32、−S(O)NR31R32、−S(O)2NR31R32、−N(R30)−S(=O)R30、−N(R30)−S(=O)2R30、−OR30、−SR30、および−OC(=Z)R30(ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、およびアルコキシは場合によっては置換されている)からなる群から選択されるか;
または、2個のジェミナルなR11、R12、R13、R14、R15、およびR16が一緒になって、それらが結合している炭素原子と共に、カルボニル基を形成するか;
または、2個のジェミナルなR11、R12、R13、R14、R15、およびR16が一緒になって、それらが結合している炭素原子と共に、C3〜6シクロアルキル基またはC2〜6ヘテロシクロアルキル基を形成するか;
または、2個のジェミナルなR11、R12、R13、R14、R15、およびR16が一緒になって、それらが結合している炭素原子と共に、C2〜6アルキリデン基を形成するか;
または、隣接する炭素の上のR10、R11、R12、R13、R14、R15、およびR16の内の2個が一緒になって、それらの間にあるそれらが結合している2個の炭素と共に、二重結合を形成するか;
または、R10、R11、R12、R13、R14、R15、およびR16の内の1個と、それが結合している炭素原子と、1個の隣接しているR10、R11、R12、R13、R14、R15、およびR16が結合している炭素原子とが一緒になって、C3〜6シクロアルキル基またはC2〜6ヘテロシクロアルキル基を形成するか(但し、R10〜R16の1個または複数が欠けるため、すべての炭素原子のオクテットが完成されることはない);
または、R10、R11、R12、R13、R14、R15、およびR16の内の1個と、それが結合している炭素原子と、1個の非隣接のR10、R11、R12、R13、R14、R15、およびR16が結合している炭素原子とが間にあるすべての炭素原子と共に一緒になって、C3〜6シクロアルキル基またはC2〜6ヘテロシクロアルキル基を形成するか(但し、R10〜R16の1個または複数が欠けるため、すべての炭素原子のオクテットが完成されることはない);
または、R5、R6、R7、およびR8の内の1個と、それが結合している炭素原子と、R10、R11、R12、R13、R14、R15、およびR16の内の1個が結合している炭素原子と、間にある少なくとも2個の炭素原子とによるか、または、R10、R11、R12、R13、R14、R15、およびR16の内の1個と、それが結合している炭素原子と、R5、R6、R7、およびR8の内の1個が結合している炭素原子と、間にある少なくとも2個の炭素原子とによって、C5〜7シクロアルケニル基またはC4〜7ヘテロシクロアルキル基を形成し(但し、R5〜R16の1個または複数が欠けるため、すべての炭素原子のオクテットが完成されることはない);
Zは、酸素または硫黄であり;そして
R30、R31、およびR32はそれぞれ独立して、水素、場合によっては置換されたC1〜6アルキル、場合によっては置換されたC2〜6アルケニル、場合によっては置換されたC2〜6アルキニル、場合によっては置換されたC3〜6シクロアルキル、場合によっては置換されたC3〜6シクロアルケニル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたヘテロアリール、場合によっては置換されたC2〜6ヘテロアリシクリル、からなる群から選択されるか;
または、R31とR32が一緒になって、それらが結合している窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキル基を形成するか;
または、R31とR32が一緒になって、それらが結合している炭素原子と共に、C3〜6シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基を形成する。
式中:
Xは、酸素、硫黄、S=O、SO2、NR30、CR31R32からなる群から選択され;
nは、1、2、3、および4からなる群から選択される整数であり;
R20は、水素、場合によっては置換されたアルキル、場合によっては置換されたアルケニル、場合によっては置換されたアルキニル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルケニル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたヘテロアリール、場合によっては置換されたヘテロアリシクリル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、スルホニル、−C(=Z)R30、−C(=Z)OR30、−C(=Z)NR31R32、−S(O)NR31R32、−S(O)2NR31R32、−P(=O)(OR30)、および−CH2O(C=O)R30からなる群から選択され;
R1、R2、R3、およびR4は、それぞれ別途に独立して、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルキル(C3〜6シクロアルキル)、ハロゲン、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ペルハロアルキル、C1〜6ハロアルコキシ、−CN、−C(=Z)R30、−C(=Z)OR30、−C(=Z)NR31R32、−C(R30)=NR31、−NR31R32、−N=CR31R32、−N(R30)−C(=Z)R30、−N(R30)−C(=Z)NR31R32、−S(O)NR31R32、−S(O)2NR31R32、−N(R30)−S(=O)R30、−N(R30)−S(=O)2R30、−OR30、−SR30、および−OC(=Z)R30(ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、およびアルコキシは場合によっては置換されている)からなる群から選択されるか;
または、隣接する炭素の上のR1、R2、R3、およびR4の内の2個が一緒になって、それらの間にあるそれらが結合している2個の炭素と共に、C3〜6シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、またはC3〜6ヘテロシクロアルケニル基を形成し;
R5、R6、R7、およびR8は、それぞれ別途に独立して、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルキル(C3〜6シクロアルキル)、ハロゲン、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ペルハロアルキル、C1〜6ハロアルコキシ、−CN、−C(=Z)R30、−C(=Z)OR30、−C(=Z)NR31R32、−C(R30)=NR31、−NR31R32、−N=CR31R32、−N(R30)−C(=Z)R30、−N(R30)−C(=Z)NR31R32、−S(O)NR31R32、−S(O)2NR31R32、−N(R30)−S(=O)R30、−N(R30)−S(=O)2R30、−OR30、−SR30、および−OC(=Z)R30(ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、およびアルコキシは場合によっては置換されている)からなる群から選択されるか;
または、隣接する炭素の上のR5、R6、R7、およびR8の内の2個が一緒になって、それらの間にあるそれらが結合している2個の炭素と共に、C3〜6シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、またはC3〜6ヘテロシクロアルケニル基を形成し;
R10、R11、R12、R13、R14、R15、およびR16は、それぞれ別途に独立して、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルキル(C3〜6シクロアルキル)、ハロゲン、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ペルハロアルキル、C1〜6ハロアルコキシ、−CN、−C(=Z)R30、−C(=Z)OR30、−C(=Z)NR31R32、−C(R30)=NR31、−NR31R32、−N=CR31R32、−N(R30)−C(=Z)R30、−N(R30)−C(=Z)NR31R32、−S(O)NR31R32、−S(O)2NR31R32、−N(R30)−S(=O)R30、−N(R30)−S(=O)2R30、−OR30、−SR30、および−OC(=Z)R30(ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、およびアルコキシは場合によっては置換されている)からなる群から選択されるか;
または、2個のジェミナルなR11、R12、R13、R14、R15、およびR16が一緒になって、それらが結合している炭素原子と共に、カルボニル基を形成するか;
または、2個のジェミナルなR11、R12、R13、R14、R15、およびR16が一緒になって、それらが結合している炭素原子と共に、C3〜6シクロアルキル基またはC2〜6ヘテロシクロアルキル基を形成するか;
または、2個のジェミナルなR11、R12、R13、R14、R15、およびR16が一緒になって、それらが結合している炭素原子と共に、C2〜6アルキリデン基を形成するか;
または、隣接する炭素の上のR10、R11、R12、R13、R14、R15、およびR16の内の2個が一緒になって、それらの間にあるそれらが結合している2個の炭素と共に、二重結合を形成するか;
または、R10、R11、R12、R13、R14、R15、およびR16の内の1個と、それが結合している炭素原子と、1個の隣接しているR10、R11、R12、R13、R14、R15、およびR16が結合している炭素原子とが一緒になって、C3〜6シクロアルキル基またはC2〜6ヘテロシクロアルキル基を形成するか(但し、R10〜R16の1個または複数が欠けるため、すべての炭素原子のオクテットが完成されることはない);
または、R10、R11、R12、R13、R14、R15、およびR16の内の1個と、それが結合している炭素原子と、1個の非隣接のR10、R11、R12、R13、R14、R15、およびR16が結合している炭素原子とが間にあるすべての炭素原子と共に一緒になって、C3〜6シクロアルキル基またはC2〜6ヘテロシクロアルキル基を形成するか(但し、R10〜R16の1個または複数が欠けるため、すべての炭素原子のオクテットが完成されることはない);
または、R5、R6、R7、およびR8の内の1個と、それが結合している炭素原子と、R10、R11、R12、R13、R14、R15、およびR16の内の1個が結合している炭素原子と、間にある少なくとも2個の炭素原子とによるか、または、R10、R11、R12、R13、R14、R15、およびR16の内の1個と、それが結合している炭素原子と、R5、R6、R7、およびR8の内の1個が結合している炭素原子と、間にある少なくとも2個の炭素原子とによって、C5〜7シクロアルケニル基またはC4〜7ヘテロシクロアルキル基を形成し(但し、R5〜R16の1個または複数が欠けるため、すべての炭素原子のオクテットが完成されることはない);
Zは、酸素または硫黄であり;そして
R30、R31、およびR32はそれぞれ独立して、水素、場合によっては置換されたC1〜6アルキル、場合によっては置換されたC2〜6アルケニル、場合によっては置換されたC2〜6アルキニル、場合によっては置換されたC3〜6シクロアルキル、場合によっては置換されたC3〜6シクロアルケニル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたヘテロアリール、場合によっては置換されたC2〜6ヘテロアリシクリル、からなる群から選択されるか;
または、R31とR32が一緒になって、それらが結合している窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキル基を形成するか;
または、R31とR32が一緒になって、それらが結合している炭素原子と共に、C3〜6シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基を形成する。
−NRaRb
から、次式の化合物が形成される。
AcOH:酢酸
anhyd:無水
CDI:1,1’−カルボニルジイミダゾール
DCM:ジクロロメタン
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
DMAP:4−ジメチルアミノピリジン
DMPU:1,3−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−1(1H)−ピリミジノン
DMSO:ジメチルスルホキシド
EDCl:1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩
Et2O:ジエチルエーテル
EtOAc:酢酸エチル
EtOH:エタノール
KHMDS:カリウムヘキサメチルジシラジド
mCPA:3−クロロ過安息香酸
MeOH:メタノール
MeCN:アセトニトリル
NH4OAc:酢酸アンモニウム
NMM:N−メチルモルホリン
HOBt:1−ヒドロキシベンズトリアゾール
Pd/C:パラジウム/活性炭
TEA:トリエチルアミン
TFA:トリフルオロ酢酸
THF:テトラヒドロフラン
uW,MW:マイクロ波反応器化学(Microwave reactor chemistry)
分析は、エレクトロスプレーイオン化インターフェースを備えたZMDシングル四重極質量分析計からなる、分取/分析組合せのWaters/Micromass系で実施した。HPLC系は、Waters600グラジエントポンプ(オンライン脱気)、2700サンプルマネージャー、および996PDA検出器からなっていた。
亜鉛粉末(1.2g、18mmol)を入れた3口丸底フラスコ(100mL)に還流コンデンサーを取付け、10分間真空に引いてから、アルゴンを導入した。THF(15mL)を加え、その反応混合物を冷却し(−10℃)、塩化チタン(IV)(1.64g、8.62mmol)を滴下により添加した(黄色の発煙があった)。その混合物は黄緑色に変わった。その反応混合物を100℃で1時間加熱してから、冷却して室温とした。THF(15mL)中4−ベンジルオキシ−2’−フルオロベンゾフェノン(600mg、2.0mmol)およびシクロヘキサノン(500mg、3.4mmol)の溶液を添加し、その混合物を100℃で50分間加熱してから、冷却して室温とした。TLCからは、ベンゾフェノンが完全に転換されていることが判った。その冷却した混合物をNaHCO3の飽和水溶液(200mL)の中に注いだ。酢酸エチル(20mL)を加えた。その有機相をデカントで分離し、水(2×50mL)を用いて洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮すると、黄色のシロップ状物が得られた。フラッシュクロマトグラフィー(溶出液:ヘプタン中5%酢酸エチル)により精製すると、表題化合物が0.75g、定量的に得られた。1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ7.49〜7.20(m,5H)、7.10〜6.99(m,4H)、6.98〜6.86(m,2H)、6.83〜6.77(m,2H)、4.96(s,2H)、2.20(broad s,2H)、2.01(broad s,2H)、1.52(broad s,6H)。
CeCl3(310mg、0.83mmol)を、シクロヘキシルマグネシウムブロミド(1mmol)とTHF(10mL)との冷却した溶液(0℃)に添加し、得られた混合物を0℃で10分間撹拌した。その氷冷した混合物に、THF(10mL)中4−O−ベンジル−2’−フルオロベンゾフェノン(250mg、0.81mmol)の溶液を添加した。その混合物を20分間撹拌した。HCl水溶液(1M、10mL)を加え、その混合物を1/2時間撹拌してから、ジクロロメタン(2×20mL)を用いて抽出した。有機相を合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮すると、シロップ状物が得られた。1H−NMRからは、複数の化合物の混合物であることが認められた。その混合物を、ジクロロメタン(20mL)およびTFA(2mL)の中に溶解させ、室温で1時間撹拌し、濃縮すると、シロップ状物が得られた。コンビフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:ヘプタン中5→15%酢酸エチル)によって精製すると、表題反応生成物が240mg(77%)の収量で得られた。
化合物6(240mg、0.64mmol)をジクロロメタン(50mL)の中に溶解させ、m−クロロ過安息香酸(220mg、128mmol、2当量)を加えた。その混合物を室温で3時間撹拌した(TLCから、出発物質が完全に転換したことが認められた)。TFA(0.5mL)を添加した。その混合物を10分間撹拌した。飽和NaHCO3(20mL)および10%Na2S2O7水溶液(10mL)を添加し、その混合物を10分間撹拌した。その水相を分離除去し、有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮するとシロップ状物が得られた。コンビフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:ヘプタン中5→15%酢酸エチル)によって精製すると、表題反応生成物が248mg(定量的)の収量で得られた。
1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)7.39〜7.22(m,5H)、7.19〜7.05(m,1H)、7.05〜7.02(m,2H)、6.98〜6.85(m,3H)、6.84〜6.80(m,2H)、4.96(s,2H)、2.74〜2.40(m,4H)、1.78〜1.58(m,6H)。
LiAlH4(1M、0.15mL)の溶液を、THF(5mL)中の化合物14(60mg、0.15mmol)に加えた。その混合物を2時間撹拌した。水(4mL)を用いて反応を停止させ、酢酸ジエチル(20mL)を用いてその反応混合物を抽出した。その有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮すると固形物が得られた。フラッシュクロマトグラフィー(溶出液:ヘプタン:酢酸エチル、1:0→4:1)により、アルコール23が得られた。収量:25mg。脱ベンジル化された化合物24もまた、10mgの収量で単離された。23:1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)8.03〜7.98(m,1H)、7.48〜7.22(m,6H)、7.18〜7.12(m,1H)、7.06〜7.02(m,2H)、6.99〜6.93(m,1H)、6.90〜6.86(m,2H)、5.02(s,2H)、4.12(dd,J=3.4、10.3Hz,1H)、2.54〜2.14(m,4H)、1.84〜1.48(m,6H)。24:1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ8.02〜7.95(m,1H)、7.29〜7.22(m,1H)、7.18〜7.11(m,1H)、7.01〜6.92(m,3H)、6.76〜6.70(m,2H)、5.68(s,2H)、4.10(dd,J=4、10Hz,1H)、2.54〜2.14(m,4H)、1.82〜1.48(m,6H)。
DMPU(100μL)およびtBuOK(60mg)を、トルエン(5mL)中のアルコール23(60mg、0.15mmol)の溶液に添加した。その混合物を80℃で1/2時間撹拌し(TLCは、出発物資が完全に転換してことを示した)、真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(溶出液:ヘプタン中10%ジクロロメタン)によって精製すると、それにより、表題化合物が収量45mg、77%で得られた。1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ7.46〜7.31(m,5H)、7.25〜7.17(m,3H)、7.01〜6.98(m,1H)、6.94〜6.86(m,4H)、5.04(s,2H)、4.94(dd,J=3、11Hz,1H)、2.45〜2.37(m,1H)、2.26〜2.10(m,2H)、1.94〜1.85(m,1H)、1.80〜1.28(m,6H)。
分析条件
カラム:ChiralPak AD(4.6×250mm)
移動相:ヘプタン−IPA(95:5)
流量:1mL/分
検出:230nm
分取条件
カラム:ChiralPak AD(10×250mm)
移動相:ヘプタン−IPA(95:5)
流量:5mL/分
検出:230nm
注入量:100mg/mL
濃度:1.5mg/mL
担持量:0.15mg
酢酸エチル(5mL)中の化合物31の溶液に、Pd/活性炭(10%、25mg)を添加した。H2を充填した風船を取付けた。室温で3時間撹拌し、セライトのプラグを通して濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(溶出液:100%ジクロロメタン)によって精製した。収量:34mg(定量的)。1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)7.20〜7.13(m,3H)、6.99〜6.95(m,1H)、6.92〜6.84(m,2H)、6.77〜6.72(m,2H)、4.93(dd,J=2、9Hz,1H)、4.84(broad s,1H)、2.42〜2.34(m,1H)、2.24〜2.06(m,2H)、1.92〜1.84(m,1H)、1.78〜1.28(m,6H)。
R−SAT(登録商標)アッセイ
R−SAT(登録商標)(Receptor Selection and Amplification Technology)は、細胞ベースの機能アッセイであって、それにより受容体依存性の増殖性レスポンスをモニターすることが可能となるが、これについては、すでに別のところで説明した。この方法は、各種の受容体に関して検証されており、そのような受容体としては、次のものが挙げられる:GPCR(Brauner−Osborne and Brann,1996)、RTK(Bursteinら,1998)、サイトカイン受容体(Piuら,2002)、および核内受容体(Piuら,2005;Piuら,2006)。このプロセスは、接触阻害および増殖因子依存性の損失を介しての部分的細胞形質転換によって達成される。モニタリングは、β−ガラクトシダーゼレポーター遺伝子ベクターを用いて細胞をトランスフェクトすることにより達成され、その発現は、常時活性型のプロモーターの下にある。簡単に言えば、NIH−3T3線維芽細胞を、96ウェルのプレート中、DMEM10%子牛血清(Hyclone)中で一夜プレート培養し、60〜70%集密度にまで増殖させてから、トランスフェクションを行った。Polyfect(Qiagen)をメーカーの説明書に従って使用して、トランジエントトランスフェクションを実施した。典型的には、トランスフェクション混合物は、受容体と、β−ガラクトシダーゼ発現ベクターとからなる。トランスフェクションの後16時間、30%のUltraculture(Hyclone)と0.4%の子牛血清(Hyclone)とを含むDMEMの中で、各種の量のリガンドを用いて細胞のインキュベートをして、用量反応曲線を得た。5日後に、文献(Piuら,2002)の記載に従って、洗浄された細胞の上に、β−ガラクトシダーゼ基質のo−ニトロフェニル−D−ガラクトピラノシド、ONPG(リン酸緩衝生理食塩液中、5%Nonidet P−40洗浄剤)を含む溶液を添加することによって、プレートを現像させた。マイクロプレートリーダーを用い、420nmで、プレートの読取りを行った。R−SAT(登録商標)アッセイからのデータを、式r=A+B(x/(x+c))に当てはめたが、ここで、A=最小反応、B=最大反応マイナス最小反応、c=EC50、r=反応、およびx=リガンドの濃度である。曲線は、曲線あてはめソフトウェアのExcel FitおよびGraphPad Prism(San Diego,CA)を使用して発生させた。
10%の子牛血清(Hyclone)を含むDMEM中で、HEK293細胞を70%の集密度になるまで増殖させてから、トランスフェクトさせた。トランスフェクションの日(第1日)に、ERaおよびERbの発現ベクターを、Polyfect(Qiagen)を使用し、メーカーの推奨に従って、ルシフェラーゼ遺伝子(Panomics)の上流に合成3*ERE(エストロゲン応答エレメント)を含むコンストラクトと共トランスフェクトした。トランスフェクション後の16時間、血清を含まないDMEMの中で細胞をインキュベートした。第3日に、血清を含まないDMEMの中で細胞を、試験化合物と共に48時間インキュベートした。次いで、溶解させることによって細胞抽出物を得て、そのルシフェラーゼ活性を測定した。これらのステップはすべて、市販のキット(Promega)を用いて実施した。
HEK293T細胞を、ERαまたはERβをエンコードする発現ベクターと共に48時間かけてトランジエントトランスフェクトしてから、4〜6時間血清不足とした。次いで、氷冷のPBS中で掻き取ることにより細胞を収集し、次いで10mMのTris pH7.4、1mMのEDTA、1mMのDTTを含む氷冷緩衝剤を用いて溶解させてから、ポリトロンに2回、10秒間かけた。4℃で、15000g、30分間の遠心分離にかけることによって、細胞質ゾル抽出物を単離した。20μLの抽出物について、1nMの3H−エストラジオール(Perkin Elmer,Boston,MA)を含む全容積100μLの中で4℃で一夜インキュベートすることによって、試験化合物またはエストラジオール対照の競合的結合を実施した。100μLのデキストランコーティングした活性炭を添加することによって、結合画分を非結合画分から分離し、10分間インキュベートし、次いで1000rpmで10分間、遠心分離にかけた。次いで、液体シンチレーションにより試料(1試料あたり100μL)を分析した。次いで、曲線あてはめソフトウェアのGraphPad Prismを使用して、データの解析を行った。
Claims (25)
- 式Iの化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩。
[式中:
Xは、酸素、又は硫黄であり;
nは、1、2、3、および4からなる群から選択される整数であり;
R20は、水素、場合によっては置換されたアルキル、場合によっては置換されたアルケニル、場合によっては置換されたアルキニル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルケニル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたヘテロアリール、場合によっては置換されたヘテロアリシクリル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、スルホニル、−C(=Z)R30、−C(=Z)OR30、−C(=Z)NR31R32、−S(O)NR31R32、−S(O)2NR31R32、−P(=O)(OR30)、および−CH2O(C=O)R30からなる群から選択され;
R1、R2、R3、およびR4は、それぞれ別途に独立して、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルキル(C3〜6シクロアルキル)、ハロゲン、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ペルハロアルキル、C1〜6ハロアルコキシ、−CN、−C(=Z)R30、−C(=Z)OR30、−C(=Z)NR31R32、−C(R30)=NR31、−NR31R32、−N=CR31R32、−N(R30)−C(=Z)R30、−N(R30)−C(=Z)NR31R32、−S(O)NR31R32、−S(O)2NR31R32、−N(R30)−S(=O)R30、−N(R30)−S(=O)2R30、−OR30、−SR30、および−OC(=Z)R30(ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、およびアルコキシは場合によっては置換されている)からなる群から選択されるか;
または、隣接する炭素の上のR1、R2、R3、およびR4の内の2個が一緒になって、それらが結合している2個の炭素と共に、C3〜6シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、またはC3〜6ヘテロシクロアルケニル基を形成し;
R5、R6、R7、およびR8は、それぞれ別途に独立して、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルキル(C3〜6シクロアルキル)、ハロゲン、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ペルハロアルキル、C1〜6ハロアルコキシ、−CN、−C(=Z)R30、−C(=Z)OR30、−C(=Z)NR31R32、−C(R30)=NR31、−NR31R32、−N=CR31R32、−N(R30)−C(=Z)R30、−N(R30)−C(=Z)NR31R32、−S(O)NR31R32、−S(O)2NR31R32、−N(R30)−S(=O)R30、−N(R30)−S(=O)2R30、−OR30、−SR30、および−OC(=Z)R30(ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、およびアルコキシは場合によっては置換されている)からなる群から選択されるか;
または、隣接する炭素の上のR5、R6、R7、およびR8の内の2個が一緒になって、それらが結合している2個の炭素と共に、C3〜6シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、またはC3〜6ヘテロシクロアルケニル基を形成し;
R10、R11、R12、R13、R14、R15、およびR16は、それぞれ別途に独立して、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルキル(C3〜6シクロアルキル)、ハロゲン、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ペルハロアルキル、C1〜6ハロアルコキシ、−CN、−C(=Z)R30、−C(=Z)OR30、−C(=Z)NR31R32、−C(R30)=NR31、−NR31R32、−N=CR31R32、−N(R30)−C(=Z)R30、−N(R30)−C(=Z)NR31R32、−S(O)NR31R32、−S(O)2NR31R32、−N(R30)−S(=O)R30、−N(R30)−S(=O)2R30、−OR30、−SR30、および−OC(=Z)R30(ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、およびアルコキシは場合によっては置換されている)からなる群から選択されるか;
または、2個のジェミナルなR11、R12、R13、R14、R15、およびR16が一緒になって、それらが結合している炭素原子と共に、カルボニル基を形成するか;
または、2個のジェミナルなR11、R12、R13、R14、R15、およびR16が一緒になって、それらが結合している炭素原子と共に、C3〜6シクロアルキル基またはC2〜6ヘテロシクロアルキル基を形成するか;
または、2個のジェミナルなR11、R12、R13、R14、R15、およびR16が一緒になって、それらが結合している炭素原子と共に、C2〜6アルキリデン基を形成するか;
または、隣接する炭素の上のR10、R11、R12、R13、R14、R15、およびR16の内の2個が一緒になって、それらが結合している2個の炭素と共に、二重結合を形成するか;
または、R10、R11、R12、R13、R14、R15、およびR16の内の1個と、それが結合している炭素原子と、1個の隣接しているR10、R11、R12、R13、R14、R15、およびR16が結合している炭素原子とが一緒になって、C3〜6シクロアルキル基またはC2〜6ヘテロシクロアルキル基を形成するか(但し、すべての炭素原子のオクテットが完成されるべく、R10〜R16の1個または複数が欠ける);
または、R10、R11、R12、R13、R14、R15、およびR16の内の1個と、それが結合している炭素原子と、1個の非隣接のR10、R11、R12、R13、R14、R15、およびR16が結合している炭素原子とが、間にあるすべての炭素原子と共に一緒になって、C3〜6シクロアルキル基またはC2〜6ヘテロシクロアルキル基を形成するか(但し、すべての炭素原子のオクテットが完成されるべく、R10〜R16の1個または複数が欠ける);
または、R5、R6、R7、およびR8の内の1個と、それが結合している炭素原子と、R10、R11、R12、R13、R14、R15、およびR16の内の1個が結合している炭素原子と、間にある少なくとも2個の炭素原子とによるか、または、R10、R11、R12、R13、R14、R15、およびR16の内の1個と、それが結合している炭素原子と、R5、R6、R7、およびR8の内の1個が結合している炭素原子と、間にある少なくとも2個の炭素原子とによって、C5〜7シクロアルケニル基またはC4〜7ヘテロシクロアルキル基を形成し(但し、すべての炭素原子のオクテットが完成されるべく、R5〜R16の1個または複数が欠ける);
Zは、酸素または硫黄であり;そして
R30、R31、およびR32はそれぞれ独立して、水素、場合によっては置換されたC1〜6アルキル、場合によっては置換されたC2〜6アルケニル、場合によっては置換されたC2〜6アルキニル、場合によっては置換されたC3〜6シクロアルキル、場合によっては置換されたC3〜6シクロアルケニル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたヘテロアリール、場合によっては置換されたC2〜6ヘテロアリシクリル、からなる群から選択されるか;
または、R31とR32が一緒になって、それらが結合している窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキル基を形成するか;
または、R31とR32が一緒になって、それらが結合している炭素原子と共に、C3〜6シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基を形成する] - R1〜R16において場合によっては置換された前記置換基が、それぞれ独立して、−CN、ハロゲン、ハロアルキル、−O(C1〜6アルキル)、−NR31R32、−S(C1〜6アルキル)、−O(C1〜6ハロアルキル)からなる群から選択される置換基で置換されている、請求項1に記載の化合物。
- R1、R2、R3、およびR4が、それぞれ別個にかつ独立して、水素、場合によっては置換されたC1〜6アルキル、場合によっては置換されたC3〜6シクロアルキル、場合によっては置換されたC1〜6アルキル(C3〜6シクロアルキル)、ハロゲン、場合によっては置換されたC1〜6ハロアルキル、場合によっては置換されたC1〜6ハロアルコキシ、−CN、−C(=Z)R30、−C(=Z)OR30、−C(=Z)NR31R32、−C(R30)=NR31、−NR31R32、および−N=CR31R32からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
- R1、R2、R3、およびR4が、それぞれ、水素、フルオロ、およびクロロからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
- R5、R6、R7、およびR8が、それぞれ別個にかつ独立して、水素、場合によっては置換されたC1〜6アルキル、場合によっては置換されたC3〜6シクロアルキル、場合によっては置換されたC1〜6アルキル(C3〜6シクロアルキル)、ハロゲン、場合によっては置換されたC1〜6ハロアルキル、場合によっては置換されたC1〜6ハロアルコキシ、−CN、−C(=Z)R30、−C(=Z)OR30、−C(=Z)NR31R32、−C(R30)=NR31、−NR31R32、および−N=CR31R32からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
- R5、R6、R7、およびR8が、それぞれ、水素およびフルオロからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
- R10、R11、R12、R13,R14、R15、およびR16が、それぞれ別個にかつ独立して、水素、場合によっては置換されたC1〜6アルキル、場合によっては置換されたC3〜6シクロアルキル、場合によっては置換されたC1〜6アルキル(C3〜6シクロアルキル)、ハロゲン、場合によっては置換されたC1〜6ハロアルキル、場合によっては置換されたC1〜6ハロアルコキシ、−CN、−C(=Z)R30、−C(=Z)OR30、−C(=Z)NR31R32、−C(R30)=NR31、−NR31R32、および−N=CR31R32からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
- R10、R11、R12、R13、R14、R15、およびR16が、それぞれ、水素およびフルオロからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
- 隣接する炭素の上のR10、R11、R12、R13、R14、R15、およびR16の内の2個が一緒になって、それらが結合している2個の炭素と共に、二重結合を形成する、請求項1に記載の化合物。
- R20が、水素、場合によっては置換されたアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたヘテロアリール、場合によっては置換されたヘテロアリシクリル、およびハロアルキルからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
- R20が、水素およびメチルからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
- nが、2または3である、請求項1に記載の化合物。
- 以下のものからなる群から選択される化合物。
- 請求項1に記載の1種または複数の化合物、および薬学的に許容される希釈剤、賦形剤、または担体を含む、医薬組成物。
- 対象の炎症を抑制すること、神経因性疼痛を治療すること、アレルギー性結膜炎を治療すること、IL−4レベルを抑制すること、IFN−γレベルを低下させること、ドライアイを治療すること、またはIL−12レベルを向上させることに使用するための医薬品を調製するための、請求項1に記載の化合物の使用。
- 前記化合物がERβアゴニストである、請求項15に記載の使用。
- 前記炎症が、眼の中に存在するか、消化管の中に存在するか、
眼瞼浮腫、充血、結膜浮腫、流涙をもたらすか、
または関節炎に起因するか、
もしくは、ブドウ膜炎、眼瞼炎、マイボーム腺炎、緑内障、ドライアイ、もしくは黄斑変性症からなる群から選択される眼科的障害に起因するか、
または、シェーグレン症候群、眼球瘢痕性類天疱瘡およびエリテマトーデスから選択される全身性炎症性疾患の眼球における発現である、請求項15に記載の使用。 - 前記炎症が急性または慢性の炎症であり、前記神経因性疼痛が、外傷性神経損傷、多発性硬化症、卒中、脊髄空洞症、てんかん、脊髄損傷、および癌の群から選択される病状に伴うものである、請求項15に記載の使用。
- 前記医薬品が、局所的、腹腔内的、経口的、または全身的に投与されるように調製される、請求項15に記載の使用。
- 前記神経因性疼痛が、痛覚過敏、異痛症、幻肢痛、帯状疱疹後神経痛、反射性交感神経性ジストロフィー、カウザルギー、複合性局所性疼痛症候群II、有痛性HIV関連神経障害、および糖尿病性神経障害の群から選択される、請求項15に記載の使用。
- 前記痛覚過敏が、触覚過敏である、請求項20に記載の使用。
- 炎症性腸症候群;クローン病;潰瘍性直腸炎もしくは大腸炎;前立腺肥大症;子宮平滑筋肉腫;乳癌;子宮内膜癌腫;多嚢胞性卵巣症候群;子宮内膜ポリープ;良性乳房疾患;腺筋症;卵巣癌腫;悪性黒色腫;前立腺癌腫;結腸癌;脳腫瘍(グリア芽腫、星状細胞腫、グリオーム、または髄膜腫を含む);前立腺炎;間質性膀胱炎;骨密度低下(骨粗鬆症または骨減少症を含む);異コレステロール血症;異脂肪血症;心血管疾患;アテローム性動脈硬化症;高血圧症;末梢血管疾患;再狭窄;血管攣縮;神経変性障害(アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、またはその他の痴呆症を含む);認知低下;卒中;不安;膣萎縮症;外陰部萎縮症;萎縮性膣炎;膣乾燥症;掻痒症;性交疼痛症;頻尿;尿失禁;尿路感染症;血管運動神経性症状(顔面紅潮またはほてりを含む);関節炎(慢性関節リウマチ、骨関節炎、または関節症子宮内膜症を含む);乾癬;皮膚炎;喘息;胸膜炎;多発性硬化症;全身性エリテマトーデス;ブドウ膜炎;敗血症;出血性ショック;II型糖尿病;急性または慢性の炎症;急性または慢性の疼痛;肺障害(喘息または慢性閉塞性肺疾患を含む);眼科的障害(緑内障、ドライアイ、または黄斑変性症を含む);ならびにフリーラジカルにより誘発される疾病状態、
からなる群から選択される障害を治療または予防するために使用される医薬品を調製するための、請求項1に記載の化合物の使用。 - 対象における、ホルモン代償療法、コレステロール、トリグリセリド、もしくはLDLのレベルの抑制、認知障害の治療、または神経保護、避妊、癌の治療または予防に使用するための医薬品を調製するための、請求項1に記載の化合物の使用。
- 前記癌が、直腸結腸癌、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、および子宮癌からなる群から選択される、請求項23に記載の使用。
- 生体内で、1種または複数のエストロゲン受容体を調節する、あるいは特異的にアゴナイズすることに使用するための医薬品を調製するための、請求項1に記載の化合物の使用。
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