JPH0291074A - 置換された５，６，７，８‐テトラヒドロイミダゾ［１，５‐ａ］ピリジン及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は５，６，７．８−テトラヒドロイミダゾ［１，
５−ａ］ピリジン、該化合物の製造方法、該化合物を含
有する医薬組成物、及び吐乳動物のホルモン依存性疾患
、特に癌の治療における該化合物の使用に係る。

基礎及び臨床データから明らかなように、アンドロゲン
の芳香族化代謝産物、即ちエストロゲンは、例えば乳癌
、子宮内膜癌、卵巣癌及び膵臓癌のようないくつかのホ
ルモン依存性癌の増殖に関連する病原性細胞変化に関与
するホルモンである。

エストロゲンは良性の前立腺過形成の病因にも関与する
。

内因性エストロゲンは、最終的に、直接的な前駆物質で
あるアンドロステンジオン又はテストステロンから形成
される。中枢の反応は酵素アロマターゼにより行われる
ステロイド環への芳香族化である。芳香族化はエストロ
ゲンの生合成における一連の段階の中で唯一の反応であ
り且つ最終段階の反応であるので、芳香族化段階と相互
作用することが可能な化合物に由来するアロマターゼの
有効な阻害は、循環するエストロゲンの量、生殖におい
てエストロゲンに依存する過程及びエストロゲンに依存
する腫瘍を制御するために利用できるであろうと予想さ
れた。

多かれ少なかれ選択的なアロマターゼ阻害作用を有する
ことが報告されている既知の非ステロイド物質を挙げる
と、例えばアミノグルテチミド［＾ｎｎ、　Ｓｕｒｇ、
　１８ヱ、　４７５　（１９７８）；　Ｌａｎｃｅｔη
、６４６（１９７８）　］、］４−シクへキシルアニリ
ン［Ｅｎｄｏｃｒｉｎ。

ｌｏｇｙ　１１４．２１２８　（１９８４）］、及び］
４−ビリジルー３−エチルー２．６ピペリジンジオン［
Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｆｆｌ、　２８゜２００　（１
９８５）ｌがある。

本発明は下記一般式（１） （式中、旧よ、 （ａ）　　各ベンゼン環が （ａｌ）ハロゲン、Ｃ，−Ｃ，アルキル、アリール、ア
リール−Ｃ，−Ｃ，アルキル、ヒドロキシ、Ｃ，−Ｃ，
アルコキシ、アリールオキシ、アリール−Ｃ，−Ｃ，ア
ルコキシ、ホルミルオキシ、Ｃ２−Ｃ，アルカノイルオ
キシ、アロイルオキシ、メルカプト ルチオ、アリールチオ、アリール−Ｃ，−Ｃ．アルキル
チオ、Ｃ，−Ｃ４アルキルスルホニル、アリールスルボ
ニル、Ｃ２−Ｃ５アルカノイルチオ、Ｃ２−Ｃ，アルカ
ノイルアミノ、アロイルアミノ、Ｃ２−Ｃ，アルカノイ
ル、アロイル、カルボキシ、Ｃ２−Ｃ５アルコキシカル
ボニル、シアノ、二ｌ・口、モノ−又はジー（Ｃ．−Ｃ
。

アルキル）カルバミル、アミノ及びモノ＝（Ｃ，−Ｃ，
アルキル）アミン、 （Ｃ２）　　ジー（Ｃ．−Ｃ，アルキル）アミノ、モル
ホリノ、ピペラジノ及びＣ．−Ｃ，アルキル−Ｎ−ｆｉ
換ピペラジノ、及び （ａ，）窒素原子上に第４の置換基として１個もしくは
それ以上のＣ，−Ｃ，アルキル基を有する上記（ａ２）
に規定する基の第４級アンモニウム基 から選択された置換基により置換された又は未置換の２
−ナフチルもしくは１−もしくは２−もしくは９アント
リル基であるか又は、 （ｂ）　　各点が上記（ａｌ）〜（ａ、）から選択され
た置換基により置換された又は未置換のピリジル、ピラ
ジニル、ピリミジルもしくはピリダジニル環である） を有する化合物、並びにその医薬上許容可能な塩を提供
するものである。

ハロゲンはヨウ素又は臭素又はフッ素、特に塩素である
。

池の上記置換基のアルキル部分を含むアルキル基は、分
枝又は直鎖の基であり得る。Ｃ，−Ｃ，アルキル基は好
ましくはメチル又はエチル、より好ましくはメチルであ
る。

上記置換基の定義におけるアリールなる用語は例えばフ
ェニル及びナフチル、好ましくはフェニルを意味する。

アリールＣ，−Ｃ，アルキルは好ましくはベンジルであ
る。

Ｃ，−Ｃ，アルコキシは好ましくはメトキシ又はエトキ
シである。

アリールオキシ基は好ましくはフェノキシである。

アリールＣ，−Ｃ，アルコキシ基は好ましくはベンジル
オキシである。

Ｃ２−Ｃ５アルカノイルオキシ基は好ましくはアセトキ
シ、プロピオニルオキシ又はブチリルオキシ、より好ま
しくはアセトキシである。

アロイルオキシ基は好ましくはベンゾキシである。

Ｃ，−Ｃ，アルキルチオ基は好ましくはメチルチオ又は
エチルチオである。

アリールチオ基は好ましくはフェニルチオである。

アリール−Ｃ，−Ｃ４アルキルチオ基は好ましくはベン
ジルチオである。

Ｃ，−Ｃ，アルキルスルホニル基は好ましくはメチルス
ルホニルである。

上記（ａよ）に規定した第四級アンモニウム基は、例え
ば、 である。

Ｃ２−Ｃ，アルカノイルチオ基は好ましくはアセチルチ
オである。

Ｃ２−Ｃ５アルカノイルアミノ基は好ましくはアセチル
アミノである。

アロイルアミノ基は好ましくはベンゾイルアミノである
。

Ｃ２−Ｃ５アルカノイル基は好ましくはアセチル、プロ
ピオニル又はブチリル、より好ましくはアセチルである
。

Ｃ，−Ｃ，アルコキシカルボニル基は好ましくはメトキ
シカルボニル又はエトキシカルボニルである。

モノ−又はジー（Ｃ，−Ｃ４アルキル）カルバミルは好
ましくは、夫々メチルカルバミル又はジメチルカルバミ
ルもしくはジエチルカルバミルである。

モノ−又はジー（Ｃ，−Ｃ，アルキル）アミノ基は好ま
しくは、夫々メチルアミノもしくはジメチルアミノ又は
エチルアミノもしくはジエチルアミノである。Ｃ，−Ｃ
，アルキルート置換ピペラジノ基は好ましくはＮ−メチ
ルピペラジノである。

第四級アンモニウム基は好ましくはトリメチルアンモニ
ウムである。

ピリジル基は例えば２−１３−又は４−ピリジル、好ま
しくは４−ピリジルである。

ピリミジル基は例えば２−又は４−ピリミジル、好まし
くは２−ピリミジルである。

ピラジニル基は例えば２−ピラジニルである。ピリダジ
ニル基は倒えば３−又は４−ピリダジニル、特に３−ピ
リダジニルである。

本明細書の化学式中、実線（、）は置換基がβ配置（即
ち環の平面よりも上）に位置することを示し、波線（〜
）は置換基がα配置（即ち環の平面よりも下）、又はβ
配置、又はその両方（即ちラセミ混合物のような混合物
）のいずれかに位置し得ることを示す。

式（１）の可能な全異性体は単独及び混合物として本発
明の範囲に包含される。例えば式・（Ｉ）の各化合物で
は、阿置換基を有するキラル炭素原子の配置に従って２
つの別個の光学異性体、即ち鏡像体が存在し得る。式（
１）は別個又は混合物としてこれら２つの鏡像体を包含
することを意味する。

本発明は式（１）の化合物の代謝産物及び医薬上許容可
能な生体前駆物質（プロドラッグとしても知られる）、
即ち上記式（１）と異なる式を有するが、人体に投与す
るとｉｎ　ｖｉｖｏで直接的又は間接的に式（１）の化
合物に変換されるような化合物も発明の範囲に包含する
。

本発明は更に、式（Ｉ）の化合物と医薬上許容可能な酸
もしくは塩基との塩、又は分子内塩の形態としての医薬
上許容可能な塩も包含する。該塩は好ましくは、無機酸
く例えば塩酸及び硫酸）及び有。

機成（例えばクエン酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸
、メタスルホン酸及びエタンスルホン酸）の両方を含む
医薬上許容可能な酸との塩である。

好適な塩は塩酸塩である。

本発明の好適化合物は、誓が、 （ｃ）　　各ベンゼン環がハロゲン、ヒドロキシ、カル
ボキシ、シアノもしくはニトロから選択された置換基に
より置換された又は未置換の２−ナフチルもしくは１−
アントリル基、又は （ｄ）　　各々がロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ，−Ｃ，
アルコキシ及びＣ２−Ｃ，アルコキシカルボニルから選
択された置換基により置換された４−ピリジル、２−ピ
リミジルもしくは２−ピラジニルである式（Ｉ）の化合
物、並びにその医薬上許容可能な塩である。

本発明の化合物の好適具体例は、単一の鏡像体及び鏡像
体の混合物、特にラセミ混合物としての、５−（２’−
ナフチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［
１，５−ａ］ピリジン、５−（４°−クロロ−２゛−ナ
フチル〉−５゜６．７．８−テトラヒドロイミダゾ［１
，５−ａ］ピリジン、５−＜４’−ヒドロキシ−２°−
ナフチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［
１，５−ａ］ピリジン、５−（４’−カルボキシ−２−
ナフチル）−５，６，７，８−テ１ヘラヒト・ロイミダ
ゾ［１，５−ａ］ピリジン、５−（４’−シアノ−２°
−ナフチル）５．６，７．８−テトラヒドロイミダゾ［
１，５−ａ］ピリジン、５−（４°−ニトロ−２゛−ナ
フチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１
，５−ａ］ピリジン、５−（１°−アン１〜リル）５．
６，７．８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリ
ジン、５−（４’−クロロ−１°−アントリル）−５，
６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａｌピリ
ジン、５−（４’−ヒドロキシ−１°−アントリル）−
５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａｌ
ピリジン、５−（４’−カルボキシ−１°−アントリル
）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−
ａ］ピリジン、５−（４’−シアノ−１′−アントリル
）−５，６，７８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ
ｌピリジン、５−（４′ニトロ−１゛−アントリル）−
５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］
ピリジン、５−（４’−ピリジル）−５，６７，８−テ
トラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン、５（２′
−クロロ−４゛−ピリジル）−５，６，７，８−テトラ
ヒドロイミダゾ［１，５−ａｌピリジン、５−（２°−
メトキシカルボニル−４−ピリジル）−５，６，７，８
−テ１へラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン、５
−（２’−シアノ−４′−ピリジル）−５，６，７，８
−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン、５−
（２’−ニトロ−４゛−ピリジル）−５，６，７，８−
テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン、５−（
２°−ビリメシル）−５，６，７，８−テトラヒドロイ
ミダゾ［１，５−ａ］コピリジン５−（５’−クロロ−
２°−ピリミジル）−５，６，７゜８−テトラヒドロイ
ミダゾ［１，５−ａ］コピリジン５−（５゜メトキシ−
２°−ピリミジル）−５，６，７，８−テトラヒドロイ
ミダゾ［１，５−ａ］コピリジン５−（５’−シアノ−
２゜ピリミジル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミ
ダゾ［１゜５−ａ］コピリジン５−（５°−ニトロ−２
°−ピリミジル）−５゜６．７．８−テトラヒドロイミ
ダゾ［１，５−ａ］コピリジン５（２°−ピラジニル）
−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ
コピリジン、５（５°−クロロ−２′−ピラジニル）５
．６，７．８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］コ
ピリジン５−（５’−メトキシカルボニル−２′−ピラ
ジニル）−５，６゜７．８−テトラヒドロイミダゾ［１
，５−ａ］コピリジン５（５°−シアノ−２°−ピラジ
ニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，
５−＋１］ピリジン、及びその医薬上許容可能な塩であ
る。

別の目的によると、本発明はアロマターゼ阻害剤として
使用するための医薬組成物の製造における、式（Ｉ）の
化合物又はその医薬上許容可能な塩の使用に係る。

本発明の化合物及びその塩は、 八）　　式（ＩＩ）： （式中、−は上記の意味を有する）の化合物を脱カルボ
キシル化する段階と、 口）　　式（■）： 緘 （式中、−は上記の意味を有し、Ｘは脱離基である）の
化合物を環化し、必要に応じて式（１）の化合物を式（
Ｉ）の別の化合物に変換し、及び／又は必要に応じて式
（１）の化合物を塩化し、及び／又は必要に応じて塩か
ら遊離化合物を獲得し、及び／又は必要に応じて式（Ｉ
）の化合物の異性体混合物を単一の異性体に分前する段
階を含む方法により製造され得る。

式（１）の化合物を得るために、公知の方法に従って、
（ＩＩ）の化合物を脱カルボキシル化することができる
。

好ましくは約１００〜約２５０℃の範囲の高温を適用す
る。反応は使用される溶媒に依存して標準気圧又は約５
０気圧までの高圧で実施される。適当な不活性有機溶媒
は例えばアルコール類（例えばエチレングリコール）、
双極性非プロトン溶媒（例えばジメチルホルムアミド又
はメチルスルホキシド）又はエーテル類（例えばジグリ
ム）である。好ましくは脱カルボキシル化は塩酸のよう
な無機酸の存在下で実施され、又は塩形態、例えば塩酸
塩が使用される。あるいは、式（ＩＩ）の化合物をキノ
リンのような高沸点複素環式塩基中で約１００〜約２３
０℃の温度に加熱することにより実施される。反応は、
約５０〜約２００℃の範囲の温度で金属銅の存在下で実
方色してもよい。

式（ＩＩＩ）の化合物中の脱離基Ｘは好ましくはエステ
ル化されたしドロキシ基、例えばアセトキシ、メシルオ
キシ、ベンゼンスルホニルオキシもしくはｌ）−トルエ
ンスルホニルオキシ、又は特に塩素もしくは臭素のよう
なハロゲンである。

環化は塩基の存在下で実施される。適当な塩基は例えば
アルカリ金属水酸化物（例えば水酸化ナトリウム又は水
酸化カリウム）、二環式アミジン（例えば１．５−ジア
ザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−５エン）、又は好
ましくはＣ，−Ｃ６アルコキシド（例えばカリウムメト
キシド、カリウム上ｌ−キシド又はカリウムＬｅｒｔ−
ブトキシド）、アルカリ金属アミド（例えばリチウムジ
イソプロピルアミド）又はアルカリ金属水素化物（例え
ば水素化ナトリウム）である。

環化は非プロＩ・ン性有機溶媒、例えばエーテル（例え
ばエチルエーテル、ジオキサン又はテトラヒドロフラン
）中、又はアミド（例えばジメチルホルムアミド）、又
はこれらの溶媒の混合物中で実施される。

反応温度は約−６０から約＋６０℃、好ましくは約−１
０℃から室温である。

式（１）の化合物を式（１）の別の化合物に任意に変換
することは、例えばカルボキシル置換基を有する式（Ｉ
）の化合物をアルコキシカルボニル置換基を有する化合
物に変換することを含む。この変換は公知方法により、
例えば室温から還流温度の範囲の温度で、塩化水素又は
硫酸のよう・な無水無機酸の存在下、過剰のメタノール
又はエタノールのような適当なＣ，−Ｃ４アルカノール
を用いて式（１）の酸を処理することにより実施され得
る。

式（１）の化合物中のヒドロキシ置換基をＣ，−Ｃ。

アルコキシ置換基に変換することは、例えばフェノール
性化合物を先ず水素化ナトリウム又はすＩ〜ツリウムミ
ドのような適当な塩基で処理し、その後、約２０〜約１
００℃の温度でベンゼンのような適当な溶媒中で硫酸ジ
メチルのようなアルキル化剤で処理することにより実施
され得る。

式（Ｉ）の未置換化合物にシアノ置換基を導入すること
は、公知の方法例えば塩化シアンもしくは臭化シアン又
はトリクロロアセトニトリルと反応させることにより実
施され得る。

式（１）の化合物中のハロゲン’ｌ　ｔ’Ａ基をシアン
置換基に変換することは、例えば高温、好ましくは還流
温度でピリジン、キノリンスはジメチルポルムアミドの
ような適当な溶媒中でハロゲン化物をシアン化ナトリウ
ム又はシアン化銅（Ｔ）のような無機シアン化物で処理
することにより実施され得る。

式（１）の化合物中のニトロ置換基をアミン置換基に変
換することは、公知の方法例えばメタノール又は酢酸エ
チルのような適当な溶媒中、活性炭担持パラジウムのよ
うな水素化触媒の存在下でニトロ化合物を水素化するこ
とにより実施され得る。

式（１）の化合物を塩化したり、該化合物の塩からａｒ
ｍ、化合物を得るためには従来方法を使用することがで
き、同様に式（１）の化き物の異性体混合物を単一の異
性体に分離するためには分別結晶化及びクロマトグラフ
ィーのような標準的手法を使用することができる。

日−の　　責 式（ＩＩ）の化合物は、式（■）： 胃 （式中、−及びＸは上記と同義であり、Ｒｏはアルキル
又はアラルキル、好ましくは低級アルキル又はフェニル
低級アルキルである）の化合物を環化し、その後、環化
エステルを開環して遊離酸（Ｒ’・Ｈ）を得ることによ
り製造され得る。

環化は手順Ｂ）で上述したように実施され得る。

得られた環化エステルを公知の方法、例えばｐ、ｃ。

ＣａｓｓｍａｎらによりＪ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｎ＋、
　４２．９１８　（１９７７）中に記載されている方法
により開環する。

式（ＩＶ）の化合物のいくつかは公知の方法、例えば式
（Ｖ）： （式中、誓及びＲｏは上記と同義である）の化合物を適
当に変換することにより製造され得る。

例えば、Ｘがハロゲン（例えば塩素）である式（ＩＶ）
の化合物は、式（Ｖ）の化合物を例えば約０〜約８０℃
の温度でジクロロメタンのような不活性溶媒中で例えば
塩化チオニルと反応させることにより得られる。もっと
も、アルコール類に使用されている他の公知のハロゲン
化方法も適用できる。ＸがＯＳＯ２Ｍｅである式（ＩＶ
）の化合物は、例えば０〜１００℃の温度で適当な不活
性溶媒中で、ピリジンのような塩基の存在下、塩化メシ
ルと反応させることにより製造され得る。

Ｘが夫ｔｚ　ＯＳＯ□Ｃ６Ｈ５又はＯＳＯ２Ｃ６Ｈ４Ｍ
ｅである式（ＩＶ）の化合物も同様の方法で得られる。

ＸがＯＣＯＭｅである式（ＩＶ）の化合物は、例えば式
（Ｖ）の化合物を０〜１００℃の温度で適当な溶媒中で
、ピリジン又はトリエチルアミンのような塩基の存在下
、塩１ヒアセチル又は無水酢酸と反応させることにより
得られる。

式（Ｖ）の化合物のいくつかは公知であり、新規の１ヒ
合物は公知の方法、例えば式（■）：（式中、ＮＨ基は
ジメチルカルバミルのような慣用のアミノブロッキング
基によりブロックされており、ヒドロキシ基はトリメチ
ルシリルのような慣さ ドロキシ保護基により保護されている）の化合物を式（
■）： １４−（！、Ｈ−ＣＯＯＲ’　　　　　　　　　　　＜
■）（式中、−１Ｘ及びＲ′は上記と同義である）の化
合物と反応させることにより製造され得る。

化合物（Ｖｌ）は公知の化合物である。この化合物はＣ
１八、＾、　Ｋｉｖｉｔｓら、Ｊ、　Ｈｅｔ、　Ｃｈｅ
ｍ、　１２．５７７（１９７５）に記載の方法に従って
便利に製造され得る。

化合物（■）は公知の化合物であり、即ち周知の方法に
従って製造され得る。

式（ＴＩＥ）の化合物のいくつかは公知であり、新規の
ちのは、公知の方法例えば式（■）：（凶は上記と同義
である）の化合物を変換することにより製造され得る。

このためには、式（■）の化合物の製造に使用されると
同一の方法を使用することができる。

式（■）の化合物のいくつかは公知であり、新規のもの
は、公知の方法例えば適当に保護された式（Ｖｌ）の化
合物を式（ＩＸ）： ＬＣＩ＋２−Ｘ　　　　　　　’　（ｒＸ）（式中、讐
及びＸは上記と同義である）の化合物と反応させること
により製造され得る。式（Ｖ）の化合物の製造に使用さ
れると同一の方法を使用することができる。

式（■）の化合物は公知であり、即ち周知の方法により
製造することができる。

本発明の化合物中、及びその中間生成物中において、上
記反応の実施前に保護する必要がある基が存在する場合
、反応を行う前にこれらの基と従来方法により保護し、
その後、反応が終了したら公知の手順に従って脱保護す
る。

本発明の化合物はアンドロゲンからエストロゲンへの生
物変換（ｂｉｏＬｒａｎｓｆｏｒｍａＬｉｏｎ）の阻害
剤であり、即ちアロマターゼ阻害剤である。アロマター
ゼの阻害は、標準的な手法に従ってヒト胎盤組織のミク
ロソーム画分から単離したアロマターゼ酵素系を利用す
るｉｎ　ｖｉｔｒｏアッセイを使用することにより立証
された。４−［１β、２β−３Ｈ］アンドロステン−３
，１７−ジオンからの３Ｈ２０の遊離を測定して芳香族
化率を決定するＴ　ｔ＋　ｏ　ｍ　ｐ　ｓ　ｏ　ｎと５
ｉｉｔｅｒｉのアッセイ［Ｆ、＾、　　Ｔｈｏｍｐｓｏ
ｎとＰ、に、　　５ｉｉｔｅｒｉ、　　Ｊ、Ｂｉｏｌ、
Ｃｈｅ＋ｎ。

ζ１９．５３６４．１９７４］３使用した。インキュベ
ーションは全て空気中３７℃、振盪水浴中で、１００ｍ
Ｍ　ＫＣＩ、１ｍＭ　ＥＤＴ＾及び１ｍＭジチオスレイ
トールを３有するｐ！１７．５の１０ｍＭリン酸カリウ
ム緩衝液中で実施した。

実験は、５０ｎＨの４−［’Ｈ］アンドロステンジオン
、種々の濃度の阻害剤、１００．ＭのＮへＤ　Ｐ　１１
及び０．０５ｚｇのミクロソームタンパク質を含有する
１１のインキュベーション容量中で実施した。１５分間
のインキュベーション後に、クロロホルム（５ｚ１）を
加えることにより反応を停止した。

１５００ｘｇで５分間遠心分離後、水相からアリコー）
　（０，５ｚ１）を取り出し、生成した１（２０を測定
した。

対照アロマターゼ活性を５０％だけ減少させるために必
要な各化合物の濃度（ＩＣ５゜）は、阻害剤濃度の対数
に対して阻害率％をプロットすることにより決定した。

種々の濃度でインキュベートされた新規化合物は、有意
のアロマターゼ阻害活性を示した。新規化合物はアロマ
ターゼを阻害し、従って、エストロゲンレベルを減少さ
せる能力を有するため、哺乳動物における種々のエスト
ロゲン依存性疾患、即ち乳癌、子宮内膜癌、卵巣癌、１
ｌｉｌ！臓癌、女性型乳房、良性乳房疾患、子宮内股症
、多嚢胞性卵巣疾患及び早発思春期の治療及び予防に有
用である。本発明の化合物の別の用途は前立腺過形成、
ニステロゲン依存性間質組織の疾患の治療及び／又は予
防的処置である。新規化合物は更に、排卵及び卵着床を
阻害する能力により、精液過少症に関連する男子不妊症
の治療及び女子受胎調節にも使用できる。

本発明の化合物は治療指数が高いため、医薬中で安全に
使用することができる。例えば、用量を増加しながら本
発明の化合物をマウスに単独投与し、処置後７日日に該
１ヒ合物の急性毒性（ＬＤ５０）を測定した処、この毒
性は非常に低く無視し得ることが判明した。

本発明の化合物は種々の投与形態で投与することができ
、例えばタブレット、カプセル、糖衣又はフィルムコー
ティング錠、溶液又は懸濁液形態で経口、坐剤形態で経
直腸、例えば筋肉的注射、静脈注射又は注入のような非
経口で投与され得る。

投与量は患者の年齢、体重、症状及び投与経路に依存し
、例えば成人の経口投与に採用される投与量は約１０〜
約１５０〜２００ｚｙを１用量として１日に１〜５回投
与する。

本発明は医薬上許容回部な賦形剤（キャリヤー又は希釈
剤であり得る）と共に本発明の化合物を含有する医薬組
成物も包含する。

本発明の化合物を含有する医薬組成物は、通常慣用的な
方法に従って製造され、医薬上適当な形態で投与される
。

例えば固体経口形態は活性化合物と共に・希釈剤（例え
ばラクトース、デキストロース、サッカロース、セルロ
ース、コーンスターチ又はジャガイモ澱粉）、潤滑剤（
例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マ
グネシウム、ステアリン酸カルシウム、及び／又はポリ
エチレングリコール）、結合剤（例えば澱粉、アラビア
ゴム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチル
セルロース又はポリビニルピロリドン）、離解剤（例え
ば澱粉、アルギン酸、アルギン酸塩又はグリコール酸ナ
トリウム澱粉）、起泡用混合物、染料、甘味剤、湿潤剤
（例えばレシチン、ポリソルベート、ラウリルスルフェ
ート）、及び一般に、医薬調剤中に使用される非毒性且
つ薬理学的に不活性な物質を含有し得る。該医薬調製物
は公知の方法、例えば混合、顆粒化、タブレット化、糖
衣又はフィルムコーティング方法により製造され得る。

経口投与用の分散液は例えばシロップ、エマルジョン及
び懸濁液であり得る。

シロップはキャリヤーとして例えばサッカロース、又は
サッカロースとグリセリン及び／又はマンニト−ル及び
／又はソルビトールを含有し得る。

懸濁液及びエマルジョンはキャリヤーとして例えば、天
然ゴム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチ
ルセルロース、カルボキシメチルセルロース、又はポリ
ビニルアルコールを含有し得る。

筋肉内注射用懸面液又は溶液は、活性化合物と共に医薬
上許容可能なキャリヤー、例えば無菌水、オリーブ油、
オレイン酸エチル、グリコール類（例えばプロピレング
リコール）、及び必要に応じて適量の塩酸リドカインを
含有し得る。

静脈内注射又は注入用溶液はキャリヤーとして例えば無
菌水を含有し得、又は好ましくは無菌の等張食塩水溶液
の形態であり得る。

坐剤は活性化合物と共に医薬上許容可能なキャリヤー、
例えばココアバター、ポリエチレ、ン・グリコール、ポ
リオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル界面活性剤
又はレシチンを含有し得る。

以下の実施５７１１により本発明を説明するが、本発明
はこれに限定されるものではない。

犬用」ＬＬ ５−（２°−ナフチル）−５−カルボキシ−５，６，７
，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］コピリジン
塩酸塩３２９ｙ、１＋ｎｍｏｌ）をエチレングリコール
（３ｘ１）中に溶解させ、この溶７夜を窒素雰囲気下に
２００℃で４時間加熱した。

混合物を冷却して炭酸カリウム溶液を加え、１■生成物
をクロロホルムで抽出し、有機層を乾燥し、真空下に蒸
発させた。

得られた残渣をクロロホルム／メタノール１％を溶雛剤
として使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製し
、純粋な標記化合物を収率７ｏ％（１７４ｉｙｇ）で得
た。

元素分析の実測値％（計算値％）： Ｃ８２，１５（８２，２３）、）１６．３５（６，５０
）、８１１．１５（１１，２８）。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１，δ）： １．８０−２．４０（４１１，ｍ）、３．０５（２！ｌ
、　　ｔ）、５．３８（ＬＨ。

ｔ）、６．９０（Ｉｌｌ、ｓ）、７．５２（ＩＬ　　ｓ
）、７．１０８．００（７１１，ｍ）。

同様にして次の１ヒ合物を製造した。

５−（４−クロロ−２′−ナフチル）−５，６，７，８
−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａｌピリジン、 ５−（４°−ヒドロキシ−２″−ナフチル）−５，６，
７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］コピリジ
ン５−（４°−シアノ−２′−ナフチル）−５，６，７
，８−テｌへラヒドロイミダゾ［１，５−ａコピリジン
、 ５−（４”−カルボキシ−２°−ナフチル）−５，６，
７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］コピリジ
ン５−（１’−アントリル）−５，６，７，８−テトラ
ヒドロイミダゾ［１，５−ａコピリジン、 ５−（４”−ヒドロキシ−１°−アントリル）−５，６
，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］コピリ
ジン５−（４°−シアノ−１°−アントリル）−５，６
，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａｌピリジ
ン、５−（４″−カルボキシ−１“−アントリル）−５
，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］コ
ピリジン５−（４’−ピリジル）−５，６，７，８−テ
トラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］コピリジン ５−（２°−メトキシカルボニル−４′−ピリジル）−
５，６，７゜８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］
コピリジン５−（２’−クロロ−４゛−ピリジル）−５
，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｕコピ
リジン、 ５−（２°−シアノ−４゛−ピリジル）−５，６，７，
８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］コピリジン ５−（２’−ピリミジル）−５，６，７，８−テトラヒ
ドロイミダゾ［１，５−ａ］コピリジン ５−（５”−メトキシ−２°−ピリミジル）−５，６，
７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］コピリジ
ン５−（５’−クロロ−２′−ピリミジル）−５’、６
，７．８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］コピリ
ジン５−（５’−シアノ−２°−ピリミジル）−５，６
，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］コピリ
ジン５−（５’−ニトロ−２゛−ピリミジル）−５，６
，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］コピリ
ジン５−（２°−ピラジニル）−５，６，７，訃テトラ
ヒ１くロイミダゾ［１，５−ａ］コピリジン ５−（５’−クロロ−２°−ピラジニル）−５，６，７
，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａｌピリジン、
５−（５’−メトキシカルボニル−２°−ピラジニル）
−５，６７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａコ
ピリジン、５−（５°−シアノ−２°−ピラジニル）−
５，６゜７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５，−ａ
］コピリジン１−（１°−アントラニルメチル）−５−
（３°−クロロプロピル）−１Ｈ−イミダゾール（３３
５ｉ＋ｇ、１ｍｍｏ　ｌ　）を乾燥テ１〜ラヒドロフラ
ン（３ｉ＋１）中に溶解させ、氷冷した溶液にカリウム
ｔｅｒｔ−ブトキシド（３３６３１１Ｆ、３ｍｍｏ　ｌ
　）を少量ずつ加え、得られた反応混合物を窒素雰囲気
下に室温で更に６時間撹拌した。次に反応混合物を真空
下に濃縮し、冷却下に酢酸水溶液を加えることによりｐ
）ｌを８〜１０に調整し、■生成物をクロロホルムで抽
出した。有機層を分離し、乾燥し、真空下に蒸発させた
。Ａｆ＆に、得られた残渣をクロロホルム／メタノール
１％を溶離剤として使用するシリカゲルクロマトグラフ
ィーで精製した。

こうして１５０＋ｇ（収率５０％）の純粋な標記化合物
を得た。

元素分析の実測値％（計算値％）： Ｃ８４，３５（８４，５３）、１１６．１５（６，０８
）、８９．３１（９，３９）。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　、δ）： １．８５−２．３５（４Ｈ，＋ｎ）、３．００（２＋１
．　ｔ）、５．３０（ＩＩＩ。

ｔ）、６．８５（ＩＩＩ、　ｓ）、７．４５（ＩＩＩ、
　ｓ）、７．２０−８．２０（９１１，ｌ１１）。

同様にして次の化合物を製造した。

５−（２″−ナフチル）−５，６，７，８−テトラヒド
ロイミダゾ［１，５−ａｌピリジン、 ５−（４°−ニトロ−２′−ナフチル）−５，６，７，
８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］コピリジン ５−（４°−クロロ−１゛−アントリル）−５，６，７
，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］コピリジン
５−（４’−ニトロ−１゛−アントリル）−５，６，７
，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］コピリジン
５−（４”−ピリジル）−５，６，７，８−テトラヒド
ロイミダゾ［１，５−ａ］コピリジン ５−（２″−ニトロ−４°−ピリジル）−５，６，７，
８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］コピリジン ５−　（２’−ピリミジル）−５，６，７，訃テトラヒ
ドロイミダゾ［１，５−ａ］コピリジン ５−（２“−ピラジニル）−５，６，７，８−テトラヒ
ドロイミダゾ［１，５−ａ〕コピリジン ５−（５’−ニトロ−２゛−ピラジニル）−５，６，７
，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］コピリジン
大−１ＬＬ ５−２′−ナフ　ル）−５−カルボキシ−５，６７８−
テトラ１−（２’−ナフチルエトキシカルボキシルメチ
ル）５−（３’−クロロプロピル）　−１１＋−イミダ
ゾール（３５７１１ｙ、１ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒド
ロフラン（５Ｒ１）中に溶解させ、水冷した溶液にカリ
ウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２２４１１１Ｆ、２ｎ＋＋
ａｏｌ）を少量ずつ加え、得られた反応混合物を窒素雰
囲気下に室温で更に２時間撹拌した。

その後、冷却下に２＋ｎｍｏｌの氷酢酸を加え、混合物
を真空下に濃縮した。残渣に酢酸エチル及び炭酸これは
酸で中和後に形成された沈澱をＰ別することにより分離
することができる。

有機相を水洗し、硫酸ナトリウム上で乾煙し、真空下に
蒸発させた。こうして２８８ｚｉ？の■製の５（２′−
ナフチル）−５−工ｌ・キシ力ルポニＪレ−５，６，７
，８テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジンを得
た（収率９０％）。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、δ）： １．３０（３１１，ｔ）、１．３（１３，００（６１（
、ｍ）、４．３２（２１１゜ｑ）、６．８８（ｉｌｌ、
　ｓ）、７．５２（ｌｔｌ、　ｓ）、７．００７．５０
（７）１．ｍ＞。

こうして得たエステル（２８８ＪｌｌＦ）を、２モル当
量の水を含有するデトラヒドロフラン（５ｊ１）中に溶
解させた。次に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５６
０ｚｙ、５＋ｎｍｏｌ）を少量ずつ加え、混合物を室温
で８時間撹拌した。その後、６モル当量の氷酢酸で中和
後に溶媒を真空下に蒸発させ、残渣を酢酸エチルと炭酸
カリウム水溶液との間で分配した。水相を分離し、冷却
下に塩酸で中和し、沈澱を炉別し、水洗し、真空下にオ
ーブン乾燥した。こうして２３４Ｂの純粋な標記化合物
を得たく収率８０％）。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、δ）： １．８５−２．４５（４Ｈ，ｍ）、３．００（２Ｈ，ｔ
）、６．９２（Ｉｌｌ。

Ｓ）、７．５５（ｉｌｌ、　ｓ）、７．００−７．４５
（７Ｈ，ｍ）。

１−（２°−ナフチル−エトキシカルボニルメチル（３
′°−ヒドロキシプロピル）　−　１　１１−イミダゾ
ール（３３８履３、Ｌａ＋ｍｏ１）及び塩化チオニル（
１５５ｍｇ、１．３１１Ｉ＋ｆｉｏｌ）を乾燥ジクロロ
メタン（５ｚ１）中に溶解させ、この溶液を還流温度に
２時間加熱した。その後、溶液を真空下に蒸発させ、残
渣にジクロロメタン及び炭酸ナトリウム溶液を加えた。

有機相を水洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下に
蒸発させた。

■生成物をクロロホルム／メタノール１％を溶離剤とし
て使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、３
２０１１Ｆの純粋な標記化合物を得た（収率９０％）。

元素分析の実測値％（計算値％）； Ｃ６７、２８（６７、３１＞、１１５．８１（５．９３
）、Ｃ１０．８５（９．９３）、Ｎ７．７０（７．８５
）。

ＮＭＲ（Ｃ（ｌＣ１．δ）； １、３０（３１１，　　Ｌ）、１．８０−２．２０（２
Ｈ，　　ｍ）、２．６７（２１１。

し）、３．５Ｈ２１１，　　ｔ）、４．３０（２＋１，
　ｑ）、５．８７（Ｉｌｌ。

＋ｎ）、６．９０（ＩＩ（、　　Ｓ）、７．６０（ＬＨ
，　　ｓ）、７．１０８、００（７１１，　　ｎ）。

４−（３°−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−イミダゾー
ル（１２６Ｂ、ｌｌａ　ｌ　）、トリエチルアミン（１
２１ｙｙ．１．２ｍｍｏ　Ｉ　）及びジメチルカルバミ
ルクロリド（Ｌ１８ｚｙ、１、１ｍｍｏｌ）の混合物を
乾燥アセトニトリル（２ｘｌ）中に溶解させ、窒素雰囲
気下に２４時間還流させた。

０〜５°Ｃまで冷却後、トリエチルアミン（１２１ｚ＋
ｖ、１、２ｍｍｏｌ）及びトリメチルシリルクロリド（
１３０ｚｇ、１、２ｆｉｍｏｌ）を加え、反応混合物を
室温で２時間撹拌した。エチルエーテルで希釈後、不溶
性物質を♂別し、残渣をエチルエーテルで洗い、エーテ
ル抽出物を合わせて真空下に蒸発さ。こうして得られた
■製の４−（３’−）リメチルシリルオキシプロピル）
−１　１＋−イミダゾール−１−ジメチルカルボキサミ
ドを２０時間還流温度に加熱することにより、アセトニ
トリル（２１Ｌり中のブロモ−（２′−ナフチル）−酢
酸エチルエステル（２９３ｚｇ、Ｌｍｍｏ　ｌ　）と反
応させた。次に、アンモニアガスを０〜５℃で１５分間
導入し、混合物を真空下に濃縮した。残渣をＩＮ＝塩酸
に溶解させ、得られた酸性溶液を室温で３０分間撹拌し
、その後、酢酸エチルで洗った。炭酸カリウム溶液を加
えることにより酸性溶液のｐｌ＋を８〜９に調整し、１
■生成物をクロロホルムで抽出した。有機相を水洗し、
硫酸ナトリウムで乾燥し、その後、真空下に蒸発させた
。残渣をクロロホルム／メタノール２％を溶離剤として
使用するシリカゲル力ラムクロマトグラフィーで精製し
た。こうして１７０ＲＨの標記化合物を得たく収率５０
％）、 元素分析の実測値％（計算値％）： Ｃ７０，８０（７０，９９）、１１６．４２（６，５５
）、Ｎ８．１３（８，２８）。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３δ）： １．３２（３Ｈ，ｔ）、１．７０（２８，ｍ）、２．５
５（２＋１．　ｔ）、３．４５（２１１，Ｌ）、４．２
５（２１１，Ｑ）、５．８５（ＩＨ，ｍ）、６．９５（
ＩＩＩ、　ｓ）、７．５５（ＬＨ，ｓ）、７．１０−８
．００（７１１ｍ）。

１−（１°−アントリルメチル）−５−（３”−ヒドロ
キシプロピル）−１１１−イミダゾール（３１６＋）？
、１ｍｍｏｆ）及び塩１ヒチオニル（１５５ｖｙ、１．
３＋ｎ＋ｎｏりを乾燥ジクロロメタン（４ｚＮ）中に溶
解させた溶液を還流温度に２時間加熱した。その後、溶
液を真空下に蒸発させ、残渣にジクロロメタン及び重炭
酸ナトリウム溶液を加えた。有機相を水洗し、硫酸ナト
リウム上で乾燥し、真空下に蒸発させた。クロロホルム
／メタノール１％を溶離剤として使用するシリカゲルク
ロマトグラフィーで残渣を精製し、３０１Ｂの純粋な標
記化合物を得た（収率９０％）。

元素分析実測値％（計算値％）： Ｃ７５，２５（７５，３３）、１１５．７５（５，７２
）、Ｎ８．１５（８，３７）、Ｃ１１０，４０（１０，
５９）。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、δ）： ２．００（２１１、ｍ）、２．６０（２＋１．　ｔ）、
３．４９（２Ｈ，ｔ）、５．１５（２１１，ｓ）、６．
９１（ＩＩＩ、　ｓ）、７．６０（ｉｌｌ、　ｓ）、７
．２０−８．２０（９１１，ｍ）。

実施例５に従って製造した４−（３’　−トリメチルシ
リルオキシプロピル）−１ｌ＋−イミダゾール−１−ジ
メチルカルボキサミド（２６９ｚｙ、１ｍｍｏ　ｌ　）
、１−アントリルメチルプロミド（２７１ｚｙ、１ｆｆ
＋ｍｏｌ）及びアセトニトリル（２ｚ１）の混合物を還
流温度で２０時間加熱した。０〜５°Ｃに冷却後、アン
モニアガスを１５分間導入し、その後、混合物を真空下
に濃縮した。

残渣をＩＮ−塩酸に溶解させ、この溶液を室温で３０分
間撹拌し、その後、酢酸エチルで洗った。炭酸カリウム
溶液を加えることによりｐｌ＋を８〜９に調整し、粗生
成物をクロロホルムで抽出した。有機相を水洗し、硫酸
すｌ〜リウムで乾燥し、その後、真空下に蒸発させた。

クロロホルム／メタノール１％を溶離剤として使用する
シリカゲルカラムクロマ１〜グラフイーで残渣を精製し
た。こうして２２１り（収率７０％）の標記化合物を得
た。

元素分析実測値％（計算値％）： Ｃ７９，６５（７９，７２）、１１６．２５（６，３７
）、８８．７７（８，５５）。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３δ）。

１．８１（２１１，ｍ）、２．５５（２Ｈ，ｔ）、３．
４５（２Ｈ，ｔ）、５．２５（２１１，ｓ）、６．８５
（ＩＩＩ、　ｓ）、７．６０（ＩＩＩ、　ｓ）、７．１
５−８．１５＜９１１．＋ｎ）。

塩酸塩を得るために、５−（２°−ナフチル）−５，，
６，７８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジ
ン塩基（２５８＋ｙ、１ｍ＋ｎｏｌ）を酢酸エチル（４
ｚｎ）に溶解した溶液に、化学量論量の塩酸を加えた。

沈澱した塩をＰ別し、溶媒で洗浄して乾燥した。こうし
て９０％の収率（２６，５ＩＩｙ）で標記化合物を得た
。

元素分析実測値％（計算値％） Ｃ７１，６５（７１，７０）、１１５．９５（６，０２
）、Ｎ９．７８（９，８４）、Ｃ１１２，３３（１２，
４５）。

支隊■Ｗ 下記組成 ５−（２°−ナフチル）−５，６，７，８−テトラヒド
ロイミダゾ［１，５−ａｌピリジン　　　　　　　　　
　　　２５０ｇラクトース　　　　　　　　　　　　　
　　　８００ｇコーンスターチ　　　　　゛　　　　　
　４１５２タルク粉末　　　　　　　　　　　　　３０
！？ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　５Ｓを使
用して、夫々２５１２の有効成分を含有する各型ｆｆ１
０．１５０ｇのタブレットを次のように製造した。

５−（２°−ナフチル）−５，６，７，８−テトラヒド
ロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン、ラクトース及び２
分のＩＭのコーンスターチを混合し、混合物を０．５ｍ
ｍのメツシュ寸法の篩にかけた。コーンスターチ（１０
ｙ）を温水（９０Ｒ１）中に懸濁させ、形成されたペー
ストを使用して粉末を顆粒化した。顆粒を乾燥し、１．
４ｍｍメツシュ寸法の篩上で微粉砕し、残量のコーンス
ターチ、タルク及びステアリン酸マグネシウムを加え、
注意深く混合し、タブレット状に加工した。

夫ＪＬｆＬ堕− カプセル５００個の組成： ５−（４−ピリジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ
イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン　　　　　　　　　　
　　１０ｇラクトース　　　　　　　　　　　　　　８
０゜コーンスターチ　　　　　　　　　　　　　５ｇス
テアリン酸マグネシウム　　　　　　　５ｇを使用して
、夫々２０ｘｇの有効成分を含有する１用量当たり０．
２００ＦＩのカプセルを次のように製造した。

この調合物を２つの部分テ構成されるハードゲルカプセ
ルに封入し、各カプセル化たり０．２００９の用量とな
るようにした。

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｗは、 （ａ）各ベンゼン環が （ａ＿１）ハロゲン、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル、アリー
   ル、アリール−Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル、ヒドロキシ、
   Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコキシ、アリールオキシ、アリール
   −Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコキシ、ホルミルオキシ、Ｃ＿２
   −Ｃ＿５アルカノイルオキシ、アロイルオキシ、メルカ
   プト、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキルチオ、アリールチオ、ア
   リール−Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキルチオ、Ｃ＿１−Ｃ＿４
   アルキルスルホニル、アリールスルホニル、Ｃ＿２−Ｃ
   ＿５アルカノイルチオ、Ｃ＿２−Ｃ＿５アルカノイルア
   ミノ、アロイルアミノ、Ｃ＿２−Ｃ＿５アルカノイル、
   アロイル、カルボキシ、Ｃ＿２−Ｃ＿５アルコキシカル
   ボニル、シアノ、ニトロ、モノ−もしくはジ−（Ｃ＿１
   −Ｃ＿４アルキル）カルバミル、アミノ及びモノ−（Ｃ
   ＿１−Ｃ＿４アルキル）アミノ、 （ａ＿２）ジ−（Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル）アミノ、モ
   ルホリノ、ピペラジノ及びＣ＿１−Ｃ＿４アルキル−Ｎ
   −置換ピペラジノ、及び （ａ＿３）窒素原子上に第４の置換基として１個もしく
   はそれ以上のＣ＿１−Ｃ＿４アルキル基を有する上記（
   ａ＿２）に規定する基の第４級アンモニウム基 から選択された置換基により置換された又は未置換の２
   −ナフチルもしくは１−もしくは２−もしくは９−アン
   トリル基であるか又は、 （ｂ）各環が上記（ａ＿１）〜（ａ＿３）から選択され
   た置換基により置換された又は未置換のピリジル、ピラ
   ジニル、ピリミジルもしくはピリダジニル環である） を有する化合物、並びにその医薬上許容可能な塩。
2. （２）Ｗが、 （ｃ）各ベンゼン環がハロゲン、ヒドロキシ、カルボキ
   シ、シアノもしくはニトロから選択された置換基により
   置換された又は未置換の２−ナフチルもしくは１−アン
   トリル基であるか又は、 （ｄ）各々がハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ＿１−Ｃ＿
   ４アルコキシ及びＣ＿２−Ｃ＿５アルコキシカルボニル
   から選択された置換基により置換された又は未置換の４
   −ピリジル、２−ピリミジルもしくは２−ピラジニルで
   ある請求項１に記載の式（ I ）の化合物、並びにその
   医薬上許容可能な塩。
3. （３）５−（２’−ナフチル）−５，６，７，８−テト
   ラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン、５−（４’
   −クロロ−２’−ナフチル）−５，６，７，８−テトラ
   ヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン、５−（４’−
   ヒドロキシ−２’−ナフチル）−５，６，７，８−テト
   ラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン、５−（４’
   −カルボキシ−２’−ナフチル）−５，６，７，８−テ
   トラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン、５−（４
   ’−シアノ−２’−ナフチル）−５，６，７，８−テト
   ラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン、５−（４’
   −ニトロ−２’−ナフチル）−５，６，７，８−テトラ
   ヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン、５−（１’−
   アントリル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ
   ［１，５−ａ］ピリジン、５−（４’−クロロ−１’−
   アントリル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ
   ［１，５−ａ］ピリジン、５−（４’−ヒドロキシ−１
   ’−アントリル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミ
   ダゾ［１，５−ａ］ピリジン、５−（４’−カルボキシ
   −１’−アントリル）−５，６，７，８−テトラヒドロ
   イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン、５−（４’−シアノ
   −１’−アントリル）−５，６，７，８−テトラヒドロ
   イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン、５−（４’−ニトロ
   −１’−アントリル）−５，６，７，８−テトラヒドロ
   イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン、５−（４’−ピリジ
   ル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５
   −ａ］ピリジン、５−（２’−クロロ−４’−ピリジル
   ）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−
   ａ］ピリジン、５−（２’−メトキシカルボニル−４’
   −ピリジル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ
   ［１，５−ａ］ピリジン、５−（２’−シアノ−４’−
   ピリジル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［
   １，５−ａ］ピリジン、５−（２’−ニトロ−４’−ピ
   リジル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１
   ，５−ａ］ピリジン、５−（２’−ピリミジル）−５，
   ６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリ
   ジン、５−（５’−クロロ−２’−ピリミジル）−５，
   ６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリ
   ジン、５−（５’−メトキシ−２’−ピリミジル）−５
   ，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピ
   リジン、５−（５’−シアノ−２’−ピリミジル）−５
   ，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピ
   リジン、５−（５’−ニトロ−２’−ピリミジル）−５
   ，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピ
   リジン、５−（２’−ピラジニル）−５，６，７，８−
   テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン、５−（
   ５’−クロロ−２’−ピラジニル）−５，６，７，８−
   テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン、５−（
   ５’−メトキシカルボニル−２’−ピラジニル）−５，
   ６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリ
   ジン、５−（５’−シアノ−２’−ピラジニル）−５，
   ６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリ
   ジンから構成される群から選択される化合物及びその医
   薬上許容可能な塩。
4. （４）（Ａ）式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｗは請求項１に記載した意味を有する）の化合
   物を脱カルボキシル化する段階と、 （Ｂ）式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｗは請求項１に記載した意味を有しており、Ｘ
   は脱離基である）の化合物を環化し、必要に応じて式（
   I ）の化合物を式（ I ）の別の化合物に変換し、及び
   ／又は必要に応じて式（ I ）の化合物を塩化し、及び
   ／又は必要に応じて塩から遊離化合物を得、及び／又は
   必要に応じて式（ I ）の化合物の異性体の混合物を単
   一の異性体に分離する段階を含む、請求項１に記載の式
   （ I ）の化合物及びその塩の製造方法。
5. （５）適当なキャリヤー及び／又は希釈剤と、有効成分
   として請求項１に記載の式（ I ）の化合物又はその医
   薬上許容可能な塩を含有している医薬組成物。
6. （６）アロマターゼ阻害剤として使用するための、請求
   項１に記載の式（ I ）の化合物又はその医薬上許容可
   能な塩。