JP2003212872A - 新規クロマン誘導体及びその医薬用途 - Google Patents
新規クロマン誘導体及びその医薬用途Info
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- JP2003212872A JP2003212872A JP2002014450A JP2002014450A JP2003212872A JP 2003212872 A JP2003212872 A JP 2003212872A JP 2002014450 A JP2002014450 A JP 2002014450A JP 2002014450 A JP2002014450 A JP 2002014450A JP 2003212872 A JP2003212872 A JP 2003212872A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 種々のアレルギー性疾患、特にはIV型アレル
ギー反応が関与する疾患の治療に有用な新規な化合物及
びこれを有効成分とするアレルギー性疾患治療薬を提供
すること。 【解決手段】 一般式（I）： 【化１】 （式中、R1は水素原子、炭素数1〜4のアルキル基及び炭
素数7〜10のアラルキル基から選ばれる基を示し、R2、R
3、R4及びR5はそれぞれ水素原子又は炭素数1〜4のアル
キル基を示し、Xは水素原子、炭素数1〜4のアルキル
基、炭素数7〜10のアラルキル基、炭素数１〜18のアシ
ル基及び炭素数2〜19のアルコキシカルボニル基から選
ばれる基を示し、YはCO、CS及びCH2から選ばれる基を示
し、Arは電子吸引性の置換基で置換されたフェニル基、
置換又は無置換のヘテロアリール基、置換又は無置換の
多環性芳香族基、及び水素以外の原子を合計６個以上有
する置換基で置換されたフェニル基から選ばれる基を示
す。）で示されるクロマン誘導体又はそれらの薬学的に
許容される塩及び前記クロマン誘導体又はそれらの薬学
的に許容される塩を有効成分とする、特にはIV型アレル
ギー反応が関与するアレルギー性疾患の治療薬。
ギー反応が関与する疾患の治療に有用な新規な化合物及
びこれを有効成分とするアレルギー性疾患治療薬を提供
すること。 【解決手段】 一般式（I）： 【化１】 （式中、R1は水素原子、炭素数1〜4のアルキル基及び炭
素数7〜10のアラルキル基から選ばれる基を示し、R2、R
3、R4及びR5はそれぞれ水素原子又は炭素数1〜4のアル
キル基を示し、Xは水素原子、炭素数1〜4のアルキル
基、炭素数7〜10のアラルキル基、炭素数１〜18のアシ
ル基及び炭素数2〜19のアルコキシカルボニル基から選
ばれる基を示し、YはCO、CS及びCH2から選ばれる基を示
し、Arは電子吸引性の置換基で置換されたフェニル基、
置換又は無置換のヘテロアリール基、置換又は無置換の
多環性芳香族基、及び水素以外の原子を合計６個以上有
する置換基で置換されたフェニル基から選ばれる基を示
す。）で示されるクロマン誘導体又はそれらの薬学的に
許容される塩及び前記クロマン誘導体又はそれらの薬学
的に許容される塩を有効成分とする、特にはIV型アレル
ギー反応が関与するアレルギー性疾患の治療薬。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規クロマン誘導
体又はそれらの薬学的に許容される塩、及びこれらを有
効成分とするアレルギー性疾患治療薬に関する。
体又はそれらの薬学的に許容される塩、及びこれらを有
効成分とするアレルギー性疾患治療薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】アレルギー性疾患を引き起こすアレルギ
ー反応は、主にI型からIV型に分類されており、アトピ
ー性皮膚炎、接触性皮膚炎、慢性気管支喘息、乾癬、移
植片対宿主病等はIV型の関与が大きいといわれている。
これらの疾患に対する抗ヒスタミン剤や化学伝達物質遊
離抑制剤の有効性は限られており、ステロイド剤による
治療が行われている。更に、臓器移植後の拒否反応抑制
や移植片対宿主病治療にはシクロスポリンやタクロリム
ス等の免疫抑制剤が有効であり、これらの薬剤の皮膚炎
治療への適用も拡大されつつある（Lancet, 339, 1120
(1992); J. Invest. Dermatol., 98, 851 (1992)）。し
かしながら、ステロイド剤は感染症、副腎萎縮、骨粗鬆
症、糖尿病、小児の成長障害等の副作用が問題となって
おり、免疫抑制剤のシクロスポリンやタクロリムスもそ
の免疫抑制作用に由来する副作用、例えば感染症、糖尿
病等の発現が懸念される。
ー反応は、主にI型からIV型に分類されており、アトピ
ー性皮膚炎、接触性皮膚炎、慢性気管支喘息、乾癬、移
植片対宿主病等はIV型の関与が大きいといわれている。
これらの疾患に対する抗ヒスタミン剤や化学伝達物質遊
離抑制剤の有効性は限られており、ステロイド剤による
治療が行われている。更に、臓器移植後の拒否反応抑制
や移植片対宿主病治療にはシクロスポリンやタクロリム
ス等の免疫抑制剤が有効であり、これらの薬剤の皮膚炎
治療への適用も拡大されつつある（Lancet, 339, 1120
(1992); J. Invest. Dermatol., 98, 851 (1992)）。し
かしながら、ステロイド剤は感染症、副腎萎縮、骨粗鬆
症、糖尿病、小児の成長障害等の副作用が問題となって
おり、免疫抑制剤のシクロスポリンやタクロリムスもそ
の免疫抑制作用に由来する副作用、例えば感染症、糖尿
病等の発現が懸念される。
【０００３】本出願人は、先にIV型アレルギー反応を抑
制するウラシル誘導体（特開平8-109171号公報）やヒド
ロキノン誘導体（特許第3093170号）を提案している
が、より有効なアレルギー性疾患治療薬、特にはIV型ア
レルギー反応が関与する疾患の治療薬の開発はなおも求
められている。
制するウラシル誘導体（特開平8-109171号公報）やヒド
ロキノン誘導体（特許第3093170号）を提案している
が、より有効なアレルギー性疾患治療薬、特にはIV型ア
レルギー反応が関与する疾患の治療薬の開発はなおも求
められている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】前記状況に鑑み、本発
明の目的は、種々のアレルギー性疾患、特にはIV型アレ
ルギー反応が関与する疾患の治療に有用な新規な化合物
及びこれを有効成分とするアレルギー性疾患治療薬を提
供することにある。
明の目的は、種々のアレルギー性疾患、特にはIV型アレ
ルギー反応が関与する疾患の治療に有用な新規な化合物
及びこれを有効成分とするアレルギー性疾患治療薬を提
供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】かかる背景から、本発明
者らは、種々のアレルギー性疾患、特にはIV型アレルギ
ー反応が関与する疾患のより有効な治療薬を開発すべく
特許第3093170号明細書記載のヒドロキノン誘導体をも
とにウラシル骨格の１位に結合したアリール基に関し特
に鋭意検討した結果、前記アリール基が１）π電子吸引
性置換基で置換されたフェニル基、又はヘテロアリール
基となって低いπ電子密度を有する、又は２）多環性芳
香族基、又は水素以外の原子を合計６個以上有する置換
基で置換されたフェニル基となって嵩高いといった特徴
を有する下記のクロマン誘導体の有効性が顕著に増大
し、IV型アレルギー反応を顕著に抑制することを見いだ
し、本発明を完成するに至った。
者らは、種々のアレルギー性疾患、特にはIV型アレルギ
ー反応が関与する疾患のより有効な治療薬を開発すべく
特許第3093170号明細書記載のヒドロキノン誘導体をも
とにウラシル骨格の１位に結合したアリール基に関し特
に鋭意検討した結果、前記アリール基が１）π電子吸引
性置換基で置換されたフェニル基、又はヘテロアリール
基となって低いπ電子密度を有する、又は２）多環性芳
香族基、又は水素以外の原子を合計６個以上有する置換
基で置換されたフェニル基となって嵩高いといった特徴
を有する下記のクロマン誘導体の有効性が顕著に増大
し、IV型アレルギー反応を顕著に抑制することを見いだ
し、本発明を完成するに至った。
【０００６】即ち、本発明は、以下の発明を包含する。
【０００７】（１）一般式（I）：
【化２】
（式中、R1は水素原子、炭素数1〜4のアルキル基及び炭
素数7〜10のアラルキル基から選ばれる基を示し、R2、R
3、R4及びR5はそれぞれ水素原子又は炭素数1〜4のアル
キル基を示し、Xは水素原子、炭素数1〜4のアルキル
基、炭素数7〜10のアラルキル基、炭素数１〜18のアシ
ル基及び炭素数2〜19のアルコキシカルボニル基から選
ばれる基を示し、YはCO、CS及びCH2から選ばれる基を示
し、Arは電子吸引性の置換基で置換されたフェニル基、
置換又は無置換のヘテロアリール基、置換又は無置換の
多環性芳香族基、及び水素以外の原子を合計６個以上有
する置換基で置換されたフェニル基から選ばれる基を示
す。）で示されるクロマン誘導体又はそれらの薬学的に
許容される塩。
素数7〜10のアラルキル基から選ばれる基を示し、R2、R
3、R4及びR5はそれぞれ水素原子又は炭素数1〜4のアル
キル基を示し、Xは水素原子、炭素数1〜4のアルキル
基、炭素数7〜10のアラルキル基、炭素数１〜18のアシ
ル基及び炭素数2〜19のアルコキシカルボニル基から選
ばれる基を示し、YはCO、CS及びCH2から選ばれる基を示
し、Arは電子吸引性の置換基で置換されたフェニル基、
置換又は無置換のヘテロアリール基、置換又は無置換の
多環性芳香族基、及び水素以外の原子を合計６個以上有
する置換基で置換されたフェニル基から選ばれる基を示
す。）で示されるクロマン誘導体又はそれらの薬学的に
許容される塩。
【０００８】（２）一般式（I）において、Arが電子吸
引性の置換基で置換されたフェニル基、又は置換又は無
置換のヘテロアリール基である前記（１）に記載のクロ
マン誘導体又はそれらの薬学的に許容される塩。 （３）一般式（I）において、Arが置換又は無置換の多
環性芳香族基、又は水素以外の原子を合計６個以上有す
る置換基で置換されたフェニル基である前記（１）に記
載のクロマン誘導体又はそれらの薬学的に許容される
塩。 （４）一般式（I）において、Arが電子吸引性の置換基
で置換されたフェニル基である前記（１）に記載のクロ
マン誘導体又はそれらの薬学的に許容される塩。 （５）一般式（I）において、Arが置換又は無置換のヘ
テロアリール基である前記（１）に記載のクロマン誘導
体又はそれらの薬学的に許容される塩。
引性の置換基で置換されたフェニル基、又は置換又は無
置換のヘテロアリール基である前記（１）に記載のクロ
マン誘導体又はそれらの薬学的に許容される塩。 （３）一般式（I）において、Arが置換又は無置換の多
環性芳香族基、又は水素以外の原子を合計６個以上有す
る置換基で置換されたフェニル基である前記（１）に記
載のクロマン誘導体又はそれらの薬学的に許容される
塩。 （４）一般式（I）において、Arが電子吸引性の置換基
で置換されたフェニル基である前記（１）に記載のクロ
マン誘導体又はそれらの薬学的に許容される塩。 （５）一般式（I）において、Arが置換又は無置換のヘ
テロアリール基である前記（１）に記載のクロマン誘導
体又はそれらの薬学的に許容される塩。
【０００９】（６）一般式（I）において、Arが置換又
は無置換の多環性芳香族基である前記（１）に記載のク
ロマン誘導体又はそれらの薬学的に許容される塩。 （７）一般式（I）において、Arが水素以外の原子を合
計６個以上有する置換基で置換されたフェニル基である
前記（１）に記載のクロマン誘導体又はそれらの薬学的
に許容される塩。 （８）一般式（I）において、R2、R3、R4及びR5がそれ
ぞれメチル基である前記（１）〜（７）のいずれかに記
載のクロマン誘導体又はそれらの薬学的に許容される
塩。 （９）一般式（I）において、Xが水素原子である前記
（１）〜（８）のいずれかに記載のクロマン誘導体又は
それらの薬学的に許容される塩。 （１０）前記（１）〜（９）のいずれかに記載のクロマ
ン誘導体又はそれらの薬学的に許容される塩を有効成分
として含有するアレルギー性疾患治療薬。
は無置換の多環性芳香族基である前記（１）に記載のク
ロマン誘導体又はそれらの薬学的に許容される塩。 （７）一般式（I）において、Arが水素以外の原子を合
計６個以上有する置換基で置換されたフェニル基である
前記（１）に記載のクロマン誘導体又はそれらの薬学的
に許容される塩。 （８）一般式（I）において、R2、R3、R4及びR5がそれ
ぞれメチル基である前記（１）〜（７）のいずれかに記
載のクロマン誘導体又はそれらの薬学的に許容される
塩。 （９）一般式（I）において、Xが水素原子である前記
（１）〜（８）のいずれかに記載のクロマン誘導体又は
それらの薬学的に許容される塩。 （１０）前記（１）〜（９）のいずれかに記載のクロマ
ン誘導体又はそれらの薬学的に許容される塩を有効成分
として含有するアレルギー性疾患治療薬。
【００１０】一般式（I）で示されるクロマン誘導体は
クロマン環の２位に不斉炭素を有するが、Ｒ体、Ｓ体あ
るいはラセミ体のいずれであっても同様な有用性を示
す。
クロマン環の２位に不斉炭素を有するが、Ｒ体、Ｓ体あ
るいはラセミ体のいずれであっても同様な有用性を示
す。
【００１１】また、前記１）の特徴はウラシル環とArで
示されるアリール基のπ電子共役を小さくすることによ
って、前記２）の特徴はウラシル環とArで示されるアリ
ール基の立体障害を生ずることによって、ともにウラシ
ル環とArで示されるアリール基が平面に近いコンフォー
メーションをとることを妨げる方向に働くという共通の
概念に基づくものである。
示されるアリール基のπ電子共役を小さくすることによ
って、前記２）の特徴はウラシル環とArで示されるアリ
ール基の立体障害を生ずることによって、ともにウラシ
ル環とArで示されるアリール基が平面に近いコンフォー
メーションをとることを妨げる方向に働くという共通の
概念に基づくものである。
【００１２】
【発明の実施の形態】本発明の化合物を更に詳細に説明
すると、R1で示される炭素数1〜4のアルキル基として
は、メチル基、エチル基、プロピル基（１-プロピル
基）、イソプロピル基（２-プロピル基）、ブチル基
（１-ブチル基）、sec-ブチル基（２-ブチル基）、イソ
ブチル基（２-メチル-１-プロピル基）、t-ブチル基
（２-メチル-２-プロピル基）を挙げることができる。
またR1で示される炭素数7〜10のアラルキル基として
は、ベンジル基、１-フェニルエチル基、２-フェニルエ
チル基、１-フェニルプロピル基、２-フェニルプロピル
基（２-フェニル-１-プロピル基）、α，α−ジメチル
ベンジル基（２-フェニル-２-プロピル基）、３-フェニ
ルプロピル基、２-メチルベンジル基、３-メチルベンジ
ル基、４-メチルベンジル基などを挙げることができ
る。好ましいR1として水素原子、メチル基、エチル基、
プロピル基（１-プロピル基）、ベンジル基を挙げるこ
とができ、中でも水素原子、メチル基、エチル基が特に
好ましい。
すると、R1で示される炭素数1〜4のアルキル基として
は、メチル基、エチル基、プロピル基（１-プロピル
基）、イソプロピル基（２-プロピル基）、ブチル基
（１-ブチル基）、sec-ブチル基（２-ブチル基）、イソ
ブチル基（２-メチル-１-プロピル基）、t-ブチル基
（２-メチル-２-プロピル基）を挙げることができる。
またR1で示される炭素数7〜10のアラルキル基として
は、ベンジル基、１-フェニルエチル基、２-フェニルエ
チル基、１-フェニルプロピル基、２-フェニルプロピル
基（２-フェニル-１-プロピル基）、α，α−ジメチル
ベンジル基（２-フェニル-２-プロピル基）、３-フェニ
ルプロピル基、２-メチルベンジル基、３-メチルベンジ
ル基、４-メチルベンジル基などを挙げることができ
る。好ましいR1として水素原子、メチル基、エチル基、
プロピル基（１-プロピル基）、ベンジル基を挙げるこ
とができ、中でも水素原子、メチル基、エチル基が特に
好ましい。
【００１３】R2、R3、R4又はR5で示される炭素数1〜4の
アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基
（１-プロピル基）、イソプロピル基（２-プロピル
基）、ブチル基（１-ブチル基）、sec-ブチル基（２-ブ
チル基）、イソブチル基（２-メチル-１-プロピル
基）、t-ブチル基（２-メチル-２-プロピル基）を挙げ
ることができる。好ましいR2、R3、R4及びR5として水素
原子、メチル基、エチル基を挙げることができ、中でも
メチル基が原料となる６-ヒドロキシ-２，５，７，８-
テトラメチルクロマン-２-カルボン酸が市販されている
ため、製造上特に好ましい。
アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基
（１-プロピル基）、イソプロピル基（２-プロピル
基）、ブチル基（１-ブチル基）、sec-ブチル基（２-ブ
チル基）、イソブチル基（２-メチル-１-プロピル
基）、t-ブチル基（２-メチル-２-プロピル基）を挙げ
ることができる。好ましいR2、R3、R4及びR5として水素
原子、メチル基、エチル基を挙げることができ、中でも
メチル基が原料となる６-ヒドロキシ-２，５，７，８-
テトラメチルクロマン-２-カルボン酸が市販されている
ため、製造上特に好ましい。
【００１４】Xで示される炭素数1〜4のアルキル基とし
ては、メチル基、エチル基、プロピル基（１-プロピル
基）、イソプロピル基（２-プロピル基）、ブチル基
（１-ブチル基）、sec-ブチル基（２-ブチル基）、イソ
ブチル基（２-メチル-１-プロピル基）、t-ブチル基
（２-メチル-２-プロピル基）を挙げることができる。
またXで示される炭素数7〜10のアラルキル基としては、
ベンジル基、１-フェニルエチル基、２-フェニルエチル
基、１-フェニルプロピル基、２-フェニルプロピル基
（２-フェニル-１-プロピル基）、α，α−ジメチルベ
ンジル基（２-フェニル-２-プロピル基）、３-フェニル
プロピル基、２-メチルベンジル基、３-メチルベンジル
基、４-メチルベンジル基などを挙げることができる。
またXで示される炭素数１〜18のアシル基としては、ホ
ルミル基、アセチル基、プロパノイル基、ブタノイル
基、２-メチルプロパノイル基、ペンタノイル基、２-メ
チルブタノイル基、３-メチルブタノイル基、ヘキサノ
イル基、２-メチルペンタノイル基、３-メチルペンタノ
イル基、４-メチルペンタノイル基、２-エチルブタノイ
ル基、ヘプタノイル基、オクタノイル基、ノナノイル
基、デカノイル基、ウンデカノイル基、ドデカノイル
基、トリデカノイル基、テトラデカノイル基、ペンタデ
カノイル基、ヘキサデカノイル基、ヘプタデカノイル
基、オクタデカノイル基などのアルカノイル基；ベンゾ
イル基、アニソイル基、フェニルアセチル基、フェニル
プロパノイル基などの芳香環を含むアシル基などを挙げ
ることができる。またXで示される炭素数2〜19のアルコ
キシカルボニル基としては、メトキシカルボニル基、エ
トキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプ
ロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、sec-ブ
トキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、t-ブ
トキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、ヘ
キシルオキシカルボニル基、ヘプチルオキシカルボニル
基、オクチルオキシカルボニル基、ノニルオキシカルボ
ニル基、デシルオキシカルボニル基、ウンデシルオキシ
カルボニル基、ドデシルオキシカルボニル基、トリデシ
ルオキシカルボニル基、テトラデシルオキシカルボニル
基、ペンタデシルオキシカルボニル基、ヘキサデシルオ
キシカルボニル基、ペンタデシルオキシカルボニル基、
オクタデシルオキシカルボニル基などを挙げることがで
きる。好ましいXとして水素原子、メチル基、エチル
基、ベンジル基、ホルミル基、アセチル基、プロパノイ
ル基、ブタノイル基、２-メチルプロパノイル基、メト
キシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシ
カルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシ
カルボニル基、sec-ブトキシカルボニル基、イソブトキ
シカルボニル基、t-ブトキシカルボニル基を挙げること
ができ、その中でも水素原子、アセチル基、プロパノイ
ル基、ブタノイル基、２-メチルプロパノイル基、メト
キシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシ
カルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、t-ブトキ
シカルボニル基が特に好ましい。
ては、メチル基、エチル基、プロピル基（１-プロピル
基）、イソプロピル基（２-プロピル基）、ブチル基
（１-ブチル基）、sec-ブチル基（２-ブチル基）、イソ
ブチル基（２-メチル-１-プロピル基）、t-ブチル基
（２-メチル-２-プロピル基）を挙げることができる。
またXで示される炭素数7〜10のアラルキル基としては、
ベンジル基、１-フェニルエチル基、２-フェニルエチル
基、１-フェニルプロピル基、２-フェニルプロピル基
（２-フェニル-１-プロピル基）、α，α−ジメチルベ
ンジル基（２-フェニル-２-プロピル基）、３-フェニル
プロピル基、２-メチルベンジル基、３-メチルベンジル
基、４-メチルベンジル基などを挙げることができる。
またXで示される炭素数１〜18のアシル基としては、ホ
ルミル基、アセチル基、プロパノイル基、ブタノイル
基、２-メチルプロパノイル基、ペンタノイル基、２-メ
チルブタノイル基、３-メチルブタノイル基、ヘキサノ
イル基、２-メチルペンタノイル基、３-メチルペンタノ
イル基、４-メチルペンタノイル基、２-エチルブタノイ
ル基、ヘプタノイル基、オクタノイル基、ノナノイル
基、デカノイル基、ウンデカノイル基、ドデカノイル
基、トリデカノイル基、テトラデカノイル基、ペンタデ
カノイル基、ヘキサデカノイル基、ヘプタデカノイル
基、オクタデカノイル基などのアルカノイル基；ベンゾ
イル基、アニソイル基、フェニルアセチル基、フェニル
プロパノイル基などの芳香環を含むアシル基などを挙げ
ることができる。またXで示される炭素数2〜19のアルコ
キシカルボニル基としては、メトキシカルボニル基、エ
トキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプ
ロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、sec-ブ
トキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、t-ブ
トキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、ヘ
キシルオキシカルボニル基、ヘプチルオキシカルボニル
基、オクチルオキシカルボニル基、ノニルオキシカルボ
ニル基、デシルオキシカルボニル基、ウンデシルオキシ
カルボニル基、ドデシルオキシカルボニル基、トリデシ
ルオキシカルボニル基、テトラデシルオキシカルボニル
基、ペンタデシルオキシカルボニル基、ヘキサデシルオ
キシカルボニル基、ペンタデシルオキシカルボニル基、
オクタデシルオキシカルボニル基などを挙げることがで
きる。好ましいXとして水素原子、メチル基、エチル
基、ベンジル基、ホルミル基、アセチル基、プロパノイ
ル基、ブタノイル基、２-メチルプロパノイル基、メト
キシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシ
カルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシ
カルボニル基、sec-ブトキシカルボニル基、イソブトキ
シカルボニル基、t-ブトキシカルボニル基を挙げること
ができ、その中でも水素原子、アセチル基、プロパノイ
ル基、ブタノイル基、２-メチルプロパノイル基、メト
キシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシ
カルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、t-ブトキ
シカルボニル基が特に好ましい。
【００１５】またArで示される電子吸引性の置換基で置
換されたフェニル基における電子吸引性の置換基として
は、例えばカルボキシル基、カルバモイル基、ジ（Ｃ
1-4アルキル）カルバモイル基（例えば、ジメチルカル
バモイル基）、Ｃ2-19アルコキシカルボニル基（例え
ば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基）、
Ｃ 1-18アシル基（例えば、アセチル基、ベンゾイル
基）、シアノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、ト
リフルオロメトキシ基を挙げることができる。また、こ
れらの電子吸引性の置換基で置換されたフェニル基とし
ては、２-カルボキシフェニル基、３-カルボキシフェニ
ル基、４-カルボキシフェニル基、２-カルバモイルフェ
ニル基、３-カルバモイルフェニル基、４-カルバモイル
フェニル基、２-メトキシカルボニルフェニル基、３-メ
トキシカルボニルフェニル基、４-メトキシカルボニル
フェニル基、２-エトキシカルボニルフェニル基、３-エ
トキシカルボニルフェニル基、４-エトキシカルボニル
フェニル基、２-Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバモイルフェニル
基、３-Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバモイルフェニル基、４-
Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバモイルフェニル基、２-アセチル
フェニル基、３-アセチルフェニル基、４-アセチルフェ
ニル基、２-ベンゾイルフェニル基、３-ベンゾイルフェ
ニル基、４-ベンゾイルフェニル基、２-シアノフェニル
基、３-シアノフェニル基、４-シアノフェニル基、２-
ニトロフェニル基、３-ニトロフェニル基、４-ニトロフ
ェニル基、２-トリフルオロメチルフェニル基、３-トリ
フルオロメチルフェニル基、４-トリフルオロメチルフ
ェニル基、２-トリフルオロメトキシフェニル基、３-ト
リフルオロメトキシフェニル基、４-トリフルオロメト
キシフェニル基などを挙げることができる。好ましい電
子吸引性の置換基で置換されたフェニル基としては、２
-カルボキシフェニル基、３-カルボキシフェニル基、４
-カルボキシフェニル基、２-カルバモイルフェニル基、
３-カルバモイルフェニル基、４-カルバモイルフェニル
基、２-エトキシカルボニルフェニル基、３-エトキシカ
ルボニルフェニル基、４-エトキシカルボニルフェニル
基、２-アセチルフェニル基、３-アセチルフェニル基、
４-アセチルフェニル基、２-シアノフェニル基、３-シ
アノフェニル基、４-シアノフェニル基、２-トリフルオ
ロメチルフェニル基、３-トリフルオロメチルフェニル
基、４-トリフルオロメチルフェニル基を挙げることが
でき、中でも３-カルボキシフェニル基、３-カルバモイ
ルフェニル基、４-カルバモイルフェニル基、３-エトキ
シカルボニルフェニル基、４-エトキシカルボニルフェ
ニル基、３-アセチルフェニル基、４-アセチルフェニル
基、２-シアノフェニル基、３-シアノフェニル基、４-
シアノフェニル基、２-トリフルオロメチルフェニル
基、３-トリフルオロメチルフェニル基、４-トリフルオ
ロメチルフェニル基が特に好ましい。
換されたフェニル基における電子吸引性の置換基として
は、例えばカルボキシル基、カルバモイル基、ジ（Ｃ
1-4アルキル）カルバモイル基（例えば、ジメチルカル
バモイル基）、Ｃ2-19アルコキシカルボニル基（例え
ば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基）、
Ｃ 1-18アシル基（例えば、アセチル基、ベンゾイル
基）、シアノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、ト
リフルオロメトキシ基を挙げることができる。また、こ
れらの電子吸引性の置換基で置換されたフェニル基とし
ては、２-カルボキシフェニル基、３-カルボキシフェニ
ル基、４-カルボキシフェニル基、２-カルバモイルフェ
ニル基、３-カルバモイルフェニル基、４-カルバモイル
フェニル基、２-メトキシカルボニルフェニル基、３-メ
トキシカルボニルフェニル基、４-メトキシカルボニル
フェニル基、２-エトキシカルボニルフェニル基、３-エ
トキシカルボニルフェニル基、４-エトキシカルボニル
フェニル基、２-Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバモイルフェニル
基、３-Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバモイルフェニル基、４-
Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバモイルフェニル基、２-アセチル
フェニル基、３-アセチルフェニル基、４-アセチルフェ
ニル基、２-ベンゾイルフェニル基、３-ベンゾイルフェ
ニル基、４-ベンゾイルフェニル基、２-シアノフェニル
基、３-シアノフェニル基、４-シアノフェニル基、２-
ニトロフェニル基、３-ニトロフェニル基、４-ニトロフ
ェニル基、２-トリフルオロメチルフェニル基、３-トリ
フルオロメチルフェニル基、４-トリフルオロメチルフ
ェニル基、２-トリフルオロメトキシフェニル基、３-ト
リフルオロメトキシフェニル基、４-トリフルオロメト
キシフェニル基などを挙げることができる。好ましい電
子吸引性の置換基で置換されたフェニル基としては、２
-カルボキシフェニル基、３-カルボキシフェニル基、４
-カルボキシフェニル基、２-カルバモイルフェニル基、
３-カルバモイルフェニル基、４-カルバモイルフェニル
基、２-エトキシカルボニルフェニル基、３-エトキシカ
ルボニルフェニル基、４-エトキシカルボニルフェニル
基、２-アセチルフェニル基、３-アセチルフェニル基、
４-アセチルフェニル基、２-シアノフェニル基、３-シ
アノフェニル基、４-シアノフェニル基、２-トリフルオ
ロメチルフェニル基、３-トリフルオロメチルフェニル
基、４-トリフルオロメチルフェニル基を挙げることが
でき、中でも３-カルボキシフェニル基、３-カルバモイ
ルフェニル基、４-カルバモイルフェニル基、３-エトキ
シカルボニルフェニル基、４-エトキシカルボニルフェ
ニル基、３-アセチルフェニル基、４-アセチルフェニル
基、２-シアノフェニル基、３-シアノフェニル基、４-
シアノフェニル基、２-トリフルオロメチルフェニル
基、３-トリフルオロメチルフェニル基、４-トリフルオ
ロメチルフェニル基が特に好ましい。
【００１６】またArで示される置換又は無置換のヘテロ
アリール基としては、２-ピリジル基、３-ピリジル基、
４-ピリジル基、３-ピリダジニル基、４-ピリダジニル
基、２-ピリミジニル基、４-ピリミジニル基、５-ピリ
ミジニル基、ピラジニル基、２-フリル基、３-フリル
基、２-チエニル基、３-チエニル基、２-ピロリル基、
３-ピロリル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、オキ
サゾリル基、２-メチル-３-ピリジル基、６-メチル-３-
ピリジル基、２-クロロ-３-ピリジル基、６-クロロ-３-
ピリジル基、２-メトキシ-３-ピリジル基、６-メトキシ
-３-ピリジル基、２，６-ジクロロ-３-ピリジル基、
２，６-ジメトキシ-３-ピリジル基などを挙げることが
できる。好ましい置換又は無置換のヘテロアリール基と
して２-ピリジル基、３-ピリジル基、４-ピリジル基、
５-ピリミジニル基、２-メチル-３-ピリジル基、６-メ
チル-３-ピリジル基、２-クロロ-３-ピリジル基、６-ク
ロロ-３-ピリジル基、２-メトキシ-３-ピリジル基、６-
メトキシ-３-ピリジル基、２，６-ジクロロ-３-ピリジ
ル基、２，６-ジメトキシ-３-ピリジル基を挙げること
ができ、中でも３-ピリジル基、４-ピリジル基、２-ク
ロロ-３-ピリジル基、６-クロロ-３-ピリジル基、２-メ
トキシ-３-ピリジル基、６-メトキシ-３-ピリジル基、
２，６-ジクロロ-３-ピリジル基、２，６-ジメトキシ-
３-ピリジル基が特に好ましい。
アリール基としては、２-ピリジル基、３-ピリジル基、
４-ピリジル基、３-ピリダジニル基、４-ピリダジニル
基、２-ピリミジニル基、４-ピリミジニル基、５-ピリ
ミジニル基、ピラジニル基、２-フリル基、３-フリル
基、２-チエニル基、３-チエニル基、２-ピロリル基、
３-ピロリル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、オキ
サゾリル基、２-メチル-３-ピリジル基、６-メチル-３-
ピリジル基、２-クロロ-３-ピリジル基、６-クロロ-３-
ピリジル基、２-メトキシ-３-ピリジル基、６-メトキシ
-３-ピリジル基、２，６-ジクロロ-３-ピリジル基、
２，６-ジメトキシ-３-ピリジル基などを挙げることが
できる。好ましい置換又は無置換のヘテロアリール基と
して２-ピリジル基、３-ピリジル基、４-ピリジル基、
５-ピリミジニル基、２-メチル-３-ピリジル基、６-メ
チル-３-ピリジル基、２-クロロ-３-ピリジル基、６-ク
ロロ-３-ピリジル基、２-メトキシ-３-ピリジル基、６-
メトキシ-３-ピリジル基、２，６-ジクロロ-３-ピリジ
ル基、２，６-ジメトキシ-３-ピリジル基を挙げること
ができ、中でも３-ピリジル基、４-ピリジル基、２-ク
ロロ-３-ピリジル基、６-クロロ-３-ピリジル基、２-メ
トキシ-３-ピリジル基、６-メトキシ-３-ピリジル基、
２，６-ジクロロ-３-ピリジル基、２，６-ジメトキシ-
３-ピリジル基が特に好ましい。
【００１７】Arで示される置換又は無置換の多環性芳香
族基としては、１-ナフチル基、２-ナフチル基、４-イ
ンダニル基、５-インダニル基、５-テトラヒドロナフチ
ル基、６-テトラヒドロナフチル基、キノリル基、イソ
キノリル基、シンノリニル基、キナゾリニル基、キノキ
サリニル基、ナフチリジニル基、フタラジニル基、イン
ドリル基、イソインドリル基、ベンゾフリル基、ベンゾ
チエニル基、インダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、
ベンゾチアゾリル基、２，３-メチレンジオキシフェニ
ル基、３，４-メチレンジオキシフェニル基、２，３-エ
チレンジオキシフェニル基、３，４-エチレンジオキシ
フェニル基、４-フルオロ-１-ナフチル基、４-クロロ-
１-ナフチル基、２-メチル-１-ナフチル基、４-メチル-
１-ナフチル基、２-メトキシ-１-ナフチル基、５-メト
キシ-１-ナフチル基、６-メトキシ-１-ナフチル基、７-
メトキシ-１-ナフチル基、２-エトキシ-１-ナフチル
基、５-エトキシ-１-ナフチル基、６-エトキシ-１-ナフ
チル基、７-エトキシ-１-ナフチル基、１-メトキシ-２-
ナフチル基、３-メトキシ-２-ナフチル基、５-メトキシ
-２-ナフチル基、６-メトキシ-２-ナフチル基、１-エト
キシ-２-ナフチル基、３-エトキシ-２-ナフチル基、５-
エトキシ-２-ナフチル基、６-エトキシ-２-ナフチル
基、２-クロロ-５-キノリル基などを挙げることができ
る。好ましい置換又は無置換の多環性芳香族基として１
-ナフチル基、２-ナフチル基、４-インダニル基、５-イ
ンダニル基、５-テトラヒドロナフチル基、６-テトラヒ
ドロナフチル基、キノリル基、ベンゾフリル基、ベンゾ
チエニル基、インダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、
ベンゾチアゾリル基、２，３-メチレンジオキシフェニ
ル基、３，４-メチレンジオキシフェニル基、２，３-エ
チレンジオキシフェニル基、３，４-エチレンジオキシ
フェニル基、４-フルオロ-１-ナフチル基、４-クロロ-
１-ナフチル基、２-メチル-１-ナフチル基、４-メチル-
１-ナフチル基、２-メトキシ-１-ナフチル基、１-メト
キシ-２-ナフチル基、１-エトキシ-２-ナフチル基を挙
げることができ、中でも１-ナフチル基、２-ナフチル
基、４-インダニル基、５-インダニル基、５-テトラヒ
ドロナフチル基、６-テトラヒドロナフチル基、キノリ
ル基、ベンゾチアゾリル基、２，３-メチレンジオキシ
フェニル基、３，４-メチレンジオキシフェニル基、
２，３-エチレンジオキシフェニル基、３，４-エチレン
ジオキシフェニル基、４-フルオロ-１-ナフチル基が特
に好ましい。
族基としては、１-ナフチル基、２-ナフチル基、４-イ
ンダニル基、５-インダニル基、５-テトラヒドロナフチ
ル基、６-テトラヒドロナフチル基、キノリル基、イソ
キノリル基、シンノリニル基、キナゾリニル基、キノキ
サリニル基、ナフチリジニル基、フタラジニル基、イン
ドリル基、イソインドリル基、ベンゾフリル基、ベンゾ
チエニル基、インダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、
ベンゾチアゾリル基、２，３-メチレンジオキシフェニ
ル基、３，４-メチレンジオキシフェニル基、２，３-エ
チレンジオキシフェニル基、３，４-エチレンジオキシ
フェニル基、４-フルオロ-１-ナフチル基、４-クロロ-
１-ナフチル基、２-メチル-１-ナフチル基、４-メチル-
１-ナフチル基、２-メトキシ-１-ナフチル基、５-メト
キシ-１-ナフチル基、６-メトキシ-１-ナフチル基、７-
メトキシ-１-ナフチル基、２-エトキシ-１-ナフチル
基、５-エトキシ-１-ナフチル基、６-エトキシ-１-ナフ
チル基、７-エトキシ-１-ナフチル基、１-メトキシ-２-
ナフチル基、３-メトキシ-２-ナフチル基、５-メトキシ
-２-ナフチル基、６-メトキシ-２-ナフチル基、１-エト
キシ-２-ナフチル基、３-エトキシ-２-ナフチル基、５-
エトキシ-２-ナフチル基、６-エトキシ-２-ナフチル
基、２-クロロ-５-キノリル基などを挙げることができ
る。好ましい置換又は無置換の多環性芳香族基として１
-ナフチル基、２-ナフチル基、４-インダニル基、５-イ
ンダニル基、５-テトラヒドロナフチル基、６-テトラヒ
ドロナフチル基、キノリル基、ベンゾフリル基、ベンゾ
チエニル基、インダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、
ベンゾチアゾリル基、２，３-メチレンジオキシフェニ
ル基、３，４-メチレンジオキシフェニル基、２，３-エ
チレンジオキシフェニル基、３，４-エチレンジオキシ
フェニル基、４-フルオロ-１-ナフチル基、４-クロロ-
１-ナフチル基、２-メチル-１-ナフチル基、４-メチル-
１-ナフチル基、２-メトキシ-１-ナフチル基、１-メト
キシ-２-ナフチル基、１-エトキシ-２-ナフチル基を挙
げることができ、中でも１-ナフチル基、２-ナフチル
基、４-インダニル基、５-インダニル基、５-テトラヒ
ドロナフチル基、６-テトラヒドロナフチル基、キノリ
ル基、ベンゾチアゾリル基、２，３-メチレンジオキシ
フェニル基、３，４-メチレンジオキシフェニル基、
２，３-エチレンジオキシフェニル基、３，４-エチレン
ジオキシフェニル基、４-フルオロ-１-ナフチル基が特
に好ましい。
【００１８】またArで示される水素以外の原子を合計６
個以上有する置換基で置換されたフェニル基における水
素以外の原子を合計６個以上有する置換基としては、例
えばヘキシル基、シクロヘキシル基、ペンチルオキシ
基、ヘキシルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シク
ロヘキシルオキシ基、フェニル基、フェノキシ基、ベン
ジル基、ベンジルオキシ基、ピペリジノ基（１-ピペリ
ジル基）、２-ピペリジル基、３-ピペリジル基、４-ピ
ペリジル基、ピペラジノ基（１-ピペラジニル基）、２-
ピペラジニル基、モルホリノ基、２-モルホリニル基、
３-モルホリニル基、Ｎ-メチルピペラジノ基、ｔ-ブチ
ルカルボニルアミノ基を挙げることができる。また、こ
れらの置換基で置換されたフェニル基としては、２-ヘ
キシルフェニル基、３-ヘキシルフェニル基、４-ヘキシ
ルフェニル基、２-シクロヘキシルフェニル基、３-シク
ロヘキシルフェニル基、４-シクロヘキシルフェニル
基、２-ベンジルフェニル基、３-ベンジルフェニル基、
４-ベンジルフェニル基、２-ビフェニリル基、３-ビフ
ェニリル基、４-ビフェニリル基、２-ペンチルオキシフ
ェニル基、３-ペンチルオキシフェニル基、４-ペンチル
オキシフェニル基、２-ヘキシルオキシフェニル基、３-
ヘキシルオキシフェニル基、４-ヘキシルオキシフェニ
ル基、２-シクロペンチルオキシフェニル基、３-シクロ
ペンチルオキシフェニル基、４-シクロペンチルオキシ
フェニル基、２-シクロヘキシルオキシフェニル基、３-
シクロヘキシルオキシフェニル基、４-シクロヘキシル
オキシフェニル基、２-ベンジルオキシフェニル基、３-
ベンジルオキシフェニル基、４-ベンジルオキシフェニ
ル基、２-フェノキシフェニル基、３-フェノキシフェニ
ル基、４-フェノキシフェニル基、２-ピペリジノフェニ
ル基、３-ピペリジノフェニル基、４-ピペリジノフェニ
ル基、２-ピペラジノフェニル基、３-ピペラジノフェニ
ル基、４-ピペラジノフェニル基、２-モルホリノフェニ
ル基、３-モルホリノフェニル基、４-モルホリノフェニ
ル基、２-Ｎ-メチルピペラジノフェニル基、３-Ｎ-メチ
ルピペラジノフェニル基、４-Ｎ-メチルピペラジノフェ
ニル基、２-ｔ-ブチルカルボニルアミノフェニル基、３
-ｔ-ブチルカルボニルアミノフェニル基、４-ｔ-ブチル
カルボニルアミノフェニル基、３-シクロペンチルオキ
シ-４-メトキシフェニル基などを挙げることができる。
好ましい水素以外の原子を合計６個以上有する置換基で
置換されたフェニル基としては２-シクロヘキシルフェ
ニル基、３-シクロヘキシルフェニル基、４-シクロヘキ
シルフェニル基、２-ベンジルフェニル基、３-ベンジル
フェニル基、４-ベンジルフェニル基、２-ビフェニリル
基、３-ビフェニリル基、４-ビフェニリル基、２-シク
ロペンチルオキシフェニル基、３-シクロペンチルオキ
シフェニル基、４-シクロペンチルオキシフェニル基、
２-シクロヘキシルオキシフェニル基、３-シクロヘキシ
ルオキシフェニル基、４-シクロヘキシルオキシフェニ
ル基、２-ベンジルオキシフェニル基、３-ベンジルオキ
シフェニル基、４-ベンジルオキシフェニル基、２-フェ
ノキシフェニル基、３-フェノキシフェニル基、４-フェ
ノキシフェニル基、２-ｔ-ブチルカルボニルアミノフェ
ニル基、３-ｔ-ブチルカルボニルアミノフェニル基、４
-ｔ-ブチルカルボニルアミノフェニル基、３-シクロペ
ンチルオキシ-４-メトキシフェニル基を挙げることがで
き、中でも３-シクロヘキシルフェニル基、３-ベンジル
フェニル基、３-ビフェニリル基、３-シクロペンチルオ
キシフェニル基、３-シクロヘキシルオキシフェニル
基、３-ベンジルオキシフェニル基、３-フェノキシフェ
ニル基、３-ｔ-ブチルカルボニルアミノフェニル基、３
-シクロペンチルオキシ-４-メトキシフェニル基が特に
好ましい。
個以上有する置換基で置換されたフェニル基における水
素以外の原子を合計６個以上有する置換基としては、例
えばヘキシル基、シクロヘキシル基、ペンチルオキシ
基、ヘキシルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シク
ロヘキシルオキシ基、フェニル基、フェノキシ基、ベン
ジル基、ベンジルオキシ基、ピペリジノ基（１-ピペリ
ジル基）、２-ピペリジル基、３-ピペリジル基、４-ピ
ペリジル基、ピペラジノ基（１-ピペラジニル基）、２-
ピペラジニル基、モルホリノ基、２-モルホリニル基、
３-モルホリニル基、Ｎ-メチルピペラジノ基、ｔ-ブチ
ルカルボニルアミノ基を挙げることができる。また、こ
れらの置換基で置換されたフェニル基としては、２-ヘ
キシルフェニル基、３-ヘキシルフェニル基、４-ヘキシ
ルフェニル基、２-シクロヘキシルフェニル基、３-シク
ロヘキシルフェニル基、４-シクロヘキシルフェニル
基、２-ベンジルフェニル基、３-ベンジルフェニル基、
４-ベンジルフェニル基、２-ビフェニリル基、３-ビフ
ェニリル基、４-ビフェニリル基、２-ペンチルオキシフ
ェニル基、３-ペンチルオキシフェニル基、４-ペンチル
オキシフェニル基、２-ヘキシルオキシフェニル基、３-
ヘキシルオキシフェニル基、４-ヘキシルオキシフェニ
ル基、２-シクロペンチルオキシフェニル基、３-シクロ
ペンチルオキシフェニル基、４-シクロペンチルオキシ
フェニル基、２-シクロヘキシルオキシフェニル基、３-
シクロヘキシルオキシフェニル基、４-シクロヘキシル
オキシフェニル基、２-ベンジルオキシフェニル基、３-
ベンジルオキシフェニル基、４-ベンジルオキシフェニ
ル基、２-フェノキシフェニル基、３-フェノキシフェニ
ル基、４-フェノキシフェニル基、２-ピペリジノフェニ
ル基、３-ピペリジノフェニル基、４-ピペリジノフェニ
ル基、２-ピペラジノフェニル基、３-ピペラジノフェニ
ル基、４-ピペラジノフェニル基、２-モルホリノフェニ
ル基、３-モルホリノフェニル基、４-モルホリノフェニ
ル基、２-Ｎ-メチルピペラジノフェニル基、３-Ｎ-メチ
ルピペラジノフェニル基、４-Ｎ-メチルピペラジノフェ
ニル基、２-ｔ-ブチルカルボニルアミノフェニル基、３
-ｔ-ブチルカルボニルアミノフェニル基、４-ｔ-ブチル
カルボニルアミノフェニル基、３-シクロペンチルオキ
シ-４-メトキシフェニル基などを挙げることができる。
好ましい水素以外の原子を合計６個以上有する置換基で
置換されたフェニル基としては２-シクロヘキシルフェ
ニル基、３-シクロヘキシルフェニル基、４-シクロヘキ
シルフェニル基、２-ベンジルフェニル基、３-ベンジル
フェニル基、４-ベンジルフェニル基、２-ビフェニリル
基、３-ビフェニリル基、４-ビフェニリル基、２-シク
ロペンチルオキシフェニル基、３-シクロペンチルオキ
シフェニル基、４-シクロペンチルオキシフェニル基、
２-シクロヘキシルオキシフェニル基、３-シクロヘキシ
ルオキシフェニル基、４-シクロヘキシルオキシフェニ
ル基、２-ベンジルオキシフェニル基、３-ベンジルオキ
シフェニル基、４-ベンジルオキシフェニル基、２-フェ
ノキシフェニル基、３-フェノキシフェニル基、４-フェ
ノキシフェニル基、２-ｔ-ブチルカルボニルアミノフェ
ニル基、３-ｔ-ブチルカルボニルアミノフェニル基、４
-ｔ-ブチルカルボニルアミノフェニル基、３-シクロペ
ンチルオキシ-４-メトキシフェニル基を挙げることがで
き、中でも３-シクロヘキシルフェニル基、３-ベンジル
フェニル基、３-ビフェニリル基、３-シクロペンチルオ
キシフェニル基、３-シクロヘキシルオキシフェニル
基、３-ベンジルオキシフェニル基、３-フェノキシフェ
ニル基、３-ｔ-ブチルカルボニルアミノフェニル基、３
-シクロペンチルオキシ-４-メトキシフェニル基が特に
好ましい。
【００１９】本発明の好ましいクロマン誘導体を具体的
に表１に示す。
に表１に示す。
【００２０】
【表１】
【００２１】一般式（I）で示されるクロマン誘導体
は、それを構成する２，４（１Ｈ，３Ｈ）-ピリミジン
ジオン環を有する合成中間体とクロマン環を有する合成
中間体を適当な反応条件下で結合させることにより合成
できる。具体的には、Ｙ＝ＣＯの化合物は１-アリール-
５，６-ジアミノ-２，４（１Ｈ，３Ｈ）-ピリミジンジ
オンとクロマン-２-カルボン酸のアミド化反応により合
成できる。アミド化反応には、例えばカルボン酸を酸ハ
ライドに変換してこれを用いることができる。また、カ
ルボン酸とカルボジイミド、リン酸ハライドなどの活性
化試薬を反応させて用いてもよい。Ｙ＝ＣＳの化合物
は、クロマン-２-カルボン酸の代わりに対応するクロマ
ン-２-チオカルボン酸を用いることにより同様に合成で
きる。また、Ｙ＝ＣＨ2の化合物は、対応するＹ＝ＣＯ
の化合物を前記の方法で合成した後、ジボランで還元す
ることにより合成できる。
は、それを構成する２，４（１Ｈ，３Ｈ）-ピリミジン
ジオン環を有する合成中間体とクロマン環を有する合成
中間体を適当な反応条件下で結合させることにより合成
できる。具体的には、Ｙ＝ＣＯの化合物は１-アリール-
５，６-ジアミノ-２，４（１Ｈ，３Ｈ）-ピリミジンジ
オンとクロマン-２-カルボン酸のアミド化反応により合
成できる。アミド化反応には、例えばカルボン酸を酸ハ
ライドに変換してこれを用いることができる。また、カ
ルボン酸とカルボジイミド、リン酸ハライドなどの活性
化試薬を反応させて用いてもよい。Ｙ＝ＣＳの化合物
は、クロマン-２-カルボン酸の代わりに対応するクロマ
ン-２-チオカルボン酸を用いることにより同様に合成で
きる。また、Ｙ＝ＣＨ2の化合物は、対応するＹ＝ＣＯ
の化合物を前記の方法で合成した後、ジボランで還元す
ることにより合成できる。
【００２２】２，４（１Ｈ，３Ｈ）-ピリミジンジオン
環を有する合成中間体１-アリール-５，６-ジアミノ-
２，４（１Ｈ，３Ｈ）-ピリミジンジオンは、例えば特
開平8-109171号公報及び特許第3093170号明細書に記載
の方法により合成できる。またクロマン環を有する合成
中間体は、例えば米国特許第4026907号明細書記載の方
法で合成できる。
環を有する合成中間体１-アリール-５，６-ジアミノ-
２，４（１Ｈ，３Ｈ）-ピリミジンジオンは、例えば特
開平8-109171号公報及び特許第3093170号明細書に記載
の方法により合成できる。またクロマン環を有する合成
中間体は、例えば米国特許第4026907号明細書記載の方
法で合成できる。
【００２３】一般式（I）で示されるクロマン誘導体の
うち、塩を形成しうる官能基を有している誘導体の薬学
的に許容される塩としては、塩酸塩、硫酸塩、酢酸塩、
コハク酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム
塩、アンモニウム塩などが挙げられる。これらの塩はク
ロマン誘導体と酸又は塩基を混合した後、再結晶などの
常法により得ることができる。
うち、塩を形成しうる官能基を有している誘導体の薬学
的に許容される塩としては、塩酸塩、硫酸塩、酢酸塩、
コハク酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム
塩、アンモニウム塩などが挙げられる。これらの塩はク
ロマン誘導体と酸又は塩基を混合した後、再結晶などの
常法により得ることができる。
【００２４】本発明のアレルギー性疾患治療薬は、錠
剤、カプセル剤、散剤などの経口剤をはじめ、注射剤、
外用剤など種々の剤形で使用することができる。例え
ば、本発明のクロマン誘導体又は薬学的に許容される塩
をワセリンなどの軟膏基剤に混和させ、軟膏剤とするこ
とができる。また、本発明のクロマン誘導体又は薬学的
に許容される塩と乳糖、澱粉などの賦形剤、ステアリン
酸マグネシウム、タルクなどの滑沢剤、その他常用の添
加剤を混合し、錠剤とすることもできる。
剤、カプセル剤、散剤などの経口剤をはじめ、注射剤、
外用剤など種々の剤形で使用することができる。例え
ば、本発明のクロマン誘導体又は薬学的に許容される塩
をワセリンなどの軟膏基剤に混和させ、軟膏剤とするこ
とができる。また、本発明のクロマン誘導体又は薬学的
に許容される塩と乳糖、澱粉などの賦形剤、ステアリン
酸マグネシウム、タルクなどの滑沢剤、その他常用の添
加剤を混合し、錠剤とすることもできる。
【００２５】本発明のアレルギー性疾患治療薬の用量
は、患者の性別、年齢、体重、疾患の種類、症状などに
応じて適宜定めるものであるが、例えば、アトピー性皮
膚炎、接触性皮膚炎、乾癬等の皮膚疾患においては、有
効成分0.01〜10％含有の軟膏剤を１日１回から数回、患
部に塗布することができる。また、錠剤、カプセル剤、
散剤などの経口剤としては一般に、１日当たり0.01〜10
0 mg/kgの範囲で、単回又は数回に分けて投与すること
もできる。
は、患者の性別、年齢、体重、疾患の種類、症状などに
応じて適宜定めるものであるが、例えば、アトピー性皮
膚炎、接触性皮膚炎、乾癬等の皮膚疾患においては、有
効成分0.01〜10％含有の軟膏剤を１日１回から数回、患
部に塗布することができる。また、錠剤、カプセル剤、
散剤などの経口剤としては一般に、１日当たり0.01〜10
0 mg/kgの範囲で、単回又は数回に分けて投与すること
もできる。
【００２６】
【実施例】以下、実施例により本発明を具体的に説明す
るが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではな
い。 （実施例１） （ＲＳ）-６-アミノ-１-（４-エトキシ
カルボニルフェニル）-５-（６−ヒドロキシ-２，５，
７，８-テトラメチルクロマン-２-カルボキサミド）-３
-メチルウラシル（化合物110） ４-エトキシカルボニルフェニルイソシアネート 2.2 g
及びメチルアミン40％水溶液 1.1 gをテトラヒドロフラ
ン 50 ml中に加え、2時間還流加熱した。溶媒を留去
し、析出した固体（Ｎ-４-エトキシカルボニルフェニル
-Ｎ’-メチルウレア）を濾取した（2.35 g）。その固体
1.08 gにシアノ酢酸920 mg及び無水酢酸1.6 mlを加え13
時間還流加熱した。溶媒を減圧留去し、エタノールを加
えて生じた固体を濾取した（1.09 g）。その530 mgを10
％水酸化ナトリウム水溶液0.2 ml、水10 mlに加えて室
温で１晩撹拌した。１規定塩酸で中和した後、固体（６
-アミノ-１-（４-エトキシカルボニルフェニル）-３-メ
チルウラシル）を濾取した。そこへ亜硝酸ナトリウム 2
40 mg、濃塩酸0.6 ml及び水10 mlを加え、室温で３時間
撹拌した。10%水酸化ナトリウム水溶液で中和し、固体
（６-アミノ-１-（４-エトキシカルボニルフェニル）-
３-メチル-５-ニトロソウラシル）を濾取した（480 m
g）。その固体及び5％パラジウム／炭素50 mg、エタノ
ール20 mlを水素気流下で3時間撹拌した。濃塩酸 0.1 m
lを加えて完溶させた後、触媒を濾別した。溶媒を減圧
留去し、酢酸エチルを加えて固体（５，６-ジアミノ-１
-（４-エトキシカルボニルフェニル）-３-メチルウラシ
ル・塩酸塩）を濾取した（405 mg）。６-ヒドロキシ-
２，５，７，８-テトラメチルクロマン-２-カルボン酸2
50 mg、ジフェニルホスフォノクロリダート320 mg、ト
リエチルアミン120 mg及びジクロロメタン10 mlを室温
で1時間撹拌した。５，６-ジアミノ-１-（４-エトキシ
カルボニルフェニル）-３-メチルウラシル・塩酸塩300m
g及びトリエチルアミン220 mgを加えて室温で1時間撹拌
した。反応液へ水を加えて分液し、有機相を減圧濃縮
し、カラムクロマトグラフで精製（CH2Cl2 : MeOH = 10
0 : 1〜50 : 1）して、標記化合物を280 mg得た。 核磁気共鳴スペクトル（1H-NMR）（DMSO-d6中、δ pp
m）: 8.10 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.94 (1H, s), 7.50
(2H, d, J = 8.9 Hz), 7.48 (1H, s), 5.88 (2H, s),
4.37 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.11 (3H, s), 2.58 (2H,
m), 2.25 (1H, m), 2.12 (3H, s), 2.07 (3H, s), 2.01
(3H, s), 1.83 (1H, m), 1.46 (3H, s), 1.34 (3H, t,
J = 6.9 Hz) 飛行時間型質量分析計（TOF-Mass）：537 (M+H)
るが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではな
い。 （実施例１） （ＲＳ）-６-アミノ-１-（４-エトキシ
カルボニルフェニル）-５-（６−ヒドロキシ-２，５，
７，８-テトラメチルクロマン-２-カルボキサミド）-３
-メチルウラシル（化合物110） ４-エトキシカルボニルフェニルイソシアネート 2.2 g
及びメチルアミン40％水溶液 1.1 gをテトラヒドロフラ
ン 50 ml中に加え、2時間還流加熱した。溶媒を留去
し、析出した固体（Ｎ-４-エトキシカルボニルフェニル
-Ｎ’-メチルウレア）を濾取した（2.35 g）。その固体
1.08 gにシアノ酢酸920 mg及び無水酢酸1.6 mlを加え13
時間還流加熱した。溶媒を減圧留去し、エタノールを加
えて生じた固体を濾取した（1.09 g）。その530 mgを10
％水酸化ナトリウム水溶液0.2 ml、水10 mlに加えて室
温で１晩撹拌した。１規定塩酸で中和した後、固体（６
-アミノ-１-（４-エトキシカルボニルフェニル）-３-メ
チルウラシル）を濾取した。そこへ亜硝酸ナトリウム 2
40 mg、濃塩酸0.6 ml及び水10 mlを加え、室温で３時間
撹拌した。10%水酸化ナトリウム水溶液で中和し、固体
（６-アミノ-１-（４-エトキシカルボニルフェニル）-
３-メチル-５-ニトロソウラシル）を濾取した（480 m
g）。その固体及び5％パラジウム／炭素50 mg、エタノ
ール20 mlを水素気流下で3時間撹拌した。濃塩酸 0.1 m
lを加えて完溶させた後、触媒を濾別した。溶媒を減圧
留去し、酢酸エチルを加えて固体（５，６-ジアミノ-１
-（４-エトキシカルボニルフェニル）-３-メチルウラシ
ル・塩酸塩）を濾取した（405 mg）。６-ヒドロキシ-
２，５，７，８-テトラメチルクロマン-２-カルボン酸2
50 mg、ジフェニルホスフォノクロリダート320 mg、ト
リエチルアミン120 mg及びジクロロメタン10 mlを室温
で1時間撹拌した。５，６-ジアミノ-１-（４-エトキシ
カルボニルフェニル）-３-メチルウラシル・塩酸塩300m
g及びトリエチルアミン220 mgを加えて室温で1時間撹拌
した。反応液へ水を加えて分液し、有機相を減圧濃縮
し、カラムクロマトグラフで精製（CH2Cl2 : MeOH = 10
0 : 1〜50 : 1）して、標記化合物を280 mg得た。 核磁気共鳴スペクトル（1H-NMR）（DMSO-d6中、δ pp
m）: 8.10 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.94 (1H, s), 7.50
(2H, d, J = 8.9 Hz), 7.48 (1H, s), 5.88 (2H, s),
4.37 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.11 (3H, s), 2.58 (2H,
m), 2.25 (1H, m), 2.12 (3H, s), 2.07 (3H, s), 2.01
(3H, s), 1.83 (1H, m), 1.46 (3H, s), 1.34 (3H, t,
J = 6.9 Hz) 飛行時間型質量分析計（TOF-Mass）：537 (M+H)
【００２７】（実施例２） （ＲＳ）-６-アミノ-１-
（４-シアノフェニル）-５-（６-ヒドロキシ-２，５，
７，８-テトラメチルクロマン-２-カルボキサミド）-３
-メチルウラシル（化合物28） ４-エトキシカルボニルフェニルイソシアネートの代わ
りに４-シアノフェニルイソシアネートを用いた以外は
実施例１と同様にして標記化合物を得た。1 H-NMR（DMSO-d6中、δ ppm）: 8.04 (2H, d, J = 8.4
Hz), 7.92 (1H, s), 7.59 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.52
(1H, s), 5.95 (2H, s), 3.11 (3H, s), 2.58 (2H, m),
2.27-2.22 (1H, m), 2.12 (3H, s), 2.07 (3H, s), 2.
01 (3H, s), 1.83-1.81 (1H, m), 1.46 (3H, s) TOF-Mass：490 (M+H)
（４-シアノフェニル）-５-（６-ヒドロキシ-２，５，
７，８-テトラメチルクロマン-２-カルボキサミド）-３
-メチルウラシル（化合物28） ４-エトキシカルボニルフェニルイソシアネートの代わ
りに４-シアノフェニルイソシアネートを用いた以外は
実施例１と同様にして標記化合物を得た。1 H-NMR（DMSO-d6中、δ ppm）: 8.04 (2H, d, J = 8.4
Hz), 7.92 (1H, s), 7.59 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.52
(1H, s), 5.95 (2H, s), 3.11 (3H, s), 2.58 (2H, m),
2.27-2.22 (1H, m), 2.12 (3H, s), 2.07 (3H, s), 2.
01 (3H, s), 1.83-1.81 (1H, m), 1.46 (3H, s) TOF-Mass：490 (M+H)
【００２８】（実施例３） （ＲＳ）−６−アミノ−１
−（３−トリフルオロメチルフェニル）−５−（６−ヒ
ドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２
−カルボキサミド）−３−メチルウラシル（化合物68） ４−エトキシカルボニルフェニルイソシアネートの代わ
りに３−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートを
用いた以外は実施例１と同様にして標記化合物を得た。1 H-NMR（DMSO-d6中、δ ppm）: 7.95-7.88 (2H, m), 7.
81-7.75 (2H, m), 7.69-7.66 (1H, m), 7.51 (1H, s),
5.95 (2H, s), 3.11 (3H, s), 2.58-2.50 (2H, m), 2.3
0-2.21 (1H, m), 2.13 (3H, s), 2.08 (3H, s), 2.01
(3H, s), 1.76-1.86 (1H, m), 1.47 (3H, s) TOF-Mass：533 (M+H)
−（３−トリフルオロメチルフェニル）−５−（６−ヒ
ドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２
−カルボキサミド）−３−メチルウラシル（化合物68） ４−エトキシカルボニルフェニルイソシアネートの代わ
りに３−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートを
用いた以外は実施例１と同様にして標記化合物を得た。1 H-NMR（DMSO-d6中、δ ppm）: 7.95-7.88 (2H, m), 7.
81-7.75 (2H, m), 7.69-7.66 (1H, m), 7.51 (1H, s),
5.95 (2H, s), 3.11 (3H, s), 2.58-2.50 (2H, m), 2.3
0-2.21 (1H, m), 2.13 (3H, s), 2.08 (3H, s), 2.01
(3H, s), 1.76-1.86 (1H, m), 1.47 (3H, s) TOF-Mass：533 (M+H)
【００２９】（実施例４） （ＲＳ）-６-アミノ-１-
（３-シアノフェニル）-５-（６-ヒドロキシ-２，５，
７，８-テトラメチルクロマン-２-カルボキサミド）-３
-メチルウラシル（化合物86） ４-エトキシカルボニルフェニルイソシアネートの代わ
りに３-シアノフェニルイソシアネートを用いた以外は
実施例１と同様にして標記化合物を得た。1 H-NMR（DMSO-d6中、δ ppm）: 8.01-7.93 (3H, m), 7.
75-7.70 (2H, m), 7.52(1H, s), 5.97 (2H, s), 3.11
(3H, s), 2.58 (2H, m), 2.30-2.21 (1H, m), 2.13 (3
H, s), 2.07 (3H, s), 2.01 (3H, s), 1.84-1.76 (1H,
m), 1.47 (3H, s) TOF-Mass：490 (M+H)
（３-シアノフェニル）-５-（６-ヒドロキシ-２，５，
７，８-テトラメチルクロマン-２-カルボキサミド）-３
-メチルウラシル（化合物86） ４-エトキシカルボニルフェニルイソシアネートの代わ
りに３-シアノフェニルイソシアネートを用いた以外は
実施例１と同様にして標記化合物を得た。1 H-NMR（DMSO-d6中、δ ppm）: 8.01-7.93 (3H, m), 7.
75-7.70 (2H, m), 7.52(1H, s), 5.97 (2H, s), 3.11
(3H, s), 2.58 (2H, m), 2.30-2.21 (1H, m), 2.13 (3
H, s), 2.07 (3H, s), 2.01 (3H, s), 1.84-1.76 (1H,
m), 1.47 (3H, s) TOF-Mass：490 (M+H)
【００３０】（実施例５） （ＲＳ）-６-アミノ-１-
（３-エトキシカルボニルフェニル）-５-（６-ヒドロキ
シ-２，５，７，８-テトラメチルクロマン-２-カルボキ
サミド）-３-メチルウラシル（化合物106） ４-エトキシカルボニルフェニルイソシアネートの代わ
りに３-エトキシカルボニルフェニルイソシアネートを
用いた以外は実施例１と同様にして標記化合物を得た。1 H-NMR（DMSO-d6中、δ ppm）: 8.09 (1H, d, J = 7.3
Hz), 7.95 (1H, m), 7.87 (1H, s), 7.73-7.62 (2H,
m), 7.51 (1H, s), 5.89 (2H, s), 4.35 (2H, q, J= 7.
2 Hz), 3.12 (3H, s), 2.58 (2H, m), 2.30-2.21 (1H,
m), 2.13 (3H, s),2.08 (3H, s), 2.01 (3H, s), 1.86-
1.76 (1H, m), 1.47 (3H, s), 1.33 (3H,t, J = 7.2 H
z) TOF-Mass：537 (M+H)
（３-エトキシカルボニルフェニル）-５-（６-ヒドロキ
シ-２，５，７，８-テトラメチルクロマン-２-カルボキ
サミド）-３-メチルウラシル（化合物106） ４-エトキシカルボニルフェニルイソシアネートの代わ
りに３-エトキシカルボニルフェニルイソシアネートを
用いた以外は実施例１と同様にして標記化合物を得た。1 H-NMR（DMSO-d6中、δ ppm）: 8.09 (1H, d, J = 7.3
Hz), 7.95 (1H, m), 7.87 (1H, s), 7.73-7.62 (2H,
m), 7.51 (1H, s), 5.89 (2H, s), 4.35 (2H, q, J= 7.
2 Hz), 3.12 (3H, s), 2.58 (2H, m), 2.30-2.21 (1H,
m), 2.13 (3H, s),2.08 (3H, s), 2.01 (3H, s), 1.86-
1.76 (1H, m), 1.47 (3H, s), 1.33 (3H,t, J = 7.2 H
z) TOF-Mass：537 (M+H)
【００３１】（実施例６） （ＲＳ）-６-アミノ-１-
（３-カルボキシフェニル）-５-（６-ヒドロキシ-２，
５，７，８-テトラメチルクロマン-２-カルボキサミ
ド）-３-メチルウラシル（化合物94） 実施例５で得た（ＲＳ）-６-アミノ-１-（３-エトキシ
カルボニルフェニル）-５-（６-ヒドロキシ-２，５，
７，８-テトラメチルクロマン-２-カルボキサミド）-３
-メチルウラシルのエステルを加水分解することにより
標記化合物を得た。1 H-NMR（DMSO-d6中、δ ppm）: 13.23 (1H, brs), 8.08
-8.05 (1H, m), 7.95 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.82 (1H,
s), 7.70-7.58 (2H, m), 7.50 (1H, m), 5.87 (2H,
s), 3.11 (3H, s), 2.58-2.50 (2H, m), 2.30-2.20 (1
H, m), 2.13 (3H, s), 2.07 (3H, s), 2.01 (3H, s),
1.86-1.76 (1H, m), 1.47 (3H, s) TOF-Mass：509 (M+H)
（３-カルボキシフェニル）-５-（６-ヒドロキシ-２，
５，７，８-テトラメチルクロマン-２-カルボキサミ
ド）-３-メチルウラシル（化合物94） 実施例５で得た（ＲＳ）-６-アミノ-１-（３-エトキシ
カルボニルフェニル）-５-（６-ヒドロキシ-２，５，
７，８-テトラメチルクロマン-２-カルボキサミド）-３
-メチルウラシルのエステルを加水分解することにより
標記化合物を得た。1 H-NMR（DMSO-d6中、δ ppm）: 13.23 (1H, brs), 8.08
-8.05 (1H, m), 7.95 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.82 (1H,
s), 7.70-7.58 (2H, m), 7.50 (1H, m), 5.87 (2H,
s), 3.11 (3H, s), 2.58-2.50 (2H, m), 2.30-2.20 (1
H, m), 2.13 (3H, s), 2.07 (3H, s), 2.01 (3H, s),
1.86-1.76 (1H, m), 1.47 (3H, s) TOF-Mass：509 (M+H)
【００３２】（実施例７） （ＲＳ）-６-アミノ-１-
（４-カルボキシフェニル）-５-（６-ヒドロキシ-２，
５，７，８-テトラメチルクロマン-２-カルボキサミ
ド）-３-メチルウラシル（化合物98） 実施例１で得た（ＲＳ）-６-アミノ-１-（４-エトキシ
カルボニルフェニル）−５-（６-ヒドロキシ-２，５，
７，８-テトラメチルクロマン-２-カルボキサミド）-３
-メチルウラシルのエステルを加水分解することにより
標記化合物を得た。1 H-NMR（DMSO-d6中、δ ppm）: 8.07 (2H, d, J = 7.8
Hz), 7.95 (1H, s), 7.51 (1H, s), 7.44 (2H, d, J =
7.8 Hz), 5.87 (2H, s), 3.11 (3H, s), 2.57-2.50 (2
H, m), 2.27-2.23 (1H, m), 2.12 (3H, s), 2.07 (3H,
s), 2.01 (3H, s),1.83-1.78 (1H, m), 1.46 (3H, s) TOF-Mass：509 (M+H)
（４-カルボキシフェニル）-５-（６-ヒドロキシ-２，
５，７，８-テトラメチルクロマン-２-カルボキサミ
ド）-３-メチルウラシル（化合物98） 実施例１で得た（ＲＳ）-６-アミノ-１-（４-エトキシ
カルボニルフェニル）−５-（６-ヒドロキシ-２，５，
７，８-テトラメチルクロマン-２-カルボキサミド）-３
-メチルウラシルのエステルを加水分解することにより
標記化合物を得た。1 H-NMR（DMSO-d6中、δ ppm）: 8.07 (2H, d, J = 7.8
Hz), 7.95 (1H, s), 7.51 (1H, s), 7.44 (2H, d, J =
7.8 Hz), 5.87 (2H, s), 3.11 (3H, s), 2.57-2.50 (2
H, m), 2.27-2.23 (1H, m), 2.12 (3H, s), 2.07 (3H,
s), 2.01 (3H, s),1.83-1.78 (1H, m), 1.46 (3H, s) TOF-Mass：509 (M+H)
【００３３】（実施例８） （ＲＳ）-６-アミノ-１-
（３-カルバモイルフェニル）-５-（６-ヒドロキシ-
２，５，７，８-テトラメチルクロマン-２-カルボキサ
ミド）-３-メチルウラシル（化合物118） 実施例６で得た（ＲＳ）-６-アミノ-１-（３-カルボキ
シフェニル）-５-（６-ヒドロキシ-２，５，７，８-テ
トラメチルクロマン-２-カルボキサミド）-３-メチルウ
ラシルをアンモニアとアミド化することにより標記化合
物を得た。1 H-NMR（DMSO-d6中、δ ppm）: 8.06 (2H, d, J = 5.4
Hz), 8.02 (1H, s), 7.96 (2H, d, J = 5.4 Hz), 7.83
(1H, s), 7.63 (1H, t, J = 7.70 Hz), 7.51 (3H, m),
5.84 (2H, s), 3.12 (3H, s), 2.58 (2H, m), 2.23-2.3
0 (1H, m), 2.13(3H, s), 2.07 (3H, s), 2.01 (3H,
s), 1.83-1.78 (1H, m), 1.47 (3H, s) TOF-Mass：508 (M+H)
（３-カルバモイルフェニル）-５-（６-ヒドロキシ-
２，５，７，８-テトラメチルクロマン-２-カルボキサ
ミド）-３-メチルウラシル（化合物118） 実施例６で得た（ＲＳ）-６-アミノ-１-（３-カルボキ
シフェニル）-５-（６-ヒドロキシ-２，５，７，８-テ
トラメチルクロマン-２-カルボキサミド）-３-メチルウ
ラシルをアンモニアとアミド化することにより標記化合
物を得た。1 H-NMR（DMSO-d6中、δ ppm）: 8.06 (2H, d, J = 5.4
Hz), 8.02 (1H, s), 7.96 (2H, d, J = 5.4 Hz), 7.83
(1H, s), 7.63 (1H, t, J = 7.70 Hz), 7.51 (3H, m),
5.84 (2H, s), 3.12 (3H, s), 2.58 (2H, m), 2.23-2.3
0 (1H, m), 2.13(3H, s), 2.07 (3H, s), 2.01 (3H,
s), 1.83-1.78 (1H, m), 1.47 (3H, s) TOF-Mass：508 (M+H)
【００３４】（実施例９） （ＲＳ）-６-アミノ-１-
（４-カルバモイルフェニル）-５-（６-ヒドロキシ-
２，５，７，８-テトラメチルクロマン-２-カルボキサ
ミド）-３-メチルウラシル（化合物122） 実施例７で得た（ＲＳ）-６-アミノ-１-（４-カルボキ
シフェニル）-５-（６-ヒドロキシ-２，５，７，８-テ
トラメチルクロマン-２-カルボキサミド）-３-メチルウ
ラシルをアンモニアとアミド化することにより標記化合
物を得た。1 H-NMR（DMSO-d6中、δ ppm）: 8.40 (1H, s), 8.00 (2
H, d, J = 8.4 Hz), 7.48-7.39 (2H, m), 6.11 (1H, br
s), 5.68 (1H, brs), 5.14 (2H, s), 3.35 (3H,s), 2.7
2-2.59 (2H, m), 2.41-2.34 (1H, m), 2.30 (3H, s),
2.19 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.05-1.91 (1H, m), 1.6
1 (3H, s) TOF-Mass：508 (M+H)
（４-カルバモイルフェニル）-５-（６-ヒドロキシ-
２，５，７，８-テトラメチルクロマン-２-カルボキサ
ミド）-３-メチルウラシル（化合物122） 実施例７で得た（ＲＳ）-６-アミノ-１-（４-カルボキ
シフェニル）-５-（６-ヒドロキシ-２，５，７，８-テ
トラメチルクロマン-２-カルボキサミド）-３-メチルウ
ラシルをアンモニアとアミド化することにより標記化合
物を得た。1 H-NMR（DMSO-d6中、δ ppm）: 8.40 (1H, s), 8.00 (2
H, d, J = 8.4 Hz), 7.48-7.39 (2H, m), 6.11 (1H, br
s), 5.68 (1H, brs), 5.14 (2H, s), 3.35 (3H,s), 2.7
2-2.59 (2H, m), 2.41-2.34 (1H, m), 2.30 (3H, s),
2.19 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.05-1.91 (1H, m), 1.6
1 (3H, s) TOF-Mass：508 (M+H)
【００３５】（実施例１０） （ＲＳ）-６-アミノ-１-
（４-Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバモイルフェニル）-５-（６
-ヒドロキシ-２，５，７，８-テトラメチルクロマン-２
-カルボキサミド）-３-メチルウラシル（化合物126） 実施例７で得た（ＲＳ）-６-アミノ-１-（４-カルボキ
シフェニル）-５-（６-ヒドロキシ-２，５，７，８-テ
トラメチルクロマン-２-カルボキサミド）-３-メチルウ
ラシルをジメチルアミンとアミド化することにより標記
化合物を得た。1 H-NMR（DMSO-d6中、δ ppm）: 8.34 (1H, s), 7.63-7.
59 (2H m), 7.43-7.33 (2H, m), 5.10 (1H, brs), 3.35
(3H, s), 3.15 (3H, s), 3.02 (3H, s), 2.74-2.53 (2
H, m), 2.43-2.33 (1H, m), 2.29 (3H, s), 2.19 (3H,
s), 2.09 (3H, s), 2.02-1.91 (1H, m), 1.62 (3H, s) TOF-Mass：536 (M+H)
（４-Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバモイルフェニル）-５-（６
-ヒドロキシ-２，５，７，８-テトラメチルクロマン-２
-カルボキサミド）-３-メチルウラシル（化合物126） 実施例７で得た（ＲＳ）-６-アミノ-１-（４-カルボキ
シフェニル）-５-（６-ヒドロキシ-２，５，７，８-テ
トラメチルクロマン-２-カルボキサミド）-３-メチルウ
ラシルをジメチルアミンとアミド化することにより標記
化合物を得た。1 H-NMR（DMSO-d6中、δ ppm）: 8.34 (1H, s), 7.63-7.
59 (2H m), 7.43-7.33 (2H, m), 5.10 (1H, brs), 3.35
(3H, s), 3.15 (3H, s), 3.02 (3H, s), 2.74-2.53 (2
H, m), 2.43-2.33 (1H, m), 2.29 (3H, s), 2.19 (3H,
s), 2.09 (3H, s), 2.02-1.91 (1H, m), 1.62 (3H, s) TOF-Mass：536 (M+H)
【００３６】（実施例１１） （ＲＳ）-６-アミノ-１-
（３-アセチルフェニル）-５-（６-ヒドロキシ-２，
５，７，８-テトラメチルクロマン-２-カルボキサミ
ド）-３-メチルウラシル（化合物134） ４-エトキシカルボニルフェニルイソシアネートの代わ
りに３-アセチルフェニルイソシアネートを用いた以外
は実施例１と同様にして標記化合物を得た。1 H-NMR（DMSO-d6中、δ ppm）: 8.09 (1H, d, J = 7.8
Hz), 7.96 (1H, s), 7.91 (1H, s), 7.73-7.60 (2H,
m), 7.52 (1H, s), 5.88 (2H, s), 3.12 (3H, s),2.60-
2.58 (2H, m), 2.30-2.21 (1H, m), 2.13 (3H, s), 2.0
8 (3H, s), 2.01 (3H, s), 1.86-1.76 (1H, m), 1.47
(3H, s) TOF-Mass：507 (M+H)
（３-アセチルフェニル）-５-（６-ヒドロキシ-２，
５，７，８-テトラメチルクロマン-２-カルボキサミ
ド）-３-メチルウラシル（化合物134） ４-エトキシカルボニルフェニルイソシアネートの代わ
りに３-アセチルフェニルイソシアネートを用いた以外
は実施例１と同様にして標記化合物を得た。1 H-NMR（DMSO-d6中、δ ppm）: 8.09 (1H, d, J = 7.8
Hz), 7.96 (1H, s), 7.91 (1H, s), 7.73-7.60 (2H,
m), 7.52 (1H, s), 5.88 (2H, s), 3.12 (3H, s),2.60-
2.58 (2H, m), 2.30-2.21 (1H, m), 2.13 (3H, s), 2.0
8 (3H, s), 2.01 (3H, s), 1.86-1.76 (1H, m), 1.47
(3H, s) TOF-Mass：507 (M+H)
【００３７】（実施例１２） （ＲＳ）-６-アミノ-１-
（４-アセチルフェニル）-５-（６-ヒドロキシ-２，
５，７，８-テトラメチルクロマン-２-カルボキサミ
ド）-３-メチルウラシル（化合物138） ４-エトキシカルボニルフェニルイソシアネートの代わ
りに４-アセチルフェニルイソシアネートを用いた以外
は実施例１と同様にして標記化合物を得た。1 H-NMR（DMSO-d6中、δ ppm）: 8.42 (1H, s), 8.16-8.
12 (2H, m), 7.50-7.40(2H, m), 5.16 (2H, s), 3.35
(3H, s), 2.66-2.52 (5H, m), 2.41-2.33 (1H, m), 2.3
0 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.08 (3H, s), 2.02-1.91
(1H, m), 1.61 (3H, s) TOF-Mass：507 (M+H)
（４-アセチルフェニル）-５-（６-ヒドロキシ-２，
５，７，８-テトラメチルクロマン-２-カルボキサミ
ド）-３-メチルウラシル（化合物138） ４-エトキシカルボニルフェニルイソシアネートの代わ
りに４-アセチルフェニルイソシアネートを用いた以外
は実施例１と同様にして標記化合物を得た。1 H-NMR（DMSO-d6中、δ ppm）: 8.42 (1H, s), 8.16-8.
12 (2H, m), 7.50-7.40(2H, m), 5.16 (2H, s), 3.35
(3H, s), 2.66-2.52 (5H, m), 2.41-2.33 (1H, m), 2.3
0 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.08 (3H, s), 2.02-1.91
(1H, m), 1.61 (3H, s) TOF-Mass：507 (M+H)
【００３８】（実施例１３） （ＲＳ）-６-アミノ-１-
（３-ベンゾイルフェニル）-３-エチル-５-（６-ヒドロ
キシ-２，５，７，８-テトラメチルクロマン-２-カルボ
キサミド）ウラシル（化合物144） ４-エトキシカルボニルフェニルイソシアネートの代わ
りにエチルイソシアネート、メチルアミンの代わりに３
-アミノベンゾフェノンを用いた以外は実施例１と同様
にして標記化合物を得た。1 H-NMR（DMSO-d6中、δ ppm）: 8.00 (1H, d, J = 4.3
Hz), 7.89-7.51 (10H, m), 5.96 (2H, d, J = 7.3 Hz),
3.77 (2H, q, J = 6.8 Hz), 2.58 (2H, m), 2.25-2.23
(1H, m), 2.13 (3H, s), 2.08 (3H, s), 2.01 (3H,
s), 1.83-1.78 (1H,m), 1.46 (3H, s), 1.06 (3H, t, J
= 6.8 Hz) TOF-Mass：583 (M+H)
（３-ベンゾイルフェニル）-３-エチル-５-（６-ヒドロ
キシ-２，５，７，８-テトラメチルクロマン-２-カルボ
キサミド）ウラシル（化合物144） ４-エトキシカルボニルフェニルイソシアネートの代わ
りにエチルイソシアネート、メチルアミンの代わりに３
-アミノベンゾフェノンを用いた以外は実施例１と同様
にして標記化合物を得た。1 H-NMR（DMSO-d6中、δ ppm）: 8.00 (1H, d, J = 4.3
Hz), 7.89-7.51 (10H, m), 5.96 (2H, d, J = 7.3 Hz),
3.77 (2H, q, J = 6.8 Hz), 2.58 (2H, m), 2.25-2.23
(1H, m), 2.13 (3H, s), 2.08 (3H, s), 2.01 (3H,
s), 1.83-1.78 (1H,m), 1.46 (3H, s), 1.06 (3H, t, J
= 6.8 Hz) TOF-Mass：583 (M+H)
【００３９】（実施例１４） （ＲＳ）-６-アミノ-５-
（６-ヒドロキシ-２，５，７，８-テトラメチルクロマ
ン-２-カルボキサミド）-３-メチル-１-（２-トリフル
オロメチルフェニル）ウラシル（化合物146） ４-エトキシカルボニルフェニルイソシアネートの代わ
りに２-トリフルオロメチルフェニルイソシアネートを
用いた以外は実施例１と同様にして標記化合物を得た。1 H-NMR（DMSO-d6中、δ ppm）: 7.99-7.74 (5H, m), 7.
59-7.50 (2H, m), 6.02(2H, d, J = 10 Hz), 3.11 (3H,
s), 2.58 (2H, m), 2.29-2.20 (1H, m), 2.12(3H, s),
2.07 (3H, s), 2.01 (3H, s), 1.86-1.74 (1H, m), 1.
47 (3H, s) TOF-Mass：533 (M+H)
（６-ヒドロキシ-２，５，７，８-テトラメチルクロマ
ン-２-カルボキサミド）-３-メチル-１-（２-トリフル
オロメチルフェニル）ウラシル（化合物146） ４-エトキシカルボニルフェニルイソシアネートの代わ
りに２-トリフルオロメチルフェニルイソシアネートを
用いた以外は実施例１と同様にして標記化合物を得た。1 H-NMR（DMSO-d6中、δ ppm）: 7.99-7.74 (5H, m), 7.
59-7.50 (2H, m), 6.02(2H, d, J = 10 Hz), 3.11 (3H,
s), 2.58 (2H, m), 2.29-2.20 (1H, m), 2.12(3H, s),
2.07 (3H, s), 2.01 (3H, s), 1.86-1.74 (1H, m), 1.
47 (3H, s) TOF-Mass：533 (M+H)
【００４０】（実施例１５） （ＲＳ）-６-アミノ-５-
（６-ヒドロキシ-２，５，７，８-テトラメチルクロマ
ン-２-カルボキサミド）-３-メチル-１-（４-トリフル
オロメチルフェニル）ウラシル（化合物150） ４-エトキシカルボニルフェニルイソシアネートの代わ
りに４-トリフルオロメチルフェニルイソシアネートを
用いた以外は実施例１と同様にして標記化合物を得た。1 H-NMR（DMSO-d6中、δ ppm）: 8.42 (1H, s), 7.87-7.
82 (2H, m), 7.52-7.45(2H, m), 5.16 (2H, s), 3.35
(3H, s), 2.74-2.61 (2H, m), 2.41-2.34 (1H, m), 2.3
0 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.02-1.91
(1H, m), 1.61 (3H, s) TOF-Mass：533 (M+H)
（６-ヒドロキシ-２，５，７，８-テトラメチルクロマ
ン-２-カルボキサミド）-３-メチル-１-（４-トリフル
オロメチルフェニル）ウラシル（化合物150） ４-エトキシカルボニルフェニルイソシアネートの代わ
りに４-トリフルオロメチルフェニルイソシアネートを
用いた以外は実施例１と同様にして標記化合物を得た。1 H-NMR（DMSO-d6中、δ ppm）: 8.42 (1H, s), 7.87-7.
82 (2H, m), 7.52-7.45(2H, m), 5.16 (2H, s), 3.35
(3H, s), 2.74-2.61 (2H, m), 2.41-2.34 (1H, m), 2.3
0 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.02-1.91
(1H, m), 1.61 (3H, s) TOF-Mass：533 (M+H)
【００４１】（実施例１６） （ＲＳ）-６-アミノ-３-
エチル-５-（６-ヒドロキシ-２，５，７，８-テトラメ
チルクロマン-２-カルボキサミド）-１-（４-メタンス
ルホニルフェニル）ウラシル（化合物156） ４-エトキシカルボニルフェニルイソシアネートの代わ
りにエチルイソシアネート、メチルアミンの代わりに４
-メタンスルホニルアニリンを用いた以外は実施例１と
同様にして標記化合物を得た。1 H-NMR（DMSO-d6中、δ ppm）: 8.08 (2H, d, J = 8.6
Hz), 7.98 (1H, s), 7.65 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.51
(1H, s), 5.93 (2H, s), 3.79 (2H, q, J = 6.9Hz), 3.
30 (3H, s), 2.60-2.55 (2H, m), 2.30-2.21 (1H, m),
2.13 (3H, s), 2.07 (3H, s), 2.01 (3H, s), 1.87-1.7
7 (1H, m), 1.47 (3H, s), 1.07 (3H, t,J = 6.9 Hz) TOF-Mass：557 (M+H)
エチル-５-（６-ヒドロキシ-２，５，７，８-テトラメ
チルクロマン-２-カルボキサミド）-１-（４-メタンス
ルホニルフェニル）ウラシル（化合物156） ４-エトキシカルボニルフェニルイソシアネートの代わ
りにエチルイソシアネート、メチルアミンの代わりに４
-メタンスルホニルアニリンを用いた以外は実施例１と
同様にして標記化合物を得た。1 H-NMR（DMSO-d6中、δ ppm）: 8.08 (2H, d, J = 8.6
Hz), 7.98 (1H, s), 7.65 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.51
(1H, s), 5.93 (2H, s), 3.79 (2H, q, J = 6.9Hz), 3.
30 (3H, s), 2.60-2.55 (2H, m), 2.30-2.21 (1H, m),
2.13 (3H, s), 2.07 (3H, s), 2.01 (3H, s), 1.87-1.7
7 (1H, m), 1.47 (3H, s), 1.07 (3H, t,J = 6.9 Hz) TOF-Mass：557 (M+H)
【００４２】（実施例１７） （ＲＳ）-６-アミノ-５-
（６-ヒドロキシ-２，５，７，８-テトラメチルクロマ
ン-２-カルボキサミド）-３-メチル-１-（３-テトラゾ
リルフェニル）ウラシル（化合物158） 実施例４で得た（ＲＳ）-６-アミノ-１-（３-シアノフ
ェニル）-５-（６-ヒドロキシ-２，５，７，８-テトラ
メチルクロマン-２-カルボキサミド）-３-メチルウラシ
ルをナトリウムアジドと加熱することにより標記化合物
を得た。1 H-NMR（DMSO-d6中、δ ppm）: 17.04 (1H, brs), 8.19
(1H, d, J = 8.4 Hz),7.98 (2H, s), 7.79 (1H, t, J
= 8.1 Hz), 7.60-7.51 (1H, m), 5.95 (2H, s),3.14 (3
H, s), 2.58 (2H, m), 2.28-2.24 (1H, m), 2.13 (3H,
s), 2.08 (3H,s), 2.01 (3H, s), 1.84-1.79 (1H, m),
1.48 (3H, s) TOF-Mass：533 (M+H)
（６-ヒドロキシ-２，５，７，８-テトラメチルクロマ
ン-２-カルボキサミド）-３-メチル-１-（３-テトラゾ
リルフェニル）ウラシル（化合物158） 実施例４で得た（ＲＳ）-６-アミノ-１-（３-シアノフ
ェニル）-５-（６-ヒドロキシ-２，５，７，８-テトラ
メチルクロマン-２-カルボキサミド）-３-メチルウラシ
ルをナトリウムアジドと加熱することにより標記化合物
を得た。1 H-NMR（DMSO-d6中、δ ppm）: 17.04 (1H, brs), 8.19
(1H, d, J = 8.4 Hz),7.98 (2H, s), 7.79 (1H, t, J
= 8.1 Hz), 7.60-7.51 (1H, m), 5.95 (2H, s),3.14 (3
H, s), 2.58 (2H, m), 2.28-2.24 (1H, m), 2.13 (3H,
s), 2.08 (3H,s), 2.01 (3H, s), 1.84-1.79 (1H, m),
1.48 (3H, s) TOF-Mass：533 (M+H)
【００４３】（実施例１８） （ＲＳ）-６-アミノ-３-
エチル-５-（６-ヒドロキシ-２，５，７，８-テトラメ
チルクロマン-２-カルボキサミド）-１-（６-クロロ-３
-ピリジル）ウラシル（化合物256） ４-エトキシカルボニルフェニルイソシアネートの代わ
りにエチルイソシアネート、メチルアミンの代わりに５
-アミノ-２-クロロピリジンを用いた以外は実施例１と
同様にして標記化合物を得た。1 H-NMR（DMSO-d6中、δ ppm）: 8.44 (1H, d, J = 2.4
Hz), 7.95-7.91 (1H, m), 7.71 (1H, d, J = 8.1 Hz),
7.52 (1H, s), 6.11 (2H, brs), 3.77 (2H, q, J= 6.9
Hz), 2.58 (2H, m), 2.27-2.22 (1H, m), 2.12 (3H,
s), 2.07 (3H, s),2.01 (3H, s), 1.85-1.80 (1H, m),
1.47 (3H, s), 1.07 (3H, t, J = 6.9 Hz) TOF-Mass：514 (M+H)
エチル-５-（６-ヒドロキシ-２，５，７，８-テトラメ
チルクロマン-２-カルボキサミド）-１-（６-クロロ-３
-ピリジル）ウラシル（化合物256） ４-エトキシカルボニルフェニルイソシアネートの代わ
りにエチルイソシアネート、メチルアミンの代わりに５
-アミノ-２-クロロピリジンを用いた以外は実施例１と
同様にして標記化合物を得た。1 H-NMR（DMSO-d6中、δ ppm）: 8.44 (1H, d, J = 2.4
Hz), 7.95-7.91 (1H, m), 7.71 (1H, d, J = 8.1 Hz),
7.52 (1H, s), 6.11 (2H, brs), 3.77 (2H, q, J= 6.9
Hz), 2.58 (2H, m), 2.27-2.22 (1H, m), 2.12 (3H,
s), 2.07 (3H, s),2.01 (3H, s), 1.85-1.80 (1H, m),
1.47 (3H, s), 1.07 (3H, t, J = 6.9 Hz) TOF-Mass：514 (M+H)
【００４４】（実施例１９） （ＲＳ）-６-アミノ-３-
エチル-５-（６-ヒドロキシ-２，５，７，８-テトラメ
チルクロマン-２-カルボキサミド）-１-（３-ピリジ
ル）ウラシル（化合物197） 実施例１８で得た（ＲＳ）-６-アミノ-３-エチル-５-
（６-ヒドロキシ-２，５，７，８-テトラメチルクロマ
ン-２-カルボキサミド）-１-（６-クロロ-３-ピリジ
ル）ウラシルを接触水素化で還元することにより標記化
合物を得た。1 H-NMR（DMSO-d6中、δ ppm）: 8.70 (1H, d, J = 1.4
Hz), 8.55 (1H, d, J =2.4 Hz), 7.97 (1H, s), 7.84
(1H, d, J = 8.1 Hz), 7.61-7.52 (2H, m), 5.98(2H, b
rs), 3.78 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.15 (3H, s), 2.55
(2H, m), 2.25-2.23 (1H, m), 2.13 (3H, s), 2.07 (3
H, s), 2.01 (3H, s), 1.84-1.79 (1H, m), 1.47 (3H,
s), 1.07 (3H, t, J = 7.0 Hz) TOF-Mass：480 (M+H)
エチル-５-（６-ヒドロキシ-２，５，７，８-テトラメ
チルクロマン-２-カルボキサミド）-１-（３-ピリジ
ル）ウラシル（化合物197） 実施例１８で得た（ＲＳ）-６-アミノ-３-エチル-５-
（６-ヒドロキシ-２，５，７，８-テトラメチルクロマ
ン-２-カルボキサミド）-１-（６-クロロ-３-ピリジ
ル）ウラシルを接触水素化で還元することにより標記化
合物を得た。1 H-NMR（DMSO-d6中、δ ppm）: 8.70 (1H, d, J = 1.4
Hz), 8.55 (1H, d, J =2.4 Hz), 7.97 (1H, s), 7.84
(1H, d, J = 8.1 Hz), 7.61-7.52 (2H, m), 5.98(2H, b
rs), 3.78 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.15 (3H, s), 2.55
(2H, m), 2.25-2.23 (1H, m), 2.13 (3H, s), 2.07 (3
H, s), 2.01 (3H, s), 1.84-1.79 (1H, m), 1.47 (3H,
s), 1.07 (3H, t, J = 7.0 Hz) TOF-Mass：480 (M+H)
【００４５】（実施例２０） （ＲＳ）-６-アミノ-１-
（２，６-ジメトキシ-３-ピリジル）-３-エチル-５-
（６-ヒドロキシ-２，５，７，８-テトラメチルクロマ
ン-２-カルボキサミド）ウラシル（化合物237） ４-エトキシカルボニルフェニルイソシアネートの代わ
りにエチルイソシアネート、メチルアミンの代わりに３
-アミノ-２，６-ジクロロピリジンを用いて実施例１と
同様にして得られる（ＲＳ）-６-アミノ-１-（２，６-
ジクロロ-３-ピリジル）-３-エチル-５-（６-ヒドロキ
シ-２，５，７，８-テトラメチルクロマン-２-カルボキ
サミド）ウラシルをナトリウムメトキシドと反応させる
ことにより標記化合物を得た。1 H-NMR（DMSO-d6中、δ ppm）: 7.98 (1H, s), 7.61 (1
H, d, J = 8.4 Hz), 7.50 (1H, s), 6.50 (1H, d, J =
8.4 Hz), 5.98 (2H, s), 3.92 (3H, s), 3.87 (3H, s),
3.76 (2H, q, J = 6.9 Hz), 2.57 (2H, m), 2.30-2.20
(1H, m), 2.12 (3H, s), 2.07 (3H, s), 2.01 (3H,
s), 1.85-1.75 (1H, m), 1.46 (3H, s), 1.05 (3H, t,
J = 6.9 Hz) TOF-Mass：540 (M+H)
（２，６-ジメトキシ-３-ピリジル）-３-エチル-５-
（６-ヒドロキシ-２，５，７，８-テトラメチルクロマ
ン-２-カルボキサミド）ウラシル（化合物237） ４-エトキシカルボニルフェニルイソシアネートの代わ
りにエチルイソシアネート、メチルアミンの代わりに３
-アミノ-２，６-ジクロロピリジンを用いて実施例１と
同様にして得られる（ＲＳ）-６-アミノ-１-（２，６-
ジクロロ-３-ピリジル）-３-エチル-５-（６-ヒドロキ
シ-２，５，７，８-テトラメチルクロマン-２-カルボキ
サミド）ウラシルをナトリウムメトキシドと反応させる
ことにより標記化合物を得た。1 H-NMR（DMSO-d6中、δ ppm）: 7.98 (1H, s), 7.61 (1
H, d, J = 8.4 Hz), 7.50 (1H, s), 6.50 (1H, d, J =
8.4 Hz), 5.98 (2H, s), 3.92 (3H, s), 3.87 (3H, s),
3.76 (2H, q, J = 6.9 Hz), 2.57 (2H, m), 2.30-2.20
(1H, m), 2.12 (3H, s), 2.07 (3H, s), 2.01 (3H,
s), 1.85-1.75 (1H, m), 1.46 (3H, s), 1.05 (3H, t,
J = 6.9 Hz) TOF-Mass：540 (M+H)
【００４６】（実施例２１） （ＲＳ）-６-アミノ-３-
エチル-５-（６-ヒドロキシ-２，５，７，８-テトラメ
チルクロマン-２-カルボキサミド）-１-（６-メトキシ-
３-ピリジル）ウラシル（化合物264） 実施例１８で得た（ＲＳ）-６-アミノ-３-エチル-５-
（６-ヒドロキシ-２，５，７，８-テトラメチルクロマ
ン-２-カルボキサミド）-１-（６-クロロ-３-ピリジ
ル）ウラシルをナトリウムメトキシドと反応させること
により標記化合物を得た。1 H-NMR（DMSO-d6中、δ ppm）: 8.14 (1H, s), 7.96 (1
H, d, J = 2.4 Hz), 7.69 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.52
(1H, s), 6.97 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.00 (2H,brs),
3.91 (3H, s), 3.76 (2H, q, J = 7.0 Hz), 2.55 (2H,
m), 2.29-2.20 (1H, m), 2.12 (3H, s), 2.07 (3H, s),
2.01 (3H, s), 1.86-1.76 (1H, m), 1.46 (3H, s), 1.
07 (3H, t, J = 7.0 Hz) TOF-Mass：510 (M+H)
エチル-５-（６-ヒドロキシ-２，５，７，８-テトラメ
チルクロマン-２-カルボキサミド）-１-（６-メトキシ-
３-ピリジル）ウラシル（化合物264） 実施例１８で得た（ＲＳ）-６-アミノ-３-エチル-５-
（６-ヒドロキシ-２，５，７，８-テトラメチルクロマ
ン-２-カルボキサミド）-１-（６-クロロ-３-ピリジ
ル）ウラシルをナトリウムメトキシドと反応させること
により標記化合物を得た。1 H-NMR（DMSO-d6中、δ ppm）: 8.14 (1H, s), 7.96 (1
H, d, J = 2.4 Hz), 7.69 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.52
(1H, s), 6.97 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.00 (2H,brs),
3.91 (3H, s), 3.76 (2H, q, J = 7.0 Hz), 2.55 (2H,
m), 2.29-2.20 (1H, m), 2.12 (3H, s), 2.07 (3H, s),
2.01 (3H, s), 1.86-1.76 (1H, m), 1.46 (3H, s), 1.
07 (3H, t, J = 7.0 Hz) TOF-Mass：510 (M+H)
【００４７】（実施例２２） （ＲＳ）-６-アミノ-３-
エチル-５-（６-ヒドロキシ-２，５，７，８-テトラメ
チルクロマン-２-カルボキサミド）-１-（Ｎ-メチル-２
-ピリドン-５-イル）ウラシル（化合物280） ４-エトキシカルボニルフェニルイソシアネートの代わ
りにエチルイソシアネート、メチルアミンの代わりに、
５-ニトロ-２-ピリドンから合成した５-アミノ-Ｎ-メチ
ル-２-ピリドンを用いた以外は実施例１と同様にして標
記化合物を得た。1 H-NMR（DMSO-d6中、δ ppm）: 7.96-7.92 (2H, m), 7.
52 (1H, s), 7.36-7.31(1H, m), 6.45 (1H, d, J = 10.
0 Hz), 6.17 (1H, d, J = 7.6 Hz), 3.78 (2H,q, J =
6.9 Hz), 3.41 (3H, s), 2.57 (2H, m), 2.30-2.20 (1
H, m), 2.12 (3H,s), 2.07 (3H, s), 2.01 (3H, s), 1.
84 (1H, m), 1.46 (3H, s), 1.06 (3H, t, J = 6.9 Hz) TOF-Mass：510 (M+H)
エチル-５-（６-ヒドロキシ-２，５，７，８-テトラメ
チルクロマン-２-カルボキサミド）-１-（Ｎ-メチル-２
-ピリドン-５-イル）ウラシル（化合物280） ４-エトキシカルボニルフェニルイソシアネートの代わ
りにエチルイソシアネート、メチルアミンの代わりに、
５-ニトロ-２-ピリドンから合成した５-アミノ-Ｎ-メチ
ル-２-ピリドンを用いた以外は実施例１と同様にして標
記化合物を得た。1 H-NMR（DMSO-d6中、δ ppm）: 7.96-7.92 (2H, m), 7.
52 (1H, s), 7.36-7.31(1H, m), 6.45 (1H, d, J = 10.
0 Hz), 6.17 (1H, d, J = 7.6 Hz), 3.78 (2H,q, J =
6.9 Hz), 3.41 (3H, s), 2.57 (2H, m), 2.30-2.20 (1
H, m), 2.12 (3H,s), 2.07 (3H, s), 2.01 (3H, s), 1.
84 (1H, m), 1.46 (3H, s), 1.06 (3H, t, J = 6.9 Hz) TOF-Mass：510 (M+H)
【００４８】（実施例２３） （ＲＳ）-６-アミノ-５-
（６-ヒドロキシ-２，５，７，８-テトラメチルクロマ
ン-２-カルボキサミド）-１-（１-ナフチル）ウラシル
（化合物290） ４-エトキシカルボニルフェニルイソシアネートの代わ
りに１-ナフチルイソシアネート、メチルアミンの代わ
りにアンモニア水を用いた以外は実施例１と同様にして
標記化合物を得た。1 H-NMR（DMSO-d6中、δ ppm）: 10.97 (1H, s), 8.13-
7.99 (3H, m), 7.68-7.50(6H, m), 5.80 (1H, d, J =
5.7 Hz), 2.61-2.50 (2H, m), 2.31-2.20 (1H, m), 2.1
3 (3H, s), 2.08 (3H, s), 2.00 (3H, s), 1.86-1.74
(1H, m), 1.46 (3H,s) TOF-Mass：501 (M+H)
（６-ヒドロキシ-２，５，７，８-テトラメチルクロマ
ン-２-カルボキサミド）-１-（１-ナフチル）ウラシル
（化合物290） ４-エトキシカルボニルフェニルイソシアネートの代わ
りに１-ナフチルイソシアネート、メチルアミンの代わ
りにアンモニア水を用いた以外は実施例１と同様にして
標記化合物を得た。1 H-NMR（DMSO-d6中、δ ppm）: 10.97 (1H, s), 8.13-
7.99 (3H, m), 7.68-7.50(6H, m), 5.80 (1H, d, J =
5.7 Hz), 2.61-2.50 (2H, m), 2.31-2.20 (1H, m), 2.1
3 (3H, s), 2.08 (3H, s), 2.00 (3H, s), 1.86-1.74
(1H, m), 1.46 (3H,s) TOF-Mass：501 (M+H)
【００４９】（実施例２４） （ＲＳ）-６-アミノ-５-
（６-ヒドロキシ-２，５，７，８-テトラメチルクロマ
ン-２-カルボキサミド）-３-メチル-１-（１-ナフチ
ル）ウラシル（化合物308） ４-エトキシカルボニルフェニルイソシアネートの代わ
りに１-ナフチルイソシアネートを用いた以外は実施例
１と同様にして標記化合物を得た。1 H-NMR（DMSO-d6中、δ ppm）: 8.52 (1H, s), 7.94-8.
05 (2H, m), 7.71-7.48(5H, m), 5.21 (1H, brs), 3.40
(3H, s), 2.72-2.50 (2H, m), 2.37 (1H, m),2.32 (3
H, s), 2.19 (3H, s), 2.07 (3H, s), 2.00-1.90 (1H,
m), 1.61 (3H, s) TOF-Mass：515 (M+H)
（６-ヒドロキシ-２，５，７，８-テトラメチルクロマ
ン-２-カルボキサミド）-３-メチル-１-（１-ナフチ
ル）ウラシル（化合物308） ４-エトキシカルボニルフェニルイソシアネートの代わ
りに１-ナフチルイソシアネートを用いた以外は実施例
１と同様にして標記化合物を得た。1 H-NMR（DMSO-d6中、δ ppm）: 8.52 (1H, s), 7.94-8.
05 (2H, m), 7.71-7.48(5H, m), 5.21 (1H, brs), 3.40
(3H, s), 2.72-2.50 (2H, m), 2.37 (1H, m),2.32 (3
H, s), 2.19 (3H, s), 2.07 (3H, s), 2.00-1.90 (1H,
m), 1.61 (3H, s) TOF-Mass：515 (M+H)
【００５０】（実施例２５） （ＲＳ）-６-アミノ-５-
（６-ヒドロキシ-２，５，７，８-テトラメチルクロマ
ン-２-カルボキサミド）-３-メチル-１-（３，４-メチ
レンジオキシフェニル）ウラシル（化合物348） ４-エトキシカルボニルフェニルイソシアネートの代わ
りに３，４-メチレンジオキシフェニルイソシアネート
を用いた以外は実施例１と同様にして標記化合物を得
た。1 H-NMR（DMSO-d6中、δ ppm）: 7.93 (1H, s), 7.52 (1
H, s), 7.05-7.01 (1H,m), 6.96 (1H, m), 6.80-6.77
(1H, m), 6.13 (2H, s), 3.10 (3H, s), 2.57-2.50 (2
H, m), 2.29-2.20 (1H, m), 2.12 (3H, s), 2.07 (3H,
s), 2.01 (3H, s),1.85-1.75 (1H, m), 1.46 (3H, s) TOF-Mass：509 (M+H)
（６-ヒドロキシ-２，５，７，８-テトラメチルクロマ
ン-２-カルボキサミド）-３-メチル-１-（３，４-メチ
レンジオキシフェニル）ウラシル（化合物348） ４-エトキシカルボニルフェニルイソシアネートの代わ
りに３，４-メチレンジオキシフェニルイソシアネート
を用いた以外は実施例１と同様にして標記化合物を得
た。1 H-NMR（DMSO-d6中、δ ppm）: 7.93 (1H, s), 7.52 (1
H, s), 7.05-7.01 (1H,m), 6.96 (1H, m), 6.80-6.77
(1H, m), 6.13 (2H, s), 3.10 (3H, s), 2.57-2.50 (2
H, m), 2.29-2.20 (1H, m), 2.12 (3H, s), 2.07 (3H,
s), 2.01 (3H, s),1.85-1.75 (1H, m), 1.46 (3H, s) TOF-Mass：509 (M+H)
【００５１】（実施例２６） （ＲＳ）-６-アミノ-５-
（６-ヒドロキシ-２，５，７，８-テトラメチルクロマ
ン-２-カルボキサミド）-３-メチル-１-（２-ナフチ
ル）ウラシル（化合物362） ４-エトキシカルボニルフェニルイソシアネートの代わ
りに２-ナフチルイソシアネートを用いた以外は実施例
１と同様にして標記化合物を得た。1 H-NMR（DMSO-d6中、δ ppm）: 8.10-7.97 (5H, m), 7.
67-7.58 (2H, m), 7.51(1H, s), 7.42-7.39 (1H, m),
5.91 (1H, brs), 3.14 (3H, s), 2.55 (2H, m),2.31-2.
21 (1H, m), 2.13 (3H, s), 2.08 (3H, s), 2.01 (3H,
s), 1.86-1.79 (1H, m), 1.47 (3H, s) TOF-Mass：515 (M+H)
（６-ヒドロキシ-２，５，７，８-テトラメチルクロマ
ン-２-カルボキサミド）-３-メチル-１-（２-ナフチ
ル）ウラシル（化合物362） ４-エトキシカルボニルフェニルイソシアネートの代わ
りに２-ナフチルイソシアネートを用いた以外は実施例
１と同様にして標記化合物を得た。1 H-NMR（DMSO-d6中、δ ppm）: 8.10-7.97 (5H, m), 7.
67-7.58 (2H, m), 7.51(1H, s), 7.42-7.39 (1H, m),
5.91 (1H, brs), 3.14 (3H, s), 2.55 (2H, m),2.31-2.
21 (1H, m), 2.13 (3H, s), 2.08 (3H, s), 2.01 (3H,
s), 1.86-1.79 (1H, m), 1.47 (3H, s) TOF-Mass：515 (M+H)
【００５２】（実施例２７） （ＲＳ）-６-アミノ-３-
エチル-５-（６-ヒドロキシ-２，５，７，８-テトラメ
チルクロマン-２-カルボキサミド）-１-（５，６，７，
８-テトラヒドロ-１-ナフチル）ウラシル（化合物370） ４-エトキシカルボニルフェニルイソシアネートの代わ
りにエチルイソシアネート、メチルアミンの代わりに
５，６，７，８-テトラヒドロ-１-ナフチルアミンを用
いた以外は実施例１と同様にして標記化合物を得た。1 H-NMR（DMSO-d6中、δ ppm）: 8.04 (1H, d, J = 5.7
Hz), 7.50 (1H, s), 7.30-7.22 (2H, m), 7.09-7.04 (1
H, m), 5.67 (2H, s), 3.79 (2H, q, J = 6.9 Hz), 2.8
0 (2H, m), 2.58 (2H, m), 2.38-2.23 (3H, m), 2.12
(3H, s), 2.08 (3H, s), 2.01 (3H, s), 1.72-1.70 (5
H, m), 1.46 (3H, s), 1.07 (3H, t, J = 6.9 Hz) TOF-Mass：533 (M+H)
エチル-５-（６-ヒドロキシ-２，５，７，８-テトラメ
チルクロマン-２-カルボキサミド）-１-（５，６，７，
８-テトラヒドロ-１-ナフチル）ウラシル（化合物370） ４-エトキシカルボニルフェニルイソシアネートの代わ
りにエチルイソシアネート、メチルアミンの代わりに
５，６，７，８-テトラヒドロ-１-ナフチルアミンを用
いた以外は実施例１と同様にして標記化合物を得た。1 H-NMR（DMSO-d6中、δ ppm）: 8.04 (1H, d, J = 5.7
Hz), 7.50 (1H, s), 7.30-7.22 (2H, m), 7.09-7.04 (1
H, m), 5.67 (2H, s), 3.79 (2H, q, J = 6.9 Hz), 2.8
0 (2H, m), 2.58 (2H, m), 2.38-2.23 (3H, m), 2.12
(3H, s), 2.08 (3H, s), 2.01 (3H, s), 1.72-1.70 (5
H, m), 1.46 (3H, s), 1.07 (3H, t, J = 6.9 Hz) TOF-Mass：533 (M+H)
【００５３】（実施例２８） （ＲＳ）-６-アミノ-３-
エチル-５-（６-ヒドロキシ-２，５，７，８-テトラメ
チルクロマン-２-カルボキサミド）-１-（５-インダニ
ル）ウラシル（化合物380） ４-エトキシカルボニルフェニルイソシアネートの代わ
りにエチルイソシアネート、メチルアミンの代わりに５
-アミノインダンを用いた以外は実施例１と同様にして
標記化合物を得た。1 H-NMR（DMSO-d6中、δ ppm）: 7.99 (1H, s), 7.51 (1
H, s), 7.37 (1H, d, J= 8.1 Hz), 7.16 (1H, s), 7.04
(1H, d, J = 8.1 Hz), 5.68 (2H, s), 3.89 (2H, q, J
= 6.8 Hz), 2.96-2.88 (4H, m), 2.56-2.51 (2H, m),
2.27-2.22 (1H,m), 2.12 (3H, s), 2.07 (3H, s), 2.00
(3H, s), 1.83-1.78 (1H, m), 1.46 (3H, s), 1.06 (3
H, t, J = 6.8 Hz) TOF-Mass：519 (M+H)
エチル-５-（６-ヒドロキシ-２，５，７，８-テトラメ
チルクロマン-２-カルボキサミド）-１-（５-インダニ
ル）ウラシル（化合物380） ４-エトキシカルボニルフェニルイソシアネートの代わ
りにエチルイソシアネート、メチルアミンの代わりに５
-アミノインダンを用いた以外は実施例１と同様にして
標記化合物を得た。1 H-NMR（DMSO-d6中、δ ppm）: 7.99 (1H, s), 7.51 (1
H, s), 7.37 (1H, d, J= 8.1 Hz), 7.16 (1H, s), 7.04
(1H, d, J = 8.1 Hz), 5.68 (2H, s), 3.89 (2H, q, J
= 6.8 Hz), 2.96-2.88 (4H, m), 2.56-2.51 (2H, m),
2.27-2.22 (1H,m), 2.12 (3H, s), 2.07 (3H, s), 2.00
(3H, s), 1.83-1.78 (1H, m), 1.46 (3H, s), 1.06 (3
H, t, J = 6.8 Hz) TOF-Mass：519 (M+H)
【００５４】（実施例２９） （ＲＳ）-６-アミノ-１-
（６-ベンゾチアゾリル）-３-エチル-５-（６-ヒドロキ
シ-２，５，７，８-テトラメチルクロマン-２-カルボキ
サミド）ウラシル（化合物388） ４-エトキシカルボニルフェニルイソシアネートの代わ
りにエチルイソシアネート、メチルアミンの代わりに６
-アミノベンゾチアゾールを用いた以外は実施例１と同
様にして標記化合物を得た。1 H-NMR（DMSO-d6中、δ ppm）: 9.53 (1H, s), 8.25-8.
19 (2H, m), 7.99 (1H,m), 7.50 (1H, m), 7.46 (1H,
s), 5.89 (2H, s), 3.89 (2H, q, J = 6.9 Hz),2.57 (2
H, m), 2.28-2.23 (1H, m), 2.13 (3H, s), 2.07 (3H,
s), 2.01 (3H, s), 1.84-1.79 (1H, m), 1.47 (3H, s),
1.08 (3H, t, J = 6.9 Hz) TOF-Mass：536 (M+H)
（６-ベンゾチアゾリル）-３-エチル-５-（６-ヒドロキ
シ-２，５，７，８-テトラメチルクロマン-２-カルボキ
サミド）ウラシル（化合物388） ４-エトキシカルボニルフェニルイソシアネートの代わ
りにエチルイソシアネート、メチルアミンの代わりに６
-アミノベンゾチアゾールを用いた以外は実施例１と同
様にして標記化合物を得た。1 H-NMR（DMSO-d6中、δ ppm）: 9.53 (1H, s), 8.25-8.
19 (2H, m), 7.99 (1H,m), 7.50 (1H, m), 7.46 (1H,
s), 5.89 (2H, s), 3.89 (2H, q, J = 6.9 Hz),2.57 (2
H, m), 2.28-2.23 (1H, m), 2.13 (3H, s), 2.07 (3H,
s), 2.01 (3H, s), 1.84-1.79 (1H, m), 1.47 (3H, s),
1.08 (3H, t, J = 6.9 Hz) TOF-Mass：536 (M+H)
【００５５】（実施例３０） （ＲＳ）-６-アミノ-３-
エチル-５-（６-ヒドロキシ-２，５，７，８-テトラメ
チルクロマン-２-カルボキサミド）-１-（１-オキソ-２
-オキサインダン-５-イル）ウラシル（化合物392） ４-エトキシカルボニルフェニルイソシアネートの代わ
りにエチルイソシアネート、メチルアミンの代わりに、
１-オキソ-５-ニトロ-２-オキサインダンを接触還元し
て得られた５-アミノ-１-オキソ-２-オキサインダンを
用いた以外は実施例１と同様にして標記化合物を得た。1 H-NMR（DMSO-d6中、δ ppm）: 7.97 (1H, d, J = 5.9H
z), 7.89-7.83 (2H, m),7.75-7.72 (1H, m), 7.52 (1H,
s), 5.92 (2H, d, J = 7.3 Hz), 5.51 (2H, ABq), 3.7
8 (2H, q, J = 7.0 Hz), 2.58-2.50 (2H, m), 2.30-2.2
1 (1H, m), 2.13(3H, s), 2.07 (3H, s), 2.01 (3H,
s), 1.89-1.77 (1H, m), 1.47 (3H, s), 1.08 (3H, t,
J = 7.0 Hz) TOF-Mass：535 (M+H)
エチル-５-（６-ヒドロキシ-２，５，７，８-テトラメ
チルクロマン-２-カルボキサミド）-１-（１-オキソ-２
-オキサインダン-５-イル）ウラシル（化合物392） ４-エトキシカルボニルフェニルイソシアネートの代わ
りにエチルイソシアネート、メチルアミンの代わりに、
１-オキソ-５-ニトロ-２-オキサインダンを接触還元し
て得られた５-アミノ-１-オキソ-２-オキサインダンを
用いた以外は実施例１と同様にして標記化合物を得た。1 H-NMR（DMSO-d6中、δ ppm）: 7.97 (1H, d, J = 5.9H
z), 7.89-7.83 (2H, m),7.75-7.72 (1H, m), 7.52 (1H,
s), 5.92 (2H, d, J = 7.3 Hz), 5.51 (2H, ABq), 3.7
8 (2H, q, J = 7.0 Hz), 2.58-2.50 (2H, m), 2.30-2.2
1 (1H, m), 2.13(3H, s), 2.07 (3H, s), 2.01 (3H,
s), 1.89-1.77 (1H, m), 1.47 (3H, s), 1.08 (3H, t,
J = 7.0 Hz) TOF-Mass：535 (M+H)
【００５６】（実施例３１） （ＲＳ）-６-アミノ-１-
（３-ベンジルオキシフェニル）-５-（６-ヒドロキシ-
２，５，７，８-テトラメチルクロマン-２-カルボキサ
ミド）-３-メチルウラシル（化合物428） ４-エトキシカルボニルフェニルイソシアネートの代わ
りに、３-ベンジルオキシ安息香酸とジフェニルホスフ
ォリルアジドとの反応で得られた３-ベンジルオキシフ
ェニルイソシアネートを用いた以外は実施例１と同様に
して標記化合物を得た。1 H-NMR（DMSO-d6中、δ ppm）: 8.40 (1H, s), 7.47-7.
37 (6H, m), 7.15-7.11(2H, m), 6.96-6.87 (2H, m),
5.20 (2H, s), 5.06 (2H, s), 3.35 (3H, s), 2.65-2.6
1 (2H, m), 2.34 (1H, m), 2.30 (3H, s), 2.19 (3H,
s), 2.09 (3H, s),2.01-1.93 (1H, m), 1.61 (3H, s) TOF-Mass：571 (M+H)
（３-ベンジルオキシフェニル）-５-（６-ヒドロキシ-
２，５，７，８-テトラメチルクロマン-２-カルボキサ
ミド）-３-メチルウラシル（化合物428） ４-エトキシカルボニルフェニルイソシアネートの代わ
りに、３-ベンジルオキシ安息香酸とジフェニルホスフ
ォリルアジドとの反応で得られた３-ベンジルオキシフ
ェニルイソシアネートを用いた以外は実施例１と同様に
して標記化合物を得た。1 H-NMR（DMSO-d6中、δ ppm）: 8.40 (1H, s), 7.47-7.
37 (6H, m), 7.15-7.11(2H, m), 6.96-6.87 (2H, m),
5.20 (2H, s), 5.06 (2H, s), 3.35 (3H, s), 2.65-2.6
1 (2H, m), 2.34 (1H, m), 2.30 (3H, s), 2.19 (3H,
s), 2.09 (3H, s),2.01-1.93 (1H, m), 1.61 (3H, s) TOF-Mass：571 (M+H)
【００５７】（実施例３２） （ＲＳ）-６-アミノ-１-
（３-ｔ-ブトキシカルボニルアミノフェニル）-５-（６
-ヒドロキシ-２，５，７，８-テトラメチルクロマン-２
-カルボキサミド）-３-メチルウラシル（化合物468） ４-エトキシカルボニルフェニルイソシアネートの代わ
りに３-ニトロフェニルイソシアネートを用いて実施例
１の前半工程と同様にして得られた６-アミノ-３-メチ
ル-１-（３-ニトロフェニル）ウラシルを接触還元後Boc
化して得られた６-アミノ-１-（３-ｔ-ブトキシカルボ
ニルアミノフェニル）-３-メチルウラシルを用いて実施
例１の後半工程と同様にして標記化合物を得た。1 H-NMR（DMSO-d6中、δ ppm）: 9.66 (1H, s), 7.97 (1
H, s), 7.52-7.38 (4H,m), 6.91 (1H, d, J = 7.8 Hz),
5.74 (2H, s), 3.15 (3H, s), 2.64-2.59 (2H,m), 2.4
0-2.34 (1H, m), 2.30 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.08
(3H, s), 1.98-1.93 (1H, m), 1.50 (9H, s), 1.47 (3
H, s) TOF-Mass：580 (M+H)
（３-ｔ-ブトキシカルボニルアミノフェニル）-５-（６
-ヒドロキシ-２，５，７，８-テトラメチルクロマン-２
-カルボキサミド）-３-メチルウラシル（化合物468） ４-エトキシカルボニルフェニルイソシアネートの代わ
りに３-ニトロフェニルイソシアネートを用いて実施例
１の前半工程と同様にして得られた６-アミノ-３-メチ
ル-１-（３-ニトロフェニル）ウラシルを接触還元後Boc
化して得られた６-アミノ-１-（３-ｔ-ブトキシカルボ
ニルアミノフェニル）-３-メチルウラシルを用いて実施
例１の後半工程と同様にして標記化合物を得た。1 H-NMR（DMSO-d6中、δ ppm）: 9.66 (1H, s), 7.97 (1
H, s), 7.52-7.38 (4H,m), 6.91 (1H, d, J = 7.8 Hz),
5.74 (2H, s), 3.15 (3H, s), 2.64-2.59 (2H,m), 2.4
0-2.34 (1H, m), 2.30 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.08
(3H, s), 1.98-1.93 (1H, m), 1.50 (9H, s), 1.47 (3
H, s) TOF-Mass：580 (M+H)
【００５８】（実施例３３） （ＲＳ）-６-アミノ-１-
（３-ビフェニリル）-３-エチル-５-（６-ヒドロキシ-
２，５，７，８-テトラメチルクロマン-２-カルボキサ
ミド）ウラシル（化合物484） ４-エトキシカルボニルフェニルイソシアネートの代わ
りにエチルイソシアネート、メチルアミンの代わりに３
-アミノビフェニルを用いた以外は実施例１と同様にし
て標記化合物を得た。1 H-NMR（DMSO-d6中、δ ppm）: 8.01 (1H, s), 7.85 (1
H, d, J = 8.4 Hz), 7.75-7.61 (4H, m), 7.51-7.31 (5
H, m), 5.83 (2H, s), 3.79 (2H, q, J = 6.9 Hz), 2.5
8-2.50 (2H, m), 2.28-2.23 (1H, m), 2.13 (3H, s),
2.08 (3H, s), 2.01 (3H, s), 1.84-1.79 (1H, m), 1.4
7 (3H, s), 1.08 (3H, t, J = 6.9 Hz) TOF-Mass：555 (M+H)
（３-ビフェニリル）-３-エチル-５-（６-ヒドロキシ-
２，５，７，８-テトラメチルクロマン-２-カルボキサ
ミド）ウラシル（化合物484） ４-エトキシカルボニルフェニルイソシアネートの代わ
りにエチルイソシアネート、メチルアミンの代わりに３
-アミノビフェニルを用いた以外は実施例１と同様にし
て標記化合物を得た。1 H-NMR（DMSO-d6中、δ ppm）: 8.01 (1H, s), 7.85 (1
H, d, J = 8.4 Hz), 7.75-7.61 (4H, m), 7.51-7.31 (5
H, m), 5.83 (2H, s), 3.79 (2H, q, J = 6.9 Hz), 2.5
8-2.50 (2H, m), 2.28-2.23 (1H, m), 2.13 (3H, s),
2.08 (3H, s), 2.01 (3H, s), 1.84-1.79 (1H, m), 1.4
7 (3H, s), 1.08 (3H, t, J = 6.9 Hz) TOF-Mass：555 (M+H)
【００５９】（実施例３４） （ＲＳ）-６-アミノ-３-
エチル-５-（６-ヒドロキシ-２，５，７，８-テトラメ
チルクロマン-２-カルボキサミド）-１-（３-フェノキ
シフェニル）ウラシル（化合物496） ４-エトキシカルボニルフェニルイソシアネートの代わ
りにエチルイソシアネート、メチルアミンの代わりに３
-フェノキシアニリンを用いた以外は実施例１と同様に
して標記化合物を得た。1 H-NMR（DMSO-d6中、δ ppm）: 7.98 (1H, d, J = 5.1
Hz), 7.58-7.51 (2H, m), 7.44-7.39 (2H, m), 7.22-7.
09 (5H, m), 7.00 (1H, m), 5.87 (2H, s), 3.76(2H,
q, J = 6.9 Hz), 2.58 (2H, m), 2.29-2.20 (1H, m),
2.12 (3H, s), 2.07 (3H, s), 2.01 (3H, s), 1.86-1.7
6 (1H, m), 1.46 (3H, s), 1.05 (3H, t, J= 6.9 Hz) TOF-Mass：571 (M+H)
エチル-５-（６-ヒドロキシ-２，５，７，８-テトラメ
チルクロマン-２-カルボキサミド）-１-（３-フェノキ
シフェニル）ウラシル（化合物496） ４-エトキシカルボニルフェニルイソシアネートの代わ
りにエチルイソシアネート、メチルアミンの代わりに３
-フェノキシアニリンを用いた以外は実施例１と同様に
して標記化合物を得た。1 H-NMR（DMSO-d6中、δ ppm）: 7.98 (1H, d, J = 5.1
Hz), 7.58-7.51 (2H, m), 7.44-7.39 (2H, m), 7.22-7.
09 (5H, m), 7.00 (1H, m), 5.87 (2H, s), 3.76(2H,
q, J = 6.9 Hz), 2.58 (2H, m), 2.29-2.20 (1H, m),
2.12 (3H, s), 2.07 (3H, s), 2.01 (3H, s), 1.86-1.7
6 (1H, m), 1.46 (3H, s), 1.05 (3H, t, J= 6.9 Hz) TOF-Mass：571 (M+H)
【００６０】（実施例３５） （ＲＳ）-６-アミノ-１-
（３-ベンジルフェニル）-３-エチル-５-（６-ヒドロキ
シ-２，５，７，８-テトラメチルクロマン-２-カルボキ
サミド）ウラシル（化合物504） ４-エトキシカルボニルフェニルイソシアネートの代わ
りにエチルイソシアネート、メチルアミンの代わりに３
-ベンジルアニリンを用いた以外は実施例１と同様にし
て標記化合物を得た。1 H-NMR（DMSO-d6中、δ ppm）: 8.00 (1H, s), 7.51-7.
11 (12H, m), 5.69 (2H,s), 4.01 (2H, s), 3.77 (2H,
q, J = 6.9 Hz), 2.58 (2H, m), 2.29-2.22 (1H, m),
2.12 (3H, s), 2.07 (3H, s), 2.01 (3H, s), 1.83-1.7
6 (1H, m), 1.46(3H, s), 1.06 (3H, t, J = 6.9 Hz) TOF-Mass：569 (M+H)
（３-ベンジルフェニル）-３-エチル-５-（６-ヒドロキ
シ-２，５，７，８-テトラメチルクロマン-２-カルボキ
サミド）ウラシル（化合物504） ４-エトキシカルボニルフェニルイソシアネートの代わ
りにエチルイソシアネート、メチルアミンの代わりに３
-ベンジルアニリンを用いた以外は実施例１と同様にし
て標記化合物を得た。1 H-NMR（DMSO-d6中、δ ppm）: 8.00 (1H, s), 7.51-7.
11 (12H, m), 5.69 (2H,s), 4.01 (2H, s), 3.77 (2H,
q, J = 6.9 Hz), 2.58 (2H, m), 2.29-2.22 (1H, m),
2.12 (3H, s), 2.07 (3H, s), 2.01 (3H, s), 1.83-1.7
6 (1H, m), 1.46(3H, s), 1.06 (3H, t, J = 6.9 Hz) TOF-Mass：569 (M+H)
【００６１】（実施例３６） （ＲＳ）-６-アミノ-３-
エチル-５-（６-ヒドロキシ-２，５，７，８-テトラメ
チルクロマン-２-カルボキサミド）-１-（４-モルホリ
ノフェニル）ウラシル（化合物508） ４-エトキシカルボニルフェニルイソシアネートの代わ
りにエチルイソシアネート、メチルアミンの代わりに４
-モルホリノアニリンを用いた以外は実施例１と同様に
して標記化合物を得た。1 H-NMR（DMSO-d6中、δ ppm）: 7.99 (1H, s), 7.51 (1
H, s), 7.14 (2H d, J =8.1 Hz), 7.05 (2H, d, J = 8.
1 Hz), 5.67 (2H, s), 3.74 (6H, m), 3.20 (4H, m),
2.56 (2H, m), 2.29-2.22 (1H, m), 2.12 (3H, s), 2.0
7 (3H, s), 2.01(3H, s), 1.86-1.75 (1H, m), 1.46 (3
H, s), 1.06 (3H, t, J = 7.0 Hz) TOF-Mass：564 (M+H)
エチル-５-（６-ヒドロキシ-２，５，７，８-テトラメ
チルクロマン-２-カルボキサミド）-１-（４-モルホリ
ノフェニル）ウラシル（化合物508） ４-エトキシカルボニルフェニルイソシアネートの代わ
りにエチルイソシアネート、メチルアミンの代わりに４
-モルホリノアニリンを用いた以外は実施例１と同様に
して標記化合物を得た。1 H-NMR（DMSO-d6中、δ ppm）: 7.99 (1H, s), 7.51 (1
H, s), 7.14 (2H d, J =8.1 Hz), 7.05 (2H, d, J = 8.
1 Hz), 5.67 (2H, s), 3.74 (6H, m), 3.20 (4H, m),
2.56 (2H, m), 2.29-2.22 (1H, m), 2.12 (3H, s), 2.0
7 (3H, s), 2.01(3H, s), 1.86-1.75 (1H, m), 1.46 (3
H, s), 1.06 (3H, t, J = 7.0 Hz) TOF-Mass：564 (M+H)
【００６２】（評価例１） 塩化ピクリル誘発皮膚炎抑
制作用 本発明のクロマン誘導体の炎症抑制作用を検証するた
め、典型的なIV型アレルギー性炎症のモデルである塩化
ピクリル誘発皮膚炎に対する効果をAshersonらの方法
（Immunology, 15, 405 (1968)）を用いて評価した。IC
R系雄性マウスの腹部皮膚に７％（w/v）の塩化ピクリル
／アセトン溶液0.1 mlを塗布し、感作を誘導した。感作
７日目に１％（w/v）の塩化ピクリル／アセトン溶液0.0
2 mlを耳介に塗布してアレルギー反応を惹起し、直後に
アセトン（対照）又は0.25％（w/v）の被験化合物／ア
セトン溶液0.04 mlを耳介に塗布した。惹起２４時間後
に耳介厚を測定し、惹起前の耳介厚との差を指標とし、
被験化合物の皮膚炎抑制効果を評価した。比較例として
特許第3093170号明細書記載の実施例１の化合物（下記
構造）2.5％（w/v）／アセトン溶液0.04 mlを耳介に塗
布した際の耳介厚との比較を行った。
制作用 本発明のクロマン誘導体の炎症抑制作用を検証するた
め、典型的なIV型アレルギー性炎症のモデルである塩化
ピクリル誘発皮膚炎に対する効果をAshersonらの方法
（Immunology, 15, 405 (1968)）を用いて評価した。IC
R系雄性マウスの腹部皮膚に７％（w/v）の塩化ピクリル
／アセトン溶液0.1 mlを塗布し、感作を誘導した。感作
７日目に１％（w/v）の塩化ピクリル／アセトン溶液0.0
2 mlを耳介に塗布してアレルギー反応を惹起し、直後に
アセトン（対照）又は0.25％（w/v）の被験化合物／ア
セトン溶液0.04 mlを耳介に塗布した。惹起２４時間後
に耳介厚を測定し、惹起前の耳介厚との差を指標とし、
被験化合物の皮膚炎抑制効果を評価した。比較例として
特許第3093170号明細書記載の実施例１の化合物（下記
構造）2.5％（w/v）／アセトン溶液0.04 mlを耳介に塗
布した際の耳介厚との比較を行った。
【００６３】
【化３】
【００６４】各群における惹起前後の耳介圧の差から、
１０倍量の比較化合物を投与した群における耳介の腫脹
抑制に対する相対的な薬効強度を下記の式から求めた。
１０倍量の比較化合物を投与した群における耳介の腫脹
抑制に対する相対的な薬効強度を下記の式から求めた。
【００６５】
【数１】
【００６６】その結果、表２に示す通り、本発明のクロ
マン誘導体の薬効強度は１以上であった。このことは、
本発明のクロマン誘導体が比較例に示す化合物を１０倍
量塗布した場合と比較して同等以上の腫脹抑制効果を有
することを示す。よって、本発明のクロマン誘導体は、
IV型アレルギー性炎症に対して比較例の化合物よりも優
れた抗炎症効果を有することが示された。
マン誘導体の薬効強度は１以上であった。このことは、
本発明のクロマン誘導体が比較例に示す化合物を１０倍
量塗布した場合と比較して同等以上の腫脹抑制効果を有
することを示す。よって、本発明のクロマン誘導体は、
IV型アレルギー性炎症に対して比較例の化合物よりも優
れた抗炎症効果を有することが示された。
【００６７】
【表２】
【００６８】（製剤例１） 水溶性軟膏剤
常法により次の組成からなる水溶性軟膏剤を作成した。
成 分 軟膏2 g当たりの含有量
化合物308 40 mg
ポリエチレングリコール400 1372 mg
ポリエチレングリコール4000 588 mg
【００６９】（製剤例２） 内服用錠剤
常法により次の組成からなる内服用錠剤を作成した。
成 分 １錠当たりの含有量
化合物308 100 mg
乳糖 353 mg
カルボキシメチルセルロースカルシウム 30 mg
ヒドロキシプロピルセルロース 7 mg
ステアリン酸マグネシウム 5 mg
結晶セルロース 5 mg
【００７０】
【発明の効果】本発明のクロマン誘導体は、アレルギー
性炎症、特にはIV型アレルギー性炎症に対して、際立っ
た炎症抑制作用を有する。本発明のクロマン誘導体は、
IV型アレルギー性炎症を効果的に抑制するので、アレル
ギー性疾患、特にはIV型アレルギー性疾患の治療薬とし
て有用である。加えて、外用剤として投与した際、皮膚
から吸収されるので、例えば、アトピー性皮膚炎、接触
性皮膚炎、乾癬等の皮膚疾患の治療に有用である。ま
た、該クロマン誘導体は非ステロイド物質であるのでス
テロイド様の副作用を示さない利点を有する。
性炎症、特にはIV型アレルギー性炎症に対して、際立っ
た炎症抑制作用を有する。本発明のクロマン誘導体は、
IV型アレルギー性炎症を効果的に抑制するので、アレル
ギー性疾患、特にはIV型アレルギー性疾患の治療薬とし
て有用である。加えて、外用剤として投与した際、皮膚
から吸収されるので、例えば、アトピー性皮膚炎、接触
性皮膚炎、乾癬等の皮膚疾患の治療に有用である。ま
た、該クロマン誘導体は非ステロイド物質であるのでス
テロイド様の副作用を示さない利点を有する。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｐ 37/06 Ａ６１Ｐ 37/06
37/08 37/08
Ｃ０７Ｄ 405/14 Ｃ０７Ｄ 405/14
407/14 407/14
417/14 417/14
Ｆターム(参考） 4C063 AA01 AA03 BB02 BB09 CC79
CC81 DD12 DD29 EE01
4C086 AA01 AA02 AA03 BC43 BC62
BC73 BC84 GA02 GA07 GA08
GA10 GA12 MA01 MA04 NA14
ZA59 ZA89 ZB08 ZB13
Claims (10)
- 【請求項１】 一般式（I）： 【化１】 （式中、R1は水素原子、炭素数1〜4のアルキル基及び炭
素数7〜10のアラルキル基から選ばれる基を示し、R2、R
3、R4及びR5はそれぞれ水素原子又は炭素数1〜4のアル
キル基を示し、Xは水素原子、炭素数1〜4のアルキル
基、炭素数7〜10のアラルキル基、炭素数１〜18のアシ
ル基及び炭素数2〜19のアルコキシカルボニル基から選
ばれる基を示し、YはCO、CS及びCH2から選ばれる基を示
し、Arは電子吸引性の置換基で置換されたフェニル基、
置換又は無置換のヘテロアリール基、置換又は無置換の
多環性芳香族基、及び水素以外の原子を合計６個以上有
する置換基で置換されたフェニル基から選ばれる基を示
す。）で示されるクロマン誘導体又はそれらの薬学的に
許容される塩。 - 【請求項２】 一般式（I）において、Arが電子吸引性
の置換基で置換されたフェニル基、又は置換又は無置換
のヘテロアリール基である請求項１記載のクロマン誘導
体又はそれらの薬学的に許容される塩。 - 【請求項３】 一般式（I）において、Arが置換又は無
置換の多環性芳香族基、又は水素以外の原子を合計６個
以上有する置換基で置換されたフェニル基である請求項
１記載のクロマン誘導体又はそれらの薬学的に許容され
る塩。 - 【請求項４】 一般式（I）において、Arが電子吸引性
の置換基で置換されたフェニル基である請求項１記載の
クロマン誘導体又はそれらの薬学的に許容される塩。 - 【請求項５】 一般式（I）において、Arが置換又は無
置換のヘテロアリール基である請求項１記載のクロマン
誘導体又はそれらの薬学的に許容される塩。 - 【請求項６】 一般式（I）において、Arが置換又は無
置換の多環性芳香族基である請求項１記載のクロマン誘
導体又はそれらの薬学的に許容される塩。 - 【請求項７】 一般式（I）において、Arが水素以外の
原子を合計６個以上有する置換基で置換されたフェニル
基である請求項１記載のクロマン誘導体又はそれらの薬
学的に許容される塩。 - 【請求項８】 一般式（I）において、R2、R3、R4及びR
5がそれぞれメチル基である請求項１〜７のいずれか１
項に記載のクロマン誘導体又はそれらの薬学的に許容さ
れる塩。 - 【請求項９】 一般式（I）において、Xが水素原子であ
る請求項１〜８のいずれか１項に記載のクロマン誘導体
又はそれらの薬学的に許容される塩。 - 【請求項１０】 請求項１〜９のいずれか１項に記載の
クロマン誘導体又はそれらの薬学的に許容される塩を有
効成分として含有するアレルギー性疾患治療薬。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2002014450A JP2003212872A (ja) | 2002-01-23 | 2002-01-23 | 新規クロマン誘導体及びその医薬用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2002014450A JP2003212872A (ja) | 2002-01-23 | 2002-01-23 | 新規クロマン誘導体及びその医薬用途 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2003212872A true JP2003212872A (ja) | 2003-07-30 |
Family
ID=27651125
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2002014450A Pending JP2003212872A (ja) | 2002-01-23 | 2002-01-23 | 新規クロマン誘導体及びその医薬用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2003212872A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005007163A1 (ja) * | 2003-07-17 | 2005-01-27 | Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. | クロマン化合物を有効成分とする抗掻痒薬 |
| US7297704B2 (en) | 2005-02-17 | 2007-11-20 | Wyeth | Cycloalkyfused indole, benzothiophene, benzofuran and idene derivatives |
| JP2015522067A (ja) * | 2012-07-12 | 2015-08-03 | コンドリオン アイピー ビー．ブイ．Ｋｈｏｎｄｒｉｏｎ Ｉｐ Ｂ．Ｖ． | ミトコンドリア病を治療するためのクロマニル誘導体 |
-
2002
- 2002-01-23 JP JP2002014450A patent/JP2003212872A/ja active Pending
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005007163A1 (ja) * | 2003-07-17 | 2005-01-27 | Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. | クロマン化合物を有効成分とする抗掻痒薬 |
| US7297704B2 (en) | 2005-02-17 | 2007-11-20 | Wyeth | Cycloalkyfused indole, benzothiophene, benzofuran and idene derivatives |
| JP2015522067A (ja) * | 2012-07-12 | 2015-08-03 | コンドリオン アイピー ビー．ブイ．Ｋｈｏｎｄｒｉｏｎ Ｉｐ Ｂ．Ｖ． | ミトコンドリア病を治療するためのクロマニル誘導体 |
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