JP2007536238A - エストロゲン受容体で活性を持つ化合物 - Google Patents
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Abstract
【選択図】図1
Description
式中、nは、3、4、5及び6から成る群から選択される整数であり;
R1は、水素、C1〜C8の直鎖又は分枝鎖のアルキル、C1〜C8の直鎖又は分枝鎖のアルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリシクリル、スルホニル、C1〜C8の直鎖又は分枝鎖のパーハロアルキル、−C(=Z)R6、−C(=Z)OR6及び−C(=Z)N(R6)2から成る群から選択され;
R2、R2a、R2b、R2cはそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロアリシクリル、ヒドロキシ、ハロゲン、スルホニル、パーハロアルキル、−CN、−OR6、−NR6R6a、−NR6NR6aR6b、−NR6N=CR6aR6b、−N(R6)C(R6a)=NR6b、−C(=Z)R6、−C(=Z)OR6、−C(=Z)NR6R6a、−N(R6)−C(=Z)R6a、−N(R6)−C(=Z)NR6bR6a、−OC(=Z)R6、−N(R6)−S(=O)2R6a及び−SR6から成る群から別々に選択され;
各R3はそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロアリシクリル、ヒドロキシ、ハロゲン、スルホニル、パーハロアルキル、−CN、=O及び−OR6から成る群から別々に選択され、或いは存在せずに二重結合を提供し;
2つのR3基が、結合して、置換又は非置換のC3〜C9のシクロアルキル若しくはC3〜C9のヘテロアリシクリルを形成してもよく;
破線及び実線で表される結合は、単結合及び二重結合から成る群から選択される結合を表し;
R4、R4a、R4b、R4cはそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロアリシクリル、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、スルホニル、パーハロアルキル、−OR6、−NR6R6a、−NR6NR6aR6b、−NR6N=CR6aR6b、−N(R6)C(R6a)=NR6b、−CN、−C(=Z)R6、−C(=Z)OR6、−C(=Z)NR6R6a、−S(=Z)NR6R6a、−N(R6)−C(=Z)R6a、−N(R6)C(=Z)NR6bR6a、−OC(=Z)R6、−N(R6)−S(=O)2R6a及び−SR6から成る群から選択され;
R4a及びR4bは、結合して、アリール、ヘテロアリール又はヘテロアリシクリルを形成してもよく;
R5は、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロゲン、−CN、−SR6、スルホニル、−C(=O)NR6R6a、−C(=O)R6、−NR6R6a、−COOR6及びパーハロアルキルから成る群から選択され;
Zは、酸素又はイオウであり;
R6、R6a及びR6bはそれぞれ、水素、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のアルケニル、置換又は非置換のアルキニル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のシクロアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、及び置換又は非置換のヘテロアリシクリルから成る群から選択され;
ただし、該化合物は以下から成る群から選択される化合物ではない。
該方法は、治療すること又は予防することを必要とする対象を同定すること;及び
薬学上有効量の式Iの化合物又はその薬学上許容可能な塩もしくはプロドラッグを対象に投与することを含み;
nは、3、4、5及び6から成る群から選択される整数であり;
R1は、水素、C1〜C8の直鎖又は分枝鎖のアルキル、C1〜C8の直鎖又は分枝鎖のアルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリシクリル、スルホニル、C1〜C8の直鎖又は分枝鎖のパーハロアルキル、−C(=Z)R6、−C(=Z)OR6及び−C(=Z)N(R6)2から成る群から選択され;
R2、R2a、R2b、R2cはそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロアリシクリル、ヒドロキシ、ハロゲン、スルホニル、パーハロアルキル、−CN、−OR6、−NR6R6a、−NR6NR6aR6b、−NR6N=CR6aR6b、−N(R6)C(R6a)=NR6b、−C(=Z)R6、−C(=Z)OR6、−C(=Z)NR6R6a、−N(R6)−C(=Z)R6a、−N(R6)−C(=Z)NR6bR6a、−OC(=Z)R6、−N(R6)−S(=O)2R6a及び−SR6から成る群から別々に選択され;
各R3はそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロアリシクリル、ヒドロキシ、ハロゲン、スルホニル、パーハロアルキル、−CN、=O及び−OR6から成る群から別々に選択され、或いは存在せずに二重結合を提供し;
2つのR3基が、結合して、置換又は非置換のC3〜C9のシクロアルキル若しくはC3〜C9のヘテロアリシクリルを形成してもよく;
破線及び実線で表される結合は、単結合及び二重結合から成る群から選択される結合を表し;
R4、R4a、R4b、R4cはそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロアリシクリル、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、スルホニル、パーハロアルキル、−OR6、−NR6R6a、−NR6NR6aR6b、−NR6N=CR6aR6b、−N(R6)C(R6a)=NR6b、−CN、−C(=Z)R6、−C(=Z)OR6、−C(=Z)NR6R6a、−S(=Z)NR6R6a、−N(R6)−C(=Z)R6a、−N(R6)C(=Z)NR6bR6a、−OC(=Z)R6、−N(R6)−S(=O)2R6a及び−SR6から成る群から選択され;
R4a及びR4bは、結合して、アリール、ヘテロアリール又はヘテロアリシクリルを形成してもよく;
R5は、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロゲン、−CN、−SR6、スルホニル、−C(=O)NR6R6a、−C(=O)R6、−NR6R6a、−COOR6及びパーハロアルキルから成る群から選択され;
Zは、酸素又はイオウであり;
R6、R6a及びR6bはそれぞれ、水素、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のアルケニル、置換又は非置換のアルキニル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のシクロアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、及び置換又は非置換のヘテロアリシクリルから成る群から選択される。
ホルモン置換を必要とする対象を同定すること;及び
薬学上有効量の式Iの化合物又はその薬学上許容可能な塩若しくはプロドラッグを該対象に投与することを含み、
nは、3、4、5及び6から成る群から選択される整数であり;
R1は、水素、C1〜C8の直鎖又は分枝鎖のアルキル、C1〜C8の直鎖又は分枝鎖のアルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリシクリル、スルホニル、C1〜C8の直鎖又は分枝鎖のパーハロアルキル、−C(=Z)R6、−C(=Z)OR6及び−C(=Z)N(R6)2から成る群から選択され;
R2、R2a、R2b、R2cはそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロアリシクリル、ヒドロキシ、ハロゲン、スルホニル、パーハロアルキル、−CN、−OR6、−NR6R6a、−NR6NR6aR6b、−NR6N=CR6aR6b、−N(R6)C(R6a)=NR6b、−C(=Z)R6、−C(=Z)OR6、−C(=Z)NR6R6a、−N(R6)−C(=Z)R6a、−N(R6)−C(=Z)NR6bR6a、−OC(=Z)R6、−N(R6)−S(=O)2R6a及び−SR6から成る群から別々に選択され;
各R3はそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロアリシクリル、ヒドロキシ、ハロゲン、スルホニル、パーハロアルキル、−CN、=O及び−OR6から成る群から別々に選択され、或いは存在せずに二重結合を提供し;
2つのR3基が、結合して、置換又は非置換のC3〜C9のシクロアルキル若しくはC3〜C9のヘテロアリシクリルを形成してもよく;
破線及び実線で表される結合は、単結合及び二重結合から成る群から選択される結合を表し;
R4、R4a、R4b、R4cはそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロアリシクリル、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、スルホニル、パーハロアルキル、−OR6、−NR6R6a、−NR6NR6aR6b、−NR6N=CR6aR6b、−N(R6)C(R6a)=NR6b、−CN、−C(=Z)R6、−C(=Z)OR6、−C(=Z)NR6R6a、−S(=Z)NR6R6a、−N(R6)−C(=Z)R6a、−N(R6)C(=Z)NR6bR6a、−OC(=Z)R6、−N(R6)−S(=O)2R6a及び−SR6から成る群から選択され;
R4a及びR4bは、結合して、アリール、ヘテロアリール又はヘテロアリシクリルを形成してもよく;
R5は、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロゲン、−CN、−SR6、スルホニル、−C(=O)NR6R6a、−C(=O)R6、−NR6R6a、−COOR6及びパーハロアルキルから成る群から選択され;
Zは、酸素又はイオウであり;
R6、R6a及びR6bはそれぞれ、水素、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のアルケニル、置換又は非置換のアルキニル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のシクロアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、及び置換又は非置換のヘテロアリシクリルから成る群から選択される。
低下させることを必要とする対象を同定すること;及び
薬学上有効量の式Iの化合物又はその薬学上許容可能な塩若しくはプロドラッグを該対象に投与することを含み、
nは、3、4、5及び6から成る群から選択される整数であり;
R1は、水素、C1〜C8の直鎖又は分枝鎖のアルキル、C1〜C8の直鎖又は分枝鎖のアルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリシクリル、スルホニル、C1〜C8の直鎖又は分枝鎖のパーハロアルキル、−C(=Z)R6、−C(=Z)OR6及び−C(=Z)N(R6)2から成る群から選択され;
R2、R2a、R2b、R2cはそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロアリシクリル、ヒドロキシ、ハロゲン、スルホニル、パーハロアルキル、−CN、−OR6、−NR6R6a、−NR6NR6aR6b、−NR6N=CR6aR6b、−N(R6)C(R6a)=NR6b、−C(=Z)R6、−C(=Z)OR6、−C(=Z)NR6R6a、−N(R6)−C(=Z)R6a、−N(R6)−C(=Z)NR6bR6a、−OC(=Z)R6、−N(R6)−S(=O)2R6a及び−SR6から成る群から別々に選択され;
各R3はそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロアリシクリル、ヒドロキシ、ハロゲン、スルホニル、パーハロアルキル、−CN、=O及び−OR6から成る群から別々に選択され、或いは存在せずに二重結合を提供し;
2つのR3基が、結合して、置換又は非置換のC3〜C9のシクロアルキル若しくはC3〜C9のヘテロアリシクリルを形成してもよく;
破線及び実線で表される結合は、単結合及び二重結合から成る群から選択される結合を表し;
R4、R4a、R4b、R4cはそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロアリシクリル、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、スルホニル、パーハロアルキル、−OR6、−NR6R6a、−NR6NR6aR6b、−NR6N=CR6aR6b、−N(R6)C(R6a)=NR6b、−CN、−C(=Z)R6、−C(=Z)OR6、−C(=Z)NR6R6a、−S(=Z)NR6R6a、−N(R6)−C(=Z)R6a、−N(R6)C(=Z)NR6bR6a、−OC(=Z)R6、−N(R6)−S(=O)2R6a及び−SR6から成る群から選択され;
R4a及びR4bは、結合して、アリール、ヘテロアリール又はヘテロアリシクリルを形成してもよく;
R5は、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロゲン、−CN、−SR6、スルホニル、−C(=O)NR6R6a、−C(=O)R6、−NR6R6a、−COOR6及びパーハロアルキルから成る群から選択され;
Zは、酸素又はイオウであり;
R6、R6a及びR6bはそれぞれ、水素、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のアルケニル、置換又は非置換のアルキニル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のシクロアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、及び置換又は非置換のヘテロアリシクリルから成る群から選択される。
治療又は神経保護を必要とする対象を同定すること;及び
薬学上有効量の式Iの化合物又はその薬学上許容可能な塩若しくはプロドラッグを該対象に投与することを含み、
nは、3、4、5及び6から成る群から選択される整数であり;
R1は、水素、C1〜C8の直鎖又は分枝鎖のアルキル、C1〜C8の直鎖又は分枝鎖のアルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリシクリル、スルホニル、C1〜C8の直鎖又は分枝鎖のパーハロアルキル、−C(=Z)R6、−C(=Z)OR6及び−C(=Z)N(R6)2から成る群から選択され;
R2、R2a、R2b、R2cはそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロアリシクリル、ヒドロキシ、ハロゲン、スルホニル、パーハロアルキル、−CN、−OR6、−NR6R6a、−NR6NR6aR6b、−NR6N=CR6aR6b、−N(R6)C(R6a)=NR6b、−C(=Z)R6、−C(=Z)OR6、−C(=Z)NR6R6a、−N(R6)−C(=Z)R6a、−N(R6)−C(=Z)NR6bR6a、−OC(=Z)R6、−N(R6)−S(=O)2R6a及び−SR6から成る群から別々に選択され;
各R3はそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロアリシクリル、ヒドロキシ、ハロゲン、スルホニル、パーハロアルキル、−CN、=O及び−OR6から成る群から別々に選択され、或いは存在せずに二重結合を提供し;
2つのR3基が、結合して、置換又は非置換のC3〜C9のシクロアルキル若しくはC3〜C9のヘテロアリシクリルを形成してもよく;
破線及び実線で表される結合は、単結合及び二重結合から成る群から選択される結合を表し;
R4、R4a、R4b、R4cはそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロアリシクリル、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、スルホニル、パーハロアルキル、−OR6、−NR6R6a、−NR6NR6aR6b、−NR6N=CR6aR6b、−N(R6)C(R6a)=NR6b、−CN、−C(=Z)R6、−C(=Z)OR6、−C(=Z)NR6R6a、−S(=Z)NR6R6a、−N(R6)−C(=Z)R6a、−N(R6)C(=Z)NR6bR6a、−OC(=Z)R6、−N(R6)−S(=O)2R6a及び−SR6から成る群から選択され;
R4a及びR4bは、結合して、アリール、ヘテロアリール又はヘテロアリシクリルを形成してもよく;
R5は、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロゲン、−CN、−SR6、スルホニル、−C(=O)NR6R6a、−C(=O)R6、−NR6R6a、−COOR6及びパーハロアルキルから成る群から選択され;
Zは、酸素又はイオウであり;
R6、R6a及びR6bはそれぞれ、水素、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のアルケニル、置換又は非置換のアルキニル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のシクロアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、及び置換又は非置換のヘテロアリシクリルから成る群から選択される。
nは、3、4、5及び6から成る群から選択される整数であり;
R1は、水素、C1〜C8の直鎖又は分枝鎖のアルキル、C1〜C8の直鎖又は分枝鎖のアルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリシクリル、スルホニル、C1〜C8の直鎖又は分枝鎖のパーハロアルキル、−C(=Z)R6、−C(=Z)OR6及び−C(=Z)N(R6)2から成る群から選択され;
R2、R2a、R2b、R2cはそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロアリシクリル、ヒドロキシ、ハロゲン、スルホニル、パーハロアルキル、−CN、−OR6、−NR6R6a、−NR6NR6aR6b、−NR6N=CR6aR6b、−N(R6)C(R6a)=NR6b、−C(=Z)R6、−C(=Z)OR6、−C(=Z)NR6R6a、−N(R6)−C(=Z)R6a、−N(R6)−C(=Z)NR6bR6a、−OC(=Z)R6、−N(R6)−S(=O)2R6a及び−SR6から成る群から別々に選択され;
各R3はそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロアリシクリル、ヒドロキシ、ハロゲン、スルホニル、パーハロアルキル、−CN、=O及び−OR6から成る群から別々に選択され、或いは存在せずに二重結合を提供し;
2つのR3基が、結合して、置換又は非置換のC3〜C9のシクロアルキル若しくはC3〜C9のヘテロアリシクリルを形成してもよく;
破線及び実線で表される結合は、単結合及び二重結合から成る群から選択される結合を表し;
R4、R4a、R4b、R4cはそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロアリシクリル、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、スルホニル、パーハロアルキル、−OR6、−NR6R6a、−NR6NR6aR6b、−NR6N=CR6aR6b、−N(R6)C(R6a)=NR6b、−CN、−C(=Z)R6、−C(=Z)OR6、−C(=Z)NR6R6a、−S(=Z)NR6R6a、−N(R6)−C(=Z)R6a、−N(R6)C(=Z)NR6bR6a、−OC(=Z)R6、−N(R6)−S(=O)2R6a及び−SR6から成る群から選択され;
R4a及びR4bは、結合して、アリール、ヘテロアリール又はヘテロアリシクリルを形成してもよく;
R5は、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロゲン、−CN、−SR6、スルホニル、−C(=O)NR6R6a、−C(=O)R6、−NR6R6a、−COOR6及びパーハロアルキルから成る群から選択され;
Zは、酸素又はイオウであり;
R6、R6a及びR6bはそれぞれ、水素、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のアルケニル、置換又は非置換のアルキニル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のシクロアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、及び置換又は非置換のヘテロアリシクリルから成る群から選択される。
変調又は作動を必要とする対象を同定すること;及び
薬学上有効量の式Iの化合物又はその薬学上許容可能な塩若しくはプロドラッグを該対象に投与することを含み、
nは、3、4、5及び6から成る群から選択される整数であり;
R1は、水素、C1〜C8の直鎖又は分枝鎖のアルキル、C1〜C8の直鎖又は分枝鎖のアルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリシクリル、スルホニル、C1〜C8の直鎖又は分枝鎖のパーハロアルキル、−C(=Z)R6、−C(=Z)OR6及び−C(=Z)N(R6)2から成る群から選択され;
R2、R2a、R2b、R2cはそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロアリシクリル、ヒドロキシ、ハロゲン、スルホニル、パーハロアルキル、−CN、−OR6、−NR6R6a、−NR6NR6aR6b、−NR6N=CR6aR6b、−N(R6)C(R6a)=NR6b、−C(=Z)R6、−C(=Z)OR6、−C(=Z)NR6R6a、−N(R6)−C(=Z)R6a、−N(R6)−C(=Z)NR6bR6a、−OC(=Z)R6、−N(R6)−S(=O)2R6a及び−SR6から成る群から別々に選択され;
各R3はそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロアリシクリル、ヒドロキシ、ハロゲン、スルホニル、パーハロアルキル、−CN、=O及び−OR6から成る群から別々に選択され、或いは存在せずに二重結合を提供し;
2つのR3基が、結合して、置換又は非置換のC3〜C9のシクロアルキル若しくはC3〜C9のヘテロアリシクリルを形成してもよく;
破線及び実線で表される結合は、単結合及び二重結合から成る群から選択される結合を表し;
R4、R4a、R4b、R4cはそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロアリシクリル、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、スルホニル、パーハロアルキル、−OR6、−NR6R6a、−NR6NR6aR6b、−NR6N=CR6aR6b、−N(R6)C(R6a)=NR6b、−CN、−C(=Z)R6、−C(=Z)OR6、−C(=Z)NR6R6a、−S(=Z)NR6R6a、−N(R6)−C(=Z)R6a、−N(R6)C(=Z)NR6bR6a、−OC(=Z)R6、−N(R6)−S(=O)2R6a及び−SR6から成る群から選択され;
R4a及びR4bは、結合して、アリール、ヘテロアリール又はヘテロアリシクリルを形成してもよく;
R5は、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロゲン、−CN、−SR6、スルホニル、−C(=O)NR6R6a、−C(=O)R6、−NR6R6a、−COOR6及びパーハロアルキルから成る群から選択され;
Zは、酸素又はイオウであり;
R6、R6a及びR6bはそれぞれ、水素、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のアルケニル、置換又は非置換のアルキニル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のシクロアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、及び置換又は非置換のヘテロアリシクリルから成る群から選択される。
nは、3、4、5及び6から成る群から選択される整数であり;
R1は、水素、C1〜C8の直鎖又は分枝鎖のアルキル、C1〜C8の直鎖又は分枝鎖のアルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロ脂環式スルホニル、C1〜C8の直鎖又は分枝鎖のパーハロアルキル、−C(=Z)R6、−C(=Z)OR6及び−C(=Z)N(R6)2から成る群から選択され;
R2、R2a、R2b、R2cはそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロアリシクリル、ヒドロキシ、ハロゲン、スルホニル、パーハロアルキル、−CN、−OR6、−NR6R6a、−NR6NR6aR6b、−NR6N=CR6aR6b、−N(R6)C(R6a)=NR6b、−C(=Z)R6、−C(=Z)OR6、−C(=Z)NR6R6a、−N(R6)−C(=Z)R6a、−N(R6)−C(=Z)NR6bR6a、−OC(=Z)R6、−N(R6)−S(=O)2R6a及び−SR6から成る群から別々に選択され;
各R3はそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロアリシクリル、ヒドロキシ、ハロゲン、スルホニル、パーハロアルキル、−CN、=O及び−OR6から成る群から別々に選択され、又は存在せずに二重結合を提供し;
2つのR3基が、結合して、置換又は非置換のC3〜C9のシクロアルキル若しくはC3〜C9のヘテロアリシクリルを形成してもよく;
破線及び実線で表される結合は、単結合及び二重結合から成る群から選択される結合を表し;
R4、R4a、R4b、R4cはそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロアリシクリル、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、スルホニル、パーハロアルキル、−OR6、−NR6R6a、−NR6NR6aR6b、−NR6N=CR6aR6b、−N(R6)C(R6a)=NR6b、−CN、−C(=Z)R6、−C(=Z)OR6、−C(=Z)NR6R6a、−S(=Z)NR6R6a、−N(R6)−C(=Z)R6a、−N(R6)C(=Z)NR6bR6a、−OC(=Z)R6、−N(R6)−S(=O)2R6a及び−SR6から成る群から別々に選択され;
R4a及びR4bは、結合して、アリール、ヘテロアリール又はヘテロアリシクリルを形成してもよく;
R5は、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロゲン、−CN、−SR6、スルホニル、−C(=O)NR6R6a、−C(=O)R6−NR6R6a、−COOR6及びパーハロアルキルから成る群から選択され;
Zは、酸素又はイオウであり;
R6、R6a及びR6bはそれぞれ、水素、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のアルケニル、置換又は非置換のアルキニル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のシクロアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、及び置換又は非置換のヘテロアリシクリルから成る群から選択される。
一部の実施態様では、化合物は式Iに従って提供されるが、以下から成る群から選択される化合物を除外する。
nは、3、4、及び5から成る群から選択される整数であり;
R1は、水素、C1〜C4の直鎖又は分枝鎖のアルキル、C1〜C4の直鎖又は分枝鎖のアルケニル、C1〜C4の直鎖又は分枝鎖のパーハロアルキル及び置換又は非置換のアリールから成る群から選択され;
R2、R2a、R2b、R2cはそれぞれ、水素、C1〜C5の直鎖又は分枝鎖のアルキル、C1〜C5のアルケニル、ヒドロキシ、ハロゲン、スルホニル、パーハロアルキル、−CN、−OR6、−C(=O)R6、−C(=O)OR6、−C(=O)NR6R6a、−N(R6)C(=O)R6a、−N(R6)−S(=O)2R6a、−OC(=O)R6及び−SR6から成る群から選択され;
各R3はそれぞれ、水素、C1〜C5の直鎖又は分枝鎖のアルキル、C1〜C5のアルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヒドロキシ、ハロゲン、スルホニル、パーハロアルキル、−CN、=O及び−OR6から成る群から選択され、又は存在せずに二重結合を提供し;
R4、R4a、R4b、R4cはそれぞれ、水素、C1〜C5の直鎖又は分枝鎖のアルキル、C1〜C5のアルケニル、ヒドロキシ、ハロゲン、スルホニル、パーハロアルキル、−OR6、−CN、−C(=O)R6、−C(=O)OR6、−C(=O)NR6R6a、−S(=O)2NR6R6a、−N(R6)−C(=O)R6a、−OC(=Z)R6、−N(R6)−S(=O)2R6a及び−SR6から成る群から選択され;
R5は、水素、C1〜C5の直鎖又は分枝鎖のアルキル、ハロゲン、−CN、−SR6、スルホニル、−OCF3及びパーハロアルキルから成る群から選択される。
nは3であり;
R1は、水素、C1〜C5の直鎖又は分枝鎖のアルキル、置換又は非置換のアリールから成る群から選択され;
R2、R2a、R2b、R2cはそれぞれ、水素、C1〜C5の直鎖又は分枝鎖のアルキル、F、Cl、Br、パーハロアルキル、−CN、−OR6、−C(=O)及び−SR6から成る群から選択され;
各R3はそれぞえ、水素、C1〜C5の直鎖又は分枝鎖のアルキル、C1〜C5のアルケニル、シクロアルキル、ハロゲン、パーハロアルキル、−CN、及び−OR6から成る群から選択され、又は存在せずに二重結合を提供し;
各R4、R4a、R4b、R4cはそれぞれ、水素、C1〜C5の直鎖又は分枝鎖のアルキル、ハロゲン、スルホニル、パーハロアルキル、−OR6、−CN、−N(R6)−S(=O)2R6a及び−SR6から成る群から選択され;
R5は、水素、C1〜C5の直鎖又は分枝鎖のアルキル、F、Cl、−CN、−SR6、−OCF3及びCF3から成る群から選択される。
特定しない限り、たとえば、制限なく、R、Ra及びRbのような「R」基は、これらの基が本明細書で定義されるとき、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール(環の炭素原子で指示された基に結合する)及びヘテロアリシクリル(同様に、環の炭素原子で指示された基に結合する)から成る群から独立して選択される。2つの「R」基が同一の原子に共有結合していれば、そのときは、それらは、シクロアルキル基又はヘテロアリシクリル基を形成するように一緒に結合してもよい。
本発明の化合物に対する一般的な合成経路をスキーム1〜5に示す。示される経路は、単に説明的なものであって、いかなる様態においても本発明の範囲を制限することを意図するものでもなければ、それらをそのように解釈するものでもない。当業者は、開示された合成の改変を認識することができ、本明細書の開示に基いて代替経路を考案することができるが、そのような改変及び代替経路はすべて本発明の範囲内である。
手順1(AP1):電子スプレーイオン化インターフェースを装備したZMD単一四極質量分析装置から成る調製用/分析用併用のウォーターズ/マイクロマスシステムで分析を行った。HPLCシステムは、オンライン脱気、2700試料のマネージャー及び996PDA検知器付きのウォーターズ600勾配ポンプから成った。
GC方法50を用いた。方法50は、50℃で開始し、20℃/分で250℃まで勾配を有し、次いで5分間温度を保持する。キャピラリーS/SL吸気口及びEPC設定でのFIDを付けたアグリエント6850シリーズGCシステムで分析を行った。カラムは、30mx0.32mmx0.25μmのHP5カラムだった。
McMurry and Scott (McMurry J.E. Scott W.J., tetrahedron Letters 1983, 979-982)による文献的手順に従ってトリフルオロメタンスルホネートを調製した。
4−イソプロピル−シクレヘキセニル−1−トリフルオロメタンスルホネート
1−シクロヘキセニル−トリフルオロメタンスルホネート
4−トリフルオロメチル−シクロヘキセニル−1−トリフルオロメタンスルホネート
1−シクロヘプテニル−1−トリフルオロメタンスルホネート
適当なボロン酸(4.4ミリモル)を無水THF(20mL)に溶解し、シクロヘキセニルトリフレート(4.0ミリモル)及びKF(13.2ミリモル)を加えた。溶液を脱気し、アルゴンのもとに保持し、PbCl2(dppt)(65.3mg、0.08ミリモル)を加えた。反応物を室温で振盪し、その後、セライトを介してろ過し、EtOAcですすいで、カラムクロマトグラフィ(シリカ、ヘキサン)に供した。
2,6−ジフルオロフェニルシクロヘキセン
GP2に従って、標題の化合物を調製した。粗収量:596mg(3.07ミリモル、77%)。1H−NMR(400MHz,CDCl3)d6.88−6.81(m、2H),6.78−6.73(m、1H),5.88(m、1H),2.26−2.23(m、2H),2.13−2.09(m、2H),1.68−1.64(m、2H),1.61−1.57(m、2H)。GC分析(方法50):Rt=2.77分、91%。
GP2に従って、標題の化合物を調製した。粗収量:290mg(1.49ミリモル、37%)。1H−NMR(400MHz,CDCl3)d7.12(ddd、1H,J=8.6Hz,6.6Hz,6.6Hz),6.77−6.68(m、2H),5.82(m、1H),2.29−2.25(m、2H),2.16−2.11(m、2H),1.73−1.59(m、4H)。GC分析(方法50):Rt=2.62分、98%。
GP2に従って、標題の化合物を調製した。粗収量:701mg(3.32ミリモル、83%)。1H−NMR(400MHz,CDCl3)d7.15(dd,1H,J=6.65Hz,2.74Hz),7.06(m,1H),6.88(dd,1H,J=10.27Hz,8.70Hz),5.90(m,1H),2.28−2.26(m,2H),2.17−2.13(m,2H),1.71−1.67(m,2H),1.65−1.60(m,2H)。GC分析:Rt=3.88分、94%。
1−(1−シクロヘキセン−1−イル)−3−メトキシ−ベンゼン
乾燥し、アルゴンで置換した2口フラスコにて、トリス(ジベンジリデデアセトン)ジパラジウム(275mg、0.3ミリモル)及びトリ−2−フリルホスフィン(278mg、1.2ミリモル)をN−メチルピロリドンに溶解した。ヨウ化テトラブチルアンモニウム(2.21g、6.0ミリモル)及び1−シクロヘキセニル−1−トリフルオロメタンスルホネート(1.85g、6.0ミリモル)を反応混合物に加え、次いで、臭化フェニル亜鉛(12mL、1.0M、12ミリモル)を加え、室温で一晩、反応混合物を撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液にて反応を止めた。セライトを介して生成物をろ過し、酢酸エチルに溶解し、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、減圧下で濃縮した。標題の化合物を得、フラッシュクロマトグラフィ(シリカ、ヘプタン中0〜10%のEtOAc)で精製した。収量:700mg。1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.23(t,J=7.8Hz,1H),7.04(d,J=7.8Hz,1H),6.98(s,1H),6.81(d,J=7.8Hz,1H),6.18−6.17(m,1H),3.82(s,3H),2.45−2.42(m,2H),2.24−2.21(m,2H),1.83−1.79(m,2H),1.72−1.68(m,2H)。
4−(トリフルオロメチル)−1−シクロヘキセン−1−イル−ベンゼン
1−フルオロ−4−[4−(トリフルオロメチル)−1−シクロヘキセン−1−イル]−ベンゼン
1−フルオロ−3−[4−(トリフルオロメチル)−1−シクロヘキセン−1−イル]−ベンゼン
GP3に従って、1−シクロヘキセニル−1−トリフルオロメタンスルホネート(1.84g、8.0ミリモル)及び臭化2−フルオロフェニル亜鉛(16mL,1.0M、32ミリモル)から標題の化合物を調製した。フラッシュクロマトグラフィ(シリカ、ヘプタン)で生成物を精製した。収量:678mg。1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.30−6.97(m、4H),5.96−5.90(m、1H),2.40−2.33(m、2H),2.23−2.18(m、2H),1.79−1.70(m、2H),1.70−1.64(m、2H)。
4−(1−シクロヘキセン−1−イル)−1,2−ジフルオロ−ベンゼン
GP3に従って、1−シクロヘキセニル−1−トリフルオロメタンスルホネート(1.84g、8.0ミリモル)及び臭化3,5−ジフルオロフェニル亜鉛(32mL,0.5M、16ミリモル)から標題の化合物を調製した。フラッシュクロマトグラフィ(シリカ、ヘプタン)で生成物を精製した。収量:934mg。GC−FID Rt:2.96分(方法50)。
GP3に従って、4−(1−i−プロピル)−1−シクロヘキセニル−1−トリフルオロメタンスルホネート(2.18g、8.0ミリモル)及びヨウ化2−フルオロフェニル亜鉛(32mL,0.5M、16ミリモル)から標題の化合物を調製した。フラッシュクロマトグラフィ(シリカ、ヘプタン)で生成物を精製した。収量:1.15g。1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.30−7.01(m、4H),5.97−5.93(m、1H),2.51−1.34(m、8H),0.98−0.88(m、6H)。
GP3に従って、4−(1−i−プロピル)−1−シクロヘキセニル−1−トリフルオロメタンスルホネート(2.18g、8.0ミリモル)及びヨウ化3−フルオロフェニル亜鉛(32mL,0.5M、16ミリモル)から標題の化合物を調製した。フラッシュクロマトグラフィ(シリカ、ヘプタン)で生成物を精製した。収量:902mg。1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.35−7.12(m、3H),6.92−6.87(m、1H),6.18−6.12(m、1H),2.51−1.35(m、8H),0.99−0.95(m、6H)。
GP3に従って、4−(1−i−プロピル)−1−シクロヘキセニル−1−トリフルオロメタンスルホネート(2.18g、8.0ミリモル)及び臭化2−メトキシフェニル亜鉛(16mL,1.0M、16ミリモル)から標題の化合物を調製した。フラッシュクロマトグラフィ(シリカ、ヘプタン)で生成物を精製した。収量:1.63g。GC−FID Rt:6.07分(方法50)。
シクロヘプタノン及び塩化フェニルマグネシウムを用いて以下に例示するようにビニル芳香族化合物を調製した。
1−フェニルシクロヘプタン、一般的手順4(GP4)
上述のGP4及びGP3に従って、1−(3−フルオロフェニル)−シクロヘプテンを調製し、カラムクロマトグラフィにより単離した。1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.27−7.20(m、1H),7.10(m、1H),7.0(m、1H),6.95−6.85(m、1H),6.10(t、1H,J=8.0Hz),2.6(m、2H),2.33−2.23(m、2H),1.89−1.8(m、2H),1.7−1.5(m、4H)。13C−NMR(100MHz,CDCl3)δ:163.0(d、J=242Hz),147.7(d、J=20Hz),144.3、131.7、129.7(d、J=20Hz),121.5、113.1(d、J=22Hz),112.7(d、J=22Hz),32.9、32.8、29.0、27.0、26.9。
1−(2−フルオロフェニル)−シクロヘプテン
上述のGP4及びGP3に従って、1−(4−フルオロフェニル)−シクロヘプテンを調製し、カラムクロマトグラフィにより単離した。
上述のGP4及びGP3に従って、1−フェニルシクロオクテンを調製し、クーゲルロール蒸留(オーブン温度120〜140℃、0.065トール)によって単離した。収量:1.5g(60%)。
AuCl3(7.6mg、0.025ミリモル)とAgOTf(19.3mg、0.075ミリモル)の混合物をジクロロメタン(2mL)中で30分間撹拌した。次いで、アニソール(54mg、0.5ミリモル)と1−フェニル−1−シクロヘキセン(158mg、1ミリモル)を順次加えた。得られた混合物を室温にて一晩撹拌した。減圧下で溶媒を蒸発させて130mgの粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィ(ヘプタン:酢酸エチル95:5)により90mgの無色の油状物を得た。Rf=0.33(ヘプタン:酢酸エチル95:5)1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.27−7.25(m,4H),7.19(d,2H,J=8.8Hz),7.12(m,1H),6.81(d,2H,J=8.8Hz),3.77(s,3H),2.30−2.20(m,4H),1.62−1.44(m,6H)。
4−(1−フェニルシクロヘキシル)フェノール(20mg、0.08ミリモル)をDMF(2mL)に溶解した。油中のNaHの懸濁液(60%、5mg、0.125ミリモル)を加えた。5分間撹拌した後、ヨウ化メチル(0.05mL、0.8ミリモル)を加えた。反応混合物を2時間撹拌し(出発物質の完全な変換を示す)、次いで、水(10mL)で反応を止めた。ジクロロメタン(10mL)を加えた。混合物を振盪し、有機相を分離し、乾燥し(Na2SO4)、シロップに濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ(溶出液:ジクロロメタン)による後処理の後、標題の生成物を得た。収量:定量的に20mg。LC−MS純度(UV/MS):100/−。Rt:6.48分。1H−NMRのデータは、上記のデータに合致した。
4−(1−フェニルシクロヘキシル)フェノール(ERB−002)
1−フェニル−1−シクロヘキセン(1g、3.6ミリモル)とフェノール(1.5g、15.9ミリモル)とBF3H3PO4(0.05mL)とを混合し、80℃で一晩振盪した。ジクロロメタン(30mL)を加え、有機相を飽和NaHCO3(水溶液)(10mLで2回)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。メタノールと水の混合物から標題の化合物を結晶化した。収量:1040mg。1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.28−7.25(m,4H),7.16−7.10(m,3H),6.75−6.70(m,2H),4.51(br,s,1H),2.28−2.22(m,4H),1.60−1.52(m,4H),1.52−1.45(m,2H)。13C−NMR(100MHz,CDCl3)δ:153.25、149.15、141.22、128.63、128.39、127.29、125.55、115.21、45.89、37.50、26.63、23.14。LC−MS純度(UV/MS):100/100%。Rt:5.07分。M−1:251.62。
GP5に従って、1−(シクロヘキセン−1−イル)−2−フルオロベンゼン(400mg、1.99ミリモル)から標題の化合物を調製した。収量:0.488g、白色粉末。1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.40(ddd,2.3Hz,8.1Hz,8.3Hz,1H),7.18−7.06(m,3H),6.88(ddd,2.3Hz,8.1Hz,12.7Hz,1H),6.74−6.69(m,2H),4.51(br,s,1H),2.48−2.36(m,2H),2.22−2.13(m,2H),1.67−1.41(m,6H)。LC−MS純度(UV/MS):100/100%。Rt:4.98分。M−1:269.16。
GP5に従って、1−(シクロヘキセン−1−イル)−3,5−ジフルオロベンゼン(400mg、1.99ミリモル)から標題の化合物を調製した。収量:330mg、白色粉末。LC−MS純度(UV/MS):100/100%。Rt:5.08分。M−1:287.17。
GP5に従って、1−(シクロヘキセン−1−イル)−3,4−ジフルオロベンゼン(400mg、1.99ミリモル)から標題の化合物を調製した。収量:230mg、白色粉末。1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.18−7.12(m,2H),7.12−6.95(m,3H),6.84−6.76(m,2H),5.44(br,s,1H),2.40−2.05(m,4H),1.67−1.30(m,6H)。LC−MS純度(UV/MS):100/100%。Rt:5.08分。M−1:287.22。
GP5に従って、1−(シクロヘキセン−1−イル)−2,6−ジフルオロベンゼン(200mg、1.0ミリモル)から標題の化合物を調製した。収量:218mg、白色粉末。1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.24−7.18(m,2H),7.18−6.98(m,1H),6.82−6.76(m,2H),6.72−6.68(m,2H),5.48(br,s,1H),2.85−2.76(m,2H),1.95−1.85(m,2H),1.76−1.64(m,2H),1.64−1.34(m,4H)。LC−MS純度(UV/MS):100/100%。Rt:5.08分。M−1:287.60。
GP5に従って、[4−(トリフルオロメチル)−1−シクロヘキセン−1−イル]−ベンゼン(200mg、1.0ミリモル)から標題の化合物を調製した。収量:228mg。
GP5に従って、4−フルオロ−[4−(トリフルオロメチル)−1−シクロヘキセン−1−イル]−ベンゼン(200mg、1.0ミリモル)から標題の化合物を調製した。収量:221mg。
GP5に従って、4−フルオロ−[4−(トリフルオロメチル)−1−シクロヘキセン−1−イル]−ベンゼン(200mg、1.0ミリモル)から標題の化合物を調製した。収量:221mg。フラッシュクロマトグラフィによりジアステレオマーを分離した。
GP5に従って、1−フルオロ−2−[4−(1−i−プロピル)−1−シクロヘキセン−1−イル]−ベンゼン(200mg、1.0ミリモル)から標題の化合物を調製した。収量:180mg。フラッシュクロマトグラフィによりジアステレオマーを分離した。
GP5に従って、1−フルオロ−3−[4−(1−i−プロピル)−1−シクロヘキセン−1−イル]−ベンゼン(200mg、1.0ミリモル)から標題の化合物を調製した。収量:150mg。フラッシュクロマトグラフィによりジアステレオマーを分離した。
(ERB−038)
GP5に従って、1−メトキシ−3−[4−(1−i−プロピル)−1−シクロヘキセン−1−イル]−ベンゼン(200mg、1.0ミリモル)から標題の化合物を調製した。フラッシュクロマトグラフィによりジアステレオマーを分離した。
40%〜70%の収率で、GP5に従って、標題の化合物を調製した。LC−MS純度(UV/MS):100/100%。Rt:5.35分。1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.28−7.10(m,5H),7.04(d,2H,J=8.8Hz),6.70(d,2H,J=8.8Hz),4.55(s,1H),2.35−2.20(m,4H),1.78−1.60(m,4H),1.60−1.50(m,4H)。
40%〜70%の収率で、GP5に従って、標題の化合物を調製した。LC−MS純度(UV/MS):100/100%。Rt:9.89分。1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.15(m,2H),7.01(d,2H,J=8.7Hz),6.95(m,2H),6.75(d,2H,J=8.7Hz),4.55(br,s,1H),2.30−2.20(m,4H),1.75−1.40(m,8H)。
40%〜70%の収率で、GP5に従って、標題の化合物を調製した。LC−MS純度(UV/MS):86/100%。Rt:9.05分。1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.17−7.10(m,2H),6.96−6.70(m,3H),6.60(m,2H),5.15−4.85(m,2−3H),2.30−2.10(m,4H),1.70−1.40(m,8H)。
40%〜70%の収率で、GP5に従って、標題の化合物を調製した。LC−MS純度(UV/MS):99/93%。Rt:9.88分。1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.30−6.68(m,4H),7.12(d,2H,J=8.8Hz),6.74(d,2H,J=8.8Hz),4.55(s,1H),2.26(m,1H),2.0(m,1H),1.72−1.50(m,8H),1.30−1.10(m,2H)。
40%〜70%の収率で、GP5に従って、標題の化合物を調製した。1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.44(m,1H),7.22−7.10(m,2H),7.02(d,2H,J=8.8Hz),6.92−6.86(m,1H),6.70(d,2H,J=8.8Hz),4.51(s,1H),2.42−2.26(m,4H),1.82−1.52(m,8H)。13C−NMR(100MHz,CDCl3)δ:161.7(d,J=249Hz),153.2、143.2、137.4(d,J=11Hz),128.0(d,J=5Hz),127.9(d,J=9Hz),127.7(2C),123.5(d,J=3Hz),116.8(d,J=24Hz),114.9(2C),48.7(d,J=2Hz),39.4(d,J=2Hz),30.6,24.6。
40%〜70%の収率で、GP5に従って、標題の化合物を調製した。1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.26−7.10(m,5H),7.09(d,2H,J=8.8Hz),6.71(d,2H,J=8.8Hz),2.34−2.28(m,4H),1.68−1.54(m,6H),1.46−1.38(m,4H)。
40%〜70%の収率で、GP5に従って、標題の化合物を調製した。1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.28−7.10(m,5H),6.76−6.72(m,1H),6.67−6.63(m,2H),4.90(bs,1H),2.30−2.10(m,4H),1.8−1.4(m,8H)。
40%〜70%の収率で、GP5に従って、標題の化合物を調製した。LC−MS純度(UV/MS):94/100%。Rt:10.37分。
4−(1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−シクロヘキシル)−フェノール(ERB−011)
40%〜70%の収率で、GP5に従って、標題の化合物を調製した。1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.14(d,2H,J=8.8Hz),7.14−7.06(m,1H),6.83(m,2H),6.73(d,2H,J=8.0Hz),4.50(s,1H),2.35(m,2H),2.20(m,2H),1.66−1.40(m,6H)。
40%〜70%の収率で、GP5に従って、標題の化合物を調製した。1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.38(dd,1H,J=8.0Hz,4.4Hz),7.17−7.09(m,1H),7.14(d,2H,J=8.4Hz),6.86−6.74(m,1H),6.73(d,2H,J=8.4Hz),4.58(s,1H),2.33(m,2H),2.21(m,2H),1.54(m,6H)。
室温で撹拌されている無水THF(2mL)中の4−(1−フェニルシクロヘキシル)フェノール(311mg、1.23ミリモル)の溶液に、THF(2mL)に溶解されたBocValOH(295mg、1.36ミリモル)を加えた。DIC(231μL、1.48ミリモル)のTHF(2mL)溶液を一滴ずつ加え、数分後に沈殿を生じた。5分後、DMAP(166mg、1.36ミリモル)を加え、撹拌を19時間継続した。反応混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ(溶出液:ヘプタン中のEtOAc、0〜10%)で精製して517mg(1.14ミリモル、93%)の無色の油状物を得た。LC−MS純度(UV/MS):100/100%。Rt:6.77分。M+18:469.53。
室温で撹拌されているtert−ブチル1−((4−(1−フェニルシクロヘキシル)カルボニル)−2−メチルプロピルカルバメート(142mg、0.31ミリモル)の無水DCM(3mL)溶液にTFA(300μL)を加えて、気体を発生させた。撹拌を継続した。1時間後、減圧下で反応混合物を濃縮して96mg(0.21ミリモル、67%)の無色の油状物を得た。LC−MS純度(UV/MS):92/97%。Rt:5.45分。M+1:352.49。1H−NMR(400MHz,CDCl3):11.12(br,s),7.76(br,s),7.29(d,2H,J=8.8Hz),7.27(d,4H,J=4.8Hz),7.13−7.16(m,1H),6.95(d,2H,J=8.8Hz),6.16(d,1H,J=4.0Hz),2.40−2.48(m,1H),2.18−2.33(m,4H),1.50−1.58(m,6H),1.05−1.08(m,6H)。
室温で撹拌されている無水THF(2mL)中のPS−カルボジイミド(1.2g、1.32ミリモル)と4−(シクロヘキシル−フェニル)メチル−ヒドロキシベンゼン(152mg、0.60ミリモル)の混合物に、THF(2mL)に溶解されたBocValOH(285mg、0.90ミリモル)を加えた。5分後、DMAP(81mg、0.66ミリモル)を加え、撹拌を47時間継続した。反応混合物をろ過し、減圧下で濃縮し、ヘプタン中のEtOAc(0〜25%)を用いたCCによって精製して297mg(0.54ミリモル、90%)の無色の油状物を得た。LC−MS純度(UV/MS):89/100%。Rt:7.61分。M+1:551.53。
室温で撹拌されている4’−(シクロヘキシル)−(フェニル)メチル−1’−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−[2−メチル]エチル)アセトキシベンゼン(297mg、0.54ミリモル)の無水DCM(3mL)溶液にTFA(300μL)を加えて、気体を発生させた。撹拌を継続した。1時間後、減圧下で反応混合物を濃縮し、異性体の混合物としても無色の油状物240mg(0.43ミリモル、79%)を得た。LC−MS純度(UV/MS):100/98%。Rt:4.64/4.95分。M+1:451.56。1H−NMR(400MHz,CDCl3):8.52(br,s),7.63(br,s),7.26−7.29(m,13H),7.12−7.16(m,1H),7.06(d,1H,J=7.6Hz),6.95(d,1H,J=8.8Hz),6.92(d,1H,J=8.8Hz),4.71−4.74(,1H),4.60−4.63(m,1H),4.17−4.21(m,2H),2.44(m,1H),2.16−2.41(m,12H),1.47−1.57(m,12H),0.98−1.05(m,24H)。
4−(1−フェニル−シクロヘキシル)フェノール(600mg、2.38ミリモル)を酢酸(10mL)に溶解した。N−ヨードスクシンイミド(537mg、2.38ミリモル)を加えた。混合物を4時間撹拌し、コンビフラッシュ(10gのカラム、ヘプタン中の0〜10%の酢酸エチル)で後処理した。718mg(80%)の所望の生成物、90mg(7.5%)の2,6−ジヨード−4−(1−フェニル−シクロヘキシル)−フェノール及び20mg(3%)の出発材料が単離された。
氷冷した2−ヨード−4−(1−フェニル−シクロヘキシル)−フェノール(400mg、1.06ミリモル)のDMF(10mL)溶液に、NaH(鉱物油中60%、60mg、1.50ミリモル)を加えた。ヨウ化メチル(125μL、2.0ミリモル)を加えた。反応温度を室温にした。混合物を2時間撹拌し、次いで、水10mLで反応を止め、ジクロロメタン(20mLで2回)で抽出した。集めた有機相を乾燥し(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。残留物を水(20mL)に溶解し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を乾燥し(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。シロップ(430mg)の1H−NMRは、メチルエーテルへの完全な変換を示した。1H−NMR(400MHz,CDCl3):7.71(d,1H,J=2.1Hz),7.32−7.25(m,4H),7.18(dd,1H,J=2.1Hz),7.17−7.13(m,1H),6.72(d,1H,J=8.8Hz),3.83(s,3H),2.32−2.18(m,4H),1.62−1.44(m,6H)。
アルゴン雰囲気下、−78℃にて、2−ヨード−1−メトキシ−4−(1−フェニル−シクロヘキシル)−ベンゼン(200mg、0.51ミリモル)とN−フルオロ−ベンゼンスルホンイミド(320mg、1.02ミリモル)の無水THF(5mL)溶液に、ヘキサン中のn−ブチルリチウム(1mL、1.6M、1.6ミリモル)を一滴ずつ加えた。−78℃にて2時間、混合物を撹拌した。1時間後及び2時間後に行ったGCは、出発材料のさらなる変換はないことを示した。NH4Clの飽和溶液を加えた。混合物をジクロロメタン(20mLで2回)で抽出し、集めた有機相を乾燥し(Na2SO4)、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィで後処理した。単離した混合物の1H−NMRのスペクトルに従って、およそ75%の純度で所望の生成物を単離した。さらに精製することなく、混合物を次の反応に使用した。
アルゴン雰囲気下、−78℃にて、三臭化ボランのジクロロメタン溶液(1M、0.25mL、0.25ミリモル)に、粗精製した2−フルオロ−1−メトキシ−4−(1−フェニル−シクロヘキシル)−ベンゼン(100mg、0.25ミリモル、2mL)を加え、室温にて3時間撹拌した。水(10mL)を加え、混合物をジクロロメタン(10mLで2回)で抽出した。集めた有機相を乾燥し(Na2SO4)、シロップに濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ(溶出液:ヘキサン中、30→80%のジクロロメタン)による後処理によって収量50mgで標題の生成物を得た。
その全体を参照によって本明細書に組み入れる米国特許第5,707,798号に記載されている手順から小さな変更を加えて、機能的受容体アッセイ、受容体の選択及び増幅技術(R−SAT(商標))を用いて、エストロゲン受容体α及びβ(ERα、ERβ)での有効性について化合物をスクリーニングした。ローラーボトルにてNIH3T3細胞を70〜80%の集密度に増殖させた。次いで、製造者のプロトコールのように、ポリフェクト(キアゲン社)を用いて、12〜16時間、プラスミドDNAで細胞に形質移入した。R−SATアッセイは通常、30μg/ボトルの受容体及び50μg/ボトルのβ−ガラクトシダーゼのプラスミドDNAを形質移入することによって行った。受容体及びヘルパー構築物はすべて哺乳類の発現ベクターに入れた。ヘルパーは、リガンド依存性及び/又はリガンド非依存性のER受容体の機能の双方を変調するシグナル分子、通常、補助活性化剤及びキナーゼとして定義される。12〜16時間、NIH3T3細胞に形質移入し、次いで細胞をトリプシン処理し、DMSO中で凍結した。凍結した細胞を融解し、4−(1−フェニル−シクロヘキシル)−フェノールを含有する96穴プレートにウエル当たり10,000〜40,000個の細胞を入れた。次いで、5%CO2の湿った雰囲気で5日間、細胞を増殖させた。次いで、プレートから培養液を除き、β−ガラクトシダーゼの基質、o−ニトロフェニルβ−D−ガラクトピラノシド(ONPG、5%NP−40とともにPBS中)の添加によってマーカー遺伝子の活性を測定した。得られる発色反応を分光光度プレートリーダー(タイターテック社)で420nmにて測定した。データはすべて、コンピュータプログラムXLFit(IDBSm)を用いて解析した。
未処理のスプラーグ・ドーリー系の雄ラット(225〜250g、1群当たり6匹)を対象として用いた。52℃のホットプレート試験を用いて、有害な温熱刺激に対する反応時間を測定した。ベースラインの反応を得た後、0.1mLのフロインド完全アジュバント(CFA)又はビヒクル(不活化CFA(iCFA)を左後足の背面に注射した。温熱痛覚過敏が安定する時期である、CFA(又はiCFA)の投与の4日後、反応時間を再び測定した。ホットプレートへの反応時間の有意な低下は、温熱痛覚過敏の存在として解釈された。試験に続いて、注射部位での浮腫形成の可能性を定量するために、(マイクロメータを用いて)両後足の厚さを測定した。4日目の試験に続いて、及び試験後3日間毎日、種々の用量の4−(1−フェニル−シクロヘキシル)−フェノール(ERB−002)(1.0、3.0若しくは10mg/kg)又はビヒクル(DMSO)を投与した(s.c.)。図2は、このモデルにおける温熱痛覚過敏の用量依存性の回復を説明する。図3は、このモデルにおける浮腫の用量依存性の回復を説明する。
その全体を参照によって本明細書に組み入れるHarris et al., Endcrin., 143:4172, 2003の以前出版された方法に基づいて子宮重量に対するERB−002の効果を評価した。未処理のスプラーグ・ドーリー系の雌ラット(30〜40g、1群当たり6匹)を対象として用いた。ビヒクル(100%DMSO)、選択的ERα作動物質と報告されている(Stauffer, J. Med. Chem., 43:4934, 2000)PPT(1.0mg/ラット)又は種々の用量(10、30、若しくは100mg/kg)のERB−002を毎日、合計3日間、ラットに皮下注射で与えた。最後の注射のおよそ24時間後、ラットを屠殺し、子宮を取り出し、付着物を除き、流体を除いて、次いで子宮の重量を測定した。以下の式:%TBW=[(子宮重量(mg)/1000)/(体重(g))]x100によって総体重の比率として子宮重量を標準化した。図4は、ERB−002は、未成熟な雌ラットの生体内で、子宮栄養性の特性を示さないことを説明する。
Claims (39)
- 以下の式Iである化合物、又はその薬学上許容可能な塩もしくはプロドラッグ
nは、3、4、5及び6から成る群から選択される整数であり;
R1は、水素、C1〜C8の直鎖又は分枝鎖のアルキル、C1〜C8の直鎖又は分枝鎖のアルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリシクリル、スルホニル、C1〜C8の直鎖又は分枝鎖のパーハロアルキル、−C(=Z)R6、−C(=Z)OR6及び−C(=Z)N(R6)2から成る群から選択され;
R2、R2a、R2b、R2cはそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロアリシクリル、ヒドロキシ、ハロゲン、スルホニル、パーハロアルキル、−CN、−OR6、−NR6R6a、−NR6NR6aR6b、−NR6N=CR6aR6b、−N(R6)C(R6a)=NR6b、−C(=Z)R6、−C(=Z)OR6、−C(=Z)NR6R6a、−N(R6)−C(=Z)R6a、−N(R6)−C(=Z)NR6bR6a、−OC(=Z)R6、−N(R6)−S(=O)2R6a及び−SR6から成る群から選択され;
各R3はそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロアリシクリル、ヒドロキシ、ハロゲン、スルホニル、パーハロアルキル、−CN、=O及び−OR6から成る群から別々に選択され、或いは存在せずに二重結合を提供し;
2つのR3基が、適宜一緒に結合して、置換又は非置換のC3〜C9のシクロアルキル若しくはC3〜C9のヘテロアリシクリルを形成してもよく;
破線及び実線で表される結合は、単結合及び二重結合から成る群から選択される結合を表し;
R4、R4a、R4b、R4cは、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロアリシクリル、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、スルホニル、パーハロアルキル、−OR6、−NR6R6a、−NR6NR6aR6b、−NR6N=CR6aR6b、−N(R6)C(R6a)=NR6b、−CN、−C(=Z)R6、−C(=Z)OR6、−C(=Z)NR6R6a、−S(=Z)NR6R6a、−N(R6)−C(=Z)R6a、−N(R6)C(=Z)NR6bR6a、−OC(=Z)R6、−N(R6)−S(=O)2R6a及び−SR6から成る群から別々に選択され;
R4a及びR4bは、結合して、アリール、ヘテロアリール又はヘテロアリシクリルを形成してもよく;
R5は、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロゲン、−CN、−SR6、スルホニル、−C(=O)NR6R6a、−C(=O)R6、−NR6R6a、−COOR6及びパーハロアルキルから成る群から選択され;
Zは、酸素又はイオウであり;
R6、R6a及びR6bはそれぞれ、水素、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のアルケニル、置換又は非置換のアルキニル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のシクロアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、及び置換又は非置換のヘテロアリシクリルから成る群から別々に選択され;
ただし、前記化合物は以下から成る群から選択される化合物ではない)。
- 請求項1に記載の化合物であって、
nが、3、4、及び5から成る群から選択される整数であり;
R1が、水素、C1〜C4の直鎖又は分枝鎖のアルキル、C1〜C4の直鎖又は分枝鎖のアルケニル、C1〜C4の直鎖又は分枝鎖のパーハロアルキル及び置換又は非置換のアリールから成る群から選択され;
R2、R2a、R2b、R2cが、水素、C1〜C5の直鎖又は分枝鎖のアルキル、C1〜C5のアルケニル、ヒドロキシ、ハロゲン、スルホニル、パーハロアルキル、−CN、−OR6、−C(=O)R6、−C(=O)OR6、−C(=O)NR6R6a、−N(R6)C(=O)R6a、−N(R6)−S(=O)2R6a、−OC(=O)R6及び−SR6から成る群から別々に選択され;
各R3がそれぞれ、水素、C1〜C5の直鎖又は分枝鎖のアルキル、C1〜C5のアルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヒドロキシ、ハロゲン、スルホニル、パーハロアルキル、−CN、=O及び−OR6から成る群から選択され、又は存在せずに二重結合を提供し;
R4、R4a、R4b、R4cがそれぞれ、水素、C1〜C5の直鎖又は分枝鎖のアルキル、C1〜C5のアルケニル、ヒドロキシ、ハロゲン、スルホニル、パーハロアルキル、−OR6、−CN、−C(=O)R6、−C(=O)OR6、−C(=O)NR6R6a、−S(=O)2NR6R6a、−N(R6)−C(=O)R6a、−OC(=Z)R6、−N(R6)−S(=O)2R6a及び−SR6から成る群から選択され;
R5が、水素、C1〜C5の直鎖又は分枝鎖のアルキル、ハロゲン、−CN、−SR6、スルホニル、−OCF3及びパーハロアルキルから成る群から選択される、化合物。 - 請求項2に記載の化合物であって、
nが3であり;
R1が、水素、C1〜C5の直鎖又は分枝鎖のアルキル、置換又は非置換のアリールから成る群から選択され;
R2、R2a、R2b、R2cがそれぞれ、水素、C1〜C5の直鎖又は分枝鎖のアルキル、F、Cl、Br、パーハロアルキル、−CN、−OR6、−C(=O)及び−SR6から成る群から別々に選択され;
各R3がそれぞれ、水素、C1〜C5の直鎖又は分枝鎖のアルキル、C1〜C5のアルケニル、シクロアルキル、ハロゲン、パーハロアルキル、−CN、及び−OR6から成る群から別々に選択され、又は存在せずに二重結合を提供し;
各R4、R4a、R4b、R4cがそれぞれ、水素、C1〜C5の直鎖又は分枝鎖のアルキル、ハロゲン、スルホニル、パーハロアルキル、−OR6、−CN、−N(R6)−S(=O)2R6a及び−SR6から成る群から別々に選択され;
R5が、水素、C1〜C5の直鎖又は分枝鎖のアルキル、F、Cl、−CN、−SR6、−OCF3及びCF3から成る群から選択される、化合物。 - 薬学上許容可能な量の請求項1の化合物を含む医薬組成物。
- 疾患を治療する又は予防する方法であって、
前記疾患が、炎症性大腸症候群;クローン病;潰瘍性直腸炎又は大腸炎;前立腺肥大;子宮筋腫;乳癌;子宮内膜癌;多嚢胞性卵巣症候群;子宮内膜ポリープ;良性乳房疾患;腺筋症;卵巣癌;黒色腫;前立腺癌;結腸癌;膠芽細胞腫、星状細胞腫、神経膠腫又は髄膜腫を含む脳腫瘍;間質性膀胱炎;骨粗鬆症又は骨減少症を含む骨密度の喪失;異コレステロール血症;異脂肪血症;循環器疾患;アテローム性硬化症;高血圧症;末梢血管疾患;再狭窄;血管痙攣;アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病又はそのほかの痴呆を含む神経変性疾患;認知低下;卒中;不安症;膣萎縮;膣前庭萎縮;萎縮性膣炎;膣乾燥症;掻痒;性交疼痛症;頻尿;尿失禁;尿路感染;顔面紅潮又はほてりを含む血管運動症状;関節リウマチ、変形性関節症又は関節症子宮内膜症を含む関節炎;乾癬;皮膚炎;喘息;肋膜炎;多発性硬化症;全身性エリスマトーシス;ブドウ膜炎;敗血症;出血性ショック;II型糖尿病;急性又は慢性の炎症;喘息又は慢性閉塞性肺疾患を含む肺疾患;緑内障、ドライアイ又は黄斑変性症を含む眼科疾患;遊離のラジカルが誘発する疾病状態から成る群から選択され、
前記方法が、前記治療又は予防を必要とする対象を同定すること;及び薬学上有効量の式Iの化合物又はその薬学上許容可能な塩若しくはプロドラッグを前記対象に投与することを含む方法
nは、3、4、5及び6から成る群から選択される整数であり;
R1は、水素、C1〜C8の直鎖又は分枝鎖のアルキル、C1〜C8の直鎖又は分枝鎖のアルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリシクリル、スルホニル、C1〜C8の直鎖又は分枝鎖のパーハロアルキル、−C(=Z)R6、−C(=Z)OR6及び−C(=Z)N(R6)2から成る群から選択され;
R2、R2a、R2b、R2cはそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロアリシクリル、ヒドロキシ、ハロゲン、スルホニル、パーハロアルキル、−CN、−OR6、−NR6R6a、−NR6NR6aR6b、−NR6N=CR6aR6b、−N(R6)C(R6a)=NR6b、−C(=Z)R6、−C(=Z)OR6、−C(=Z)NR6R6a、−N(R6)−C(=Z)R6a、−N(R6)−C(=Z)NR6bR6a、−OC(=Z)R6、−N(R6)−S(=O)2R6a及び−SR6から成る群から選択され;
各R3はそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロアリシクリル、ヒドロキシ、ハロゲン、スルホニル、パーハロアルキル、−CN、=O及び−OR6から成る群から選択され、或いは存在せずに二重結合を提供し;
2つのR3基が、結合して、置換又は非置換のC3〜C9のシクロアルキル若しくはC3〜C9のヘテロアリシクリルを形成してもよく;
破線及び実線で表される結合は、単結合及び二重結合から成る群から選択される結合を表し;
R4、R4a、R4b、R4cは、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロアリシクリル、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、スルホニル、パーハロアルキル、−OR6、−NR6R6a、−NR6NR6aR6b、−NR6N=CR6aR6b、−N(R6)C(R6a)=NR6b、−CN、−C(=Z)R6、−C(=Z)OR6、−C(=Z)NR6R6a、−S(=Z)NR6R6a、−N(R6)−C(=Z)R6a、−N(R6)C(=Z)NR6bR6a、−OC(=Z)R6、−N(R6)−S(=O)2R6a及び−SR6から成る群から別々に選択され;
R4a及びR4bは、結合して、アリール、ヘテロアリール又はヘテロアリシクリルを形成してもよく;
R5は、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロゲン、−CN、−SR6、スルホニル、−C(=O)NR6R6a、−C(=O)R6、−NR6R6a、−COOR6及びパーハロアルキルから成る群から選択され;
Zは、酸素又はイオウであり;
R6、R6a及びR6bはそれぞれ、水素、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のアルケニル、置換又は非置換のアルキニル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のシクロアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、及び置換又は非置換のヘテロアリシクリルから成る群から選択される)。 - 前記疾患が、炎症性大腸症候群、クローン病、及び潰瘍性直腸炎又は大腸炎から成る群から選択される請求項6の方法。
- 前記疾患が、前立腺肥大、子宮筋腫、乳癌、子宮内膜癌、多嚢胞性卵巣症候群、子宮内膜ポリープ、良性乳房疾患、腺筋症、卵巣癌、黒色腫、前立腺癌、結腸癌;及び膠芽細胞腫、星状細胞腫、神経膠腫又は髄膜腫を含む脳腫瘍から成る群から選択される請求項6の方法。
- 前記疾患が、前立腺炎及び間質性膀胱炎から成る群から選択される請求項6の方法。
- 前記疾患が、骨粗鬆症又は骨減少症を含む骨密度の喪失である請求項6の方法。
- 前記疾患が、異コレステロール血症及び異脂肪血症から成る群から選択される請求項6の方法。
- 前記疾患が、循環器疾患、アテローム性硬化症、高血圧症、末梢血管疾患、再狭窄及び血管痙攣から成る群から選択される請求項6の方法。
- 前記疾患が、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病又はそのほかの痴呆を含む神経変性疾患である請求項6の方法。
- 前記疾患が、認知低下、卒中及び不安症から成る群から選択される請求項6の方法。
- 前記疾患が、膣萎縮;膣前庭萎縮;萎縮性膣炎;膣乾燥症;掻痒;性交疼痛症;頻尿;尿失禁;尿路感染から成る群から選択される請求項6の方法。
- 前記疾患が、顔面紅潮又はほてりを含む1以上の血管運動症状である請求項6の方法。
- 前記疾患が、子宮内膜症である請求項6の方法。
- 前記疾患が、関節リウマチ、変形性関節症又は関節症を含む関節炎である請求項6の方法。
- 前記疾患が、乾癬及び皮膚炎から成る群から選択される請求項6の方法。
- 前記疾患が、喘息及び肋膜炎から成る群から選択される請求項6の方法。
- 前記疾患が、多発性硬化症、全身性エリスマトーシス、ブドウ膜炎、敗血症及び出血性ショックから成る群から選択される請求項6の方法。
- 前記疾患が、II型糖尿病である請求項6の方法。
- 前記疾患が、急性又は慢性の炎症から成る群から選択される請求項6の方法。
- 前記疾患が、喘息又は慢性閉塞性肺疾患を含む肺疾患である請求項6の方法。
- 前記疾患が、緑内障、ドライアイ又は黄斑変性症を含む眼科疾患である請求項6の方法。
- 前記疾患が、遊離のラジカルが誘発する疾病状態である請求項6の方法。
- 前記疾患が、急性又は慢性の疼痛である請求項6の方法。
- ホルモン置換療法の方法であって、
ホルモン置換を必要とする対象を同定すること、及び薬学上有効量の式Iの化合物又はその薬学上許容可能な塩若しくはプロドラッグを前記対象に投与することを含む方法
nは、3、4、5及び6から成る群から選択される整数であり;
R1は、水素、C1〜C8の直鎖又は分枝鎖のアルキル、C1〜C8の直鎖又は分枝鎖のアルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリシクリル、スルホニル、C1〜C8の直鎖又は分枝鎖のパーハロアルキル、−C(=Z)R6、−C(=Z)OR6及び−C(=Z)N(R6)2から成る群から選択され;
R2、R2a、R2b、R2cはそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロアリシクリル、ヒドロキシ、ハロゲン、スルホニル、パーハロアルキル、−CN、−OR6、−NR6R6a、−NR6NR6aR6b、−NR6N=CR6aR6b、−N(R6)C(R6a)=NR6b、−C(=Z)R6、−C(=Z)OR6、−C(=Z)NR6R6a、−N(R6)−C(=Z)R6a、−N(R6)−C(=Z)NR6bR6a、−OC(=Z)R6、−N(R6)−S(=O)2R6a及び−SR6から成る群から別々に選択され;
各R3はそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロアリシクリル、ヒドロキシ、ハロゲン、スルホニル、パーハロアルキル、−CN、=O及び−OR6から成る群から別々に選択され、或いは別々に存在せずに二重結合を提供し;
2つのR3基が、結合して、置換又は非置換のC3〜C9のシクロアルキル若しくはC3〜C9のヘテロアリシクリルを形成してもよく;
破線及び実線で表される結合は、単結合及び二重結合から成る群から選択される結合を表し;
R4、R4a、R4b、R4cはそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロアリシクリル、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、スルホニル、パーハロアルキル、−OR6、−NR6R6a、−NR6NR6aR6b、−NR6N=CR6aR6b、−N(R6)C(R6a)=NR6b、−CN、−C(=Z)R6、−C(=Z)OR6、−C(=Z)NR6R6a、−S(=Z)NR6R6a、−N(R6)−C(=Z)R6a、−N(R6)C(=Z)NR6bR6a、−OC(=Z)R6、−N(R6)−S(=O)2R6a及び−SR6から成る群から選択され;
R4a及びR4bは、結合して、アリール、ヘテロアリール又はヘテロアリシクリルを形成してもよく;
R5は、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロゲン、−CN、−SR6、スルホニル、−C(=O)NR6R6a、−C(=O)R6、−NR6R6a、−COOR6及びパーハロアルキルから成る群から選択され;
Zは、酸素又はイオウであり;
R6、R6a及びR6bはそれぞれ、水素、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のアルケニル、置換又は非置換のアルキニル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のシクロアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、及び置換又は非置換のヘテロアリシクリルから成る群から選択される方法。 - コレステロール、トリグリセリド又はLDLのレベルを低下させる方法であって、
前記低下を必要とする対象を同定すること、及び薬学上有効量の式Iの化合物又はその薬学上許容可能な塩若しくはプロドラッグを前記対象に投与することを含む方法
nは、3、4、5及び6から成る群から選択される整数であり;
R1は、水素、C1〜C8の直鎖又は分枝鎖のアルキル、C1〜C8の直鎖又は分枝鎖のアルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリシクリル、スルホニル、C1〜C8の直鎖又は分枝鎖のパーハロアルキル、−C(=Z)R6、−C(=Z)OR6及び−C(=Z)N(R6)2から成る群から選択され;
R2、R2a、R2b、R2cはそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロアリシクリル、ヒドロキシ、ハロゲン、スルホニル、パーハロアルキル、−CN、−OR6、−NR6R6a、−NR6NR6aR6b、−NR6N=CR6aR6b、−N(R6)C(R6a)=NR6b、−C(=Z)R6、−C(=Z)OR6、−C(=Z)NR6R6a、−N(R6)−C(=Z)R6a、−N(R6)−C(=Z)NR6bR6a、−OC(=Z)R6、−N(R6)−S(=O)2R6a及び−SR6から成る群から選択され;
各R3はそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロアリシクリル、ヒドロキシ、ハロゲン、スルホニル、パーハロアルキル、−CN、=O及び−OR6から成る群から選択され、或いは存在せずに二重結合を提供し;
2つのR3基が、結合して、置換又は非置換のC3〜C9のシクロアルキル若しくはC3〜C9のヘテロアリシクリルを形成してもよく;
破線及び実線で表される結合は、単結合及び二重結合から成る群から選択される結合を表し;
R4、R4a、R4b、R4cはそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロアリシクリル、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、スルホニル、パーハロアルキル、−OR6、−NR6R6a、−NR6NR6aR6b、−NR6N=CR6aR6b、−N(R6)C(R6a)=NR6b、−CN、−C(=Z)R6、−C(=Z)OR6、−C(=Z)NR6R6a、−S(=Z)NR6R6a、−N(R6)−C(=Z)R6a、−N(R6)C(=Z)NR6bR6a、−OC(=Z)R6、−N(R6)−S(=O)2R6a及び−SR6から成る群から別々に選択され;
R4a及びR4bは、結合して、アリール、ヘテロアリール又はヘテロアリシクリルを形成してもよく;
R5は、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロゲン、−CN、−SR6、スルホニル、−C(=O)NR6R6a、−C(=O)R6、−NR6R6a、−COOR6及びパーハロアルキルから成る群から選択され;
Zは、酸素又はイオウであり;
R6、R6a及びR6bはそれぞれ、水素、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のアルケニル、置換又は非置換のアルキニル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のシクロアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、及び置換又は非置換のヘテロアリシクリルから成る群から選択される)。 - 損なわれた認知力を治療する又は神経保護を提供する方法であって、
前記治療又は神経保護を必要とする対象を同定すること、及び薬学上有効量の式Iの化合物又はその薬学上許容可能な塩若しくはプロドラッグを前記対象に投与することを含む方法
nは、3、4、5及び6から成る群から選択される整数であり;
R1は、水素、C1〜C8の直鎖又は分枝鎖のアルキル、C1〜C8の直鎖又は分枝鎖のアルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリシクリル、スルホニル、C1〜C8の直鎖又は分枝鎖のパーハロアルキル、−C(=Z)R6、−C(=Z)OR6及び−C(=Z)N(R6)2から成る群から選択され;
R2、R2a、R2b、R2cはそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロアリシクリル、ヒドロキシ、ハロゲン、スルホニル、パーハロアルキル、−CN、−OR6、−NR6R6a、−NR6NR6aR6b、−NR6N=CR6aR6b、−N(R6)C(R6a)=NR6b、−C(=Z)R6、−C(=Z)OR6、−C(=Z)NR6R6a、−N(R6)−C(=Z)R6a、−N(R6)−C(=Z)NR6bR6a、−OC(=Z)R6、−N(R6)−S(=O)2R6a及び−SR6から成る群から別々に選択され;
各R3はそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロアリシクリル、ヒドロキシ、ハロゲン、スルホニル、パーハロアルキル、−CN、=O及び−OR6から成る群から別々に選択され、或いは存在せずに二重結合を提供し;
2つのR3基が、結合して、置換又は非置換のC3〜C9のシクロアルキル若しくはC3〜C9のヘテロアリシクリルを形成してもよく;
破線及び実線で表される結合は、単結合及び二重結合から成る群から選択される結合を表し;
R4、R4a、R4b、R4cはそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロアリシクリル、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、スルホニル、パーハロアルキル、−OR6、−NR6R6a、−NR6NR6aR6b、−NR6N=CR6aR6b、−N(R6)C(R6a)=NR6b、−CN、−C(=Z)R6、−C(=Z)OR6、−C(=Z)NR6R6a、−S(=Z)NR6R6a、−N(R6)−C(=Z)R6a、−N(R6)C(=Z)NR6bR6a、−OC(=Z)R6、−N(R6)−S(=O)2R6a及び−SR6から成る群から選択され;
R4a及びR4bは、結合して、アリール、ヘテロアリール又はヘテロアリシクリルを形成してもよく;
R5は、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロゲン、−CN、−SR6、スルホニル、−C(=O)NR6R6a、−C(=O)R6、−NR6R6a、−COOR6及びパーハロアルキルから成る群から選択され;
Zは、酸素又はイオウであり;
R6、R6a及びR6bはそれぞれ、水素、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のアルケニル、置換又は非置換のアルキニル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のシクロアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、及び置換又は非置換のヘテロアリシクリルから成る群から選択される)。 - 受胎を妨げる方法であって、薬学上有効量の式Iの化合物又はその薬学上許容可能な塩若しくはプロドラッグを対象に投与することを含む方法
nは、3、4、5及び6から成る群から選択される整数であり;
R1は、水素、C1〜C8の直鎖又は分枝鎖のアルキル、C1〜C8の直鎖又は分枝鎖のアルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリシクリル、スルホニル、C1〜C8の直鎖又は分枝鎖のパーハロアルキル、−C(=Z)R6、−C(=Z)OR6及び−C(=Z)N(R6)2から成る群から選択され;
R2、R2a、R2b、R2cはそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロアリシクリル、ヒドロキシ、ハロゲン、スルホニル、パーハロアルキル、−CN、−OR6、−NR6R6a、−NR6NR6aR6b、−NR6N=CR6aR6b、−N(R6)C(R6a)=NR6b、−C(=Z)R6、−C(=Z)OR6、−C(=Z)NR6R6a、−N(R6)−C(=Z)R6a、−N(R6)−C(=Z)NR6bR6a、−OC(=Z)R6、−N(R6)−S(=O)2R6a及び−SR6から成る群から別々に選択され;
各R3はそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロアリシクリル、ヒドロキシ、ハロゲン、スルホニル、パーハロアルキル、−CN、=O及び−OR6から成る群から別々に選択され、或いは存在せずに二重結合を提供し;
2つのR3基が、結合して、置換又は非置換のC3〜C9のシクロアルキル若しくはC3〜C9のヘテロアリシクリルを形成してもよく;
破線及び実線で表される結合は、単結合及び二重結合から成る群から選択される結合を表し;
R4、R4a、R4b、R4cはそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロアリシクリル、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、スルホニル、パーハロアルキル、−OR6、−NR6R6a、−NR6NR6aR6b、−NR6N=CR6aR6b、−N(R6)C(R6a)=NR6b、−CN、−C(=Z)R6、−C(=Z)OR6、−C(=Z)NR6R6a、−S(=Z)NR6R6a、−N(R6)−C(=Z)R6a、−N(R6)C(=Z)NR6bR6a、−OC(=Z)R6、−N(R6)−S(=O)2R6a及び−SR6から成る群から選択され;
R4a及びR4bは、結合して、アリール、ヘテロアリール又はヘテロアリシクリルを形成してもよく;
R5は、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロゲン、−CN、−SR6、スルホニル、−C(=O)NR6R6a、−C(=O)R6、−NR6R6a、−COOR6及びパーハロアルキルから成る群から選択され;
Zは、酸素又はイオウであり;
R6、R6a及びR6bはそれぞれ、水素、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のアルケニル、置換又は非置換のアルキニル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のシクロアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、及び置換又は非置換のヘテロアリシクリルから成る群から選択される)。 - 1以上のエストロゲン受容体を変調する又は特異的に作動する方法であって、前記変調又は作動を必要とする対象を同定すること、及び薬学上有効量の式Iの化合物又はその薬学上許容可能な塩若しくはプロドラッグを前記対象に投与することを含む方法
nは、3、4、5及び6から成る群から選択される整数であり;
R1は、水素、C1〜C8の直鎖又は分枝鎖のアルキル、C1〜C8の直鎖又は分枝鎖のアルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリシクリル、スルホニル、C1〜C8の直鎖又は分枝鎖のパーハロアルキル、−C(=Z)R6、−C(=Z)OR6及び−C(=Z)N(R6)2から成る群から選択され;
R2、R2a、R2b、R2cはそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロアリシクリル、ヒドロキシ、ハロゲン、スルホニル、パーハロアルキル、−CN、−OR6、−NR6R6a、−NR6NR6aR6b、−NR6N=CR6aR6b、−N(R6)C(R6a)=NR6b、−C(=Z)R6、−C(=Z)OR6、−C(=Z)NR6R6a、−N(R6)−C(=Z)R6a、−N(R6)−C(=Z)NR6bR6a、−OC(=Z)R6、−N(R6)−S(=O)2R6a及び−SR6から成る群から別々に選択され;
各R3はそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロアリシクリル、ヒドロキシ、ハロゲン、スルホニル、パーハロアルキル、−CN、=O及び−OR6から成る群から別々に選択され、或いは存在せずに二重結合を提供し;
2つのR3基が、結合して、置換又は非置換のC3〜C9のシクロアルキル若しくはC3〜C9のヘテロアリシクリルを形成してもよく;
破線及び実線で表される結合は、単結合及び二重結合から成る群から選択される結合を表し;
R4、R4a、R4b、R4cはそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロアリシクリル、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、スルホニル、パーハロアルキル、−OR6、−NR6R6a、−NR6NR6aR6b、−NR6N=CR6aR6b、−N(R6)C(R6a)=NR6b、−CN、−C(=Z)R6、−C(=Z)OR6、−C(=Z)NR6R6a、−S(=Z)NR6R6a、−N(R6)−C(=Z)R6a、−N(R6)C(=Z)NR6bR6a、−OC(=Z)R6、−N(R6)−S(=O)2R6a及び−SR6から成る群から選択され;
R4a及びR4bは、結合して、アリール、ヘテロアリール又はヘテロアリシクリルを形成してもよく;
R5は、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロゲン、−CN、−SR6、スルホニル、−C(=O)NR6R6a、−C(=O)R6、−NR6R6a、−COOR6及びパーハロアルキルから成る群から選択され;
Zは、酸素又はイオウであり;
R6、R6a及びR6bはそれぞれ、水素、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のアルケニル、置換又は非置換のアルキニル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のシクロアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、及び置換又は非置換のヘテロアリシクリルから成る群から選択される)。 - 式Iの化合物又はその薬学上許容可能な塩若しくはプロドラッグの、疾患を治療する又は予防するための薬物の調製のため使用であって、
前記疾患が、炎症性大腸症候群;クローン病;潰瘍性直腸炎又は大腸炎;前立腺肥大;子宮筋腫;乳癌;子宮内膜癌;多嚢胞性卵巣症候群;子宮内膜ポリープ;良性乳房疾患;腺筋症;卵巣癌;黒色腫;前立腺癌;結腸癌;膠芽細胞腫、星状細胞腫、神経膠腫又は髄膜腫を含む脳腫瘍;間質性膀胱炎;骨粗鬆症又は骨減少症を含む骨密度の喪失;異コレステロール血症;異脂肪血症;循環器疾患;アテローム性硬化症;高血圧症;末梢血管疾患;再狭窄;血管痙攣;アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病又はそのほかの痴呆を含む神経変性疾患;認知低下;卒中;不安症;膣萎縮;膣前庭萎縮;萎縮性膣炎;膣乾燥症;掻痒;性交疼痛症;頻尿;尿失禁;尿路感染;顔面紅潮又はほてりを含む血管運動症状;関節リウマチ、変形性関節症又は関節症子宮内膜症を含む関節炎;乾癬;皮膚炎;喘息;肋膜炎;多発性硬化症;全身性エリスマトーシス;ブドウ膜炎;敗血症;出血性ショック;II型糖尿病;急性又は慢性の炎症;喘息又は慢性閉塞性肺疾患を含む肺疾患;緑内障、ドライアイ又は黄斑変性症を含む眼科疾患;遊離のラジカルが誘発する疾病状態から成る群から選択されるである、使用
nは、3、4、5及び6から成る群から選択される整数であり;
R1は、水素、C1〜C8の直鎖又は分枝鎖のアルキル、C1〜C8の直鎖又は分枝鎖のアルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリシクリル、スルホニル、C1〜C8の直鎖又は分枝鎖のパーハロアルキル、−C(=Z)R6、−C(=Z)OR6及び−C(=Z)N(R6)2から成る群から選択され;
R2、R2a、R2b、R2cはそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロアリシクリル、ヒドロキシ、ハロゲン、スルホニル、パーハロアルキル、−CN、−OR6、−NR6R6a、−NR6NR6aR6b、−NR6N=CR6aR6b、−N(R6)C(R6a)=NR6b、−C(=Z)R6、−C(=Z)OR6、−C(=Z)NR6R6a、−N(R6)−C(=Z)R6a、−N(R6)−C(=Z)NR6bR6a、−OC(=Z)R6、−N(R6)−S(=O)2R6a及び−SR6から成る群から別々に選択され;
各R3はそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロアリシクリル、ヒドロキシ、ハロゲン、スルホニル、パーハロアルキル、−CN、=O及び−OR6から成る群から別々に選択され、或いは存在せずに二重結合を提供し;
2つのR3基が、結合して、置換又は非置換のC3〜C9のシクロアルキル若しくはC3〜C9のヘテロアリシクリルを形成してもよく;
破線及び実線で表される結合は、単結合及び二重結合から成る群から選択される結合を表し;
R4、R4a、R4b、R4cはそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロアリシクリル、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、スルホニル、パーハロアルキル、−OR6、−NR6R6a、−NR6NR6aR6b、−NR6N=CR6aR6b、−N(R6)C(R6a)=NR6b、−CN、−C(=Z)R6、−C(=Z)OR6、−C(=Z)NR6R6a、−S(=Z)NR6R6a、−N(R6)−C(=Z)R6a、−N(R6)C(=Z)NR6bR6a、−OC(=Z)R6、−N(R6)−S(=O)2R6a及び−SR6から成る群から選択され;
R4a及びR4bは、結合して、アリール、ヘテロアリール又はヘテロアリシクリルを形成してもよく;
R5は、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロゲン、−CN、−SR6、スルホニル、−C(=O)NR6R6a、−C(=O)R6、−NR6R6a、−COOR6及びパーハロアルキルから成る群から選択され;
Zは、酸素又はイオウであり;
R6、R6a及びR6bはそれぞれ、水素、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のアルケニル、置換又は非置換のアルキニル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のシクロアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、及び置換又は非置換のヘテロアリシクリルから成る群から選択される)。 - 式Iの化合物又はその薬学上許容可能な塩若しくはプロドラッグの、ホルモン置換療法のための薬物を調製するための使用
nは、3、4、5及び6から成る群から選択される整数であり;
R1は、水素、C1〜C8の直鎖又は分枝鎖のアルキル、C1〜C8の直鎖又は分枝鎖のアルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリシクリル、スルホニル、C1〜C8の直鎖又は分枝鎖のパーハロアルキル、−C(=Z)R6、−C(=Z)OR6及び−C(=Z)N(R6)2から成る群から選択され;
R2、R2a、R2b、R2cはそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロアリシクリル、ヒドロキシ、ハロゲン、スルホニル、パーハロアルキル、−CN、−OR6、−NR6R6a、−NR6NR6aR6b、−NR6N=CR6aR6b、−N(R6)C(R6a)=NR6b、−C(=Z)R6、−C(=Z)OR6、−C(=Z)NR6R6a、−N(R6)−C(=Z)R6a、−N(R6)−C(=Z)NR6bR6a、−OC(=Z)R6、−N(R6)−S(=O)2R6a及び−SR6から成る群から別々に選択され;
各R3はそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロアリシクリル、ヒドロキシ、ハロゲン、スルホニル、パーハロアルキル、−CN、=O及び−OR6から成る群から別々に選択され、或いは存在せずに二重結合を提供し;
2つのR3基が、結合して、置換又は非置換のC3〜C9のシクロアルキル若しくはC3〜C9のヘテロアリシクリルを形成してもよく;
破線及び実線で表される結合は、単結合及び二重結合から成る群から選択される結合を表し;
R4、R4a、R4b、R4cはそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロアリシクリル、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、スルホニル、パーハロアルキル、−OR6、−NR6R6a、−NR6NR6aR6b、−NR6N=CR6aR6b、−N(R6)C(R6a)=NR6b、−CN、−C(=Z)R6、−C(=Z)OR6、−C(=Z)NR6R6a、−S(=Z)NR6R6a、−N(R6)−C(=Z)R6a、−N(R6)C(=Z)NR6bR6a、−OC(=Z)R6、−N(R6)−S(=O)2R6a及び−SR6から成る群から選択され;
R4a及びR4bは、結合して、アリール、ヘテロアリール又はヘテロアリシクリルを形成してもよく;
R5は、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロゲン、−CN、−SR6、スルホニル、−C(=O)NR6R6a、−C(=O)R6、−NR6R6a、−COOR6及びパーハロアルキルから成る群から選択され;
Zは、酸素又はイオウであり;
R6、R6a及びR6bはそれぞれ、水素、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のアルケニル、置換又は非置換のアルキニル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のシクロアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、及び置換又は非置換のヘテロアリシクリルから成る群から選択される)。 - 式Iの化合物又はその薬学上許容可能な塩若しくはプロドラッグの、コレステロール、トリグリセリド又はLDLのレベルを低下させるための薬物を調製するための使用
nは、3、4、5及び6から成る群から選択される整数であり;
R1は、水素、C1〜C8の直鎖又は分枝鎖のアルキル、C1〜C8の直鎖又は分枝鎖のアルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリシクリル、スルホニル、C1〜C8の直鎖又は分枝鎖のパーハロアルキル、−C(=Z)R6、−C(=Z)OR6及び−C(=Z)N(R6)2から成る群から選択され;
R2、R2a、R2b、R2cはそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロアリシクリル、ヒドロキシ、ハロゲン、スルホニル、パーハロアルキル、−CN、−OR6、−NR6R6a、−NR6NR6aR6b、−NR6N=CR6aR6b、−N(R6)C(R6a)=NR6b、−C(=Z)R6、−C(=Z)OR6、−C(=Z)NR6R6a、−N(R6)−C(=Z)R6a、−N(R6)−C(=Z)NR6bR6a、−OC(=Z)R6、−N(R6)−S(=O)2R6a及び−SR6から成る群から別々に選択され;
各R3はそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロアリシクリル、ヒドロキシ、ハロゲン、スルホニル、パーハロアルキル、−CN、=O及び−OR6から成る群から別々に選択され、或いは存在せずに二重結合を提供し;
2つのR3基が、結合して、置換又は非置換のC3〜C9のシクロアルキル若しくはC3〜C9のヘテロアリシクリルを形成してもよく;
破線及び実線で表される結合は、単結合及び二重結合から成る群から選択される結合を表し;
R4、R4a、R4b、R4cはそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロアリシクリル、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、スルホニル、パーハロアルキル、−OR6、−NR6R6a、−NR6NR6aR6b、−NR6N=CR6aR6b、−N(R6)C(R6a)=NR6b、−CN、−C(=Z)R6、−C(=Z)OR6、−C(=Z)NR6R6a、−S(=Z)NR6R6a、−N(R6)−C(=Z)R6a、−N(R6)C(=Z)NR6bR6a、−OC(=Z)R6、−N(R6)−S(=O)2R6a及び−SR6から成る群から選択され;
R4a及びR4bは、結合して、アリール、ヘテロアリール又はヘテロアリシクリルを形成してもよく;
R5は、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロゲン、−CN、−SR6、スルホニル、−C(=O)NR6R6a、−C(=O)R6、−NR6R6a、−COOR6及びパーハロアルキルから成る群から選択され;
Zは、酸素又はイオウであり;
R6、R6a及びR6bはそれぞれ、水素、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のアルケニル、置換又は非置換のアルキニル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のシクロアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、及び置換又は非置換のヘテロアリシクリルから成る群から選択される)。 - 式Iの化合物又はその薬学上許容可能な塩若しくはプロドラッグの、損なわれた認知力を治療する又は神経保護を提供するための薬物を調製するための使用
nは、3、4、5及び6から成る群から選択される整数であり;
R1は、水素、C1〜C8の直鎖又は分枝鎖のアルキル、C1〜C8の直鎖又は分枝鎖のアルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリシクリル、スルホニル、C1〜C8の直鎖又は分枝鎖のパーハロアルキル、−C(=Z)R6、−C(=Z)OR6及び−C(=Z)N(R6)2から成る群から選択され;
R2、R2a、R2b、R2cはそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロアリシクリル、ヒドロキシ、ハロゲン、スルホニル、パーハロアルキル、−CN、−OR6、−NR6R6a、−NR6NR6aR6b、−NR6N=CR6aR6b、−N(R6)C(R6a)=NR6b、−C(=Z)R6、−C(=Z)OR6、−C(=Z)NR6R6a、−N(R6)−C(=Z)R6a、−N(R6)−C(=Z)NR6bR6a、−OC(=Z)R6、−N(R6)−S(=O)2R6a及び−SR6から成る群から別々に選択され;
各R3はそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロアリシクリル、ヒドロキシ、ハロゲン、スルホニル、パーハロアルキル、−CN、=O及び−OR6から成る群から別々に選択され、或いは存在せずに二重結合を提供し;
2つのR3基が、結合して、置換又は非置換のC3〜C9のシクロアルキル若しくはC3〜C9のヘテロアリシクリルを形成してもよく;
破線及び実線で表される結合は、単結合及び二重結合から成る群から選択される結合を表し;
R4、R4a、R4b、R4cはそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロアリシクリル、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、スルホニル、パーハロアルキル、−OR6、−NR6R6a、−NR6NR6aR6b、−NR6N=CR6aR6b、−N(R6)C(R6a)=NR6b、−CN、−C(=Z)R6、−C(=Z)OR6、−C(=Z)NR6R6a、−S(=Z)NR6R6a、−N(R6)−C(=Z)R6a、−N(R6)C(=Z)NR6bR6a、−OC(=Z)R6、−N(R6)−S(=O)2R6a及び−SR6から成る群から選択され;
R4a及びR4bは、結合して、アリール、ヘテロアリール又はヘテロアリシクリルを形成してもよく;
R5は、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロゲン、−CN、−SR6、スルホニル、−C(=O)NR6R6a、−C(=O)R6、−NR6R6a、−COOR6及びパーハロアルキルから成る群から選択され;
Zは、酸素又はイオウであり;
R6、R6a及びR6bはそれぞれ、水素、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のアルケニル、置換又は非置換のアルキニル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のシクロアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、及び置換又は非置換のヘテロアリシクリルから成る群から選択される)。 - 式Iの化合物又はその薬学上許容可能な塩若しくはプロドラッグの、受胎を妨げるために薬物を調製するための使用
nは、3、4、5及び6から成る群から選択される整数であり;
R1は、水素、C1〜C8の直鎖又は分枝鎖のアルキル、C1〜C8の直鎖又は分枝鎖のアルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリシクリル、スルホニル、C1〜C8の直鎖又は分枝鎖のパーハロアルキル、−C(=Z)R6、−C(=Z)OR6及び−C(=Z)N(R6)2から成る群から選択され;
R2、R2a、R2b、R2cはそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロアリシクリル、ヒドロキシ、ハロゲン、スルホニル、パーハロアルキル、−CN、−OR6、−NR6R6a、−NR6NR6aR6b、−NR6N=CR6aR6b、−N(R6)C(R6a)=NR6b、−C(=Z)R6、−C(=Z)OR6、−C(=Z)NR6R6a、−N(R6)−C(=Z)R6a、−N(R6)−C(=Z)NR6bR6a、−OC(=Z)R6、−N(R6)−S(=O)2R6a及び−SR6から成る群から別々に選択され;
各R3はそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロアリシクリル、ヒドロキシ、ハロゲン、スルホニル、パーハロアルキル、−CN、=O及び−OR6から成る群から別々に選択され、或いは存在せずに二重結合を提供し;
2つのR3基が、結合して、置換又は非置換のC3〜C9のシクロアルキル若しくはC3〜C9のヘテロアリシクリルを形成してもよく;
破線及び実線で表される結合は、単結合及び二重結合から成る群から選択される結合を表し;
R4、R4a、R4b、R4cはそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロアリシクリル、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、スルホニル、パーハロアルキル、−OR6、−NR6R6a、−NR6NR6aR6b、−NR6N=CR6aR6b、−N(R6)C(R6a)=NR6b、−CN、−C(=Z)R6、−C(=Z)OR6、−C(=Z)NR6R6a、−S(=Z)NR6R6a、−N(R6)−C(=Z)R6a、−N(R6)C(=Z)NR6bR6a、−OC(=Z)R6、−N(R6)−S(=O)2R6a及び−SR6から成る群から選択され;
R4a及びR4bは、結合して、アリール、ヘテロアリール又はヘテロアリシクリルを形成してもよく;
R5は、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロゲン、−CN、−SR6、スルホニル、−C(=O)NR6R6a、−C(=O)R6、−NR6R6a、−COOR6及びパーハロアルキルから成る群から選択され;
Zは、酸素又はイオウであり;
R6、R6a及びR6bはそれぞれ、水素、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のアルケニル、置換又は非置換のアルキニル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のシクロアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、及び置換又は非置換のヘテロアリシクリルから成る群から選択される)。
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