NO313413B1 - Hydrokinonderivat, anvendelse derav og farmasöytisk preparat - Google Patents
Hydrokinonderivat, anvendelse derav og farmasöytisk preparat Download PDFInfo
- Publication number
- NO313413B1 NO313413B1 NO19974313A NO974313A NO313413B1 NO 313413 B1 NO313413 B1 NO 313413B1 NO 19974313 A NO19974313 A NO 19974313A NO 974313 A NO974313 A NO 974313A NO 313413 B1 NO313413 B1 NO 313413B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- group
- pyrimidinedione
- methyl
- amino
- hydroxy
- Prior art date
Links
- 125000000687 hydroquinonyl group Chemical class C1(O)=C(C=C(O)C=C1)* 0.000 title claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 53
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 18
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 claims description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 10
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 6
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- -1 methoxybenzoyl Chemical group 0.000 description 78
- 150000005208 1,4-dihydroxybenzenes Chemical class 0.000 description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 description 26
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 17
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 11
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 7
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 7
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N chromane Chemical group C1=CC=C2CCCOC2=C1 VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 5
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 5
- HJRJRUMKQCMYDL-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2,4,6-trinitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=C(Cl)C([N+]([O-])=O)=C1 HJRJRUMKQCMYDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 3
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 3
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 3
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 3
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- RLNWRDKVJSXXPP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[(2-bromoanilino)methyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCCCC1CNC1=CC=CC=C1Br RLNWRDKVJSXXPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 3
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- LNDZXOWGUAIUBG-UHFFFAOYSA-N 6-aminouracil Chemical class NC1=CC(=O)NC(=O)N1 LNDZXOWGUAIUBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 2
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical group [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 2
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 2
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 2
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 230000037374 absorbed through the skin Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000008369 airway response Effects 0.000 description 2
- 230000009285 allergic inflammation Effects 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 238000000119 electrospray ionisation mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 125000004151 quinonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical group O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRNBXCXRAYRRRP-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)-2,5,7,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound O1C(C)(CN)CCC2=C1C(C)=C(C)C(O)=C2C KRNBXCXRAYRRRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTVDFSLWFKLJDQ-IEOSBIPESA-N 2-[(3r,7r,11r)-3-hydroxy-3,7,11,15-tetramethylhexadecyl]-3,5,6-trimethylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound CC(C)CCC[C@@H](C)CCC[C@@H](C)CCC[C@@](C)(O)CCC1=C(C)C(=O)C(C)=C(C)C1=O LTVDFSLWFKLJDQ-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
- 125000006276 2-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- OIKYKCSVMZWTOJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-2-methyl-4-(2,4,5-trimethyl-3,6-dioxocyclohexa-1,4-dien-1-yl)butanoic acid Chemical compound CC1=C(C)C(=O)C(CCC(C)(O)C(O)=O)=C(C)C1=O OIKYKCSVMZWTOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004362 3,4,5-trichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000004211 3,5-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C(F)C([H])=C(*)C([H])=C1F 0.000 description 1
- 125000006275 3-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- 125000004860 4-ethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- LOHXUVMQZYHFCK-UHFFFAOYSA-N 5,6-diamino-1-(4-chlorophenyl)-3-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1N(C)C(=O)C(N)=C(N)N1C1=CC=C(Cl)C=C1 LOHXUVMQZYHFCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNOCEGMECAOXFX-UHFFFAOYSA-N 6-amino-5-(butylaminomethyl)-3-methyl-1-phenylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1N(C)C(=O)C(CNCCCC)=C(N)N1C1=CC=CC=C1 RNOCEGMECAOXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVYZEFLWUAIZRH-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromene-2-carboxamide Chemical compound O1C(C)(C(N)=O)CCC2=C1C(C)=C(C)C(O)=C2C BVYZEFLWUAIZRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNBMVDGIDVXTOF-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-2,5,7,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromene-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C)(C(O)=O)CCC2=C(C)C(OC)=C(C)C(C)=C21 MNBMVDGIDVXTOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037408 Device failure Diseases 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005863 Friedel-Crafts acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 206010053759 Growth retardation Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 238000007318 Mannich aminomethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium on carbon Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010053613 Type IV hypersensitivity reaction Diseases 0.000 description 1
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical class O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003655 absorption accelerator Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- LTVDFSLWFKLJDQ-DKGMKSHISA-N alpha-Tocopherolquinone Natural products CC(C)CCC[C@H](C)CCC[C@@H](C)CCC[C@@](C)(O)CCC1=C(C)C(=O)C(C)=C(C)C1=O LTVDFSLWFKLJDQ-DKGMKSHISA-N 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- PCCNIENXBRUYFK-UHFFFAOYSA-O azanium;cerium(4+);pentanitrate Chemical compound [NH4+].[Ce+4].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O PCCNIENXBRUYFK-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000006757 chemical reactions by type Methods 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000003074 decanoyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000006534 ethyl amino methyl group Chemical group [H]N(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000022244 formylation Effects 0.000 description 1
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000001 growth retardation Toxicity 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 125000000400 lauroyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N mepyramine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN(CCN(C)C)C1=CC=CC=N1 YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000582 mepyramine Drugs 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- FJLBFSROUSIWMA-UHFFFAOYSA-N metyrapone Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(C)(C)C(=O)C1=CC=CN=C1 FJLBFSROUSIWMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004465 metyrapone Drugs 0.000 description 1
- 125000001419 myristoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ALYNUARCKBRTJM-UHFFFAOYSA-N n-butyl-n-(2,4-dioxo-1h-pyrimidin-5-yl)-3,4-dihydro-2h-chromene-2-carboxamide Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2OC1C(=O)N(CCCC)C1=CNC(=O)NC1=O ALYNUARCKBRTJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 125000000018 nitroso group Chemical group N(=O)* 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002801 octanoyl group Chemical group C(CCCCCCC)(=O)* 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001312 palmitoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008512 pyrimidinediones Chemical class 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 125000003696 stearoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000936 topical exposure Toxicity 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/52—Two oxygen atoms
- C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
- C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Bakgrunn for oppfinnelsen
1. Oppfinnelsens område
Den foreliggende oppfinnelse vedrører et nytt hydrokinonderivat anvendelig for behandling av forskjellige allergiske sykdommer, anvendelse derav og farmasøytisk preparat. Nærmere bestemt vedrører den foreliggende oppfinnelse et farmasøytisk preparat for allergiske sykdommer som inneholder hydrokinonderivatet som en aktiv bestanddel.
2. Beskrivelse av kjent teknikk
Allergiske reaksjoner som kan forårsake allergiske sykdommer er generelt klassifisert i type I til IV. Særlig har type IV reaksjonen vært kjent for å være dominant i atopisk dermatit, kontakt dermatit, kronisk bronkial astma, psoriasis, implantat-mot-vert-sykdommer og så videre. Effektiviteten av antihistaminer og kjemiske mediator-frigjøringsinhibitorer mot disse sykdommer er begrenset, og derfor er steroider blitt anvendt for deres terapi. I tillegg har også cyklosporin og taclorimer vært kjent for å være effektive ved undertrykking av implantatavisning, og terapi i implantat-mot-vert-sykdommer utviklet etter transplantasjon og deres applikasjon har blitt utvidet i tilterapi av dermatit [ Lancet, 339, 1120 (1992); J. Invest. Dermatol, 98, 851 (1992), etc.]. Imidlertid er slike legemidler noen ganger uheldige. Steroider forårsaker uønskete bivirkninger så som infeksjons- sykdommer, atrofi av adrenalkjeitler, osteoporose, diabetes mellitus og veksthemming hos barn. For cyklosporin eller taclorimer ville bivirkninger forårsaket av deres immuno-undertrykkelesvirkning, så som infeksjons- sykdommer og diabetes mellitus, nyktes.
Søkeren har foreslått uracilderivater som kan inhibere type IV allergiske reaksjoner (se Japanese Patent Application Laid-open No. 8-109171 som tilsvarer EP700908A1). Imidlertid er utvikling av sterkere og sikrere legemidler for behandling av allergiske sykdommer, spesielt slike som er ansvarlige for type IV allergiske reaksjoner, fortsatt nødvendige.
Hensikter med og sammenfatning av oppfinnelsen
I disse situasjoner har den foreliggende oppfinnelse til hensikt å løse de ovenfor nevnte problemer. Derfor er hensikten med foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe en ny forbindelse og et terapeutisk middel omfattende forbindelsen som en aktiv bestanddel, som er anvendelig for behandling av forskjellige allergiske sykdommer, spesielt slike som er ansvarlige for type IV allergiske reaksjoner.
Oppfinnerne har foretatt grundige og utstrakte studier med tanke på å utvikle et terapeutisk middel som er effektivt for behandling av forskjellige allergiske sykdommer, spesielt slike som er ansvarlige for type IV allergiske reaksjoner. Som et resultat er det blitt funnet at et hydrokinonderivat som har en 2,4 ( IH, 3/^-pyrimidindionring i seg tydelig inhiberer type IV allergiske reaksjoner. Den foreliggende oppfinnelse er fullført.
Følgelig er hensikten ifølge foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe et hydrokinonderivat eller et farmasøytisk godtagbart salt derav, kjennetegnet ved at hydro-nonderivatet har formel (I):
hvor:
R<1> er en fenylgruppe som er usubstituert eller substituert med en substituent eller substituenter hver uavhengig valgt fra gruppen bestående av et halogenatom, en Cl-4 alkylgruppe og en Cl-4 alkoksygruppe;
R<2> er en Cl-4 alkylgruppe;
hver av R<3> og R<4> er uavhengig et hydrogenatom eller en Cl-4 alkylgruppe;
R<5> er en Cl-4 alkylgruppe;
hver av R , R og R er uavhengig en Cl-4 alkylgruppe;
P er en hydroksylgruppe;
Q er en hydroksylgruppe eller en oksogruppe;
P kan sammen med Q danne en eterbinding;
R er en hydroksylgruppe, en Cl-4 alkoksygruppe, en acetoksygruppe eller en oksogruppe, forutsatt at når én av nevnte Q og nevnte R er en oksogruppe, er den andre også en oksogruppe;
X er en -NR10-gruppe eller en -CH2-NR10-gruppe hvori R<10> er et hydrogenatom eller en Cl-4 alkylgruppe;
Y er en metylengruppe eller en karbonylgruppe; og
stiplete bindinger i en seksleddet ring betyr at nevnte seksleddete ring har det maksimale antall dobbeltbindinger.
Hydrokinonderivatet og farmasøytisk akseptable salter derav ifølge foreliggende oppfinnelse er konkret forklart som følger.
Hydrokinonderivatet ifølge foreliggende oppfinnelse har et asymmetrisk karbonatom bundet gjennom R<5> og P som vist i formel (I), som fører til typer av enantiomere avhengig av den steriske konfigurasjonen til R<5> og P på det asymmetriske karbonatom. I den foreliggende oppfinnelse er begge enantiomerene omfattet.
Hydrokinonderivatet inneholder en hydrokinon-beslektet rest representert ved formel (II):
hvor P, Q, R, R<5>, R6, R<7> og R<8> er de samme som definert for formel (I) ovenfor, og stiplete bindinger i en seksleddet ring betyr at den seksleddete ring har det maksimale antall dobbeltbindinger.
Resten med formel (H) har de følgende tre typer av variasjoner avhengig av P, Q og R valgt deri.
For det første, når P sammen med Q danner en eterbinding, har resten med formel (II) en kroman-type struktur med formel (HI):
hvor R<5>, R<6>, R7 og R<8> er de samme som definert for formel ( I) ovenfor; og R<12> er et hydrogenatom, en Cl-4 alkylgruppe eller en Cl-18 acylgruppe.
Dernest, når P er en hydroksylgruppe og hver av Q og R er uavhengig en hydroksylgruppe, en Cl-4 alkoksygruppe eller en Cl-18 acyloksygruppe, har resten med formel (II) en hydrokinon-type struktur med formel (IV), som er en hydratisert form av den ovenfor nevnte kroman-type struktur (HI):
hvor R ^ , R , R <7> og R R er de samme som definert for formel (I); og hver av R 1 1 og R 1 7 er uavhengig et hydrogenatom, en Cl-4 alkylgruppe eller en Cl-18 acyl-gruppe.
Til sist, når P er en hydroksylgruppe og både Q og R er oksogrupper, har resten med formel (H) en kinon-type struktur med formel (V), som er en oksydert form av den ovenfor nevnte hydrokinon-type struktur (IV):
hvor R<5>, R<6>, R7 og R<8> er de samme som definert for formel (I) ovenfor.
Generelt vedrører disse tre typer av strukturer av den hydrokinon-relaterte rest som er nær beslektet med hverandre, og omdannelser mellom dem er reversible [se, f.eks., J. Org. Chem., 46, 2445 (1981)]. For eksempel har det med hensyn til omdannelse mellom kroman-type strukturen (UT) og kinon-type strukturen (V) vært kjent at a-tocoferol inneholdende strukturen med formel (EI) (hvor R<5>= R6 = R7 = R8 = CH3 og R<12> = H) som en partial rest gir in vivo a-tocoferolkinon som har strukturen med formel (V) hvori en delrest [se, f.eks., J. Biol. Chem., 238, 2912 (1963)].
Et hydrogenatom i den fenoliske hydroksylgruppen i en benzenring med kroman-typestrukturen med formel (IH) eller hydrokinon-typestrukturen med formel (IV) kan være erstattet med en Cl-4 alkylgruppe eller en Cl-18 acylgruppe. Det betyr at i formel (III) er R<12> et hydrogenatom, en Cl-4 alkylgruppe eller en Cl-18 acylgruppe og særlig et hydrogenatom eller en Cl-18 acylgruppe. I formel (IV) er hver av R11 og R<12> uavhengig et hydrogenatom, en Cl-4 alkylgruppe eller en Cl-18 acylgruppe og helst et hydrogenatom eller en Cl-18 acylgruppe. Når hver av R11 og R<12> er et hydrogenatom eller en acylgruppe, blir tilsvarende hver av OR<11> og OR<12> en hydroksylgruppe eller en hydroksylgruppe beskyttet med en acylgruppe. Spesifikke eksempler på slike acylgrupper omfatter en alkanoylgruppe så som en formylgruppe, en acetylgruppe, en propionylgruppe, en butyryl-gruppe, en pentanoylgruppe, en heksanoylgruppe, en oktanoylgruppe, en dekanoylgruppe, en dodekanoylgruppe, en tetradekanoylgruppe, en heksadekanoylgruppe og en octadekano-ylgruppe; og en acylgruppe inneholdende en aromatisk ring så som en benzoylgruppe, en anisoylgruppe (metoksybenzoylgruppe), en fenylacetylgruppe og en fenylpropionylgruppe.
I formel (I) er R<1> i 1-stilling i 2,4 (li/, 3#)-pyrimidindionringen en fenyl- gruppe usubstituert eller substituert med en substituent eller substituenter, hver uavhengig valgt fra gruppen bestående av et halogenatom, en Cl-4 alkylgruppe og en Cl-4 alkoksygruppe. Halogenatom anvendt heri er fluor, klor, brom eller jod og fortrinnsvis fluor, klor eller brom. Cl-4 alkylgruppen er en lineær eller forgrenet alkylgruppe, så som en metylgruppe, en etylgruppe, en propylgruppe, en isopropylgruppe, en butylgruppe, en sefc-butylgruppe, en tert-butylgruppe eller en isobutylgruppe. Cl-4 alkoksygruppen er en alkyl-oksygruppe omfattende alkylgruppen. Substituert fenylgruppe i R<1> er eksemplifisert som følger.
Spesifikke eksempler på fenylgruppen substituert med et halogenatom eller halogenatomer (f.eks., fluor, klor og brom) omfatter 2-fluorfenyl, 3-fluorfenyl, 4-fluorfenyl, 2-klorfenyl, 3-klorfenyl, 4-klorfenyl, 2-bromfenyl, 3-bromfenyl, 4-bromfenyl, 2,3-difluorfenyl, 2,4-difluorfenyl, 2,5-difluorfenyl, 2,6-difluorfenyl, 3,4-difluorfenyl, 3,5-difluorfenyl, 2,3-diklorfenyl, 2,4-diklorfenyl, 2,5-diklorfenyl, 2,6-diklorfenyl, 3,4-diklorfenyl, 3,5-diklorfenyl, 2,4-dibromfenyl, 2,5-dibromfenyl, 2,6-dibromfenyl, 2-klor-4-fluorfenyl, 3-klor-4-fluorfenyl, 4-klor-2-fluorfenyl, 4-brom-2-klorfenyl, 2,3,4-trifluorfenyl, 2,3,6-trifluorfenyl, 2,4,5-trifluorfenyl, 2,4,6-trifluorfenyl, 2,3,4-triklorfenyl, 2,4,5-triklorfenyl, 2,4,6-triklorfenyl og 3,4,5-triklorfenylgrupper.
Spesifikke eksempler på fenylgruppen substituert med en Cl-4 alkylgruppe eller Cl-4 alkylgrupper omfatter 2-metylfenyl, 3-metylfenyl, 4-metylfenyl, 2-etylfenyl, 3-etylfenyl, 4-etylfenyl, 2-propylfenyl, 4-propylfenyl, 2-tert-butylfenyl, 4-butylfenyl, A- tert-butylfenyl, 4-sefc-butylfenyl, 2,3-dimetylfenyl, 2,4-dimetylfenyl, 2,5-dimetylfenyl, 2,6-dimetylfenyl, 3,4-dimetylfenyl, 3,5-dimetylfenyl, 2,6-dietylfenyl, 2,5-di-tert-butylfenyl, 3,5-di-tert-butylfenyl og 2,4,6-trimetylfenyl-grupper.
Spesifikke eksempler på fenylgruppen substituert med en Cl-4 alkoksy-gruppe eller Cl-4 alkoksygrupper omfatter 2-metoksyfenyl, 3-metoksyfenyl, 4-metoksyfenyl, 2-etoksyfenyl, 3-etoksyfenyl, eller 4-etoksyfenyl-gruppen.
Fenylgruppen i R<1> i formel (I) kan være substituert med flere forskjellige typer av substituenter. Spesifikke eksempler på slike substituerte fenylgrupper omfatter 2-fluor-4-metylfenyl, 2-fluor-5-metylfenyl, 3-fluor-2-metylfenyl, 3-fluor-4-metylfenyl, 4-fluor-2-metylfenyl, 5-fluor-2-metylfenyl, 2-klor-4-metylfenyl, 2-klor-5-metylfenyl, 2-klor-6-metylfenyl, 3-klor-2-metylfenyl, 3-klor-4-metylfenyl, 2-brom-4-metylfenyl, 3-brom-4-metylfenyl, 4-brom-2-metylfenyl, 4-brom-3-metylfenyl, 3-fluor-2-metoksyfenyl, 3-fluor-4-metoksyfenyl, 3-klor-4-metoksyfenyl, 5-klor-2-metoksyfenyl, 2-klor-5-metoksyfenyl, 2-metoksy-5-metylfenyl, 2-metoksy-6-metylfenyl, 4-metoksy-2-metylfenyl og 5-metoksy-2-metylfenyl-grupper.
I formel (I) er R<2> i 3-stillingen på 2,4 ( IH, 3ii)-pyrimidindionringen en Cl-4 alkyl-gruppe og fortrinnsvis en metylgruppe. Hver av R<3> og R<4> i NR<3>R<4> i 6-stillingen i 2,4 (li/, 3i/)-pyrimidindionringen i formel (I) er altså en Cl-4 alkyl-gruppe og fortrinnsvis en metylgruppe.
I forbindelsen med formel ( I ) har én som inneholder kromanresten med formel (in) en gninnstruktur hvori en 2,4 (1//, 3i/)-pyrimidindion ring er knyttet til kromanringen gjennom en -X-Y-gruppe. Eksempler på en slik grunnstruktur omfatter slike hvori X er en
-NR<10>-gruppe, og Y er en karbonylgruppe, så som 5-(kroman-2-karboksamido)-2,4 (li/, 3i/)-pyrimidindion, 5-(Af-metylkroman-2-karboksamido)-2,4 (li/, 3i/)-pyrimidindion, 5-(A^-etylkroman-2-karboksamido)-2,4 (li/, 3i/)-pyrimidindion, 5-(Af-propylkroman-2-karboksamido)-2,4 (li/, 3i/)-pyrimidindion og 5-(A^-butylkroman-2-karboksamido)-2,4 (li/, 3i/)-pyrimidindion; slike hvori X er en -NR<10>-gruppe, og Y er en metylengruppe, så som 5-[Af-(2-kromanylmetyl)amino]-2,4 (li/, 3i/)-pyrimidindion, 5-[iV-(2-kromanylmetyl)-iV-metylamino]-2,4 (li/, 3ii)-pyrimidindion, 5-[7V-(2-kromanylmetyl)-A^-etylamino]-2,4 (li/, 3i/)-pyrimidindion, 5-[Af-(2-kromanylmetyl)-N-propylamino]-2,4 (li/, 3i/)-pyrimidindion og 5-[ALbutyl-Ar<->(2-kromanylmetyl)amino]-2,4 (li/, 3i/)-pyrimidindion; slike hvori X er en enkeltbinding, og Y er en metylengruppe eller en karbonylgruppe, så som 5-(2-kromanylmetyl)-2,4 (li/, 3i/)-pyrimidindion og 5-(2-kromankarbonyl)-2,4 (li/, 3i/)-pyrimidindion; slike hvori X er en -CH2-NR<10>-gruppe og Y er en metylengruppe, så som 5-[Af-(2-kromanylmetyl)aminometyl]-2,4 (li/, 3i/)-pyrimidindion, 5-[A^-(2-kromanyl-metyl)-7V-metylaminometyl]-2,4 (li/, 3iZ)-pyrimidindion, 5-[A'-(2-kromanylmetyl)-iV-
etylaminometyl]-2,4 ( IH, 3#)-pyrimidindion, 5-[A^(2-kromanylmetyl)-iV-propylaminorn-etyl]-2,4 ( IH, 3//)-pyrimidindion og 5-[Ar<->butyl-A^-(24^omanylmetyl)arninometyl]-2,4 (\ H, 3H)-pyrimidindion; og slike hvori X er en -CH2-NR<10>-gruppe og Y er en karbonyl-gruppe, så som 5-(kroman-2-karboksamidometyl)-2,4 (\ H, 3//)-pyrimidindion, 5-(Af-metylkroman-2-karboksamidometyl)-2,4 ( IH, 3/^-pyriniidindion, 5-(Af-etylkroman-2-karboksamido-metyl)-2,4 ( IH, 3#)-pyrimidindion, 5-(Ar-propylkroman-2-karboksamidometyl)-2,4 ( IH, 3J7)-pyrimidindion og 5-(Ar<->butylkroman-2-karboksamidometyl)-2,4 (\ H, 3//)-pyrimidindion. Disse grunnstrukturer har de ovenfor nevnte R<1>, R<2> og NR<3>R<4> i henholdsvis 1-, 3- og 6-stillingene på 2,4 ( IH, 3//)-pyrimidindionringen; og har også henholdsvis R<5>, R<6>, OR<12>, R og R i 2-, 5-, 6-, 7- og 8-stillingene på kromanringen.
I forbindelsen med formel (I) har én som inneholder hydrokinonresten med formel (IV) en grunnstruktur som har en 3-fenylpropylgruppe istedenfor 2-kromanyl-gruppen i den ovenfor nevnte kromanring-holdige grunnstruktur. 3-fenylpropylgruppen har en hydroksylgruppe og R<5> i 1-stilling i propylresten derav og har også OR11, R8, R7, OR1<2> og R6 i
henholdsvis 2-, 3-, 4-, 5- og 6-stillingene i fenylresten derav.
I forbindelsen med formel (I) har én som inneholder kinonresten med formel (V) en grunnstruktur som har en 3-(l,4-benzokinon-2-yl)propylgruppe istedenfor 2-kromanyl-gruppen i den ovenfor nevnte kromanringholdige grunn- struktur. 3-(l,4-benzokinon-2-yl)propylgruppen har en hydroksylgruppe og R<5> i 1-stillingen i propylresten derav og har også R<6>, R<7> og R<8> i henholdsvis 3-, 5- og 6-stillingene i benzokinonresten derav.
Spesifikke eksempler på et slikt særlig foretrukket hydrokinonderivat med formel (I) ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter: for slike som har kromanresten med formel (m) deri,
6-amino-5-(6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametylkroman-2-karboksamido)-3-metyl-l-fenyl-2,4 ( IH, 3i/)-pyrimidindion,
6-amino-l-(4-fluorfenyl)-5-(6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametylkroman-2-karboksamido)-3-metyl-2,4 (\ H, 3//)-pyrimidindion,
6-amino-l-(4-klorfenyl)-5-(6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametylkroman-2-karboksamido)-3-metyl-2,4 (\ H, 3#)-pyrimidindion,
6-amino-l-(2-klorfenyl)-5-(6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametylkroman-2-karboksamido)-3-metyl-2,4 ( IH, 3#)-pyrimidindion,
6-amino-l-(3-klorfenyl)-5-(6-hydroksy-2,5,7,8-tetram metyl-2,4 ( IH, 3//)-pyrimidindion,
6-amino-5-(6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametyllaoma^^ metylfenyl)-2,4 (\ H, 3//)-pyrimidindion,
6-amino-5-(6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametylkrom metyl-2,4 ( IH, 3//)-pyrimidindion,
5- (6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametylkxoman-2-karboksamido)-3-metyl-6-metylamino-l-fenyl-2,4 ( IH, 3//)-pyrimidindion,
6- dimetylamino-l-(4-fluorfenyl)-5-(6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametylkroman-2-karboks-amido) -3-metyl-2,4 ( IH, 3//)-pyrimidindion,
5- (6-acetoksy-2,5,7,8-tetTametylkroman-2-karboksamido)-6-amino-3-metyl-l-fenyl-2,4 ( IH, 3//)-pyrimidindion,
6- amino-5-[(6-h<y>droksy-2,5,7,8-tetramet<y>l-2-kroman<y>lmet<y>l)amino]-3-metyl-l-fenyl-2,4 ( IH, 3#)-pyrimidindion,
6-amino-5-(6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametyl-2-kromanylmetyl)-3-metyl-l-fenyl-2,4 ( IH, 3//)-pyrimidindion,
6-amino-5-(6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametyl-2-kromarikarbonyl)-3-metyl-1 -fenyl-2,4 (\ H, 3//)-pyrimidindion,
6-amino-5 -[7V-(6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametyl-2-kromanylmetyl)aminometyl] -3 -metyl-1 - fenyl-2,4 ( IH, 3//)-pyrimidindion,
6-amino-5 -(6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametylkroman-2-karboksamidometyl)-3 -metyl-1 -fenyl-2,4 ( IH, 3/f)-pyrimidindion og
6-amino-3-meryl-5-(A^-metyl-6-hydroksy-2,5,7,8-tetxametylkroman-2-karboksamidometyl)-1-fenyl-2,4 (\ H, 3//)-pyrimidindion;
for slike som har hydrokinonrest med formel (IV) deri,
6-amino-5-[4-(2,5-diacetoksy-3,4,6-trimetylfenyl)-2-hydroksy-2-metylbutyramido]-3-metyl-1-fenyl-2,4 (\ H, 3iZ)-pyrimidindion,
6-amino-5-[4-(2,5-diacetoksy-3,4,6-trimetylfenyl)-2-hydroksy-2-metylbutyramido]-l-(4-fluorfenyl)-3-metyl-2,4 (\ H, 3//)-pyrimidindion,
6-amino-l-(4-klorfenyl)-5-[4-(2,5-diacetoksy-3,4,6-tirmetylfenyl)-2-hydroksy-2-metyl-butyramido]-3-metyl-2,4 ( IH, 3//)"Pyrimidindion,
6-amino-l-(2-klorfenyl)-5-[4-(2,5-diacetoksy-3,4,6-trimetylfenyl)-2-hydroksy-2 butyramido]-3-metyl-2,4 ( IH, 3//)-pyrimidindion,
6-amino-l-(3-klorfenyl)-5-[4-(2,5-diacetoksy-3,4,6-trimetylfenyl)-2-hydroksy-2-m butyramido]-3-metyl-2,4 ( IH, 3//)-pyrimidindion,
6-amino-5 - [4-(2,5 -diacetoksy-3,4,6-trimetylfenyl)-2-hydroksy-2-rnetylbutyramido] -3 - metyl-l-(4-metylfenyl)-2,4 (\ H, 3i/)-pyrimidindion,
6-amino-5-[4-(2,5-diacetoksy-3,4,6-trimetylfenyl)-2-hydroksy-2-metylbutyramido]-l-(4-metoksyfenyl)-3-metyl-2,4 ( IH, 3//)-pyrimidindion,
5-[4-(2,5-diacetoksy-3,4,6-rrimerylfenyl)-2-hydroksy-2-metylbutyramido]-3-metyl-6-metyl-amino-1-fenyl-2,4 ( IH, 3//)-pyrimidindion,
5- [4-(2,5-diacetoksy-3,4,6-1rimetylfenyl)-2-hydroksy-2-metylbutyramido]-6-dimetylamino-l-(4-fluorfenyl)-3-metyl-2,4 ( IH, 3//)-pyrimidindion,
6- amino-5-[4-(2,5-dihydroksy-3,4,6-trimetylfenyl)-2-hydroksy-2-metylbutyramido]-3-metyl-1-fenyl-2,4 ( IH, 3//)-pyrimidindion,
6-amino-5-[[4-(2,5-diacetoksy-3,4,6-trimetylfenyl)-2-hydroksy-2-metylburyl]amino]-3-metyl-1-fenyl-2,4 ( IH, 3//)-pyrimidindion,
6-amino-5-[4-(2,5-diacetoksy-3,4,6-nimetylfenyl)-2-hydroksy-2-metylbutyl]-3-metyl-l-fenyl-2,4 ( IH, 3//)-pyrimidindion,
6-amino-5-[4-(2,5-diacetoksy-3,4,6-trimetylfenyl)-2-hydroksy-2-metylbutyryl]-3-metyl-l-fenyl-2,4 ( IH, 3//)-pyrimidindion,
6-amino-5-[A^[4-(2,5-diacetoksy-3,4,6-trimetylfenyl)-2-hydroksy-2-metylbutyl]amino-metyl]-3-metyl-l-fenyl-2,4 ( IH, 37/)-pyrimidindion og
6-amino-5 - [4-(2,5 -diacetoksy-3,4,6-trimetylfenyl)-2-hydroksy-2-metylbutyramidometyl] - 3 -metyl-1 -fenyl-2,4(1//, 3//)-pyrimidindion;
for slike som har kinonresten med formel (V) deri,
6-amino-3-metyl-l-fenyl-5-[4-(3,5,6-trimetyl-l,4-benzokinon-2-yl)-2-hydroksy-2-metyl-butyramido]-2,4 (\ H, 3//)-pyrimidindion,
6-amino-l-(4-fluorfenyl)-3-metyl-5-[4-(3,5,6-trimetyl-l,4-benzokinon-2-yl)-2-hydroksy-2-metylbutyramido]-2,4 ( IH, 3//)-pyrimidindion,
6-amino-l-(4-klorfenyl)-3-me1yl-5-[4-(3,5,6-trimetyl-l,4-benzokinon-2-yl)-2-hydroksy-2-metylbutyramido]-2,4 (li/, 3i/)-pyrimidindion,
6-amino-1 -(2-klorfenyl)-3-metyl-5-[4-(3,5,6-trimetyl-1,4-benzokinon-2-yl)-2-hydroksy-2-metylbutyramido]-2,4 ( IH, 3//)-pyrimidindion,
6-amino-l-(3-klorfenyl)-3-metyl-5-[4-(3,5,6-trimetyl-l^^ metylbutyramido]-2,4 ( IH, 3//)-pyrimidindion,
6-amino-3-metyl-1 -(4-metylfenyl)-5-[4-(3,5,6-trimetyl-1,4-benzokinon-2-yl)-2-hydroksy-2-metylbutyramido]-2,4 ( IH, 3//)-pyrimidindion,
6-ammo-1-(4-metoksyfenyl)-3-^ hydroksy-2-metylbutyramido]-2,4 ( IH, 3i/)-pyrimidindion,
3-metyl-6-metylamino-1 -fenyl-5-[4-(3,5,6-tirmetyl-1,4-benzokinon-2-yl)-2-hydroksy-2-metylbutyramido]-2,4 ( IH, 3//)-pyrimidindion,
6-dimetylamino-1 -(4-fluorfenyl)-3 -metyl-5-[4-(3,5,6-trimetyl-1,4-benzokinon-2-yl)-2-hydroksy-2-metylbutyramido]-2,4 ( IH, 3//)-pyrimidindion,
6-amino-3-metyl-1 -fenyl-5-[ [4-(3,5,6-trimetyl-1,4-benzokinon-2-yl)-2-hydroksy-2-metyl-butyl]amino]-2,4 ( IH, 3//)-pyrimidindion,
6-amino-3-metyl-l-fenyl-5-[4-(3,5,6-trimetyl-l,4-berizokinon-2-yl)-2-hydroksy-2-metyl-butyl]-2,4 (\ H, 3//)-pyrimidindion,
6-amino-3-metyl-l-fenyl-5-[4-(3,5,6-trimetyl-l,4-benzokinon-2-yl)-2-hydroksy-2-metyl-butyryl]-2,4 (\ H, 3//)_Pyriniidmdion,
6-amino-3-metyl-1 -fenyl-5-[iV-[4-(3,5,6-tirmetyl-1,4-benzokinon-2-yl)-2-hydroksy-2-metylbutyl]aminometyl]-2,4 ( IH, 3//)-pyrimidindion,
6-amino-3-meryl-l-fenyl-5-[4-(3,5,6-trimeryl-l,4-benzokinon-2-yl)-2-hydroksy-2-metyl-butyramidometyl]-2,4 (\ H, 3//)-pyrimidindion;
og farmasøytisk akseptable salter derav.
Her betyr betegnelsen «et farmasøytisk akseptabelt salt» et natrium-, kalium-, kalsium-, ammonium-, hydroklorid-, sulfat-, acetat- eller succinatsalt av alle hydro-kinonderivater som har en dissosierende (dvs. salt-dannende)funksjonell gruppe.
Hydrokinonderivatet med formel (I) ifølge foreliggende oppfinnelse kan generelt fremstilles ved syntese av et mellomprodukt svarende til 2,4 ( IH, 3//)-pyrimidindionresten og et mellomprodukt svarende til resten med formel (II) separat og deretter kobling av begge mellomproduktene til hverandre under riktige reaksjonsbetingeler. Mellomproduktet svarende til 2,4 (\ H, 3//)-pyrimidindionresten, 6-amino-2,4 ( IH, 3#)-pyrimidindion, kan fremstilles, for eksempel, ved metoden beskrevet i Japanese Patent Application Laid-open No. 8-109171 (svarende til EP 700908A1). Mellomproduktet svarende til resten med formel (II), et mellomprodukt svarende til kroman-typestrukturen med formel (IH) kan syntetiseres, for eksempel, ved metoden beskrevet i USP 4026907; og et mellomprodukt svarende til hydrokinon-typestrukturen med formel (IV) eller kinon-typestrukturen med formel (V) kan syntetiseres, for eksempel, ved metoden beskrevet i J. Org. Chem., 46, 2445 (1981).
Hydrokinonderivatet med formel (I) ifølge foreliggende oppfinnelse kan også fremstilles på følgende forskjellige måter avhengig av typene av -X-Y-grupper deri.
For eksempel kan et hydrokinonderivat med formel (I) hvori -X-Y- er -NH-CO-fremstilles ved å innføre en nitroso- eller nitrogruppe i et 6-amino-2,4 ( IH, 3H)-pyrimidindionderivat, redusere produktet til et 5,6-diamino-2,4 ( IH, 3fl)-pyrimidindion-derivat og deretter kondensere det med en karboksylsyre svarende til slike med formlene (in), (IV) og (V). Kondenseringsprosessen kan utføres, for eksempel, ved en vanlig metod anvendt for peptidsynthe så som en blandet anhydridmetode, en syrehalogenid-metode, en aktivert-ester-metode og en karbodiimid-metode.
Et hydrokinonderivat med formel (I) hvori -X-Y- er -NR<10> -CH2-, kan fremstilles fra et 5,6-diamino-2,4 ( IH, 3//)-pyrimidindionderivat og et aldehyd svarende til formel ( TH), (IV) eller (V) gjennom reduktiv aminering. Det kan også fremstilles ved reduksjon av det ovenfor nevnte hydrokinonderivat med formel (I) hvori -X-Y- er -NR<10>-CO-.
Et hydrokinonderivat med formel (I) hvori -X-Y- er -CH2-NR<10> -CO-, kan fremstilles, for eksempel, gjennom Mannich aminometylering av 6-amino-2,4 ( IH, 3H)-pyrimidindionderivatet i et 6-amino-5-(aminometyl)-2,4 ( IH, 3//)-pyrimidindionderivat, fulgt av kondensering med en karboksylsyre svarende til formel ( Ul), (IV) eller (V). 6-amino-5-(aminometyl)-2,4 ( IH, 3//)-pyrimidindion- derivatet kan også fremstilles fra 6-amino-2,4 ( IH, 3//)-pyrimidindionderivatet gjennom Sandmeyer-formylering fulgt av reduktiv aminering.
Et hydrokinonderivat med formel (I) hvori -X-Y- er -CH2-NR<10> -CH2-, kan fremstilles, for eksempel, fra 6-amino-5-aminometyl-2,4 ( IH, 3#)-pyrimidindion- derivatet og et aldehyd svarende til formel (IH), (IV) eller (V) gjennom reduktiv aminering derav. Det kan også fremstilles ved reduksjon av det ovenfor nevnte hydrokinonderivat med formel (I) hvori -X-Y- er -CH2-NR10 -CO-.
Et hydrokinonderivat med formel (I) hvori -X-Y- er -CH2-, kan fremstilles fra 6-amino-2,4 (1//, 3//)-pyrimidindionderivåtet og et klormetylderivat svarende til formel (IH), (IV) eller (V).
Et hydrokinonderivat med formel (I) hvori -X-Y- er -CO-, kan fremstilles fra 6-amino-2,4 ( IH, 3//)-pyrimidindionderivatet og en karboksylsyre svarende til formel (IH), (IV) eller (V) gjennom Friedel-Crafts acylering.
Ved fremstillingen av hydrokinonderivatet med formel (I) ifølge foreliggende oppfinnelse, kan etter koblingen av en 2,4 ( IH, 3#)-pyrimidindionrest med en hydrokinon-beslektet rest med en av formlene (HI), (IV) og (V), innbyrdes omdannelse mellom kroman-, hydrokinon- og kinon-type restene i den koblete produktforbindelse utføres.
Reaksjonsbetingelsene for den ovenfor nevnte fremgangsmåte kan velges hensiktsmessig avhengig av reaksjonstypene eller reagensene som anvendes. Generelt anvendes betingelser som er vanlige for slike reaksjoner. Om nødvendig kan en fremgangsmåte for innføring eller fjerning av beskyttelsesgrupper videre anvendes.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre farmasøytisk preparat, kjennetegnet ved at det inneholder som en aktiv bestanddel forbindelsen ifølge hvert av kravene 1-5.
Det er også beskrevet anvendelse av en forbindelse ifølge hvert av kravene 1-5, for fremstilling av et medikament for behandling av en allergisk sykdom.
Det farmasøytiske preparat ifølge foreliggende oppfinnelse, som er konkret et terapeutisk middel for allergiske sykdommer, inneholder det ovenfor nevnte hydrokinonderivat med formel (I) eller farmasøytisk akseptable salter derav som en aktiv bestanddel. Det farmasøytiske preparat kan anvendes i forskjellige former, så som et utvendig preparat (salve, krem, etc.), et oralt preparat(tabletter, kapsler, pulver, etc), inhalant, injeksjon og så videre. For fremstilling av en salve kan hydrokinonderivatet eller farmasøytisk aksepable salter derav ifølge foreliggende oppfinnelse for eksempel blandes i en salvebase, så som vaselin og eventuelt tilsetninger så som en absorptionsakselerator tilsettes dertil. For fremstillingen av tabletter kan hydrokinonderivatet eller farmasøytisk akseptable salter derav ifølge foreliggende oppfinnelse blandes med eksipienter (laktose og stivelse, etc), smøremidler (talk, magnesiumstearat, etc.) og andre tilsetninger.
Dose av det terapeutiske middel for allergiske sykdommer ifølge foreliggende oppfinnelse bør velges hensiktsmessig avhengig av kjønn, alder, kroppsvekt, sykdomstype og tilstanden til pasienten som skal behandles For eksempel, for en pasient som lider av fra atopisk dermatit, kontakt dermatit, psoriasis, eller liknende, kan en salve inneholdende 0,01 til 10% av den aktive bestanddel påføres én gang eller flere ganger om dagen på den syke del av pasienten. For en pasient som lider av noen av de ovenfor nevnte dermatiter, bronkial astma, irritabel pneumoni, implantat-awisning, kan det etter transplantasjon, implantat-mot-vert-sykdommer, eller autoimmune sykdommer, for eksempel anvendes 0,01 til 100 mg/kg/dag dose på en voksen mann gitt oralt én gang pr. dag eller oppdelt flere ganger om dagen som tabletter, kapsler eller pulver.
Hydrokinonderivatet eller et farmasøytisk godtagbart salt derav ifølge den foreliggende oppfinnelse viser en markert effektiv inhiberende virkning mot allergiske inflammasjoner, spesielt kan slike anvendes ved type IV allergiske reaksjoner. Følgelig er hydrokinonderivatet eller farmasøytisk akseptable salter derav ifølge foreliggende oppfinnelse anvendelige som et terapeutisk middel for allergiske sykdommer, spesielt kan slike anvendes ved type IV allergisk reaksjon. I tillegg kan det effektivt absorberes gjennom huden ved perkutan administrering, og er derfor anvendelig for behandling av forskjellige hudsykdommer så som atopisk dermatit, kontaktdermatit og psoriasis. Det kan også aborberes effektivt gjennom fordøyelseskanalen ved oral administrering og er derfor anvendelig for behandling av dermatit av mange typer, bronkial astma, irritable pneumonia, implantatawisning utviklet etter transplantasjon, implantat-mot-vert-sykdommer, autoimmune sykdommer og så videre. Hydrokinonderivatet eller farmasøytisk akseptable salter derav er ikke-steroide materialer og viser fordelaktig derfor ingen steroid-liknende bivirkninger.
Den foreliggende oppfinnelse skal beskrives i nærmere detalj med henvisning til de følgende eksempler.
Eksempel 1: 6- Amino- 5-( 6- hvdroksv- 2, 5, 7, 8- tetrametvlkroman- 2- karboksamidoV3- metvl- l- fenyl- 2, 4 ( IH , 3//)- pvrimidindion
En blanding av 5,6-diamino-3-metyl-l-fenyl-2,4 ( IH, 3//)-pyrimidindion (3,02 g, 13 mmol), 6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametylkroman-2-karboksylsyre (3,58 g, 14,3 mmol) og 4-(dimetylamino)pyridin (0,32 g, 2,6 mmol) ble oppslemmet i diklormetan (60 ml). Den resulterende suspensjon ble tilsatt dråpevis en oppløsning av iV^V-dicykloheksylkarbodi-imid (2,82 g, 13,7 mmol) i diklormetan (60 ml) ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble rørt natten over og deretter filtrert. Filtratet ble konsentrert og deretter kolonne-kromatografert på silika-gel, hvilket ga tittelforbindelsen (utbytte 57%).
TOF-MS (Time-of-flight type masse spektrum): m/ z 465 [M+H]<+>
'H-NMR (CDC13):6 1,60 (3H, s), 1,90-2,04 (IH, m), 2,08 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,29 (3H, s), 2,30-2,38 (IH, m), 2,54-2,64 (2H, m), 3,34 (3H, s), 4,32 (IH, s), 5,17 (2H, bs), 7,27-7,36 (2H, m), 7,53-7,60 (3H, m), 8,41 (IH, bs)
Eksempel 2: 6- Amino- 5-( 6- hvdroksv- 2, 5J, 8- tetrametvlkroman- 2( i?)- karboksamido)- 3- metvl- l- fenyl-2, 4 (\ H , 3//)- pyrimidindion
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hovedsakelig å gjenta den samme fremgangsmåte som i Eksempel 1, bortsett fra å bruke (i?)-6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametylkroman-2-karboksylsyre som mellomprodukt som har en kroman-type struktur. Data for <!>H-NMR av forbindelsen var overensstemmende med slike for det tilsvarende racemat oppnådd i Eksempel 1. [a]D + 598 (c = 2, CHC13)
Eksempel 3: 6- Amino- 5-( 6- hvdroksv- 2, 5J, 8- tetrametvlkroman- 2( S)- karboksamido)- 3- metvl- l- fenvl- 2, 4 ( IH , 3// Vpyrimidindion
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hovedsakelig å gjenta den samme fremgangsmåte som i Eksempel 1, bortsett fra å bruke (iS)-6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametylkroman-2-karboksylsyre som mellomprodukt som har kroman-type struktur. lH-NMR-data for forbindelsen var overensstemmende med slike for det tilsvarende racemat oppnådd i Eksempel 1. [a]D - 598 (c = 2, CHC13)
Eksempel 4: 6- Amino- l-( 4- fluorfenvlV5-( 6- hvdroksv- 2, 5, 7, 8- tetrametvlkroman- 2- karboksamido)- 3-metvl- 2, 4 (\ H , 3//)- pyrimidindion
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hovedsakelig å gjenta den samme fremgangsmåte som i Eksempel 1, bortsett fra å bruke 5,6-diamino-l-(4-fluorfenyl)-3-metyl-2,4 (\ H, 3#)-pyrimidindion. TOF-MS: m/ z 483 [M+H]<+>
<J>H-NMR (CDC13): 5 1,60 (3H, s), 1,90-2,05 (IH, m), 2,08 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,28 (3H, s), 2,30-2,40 (IH, m), 2,54-2,64 (2H, m), 3,35 (3H, s), 4,33 (IH, s), 5,15 (2H, bs), 7,30-7,43 (4H, m), 8,43 (IH, bs)
Eksempel 5: 6- Amino- l-( 4- klorfenvl)- 5-( 6- hvdroksv- 2, 5J, 8- tetrametylljomari- 2- karboksamido)- 3-metvl- 2, 4 (\ H , 3//)- pvrimidindion
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hovedsakelig å gjenta den samme fremgangsmåte som i Eksempel 1, bortsett fra å bruke 5,6-diamino-l-(4-klorfenyl)-3-metyl-2,4 ( IH, 3//)-pyrimidindion. TOF-MS: m/ z 499 [M+H]<+>
'H-NMR (CDC13): 5 1,60 (3H, s), 1,90-2,05 (IH, m), 2,07 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,29 (3H, s), 2,30-2,40 (IH, m), 2,55-2,65 (2H, m), 3,34 (3H, s), 4,31 (IH, s), 5,16 (2H, bs), 7,31 (2H, d, 8,4 Hz), 7,53 (2H, d, 8,4 Hz), 8,40 (IH, bs)
Eksempel 6: 6- Amino- l-( 2- klorfenvlV5-( 6- hvdroksv- 2, 5, 7, 8- tetrametylkroman- 2- karboksamido)- 3-metvl- 2, 4 ( IH , 3i/)- pvrimidindion
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hovedsakelig å gjenta den samme fremgangsmåte som i Eksempel 1, bortsett fra å bruke 5,6-diamino-l-(2-klorfenyl)-3-metyl-2,4 ( IH, 3#)-pyrimidindion. TOF-MS: m/ z 499 [M+H]<+>
<!>H-NMR (CDCI3): 6 1,61 (3H, s), 1,90-2,05 (IH, m), 2,09 (3H, s), 2,19 (3H, s), 2,29 (3H, s), 2,30-2,40 (IH, m), 2,54-2,64 (2H, m), 3,35 (3H, s), 4,30 (IH, s), 5,19 (2H, bs), 7,40-7,55 (3H, m), 7,55-7,65 (IH, m), 8,40 (IH, bs)
Eksempel 7: 6- Amino- l-( 3- klorfenvl)- 5-( 6- hvdroksv- 2, 5, 7, 8- tetrametylkroman- 2- karboksamido')- 3-metvl- 2, 4 (\ H , 3i/)- pvrimidindion
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hovedsakelig å gjenta den samme fremgangsmåte som i Eksempel 1, bortsett fra å bruke 5,6-diamino-l-(3-klorfenyl)-3-metyl-2,4 ( IH, 3#)-pyrimidindion. TOF-MS: m/ z 499 [M+H]<+>
<!>H-NMR (CDCI3): 8 1,60 (3H, s), 1,90-2,04 (IH, m), 2,08 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,29 (3H, s), 2,30-2,38 (IH, m), 2,54-2,64 (2H, m), 3,34 (3H, s), 4,32 (IH, s), 5,17 (2H, bs), 7,38-7,65 (4H, m), 8,43 (IH, bs)
Eksempel 8: 6- Amino- 5-( 6- hvdroksv- 2, 5J, 8- tetrametvlkroman- 2- karboksamido)- 3- metyl- l-( 4-metvlfenviy2, 4 ( IH , 3i/)- pvrimidindion
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hovedsakelig å gjenta den samme fremgangsmåte som i Eksempel 1, bortsett fra å bruke 5,6-diamino-3-metyl-l-(4-metylfenyl)-2,4 ( IH, 3#)-pyrimidindion. TOF-MS: m/ z 479 [M+H]<+>
'H-NMR (CDC13): 6 1,60 (3H, s), 1,90-2,04 (IH, m), 2,08 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,29 (3H, s), 2,30-2,38 (IH, m), 2,39 (3H, s), 2,54-2,64 (2H, m), 3,34 (3H, s), 4,33 (IH, s), 5,18 (2H, bs), 7,20 (2H, d, 8,5 Hz), 7,34 (2H, d, 8,5 Hz), 8,40 (IH, bs)
Eksempel 9: 6- Amino- 5-( 6- hvdroksv- 2, 5 J, 8- tetrametvlkroman- 2- karboksamido)- l-( 4- metoksvfenvlV3-metvl- 2, 4 (\ H , 3/ f)- pvrimidindion
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hovedsakelig å gjenta den samme fremgangsmåte som i Eksempel 1, bortsett fra å bruke 5,6-diamino-l-(4-metoksyfenyl)-3-metyl-2,4 (\ H, 3//)-pyrimidindion. TOF-MS: m/ z 495 [M+H]<+>
'H-NMR (CDCI3): 6 1,60 (3H, s), 1,90-2,05 (IH, m), 2,10 (3H, s), 2,19 (3H, s), 2,29 (3H, s), 2,30-2,40 (IH, m), 2,55-2,65 (2H, m), 3,35 (3H, s), 3,87 (3H, s), 4,34 (IH, s), 5,16 (2H, bs), 7,06 (2H, d, 9,0 Hz), 7,25 (2H, d, 9,0 Hz), 8,40 (IH, bs)
Eksempel 10: 6- Amino- 5-( 6- hvdroksv- 2, 5J, 8- tetrametvlkroman- 2- karboksamido)- l- fenvl- 3- propvl- 2, 4 (\ H , 3i/)- pvrimidindion
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hovedsakelig å gjenta den samme fremgangsmåte som i Eksempel 1, bortsett fra å bruke 5,6-diamino-l-fenyl-3-propyl-2,4 (\ H, 3H)-pyrimidindion. TOF-MS: m/ z 493 [M+H]<+>
<!>H-NMR (CDCI3): 6 0,85 (3H, t, 7,2 Hz), 1,48-1,58 (m, 2H), 1,60 (3H, s), 1,90-2,04 (IH, m), 2,08 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,29 (3H, s), 2,30-2,38 (IH, m), 2,54-2,64 (2H, m), 3,69-3,75 (2H, m), 4,32 (IH, s), 5,17 (2H, bs), 7,27-7,36 (2H, m), 7,53-7,60 (3H, m), 8,4 (IH, b)
Eksempel 11: 5- få- Hvdroksv- 2, 5J, 8- teframetvlkroman- 2- karb^ 2A ( IH , 3/ D- pvrimidindion
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hovedsakelig å gjenta den samme fremgangsmåte som i Eksempel 1, bortsett fra å bruke 5-amino-3-metyl-6-metylamino-l-fenyl-2,4 ( IH, 3/0-pyirmidindion. TOF-MS: m/ z 479 [M+H]<+>
^-NMR (DMSO-de): 8 1,46 (3H, s), 1,74-1,88 (IH, m), 2,00 (3H, s), 2,07 (3H, s), 2,12 (3H, s), 2,20-2,30 (IH, m), 2,55-2,65 (5H, m), 3,15 (3H, s), 7,25-7,35 (2H, m), 7,48-7,56 (3H, m), 8,5 (IH, b)
Eksempel 12: l-( 4- FluorfenvlV6- dimetylamino- 5-( 6- hv6^ oksv- 2, 5J, 8- tetrametylkroman- 2- karboks-amido)- 3- metvl- 2, 4 (\ H , 3//)- pvrimidindion
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hovedsakelig å gjenta den samme fremgangsmåte som i Eksempel 1, bortsett fra å bruke 5-amino-6-dimetylamino-l-(4-fluorfenyl)-3-metyl-2,4 ( IH, 3#)-pyrimidindion. TOF-MS: m/ z 511 [M+H]<+>
'H-NMR (DMSO-d6): 8 1,47 (3H, s), 1,75-1,90 (IH, m), 2,01 (3H, s), 2,08 (3H, s), 2,12 (3H, s), 2,20-2,30 (IH, m), 2,37 (6H, s), 2,54-2,64 (2H, m), 3,19 (3H, s), 7,30-7,43 (4H, m), 8,5 (IH, b)
Eksempel 13: 6- Amino- 5-( 6- metoksv- 2, 5, 7, 8- tetrametvlkroman- 2- karboksamido)- 3- metvl- l- fenvl- 2, 4 ( IH , 3// Vpvrimidindion
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hovedsakelig å gjenta den samme fremgangsmåte som i Eksempel 1, bortsett fra å bruke 6-metoksy-2,5,7,8-tetrametylkroman-2-karboksylsyre. TOF-MS: m/ z 479 [M+H]<+>
<!>H-NMR (CDC13): 8 1,61 (3H, s), 1,90-2,04 (IH, m), 2,12 (3H, s), 2,21 (3H, s), 2,28 (3H, s), 2,30-2,38 (IH, m), 2,50-2,70 (2H, m), 3,35 (3H, s), 3,62 (3H, s), 5,18 (2H, bs), 7,27-7,36 (2H, m), 7,52-7,60 (3H, m), 8,42 (IH, bs)
Eksempel 14: 5- ( 6- Acetoksv- 2, 5J, 8- tetrametvlkromari- 2- karboksamido)- 6- amino- 3- metvl- l- fenvl- 2, 4 ( IH , 3//)- pvrimidindion
Forbindelsen fra Eksempel 1 (1,77 g, 3,80 mmol) og pyridin (0,154 ml, 1,90 mmol) ble oppløst i diklormetan (30 ml). Til den resulterende løsning sattes dråpevis eddiksyre-anhydrid (0,714 ml, 7,60 mmol) under iskjøling. Den resulterende reaksjonsblanding ble rørt natten over ved romtemperatur, vasket med IN saltsyre og 10% vandig løsning av natriumklorid etter hverandre, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble oppslemmet i etylacetat og filtrert, hvilket ga tittelforbindelsen (utbytte 87%). TOF-MS: m/ z 507 [M+H]<+>
<!>H-NMR (CDC13): 8 1,65 (3H, s), 1,90-2,04 (IH, m), 1,93 (3H, s), 2,04 (3H, s), 2,28 (6H, s), 2,30-2,45 (IH, m), 2,50-2,70 (2H, m), 3,35 (3H, s), 4,69 (IH, b), 5,30 (IH, b), 7,26-7,35 (2H, m), 7,52-7,60 (3H, m), 7,89 (0,5H, b), 8,40 (0,5H, b)
Eksempel 15: 6- Amino- 3- metyl- l- fenvl- 5-[ 4-( 3, 5, 6- trimetyl- l, 4- benzokinon- 2- vlV2- hvdroksv- 2-metvlbutvramido" 1- 2, 4 ( IH , 3//)- pvrimidindion
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved hovedsakelig å gjenta den samme fremgangsmåte som i Eksempel 1, bortsett fra å bruke 4-(3,5,6-trimetyl-l,4-benzokinon-2-yl)-2-hydroksy-2-metylsmørsyre som var blitt fremstilt ved oksydasjon av 6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametylkroman-2-karboksylsyre med ammonium-cerium (IV) nitrat (utbytte 62%). Tittelforbindelsen ble funnet i plasma hos marsvin som én av metabolitene når forbindelsen fra Eksempel 1 ble oralt administrert til marsvinet. TOF-MS: m/ z 481 [M+H]<+>
'H-NMR (CDCI3): 8 1,54 (3H, s), 1,63-1,75 (IH, m), 1,95-2,05 (IH, m), 1,97 (3H, s), 1,99 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,41-2,52 (IH, m), 2,63-2,73 (IH, m), 3,36 (3H, s), 4,11 (IH, s), 5,33 (2H, bs), 7,37-7,40 (2H, m), 7,52-7,63 (3H, m), 8,54 (IH, bs)
Eksempel 16: 6- Amino- 5-[ 4-( 2, 5- dihydroksy- 3, 4, 6- tTimeMfenvn- 2- hvdroksv- 2- metylbutvramido]- 3-metvl- 1 - fenyl- 2, 4 (\ H , 3/ f)- pvrimidindion
Forbindelsen fra Eksempel 15 (0,48 g, 1,0 mmol) ble oppløst i etanol (3 ml). Den resulterende løsning ble rørt ved romtemperatur natten over under hydrogen- atmosfære i nærvær av 10% Pd/C. Katalysatoren i løsningen ble filtrert fra og filtratet ble inndampet under redusert trykk , hvilket ga tittelforbindelsen.
ESI-MS (Electro-spray-ionisasjons-massespektrum): m/ z 483,21 [M+H]<+>
Eksempel 17: 6- Amino- 5- r( 6- hvdroksv- 2, 5, 7, 8- tetrametvl- 2- kromanvlmetvl) aminol- 3- metvl- l- fenvl- 2, 4 ( IH , 3H)- pvrimidindion
Forbindelsen fra Eksempel 14 (64 mg, 1,0 mmol) ble oppløst i THF (10 ml). Den resulterende løsning ble tilsatt boran-metylsulfidkompleks (10 M, 0,24 ml, 2,4 mmol). Den resulterende reaksjonsblanding ble kokt under tilbakeløp i 5 t. Til denne sattes IN saltsyre (2,4 ml) under iskjøling. Den resulterende blanding ble kokt under tilbakeløp i 2 t, fulgt av inndamping under redusert trykk. Residuet ble ekstrahert med diklormetan etter tilsetning av IN vandig løsning av natrium- hydroksyd. Det organiske sjikt ble vasket med en 10% vandig løsning av natriumklorid, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Inndampingsresten ble krystallisert ved tilsetning av etylacetat og eter , hvilket ga tittelforbindelsen (utbytte 35%). TOF-MS: m/ z 451 [M+H]<+>
<!>H-NMR (CDC13): 6 1,24 (3H, s), 1,65-1,80 (IH, m), 2,05 (3H, s), 2,10 (3H, s), 2,12 (3H, s), 1,95-2,20 (IH, m), 2,60-2,70 (2H, m), 3,02 (2H, bs), 3,36 (3H, s), 4,24 (IH, s), 4,78 (2H, bs), 7,25-7,35 (2H, m), 7,50-7,60 (3H, m)
Eksempel 18: 6- Amino- 5-[ A^-( 6- hvdroksv- 2, 5J, 8- tetTameWl- 2- kromanvlmetvl) aminometvll- 3- metyl- l-fenvl- 2, 4 ( IH , 3//)- pvrimidindion
6-Amino-3-metyl-l-fenyl-2,4 ( IH, 3#)-pyrimidindion (5,00 g, 23 mmol) ble oppslemmet i dimetylformamid (77 ml). Den resulterende suspensjon ble tilsatt fosforoksy-klorid (2,57 ml, 27,6 mmol) og den resulterende blanding ble omsatt ved 60 °C i 3 t. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann og justert til ca. pH 12 med natriumhydroksyd. Fellingen som oppsto i reaksjonsblandingen ble filtrert, hvilket ga et råprodukt. Råproduktet ble omkrystallisert fra en blanding av etanol, etylacetat og vann, hvilket ga et aldehyd, 6-amino-5-formyl-3-metyl-1 -fenyl-2,4 ( IH, 3//)-pyrimidindion (utbytte 75%).
En oppløsning av 6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametylkroman-2-karboksamid (1,0 g, 4,0 mmol) i THF (30 ml) ble tilsatt boran-metylsulfidkompleks (10 M, 1,9 ml, 19 mmol). Den resulterende blanding ble kokt under tilbakeløp i 71. Den resulterende reaksjonsblanding ble tilsatt IN saltsyre (9,6 ml) under iskjøling, og den resulterende blanding ble videre kokt under tilbakeløp i 2 t fulgt av inndamping under redusert trykk. Inndampingsresten ble ekstrahert med etylacetat etter tilsetning av IN vandig løsning av natriumhydroksyd. Det organiske sjikt ble vasket med 10% vandig løsning av natriumklorid, tørket over vannfritt natriumsulfat, konsentrert under redusert trykk og renset ved silika-gel kolonnekromato-grafi, hvilket ga et amin, 2-aminometyl-6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametylkroman (utbytte 55%).
Aldehydet (204 mg, 0,83 mol) og aminet (353 mg, 1,25 mol) fremstilt slik ble oppløst i dikloretan (4 ml), og løsningen ble oppvarmet ved 70 °C i 7 t for å omsette reaktantene med hverandre. Den resulterende reaksjonsblanding ble avkjølt til romtemperatur og deretter ble natriumtriacetoksyborhydrid (352 mg, 1,66 mmol) tilsatt. Blandingen fikk reagere ved romtemperatur natten over. Reaksjonsblandingen ble surgjort med fortynnet saltsyre, justert til pH 8-9 med natriumhydroksyd og deretter ekstrahert med diklormetan. Det organiske sjikt ble vasket med 10% vandig løsning av natriumklorid, tørket over vannfritt natrium- sulfat, konsentrert under redusert trykk og deretter krystallisert fra etylacetat / etanol, hvilket ga tittelforbindelsen (utbytte 26%).
TOF-MS: m/ z 466 [M+H]<+>
<!>H-NMR (DMSO-d6): 5 1,09 (3H, s), 1,40-1,60 (IH, m), 1,99 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,07 (3H, s), 1,85-2,15 (IH, m), 2,50-2,80 (4H, m), 3,12 (3H, s), 3,56 (IH, d, 12 Hz), 3,75 (IH, d, 12 Hz), 5,40 (2H, bs), 7,10-7,26 (2H, m), 7,40-7,55 (3H, m)
Eksempel 19: 6- Amino- 5-( A^- butvl- 6- hvdroksv- 2, 5, 7, 8- tetrametvlkroman- 2- karboksamidometvl')- 3- metvl-l- fenvl- 2, 4 ( IH , 3ijVp<y>rimidindion
Reduktiv aminering av 6-amino-5-formyl-3-metyl-l-fenyl-2,4 ( IH, 3//)-pyrimidindion med JV-butylamin ble utført på hovedsakelig den samme måte som i Eksempel 18 og ga et mellomprodukt, 6-amino-5-(iV-butylaminometyl)-3-metyl-l-fenyl-2,4 ( IH, 3H)-pyrimidindion. Mellomproduktet ble omsatt med 6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametylkroman-2-karboksylsyre ved en vanlig kondenseringsmetode, hvilket ga tittelforbindelsen (utbytte 36%).
'H-NMR (CDCh): 6 0,95 (3H, t, 7,2 Hz), 1,33 (2H, t of q, 7,2 Hz, 7,2 Hz), 1,57 (3H, s), 1,60-1,75 (3H, m), 2,03 (3H, s), 2,15 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,45-2,68 (3H, m), 2,45-2,65 (2H, m), 3,32 (3H, s), 3,52-3,67 (IH, m), 3,80-3,95 (IH, m), 4,28 (IH, bs), 4,41 (IH, d, 16 Hz), 4,52 (IH, d, 16 Hz), 5,85 (b), 7,13-7,32 (2H, m), 7,48-7,60 (3H, m)
Vurdering 1: Inhibering av pikrylklorid-indusert dermatit
Virkning av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse på pikrylkloird-indusert dermatit, som er en typisk model for type IV allergisk inflammasjon, ble bedømt med Asherson's metode [ Immunology, 15,405 (1968)] på den følgende måte.
En 7% (vekt/volum) løsning av pikrylklorid i aceton (0,1 ml) ble påført en del av mavehuden til hver av ICR hannmus for å sensitivisere musene. Etter 7 dager ble en 1%
(vekt/volum) løsning av pikrylklorid i aceton (0,02 ml) ble satt på ørene til alle musene for å indusere allergisk reaksjon. Rett etter påføringen ble 0,04 ml aceton (kontroll) eller en 0,25-2,5% (vekt/volum) løsning av testforbindelsen i aceton brakt på øret. Økning av øre-tykkelsen hos hver mus ble målt 241 etter påføring, og inhiberende virkning av testforbindelsen på dermatit ble bedømt basert på forskjellen i øretykkelse mellom før og etter induksjonen av den allergiske reaksjon.
Hydrokinonderivatet ifølge foreliggende oppfinnelse hadde inhiberende virkning på svelling som eksemplifisert nedenfor. Resultatene viser at hydrokinon- derivatet ifølge foreliggende oppfinnelse blir effektivt absorbert gjennom hud og inhiberer dermatit på den syke del ved perkutan administrering.
Vurdering 2: Inhibering av albumin-indusert astma
Virkning av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse på albumin-indusert astma ble bedømt på følgende måte.
Inhalasjon av 1% ovalbumin ved bruk av ultralydforstøver på Hartley hannmarsvin ble utført 10 min/dag over 8 dager for å sensitivisere marsvinene. En uke etter den siste sensitivisering ble inhalasjon av 2% ovalbumin utført i 5 min. for å indusere allergisk reaksjon. Metyrapon (10 mg/kg, i.v.) ble administrert ved 241 og 11 før tilføring, propylenglykol (kontroll) eller en oppløsning av testforbindelsen i propylenglykol ble oralt administrert 11 før og 3 t etter tilføring og pyrilamin (10 mg/kg, i.p.) ble intraperitonealt administrert 30 min før tilføring. Luftveismotstand ble målt med dobbeltstrøm-pletysmografi 1 min, 41, 5 t, 6 t, 7 t og 8 t etter tilføring, og inhiberende virkning av testforbindelsen på astma ble bedømt basert på de oppnådde målingene.
Som resultat viste forbindelsen fra Eksempel 1 (100 mg/kg) 62% inhibering av luftveisreaksjonen 1 min etter tilføring og 50% inhibering av luftveisreaksjonen (AUC) i 4-8 t etter tilføringen. Resultatene viser at hydrokinon-derivatet ifølge foreliggende oppfinnelse absorberes effektivt gjennom fordøyelseskanalen og inhiberer astma ved oral administrering
Formuleringl: Vannløselig salve
Vannløselig salve med den følgende formulering ble fremstilt på en vanlig måte.
Innhold i 2 g av salven
Formulering2: Tabletter for oral administrering
Tabletter med den følgende formulering ble fremstilt på en vanlig måte.
Innhold i en tablett
FORSØKSRESULTATER
Forsøkseksempel 1 Kutan sensibiliseirngspotens
Kutan sensibiliseirngspotens ble sammenlignet for foreliggende forbindelser og EP-A-700908. Marsvin ble sensibilisert ved 4 gangers gjentatt topisk applikasjon av test-forbindelser, og skåring på erythen ble vurdert etter topisk eksponering. Forbindelsen ifølge eksempel 1 var overlegen når det gjelder trygghet på hud i forhold til forbindelsen ifølge eksempel 22 i EP-A-700908, som vist i følgende tabell hvor den høyere registreringen representerer den sterkere responsen.
Forsøkseksempel 2 Kjemisk stabilitet
Den kjemiske stabiliteten i makrogolsalven ble også sammenlignet. Som vist i følgende tabell var forbindelsen i eksempel 1 i NO 974313 mer stabil enn forbindelsene i eksemplene 7 og 22 i EP-A-700908.
Claims (7)
1. Hydrokinonderivat eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at hydrokinonderivatet har formel (I):
hvor: R<1> er en fenylgruppe som er usubstituert eller substituert med en substituent eller substituenter hver uavhengig valgt fra gruppen bestående av et halogenatom, en Cl-4 alkylgruppe og en Cl-4 alkoksygruppe; R er en Cl-4 alkylgruppe; hver av R<3> og R<4> er uavhengig et hydrogenatom eller en Cl-4 alkylgruppe; R<5> er en Cl-4 alkylgruppe; hver av R f\ , R "7 og R R er uavhengig en Cl-4 alkylgruppe; P er en hydroksylgruppe; Q er en hydroksylgruppe eller en oksogruppe; P kan sammen med Q danne en eterbinding; R er en hydroksylgruppe, en Cl-4 alkoksygruppe, en acetoksygruppe eller en oksogruppe, forutsatt at når én av nevnte Q og nevnte R er en oksogruppe, er den andre også en oksogruppe; X er en -NR<10>-gruppe eller en -CH2-NR<10>-gruppe hvori R<10> er et hydrogenatom eller en Cl-4 alkylgruppe; Y er en metylengruppe eller en karbonylgruppe; og stiplete bindinger i en seksleddet ring betyr at nevnte seksleddete ring har det maksimale antall dobbeltbindinger.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at P sammen med Q danner en eterbinding.
3. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at P er en hydroksylgruppe; Q er en hydroksylgruppe; og R er en hydroksylgruppe, en Cl-4 alkoksy-gruppe eller en Cl-18 acyloksygruppe.
4. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at P er en hydroksylgruppe; og både Q og R er oksogrupper.
5. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 6-amino-5-(6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametylkroman-2-karboksamido)-3-metyl-l-fenyl-2,4 (li/, 3//)-pyrimidindion eller et farmasøytisk godtagbart salt derav.
6. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det inneholder som en aktiv bestanddel forbindelsen ifølge hvert av kravene 1 til 5.
7. Anvendelse av en forbindelse ifølge hvert av kravene 1 til 5, for fremstilling av et medikament for behandling av en allergisk sykdom.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP24827296 | 1996-09-19 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO974313D0 NO974313D0 (no) | 1997-09-18 |
| NO974313L NO974313L (no) | 1998-03-20 |
| NO313413B1 true NO313413B1 (no) | 2002-09-30 |
Family
ID=17175664
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19974313A NO313413B1 (no) | 1996-09-19 | 1997-09-18 | Hydrokinonderivat, anvendelse derav og farmasöytisk preparat |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5821247A (no) |
| EP (1) | EP0831092B1 (no) |
| AT (1) | ATE194838T1 (no) |
| AU (1) | AU716992B2 (no) |
| CA (1) | CA2216288C (no) |
| DE (1) | DE69702580T2 (no) |
| DK (1) | DK0831092T3 (no) |
| ES (1) | ES2149548T3 (no) |
| GR (1) | GR3034418T3 (no) |
| NO (1) | NO313413B1 (no) |
| NZ (1) | NZ328769A (no) |
| PT (1) | PT831092E (no) |
| ZA (1) | ZA978413B (no) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MXPA02006312A (es) * | 1999-12-23 | 2004-06-21 | Nitromed Inc | Inhibidores de ciclooxigenasa-2 nitrosilatados y nitrosados, composiciones y metodos para utilizarse. |
| US20060094737A1 (en) * | 2002-09-20 | 2006-05-04 | Sumitomo Pharmaceuticals Co. Ltd. | Novel uracil derivatives and medicinal use thereof |
| EA038941B1 (ru) | 2007-11-06 | 2021-11-12 | ПиТиСи ТЕРАПЬЮТИКС, ИНК. | ПРОИЗВОДНЫЕ 4-(п-ХИНОНИЛ)-2-ГИДРОКСИБУТАНАМИДА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ МИТОХОНДРИАЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ |
| ES2912585T3 (es) | 2014-12-16 | 2022-05-26 | Ptc Therapeutics Inc | Formas polimórficas y amorfas de la (R)-2-hidroxi-2-metil-4-(2,4,5-trimetil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)butanamida |
| US10815211B2 (en) | 2015-10-08 | 2020-10-27 | Khondrion Ip B.V. | Compounds for treating mitochondrial disease |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5661153A (en) * | 1994-07-19 | 1997-08-26 | Japan Energy Corporation | 1-arylpyrimidine derivatives and pharmaceutical use thereof |
-
1997
- 1997-09-16 AU AU37601/97A patent/AU716992B2/en not_active Ceased
- 1997-09-16 US US08/933,208 patent/US5821247A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-09-17 ES ES97250280T patent/ES2149548T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-17 EP EP97250280A patent/EP0831092B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-17 PT PT97250280T patent/PT831092E/pt unknown
- 1997-09-17 AT AT97250280T patent/ATE194838T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-09-17 DE DE69702580T patent/DE69702580T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-09-17 DK DK97250280T patent/DK0831092T3/da active
- 1997-09-18 ZA ZA9708413A patent/ZA978413B/xx unknown
- 1997-09-18 NO NO19974313A patent/NO313413B1/no unknown
- 1997-09-18 NZ NZ328769A patent/NZ328769A/en unknown
- 1997-09-19 CA CA002216288A patent/CA2216288C/en not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-07-10 US US09/113,826 patent/US5877318A/en not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-09-18 GR GR20000402106T patent/GR3034418T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU716992B2 (en) | 2000-03-16 |
| GR3034418T3 (en) | 2000-12-29 |
| AU3760197A (en) | 1998-03-26 |
| DE69702580D1 (de) | 2000-08-24 |
| DE69702580T2 (de) | 2001-03-08 |
| CA2216288C (en) | 2006-02-07 |
| NZ328769A (en) | 1998-07-28 |
| ATE194838T1 (de) | 2000-08-15 |
| CA2216288A1 (en) | 1998-03-19 |
| EP0831092A2 (en) | 1998-03-25 |
| NO974313D0 (no) | 1997-09-18 |
| US5877318A (en) | 1999-03-02 |
| EP0831092A3 (en) | 1998-04-08 |
| EP0831092B1 (en) | 2000-07-19 |
| NO974313L (no) | 1998-03-20 |
| ES2149548T3 (es) | 2000-11-01 |
| US5821247A (en) | 1998-10-13 |
| PT831092E (pt) | 2000-10-31 |
| DK0831092T3 (da) | 2000-10-16 |
| ZA978413B (en) | 1998-03-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4342776A (en) | 4-Substituted-3-hydroxy-3-pyrroline-2,5-dione inhibitors of glycolic acid oxidase | |
| EP0930310B1 (en) | Isocoumarin derivatives and use thereof in drugs | |
| EP0629602B1 (en) | 3,4-Dihydroxychalcone derivatives | |
| EP0389370B1 (fr) | Nouveaux stéroides 19-Nor 3-céto comportant une chaîne en 17 aminosubstituée, leur procédé de préparation et les intermédiaires de ce procédé,leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant | |
| JPWO2005092893A1 (ja) | ９置換−８−オキソアデニン化合物 | |
| US5229378A (en) | Glycyrrhetic acid derivatives | |
| EP2284158A1 (en) | Quinoline compounds, pharmaceutical compositions, preparation methods and uses thereof | |
| WO1996000236A1 (fr) | Derive du triterpene et preparation medicinale associee | |
| RU2232755C2 (ru) | Производные пиридазин-3-она и содержащие их лекарственные средства | |
| CA2214744C (en) | 3-(bis-substituted phenylmethylene)oxindole derivatives | |
| US4681890A (en) | 3,4-dihydrobenzopyran compounds and pharmaceutical composition containing the same | |
| NO313413B1 (no) | Hydrokinonderivat, anvendelse derav og farmasöytisk preparat | |
| JP3093170B2 (ja) | ヒドロキノン誘導体及びその医薬用途 | |
| EP0720983B1 (en) | Diphenyl disulfide compounds | |
| JPH0291074A (ja) | 置換された５，６，７，８‐テトラヒドロイミダゾ［１，５‐ａ］ピリジン及びその製造方法 | |
| JP2876144B2 (ja) | ３―フェニルクマリン―７―イルオキシ酢酸誘導体とその製法及び用途 | |
| JPS60158150A (ja) | １，４‐ナフトキノン誘導体類 | |
| US7902249B2 (en) | Indole derivatives substituted with long-chain alcohols and medicaments containing them | |
| JP2009051731A (ja) | 新規アスコクロリン誘導体化合物及びそれを含有する医薬組成物 | |
| US6046218A (en) | Pyridine derivative and medicament containing the same as an effective ingredient | |
| EP0418655B1 (en) | Conjugated gamma-hydroxybutenolide compounds and antiulcer agents containing the same as an effective ingredient | |
| JP2984403B2 (ja) | イソキノロン誘導体 | |
| US5106859A (en) | Certain 1,3,4-thiadiazole derivatives and anti-ulcer agent comprising said derivatives as active ingredient | |
| JPH08253454A (ja) | ジフェニルジスルフィド化合物 | |
| IE44999B1 (en) | Hydrazinopyridazine dervatives |