JP2000072695A - 環状化合物 - Google Patents

環状化合物

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JP2000072695A
JP2000072695A JP10237140A JP23714098A JP2000072695A JP 2000072695 A JP2000072695 A JP 2000072695A JP 10237140 A JP10237140 A JP 10237140A JP 23714098 A JP23714098 A JP 23714098A JP 2000072695 A JP2000072695 A JP 2000072695A
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alkyl
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JP10237140A
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Hirohiko Hasegawa
浩彦 長谷川
Yasushi Tsutsumi
靖 堤
Kitaro Saji
幾太郎 佐治
Naohito Ohashi
尚仁 大橋
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Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd
Original Assignee
Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 エンドセリン変換酵素阻害活性を有する物質
を見出し、ＥＴに起因する、または起因すると考えられ
る各種疾患、例えば高血圧症、動脈硬化、心血管系疾
患、脳血管系疾患、腎疾患、肺高血圧、気管支喘息、バ
ージャー病、高安動脈炎、レイノー病、糖尿病の合併
症、エンドトキシンショック、敗血症、潰瘍などの治療
薬または予防薬を提供する。 【解決手段】 例えば一般式（１） 【化１】 ［式中、環Ａはシクロヘキサン等を表す。Ｒ１およびＲ
２は各々独立して−Ｒ３、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−Ｎ
（Ｒ３）Ｒ４を表す（ただし、Ｒ１およびＲ２は水素原
子ではない）。Ｒ３、Ｒ４は各々独立して水素原子、ア
ルキル基等を表す。Ｘは０〜複数個あり、ハロゲン原
子、シアノ基、ニトロ基、アルキル基等を表す。］で表
される化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩も
しくはアルカリ付加塩を含有するエンドセリン変換酵素
阻害剤。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明はエンドセリン変換酵
素阻害活性を有する化合物、その化合物を含有するエン
ドセリン変換酵素阻害剤、およびその化合物を有効成分
とする循環器系疾患などの各種疾患の治療薬、および予
防薬に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】エンドセリン（以下、ＥＴと略す）は血
管内皮細胞の培養上清から単離された２１アミノ酸残基
からなる強力な血管収縮ペプチドである（Yanagisawa
ら、Nature,332,411-415,1988 ）。ＥＴは生体内で強い
血管収縮作用、細胞増殖作用を有し、血管など各種臓器
で生産され生理的に重要な役割をはたしていると考えら
れている。またＥＴはその作用から高血圧、クモ膜下出
血後の脳血管れん縮、心筋梗塞、動脈硬化、腎不全、心
不全、喘息等の疾患の成立に関わっていると考えられて
いる。また、レイノー患者、バージャー病患者、高安病
患者、川崎病患者、シスプラチン投与時の腎障害患者の
血中などにおいてＥＴ濃度が正常人に比して有為に高い
ことが知られている。ＥＴはその生合成において、活性
の低い前駆体であるビッグエンドセリン；（以下、big
ＥＴと略す）から特異的プロテアーゼであるＥＴ変換酵
素（ＥＣＥと略す）により生成される。従って、ＥＣＥ
を阻害しＥＴの生合成を抑えることは上記の各種疾患の
治療および予防に有効であると考えられる。これまでに
ＥＣＥを阻害する化合物としてはストレプトマイセス・
タナシエンシス等の放線菌によって生産されるホスホラ
ミドンが知られていた。環状化合物としては化学式（５
１）、化学式（５２）、化学式（５３）、化学式（５
４）、化学式（５５）、化学式（５６）、化学式（５
７）、化学式（５８）、化学式（５９）が市販されてお
り（
【化１３】 ）、また、ＷＯ９７４２９５６には置換ピペリジン誘導
体が記載されているが、そのエンドセリン変換酵素阻害
活性については不明であった。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】ＥＣＥを阻害する物質
を見出し、ＥＴに起因する、または起因すると考えられ
る各種疾患、例えば高血圧症、動脈硬化、心血管系疾患
（例えば、心筋梗塞、狭心症、心不全、不整脈等）、脳
血管系疾患（クモ膜下出血後の脳血管れん縮、脳梗塞
等）、腎疾患（慢性あるいは急性腎不全等）、肺高血
圧、気管支喘息、バージャー病、高安動脈炎、レイノー
病、糖尿病の合併症、エンドトキシンショック、敗血
症、潰瘍などの治療薬または予防薬を提供する。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、ＥＴ変換
酵素阻害剤について鋭意研究を試みた結果、下記一般式
で示される化合物が格段に優れた阻害活性を有すること
を見出し、本発明を完成するに至った。
【０００５】即ち、本発明は、 〔１〕 一般式（１）
【化１４】 ［式中、環Ａは環構成原子が炭素原子もしくは炭素原子
と酸素原子および硫黄原子から選ばれる１個あるいは２
個の原子からなる環構成原子数３から８の環を表し、環
構成要素中、−ＣＨ２−基が存在する場合は、１個或い
は複数個、各々同一または異なって−Ｃ（＝Ｏ）−、−
Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ３）−または−Ｎ
（Ｒ３）−と置換されていてもよい。Ｒ１およびＲ２は
それぞれ同一または異なっていてもよく、−Ｒ３、−Ｏ
Ｒ３、−ＳＲ３または−Ｎ（Ｒ３）Ｒ４を表す（ただ
し、Ｒ１およびＲ２水素原子ではない）。Ｒ３、Ｒ４は
それぞれ同一または異なっていてもよく、各々水素原
子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロ
アルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、ヘテロ
環基、シクロアルキルアルキル基、シクロアルケニルア
ルキル基、アラルキル基、ヘテロアリールアルキル基、
置換アルキル基、置換アルケニル基、置換アルキニル
基、置換シクロアルキル基、置換シクロアルケニル基、
置換アリール基、置換ヘテロ環基、置換シクロアルキル
アルキル基、置換シクロアルケニルアルキル基、置換ア
ラルキル基もしくは置換ヘテロアリールアルキル基を表
すか、または式（ａ）
【化１５】 を表す。Ｘはなくてもよいが、１個または複数個あって
もよく環構成原子に結合している水素原子と置き換わる
基であり、各々同一または異なってハロゲン原子、シア
ノ基、ニトロ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニ
ル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリー
ル基、ヘテロ環基、シクロアルキルアルキル基、シクロ
アルケニルアルキル基、アラルキル基、ヘテロアリール
アルキル基、置換アルキル基、置換アルケニル基、置換
アルキニル基、置換シクロアルキル基、置換シクロアル
ケニル基、置換アリール基、置換ヘテロ環基、置換シク
ロアルキルアルキル基、置換シクロアルケニルアルキル
基、置換アラルキル基、もしくは置換ヘテロアリールア
ルキル基、−ＲＹまたは式（ａ）
【化１６】 を表す。また、隣接する炭素原子に結合するＸどうしが
結合し、該炭素原子と一緒になって、４〜８員の炭化水
素環または複素環を形成してもよい。前記および後記の
定義もしくは式において （１）環Ａの構成原子間の結合は許容される範囲内で、
単結合、二重結合および３重結合である。 （２）Ａ１は置換されていてもよく、単結合、アルキレ
ン、アルケニレンまたはアルキニレンを表す。 （３）環Ｂはヘテロ環を表す。 （４）置換アルキル基、置換アルケニル基、置換アルキ
ニル基、置換シクロアルキル基、置換シクロアルケニル
基、置換アリール基、置換ヘテロ環基、置換シクロアル
キルアルキル基、置換シクロアルケニルアルキル基、置
換アラルキル基および置換ヘテロアリールアルキル基に
おける置換基は同一または異なって１個または２個以上
あってもよく、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ア
ルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキ
ル基、シクロアルキルアルキル基、シクロアルケニル
基、シクロアルケニルアルキル基、アリール基、アラル
キル基、ヘテロアリールアルキル基、 −Ａ２− ＲＹか
ら選ばれる。また、置換シクロアルキル基、置換シクロ
アルケニル基、置換アリール基、置換ヘテロ環基、置換
シクロアルキルアルキル基、置換シクロアルケニルアル
キル基、置換アラルキル基もしくは置換ヘテロアリール
アルキル基の置換基は隣接する炭素原子に結合する置換
基どうしが結合して、該炭素原子と一緒になって、４〜
８員環の炭化水素環または複素環を形成しても良い。 （５）Ｒｘはなくてもよいが環Ｂの構成原子に結合して
いる水素原子と置き換わる基であり、それぞれ同一また
は異なって１個または２個以上あってもよく、ハロゲン
原子、ニトロ基、シアノ基、アルキル基、アルケニル
基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキル
アルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルケニルア
ルキル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロアリール
アルキル基、−Ａ２−ＲＹを表す。 （６）Ａ２は置換されていてもよく、単結合、アルキレ
ン、アルケニレンまたはアルキニレンを表し、Ａ２中に
−ＣＨ２−が存在する場合、そのうちの１個は−Ｏ−Ｃ
（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）
−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−、−
Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｓ
−、−Ｓ−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）−Ｓ−、−Ｏ−、−
Ｎ（Ｒ７）−または−Ｓ（Ｏ）m−と置き換わっていて
もよい。 （７）mは０、１または２を表す。 （８）Ｒ７は水素原子、アルキル基、アルケニル基、ア
ルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、
シクロアルキルアルキル基、シクロアルケニルアルキル
基、アリール基、アラルキル基、ヘテロ環基、またはヘ
テロアリールアルキル基を表す。 （９）ＲＹは−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）Ｒ１０、−Ｃ
（Ｏ）−Ｒ９、−Ｃ（Ｓ）−Ｒ９、−ＣＯ２−Ｒ９、−
Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ９、−ＣＳ２−Ｒ９、−Ｃ（Ｓ）−Ｏ
−Ｒ９、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−
Ｒ９、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ９、−Ｓ−Ｃ（Ｓ）−Ｒ９、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）Ｒ１０、−Ｃ（Ｓ）−Ｎ
（Ｒ９）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）m−Ｒ９、−ＳＯ２−Ｎ
（Ｒ９）Ｒ１０、−Ｏ−ＣＯ ２−Ｒ９または−Ｎ
（Ｒ９）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０を表す。 （１０）Ｒ９及びＲ１０は同一または互いに独立して水
素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シ
クロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキル
アルキル基、シクロアルケニルアルキル基、アリール
基、アラルキル基、ヘテロ環基、またはヘテロアリール
アルキル基を表す。また、−Ｎ（Ｒ９） Ｒ １０、−Ｃ
（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）Ｒ１０、−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ９）Ｒ
１０、−ＳＯ ２−Ｎ（Ｒ９） Ｒ１０、または−Ｎ（Ｒ
９）−Ｃ（Ｏ）− Ｒ１０の場合はＲ９及びＲ１０は互
いに結合して、それらが結合する窒素原子と一緒になっ
て、環中に他のヘテロ原子を含んでもよい飽和３ないし
８員環を表してもよい。ただし、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−
Ｒ９、−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｒ９、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、
−Ｓ−Ｃ（Ｓ）−Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ９または−ＳＯ
２−Ｒ９のときは、Ｒ９は水素原子でない。］で表され
る化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩もしく
はアルカリ付加塩を含有するエンドセリン変換酵素阻害
剤； 〔２〕 一般式（１）
【化１７】 （Ｒ１、Ｒ２、Ｘおよび環Ａは〔１〕と同じ意味を表
す）で表される化合物またはその薬学的に許容される酸
付加塩もしくはアルカリ付加塩を含有する循環器系の疾
患、気管収縮、神経性障害、分泌系不全、血管障害、潰
瘍、腫瘍、胃粘膜障害、エンドトキシンショック、敗血
症または腎障害の治療薬または予防薬； 〔３〕 一般式（１）
【化１８】 （Ｒ１、Ｒ２、Ｘおよび環Ａは〔１〕と同じ意味を表
す）で表される化合物またはその薬学的に許容される酸
付加塩もしくはアルカリ付加塩を含有する高血圧症、動
脈硬化、心筋梗塞、狭心症、心不全、不整脈、クモ膜下
出血後の脳血管れん縮、脳梗塞、腎不全、肺高血圧症、
気管支喘息、バージャー病、高安動脈炎、レイノー病、
糖尿病の合併症、エンドトキシンショック、敗血症、潰
瘍の治療薬または予防薬； 〔４〕 一般式（１）
【化１９】 ［式中、環Ａは環構成原子が炭素原子もしくは炭素原子
と酸素原子および硫黄原子から選ばれる１個あるいは２
個の原子からなる環構成原子数３から８の環を表し、環
構成要素中、−ＣＨ２−基が存在する場合は、１個或い
は複数個、各々同一または異なって−Ｃ（＝Ｏ）−、−
Ｃ（＝Ｓ）−または−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ３）−と置換されて
いてもよい。Ｒ１およびＲ２はそれぞれ同一または異な
っていてもよく、−Ｒ３、−ＯＲ３、−ＳＲ３または−
Ｎ（Ｒ３）Ｒ４を表す（ただし、Ｒ１およびＲ２は水素
原子ではない）。Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ同一または異な
っていてもよく、各々水素原子、アルキル基、アルケニ
ル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケ
ニル基、アリール基、ヘテロ環基、シクロアルキルアル
キル基、シクロアルケニルアルキル基、アラルキル基、
ヘテロアリールアルキル基、置換アルキル基、置換アル
ケニル基、置換アルキニル基、置換シクロアルキル基、
置換シクロアルケニル基、置換アリール基、置換ヘテロ
環基、置換シクロアルキルアルキル基、置換シクロアル
ケニルアルキル基、置換アラルキル基もしくは置換ヘテ
ロアリールアルキル基を表すか、または式（ａ）
【化２０】 を表す。Ｘはなくてもよいが、１個または複数個あって
もよく環構成原子に結合している水素原子と置き換わる
基であり、各々同一または異なってハロゲン原子、シア
ノ基、ニトロ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニ
ル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリー
ル基、ヘテロ環基、シクロアルキルアルキル基、シクロ
アルケニルアルキル基、アラルキル基、ヘテロアリール
アルキル基、置換アルキル基、置換アルケニル基、置換
アルキニル基、置換シクロアルキル基、置換シクロアル
ケニル基、置換アリール基、置換ヘテロ環基、置換シク
ロアルキルアルキル基、置換シクロアルケニルアルキル
基、置換アラルキル基、もしくは置換ヘテロアリールア
ルキル基、−ＲＹまたは式（ａ）
【化２１】 を表す。また、隣接する炭素原子に結合するＸどうしが
結合し、該炭素原子と一緒になって、４〜８員の炭化水
素環または複素環を形成してもよい。前記および後記の
定義もしくは式において （１）環Ａの構成原子間の結合は許容される範囲内で、
単結合、二重結合および３重結合である。 （２）Ａ１は置換されていてもよく、単結合、アルキレ
ン、アルケニレンまたはアルキニレンを表す。 （３）環Ｂはヘテロ環を表す。 （４）置換アルキル基、置換アルケニル基、置換アルキ
ニル基、置換シクロアルキル基、置換シクロアルケニル
基、置換アリール基、置換ヘテロ環基、置換シクロアル
キルアルキル基、置換シクロアルケニルアルキル基、置
換アラルキル基および置換ヘテロアリールアルキル基に
おける置換基は同一または異なって１個または２個以上
あってもよく、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ア
ルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキ
ル基、シクロアルキルアルキル基、シクロアルケニル
基、シクロアルケニルアルキル基、アリール基、アラル
キル基、ヘテロアリールアルキル基、 −Ａ２− ＲＹか
ら選ばれる。また、置換シクロアルキル基、置換シクロ
アルケニル基、置換アリール基、置換ヘテロ環基、置換
シクロアルキルアルキル基、置換シクロアルケニルアル
キル基、置換アラルキル基もしくは置換ヘテロアリール
アルキル基の置換基は隣接する炭素原子に結合する置換
基どうしが結合して、該炭素原子と一緒になって、４〜
８員環の炭化水素環または複素環を形成しても良い。 （５）Ｒｘはなくてもよいが環Ｂの構成原子に結合して
いる水素原子と置き換わる基であり、それぞれ同一また
は異なって１個または２個以上あってもよく、ハロゲン
原子、ニトロ基、シアノ基、アルキル基、アルケニル
基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキル
アルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルケニルア
ルキル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロアリール
アルキル基、−Ａ２−ＲＹを表す。 （６）Ａ２は置換されていてもよく、単結合、アルキレ
ン、アルケニレンまたはアルキニレンを表し、Ａ２中に
−ＣＨ２−が存在する場合、そのうちの１個は−Ｏ−Ｃ
（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）
−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−、−
Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｓ
−、−Ｓ−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）−Ｓ−、−Ｏ−、−
Ｎ（Ｒ７）−または−Ｓ（Ｏ）m−と置き換わっていて
もよい。 （７）mは０、１または２を表す。 （８）Ｒ７は水素原子、アルキル基、アルケニル基、ア
ルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、
シクロアルキルアルキル基、シクロアルケニルアルキル
基、アリール基、アラルキル基、ヘテロ環基、またはヘ
テロアリールアルキル基を表す。 （９）ＲＹは−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）Ｒ１０、−Ｃ
（Ｏ）−Ｒ９、−Ｃ（Ｓ）−Ｒ９、−ＣＯ２−Ｒ９、−
Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ９、−ＣＳ２−Ｒ９、−Ｃ（Ｓ）−Ｏ
−Ｒ９、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−
Ｒ９、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ９、−Ｓ−Ｃ（Ｓ）−Ｒ９、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）Ｒ１０、−Ｃ（Ｓ）−Ｎ
（Ｒ９）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）m−Ｒ９、−ＳＯ２−Ｎ
（Ｒ９）Ｒ１０、−Ｏ−ＣＯ ２−Ｒ９または−Ｎ
（Ｒ９）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０を表す。 （１０）Ｒ９及びＲ１０は同一または互いに独立して水
素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シ
クロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキル
アルキル基、シクロアルケニルアルキル基、アリール
基、アラルキル基、ヘテロ環基、またはヘテロアリール
アルキル基を表す。また、−Ｎ（Ｒ９） Ｒ １０、−Ｃ
（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）Ｒ１０、−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ９）Ｒ
１０、−ＳＯ ２−Ｎ（Ｒ９） Ｒ１０、または−Ｎ（Ｒ
９）−Ｃ（Ｏ）− Ｒ１０の場合はＲ９及びＲ１０は互
いに結合して、それらが結合する窒素原子と一緒になっ
て、環中に他のヘテロ原子を含んでもよい飽和３ないし
８員環を表してもよい。ただし、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−
Ｒ９、−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｒ９、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、
−Ｓ−Ｃ（Ｓ）−Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ９または−ＳＯ
２−Ｒ９のときは、Ｒ９は水素原子でない。］で表され
る化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩もしく
はアルカリ付加塩を含有する医薬；および 〔５〕 一般式（１）
【化２２】 ［式中、環Ａは環構成原子が炭素原子もしくは炭素原子
と酸素原子および硫黄原子から選ばれる１個あるいは２
個の原子からなる環構成原子数３から８の環を表し、環
構成要素中、−ＣＨ２−基が存在する場合は、１個或い
は複数個、各々同一または異なって−Ｃ（＝Ｏ）−、−
Ｃ（＝Ｓ）−または−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ３）−と置換されて
いてもよい。Ｒ１およびＲ２はそれぞれ同一または異な
っていてもよく、−Ｒ３、−ＯＲ３、−ＳＲ３または−
Ｎ（Ｒ３）Ｒ４を表す（ただし、Ｒ１およびＲ２は水素
原子ではない）。Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ同一または異な
っていてもよく、各々水素原子、アルキル基、アルケニ
ル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケ
ニル基、アリール基、ヘテロ環基、シクロアルキルアル
キル基、シクロアルケニルアルキル基、アラルキル基、
ヘテロアリールアルキル基、置換アルキル基、置換アル
ケニル基、置換アルキニル基、置換シクロアルキル基、
置換シクロアルケニル基、置換アリール基、置換ヘテロ
環基、置換シクロアルキルアルキル基、置換シクロアル
ケニルアルキル基、置換アラルキル基もしくは置換ヘテ
ロアリールアルキル基を表すか、または式（ａ）
【化２３】 を表す。Ｘはなくてもよいが、１個または複数個あって
もよく環構成原子に結合している水素原子と置き換わる
基であり、各々同一または異なってハロゲン原子、シア
ノ基、ニトロ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニ
ル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリー
ル基、ヘテロ環基、シクロアルキルアルキル基、シクロ
アルケニルアルキル基、アラルキル基、ヘテロアリール
アルキル基、置換アルキル基、置換アルケニル基、置換
アルキニル基、置換シクロアルキル基、置換シクロアル
ケニル基、置換アリール基、置換ヘテロ環基、置換シク
ロアルキルアルキル基、置換シクロアルケニルアルキル
基、置換アラルキル基、もしくは置換ヘテロアリールア
ルキル基、−ＲＹまたは式（ａ）
【化２４】 を表す。また、隣接する炭素原子に結合するＸどうしが
結合し、該炭素原子と一緒になって、４〜８員の炭化水
素環または複素環を形成してもよい。前記および後記の
定義もしくは式において （１）環Ａの構成原子間の結合は許容される範囲内で、
単結合、二重結合および３重結合である。 （２）Ａ１は置換されていてもよく、単結合、アルキレ
ン、アルケニレンまたはアルキニレンを表す。 （３）環Ｂはヘテロ環を表す。 （４）置換アルキル基、置換アルケニル基、置換アルキ
ニル基、置換シクロアルキル基、置換シクロアルケニル
基、置換アリール基、置換ヘテロ環基、置換シクロアル
キルアルキル基、置換シクロアルケニルアルキル基、置
換アラルキル基および置換ヘテロアリールアルキル基に
おける置換基は同一または異なって１個または２個以上
あってもよく、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ア
ルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキ
ル基、シクロアルキルアルキル基、シクロアルケニル
基、シクロアルケニルアルキル基、アリール基、アラル
キル基、ヘテロアリールアルキル基、 −Ａ２− ＲＹか
ら選ばれる。また、置換シクロアルキル基、置換シクロ
アルケニル基、置換アリール基、置換ヘテロ環基、置換
シクロアルキルアルキル基、置換シクロアルケニルアル
キル基、置換アラルキル基もしくは置換ヘテロアリール
アルキル基の置換基は隣接する炭素原子に結合する置換
基どうしが結合して、該炭素原子と一緒になって、４〜
８員環の炭化水素環または複素環を形成しても良い。 （５）Ｒｘはなくてもよいが環Ｂの構成原子に結合して
いる水素原子と置き換わる基であり、それぞれ同一また
は異なって１個または２個以上あってもよく、ハロゲン
原子、ニトロ基、シアノ基、アルキル基、アルケニル
基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキル
アルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルケニルア
ルキル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロアリール
アルキル基、−Ａ２−ＲＹを表す。 （６）Ａ２は置換されていてもよく、単結合、アルキレ
ン、アルケニレンまたはアルキニレンを表し、Ａ２中に
−ＣＨ２−が存在する場合、そのうちの１個は−Ｏ−Ｃ
（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）
−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−、−
Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｓ
−、−Ｓ−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）−Ｓ−、−Ｏ−、−
Ｎ（Ｒ７）−または−Ｓ（Ｏ）m−と置き換わっていて
もよい。 （７）mは０、１または２を表す。 （８）Ｒ７は水素原子、アルキル基、アルケニル基、ア
ルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、
シクロアルキルアルキル基、シクロアルケニルアルキル
基、アリール基、アラルキル基、ヘテロ環基、またはヘ
テロアリールアルキル基を表す。 （９）ＲＹは−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）Ｒ１０、−Ｃ
（Ｏ）−Ｒ９、−Ｃ（Ｓ）−Ｒ９、−ＣＯ２−Ｒ９、−
Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ９、−ＣＳ２−Ｒ９、−Ｃ（Ｓ）−Ｏ
−Ｒ９、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−
Ｒ９、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ９、−Ｓ−Ｃ（Ｓ）−Ｒ９、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）Ｒ１０、−Ｃ（Ｓ）−Ｎ
（Ｒ９）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）m−Ｒ９、−ＳＯ２−Ｎ
（Ｒ９）Ｒ１０、−Ｏ−ＣＯ ２−Ｒ９または−Ｎ
（Ｒ９）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０を表す。 （１０）Ｒ９及びＲ１０は同一または互いに独立して水
素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シ
クロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキル
アルキル基、シクロアルケニルアルキル基、アリール
基、アラルキル基、ヘテロ環基、またはヘテロアリール
アルキル基を表す。また、−Ｎ（Ｒ９） Ｒ １０、−Ｃ
（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）Ｒ１０、−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ９）Ｒ
１０、−ＳＯ ２−Ｎ（Ｒ９） Ｒ１０、または−Ｎ（Ｒ
９）−Ｃ（Ｏ）− Ｒ１０の場合はＲ９及びＲ１０は互
いに結合して、それらが結合する窒素原子と一緒になっ
て、環中に他のヘテロ原子を含んでもよい飽和３ないし
８員環を表してもよい。ただし、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−
Ｒ９、−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｒ９、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、
−Ｓ−Ｃ（Ｓ）−Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ９または−ＳＯ
２−Ｒ９のときは、Ｒ９は水素原子でない。 （１１）ただし、以下の化合物を除く
【化２５】 ］で表される化合物またはその薬学的に許容される酸付
加塩もしくはアルカリ付加塩、に関する。
【０００６】本発明における各種の基を以下に説明す
る。アルキル基としては、他の置換基の一部である場合
も含め、例えばメチル、エチル、プロピル、２−プロピ
ル、ブチル、２−ブチル、２−メチルプロピル、１,１
−ジメチルエチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オ
クチル、などの直鎖または分枝した炭素原子数８個以下
のアルキル基が挙げられる。置換アルキル基としては好
ましくはシクロアルキルアルキル基、シクロアルケニル
アルキル基、アラルキル基等が挙げられる。
【０００７】アルケニル基としては、他の置換基の一部
である場合も含め、例えばビニル、アリル、２−プロペ
ニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１
−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−
ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘ
キセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、１−へプ
テニル、２−へプテニル、３−へプテニル、４−へプテ
ニル、５−へプテニル、６−へプテニル、１−オクテニ
ル、２−オクテニル、３−オクテニル、４−オクテニ
ル、５−オクテニル、６−オクテニル、７−オクテニ
ル、などの直鎖または分枝した炭素原子数２〜８個のア
ルケニル基が挙げられる。
【０００８】アルキニル基としては、他の置換基の一部
である場合も含め、例えばエチニル、１−プロピニル、
２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブ
チニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチ
ニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニ
ル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニ
ル、１−へプチニル、２−へプチニル、３−へプチニ
ル、４−へプチニル、５−へプチニル、６−へプチニ
ル、１−オクチニル、２−オクチニル、３−オクチニ
ル、４−オクチニル、５−オクチニル、６−オクチニ
ル、７−オクチニルなどの直鎖または分枝した炭素原子
数２〜８個のアルキニル基が挙げられる。
【０００９】シクロアルキル基としては、他の置換基の
一部である場合も含め、例えばシクロプロピル、シクロ
ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプ
チル、シクロオクチル、シス−デカリン−１−イル、シ
ス−デカリン−２−イル、トランス−デカリン−１−イ
ルなどの炭素原子数３〜１２個のシクロアルキル基が挙
げられる。シクロアルキルアルキル基としては、他の置
換基の一部である場合も含め、例えばシクロプロピルメ
チル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シ
クロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、シクロオ
クチルメチル、１−シクロプロピルエチル、２−シクロ
ブチルエチル、１−シクロペンチルエチル、１−シクロ
ヘキシルエチル、２−シクロヘプチルエチル、２−シク
ロオクチルエチルなどの炭素原子数４〜１４個のシクロ
アルキルアルキル基が挙げられる。
【００１０】シクロアルケニル基としては、他の置換基
の一部である場合も含め、例えば１−シクロブテニル
基、１−シクロペンテニル基、２−シクロペンテニル
基、３−シクロペンテニル基、１−シクロヘキセニル
基、２−シクロヘキセニル基、３−シクロヘキセニル
基、１−シクロヘプテニル基、２−シクロヘプテニル
基、３−シクロヘプテニル基、４−シクロヘプテニル
基、１−シクロオクテニル基、２−シクロオクテニル
基、３−シクロオクテニル基、４−シクロオクテニル基
などの炭素原子数３〜８個のシクロアルケニル基が挙げ
られる。シクロアルケニルアルキル基としては、他の置
換基の一部である場合も含め、例えば１−シクロブテニ
ルメチル、１−シクロペンテニルメチル、２−シクロペ
ンテニルメチル、３−シクロペンテニルメチル、１−シ
クロヘキセニルメチル、２−シクロヘキセニルメチル、
３−シクロヘキセニルメチル、１−シクロヘプテニルメ
チル、２−シクロヘプテニルメチル、３−シクロヘプテ
ニルメチル、４−シクロヘプテニルメチル、１−シクロ
オクテニルメチル、２−シクロオクテニルメチル、３−
シクロオクテニルメチル、４−シクロオクテニルメチ
ル、２−（１−シクロブテニル）−エチル、１−（１−
シクロペンテニル）−エチル、２−（２−シクロペンテ
ニル）−エチル、２−（３−シクロペンテニル）−エチ
ル、２−（１−シクロヘキセニル）−エチル、２−（２
−シクロヘキセニル）−エチル、２−（３−シクロヘキ
セニル）−エチル、１−（１−シクロヘプテニル）−エ
チル、２−（２−シクロヘプテニル）−エチル、２−
（３−シクロヘプテニル）−エチル、２−（４−シクロ
ヘプテニル）−エチル、２−（１−シクロオクテニル）
−エチル、２−（２−シクロオクテニル）−エチル、２
−（３−シクロオクテニル）−エチル、２−（４−シク
ロオクテニル）−エチルなどの炭素原子数４〜１４個の
シクロアルケニルアルキル基が挙げられる。
【００１１】アリール基としては、他の置換基の一部で
ある場合も含め、例えばフェニル、１−ナフチル、２−
ナフチルなどの炭素原子数１０個以下のアリール基が挙
げられる。アラルキル基としては、他の置換基の一部で
ある場合も含め、例えばベンジル、１−フェニルエチ
ル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、２−
フェニルプロピル、１−フェニルプロピル、４−フェニ
ルブチル、３−フェニルブチル、２−フェニルブチル、
１−フェニルブチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチ
ルメチル、２−（１−ナフチル）−エチル、２−（２−
ナフチル）−エチル、３−（１−ナフチル）−プロピ
ル、２−（２−ナフチル）−プロピル、４−（１−ナフ
チル）−ブチル、３−（２−ナフチル）−ブチルなどの
炭素原子数１４以下のアラルキル基が挙げられる。
【００１２】ヘテロ環基としては、他の置換基の一部で
ある場合も含め、ヘテロアリール基、または窒素、酸
素、硫黄原子から選ばれた２〜３個のヘテロ原子と炭素
原子で構成される５〜６員環の不飽和複素環基もしくは
飽和複素環基が挙げられる。飽和複素環基としては、２
−ピペラジニル、１−モルホリニル、２−モルホリニ
ル、３−モルホリニルなどが挙げられる。不飽和複素環
基としてはイミダゾリン−２−イルなどが挙げられる。
ヘテロアリール基としては、他の置換基の一部である場
合も含め、例えば窒素原子を１〜４個含む５〜６員環の
基、窒素原子を１〜２個と酸素原子を１個もしくは硫黄
原子を１個を含む５〜６員環の基、酸素原子を１個もし
くは硫黄原子を１個含む５員環の基、あるいは上記の環
同士または上記の環とベンゼン環もしくはナフタレン環
が縮合した基が挙げられる。具体的には、２−ピリジ
ル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−チエニル、３−
チエニル、２−フリル、３−フリル、１−イミダゾリ
ル、２−ピラゾリル、２−ピロリル、２−チアゾリル、
３−イソチアゾリル、２−オキサゾリル、３−イソオキ
サゾリル、２−ベンゾフリル、２−ベンゾチエニル、２
−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、２−インド
リニル、３−（１Ｈ）−インダゾリル、８−プリニル、
２−キナゾリニル、３−シンノリニル、２−ナフチリジ
ニルなどが挙げられる。
【００１３】ヘテロアリールアルキル基としては、他の
置換基の一部である場合も含め、例えば直鎖または分岐
した炭素原子数が１〜８個のアルキル基に窒素原子を１
〜４個含む５〜６員環の基、窒素原子を１〜２個と酸素
原子を１個もしくは硫黄原子を１個を含む５員環の基、
酸素原子を１個もしくは硫黄原子を１個含む５〜６員環
などの基が結合したものが挙げられる。具体的には、２
−ピリジルメチル、１−（２−ピリジル）−エチル、３
−ピリジルメチル、２−（３−ピリジル）−エチル、３
−（３−ピリジル）−プロピル、４−ピリジルメチル、
２−チエニルメチル、３−（２−チエニル）−２−メチ
ル−プロピル、３−チエニルメチル、４−（２−チエニ
ル）−３−メチル−ブチル、２−（２−フリル）−エチ
ル、４−（２−フリル）−ペンチル、３−フリルメチ
ル、５−（３−フリル）−３−メチル−ペンチル、２−
イミダゾリルメチル、３−（１−ピラゾリル）−プロピ
ル、３−（３−ピラゾリル）−プロピル、１−ピロリル
メチル、３−（１−ピロリル）−ブチル、２−ピロリル
メチル、２−チアゾリルメチル、４−（２−チアゾリ
ル）−ペンチル、３−イソチアゾリルメチル、３−（２
−オキサゾリル）−ペンチル、３−イソオキサゾリルメ
チルなどが挙げられる。
【００１４】−Ｎ（Ｒ９）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ
９）Ｒ１０、−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ９）Ｒ１０、−ＳＯ2
−Ｎ（Ｒ９）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０
の場合にＲ９とＲ１０が互いに結合して、それらが結合
する窒素原子と一緒になって、環中に他のヘテロ原子を
含んでもよい飽和３員ないし８員環としては、一つの窒
素原子の他に窒素、酸素、硫黄原子から選ばれた０〜２
個のヘテロ原子と炭素原子で構成される３〜８員環の不
飽和環もしくは飽和環が挙げられる。例えば、−Ｎ（Ｒ
９）Ｒ１０としては、ピペリジン−１−イル、ピロリジ
ン−１−イル、モルホリノ、ピペラジン−１−イルが挙
げられ、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ９）Ｒ１０としては、ピペリジ
ン−１−イル−カルボニル、ピロリジン−１−イル−カ
ルボニル、モルホリノカルボニル、ピペラジン−１−イ
ル−カルボニルが挙げられ、−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ９）Ｒ
１０としては、ピペリジン−１−イル−チオカルボニ
ル、ピロリジン−１−イル−チオカルボニル、モルホリ
ノチオカルボニル、ピペラジン−１−イル−チオカルボ
ニルが挙げられ、−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ９）Ｒ１０として
は、ピペリジン−１−イル−スルホニル、ピロリジン−
１−イル−スルホニル、モルホリノスルホニル、ピペラ
ジン−１−イル−スルホニルが挙げられ、−Ｎ（Ｒ９）
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０としては、２−ピロリジノン−１−
イル、３−オキソ−モルホリノ等が挙げられる。
【００１５】ハロゲン原子としては、例えばフッ素、塩
素、臭素及びヨウ素原子が挙げられる。置換アルキル
基、置換アルケニル基、置換アルキニル基における置換
基として好ましくは、同一または異なって１個または２
個以上あってもよく、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ
基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール
基、−Ａ２−ＲＹ、−ＯＲ9、−Ｎ（Ｒ9）Ｒ10、−Ｃ
（Ｏ）−Ｒ9、−Ｃ（Ｓ）−Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−
Ｒ９、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１
０、−Ｓ（Ｏ）m−Ｒ９、−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ９）Ｒ１０、
または−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０が挙げられる。
置換シクロアルキル基、置換シクロアルケニル基、置換
シクロアルキルアルキル基、置換シクロアルケニルアル
キル基、置換アリール基、置換アラルキル基、置換ヘテ
ロアリールアルキル基、または置換ヘテロ環基における
置換基として好ましくは、同一または異なって１個また
は２個以上あってもよく、ハロゲン原子、ニトロ基、シ
アノ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シ
クロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、シクロア
ルケニル基、シクロアルケニルアルキル基、アリール
基、アラルキル基、ヘテロアリールアルキル基、−ＯＲ
９、−Ｎ（Ｒ９）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、−Ｃ
（Ｓ）−Ｒ９、−ＣＯ2−Ｒ９、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−
Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）m−Ｒ8、
−ＳＯ 2−Ｎ（Ｒ９）Ｒ１０、または−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ
（Ｏ）−Ｒ１０が挙げられる。
【００１６】置換シクロアルキル基、置換シクロアルケ
ニル基、置換シクロアルキルアルキル基、置換シクロア
ルケニルアルキル基、置換アリール基、置換アラルキル
基、置換ヘテロ環基、または置換ヘテロアリールアルキ
ル基の場合において、隣接する炭素原子に結合する置換
基どうしが結合し、該炭素原子と一緒になって、４〜８
員環を形成したものとしては、窒素、酸素、硫黄原子か
ら選ばれた０〜２個のヘテロ原子と炭素原子で構成され
る４〜８員環の不飽和環もしくは飽和環が挙げられる。
例えば、置換シクロアルキル基としてはパーヒドロイン
ドール−５−イル、パーヒドロベンゾフラン−５−イ
ル、置換シクロアルケニル基としては、２、３、４、
５、６、７−ヘキサヒドロ−（１Ｈ）−インドール−５
−イル、５、６、７、８−テトラヒドロキノリン−７−
イル、置換シクロアルキルアルキル基としては、２−
（パーヒドロインドール−５−イル）−エチル、２−
（パーヒドロベンゾフラン−５−イル）−エチル、置換
シクロアルケニルアルキル基としては、２−（２、３、
４、５、６、７−ヘキサヒドロ−（１Ｈ）−インドール
−５−イル）−エチル、２−（５、６、７、８−テトラ
ヒドロキノリン−７−イル）−エチル、置換アリール基
としては２、３−ジヒドロ−（１Ｈ）−インドール−５
−イル、２、３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル、
１、３−ジオキサインダン−４−イル、置換アラルキル
基としては、２、３−ジヒドロ−（１Ｈ）−インドール
−５−イル−メチル、クロマン−６−イル−メチル、置
換ヘテロ環基としては、５、６、７、８−テトラヒドロ
キナゾリン−６−イル、置換ヘテロアリールアルキルと
しては、２−（５、６、７、８−テトラヒドロキナゾリ
ン−６−イル）−エチル等があげられる。隣接する炭素
原子に結合するＸどうしが結合し、該炭素原子と一緒に
なって、４〜８員の炭化水素環または複素環を形成した
ものとしては、窒素、酸素、硫黄原子から選ばれた０〜
２個のヘテロ原子と炭素原子で構成される４〜８員環の
不飽和環もしくは飽和環があげられる。たとえば、ベン
ゾ−、チエノ［２，３］−、パーヒドロベンゾ−、パー
ヒドロ［２、３］フロ−等があげられる。
【００１７】Ａ１におけるアルキレン、アルケニレンま
たはアルキニレンとしては、例えば各々直鎖もしくは分
岐鎖の炭素原子数８個以下の基が挙げられ、具体的には
例えば−ＣｎＨ２ｎ−、−ＣｎＨ２ｎ−２−、−ＣｎＨ
２ｎ−４−（ｎは０から８までの整数を表す）で表され
る基が挙げられ、好ましいものとして−ＣＨ２−、−
（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）
４−、−（ＣＨ２）３−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ
−ＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、−ＣＨ
２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−等があげられる。Ａ２におけるア
ルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンとしては、
例えば各々直鎖もしくは分岐鎖の炭素原子数８個以下の
基が挙げられ、具体的には例えば−ＣｎＨ２ｎ−、−Ｃ
ｎＨ２ｎ−２−、−ＣｎＨ２ｎ−４−（ｎは０から８ま
での整数を表す）で表される基が挙げられ、好ましいも
のとして−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）
３−、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）３−ＣＨ（ＣＨ
３）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−
ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ
−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、−（Ｃ
Ｈ２）３− Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）−、−（Ｃ
Ｈ２）３− Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−、−（Ｃ
Ｈ２）３− Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）
−、−（ＣＨ２）３− Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ
（ＣＨ３）−等があげられる。
【００１８】Ｒ1またはＲ2として好ましくは、フェニ
ル、ベンジル、２−フェニルエチル、２−トリル、３−
トリル、４−トリル、２−エチルフェニル、３−エチル
フェニル、４−エチルフェニル、２−ヒドロキシフェニ
ル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニ
ル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４
−メトキシフェニル、２−フルオロフェニル、３−フル
オロフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェ
ニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−
ブロモフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェ
ニル、２−チエニル、３−チエニル、２−フリル、３−
フリル、２−ピリジル、３−ピリジルまたは４−ピリジ
ルなどがあげられる。
【００１９】Ｒ3として好ましくは、メチル基、エチル
基、フェニル基、２−フェニルエチル、２−トリル、３
−トリル、４−トリル、２−エチルフェニル、３−エチ
ルフェニル、４−エチルフェニル、２−ヒドロキシフェ
ニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニ
ル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４
−メトキシフェニル、２−フルオロフェニル、３−フル
オロフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェ
ニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−
ブロモフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェ
ニル、２−チエニル、３−チエニル、２−フリル、３−
フリル、２−ピリジル、３−ピリジルまたは４−ピリジ
ルがあげられる。
【００２０】Ｒ４として好ましくは、メチル基、エチル
基、フェニル基、２−フェニルエチル、２−トリル、３
−トリル、４−トリル、２−エチルフェニル、３−エチ
ルフェニル、４−エチルフェニル、２−ヒドロキシフェ
ニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニ
ル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４
−メトキシフェニル、２−フルオロフェニル、３−フル
オロフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェ
ニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−
ブロモフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェ
ニル、２−チエニル、３−チエニル、２−フリル、３−
フリル、２−ピリジル、３−ピリジルまたは４−ピリジ
ルがあげられる。
【００２１】環Ａで表される環構成原子が炭素原子もし
くは炭素原子と酸素原子および硫黄原子から選ばれる１
個あるいは２個の原子からなる環構成原子数３から８の
環としては、（Ａ）−ＣＨ＝ＣＨ−および／または−Ｃ
Ｈ２−からなる３〜８員環、および（Ｂ）−Ｏ−および
−Ｓ（Ｏ）ｍ−（ｍは前記と同じ意味を表す）から選ば
れる１個あるいは２個の２価の基と−ＣＨ＝ＣＨ−およ
び／または−ＣＨ２−からなる３〜８員環、が挙げられ
る。環Ａとして好ましくは、後記例示化合物及び実施例
の化合物が有する環が挙げられ、具体的にはシクロペン
タン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタ
ン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ピロリ
ジン、ピペリジン、シクロペンタン−３−オン、シクヘ
キサン−３−オン等があげられる。
【００２２】本発明化合物は１個若しくは複数個の不斉
炭素原子あるいは幾何異性体を含んでいる場合があり、
立体異性体が存在する。本発明化合物には各異性体の混
合物や単離されたものも含む。
【００２３】一般式（１）で表される本発明化合物は、
例えば以下に示す（Ａ）−（Ｅ）の方法によって製造す
ることができる。（以下に示す、（Ａ）−（Ｅ）で示さ
れる反応式において、 （１）Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃはそれぞれＲ１の定
義のうち、Ｒ１ａはＲ３を表し、Ｒ１ｂはアリール基、
ヘテロ環基、置換アリール基及び置換へテロ環基を表
し、Ｒ１ｃは−ＯＲ３、−ＳＲ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｒ４を
表す。 （２）Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃはそれぞれＲ２の定
義のうち、Ｒ２ａはＲ３を表し、Ｒ２ｂはアリール基、
ヘテロ環基、置換アリール基及び置換へテロ環基を表
し、Ｒ２ｃは−ＯＲ３、−ＳＲ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｒ４を
表す。）
【００２４】（Ａ）化合物（１ａ）の合成 （Ａ）（ｉ）
【化２６】 ｛式中、Ｘは前記と同義であり、環Ａ’は環Ａのうち化
合物（２２）または（１ａ−１）に示される部分構造を
有する環、または化合物（２１）に示される部分構造を
有する環であり、Ｍは１価または２価の金属を表す。｝ 本発明化合物（１ａ−１）は、化合物（２２）と適当な
酸の存在下あるいは非存在下、１〜３０等量のヒドラジ
ンと通常用いられる溶媒中、冷却下、室温下または加熱
下反応させることによりヒドラゾンとした後に、アルカ
リ溶液中反応させてヒドラゾンを還元することにより合
成することができる。
【００２５】ヒドラゾンを合成するときに用いる酸とし
ては、硫酸、塩酸、硝酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ
酢酸、４−トルエンスルホン酸等があげられ、溶媒とし
てはヘキサン、ペンタン等の脂肪族性溶媒、ベンゼン、
トルエン、モノクロロベンゼンなどの芳香族性炭化水素
系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、１、２−ジク
ロロエタンなどのハロゲン化炭化水素溶媒、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルアセトアミドなどのアミド系溶
媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプ
ロピルエーテル、１、４−ジオキサン、１、２−ジメト
キシエタンなどのエーテル系溶媒、ピリジンなどの塩基
性溶媒、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、
イソプロパノール等のアルコール系溶媒、ジメチルスル
ホキシドまたはそれらの混合溶媒があげられる。
【００２６】ヒドラゾンを還元するのに用いられる塩基
としては、塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナ
トリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウムなどの無機
塩基、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、
ナトリウムｔｅｒｔ-ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−
ブトキシドなどの有機金属塩基があげられ、溶媒として
は、水、ヘキサン、ペンタン等の脂肪族性溶媒、ベンゼ
ン、トルエン、モノクロロベンゼンなどの芳香族性炭化
水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、１、２−
ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素溶媒、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどのアミド系
溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソ
プロピルエーテル、１、４−ジオキサン、１、２−ジメ
トキシエタンなどのエーテル系溶媒、ピリジンなどの塩
基性溶媒、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノー
ル、イソプロパノール等のアルコール系溶媒、ジメチル
スルホキシドまたはそれらの混合溶媒があげられる。
【００２７】あるいは、本発明化合物（１ａ）は、化合
物（２２）と１〜３０等量の亜鉛、または亜鉛と水銀を
通常用いられる溶媒中、冷却下、室温下または加熱下反
応させることにより、合成することができる。通常用い
られる溶媒としては、硫酸、塩酸、硝酸、リン酸、酢
酸、トリフルオロ酢酸があげられる。
【００２８】化合物（２２）は、化合物（２１）とＣｕ
（Ｉ）の存在下、１〜３０当量の化合物（３４ａ）とを
適当な添加物の存在下または非存在下、通常用いられる
溶媒中、冷却下、室温下または加熱下反応させることに
より合成することができる。Ｃｕ（Ｉ）としては、ヨウ
化銅、臭化銅、シアン化銅があげられる。Ｍとしては、
リチウム、ナトリウム、マグネシウウム、カリウム等の
１価または２価の金属があげられる。添加物としては、
塩化リチウム、臭化リチウム、塩化マグネシウム、臭化
マグネシウム、等があげられる。溶媒としてはヘキサ
ン、ペンタン等の脂肪族性溶媒、ベンゼン、トルエン、
モノクロロベンゼンなどの芳香族性炭化水素系溶媒、ジ
クロロメタン、クロロホルム、１、２−ジクロロエタン
などのハロゲン化炭化水素溶媒、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミドなどのアミド系溶媒、テトラ
ヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエー
テル、１、４−ジオキサン、１、２−ジメトキシエタン
などのエーテル系溶媒、ピリジンなどの塩基性溶媒、ま
たはそれらの混合溶媒があげられる。
【００２９】（Ａ）（ｉｉ）
【化２７】 ｛式中、環ＡおよびＸは前記と同義であり、Ｗは脱離基
を表し、Ｍは１価または２価の金属を表す。｝ 本発明化合物（１ａ）は化合物（２５）に対して１〜３
０当量の化合物（３４ａ）と適当な添加物の存在下また
は非存在下、通常用いられる溶媒中、冷却下、室温下ま
たは加熱下反応させることにより、合成することができ
る。Ｍおよび溶媒としては化合物（２１）から化合物
（２２）への反応に用いられるものと同様のものがあげ
られ、添加物としては、塩化リチウム、臭化リチウム、
塩化マグネシウム、臭化マグネシウム、ヨウ化銅、臭化
銅、シアン化銅等があげられる。
【００３０】化合物（２５）は化合物（２４）の水酸基
を脱離基に変換することによって合成することができ
る。脱離基としては塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等
のハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、ベンゼン
スルホニルオキシ基、トルエンスルホニルオキシ基、置
換ベンゼンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンス
ルホニルオキシ基、トリクロロアセトイミデート等があ
げられる。脱離基がハロゲン原子の場合は、化合物（２
４）に対して１〜３０等量のトリフェニルホスフィンと
１〜３０等量の四塩化炭素、四臭化炭素、Ｎ−クロロス
クシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−ヨード
スクシンイミド等のハロゲン化剤を通常用いられる溶媒
中、冷却下、室温下または加熱下反応させることによ
り、合成することができる。脱離基がメタンスルホニル
オキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、トルエンスル
ホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ
基、トリクロロアセトイミデート等の場合は、化合物
（２４）に対して適当な酸の存在下または非存在下、あ
るいは塩基の存在下または非存在下、１〜３０等量のメ
タンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリ
ド、トルエンスルホニルクロリド、無水トリフルオロメ
タンスルホン酸、トリクロロアセトニトリルを通常用い
られる溶媒中、冷却下、室温下または加熱下反応させる
ことにより、合成することができる。酸としては、硫
酸、塩酸、硝酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等が
あげられ、塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナ
トリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウムなどの無機
塩基、水素化ナトリム、水素化リチウム、水素化カリウ
ム、水素化カルシウムなどの金属水素化物、ブチルリチ
ウム、フェニルリチウム、ナトリウムエトキシド、ナト
リウムメトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ-ブトキシド、
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウムアミド、リチ
ウムジイソプロピルアミドなどの有機金属塩基、トリエ
チルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、
１、４−ジアザビシクロ［５.４.０］−ウンデセ−７−
エンなどの有機塩基があげられる。
【００３１】前記化合物（２４）から化合物（２５）へ
の反応において用いられる溶媒としてはヘキサン、ペン
タン等の脂肪族性溶媒、ベンゼン、トルエン、モノクロ
ロベンゼンなどの芳香族性炭化水素系溶媒、ジクロロメ
タン、クロロホルム、１、２−ジクロロエタンなどのハ
ロゲン化炭化水素溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルアセトアミドなどのアミド系溶媒、テトラヒドロフラ
ン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、１、
４−ジオキサン、１、２−ジメトキシエタンなどのエー
テル系溶媒、ピリジンなどの塩基性溶媒、ジメチルスル
ホキシドまたはそれらの混合溶媒があげられる。
【００３２】化合物（２４）は、化合物（２３）と１〜
１０当量の化合物（３１ａ）とを適当な添加物の存在下
または非存在下、通常用いられる溶媒中、冷却下、室温
下または加熱下反応させることにより、合成することが
できる。添加物および溶媒としては前記化合物（２５）
から化合物（１ａ）への反応において用いられるものと
同様のものがあげられる。
【００３３】（Ｂ）化合物（１ｂ）の合成 （Ｂ）（ｉ）
【化２８】 ｛式中、環ＡおよびＸは前記と同義である。｝ 本発明化合物（１ｂ）は化合物（２４）と１〜１０当量
の化合物（３２ｂ）とをルイス酸あるいはプロトン酸の
存在下、無溶媒あるいは通常用いられる溶媒中、冷却
下、室温または加熱下反応させることにより合成するこ
とができる。ルイス酸としては、塩化アルミニウム、臭
化アルミニウム、トリフルオロボラン、塩化チタンがあ
げられ、プロトン酸としては硫酸、塩酸、硝酸、リン
酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等があげられる。溶媒とし
ては、化合物（２１）から化合物（２２）への反応に用
いられるものと同様のものがあげられる。
【００３４】（Ｂ）（ｉｉ）
【化２９】 ｛式中、環ＡおよびＸは前記と同義である。｝ 本発明化合物（１ｂ）は化合物（２６）と１〜３０当量
の化合物（３２ｂ）とをルイス酸あるいはプロトン酸の
存在下、無溶媒あるいは通常用いられる溶媒中、冷却
下、室温または加熱下反応させることにより合成するこ
とができる。ルイス酸、プロトン酸および溶媒として
は、前記化合物（２４）から化合物（１ｂ）への反応に
用いられたものと同様のものがあげられる。
【００３５】化合物（２６）は化合物（２５）を適当な
酸あるいは塩基の存在下、通常用いられる溶媒中、冷却
下、室温または加熱下反応させることにより合成するこ
とができる。酸としては化合物（２４）から化合物（１
ｂ）への反応に用いられたものと同様のものがあげら
れ、塩基としては化合物（２４）から化合物（２５）へ
の反応に用いられたものと同様のものがあげられ、溶媒
としてはヘキサン、ペンタン等の脂肪族性溶媒、ベンゼ
ン、トルエン、モノクロロベンゼンなどの芳香族性炭化
水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、１、２−
ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素溶媒、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどのアミド系
溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソ
プロピルエーテル、１、４−ジオキサン、１、２−ジメ
トキシエタンなどのエーテル系溶媒、ピリジンなどの塩
基性溶媒、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノー
ル、イソプロパノール等のアルコール系溶媒、ジメチル
スルホキシドまたはそれらの混合溶媒があげられる。
【００３６】Ｃ）化合物（１ｃ）の合成 （Ｃ）（ｉ）
【化３０】 ｛式中、環ＡおよびＸは前記と同義であり、Ｗは脱離基
を表す。｝ 化合物（１ｃ）は化合物（２５）を適当な塩基の存在下
または非存在下、通常用いられる溶媒中、化合物（３２
ｃ）と冷却下、室温または加熱下反応させることにより
合成することができる。塩基としては化合物（２４）か
ら化合物（２５）への反応に用いられたものと同様のも
のがあげられ、溶媒としては化合物（２５）から化合物
（２６）への反応に用いられたものと同様のものがあげ
られる。
【００３７】（Ｃ）（ｉｉ）
【化３１】 ｛式中、環ＡおよびＸは前記と同義であり、ＱはＳＨ、
ＯＨまたはＮ（Ｒ４）Ｈを表す。｝ 本発明化合物（１ｃ）は化合物（２７）と１〜３０当量
の化合物（３５）とを適当な塩基の存在下、添加物の存
在下または非存在下で、通常用いられる溶媒中、冷却
下、室温下または加熱下反応させることにより合成する
ことができる。塩基としては化合物（２４）から化合物
（２５）への反応に用いられるものと同様のものがあげ
られ、溶媒としては化合物（２５）から化合物（２６）
への反応に用いられるものと同様のものがあげられ、添
加物としては、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム等が
あげられる。
【００３８】化合物（２７）のうち、ＱがＳＨを表すも
のは化合物（２５）を１〜３０等量のチオ酢酸を塩基の
存在下、通常用いられる溶媒中、冷却下、室温下または
加熱下反応させてチオールエステルを導入した後に、こ
のチオールエステルを加水分解することにより、合成す
ることができる。塩基および溶媒としては、化合物（２
４）から化合物（２５）への反応に用いられるものと同
様のものがあげられ。チオールエステルの加水分解は、
１〜１００等量のアルカリ（好ましくは水酸化リチウ
ム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム
または炭酸ナトリウム）を、メタノール、エタノール、
ｎ−プロパノール、イソプロパノール等のアルコール系
溶媒、テトラヒドロフラン、１、４−ジオキサン、１、
２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、ジメチル
スルホキシドまたはそれらの混合溶媒、もしくは上記溶
媒の含水溶媒中、冷却下、室温下または加熱下で行うこ
とができる。
【００３９】化合物（２７）のうち、ＱがＮ（Ｒ４）Ｈ
を表すものは化合物（２５）を１〜３０等量のＲ４ＮＨ
２を塩基の存在下、通常用いられる溶媒中、冷却下、室
温下または加熱下、反応させてＷをＮ（Ｒ４）Ｈで置換
させることにより、合成することができる。塩基および
溶媒としては化合物（２４）から化合物（２５）への反
応で用いられるものと同様のものがあげられる。
【００４０】（Ｄ）化合物（１ｄ）の合成
【化３２】 ｛式中、環ＡおよびＸは前記と同義である。｝ 化合物（１ｄ）は化合物（２３）と１〜３０当量の化合
物（３１ｂ）および化合物（３２ｂ）とをルイス酸ある
いはプロトン酸の存在下、無溶媒あるいは通常用いられ
る溶媒中、冷却下、室温または加熱下反応させることに
より、合成することができる。ルイス酸、プロトン酸お
よび溶媒は前述した化合物（２４）から化合物（１ｂ）
への反応と同様のものがあげらる。
【００４１】（Ｅ）化合物（１ｅ）の合成
【化３３】 ｛式中、環ＡおよびＸは前記と同義である。｝ 化合物（１ｅ）は化合物（２３）と１〜３０当量の化合
物（３１ｃ）および化合物（３２ｃ）とをルイス酸ある
いはプロトン酸の存在下、無溶媒あるいは通常用いられ
る溶媒中、冷却下、室温または加熱下反応させることに
より、合成することができる。ルイス酸あるいはプロト
ン酸としては化合物（２４）から化合物（１ｂ）への反
応において用いられるものと同様のものがあげられ、溶
媒としては化合物（２５）から化合物（２６）への反応
において用いられるものと同様のものがあげられる。
【００４２】前記（Ａ）〜（Ｅ）の反応における化合物
において、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、チオー
ル基等の反応性基を有する場合は予め適当な保護基で保
護しておき、反応を実施した後に保護基を除去すること
により、目的とする化合物を得ることができる。使用さ
れる保護基としては、有機合成化学の分野で使われる通
常の保護基を用いればよく、このような保護基の導入お
よび除去は通常の方法に従って行うことができる。（例
えば、 Protective Groups in Organic Synthesis, JOH
N WILLEY& SONS, 1991 年） 例えば、水酸基の保護基としては、メトキシメチル基、
テトラヒドロピラニル基、ベンジル基、アセチル基、ベ
ンゾイル基、ベンジル基、４−メトキシベンジル基等が
挙げられる。カルボキシル基の保護基としては、メチル
基、エチル基、プロピル基、ノルマルブチル基、イソブ
チル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ベンジル基等が挙げられ
る。アミノ基の保護基としては、ｔｅｒｔ−ブチルオキ
シカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、アセチ
ル基、ベンゾイル基、ベンジル基等が挙げられる。チオ
ール基の保護基としては、ベンジル基、ジフェニルメチ
ル基、メトキシメチル基、アセチル基、ベンゾイル基、
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカル
ボニル基などが挙げられる。上述した製造法における中
間体及び目的化合物は、有機合成化学で常用される精製
法、例えば、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、
各種クロマトグラフィー等に付して単離精製することが
できる。また、中間体においては、特に精製することな
く次の反応に供することも可能である。化合物（１）の
塩を取得したいとき、化合物（１）が塩の形で得られ得
る場合には、適当な溶媒に溶解懸濁させ、酸または塩基
を加えて、塩を形成させればよい。
【００４３】化合物（１）及びその薬理学上許容される
塩は、水或いは各種溶媒との付加物の形で存在すること
もあるが、付加物も本発明に含まれる。上記のように製
造される一般式（１）で表される化合物として、例えば
以下の化合物または実施例で得られる化合物が挙げられ
る。
【００４４】
【化３４】
【表１】
【００４５】
【化３５】
【表２】
【００４６】
【化３６】
【表３】
【００４７】
【化３７】
【表４】
【００４８】
【化３８】
【表５】
【００４９】
【化３９】
【表６】
【００５０】
【化４０】
【表７】
【００５１】
【化４１】
【表８】
【００５２】
【化４２】
【表９】
【００５３】
【化４３】
【表１０】
【００５４】
【化４４】
【表１１】
【００５５】
【化４５】
【表１２】
【００５６】
【化４６】
【表１３】
【００５７】
【化４７】
【表１４】
【００５８】
【化４８】
【表１５】
【００５９】
【化４９】
【表１６】
【００６０】
【化５０】
【表１７】
【００６１】一般式（１）で表される化合物は、必要に
応じて医薬として許容される無機酸または有機酸との酸
付加塩或いはアルカリ付加塩とすることができる。その
ような酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸
塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、およびギ酸塩、酢
酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩、クエン
酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、アスパラギン酸塩、グル
タミン酸塩等の有機カルボン酸との塩、メタンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ −トルエンスルホン酸
塩、ヒドロキシベンゼンスルホン酸塩、ジヒドロキシベ
ンゼンスルホン酸塩等のスルホン酸との塩が、また、薬
理学的に許容されるアルカリ付加塩としては、アンモニ
ウム塩、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カル
シウム塩、マグネシウム塩等があげられる。
【００６２】本発明化合物は静脈内投与のみならず経口
投与でも有効性を示すものである。前記一般式（１）で
表される化合物またはその酸付加塩、アルカリ付加塩
は、これを治療または予防する薬剤として用いるにあた
り、非経口的または経口的に投与することが出来る。す
なわち通常用いられる投与形態、例えば粉末、顆粒、錠
剤、カプセル剤、シロップ剤、懸濁液等の剤形で経口的
に投与することができる、あるいは、例えば、その溶
液、乳剤、懸濁液の剤形にしたものを注射の型で非経口
的に投与することができる。坐型の型で直腸投与するこ
ともできる。前記の適当な剤形は、例えば、許容される
通常の担体、賦型剤、結合剤、安定剤、希釈剤に活性化
合物を配合することにより製造することができる。注射
剤型で用いる場合には、例えば、許容される緩衝剤、溶
解補助剤、等張剤も添加することができる。これらの製
剤は通常の技術により製造することができる。投与量お
よび投与回数は、例えば、対象疾患、症状、年齢、体
重、投与形態によって異なるが、通常は成人に対して一
日あたり0.1mg 〜２０００mg 好ましくは１〜２００mg
を一回または数回に分けて投与することができる。
【００６３】
【実施例】以下に本発明を実施例および試験例によりさ
らに具体的に説明するが、本発明はもとよりこれに限定
されるものではない。尚、以下の実施例および試験例に
おいて示された化合物名は、必ずしもＩＵＰＡＣ命名法
に従うものではない。
【００６４】実施例１ ４−｛１−（３−クロロフェニル）シクロヘプチル｝フ
ェノールの合成 a) １−（３−クロロフェニル）シクロヘプタノールの
合成 窒素雰囲気中、マグネシウム（０.２２０ｇ、9９．１０
ｍｍｏｌ）と無水エーテル（２.０ｍＬ）の混合物を室
温にて撹拌。これに３−ブロモクロロベンゼン（１.７
４ｇ、９．１０ｍｍｏｌ）の無水エーテル溶液（４.０
ｍＬ）をゆっくりと滴下した。発熱が治まるまで常温に
て撹拌した後、０℃に冷却した。この溶液にシクロペン
タノン（１.００ｇ、８．９０ｍｍｏｌ）の無水エーテ
ル溶液（４.０ｍＬ）をゆっくりと滴下し、続いて無水
エーテル（１５.０ｍＬ）を加え、２時間加熱還流を行
った。反応液を冷却した後、１Ｎ塩酸を加え、エーテル
で抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて
乾燥後、減圧留去し残渣を得た。これをシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル ４：
１）にて精製し、標題化合物（１.４３ｇ）を得た。 質量分析（ＥＩ）ｍ／ｚ ２２４（Ｍ＋）、１６７、１
５４、１３９
【００６５】b) ４−｛１−（３−クロロフェニル）シ
クロヘプチル｝フェノールの合成 １−（３−クロロフェニル）シクロヘプタノール（０.
５０ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）をフェノール溶液中（３.
０ｍＬ）室温にて撹拌。これに塩化アルミニウム（０.
５９０ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）を加え室温にて一晩撹拌
した。反応液を氷−水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出し
た。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナト
リウムにて乾燥後、減圧留去し残渣を得た。これの約３
分の１量を中圧逆相カラムクロマトグラフィー（アセト
ニトリル−水 ６：４→１０：０）にて精製し、標題化
合物（０.０８ｇ）を得た。 質量分析（ＥＩ）ｍ／ｚ ３００（Ｍ＋）、２６５、２
４３、２１７、１０７
【００６６】
【発明の効果】試験例１ 環状化合物のＥＣＥ阻害作
用 方法 ラット肺ＥＣＥの調製 ラット肺組織を５ｍＭ 塩化マグネシウム、１ｍＭ フ
ッ化フェニルメチルスルホニル（ＰＭＳＦ）、２０μＭ
ペプスタチンＡ、２０μＭ ロイペプチンを含む２０
ｍＭトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ ７.５）中で、氷冷下に
てポリトロン型ホモジナイザーでホモジナイズした。そ
のホモジネートを遠心分離（８００×Ｇ）することによ
り得られた上清を超遠心分離した（１００,０００×
Ｇ）。そこで得られた沈殿を上記緩衝液にて懸濁した後
に超遠心分離する操作を２度繰り返した。最終的に得ら
れた沈殿を懸濁し、その懸濁液をガラスホモジナイザー
でホモジナイズした。そのホモジネートを超遠心分離
し、得られた沈殿を０.５％トライトンＸ−１００が含
まれる上記緩衝液で可溶化した。その可溶化後の液を再
び超遠心分離し、その上清をラット肺ＥＣＥ標品とし
た。
【００６７】ＥＣＥ阻害活性の測定 試験化合物とラット肺ＥＣＥ（１０μg）を１ｍＭ Ｎ-
エチルマレイミド、１００μＭ ロイペプチン、２０μ
Ｍ ペプスタチンＡを含む１００ｍＭトリス−塩酸緩衝
液（ｐＨ ７.０）中にて、３７℃で１５分間プレインキ
ュベートした。そこにヒトｂｉｇＥＴ-１ を最終濃度が
０.１μＭになるように添加し、３７℃で１時間インキ
ュベートした（全量２００μｌ）。エチレンジアミンテ
トラアセティックアシッド（ＥＤＴＡ）を最終濃度１ｍ
Ｍとなるように添加することによって反応を停止した
後、生産されたＥＴ-１量をＥＴ-１に特異的なサンドウ
ィッチ型酵素抗体法により定量し、ＥＣＥの変換活性を
測定した。試験化合物のＥＣＥ阻害活性は、試験化合物
存在下あるいは非存在下でＥＣＥ変換活性の測定を行な
うことにより評価した。次に示すように環状化合物はＥ
ＣＥを阻害した。 環状化合物のＥＣＥ阻害活性 試験化合物：４−｛１−（３−クロロフェニル）シクロ
ヘキシル｝フェノール 試験結果（ＩＣ５０）：２.０μＭ
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 11/06 Ａ６１Ｋ 31/00 ６０９ ４Ｃ２０６ 13/12 ６１１Ｃ ４Ｈ００６ 43/00 ６１３Ｇ Ａ６１Ｋ 31/015 ６４３Ｄ 31/025 ６４３Ａ 31/03 31/015 31/05 31/025 31/055 31/03 31/10 31/05 31/135 31/055 31/215 31/10 31/341 31/135 31/38 31/215 31/44 31/34 ６０１ 31/4402 31/38 Ｃ０７Ｃ 25/02 31/44 39/17 ６０１ 39/42 Ｃ０７Ｃ 25/02 43/188 39/17 49/385 39/42 69/24 43/188 69/616 49/385 Ｚ 251/20 69/24 251/44 69/616 321/28 251/20 323/09 251/44 323/18 321/28 323/25 323/09 323/60 323/18 325/02 323/25 Ｃ０７Ｄ 213/16 323/60 213/50 325/02 213/52 Ｃ０７Ｄ 213/16 307/36 213/50 333/08 213/52 333/12 307/36 335/02 333/08 337/04 333/12 405/08 ２１３ 335/02 337/04 405/08 ２１３ (72)発明者 佐治 幾太郎 兵庫県宝塚市高司４丁目２番１号 住友製 薬株式会社内 (72)発明者 大橋 尚仁 大阪市此花区春日出中３丁目１番98号 住 友製薬株式会社内 Ｆターム(参考） 4C023 JA01 4C037 GA04 GA05 4C055 AA01 BA07 BA57 CA01 CA07 DA01 4C063 AA01 BB01 BB02 BB05 CC19 CC73 CC78 CC80 CC92 CC95 CC96 DD10 DD12 DD20 DD73 DD75 DD80 DD92 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BA03 BA07 BA10 BB01 BB02 BC17 BC21 BC31 GA02 GA04 GA05 GA07 GA08 GA12 MA01 NA14 ZA01 ZA36 ZA38 ZA39 ZA40 ZA42 ZA45 ZA59 ZA68 ZA69 ZA81 ZB05 ZB26 ZB35 ZC20 ZC35 4C206 AA01 AA02 AA03 BA03 BA05 BA10 CA17 CA25 CA27 CB12 CB23 DB20 DB57 FA01 FA09 FA31 HA07 HA08 JA01 JA06 JA32 MA01 ZA01 ZA36 ZA38 ZA39 ZA40 ZA42 ZA45 ZA59 ZA68 ZA69 ZA81 ZB05 ZB26 ZB35 ZC20 ZC35 4H006 AA01 AC11 AC80 BA05 BA37 BB11 BB12 BB15 BB25 BE02 BE10 BE11 BJ10 BJ50 BR70 BW31

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（１） 【化１】 ［式中、環Ａは環構成原子が炭素原子もしくは炭素原子
    と酸素原子および硫黄原子から選ばれる１個あるいは２
    個の原子からなる環構成原子数３から８の環を表し、環
    構成要素中、−ＣＨ２−基が存在する場合は、１個或い
    は複数個、各々同一または異なって−Ｃ（＝Ｏ）−、−
    Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ３）−または−Ｎ
    （Ｒ３）−と置換されていてもよい。Ｒ１およびＲ２は
    それぞれ同一または異なっていてもよく、−Ｒ３、−Ｏ
    Ｒ３、−ＳＲ３または−Ｎ（Ｒ３）Ｒ４を表す（ただ
    し、Ｒ１およびＲ２は水素原子ではない）。Ｒ３、Ｒ４
    はそれぞれ同一または異なっていてもよく、各々水素原
    子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロ
    アルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、ヘテロ
    環基、シクロアルキルアルキル基、シクロアルケニルア
    ルキル基、アラルキル基、ヘテロアリールアルキル基、
    置換アルキル基、置換アルケニル基、置換アルキニル
    基、置換シクロアルキル基、置換シクロアルケニル基、
    置換アリール基、置換ヘテロ環基、置換シクロアルキル
    アルキル基、置換シクロアルケニルアルキル基、置換ア
    ラルキル基もしくは置換ヘテロアリールアルキル基を表
    すか、または式（ａ） 【化２】 を表す。Ｘはなくてもよいが、１個または複数個あって
    もよく環構成原子に結合している水素原子と置き換わる
    基であり、各々同一または異なってハロゲン原子、シア
    ノ基、ニトロ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニ
    ル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリー
    ル基、ヘテロ環基、シクロアルキルアルキル基、シクロ
    アルケニルアルキル基、アラルキル基、ヘテロアリール
    アルキル基、置換アルキル基、置換アルケニル基、置換
    アルキニル基、置換シクロアルキル基、置換シクロアル
    ケニル基、置換アリール基、置換ヘテロ環基、置換シク
    ロアルキルアルキル基、置換シクロアルケニルアルキル
    基、置換アラルキル基、もしくは置換ヘテロアリールア
    ルキル基、−ＲＹまたは式（ａ） 【化３】 を表す。また、隣接する炭素原子に結合するＸどうしが
    結合し、該炭素原子と一緒になって、４〜８員の炭化水
    素環または複素環を形成してもよい。前記および後記の
    定義もしくは式において （１）環Ａの構成原子間の結合は許容される範囲内で、
    単結合、二重結合および３重結合である。 （２）Ａ１は置換されていてもよく、単結合、アルキレ
    ン、アルケニレンまたはアルキニレンを表す。 （３）環Ｂはヘテロ環を表す。 （４）置換アルキル基、置換アルケニル基、置換アルキ
    ニル基、置換シクロアルキル基、置換シクロアルケニル
    基、置換アリール基、置換ヘテロ環基、置換シクロアル
    キルアルキル基、置換シクロアルケニルアルキル基、置
    換アラルキル基および置換ヘテロアリールアルキル基に
    おける置換基は同一または異なって１個または２個以上
    あってもよく、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ア
    ルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキ
    ル基、シクロアルキルアルキル基、シクロアルケニル
    基、シクロアルケニルアルキル基、アリール基、アラル
    キル基、ヘテロアリールアルキル基、 −Ａ２− ＲＹか
    ら選ばれる。また、置換シクロアルキル基、置換シクロ
    アルケニル基、置換アリール基、置換ヘテロ環基、置換
    シクロアルキルアルキル基、置換シクロアルケニルアル
    キル基、置換アラルキル基もしくは置換ヘテロアリール
    アルキル基の置換基は隣接する炭素原子に結合する置換
    基どうしが結合して、該炭素原子と一緒になって、４〜
    ８員環の炭化水素環または複素環を形成しても良い。 （５）Ｒｘはなくてもよいが環Ｂの構成原子に結合して
    いる水素原子と置き換わる基であり、それぞれ同一また
    は異なって１個または２個以上あってもよく、ハロゲン
    原子、ニトロ基、シアノ基、アルキル基、アルケニル
    基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキル
    アルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルケニルア
    ルキル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロアリール
    アルキル基、−Ａ２−ＲＹを表す。 （６）Ａ２は置換されていてもよく、単結合、アルキレ
    ン、アルケニレンまたはアルキニレンを表し、Ａ２中に
    −ＣＨ２−が存在する場合、そのうちの１個は−Ｏ−Ｃ
    （Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）
    −、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−、−
    Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｓ
    −、−Ｓ−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）−Ｓ−、−Ｏ−、−
    Ｎ（Ｒ７）−または−Ｓ（Ｏ）m−と置き換わっていて
    もよい。 （７）mは０、１または２を表す。 （８）Ｒ７は水素原子、アルキル基、アルケニル基、ア
    ルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、
    シクロアルキルアルキル基、シクロアルケニルアルキル
    基、アリール基、アラルキル基、ヘテロ環基、またはヘ
    テロアリールアルキル基を表す。 （９）ＲＹは−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）Ｒ１０、−Ｃ
    （Ｏ）−Ｒ９、−Ｃ（Ｓ）−Ｒ９、−ＣＯ２−Ｒ９、−
    Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ９、−ＣＳ２−Ｒ９、−Ｃ（Ｓ）−Ｏ
    −Ｒ９、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−
    Ｒ９、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ９、−Ｓ−Ｃ（Ｓ）−Ｒ９、
    −Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）Ｒ１０、−Ｃ（Ｓ）−Ｎ
    （Ｒ９）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）m−Ｒ９、−ＳＯ２−Ｎ
    （Ｒ９）Ｒ１０、−Ｏ−ＣＯ ２−Ｒ９または−Ｎ
    （Ｒ９）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０を表す。 （１０）Ｒ９及びＲ１０は同一または互いに独立して水
    素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シ
    クロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキル
    アルキル基、シクロアルケニルアルキル基、アリール
    基、アラルキル基、ヘテロ環基、またはヘテロアリール
    アルキル基を表す。また、−Ｎ（Ｒ９） Ｒ １０、−Ｃ
    （Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）Ｒ１０、−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ９）Ｒ
    １０、−ＳＯ ２−Ｎ（Ｒ９） Ｒ１０、または−Ｎ（Ｒ
    ９）−Ｃ（Ｏ）− Ｒ１０の場合はＲ９及びＲ１０は互
    いに結合して、それらが結合する窒素原子と一緒になっ
    て、環中に他のヘテロ原子を含んでもよい飽和３ないし
    ８員環を表してもよい。ただし、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−
    Ｒ９、−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｒ９、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、
    −Ｓ−Ｃ（Ｓ）−Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ９または−ＳＯ
    ２−Ｒ９のときは、Ｒ９は水素原子でない。］で表され
    る化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩もしく
    はアルカリ付加塩を含有するエンドセリン変換酵素阻害
    剤。
  2. 【請求項２】 一般式（１） 【化４】 （Ｒ１、Ｒ２、Ｘおよび環Ａは請求項１と同じ意味を表
    す）で表される化合物またはその薬学的に許容される酸
    付加塩もしくはアルカリ付加塩を含有する循環器系の疾
    患、気管収縮、神経性障害、分泌系不全、血管障害、潰
    瘍、腫瘍、胃粘膜障害、エンドトキシンショック、敗血
    症または腎障害の治療薬または予防薬。
  3. 【請求項３】 一般式（１） 【化５】 （Ｒ１、Ｒ２、Ｘおよび環Ａは請求項１と同じ意味を表
    す）で表される化合物またはその薬学的に許容される酸
    付加塩もしくはアルカリ付加塩を含有する高血圧症、動
    脈硬化、心筋梗塞、狭心症、心不全、不整脈、クモ膜下
    出血後の脳血管れん縮、脳梗塞、腎不全、肺高血圧症、
    気管支喘息、バージャー病、高安動脈炎、レイノー病、
    糖尿病の合併症、エンドトキシンショック、敗血症、潰
    瘍の治療薬または予防薬。
  4. 【請求項４】 一般式（１） 【化６】 ［式中、環Ａは環構成原子が炭素原子もしくは炭素原子
    と酸素原子および硫黄原子から選ばれる１個あるいは２
    個の原子からなる環構成原子数３から８の環を表し、環
    構成要素中、−ＣＨ２−基が存在する場合は、１個或い
    は複数個、各々同一または異なって−Ｃ（＝Ｏ）−、−
    Ｃ（＝Ｓ）−または−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ３）−と置換されて
    いてもよい。Ｒ１およびＲ２はそれぞれ同一または異な
    っていてもよく、−Ｒ３、−ＯＲ３、−ＳＲ３または−
    Ｎ（Ｒ３）Ｒ４を表す（ただし、Ｒ１およびＲ２は水素
    原子ではない）。Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ同一または異な
    っていてもよく、各々水素原子、アルキル基、アルケニ
    ル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケ
    ニル基、アリール基、ヘテロ環基、シクロアルキルアル
    キル基、シクロアルケニルアルキル基、アラルキル基、
    ヘテロアリールアルキル基、置換アルキル基、置換アル
    ケニル基、置換アルキニル基、置換シクロアルキル基、
    置換シクロアルケニル基、置換アリール基、置換ヘテロ
    環基、置換シクロアルキルアルキル基、置換シクロアル
    ケニルアルキル基、置換アラルキル基もしくは置換ヘテ
    ロアリールアルキル基を表すか、または式（ａ） 【化７】 を表す。Ｘはなくてもよいが、１個または複数個あって
    もよく環構成原子に結合している水素原子と置き換わる
    基であり、各々同一または異なってハロゲン原子、シア
    ノ基、ニトロ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニ
    ル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリー
    ル基、ヘテロ環基、シクロアルキルアルキル基、シクロ
    アルケニルアルキル基、アラルキル基、ヘテロアリール
    アルキル基、置換アルキル基、置換アルケニル基、置換
    アルキニル基、置換シクロアルキル基、置換シクロアル
    ケニル基、置換アリール基、置換ヘテロ環基、置換シク
    ロアルキルアルキル基、置換シクロアルケニルアルキル
    基、置換アラルキル基、もしくは置換ヘテロアリールア
    ルキル基、−ＲＹまたは式（ａ） 【化８】 を表す。また、隣接する炭素原子に結合するＸどうしが
    結合し、該炭素原子と一緒になって、４〜８員の炭化水
    素環または複素環を形成してもよい。前記および後記の
    定義もしくは式において （１）環Ａの構成原子間の結合は許容される範囲内で、
    単結合、二重結合および３重結合である。 （２）Ａ１は置換されていてもよく、単結合、アルキレ
    ン、アルケニレンまたはアルキニレンを表す。 （３）環Ｂはヘテロ環を表す。 （４）置換アルキル基、置換アルケニル基、置換アルキ
    ニル基、置換シクロアルキル基、置換シクロアルケニル
    基、置換アリール基、置換ヘテロ環基、置換シクロアル
    キルアルキル基、置換シクロアルケニルアルキル基、置
    換アラルキル基および置換ヘテロアリールアルキル基に
    おける置換基は同一または異なって１個または２個以上
    あってもよく、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ア
    ルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキ
    ル基、シクロアルキルアルキル基、シクロアルケニル
    基、シクロアルケニルアルキル基、アリール基、アラル
    キル基、ヘテロアリールアルキル基、 −Ａ２− ＲＹか
    ら選ばれる。また、置換シクロアルキル基、置換シクロ
    アルケニル基、置換アリール基、置換ヘテロ環基、置換
    シクロアルキルアルキル基、置換シクロアルケニルアル
    キル基、置換アラルキル基もしくは置換ヘテロアリール
    アルキル基の置換基は隣接する炭素原子に結合する置換
    基どうしが結合して、該炭素原子と一緒になって、４〜
    ８員環の炭化水素環または複素環を形成しても良い。 （５）Ｒｘはなくてもよいが環Ｂの構成原子に結合して
    いる水素原子と置き換わる基であり、それぞれ同一また
    は異なって１個または２個以上あってもよく、ハロゲン
    原子、ニトロ基、シアノ基、アルキル基、アルケニル
    基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキル
    アルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルケニルア
    ルキル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロアリール
    アルキル基、−Ａ２−ＲＹを表す。 （６）Ａ２は置換されていてもよく、単結合、アルキレ
    ン、アルケニレンまたはアルキニレンを表し、Ａ２中に
    −ＣＨ２−が存在する場合、そのうちの１個は−Ｏ−Ｃ
    （Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）
    −、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−、−
    Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｓ
    −、−Ｓ−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）−Ｓ−、−Ｏ−、−
    Ｎ（Ｒ７）−または−Ｓ（Ｏ）m−と置き換わっていて
    もよい。 （７）mは０、１または２を表す。 （８）Ｒ７は水素原子、アルキル基、アルケニル基、ア
    ルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、
    シクロアルキルアルキル基、シクロアルケニルアルキル
    基、アリール基、アラルキル基、ヘテロ環基、またはヘ
    テロアリールアルキル基を表す。 （９）ＲＹは−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）Ｒ１０、−Ｃ
    （Ｏ）−Ｒ９、−Ｃ（Ｓ）−Ｒ９、−ＣＯ２−Ｒ９、−
    Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ９、−ＣＳ２−Ｒ９、−Ｃ（Ｓ）−Ｏ
    −Ｒ９、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−
    Ｒ９、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ９、−Ｓ−Ｃ（Ｓ）−Ｒ９、
    −Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）Ｒ１０、−Ｃ（Ｓ）−Ｎ
    （Ｒ９）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）m−Ｒ９、−ＳＯ２−Ｎ
    （Ｒ９）Ｒ１０、−Ｏ−ＣＯ ２−Ｒ９または−Ｎ
    （Ｒ９）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０を表す。 （１０）Ｒ９及びＲ１０は同一または互いに独立して水
    素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シ
    クロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキル
    アルキル基、シクロアルケニルアルキル基、アリール
    基、アラルキル基、ヘテロ環基、またはヘテロアリール
    アルキル基を表す。また、−Ｎ（Ｒ９） Ｒ １０、−Ｃ
    （Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）Ｒ１０、−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ９）Ｒ
    １０、−ＳＯ ２−Ｎ（Ｒ９） Ｒ１０、または−Ｎ（Ｒ
    ９）−Ｃ（Ｏ）− Ｒ１０の場合はＲ９及びＲ１０は互
    いに結合して、それらが結合する窒素原子と一緒になっ
    て、環中に他のヘテロ原子を含んでもよい飽和３ないし
    ８員環を表してもよい。ただし、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−
    Ｒ９、−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｒ９、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、
    −Ｓ−Ｃ（Ｓ）−Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ９または−ＳＯ
    ２−Ｒ９のときは、Ｒ９は水素原子でない。］で表され
    る化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩もしく
    はアルカリ付加塩を含有する医薬。
  5. 【請求項５】 一般式（１） 【化９】 ［式中、環Ａは環構成原子が炭素原子もしくは炭素原子
    と酸素原子および硫黄原子から選ばれる１個あるいは２
    個の原子からなる環構成原子数３から８の環を表し、環
    構成要素中、−ＣＨ２−基が存在する場合は、１個或い
    は複数個、各々同一または異なって−Ｃ（＝Ｏ）−、−
    Ｃ（＝Ｓ）−または−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ３）−と置換されて
    いてもよい。Ｒ１およびＲ２はそれぞれ同一または異な
    っていてもよく、−Ｒ３、−ＯＲ３、−ＳＲ３または−
    Ｎ（Ｒ３）Ｒ４を表す（ただし、Ｒ１およびＲ２は水素
    原子ではない）。Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ同一または異な
    っていてもよく、各々水素原子、アルキル基、アルケニ
    ル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケ
    ニル基、アリール基、ヘテロ環基、シクロアルキルアル
    キル基、シクロアルケニルアルキル基、アラルキル基、
    ヘテロアリールアルキル基、置換アルキル基、置換アル
    ケニル基、置換アルキニル基、置換シクロアルキル基、
    置換シクロアルケニル基、置換アリール基、置換ヘテロ
    環基、置換シクロアルキルアルキル基、置換シクロアル
    ケニルアルキル基、置換アラルキル基もしくは置換ヘテ
    ロアリールアルキル基を表すか、または式（ａ） 【化１０】 を表す。Ｘはなくてもよいが、１個または複数個あって
    もよく環構成原子に結合している水素原子と置き換わる
    基であり、各々同一または異なってハロゲン原子、シア
    ノ基、ニトロ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニ
    ル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリー
    ル基、ヘテロ環基、シクロアルキルアルキル基、シクロ
    アルケニルアルキル基、アラルキル基、ヘテロアリール
    アルキル基、置換アルキル基、置換アルケニル基、置換
    アルキニル基、置換シクロアルキル基、置換シクロアル
    ケニル基、置換アリール基、置換ヘテロ環基、置換シク
    ロアルキルアルキル基、置換シクロアルケニルアルキル
    基、置換アラルキル基、もしくは置換ヘテロアリールア
    ルキル基、−ＲＹまたは式（ａ） 【化１１】 を表す。また、隣接する炭素原子に結合するＸどうしが
    結合し、該炭素原子と一緒になって、４〜８員の炭化水
    素環または複素環を形成してもよい。前記および後記の
    定義もしくは式において （１）環Ａの構成原子間の結合は許容される範囲内で、
    単結合、二重結合および３重結合である。 （２）Ａ１は置換されていてもよく、単結合、アルキレ
    ン、アルケニレンまたはアルキニレンを表す。 （３）環Ｂはヘテロ環を表す。 （４）置換アルキル基、置換アルケニル基、置換アルキ
    ニル基、置換シクロアルキル基、置換シクロアルケニル
    基、置換アリール基、置換ヘテロ環基、置換シクロアル
    キルアルキル基、置換シクロアルケニルアルキル基、置
    換アラルキル基および置換ヘテロアリールアルキル基に
    おける置換基は同一または異なって１個または２個以上
    あってもよく、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ア
    ルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキ
    ル基、シクロアルキルアルキル基、シクロアルケニル
    基、シクロアルケニルアルキル基、アリール基、アラル
    キル基、ヘテロアリールアルキル基、 −Ａ２− ＲＹか
    ら選ばれる。また、置換シクロアルキル基、置換シクロ
    アルケニル基、置換アリール基、置換ヘテロ環基、置換
    シクロアルキルアルキル基、置換シクロアルケニルアル
    キル基、置換アラルキル基もしくは置換ヘテロアリール
    アルキル基の置換基は隣接する炭素原子に結合する置換
    基どうしが結合して、該炭素原子と一緒になって、４〜
    ８員環の炭化水素環または複素環を形成しても良い。 （５）Ｒｘはなくてもよいが環Ｂの構成原子に結合して
    いる水素原子と置き換わる基であり、それぞれ同一また
    は異なって１個または２個以上あってもよく、ハロゲン
    原子、ニトロ基、シアノ基、アルキル基、アルケニル
    基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキル
    アルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルケニルア
    ルキル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロアリール
    アルキル基、−Ａ２−ＲＹを表す。 （６）Ａ２は置換されていてもよく、単結合、アルキレ
    ン、アルケニレンまたはアルキニレンを表し、Ａ２中に
    −ＣＨ２−が存在する場合、そのうちの１個は−Ｏ−Ｃ
    （Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）
    −、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−、−
    Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｓ
    −、−Ｓ−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）−Ｓ−、−Ｏ−、−
    Ｎ（Ｒ７）−または−Ｓ（Ｏ）m−と置き換わっていて
    もよい。 （７）mは０、１または２を表す。 （８）Ｒ７は水素原子、アルキル基、アルケニル基、ア
    ルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、
    シクロアルキルアルキル基、シクロアルケニルアルキル
    基、アリール基、アラルキル基、ヘテロ環基、またはヘ
    テロアリールアルキル基を表す。 （９）ＲＹは−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）Ｒ１０、−Ｃ
    （Ｏ）−Ｒ９、−Ｃ（Ｓ）−Ｒ９、−ＣＯ２−Ｒ９、−
    Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ９、−ＣＳ２−Ｒ９、−Ｃ（Ｓ）−Ｏ
    −Ｒ９、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−
    Ｒ９、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ９、−Ｓ−Ｃ（Ｓ）−Ｒ９、
    −Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）Ｒ１０、−Ｃ（Ｓ）−Ｎ
    （Ｒ９）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）m−Ｒ９、−ＳＯ２−Ｎ
    （Ｒ９）Ｒ１０、−Ｏ−ＣＯ ２−Ｒ９または−Ｎ
    （Ｒ９）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０を表す。 （１０）Ｒ９及びＲ１０は同一または互いに独立して水
    素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シ
    クロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキル
    アルキル基、シクロアルケニルアルキル基、アリール
    基、アラルキル基、ヘテロ環基、またはヘテロアリール
    アルキル基を表す。また、−Ｎ（Ｒ９） Ｒ １０、−Ｃ
    （Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）Ｒ１０、−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ９）Ｒ
    １０、−ＳＯ ２−Ｎ（Ｒ９） Ｒ１０、または−Ｎ（Ｒ
    ９）−Ｃ（Ｏ）− Ｒ１０の場合はＲ９及びＲ１０は互
    いに結合して、それらが結合する窒素原子と一緒になっ
    て、環中に他のヘテロ原子を含んでもよい飽和３ないし
    ８員環を表してもよい。ただし、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−
    Ｒ９、−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｒ９、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、
    −Ｓ−Ｃ（Ｓ）−Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ９または−ＳＯ
    ２−Ｒ９のときは、Ｒ９は水素原子でない。 （１１）ただし、以下の化合物を除く 【化１２】 ］で表される化合物またはその薬学的に許容される酸付
    加塩もしくはアルカリ付加塩。
  6. 【請求項６】 環Ａが、環構成原子が炭素原子もしくは
    炭素原子と酸素原子および硫黄原子から選ばれる原子か
    らなる環構成原子数３から８の環であり、環構成要素
    中、−ＣＨ２−基が存在する場合は、そのうちの１個が
    −Ｎ（Ｒ３）−と置換されていてもよい請求項５記載の
    化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩もしくは
    アルカリ付加塩。
  7. 【請求項７】 Ｒ１およびＲ２がそれぞれ同一または異
    なっていてもよく、Ｒ３または−ＳＲ３である請求項５
    記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩も
    しくはアルカリ付加塩。
  8. 【請求項８】 環Ａが、環構成原子が炭素原子もしくは
    炭素原子と酸素原子および硫黄原子から選ばれる原子か
    らなる環構成原子数３から８の環である請求項５記載の
    化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩もしくは
    アルカリ付加塩。
  9. 【請求項９】 環Ａが、環構成原子が炭素原子からなる
    環構成原子数３から８の環である請求項５記載の化合物
    またはその薬学的に許容される酸付加塩もしくはアルカ
    リ付加塩。
  10. 【請求項１０】 Ｒ１およびＲ２がそれぞれ同一または
    異なっていてもよく、Ｒ３である請求項５記載の化合物
    またはその薬学的に許容される酸付加塩もしくはアルカ
    リ付加塩。
  11. 【請求項１１】Ｒ３およびＲ４がそれぞれ同一または異
    なっていてもよく、各々シクロアルキル基、シクロアル
    ケニル基、アリール基、ヘテロ環基、置換アリール基、
    置換ヘテロ環基、置換シクロアルキル基、置換シクロア
    ルケニル基である請求項５記載の化合物またはその薬学
    的に許容される酸付加塩もしくはアルカリ付加塩。
  12. 【請求項１２】Ｒ３およびＲ４がそれぞれ同一または異
    なっていてもよく、各々アリール基、ヘテロ環基、置換
    アリール基、置換ヘテロ環基である請求項５記載の化合
    物またはその薬学的に許容される酸付加塩もしくはアル
    カリ付加塩。
  13. 【請求項１３】環Ａが、環構成原子が炭素原子もしくは
    炭素原子と酸素原子および硫黄原子から選ばれる原子か
    らなる環構成原子数３から８の環であり、環構成要素
    中、−ＣＨ ２−基が存在する場合は、そのうちの１個が
    −Ｎ（Ｒ３）−と置換されていてもよく、Ｒ３およびＲ
    ４はそれぞれ同一または異なって、各々シクロアルキル
    基、シクロアルケニル基、アリール基、ヘテロ環基、置
    換アリール基、置換ヘテロ環基、置換シクロアルキル
    基、置換シクロアルケニル基である請求項５記載の化合
    物またはその薬学的に許容される酸付加塩もしくはアル
    カリ付加塩。
  14. 【請求項１４】環Ａが、環構成原子が炭素原子からなる
    環構成原子数３から８の環であり、Ｒ３およびＲ４はそ
    れぞれ同一または異なって、各々シクロアルキル基、シ
    クロアルケニル基、アリール基、ヘテロ環基、置換アリ
    ール基、置換ヘテロ環基、置換シクロアルキル基、置換
    シクロアルケニル基である請求項５記載の化合物または
    その薬学的に許容される酸付加塩もしくはアルカリ付加
    塩。
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