JP3093170B2 - ヒドロキノン誘導体及びその医薬用途 - Google Patents
ヒドロキノン誘導体及びその医薬用途Info
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- JP3093170B2 JP3093170B2 JP09248207A JP24820797A JP3093170B2 JP 3093170 B2 JP3093170 B2 JP 3093170B2 JP 09248207 A JP09248207 A JP 09248207A JP 24820797 A JP24820797 A JP 24820797A JP 3093170 B2 JP3093170 B2 JP 3093170B2
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、種々のアレルギー
性疾患の治療に有用な新規ヒドロキノン誘導体及びその
医薬用途、特に、該化合物を有効成分とするアレルギー
性疾患治療薬に関する。
性疾患の治療に有用な新規ヒドロキノン誘導体及びその
医薬用途、特に、該化合物を有効成分とするアレルギー
性疾患治療薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】アレルギー性疾患を引き起こすアレルギ
ー反応は、主にＩ型からIV型に分類されており、アトピ
ー性皮膚炎、接触性皮膚炎、慢性気管支喘息、乾癬、移
植片対宿主病等はIV型の関与が大きいといわれている。
これらの疾患に対する抗ヒスタミン剤や化学伝達物質遊
離抑制剤の有効性は限られており、ステロイド剤による
治療が行われている。更に、臓器移植後の拒否反応抑制
や移植片対宿主病治療にはシクロスポリンやタクロリム
ス等の免疫抑制剤が有効であり、これらの薬剤の皮膚炎
治療への適用も拡大されつつある（Lancet, 339, 1120
(1992); J. Invest. Dermatol., 98, 851 (1992)等）。
しかしながら、ステロイド剤は感染症、副腎萎縮、骨粗
鬆症、糖尿病、小児の成長障害等の副作用が問題となっ
ており、免疫抑制剤のシクロスポリンやタクロリムスも
その免疫抑制作用に由来する副作用、例えば感染症、糖
尿病等の発現が懸念される。
ー反応は、主にＩ型からIV型に分類されており、アトピ
ー性皮膚炎、接触性皮膚炎、慢性気管支喘息、乾癬、移
植片対宿主病等はIV型の関与が大きいといわれている。
これらの疾患に対する抗ヒスタミン剤や化学伝達物質遊
離抑制剤の有効性は限られており、ステロイド剤による
治療が行われている。更に、臓器移植後の拒否反応抑制
や移植片対宿主病治療にはシクロスポリンやタクロリム
ス等の免疫抑制剤が有効であり、これらの薬剤の皮膚炎
治療への適用も拡大されつつある（Lancet, 339, 1120
(1992); J. Invest. Dermatol., 98, 851 (1992)等）。
しかしながら、ステロイド剤は感染症、副腎萎縮、骨粗
鬆症、糖尿病、小児の成長障害等の副作用が問題となっ
ており、免疫抑制剤のシクロスポリンやタクロリムスも
その免疫抑制作用に由来する副作用、例えば感染症、糖
尿病等の発現が懸念される。
【０００３】本出願人は、先にIV型アレルギー反応を抑
制するウラシル誘導体を提案しているが（特開平8-1091
71号公報、EP-A1-700908）、より有効かつ安全なアレル
ギー性疾患治療薬、特にはIV型アレルギー反応が関与す
る疾患の治療薬の開発はなおも求められている。
制するウラシル誘導体を提案しているが（特開平8-1091
71号公報、EP-A1-700908）、より有効かつ安全なアレル
ギー性疾患治療薬、特にはIV型アレルギー反応が関与す
る疾患の治療薬の開発はなおも求められている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、前記の課題
を解決するものであり、本発明の目的は、種々のアレル
ギー性疾患、特にはIV型アレルギー反応が関与する疾患
の治療に有用な新規な化合物及びこれを有効成分とする
アレルギー性疾患治療薬を提供することにある。
を解決するものであり、本発明の目的は、種々のアレル
ギー性疾患、特にはIV型アレルギー反応が関与する疾患
の治療に有用な新規な化合物及びこれを有効成分とする
アレルギー性疾患治療薬を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、種々のア
レルギー性疾患、特にはIV型アレルギー反応が関与する
疾患の治療薬を開発すべく鋭意検討した結果、2,4 (1H,
3H)- ピリミジンジオン環を有するヒドロキノン誘導体
がIV型アレルギー反応を顕著に抑制することを見いだ
し、本発明を完成するに至った。即ち、本発明は、一般
式（Ｉ）：
レルギー性疾患、特にはIV型アレルギー反応が関与する
疾患の治療薬を開発すべく鋭意検討した結果、2,4 (1H,
3H)- ピリミジンジオン環を有するヒドロキノン誘導体
がIV型アレルギー反応を顕著に抑制することを見いだ
し、本発明を完成するに至った。即ち、本発明は、一般
式（Ｉ）：
【０００６】
【化２】 （式中、Ｒ1 は、フェニル基を表し、該フェニル基はハ
ロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基又は炭素数１〜
４のアルコキシ基で置換されてもよく、Ｒ2 は、水素原
子又は炭素数１〜４のアルキル基を表し、Ｒ3 及びＲ4
は、独立に水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基を表
し、Ｒ5 は、水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基を
表し、Ｒ6 、Ｒ7 及びＲ8 は、独立に水素原子又は炭素
数１〜４のアルキル基を表し、Ｐは、水酸基を表し、Ｑ
は、水酸基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜
18のアシルオキシ基又はオキソ基を表し、Ｐ及びＱは、
共同してエーテル結合を形成してもよく、Ｒは、水酸
基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜18のアシ
ルオキシ基又はオキソ基を表し、但し、該Ｑと該Ｒの一
方がオキソ基のとき、他方もオキソ基であり、Ｘは、単
結合、−ＮＲ10−基又は−ＣＨ2 −ＮＲ10−基を表し、
ここで、Ｒ10は、水素原子又は炭素数１〜４のアルキル
基を表し、Ｙは、メチレン基又はカルボニル基を表し、
６員環に付した点線は、該環が最多二重結合をもつこと
を表す。）で示されるヒドロキノン誘導体又はその薬理
的に許容される塩、及び該化合物を有効成分として含有
する医薬組成物、特にはアレルギー性疾患治療薬であ
る。
ロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基又は炭素数１〜
４のアルコキシ基で置換されてもよく、Ｒ2 は、水素原
子又は炭素数１〜４のアルキル基を表し、Ｒ3 及びＲ4
は、独立に水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基を表
し、Ｒ5 は、水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基を
表し、Ｒ6 、Ｒ7 及びＲ8 は、独立に水素原子又は炭素
数１〜４のアルキル基を表し、Ｐは、水酸基を表し、Ｑ
は、水酸基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜
18のアシルオキシ基又はオキソ基を表し、Ｐ及びＱは、
共同してエーテル結合を形成してもよく、Ｒは、水酸
基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜18のアシ
ルオキシ基又はオキソ基を表し、但し、該Ｑと該Ｒの一
方がオキソ基のとき、他方もオキソ基であり、Ｘは、単
結合、−ＮＲ10−基又は−ＣＨ2 −ＮＲ10−基を表し、
ここで、Ｒ10は、水素原子又は炭素数１〜４のアルキル
基を表し、Ｙは、メチレン基又はカルボニル基を表し、
６員環に付した点線は、該環が最多二重結合をもつこと
を表す。）で示されるヒドロキノン誘導体又はその薬理
的に許容される塩、及び該化合物を有効成分として含有
する医薬組成物、特にはアレルギー性疾患治療薬であ
る。
【０００７】
【発明の実施の形態】本発明のヒドロキノン誘導体及び
その薬理的に許容される塩を以下に具体的に説明する。
本発明のヒドロキノン誘導体では、前記一般式（Ｉ）に
示すとおり、Ｒ5 及びＰが結合する炭素原子は不斉炭素
原子であり、該炭素原子上の立体配置により二種の光学
異性体が存在するが、本発明はそのいずれをも含む。ま
た、本発明のヒドロキノン誘導体は、一般式（II）：
その薬理的に許容される塩を以下に具体的に説明する。
本発明のヒドロキノン誘導体では、前記一般式（Ｉ）に
示すとおり、Ｒ5 及びＰが結合する炭素原子は不斉炭素
原子であり、該炭素原子上の立体配置により二種の光学
異性体が存在するが、本発明はそのいずれをも含む。ま
た、本発明のヒドロキノン誘導体は、一般式（II）：
【０００８】
【化３】 （式中、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 及びＲ8 は、そ
れぞれ一般式（Ｉ）のＰ、Ｑ、Ｒ、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 及
びＲ8 と同じ基を表し、６員環に付した点線は、該環が
最多二重結合をもつことを表す。）で示されるヒドロキ
ノン環又はヒドロキノン関連構造を有するが、この一般
式（II）の構造は、それに含まれるＰ、Ｑ、Ｒの選択に
より、下記する三種の構造をとる。即ち、Ｐ及びＱが共
同してエーテル結合を形成する一般式 (III)：
れぞれ一般式（Ｉ）のＰ、Ｑ、Ｒ、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 及
びＲ8 と同じ基を表し、６員環に付した点線は、該環が
最多二重結合をもつことを表す。）で示されるヒドロキ
ノン環又はヒドロキノン関連構造を有するが、この一般
式（II）の構造は、それに含まれるＰ、Ｑ、Ｒの選択に
より、下記する三種の構造をとる。即ち、Ｐ及びＱが共
同してエーテル結合を形成する一般式 (III)：
【０００９】
【化４】 （式中、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 及びＲ8 は、それぞれ一般式
（Ｉ）のＲ5 、Ｒ6 、Ｒ7 及びＲ8 と同じ基を表し、Ｒ
12は、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基又は炭素数
１〜18のアシル基を表す。）で示されるクロマン構造、
Ｐが水酸基であり、Ｑ、Ｒがそれぞれ水酸基、炭素数１
〜４のアルコキシ基又は炭素数１〜18のアシルオキシ基
である一般式（IV）：
（Ｉ）のＲ5 、Ｒ6 、Ｒ7 及びＲ8 と同じ基を表し、Ｒ
12は、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基又は炭素数
１〜18のアシル基を表す。）で示されるクロマン構造、
Ｐが水酸基であり、Ｑ、Ｒがそれぞれ水酸基、炭素数１
〜４のアルコキシ基又は炭素数１〜18のアシルオキシ基
である一般式（IV）：
【００１０】
【化５】 （式中、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 及びＲ8 は、それぞれ一般式
（Ｉ）のＲ5 、Ｒ6 、Ｒ7 及びＲ8 と同じ基を表し、Ｒ
11及びＲ12は、それぞれ水素原子、炭素数１〜４のアル
キル基又は炭素数１〜18のアシル基を表す。）で示され
る前記クロマン構造 (III)の水和型であるヒドロキノン
構造、Ｐが水酸基であり、Ｑ及びＲが共にオキソ基であ
る一般式（Ｖ）：
（Ｉ）のＲ5 、Ｒ6 、Ｒ7 及びＲ8 と同じ基を表し、Ｒ
11及びＲ12は、それぞれ水素原子、炭素数１〜４のアル
キル基又は炭素数１〜18のアシル基を表す。）で示され
る前記クロマン構造 (III)の水和型であるヒドロキノン
構造、Ｐが水酸基であり、Ｑ及びＲが共にオキソ基であ
る一般式（Ｖ）：
【００１１】
【化６】 （式中、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 及びＲ8 は、それぞれ一般式
（Ｉ）のＲ5 、Ｒ6 、Ｒ7 及びＲ8 と同じ基を表す。）
で示される前記ヒドロキノン構造（IV）の酸化型である
キノン構造の三種の構造が包含される。一般に、これら
三種の構造は互いに密接に関連しており、可逆的に相互
の変換を行うことができる（例えば、 J.Org. Chem., 4
6, 2445 (1981) 等を参照）。例えば、クロマン構造か
らキノン構造への変換については、一般式 (III)を部分
構造として有するα- トコフェロール (Ｒ5 ＝Ｒ6 ＝Ｒ
7 ＝Ｒ8 ＝ CH3, Ｒ12＝ H) が、生体内で一般式（Ｖ）
を部分構造として有するα- トコフェロールキノンを生
じることも知られている（例えば、J. Biol. Chem., 23
8, 2912 (1963)を参照）。
（Ｉ）のＲ5 、Ｒ6 、Ｒ7 及びＲ8 と同じ基を表す。）
で示される前記ヒドロキノン構造（IV）の酸化型である
キノン構造の三種の構造が包含される。一般に、これら
三種の構造は互いに密接に関連しており、可逆的に相互
の変換を行うことができる（例えば、 J.Org. Chem., 4
6, 2445 (1981) 等を参照）。例えば、クロマン構造か
らキノン構造への変換については、一般式 (III)を部分
構造として有するα- トコフェロール (Ｒ5 ＝Ｒ6 ＝Ｒ
7 ＝Ｒ8 ＝ CH3, Ｒ12＝ H) が、生体内で一般式（Ｖ）
を部分構造として有するα- トコフェロールキノンを生
じることも知られている（例えば、J. Biol. Chem., 23
8, 2912 (1963)を参照）。
【００１２】一般式（Ｉ）で示される化合物のＲ2 、Ｒ
3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ8及びＲ10として、水
素原子、炭素数１〜４のアルキル基、即ちメチル基、エ
チル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、sec-
ブチル基、tert- ブチル基、イソブチル基を挙げること
ができ、水素原子又はメチル基が好ましい。
3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ8及びＲ10として、水
素原子、炭素数１〜４のアルキル基、即ちメチル基、エ
チル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、sec-
ブチル基、tert- ブチル基、イソブチル基を挙げること
ができ、水素原子又はメチル基が好ましい。
【００１３】本発明の化合物を構成する前記一般式（I
I）の骨格上に置換するＲ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、及びＲ8 に
水素原子又はメチル基を選択するもの、具体的には、一
般式 (III)のクロマン構造では、2-メチル-6- ヒドロキ
シ-2- クロマニル基、2,8-ジメチル-6- ヒドロキシ-2-
クロマニル基、2,5,8-トリメチル-6- ヒドロキシ-2- ク
ロマニル基、2,7,8-トリメチル-6- ヒドロキシ-2- クロ
マニル基、2,5,7,8-テトラメチル-6- ヒドロキシ-2- ク
ロマニル基等、一般式（IV）のヒドロキノン構造では、
3-(2,5- ジヒドロキシフェニル)-1-ヒドロキシ-1- メチ
ルプロピル基、3-(2,5- ジヒドロキシ-3- メチルフェニ
ル)-1-ヒドロキシ-1- メチルプロピル基、3-(2,5- ジヒ
ドロキシ-3,6- ジメチルフェニル)-1-ヒドロキシ-1- メ
チルプロピル基、3-(2,5- ジヒドロキシ-3,4- ジメチル
フェニル)-1-ヒドロキシ-1- メチルプロピル基、3-(2,5
- ジヒドロキシ-3,4,6- トリメチルフェニル)-1-ヒドロ
キシ-1- メチルプロピル基等、一般式（Ｖ）のキノン構
造では、3-(1,4- ベンゾキノン-2- イル)-1-ヒドロキシ
-1- メチルプロピル基、1-ヒドロキシ-1- メチル-3-(6-
メチル-1,4- ベンゾキノン-2- イル) プロピル基、3-
(3,6- ジメチル-1,4- ベンゾキノン-2- イル)-1-ヒドロ
キシ-1- メチルプロピル基、3-(5,6- ジメチル-1,4- ベ
ンゾキノン-2- イル)-1-ヒドロキシ-1- メチルプロピル
基、1-ヒドロキシ-1- メチル-3-(3,5,6-トリメチル-1,4
- ベンゾキノン-2- イル) プロピル基等が挙げられ、特
には2,5,7,8-テトラメチル-6- ヒドロキシ-2- クロマニ
ル基、3-(2,5- ジヒドロキシ-3,4,6- トリメチルフェニ
ル)-1-ヒドロキシ-1- メチルプロピル基、1-ヒドロキシ
-1- メチル-3-(3,5,6-トリメチル-1,4- ベンゾキノン-2
- イル) プロピル基が好ましい部分骨格である。
I）の骨格上に置換するＲ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、及びＲ8 に
水素原子又はメチル基を選択するもの、具体的には、一
般式 (III)のクロマン構造では、2-メチル-6- ヒドロキ
シ-2- クロマニル基、2,8-ジメチル-6- ヒドロキシ-2-
クロマニル基、2,5,8-トリメチル-6- ヒドロキシ-2- ク
ロマニル基、2,7,8-トリメチル-6- ヒドロキシ-2- クロ
マニル基、2,5,7,8-テトラメチル-6- ヒドロキシ-2- ク
ロマニル基等、一般式（IV）のヒドロキノン構造では、
3-(2,5- ジヒドロキシフェニル)-1-ヒドロキシ-1- メチ
ルプロピル基、3-(2,5- ジヒドロキシ-3- メチルフェニ
ル)-1-ヒドロキシ-1- メチルプロピル基、3-(2,5- ジヒ
ドロキシ-3,6- ジメチルフェニル)-1-ヒドロキシ-1- メ
チルプロピル基、3-(2,5- ジヒドロキシ-3,4- ジメチル
フェニル)-1-ヒドロキシ-1- メチルプロピル基、3-(2,5
- ジヒドロキシ-3,4,6- トリメチルフェニル)-1-ヒドロ
キシ-1- メチルプロピル基等、一般式（Ｖ）のキノン構
造では、3-(1,4- ベンゾキノン-2- イル)-1-ヒドロキシ
-1- メチルプロピル基、1-ヒドロキシ-1- メチル-3-(6-
メチル-1,4- ベンゾキノン-2- イル) プロピル基、3-
(3,6- ジメチル-1,4- ベンゾキノン-2- イル)-1-ヒドロ
キシ-1- メチルプロピル基、3-(5,6- ジメチル-1,4- ベ
ンゾキノン-2- イル)-1-ヒドロキシ-1- メチルプロピル
基、1-ヒドロキシ-1- メチル-3-(3,5,6-トリメチル-1,4
- ベンゾキノン-2- イル) プロピル基等が挙げられ、特
には2,5,7,8-テトラメチル-6- ヒドロキシ-2- クロマニ
ル基、3-(2,5- ジヒドロキシ-3,4,6- トリメチルフェニ
ル)-1-ヒドロキシ-1- メチルプロピル基、1-ヒドロキシ
-1- メチル-3-(3,5,6-トリメチル-1,4- ベンゾキノン-2
- イル) プロピル基が好ましい部分骨格である。
【００１４】なお、これら一般式 (III)のクロマン構造
又は一般式（IV）のヒドロキノン構造のベンゼン環上の
フェノール性水酸基の水素原子は、炭素数１〜４のアル
キル基又は炭素数１〜18のアシル基で置換されていても
よい。即ち、一般式 (III)において、Ｒ12は、水素原
子、炭素数１〜４のアルキル基又は炭素数１〜18のアシ
ル基であり、特に水素原子又はアシル基が好ましく、一
般式（IV）において、Ｒ11及びＲ12は、独立に水素原
子、炭素数１〜４のアルキル基又は炭素数１〜18のアシ
ル基であり、特に水素原子又はアシル基が好ましい。Ｒ
11及びＲ12として好適な水素原子又はアシル基を用いる
と、ＯＲ11基及びＯＲ12基は水酸基又はアシル基により
保護された水酸基となる。該アシル基としては、ホルミ
ル基、アセチル基、プロピオニル基、ブタノイル基、ペ
ンタノイル基、ヘキサノイル基、オクタノイル基、デカ
ノイル基、ドデカノイル基、テトラデカノイル基、ヘキ
サデカノイル基、オクタデカノイル基等のアルカノイル
基、ベンゾイル基、アニソイル基（メトキシベンゾイル
基）、フェニルアセチル基、フェニルプロピオニル基等
の芳香環を含むアシル基等を挙げることができる。
又は一般式（IV）のヒドロキノン構造のベンゼン環上の
フェノール性水酸基の水素原子は、炭素数１〜４のアル
キル基又は炭素数１〜18のアシル基で置換されていても
よい。即ち、一般式 (III)において、Ｒ12は、水素原
子、炭素数１〜４のアルキル基又は炭素数１〜18のアシ
ル基であり、特に水素原子又はアシル基が好ましく、一
般式（IV）において、Ｒ11及びＲ12は、独立に水素原
子、炭素数１〜４のアルキル基又は炭素数１〜18のアシ
ル基であり、特に水素原子又はアシル基が好ましい。Ｒ
11及びＲ12として好適な水素原子又はアシル基を用いる
と、ＯＲ11基及びＯＲ12基は水酸基又はアシル基により
保護された水酸基となる。該アシル基としては、ホルミ
ル基、アセチル基、プロピオニル基、ブタノイル基、ペ
ンタノイル基、ヘキサノイル基、オクタノイル基、デカ
ノイル基、ドデカノイル基、テトラデカノイル基、ヘキ
サデカノイル基、オクタデカノイル基等のアルカノイル
基、ベンゾイル基、アニソイル基（メトキシベンゾイル
基）、フェニルアセチル基、フェニルプロピオニル基等
の芳香環を含むアシル基等を挙げることができる。
【００１５】一般式（Ｉ）で示される化合物の2,4 (1H,
3H)- ピリミジンジオン環１位上のＲ1 は、ハロゲン原
子、炭素数１〜４のアルキル基又は炭素数１〜４のアル
コキシ基で置換されているフェニル基、或いは無置換の
フェニル基を表す。ここで、ハロゲン原子とは、フッ
素、塩素、臭素、ヨウ素であるが、好ましくは、フッ
素、塩素、臭素のいずれかを用いる。炭素数１〜４のア
ルキル基とは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソ
プロピル基、ブチル基、sec-ブチル基、tert- ブチル
基、イソブチル基の直鎖又は分岐のアルキル基であり、
炭素数１〜４のアルコキシ基とは、前記アルキル基から
なるアルキルオキシ基である。
3H)- ピリミジンジオン環１位上のＲ1 は、ハロゲン原
子、炭素数１〜４のアルキル基又は炭素数１〜４のアル
コキシ基で置換されているフェニル基、或いは無置換の
フェニル基を表す。ここで、ハロゲン原子とは、フッ
素、塩素、臭素、ヨウ素であるが、好ましくは、フッ
素、塩素、臭素のいずれかを用いる。炭素数１〜４のア
ルキル基とは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソ
プロピル基、ブチル基、sec-ブチル基、tert- ブチル
基、イソブチル基の直鎖又は分岐のアルキル基であり、
炭素数１〜４のアルコキシ基とは、前記アルキル基から
なるアルキルオキシ基である。
【００１６】前記置換フェニル基の具体例を次に示す。
フッ素、塩素、臭素等のハロゲン原子により置換された
フェニル基として、2-フルオロフェニル基、3-フルオロ
フェニル基、4-フルオロフェニル基、2-クロロフェニル
基、3-クロロフェニル基、4-クロロフェニル基、2-ブロ
モフェニル基、3-ブロモフェニル基、4-ブロモフェニル
基、2,3-ジフルオロフェニル基、2,4-ジフルオロフェニ
ル基、2,5-ジフルオロフェニル基、2,6-ジフルオロフェ
ニル基、3,4-ジフルオロフェニル基、3,5-ジフルオロフ
ェニル基、2,3-ジクロロフェニル基、2,4-ジクロロフェ
ニル基、2,5-ジクロロフェニル基、2,6-ジクロロフェニ
ル基、3,4-ジクロロフェニル基、3,5-ジクロロフェニル
基、2,4-ジブロモフェニル基、2,5-ジブロモフェニル
基、2,6-ジブロモフェニル基、2-クロロ-4- フルオロフ
ェニル基、3-クロロ-4- フルオロフェニル基、4-クロロ
-2- フルオロフェニル基、4-ブロモ-2- クロロフェニル
基、2,3,4-トリフルオロフェニル基、2,3,6-トリフルオ
ロフェニル基、2,4,5-トリフルオロフェニル基、2,4,6-
トリフルオロフェニル基、2,3,4-トリクロロフェニル
基、2,4,5-トリクロロフェニル基、2,4,6-トリクロロフ
ェニル基、3,4,5-トリクロロフェニル基等を挙げること
ができる。
フッ素、塩素、臭素等のハロゲン原子により置換された
フェニル基として、2-フルオロフェニル基、3-フルオロ
フェニル基、4-フルオロフェニル基、2-クロロフェニル
基、3-クロロフェニル基、4-クロロフェニル基、2-ブロ
モフェニル基、3-ブロモフェニル基、4-ブロモフェニル
基、2,3-ジフルオロフェニル基、2,4-ジフルオロフェニ
ル基、2,5-ジフルオロフェニル基、2,6-ジフルオロフェ
ニル基、3,4-ジフルオロフェニル基、3,5-ジフルオロフ
ェニル基、2,3-ジクロロフェニル基、2,4-ジクロロフェ
ニル基、2,5-ジクロロフェニル基、2,6-ジクロロフェニ
ル基、3,4-ジクロロフェニル基、3,5-ジクロロフェニル
基、2,4-ジブロモフェニル基、2,5-ジブロモフェニル
基、2,6-ジブロモフェニル基、2-クロロ-4- フルオロフ
ェニル基、3-クロロ-4- フルオロフェニル基、4-クロロ
-2- フルオロフェニル基、4-ブロモ-2- クロロフェニル
基、2,3,4-トリフルオロフェニル基、2,3,6-トリフルオ
ロフェニル基、2,4,5-トリフルオロフェニル基、2,4,6-
トリフルオロフェニル基、2,3,4-トリクロロフェニル
基、2,4,5-トリクロロフェニル基、2,4,6-トリクロロフ
ェニル基、3,4,5-トリクロロフェニル基等を挙げること
ができる。
【００１７】また、炭素数１〜４のアルキル基により置
換されたフェニル基として、2-メチルフェニル基、3-メ
チルフェニル基、4-メチルフェニル基、2-エチルフェニ
ル基、3-エチルフェニル基、4-エチルフェニル基、2-プ
ロピルフェニル基、4-プロピルフェニル基、2-tert- ブ
チルフェニル基、4-ブチルフェニル基、4-tert- ブチル
フェニル基、4-sec-ブチルフェニル基、2,3-ジメチルフ
ェニル基、2,4-ジメチルフェニル基、2,5-ジメチルフェ
ニル基、2,6-ジメチルフェニル基、3,4-ジメチルフェニ
ル基、3,5-ジメチルフェニル基、2,6-ジエチルフェニル
基、2,5-ジ-tert-ブチルフェニル基、3,5-ジ-tert-ブチ
ルフェニル基、2,4,6-トリメチルフェニル基等を挙げる
ことができる。同様に、炭素数１〜４のアルコキシ基に
より置換されたフェニル基として、2-メトキシフェニル
基、3-メトキシフェニル基、4-メトキシフェニル基、2-
エトキシフェニル基、3-エトキシフェニル基、4-エトキ
シフェニル基等を例示することができる。
換されたフェニル基として、2-メチルフェニル基、3-メ
チルフェニル基、4-メチルフェニル基、2-エチルフェニ
ル基、3-エチルフェニル基、4-エチルフェニル基、2-プ
ロピルフェニル基、4-プロピルフェニル基、2-tert- ブ
チルフェニル基、4-ブチルフェニル基、4-tert- ブチル
フェニル基、4-sec-ブチルフェニル基、2,3-ジメチルフ
ェニル基、2,4-ジメチルフェニル基、2,5-ジメチルフェ
ニル基、2,6-ジメチルフェニル基、3,4-ジメチルフェニ
ル基、3,5-ジメチルフェニル基、2,6-ジエチルフェニル
基、2,5-ジ-tert-ブチルフェニル基、3,5-ジ-tert-ブチ
ルフェニル基、2,4,6-トリメチルフェニル基等を挙げる
ことができる。同様に、炭素数１〜４のアルコキシ基に
より置換されたフェニル基として、2-メトキシフェニル
基、3-メトキシフェニル基、4-メトキシフェニル基、2-
エトキシフェニル基、3-エトキシフェニル基、4-エトキ
シフェニル基等を例示することができる。
【００１８】加えて、複数種の置換基があるフェニル基
として、2-フルオロ-4- メチルフェニル基、2-フルオロ
-5- メチルフェニル基、3-フルオロ-2- メチルフェニル
基、3-フルオロ-4- メチルフェニル基、4-フルオロ-2-
メチルフェニル基、5-フルオロ-2- メチルフェニル基、
2-クロロ-4- メチルフェニル基、2-クロロ-5- メチルフ
ェニル基、2-クロロ-6- メチルフェニル基、3-クロロ-2
- メチルフェニル基、3-クロロ-4- メチルフェニル基、
2-ブロモ-4- メチルフェニル基、3-ブロモ-4-メチルフ
ェニル基、4-ブロモ-2- メチルフェニル基、4-ブロモ-3
- メチルフェニル基、3-フルオロ-2- メトキシフェニル
基、3-フルオロ-4- メトキシフェニル基、3-クロロ-4-
メトキシフェニル基、5-クロロ-2- メトキシフェニル
基、2-クロロ-5- メトキシフェニル基、2-メトキシ-5-
メチルフェニル基、2-メトキシ-6-メチルフェニル基、4
-メトキシ-2- メチルフェニル基、5-メトキシ-2- メチ
ルフェニル基等を例示することができる。
として、2-フルオロ-4- メチルフェニル基、2-フルオロ
-5- メチルフェニル基、3-フルオロ-2- メチルフェニル
基、3-フルオロ-4- メチルフェニル基、4-フルオロ-2-
メチルフェニル基、5-フルオロ-2- メチルフェニル基、
2-クロロ-4- メチルフェニル基、2-クロロ-5- メチルフ
ェニル基、2-クロロ-6- メチルフェニル基、3-クロロ-2
- メチルフェニル基、3-クロロ-4- メチルフェニル基、
2-ブロモ-4- メチルフェニル基、3-ブロモ-4-メチルフ
ェニル基、4-ブロモ-2- メチルフェニル基、4-ブロモ-3
- メチルフェニル基、3-フルオロ-2- メトキシフェニル
基、3-フルオロ-4- メトキシフェニル基、3-クロロ-4-
メトキシフェニル基、5-クロロ-2- メトキシフェニル
基、2-クロロ-5- メトキシフェニル基、2-メトキシ-5-
メチルフェニル基、2-メトキシ-6-メチルフェニル基、4
-メトキシ-2- メチルフェニル基、5-メトキシ-2- メチ
ルフェニル基等を例示することができる。
【００１９】なお、一般式（Ｉ）で示される化合物の2,
4 (1H, 3H)- ピリミジンジオン環３位上のＲ2 は、水素
原子又は炭素数１〜４のアルキル基であるが、水素原子
又はメチル基を選択すると好ましく、同じく2,4 (1H, 3
H)- ピリミジンジオン環６位上のＮＲ3 Ｒ4 基において
も、Ｒ3 及びＲ4 は、水素原子又は炭素数１〜４のアル
キル基であるが、水素原子又はメチル基を選択すると好
ましい。
4 (1H, 3H)- ピリミジンジオン環３位上のＲ2 は、水素
原子又は炭素数１〜４のアルキル基であるが、水素原子
又はメチル基を選択すると好ましく、同じく2,4 (1H, 3
H)- ピリミジンジオン環６位上のＮＲ3 Ｒ4 基において
も、Ｒ3 及びＲ4 は、水素原子又は炭素数１〜４のアル
キル基であるが、水素原子又はメチル基を選択すると好
ましい。
【００２０】一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、一
般式 (III)のクロマン構造を有するものは、2,4 (1H, 3
H)- ピリミジンジオン環とクロマン環が−Ｘ−Ｙ−で結
ばれた基本構造を持つ。例えば、Ｘが−ＮＲ10−基、Ｙ
がカルボニル基である、5-(クロマン-2- カルボキサミ
ド)-2,4 (1H, 3H)- ピリミジンジオン、5-(N- メチルク
ロマン-2- カルボキサミド)-2,4 (1H, 3H)- ピリミジン
ジオン、5-(N- エチルクロマン-2- カルボキサミド)-2,
4 (1H, 3H)- ピリミジンジオン、5-(N- プロピルクロマ
ン-2- カルボキサミド)-2,4 (1H, 3H)- ピリミジンジオ
ン、5-(N- ブチルクロマン-2- カルボキサミド)-2,4 (1
H, 3H)- ピリミジンジオン、Ｘが−ＮＲ10−基、Ｙがメ
チレン基である、5-[N-(2-クロマニルメチル) アミノ]-
2,4 (1H,3H)- ピリミジンジオン、5-[N-(2-クロマニル
メチル)-N-メチルアミノ]-2,4 (1H, 3H)- ピリミジンジ
オン、5-[N-(2-クロマニルメチル)-N-エチルアミノ]-2,
4(1H, 3H)- ピリミジンジオン、5-[N-(2-クロマニルメ
チル)-N-プロピルアミノ]-2,4 (1H, 3H)- ピリミジンジ
オン、5-[N- ブチル−Ｎ-(2-クロマニルメチル) アミ
ノ]-2,4 (1H, 3H)- ピリミジンジオン、Ｘが単結合、Ｙ
がメチレン基又はカルボニル基である、5-(2- クロマニ
ルメチル)-2,4 (1H, 3H)- ピリミジンジオン、5-(2- ク
ロマンカルボニル)-2,4 (1H, 3H)- ピリミジンジオン、
Ｘが−ＣＨ2 −ＮＲ10−基、Ｙがメチレン基である、5-
[N-(2-クロマニルメチル) アミノメチル]-2,4 (1H, 3H)
- ピリミジンジオン、5-[N-(2-クロマニルメチル)-N-メ
チルアミノメチル]-2,4 (1H, 3H)- ピリミジンジオン、
5-[N-(2-クロマニルメチル)-N-エチルアミノメチル]-2,
4 (1H, 3H)- ピリミジンジオン、5-[N-(2-クロマニルメ
チル)-N-プロピルアミノメチル]-2,4 (1H, 3H)- ピリミ
ジンジオン、5-[N- ブチル−Ｎ-(2-クロマニルメチル)
アミノメチル]-2,4 (1H, 3H)- ピリミジンジオン、Ｘが
-CH2−ＮＲ10−基、Ｙがカルボニル基である、5-( クロ
マン-2- カルボキサミドメチル)-2,4 (1H, 3H)- ピリミ
ジンジオン、5-(N- メチルクロマン-2- カルボキサミド
メチル)-2,4 (1H, 3H)- ピリミジンジオン、5-(N- エチ
ルクロマン-2- カルボキサミドメチル)-2,4 (1H, 3H)-
ピリミジンジオン、5-(N- プロピルクロマン-2- カルボ
キサミドメチル)-2,4 (1H, 3H)- ピリミジンジオン、5-
(N- ブチルクロマン-2- カルボキサミドメチル)-2,4 (1
H, 3H)- ピリミジンジオン等の基本構造を有する。これ
らの基本構造において、該 2,4 (1H, 3H)-ピリミジンジ
オン環の１、３、６位にそれぞれ前述したＲ1 、Ｒ2 、
ＮＲ3 Ｒ4 を有し、該クロマン環の２、５、６、７、８
位にそれぞれ前述したＲ5 、Ｒ6 、ＯＲ12、Ｒ7、Ｒ8
を有する。
般式 (III)のクロマン構造を有するものは、2,4 (1H, 3
H)- ピリミジンジオン環とクロマン環が−Ｘ−Ｙ−で結
ばれた基本構造を持つ。例えば、Ｘが−ＮＲ10−基、Ｙ
がカルボニル基である、5-(クロマン-2- カルボキサミ
ド)-2,4 (1H, 3H)- ピリミジンジオン、5-(N- メチルク
ロマン-2- カルボキサミド)-2,4 (1H, 3H)- ピリミジン
ジオン、5-(N- エチルクロマン-2- カルボキサミド)-2,
4 (1H, 3H)- ピリミジンジオン、5-(N- プロピルクロマ
ン-2- カルボキサミド)-2,4 (1H, 3H)- ピリミジンジオ
ン、5-(N- ブチルクロマン-2- カルボキサミド)-2,4 (1
H, 3H)- ピリミジンジオン、Ｘが−ＮＲ10−基、Ｙがメ
チレン基である、5-[N-(2-クロマニルメチル) アミノ]-
2,4 (1H,3H)- ピリミジンジオン、5-[N-(2-クロマニル
メチル)-N-メチルアミノ]-2,4 (1H, 3H)- ピリミジンジ
オン、5-[N-(2-クロマニルメチル)-N-エチルアミノ]-2,
4(1H, 3H)- ピリミジンジオン、5-[N-(2-クロマニルメ
チル)-N-プロピルアミノ]-2,4 (1H, 3H)- ピリミジンジ
オン、5-[N- ブチル−Ｎ-(2-クロマニルメチル) アミ
ノ]-2,4 (1H, 3H)- ピリミジンジオン、Ｘが単結合、Ｙ
がメチレン基又はカルボニル基である、5-(2- クロマニ
ルメチル)-2,4 (1H, 3H)- ピリミジンジオン、5-(2- ク
ロマンカルボニル)-2,4 (1H, 3H)- ピリミジンジオン、
Ｘが−ＣＨ2 −ＮＲ10−基、Ｙがメチレン基である、5-
[N-(2-クロマニルメチル) アミノメチル]-2,4 (1H, 3H)
- ピリミジンジオン、5-[N-(2-クロマニルメチル)-N-メ
チルアミノメチル]-2,4 (1H, 3H)- ピリミジンジオン、
5-[N-(2-クロマニルメチル)-N-エチルアミノメチル]-2,
4 (1H, 3H)- ピリミジンジオン、5-[N-(2-クロマニルメ
チル)-N-プロピルアミノメチル]-2,4 (1H, 3H)- ピリミ
ジンジオン、5-[N- ブチル−Ｎ-(2-クロマニルメチル)
アミノメチル]-2,4 (1H, 3H)- ピリミジンジオン、Ｘが
-CH2−ＮＲ10−基、Ｙがカルボニル基である、5-( クロ
マン-2- カルボキサミドメチル)-2,4 (1H, 3H)- ピリミ
ジンジオン、5-(N- メチルクロマン-2- カルボキサミド
メチル)-2,4 (1H, 3H)- ピリミジンジオン、5-(N- エチ
ルクロマン-2- カルボキサミドメチル)-2,4 (1H, 3H)-
ピリミジンジオン、5-(N- プロピルクロマン-2- カルボ
キサミドメチル)-2,4 (1H, 3H)- ピリミジンジオン、5-
(N- ブチルクロマン-2- カルボキサミドメチル)-2,4 (1
H, 3H)- ピリミジンジオン等の基本構造を有する。これ
らの基本構造において、該 2,4 (1H, 3H)-ピリミジンジ
オン環の１、３、６位にそれぞれ前述したＲ1 、Ｒ2 、
ＮＲ3 Ｒ4 を有し、該クロマン環の２、５、６、７、８
位にそれぞれ前述したＲ5 、Ｒ6 、ＯＲ12、Ｒ7、Ｒ8
を有する。
【００２１】一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、一
般式（IV）のヒドロキノン構造を有するものは、前記ク
ロマン環を有する基本構造の2-クロマニル基を3-フェニ
ルプロピル基に置き換えた基本構造を有し、該3-フェニ
ルプロピル基のプロピル基の１位に水酸基とＲ5 を有
し、該3-フェニルプロピル基のフェニル基の２、３、
４、５、６位にそれぞれＯＲ11基、Ｒ8 、Ｒ7 、Ｏ
Ｒ12、Ｒ6 を有する。
般式（IV）のヒドロキノン構造を有するものは、前記ク
ロマン環を有する基本構造の2-クロマニル基を3-フェニ
ルプロピル基に置き換えた基本構造を有し、該3-フェニ
ルプロピル基のプロピル基の１位に水酸基とＲ5 を有
し、該3-フェニルプロピル基のフェニル基の２、３、
４、５、６位にそれぞれＯＲ11基、Ｒ8 、Ｒ7 、Ｏ
Ｒ12、Ｒ6 を有する。
【００２２】一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、一
般式（Ｖ）のキノン構造を有するものは、前記クロマン
環を有する基本構造の2-クロマニル基を3-(1,4- ベンゾ
キノン-2- イル) プロピル基に置き換えた基本構造を有
し、該3-(1,4- ベンゾキノン-2- イル) プロピル基のプ
ロピル基の１位に水酸基とＲ5 を有し、該3-(1,4- ベン
ゾキノン-2- イル) プロピル基の1,4-ベンゾキノン-2-
イル基の３、５、６位にそれぞれＲ6 、 R7 、Ｒ8 を有
する。
般式（Ｖ）のキノン構造を有するものは、前記クロマン
環を有する基本構造の2-クロマニル基を3-(1,4- ベンゾ
キノン-2- イル) プロピル基に置き換えた基本構造を有
し、該3-(1,4- ベンゾキノン-2- イル) プロピル基のプ
ロピル基の１位に水酸基とＲ5 を有し、該3-(1,4- ベン
ゾキノン-2- イル) プロピル基の1,4-ベンゾキノン-2-
イル基の３、５、６位にそれぞれＲ6 、 R7 、Ｒ8 を有
する。
【００２３】前記の基本構造の、2,4 (1H, 3H)- ピリミ
ジンジオン環及び一般式（II）の骨格に置換する基に、
それぞれ前述した好ましい基を選択すると、本発明にお
いて、好適なヒドロキノン誘導体となる。更に、一般式
（Ｉ）で示される化合物の2,4 (1H, 3H)- ピリミジンジ
オン環上のＲ2 、Ｒ3 及びＲ4 、一般式（II）の骨格に
おけるＲ5 、Ｒ6 、Ｒ7 及びＲ8 、並びに−Ｘ−Ｙ−に
おけるＲ10として、いずれも水素原子又はメチル基を選
択すると一層好ましい化合物となる。特に、一般式（I
I）の骨格に存在するＲ5 、Ｒ6 、Ｒ7 及びＲ8 の全て
をメチル基とすると、更に一層好ましい化合物となる。
ジンジオン環及び一般式（II）の骨格に置換する基に、
それぞれ前述した好ましい基を選択すると、本発明にお
いて、好適なヒドロキノン誘導体となる。更に、一般式
（Ｉ）で示される化合物の2,4 (1H, 3H)- ピリミジンジ
オン環上のＲ2 、Ｒ3 及びＲ4 、一般式（II）の骨格に
おけるＲ5 、Ｒ6 、Ｒ7 及びＲ8 、並びに−Ｘ−Ｙ−に
おけるＲ10として、いずれも水素原子又はメチル基を選
択すると一層好ましい化合物となる。特に、一般式（I
I）の骨格に存在するＲ5 、Ｒ6 、Ｒ7 及びＲ8 の全て
をメチル基とすると、更に一層好ましい化合物となる。
【００２４】このような特に好ましい化合物を例示する
ならば、一般式 (III)のクロマン構造を有するものとし
ては、6-アミノ-5-(6-ヒドロキシ-2,5,7,8- テトラメチ
ルクロマン-2- カルボキサミド)-3-メチル-1- フェニル
-2,4 (1H, 3H)-ピリミジンジオン、6-アミノ-1-(4-フル
オロフェニル)-5-(6- ヒドロキシ-2,5,7,8- テトラメチ
ルクロマン-2- カルボキサミド)-3-メチル-2,4 (1H, 3
H)-ピリミジンジオン、6-アミノ-1-(4-クロロフェニル)
-5-(6- ヒドロキシ-2,5,7,8- テトラメチルクロマン-2-
カルボキサミド)-3-メチル-2,4 (1H, 3H)-ピリミジン
ジオン、6-アミノ-1-(2-クロロフェニル)-5-(6- ヒドロ
キシ-2,5,7,8- テトラメチルクロマン-2- カルボキサミ
ド)-3-メチル-2,4 (1H, 3H)-ピリミジンジオン、6-アミ
ノ-1-(3-クロロフェニル)-5-(6- ヒドロキシ-2,5,7,8-
テトラメチルクロマン-2- カルボキサミド)-3-メチル-
2,4 (1H, 3H)-ピリミジンジオン、6-アミノ-5-(6-ヒド
ロキシ-2,5,7,8- テトラメチルクロマン-2- カルボキサ
ミド)-3-メチル-1-(4-メチルフェニル)-2,4 (1H, 3H)-
ピリミジンジオン、6-アミノ-5-(6-ヒドロキシ-2,5,7,8
- テトラメチルクロマン-2- カルボキサミド)-1-(4- メ
トキシフェニル)-3-メチル-2,4 (1H, 3H)-ピリミジンジ
オン、5-(6- ヒドロキシ-2,5,7,8- テトラメチルクロマ
ン-2- カルボキサミド)-3-メチル-6- メチルアミノ-1-
フェニル-2,4 (1H, 3H)-ピリミジンジオン、6-ジメチル
アミノ-1-(4-フルオロフェニル)-5-(6- ヒドロキシ-2,
5,7,8- テトラメチルクロマン-2- カルボキサミド)-3-
メチル-2,4 (1H, 3H)-ピリミジンジオン、5-(6- アセト
キシ-2,5,7,8- テトラメチルクロマン-2- カルボキサミ
ド)-6-アミノ-3- メチル-1- フェニル-2,4 (1H, 3H)-ピ
リミジンジオン、6-アミノ-5-[(6- ヒドロキシ-2,5,7,8
- テトラメチル-2- クロマニルメチル) アミノ]-3-メチ
ル-1- フェニル-2,4 (1H, 3H)-ピリミジンジオン、6-ア
ミノ-5-(6-ヒドロキシ-2,5,7,8- テトラメチル-2- クロ
マニルメチル)-3-メチル-1- フェニル-2,4 (1H,3H)-ピ
リミジンジオン、6-アミノ-5-(6-ヒドロキシ-2,5,7,8-
テトラメチル-2-クロマンカルボニル)-3-メチル-1- フ
ェニル-2,4 (1H, 3H)-ピリミジンジオン、6-アミノ-5-
[N-(6- ヒドロキシ-2,5,7,8- テトラメチル-2- クロマ
ニルメチル)アミノメチル]-3-メチル-1- フェニル-2,4
(1H, 3H)-ピリミジンジオン、6-アミノ-5-(6-ヒドロキ
シ-2,5,7,8- テトラメチルクロマン-2- カルボキサミド
メチル)-3-メチル-1- フェニル-2,4 (1H, 3H)-ピリミジ
ンジオン、6-アミノ-3- メチル-5-(N-メチル-6- ヒドロ
キシ-2,5,7,8- テトラメチルクロマン-2- カルボキサミ
ドメチル)-1-フェニル-2,4 (1H, 3H)-ピリミジンジオ
ン；
ならば、一般式 (III)のクロマン構造を有するものとし
ては、6-アミノ-5-(6-ヒドロキシ-2,5,7,8- テトラメチ
ルクロマン-2- カルボキサミド)-3-メチル-1- フェニル
-2,4 (1H, 3H)-ピリミジンジオン、6-アミノ-1-(4-フル
オロフェニル)-5-(6- ヒドロキシ-2,5,7,8- テトラメチ
ルクロマン-2- カルボキサミド)-3-メチル-2,4 (1H, 3
H)-ピリミジンジオン、6-アミノ-1-(4-クロロフェニル)
-5-(6- ヒドロキシ-2,5,7,8- テトラメチルクロマン-2-
カルボキサミド)-3-メチル-2,4 (1H, 3H)-ピリミジン
ジオン、6-アミノ-1-(2-クロロフェニル)-5-(6- ヒドロ
キシ-2,5,7,8- テトラメチルクロマン-2- カルボキサミ
ド)-3-メチル-2,4 (1H, 3H)-ピリミジンジオン、6-アミ
ノ-1-(3-クロロフェニル)-5-(6- ヒドロキシ-2,5,7,8-
テトラメチルクロマン-2- カルボキサミド)-3-メチル-
2,4 (1H, 3H)-ピリミジンジオン、6-アミノ-5-(6-ヒド
ロキシ-2,5,7,8- テトラメチルクロマン-2- カルボキサ
ミド)-3-メチル-1-(4-メチルフェニル)-2,4 (1H, 3H)-
ピリミジンジオン、6-アミノ-5-(6-ヒドロキシ-2,5,7,8
- テトラメチルクロマン-2- カルボキサミド)-1-(4- メ
トキシフェニル)-3-メチル-2,4 (1H, 3H)-ピリミジンジ
オン、5-(6- ヒドロキシ-2,5,7,8- テトラメチルクロマ
ン-2- カルボキサミド)-3-メチル-6- メチルアミノ-1-
フェニル-2,4 (1H, 3H)-ピリミジンジオン、6-ジメチル
アミノ-1-(4-フルオロフェニル)-5-(6- ヒドロキシ-2,
5,7,8- テトラメチルクロマン-2- カルボキサミド)-3-
メチル-2,4 (1H, 3H)-ピリミジンジオン、5-(6- アセト
キシ-2,5,7,8- テトラメチルクロマン-2- カルボキサミ
ド)-6-アミノ-3- メチル-1- フェニル-2,4 (1H, 3H)-ピ
リミジンジオン、6-アミノ-5-[(6- ヒドロキシ-2,5,7,8
- テトラメチル-2- クロマニルメチル) アミノ]-3-メチ
ル-1- フェニル-2,4 (1H, 3H)-ピリミジンジオン、6-ア
ミノ-5-(6-ヒドロキシ-2,5,7,8- テトラメチル-2- クロ
マニルメチル)-3-メチル-1- フェニル-2,4 (1H,3H)-ピ
リミジンジオン、6-アミノ-5-(6-ヒドロキシ-2,5,7,8-
テトラメチル-2-クロマンカルボニル)-3-メチル-1- フ
ェニル-2,4 (1H, 3H)-ピリミジンジオン、6-アミノ-5-
[N-(6- ヒドロキシ-2,5,7,8- テトラメチル-2- クロマ
ニルメチル)アミノメチル]-3-メチル-1- フェニル-2,4
(1H, 3H)-ピリミジンジオン、6-アミノ-5-(6-ヒドロキ
シ-2,5,7,8- テトラメチルクロマン-2- カルボキサミド
メチル)-3-メチル-1- フェニル-2,4 (1H, 3H)-ピリミジ
ンジオン、6-アミノ-3- メチル-5-(N-メチル-6- ヒドロ
キシ-2,5,7,8- テトラメチルクロマン-2- カルボキサミ
ドメチル)-1-フェニル-2,4 (1H, 3H)-ピリミジンジオ
ン；
【００２５】一般式（IV）のヒドロキノン構造を有する
ものとしては、6-アミノ-5-[4-(2,5- ジアセトキシ-3,
4,6- トリメチルフェニル)-2-ヒドロキシ-2- メチルブ
チルアミド]-3-メチル-1- フェニル-2,4 (1H, 3H)-ピリ
ミジンジオン、6-アミノ-5-[4-(2,5- ジアセトキシ-3,
4,6- トリメチルフェニル)-2-ヒドロキシ-2- メチルブ
チルアミド]-1-(4- フルオロフェニル)-3-メチル-2,4
(1H, 3H)-ピリミジンジオン、6-アミノ-1-(4-クロロフ
ェニル)-5-[4-(2,5-ジアセトキシ-3,4,6- トリメチルフ
ェニル)-2-ヒドロキシ-2- メチルブチルアミド]-3-メチ
ル-2,4 (1H, 3H)-ピリミジンジオン、6-アミノ-1-(2-ク
ロロフェニル)-5-[4-(2,5-ジアセトキシ-3,4,6- トリメ
チルフェニル)-2-ヒドロキシ-2- メチルブチルアミド]-
3-メチル-2,4 (1H, 3H)-ピリミジンジオン、6-アミノ-1
-(3-クロロフェニル)-5-[4-(2,5-ジアセトキシ-3,4,6-
トリメチルフェニル)-2-ヒドロキシ-2- メチルブチルア
ミド]-3-メチル-2,4 (1H, 3H)-ピリミジンジオン、6-ア
ミノ-5-[4-(2,5- ジアセトキシ-3,4,6- トリメチルフェ
ニル)-2-ヒドロキシ-2- メチルブチルアミド]-3-メチル
-1-(4-メチルフェニル)-2,4 (1H, 3H)- ピリミジンジオ
ン、6-アミノ-5-[4-(2,5- ジアセトキシ-3,4,6- トリメ
チルフェニル)-2-ヒドロキシ-2- メチルブチルアミド]-
1-(4- メトキシフェニル)-3-メチル-2,4 (1H, 3H)-ピリ
ミジンジオン、5-[4-(2,5-ジアセトキシ-3,4,6- トリメ
チルフェニル)-2-ヒドロキシ-2- メチルブチルアミド]-
3-メチル-6- メチルアミノ-1- フェニル-2,4 (1H, 3H)-
ピリミジンジオン、5-[4-(2,5-ジアセトキシ-3,4,6- ト
リメチルフェニル)-2-ヒドロキシ-2- メチルブチルアミ
ド]-6-ジメチルアミノ-1-(4-フルオロフェニル)-3-メチ
ル-2,4 (1H, 3H)-ピリミジンジオン、6-アミノ-5-[4-
(2,5- ジヒドロキシ-3,4,6- トリメチルフェニル)-2-ヒ
ドロキシ-2- メチルブチルアミド]-3-メチル-1- フェニ
ル-2,4 (1H, 3H)-ピリミジンジオン、6-アミノ-5-[[4-
(2,5-ジアセトキシ-3,4,6- トリメチルフェニル)-2-ヒ
ドロキシ-2- メチルブチル] アミノ]-3-メチル-1- フェ
ニル-2,4 (1H, 3H)-ピリミジンジオン、6-アミノ-5-[4-
(2,5- ジアセトキシ-3,4,6- トリメチルフェニル)-2-ヒ
ドロキシ-2- メチルブチル]-3-メチル-1- フェニル-2,4
(1H, 3H)-ピリミジンジオン、6-アミノ-5-[4-(2,5- ジ
アセトキシ-3,4,6- トリメチルフェニル)-2-ヒドロキシ
-2- メチルブチリル]-3-メチル-1- フェニル-2,4 (1H,
3H)-ピリミジンジオン、6-アミノ-5-[N-[4-(2,5-ジアセ
トキシ-3,4,6- トリメチルフェニル)-2-ヒドロキシ-2-
メチルブチル] アミノメチル]-3-メチル-1- フェニル-
2,4 (1H, 3H)-ピリミジンジオン、6-アミノ-5-[4-(2,5-
ジアセトキシ-3,4,6- トリメチルフェニル)-2-ヒドロ
キシ-2-メチルブチルアミドメチル]-3-メチル-1- フェ
ニル-2,4 (1H, 3H)-ピリミジンジオン；
ものとしては、6-アミノ-5-[4-(2,5- ジアセトキシ-3,
4,6- トリメチルフェニル)-2-ヒドロキシ-2- メチルブ
チルアミド]-3-メチル-1- フェニル-2,4 (1H, 3H)-ピリ
ミジンジオン、6-アミノ-5-[4-(2,5- ジアセトキシ-3,
4,6- トリメチルフェニル)-2-ヒドロキシ-2- メチルブ
チルアミド]-1-(4- フルオロフェニル)-3-メチル-2,4
(1H, 3H)-ピリミジンジオン、6-アミノ-1-(4-クロロフ
ェニル)-5-[4-(2,5-ジアセトキシ-3,4,6- トリメチルフ
ェニル)-2-ヒドロキシ-2- メチルブチルアミド]-3-メチ
ル-2,4 (1H, 3H)-ピリミジンジオン、6-アミノ-1-(2-ク
ロロフェニル)-5-[4-(2,5-ジアセトキシ-3,4,6- トリメ
チルフェニル)-2-ヒドロキシ-2- メチルブチルアミド]-
3-メチル-2,4 (1H, 3H)-ピリミジンジオン、6-アミノ-1
-(3-クロロフェニル)-5-[4-(2,5-ジアセトキシ-3,4,6-
トリメチルフェニル)-2-ヒドロキシ-2- メチルブチルア
ミド]-3-メチル-2,4 (1H, 3H)-ピリミジンジオン、6-ア
ミノ-5-[4-(2,5- ジアセトキシ-3,4,6- トリメチルフェ
ニル)-2-ヒドロキシ-2- メチルブチルアミド]-3-メチル
-1-(4-メチルフェニル)-2,4 (1H, 3H)- ピリミジンジオ
ン、6-アミノ-5-[4-(2,5- ジアセトキシ-3,4,6- トリメ
チルフェニル)-2-ヒドロキシ-2- メチルブチルアミド]-
1-(4- メトキシフェニル)-3-メチル-2,4 (1H, 3H)-ピリ
ミジンジオン、5-[4-(2,5-ジアセトキシ-3,4,6- トリメ
チルフェニル)-2-ヒドロキシ-2- メチルブチルアミド]-
3-メチル-6- メチルアミノ-1- フェニル-2,4 (1H, 3H)-
ピリミジンジオン、5-[4-(2,5-ジアセトキシ-3,4,6- ト
リメチルフェニル)-2-ヒドロキシ-2- メチルブチルアミ
ド]-6-ジメチルアミノ-1-(4-フルオロフェニル)-3-メチ
ル-2,4 (1H, 3H)-ピリミジンジオン、6-アミノ-5-[4-
(2,5- ジヒドロキシ-3,4,6- トリメチルフェニル)-2-ヒ
ドロキシ-2- メチルブチルアミド]-3-メチル-1- フェニ
ル-2,4 (1H, 3H)-ピリミジンジオン、6-アミノ-5-[[4-
(2,5-ジアセトキシ-3,4,6- トリメチルフェニル)-2-ヒ
ドロキシ-2- メチルブチル] アミノ]-3-メチル-1- フェ
ニル-2,4 (1H, 3H)-ピリミジンジオン、6-アミノ-5-[4-
(2,5- ジアセトキシ-3,4,6- トリメチルフェニル)-2-ヒ
ドロキシ-2- メチルブチル]-3-メチル-1- フェニル-2,4
(1H, 3H)-ピリミジンジオン、6-アミノ-5-[4-(2,5- ジ
アセトキシ-3,4,6- トリメチルフェニル)-2-ヒドロキシ
-2- メチルブチリル]-3-メチル-1- フェニル-2,4 (1H,
3H)-ピリミジンジオン、6-アミノ-5-[N-[4-(2,5-ジアセ
トキシ-3,4,6- トリメチルフェニル)-2-ヒドロキシ-2-
メチルブチル] アミノメチル]-3-メチル-1- フェニル-
2,4 (1H, 3H)-ピリミジンジオン、6-アミノ-5-[4-(2,5-
ジアセトキシ-3,4,6- トリメチルフェニル)-2-ヒドロ
キシ-2-メチルブチルアミドメチル]-3-メチル-1- フェ
ニル-2,4 (1H, 3H)-ピリミジンジオン；
【００２６】一般式（Ｖ）のキノン構造を有するものと
しては、6-アミノ-3- メチル-1- フェニル-5-[4-(3,5,6
- トリメチル-1,4- ベンゾキノン-2- イル)-2-ヒドロキ
シ-2- メチルブチルアミド]-2,4 (1H, 3H)- ピリミジン
ジオン、6-アミノ-1-(4-フルオロフェニル)-3-メチル-5
-[4-(3,5,6- トリメチル-1,4- ベンゾキノン-2- イル)-
2-ヒドロキシ-2- メチルブチルアミド]-2,4 (1H, 3H)-
ピリミジンジオン、6-アミノ-1-(4-クロロフェニル)-3-
メチル-5-[4-(3,5,6- トリメチル-1,4- ベンゾキノン-2
- イル)-2-ヒドロキシ-2- メチルブチルアミド]-2,4 (1
H, 3H)- ピリミジンジオン、6-アミノ-1-(2-クロロフェ
ニル)-3-メチル-5-[4-(3,5,6- トリメチル-1,4- ベンゾ
キノン-2- イル)-2-ヒドロキシ-2- メチルブチルアミ
ド]-2,4 (1H, 3H)- ピリミジンジオン、6-アミノ-1-(3-
クロロフェニル)-3-メチル-5-[4-(3,5,6- トリメチル-
1,4- ベンゾキノン-2- イル)-2-ヒドロキシ-2- メチル
ブチルアミド]-2,4 (1H, 3H)- ピリミジンジオン、6-ア
ミノ-3- メチル-1-(4-メチルフェニル)-5-[4-(3,5,6-ト
リメチル-1,4- ベンゾキノン-2- イル)-2-ヒドロキシ-2
- メチルブチルアミド]-2,4 (1H, 3H)- ピリミジンジオ
ン、6-アミノ-1-(4-メトキシフェニル)-3-メチル-5-[4-
(3,5,6- トリメチル-1,4- ベンゾキノン-2- イル)-2-ヒ
ドロキシ-2- メチルブチルアミド]-2,4 (1H, 3H)- ピリ
ミジンジオン、3-メチル-6- メチルアミノ-1- フェニル
-5-[4-(3,5,6-トリメチル-1,4- ベンゾキノン-2- イル)
-2-ヒドロキシ-2- メチルブチルアミド]-2,4 (1H, 3H)-
ピリミジンジオン、6-ジメチルアミノ-1-(4-フルオロ
フェニル)-3-メチル-5-[4-(3,5,6- トリメチル-1,4- ベ
ンゾキノン-2- イル)-2-ヒドロキシ-2- メチルブチルア
ミド]-2,4 (1H, 3H)- ピリミジンジオン、6-アミノ-3-
メチル-1- フェニル-5-[[4-(3,5,6-トリメチル-1,4- ベ
ンゾキノン-2- イル)-2-ヒドロキシ-2- メチルブチル]
アミノ]-2,4 (1H, 3H)- ピリミジンジオン、6-アミノ-3
- メチル-1- フェニル-5-[4-(3,5,6- トリメチル-1,4-
ベンゾキノン-2- イル)-2-ヒドロキシ-2- メチルブチ
ル]-2,4 (1H, 3H)- ピリミジンジオン、6-アミノ-3- メ
チル-1- フェニル-5-[4-(3,5,6- トリメチル-1,4- ベン
ゾキノン-2- イル)-2-ヒドロキシ-2- メチルブチリル]-
2,4 (1H, 3H)- ピリミジンジオン、6-アミノ-3- メチル
-1- フェニル-5-[N-[4-(3,5,6-トリメチル-1,4- ベンゾ
キノン-2- イル)-2-ヒドロキシ-2- メチルブチル] アミ
ノメチル]-2,4 (1H, 3H)- ピリミジンジオン、6-アミノ
-3- メチル-1- フェニル-5-[4-(3,5,6- トリメチル-1,4
-ベンゾキノン-2- イル)-2-ヒドロキシ-2- メチルブチ
ルアミドメチル]-2,4 (1H,3H)- ピリミジンジオン；並
びに、以上に例示する化合物の薬理的に許容される塩等
を挙げることができる。また、薬理的に許容される塩
は、これらのヒドロキノン誘導体のうち、塩を形成し得
る官能基を有するものを、ナトリウム塩、カリウム塩、
カルシウム塩、アンモニウム塩、又は、塩酸塩、硫酸
塩、酢酸塩、コハク酸塩等とするものである。
しては、6-アミノ-3- メチル-1- フェニル-5-[4-(3,5,6
- トリメチル-1,4- ベンゾキノン-2- イル)-2-ヒドロキ
シ-2- メチルブチルアミド]-2,4 (1H, 3H)- ピリミジン
ジオン、6-アミノ-1-(4-フルオロフェニル)-3-メチル-5
-[4-(3,5,6- トリメチル-1,4- ベンゾキノン-2- イル)-
2-ヒドロキシ-2- メチルブチルアミド]-2,4 (1H, 3H)-
ピリミジンジオン、6-アミノ-1-(4-クロロフェニル)-3-
メチル-5-[4-(3,5,6- トリメチル-1,4- ベンゾキノン-2
- イル)-2-ヒドロキシ-2- メチルブチルアミド]-2,4 (1
H, 3H)- ピリミジンジオン、6-アミノ-1-(2-クロロフェ
ニル)-3-メチル-5-[4-(3,5,6- トリメチル-1,4- ベンゾ
キノン-2- イル)-2-ヒドロキシ-2- メチルブチルアミ
ド]-2,4 (1H, 3H)- ピリミジンジオン、6-アミノ-1-(3-
クロロフェニル)-3-メチル-5-[4-(3,5,6- トリメチル-
1,4- ベンゾキノン-2- イル)-2-ヒドロキシ-2- メチル
ブチルアミド]-2,4 (1H, 3H)- ピリミジンジオン、6-ア
ミノ-3- メチル-1-(4-メチルフェニル)-5-[4-(3,5,6-ト
リメチル-1,4- ベンゾキノン-2- イル)-2-ヒドロキシ-2
- メチルブチルアミド]-2,4 (1H, 3H)- ピリミジンジオ
ン、6-アミノ-1-(4-メトキシフェニル)-3-メチル-5-[4-
(3,5,6- トリメチル-1,4- ベンゾキノン-2- イル)-2-ヒ
ドロキシ-2- メチルブチルアミド]-2,4 (1H, 3H)- ピリ
ミジンジオン、3-メチル-6- メチルアミノ-1- フェニル
-5-[4-(3,5,6-トリメチル-1,4- ベンゾキノン-2- イル)
-2-ヒドロキシ-2- メチルブチルアミド]-2,4 (1H, 3H)-
ピリミジンジオン、6-ジメチルアミノ-1-(4-フルオロ
フェニル)-3-メチル-5-[4-(3,5,6- トリメチル-1,4- ベ
ンゾキノン-2- イル)-2-ヒドロキシ-2- メチルブチルア
ミド]-2,4 (1H, 3H)- ピリミジンジオン、6-アミノ-3-
メチル-1- フェニル-5-[[4-(3,5,6-トリメチル-1,4- ベ
ンゾキノン-2- イル)-2-ヒドロキシ-2- メチルブチル]
アミノ]-2,4 (1H, 3H)- ピリミジンジオン、6-アミノ-3
- メチル-1- フェニル-5-[4-(3,5,6- トリメチル-1,4-
ベンゾキノン-2- イル)-2-ヒドロキシ-2- メチルブチ
ル]-2,4 (1H, 3H)- ピリミジンジオン、6-アミノ-3- メ
チル-1- フェニル-5-[4-(3,5,6- トリメチル-1,4- ベン
ゾキノン-2- イル)-2-ヒドロキシ-2- メチルブチリル]-
2,4 (1H, 3H)- ピリミジンジオン、6-アミノ-3- メチル
-1- フェニル-5-[N-[4-(3,5,6-トリメチル-1,4- ベンゾ
キノン-2- イル)-2-ヒドロキシ-2- メチルブチル] アミ
ノメチル]-2,4 (1H, 3H)- ピリミジンジオン、6-アミノ
-3- メチル-1- フェニル-5-[4-(3,5,6- トリメチル-1,4
-ベンゾキノン-2- イル)-2-ヒドロキシ-2- メチルブチ
ルアミドメチル]-2,4 (1H,3H)- ピリミジンジオン；並
びに、以上に例示する化合物の薬理的に許容される塩等
を挙げることができる。また、薬理的に許容される塩
は、これらのヒドロキノン誘導体のうち、塩を形成し得
る官能基を有するものを、ナトリウム塩、カリウム塩、
カルシウム塩、アンモニウム塩、又は、塩酸塩、硫酸
塩、酢酸塩、コハク酸塩等とするものである。
【００２７】一般式（Ｉ）のヒドロキノン誘導体は、そ
れを構成する2,4 (1H, 3H)- ピリミジンジオン環に対応
する合成中間体及び一般式（II）の骨格に対応する合成
中間体を別途合成し、次いで、両中間体を適当な反応条
件で結合させることにより、合成することができる。2,
4 (1H, 3H)- ピリミジンジオン環に対応する合成中間体
である6-アミノ-2,4 (1H, 3H)-ピリミジンジオン誘導体
は、例えば、特開平8-109171号公報 (EP-A1-700908) 記
載の方法に従って合成することができる。また、一般式
（II）の骨格に対応する合成中間体のうち、一般式 (II
I)のクロマン構造に対応する合成中間体は、例えば、米
国特許第 4026907号明細書記載の方法に従って調製する
ことができ、一般式（IV）のヒドロキノン構造に対応す
る合成中間体又は一般式（Ｖ）のキノン構造に対応する
合成中間体は、例えば、文献（J.Org. Chem.,46, 2445
(1981)等）記載の方法に従って調製することができる。
れを構成する2,4 (1H, 3H)- ピリミジンジオン環に対応
する合成中間体及び一般式（II）の骨格に対応する合成
中間体を別途合成し、次いで、両中間体を適当な反応条
件で結合させることにより、合成することができる。2,
4 (1H, 3H)- ピリミジンジオン環に対応する合成中間体
である6-アミノ-2,4 (1H, 3H)-ピリミジンジオン誘導体
は、例えば、特開平8-109171号公報 (EP-A1-700908) 記
載の方法に従って合成することができる。また、一般式
（II）の骨格に対応する合成中間体のうち、一般式 (II
I)のクロマン構造に対応する合成中間体は、例えば、米
国特許第 4026907号明細書記載の方法に従って調製する
ことができ、一般式（IV）のヒドロキノン構造に対応す
る合成中間体又は一般式（Ｖ）のキノン構造に対応する
合成中間体は、例えば、文献（J.Org. Chem.,46, 2445
(1981)等）記載の方法に従って調製することができる。
【００２８】一般式（Ｉ）において、−Ｘ−Ｙ−が−Ｎ
Ｈ−ＣＯ−である化合物は、例えば、6-アミノ-2,4 (1
H, 3H)-ピリミジンジオン誘導体をニトロソ化又はニト
ロ化し、これを還元して5,6-ジアミノ-2,4 (1H, 3H)-ピ
リミジンジオン誘導体とし、一般式 (III)〜（Ｖ）に対
応するカルボン酸誘導体と脱水縮合させて得ることがで
きる。該縮合は、ペプチド合成等に常用される方法、例
えば、混合酸無水物法、酸ハロゲン化物法、活性化エス
テル法、カルボジイミド法等により行うことができる。
Ｈ−ＣＯ−である化合物は、例えば、6-アミノ-2,4 (1
H, 3H)-ピリミジンジオン誘導体をニトロソ化又はニト
ロ化し、これを還元して5,6-ジアミノ-2,4 (1H, 3H)-ピ
リミジンジオン誘導体とし、一般式 (III)〜（Ｖ）に対
応するカルボン酸誘導体と脱水縮合させて得ることがで
きる。該縮合は、ペプチド合成等に常用される方法、例
えば、混合酸無水物法、酸ハロゲン化物法、活性化エス
テル法、カルボジイミド法等により行うことができる。
【００２９】一般式（Ｉ）において、−Ｘ−Ｙ−が−Ｎ
Ｒ10−ＣＨ2 −である化合物は、例えば、5,6-ジアミノ
-2,4 (1H, 3H)-ピリミジンジオン誘導体と一般式 (III)
〜（Ｖ）に対応するアルデヒド誘導体から、還元的アミ
ノ化を経由して合成することができる。また、前述の−
Ｘ−Ｙ−が−ＮＲ10−ＣＯ−である化合物を還元しても
よい。
Ｒ10−ＣＨ2 −である化合物は、例えば、5,6-ジアミノ
-2,4 (1H, 3H)-ピリミジンジオン誘導体と一般式 (III)
〜（Ｖ）に対応するアルデヒド誘導体から、還元的アミ
ノ化を経由して合成することができる。また、前述の−
Ｘ−Ｙ−が−ＮＲ10−ＣＯ−である化合物を還元しても
よい。
【００３０】一般式（Ｉ）において、−Ｘ−Ｙ−が−Ｃ
Ｈ2 −ＮＲ10−ＣＯ−である化合物は、例えば、6-アミ
ノ-2,4 (1H, 3H)-ピリミジンジオン誘導体からマンニッ
ヒのアミノメチル化を経由して6-アミノ-5-(アミノメチ
ル)-2,4 (1H, 3H)- ピリミジンジオン誘導体とし、一般
式 (III)〜（Ｖ）に対応するカルボン酸誘導体と脱水縮
合させて得ることができる。該6-アミノ-5-(アミノメチ
ル)-2,4 (1H, 3H)- ピリミジンジオン誘導体は、6-アミ
ノ-2,4 (1H, 3H)-ピリミジンジオン誘導体からSandmeye
r のホルミル化と還元的アミノ化を経由して得ることも
できる。
Ｈ2 −ＮＲ10−ＣＯ−である化合物は、例えば、6-アミ
ノ-2,4 (1H, 3H)-ピリミジンジオン誘導体からマンニッ
ヒのアミノメチル化を経由して6-アミノ-5-(アミノメチ
ル)-2,4 (1H, 3H)- ピリミジンジオン誘導体とし、一般
式 (III)〜（Ｖ）に対応するカルボン酸誘導体と脱水縮
合させて得ることができる。該6-アミノ-5-(アミノメチ
ル)-2,4 (1H, 3H)- ピリミジンジオン誘導体は、6-アミ
ノ-2,4 (1H, 3H)-ピリミジンジオン誘導体からSandmeye
r のホルミル化と還元的アミノ化を経由して得ることも
できる。
【００３１】一般式（Ｉ）において、−Ｘ−Ｙ−が−Ｃ
Ｈ2 −ＮＲ10−ＣＨ2 −である化合物は、例えば、6-ア
ミノ-5-(アミノメチル)-2,4 (1H, 3H)- ピリミジンジオ
ン誘導体と一般式 (III)〜（Ｖ）に対応するアルデヒド
誘導体から、還元的アミノ化を経由して合成することが
できる。また、前述の−Ｘ−Ｙ−が−ＣＨ2 −ＮＲ10−
ＣＯ−である化合物を還元してもよい。
Ｈ2 −ＮＲ10−ＣＨ2 −である化合物は、例えば、6-ア
ミノ-5-(アミノメチル)-2,4 (1H, 3H)- ピリミジンジオ
ン誘導体と一般式 (III)〜（Ｖ）に対応するアルデヒド
誘導体から、還元的アミノ化を経由して合成することが
できる。また、前述の−Ｘ−Ｙ−が−ＣＨ2 −ＮＲ10−
ＣＯ−である化合物を還元してもよい。
【００３２】一般式（Ｉ）において、−Ｘ−Ｙ−が−Ｃ
Ｈ2 −である化合物は、例えば、6-アミノ-2,4 (1H, 3
H)-ピリミジンジオン誘導体と一般式(III) 〜（Ｖ）に
対応するクロロメチル誘導体から合成することができ
る。一般式（Ｉ）において、−Ｘ−Ｙ−が−ＣＯ−であ
る化合物は、例えば、6-アミノ-2,4 (1H, 3H)-ピリミジ
ンジオン誘導体と一般式 (III)〜（Ｖ）に対応するカル
ボン酸誘導体からFriedel-Craftsアシル化を経由して合
成することができる。また、2,4 (1H, 3H)- ピリミジン
ジオン環と一般式(III) 〜（Ｖ）の骨格のいずれかを結
合させた後に、クロマン型・ヒドロキノン型・キノン型
の相互変換を行ってもよい。これらの反応条件は、それ
ぞれの反応形式や反応剤の種類に応じて適宜選択するも
のである。一般に、これらの反応において汎用される条
件から選択すればよく、必要に応じて保護基の導入、除
去工程を採用してもよい。
Ｈ2 −である化合物は、例えば、6-アミノ-2,4 (1H, 3
H)-ピリミジンジオン誘導体と一般式(III) 〜（Ｖ）に
対応するクロロメチル誘導体から合成することができ
る。一般式（Ｉ）において、−Ｘ−Ｙ−が−ＣＯ−であ
る化合物は、例えば、6-アミノ-2,4 (1H, 3H)-ピリミジ
ンジオン誘導体と一般式 (III)〜（Ｖ）に対応するカル
ボン酸誘導体からFriedel-Craftsアシル化を経由して合
成することができる。また、2,4 (1H, 3H)- ピリミジン
ジオン環と一般式(III) 〜（Ｖ）の骨格のいずれかを結
合させた後に、クロマン型・ヒドロキノン型・キノン型
の相互変換を行ってもよい。これらの反応条件は、それ
ぞれの反応形式や反応剤の種類に応じて適宜選択するも
のである。一般に、これらの反応において汎用される条
件から選択すればよく、必要に応じて保護基の導入、除
去工程を採用してもよい。
【００３３】本発明の医薬組成物、具体的にはアレルギ
ー性疾患治療薬は軟膏、クリーム等の外用剤、錠剤、カ
プセル剤、散剤等の経口剤、吸入剤、注射剤等種々の剤
形で使用することができる。例えば、本発明のヒドロキ
ノン誘導体又はその薬理的に許容される塩をワセリン等
の軟膏基剤に混和させ、軟膏剤とすることができ、更に
は吸収促進剤等の添加剤を添加してもよい。また、本発
明のヒドロキノン誘導体又はその薬理的に許容される塩
に、乳糖、澱粉等の賦形剤、ステアリン酸マグネシウ
ム、タルク等の滑沢剤、その他の添加剤を混合し、錠剤
とすることもできる。本発明のアレルギー性疾患治療薬
の用量は、患者の性別、年齢、体重、疾患の種類、症状
等に応じて適宜定めるものであるが、例えば、アトピー
性皮膚炎、接触性皮膚炎、乾癬等の皮膚疾患において
は、有効成分0.01〜10％含有の軟膏剤を１日１回から数
回、患部に塗布することができる。また、前記皮膚疾
患、気管支喘息、過敏性肺炎、臓器移植後の拒否反応、
移植片対宿主病、自己免疫疾患に適用する場合、錠剤、
カプセル剤、散剤等の経口剤として、成人男子１日当た
り0.01〜100 mg/kg の範囲で、単回又は数回に分けて経
口投与することもできる。
ー性疾患治療薬は軟膏、クリーム等の外用剤、錠剤、カ
プセル剤、散剤等の経口剤、吸入剤、注射剤等種々の剤
形で使用することができる。例えば、本発明のヒドロキ
ノン誘導体又はその薬理的に許容される塩をワセリン等
の軟膏基剤に混和させ、軟膏剤とすることができ、更に
は吸収促進剤等の添加剤を添加してもよい。また、本発
明のヒドロキノン誘導体又はその薬理的に許容される塩
に、乳糖、澱粉等の賦形剤、ステアリン酸マグネシウ
ム、タルク等の滑沢剤、その他の添加剤を混合し、錠剤
とすることもできる。本発明のアレルギー性疾患治療薬
の用量は、患者の性別、年齢、体重、疾患の種類、症状
等に応じて適宜定めるものであるが、例えば、アトピー
性皮膚炎、接触性皮膚炎、乾癬等の皮膚疾患において
は、有効成分0.01〜10％含有の軟膏剤を１日１回から数
回、患部に塗布することができる。また、前記皮膚疾
患、気管支喘息、過敏性肺炎、臓器移植後の拒否反応、
移植片対宿主病、自己免疫疾患に適用する場合、錠剤、
カプセル剤、散剤等の経口剤として、成人男子１日当た
り0.01〜100 mg/kg の範囲で、単回又は数回に分けて経
口投与することもできる。
【００３４】
【実施例】以下、実施例により本発明を更に具体的に説
明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものでは
ない。 （実施例１） 6-アミノ-5-(6-ヒドロキシ-2,5,7,8- テ
トラメチルクロマン-2- カルボキサミド)-3-メチル-1-
フェニル-2,4 (1H, 3H)-ピリミジンジオン 5,6-ジアミノ-3- メチル-1- フェニル-2,4 (1H, 3H)-ピ
リミジンジオン 3.02g (13 mmol) 、6-ヒドロキシ-2,5,
7,8- テトラメチルクロマン-2- カルボン酸 3.58 g (1
4.3 mmol) 、4-（ジメチルアミノ）ピリジン 0.32 g
(2.6 mmol)をジクロロメタン 60 mlに懸濁させ、N,N'-
ジシクロヘキシルカルボジイミド 2.82 g(13.7 mmol)
をジクロロメタン 60 mlに溶解した溶液を室温で滴下し
た。終夜撹拌の後に濾過し、濾液を濃縮し、シリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付し、標記化合物 (収率 5
7 ％) を得た。
明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものでは
ない。 （実施例１） 6-アミノ-5-(6-ヒドロキシ-2,5,7,8- テ
トラメチルクロマン-2- カルボキサミド)-3-メチル-1-
フェニル-2,4 (1H, 3H)-ピリミジンジオン 5,6-ジアミノ-3- メチル-1- フェニル-2,4 (1H, 3H)-ピ
リミジンジオン 3.02g (13 mmol) 、6-ヒドロキシ-2,5,
7,8- テトラメチルクロマン-2- カルボン酸 3.58 g (1
4.3 mmol) 、4-（ジメチルアミノ）ピリジン 0.32 g
(2.6 mmol)をジクロロメタン 60 mlに懸濁させ、N,N'-
ジシクロヘキシルカルボジイミド 2.82 g(13.7 mmol)
をジクロロメタン 60 mlに溶解した溶液を室温で滴下し
た。終夜撹拌の後に濾過し、濾液を濃縮し、シリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付し、標記化合物 (収率 5
7 ％) を得た。
【００３５】飛行時間(time-of-flight)型質量分析(TOF
-MS): m/z 465 [M+H]+ 1 H-NMR (CDCl3):δ 1.60 (3H, s), 1.90-2.04 (1H, m),
2.08 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.30-2.
38 (1H, m), 2.54-2.64 (2H, m), 3.34 (3H, s),4.32
(1H, s), 5.17 (2H, bs), 7.27-7.36 (2H, m), 7.53-7.
60 (3H, m), 8.41(1H, bs)
-MS): m/z 465 [M+H]+ 1 H-NMR (CDCl3):δ 1.60 (3H, s), 1.90-2.04 (1H, m),
2.08 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.30-2.
38 (1H, m), 2.54-2.64 (2H, m), 3.34 (3H, s),4.32
(1H, s), 5.17 (2H, bs), 7.27-7.36 (2H, m), 7.53-7.
60 (3H, m), 8.41(1H, bs)
【００３６】（実施例２） 6-アミノ-5-(6-ヒドロキシ
-2,5,7,8- テトラメチルクロマン-2(R)- カルボキサミ
ド)-3-メチル-1- フェニル-2,4 (1H, 3H)-ピリミジンジ
オン クロマン環を有する合成中間体として、(R)-6-ヒドロキ
シ-2,5,7,8- テトラメチルクロマン-2- カルボン酸を用
い、実施例１と同様の操作により標記化合物を得た。こ
の化合物の1H-NMRは、実施例１に記載するラセミ体の結
果と一致した。 ［α］D + 59 ° (c = 2, CHCl3)
-2,5,7,8- テトラメチルクロマン-2(R)- カルボキサミ
ド)-3-メチル-1- フェニル-2,4 (1H, 3H)-ピリミジンジ
オン クロマン環を有する合成中間体として、(R)-6-ヒドロキ
シ-2,5,7,8- テトラメチルクロマン-2- カルボン酸を用
い、実施例１と同様の操作により標記化合物を得た。こ
の化合物の1H-NMRは、実施例１に記載するラセミ体の結
果と一致した。 ［α］D + 59 ° (c = 2, CHCl3)
【００３７】（実施例３） 6-アミノ-5-(6-ヒドロキシ
-2,5,7,8- テトラメチルクロマン-2(S)- カルボキサミ
ド)-3-メチル-1- フェニル-2,4 (1H, 3H)-ピリミジンジ
オン クロマン環を有する合成中間体として、(S)-6-ヒドロキ
シ-2,5,7,8- テトラメチルクロマン-2- カルボン酸を用
い、実施例１と同様の操作により標記化合物を得た。こ
の化合物の1H-NMRは、実施例１に記載するラセミ体の結
果と一致した。 ［α］D - 59 ° (c = 2, CHCl3)
-2,5,7,8- テトラメチルクロマン-2(S)- カルボキサミ
ド)-3-メチル-1- フェニル-2,4 (1H, 3H)-ピリミジンジ
オン クロマン環を有する合成中間体として、(S)-6-ヒドロキ
シ-2,5,7,8- テトラメチルクロマン-2- カルボン酸を用
い、実施例１と同様の操作により標記化合物を得た。こ
の化合物の1H-NMRは、実施例１に記載するラセミ体の結
果と一致した。 ［α］D - 59 ° (c = 2, CHCl3)
【００３８】（実施例４） 6-アミノ-1-(4-フルオロフ
ェニル)-5-(6- ヒドロキシ-2,5,7,8- テトラメチルクロ
マン-2- カルボキサミド)-3-メチル-2,4 (1H, 3H)-ピリ
ミジンジオン 5,6-ジアミノ-1-(4-フルオロフェニル)-3-メチル-2,4
(1H, 3H)-ピリミジンジオンを用い、実施例１と同様の
操作により標記化合物を得た。 TOF-MS: m/z 483 [M+H]+ 1 H-NMR (CDCl3):δ 1.60 (3H, s), 1.90-2.05 (1H, m),
2.08 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.30-2.
40 (1H, m), 2.54-2.64 (2H, m), 3.35 (3H, s),4.33
(1H, s), 5.15 (2H, bs), 7.30-7.43 (4H, m), 8.43 (1
H, bs)
ェニル)-5-(6- ヒドロキシ-2,5,7,8- テトラメチルクロ
マン-2- カルボキサミド)-3-メチル-2,4 (1H, 3H)-ピリ
ミジンジオン 5,6-ジアミノ-1-(4-フルオロフェニル)-3-メチル-2,4
(1H, 3H)-ピリミジンジオンを用い、実施例１と同様の
操作により標記化合物を得た。 TOF-MS: m/z 483 [M+H]+ 1 H-NMR (CDCl3):δ 1.60 (3H, s), 1.90-2.05 (1H, m),
2.08 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.30-2.
40 (1H, m), 2.54-2.64 (2H, m), 3.35 (3H, s),4.33
(1H, s), 5.15 (2H, bs), 7.30-7.43 (4H, m), 8.43 (1
H, bs)
【００３９】（実施例５） 6-アミノ-1-(4-クロロフェ
ニル)-5-(6- ヒドロキシ-2,5,7,8-テトラメチルクロマ
ン-2- カルボキサミド)-3-メチル-2,4 (1H, 3H)-ピリミ
ジンジオン 5,6-ジアミノ-1-(4-クロロフェニル)-3-メチル-2,4 (1
H, 3H)-ピリミジンジオンを用い、実施例１と同様の操
作により標記化合物を得た。 TOF-MS: m/z 499 [M+H]+ 1 H-NMR (CDCl3):δ １．６０ （３Ｈ， ｓ），
１．９０−２．０５ （１Ｈ， ｍ）， ２．０７
（３Ｈ， ｓ）， ２．１８ （３Ｈ， ｓ）， ２．
２９ （３Ｈ， ｓ）， ２．３０−２．４０ （１
Ｈ， ｍ）， ２．５５−２．６５ （２Ｈ， ｍ），
３．３４ （３Ｈ， ｓ），４．３１ （１Ｈ，
ｓ）， ５．１６ （２Ｈ， ｂｓ）， ７．３１
（２Ｈ， ｄ， ８．４ Ｈｚ）， ７．５３ （２
Ｈ， ｄ， ８．４ Ｈｚ）， ８．４０ （１Ｈ，
ｂｓ）
ニル)-5-(6- ヒドロキシ-2,5,7,8-テトラメチルクロマ
ン-2- カルボキサミド)-3-メチル-2,4 (1H, 3H)-ピリミ
ジンジオン 5,6-ジアミノ-1-(4-クロロフェニル)-3-メチル-2,4 (1
H, 3H)-ピリミジンジオンを用い、実施例１と同様の操
作により標記化合物を得た。 TOF-MS: m/z 499 [M+H]+ 1 H-NMR (CDCl3):δ １．６０ （３Ｈ， ｓ），
１．９０−２．０５ （１Ｈ， ｍ）， ２．０７
（３Ｈ， ｓ）， ２．１８ （３Ｈ， ｓ）， ２．
２９ （３Ｈ， ｓ）， ２．３０−２．４０ （１
Ｈ， ｍ）， ２．５５−２．６５ （２Ｈ， ｍ），
３．３４ （３Ｈ， ｓ），４．３１ （１Ｈ，
ｓ）， ５．１６ （２Ｈ， ｂｓ）， ７．３１
（２Ｈ， ｄ， ８．４ Ｈｚ）， ７．５３ （２
Ｈ， ｄ， ８．４ Ｈｚ）， ８．４０ （１Ｈ，
ｂｓ）
【００４０】（実施例６） ６−アミノ-1-(2-クロロフ
ェニル)-5-(6- ヒドロキシ-2,5,7,8-テトラメチルクロ
マン-2- カルボキサミド)-3-メチル-2,4 (1H, 3H)-ピリ
ミジンジオン 5,6-ジアミノ-1-(2-クロロフェニル)-3-メチル-2,4 (1
H, 3H)-ピリミジンジオンを用い、実施例１と同様の操
作により標記化合物を得た。 TOF-MS: m/z 499 [M+H]+ 1 H-NMR (CDCl3):δ 1.61 (3H, s), 1.90-2.05 (1H, m),
2.09 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.30-2.
40 (1H, m), 2.54-2.64 (2H, m), 3.35 (3H, s),4.30
(1H, s), 5.19 (2H, bs), 7.40-7.55 (3H, m), 7.55-7.
65 (1H, m), 8.40(1H, bs)
ェニル)-5-(6- ヒドロキシ-2,5,7,8-テトラメチルクロ
マン-2- カルボキサミド)-3-メチル-2,4 (1H, 3H)-ピリ
ミジンジオン 5,6-ジアミノ-1-(2-クロロフェニル)-3-メチル-2,4 (1
H, 3H)-ピリミジンジオンを用い、実施例１と同様の操
作により標記化合物を得た。 TOF-MS: m/z 499 [M+H]+ 1 H-NMR (CDCl3):δ 1.61 (3H, s), 1.90-2.05 (1H, m),
2.09 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.30-2.
40 (1H, m), 2.54-2.64 (2H, m), 3.35 (3H, s),4.30
(1H, s), 5.19 (2H, bs), 7.40-7.55 (3H, m), 7.55-7.
65 (1H, m), 8.40(1H, bs)
【００４１】（実施例７） 6-アミノ-1-(3-クロロフェ
ニル)-5-(6- ヒドロキシ-2,5,7,8-テトラメチルクロマ
ン-2- カルボキサミド)-3-メチル-2,4 (1H, 3H)-ピリミ
ジンジオン 5,6-ジアミノ-1-(3-クロロフェニル)-3-メチル-2,4 (1
H, 3H)-ピリミジンジオンを用い、実施例１と同様の操
作により標記化合物を得た。 TOF-MS: m/z 499 [M+H]+ 1 H-NMR (CDCl3):δ 1.60 (3H, s), 1.90-2.04 (1H, m),
2.08 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.30-2.
38 (1H, m), 2.54-2.64 (2H, m), 3.34 (3H, s),4.32
(1H, s), 5.17 (2H, bs), 7.38-7.65 (4H, m), 8.43 (1
H, bs)
ニル)-5-(6- ヒドロキシ-2,5,7,8-テトラメチルクロマ
ン-2- カルボキサミド)-3-メチル-2,4 (1H, 3H)-ピリミ
ジンジオン 5,6-ジアミノ-1-(3-クロロフェニル)-3-メチル-2,4 (1
H, 3H)-ピリミジンジオンを用い、実施例１と同様の操
作により標記化合物を得た。 TOF-MS: m/z 499 [M+H]+ 1 H-NMR (CDCl3):δ 1.60 (3H, s), 1.90-2.04 (1H, m),
2.08 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.30-2.
38 (1H, m), 2.54-2.64 (2H, m), 3.34 (3H, s),4.32
(1H, s), 5.17 (2H, bs), 7.38-7.65 (4H, m), 8.43 (1
H, bs)
【００４２】（実施例８） 6-アミノ-5-(6-ヒドロキシ
-2,5,7,8- テトラメチルクロマン-2- カルボキサミド)-
3-メチル-1-(4-メチルフェニル)-2,4 (1H, 3H)- ピリミ
ジンジオン 5,6-ジアミノ-3- メチル-1-(4-メチルフェニル)-2,4 (1
H, 3H)- ピリミジンジオンを用い、実施例１と同様の操
作により標記化合物を得た。 TOF-MS: m/z 479 [M+H]+ 1 H-NMR (CDCl3):δ 1.60 (3H, s), 1.90-2.04 (1H, m),
2.08 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.30-2.
38 (1H, m), 2.39 (3H, s), 2.54-2.64 (2H, m),3.34
(3H, s), 4.33 (1H, s), 5.18 (2H, bs), 7.20 (2H, d,
8.5 Hz), 7.34 (2H, d, 8.5 Hz), 8.40 (1H, bs)
-2,5,7,8- テトラメチルクロマン-2- カルボキサミド)-
3-メチル-1-(4-メチルフェニル)-2,4 (1H, 3H)- ピリミ
ジンジオン 5,6-ジアミノ-3- メチル-1-(4-メチルフェニル)-2,4 (1
H, 3H)- ピリミジンジオンを用い、実施例１と同様の操
作により標記化合物を得た。 TOF-MS: m/z 479 [M+H]+ 1 H-NMR (CDCl3):δ 1.60 (3H, s), 1.90-2.04 (1H, m),
2.08 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.30-2.
38 (1H, m), 2.39 (3H, s), 2.54-2.64 (2H, m),3.34
(3H, s), 4.33 (1H, s), 5.18 (2H, bs), 7.20 (2H, d,
8.5 Hz), 7.34 (2H, d, 8.5 Hz), 8.40 (1H, bs)
【００４３】（実施例９） 6-アミノ-5-(6-ヒドロキシ
-2,5,7,8- テトラメチルクロマン-2- カルボキサミド)-
1-(4- メトキシフェニル)-3-メチル-2,4 (1H, 3H)-ピリ
ミジンジオン 5,6-ジアミノ-1-(4-メトキシフェニル)-3-メチル-2,4
(1H, 3H)-ピリミジンジオンを用い、実施例１と同様の
操作により標記化合物を得た。 TOF-MS: m/z 495 [M+H]+ 1 H-NMR (CDCl3):δ 1.60 (3H, s), 1.90-2.05 (1H, m),
2.10 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.30-2.
40 (1H, m), 2.55-2.65 (2H, m), 3.35 (3H, s),3.87
(3H, s), 4.34 (1H, s), 5.16 (2H, bs), 7.06 (2H, d,
9.0 Hz), 7.25 (2H, d, 9.0 Hz), 8.40 (1H, bs)
-2,5,7,8- テトラメチルクロマン-2- カルボキサミド)-
1-(4- メトキシフェニル)-3-メチル-2,4 (1H, 3H)-ピリ
ミジンジオン 5,6-ジアミノ-1-(4-メトキシフェニル)-3-メチル-2,4
(1H, 3H)-ピリミジンジオンを用い、実施例１と同様の
操作により標記化合物を得た。 TOF-MS: m/z 495 [M+H]+ 1 H-NMR (CDCl3):δ 1.60 (3H, s), 1.90-2.05 (1H, m),
2.10 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.30-2.
40 (1H, m), 2.55-2.65 (2H, m), 3.35 (3H, s),3.87
(3H, s), 4.34 (1H, s), 5.16 (2H, bs), 7.06 (2H, d,
9.0 Hz), 7.25 (2H, d, 9.0 Hz), 8.40 (1H, bs)
【００４４】（実施例１０） 6-アミノ-5-(6-ヒドロキ
シ-2,5,7,8- テトラメチルクロマン-2- カルボキサミ
ド)-1-フェニル-3- プロピル-2,4 (1H, 3H)-ピリミジン
ジオン 5,6-ジアミノ-1- フェニル-3- プロピル-2,4 (1H, 3H)-
ピリミジンジオンを用い、実施例１と同様の操作により
標記化合物を得た。 TOF-MS: m/z 493 [M+H]+ 1 H-NMR (CDCl3):δ 0.85 (3H, t, 7.2 Hz), 1.48-1.58
(m, 2H), 1.60 (3H, s),1.90-2.04 (1H, m), 2.08 (3H,
s), 2.18 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.30-2.38(1H, m),
2.54-2.64 (2H, m), 3.69-3.75 (2H, m), 4.32 (1H,
s), 5.17 (2H, bs), 7.27-7.36 (2H, m), 7.53-7.60 (3
H, m), 8.4 (1H, b)
シ-2,5,7,8- テトラメチルクロマン-2- カルボキサミ
ド)-1-フェニル-3- プロピル-2,4 (1H, 3H)-ピリミジン
ジオン 5,6-ジアミノ-1- フェニル-3- プロピル-2,4 (1H, 3H)-
ピリミジンジオンを用い、実施例１と同様の操作により
標記化合物を得た。 TOF-MS: m/z 493 [M+H]+ 1 H-NMR (CDCl3):δ 0.85 (3H, t, 7.2 Hz), 1.48-1.58
(m, 2H), 1.60 (3H, s),1.90-2.04 (1H, m), 2.08 (3H,
s), 2.18 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.30-2.38(1H, m),
2.54-2.64 (2H, m), 3.69-3.75 (2H, m), 4.32 (1H,
s), 5.17 (2H, bs), 7.27-7.36 (2H, m), 7.53-7.60 (3
H, m), 8.4 (1H, b)
【００４５】（実施例１１） 5-(6- ヒドロキシ-2,5,
7,8- テトラメチルクロマン-2- カルボキサミド)-3-メ
チル-6- メチルアミノ-1- フェニル-2,4 (1H, 3H)-ピリ
ミジンジオン 5-アミノ-3- メチル-6- メチルアミノ-1- フェニル-2,4
(1H, 3H)-ピリミジンジオンを用い、実施例１と同様の
操作により標記化合物を得た。 TOF-MS: m/z 479 [M+H]+ 1 H-NMR (DMSO-d6):δ 1.46 (3H, s), 1.74-1.88 (1H,
m), 2.00 (3H, s), 2.07(3H, s), 2.12 (3H, s), 2.20-
2.30 (1H, m), 2.55-2.65 (5H, m), 3.15 (3H, s), 7.2
5-7.35 (2H, m), 7.48-7.56 (3H, m), 8.5 (1H, b)
7,8- テトラメチルクロマン-2- カルボキサミド)-3-メ
チル-6- メチルアミノ-1- フェニル-2,4 (1H, 3H)-ピリ
ミジンジオン 5-アミノ-3- メチル-6- メチルアミノ-1- フェニル-2,4
(1H, 3H)-ピリミジンジオンを用い、実施例１と同様の
操作により標記化合物を得た。 TOF-MS: m/z 479 [M+H]+ 1 H-NMR (DMSO-d6):δ 1.46 (3H, s), 1.74-1.88 (1H,
m), 2.00 (3H, s), 2.07(3H, s), 2.12 (3H, s), 2.20-
2.30 (1H, m), 2.55-2.65 (5H, m), 3.15 (3H, s), 7.2
5-7.35 (2H, m), 7.48-7.56 (3H, m), 8.5 (1H, b)
【００４６】（実施例１２） 1-(4- フルオロフェニ
ル)-6-ジメチルアミノ-5-(6-ヒドロキシ-2,5,7,8- テト
ラメチルクロマン-2- カルボキサミド)-3-メチル-2,4
(1H, 3H)-ピリミジンジオン 5-アミノ-6- ジメチルアミノ-1-(4-フルオロフェニル)-
3-メチル-2,4 (1H, 3H)-ピリミジンジオンを用い、実施
例１と同様の操作により標記化合物を得た。 TOF-MS: m/z 511 [M+H]+ 1 H-NMR (DMSO-d6):δ 1.47 (3H, s), 1.75-1.90 (1H,
m), 2.01 (3H, s), 2.08(3H, s), 2.12 (3H, s), 2.20-
2.30 (1H, m), 2.37 (6H, s), 2.54-2.64 (2H, m), 3.1
9 (3H, s), 7.30-7.43 (4H, m), 8.5 (1H, b)
ル)-6-ジメチルアミノ-5-(6-ヒドロキシ-2,5,7,8- テト
ラメチルクロマン-2- カルボキサミド)-3-メチル-2,4
(1H, 3H)-ピリミジンジオン 5-アミノ-6- ジメチルアミノ-1-(4-フルオロフェニル)-
3-メチル-2,4 (1H, 3H)-ピリミジンジオンを用い、実施
例１と同様の操作により標記化合物を得た。 TOF-MS: m/z 511 [M+H]+ 1 H-NMR (DMSO-d6):δ 1.47 (3H, s), 1.75-1.90 (1H,
m), 2.01 (3H, s), 2.08(3H, s), 2.12 (3H, s), 2.20-
2.30 (1H, m), 2.37 (6H, s), 2.54-2.64 (2H, m), 3.1
9 (3H, s), 7.30-7.43 (4H, m), 8.5 (1H, b)
【００４７】（実施例１３） 6-アミノ-5-(6-メトキシ
-2,5,7,8- テトラメチルクロマン-2- カルボキサミド)-
3-メチル-1- フェニル-2,4 (1H, 3H)-ピリミジンジオン 6-メトキシ-2,5,7,8- テトラメチルクロマン-2- カルボ
ン酸を用い、実施例１と同様の操作により標記化合物を
得た。 TOF-MS: m/z 479 [M+H]+ 1 H-NMR (CDCl3):δ 1.61 (3H, s), 1.90-2.04 (1H, m),
2.12 (3H, s), 2.21 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.30-2.
38 (1H, m), 2.50-2.70 (2H, m), 3.35 (3H, s),3.62
(3H, s), 5.18 (2H, bs), 7.27-7.36 (2H, m), 7.52-7.
60 (3H, m), 8.42(1H, bs)
-2,5,7,8- テトラメチルクロマン-2- カルボキサミド)-
3-メチル-1- フェニル-2,4 (1H, 3H)-ピリミジンジオン 6-メトキシ-2,5,7,8- テトラメチルクロマン-2- カルボ
ン酸を用い、実施例１と同様の操作により標記化合物を
得た。 TOF-MS: m/z 479 [M+H]+ 1 H-NMR (CDCl3):δ 1.61 (3H, s), 1.90-2.04 (1H, m),
2.12 (3H, s), 2.21 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.30-2.
38 (1H, m), 2.50-2.70 (2H, m), 3.35 (3H, s),3.62
(3H, s), 5.18 (2H, bs), 7.27-7.36 (2H, m), 7.52-7.
60 (3H, m), 8.42(1H, bs)
【００４８】（実施例１４） 5-(6- アセトキシ-2,5,
7,8- テトラメチルクロマン-2- カルボキサミド)-6-ア
ミノ-3- メチル-1- フェニル-2,4 (1H, 3H)-ピリミジン
ジオン 実施例１の化合物 1.77 g (3.80 mmol) とピリジン 0.1
54 ml (1.90 mmol) をジクロロメタン 30 mlに溶解さ
せ、氷冷下で無水酢酸 0.714 ml (7.60 mmol) を滴下
し、室温で終夜撹拌した。反応液を 1 N塩酸と10％食塩
水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃
縮した。残渣を酢酸エチルに分散させた後、濾過して標
記化合物 (収率87％) を得た。 TOF-MS: m/z 507 [M+H]+ 1 H-NMR (CDCl3):δ 1. 65 (3H, s), 1.90-2.04 (1H,
m), 1.93 (3H, s), 2.04 (3H, s), 2.28 (6H, s), 2.30
-2.45 (1H, m), 2.50-2.70 (2H, m), 3.35 (3H, s), 4.
69 (1H, b), 5.30 (1H, b), 7.26-7.35 (2H, m), 7.52-
7.60 (3H, m), 7.89(0.5H, b), 8.40 (0.5H, b)
7,8- テトラメチルクロマン-2- カルボキサミド)-6-ア
ミノ-3- メチル-1- フェニル-2,4 (1H, 3H)-ピリミジン
ジオン 実施例１の化合物 1.77 g (3.80 mmol) とピリジン 0.1
54 ml (1.90 mmol) をジクロロメタン 30 mlに溶解さ
せ、氷冷下で無水酢酸 0.714 ml (7.60 mmol) を滴下
し、室温で終夜撹拌した。反応液を 1 N塩酸と10％食塩
水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃
縮した。残渣を酢酸エチルに分散させた後、濾過して標
記化合物 (収率87％) を得た。 TOF-MS: m/z 507 [M+H]+ 1 H-NMR (CDCl3):δ 1. 65 (3H, s), 1.90-2.04 (1H,
m), 1.93 (3H, s), 2.04 (3H, s), 2.28 (6H, s), 2.30
-2.45 (1H, m), 2.50-2.70 (2H, m), 3.35 (3H, s), 4.
69 (1H, b), 5.30 (1H, b), 7.26-7.35 (2H, m), 7.52-
7.60 (3H, m), 7.89(0.5H, b), 8.40 (0.5H, b)
【００４９】（実施例１５） 6-アミノ-3- メチル-1-
フェニル-5-[4-(3,5,6- トリメチル-1,4- ベンゾキノン
-2- イル)-2-ヒドロキシ-2- メチルブチルアミド]-2,4
(1H,3H)- ピリミジンジオン 6-ヒドロキシ-2,5,7,8- テトラメチルクロマン-2- カル
ボン酸を硝酸セリウム(IV)アンモニウムで酸化して得た
4-(3,5,6- トリメチル-1,4- ベンゾキノン-2-イル)-2-
ヒドロキシ-2- メチル酪酸を用い、実施例１と同様の操
作により標記化合物 (収率62％) を得た。なお、実施例
１の化合物をモルモットに経口投与した際の血漿中代謝
物の一つが本化合物であった。 TOF-MS: m/z 481 [M+H]+ 1 H-NMR (CDCl3):δ 1.54 (3H, s), 1.63-1.75 (1H, m),
1.95-2.05 (1H, m), 1.97 (3H, s), 1.99 (3H, s), 2.
01 (3H, s), 2.41-2.52 (1H, m), 2.63-2.73 (1H, m),
3.36 (3H, s), 4.11 (1H, s), 5.33 (2H, bs), 7.37-7.
40 (2H, m), 7.52-7.63 (3H, m), 8.54 (1H, bs)
フェニル-5-[4-(3,5,6- トリメチル-1,4- ベンゾキノン
-2- イル)-2-ヒドロキシ-2- メチルブチルアミド]-2,4
(1H,3H)- ピリミジンジオン 6-ヒドロキシ-2,5,7,8- テトラメチルクロマン-2- カル
ボン酸を硝酸セリウム(IV)アンモニウムで酸化して得た
4-(3,5,6- トリメチル-1,4- ベンゾキノン-2-イル)-2-
ヒドロキシ-2- メチル酪酸を用い、実施例１と同様の操
作により標記化合物 (収率62％) を得た。なお、実施例
１の化合物をモルモットに経口投与した際の血漿中代謝
物の一つが本化合物であった。 TOF-MS: m/z 481 [M+H]+ 1 H-NMR (CDCl3):δ 1.54 (3H, s), 1.63-1.75 (1H, m),
1.95-2.05 (1H, m), 1.97 (3H, s), 1.99 (3H, s), 2.
01 (3H, s), 2.41-2.52 (1H, m), 2.63-2.73 (1H, m),
3.36 (3H, s), 4.11 (1H, s), 5.33 (2H, bs), 7.37-7.
40 (2H, m), 7.52-7.63 (3H, m), 8.54 (1H, bs)
【００５０】（実施例１６） 6-アミノ-5-[4-(2,5- ジ
ヒドロキシ-3,4,6- トリメチルフェニル)-2-ヒドロキシ
-2- メチルブチルアミド]-3-メチル-1- フェニル-2,4
(1H,3H)-ピリミジンジオン 実施例１５の化合物 0.48 g (1.0 mmol)をエタノール3
mlに溶解させ、10% Pd/C存在下、水素雰囲気で室温終夜
撹拌した。触媒を濾別し、濾液を減圧下で濃縮し、標記
化合物を得た。 エレクトロスプレー型質量分析(ESI-MS): m/z 483.21
[M+H]+
ヒドロキシ-3,4,6- トリメチルフェニル)-2-ヒドロキシ
-2- メチルブチルアミド]-3-メチル-1- フェニル-2,4
(1H,3H)-ピリミジンジオン 実施例１５の化合物 0.48 g (1.0 mmol)をエタノール3
mlに溶解させ、10% Pd/C存在下、水素雰囲気で室温終夜
撹拌した。触媒を濾別し、濾液を減圧下で濃縮し、標記
化合物を得た。 エレクトロスプレー型質量分析(ESI-MS): m/z 483.21
[M+H]+
【００５１】（実施例１７） 6-アミノ-5-[(6- ヒドロ
キシ-2,5,7,8- テトラメチル-2- クロマニルメチル) ア
ミノ]-3-メチル-1- フェニル-2,4 (1H, 3H)-ピリミジン
ジオン 実施例１の化合物464 mg (1.0 mmol) をTHF 10 ml に溶
解させ、ボラン−メチルスルフィド錯体0.24 ml (10 M,
2.4 mmol)を加えて、5 時間還流させた。反応液を氷冷
して1 N 塩酸2.4 mlを加え、更に2 時間還流させた。反
応液を減圧下で濃縮し、1 N 水酸化ナトリウム水溶液を
加えてジクロロメタンで抽出した。有機層を10％食塩水
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮
し、残渣に酢酸エチルとエーテルを加えて結晶化させ、
標記化合物 (収率35％) を得た。 TOF-MS: m/z 451 [M+H]+ 1 H-NMR (CDCl3):δ 1.24 (3H, s), 1.65-1.80 (1H, m),
2.05 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.12 (3H, s), 1.95-2.
20 (1H, m), 2.60-2.70 (2H, m), 3.02 (2H, bs), 3.36
(3H, s), 4.24 (1H, s), 4.78 (2H, bs), 7.25-7.35
(2H, m), 7.50-7.60 (3H, m)
キシ-2,5,7,8- テトラメチル-2- クロマニルメチル) ア
ミノ]-3-メチル-1- フェニル-2,4 (1H, 3H)-ピリミジン
ジオン 実施例１の化合物464 mg (1.0 mmol) をTHF 10 ml に溶
解させ、ボラン−メチルスルフィド錯体0.24 ml (10 M,
2.4 mmol)を加えて、5 時間還流させた。反応液を氷冷
して1 N 塩酸2.4 mlを加え、更に2 時間還流させた。反
応液を減圧下で濃縮し、1 N 水酸化ナトリウム水溶液を
加えてジクロロメタンで抽出した。有機層を10％食塩水
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮
し、残渣に酢酸エチルとエーテルを加えて結晶化させ、
標記化合物 (収率35％) を得た。 TOF-MS: m/z 451 [M+H]+ 1 H-NMR (CDCl3):δ 1.24 (3H, s), 1.65-1.80 (1H, m),
2.05 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.12 (3H, s), 1.95-2.
20 (1H, m), 2.60-2.70 (2H, m), 3.02 (2H, bs), 3.36
(3H, s), 4.24 (1H, s), 4.78 (2H, bs), 7.25-7.35
(2H, m), 7.50-7.60 (3H, m)
【００５２】（実施例１８） 6-アミノ-5-[N-(6- ヒド
ロキシ-2,5,7,8- テトラメチル-2-クロマニルメチル)
アミノメチル]-3-メチル-1- フェニル-2,4 (1H, 3H)-ピ
リミジンジオン 6-アミノ-3- メチル-1- フェニル-2,4 (1H, 3H)-ピリミ
ジンジオン 5.00 g (23 mmol) をジメチルホルムアミド
77 ml に懸濁させ、オキシ塩化リン2.57 ml (27.6 mmo
l) を加えて、60℃で3 時間反応させた。反応液を水で
希釈し、水酸化ナトリウムでpH約12に調整して、析出物
を濾取した。この粗生成物をエタノール・酢酸エチル・
水の混液中で再結晶し、アルデヒド：6-アミノ-5- ホル
ミル-3- メチル-1- フェニル-2,4 (1H, 3H)-ピリミジン
ジオン (収率75％) を得た。
ロキシ-2,5,7,8- テトラメチル-2-クロマニルメチル)
アミノメチル]-3-メチル-1- フェニル-2,4 (1H, 3H)-ピ
リミジンジオン 6-アミノ-3- メチル-1- フェニル-2,4 (1H, 3H)-ピリミ
ジンジオン 5.00 g (23 mmol) をジメチルホルムアミド
77 ml に懸濁させ、オキシ塩化リン2.57 ml (27.6 mmo
l) を加えて、60℃で3 時間反応させた。反応液を水で
希釈し、水酸化ナトリウムでpH約12に調整して、析出物
を濾取した。この粗生成物をエタノール・酢酸エチル・
水の混液中で再結晶し、アルデヒド：6-アミノ-5- ホル
ミル-3- メチル-1- フェニル-2,4 (1H, 3H)-ピリミジン
ジオン (収率75％) を得た。
【００５３】一方、6-ヒドロキシ-2,5,7,8- テトラメチ
ルクロマン-2- カルボキサミド 1.0g (4.0 mmol) をTHF
30 ml に溶解させ、ボラン−メチルスルフィド錯体1.9
ml(10 M, 19 mmol)を加えて、7 時間還流させた。反応
液を氷冷して1 N 塩酸9.6mlを加え、更に2 時間還流さ
せた。反応液を減圧下で濃縮し、1 N 水酸化ナトリウム
水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を10％食
塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で
濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し
て、アミン：2-アミノメチル-6- ヒドロキシ-2,5,7,8-
テトラメチルクロマン (収率55％) を得た。
ルクロマン-2- カルボキサミド 1.0g (4.0 mmol) をTHF
30 ml に溶解させ、ボラン−メチルスルフィド錯体1.9
ml(10 M, 19 mmol)を加えて、7 時間還流させた。反応
液を氷冷して1 N 塩酸9.6mlを加え、更に2 時間還流さ
せた。反応液を減圧下で濃縮し、1 N 水酸化ナトリウム
水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を10％食
塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で
濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し
て、アミン：2-アミノメチル-6- ヒドロキシ-2,5,7,8-
テトラメチルクロマン (収率55％) を得た。
【００５４】このようにして調製したアルデヒド204 mg
(0.83 mmol)とアミン353 mg (1.25mmol)をジクロロエ
タン4 mlに溶解させ、70℃で７時間反応させた。室温に
冷却した後、ナトリウム＝トリアセトキシボロヒドリド
352 mg (1.66 mmol)を加えて、室温で終夜反応させた。
反応液に希塩酸を加えた後、水酸化ナトリウムでpH 8-9
に調整してジクロロメタンで抽出した。有機層を10％食
塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で
濃縮し、酢酸エチル／エタノールから結晶化させて標記
化合物 (収率26％) を得た。 TOF-MS: m/z 466 [M+H]+ 1 H-NMR (DMSO-d6):δ 1.09 (3H, s), 1.40-1.60 (1H,
m), 1.99 (3H, s), 2.03(3H, s), 2.07 (3H, s), 1.85-
2.15 (1H, m), 2.50-2.80 (4H, m), 3.12 (3H, s), 3.5
6 (1H, d, 12 Hz), 3.75 (1H, d, 12 Hz), 5.40 (2H, b
s), 7.10-7.26 (2H, m), 7.40-7.55 (3H, m)
(0.83 mmol)とアミン353 mg (1.25mmol)をジクロロエ
タン4 mlに溶解させ、70℃で７時間反応させた。室温に
冷却した後、ナトリウム＝トリアセトキシボロヒドリド
352 mg (1.66 mmol)を加えて、室温で終夜反応させた。
反応液に希塩酸を加えた後、水酸化ナトリウムでpH 8-9
に調整してジクロロメタンで抽出した。有機層を10％食
塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で
濃縮し、酢酸エチル／エタノールから結晶化させて標記
化合物 (収率26％) を得た。 TOF-MS: m/z 466 [M+H]+ 1 H-NMR (DMSO-d6):δ 1.09 (3H, s), 1.40-1.60 (1H,
m), 1.99 (3H, s), 2.03(3H, s), 2.07 (3H, s), 1.85-
2.15 (1H, m), 2.50-2.80 (4H, m), 3.12 (3H, s), 3.5
6 (1H, d, 12 Hz), 3.75 (1H, d, 12 Hz), 5.40 (2H, b
s), 7.10-7.26 (2H, m), 7.40-7.55 (3H, m)
【００５５】（実施例１９） 6-アミノ-5-(N-ブチル-6
- ヒドロキシ-2,5,7,8- テトラメチルクロマン-2- カル
ボキサミドメチル)-3-メチル-1- フェニル-2,4 (1H, 3
H)-ピリミジンジオン 実施例１８に準じ、6-アミノ-5- ホルミル-3- メチル-1
- フェニル-2,4 (1H,3H)-ピリミジンジオンとブチルア
ミンから還元アミノ化により6-アミノ-5-(N-ブチルアミ
ノメチル)-3-メチル-1- フェニル-2,4 (1H, 3H)-ピリミ
ジンジオンを調製した。この中間体と6-ヒドロキシ-2,
5,7,8- テトラメチルクロマン-2- カルボン酸を常法に
より縮合させて標記化合物 (収率36％) を得た。1 H-NMR (CDCl3):δ 0.95 (3H, t, 7.2 Hz), 1.33 (2H,
t of q, 7.2 Hz, 7.2 Hz), 1.57 (3H, s), 1.60-1.75
(3H, m), 2.03 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.17 (3H, s),
2.45-2.68 (3H, m), 2.45-2.65 (2H, m), 3.32 (3H,
s), 3.52-3.67 (1H,m), 3.80-3.95 (1H, m), 4.28 (1H,
bs), 4.41 (1H, d, 16 Hz), 4.52 (1H, d,16 Hz), 5.8
5 (b), 7.13-7.32 (2H, m), 7.48-7.60 (3H, m)
- ヒドロキシ-2,5,7,8- テトラメチルクロマン-2- カル
ボキサミドメチル)-3-メチル-1- フェニル-2,4 (1H, 3
H)-ピリミジンジオン 実施例１８に準じ、6-アミノ-5- ホルミル-3- メチル-1
- フェニル-2,4 (1H,3H)-ピリミジンジオンとブチルア
ミンから還元アミノ化により6-アミノ-5-(N-ブチルアミ
ノメチル)-3-メチル-1- フェニル-2,4 (1H, 3H)-ピリミ
ジンジオンを調製した。この中間体と6-ヒドロキシ-2,
5,7,8- テトラメチルクロマン-2- カルボン酸を常法に
より縮合させて標記化合物 (収率36％) を得た。1 H-NMR (CDCl3):δ 0.95 (3H, t, 7.2 Hz), 1.33 (2H,
t of q, 7.2 Hz, 7.2 Hz), 1.57 (3H, s), 1.60-1.75
(3H, m), 2.03 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.17 (3H, s),
2.45-2.68 (3H, m), 2.45-2.65 (2H, m), 3.32 (3H,
s), 3.52-3.67 (1H,m), 3.80-3.95 (1H, m), 4.28 (1H,
bs), 4.41 (1H, d, 16 Hz), 4.52 (1H, d,16 Hz), 5.8
5 (b), 7.13-7.32 (2H, m), 7.48-7.60 (3H, m)
【００５６】（評価例１） 塩化ピクリル誘発皮膚炎抑
制作用 本発明のヒドロキノン誘導体の皮膚炎抑制作用を検証す
るため、典型的なIV型アレルギー性炎症のモデルである
塩化ピクリル誘発皮膚炎に対する効果をAshersonらの方
法（Immunology, 15, 405 (1968)）を用いて評価した。
ICR 系雄性マウスの腹部皮膚に7 ％ (w/v)の塩化ピクリ
ル／アセトン溶液 0.1ml を塗布し、感作を誘導した。
感作7 日目に1 ％ (w/v)の塩化ピクリル／アセトン溶液
0.02 mlを耳介に塗布してアレルギー反応を惹起し、直
後にアセトン (対照) 又は0.25〜2.5 ％ (w/v)の被験化
合物／アセトン溶液 0.04 mlを耳介に塗布した。惹起 2
4 時間後に耳介厚を測定し、惹起前の耳介厚との差を指
標とし、被験化合物の皮膚炎抑制作用を評価した。
制作用 本発明のヒドロキノン誘導体の皮膚炎抑制作用を検証す
るため、典型的なIV型アレルギー性炎症のモデルである
塩化ピクリル誘発皮膚炎に対する効果をAshersonらの方
法（Immunology, 15, 405 (1968)）を用いて評価した。
ICR 系雄性マウスの腹部皮膚に7 ％ (w/v)の塩化ピクリ
ル／アセトン溶液 0.1ml を塗布し、感作を誘導した。
感作7 日目に1 ％ (w/v)の塩化ピクリル／アセトン溶液
0.02 mlを耳介に塗布してアレルギー反応を惹起し、直
後にアセトン (対照) 又は0.25〜2.5 ％ (w/v)の被験化
合物／アセトン溶液 0.04 mlを耳介に塗布した。惹起 2
4 時間後に耳介厚を測定し、惹起前の耳介厚との差を指
標とし、被験化合物の皮膚炎抑制作用を評価した。
【００５７】その結果、表１に示すとおり、本発明のヒ
ドロキノン誘導体は、それぞれ記載した溶液濃度のアセ
トン溶液を塗布した際、それぞれ記載した抑制率が得ら
れ、腫張抑制作用を示すことが確認された。即ち、外用
剤として用いた際、本発明のヒドロキノン誘導体は皮膚
から吸収され、皮膚炎の患部に置いて抑制作用を発揮す
ることが確認された。
ドロキノン誘導体は、それぞれ記載した溶液濃度のアセ
トン溶液を塗布した際、それぞれ記載した抑制率が得ら
れ、腫張抑制作用を示すことが確認された。即ち、外用
剤として用いた際、本発明のヒドロキノン誘導体は皮膚
から吸収され、皮膚炎の患部に置いて抑制作用を発揮す
ることが確認された。
【００５８】
【表１】
【００５９】（評価例２） アルブミン誘発喘息抑制作
用 本発明のヒドロキノン誘導体の喘息に対する抑制作用を
検証するため、アルブミン誘発喘息をモデルとして、経
口投与時の抑制効果を評価した。Hartley 系雄性モルモ
ットに、1 ％オボアルブミンを10分／日で連続８日間、
超音波ネブライザーを用いて吸入させ、感作を誘導し
た。最終感作の１週間後、2 ％オボアルブミンを５分間
吸入させ、アレルギー反応を惹起した。惹起の24時間前
及び１時間前にメチラポン 10 mg/kg を静脈内投与、惹
起１時間前及び惹起３時間後にプロピレングリコール
(対照) 又は被験物質／プロピレングリコール溶液を経
口投与、惹起30分前にピリラミン 10 mg/kg を腹腔内投
与した。惹起１分後、４、５、６、７、８時間後にdoub
le flow plethysmograph法で気道抵抗を測定し、被験化
合物の喘息抑制作用を評価した。
用 本発明のヒドロキノン誘導体の喘息に対する抑制作用を
検証するため、アルブミン誘発喘息をモデルとして、経
口投与時の抑制効果を評価した。Hartley 系雄性モルモ
ットに、1 ％オボアルブミンを10分／日で連続８日間、
超音波ネブライザーを用いて吸入させ、感作を誘導し
た。最終感作の１週間後、2 ％オボアルブミンを５分間
吸入させ、アレルギー反応を惹起した。惹起の24時間前
及び１時間前にメチラポン 10 mg/kg を静脈内投与、惹
起１時間前及び惹起３時間後にプロピレングリコール
(対照) 又は被験物質／プロピレングリコール溶液を経
口投与、惹起30分前にピリラミン 10 mg/kg を腹腔内投
与した。惹起１分後、４、５、６、７、８時間後にdoub
le flow plethysmograph法で気道抵抗を測定し、被験化
合物の喘息抑制作用を評価した。
【００６０】その結果、実施例１の化合物 (用量100 mg
/kg)は、惹起１分後の気道反応に対して62％の抑制率を
示し、惹起４〜８時間後の気道反応 (AUC)に対して50％
の抑制率を示した。即ち、経口投与剤として用いた際、
本発明のヒドロキノン誘導体は消化管から吸収され、喘
息の気道反応に対して抑制作用を発揮することが確認さ
れた。
/kg)は、惹起１分後の気道反応に対して62％の抑制率を
示し、惹起４〜８時間後の気道反応 (AUC)に対して50％
の抑制率を示した。即ち、経口投与剤として用いた際、
本発明のヒドロキノン誘導体は消化管から吸収され、喘
息の気道反応に対して抑制作用を発揮することが確認さ
れた。
【００６１】（製剤例１） 水溶性軟膏剤 常法により次の組成からなる水溶性軟膏剤を作成した。 成 分 （軟膏剤 2 g当たりの含有量） 実施例１の化合物 40 mg ポリエチレングリコール400 1372 mg ポリエチレングリコール4000 588 mg
【００６２】（製剤例２） 内服用錠剤 常法により次の組成からなる内服用錠剤を作成した。 成 分 （１錠当たりの含有量） 実施例１の化合物 100 mg 乳糖 353 mg カルボキシメチルセルロースカルシウム 30 mg ヒドロキシプロピルセルロース 7 mg ステアリン酸マグネシウム 5 mg 結晶セルロース 5 mg
【００６３】
【発明の効果】本発明のヒドロキノン誘導体は、アレル
ギー性炎症、特には、IV型アレルギー性炎症に対して、
際だった炎症抑制作用を有する。本発明のヒドロキノン
誘導体は、IV型アレルギー性炎症を効果的に抑制するの
で、アレルギー性疾患、特にはIV型アレルギー性疾患の
治療薬として有用である。加えて、外用薬として投与し
た際、皮膚から吸収されるので、例えば、アトピー性皮
膚炎、接触性皮膚炎、乾癬等の皮膚疾患の治療に有用で
ある。更に、経口投与により消化管から吸収されるの
で、前記の広範な皮膚疾患に加えて、気管支喘息、過敏
性肺炎、臓器移植後の拒否反応、移植片対宿主病、自己
免疫疾患等の治療にも有用である。また、該ヒドロキノ
ン誘導体は非ステロイド性物質であるので、ステロイド
様の副作用を示さない利点を有する。
ギー性炎症、特には、IV型アレルギー性炎症に対して、
際だった炎症抑制作用を有する。本発明のヒドロキノン
誘導体は、IV型アレルギー性炎症を効果的に抑制するの
で、アレルギー性疾患、特にはIV型アレルギー性疾患の
治療薬として有用である。加えて、外用薬として投与し
た際、皮膚から吸収されるので、例えば、アトピー性皮
膚炎、接触性皮膚炎、乾癬等の皮膚疾患の治療に有用で
ある。更に、経口投与により消化管から吸収されるの
で、前記の広範な皮膚疾患に加えて、気管支喘息、過敏
性肺炎、臓器移植後の拒否反応、移植片対宿主病、自己
免疫疾患等の治療にも有用である。また、該ヒドロキノ
ン誘導体は非ステロイド性物質であるので、ステロイド
様の副作用を示さない利点を有する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 31/08 Ａ６１Ｐ 31/08 Ｃ０７Ｄ 405/06 Ｃ０７Ｄ 405/06 405/12 405/12 (72)発明者 高橋 治 埼玉県戸田市新曽南三丁目17番35号 株 式会社 ジャパンエナジー内 (56)参考文献 特開 平８−109171（ＪＰ，Ａ) 特開 平８−27121（ＪＰ，Ａ) 特開 平６−135943（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 239/54 C07D 405/06 C07D 405/12 A61K 31/505 A61K 31/506 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (7)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｒ1 は、フェニル基を表し、該フェニル基はハ
ロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基又は炭素数１〜
４のアルコキシ基で置換されてもよく、Ｒ2 は、水素原
子又は炭素数１〜４のアルキル基を表し、Ｒ3 及びＲ4
は、独立に水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基を表
し、Ｒ5 は、水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基を
表し、Ｒ6 、Ｒ7 及びＲ8 は、独立に水素原子又は炭素
数１〜４のアルキル基を表し、Ｐは、水酸基を表し、Ｑ
は、水酸基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜
18のアシルオキシ基又はオキソ基を表し、Ｐ及びＱは、
共同してエーテル結合を形成してもよく、Ｒは、水酸
基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜18のアシ
ルオキシ基又はオキソ基を表し、但し、該Ｑと該Ｒの一
方がオキソ基のとき、他方もオキソ基であり、Ｘは、単
結合、−ＮＲ10−基又は−ＣＨ2 −ＮＲ10−基を表し、
ここで、Ｒ10は、水素原子又は炭素数１〜４のアルキル
基を表し、Ｙは、メチレン基又はカルボニル基を表し、
６員環に付した点線は、該環が最多二重結合をもつこと
を表す。）で示されるヒドロキノン誘導体又はその薬理
的に許容される塩。 - 【請求項２】 一般式（Ｉ）おいて、Ｐ及びＱが共同し
てエーテル結合を形成している請求項１に記載の化合
物。 - 【請求項３】 一般式（Ｉ）おいて、Ｐが水酸基を表
し、Ｑが水酸基、炭素数１〜４のアルコキシ基又は炭素
数１〜18のアシルオキシ基を表し、Ｒが水酸基、炭素数
１〜４のアルコキシ基又は炭素数１〜18のアシルオキシ
基を表す請求項１に記載の化合物。 - 【請求項４】 一般式（Ｉ）おいて、Ｐが水酸基を表
し、Ｑ及びＲが共にオキソ基を表す請求項１に記載の化
合物。 - 【請求項５】 6-アミノ-5-(6-ヒドロキシ-2,5,7,8- テ
トラメチルクロマン-2- カルボキサミド)-3-メチル-1-
フェニル-2,4 (1H, 3H)-ピリミジンジオン又はその薬理
的に許容される塩。 - 【請求項６】 請求項１〜５のいずれか１項に記載の化
合物を有効成分として含有する医薬組成物。 - 【請求項７】 請求項１〜５のいずれか１項に記載の化
合物を有効成分として含有するアレルギー性疾患治療
薬。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP09248207A JP3093170B2 (ja) | 1996-09-19 | 1997-09-12 | ヒドロキノン誘導体及びその医薬用途 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP24827296 | 1996-09-19 | ||
| JP8-248272 | 1996-09-19 | ||
| JP09248207A JP3093170B2 (ja) | 1996-09-19 | 1997-09-12 | ヒドロキノン誘導体及びその医薬用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10147575A JPH10147575A (ja) | 1998-06-02 |
| JP3093170B2 true JP3093170B2 (ja) | 2000-10-03 |
Family
ID=26538662
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP09248207A Expired - Fee Related JP3093170B2 (ja) | 1996-09-19 | 1997-09-12 | ヒドロキノン誘導体及びその医薬用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3093170B2 (ja) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005007163A1 (ja) * | 2003-07-17 | 2005-01-27 | Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. | クロマン化合物を有効成分とする抗掻痒薬 |
| CA2704473C (en) | 2007-11-06 | 2016-10-04 | Edison Pharmaceuticals, Inc. | 4-(p-quinonyl)-2-hydroxybutanamide derivatives for treatment of mitochondrial diseases |
| RS55813B2 (sr) * | 2012-07-12 | 2019-12-31 | Khondrion Ip B V | Hromanil derivati za tretiranje mitohondrijalne bolesti |
| NL2010010C2 (en) | 2012-12-19 | 2014-06-23 | Sulfateq B V | Compounds for protection of cells. |
| HUE058877T2 (hu) | 2014-12-16 | 2022-09-28 | Ptc Therapeutics Inc | (R)-2-hidroxi-2-metil-4-(2,4,5-trimetil-3,6-dioxociklohexa-1,4-dienil)butánamid polimorf és amorf alakjai |
| EP3359521A1 (en) * | 2015-10-08 | 2018-08-15 | Khondrion Ip B.V. | Novel compounds for treating mitochondrial disease |
-
1997
- 1997-09-12 JP JP09248207A patent/JP3093170B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH10147575A (ja) | 1998-06-02 |
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