WO2007139230A1 - ７員環化合物並びにその製造法および医薬用途 - Google Patents

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Tsuyoshi Muto
Taisaku Tanaka
Hiroshi Maruoka
Seiichi Imajo
Yoshiaki Tomimori
Koji Sato
Tsutomu Yagi
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Asubio Pharma Co., Ltd.
Daiichi Sankyo Company, Limited
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Definitions

  • the present invention has chymase activity inhibitory action, bronchial asthma, urticaria, atopic dermatitis, allergic conjunctivitis, rhinitis, rheumatoid arthritis
  • the present invention relates to a 7-membered ring compound useful as a preventive or therapeutic agent for a disease involving chymase such as septicemia, a production method thereof, and a raw material compound useful for the compound.
  • Chymase is one of the inflammatory cells and exists as a component of granules of mastocells (MC) that are deeply involved in inflammation. It is mainly present in tissues such as skin, heart, blood vessel wall and intestinal tract ( Non-patent document 1). Human kidney is known as an enzyme that specifically produces angiotensin II (Ang II) from angiotensin I (Ang I) independently of angiotensin converting enzyme. There is a report that chymase is responsible for 80% of the production of angiotensin II (see Non-Patent Document 2). Ang II is known to be deeply involved in cardiovascular hypertrophy and reconstruction, such as blood pressure regulation, diuretic regulation and migration of smooth muscle cells in cardiovascular tissues, proliferation, extracellular matrix proliferation, etc.
  • Chymase has been reported to have the following effects based on its protease activity in addition to the production of Ang II described above. 1) Degradation of extracellular matrix (see Non-Patent Document 3), activation of collagenase (see Non-Patent Document 4), and collagen production (see Non-Patent Document 5). 2) Release and activation of inflammatory site force-in.
  • a bioactive peptide consisting of 31 amino acid residues from big endothelin (Conversion to ET (1-3D) (see Non-Patent Document 12)) Furthermore, chymase acts on rat peritoneal masto cells and is released. Induction of leukocytes such as eosinophils is induced by inducing peritoneal granule (see Non-patent Document 13) or administration of human lipase intraperitoneally or intradermally in guinea pigs. (Refer to Patent Document 14), and it has been reported that histamine does not cause sustained increase in vascular permeability (see Non-Patent Document 15). This suggests that it plays an important role in the processes of inflammation, repair, and healing, and allergic conditions, and it is thought that excessive reaction by chymase is linked to various diseases in these processes. .
  • chymase inhibitors are, for example, bronchial asthma, urticaria, atopic dermatitis, allergic conjunctivitis, rhinitis, rheumatoid arthritis, mass adenopathy, scleroderma, heart failure, cardiac hypertrophy, Depression Blood heart disease, hypertension, atherosclerosis, myocardial ischemia, myocardial infarction, restenosis after percutaneous coronary angioplasty, bypass graph restenosis after surgery, ischemic peripheral circulatory disorder, hyperaldosteronism, diabetic retinopathy Expected to be used as a preventive or therapeutic agent for diabetic nephropathy, nephritis, glomerulosclerosis, renal failure, psoriasis, solid tumors, postoperative adhesions, glaucoma, ocular hypertension and the like.
  • Non-Patent Documents 16 low molecular weight chymase inhibitors have already been shown in the literature (see Non-Patent Documents 16) and review articles (see Non-Patent Documents 17, 18, and 19). 'Effectiveness in pathological models has been reported (vascular lipid deposition: see patent document 1, heart failure: non-patent document 2 see G, cardiac myocardial infarction: see patent document 2, non-patent document 21 see 1, non-patent document See 22; aortic aneurysm: see patent document 3; vascular stenosis: see patent document 4; atopic dermatitis: see patent document 5; :: see patent document 6; eosinophilia: see patent document 7; fibrosis .: Refer to Patent Document 8).
  • 1,4-diazepane 2,5-dione skeleton compound having a structure similar to that of the present invention is disclosed in literatures (see Patent Documents 23 and 24) and the like.
  • Patent Document 17 and Non-Patent Document 25 disclose 1,4-monobenzodiazepine derivatives as 7-membered lactam derivatives having an electron withdrawing group such as a carbonyl group or a sulfonyl group at the 4-position nitrogen atom.
  • these have different skeletons from the present invention, and there is no disclosure of having chymase inhibitory activity as in the present invention.
  • Non-Patent Documents 26 and 27 report a 7-membered cyclization reaction by lactamation as an example of the production of a monocyclic 1,4-diazepane-1,5-5-dione derivative related to the present invention.
  • a production method characterized by introducing an electron withdrawing group into the 4-position nitrogen atom of 1,1,4-diazepan-1,2,5-disun derivatives as in the present invention.
  • a method for producing a 1,4-diazepane-1,5-dione derivative by carrying out an intramolecular alkylation reaction at the portion corresponding to the 4-position nitrogen atom and the 3-position carbon atom has also been described so far. There are no reports.
  • Patent Document 2 W003-07964
  • Patent Document 3 W003-07964
  • Patent Document 4 W002-3288 1
  • Patent Document 5 W00 1-62294.
  • Patent Document 6 W000-5 1640
  • Patent Document 7 W00 1-62293
  • Patent Document 8 WO (H_62292 Publication)
  • Patent Document 9 W002-83649
  • Patent Document 10 W003-35654
  • Patent Document 1 1 W003-78419
  • Patent Document 1 2 W004-07464
  • Patent Document 13 Japanese Patent Laid-Open No. 2003-342265 Patent Document 1 4 JP 2004-67584 A
  • Patent Document 1 W005-000825
  • Patent Document 1 7 DE 2257171
  • Non-Patent Document 1 Mast Cell Proteases in Immunology and Biolog y Caughey, G. H. Ed; Marce 1 Dekker, Inc. New York, 1995
  • Non-Patent Document 3 J. Biol. C em. 1981, 256 (1 471
  • Non-Patent Document 9 Proc. Natl. Acad. Sci. U S A., 1997, 94 (17) 9017
  • Non-patent literature '1 0 J. Biol. Chem., 1986 ,, 261 (34), 16067 Non-patent literature 1 1 J. Clin. Invest., 1996, 97 (10), 2174 Non-patent literature 1 2 J. Immunol ., 1997, 159 (4), 1987
  • Non-Patent Document 1 J. Immunol., 1986, 136 (10), 3812
  • Non-Patent Document 1 Curr. Pharra. Des. 1998, 4 (6) 439
  • Non-Patent Literature 1 8 Exp. Opin. Ther. Patents, 2001, 11, 1423
  • Non-Patent Literature 1 9 Idrugs, 2002, 5 (12), 1141
  • Non-Patent Document 20 Circulation, 2003, 107 (20), 2555.
  • Non Patent Literature 2 4 J. Pept. Sci. 2003, 9 (3), 187
  • Non-Patent Document 2 5 J. Org. Chem., 1980 45 (9), 1675
  • Non-Patent Document 2 6 J. Org. Chem., 2003 68 (20), 7893
  • Non-Patent Document 2 7 J. Pept. Sci. 2003, 9 (3), 187 Disclosure of Invention
  • chymase inhibitors As described above, several kinds of low-molecular chymase inhibitors are currently disclosed. However, no chymase inhibitor has been found clinically applicable to date, and bronchial asthma, urticaria, atopic dermatitis, allergic conjunctivitis, rhinitis, rheumatoid arthritis, mass site Cis, scleroderma, heart failure, cardiac hypertrophy, congestive heart disease, hypertension, atherosclerosis, myocardial ischemia, myocardial infarction, restenosis after percutaneous coronary angioplasty, restenosis after bypass graph surgery, ischemic peripheral Diseases involving chymase such as circulatory disorder, hyperaldosteronism, diabetic retinopathy, diabetic nephropathy, nephritis, glomerulosclerosis, renal failure, psoriasis, solid tumor, postoperative adhesion, glaucoma, ocular hypertension Development of clinically applicable chy
  • the present invention for solving the above-mentioned problems has a chemical structure characteristic in that it has a seven-membered ring skeleton, and has the formula (I): (I)
  • a r is (1) C 6 -C 14 aromatic hydrocarbon group, (2) a nitrogen atom in addition to carbon atoms, 5 containing 1 to 4 heteroatoms selected from sulfur and oxygen atoms 8-membered aromatic heterocyclic group or (3) a bicyclic or tricyclic condensed polycyclic group formed by condensation of the above aromatic heterocyclic ring and a C 6 -C 14 aromatic hydrocarbon ring Indicate
  • the groups (1) to (3) of Ar are optionally (i) no, a log atom, (ii) nitro, (iii) a cyan, (iv) 1 to 3 halogen atoms Substituted with, or unsubstituted, C 1 -C 6 alkyl, (V) substituted with 1-3 halogen atoms, or unsubstituted, C 2 -C 6 alkenyl, (vi) 1- .3 amino substituted with a halogen atom, or unsubstituted, C 2 -C 6 alkynyl, (vii) C 3 ⁇ C 6 cycloalkyl,
  • CeT Lucoxy one strength Luponiruamino, ( ⁇ ) C, ⁇ C 6 alkyl one strength Lupo: z Lumino, (xxviii) Mono or di C C 6 alkyl amino-carboluamino, (xxix) aminosulf Optionally substituted with 1 to .5 groups selected from the group consisting of phonyl and (XXX) mono- or di-CtCealkyl-aminosulfonyl,
  • W is (1) hydrogen atom, (2) C 6 -C 14 aromatic hydrocarbon group, (3) 1 to 4 hetero atoms selected from nitrogen atom, sulfur atom, acid and element atom in addition to carbon atom 5- to 8-membered aromatic heterocyclic groups containing atoms, (4) Bicyclic or tricyclic rings formed by condensation of the above aromatic heterocyclic rings with C 6 -C 14 aromatic hydrocarbon rings A fused polycyclic group, (5), to ( 6 alkyl or (6) substituted with 1 to 3 groups selected from oxo and phenyl, or an unsubstituted 5 to 7 membered heterocycloalkyl group Show
  • the groups (2) to (4) of W are optionally (i) octalogen atom, (ii) nitro, (iii) cyan, (iv) halogen atom, amino, C i to C 6 alkoxy force Ruponiru, ⁇ , ⁇ 6 alkoxycarbonyl substituted with 1-3 groups selected from the two Ruamino and force Rupokishiru or unsubstituted, C!
  • Ce alkyl (V) 1-3 amino halogen Substituted or unsubstituted C 2 -C 6 7 alkenyl, (vi ) C 2 -C 6 alkynyl, substituted or unsubstituted with 1 to 3 halogen atoms, (vii) C 3 -C 6 cycloalkyl, (viii) hydroxyl, (ix) halogen atoms, 1 to 3 groups selected from droxyl, C t Ce alkoxy, amino and mono- or di-C, ⁇ C 6 alkylamino. C 1 Ce alkoxy, (X) C! ⁇ C 5 alkylene O carboxymethyl, substituted with (xi) a halogen.
  • Hetero-reel force rubermoyl (xxvi) C 7 to C 16 aralkyl—force ruber moyle, (xxvii) C, ⁇ C 1 () hetero-reel — C) to C 6 alkyl force ruber moyl, (xxviii) N— ( ⁇ ⁇ ( ⁇ alkyl — N—C 6 to C 12 aryl—force rubermoyl, (xxix) ( 3 to ( 6 cycloalkyl—force ruber moyl, (XXX) sulfo, (xxxi) C!
  • X is (1) 'bond, (2) linear or branched C] ⁇ C 6 alkylene emissions, (3) oxygen atom, (4) NR 13 [wherein, R 13 is also hydrogen atoms C ⁇ Ce represents an alkyl group] or (5)-S (O) m — [where m represents an integer of 0 to 2]
  • Z is (1) a bond or (2) CR 7 R 8 [where R 7 and R 8 are each independently
  • (B) (i) carboxyl, (ii) C i C 6 alkoxy monocarbonyl, (iii) phenyl, (iv) hydroxyl, (V) C 1 C 6 alkoxy and (vi) a halogen atom C! Ce alkyl, substituted or unsubstituted with 15 selected groups,
  • the groups (.1) to (3) are optionally substituted with (i) a halogen atom, (ii) nitro, (iii) cyano, (iv) 1 to 3 halogen atoms, or non- Substituted, C!
  • Cs alkyl (V) substituted with 1 to 3 halogen atoms, or unsubstituted, C 2 to C 6 7 ketones, (vi) substituted with 1 to 3 halogen atoms Or unsubstituted, C 2 -C 6 alkynyl, (vii) C 3 -C 6 cycloalkyl, (viii) hydroxyl, (ix) substituted with 1 to 3 halogen atoms, or non-substituted Substituted, C 1 -C 6 alkoxy,.
  • R 2 and R 3 each independently represent (1) a hydrogen atom, (2) a halogen atom or (3) a Ci Ce alkyl,
  • R 5 and R 6 are each independently (1) hydrogen. Atom or (2) (i) carboxyl,. (Ii) Ci ⁇ C 6 alkoxy, (iii) C, -C 6 alkoxycarbonyl, (iv) C 6 ⁇ C 12 ⁇ reel O alkoxycarbonyl, (V)! ⁇ . ,. Substituted with a group selected from the group consisting of heteroaryl ⁇ reel O carboxymethyl cull Poni Le and (vi) amino, or unsubstituted, C, show ⁇ C 6 alkyl, 'R 2 and R 3 and R 5 and R 6 Each may independently form a 3- to 8-membered ring,
  • R 4 is (1) a hydrogen atom, (2) Ci Ce alkyl force rubamoyl or (3) (i) force rubamoyl, (ii) monono or gie C i to C 6 alkyl carbamoyl, (iii) monono or zye C 6 to C 12 alkyl carbamoyl, (iv) Mono or G Ci to C 1 () heteroary carbamoyl, (V) N—C, to C 6 alkyl—N—C 6 to C 12 (Vi) N—C 1, C 6 alkyl 1 N—C 1, C 10 Heterolyl 1 Rubamoyl, ( V ii) Monono or G c 7 to C 16 Aralkyl kill Ruba moyl, (viii) Mono C or C m Hetero-Lu C 1 -c 6 alkyl-powered rubermoyl, ( ix ) carboxyl and (X) C j Ce alkoxycarbonyl substituted with 1 to 3 groups or unsubsti
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition comprising the compound of formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof or a solvate thereof as an active ingredient, and a chymase inhibitor comprising the compound of formula (I). provide.
  • the present invention relates to a compound of the formula (I) or a salt thereof or a A process for producing a solvate is provided. Specifically, the following method is used. Manufacturing method (A)
  • Q 1 is a halogen atom, substituted with 1 to 3 halogen atoms or unsubstituted, substituted with a C 6 to C 1Q arylsulfonyloxy group or 1 to 3 halogen atoms, or unsubstituted shows C 1 ⁇ C 4 alkyl Le sulfonyl O alkoxy group ⁇
  • a compound represented by the formula or a salt thereof is subjected to a ring condensation reaction to obtain a compound of the formula (I) or a salt thereof or a solvate or product thereof.
  • P is (1) allyl, (2) allyloxy force sulfonyl, (3) 9-fluorenylmethylcarbonyl, (4) 1 to 3 halogen atoms Substituted or unsubstituted, linear or branched C i to C 6 alkyloxyl sulfonyl, (5) substituted or unsubstituted, linear with 1 to 3 halogen atoms or branched C j ⁇ C 6 alkyl Cal Poniru, (6) (i) a halogen atom, (ii) C i ⁇ C 6 alkyl, (i ii) C i ⁇ C 6 alkoxy horse Shi and (iv) nitro C 7 -C 16 aralkyl, substituted or unsubstituted with 1 to 3 groups selected from: (7)
  • Q 2 and Q 3 each independently represent a C 6 -C 1Q aryloxy group or a halogen atom substituted or unsubstituted with nitro or 1 to 3 halogen atoms
  • W ' is (1) a 6-membered aromatic hydrocarbon group or (2) a 6-membered atom containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom
  • the groups (1) and (2) of W ′ are optionally (i) a halogen atom, (ii) nitro, (iii) cyan, (iv) halogen atom, amino, C t Ce alkoxycarbonyl C 1 -C 6 alkoxy force C 1 -C 6 alkyl, substituted with 1 to 3 groups selected from lponylamino and force lupoxyl, or unsubstituted, (V) 1 to 3 halogen atoms substituted or unsubstituted, C 2 -C 6 alkenyl (Vi) C 2 -C 6 alkynyl substituted or unsubstituted with 1 to 3 halogen atoms, (vii) C 3 -C 6 cycloalkyl, (viii) hydroxyl, (ix) halogen atoms , Hydroxyl, 0!
  • Ce alkylthio amino, (xiii) mono-C j to C 6 alkylamino, (xiv) di-C 6 alkylamino, (XV) 5- to 6-membered cyclic amino, (xvi) C, ⁇ C 6 alkyl lsaponyl, (xvii) Carboxyl, (xviii) C!
  • Heterocyclic Cj Ce Alkyloxy One may be substituted with 1 to 4 groups selected from the group consisting of rubermoyl,
  • R 18 represents a C 2 -C 4 alkyl group substituted or unsubstituted with 1 to 3 halogen atoms
  • R 19 is a hydrogen atom, substituted with 1 to 3 halogen atoms, or non-substituted substitutions, C! substituted by Ce alkyl group or 1-3 halogen atoms, or unsubstituted, shows a C 7 ⁇ C 16 ⁇ aralkyl group ⁇
  • W Is substituted with 1 to 3 groups selected from (ii) Nitro, (iv) amino, Ci Ce alkoxy force sulfonyl, CiCsT alkoxycarbonylamino and force lpoxyl ( ⁇ ⁇ ( ⁇ alkyl, (substituted with 1-3 halogen atoms, or unsubstituted, C 2 -C 6 alkenyl., (vi) 1 substituted with 1-3 halogen atoms, or unsubstituted, C 2 -C 6 alkynyl, (vii) C 3 ⁇ C 6 cycloalkyl, (viii) human Doroki sill, (ix) hydroxy, C i to C 6 alkoxy, amino, and mono- or di-C 1 ⁇ C 6 Ci ⁇ C 6 alkoxy
  • Ce alkyl alkyl rubamoyl (xxiii) C t Cs alkoxy substituted or unsubstituted 5- to 6-membered cyclic aminocarbonyl, (xxiv) C 6 -C 1 () aryl — Force Luba Moyle, (XXV) C t ⁇ C 1 () Hetero reel force Luba Moyle,
  • W ' Includes those substituted with (ii) nitro, (viii) hydroxyl, and (xii) amino.
  • P ' is (1) arryl, (2) aralkyloxylponyl, (3) 9 Monofluorenylmethylcarbonyl, (4) linear or branched C! ⁇ 0 6 alkyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted with 1 to 3 halogen atoms, (5) Linear or branched C i Cs alkyl force ruponyl, substituted with 1 to 3 halogen atoms, or (6) 1 to 3 (i) halogen atoms, (ii— ) C 1 ⁇ C 6 alkyl, (iii) C! in ⁇ C 6 alkoxy or (iv) 'nitro.
  • R 20 is (1) a halogen atom, (2) nitro, (3) cyan, (4) C 1 -C 6 alkyl substituted with 1 to 3 halogen atoms, or non-converted, (5) human Dorokishiru, (6) a halogen atom, ⁇ alkoxy, substituted with 1-3 groups selected from the force Rupokishiru and C! ⁇ C 6 alkoxy Ichiriki Ruponiru or unsubstituted, C, and ⁇ C 6 alkoxy Show
  • R 21 , R 22 , R 23 , and R 24 are each independently (1) a halogen atom, (2) nitro, (3) cyano, (4):! ⁇ 3 substituted with halogen atoms, or 1 to 3 groups selected from unsubstituted Ci to C 6 alkyl, (5) hydroxyl, (6) halogen atom, Ci Ce alkoxy, force loxyl and C! Represents a C i C e alkoxy substituted with or unsubstituted, or a hydrogen atom ⁇
  • R 2Q and R 24 are chlorine atoms, and R 21 , R 22 and R 23 are hydrogen atoms.
  • R 2 () is a chlorine or bromine atom and R 21 , R 22 , R 23 and R 24 are hydrogen atoms ⁇
  • the compound of the above formula (I) or a salt thereof is water, methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, 2-methyl-1-1-propanol. , 1 Pen Yunol, 3-Methyl-1-Buenol, 2-Methoxyethanol, 2-Ethoxyethanol, Formic acid, Ethyl formate, Acetic acid, Methyl acetate, Ethyl acetate, Propyl acetate, Isoptyl acetate, Acetone, Methyl ethyl Solvents such as water, methylisobutylketone (preferably water, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, acetic acid, ethyl acetate, acetone, etc.) or a mixture containing them
  • a solvate can be formed by contacting with a combined solvent or recrystallization using these solvents, and these solvates are also included
  • the compound of the formula (I) of the present invention or a salt thereof or a solvate thereof has a chymase activity inhibitory action, bronchial asthma, urticaria, atopic dermatitis, allergic conjunctivitis, rhinitis, rheumatoid arthritis, Trout ⁇ rhinoceros cissis, scleroderma, heart failure, cardiac hypertrophy, congestive heart disease, high blood pressure, atherosclerosis, myocardial ischemia, myocardial infarction, percutaneous coronary angioplasty postoperative restenosis, bypass grafting Post-restenosis, ischemic peripheral circulatory disorder, hyperaldosteronism, diabetic retinopathy, diabetic nephropathy, nephritis, glomerulosclerosis, renal failure, psoriasis, solid tumor, postoperative adhesion, glaucoma, ocular hypertension It is useful as a pharmaceutical composition for the prevention or treatment
  • alkyl alkenyl
  • alkynyl alkoxy
  • alkylene alkylene
  • examples of the “C 6 -C 14 aromatic hydrocarbon group” represented by Ar include a monocyclic or polycyclic aromatic hydrocarbon group, more specifically, phenyl. , Biphenyl, naphthyl, indenyl, anthryl, phenanthryl, etc. (preferably phenyl, biphenyl, naphthyl, etc., particularly preferably phenyl, etc.)
  • Examples include polycyclic aromatic hydrocarbon groups.
  • a 5- to 8-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom represented by Ar
  • Ar in addition to a carbon atom, it is selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, and preferably contains one or more helium atoms of 1 or more (eg 1 to 4, preferably 13)
  • Aromatic heterocyclic groups such as pyridazinyl, naphthyridinyl and purin
  • a bicyclic or tricyclic condensed polycyclic group formed by condensation of the above aromatic heterocyclic group and a C 6 -C 14 aromatic hydrocarbon group represented by Ar , Benzochelyl, benzofuryl, indolyl, isoindolyl, benzimidazolyl, benzo, pyrazolyl, benzotriazolyl, benzothiazolyl, benzisothiazolyl, benzoxazolyl, benzisoxazolyl, benzodioxolyl, quinolyl, Isoquinolyl, quinoxalinyl, phthalazinyl (preferably, benzothenyl, benzofuryl, benzodioxolyl and quinolyl).
  • aromatic hydrocarbon group (2) aromatic heterocyclic group or (3) condensed polycyclic group represented by Ar, phenyl and naphthyl are particularly preferable.
  • Halogen atoms eg fluorine, chlorine, bromine, iodine etc. It is. ).
  • C 1 to C 6 7 alkyl which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms
  • halogen atoms include fluorine, chlorine, bromine and iodine
  • C 1 to C 6 alkyl include Examples include methyl, edil, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, n-pentyl, n-hexyl, etc.
  • Specific examples include methyl, fluoromethyl, Difluoromethyl, trifluoromethyl, chloromethyl, dichloromethyl, trichloromethyl, ethyl, 2, 2, 2— trifluoroethyl, n-propyl, i monopropyl, n-butyl, i-butyl, s—butyl, t-butyl , N-pentyl, n-hexyl, etc. (preferably methyl, ethyl, trifluoromethyl, etc.)
  • C 2 -C 6 7 alkynyl which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms (halogen atoms include fluorine, chlorine, bromine and iodine;
  • C 2 -C 6 alkynyl includes For example, 2-butyne-1 yl, 4-pentyne-1-yl, 5-hexyne 1-il, etc.)
  • C 3 to C 6 cycloalkyl for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc.
  • Alkoxy substituents include fluorine, chlorine, silicon, iodine, methylamino, dimethylamino, methoxy, Toxi, N-methylcarbamoyl, N, N-dimethylcarbamoyl, N-benzylcarbamoyl, N- (2-picolyl) rubamoyl, methoxycarbonyl, butoxycarbonyl, carboxyl, etc.
  • Ce alkylthio include methylthio, ethylthio, n-propylthio, i-propylthio, n-butylthio, i-pentylthio, .s-butylthio, t-butylthio, n-pentylthio, n-hexylthio, etc.
  • substituents for C j Ce alkylthio include fluorine, chlorine, bromine, iodine, methylamino, dimethyla , Methoxy, ethoxy, N-methylcarbamoyl, N'N-dimethylcarbamoyl, N-benzylcarbamoyl, N- (2-picolyl) rubamoyl, methoxycarbonyl, tert-oxycarbonyl, force lpoxyl
  • substituents for C j Ce alkylthio include fluorine, chlorine, bromine, iodine, methylamino, dimethyla , Methoxy, ethoxy, N-methylcarbamoyl, N'N-dimethylcarbamoyl, N-benzylcarbamoyl, N- (2-picolyl) rubamoyl, methoxycarbonyl, tert-oxycarbonyl, force lpoxyl
  • Specific examples are methylthi
  • halogen atom (i) a halogen atom, (i V) C i to C 6 alkyl optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms and (i ) Eight-rogen atom, mono or di-C! To C 6 alkylamine, Ci to C 6 alkoxy, mono- or zi C i to C 6 alkyl-powered ruber moyl, mono- or zy C 7 to C 16 aralkyl-powered ruber moyl, monono If it is zi C, ⁇ C 10 Heterocyclic C! ⁇ C 6 Alkyl-powered rubermoyl, force lpoxyl and C!-C 6 alkoxy-optionally substituted with 1 to 3 groups selected from carbonyl C 1, ⁇ C 6 alkoxy and the like are particularly preferred.
  • c 6 to c 14 aromatic hydrocarbon group represented by w “5 to 8 membered containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom” aromatic ⁇ heterocyclic group "and the" above aromatic heterocyclic group and C 6 -C 14 aromatic hydrocarbon group and the bicyclic or formed by condensation is tricyclic condensed polycyclic. group " As examples, phenyl, pyridyl, chenyl and furyl are particularly preferred.
  • C 6 to C 14 aromatic hydrocarbon group represented by W “1 to 4 hetero atoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom” 5- to 8-membered aromatic heterocyclic groups containing atoms ”and“ bicyclic or tricyclic rings formed by condensation of the above aromatic heterocyclic groups with C 6 to C 14 aromatic hydrocarbon groups ”
  • Substituents (i) to (xlvii) of the “adhesive condensed polycyclic group” are shown together with specific examples. .
  • a halogen atom for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine; etc.
  • C 6 alkyl includes methyl, edyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, n-pentyl, n-hexyl, and the like.
  • substituent of ⁇ C 6 alkyl include fluorine, chlorine, bromine, iodine, amino, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, methoxycarbonylamino, ethoxy-straponylamino, tert-butoxycarbonylamino, and streptoxyl.
  • Specific examples include methyl, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, chloromethyl, dichloromethyl, Trichloromethyl, Carboxymethyl, Ethyl, 2, 2, 2— ⁇ Rifluoroethyl, Aminoethyl, Methoxycarbonylethyl, T-Boxycarbonylaminoethyl, Carboxyruethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, n-pentyl, ⁇ ⁇ -hexyl, and the like (preferably include methyl, ethyl, trifluoromethyl, aminoethyl, carboxymethyl, etc.)
  • C 2 -C 6 alkynyl optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (Halogen atoms include fluorine, chlorine, bromine and iodine; C 2 -C 6 alkynyl (For example, 2—petit 1—yl, 4—pentine 1—1il, 5—hexine 1—yl, etc.)
  • the 6 alkoxy such main butoxy, ethoxy, n- propoxy, i one Purobokishi, n- butoxy, i - butoxy, t-butoxy, n- Penchiruokishi, etc. Kishiruokishi the n- is - Bed Bok xylene, s. It is done.
  • Alkoxy substituents include fluorine, chlorine, bromine, Sulfur, methylamino, dimethylamino, methoxy, ethoxy, N-methylcarbamoyl, N, N-dimethylcarbamoyl, N-benzylcarbamoyl, N— (2-picolyl) rubamoyl, methoxystreptyl, t-butoxycarbonyl And force rupoxil.
  • Specific examples are methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, i-butoxy, t-butoxy, trifluoromethyloxy, trichloromethyloxy, methoxymethyloxy, ethoxymethyloxy.
  • C as the ⁇ C 6 alkylthio such as methylthio, Edjiruchio, n- propylthio, i one propylthio, n- butylthio, i Buchiruchi O, s - butylthio, t Buchiruchio, n - pentylthio, n - such as cyclohexylthio can be mentioned to, Examples of substituents for C!
  • To C 6 alkylthio include fluorine, chlorine, bromine, iodine, methylamino, dimethylamino, methoxy, ethoxy, N-methylcarbamoyl, N, N-di Examples include methylcarbamoyl, N-benzylcarbamoyl, N- (2-picolyl) rubamoyl, methoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, and ruboxyl.
  • Ce may be substituted with alkoxy group sulfonyl 5- to 6-membered cyclic aminocarbonyl (for example, morpholino group sulfonyl, piperidinocarbonyl, piperazinocarbonyl, tert-hydroxycarbonyl biperazinocarbonyl, etc. )
  • heteroaryloxy ( 1 to ⁇ 1 () heteroaryloxy containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms (eg pyridyloxy, virazolyloxy, imidazolyloxy, etc.) —
  • examples of the c ⁇ c 6 alkyl represented by W include methyl, Echiru, n- propyl, i - propyl, n- heptyl, i one heptyl, s- heptyl, t-heptyl N-pentyl, n-hexyl and the like.
  • Examples include pyrrolidine, imidazolidine, piperidine, and piperazine.
  • X is (1) a bond, (2) linear or branched Ci ⁇ C 6 alkylene, (3) oxygen atom, (4) NR 13 [wherein, R 13 is hydrogen Represents an atom or a C! Ce alkyl group] or (5) -S (O) E- [wherein m represents an integer of 0 to 2].
  • linear or branched C! Cs alkylene represented by X include methylene, 1,1 monoethylene, 1,2-ethylene, 1,1 monopropylene, and the like.
  • NR 13 [R 13 represents hydrogen atom or C! Ce alkyl group] represented by X include —NH—, —NM e—, —NE t —, — N n P r—, -N′P r— and the like. X is particularly preferably a methylene group.
  • R 7 and R 8 of “CR 7 R S ” represented by Z are independently shown (A) to (F) together with specific examples.
  • C are as examples of the substituent ⁇ C 6 alkyl, Karupokishiru, main Toxylcarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, i-propoxycarbonyl, n-butoxycarbonyl, i-butoxycarbonyl, s-butoxycarbonyl, t-butoxycarbonyl, phenyl, hydroxyl, methoxy, ethoxy, n Propoxy, i - propoxy, n- butoxy, i one butoxy, t - butoxy, fluorine, chlorine, bromine, iodine and the like).
  • C (i) halogen atom and (ii) optionally substituted with 1 to 5 groups selected from the group consisting of alkyl groups optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms
  • C 12 aryl or C t to C 1 () heteroaryl C 6 to C 12 aryl or C!
  • To C 1 () heteroaryl include phenyl, pyridyl, pyrazolyl, imidazolyl, etc.
  • substituent include fluorine, chlorine, bromine, iodine, methyl, ethyl, and trifluoromethyl.
  • Examples of optionally substituted c 3 also have to c 6 cycloalkyl (c 3 to c 6 consequent opening alkyl group, cyclopropyl, examples of.
  • Substituents such as cyclohexyl is' include fluorine, Chlorine, bromine, iodine, methyl, ethyl, trifluoromethyl, etc.
  • R 9 represents a hydrogen atom or C 6 -C 6 alkyl (specific examples include carboxy methoxy, methoxy carbonyl, ethoxy carbonyl, n-propoxy sulfonyl, i-propoxy sulfonyl) N-butoxycarbonyl, i-butoxycarbonyl, s-butoxycarbonyl, t-butoxycarbonyl, etc.)
  • ⁇ C 1 () which may be 1-3 atoms optionally substituted with a group selected from the group consisting of Heteroariru C, it is a specific example of ⁇ C 6 alkyl (C! ⁇ C 6 alkyl group, methyl, Echiru , n- propyl, i - propyl, n- butyl Le, i - butyl, s -. butyl, t-butyl, n- pentyl, and the like, such as cyclohexyl n- wherein the C ⁇ C 6 alkyl group!
  • substituents (i) to (x) include
  • octalogen atom eg fluorine, chlorine, bromine, iodine
  • R 12 represents a hydrogen atom or ⁇ Ce alkyl
  • R 12 represents a hydrogen atom or ⁇ Ce alkyl
  • specific examples include hydroxyl, methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, i'-butoxy, s-butoxy, t-butoxy, n-pentyloxy, n-hexyloxy, etc.
  • D (1) C 6 ⁇ C 14 aromatic hydrocarbon group, (2) carbon atoms other than the nitrogen atom, 5-8 membered containing heteroatoms 1-4 pieces of the selected sulfur atom and an oxygen atom
  • a bicyclic or tricyclic condensed polycyclic group formed by condensation of the above aromatic heterocyclic ring and a C 6 -C 14 aromatic hydrocarbon group (group ( Specific examples of 1) to (3) are “C 6 to C 14 aromatic hydrocarbon group” in Ar described above “1 to 4 carbon atoms other than carbon atoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom”
  • (1) to (3) include phenyl, naphthyl, pyridyl, pyrrolyl, tetrazolyl, pyrrolyl and the like. ) Specific examples of the substituents (i) to (xxviii) that the groups (1) to (3) may have 1 to 5 are shown.
  • Halogen atom eg fluorine, chlorine, bromine, iodine
  • C 1, C 6 alkyl optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms for example, C optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms selected from fluorine, chlorine, bromine and iodine
  • t Ce alkyl eg methyl, edyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, n-pentyl, n-hexyl, etc.
  • (V) C 2 -C 6 alkenyl optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (for example 1 to 3 selected from fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • C 2 -C 6 alkenyl eg, vinyl, propenyl, isopropenyl, 2-butene — 1 yl, 4 pentene 1 — yl, 5 — hexene 1 1 yl, etc.
  • C 2 to C 6 alkynyl optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms for example, C optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms selected from fluorine, chlorine, bromine and iodine
  • 2 to C 6 7 alkynyl for example, 2-butyne-l-yl, 4-l-pentyne-l-yl, 5--hexyne-l-yl, etc.
  • 3 halogen atoms eg methylthio, ethylthio, n-propylthio, i-propylthio, n-butylthio, i-butylthio, s-butylthio, t 1-ptylthio, n-pentylthio, n-hexyl Thi, trifluoromethylthio, trichloro
  • Dialkylamino for example, N, N—.dimethylamino and the like
  • Ci to C 6 alkyl lsulphonyl for example, acetyl, propanol, petityl, isoptylyl, bivaloyl, etc.
  • Ci to C 6 alkoxy monolithic sulfonyl for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, etc.
  • “( ⁇ ⁇ ( ⁇ alkyl group”) represented by R 5 and R 6 includes methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s— Butyl, t-butyl, n-pentyl, and n-hexyl ”, and the substituents that the“ rC!
  • Ce alkyl group may have include (i) carboxyl, (ii) C, ⁇ C 6 Alkoxy (eg, methoxy, ethoxy), (iii) ( ⁇ -( ⁇ alkoxy strength, sulfonyl (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl), (iv) C 6 -C 12 aryloxycarbonyl (eg, phenoxy strength, sulfonyl) ) (V) C i C!
  • Q heteroaryloxycarbonyl eg, pyridyloxy-powered sulfonyl
  • amino such as methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n — Butyl, i ⁇ Tyl, s-butyl, t-butyl, n-pentyl, n-hexyl, methoxymethyl, ethoxymethyl, carboxymethyl, 2-force lpoxetyl, methoxycarbonylmethyl, 2- (methoxycarbonyl) ethyl, aminomethyl, amino Ethyl, amino
  • pill pills eg, pyridyloxy-powered sulfonyl
  • 3- to 8-membered ring formed by R 2 and R 3 or R 5 and R 6 in the above formula (I) include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and the like.
  • ⁇ ⁇ (; alkyl group” represented by R 4 are methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-ptyl, t-butyl, n-pentyl, n-hexyl, and the 1 to 3 substituents that the rC i Ce alkyl group may have include (i) force rubamoyl, ( ii) mono- also properly is di C! Cs alkyl force Rubamoiru (e.g. N- Mechirukaru Bamoiru etc.), (iii).
  • N —Benzylcarbamoyl (vii i) Mono- or di—C i to C 1Q heteroaryl—C 1 to C 6 alkyl-powered rubamoyl (eg N-pyridylmethylcarbamoyl), (ix) Carboxyl and (X) C! Ce alkoxycarbonyl '(for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, etc.) Specific examples include methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, carbamoyl.
  • N-phenylcarbamoylmethyl N-pyridylcarbamoylmethyl, N-methyl-N-phenylcarbamoylmethyl, N-benzylcarbamoylmethyl, rubamoylethyl, N-phenylcarbamoylethyl, N-pyridylcarbamoylethyl, N- Examples include methyl N-phenylcarbamoyl.
  • Ar is a phenyl group, and the Ar group is optionally substituted with (i) a halogen atom, (ii) nitro, (iii) cyan, (iv):! To 3 halogen atoms Optionally substituted C! To C 6 alkyl, (V) hydroxyl and (vi) optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms, 1 to 5 selected from the group consisting of 6 to 6 (alkoxy) A compound or a salt thereof, or a solvate thereof, which may be substituted with a group, and R 2 , RRR 5 and R 6 are all hydrogen atoms.
  • W is (1) C 6 - C 14 aromatic hydrocarbon group or (2) a nitrogen atom in addition to carbon atom, a sulfur atom and barrel selected from oxygen atom 1 to terrorism four of the A 5- to 8-membered aromatic heterocyclic group containing an atom Or a salt thereof or a solvate thereof.
  • W is (1) C 6 -C 14 aromatic hydrocarbon group or (2) 1 to 4 hetero atoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom It is a 5- to 8-membered aromatic heterocyclic group containing an atom, and ⁇ ⁇ (1) bond or.
  • CR 7 R 8 [where R 7 and R 8 are each independently
  • Karupokishiru consists (ii) C, ⁇ C 6 alkoxy Ichiriki Lupo sulfonyl, (iii) phenyl, Painyu) human Dorokishiru, (V) C! ⁇ C 6 alkoxy and (vi) a halogen atom Or a salt thereof or a solvate thereof, which is C! Ce alkyl which may be substituted with 1 to 5 groups selected from the group.
  • W is a hydrogen atom
  • Z is CR 7 R 8 [where R 7 and R 8 are each independently
  • Particularly preferable specific examples include the following compounds.
  • the compound of formula (I) When the compound of formula (I) has a basic group such as amamine as a substituent, it may be a salt with an inorganic acid (for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, etc.). Alternatively, it may form a salt with an organic acid (for example, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, toluene sulfonic acid, etc.).
  • an inorganic acid for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, etc.
  • an organic acid for example, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, toluene sulfonic acid, etc.
  • an organic base for example, an alkali metal such as sodium, potassium, calcium, magnesium, or an alkaline metal
  • a salt with an organic base eg, triethanolamine, 2 monoaminoethanol, 2,2 ′′ monoiminobis (ethanol), etc.
  • the compound of formula (I) or its salt is water, methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butyl alcohol, 2-methyl-1 monopropanol, 1 monopentanol, 3-methyl- 1-butanol, 2-methoxyethanol, 2-ethoxyethanol, formic acid, ethyl formate, acetic acid, methyl acetate, ethyl acetate, propyl acetate, isobutyl acetate, acetone, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone (preferably Water, ethanol, 1-propanol, ⁇ 2-propanol, 1-bubutanol, acetic acid, ethyl acetate, acetone, etc.). May be.
  • the production method of the compound of formula (I) or a salt thereof or a solvate thereof will be described below.
  • the compound of formula (I) or a salt thereof or a solvate thereof is prepared by the following three production methods (A), ( ⁇ ) and
  • a compound of formula (I) or a salt thereof or a solvate thereof is represented by formula (II):
  • Q 1 is a halogen atom, 1 to 3 halogens.
  • a C 6 -C 1Q arylsulfonyloxy group or an optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms Represents an alkylsulfonyloxy group ⁇
  • the compound (II) represented by the formula (II) or a salt thereof can be produced by a ring condensation reaction.
  • Examples of the group represented by Q 1 include a halogen atom (eg, chlorine, bromine, iodine, etc.), a C 6 -C 1Q 7 reelsulfonyloxy group (eg, optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms) benzenesulfonyl Okishi, p- toluenesulfonyl O carboxymethyl, etc.) from 1 to 3 halogen substituted with atoms Cj ⁇ C 4 alkylsulfonyl O carboxymethyl group (e.g., methanesulfonyl O carboxymethyl) and the like .
  • a halogen atom eg, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • a C 6 -C 1Q 7 reelsulfonyloxy group eg, optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms
  • benzenesulfonyl Okishi benzenesulfony
  • This reaction is usually carried out in the presence of a base.
  • the base include alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride, alkali metals such as sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate and potassium hydrogen carbonate.
  • Metal carbonates trisodium phosphate, disodium hydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate, tripotassium phosphate, dipotassium hydrogen phosphate, potassium dihydrogen phosphate, and other alkali metal phosphates, n —Organic alkali metals such as butyllithium, organometallic amides such as lithium diisopropylamide, and alkali metal alkoxides such as potassium t-butoxide are used.
  • this reaction is usually carried out in the presence of a solvent.
  • the solvent include alcohols such as 2-propanol, ethers such as dioxane and tetrahydrofuran, and aromatics such as benzene, toluene and xylene.
  • Nitriles such as aromatic hydrocarbons, acetonitriles, amides such as ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, ⁇ , ⁇ -dimethylacetamide, and ⁇ ⁇ ⁇ -methylpideridone; sulfoxides such as dimethylsulfoxide ' Etc. are used as a single solvent or a mixed solvent.
  • the reaction temperature of the process of the present invention is preferably from about ⁇ 8 to about 100, and the reaction time is preferably from about 30 minutes to about 48 hours.
  • additives can be used to accelerate the reaction.
  • an additive for example, sodium iodide, lithium iodide and the like are used.
  • P is allyl, allyloxy sulfonyl, 9 monofluorenylmethyl carbonyl, linear or branched C! Ce alkyloxy sulfonyl optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms, 1 to Linear or branched C 1 to C 6 optionally substituted with 3 halogen atoms Alkylcarbonyl from 1 to 3 (i) a halogen atom, (ii) C] ⁇ C 6 alkyl, (iii) C!
  • C e alkoxy or (iv) C 7 may be replacement nitro -C 16 Ararukiru from 1 to 3 (i) Nono Rogge emissions atom, (ii) C i ⁇ C 6 alkyl, (iii) alkoxy or (iv) may be substituted with nitro C 5 - 16 ⁇ Li one Rukaruponiru , 1-3 (i) a halogen atom, (ii) C! Ce alkyl, (iii) C i ⁇ C 6 alkoxy or (iv) may 7-16 ⁇ Lal kill which may be substituted with nitro O carboxymethyl Cal Poni Le from 1 to 3 (i) a halogen atom, (ii) C! Ce alkyl, (iii) C] ⁇ C 6 alkoxy or
  • Q 2 and Q 3 may each independently be substituted with 1 to 3 halogen atoms or ditro.
  • Examples of the “protecting group” represented by P include, for example, allyl, allyloxycarbonyl, 9-fluorenylmethylcarbonyl, linear or branched which may be substituted with 1 to 3 octene atoms.
  • C 1 to C 6 7 alkyloxycarbonyl eg, t-butyloxycarbonyl
  • C 6 alkyl optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms
  • Substituted with carbonyl eg, trifluoroacetyl
  • 1 to 3 halogen atoms
  • the substituent represented by Q 2 and Q 3 may be substituted with 1 to 3 halogen atoms or nitro C 6 —! .
  • An aryloxy group for example, phenyloxy, p-nitrophenyloxy, p-chlorophenyloxy, 2-chlorophenyloxy, etc.
  • a halogen atom for example, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • compound (III), (IV), (V) including compound (Va)
  • compound (III), (IV), (V) including compound (Va)
  • compound (III) and compound (IV) may be reacted.
  • the compound (V) including the compound (Va)
  • the compound (IV) and the compound (V) may be reacted and then reacted with the compound (III).
  • the reaction intermediate obtained by performing the first step reaction may be used in the second step reaction without being purified. You may use for the reaction of the stage. ,
  • this reaction is preferably carried out in the presence of a base.
  • a base in at least one of the stages.
  • alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride
  • organic alkali metals such as n-butyllithium
  • alkali metal amides such as lithium diisopropylamide
  • alkali metal alkoxides such as potassium t-butoxide
  • Alkylamines such as triethylamine are used.
  • This reaction is based on ethers such as dioxane, tetrahydrofuran, jetyl ether, and t-butyl methyl ether, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene, hexane, pentane, etc.
  • Inert solvents such as aliphatic hydrocarbons, nitriles such as acetonitrile, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, amides such as N-methylpyrrolidone, or a mixed solvent thereof Can be done.
  • compound (IV) and compound (V) are each added in an amount of about 1 to about 5 mol, preferably about 1 to about 2 with respect to 1 mol of compound (III) or a salt thereof. It is preferred to use moles.
  • the reaction temperature is preferably from about 1 l O Ot to about 100 ° C.
  • the reaction time is preferably about 30 minutes to 48 hours.
  • this reaction can also use an additive to accelerate the reaction.
  • an additive for example, 4-dimethylaminopyridine, 1-hydroxybenzotriazol and the like are used.
  • the reaction for converting an amino group into an isocyanate can be carried out, for example, by a method using di tert-butyl dicarbonate and dimethylaminopyridine described in Syn 1 ett., 1 997, 8, 925, etc. It can also be carried out by a known isocyanate synthesis method using diphosgene or triphosgene.
  • the synthesized isocyanate may be used as it is in a coupling reaction with the compound of the following formula (III) without being isolated, or may be used after being isolated.
  • G-tert-Ptylka monoponate and dimethylaminopyridine it is preferable to carry out the next coupling reaction as it is without isolation.
  • the coupling reaction between the isocyanate compound and the compound of formula (I I I) is usually preferably carried out in the presence of a base.
  • the base may be organic or inorganic.
  • hydroxides of alkali metals or alkaline earth metals such as sodium, potassium, lithium and calcium, carbonates and bicarbonates, triphosphates, etc.
  • metal hydrides such as sodium hydride, potassium hydride, lithium hydride, n-butyllithium, methyllithium Alkyllithium reagents such as lithium diisopropylamide
  • the amount of the base to be used is usually in the range of 0.1 to 15 mol, preferably about 0.1 to 0.5 mol, per 1 mol of compound (I I I).
  • hydrocarbon solvents include n-hexane, n-pentane, benzene, toluene, xylene and the like.
  • alcohol solvent include methanol, ethanol, propanol, isopropanol, n-butanol, and tert-butanol.
  • ether solvents include jetyl ether, diisopropyl ether, methyl t-butyl ether, tetrahydrofuran, 'Dimethoxetane, 1, 4-dioxane and the like.
  • amide solvents include N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, and N-methylpyrrolidone.
  • halogenated hydrocarbon solvent include black mouth form, methylene chloride, and 1,2-dichloro mouth solvent.
  • water, acetonitrile, dimethyl sulfoxide, acetate esters, acetone and the like can be mentioned. These solvents may be used alone or in combination of two or more. Of these solvents, amide solvents such as acetonitrile, N, N-dimethylformamide, and N, N-dimethylacetamide are preferred.
  • the reaction temperature varies depending on the type of base and the solvent used.
  • reaction time ranges from 10 minutes to 48 hours, preferably from 30 minutes to 24 hours.
  • This production method (C) can be used for the production of an optically active compound represented by the following formula (R-Ia) or (S-la) among the compounds of formula (I).
  • Ar is a C 6 to C 14 aromatic hydrocarbon group
  • the Ar ′ group is optionally (i) 8 logogen atoms, (ii) nitro, (iii) cyan, (iv) substituted with 1 to 3 halogen atoms or unsubstituted, C! Ce alkyl, and (V):! To 3 May be substituted with 1 to 5 groups selected from the group consisting of C! To C 6 alkoxy substituted or unsubstituted with
  • X a is linear or branched C 1, to C 6 alkylene
  • R 7a from (i) Karupokishiru, (ii) C! Ce alkoxy Ichiriki Ruponiru, (iii) phenyl, (i V) human Dorokishiru, (V) C i ⁇ C 6 . Alkoxy and (V i) a halogen atom substituted with a group selected from the group consisting of, or unsubstituted, shows a C i to C 6 alkyl, R 8a is a hydrogen atom,.
  • R 26, R 27 and R 2S is., The " ⁇ or different, (i) a hydrogen atom, (ii) a Nono androgenic atom, (iii) Shiano, (iv) nitro, (V) C] -C 6 alkyl , (vi) C i ⁇ C 6 alkoxy, (vi) C, ⁇ C 6 alkoxycarbonyl, (viii) C ⁇ C 6 alkyl sulfonyl Le, (i X) Karupokishiru, (X) carboxy -! C, ⁇ C 6 represents alkyl, (X i) hydroxyl or (X ii) amino)
  • R 7a and R 8a are as defined above; R 26a , R 27a and R 28a are the same or different and are represented by: (i) a hydrogen atom, (ii) 8 Logen atom, (iii) Siano, (iv) nitro, (v) ji, ⁇ . !
  • R 28a and Pa are as defined above
  • the reaction of converting the amino group of the compound (Vaa) to an isocyanate to convert to the compound (I Xa) is similar to the above-described isocyanate conversion of the compound (Va), for example, S ynlett., 1 9 9 7, 8, It can be carried out by the method using ditert-butyl dicarbonate and dimethylaminopyridine described in 9 25, etc., and a known isocyanate synthesis method using diphosgene or triphosgene can be used.
  • the synthesized compound (IXa) may be used as it is in the coupling reaction with the next compound (R-Ilia) or compound (S-Ilia) without isolation, or may be used after isolation.
  • isocyanate synthesis using di-tert-butyl carbonate and dimethylaminopyridine In this case, it is preferable to carry out the next coupling reaction as it is without isolation.
  • the coupling reaction between the compound (IXa) and the compound (R-Ilia) or the compound (S-Ilia) is usually preferably carried out in the presence of a base.
  • a base an alkali such as sodium carbonate, potassium carbonate or cesium carbonate is used.
  • Potassium metal carbonates alkali metal phosphates such as trisodium phosphate and tripotassium phosphate, hydroxide metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, organic alkali metals such as n-butyllithium, lithium diisopropylamino Organic metal amides such as sodium, alkali metal alkoxides such as sodium t-butoxide and potassium t-butoxide, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undecou 7-en (DBU), 1,8-diazabicyclo [4.3.0] Non-5-ene (DBN), 4-dimethylamino pyridine, pyridine, 2, 6-lutidine, triethyl .
  • alkali metal phosphates such as trisodium phosphate and tripotassium phosphate
  • hydroxide metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide
  • organic alkali metals such as n-butyllithium
  • Min, N, N- diisopropyl E chill Amin as possible out be used as an organic base such as N- methylmorpholine. It is preferable to use a strong base such as potassium t-ptoxy and n-ptyllithium as the base, and the amount used is usually 0 for 1 mol of compound (R—III a). Or compound (S—III a). It may be in the range of 1 to 15 moles, preferably about 0.1 to 0.5 moles.
  • hydrocarbon solvents include n-hexane, n-pentane, benzene, toluene, xylene and the like.
  • alcohol solvent examples include methanol, ethanol, propanol, isopropanol, n -butanol, and tert-butanol.
  • ether solvents include jetyl ether, diisopropyl ether, methyl t-butyl ether, tetrahydrofuran, di Methoxetane, 1,4-dioxane and the like.
  • halogenated hydrocarbon solvents include chloroform, methylene chloride, and 1,2-dichloroethane.
  • amide solvents include N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, and N-methylpyrrolidone.
  • water, acetonitrile, dimethyl sulfoxide, acetates, acetone, dimethyl sulfoxide, and the like can be given. These solvents can be used as a single solvent or a mixed solvent. In particular, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, and N, N'-dimethylacetamide are preferred.
  • reaction temperature varies depending on the type of base and the solvent used, but it is from 1 78 to the boiling point of the solvent, preferably from 1 20 to 1 40.
  • reaction time is in the range of 10 minutes to 48 hours, preferably 30 minutes to 24 hours.
  • a method using a strong acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid or trifluoroacetic acid, or a few —Dichroic mouth — 5, 6-Dicyanose 1,4
  • oxidants such as benzoquinone (DDQ) and cerium nitrate (IV) ammonium (CAN).
  • Substituent R26 a , R 27 a and R 28 a in compound (R—I b) or compound (S—I b) is protected with t-butyl, benzyl, 4-methoxybenzyl, etc.
  • Protected with carboxy-C1-C6 alkyl group protected with force lpoxyl group, tert-butyl, benzyl, 4-methoxybenzyl, etc., or tert-butyl, benzyl, 4-methoxybenzyl etc.
  • the deprotection reaction can be performed simultaneously with or before the removal of Pa.
  • the protecting group is t-pentyl
  • a method using a strong acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid or trifluoroacetic acid is used.
  • hydrocracking using a transition metal catalyst such as palladium carbon, Raney nickel or Raney cobalt
  • hydrolysis using an alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide or power hydroxide. Used.
  • a hydrogenation reaction when it has a double bond a reduction reaction when it has a nitro group, an esterification reaction when it has a strong rubonic acid, and an amide Hydrolysis reaction when it has an ester group, (i) alkylation reaction, (ii) acylation reaction and (iii) when it has an amino group or a hydroxyl group.
  • the compound (I) of the present invention produced by the above method (A), (B) or (C) has a basic group such as amamine as a substituent, an inorganic acid (for example, hydrochloric acid) , Hydrobromic acid, sulfuric acid, and the like, or organic acids (eg, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, toluenesulfonic acid, etc.).
  • an inorganic base for example, an alkali metal such as sodium, potassium, potassium, magnesium, or an alkaline metal
  • Compound (I) or a salt thereof of the present invention produced by the above method (A), (B) or (C) is water, methanol, ethanol, 1 Propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, 2-methyl-11 propanol, 1-pentanol, 3-methyl-1- 1-butanol, 2-methoxyethanol, 2- Solvents such as ethoxyethanol, formic acid, ethyl formate, acetic acid, methyl acetate, ethyl acetate, propyl acetate, isobutyl acetate, acetone, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone (preferably water, ethyl alcohol) , 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, acetic acid, ethyl alcohol
  • Raw materials (II) and (III) (including compounds (R—Ilia) and (S—ilia)) used in the production of compound (I) or a salt thereof or a solvate thereof, (V) S preparation of compounds (including compounds (V a) and (V aa)) and starting compounds (VI) (compounds (V ia), (R—V) for producing compounds (II) and (III) laa) and (including S—VI aa) are described. '
  • the starting compound (II) is, for example, the formula:
  • Y '' is an isocyanate group (one NCO), a halocarbonyl group (eg, chlorocarbonyl, promocarbonyl), a halosulfonyl group (eg, chlorosulfonyl, promosulfonyl, etc.) or 1 to 3 halogen atoms or substituted with a nitrite C 6 — 1 () aryloxycarbonyl group (eg 4-12 tropenylcarbonyl, 2 — chlorophenylcarbonyl, 2, 4-dichlorocarbonyl, etc.)
  • P ′ is aralkyl, allyloxy sulfonyl, 9-fluorenylmethyl carbonyl, linear or branched C!
  • C 6 alkyloxy sulphonyl optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms, 1 to 3 Linear or branched C 1, C 6 alkylcarbonyl, 1 to 3 (i) 8 ′ rogen atoms, (ii) C!
  • C s alkyl optionally substituted with a halogen atom, (iii) C, ⁇ C 6 alkoxy or (i v ) nitro optionally substituted C 7 to C 16 aralkyl, 1 to 3 (i) 8 A rogen atom, (ii) C i Ce alkyl, (iii) C! Cs alkoxy or (iv) C 5 — 16 7 reelcarbonyl optionally substituted with nitro, 1 to 3 (i) halogen atoms, (Ii) C!
  • Ce alkyl (iii) Ci to C 6 alkoxy or (iv) C 7 to C 16 aralkyloxycarbonyl optionally substituted with nitro, 1 to 3 (i) a protecting group or a hydrogen atom represented by 16 Arirusuruho alkenyl, - androgenic atom, (ii) C Ce alkyl, (iii) Cj ⁇ C 6 Al alkoxy or (iv) substituted with nitro which may C 5
  • Q 5 represents a halogen atom or OH ⁇
  • the compound (VI) is condensed with the compound (VIII) according to a known method such as a condensation reaction using a general condensing agent (for example, DCC, 1, 1 'olponyldiimidazole, etc.) or the Yamaguchi method.
  • the compound (X) can be obtained.
  • the compound (VII) can be obtained from the compound (VI) according to a known method such as a condensation reaction with ammonia using, for example, a common condensing agent (eg, DCC, 1, 1 'one strength sulfonyldiimidazole, etc.)'.
  • the compound (X) can also be obtained by reacting with the compound (IX) in the presence of a base such as sodium hydride or strong rhodium t-butoxide.
  • R 2 ( a compound in which 1 and R 24 are chlorine atoms and R 21 , R 22 and R 23 are hydrogen atoms,
  • the compound represented by these can also be used.
  • compound (IX) a commercially available product or a known compound can be used.
  • Compound (IX) should be synthesized by a known chlorosulfonation reaction described in J. Am. Chem. Soc., 1940, 62, 511 or Chem. Ber., 1957, 90, 841, etc. You can also.
  • the compound (IX) a compound synthesized from a known carboxylic acid compound by, for example, a known acid chloride synthesis method can also be used. Further, the compound (IX) is obtained from a known isocyanate using, for example, diphosgene or triphosgene from the compound (V) (including the compound (V a)). Those synthesized by a synthetic method can also be used.
  • compound (VIII) a commercially available product or a known compound can be used. Furthermore, compound (VIII) can also be obtained from compound (IX) by a known method such as a condensation reaction with ammonia. Compound (VIII.) Can also be obtained by a known aminosulfonylation reaction described in, for example, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2003, 13 (5), 837.
  • the raw material compound (III) is, for example, the formula:
  • R ⁇ 6 is C! ⁇ C 6 alkyl group or a C 7 ⁇ C ] represents a 6- aralkyl group.
  • compound (VI) and compound (XII) or a salt thereof are condensed according to a known method such as a condensation reaction using a general condensing agent (eg DCC) to obtain compound (XIII).
  • a general condensing agent eg DCC
  • Compound (XII) may be a commercially available product or a known amino acid derivative.
  • the obtained compound (XIII) can be hydrolyzed according to a known method such as a hydrolysis reaction with sodium hydroxide or the like to obtain compound (XIV). If you need it at this time Before or after the above hydrolysis reaction, or before or after the hydrolysis reaction, for example, P ′ can be deprotected according to a known method using an acid or a base, but when P ′ is a hydrogen atom, That is not always necessary.
  • compound (XIV) for example, a general condensing agent (for example, N, N′-di-cyclohexylcarbodiimide (DCC), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carposideimi (EDC) and 4 (4.6-Dimethoxy-1,3,5--Riazine-2-yl) —4-1methylmorpholium chloride (DMT-MM) etc.
  • DCC N, N′-di-cyclohexylcarbodiimide
  • EDC 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carposideimi
  • DMT-MM 4- (4.6-Dimethoxy-1,3,5--Riazine-2-yl) —4-1methylmorpholium chloride
  • P a is benzyl, 4-main Tokishibenjiru, 2, 4 one dimethyl DOO W (which represents xoxybenzyl or 2,4,6-trimethoxybenzyl) can also be produced by the method shown in the following formula according to the above production method.
  • Ar ′, Xa, ⁇ a, R 2 , R 3 , R 5 , R 6 and R 16 are as defined above, and P a, is triphenylmethyl, 4-methoxytriphenylmethyl, 4, 4, -dimethoxytriphenylmethyl or t-butoxycarbonyl, or the same as Pa
  • the acid or acid may be present before or after the hydrolysis reaction from the compound (R—Xllla) to the compound (R—XlVa) or the compound (S—Xllla) to the compound (S—XlVa).
  • Pa ′ removal and Pa group introduction can be carried out according to a known method using a base or the like.
  • a compound (R—XIII a) or a compound (S—XII la) in which the P a ′ group is a topoxycarbonyl group is converted to hydrochloric acid, sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, trifluoroacetic acid, etc. After removal of the monobutoxycarbonyl group, the 2,4,6-trimethoxybenzaldehyde was added to the resulting amine to form a Schiff base, followed by reduction with sodium triacetoxyborohydride. And then :! Compound (R—XIV a) or Compound (S—XIV a) can be produced by hydrolyzing stealth.
  • the compound (V I a) described above can also be used as the compound (V I).
  • Q 6 is 1-3 halogen atoms with ⁇ atom adjacent C 6 -C 1D arylsulfonyloxy which may be substituted or C! -C 4 alkylsulfonyloxy which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms.
  • X represents an oxygen atom, NR 13 or —S (O) m— (where m represents an integer of 0 to 2).
  • alanine derivative for example, a P group (protecting group or R 4 group) or, if necessary, a P ′ group (protecting group or hydrogen atom) can be introduced to obtain a compound (XVI).
  • a public reaction such as a condensation reaction using a general condensing agent (such as DCC).
  • Compound (XV I) and compound (XII) or a salt thereof are condensed according to a known method to obtain compound (XV II), and then the compound is converted by converting the hydroxyl group to OQ 6 group which is a leaving group.
  • (XV III) can be obtained.
  • compound (XIII) can be obtained by subjecting the obtained compound (XV III) to a nucleophilic substitution reaction using compound (XIX).
  • Compound (III) can be obtained from the obtained compound '(XIII) according to the method described above.
  • the raw material compound (III) is, for example, the formula:
  • a r, X, RR 2 , R 3, R 4, R 5, R 6, P and P, are as defined above.
  • 15 represents ( 1 to (3 6 alkyl group or ( 7 to ( 1 6 aralkyl group, and P and 'are the same or different, and aryl, arylcarbonyl, 9-fluorenylmethylcarbonyl, 1 to 3 Linear or branched C 1, C 6 alkyloxy group sulfonyl, optionally substituted with 1 halogen atom, substituted with 1 to 3 halogen atoms Linear or branched C!
  • Ce alkyl force 1 to 3 (i) halogen atoms, (ii) C i Ce alkyl, (i ii) C 1, C 6 alkoxy or (iv) optionally substituted with nitro C 7 -C 16 aralkyl, 1 to 3 (i) halogen atoms, (ii) C!
  • -C 6 alkyl, (iii) C j ⁇ C 6 alkoxy or (iv) may be substituted with nitro C 5 - 16 ⁇ Li one Rukaruponiru from 1 to 3 (i) a halogen atom, (ii) C i Ce alkyl, (iii) Cj Ce an alkoxy or (iv) optionally C 7 ⁇ optionally substituted with nitro (16 Ararukiru Okishi force Ruponiru from 1 to 3 'number of (i) a halogen atom, (ii) C , -C 6 alkyl, (iii) C Ce alkoxy or (iv) may be substituted with nitro C 5 - is synthesized by the method shown in shows the 16 protecting group represented by ⁇ Li one Rusuruhoniru ⁇ ! You can also.
  • compound (XX) is obtained from compound (VI) according to known methods such as esterification using a general condensing agent (eg DCC) and subsequent deprotection reaction of P ′ group. Then, the compound (XX) can be condensed from the compound (XX) with a compound (XXI) according to a known method such as a condensation reaction using a general condensing agent (for example, DCC). it can.
  • a general condensing agent for example, DCC
  • DCC general condensing agent
  • a commercially available product or a known amino acid derivative can be used as the raw material compound (XX I).
  • the compound (XXIII) is then cyclized and condensed according to a known method such as a condensation reaction using a general condensing agent (eg, DCC).
  • a general condensing agent eg, DCC
  • the compound (V I a) described above can also be used as the compound (V I).
  • the raw material compound (V) As the raw material compound (V), a commercially available product or a known compound can be used.
  • the compound of compound (V) where W is not a hydrogen atom and Z is CR 7 R 8 (where R 8 is a hydrogen atom) has the formula:
  • W has the same definition as W above (W, W is not a hydrogen atom)
  • Z is CR 7 R 8 where ⁇ ⁇ ⁇ or a hydrogen atom R 7 is as defined above, Q 7 represents a halogen atom, Q 8 is a halogen atom, and may be substituted with 1 to 3 halogen atoms C 6 to C! . It can also be synthesized by the method shown in (1)-(represented by 4- alkylsulfonyloxy group) which may be substituted with an arylsulfonyloxy group or 1 to 3 halogen atoms.
  • a raw material compound (XXIV) for example, by a known method such as a condensation reaction with a nitroalkane using a transition metal catalyst such as palladium catalyst (for example, palladium acetate, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium), compound (XXV) Can be obtained.
  • a transition metal catalyst such as palladium catalyst (for example, palladium acetate, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium)
  • compound (XXVII) can be obtained from compound (XXVI) by carrying out a reduction reaction using a commonly used reducing agent such as sodium borohydride.
  • a commonly used reducing agent such as sodium borohydride.
  • an optically active compound (XXVI I) is prepared by performing an asymmetric reduction reaction described in, for example, Angew. Chem. Int. Ed., 1998, 37, 1986, J. Org. Che., 1985, 50, 5446. ) Can also be obtained.
  • Compound (XXVII) can also be obtained from compound (XXX) by carrying out an alkylation reaction using an organometallic reagent such as a Grignard reagent.
  • an optically active compound (XXVII) can also be obtained by performing an asymmetric alkylation reaction described in Chem. Rev., 2001, 101, 757, etc., for example.
  • the raw material compounds (XXV I) and (XXX) commercially available products or known compounds can be used.
  • compound (XXVIII) is obtained by converting compound (XXVII) into a commonly used leaving group according to a known method such as alkylsulfonylation reaction, arylsulfonylation reaction, halogenation reaction, etc. be able to.
  • compound (XXVIII) is converted into an amine precursor by a substitution reaction using an appropriate nitrogen nucleophile such as sodium azide or phthalimide potassium, and then subjected to, for example, a reduction reaction or a hydrolysis reaction.
  • an appropriate nitrogen nucleophile such as sodium azide or phthalimide potassium
  • compound (V) can be obtained.
  • the above amine precursor can be converted into a compound (XXVII) by a method such as Mitsunobu reaction, for example. ) Can also be obtained directly.
  • Compound (V) is compound (XXV I
  • an optically active compound (V) is obtained from the compound (XVI) by carrying out an asymmetric amination reaction described in Angew. Chem. Int. Ed., 2003, 42 (44), 5472, etc. You can also.
  • compound (V) is reduced from compound (XXVI) to one-pot (reductive amination) after formation of aminocarbinolate thionium (IV) complex with titanium (IV) isopropoxide and ammonia. You can also get it. Furthermore, the optically active formula (V a a):
  • the compound represented by the formula (XXV I a) is represented by the formula (R ac — V aa) by the method such as the reductive amination reaction described above.
  • the obtained compound of formula (R ac — V aa) is optically active.
  • a salt with an acid can be produced, and the resulting salt can be optically resolved to obtain a compound of formula (V aa) or a salt thereof.
  • the optically active acid used here include D-dibenzoyltartaric acid, L-Z-aspartic acid, and D-tartaric acid. Of these, D-tartaric acid is preferred.
  • a compound in which R 1 forms one CH ⁇ with X or a compound in which R 1 is a primary atom and X is alkylene is represented by the formula:
  • R 17 represents ( ⁇ ⁇ ( ⁇ alkyl or C 7 -C 16 aralkyl, and X "represents a bond or C, ⁇ C 5 represents an alkylene,
  • Q 4 may be substituted with 1 to 3 halogen atoms together with adjacent oxygen atoms, C 6 to C 1Q arylsulfonyloxy or C 1 to 3 halogen atoms may be substituted, ⁇ C 4 shows the alkylsulfonyl O carboxymethyl, C 1 ⁇ C 6 alkyl Cal Poni Ruo carboxymethyl or C 7 ⁇ C 16 Araruki Luca Lupo sulfonyl O alkoxy.
  • compound (XXX I) by reacting compound (XXX I) with compound (XXX II) according to a known method such as Bay 1 is — Hi 1 1 man reaction, the liberated hydroxyl group is removed if necessary. In the base This to obtain the compound (XXX III) by converting to an OQ 4 group may city.
  • a commercially available product or a known compound can be used as the starting material compound (XXX I) or (XXX II).
  • a compound in which x ⁇ is a bond can be obtained by formylating a commercially available or known aromatic compound according to a known method such as the Vi 1 smeier reaction. it can.
  • the obtained compound (XXX III) is converted into a compound (XXX IV) according to a known method such as azidation using sodium azide, for example, Staudinger reaction or hydrogenation reaction.
  • the compound (XXXV) can be obtained by reducing the azide group and, if necessary, the double bond according to the known method.
  • a P group (protecting group or R 4 group) according to a known method such as a protective group introduction reaction or a reductive alkylation reaction generally used for an amino group.
  • a P ′ group (protecting group or hydrogen atom) is introduced and further hydrolyzed according to a known method such as a hydrolysis reaction with sodium hydroxide or the like to obtain compound (VI). It can.
  • the compound (VI) can also be obtained by conducting a hydrolysis reaction from the compound (XXXV) first and then introducing a P group (TP ′ group if necessary).
  • Q 9 may be substituted with 1 to 3 halogen atoms C 6 to C 1Q arylsulfonyloxy, optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms C!
  • C 4 Represents an alkylsulfonyloxy or halogen atom.
  • R 2 and R 3 can be synthesized by the method in which each represents a hydrogen atom.
  • compound (XXXV I) as a starting material, for example, one ester is selectively hydrolyzed, then converted to acid chloride, and further selectively reduced to alcohol, followed by sulfonylation reaction or halogenation
  • a compound (XXXV II) having a leaving group Q 9 can be obtained by a series of known methods such as reaction.
  • compound (XXIV) can be obtained from the obtained compound (XXXV II) according to a known method such as azidation using sodium azide or the like. From the obtained compound (XXX IV), compound (VI) can be obtained according to the method described above.
  • the starting compound (XXXV I) can be obtained by a substitution reaction of Ar X group with a commercially available or known halomalonic acid ester, or from a commercially available or known malonic acid ester with a K noevenage 1 reaction or an alkylation reaction of a malonic acid ester. Can be easily obtained by a known method such as a hydrogenation reaction using a transition metal catalyst. wear.
  • R 2 and R 3 both represent hydrogen atoms.
  • Ar, X, P, P ', RR 17 are as defined above, and R 2 and R 3 each represent a hydrogen atom ⁇ it can. That is, it is generally used by, for example, substitution reaction of Ar X group with commercially available or known halocyanoacetate, or from commercially available or known cyanoacetate, such as K noevenage 1 reaction or alkylation reaction of cyanoacetate.
  • a known reaction that can be easily obtained by a known method such as a hydrogenation reaction using a transition metal catalyst.
  • the compound can also be produced by the method represented by the following formula.
  • the obtained compound of the formula (R ac — V laa) is produced into a salt with an optically active amine, and the obtained salt is optically resolved to obtain a compound (R-VI aa) or a compound (S — VI aa) can be manufactured.
  • optically active amines used here are: R— (—) — or S— (+) — 2—Amino 1-butyl alcohol, R— (—) — or S— (+) 1 2 — Hue Nildaricinol, D— (1) One or L One (+) — Mouth Icinol, R— (+), One or S— (One) One 2-amino 1—Fenilol 1 One Propanol, R— (+ ) — Or S— (1) — 1 1 1 phenylethylamine, R— (+) — or S— (1) — 1 1 (p-tolyl) ethylamine, R— (1) 1 or S 1 ( +) — 1 — Phenylol 2— (p-tolyl) ethylamine, (9 R) 1 8 a—Cinchonan—9 one ol, (9 S) — Cinchonane, 1 ⁇ 1 all.
  • a compound having an optical activity opposite to that of the formula (S—V laa) (or ( ⁇ VI aa) obtained by optical resolution is converted again to a compound of the formula (R ac —VI aa)
  • R ac —VI aa It can also be used as a raw material for resolution: the formula (S—VI aa) (or ( R-VI aa) is converted to a C 1 -C 6 alkyl ester, and then a strong base such as DBU (1,8-diazabicyclo [5.4.0] undecou 7-en) is added.
  • DBU 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undecou 7-en
  • a compound in which R 1 forms one CH ⁇ with X or a compound in which R 1 is a hydrogen atom and X represents alkylene is represented by the formula:
  • R 25 represents an alkyl halide, for example, a methyl halide group
  • Ar, P, P ′, R 2 , R 3 , R 17 and X ′′ are as defined above.
  • R 1 is hydrogen and X is alkylene.
  • (XL) and (XXX II) commercially available products or known compounds can be used.
  • Compound (XXX IX) is converted to the P group (protected) according to a known reaction such as a protective group introduction reaction or a reductive 'alkylation reaction, which is commonly used for commercially available or known iS amino acid esters with respect to the amino group. group, or R 4 group), optionally P 'group (protective group or may be used after synthesized by introducing hydrogen atoms).
  • a compound in which x ⁇ is a bond is a compound synthesized by formylating a commercially available or known aromatic compound according to a known method such as the Vi 1 smeier reaction. You can also.
  • R 1 is a hydrogen atom and X is alkylene ⁇ , that is, the compound (XXX I II), PP 1 — NH 2 is allowed to act and then hydrolyzed according to a known method such as a hydrolysis reaction with sodium hydroxide to form R 1 together with X to form one CH ⁇ .
  • Compound (VI) can be synthesized.
  • a compound (VI) in which R 1 is a hydrogen atom and X is an alkylene can be synthesized by performing a known method such as a hydrogenation reaction using a transition metal catalyst before or after hydrolysis. it can. '
  • R 21 , R 22 , R 23 , and R 24 are as defined above, provided that
  • compounds in which X represents an oxygen atom, NR 13 or one S (0) m— are, for example, J. Org. Chem., 1994, 59, 3123, Tetrahed ron, 1987, 43 (17) , 3881, Chei. Lett., 1997, 4, 375 or Tetra hedron Lett-., 1991, 32 (27), 3151 Can.
  • the compound (I) of the present invention or a salt thereof or a solvate thereof has an excellent chymase inhibitory action and has low toxicity (LD 50 > lg / kg), so that it is a mammal (for example, Human, rat, mouse, nu, ushi, etc.), bronchial asthma, urticaria, atopic dermatitis, allergic conjunctivitis, rhinitis, rheumatoid arthritis, mast site, scleroderma Disease, heart failure, cardiac hypertrophy, congestive heart disease, hypertension, atherosclerosis, myocardial ischemia, myocardial infarction, percutaneous coronary angioplasty restenosis, bypass graph postoperative restenosis, ischemic peripheral circulation disorder , Hyperaldosteronism, diabetic retinopathy, diabetic nephropathy, nephritis, glomerulosclerosis, renal failure, psoriasis, solid tumor, postoperative adhesion,
  • the route of administration of these prophylactic or therapeutic agents may be either oral or parenteral.
  • the preparation used in the present invention may contain, as an active ingredient, other pharmaceutical ingredients than the compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof or a solvate thereof.
  • Examples of such pharmaceutically active ingredients include steroids (eg, betamethasone), immunosuppressants (eg, evening chlorimus, pimecrolimus, etc.), antiallergic agents (clemastine fumarate, d-chlorpheniramine maleate) Cyproheptadine hydrochloride, Promethanic hydrochloride, Homochlorcyclidine hydrochloride, Mexanthine, Diphenhydramine hydrochloride, Ebastine, Cetirizine hydrochloride, Olopatadine hydrochloride, Fexofenadine hydrochloride, Sodium cromoglycate, Emedastine fumarate , Supura tosilate, epinastin hydrochloride, etc.).
  • steroids eg, betamethasone
  • immunosuppressants eg, evening chlorimus, pimecrolimus, etc.
  • antiallergic agents clemastine fumarate, d-chlorpheniramine maleate
  • dosage forms include, for example, tablets (including sugar-coated tablets and film-coated tablets), pills, capsules (including microcapsules), granules, fine granules, powders, syrups, emulsions, suspensions Suspensions, injections, inhalants, ointments, eye drops, etc. are used.
  • These preparations are prepared according to conventional methods (for example, methods described in the Japanese Pharmacopoeia).
  • the content of the compound of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 0.1 to about 100% by weight, preferably about 0.1 to about 0.1% by weight based on the whole preparation. It is about 50% by weight, more preferably about 0.5 to about 20% by weight.
  • the tablet manufacturing method is to mix the drug as it is, with excipients, binders, disintegrants, or other appropriate additives added.
  • a lubricant is added and compression molded, or the drug is used as it is, and an excipient, a binder, a disintegrant, or other suitable additives are added.
  • An evenly mixed product can be produced by direct compression molding, or can be produced by compression molding after mixing evenly by adding a suitable additive directly to a granule prepared beforehand.
  • coloring agents, flavoring agents, etc. can be added to this agent as necessary.
  • the agent can be coated with an appropriate coating agent.
  • Injectables are prepared by quantifying a certain amount of pharmaceuticals in a fixed amount by dissolving, suspending or emulsifying in water for injection, physiological saline, Ringer's solution, etc. Or, a certain amount of medicine can be taken and sealed in a container for injection.
  • oral pharmaceutical carrier for example, substances commonly used in the pharmaceutical field such as starch, mannitol, crystalline cellulose and sodium carboxymethyl cellulose are used.
  • carrier for injection for example, distilled water, physiological saline, glucose solution, infusion agent and the like are used.
  • additives commonly used in pharmaceutical preparations can be added as appropriate.
  • the dosage of these preparations varies depending on age, body weight, symptoms, administration route, number of administrations, etc., but is usually converted to the active ingredient (compound of the present invention) per day for adult patients, for example.
  • About 0.1 to about l OO mgZ kg, preferably about 1 to 50 ig / kg, more preferably about 1 to about 10 mg kg is administered orally in 1 to 3 divided doses per day.
  • Reference Example 7 (2 E) — 2— ⁇ [((tert -butoxycarbonyl) amino) methyl ⁇ 1 3-phenol 2-propenoic acid (Compound S 7) Instead of Compound S 1 as the raw material in Reference Example 2 (2 E) — 2— (Azidomethyl) — 3-phenyl-methyl 2-probenate (1) obtained by sequentially performing the same procedures as in Reference Example 2 to Reference Example 4 using benzaldehyde. 6 2 g) tetrahydrofuran (20 ml) solution Triphenylphosphine (1.96 g) and distilled water (0.2 ml) were added to the mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 6 hours.
  • the obtained aqueous solution was acidified with 10% aqueous potassium hydrogen sulfate solution, and extracted with Jettierel.
  • the organic layer was washed successively with distilled water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated to give the title compound (81 8 mg).
  • Tetrahydrofuran 50 ml was added thereto, and Kuroguchi carbonate (2.8 ml) was added under ice cooling, followed by stirring at room temperature for 3 hours.
  • the aqueous mixture obtained by distilling off ethanol under reduced pressure was washed with jetyl ether hexane (3: 1), acidified with an aqueous potassium hydrogen sulfate solution, and extracted with jetyl ether.
  • the reaction solution was brought to 78 ° C again, a solution of the compound of Reference Example 1 (1.5 g) in tetrahydrofuran (3 ml) was added, and the mixture was stirred for 16 hours while gradually warming to room temperature.
  • Trifluoroacetic anhydride (2 6 1) was added to a solution of compound S 4 3 (32 mg) in tetrahydrofuran (0.32 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was concentrated and the residue was diluted with ethyl acetate and washed with saturated brine. The organic layer was concentrated, the residue was diluted with hexane / ethyl acetate, and the precipitated solid was collected by filtration to give the title compound (33 • 8 mg).
  • Reference Example 5 4 5- (aminosulfonyl) — 2-chloromethyl benzoate (Compound S 5 4).
  • An aqueous solution (20 ml) was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 45 minutes.
  • the internal temperature of the reaction solution was set to 15 ° C, and copper chloride (II) dihydrate (3.7 g) and 21% sulfur dioxide acetic acid solution (60 ml) were added, and the mixture was brought to room temperature. Stir for hours.
  • Reference Example 6 5 4 (tert-Butoxycarbonyl) Aminoethyl Benzenesulfonamide (Compound S 6 5) '
  • the title compound was obtained in the same manner as in Reference Example 59, using 4-aminoethylbenzenesulfonamide in place of 4-methyl_3-2-nitrobenzenesulfonamide, which was the starting compound in Reference Example 59. It was.
  • the reaction solution was concentrated and the residue was diluted with ethyl acetate.
  • the obtained solution was washed successively with distilled water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane ethyl acetate, ethyl acetate: 10 to 30%) to give the title compound
  • Reference Example 8 5 5-[(1 R) — 1-aminopropyl] — 2 — furan carboxylic acid t er t — butyl D—tartrate (compound S 8 5)
  • Reference Example 9 4 1 — (3-tert-Buoxyisoxazo-Lu 5— B! ⁇ Propylamine (Compound S 9 4)
  • Raw material compound in Reference Example 8 6 4-Formylbenzoic acid
  • the procedure of Reference Example 8 6 was carried out using 3-tert-butoxy-5-isoxazol carboxylate instead of tert-butyl to obtain the title compound.
  • the furancarboxylic acid tert-butyl was obtained. This was used in place of compound S98, which is the starting compound in Reference Example 99, and after sequentially performing the same operations as Reference Example 99 and Reference Example 100, it was further used as a reagent in Reference Example 101.
  • the title compound was obtained in the same manner as in Reference Example 1 0 1 except that D-tartaric acid was used in place of 4N hydrogen chloride ethyl acetate.
  • Reference Example 1 0 7 5-“(IS) — 1 —Hydroxypropyl] —Chi 2_Yen 3 —Strength rubonic acid tert —Butyl (Compound S 1 0 7)
  • the same procedure as in Reference Example 10 4 was performed using 3-thiophenecarboxylic acid instead of 3-furancarboxylic acid, which is the starting compound in Reference Example 10-4, and 5-propionyl 3-thiophenecarboxylic acid. tert-Butyl was obtained.
  • Reference example 1 0 9 4-(1 -aminopropyl) aniline hydrochloride (compound S 1 0 9)
  • Reference Example 1 1 2 Ingredients 1 1 (3-methanesulfonylphenyl) propane 1 1 instead of 1 1 (4-methanesulfonylphenyl) propane 1 1 1 The same operation was performed to obtain the title compound.

Abstract

キマーゼ阻害作用を有し、キマーゼが関与する各種疾患の予防または治療に用いる医薬として有用な式（Ｉ）：で表される７員複素環化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物およびその製造法並びに式（Ｉ）の化合物もしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を含むキマーゼが関与する疾患の治療または予防に有用な医薬組成物を提供する。

Description

7員環化合物並びにその製造法および医薬用途
技術分野
本発明は、 キマーゼ活性阻害作用を有し、 気管支喘息、 じん麻疹 、 ア トピー性'皮膚炎、 アレルギー性結膜炎、 鼻炎、 関節リューマチ 明
、 マス トサイ ト一シス、 強皮症、 心不全、 心肥大、 うつ血性心疾患 、 高血圧、 ァテロ一ム動脈硬化、 田心筋虚血、 心筋梗塞、 経皮的冠動 脈形成術後再狭窄、 バイパスグラフト書術後再狭窄、 虚血性末梢循環 障害、 高アルドステロン症、 糖尿病性網膜症、 糖尿病性腎症、 腎炎 、 糸球体硬化症、 腎不全、 乾癬、 固形腫瘍、 手術後癒着、 緑内障、 高眼圧症等のキマーゼが関与する疾患の予防または治療剤として有 用な 7員環化合物並びにその製造法およびそれに有用な原料化合物 に関する。
背景技術
キマーゼは炎症性細胞の 1つとして炎症に深く関わっているマス ト細胞 （MC) の顆粒中成分として存在し、 主に皮膚、 '心臓、 血管壁 、 腸管等の組織に広く存在している （非特許文献 1参照） 。 ヒ トキ マ一ゼはアンジォテンシン変換酵素とは独立にアンジォテンシン I (Ang I ) から特異的にアンジォテンシン I I ( Ang I I ) を産生する 酵素として知られており、 ヒ ト心臓組織ではアンジォテンシン I Iの 産生はその 80 %をキマーゼが担うという報告がある （非特許文献 2 参照） 。 Ang I I は血圧調節、 利尿調節および心血管系組織におい て平滑筋細胞等の遊走、 増殖、 細胞外マトリクスの増生等、 心血管 の肥大や再構築に深く関与していることが知られており、 このこと よりキマーゼが Angl Iの産生を介して心臓 · 血管病変に深く関与す ることが示唆されている。 キマーゼは上記の Ang I Iの産生に加えて ヽ そのプロテアーゼ活性に基づく以下のような作用があることが報 告されている。 1 ) 細胞外マトリクスの分解 （非特許文献 3参照） 、 コラーゲナーゼの活性化 （非特許文献 4参照） およびコラーゲ ンの生成作用 （非特許文献 5参照） 。 2 ) 炎症性サイ ト力インの遊 離、 活性化。 '例えば、 潜在型 TGF β 1 の細胞外マトリクスからの 切り出し （非特許文献 6参照） 、 潜在型 TGF /S 1 の活性型 TGF jS 1 への活性化 （非特許文献 7 '参照） や I L一 1；6の活性化 （非特許文献 8参照） 。 3 ) MCの分化や増殖を引き起こす幹細胞増殖因子 （SCF ) の¾性化 （非特許文献 9参照） 。 4 ) LDLのアポリポ蛋白質 Bの分 解 （非特許文献 10参照） および HDLのアポリポ蛋白質 Aの分解 （非 特許文献 1 1参照） 。 5 ) ビッグエンドセリンから 3 1アミノ酸残基か らなる生理活性ペプチド. ( ET ( 1-3 D ) への変換 （非特許文献 12参照 ) 。 さらに、 キマーゼがラッ ト腹腔マス ト細胞に作用し脱顆粒を惹 起したり （非特許文献 13参照） 、 ヒ トキマ一ゼをマウスの腹腔内や モルモッ 卜の皮内に投与することにより好酸球等の白血球の浸潤が 誘発されることや （非特許文献 14参照） 、 ヒスタミンを介さない持 続的な血管透過性の亢進を引き起こすことが報告されている （非特 許文献 15参照） 。 これらのキマーゼの作用に関するさまざまな報告 は、 キマーゼが組織の炎症、 修復、 治癒の各過程やアレルギー病態 において重要な役割を演じていることを示唆しており、 これらの過 程でキマーゼによる過剰反応が種々の疾患に結びついていると考え られる。
以上に述べた知見から、 キマーゼ阻害剤は、 例えば、 気管支喘息 、 じん麻疹、 アトピー性皮膚炎、 アレルギー性結膜炎、 鼻炎、 関節 リューマチ、 マス 卜サイ ト一シス、 強皮症、 心不全、 心肥大、 うつ 血性心疾患、 高血圧、 ァテローム動脈硬化、 心筋虚血、 心筋梗塞、 経皮的冠動脈形成術後再狭窄、 バイパスグラフ 卜術後再狭窄、 虚血 性末梢循環障害、 高アルドステロン症、 糖尿病性網膜症、 糖尿病性 腎症、 腎炎、 糸球体硬化症、 腎不全、 乾癬、 固形腫瘍、 手術後癒着 、 緑内障、 高眼圧症等の予防または治療剤としての利用が期待でき る。
一方、 低分子キマーゼ阻害剤は既に成書 （非特許文献 1 6参照） や 総説 （非特許文献 1 7、 1 8、 1 9参照） で示されており、 そのうち幾つ かの阻害剤については動物'病態モデルでの有効性が報告されている (血管脂質沈着 ： 特許文献 1参照、 心不全 ： 非特許文献 2 G参照、 心 筋梗塞 ： 特許文献 2参照、 非特許文献 2 1参照、 非特許文献 22参照、 大動脈瘤 ： 特許文献 3参照、 血管狭窄 ： 特許文献 4参照、 ア トピー 性皮膚炎 ： 特許文献 5参照、 搔痒 ： 特許文献 6参照、 好酸球増多 ： 特許文献 7参照、 繊維症.： 特許文献 8参照） 。 また最近になって上 述の成書、 総説に記載されているキマーゼ阻害剤の他に、 イミダゾ リジンジオン誘導体 （特許文献 9参照） ホスホン酸誘導体 （特許文 献 10参照） 、 ベンゾチオフェンスルホンアミ ド誘導体 （特許文献 1 1 参照） 、 イミダゾ一ル誘導体 （特許文献 1 2参照） 、 卜リアゾリジン 誘導体 （特許文献 1 3参照） 、 ピリ ドン誘導体 （特許文献 1 4参照） チ ァゾールイミンおよびォキサゾールイミン誘導体 （特許文献 1 5参照 ) ェナミ ド誘導体 （特許文献 1 6参照） が新規キマーゼ阻害剤として 開示されている。 しかしながら上述のキマーゼ阻害剤で医薬として 実用化された例はない。
また、 本発明と構造を類似する 1 , 4一ジァゼパン 2 , 5—ジオン骨 格化合物が文献 （弗特許文献 23、 24参照） などに開示されているが 、 本発明のように 4位窒素原子にカルポニル基、 スルホニル基など の電子吸引基を有するものはなく、 また本発明のようにキマーゼ阻 害活性を有することの開示は全くない。 また、 特許文献 17、 非特許 文献 25には、 4 位窒素原子にカルボ二ル基、 スルホニル基などの 電子吸引基を有する 7 員環ラクタム誘導体として 1, 4一ベンゾジァ ゼピン誘導体が開示されているが、 これらは本発明とは骨格が異な り、 また本発明のようにキマ一ゼ阻害活性を有することの開示は全 くない。
さらに本発明に関わる単環の 1, 4一ジァゼパン一 2, 5—ジオン誘導 体の製造例としてはラクタム化による 7 員環環化反応などが非特 許文献 26、 27で報告されでいる。 しかしながら、 本発明のごとく 1， 4一ジァゼパン一 2， 5—ジすン誘導体の 4 位窒素原子に電子吸引基 を導入することを特徴とする製造方法についてはこれまでに報告が ない。 さらに本発明のごとく 4 位窒素原子と 3 位炭素原子にあた る部分で分子内アルキル化反応を行って、 1， 4一ジァゼパン一 2， 5— ジオン誘導体を製造する方法についてもこれまでに報告がない。 特許文献 1 W00 1- 32214号公報
特許文献 2 W003- 07964号公報
特許文献 3 W003-07964号公報
特許文献 4 W002- 3288 1号公報
特許文献 5 W00 1- 62294号公報 .
特許文献 6 W000- 5 1640号公報
特許文献 7 W00 1 - 62293号公報
特許文献 8 WO(H_62292号公報
特許文献 9 W002- 83649号公報
特許文献 1 0 ： W003- 35654号公報
特許文献 1 1 ： W003- 78419号公報
特許文献 1 2 ： W004- 07464号公報
特許文献 1 3 ： 特開 2003- 342265号 特許文献 1 4 特開 2004- 67584号公報
特許文献 1 5 W005- 000825号公報
特許文献 1 6 W005- 073214号公報
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Figure imgf000007_0001
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非特許文献 2 6 J. Org. Chem., 2003 68 (20), 7893
非特許文献 2 7 J. Pept. Sci. 2003, 9(3), 187 発明の開示
上記のように現在数種類の低分子キマーゼ阻害剤が開示されてい る。 しかしながら、 現在までに臨床的に応用可能なキマ一ゼ阻害剤 は見出されておらず、 気管支喘息、. じん麻疹、 アトピー性皮膚炎、 アレルギー性結膜炎、 鼻炎、 .関節リューマチ、 マス トサイ ト一シス 、 強皮症、 心不全、 心肥大、 うつ血性心疾患、 高血圧、 ァテローム 動脈硬化、 心筋虚血、 心筋梗塞、 経皮的冠動脈形成術後再狭窄、 バ ィパスグラフ小術後再狭窄、 虚血性末梢循環障害、 高アルドステロ ン症、 糖尿病性網膜症、 糖尿病性腎症、 腎炎、 糸球体硬化症、 腎不 全、 乾癬、 固形腫瘍、 手術後癒着、 緑内障、 高眼圧症等のキマーゼ が関与する疾患の予防または治療に結びつく臨床応用可能なキマー ゼ阻害剤の開発が望まれている。
上記の課題を解決するための本発明は、 7員環骨格を有するとこ ろに化学構造上の特徴を持つ、 式 （ I ) ： (I)
N、
、w
{式中、 A rは （ 1 ) C6〜C 14芳香族炭化水素基、 （ 2 ) 炭素原子 以外に窒素原子、 硫黄原子および酸素原子から選ばれる 1〜 4個の ヘテロ原子を含む 5〜 8員の芳香族複素環基または （ 3 ) 上記の芳 香族複素環と C6〜 C 14芳香族炭化水素環とが縮合して形成された 2 環性または 3環性の縮合多環基を示し、
ここで、 前記 A rの基 （ 1 ) 〜 （ 3 ) は、 任意的に （i) ノ、ロゲ ン原子、 （ii) ニトロ、 （iii) シァノ、 （iv) 1〜 3個のハロゲ ン原子で置換された'、 または非置換の、 CI〜C6アルキル、 （V) 1〜 3個のハロゲン原子で置換された、 または非置換の、 C2〜C6 アルケニル、 （vi) 1〜.3個のハロゲン原子で置換された、 または 非置換の、 C2〜C6アルキニル、 （vii) C3〜C6シクロアルキル、
(viii) ヒ ドロキシル、 （ix) ハロゲン原、子、 モノーもしくはジー C!〜C6アルキルァミノ、 〇！〜（ 6アルコキシ、 モノーもしくはジ 一 Ci〜C6アルキルカルパモイル、 モノーもしくはジー C7〜 C 16ァ ラルキルカルバモイル、 モノーもしくはジー C ,〜 C 1()ヘテロァリー ルー C i〜 C 6アルキル力ルバモイル、 力ルポキシルおよび C !〜 C 6 アルコキシ一力ルポニルから選ばれる 1〜 3個の基で置換された、 または非置換の、 C ,〜C6アルコキシ、 （X) (^〜（^アルキレンジ ォキシ、 （xi) ハロゲン原子、 モノーもしくはジー C 1〜C6アルキ ルァミノ、 （^〜（ 6アルコキシ、 モノーもしくはジ一 C ,〜 C 6アル キルカルパモイル、 モノーもしくはジー C7〜 C 16ァラルキル力ルバ モイル、 モノーもしくはジ— ヘテロァリール一（^〜（^ァ ルキルカルバモイル、 力ルポキシルおよび C i〜C6アルコキシ—力 ルポニルから選ばれる 1〜 3個の基で置換された、 または非置換の 、 C !〜 C6アルキルチオ、 （xii) ァミノ、 （xiii) モノー C ! Ce アルキルァミノ、 （xiv) ジー C ,〜 C6アルキルァミノ、 （XV) 5 〜6員環状ァミノ、 （xvi) C 1〜 C6アルキル一力ルポニル、 （xvi i) カルボキシル、 .（xviii) C 1〜C6アルコキシ—力ルポニル、 （ xix) 力ルバモイル、 （XX) チォカルパモイル、 （xii) モノー 〜 C6アルキル一力ルバモイル、 （xxii) ジー C 1〜 C6アルキル一力 ルバモイル、 （xxiii) 5〜 6員環状アミノカルポニル、 （xxiv) スルホ、 （XXV) C !〜 C 6アルキルスルホニル、 （xxvi) C ! CeT ルコキシ一力ルポ二ルーアミノ、 (χχνϋ) C ,〜 C6アルキル一力 ルポ： zル一ァミノ、 (xxviii) モノーまたはジ一 C ,〜 C6アルキル アミノーカルボ二ルーァミノ、 （xxix) アミノスルホニルおよび （ XXX) モノ—またはジ— C t Ceアルキル—アミノスルホニルから 成る群から選ばれる 1〜.5個の基で置換されていてもよく、
Wは （ 1) 水素原子、 （2) C6〜 C 14芳香族炭化水素基、 （3) 炭 素原子以外に窒素原子、 硫黄原子および酸、素原子から選ばれる 1〜 4個のへテロ原子を含む 5〜 8員の芳香族複素環基、 （4) 上記の 芳香族複素環と C6〜 C 14芳香族炭化水素環とが縮合して形成された 2環性または 3環性の縮合多環基、 （ 5) ,〜（ 6アルキルまたは (6) ォキソおよびフエニルから選ばれる 1〜 3個の基で置換された 、 または非置換の、 5〜 7員のへテロシクロアルキル基を示し、
ここで、 前記 Wの基 （2) 〜 （4) は、 任意的に （i) 八ロゲン 原子、 （ii) ニトロ、 （iii) シァノ、 （iv) ハロゲン原子、 アミ ノ、 C i〜 C6アルコキシ力ルポニル、 〇,〜〇6アルコキシカルボ二 ルァミノおよび力ルポキシルから選ばれる 1〜 3個の基で置換され た、 または非置換の、 C ! Ceアルキル、 （V) 1〜 3個のハロゲ ン原子で置換された、 または非置換の、 C2〜C67ルケニル、 （vi ) 1 〜 3個のハロゲン原子で置換された、 または非置換の、 C2〜 C6アルキニル、 （vii) C 3〜 C 6シクロアルキル、 （viii) ヒ ドロ キシル、 （ix) ハロゲン原子、 ヒ ドロキシル、 C t Ceアルコキシ 、 ァミノおよびモノーもしくはジー C ,〜 C 6アルキルアミノから選 ばれる 1〜 3個の基.で置換された、 または非置換の、 C ! Ceアル コキシ、 （X) C !〜 C5アルキレンジォキシ、 （xi) ハロゲン.原子 、 ヒ ドロキシル、 C j Ceアルコキシ、 ァミノおよびモノーもしく はジー C ,〜 C6アルキルアミノから選ばれる 1 〜 3個の基で置換さ れた、 または非置換の、 C ,〜 C 6アルキルチォ、 (xii) ァミノ、
(xiii) モノー C i〜 C6アルキルァミノ、 （xiv) ジー C i〜 C6アル キルァミノ、 （X.V) 5〜 6員環状ァミノ、 （xvi) C ! C eアルキ ルー力ルポニル、 （xvii) カルポキシル、 （xviii) ハロゲン原子 で置換された、 または非置換の C ,〜 C6アルコキシ—力ルポニル、
(xix) ハロゲン原子で置換された、 または非置換の C 7〜 C 16ァラ ルキルォキシ—力ルポニル、 （XX) 力ルバモイル、 （xxi) ハロゲ ン原子、. ヒ ドロキシル、 カルポキシル、 。^〜 ^アルコキシ、 アミ ノおよびモノ一もしくはジー C i Ceアルキルアミノから選ばれる ：!〜 3個の基で置換された、 または非置換の、 モノー C C 6アル キル一力ルバモイル、 （xxii) ヒ ドロキシルで置換された、 または 非置換の、 ジー C j〜 C6アルキル—力ルバモイル、 （xxiii) C ,〜 C6アルコキシ力ルポニルで置換された、 または非置換の、 5〜 6 員環状アミノカルポニル、 （xxiv) C6_1()ァリール一力ルバモイル 、 （XXV) C ,〜 C ,。ヘテロァリール力ルバモイル、 （xxvi) C7〜C 16ァラルキル—力ルバモイル、 （xxvii) C ,〜 C 1()ヘテロァリール — C )〜 C6アルキル力ルバモイル、 （xxviii) N— (^〜（^アルキル — N— C6〜C12ァリール—力ルバモイル、 （xxix) ( 3〜（ 6シクロ アルキル—力ルバモイル、 （XXX) スルホ、 （xxxi) C!〜C6アル キルスルホニル、 （xxxii) C,〜 C6アルキルスルホニルァミノ、 (xxxiii) C1〜 C6アルキルで置換された、 または非置換の、 C6〜 C 12ァリールスルホニルァミノ、 （xxxiv) C !〜 C 10ヘテロァリ一 ルスルホニルァミノ、 （XXXV) C ,〜 C 6アルコキシ一力ルポニル— ァミノ、 （xxxvi) ^^〜 ^アルキル—力ルポ二ルーァミノ、 （XXX vi i) モノーもしくはジ一 C ,〜 C 6アルキルアミノ一力ルポ二.ルー ァミノ、 （xxxviii) C6〜 C 12ァリール、 （xxxix) C i C ヘテロ ァリール、 （xl) C6— 1Qァリールォキシ、 （xli) C 1〜C lflヘテロァ リールォキシ、 （xlii) C7〜C 16ァラルキルォキシ、 （xliii) C , 〜 C 1()ヘテロァリ一ルー C !〜 C6アルキルォキシ、 (xliv) ァミノ スルホニル、 （χΐν) モノーもしくはジー C ,〜 C 6アルキル一アミ ノスルホニル、 （xlvi) C7〜C 16ァラルキルォキシ—力ルバモイル および （xlvii) C ,〜 C 1Qヘテロァリール— C !〜 C6アルキルォキ シ一力ルバモイルから成る群から選ばれる 1〜 5個の基で置換され ていてもよく、
Xは （ 1 ) '結合手、 （2) 直鎖状または、分枝状 C】〜 C6アルキレ ン、 （3) 酸素原子、 （4) NR13 [ここで、 R13は水素原子また は C ^ Ceアルキル基を示す] または （5) - S (O) m— [ここで 、 mは 0〜2の整数を表す] を示し、
Yは （ 1 ) 一 S (0) n— [ここで、 nは 1または 2の整数を表す] 、 （2) — S (O) nNH— [ここで、 nは 1または 2の整数を表す] 、 （3) — C ( = 0) —、 （4) 一 C (=〇） NH—または （ 5 ) — C (= O) NR14— [ここで、 R"は C i〜C6アルキル基を示す] を 示し、
Zは （ 1 ) 結合手または （2) C R7R8 [ここで、 R7および R8 は、 それぞれ独立に、
(A) 水素原子、 (B) (i) カルボキシル、 （ii) C i C6アルコキシ一カルボ ニル、 （iii) フエニル、 （iv) ヒ ドロキシル、 （V) C 1 C6アル コキシおよび （vi) ハロゲン原子から成る群から選ばれる 1 5個 の基で置換された、 または非置換の、 C ! Ceアルキル、
(C) ( i) 八ロゲ.ン原子および （ii) 1 3個のハロゲン原子で 置換された、 または非置換の、 アルキル基から成る群から選ばれる 1 5個の基で置換された、 または非置換の、 C6 C 12ァリールま たは C i C!oヘテロァリール
(D) (i) ハロゲン原子および （ii) ；! 3個のハロゲン原子で 置換された、 または非置換の、 アルキル基から成る群から選ばれる 1 5個の基で置換された、 または非置換の、 03〜じ6シクロアル キル
(E) 一 C OO R9 (ここで.、 R9は水素原子または C i Csアルキ ルを示す） または
(F) C ONR10R" (ここで、 R10および R は、 それぞれ独立
V
( a ) 水素原子、
( b ) (i) ハロゲン原子、 （ii) 3〜（ 6シクロアルキル (iii) カルボキシル、 （iv) C ! C6アルコキシ—カルボニル (v) C ! ^アルキル—力ルポニル、 （yi) 力ルバモイル、 （V ii) モノ— C i C 6アルキル—力ルバモイル、 （viii) ジ— C , C 6アルキル一力ルバモイル （ix) C6 C12ァリールおよび （X) Cj C 1()ヘテロァリールから成る群から選ばれる基で l 3個置換さ れた、 または非置換の、 C1 C6アルキル、
( c ) O R12 (ここで、 R12は水素原子または (^〜(^アルキ ルを示す） または
(d ) ( 1 ) C6 C I4芳香族炭化水素基、 （ 2 ) 炭素原子以 外に窒素原子、 硫黄原子および酸素原子から選ばれる 1〜 4個のへ テロ原子を含む 5〜 8員の芳香族複素環基または （ 3 ) 上記の芳香 族複素環と C6〜C 14芳香族炭化水素環とが縮合して形成された 2環 性または 3環性の縮合多環基を示し、
ここで、 前記基 （.1 ) 〜 （3) は、 任意に (i) ハロゲン原子、 (ii) ニトロ、 （iii) シァノ、 （iv) 1〜 3個のハロゲン原子で 置換された、 または非置換の、 C ! Csアルキル、 （V) 1〜 3個 のハロゲン原子で置換された、 または非置換の、 C2〜 C67ルケ二 ル、 （vi) 1〜 3個のハロゲン原子で置換された、 または非置換の 、 C2〜C6アルキニル、 （vii) C3〜C6シクロアルキル、 (viii) ヒ ドロキシル、 （ix) 1〜 3個のハロゲン原子で置換された、 また は非置換の、 C 1〜C6アルコキシ、. （X) Ci Csアルキレンジォキ シ、 （xi) 1〜 3個のハロゲン原子で置換された、 または非置換の 、 C )〜C6アルキルチオ、 （xii) ァミノ、 （xiii) モノー C^ Ce アルキルァミノ、 （xiv) ジ— C t〜 C6アルキルァミノ、 （XV) 5 〜 6員環状ァ'ミノ、 （xvi) (^〜（^アルキ、ル—力ルポニル、 （xvi i) カルポキシル、 （xviii) C ,〜 C 6アルコキシ一力ルポニル、 （ xix) 力ルバモイル、 （XX) チォカルバモイル、 （xxi) モノー C, 〜C6アルキル—力ルバモイル、 （xxii) ジ— C ,〜 C6アルキル—力 ルバモイル、 （xxiii) C6〜 C 1Qァリール一力ルバモイル、 （xxiv
) C ヘテロァリール一力ルバモイル、 （XXV) スルホ、 （XXV i) C!〜 C6アルキルスルホニル、 （xxvii) アミノスルホニルおよ び （xxviii) モノーまたはジー C】〜C6アルキルアミノスルホニル から成る群から選ばれる 1〜 5個の基で置換されていてもよい） ] を示し、
R1は （ 1 ) 水素原子、 （ 2 ) ハロゲン原子もしくは （ 3 ) C,〜 C6アルキルを示し、 または R1は Xと共に一 C H =を形成していて もよく、
R 2および R 3は、 それぞれ独立に、 （ 1) 水素原子、 （2) ハロ ゲン原子または （3) Ci Ceアルキルを示し、
R5および R6は、 それぞれ独立に、 （ 1 ) 水素.原子または （2) (i) カルボキシル、. (ii) Ci〜C6アルコキシ、 （iii) C ,〜C6 アルコキシカルボニル、 （iv) C6〜 C 12ァリールォキシカルボニル 、 ( V ) ！〜。 ,。ヘテロァリールォキシカルポニルおよび （v i) アミノから成る群から選ばれる基で置換された、 または非置換の、 C ,〜 C6アルキルを示すが、' R2と R3並びに R5と R6は、 それぞれ独 立に、 3〜 8員の環を形成していてもよく、
R4は （1 ) 水素原子、 （2) Ci Ceアルキル力ルバモイルまた は （ 3) (i) 力ルバモイル、 （ii) モノーもしくはジー C i〜C6 アルキルカルパモイル、 (iii) モノーもしくはジー C6〜 C 12ァリ 一ルカルバモイル、 （iv) モノーもしくはジー C i〜 C 1()ヘテロァリ 一ルカルバモイル、 (V) N— C ,〜C6アルキル— N— C6〜 C 12ァ リール—力ルバモイル、 (vi) N— C ,〜 C6アルキル一 N— C ,〜 C 10ヘテロァリール一力ルバモイル、 （Vii) モノーまたはジー c7〜 C 16ァラルキル力ルバモイル、 （viii) モノーまたはジー C i C m ヘテロァリ—ルー C l〜c6アルキル力ルバモイル、 （ix) カルポキ シルおよび （X) C j Ceアルコキシカルボニルから成る群から選 ばれる 1〜 3個の基で置換された、 または非置換の、 （^〜（^アル キルを示す } で表される化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒 和物を提供する。
また、 本発明は、 前記式 （ I ) の化合物もしくはその薬理学的に 許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分とする医薬組成物 並びに式 （ I ) の化合物を含むキマーゼ阻害剤を提供する。
さらに、 本発明は式 （ I ) の化合物もしくはその塩またはそれら の溶媒和物の製造法を提供する。 具体的には、 以下の方法である。 製造法 （A)
式 （II) ：
Figure imgf000016_0001
{式中、 A r、 W、 X、 Y、 Z、 R R2、 R3、 R4、 R5および R6 は前記式 （ I ) で定義した通りであり、
Q1はハロゲン原子、 1〜 3個のハロゲン原子で置換された、 ま たは非置換の、 C6〜C1Qァリールスルホニルォキシ基または 1〜 3 個のハロゲン原子で置換された、 または非置換の、 C1〜 C4アルキ ルスルホニルォキシ基を示す }
で表される化合物またはその塩を、 縮環反応させて、 式 （ I ) の化 合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和、物を得る方法。
製造法 （B )
式 （III ) ：
Figure imgf000016_0002
(式中、 A r 、 X、 R R2、 R3、 R5および R6は前記式 （ I ) で 定義した通りであり、
Pは （ 1 ) ァリル、 （ 2 ) ァリルォキシ力ルポニル、 （ 3 ) 9 — フルォレニルメチルカルポニル、 （ 4 ) 1〜 3個のハロゲン原子で 置換された、 または非置換の、 直鎖状または分枝状の C i〜 C6アル キルォキシ力ルポニル、 （ 5) 1〜 3個のハロゲン原子で置換され た、 または非置換の、 直鎖状または分枝状の C j〜 C6アルキルカル ポニル、 （6) (i) ハロゲン原子、 （ii) C i〜 C 6アルキル、 （i ii) C i〜 C6アルコ午シおよび （iv) ニトロから選ばれる 1〜 3個 の基で置換された、 または非置換の、 C7〜 C 16ァラルキル、 （ 7 )
(i) ハロゲン原子、 （ii) C ! Ceアルキル、 （iii) C i Ce ルコキシおよび （iv) ニトロから選ばれる 1〜 3個の基で置換され た、 または非置換の、 C5〜 C 16ァリールカルボニル、 （ 8) (i) ハロゲン原子、 （ii) C i Csアルキル、 （iii) C ! Ceアルコキ シおよび （iv) ニトロから選ばれる 1〜 3個の基で置換された、 ま たは非置換の、 C7〜 C 16ァラルキルォキシカルポニルまたは （ 9 )
(i) ハロゲン原子、 （ii) C ,〜 C 6アルキル、 (iii) C !〜 C 6ァ ルコキシおよび （iv) ニトロから選ばれる 1〜 3個の基で置換され た、 または非置換の、 C5〜 C 16ァリ一ルスルホニルで表される保護 基または R4 (R4は前記式 （ I ) で定義した通りである） を示す } で表される化合物またはその塩と式 （IV) ：
Figure imgf000017_0001
{式中、 Q2および Q3は、 それぞれ独立に、 .ニトロもしくは 1〜 3 個のハロゲン原子で置換された、 または非置換の、 C6〜 C1Qァリー ルォキシ基またはハロゲン原子を示し、 Y' は一 S' (O) n— [こ こで、 nは 1または 2の整数を表す] または C ( = 0) を示す } で表 される化合物 （IV) またはその塩と式 （V) ： H ヽ W (V)
{式中、 Wおよび Zは前記式 （ I ) で定義した通りである } で表さ れる化合物 （V) またはその塩を反応させ、 必要により脱保護して 、 前記式 （ I ) にお.いて、 Yが— S (O) nNH- [ここで、 nは 1また は 2の整数を表す] または— C (= O) NH—である化合物もしくは その塩またはそれらの溶媒和物を得る方法。
製造法 （C)
前述の製造法 Bに記載した式 （V) で表される化合物またはその 塩のアミノ基 （一 NH2) をイソシァネート （一 N C O) に変換し た後、.式 （ I I I ) の化合物と反応させ、 必要により脱保護して、 前記式 （ I ) において Yがー C (=0) NH—である化合物もしく はその塩またはそれらの溶媒和物を製造する方法。
更に、 本発明の別の態様として、 式 （ I ) の化合物の製造原料と して有用な式 （Va ) ：
Figure imgf000018_0001
{式中、 W' は （ 1 ) 6員の芳香族炭化水素基または （ 2 ) 炭素原 子以外に窒素原子、 硫黄原子および酸素原子から選ばれる 1ないし 4個のへテロ原子を含む 6員の芳香族複素環基を示し、
ここで前記 W' の （ 1 ) および （ 2 ) の基は、 任意的に （i) ハ ロゲン原子、 （ii) ニトロ、 （iii) シァノ、 （iv) ハロゲン原子 、 ァミノ、 C t Ceアルコキシカルボニル、 C i〜 C6アルコキシ力 ルポニルァミノおよび力ルポキシルから選ばれる 1〜 3個の基で置 換された、 または非置換の、 C 1〜C6アルキル、 （V) 1〜 3個の ハロゲン原子で置換された、 または非置換の、 C2〜C6アルケニル 、 (vi) 1〜 3個のハロゲン原子で置換された、 または非置換の、 C2〜 C6アルキニル、 （vii) C 3〜 C 6シクロアルキル、 （viii) ヒ ドロキシル、 （ix) ハロゲン原子、 ヒ ドロキシル、 0!〜06アルコ キシ、 ァミノ、 および、 モノーもしくはジ一 C ,〜 C 6アルキルアミ ノから選ばれる 1〜 3個の基で置換された、 または非置換の、 C , 〜 C6アルコキシ、 （X) C !〜 C5アルキレンジォキジ、 （xi)ソ、口 ゲン原子、 ヒ'ドロキシル、 C ,〜C6アルコキシ、 ァミノおよびモノ 一もしくはジー C i Ceアルキルァミノから選ばれる 1〜 3個の基 で置換された、 または非置換の、 C! Ceアルキルチオ、 （Xi i) ァミノ、 （xiii) モノ一 C j〜 C6アルキルァミノ、 （xiv) ジー 〜 C6アルキルァミノ、 （XV) 5〜 6員環状ァミノ、 （xvi) C ,〜 C 6アルキル一力ルポニル、 （xvii) カルボキシル、 （xviii) C！ 〜 C 6アルコキシ一カルボニル、 (xix) C7〜 C 16ァラルキルォキシ 一力ルポニル、 (XX) 力ルバモイル、 (xxi) ハロゲン原子、 ヒ ド ロキシル、 カルポキシル、 C1〜 C6アルコキシ、 ァミノおよびモノ 一もしくはジー C i〜C6アルキルァミノから選ばれる 1〜 3個の基 で置換された、 または非置換の、 モノー C i〜C6アルキル一力ルバ モイル、 （xxii). ヒ ドロキシルで置換された、 または非置換の、 ジ 一 C ,〜 C6アルキル一力ルバモイル、 (xxiii) (^〜（^アルコキシ 力ルポニルで置換された、 または非置換の、 5〜 6員環状アミノカ ルポニル、 （xxiv) Ce C,。ァリール一力ルバモイル、 （XXV) C！ 〜 C ,。ヘテロァリ一ルカルバモイル、 （xxvi) C7〜C 16ァラルキル 一力ルバモイル、 （xxvii) C】~ C 1()ヘテロァリール— C ,〜 C 6ァ ルキルカルバモイル、 （xxviii) N— C ,〜 C6アルキル一 N— C6〜 C 12ァリ一ルー力ルバモイル、 （xxix) C3〜 ンクロアルキル一 力ルバモイル、 （XXX) スルホ、 （xxxi) C ! Csアルキルスルホ ニル、 （xxxii) C )〜C6アルキルスルホニルァミノ、 （xxxiii) C! Ceアルキルで置換された、 または非置換の、 C6〜C12ァリー ルスルホニルァミノ、 （xxxiv) C ,〜 C 10ヘテロァリールスルホニ ルァミノ、 （XXXV) C i〜C6アルコキシ一力ルポ二ルーアミノ、 （ xxxvi) C1〜C6アルキル一カルボニル—ァミノ、 （xxxvii) モノ —もしくはジ一 C ,〜 C6アルキルアミノ一力ルポ二ルーァミノ、 （ xxxviii) C6〜 C 12ァリール、 （xxxix) C ,〜 C 1()ヘテロァリール、
(xl) C6〜 C 1()ァリールォキシ、 （xli) C ,〜 C！。ヘテロァリール ォキシ、 （xlii) C7〜 C 16ァラルキルォキシ、 （xliii) C i C ヘテロァリール一 C l〜 c6アルキルォキシ、 (xliv) アミノスルホ ニル、 (xlv) モノ一もしくはジー C ,〜 C 6アルキルーァミノスル ホニル、 (xlvi). C7〜 C 16ァラルキルォキシ一力ルバモイルおよび
(xlvii) ！〜。！。ヘテロァリ一ルー C j Ceアルキルォキシ一力 ルバモイルから成る群から選ばれる 1〜 4個の基で置換されていて もよく、
R18は 1〜 3個のハロゲン原子で置換された、 または非置換の、 C2〜 C4アルキル基を示し、 R19は水素原子、 1〜 3個のハロゲン 原子で置換された、 または非置換の、 C ! Ceアルキル基または 1 〜 3個のハロゲン原子で置換された、 または非置換の、 C7〜 C 16ァ ラルキル基を示す }
で表される化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物を提供す る。
式 （Va) の化合物の中で、 W， がフエニルを示し、 NH2- CH(R18>- 基と R190- C (=0)-基が 1 , 4置換であるときは、 W， は、 （ii) 二 トロ、 （iv) ァミノ、 C i Ceアルコキシ力ルポニル、 C i CsT ルコキシカルポニルァミノおよび力ルポキシルから選ばれる 1〜 3 個の基で置換された（^〜（^アルキル、 （ 1〜 3個のハロゲン 原子で置換された、 または非置換の、 C2〜C6アルケニル.、 (vi) 1〜 3個のハロゲン原子で置換された、 または非置換の、 C2〜C6 アルキニル、 （vii) C3〜 C6シクロアルキル、 （viii) ヒ ドロキ シル、 （ix) ヒドロキシル、 C i〜C6アルコキシ、 ァミノ、 および 、 モノーもしくはジー C 1〜 C6アルキルァミノから選ばれる 1〜 3 個の基で置換された Ci〜 C6アルコキシ、 （X) C i Cgアルキレン ジォキシ、 （xi) ハロゲン原子、 ヒ ドロキシル、 C 1〜 C6アルコキ シ、 ァミノ、 および、 モノーもしくはジー C ,〜 C 6アルキルアミノ から選ばれる 1〜 3個の基で置換された、 または非置換の、 C ,〜 C6アルキルチオ、 （xii) 7ミノ、 （xiii) モノー Ci〜C6アルキ ルァミノ、 （xiv) ジー C ,〜 C6アルキルァミノ、 （XV) 5〜 6員 環状ァミノ、 （xvi) Ci〜C6アルキル一力ルポニル、 （xvii) 力 ルポキシル、 (xviii) (^〜（^アルコキシ—カルボニル、 （xix) C7〜 C I6ァラルキルォキシ一力ルポニル、 （XX) 力ルバモイル、 （ xxi) ハロゲン原子、 ヒ ドロキシル、 カルポキシル、 C,〜C6アル コキシ、 アミノおよびモノーもしくはジー C ,〜 C6アルキルアミノ から選ばれる' 1〜 3個の基で置換された、 または非置換の、 モノー C】〜 C6アルキル—力ルバモイル、 （xxii) ヒ ドロキシルで置換さ れた、 または非置換の、 ジー C ! Ceアルキル一力ルバモイル、 （ xxiii) C t Csアルコキシ力ルポニルで置換された、 または非置 換の、 5〜 6員環状アミノカルポニル、 （xxiv) C6〜C1()ァリール —力ルバモイル、 （XXV) C t〜 C 1()ヘテロァリール力ルバモイル、
(xxvi) C7〜C16ァラルキル一力ルバモイル、 （xxvii) ( ,〜。,。 ヘテロァリール— C ,〜C6アルキルカルパモイル、 （xxviii) N- C】〜C6アルキル一 N— C6〜 C 12ァリール一力ルバモイル、 （xxix ) C3〜 C6シクロアルキル一力ルバモイル、 （XXX) スルホ、 （XXX i) C1〜C6アルキルスルホニル、 （xxxii) (^〜（^アルキルスル ホニルァミノ、 （xxxiii) C^ Ceアルキルで置換された、 または 非置換の、 C 6〜 C 12ァリ一ルスルホニルァミノ、 （xxxiv) C i〜 C 10ヘテロァリールスルホニルァミノ、 （XXXV) C^ Ceアルコキシ —カルボ二ルーアミノ、 （xxxvi) C !〜 C 6アルキル一力ルポニル ーァミノ、 （xxxvi i) モノ一もしくはジー C ,〜 C 6アルキルアミノ 一力ルポ二ルーアミノ、 （xxxviii) C6〜 C 12ァリ一ル、 （xxxix) ！〜。！。ヘテロァリール、 （xl) C 6〜 C 1()ァリ一ルォキシ、 （xli ) ^〜。！。ヘテロァリールォキシ、 （xlii) C7〜 C 16ァラルキルォ キシ、 （xliii) C i〜 C 1()ヘテロァリール一 C ,〜 C6アルキルォキ シ、 （xliv) アミノスルホニル、 （xlv) モノーもしくはジー C,〜 C6アルキル一アミノスルホニル、 （xlvi) C7〜 C 16ァラルキルォ キシ一力ルバモイルおよび （xlvii) C !〜 C 1Qヘテロァリール— C j 〜C6アルキルォキシ一力ルバモイルから成る群から選ばれる 1〜 4個の基で置換されているものが好ましい。
更に好ましくは、 W' .は （ii) ニトロ、 （viii) ヒ ドロキシル、 (xii) ァミノで置換されているものが挙げられる。
更に、. 本発明の別の態様として、 式 （ I) の化合物の製造原料と して有用な式 （Via) ：
Figure imgf000022_0001
{式中、 R R2、 および R3は前記式 （ I ) で定義した通りであり 、 Pは前記式 （III) で定義した通りであり、
X ' はメチレンを示し、 または X， は R1と共に一 CH =を形成 していてもよく、
P ' は （ 1 ) ァリル、 （2) ァリルォキシ力ルポニル、 （ 3) 9 一フルォレニルメチルカルポニル、 （ 4 ) 1〜 3個のハロゲン原子 で置換された、 または非置換の、 直鎖状または分枝状の C !~〇6ァ ルキルォキシカルボニル、 （ 5 ) 1〜 3個のハロゲン原子で置換さ れた、 または非置換の、 直鎖状または分枝状の C i Csアルキル力 ルポニル、 （ 6 ) 1〜 3個の （i) ハロゲン原子、 （ii—) C1〜 C6 アルキル、 （iii) C !〜 C6アルコキシまたは （iv) 'ニトロで.置換 された、 または非置換の、 C7〜C 16ァラルキル、 （ 7 ) 1〜 3個の (i) ハロゲン原子、 （ii) C】〜C6アルキル、 （iii) 0 !〜 06ァ ルコキシまたは （iv) 二卜'口で置換された、 または非置換の、 C5 〜 C 16ァリ一ルカルポニル、 （ 8 ) 1〜 3個の （i) ハロゲン原子 、 (ii) C 1〜C6アルキル、 （iii) C i〜C6アルコキシまたは （iv ) ニトロで置換された、 または非置換の、 C7〜C 16ァラルキルォキ シカルポニル、 （ 9 ) 1〜 3個の (i) ハロゲン原子、 (ii) C i〜 C6アルキル、 （iii) じ.!〜 C6アルコキシまたは （iv) ニトロで置 換された、 または非置換の、 C5〜C 16ァリ一ルスルホニルで表され る保護基または水素原子を示し、 ：
R20は （ 1 ) ハロゲン原子、 （ 2 ) ニトロ、 （ 3 ) シァノ、 （ 4 ) 1〜 3個のハロゲン原子で置換された、 または非詹換の、 C !〜 C 6アルキル、 ( 5 ) ヒ ドロキシル、 （ 6 ) ハロゲン原子、 〜 アルコキシ、 力ルポキシルおよび C !〜 C 6アルコキシ一力ルポニル から選ばれる 1〜 3個の基で置換された、 または非置換の、 C ,〜 C6アルコキシを示し、
R21, R22, R23,および R24はそれぞれ独立に （ 1 ) ハロゲン原 子、 （ 2 ) ニトロ、 （ 3 ) シァノ、 （ 4) ：!〜 3個のハロゲン原子 で置換された、 または非置換の、 Ci〜 C6アルキル、 （ 5 ) ヒ ドロ キシル、 （ 6 ) ハロゲン原子、 C i Ceアルコキシ、 力ルポキシル および C! Ceアルコキシ一力ルポニルから選ばれる 1〜 3個の基 で置換された、 または非置換の、 C i C eアルコキシ、 または水素 原子を示す }
で表される化合物 {但し、
( 1 ) R2Qおよび R24が塩素原子であり、 R21、 R22および R23が水 素原子である化合物.、
( 2 ) R2°、 R22および R24がメチルであり、 R21および R23が水素 原子である化合物、 および
(3 ) R2()が塩素原子または臭素原子であり、 R21、 R22、 R23およ び R 24が水素原子である化合物は除く }
もしくはその塩またはそれらの溶媒和物を提供する。
上記の式 （ I ) 、 （II) 、 (III ) 、 （V) 、 (V a) および （ V I a) で表される化合物またはその塩が構造中に不斉炭素を有す る場合、 光学活性体およびそれらの混合物の何れも本発明の範囲に 含まれ、 不斉炭素が 2つ以上ある場合にはジァステレオマ一混合物 も本発明の範囲に含まれ、 また式 （ I ) 、 （II) 、 (III ) 、 (V ) 、 ( V a ) 'および （V I a ) で表される化合物またはそれらの塩 が構造中に二重結合を有する場合、 シス体、 トランス体およびそれ らの混合物の何れも本発明の範囲に含まれる。
また、 上記の式 （ I ) の化合物またはその塩は、 水、 メタノール 、 エタノール、 1—プロパノール、 2—プロパノール、 1一ブ夕ノ ール、 2—ブタノ一ル、 2—メチル一 1—プロパノール、 1一ペン 夕ノール、 3—メチルー 1ーブ夕ノール、 2—メ トキシエタノール 、 2—エトキシエタノール、 ギ酸、 ギ酸ェチル、 酢酸、 酢酸メチル 、 酢酸ェチル、 酢酸プロピル、 酢酸イソプチル、 アセトン、 メチル ェチルケ卜ン、 メチルイソプチルケトン （好ましくは、 水、 ェタノ ール、 1—プロパノール、 2—プロパノール、 1ーブ夕ノール、 酢 酸、 酢酸ェチル、 アセトンなど） などの溶媒またはそれらを含む混 合溶媒と接触させるか、 もしくはこれらの溶媒を用いて再結晶を行 うことなどにより、 溶媒和物を形成することができ、 これらの溶媒 和物も本発明の範囲に含まれる。
本発明の式 （ I ) の化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和 物は、 キマーゼ活性阻害作用を有し、 気管支喘息、 じん麻疹、 アト ピー性皮膚炎、 アレルギー性結膜炎、 鼻炎、 関節リューマチ.、 マス 卜サイ 卜一シス、 強皮症、 心不全、 心肥大、 うつ血性心疾患、 高血 圧、 ァテローム動脈硬化、 心筋虚血、 心筋梗塞、 経皮的冠動脈形成 術後再狭窄、 バイパスグラフ ト術後再狭窄、 虚血性末梢循環障害、 高アルドステロン症、 糖尿病性網膜症、 糖尿病性腎症、 腎炎、 糸球 体硬化症、 腎不全、 乾癬、 固形腫瘍、 手術後癒着、 緑内障、 髙眼圧 症等の疾患の予防または治療のための医薬組成物として有用である また、 本発明の製造法は、 これまでに報告されていなかった 4位 窒素原子に電子吸引基を有する 1 , 4一ジァゼパン— 2 , 5 —ジォ ン誘導体の実用的な製造法を提供するものでもある。
発明を実施するための最良の形態
本明細書において、 「アルキル」 、 「ァルケニル」 、 「アルキニ ル」 、 「アルコキシ」 および 「アルキレン」 なる用語には、 直鎖状 または分岐状のいずれのものも含むものとする。
[ 1 . 式 （ I ) の化合物の説明]
上記式 （ I ) 中、 A rで表される 「C 6〜C 14芳香族炭化水素基」 の例としては、 単環式または多環式芳香族炭化水素基、 より具体的 には、 フエニル、 ビフエニル、 ナフチル、 インデニル、 アントリル 、 フエナントリルなど （好ましくはフエニル、 ビフエニル、 ナフチ ルなど、 特に好ましくはフエニルなど） の 6〜 1 4員の単環式また は多環式芳香族炭化水素基などが挙げられる。
また、 A rで表される 「炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子およ び酸素原子から選ばれる 1 〜 4個のへテロ原子を含む 5 〜 8員の芳 香族複素環基」 としては、 例えば炭素原子以外に、 窒素原子、 酸素 原子および硫黄原子から選ばれる、 好ましくは 1種または 2種のへテ 口原子を 1個以上 （例えば 1 〜 4個、 好ましくは 1 3個） を含む 単環基または'その縮合芳香族複素環基、 より具体的には、 チェニル 、 フリル、 ピロリル、 イミダゾリル、 ビラゾリル、 トリアゾリル、 テトラゾリル、 チアゾリル'、 イソチアゾリル、 ォキサゾリル、 ィソ キサゾリル、 ピリジル、 ピラジニル、 ピリミジニル、 ピリダジ二ル 、 ナフチリジニル、 プリニルなどの芳香族複素環基 （好ましくはピ リジル、 チェニルおよびフリル） などが挙げられる。
また、 A rで表される 「上記の芳香族複素環基と C 6〜 C 14芳香族 炭化水素基とが縮合して形成された 2環性または 3環性の縮合多環 基」 としては、 ベンゾチェ二ル、 ベンゾフリル、 インドリル、 イソ インドリル、 ベンズィミダゾリル、 ベンゾ、ピラゾリル、 ベンゾトリ ァゾリル、 ベンゾチアゾリル、 ベンズイソチアゾリル、 ベンズォキ サゾリル、 ベンズイソキサゾリル、 ベンゾジォキソリル、 キノ リル 、 イソキノリル、 キノキサリニル、 フタラジニル （好ましくは、 ベ ンゾチェニル、 ベンゾフリル、 ベンゾジォキソリルおよびキノ リル ) などが挙げられる。
中でも、 A rで表される上記 （ 1 ) 芳香族炭化水素基、 （ 2 ) 芳 香族複素環基または （ 3 ) 縮合多環基の例としては、 特にフエニル およびナフチルが好ましい。
次に、 上記式 （ I ) 中、 A rで表される基の置換基 （i ) 〜 （XXX ) を具体例とともに示す。
( i ) ハロゲン原子 （例えばフッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素が挙げら れる。 ） .
(ii) ニトロ
(iii) シァノ
(iv) 1〜 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C1〜 C67 ルキル （ハロゲン原子としては、 フッ素、 塩素、 臭素およびヨウ素 が挙げられ、 C ,〜 C6アルキルとしては、 メチル、 エヂル、 n—プ 口ピル、 i —プロピル、 n—ブチル、 i ーブチル、 s —ブチル、 t —ブチル、 n—ペンチル、 n—へキシルなどが挙げられる。 具体例 としてはメチル、 フルォロメチル、 ジフルォロメチル、 トリフルォ ロメチル、 クロロメチル、 ジクロロメチル、 トリクロロメチル、 ェ チル、 2 , 2 , 2— トリフルォロェチル、 n—プロピル、 i 一プロ ピル、 n—プチル、 i ーブチル、 s —ブチル、 t ーブチル、 n—ぺ ンチル、 n—へキシルなど （好ましくはメチル、 ェチル、 トリフル ォロメチルなどが挙げられる。 ）
(v) 1〜 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C 2〜 C 6ァ ルケニル （ハロゲン原子としてはフッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素が挙 げられ、 C2〜 C6アルケニルとしては例えば、 ビニル、 プロぺニル
、 イソプロぺニル、 2—ブテン一 1 一ィル、 4一ペンテン一 1 ーィ ル、 5—へキセン一 1 —ィルなどが挙げられる。 ）
(vi) 1〜 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C2〜C67 ルキニル （ハロゲン原子としては、 フッ素、 塩素、 臭素およびヨウ 素が挙げられ、 C2〜C6アルキニルとしては、 例えば 2—ブチン— 1 一ィル、 4一ペンチン— 1 —ィル、 5—へキシン一 1 —ィルなど が挙げられる。 ）
(vii) C3〜C6シクロアルキル （例えばシク Πίプロピル、 シクロ プチル、 シクロペンチル、 シクロへキシルなどが挙げられる。 ）
(viii) ヒ ドロキシル ( i x) ハロゲン原子、 モノ—もしくはジー C ,〜 C 6アルキルアミノ 、 〇,〜（ 6アルコキシ、 モノ—もしくはジー C t〜 C 6アルキルカル バモイル、 モノーもしくはジー C 7〜 C 16ァラルキル力ルバモイル、 モノーもしくはジ— C !〜 C 10ヘテロァリール一 C ,〜 C 6アルキル力 ルバモイル、 力ルポキシルおよび C ,〜 C 6アルコキシ一力ルポニル から選ばれる 1〜 3個の基で置換されていてもよい C j C eアルコ キジ （ ,〜 0 6アルコキシとしては、 例えばメ トキシ、 エトキシ、 n —プロポキシ、 i 一プロボキシ、 n —ブトキシ、 i 一ブトキシ、 s —プトキシ、 t 一ブトキシ、 n 一ペンチルォキシ、 n—へキシル ォキシなどが挙げられる。 アルコキシの置換基としてはフッ素、 塩 素、 杲素、 ヨウ素、 メチルァミノ、 ジメチルァミノ、 メ トキシ、 ェ トキシ、 N—メチルカルバモイル、. N， N—ジメチルカルバモイル 、 N—べンジルカルバモイル、 N - ( 2—ピコリル） 一力ルバモイ ル、 メ トキシカルボニル、 ブトキシカルポニル、 カルボキシル などが挙げられる。 具体例としてはメ トキシ、 エトキシ、 n —プロ ポキシ、 i 一プロポキシ、 n —ブトキシ、 i 一ブトキシ、 t ープ卜 キシ、 トリフルォロメチルォキシ、 卜リク口ロメチルォキシ、 メ ト キシメチルォキシ、 エトキシメチルォキシ、 N—メチルーカルバモ ィルメチルォキシ、 N， N—ジメチルカルバモイルメチルォキシ、 N—べンジルー力ルバモイルメチルォキシ、 N— （ 2—ピコリル） 一力ルバモイルメチルォキシ、 メ トキシカルポニルメチルォキシ、 t 一ブトキシカルポニルメチルォキシ、 力ルポキシルメチルォキシ など （好ましくはメ トキシ、 エトキシ、 N—メチルー力ルバモイル メチルォキシ、 N —ベンジル—力ルバモイルメチルォキシ、 N— ( 2—ピコリル） 一力ルバモイルメチルォキシ、 メ トキシカルポニル メチルォキシ、 t 一ブトキシカルボニルメチルォキシ、 カルポキシ ルメチルォキシ） が挙げられる。 ） (x) C !〜 C5アルキレンジォキシ （例えばメチレンジォキシ、 ェ チレンジォキシなどが挙げられる。 ）
(xi) ハロゲン原子、 モノーもしくはジー C !〜 C6アルキルアミノ 、 C ! Ceアルコキシ、 モノーもしくはジー C ! Ceアルキルカル バモイル、 モノーもしくはジー C 7〜 C 16ァラルキルカルバモイル、 モノ一もしくはジ— C !〜 C 10ヘテロァリール一 C i〜 C 6アルキル力 ルバモイル、 力ルポキシルおよび C !〜C6アルコキシ—カルボニル から選ばれる 1〜 3個の基で置換されていてもよい C t〜 C6アルキ ルチオ ( C ! Ceアルキルチオとしては、 例えばメチルチオ、 ェチ ルチオ、 n —プロピルチオ、 i 一プロピルチオ、 n—ブチルチオ、 i 一プチルチオ、. s —ブチルチオ、 t —ブチルチオ、 n —ペンチル チォ、 n—へキシルチオなどが挙げられ、 C j Ceアルキルチオの 置換基の例としては、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素、 メチルァミノ 、 ジメチルァミノ、 メ 卜キシ、 エトキシ、 N—メチルカルバモイル 、 N ' N—ジメチルカルバモイル、 N—べンジルカルバモイル、 N 一 （ 2—ピコリル） 一力ルバモイル、.メ トキシカルボニル、 t ーブ トキシカルポニル、 力ルポキシルなどが挙げられる。 具体例として はメチルチオ、 ェチルチオ、 n —プロピルチオ、 i 一プロピルチオ 、 n —プチルチオ、 i ーブチルチオ、 t ーブチルチオ、 トリフルォ ロメチルチオ、 トリクロロメチルチオ、 メ トキシメチルチオ、 エト キシメチルチオ、 N—メチル—力ルバモイルメチルチオ、 N—ベン ジル一力ルバモイルメチルチオ、 N— （ 2 —ピコリル） 一力ルバモ ィルメチルチオ、 メ トキシカルボ二ルメチルチオ、 t 一ブトキシカ ルポ二ルメチルチオ、 カルボキシルメチルチオなどが挙げられる。
)
(xii) ァミノ
(xiii) モノ— C !〜 C 6アルキルアミノ （例えば N—メチルァミノ などが挙げられる。 ）
(xiv) ジー C 1〜C6アルキルアミノ （例えば N， N—ジメチルァ ミノなどが挙げられる。 ）
(xv) 5〜 6員環状ァミノ （例えばモルホリノ、 ピペリジノ、 ピぺ ラジノなどが挙げられる。 ） .
(xvi) C !〜 C 6アルキル一カルボニル （例えばァセチル、 プロパ ノィル、 プチ'リル、 イソプチリル、 ビバロイルなどが挙げられる。
)
(xvi i) 力ルポキシル
(xviii) C !〜 C6アルコキシ一カルボニル （例えばメ トキシカル ポニル、 エトキシカルボニルなどが挙げられる。 ）
(xix) 力ルバモイル
(XX) チォカルバモイル
(xxi) モノー C 1〜 C6アルキル一力ルバモイル (例えば N—メチ ルカルバモイル、 N—ェチルカルバモイルなどが挙げられる。 )
(xxii) ジ— C! Ceアルキル一カル.パモイル （例えば N, N—ジ メチルカルバモイル、 N， N—ジェチルカルバモイルなどが挙げら れる。 ） .
(xxiii) 5〜 6員環状ァミノカルポニル （例えばモルホリノカル ポニル、 ピペリジノカルポニル、 ピペラジノカルポニルなどが挙げ られる。 ）
(xxiv) スルホ
(XXV) C ! Csアルキルスルホニル （例えばメタンスルホニルな どが挙げられる。 ）
(xxvi) C〗〜C6アルコキシ一力ルポ二ルーアミノ （例えばメ トキ シカルポニルァミノ、 エトキシカルポニルァミノなどが挙げられる o ) (xxvii) C j Ceアルキル一力ルポ二ルーアミノ （例えばァセド アミ ド基などが挙げられる。 ）
(xxvii i) モノーまたはジー C t〜 C 6アルキルアミノーカルポニル —ァミノ （例えば N—メチルァミノ力ルポニルァミノなどが挙げら れる。 ）
(xxix) アミノスルホニルおよび
(xxx) モノーまたはジー C,〜C6アルキル—アミノスルホニル （ 例えばメチルアミノスルホニルなどが挙げられる。 ）
上記 A rで表される基の'置換基の中で、 （i) ハロゲン原子、 （i V) 1〜 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C i〜C6アル キルおよび ( i ) 八ロゲン原子、 モノーもしくはジ— C !〜 C 6ァ ルキルァミノ、 Ci〜 C6アルコキシ、 モノ一もしくはジー C i〜 C6 アルキル力ルバモイル、 モノ—もしくはジー C7〜 C 16ァラルキル力 ルバモイル、 モノーもし.くはジー C ,〜 C 10ヘテロァリ一ルー C !〜 C 6アルキル力ルバモイル、 力ルポキシルおよび C !〜 C6アルコキシ —カルボニルから選ばれる 1〜 3個の基で、置換されていてもよい C ,〜 C 6アルコキシなどが特に好ましい。
Wで表される .「C6〜 C 14芳香族炭化水素基」 「炭素原子以外に窒 素原子、 硫黄原子および酸素原子から選ばれる 1〜 4個のへテロ原 子を含む 5〜 8員の芳香族複素環基」 および 「上記の芳香族複素環 基と C6〜 C 14芳香族炭化水素基とが縮合して形成された 2環性また は 3環性の縮合多環基」 の例としては、 上記した Arで表される 「C 6〜 C14芳香族炭化水素基」 「炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子お よび酸素原子から選ばれる 1〜 4個のへテロ原子を含む 5〜 8員の 芳香族複素環基」 および 「上記の芳香族複素環基と C6〜C 14芳香族 炭化水素基とが縮合して形成された 2環性または 3環性の縮合多環 基」 の例と同じものが挙げられる。 wで表される 「c6〜c14芳香族炭化水素基」 「炭素原子以外に窒 素原子、 硫黄原子および酸素原子から選ばれる 1〜 4個のへテロ原 子を含む 5〜 8員の芳香诶複素環基」 および 「上記の芳香族複素環 基と C6〜C 14芳香族炭化水素基とが縮合して形成された 2環性また は 3環性の縮合多環.基」 の例としては、 特にフエニル、 ピリジル、 チェニルおよびフリルが好ましい。
次に、 上記式 （ I ) 中、 Wで表される 「C6〜 C14芳香族炭化水素 基」 「炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子および酸素原子から選ば れる 1〜 4個のへテロ原子を含む 5〜 8員の芳香族複素環基」 およ び 「上記の芳香族複素環基と C6〜C 14芳香族炭化水素基とが縮合し て形成された 2環性または 3環性の縮合多環基」 の置換基 （i) 〜 (xlvii) を具体例とともに示す。 .
(i) ハロゲン原子 （例えばフッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素が挙げ られる。 ；）
( ii) ニトロ
(iii) シァノ . 、
(iv) ハロゲン原子、 ァミノ、 C ,〜 C6アルコキシカルボニル、 C ,〜 C 6アルコキシ力ルポニルァミノおよびカルボキシルから選ば れる 1〜 3個の基で置換されてぃてもょぃ（^〜 6ァルキル
C6アルキルとしては、 メチル、 エヂル、 n—プロピル、 i 一プロ ピル、 n—ブチル、 i —プチル、 s —ブチル、 t ーブチル、 n—ぺ ンチル、 n—へキシルなどが挙げられ、 C !〜 C6アルキルの置換基 としては、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素、 ァミノ、 メ トキシカルボ ニル、 エトキシカルポニル、 メ トキシカルポニルァミノ、 エトキシ 力ルポニルァミノ、 t 一ブトキシカルボニルァミノ、 力ルポキシル が挙げられる。 具体例としてはメチル、 フルォロメチル、 ジフルォ ロメチル、 トリフルォロメチル、 クロロメチル、 ジクロロメチル、 トリクロロメチル、 カルボキシルメチル、 ェチル、 2， 2， 2— 卜 リフルォロェチル、 アミノエチル、 メ トキシカルポニルェチル、 t ーブ卜キシカルポニルアミノエチル、 カルポキシルェチル、 n—プ 口ピル、 i 一プロピル、 n—ブチル、 i ーブチル、 s—プチル、 t ーブチル、 n—ペンチル、 η·—へキシル、 など （好ましくはメチル 、 ェチル、 トリフルォロメチル、 アミノエチル、 カルポキシルメチ ルなどが挙げられる。 ）
(V) 1〜 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C2〜 C6 アルケニル （ハロゲン原子としてはフッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素が 挙げられ、 C2〜 C6アルケニルとしては例えば、 ピニル、 プロべ二 ル、 イソプロぺニル、 2—ブテン一 1 一ィル、 4一ペンテン一 1 一 ィル、 5—へキセン— 1 ーィルなどが挙げられる。 ）
(vi) 1〜 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C2〜C6 アルキニル （ハロゲン原.子としては、 フッ素、 塩素、 臭素およびョ ゥ素が挙げられ、 C2〜C6アルキニルとしては、 例えば、 2 —プチ ンー 1 —ィル、 4一ペンチン一 1 一ィル、 、5 —へキシン一 1 ーィル などが挙げられる。 ）
(vii) ( 3〜（ 6シクロアルキル （例えばシクロプロピル、 シク ロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシルなどが挙げられる。 ）
(viii) ヒ ドロキシル
(ix) ハロゲン原子、 ヒ ドロキシル、 C i Ceアルコキシ、 アミ ノおよびモノ—もしくはジー C ! Ceアルキルァミノから選ばれる 1〜 3個の基で置換されていてもよい C ,〜 C6アルコキシ
6アルコキシとしては、 例えばメ トキシ、 エトキシ、 n—プロポキ シ、 i 一プロボキシ、 n—ブトキシ、 i —ブ卜キシ、 s —ブトキシ 、 t—ブトキシ、 n—ペンチルォキシ、 n—へキシルォキシなど.が 挙げられる。 アルコキシの置換基としてはフッ素、 塩素、 臭素、 ョ ゥ素、 メチルァミノ、 ジメチルァミノ、 メ トキシ、 エトキシ、 N— メチルカルバモイル、 N， N—ジメチルカルバモイル、 N—べンジ ルカルバモイル、 N— ( 2 —ピコリル） 一力ルバモイル、 メ トキシ 力ルポニル、 t 一ブトキシカルポニル、 力ルポキシルなどが挙げら れる。 具体例としてはメ トキ.シ、 エトキシ、 n —プロボキシ、 i — プロボキシ、 n —ブトキシ、 i 一ブトキシ、 t 一ブトキシ、 トリフ ルォロメチルォキシ、 トリクロロメチルォキシ、 メ トキシメチルォ キシ、 エトキシメチルォキシ、 N—メチルー力ルバモイルメチルォ キシ、 N—ベンジル—力ルバモイルメチルォキシ、 N— ( 2 —ピコ リル） 一力ルバモイルメチルォキシ、 メ トキシカルボニルメチルォ キシ、. t 一ブトキシカルボニルメチルォキシ、 カルボキシルメチル ォキシなど （好ましくはメ トキシ、 エトキシ、 N—メチルー力ルバ モイルメチルォキシ、 N —ベンジル一力ルバモイルメチルォキシ、 N— （ 2—ピコリル） 一力ルバモイルメチルォキシ、 メ トキシカル ポニルメチルォキシ、 t _ブトキシカルポニルメチルォキシ、 カル ポキシルメチルォキシ） が挙げられる。 ） ..
( X) C i〜C 5アルキレンジォキシ （例えばメチレンジォキシ、 エチレンジォキシなどが挙げられる。 ）
( x i ) ハロゲン原子、 ヒ ドロキシル、 C t C eアルコキシ、 アミ ノおよびモノーもしくはジー C !〜 C 6アルキルアミノから選ばれる 1〜 3個の基で置換されていてもよい C ! C eアルキルチオ （C !〜 C 6アルキルチオとしては例えば、 メチルチオ、 エヂルチオ、 n— プロピルチオ、 i 一プロピルチオ、 n—ブチルチオ、 i ーブチルチ ォ、 s —ブチルチオ、 t ーブチルチオ、 n —ペンチルチオ、 n —へ キシルチオなどが挙げられ、 C !〜 C 6アルキルチオの置換基の例と しては、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素、 メチルァミノ、 ジメチルァ ミノ、 メ トキシ、 エトキシ、 N—メチルカルバモイル、 N , N—ジ メチルカルバモイル、 N—べンジルカルバモイル、 N— （2—ピコ リル） 一力ルバモイル、 メ トキシカルボニル、 t一ブトキシカルポ ニル、 力ルポキシルなどが挙げられる。 具体例としてはメチルチオ 、 ェチルチオ、 n—プロピルチオ、 i 一プロピルチオ、 n—プチル チォ、 i 一プチルチオ、 1;ーブヂルチオ、 トリフルォロメチルチオ 、 トリクロロメチルチオ、 メ トキシメチルチオ、 エトキシメチルチ ォ、 N—メチルー力ルバモイルメチルチオ、 N—べンジルー力ルバ モイルメチルチオ、 N— ( 2—ピコリル） —力ルバモイルメチルチ ォ、 メ トキシカルボニルメ 'チルチオ、 t一ブトキシカルポ二ルメチ ルチオ、 カルボキシルメチルチオなどが挙げられる。 ）
(x.ii) ァミノ.
(xiii) モノー C ,〜 C6アルキルアミノ (例えば N—メチルアミ ノなどが挙げられる。 ）
(xiv) ジ— C ,〜 C6アルキルアミノ （例えば N， N—ジメチル アミノなどが挙げられる。 ）
(xv) 5〜 6員環状ァミノ （例えばモルホリノ、 ピペリジノ、 ピ ペラジノなどが挙げられる。 ）
(xvi) C !〜 C6アルキル一カルボニル (例えばァセチル、 プロ パノィル、 ブチリル、 イソプチリル、 ビバロイルなどが挙げられる
(xvi i) 力ルポキシル
(xviii) ハロゲン原子で置換されていてもよい C ,〜 C 6アルコ キシ一力ルポニル （例えばメ 卜キシカルポニル、 エトキシカルポ二 ルなどが挙げられる。 )
( ix) ハロゲン原子で置換されていてもよい C7〜C16ァラルキ ルォキシ一力ルポニル （例えばベンジルォキシカルポニル、 などが 挙げられる。'） (xx) 力ルバモイル
(xxi) ハロゲン原子、 ヒドロキシル、 カルポキシル、 C i〜 C6 アルコキシ、 ァミノ、 および、 モノ—もしくはジー C ,〜 c6アルキ ルァミノから選ばれる 1〜 3個の基で置換されていてもよいモノ— C 1〜 C6アルキル一力ルバモイル （モノー C 1〜 C6アルキル一カル バモイルとしては、 例えば N—メチルカルバモイル、 N—ェチルカ ルバモイルなどが挙げられ、 モノ一 C !〜 C6アルキル一力ルバモイ ルの置換基としては、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素、 ヒドロキシル 、 カルボキシル、 メ トキシ、 エトキシ、 ァミノ、 N—メチルァミノ
、 N, N—ジメチルァミノなどが挙げられる。 ）
(xxii) ヒ ドロキシルで置換されていてもよいジー C ,〜 C6アル キル一力ルバモイル （例えば N， N—ジメチルカルバモイル、 N, N—ジェチルカルバモイル、 N—ヒ ドロキシェチルー N—メチルカ ルバモイルなどが挙げられる。 ）
(xxiii) C ! Ceアルコキシ力ルポニルで置換されていてもよ い 5〜 6員環状ァミノカルポニル （例えばモルホリノ力ルポニル、 ピペリジノカルボニル、 ピペラジノカルポニル、 t ープ卜キシカル ポニルビペラジノカルポニルなどが挙げられる。 ）
(xxiv) C6— 10ァリール一力ルバモイル （例えばフエ二ルカルバ モイルなどが挙げられる。 ）
(XXV) C !〜 C 1()ヘテロァリ一ルカルバモイル （例えばピリジル 力ルバモイルなどが挙げられる。 ）
(xxvi) C7〜（ 16ァラルキル一力ルバモイル （例えばベンジルァ ミノカルポニルなどが挙げられる。 ）
(xxvii) C !〜 C 1Qヘテロァリール一 C !〜 C6アルキルカルバモ ィル （例えばピリジルメチルカルバモイル、 ピリジルェチルカルバ モイルなどが挙げられる。 ） . (xxviii) N— C i〜 C 6アルキル一 N— C 6〜 C I2ァリ一ル—カル バモイル （例えば N—メチルー N—フエ二ルカルバモイルなどが挙 げられる。 ）
(xxix) C3〜〇6シクロアルキル一力ルバモイル （例えばシクロ プ口ピル力ルバモイル、 シクロへキシルカルバモイルなどが挙げら れる, ）
(XXX) スルホ
(xxxi) C !〜 C 6アルキルスルホニル (例えばメタンスルホニル などが挙げられる。 ）
(χχχϋ) 〇,〜06アルキルスルホニルァミノ (例えばメタンス ルホニルァミノなどが挙げられる。 ）
(xxxiii) C ,〜 C 6アルキルで置換されていてもよい C 6〜 C 12ァ リールスルホニルァミノ (例えばベンゼンスルホニルァミノ、 メチ ルベンゼンスルホニルァミノなどが挙げられる。 )
(xxxiv) C !〜 C 10ヘテロァリ一ルスルホニルァミノ （例えばピ リジルスルホニルァミノなどが挙げられる.。 )
(XXXV) C)〜 C6アルコキシ一力ルポ二ルーアミノ （例えばメ ト キシカルボニルァミノ、 エトキシカルポニルァミノ、 t 一ブトキシ 力ルポニルァミノなどが挙げられる。 ）
(xxxvi) C ! Csアルキル—カルボ二ル―ァミノ （例えばァセ トアミ ドなどが挙げられる。 ）
(xxxvi i) モノ—もしくはジ— C 1〜C6アルキルァミノ—カルボ 二ルーアミノ （例えば N—メチルァミノ力ルポニルァミノ、 N—ェ チルァミノカルボニルァミノなどが挙げられる。 ）
(xxxviii) C6〜C12ァリール （例えば、 フエニルなどが挙げら れる。 ）
(xxxix) ^〜（ 】。ヘテロァリール （窒素原子、 硫黄原子および 酸素原子から選ばれる 1〜 4個のへテロ原子を含む C i C wヘテロ ァリール （例えばピリジル、 ビラゾリル、 イミダゾリルなど） が挙 げられる。 ）
(xl) C6_1()ァリールォキシ （例えばフエノキシなどが挙げられ る。 ） .
(xli) 。ヘテロァリールォキシ （窒素原子、 硫黄原子お よび酸素原子から選ばれる 1〜4個のへテロ原子を含む 1〜〇 1()へ テロアリールォキシ （例えばピリジルォキシ、 ビラゾリルォキシ、 イミダゾリルォキシなど） —が挙げられる。 ）
(xlii) C7〜 C 16ァラルキルォキシ （例えばべンジルォキシなど が挙げられる。 ）
(xliii) C ,〜 C ,。ヘテロァリール一 C】〜 C 6アルキルォキシ （ 窒素原子、 硫黄原子および酸素原子から選ばれる 1〜 4個のへテロ 原子を含む C !〜 C 1Dヘテロァリ一ルー C】〜 C 6アルキルォキシ （例 えばピリジルメチルォキシ、 ビラゾリルメチルォキシ、 イミダゾ,リ ルメチルォキシなど） が挙げられる。 ）
(xliv) ァミノスルホニル
(xlv) モノ—もしくはジー C i〜 C 6アルキル一アミノスルホニ ル （例えば N—メチルアミノスルホニルなどが挙げられる。 ）
(xlvi) C7〜 C 16ァラルキルォキシ—力ルバモイル （例えばベン ジルォキシカルバモイルなどが挙げられる。 ）
(xlvii) C ,〜 C 1()ヘテロァリール一 C !〜 C 6アルキルォキシ一 力ルバモイル （窒素原子、 硫黄原子および酸素原子から選ばれる 1 〜 4個のへテロ原子を含む 1()ヘテロァリール一 C1〜C6アル キルォキシ力ルバモイル （例えばピリジルメチルォキシカルバモイ ル、 ピラゾリルメチルォキシ力ルバモイル、 イミダゾリルメチルォ キシカルバモイルなど） が挙げられる。 ） 上記式 （ I ) 中、 Wで表される c !〜 c6アルキルの例としては、 メチル、 ェチル、 n—プロピル、 i —プロピル、 n—プチル、 i 一 プチル、 s—プチル、 t—プチル、 n—ペンチル、 n—へキシルな どが挙げられる。
上記式 （ I ) 中、 .Wで表されるォキソおよびフエニルから選ばれ る 1〜 3個の基で置換されていてもよい 5〜 7員のへテロシクロアル キル基のへテロシクロアルキル基の例としては、 ピロリジン、 イミ ダゾリジン、 ピぺリジン、 ピぺラジンなどが挙げられる。
上記式 （ I ) 中、 Xは （ 1 ) 結合手、 （ 2 ) 直鎖状または分枝状 Ci〜C6アルキレン、 （ 3 ) 酸素原子、 （ 4 ) NR13 [ここで、 R13 は水素原子または C ! Ceアルキル基を示す] または （ 5 ) - S ( O) E- [ここで、 mは 0〜 2の整数を表す] を示す。
Xで表される 「直鎖状または分枝状 C! Csアルキレン」 の具体 例としては、 メチレン、 1， 1一エチレン、 1 , 2—エチレン、 1 , 1 一プロピレンなどが挙げられる。 また Xで表される 「N R13 [ R13は水素原乎または C ! Ceアルキル基を示す] 」 の具体例とし ては、 —NH—、 — NM e—、 —NE t ―、 — NnP r―、 - N'P r—などが挙げられる。 Xとしてはメチレン基が特に好ましい。 上記式 （ I ) 中、 Yは （ 1 ) 一 S (O) „- [ここで、 nは 1また は 2の整数を表す] 、 （ 2 ) — S (0) nNH- [ここで、 nは 1また は 2の整数を表す] 、 （ 3 ) ― C (= O) ―、 （ 4 ) 一 C ( =〇） NH—または （ 5 ) ― C
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ルキル基を示す] を示す。 Yで表される 「一 C (= O) N R 14- [ ここで、 R"は C j Ceアルキル基を示す] 」 の具体例としては、 ― C (=〇） NM e—、 一 C (=〇） NE t―、 - C ( =〇） Nn P r—、 一 C ( =〇） f^P r—などが挙げられる。 Yとしては、 ― S〇2—おょぴ— C ( = 0) NH—が特に好ましい。 次に、 上記式 （ I ) 中、 Zで表される 「C R7RS」 の R7および R 8がそれぞれ独立に示す （A) 〜 （F) を具体例とともに以下に記
'す。
( A) 水素原子
( B ) (i) カル キシル、 (ii) C i〜 C 6アルコキシ一力ルポ ニル、 （iii) フエニル、 （iv) ヒ ドロキシル、 （V) C1〜C6アル コキシおよび' (vi). ハロゲン原子から成る群から選ばれる 1〜 5個 の基で置換されていてもよい C!〜C6アルキル ( C ,〜 C 6アルキル の例としては、 メチル、 ェ'チル、 n—プロピル、 i 一プロピル、 n 一プチル、 i ーブチル、 s —ブチル、 t 一プチル、 n—ペンチル、 n—へキシルなどが挙げられる。 C !〜 C6アルキルの置換基の例と しては、 カルポキシル、 メ トキシカルボニル、 エトキシカルポニル 、 n—プロポキシカルボニル、 i 一プロポキシ力ルポニル、 n—ブ 卜キシカルボニル、 i 一ブトキシカルポニル、 s —ブトキシカルポ ニル、 t 一ブトキシカルポニル、 フエニル、 ヒ ドロキシル、 メ トキ シ、 エトキシ、 n—プロポキシ、 i —プロポキシ、 n—ブトキシ、 i 一ブトキシ、 t —ブトキシ、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素などが 挙げられる。 ）
(C) (i) ハロゲン原子および （ii) 1〜 3のハロゲン原子で置 換されていてもよいアルキル基から成る群から選ばれる 1〜 5個の 基で置換されていてもよい C 6〜 C 12ァリールまたは C t〜 C 1()ヘテロ ァリール （ C 6〜 C 12ァリ一ルまたは C !〜 C 1()ヘテロァリールの例と しては、 フエニル、 ピリジル、 ピラゾリル、 イミダゾリルなどが挙 げられる。 置換基の例としては、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素、 メ チル、 ェチル、 トリフルォロメチルなどが挙げられる。 ）
(D) (i) 八ロゲン原子および （ii) 1〜 3の八ロゲン原子で置 換されていてもよいアルキル基から成る群から選ばれる 1〜 5個の 基で置換されていてもよい c3〜c6シクロアルキル （c3〜c6シク 口アルキルの例としては、 シクロプロピル、 シクロへキシルなどが '挙げられる。 置換基の例としては、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素、 メチル、 ェチル、 トリフルォロメチルなどが挙げられる。 ）
(E) — C O〇 R9 (R9は水素原子または C 〜 C 6アルキルを示す ) (具体例としては、 カルポキシル、 メ トキシカルポニル、 ェトキ シカルポニル、 n—プロポキシ力ルポニル、 i 一プロポキシ力ルポ ニル、 n—ブトキシカルポニル、 i 一ブトキシカルポニル、 s —ブ トキシカルポニル、 t 一ブトキシカルポニルなどが挙げられる。 ）
(F) C O N R 10R 11 (ここで、 R 10および R 11がそれぞれ独立に 示す _(a) 〜 （d) の具体例は次の通りである。 ）
( a ) 水素原子
( b ) (i) ハロゲン原子、 （ii) < 3〜〇6シクロアルキル 、 (iii) カルポキシル、 (iv) (^〜 ^アルコキシ一力ルポニル 、 (v) C! Csアルキル—力ルポニル、 （vi) 力ルバモイル、 （V ii) モノー C ,〜 C6アルキル一力ルバ.モイル、 （viii) ジー C i〜C 6アルキル一力ルバモイル、 (ix) C6〜 C 12ァリールおよび (X) C !〜 C 1()ヘテロァリールから成る群から選ばれる基で 1〜 3個置換さ れていてもよい C ,〜 C6アルキル （C !〜 C 6アルキル基の具体例と しては、 メチル、 ェチル、 n—プロピル、 i —プロピル、 n—ブチ ル、 i —ブチル、 s —ブチル、 t ーブチル、 n—ペンチル、 n—へ キシルなどなどが挙げられる。 ここで、 C !〜 C6アルキル基の置換 基 （ i ) 〜 （x) の例としては、
(i) 八ロゲン原子 （例えばフッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素
)
(ii) C3〜 C6シクロアルキル （例えばシクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシルなど） (iii) 力ルポキシル
(iv) C j C eアルコキシ一力ルポニル （例えばメ トキシ 力ルポニル、 エトキシカルポニルなど）
(V) C i〜 C 6アルキル一力ルポニル （例えばァセチル、 プロパノィル、 プチリル、 イソプチリル、 ピバロィルなど）
(vi) 力ルバモイル
(vi'i) モノー C t Ceアルキル一力ルバモイル （例えば N—メチルカルバモイル、 N—ェチルカルバモイルなど）
(viii) ジ一 C ,〜 C 6アルキル一力ルバモイル (例えば N
, N—ジメチルカルバモイル、 N , N—ジェチルカルバモイルなど )
(ix) C6〜C12ァリール .（例えばフエニル、 卜リル、 キシ リル、 ビフエニル、 ナフチル、 インデニルなど）
(x) c '〜 C 10ヘテロァリール (例えばチェニル、 フリル
、 ピロリル、 イミダゾリル、 ビラゾリル、 トリアゾリル、 テトラゾ リル、 チアゾリル、 イソチアゾリル、 ォキサゾリル、 イソキサゾリ ル、 ピリジル、 ピラジニル、 ピリミジニル、 ピリダジニル、 ベンゾ チェニル、 ベンゾフリル、 インドリル、 イソインドリル、 ベンズィ ミダゾリル、 ベンゾピラゾリル、 ベンゾトリアゾリル、 ベンゾチア ゾリル、 ベンズイソチアゾリル、 ベンズォキサゾリル、 ベンズイソ キサゾリル、 キノ リル、 イソキノ リル、 キノキサリニル、 フタラジ ニル、 ナフチリジニル、 プリニルなど） が挙げられる。
( c ) O R12 (R12は水素原子または ^ Ceアルキルを示す ) (具体例としては、 ヒ ドロキシル、 メ トキシ、 エトキシ、 n—プ ロボキシ、 i 一プロボキシ、 n—ブトキシ、 i'一ブトキシ、 s —ブ トキシ、 t —ブトキシ、 n—ペンチルォキシ、 n—へキシルォキシ などが挙げられる。 ） ( d) ( 1 ) C6〜C14芳香族炭化水素基、 （ 2 ) 炭素原子以 外に窒素原子、 硫黄原子および酸素原子から選ばれる 1〜 4個のへ テロ原子を含む 5〜 8員の芳香族複素環基または （ 3 ) 上記の芳香 族複素環と C6〜C 14芳香族炭化水素基とが縮合して形成された 2環 性または 3環性の縮合多環基 （基 （ 1 ) 〜 （ 3 ) の具体例は、 前述 の A rにおける 「C6〜C14芳香族炭化水素基」 「炭素原子以外に窒 素原子、 硫黄原子および酸素原子から選ばれる 1〜 4個のへテロ原 子を含む 5〜 8員の芳香族複素環基」 および 「上記の芳香族複素環 基と C6〜 C 14芳香族炭化水素基とが縮合して形成された 2環性また は 3環性の縮合多環基」 と同じである。 および R 11における基
( 1 ).〜 （ 3 ) の好ましい例としては、 フエニル、 ナフチル、 ピリ ジル、 ピロリル、 テトラゾリル、 ピロリルなどが挙げられる。 ） 前記基 （ 1 ) 〜 （ 3 ) が 1〜 5個有していてもよい置換基 （i) 〜 （xxviii) の具体例を示す。
(i) ハロゲン原子 （例えばフッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素）
( i i) ニトロ 、
(iii) シァノ
( iv) 1 〜 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C , 〜 C6アルキル （例えばフッ素、 塩素、 臭素およびヨウ素から選ば れる 1〜 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C t Ceアル キル （例えばメチル、 エヂル、 n—プロピル、 i 一プロピル、 n— プチル、 i 一プチル、 s —プチル、 t ーブチル、 n—ペンチル、 n 一へキシルなど） が挙げられ、 具体例としてはメチル、 フルォロメ チル、 ジフルォロメチル、 トリフルォロメチル、 クロロメチル、 ジ クロロメチル、 トリクロロメチル、 ェチル、 2， 2 , 2 — トリフル ォロェチル、 n—プロピル、 i —プロピル、 n—ブチル、 i —ブチ ル、 s —プチル、 t 一プチル、 n—ペンチル、 n—へキシルなど （ 好ましくはメチル、 ェチル、 トリフルォロメチルなど） が挙げられ る。 ）
(V) 1〜 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C2〜 C6アルケニル （例えばフッ素、 塩素、 臭素およびヨウ素から選ば れる 1〜 3個のハ口.ゲン原子で置換されていてもよい C2〜C6アル ケニル （例えばビニル、 プロぺニル、 イソプロぺニル、 2—ブテン — 1一ィル、 4一ペンテン一 1—ィル、 5—へキセン一 1一ィルな ど） が挙げられる。 ）
(vi) 1〜 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C2 〜C6アルキニル （例えばフッ素、 塩素、 臭素およびヨウ素から選 ばれる 1〜 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C2〜C67 ルキニル （例えば 2—ブチン— 1一ィル、 4一ペンチン一 1ーィル 、 5—へキシン一 1ーィルなど) が挙げられる。 )
(vii) <33〜 6シクロアルキル （例えばシクロプロピル、 シクロプチル、 シクロペンチル、 シクロへキシルなどが挙げられる 。 ) ' 、
(viii) ヒ ドロキシル
(ix) 1〜 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C！ 〜 C 6アルコキシ （例えばメ トキシ、 エトキシ、 n—プロボキシ、 i 一プロポキシ、 n—ブトキシ、 i 一ブトキシ、 t 一ブトキシ、 卜 リフルォロメチルォキシ、 トリクロロメチルォキシなど）
(X) (^〜（^アルキレンジォキシ （例えばメチレンジォキ シ、 エチレンジォキシなどが挙げられる。 ）
(xi) ：!〜 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい d 〜C6アルキルチオ （例えばメチルチオ、 ェチルチオ、 n—プロピ ルチオ、 i 一プロピルチオ、 n—プチルチオ、 i —プチルチオ、 s ーブチルチオ、 t 一プチルチオ、 n—ペンチルチオ、 n—へキシル チォ、 トリフルォロメチルチオ、 トリクロロメチルチオなどが挙げ られる。 ）
(xii) ァミノ
(xiii) モノ一 C,〜C6アルキルアミノ （例えば N—メチル ァミノなどが挙げられる。 ） .
(xiv) ジー アルキルアミノ （例えば N, N—.ジメ チルァミノなどが挙げられる。 ）
(xv) 5〜 6員環状ァミノ （例えばモルホリノ、 ピペリジノ 、 ピペラジノなどが挙げられる。 ）
(xvi) C i〜 C6アルキル一力ルポニル (例えばァセチル、 プロパノィル、 プチリル、 イソプチリル、 ビバロイルなどが挙げら れる。 ）
(xvii) 力ルポキシル
(xviii) C i〜C6アルコキシ一力ルポニル （例えばメ トキ シカルポニル、 エトキシカルポニルなどが挙げられる。 ）
(xix) '力ルバモイル 、
(XX) チォカルバモイル
(xxi) モソ一 ^〜。(；アルキル—力ルバモイル （例えば N ーメチルカルバモイル、 N—ェチルカルバモイルなどが挙げられる = )
(xxii) ジー C t Csアルキル一力ルバ乇ィル （例えば N, N—ジメチルカルバモイル、 N， N—ジェチルカルバモイルなどが 挙げられる。 ）
(xxiii) C6—1()ァリール一力ルバモイル （例えばフエ二ルカ ルバモイルなどが挙げられる。 ）
(xxiv) C i〜 C 1Qヘテロァリ一ルー力ルバモイル （例えばピ リジルカルバモイルなどが挙げられる。 ） (XXV) スルホ
(xxvi) C !〜C6アルキルスルホニル （例えばメタンスルホ ニルなどが挙げられる。 ）
(xxvii) アミノスルホニルおよび
(xxviii) モノ—またはジー C !〜 C 6アルキルアミノスルホ ニル （例えば N—メチルアミノスルホニルなどが挙げられる。 ） 上記式 （ Γ) 中、. R R2および R3で表されるハロゲン原子の具 体例としては、 フッ素、 塩素、 臭素およびヨウ素が挙げられる。 上記式 （ I ) 中、 R 2および R3で表される C !〜 C6アルキル 基の具体例としては、 メチル、 ェチル、 n—プロピル、 i 一プロピ ル、 一プチル、 i ーブチル、 s—プチル、 tーブチル、 n—ペン チル、 n—へキシルなどが挙げられる。
上記式 （ I ) 中、 R5および R6で表される 「（^〜（^アルキル基 」 としては、 メチル、 ェチル、 n—プロピル、 i 一プロピル、 n— プチル、 i 一プチル、 s—ブチル、 tーブチル、 n—ペンチル、 n 一へキシルが'挙げられ、 rC! Ceアルキル基」 が有していてもよ い置換基としては、 （i) カルポキシル、 （ii) C,〜C6アルコキ シ （例えばメ トキシ、 エトキシ） 、 （iii) (^〜（^アルコキシ力 ルポニル （例えばメ トキシカルボニル、 エトキシカルポニル） 、 （ iv) C 6〜 C 12ァリールォキシカルポニル （例えばフエノキシ力ルポ ニル） （V ) C i C !Qヘテロァリールォキシカルポニル （例えばピ リジルォキシ力ルポニル） および （v i) ァミノが挙げられる。 具 体例としては、 メチル、 ェチル、 n—プロピル、 i —プロピル、 n —ブチル、 i ーブチル、 s —ブチル、 tーブチル、 n—ペンチル、 n—へキシル、 メ トキシメチル、 エトキシメチル、 カルポキシメチ ル、 2—力ルポキシェチル、 メ トキシカルポニルメチル、 2— (メ トキシカルポニル） ェチル、 アミノメチル、 アミノエチル、 ァミノ プ口ピルなどが挙げられる。
上記式 （ I ) 中、 R2と R3または R5と R6が形成する 3〜 8員の 環の具体例としては、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペン チル、 シクロへキシルなどが挙げられる。
上記式 （ I ) 中、 . R4で表される Cj〜 C6アルキル力ルバモイルの 具体.例としては、 N—メチルァミノ力ルポニル、 N—ェチルァミノ カルボニルなどが挙げられる。
上記式 （ I ) 中、 R4で表される 「。 ,〜〇(；アルキル基」 の具体例 としては、 メチル、 ェチル、 n—プロピル、 i 一プロピル、 n—ブ チル、 i 一プチル、 s —プチル、 t —ブチル、 n—ペンチル、 n— へキシルが挙げられ、 rC i Ceアルキル基」 が有していてもよい 1〜 3個の置換基としては、 （i) 力ルバモイル、 （ii) モノーも しくはジー C ! Csアルキル力ルバモイル （例えば N—メチルカル バモイルなど） 、 （iii). モノーもしくはジー C 6〜 C 12ァリール力 ルバモイル、 (例えば N—フエニルカルバモイルなど） 、 ( iv) モ ノーもしくは'ジ一 ヘテロァリ一ルカルバモイル （例えば N 一ピリジルカルバモイル) 、 （V) N— C 1〜 C6アルキル一 N— C6 〜 C 12ァリール一力ルバモイル （例えば N—メチルー N—フエニル 力ルバモイル） 、 （vi) N— C ,〜 C 6アルキル一 N— C i〜 C lflへテ ロアリ一ルー力ルバモイル （例えば N—メチルー N -ピリジルカル バモイル） 、 （vii) モノーまたはジー C 7〜 C 16ァラルキル力ルバ モイル （例えば N—べンジルカルバモイル） 、 （vii i) モノ—また はジ— C i〜 C 1Qヘテロァリール— C ,〜 C 6アルキル力ルバモイル （ 例えば N—ピリジルメチルカルバモイルなど） 、 （ix) カルポキシ ルおよび （X) C ! Ceアルコキシカルポニル '(例えばメ トキシカ ルポニル、 エトキシカルポニルなど） が挙げられる。 具体例として は、 メチル、 ェチル、 n—プロピル、 i —プ Dピル、 カルパモイル メチル、 N—フエ二ルカルバモイルメチル、 N—ピリジルカルバモ ィルメチル、 N—メチルー N—フエ二ルカルバモイルメチル、 N— ベンジルカルバモイルメチル、 力ルバモイルェチル、 N—フエニル 力ルバモイルェチル、 N—ピリジルカルバモイルェチル、 N—メチ ルー N—フェニルカルバモイ.ルェチル、 N—べンジルカルバモイル ェチル、 カルポキシルメチル、 カルボキシルェチル、 メ トキシカル ポニルメチル'、 メ トキシカルボニルェチル、 エトキシカルポニルメ チル、 ェトキシカルボ二ルェチ 'ルなどが挙げられる。
上記式 （ I ) の化合物の好ましい例としては、 以下のものが挙げ られる。
.1. 式 （ I ) において、 Xが直鎖状または分枝状（^〜（^アルキレ ンであり、 R1が、 （ 1 ) 水素原子、 （ 2 ) ハロゲン原子もしくは ( 3 ) C ,〜 C6アルキルを示し、 または R 1は Xと共に一 C H =を形 成していてもよく、 Yがー S O 2—または一 C (= O ) NH—である化 合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
2. 式 .（ I ) において、 Arが C6〜 C 14芳香.族炭化水素基である化合 物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
3. 式 （ I ) において、 Arがフエニル基であり、 当該 Ar基は任意に (i) ハロゲン原子、 （ii) ニトロ、 (iii) シァノ、 （iv) ：! 〜 3 個のハロゲン原子で置換されていてもよい C !〜 C 6アルキル、 （V ) ヒ ドロキシルおよび （vi) 1 〜 3個のハロゲン原子で置換されて いてもよい ,〜（：6アルコキシから成る群から選ばれる 1〜 5個の 基で置換されていてもよく、 R2、 R R R5および R6はすべて 水素原子である化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
4. 式 （ I ) において、 Wが （ 1 ) C6〜 C 14芳香族炭化水素基また は （ 2 ) 炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子および酸素原子から選 ばれる 1 〜 4個のへテロ原子を含む 5〜 8員の芳香族複素環基であ る化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
5. 式 （ I ) において、 Wが （ 1 ) C6〜C 14芳香族炭化水素基また は （ 2) 炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子および酸素原子から選 ばれる 1〜 4個のへテロ原子を含む 5〜 8員の芳香族複素環基であ り、 τΐ^ ( 1 ) 結合手または. （ 2) C R7R8 [ここで、 R7および R 8はそれぞれ独立に、
(Α) 水素'原子
( Β ) (i) カルポキシル、 （ii) C ,〜 C 6アルコキシ一力ルポ ニル、 （i i i) フエニル、 Πν) ヒ ドロキシル、 （V) C !〜 C6アル コキシおよび （vi) ハロゲン原子から成る群から選ばれる 1〜 5個 の基で置換されていてもよい C ! Ceアルキル] である化合物もし くはその塩またはそれらの溶媒和物。
6. 式 （ I ) において、 Wが水素原子である化合物もしくはその塩 またはそれらの溶媒和物。
7. 式 （ I ) において、 Wが水素原子であり、 Zが C R7R8 [ここで 、 R7および R8はそれぞれ独立に、
(A) 水素原子
(B) ( i) 力.ルポキシル、 （ii) C 1〜 C6アルコキシ一力ルポ ニル、 （iii) フエニル、 （iv) ヒ ドロキシル、 （V) (^〜（^アル コキシおよび （vi) ハロゲン原子から成る群から選ばれる 1〜 5個 の基で置換されていてもよい C !〜 C6アルキル
(E) — C O O R9 (ここで、 R9は水素原子または C i〜C6アルキ ルを示す） または
(F) C ON R10R" (ここで、 R10および R"はそれぞれ独立に
( a ) 水素原子
( b ) (i) ハロゲン原子、 （ii) 〇3〜〇6シクロアルキル 、 ( iii) カルポキシル、 （iv) C t〜 C 6アルコキシ一カルボニル 、 (v) アルキル一力ルポニル、 （Vi) 力ルバモイル、 （V
- ii) モノー アルキル一力ルバモイル、 （viii) ジ—
6アルキル—力ルバモイル、 （ix) C 6〜 C 12ァリールおよび （X) C i〜 C 10ヘテロァリールから成る群から選ばれる基で 1〜 3個置換さ れ'ていてもよい C 1〜 C6アルキル
( c ) O R12 (ここで」 1¾12は水素原子または01〜〇6ァルキ ルを示す） または
(d) ( 1 ) C6〜 C 14芳香族炭化水素基、 （2) 炭素原子以 外に窒素原子、 硫黄原子および酸素原子から選ばれる 1〜 4個のへ テロ原子を含む 5〜 8員の芳香族複素環基または （ 3) 上記の芳香 族複素環と C6〜C 14芳香族炭化水素環とが縮合して形成された 2環 性または 3環性の縮合多環基を示し、 ここで、 前記基 （ 1) 〜 （ 3 ) は、 任意に （i) ハロゲン原子、 （ii) ニトロ、 （iii) シァノ、
(iv) ；！〜 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C】〜 C 6ァ ルキル、 （V) 1〜 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C2 〜 C6アルケニル、 （vi) 1〜 3個のハロゲン原子で置換されてい てもよい C 2〜 C 6アルキニル、 (vii) C3〜 C6シクロアルキル、 ( viii) ヒ ドロキシル、 （ix) 1〜 3個のハロゲン原子で置換されて いてもよい C ,〜 C 6アルコキシ、 (X) C! Csアルキレンジォキシ 、 (xi) 1〜 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C i〜C6 アルキルチオ、 （xii) ァミノ、 （xiii) モノー C ,〜 C 6アルキル ァミノ、 （xiv) ジ一 C ,〜C6アルキルァミノ、 （XV) 5〜6員環 状ァミノ、 （xvi) C i Ceアルキル一力ルポニル、 (χνϋ) カル ポキシル、 （xviii) C i〜 C6アルコキシ—力ルポニル、 （χίχ) 力 ルバモイル、 （XX) チォカルバモイル、 （xxi) モノ— C l〜c67 ルキル一力ルバモイル、 （xxii) ジ— C i Csアルキル一力ルバモ ィル、 （xxiii) C H。ァリ一ルー力ルバモイル、 （xxiv) 〇,〜。,。 ヘテロァリール一力ルバモイル、 （XXV) スルホ、 （xxvi) C,〜C •6アルキルスルホニル、 （xxvii) アミノスルホニルおよび （xxviii ) モノ一またはジー C i〜C6アルキルアミノスルホニルから成る群 から選ばれる 1〜 5個の基で.置換されていてもよい） ] である化合 物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
特に、 好ましい具体例としては、 次の化合物が挙げられる。
3 — [ ( 1 R) 一 1 一 ( { [' ( 6 R ) 一 6 — （ 5 —クロロー 2 — メ トキシベンジル） 一 3 , 7'—ジォキソー 1 , 4 一ジァゼパン— 1 一ィル] カルボ二ル} ァミノ） プロピル] 安息香酸もしくはその塩 またはそれらの溶媒和物。
2 -アミノー 4 一 [ ( 1 R ) - .1 - ( { [ ( 6 R ) 一 6 - （ 5 - クロロー 2 ーメ トキシベンジル) 一 3， 7 —ジォキソー 1， 4ージ ァゼパン一 1 一ィル] 力ルポ二ル} ァミノ） プロピル] 安息香酸も しくはその塩またはそれらの溶媒和物。
2 —ァミノ— 4 - [ ( 1 R ) 一 1 一 ( I [ ( 6 S ) 一 6 - （ 5 — クロロー 2—メ トキシベンジル） 一 3， 7 —ジォキソ一 1 , 4ージ ァゼパン一 1 一ィル] カルボ二ル} ァミノ） プロピル] 安息香酸も しくはその塩またはそれらの溶媒和物。
6 — （ 5 —クロ口一 2—メ トキシベンジル） 一 4 一 [ ( 4 —クロ 口フエニル） スルホニル] 一 1 , 4 一ジァゼパン一 2 , 5 —ジオン もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
4 — [ ( 3—アミノー 4—クロ口フエニル） スルホニル] — 6 — ( 5 —クロロー 2 —メ トキシベンジル） — 1， 4 —ジァゼパン一 2 ， 5 —ジオンもしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
式 （ I ) の化合物が置換基としてァミンなどの塩基性基を有して いる場合、 無機酸 （例えば塩酸、 臭化水素酸、 硫酸など） との塩ま たは有機酸 （例えばメタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 トル エンスルホン酸など） との塩を形成していてもよい。 式 （ I ) の化 合物が置換基としてカルボン酸などの酸性基を有している場合、 無 機塩基 （例えばナトリウム、 カリウム、 カルシウム、 マグネシウム などのアル力リ金属またはアル力リ土類金属など、 またはアンモニ ァなど） との塩または有機塩基 （例えばトリエタノールァミン、 2 一アミノエ夕'ノール、 2， 2 '' 一イミノビス （エタノール） など） との塩を形成していてもよい。 '
式 （ I ) の化合物または'その塩は、 水、 メタノール、 エタノール 、 1 一プロパノール、 2—プロパノール、 1 —ブタノール、 2—ブ 夕ノール、 2ーメチルー 1 一プロパノール、 1 一ペン夕ノール、 3 ーメチルー 1 ーブタノ一ル、 2—メ トキシエタノール、 2 —ェトキ シエタノール、 ギ酸、 ギ酸ェチル、 酢酸、 酢酸メチル、 酢酸ェチル 、 酢酸プロピル、 酢酸イソプチル、 アセトン、 メチルェチルケトン 、 メチルイソプチルケトン (好ましくは、 水、 エタノール、 1 —プ ロパノール、 ·2—プロパノ一ル、 1 —ブ夕ノール、 酢酸、 酢酸ェチ ル、 アセトンなど） などの溶媒との溶媒和物または無溶媒物のどち らであってもよい。
[ 2. 式 （ I ) の化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物の 製造法について]
以下に、 式 （ I ) の化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和 物の製造法を述べる。 式 （ I ) の化合物もしくはその塩またはそれ らの溶媒和物は、 以下に述べる三つの製造法 （A) 、 (Β) および
(C) のいずれかの方法により製造することができる。
製造法 （Α)
式 （ I ) の化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物は、 式 （ I I ) :
Figure imgf000053_0001
{式中、 A r、 W、 X、 Y、 Z、 R R2、 R3、 R4、 R5および R6 は前記定義の'通りであり、 Q1はハロゲン原子、 1〜 3個のハロゲ ン原子で置換されていてもよい' C6〜C 1Qァリールスルホニルォキシ 基または 1〜 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい Cj
Figure imgf000053_0002
アルキルスルホ二ルォキシ基を示す }
で表される化合物 （II) またはその塩を、 縮環反応させることによ り製造することができる。
Q1で表される基としては、 ハロゲン原子 （例えば塩素、 臭素、 ヨウ素など） 、 1〜 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C 6〜C 1Q7リールスルホニルォキシ基 （例えば、 ベンゼンスルホニル ォキシ、 p— トルエンスルホニルォキシなど） 、 1〜 3個のハロゲ ン原子で置換されていてもよい Cj〜C4アルキルスルホニルォキシ 基 （例えば、 メタンスルホニルォキシなど） などが用いられる。
本反応は、 通常塩基の存在下で反応させるのがよく、 塩基として は例えば水素化ナトリウム、 水素化カリウムなどの水素化アルカリ 金属、 炭酸ナトリウム、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸 水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、 リン酸三ナトリウム、 リ ン酸水素ニナトリウム、 リン酸二水素ナトリウム、 リン酸三力リウ ム、 リン酸水素二カリウム、 リン酸二水素カリウムなどのアルカリ 金属リ ン酸塩、 n—ブチルリチウムなどの有機アルカリ金属、 リチ ゥムジイソプロピルアミ ドなどの有機金属アミ ド、 カリウム t —ブ トキシドなどのアルカリ金属アルコキシドなどが用いられる。 さらに、 本反応は、 通常溶媒の存在下で反応させるのがよく、 溶 媒としては例えば 2—プロパノールなどのアルコール類、 ジォキサ 'ン、 テトラヒ ドロフランなどのエーテル類、 ベンゼン、 トルエン、 キシレンなどの芳香族炭化水素類、 ァセトニトリルなどの二トリル 類、 Ν, Ν—ジメチルホルムアミ ド、 Ν, Ν—ジメチルァセトアミ ド、 Ν 一メチルピ口リ ドンなどのアミ ド類、 ジメチルスルホキシドなどの スルホキシド'類などが単一溶媒または混合溶媒として用いられる。 本発明方法の反応温度は、 好ましくは約— 8 〜約 1 0 0でで あり、 反応時間は、 好まじくは約 3 0分〜約 4 8時間である。 さら に、 本反応は、 反応を促進するために添加剤を用いることもできる 。 そのような添加剤としては、 例えばヨウ化ナトリウム、 ヨウ化力 リウムなどが用いられる。
製造法 （B )
式 （ I ) の化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物のうち 、 Yが— S (O ) n匪一 [ここで、 nは 1または 2の整数を表す] また は— C .(=〇'） 匪一である化合物は、. 式 （I I I ) ：
Figure imgf000054_0001
{式中、 A r、 X、 R R2、 R3、 R 5および R 6は前記定義の通り であり、
Pはァリル、 ァリルォキシ力ルポニル、 9 一フルォレニルメチルカ ルポニル、 1〜 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい直鎖状 または分枝状の C ! C eアルキルォキシ力ルポニル、 1〜 3個のハ ロゲン原子で置換されていてもよい直鎖状または分枝状の C ,〜 C 6 アルキルカルボニル、 1〜 3個の （i) ハロゲン原子、 （ii) C】〜 C6アルキル、 （iii) C! C eアルコキシまたは （iv) ニトロで置 換されていてもよい C7〜C16ァラルキル、 1〜 3個の （i) ノヽロゲ ン原子、 （ii) C i〜C6アルキル、 （iii) アルコキシまた は （iv) ニトロで置換されていてもよい C 5— 16ァリ一ルカルポニル 、 1〜3個の （i) ハロゲン原子、 （ii) C ! Ceアルキル、 （iii ) C i〜C6アルコキシまたは （iv) ニトロで置換されていてもよい 7〜 16ァラルキルォキシカルポニル、 1〜 3個の （i) ハロゲン 原子、 （ii) C ! Ceアルキル、 (iii) C】〜 C 6アルコキシまたは
(iv) ニト口で置換されていてもよい 05-16ァリ一ルスルホニルで 表される保護基または R4 (R4は前記定義の通りである） を示す } で表される化合物またはその塩と式 （ I V) ：
Figure imgf000055_0001
{式中、 Q 2および Q 3は、 それぞれ独立に、 1〜 3個のハロゲン原 子または二トロで置換されていてもよい 。ァリールォキシ基ま たはハロゲン原子を示し、 Y' は一 S (O) n— [nは 1〜2の整数 を表す] または C (=0) を示す } で表される化合物 （IV) または その塩と式 （V) ：
H2N/Z^W (V)
{式中、 Wおよび Zは前記定義の通りである } で表される化合物 （ V) またはその塩とを反応させ、 必要により脱保護することにより 製造することができる。
上記製造法において化合物 （V) として式 （V a) ：
Figure imgf000056_0001
{式中、 W' R18および R19は前記定義の通りである } で表される 化合物またはその塩を用いることができる。
化合物 （Va) の入手またば合成については後述の化合物 （V) の方法に順ずる。
Pで表される 「保護基」 としては、 例えばァリル、 ァリルォキシ カルボニル、 9一フルォレニルメチルカルポニル、 1〜 3個の八口 ゲン原子で置換されていてもよい直鎖状または分枝状の C 1〜 C67 ルキルォキシカルポニル （例えば t 一ブチルォキシカルボニルなど ) 、 1〜 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい直鎖状または 分枝状の C !〜 C6アルキルカルボニル (例えばトリフルォロアセチ ルなど） 、 1〜 3個の （i) ハロゲン原子、 （ii) C)〜C6アルキ ル、 （iii) C ! Ceアルコキシまたは （iv、） ニトロで置換されて . いてもよい C7〜C 16ァラルキル (例えばベンジル、 p—メ 卜キシべ ンジル、 2 , 4—ジメ トキシベンジル、 2， 4， 6 — トリメ トキシ ベンジルなど） 、 ：！〜 3個の （i) ハロゲン原子、 （ii) C ! Ce アルキル、 （iii) C ! Ceアルコキシまたは （iv) ニトロで置換 されていてもよいじ5_16ァリールカルポニル （例えばべンゾィル、 p—二トロべンゾィル） 、 1〜 3個の （i) ハロゲン原子、 （ii) <^〜（ 6アルキル、 （iii) (^〜（^アルコキシまたは （iv) ニトロ で置換されていてもよい C7〜C16ァラルキルォキシカルボニル （例 えばベンジルォキシカルポニルなど） 、 1〜 3個の （i) ハロゲン 原子、 （ii) C ! Ceアルキル、 （iii) C i〜 C6アルコキシまたは (iv) ニトロで置換されていてもよい C _167リールスルホニル ( 例えば p — トルエンスルホニルなど） などが用いられる。 Pが上記 のような 「保護基」 である場合には、 化合物 （Π Ι ) 、 ( IV) およ び （V ) を反応した後、 常法により脱保護することができる。
Q 2および Q 3で表される置換基としては、 1 〜 3個のハロゲン原 子またはニトロで置換されていてもよい C 6—！。ァリールォキシ基 （ 例えばフエニルォキシ、 p —ニトロフエニルォキシ、 p—クロロフ ェニルォキシ、 2—クロ口フエニルォキシなど） またはハロゲン原 子 （例えば塩素、 臭素、 ヨウ素など） などが用いられる。
本発明で用いる反応は、 化合物 （I I I ) 、 ( IV) 、 （V ) (化合 物 （Va) を含む） を同一系内で反応させてもよく、 化合物 （I I I ) と化合物 （IV) とを反応させた後、 化合物 （V ) (化合物 （Va) を 含む） と反応させてもよく、 化合物 （IV) と化合物 （V ) とを反応 させた後、 化合物 （I I I ) と反応させてもよい。 2段階に分けて反 応を行う場合、 1段階目の反応を行って得られる反応中間体を精製 することなく、 2段階目の反応に用いてもよく、 反応中間体を精製 してから 2段階目の反応に用いてもよい。 、
本反応は、 通常塩基の存在下で反応させるのが好ましく、 2段階 に分けて反応を行う場合には少なく ともいずれか一方の段階では塩 基の存在下で反応させるのが好ましく、 塩基としては、 例えば水素 化ナトリウム、 水素化カリウムなどの水素化アルカリ金属、 n—ブ チルリチウムなどの有機アルカリ金属、 リチウムジイソプロピルァ ミ ドなどのアルカリ金属アミ ド、 カリウム t 一ブトキシドなどのァ ルカリ金属アルコキシド、 トリェチルァミンなどのアルキルアミン などが用いられる。
本反応は、 ジォキサン、 テトラヒ ドロフラン、 ジェチルエーテル 、 t 一ブチルメチルエーテルなどのエーテル類、 ベンゼン、 トルェ ン、 キシレンなどの芳香族炭化水素類、 へキサン、 ペンタンなどの 脂肪族炭化水素類、 ァセトニトリルなどの二トリル類、 N， N—ジメ チルホルムアミ ド、 N， N—ジメチルァセ卜アミ ド、 N—メチルピロリ ドンなどのアミ ド類などの不活性溶媒またはこれらの混合溶媒中で 行う ことができる。
本反応において、 化合物 （III ) またはその塩 1モルに対して、 化合物 （IV) および化合物 （V) (化合物 （Va) を含む） を各々約 1〜約 5モル、 好ましくは約 1〜約 2モルを用いるのが好ましい。 反応温度は、 好ましくは約一 l O O t〜約 1 0 0 °Cである。 反応時 間は、 好ましくは約 3 0分〜 4 8時間である。
さらに、 本反応は、 反応を促進するために添加剤を用いることも できる。 添加剤としては例えば 4—ジメチルァミノピリジン、 1 一 ヒ ドロキシベンゾトリアゾ一ルなどが用いられる。
製造法 （C)
式 （ I ) の化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物のうち 、 Yが— C (=0) NH—である化合物は、 前述の製造法 Bに記載 した式 （V) で表される化合物 （式 （V a) で表される化合物を含 む） またはその塩のアミノ基 （一 NH2) をイソシァネート （一 N C O) に変換した後、 式 （ I I I ) の化合物と反応させ、 必要によ り脱保護することにより、 製造することができる。
アミノ基をイソシァネートに変換する反応は、 例えば、 S y n 1 e t t . , 1 9 9 7 , 8， 9 2 5などに記載のジ t e r t —プチル ジカーボネートとジメチルァミノピリジンを用いる方法で行うこと ができ、 またダイホスゲンやトリホスゲンなどを用いる公知のイソ シァネート合成法で行うことができる。 合成されたイソシァネート 体は、 単離せずにそのまま次の式 （ I I I ) の化合物とのカツプリ ング反応に用いてもよく、 単離してから用いてもよい。 特にジー t e r t —プチルカ一ポネートとジメチルァミノピリジンを用いた場 合には、 単離せずにそのまま次のカップリング反応を行うことがが 好ましい。
イソシァネート体と式 （ I I I ) の化合物とのカップリング反応 は、 通常塩基の存在下で行うのが好ましい。 塩基としては、 有機ま たは無機のいずれであってもよく、 例えば、 ナトリウム、 カリウム 、 リチウム、 カルシウム等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属 の水酸化物、 炭酸塩および炭酸水素塩、 リン酸三ナトリウム、 リン 酸三カリウム等のリン酸塩、 カリウム t 一ブトキシ等のアルカリ金 属アルコキサイ ド、 水素化-ナトリウム、 水素化カリウム、 水素化リ チウム等の金属水素化物、 n —ブチルリチウム、 メチルリチウム、 リチウムジイソプロピルアミ ド等のアルキルリチウム試薬、 トリェ チルァミン、 N、 N—ジイソプロピルェチルァミン、 1 , 8—ジァ ザビシクロ [ 5 . 4 . 0 ] ゥンデクー 7—ェン （D B U ) 、 1 , 8 ージァザビシクロ [ 4 . 3 . 0 ] ノン一 5—ェン （D B N ) 、 ジメ チルァ二リン、 N—メチルモルフォリン、 ピリジン、 2， 6—ルチ ジン、 ジメチルァミノピリジン等の有機塩基を用いることができる 。 これらの塩基のうち、 カリウム t —ブトキシおよび n —プチルリ チウムが好ましい。 塩基の使用量は通常、 化合物 （ I I I ) 1モル に対して 0 . 1から 1 5モルの範囲でよく、 好ましくは 0 . 1から 0 . 5モル程度である。
使用する溶媒としては、 反応を阻害しない各種溶媒を使用するこ とができる。 これらのうちで炭化水素系溶媒としては、 n—へキサ ン、 n —ペンタン、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等が挙げられる 。 アルコール系溶媒としては、 メタノール、 エタノール、 プロパノ ール、 イソプロパノール、 n —ブ夕ノール、 tーブ夕ノールが挙げ られる。 エーテル系溶媒としては、 ジェチルエーテル、 ジイソプロ ピルエーテル、 メチル t 一ブチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 'ジメ トキシェタン、 1、 4一ジォキサン等が挙げられる。 アミ ド系 溶媒としては N， N—ジメチルホルムアミ ド、 N， N—ジメチルァ セトアミ ド、 N—メチルピロリ ドン等が挙げられる。 ハロゲン化炭 化水素系溶媒としては、 クロ口ホルム、 塩化メチレン、 1、 2—ジ クロ口ェ夕ン等が挙げられる。 この他に、 水、 ァセトニトリル、 ジ メチルスルホキシド、 酢酸エステル類、 アセトン等を挙げることが できる。 これらの溶媒は単独でもよいが複数種を組み合わせてもよ い。 これら溶媒のうち、 ァセトニトリル、 N， N—ジメチルホルム アミ ド、 N， N—ジメチルァセトアミ ド等のアミ ド系溶媒が好まし い。 反応温度は塩基の種類や使用する溶媒により異なるが、 一 7 8
°Cから溶媒の沸点で、 好ましくは一 2 0 4 0 °Cである。 反応時 間は 1 0分から 4 8時間の範囲で、 好ましくは 3 0分から 2 4時間 である。
本製造法 （C ) は、 式. （ I ) の化合物のうち、 光学活性な次式 （ R - I a ) または （ S— l a ) で表される化合物の製造に用いるこ とができる。
Figure imgf000060_0001
Figure imgf000060_0002
(ここで、 R2、 R3、 R5および R6は前記定義の通りであり、 Ar， は C6〜 C 14芳香族炭化水素基であり、 当該 Ar'基は任意的に （i) 八 ロゲン原子、 （ii) ニトロ、 （iii) シァノ、 （iv) 1〜 3個のハ ロゲン原子で置換された、 または非置換の、 C ! Ceアルキル、 お よび （V) ：!〜 3個のハロゲン原子で置換された、 または非置換の 、 C !〜 C 6アルコキシから成る群から選ばれる 1〜 5個の基で置換 されていてもよく、
X aは直鎖状または分枝状 C ,〜 C 6アルキレンであり、
R7aは、 （ i ) カルポキシル、 （ i i ) C ! Ceアルコキシ一力 ルポニル、 （ i i i ) フエニル、 （ i V ) ヒ ドロキシル、 （ V ) C i〜 C 6.アルコキシおよび （V i ) ハロゲン原子から成る群から選ば れる基で置換された、 または非置換の、 C i〜 C 6アルキルを示し、 R8aは、 水素原子であり、 .
R26、 R27および R2Sは.、 同"^または異なって、 （ i ) 水素原子、 ( i i ) ノヽロゲン原子、 （ i i i ) シァノ、 （ i v) ニトロ、 （V ) C】〜C6アルキル、 （ v i ) C i〜C6アルコキシ、 （v i ) C ,〜 C 6アルコキシカルボニル、 （v i i i ) C !〜 C 6アルキルスルホ二 ル、 ( i X ) カルポキシル、 ( X ) カルボキシ - C ,〜 C 6アルキル 、 （ X i ) ヒ ドロキシまたは （X i i ) ァミノを示す。 ）
すなわち、 式 （V a a) ：
Figure imgf000061_0001
(ここで、 R7aおよび R8aは、 前記定義の通りであり、 R26a、 R27a および R28aは、 同一または異なって、 （ i ) 水素原子、 （ i i ) 八 ロゲン原子、 （ i i i ) シァノ、 （ i v ) ニトロ、 （ v ) じ,〜。 アルキル、 （v i ) アルコキシ、 （v i ) C i Ceアルコ キシカルポニル、 （v i i i ) C !〜 C6アルキルスルホニル、 （ i ) t —ブチル、 ベンジルまたは 4ーメ トキシベンジルで保護され たカルボキシル、 （X ) t —プチル、 ベンジルまたは 4ーメ トキシ ベンジルで保護されたカルボキシ - C !〜 C6アルキル、 または （ X i ) t ーブチル、 ベンジルまたは 4—メ トキシベンジルで保護され たヒ ドロキシを示す）
の化合物またはその塩を、 —式 （ I X a ) ：
Figure imgf000062_0001
(ここで、 R7a、 RSa、 R26a、 R27aおよび R28aは、 前記定義の通り である） 、
で表される化合物に変換し、 次いで、 式 （R— I l i a ) または （ S - I I I a ) ：
Figure imgf000063_0001
(ここで、 A r ' .、 X a、 R 2、 RK R5および R6は前記定義の通り であり、 P aはベンジル、 4一メ トキシベンジル、 2 , 4一ジメ ト キシベンジルまたは 2， 4 , 6 一 卜リメ トキシベンジルを示す） の化合物と反応させて、 .式 （R— l b ) または式 （ S — I b ) ：
Figure imgf000063_0002
(ここで、 Ar， 、 X a、 R2、 R R5、 R6、 R R R
7a、 R28aおよび P aは前記定義の通りである）
の化合物を製造し、 得られた式 （R— I b ) または式 （ S — l b ) の化合物の P aを除去し、 必要により P aの除去と同時にもしくは 前後して、 還元およびノまたは加水分解して、
式 （R— l a) または式 （S— l a) ：
Figure imgf000064_0001
(ここで、 Ar， 、 X a、 R2、 R3、 R5、 R6、 R 7a、 R 8a、 R26、 R 27 および R28は前記定義の通りである）
で表される化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物を製造す ることができる。
化合物 （Vaa) のアミノ基をイソシァネートに変換して化合物 （I Xa) に変換する反応は、 前述の化合物 （Va) のイソシァネート変換 と同様に、 例えば、 S y n l e t t . , 1 9 9 7， 8， 9 2 5など に記載のジ t e r t一プチルジカーボネートとジメチルァミノピリ ジンを用いる方法で行うことができ、 またダイホスゲンやトリホス ゲンなどを用いた公知のイソシァネート合成法を用いることができ る。 合成された化合物 （IXa) は、 単離せずにそのまま次の化合物 (R - Ilia) または化合物 （S- Ilia) とのカップリング反応に用いて もよく、 単離してから用いてもよい。 特にジ- tert-ブチルカーボネ 一卜とジメチルァミノピリジンを用いたイソシァネ一ト合成法の場 合には、 単離せずにそのまま次のカップリング反応を行うことが好 ましい。
化合物 （IXa) と化合物 （R- Ilia) または化合物 （S- Ilia) との カップリング反応は、 通常塩基の存在下で行うのが好ましく、 塩基 としては炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸セシウムなどのアル カリ金属炭酸塩、 リン酸三ナトリウム、 リン酸三カリウムなどのァ ルカリ金属リン酸塩、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウムなどの水 酸化アルキル金属、 n - ブチルリチウムなどの有機アルカリ金属、 リチウムジイソプロピルアミ ドなどの有機金属アミ ド、 ナトリウム t -ブトキシド、 カリウム t -ブトキシドなどのアルカリ金属アルコ キシド、 1， 8—ジァザビシクロ [ 5. 4. 0 ] ゥンデクー 7—ェ ン （D B U) 、 1 , 8—ジァザビシクロ [4. 3. 0 ]ノン一 5—ェ ン (D B N) 、 4ージメチルァミノ ピリジン、 ピリジン、 2 , 6 ― ルチジン、 トリェチルァ.ミン、 N、 N—ジイソプロピルェチルアミ ン、 N—メチルモルフォリンなどの有機塩基などを用いることがで きる。 塩基としてはカリウム t ープトキシ、および n—プチルリチウ ムなどの強塩基を用いるのが好ましく、 その使用量は通常、 化合物 (R— I I I a ). または化合物 （ S— I I I a ) 1モルに対して 0 . 1から 1 5モルの範囲でよく、 好ましくは 0. 1から 0. 5モル 程度である。
溶媒としては、 反応を阻害しない各種溶媒を使用することができ る。 これらのうちで炭化水素系溶媒としては、 n—へキサン、 n— ペンタン、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等が挙げられる。 アルコ ール系溶媒としては、 メタノール、 エタノール、 プロパノール、 ィ ソプロパノール、 n—ブ夕ノール、 t e r t—ブ夕ノールが挙げら れる。 エーテル系溶媒としては、 ジェチルエーテル、 ジイソプロピ ルエーテル、 メチル t 一プチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジ メ トキシェタン、 1、 4—ジォキサン等が挙げられる。 ハロゲン化 炭化水素系溶媒としては、 クロ口ホルム、 塩化メチレン、 1、 2— ジクロロェタン等が挙げられる。 アミ ド系溶媒としては N, N—ジ メチルホルムアミ ド、 N， N—ジメチルァセトアミ ド、 N—メチル ピロリ ドン等が挙げられる。 この他に、 水、 ァセトニ卜リル、 ジメ チルスルホキシド、 酢酸エステル類、 アセトン、 ジメチルスルホキ シド等を挙げることができる。 これらの溶媒は単一溶媒または混合 溶媒として用いることができる。 特にァセトニトリル、 N ， N —ジ メチルホルムアミ ド、 N , N '—ジメチルァセトアミ ドが好ましい。 本反応において、 化合物 （R- Ilia) または化合物 （S- Ilia) 1 モル に対レて、 化合物 （IXa) を各々約 1 〜 約 5 モル、 好ましくは約 1 〜 約 1.5 モルを用いるのが好ましい。 反応温度は塩基の種類や使 用する溶媒により異なるが、 .一 7 8でから溶媒の沸点で、 好ましく は一 2 0〜一 4 0 であ.る。 反応時間は 1 0分から 4 8時間の範囲 で、 好ましくは 3 0分から 24時間である。
化合物 （R— I b ) または化合物 （ S— I .b ) の Paの除去に関して は、 例えば塩酸、 硫酸、 p— トルエンスルホン酸、 メタンスルホン 酸やトリフルォロ酢酸などの強酸を用いる方法や 2， 3—ジクロ口 — 5， 6—ジシァノー 1， 4一べンゾキノン （DDQ) や硝酸セリ ゥム （ I V) アンモニゥム （CAN) などの酸化剤を用いる方法を 挙げることができる。 化合物 （R— I b) または化合物 （S— I b ) 中の置換基 R26a、 R27aおよび R28aのいずれかの置換基がニトロ 基の場合は Paの除去と同時にもしくは前後して還元反応を行うこと によりァミノ基に変換することができる。 ニトロ基の還元反応は酸 性条件下で金属亜鉛や塩化すずを用いる方法や、 水素雰囲気下パラ ジゥム炭素、 ラネ一ニッケルまたはラネーコバルトなどの遷移金属 触媒を用いた水素化分解を用いることができる。 化合物 （R— I b) または化合物 （S— I b) 中の置換基 R26a、 R 27aおよび R 28aのいずれかの置換基が t—プチル、 ベンジル、 4 ーメ トキシベンジルなどで保護された力ルポキシル基、 t 一ブチル 、 ベンジル、 4ーメ トキシベンジルなどで保護されたカルボキシ- C 1〜 C 6アルキル基、 または t .一プチル、 ベンジル、 4ーメ トキシべ ンジルなどで保護されたヒ ドロキシ基の場合は Paの除去と同時にも しくは前後して脱保護反応を行うことができる。 保護基が t 一プチ ルの場合は、 塩酸、 硫酸、 p— トルエンスルホン酸、 メタンスルホ ン酸ゃトリフルォロ酢酸な'どの強酸を用いる方法が用いられる。 ベ ンジルの場合には、 パラジウム炭素、 ラネーニッケルまたはラネ一 コバルトなどの遷移金属触媒を用いた水素化分解や水酸化ナトリウ ム、 水酸化力リウムなどのアル力リ金属水酸化物を用いる加水分解 が用いられる。 4ーメ トキシ.ベンジルの場合には、 塩酸、 硫酸、 p 一 トルエンスルホン酸、 .メタンスルホン酸やトリフルォロ酢酸など の強酸を用いる加水分解、 水酸化ナトリウム等を用いる加水分解、 または 2 , 3—ジクロロー 5 , 6—ジシァソー 1， 4一べンゾキノ ン （DDQ) などの酸化剤を用いる方法が用いられる。
上記 （A) 、 (B) または （C) の方法により製造した本発明の 化合物 （ I ) またはその塩、 原料である化合物 （II) 、 （111)、 (V)
(化合物 （Va) を含む） および化合物 （I) 製造の合成中間体は、 公知の手段、 例えば溶媒抽出、 液性変換、 転溶、 塩析、 晶出、 再結 晶、 クロマトグラフィーなどによって精製することができる。 本発 明の化合物 （ I ) 、 原料である化合物 （II) 、 （111)、 (V) (化合物 (Va) を含む） および化合物 （I) 製造の合成中間体 （化合物 （Va ) を含む） またはその塩が光学活性体であり、 もう一方の光学異性 体を含む場合は一般的な光学分割手段により、 各ェナンチォマーに 分割することもできる。 上記 （A) 、 (B) または （C) の方法により製造した本発明の 化合物 （ I ) が保護基を有している場合の脱保護反応、 Xが R1と 共に二重結合 （一 C H=) を形成しているなど二重結合を有してい る場合の水素添加反応、 ニトロ基を有している場合の還元反応、 力 ルボン酸を有している場合のエステル化反応およびアミ ド化反応、 エステル基を有している場合の加水分解反応、 アミノ基またはヒ ド 口キシル基を有している場合の （i) アルキル化反応、 （ii) ァシ ル化反応および （iii) スルホニル化反応、 1級または 2級アミ ド 基を有している場合の （i) アルキル化反応、 （ii) ァシル化反応 および （iii) スルホニル化反応、 アルキルチオ基を有している場 合のスルホニル基ゃスルホン酸への酸化反応などを用いて、 常法に より 1工程〜 5工程で官能基変換できる場合には、 上記 （A) 、 ( B) または （C) の縮合反 後に、 必要に応じて官能基変換を行つ て官能基変換された化合物 （ I ) を製造することができる。
上記 （A) 、 (B) または （C) の方法により製造した本発明の 化合物 （ I ) が置換基としてァミンなどの塩基性基を有している場 合、 常法に従って無機酸 （例えば塩酸、 臭化水素酸、 硫酸など） と の塩、 あるいは有機酸 （たとえばメタンスルホン酸、 ベンゼンスル ホン酸、 トルエンスルホン酸など） との塩を形成することができる 。 化合物 （ I ) が置換基としてカルボン酸などの酸性基を有してい る場合、 常法に従って無機塩基 （例えばナトリウム、 カリウム、 力 ルシゥム、 マグネシウムなどのアル力リ金属またはアル力リ土類金 属など、 またはアンモニアなど） との塩、 あるいは有機塩基 （たと えばトリエタノールァミン、 2—アミノエ夕ノール、 2， 2 、 ーィ ミノビス （エタノール） など） との塩を形成することができる。 上記 （A) 、 (B) または （C) の方法により製造した本発明の 化合物 （ I ) またはその塩は、 水、 メタノール、 エタノール、 1 一 プロパノール、 2—プロパノール、 1—ブタノ一ル、 2—ブ夕ノー ル、 2—メチルー 1一プロパノール、 1—ペンタノール、 3—メチ ル一 1—ブ夕ノール、 2—メ トキシエタノール、 2—エトキシエタ ノール、 ギ酸、 ギ酸ェチル、 酢酸、 酢酸メチル、 酢酸ェチル、 酢酸 プロピル、 酢酸イソ.ブチル、 アセトン、 メチルェチルケトン、 メチ ルイソプチルケトンなどの溶媒 （好ましくは、 水、 ェ夕ノ一ル、 1 —プロパノール、 2—プロパノール、 1ーブタノール、 酢酸、 酢酸 ェチル、 アセトンなど） などの溶媒もしくはそれらを含む混合溶媒. と接触させるか、 またはこれらの溶媒を用いて再結晶を行うことな どにより、 溶媒和物を形成することができる。
[3..式 （ I ) の化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物を 製造するための原料の製造法について]
化合物 （ I ) もしくはその塩またはそれらの溶媒和物の製造に用 いられる原料化合物 （II) 、 (III ) (化合物 （R— Ilia) およ び （S— ilia) を含む） 、 （V) (化合物 （V a ) および （V a a ) を含む） の S造法および、 化合物 （II) 、 (III ) を製造するた めの原料化合物 （V I ) (化合物 （V i a) 、 （R— V l a a) お よび （S— V I a a ) を含む） の製造法を述べる。 '
原料化合物 （II) は、 例えば式 ：
Figure imgf000070_0001
(VII)
{式中、 A r 、 W、 X、 Y、 Z、 P、 Q)、 R R 2、 R K R 4、 R 5 および R 6は前記定義の通りであり、
Y ' ' はイソシァネート基 （一 N C O) 、 ハロカルポニル基 （例 えばクロロカルポニル、 プロモカルポニルなど） 、 ハロスルホニル 基 （例えばクロロスルホニル、 プロモスルホニルなど） または 1 〜 3個のハロゲン原子もしくはニト口で置換されていてもよい C 6— 1() ァリールォキシカルボニル基 （例えば 4一二トロフエ二ルカルポ二 ル、 2 —クロ口フエ二ルカルポニル、 2 ， 4ージクロ口フエ二ルカ ルポニルなど） を示し、
P ' はァリル、 ァリルォキシ力ルポニル、 9—フルォレニルメチ ルカルポニル、 1 〜 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい直 鎖状または分枝状の C !〜 C 6アルキルォキシ力ルポニル、 1 〜 3個 のハロゲン原子で置換されていてもよい直鎖状または分枝状の C , 〜 C 6アルキルカルボニル、 1 〜 3個の （i) 八'ロゲン原子、 （ii) C ! C sアルキル、 （iii) C ,〜 C 6アルコキシまたは （iv) ニトロ で置換されていてもよい C 7〜 C 16ァラルキル、 1 〜 3個の （i) 八 ロゲン原子、 （ii) C i Ceアルキル、 （iii) C ! Csアルコキシ または （iv) ニトロで置換されていてもよい C5—167リールカルボ ニル、 1〜 3個の （i) ハロゲン原子、 （ii) C! Ceアルキル、 (iii) Ci〜C6アルコキシまたは （iv) ニトロで置換されていて もよい C7〜 C 16ァラルキルォキシカルボニル、 1〜 3個の （i) ノ、 ロゲン原子、 （ii) C ! Ceアルキル、 （iii) Cj〜C6アル キシ または （iv) ニトロで置換されていてもよい C 5—16ァリールスルホ ニルで表される保護基または水素原子を示し、
Q5はハロゲン原子または O Hを示す }
に示す方法によって合成することができる。
まず化合物 （V I ) から、 例えば一般的な縮合剤 （例えば D C C 、 1 , 1 ' 一力ルポニルジイミダゾールなど） を用いた縮合反応や 山口法などの公知の方法に従って化合物 （VIII ) と縮合させ、 化 合物 （X) を得ることができる。 または化合物 （V I ) から、 例え ば一般的な縮合剤 （例えば D C C、 1 , 1 ' 一力ルポニルジイミダ ゾールなど） 'を用いたアンモニアとの縮合反応などの公知の方法に 従って化合物 （VII) を得た後、 例えば水素化ナトリウム、 力リウ ム t —ブトキシドなどの塩基存在下で化合物 （ I X) と反応させる ことによつても化合物 （X) を得ることができる。
次いで、 得られた化合物 （X) から、 必要がある場合には、 通常 用いられる脱保護反応により P， 基の脱保護を行った後、 Q5がハロ ゲン原子である場合には例えばトリエチルアミン、 水酸化ナトリゥ ムなどの塩基存在下での化合物 （X I ) との反応、 あるいは Q5が O H基である場合には例えば一般的な縮合剤 （例えば D C Cなど） を 用いた化合物 （X I ) との縮合反応により、 化合物 （II) を得るこ とができる。 この時、 Pが R4でなく保護基である場合には、 上記 の化合物 （X) と化合物 （X I ) の反応の前後に、 常法により P基 を脱保護して、 R 4が水素原子である化合物に変換することがでぎ る。
上記製造法において化合物 （V I ) として式 （V I a) ：
Figure imgf000072_0001
{式中、 R!、 R2、 R3、 Ρ·、 Ρ ' 、 X' 、 R20、 R21, R22， R 23， および R24は前記定義通りであるが、 但し、
( 1 ) . R2(1および R24が塩素原子であり、 R21、 R22および R23が水 素原子である化合物、
( 2) R20, R22および R24がメチルであり、 R21および R23が水素 原子である化合物、 および
( 3 ) R2Qが塩素原子または臭素原子であり、 R21、 R22、 R23およ び R24が水素原子である化合物は除く } 、
で表される化合物を用いることもできる。
化合物 （V i a) の入手または合成については後述の化合物 （V I ) の方法に順ずる。
化合物 （ I X) は、 市販品または公知の化合物を用いることがで きる。 化合物 （ I X) は、 例えば J.Am. Chem.Soc., 1940, 62, 511 または Chem. Ber.， 1957, 90, 841などに記載の公知のクロロスルホ ニル化反応などによって合成したものを用いることもできる。 化合 物 （ I X) は、 公知のカルボン酸化合物から、 例えば公知の酸クロ リ ド合成法によって合成したものを用いることもできる。 さらに化 合物 （ I X) は、 化合物 （V) (化合物 （V a) を含む） から、 例 えばダイホスゲンやトリホスゲンなどを用いた公知のイソシァネー ト合成法によって合成したものを用いることもできる。
化合物 （VIII ) は、 市販品または公知の化合物を用いることが できる。 さらに化合物 （VIII ) は、 化合物 （ I X) から、 例えば アンモニアとの縮合反応などの公知の方法によって得ることもでき る。 化合物 （VIII .) は、 例えば Bioorg. Med. Chem. Lett. , 2003, 1 3 (5), 837などに記載の公知のアミノスルホニル化反応などによつ て得ることもできる。
原料化合物 （III ) は、 例えば式 ：
Figure imgf000073_0001
{式中、 A r、 X、 P、 P ' 、 R R2、 R3、 R 5、 R4および R6は 前記定義の通りであり、 R ί6は C !〜 C6アルキル基または C7〜 C ]6 ァラルキル基を示す } に示す方法によって合成することができる。 まず、 例えば一般的な縮合剤 （例えば D C Cなど） を用いた縮合 反応などの公知の方法に従って化合物 （V I ) と化合物 （XII) ま たはその塩とを縮合させ、 化合物 （XIII ) を得ることができる。 化合物 （X II) は市販品または公知のアミノ酸誘導体を用いること ができる。
次いで、 得られた化合物 （XIII ) から、 例えば水酸化ナトリゥ ムなどによる加水分解反応などの公知の方法に従って加水分解し、 化合物 （XIV) を得ることができる。 このとき必要がある場合には 、 上記の加水分解反応の前、 後または加水分解反応の前後に、 例え ば酸や塩基などを用いた公知の方法に従って P ' を脱保護すること ができるが、 P ' が水素原子の場合、 必ずしもその必要はない。 次いで、 得られた化合物 （XIV) から、 例えば一般的な縮合剤 （ 例えば N, N ' —ジ.シクロへキシルカルポジイミ ド （D C C) 、 1 ーェチルー 3— （ 3—ジメチルァミノプロピル） カルポジイミ ド （ ED C) や 4一 （4. 6—ジメ トキシー 1， 3 , 5— 卜リアジン— 2—ィル） — 4一メチルモルホリウムクロリ ド （DMT— MM) な ど） を用いた公知の方法に'従って環化縮合し、 化合物 （III ) を得 ることができる。 この際、 添加剤として 1ーヒ ドロキシベンゾトリ ァゾ一ル （ H O B t ) 、 N—ヒ ドロキシスクシイミ ド （ H〇 S u ) や 1ーヒ ドロキシー 7—ァザべンゾトリアゾール （ H O A t ) を加 えることもできる。
また、 製造法 （C) で用いる光学活性な式 （R— Ilia) または 式 （S—Ilia) ：
Figure imgf000074_0001
(ここで、 Ar， 、 X a、 R2、 R3、 R5および R6は前記定義の通り であり、 P aはベンジル、 4ーメ トキシベンジル、 2， 4一ジメ ト W キシベンジルまたは 2， 4， 6 — トリメ トキシベンジルを示す） の 化合物も上記製造法に準じ、 次式に示す方法で製造することができ る。
Figure imgf000075_0001
(R-Vlaa) (R - XI II a) (R-XIVa)
Figure imgf000075_0002
(S - 11 la)
(式中、 Ar' 、 X a、 Ρ a、 R 2、 R 3、 R5、 R 6および R 16は前記定 義の通りであり、 P a， はトリフエニルメチル、 4—メ トキシトリ フエニルメチル、 4 , 4， ージメ トキシトリフエニルメチルまたは t 一ブトキシカルポニルを示すか、 または P aと同じものを示す） なお Pa' が Paと同一でない場合は、 化合物（ R— Xllla ) から化合 物（R— XlVa )または化合物 （S— Xllla) から化合物 （S— XlVa) への加水分解反応の前または後に酸や塩基などを用いた公知の方法 に従って Pa ' の除去と Pa基の導入を行なう ことができる。 例えば 、 P a ' 基が tープ.トキシカルポニル基である化合物 （ R— X I I I a) または化合物 （S— X I I l a) を塩酸、 硫酸、 p— .トルェ ンスルホン酸、 メタンスルホン酸やトリフルォロ酢酸などの強酸で 処理して t一ブトキシカルポ二ル基を除去し、 得られたァミンに 2 ， 4， 6— トリメ トキシベンツアルデヒ ドを加えてシッフ塩基とし た後、 トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを加えて還元し、 続 いて:! ステルを加水分解することにより化合物 （R— X I V a) ま たは化合物 （S— X I V a) を製造することができる。
上記製造法において、 化合物 （V I ) として、 前述の化合物 （V I a) を用いることもできる。
原料化合物 （III ) のうち； Xが酸素原子、 NR13または一 S (0 ) m— .（mは' 0〜 2の整数を表す） を示す化合物は、 例えば式 ：
Figure imgf000077_0001
(XIV)
Figure imgf000077_0002
{式中、 A r、 P、 P ' 、 !, R R R5、 R4、 R6および R 16 は前記定義の通りであり、 Q 6は隣接した輯素原子と共に 1〜 3個 のハロゲン原子で置換されていてもよい C6〜C 1Dァリールスルホニ ルォキシまたは 1〜 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C !〜C4アルキルスルホニルォキシを示す。 ここでは Xは酸素原子、 NR13または— S (O) m— （mは 0〜 2の整数を表す） を示す } に示す方法によって合成することができる。
すなわち市販のまたは公知の ァラニン誘導体 （XV) から、 例 えば一般にアミノ基に対して用いられるような保護基の導入反応ま たは還元的アルキル化反応などの公知の方法に従って P基 （保護基 または R4基） 、 または必要に応じて P ' 基 （保護基または水素原 子） を導入して化合物 （XV I ) を得ることができる。 次いで例え ば一般的な縮合剤 （例えば D C Cなど） を用いた縮合反応などの公 知の方法に従って化合物 （XV I ) と化合物 （X I I ) またはその 塩とを縮合させ、 化合物 （XV I I ) を得た後、 ヒ ドロキシル基を 脱離基である O Q6基に変換することにより化合物 （XV I I I ) を得ることができる。 さらに得られた化合物 （XV I I I ) に対し て化合物 （X I X) .を用いた求核置換反応を行うことにより化合物 (X I I I ) を得ることができる。 得られた化合物 '（X I I I ) か らは前記に記載した方法に従って化合物 （ I I I ) を得ることがで きる。
原料化合物 （III ) は、 例えば式 ：
Figure imgf000078_0001
{式中、 A r、 X、 R R2、 R3、 R4、 R5、 R 6、 Pおよび P， は 前記と同じ意味を有する。 15は（ 1〜(36ァルキル基または（ 7〜（ 1 6ァラルキル基を示し、 P， ' は同一または異なってァリル、 ァリ ルォキシカルボニル、 9一フルォレニルメチルカルポニル、 1〜 3 個のハロゲン原子で置換されていてもよい直鎖状または分枝状の C ,〜 C 6アルキルォキシ力ルポニル、 1〜 3個のハロゲン原子で置換 されていてもよい直鎖状または分枝状の C! C eアルキル力ルポ二 ル、 1〜3個の （i) ハロゲン原子、 （ii) C i Ceアルキル、 （i ii) C ,〜 C6アルコキシまたは （iv) ニトロで置換されていてもよ い C7〜C 16ァラルキル、 1〜3個の （i) ハロゲン原子、 （ii) C！ 〜C6アルキル、 （iii) C j〜C6アルコキシまたは （iv) ニトロで 置換されていてもよい C5—16ァリ一ルカルポニル、 1〜 3個の （i) ハロゲン原子、 （ii) C i Ceアルキル、 （iii) Cj Ceアルコキ シまたは （iv) ニトロで置換されていてもよい C7〜（： 16ァラルキル ォキシ力ルポニル、 1〜 3 '個の （i) ハロゲン原子、 （ii) C,〜C 6アルキル、 （iii) C ! Ceアルコキシまたは （iv) ニトロで置換 されていてもよい C5— 16ァリ一ルスルホニルで表される保護基を示 す } に示す方法によって合成することもできる。
まず、 化合物 （V I ) から、 例えば一般的な縮合剤 （例えば D C Cなど） を用いたエステル化反応と、 それに続く P' 基の脱保護反 応などの公知の方法に従って、 化合物 （XX) を得ることができる 次いで、 化合物 （XX) から、 例えば一般的な縮合剤 （例えば D C Cなど） を用いた縮合反応などの公知の方法に従って化合物 (X X I ) と縮合し、 化合物 （XX I I ) を得ることができる。 原料で ある化合物 （XX I ) は、 市販品または公知のアミノ酸誘導体を用 いることができる。
次いで、 化合物 （XX I I ) から 、 例えば酸や塩基などを用いた 脱保護反応などの公知の方法に従つて P ' ' 基および R15基の脱保 護を同時にまたは段階的に行う ことにより、 化合物 （XXIII) を 得ることができる。
次いで、 化合物 (XXIII) から、 例えば一般的な縮合剤 （例え ば D C Cなど） を用いた縮合反応などの公知の方法に従って環化縮 W
合し、 化合物 （III ) を得ることができる。
上記製造法において、 化合物 （V I ) として、 前述の化合物 （V I a ) を用いることもできる。
原料化合物 （V) は、 市販品または公知の化合物を用いることが できる。 さらに原料.化合物 （V) のうち Wが水素原子ではなく、 Z が C R7R8 (ただし R8は水素原子） である化合物は、 式 ：
Q7-W HOOC-W OHC-W
(XXIV) . (XXIX) (XXX)
Ν02 o OH Q8 R7人 W " R7义 W . - R7人 W R7人 W
(XXV) (XXVI) (XXVII) (XXVIII)
Figure imgf000080_0001
H2NTZ、W
(V)
{式中、 Wは、 ここでは、 前述の Wと同じ定義 （伹し、 Wは水素原 子ではない） を有し、 Zは、 ここでは、 C R7R8であって Ι ήま水素 原子であり、 R7は前記定義の通りであり、 Q7はハロゲン原子を示 し、 Q8はハロゲン原子、 1〜 3個のハロゲン原子で置換されてい てもよい C6〜 C！。ァリールスルホニルォキシ基または 1〜 3個のハ ロゲン原子で置換されていてもよい（^〜（ 4アルキルスルホニルォ キシ基を示す } に示す方法によって合成することもできる。
まず原料化合物 （XXIV) から、 例えばパラジウム触媒 （例えば 酢酸パラジウム、 トリス （ジベンジリデンアセトン） ジパラジウム ) などの遷移金属触媒を用いた二トロアルカンとの縮合反応などの 公知の方法により、 化合物 （XXV) を得ることができる。
次いで化合物 （XXV) から、 例えば N e f 反応などの公知の方 法により、 化合物 （XXV I ) を得ることができる。 化合物 （XX V I ) は、 化合物 （XX I X) から、 例えば酸クロリ ドまたは W e i n r e bアミ ドなどの活性体へと公知の方法を用いて変換した後 、 有機金属試薬などを用いてアルキル化反応を行うことにより得る こともできる。 上記の原料化合物 （XX I V) および （XX I X) は、 市販品または公知の化合物を用いることができる。
次いで、 化合物 （XXV I ) から、 例えば水素化ホウ素ナトリウ ムなどの一般に用いられる還元剤を用いた還元反応を行うことによ り化合物 （XXVII) を得ることができる。 このとき例えば Angew. C hem. Int. Ed. , 1998, 37, 1986、 J. Org. Che . , 1985, 50, 5446など に記載の不斉還元反応を行うことにより光学活性な化合物 （XXVI I) を得ることもできる。 化合物 （XXVII) は、 化合物 （XXX) から、 例えばグリニャール試薬などの有機金属試薬を用いたアルキ ル化反応を行うことにより得ることもできる。 このとき、 例えば Ch em. Rev. , 2001, 101, 757などに記載の不斉アルキル化反応を行う ことにより光学活性な化合物 （XXVII) 、を得ることもできる。 上 記原料化合物 （XXV I ) および （XXX) は、 市販品または公知 の化合物を用いることができる。
次いで、 化合物 (XXVII) から、 例えばアルキルスルホニル化 反応、 ァリ一ルスルホニル化反応、 ハロゲン化反応など公知の方法 に従って一般的に用いられる脱離基に変換することにより、 化合物 (XXVIII ) を得ることができる。
次いで、 化合物 （XXVIII ) から、 例えばアジ化ナトリウムや フタルイミ ドカリゥムなどの適切な窒素求核剤を用いた置換反応に よりアミン前駆体に変換した後、 例えば還元反応や加水分解反応な どを行うことにより、 化合物 （V) を得ることができる。 前述のァ ミン前駆体は例えば光延反応などの方法により、 化合物 （XXVII ) から直接得ることもできる。 化合物 （V) は、 化合物 （XXV I
) から、 例えば公知の方法に従ってォキシムへと変換した後、 接触 還元反応などを行うことにより得ることもできる。 また化合物 （X V I ) から、 例えば Angew. Chem. Int. Ed.， 2003, 42 (44) , 547 2などに記載の不斉アミノ化反応を行うことにより光学活性な化合 物 （V) を得ることもできる。
また、 化合物 ( V) は、 化合物 （XXV I ) からチタン （ I V) イソプロボキシドおよびアンモニアによるアミノカルビノラートチ 夕ニゥム （ I V) コンプレックス形成の後に、 ワンポッ トで還元す る （還元的ァミノ化） ことによつても得ることができる。 さらに、 光学活性な式 （ V a a ) ：
Figure imgf000082_0001
(ここで、 R7a、 R8a、 R26a、 R27aおよび R 8aは、 前記定義の通り である）
の化合物またはその塩は次式に示す方法により製造することができ る。
Figure imgf000082_0002
(XXV I a) (Rac-Vaa) (Vaa) まず、 式 （XXV I a ) で示される化合物から、 前述の還元的アミ ノ化反応などの方法により、 式 （R a c — V a a ) で示される化合 物を得た後、 得られた式 （R a c — V a a ) の化合物を光学活性な 酸との塩を製造して、 得られた塩を光学分割して、 式 （V a a ) の 化合物またはその塩を得ることができる。 ここで用いられる光学活 性な酸としては、 D—ジベンゾィル酒石酸、 L一 Z—ァスパラギン 酸、 D—酒石酸などが挙げられる。 中でも D—酒石酸が好ましい。
化合物 （V) が保.護基を有している場合の脱保護反応、 アルケニ ル基.、 アルキニル基を有している場合の水素添加反応、 ニトロ基を 有している場合の還元反応、 カルボン酸を有している場合のエステ ル化反応およびアミ ド化反応、 エステル基を有している場合の加水 分解反応、 アミノ基またはヒ ドロキシル基を有している場合の （i ) アルキル化反応、 （i i) ァシル化反応および （i i i) スルホニル 化反応、 1級または 2級アミ ド基を有している場合の （i) アルキ ル化反応、 （i i) ァシル化反応および （i i i) スルホニル化反応、 アルキルチオ基を有している場合のスルホニル基ゃスルホン酸への 酸化反応などを用いて、 常法により 1工程〜 5工程で官能基変換で きる場合には、 必要に応じて官能基変換を行って官能基変換された 化合物 .（V) 'を製造することができる。
原料化合物 （V) のうち式 （V a ) ：
Figure imgf000083_0001
{式中、 W， R18および R19は前記定義の通りである） で表される 化合物についても、 対応する原料化合物を用い前記の化合物 （V) の製造法に準じて合成することができる。
上記の方法により得られた化合物 （V) および （V a ) に不斉中 心が存在する場合は常法により光学分割を行って化合物 （V) およ び （V a ) の一方の鏡像体を得ることもできる。
次に前記の化合物 （ I I ) 及び （III) を製造するための共通の 出発原料となる化合物 （V I ) の合成法を述べる。
化合物 （V I ) のうち、 R1が Xと共に一 C H =を形成している 化合物または R 1が本素原子であって Xがアルキレンである化合物 は、 式 ：
Figure imgf000084_0001
P
R3 I
R2 一 P'
(VI)
{式中、 A r、 P、 P ' 、 R2および R3は前記定義の通りであり、 R17は（^〜（^アルキルまたは C7〜C 16ァラルキルを示し、 X" は 結合手または C ,〜 C5アルキレンを示し、
Q4は隣接した酸素原子と共に 1〜 3個のハロゲン原子で置換されて いてもよい C 6〜 C 1Qァリールスルホニルォキシまたは 1〜 3個のハ ロゲン原子で置換されていてもよい C ,〜 C4アルキルスルホニルォ キシ、 C 1〜 C6アルキルカルポニルォキシまたは C7〜 C 16ァラルキ ルカルポニルォキシを示す。 ここでは、 R1は Xと共に一 C H =を 形成しているか、 または R 1が水素原子であって Xがアルキレンで ある } の方法によって合成することもできる。
すなわち例えば B a y 1 i s — H i 1 1 m a n反応などの公知の 方法に従って化合物 （XXX I ) と化合物 （XXX I I ) を反応さ せ、 必要がある場合には、 遊離したヒ ドロキシル基などを脱離基で ある O.Q4基に変換することにより化合物 （XXX I I I ) を得る こ,とができる。 出発原料である化合物 （XXX I ) または （XXX I I ) は、 市販品または公知の化合物を用いることができる。 化合 物 （XXX I I ) のうち、 x〃 が結合手である化合物は、 市販また は公知の芳香族化合物に対し、 例えば V i 1 s m e i e r反応など の公知の方法に従ってホルミル化することによって得ることもでき る。 次いで、 得られた化合物 （XXX I I I ) から、 例えばアジ化 ナトリウムなどを用いたアジド化反応などの公知の方法に従って、 化合物 （XXX I V) へと変換した後、 例えば S t a u d i n g e r反応や水素添加反応などの公知の方法に従ってアジド基、 必要に 応じて二重結合を還元し、 化合物 （XXXV) を得ることができる 。 更に得られた化合物 （XXXV). から、 例えば一般にァミノ基に 対して用いられるような保護基の導入反応または還元的アルキル化 反応などの.公知の方法に従って P基 （保護基または R4基） 、 また 必要に応じて P ' 基 （保護基または水素原子） を導入し、 さらに例 えば水酸化ナトリゥムなどによる加水分解反応などの公知の方法に 従って加水分解し、 化合物 （V I ) を得ることができる。 また化合 物 （XXXV) から先に加水分解反応を行った後 P基 （必要に応じ TP ' 基） の導入反応を行っても化合物 （V I ) を得ることができ る。
化合物 （V I ) のうち、 R2および R3がいずれも水素原子を示す 化合物は、 式 ：
Figure imgf000086_0001
{式中、 A r、 X、 P、 P ' 、 R1および R17は前述と同じ意味を有 する。 Q9は、 1〜 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C6 〜 C 1Qァリ一ルスルホニルォキシ、 1〜 3個のハロゲン原子で置換 されていてもよい C !〜 C4アルキルスルホニルォキシまたはハロゲ ン原子を示す。 R 2および R 3はここではいずれも水素原子を示す } の方法によって合成することもできる。 例えば化合物 （XXXV I ) を出発原料として、 例えば一方のエステルを選択的に加水分解し た後、 酸クロリ ドに変換し、 さらに選択的にアルコールへと還元し た後、 スルホニル化反応またはハロゲン化、反応を行うなどの一連の 公知の方法により脱離基 Q9を有する化合物 （XXXV I I ) を得 ることができる。. 次いで、 得られた化合物 （XXXV I I ) から、 例えばアジ化ナトリウムなどを用いたアジド化反応などの公知の方 法に従って、 化合物 （XX I V) を得ることができる。 得られた化 合物 （XXX I V) からは前述の方法に従い化合物 （V I ) を得る ことができる。 出発原料の化合物 （XXXV I ) は、 市販のまたは 公知のハロマロン酸エステルに対する A r X基の置換反応により、 または市販または公知のマロン酸エステルから K n o e v e n a g e 1 反応やマロン酸エステルのアルキル化反応などの一般的に用い られる公知の反応、 必要がある場合には次いで例えば遷移金属触媒 を用いた水素添加反応などの公知の方法により容易に得ることがで きる。
化合物 （V I ) のうち、 R2および R3がいずれも水素原子を示す 化合物は式 ：
Figure imgf000087_0001
{式中、 A r、 X、 P、 P ' 、 R R17、 は前記定義の通りであり 、 R2および R3はここではいずれも水素原子を示す } の方法によつ て合成することもできる。 すなわち、 例えば市販のまたは公知のハ ロシアノ酢酸エステルに対する A r X基の置換反応により、 または 市販または公知のシァノ酢酸エステルから K n o e v e n a g e 1 反応やシァノ酢酸エステルのアルキル化反応などの一般的に用いら れる公知の反応、 必要がある場合には次いで例えば遷移金属触媒を 用いた水素添加反応などの公知の方法により容易に得られる化合物
(XXXV I I I ) を出発原料として、 例えば J. Am. Chem. Soc. , 19 82, 104, 6801記載の方法などにより選択的に二トリル基を還元し 、 化合物 （XXXV) またはその塩を得ることができる。 得られた 化合物 （XXXV) からは前述の方法に従い化合物 （V I ) を得る ことができる。
また、 光学活性な式 （R— V I a a ) または式 （ S— V I a a)
Figure imgf000088_0001
(式中、 Ar' 、 X a R2、 R3および P a， は前記定義の通りであ る）
の化合物も上記の方法に準じて、 次式に示す方法で製造することが できる。
Figure imgf000088_0002
(S-Vlaa)
(式中、 Ar' 、 X a、 P a ' 、 R2、 R 3および R 17は前記定義の通 りであり、 ここでは R1は Xとともに一 CH =を形成しているか、 または R1は水素原子であって、 Xが直鎖状または分枝状の（^〜 アルキレンである） 。
ここで、 式 （XXXV I I I a ) の化合物として、 ！^が とと もに、 一 C H=を形成している化合物を用いた場合、 ラネ一ニッケ ルなどの遷移金属触媒を用いた水素添加反応により、 二トリル基を 還元するのと同時に. R1が水素、 X aが直鎖状または分枝状の C !〜 C6アルキレンである式 （XXXV a) の化合物に変換することが できる。 式 （XXXV a) の化合物に、 定法に従いアミノ基の保護 基 P a ' を導入した後、 酸または塩基を用いた加水分解反応を行う ことにより式 （Rac- Vlaa) の化合物を合成することができる。
次いで、 得られた式 （R a c — V l a a) の化合物を、 光学活性 なァミンとの塩を製造して、 得られた塩を光学分割して、 化合物 （ R - V I a a ) または化合物 （ S— V I a a) を製造することがで きる。 ここで用いられる光学活性なァミンとしては、 、 R— (—） —または S— ( + ) — 2—アミノー 1 ーブ夕ノール、 R— (―) ― または S— ( + ) 一 2 —フエニルダリシノール、 D— （一） 一また は L一 （ + ) —口イシノール、 R— ( + ) 、一または S— （一） 一 2 ーァミノ一 3 —フエ二ルー 1 一プロパノール、 R— （ + ) —または S— （一） — 1 一フエニルェチルァミン、 R— （ + ) —または S— (一） — 1 一 （ p— トリル） ェチルァミン、 R— （一） 一または S 一 （+ ) — 1 —フエ二ルー 2— （ p— トリル） ェチルァミン、 （ 9 R ) 一 8 a—シンコナン— 9 一オール、 （ 9 S ) —シンコナン一 9 一オールなどが挙げられる。 中でも、 R— (—） 一または S— ( + ) — 2—アミノー 1 ーブ夕ノールが好ましい。
また、 光学分割により得られた式 （ S— V l a a) (もしくは （ - V I a a) と逆の光学活性を持つ化合物を再び、 式 （R a c — V I a a ) の化合物に変換して、 再び光学分割のための原料として 用いることもできる。 すなわち、 式 （ S— V I a a ) (もしくは （ R - V I a a ) の力ルポキシル基を C 1〜C6アルキルのエステルへ 変換した後、 D B U ( 1， 8—ジァザビシクロ [ 5. 4. 0 ] ゥン デクー 7—ェン） などの強塩基を用い、 Ar' — X a基の不斉中心の ラセミ化を行い、 次いでエステルを加水分解して式 （R a c— V I a a ) の化合物を製造することができる。
化合物 （V I ) のうち R 1が Xと共に一 C H =を形成している化 合物または R1が水素原子であって Xがアルキレンを示す化合物は 式 ：
Figure imgf000090_0001
(XLI)
{式中、 R 25はハロゲン化アルキル、 例えばハロゲン化メチル基を 示し、 A r、 P、 P ' , R2、 R3、 R17および X" は前記定義の通 りである。 ここでは R1は Xと共に一 C H =を形成しているか、 ま たは R1が水素であって Xがアルキレンである。 } の方法によって 合成することもできる。 すなわち化合物 （X L) を用いた化合物 （ XXX I X) のアルキル化反応とそれに続く加水分解反応によって も化合物 （V I ) を合成することができる。 また化合物 （XXX I X) と化合物 （XXX I I ) とのアルドール反応により化合物 （X L I ) へと変換した後、 脱水または脱酸素化反応などの公知の反応 と、 それに続く加水分解反応を行うことによつても化合物 （V I ) を合成することができる。 出発原料である化合物 （XXX I X) 、
(XL) および （XXX I I ) は、 市販品または公知の化合物を用 いることができる。 化合物 （XXX I X) は、 市販または公知の iS アミノ酸エステルに一般にアミノ基に対して用いられるような保護 基の導入反応または還元的'アルキル化反応などの公知の反応に従つ て P基 （保護基または R4基） 、 必要に応じて P ' 基 （保護基また は水素原子） を導入することによって合成したものを用いることも できる。 化合物 （XXX I I ) のうち x〃 が結合手である化合物は 、 市販または公知の芳香族化合物に対し、 例えば V i 1 s m e i e r反応などの公知の方法に従ってホルミル化することによって合成 したものを用いることもできる。
化合物 （V I ) のうち R 1が Xと共に— C、 H =を形成している化 合物、 または R 1が水素原子であって、 Xがアルキレンを示す化合 物は、 式 ：
Figure imgf000091_0001
{式中、 A r、 R2、 R3、 R17、 P、 P， 、 Q4および X" は前記定 義の通りである。 ここで、 R1は Xと共に一 C H =を形成している か、 または R1が水素原子であって Xがアルキレンである } の方法 によって合成することもできる。 すなわち前述の化合物 （XXX I I I ) から、 P P ' — NH2を作用させた後、 例えば水酸化ナトリ ゥムなどによる加水分解反応などの公知の方法に従って加水分解す ることによって R 1が Xと共に一 C H =を形成している化合物 （V I ) を合成することができる。 また加水分解の前または後に、 例え ば遷移金属触媒を用いた水素添加反応などの公知の方法を行うこと により R1が水素原子であって Xがアルキレンである化合物 （V I ) を合成することができる。 '
化合物 （ V I ) のうち式 （ V I a) ：
Figure imgf000092_0001
{式中、 R R2、 R3、 P、 P ' 、 X， 、 R2。、 R21， R22， R 23， および R24は前記定義通りであるが、 但し
( 1 ) R2Qおよび R24が塩素原子であり、 R、21、 R22および R23が水 素原子である化合物、
( 2 ) R20, R22および R24がメチルであり、 R21および R23が水素 原子である化合物、 および
( 3 ) R2()が塩素原子または臭素原子であり、 R21、 R22、 R23およ び R 24が水素原子である化合物は除く }
で表される化合物についても、 対応する原料化合物を用い、 前記の 化合物 （V I ) の製造法に準じて合成することができる。
化合物 （V I ) のうち、 Xが酸素原子、 NR13または一 S (0) m— を示す化合物は、 例えば J. Org. Chem. , 1994, 59， 3123 、 Tetrahed ron, 1987, 43 (17), 3881、 Chei. Lett. , 1997, 4, 375または Tetra hedron Lett-. , 1991, 32 (27), 3151記載の方法などによって合成す ることができる。
上記の方法により得られた化合物 （V I ) および化合物 （V i a ) が保護基を有している場合の脱保護反応、 アルケニル基、 アルキ 二ル基を有している場合の水素添加反応、 ニトロ基を有している場 合の還元反応、 力ル.ボン酸を有している場合のエステル化反応およ びアミ ド化反応、 エステル基を有している場合の加水分解反応、 ァ ミノ基またはヒ ドロキシル基を有している場合の （i) アルキル化 反応、 （ii) ァシル化反応およ^ (iii) スルホニル化反応、 1級 または 2級アミ ド基を有している場合の （i) アルキル化反応、 （i i) ァシル化反応および （iii) スルホニル化反応、 アルキルチオ基 を有レている場合のスルホニル基ゃスルホン酸への酸化反応などを 用いて、 常法により 1工程〜 5工程で官能基変換できる場合には、 必要に応じて官能基変換を行って官能変換された化合物 （V I ) お よび化合物 （V I a ) を合成することができる。
上記の方法により得られた化合物 （V I ) および （V I a ) に不 斉中心が存在する場合は常法により光学分割を行って化合物 （V I ) および （V I a ) の一方の鏡像体を得ることもできる。
本発明の化合物 （ I ) もしくはその塩またはそれらの溶媒和物は 、 優れたキマ一ゼ阻害作用を有しており、 かつ毒性が低い （L D50 >lg/ k g) ので、 哺乳動物 （例えば、 ヒ ト、 ラッ ト、 マウス、 ィヌ、 ゥシ等） に対して安全に、 気管支喘息、 じん麻疹、 アトピー 性皮膚炎、 アレルギー性結膜炎、 鼻炎、 関節リューマチ、 マス トサ イ ト一シス、 強皮症、 心不全、 心肥大、 うつ血性心疾患、 高血圧、 ァテロ一ム動脈硬化、 心筋虚血、 心筋梗塞、 経皮的冠動脈形成術後 再狭窄、 バイパスグラフ卜術後再狭窄、 虚血性末梢循環障害、 高ァ ルドステロン症、 糖尿病性網膜症、 糖尿病性腎症、 腎炎、 糸球体硬 化症、 腎不全、 乾癬、 固形腫瘍、 手術後癒着、 緑内障、 高眼圧症等 の疾患の予防および Zまたは治療に用いることができる。
これらの予防または治療剤の投与経路は経口、 非経口のいずれで もよい。
本発明で用いられる製剤は、 活性成分として、 化合物 （ I ) もし くはその薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物以外の他 の医薬成分を含有していてもよい。
このような医薬活性成分としては、 例えばステロイ ド剤 （例えば 、 ベタメタゾンなど） 、 免疫抑制剤 （例えば、 夕クロリムス、 ピメ クロリムスなど） 、 抗アレルギー剤 （フマル酸クレマスチン、 d — マレイン酸クロルフエ二ラミン、 塩酸シプロヘプ夕ジン、 塩酸プロ メタ ン、 塩酸ホモクロルシクリジン、 メキ夕ジン、 塩酸ジフェン ヒ ドラミン、 ェバスチン、 塩酸セチリジン、 塩酸ォロパタジン、 塩 酸フエキソフエナジン、 クロモグリク酸ナトリウム、 フマル酸ェメ ダスチン、 トシル酸スプラ夕ス ト、 塩酸ェピナスチンなど） などが 挙げられる。 これらの成分は本発明の目的が達成される限り特に限 定されず、 適宜適当な割合で使用が可能である。 剤形の具体例とし ては、 例えば、 錠剤 （糖衣錠、 フィルムコーティ ング錠を含む） 、 丸剤、 カプセル剤 （マイクロカプセルを含む） 、 顆粒剤、 細粒剤、 散剤、 シロップ剤、 乳剤、 懸濁剤、 注射剤、 吸入剤、 軟膏、 点眼剤 などが用いられる。 これらの製剤は常法 （例えば日本薬局方記載の 方法など） に従って調製される。
本発明の製剤において、 本発明の化合物の含有量は、 製剤の形態 によって相違するが、 通常製剤全体に対して約 0 . 0 1〜約 1 0 0 重量％、 好ましくは約 0 . 1〜約 5 0重量％、 さらに好ましくは約 0 . 5〜約 2 0重量％程度である。
具体的には、 錠剤の製造法は、 医薬品をそのまま、 賦形剤、 結合 剤、 崩壊剤、 またはその他の適当な添加剤を加えて均等に混和した ものを、 適当な方法で顆粒とした後、 滑沢剤を加え、 圧縮成型する かまたは、 医薬品をそのまま、 賦形剤、 結合剤、 崩壊剤、 またはそ の他の適当な添加剤を加えて均等に混和したものを、 直接圧縮成型 して製するか、 またはあらかじめ製した顆粒にそのまま、 または適 当な添加剤を加えて.均等に混合した後、 圧縮成型して製造すること もできる。 また、 本剤は、 必要に応じて着色剤、 矯味剤などを加え ることができる。 さらに、 本剤は、 適当なコ一ティ ング剤により剤 皮を施すこともできる。
注射剤の製造法は、 医薬品の一定量を、 水性溶剤の場合は注射用 水、 生理食塩水、 リンゲル液など、 非水性溶剤の場合は通常植物油 などに溶解、 懸濁または乳化して一定量とするか、 または医薬品の 一定量をとり注射用の容器に密封して製することができる。
経口用製剤担体としては、 .例えばデンプン、 マンニッ ト、 結晶セ ルロース、 カルポキシルメチルセルロースナトリウムなどの製剤分 野において常用されている物質が用いられる。 注射用担体としては 、 例えば、 蒸留水、 生理食塩水、 グルコース溶液、 輸液剤などが用 いられる。 その他、 製剤一般に用いられる添加剤を適宜添加するこ ともできる。
これらの製剤の投与量は、 年齢、 体重、 症状、 投与経路、 投与回 数などにより異なるが、 例えば成人の患者に対して、 1 日あたり有 効成分 （本発明の化合物） に換算して通常約 0 . 1〜約 l O O mgZ kg、 好ましくは約 1〜 5 0 ig/ kg, より好ましくは約 1〜約 1 0 mg ノ kgを 1 日 1〜 3回に分割して経口投与するのがよい。 実施例
以下、 参考例、 実施例、 試験例により本発明をより具体的に説明 するが、 本発明をこれらに限定するものではない。 実施例および参 考例における目的物を含む画分の検出は T L C (薄層クロマトダラ フィ一） による観察によった。 T L C観察においては、 T L Cプレ ートとしてメルク社製の 6 OF 254を、 検出法として UV検出器を用い た。 M Sは、 E S I法 （エレク トロンスプレーイオン化法） を用い て陽イオンの検出を.行った。
参考例 1 ： 5—クロロー 2—ァニスアルデヒ ド （化合物 S 1 )
5—クロロー 2—サリチルアルデヒ ド （ 1 0 g) の N， N—ジメ チルホルムアミ ド （ 7 Q m 1 ) 溶液にヨウ化メチル （ 8 m l ) 、 炭 酸カリウム （ 9 g) を加え、 室温で 3時間攪拌した。 反応溶液に蒸 留水を加え、 ジェチルェ—テルで抽出した。 有機層を飽和チォ硫酸 ナトリウム水溶液、 蒸留水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナ 卜リウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣を減圧乾燥して、 標題化合物 （ 9. 1 g ) を得た。
NM R ( C D C 13) ： δ 1 0 · 4 ( 1 Η,. s ) ， 7. 7 8 ( 1 H, d , J = 2. 7 H z ) , 7. 4 8 ( 1 H d d ， J = 8. 9， 2. 7 H z ) , 、6， 9 4 ( 1 H d ,
J = 8. 9 H z ) , 3. 9 3 ( 3 H, s )
参考例 2 ： 2— [ ( 5—クロ口— 2—メ トキシフエニル） （ヒ ドロ キシ） メチル] プロペン酸メチル （化合物 S 2 )
化合物 S 1 ( 7 g) 、 アクリル酸メチル （ 6 m l ) 、 1 , 4—ジ ァザビシクロ [ 2. 2. 2 ] オクタン ( 4. 6 g) 、 ランタニゥム トリフルォロメタンスルホネー ト （ 1. 2 g) 、 ジエタノールアミ ン （ 2. 7 m l ) の反応混合物を室温で 6 0時間攪拌した。 反応溶 液に蒸留水、 飽和硫酸水素カリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽 出した。 有機層を蒸留水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナ卜 リウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣を減圧乾燥して、 標題化合物 （ 1 1. 1 ) を得た。 NMR (C D C 1 3 ) ： δ 7. 3 7 ( 1 H，
. 9 H z ) 7 . 2 2 ( 1 H, d d , J 8. 7
. 9 H z ) ， 6 . 8 ( 1 H, d , J = 7 H z )
6. 3 1 ( 1 H m) ， 5. 8 3 ( 1 H,
. 8 H z ) ？ 5 . 6 9 ( 1 H， m) , 3 ( 3 H，
) ， . 3. 7 7 ( 3 H, s )
参考例 3 ： 2 ― c ( 5一ク D D— 2—メ 卜キシフエニル） （ァセ卜 キシ） メチル] プロペン酸メチル （化合物 S 3 )
化合物 S 2 ( 1 1 g ) の塩化メチレン （ 1 0 0 m l ) 溶液に氷冷 下でピリジン （ 3. 5 m l ) とァセチルクロリ ド （ 3. 1 m l ) を加 え、 そのままの温度で 1時間攪拌した。 反応溶液に蒸留水を加え、 減圧下塩化メチレンを留去し、 残った水層を酢酸ェチルで抽出した 。 有機層を飽和硫酸水素カリウム水溶液、 蒸留水、 飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥後、 濃縮した。 残渣を減圧乾燥して、 標題化合物 （ 1 1. 8 g ) を得た。 、
参考例 4 : ( 2 E ) 一 2— (アジドメチル） — 3— （ 5—クロロー 2—メ 卜キシフエニル） — 2—プロペン酸メチル （化合物 S 4 ) 化合物 S 3 ( 1 1. 8 g ) のジメチルスルホキシド （ 7 0 m 1 ) 溶液にアジ化ナトリウム （ 3. 9 g ) を加え、 室温で 3 0分攪拌し た。 反応溶液に蒸留水を加え、 ジェチルエーテルで抽出した。 有機 層を蒸留水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥 、 濃縮した。 残渣を減圧乾燥して、 標題化合物 （ l O . l g) を得 た。
参考例 5 ： ( 2 E ) 一 2— (アミノエチル） 一 3 — ( 5—クロロー 2—メ トキシフエニル） 一 2—プロペン酸 （化合物 S 5 )
化合物 S 4 ( 1 0 g ) のテトラヒ ドロフラン （ 7 0 m l ) 溶液に トリフエニルホスフィ ン （ 9. 4 g) と蒸留水 （ 1 m l ) を加え、 室温で 1 5時間攪拌した。 次に減圧下でテトラヒ ドロフランを留去 し、 残った混合物にメタノール （ 7 0 m l ) と 2 N水酸化ナトリウ ム水溶液 （ 3 5 m l ) を加え、 室温で 2時間攪拌した。 次に減圧下 でメタノールを留去し、 残った水層を酢酸ェチルで洗浄した。 さら に水.層を塩酸で中和し、 析出物をろ取した後、 ジェチルエーテルで 洗浄し、 減圧乾燥して、 標題化合物 （ 6. 3 g) を得た。
参考例 6 : ( 2 E ) — 3 - （ 5 _クロロー 2 -メ トキシフエニル） 一 2— { 「 （トリフルォロアセチル） ァミノ ] メチル } — 2—プロ ペン酸 （化合物 S 6 )
化合物 S 5 ( 3 g) のテトラヒ ドロフラン （ 1 5 m l ) 懸濁溶液 に氷冷下で無水トリフルォロ酢酸 （ 2. 3 m l ) を加え、 室温で 2 時間攪拌した。 反応溶液を濃縮し、 残渣に酢酸ェチルを加え、 得ら れた溶液を飽和硫酸水素力リゥム水溶液と飽和食塩水で順次洗浄し 、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 濃縮した。 残渣を酢酸ェチル へキ サンで再結晶し、 標題化合物 （ 3. 0 7 g ) を得た。
NMR ( C D C 1 3) ： 5 8. 0 1 ( 1 H, s ) , 7. 3 9 ( 1 H, d， J = 2. 4 H z ) , 7. 3 5 ( 1 H, d d， J = 8. 8 , 2. 4 H z ) ， 7. 0 1 ( l H. b r ) , 6. 8 8 ( 1 H, d , J = 8. 8 H z ) ， 4. 3 3 ( 2 H, d, J = 6 H z ) , 3. 8 4 ( 3 H, s ) M S : 3 6 0 (M + N a ) +
参考例 7 ： ( 2 E) — 2— { [ ( t e r t —ブトキシカルポニル） ァミノ ] メチル } 一 3 —フエ二ルー 2—プロペン酸 （化合物 S 7 ) 参考例 2における原料である化合物 S 1 の代わりにべンズアルデ ヒ ドを用いて参考例 2から参考例 4と同様の操作を順次行うことで 得た （ 2 E) — 2— （アジドメチル） — 3—フエニル— 2—プロべ ン酸メチル （ 1. 6 2 g) のテトラヒ ドロフラン （ 2 0 m l ) 溶液 にトリフエニルホスフィ ン （ 1. 9 6 g) と蒸留水 （ 0. 2 m l ) を加え、 室温で 6時間攪拌した。 続いてジー t e r t —プチルジカ ーポネート （ 1. 7 2 g) を反応溶液に加え、 室温で 1 5分間攪拌 後、 反応溶液を濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一 （へキサン Z酢.酸ェチル = 4ノ 1 ) により精製することで得た ( 2 E ) 一 2— { [ ( t e r t —ブトキシカルポニル） ァミノ ] メ チル } 一 3 —フエニル— 2 _プロペン酸メチル （ 1. 6 8 g) のう ち 1 gにエタノール （ 8 m l ) と 2 M水酸化ナトリウム水溶液 （ 2 m l ) を加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応溶液を蒸留水で希釈し 、 減圧下エタノールを留去した。 得られた水溶液を 1 0 %硫酸水素 カリウム水溶液で酸性とし、 ジェチルェ一テルで抽出した。 有機層 を蒸留水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後 、 濃縮し標題化合物 （ 8 1 8 m g) を得た。
NMR ( C D C 13) ： δ 7. 9 8 - 7. 7 3 ( 1 Η, b r ) ， 7
. 6 0 - 7. 3 0 ( 5 H, b r ) , 6. 7 5 ( 0. 5 H, b r s )
， 5. 1 4 ( 0. 5 H, b r s ) , 4. 2 '5 ( 2 H, d , J = 5.
9 H z ) , 1. 6 0 - 1. 1 5 ( 9 H, b r )
M S : 2 7 8 (M + H) + '
参考例 8 ： ( 2 E) — 3 —フエ二ルー 2— { [ (トリフルォロアセ チル） ァミノ ] メチル } — 2—プロペン酸 （化合物 S 8 )
参考例 2における原料である化合物 S 1の代わりにべンズアルデ ヒ ドを用いて参考例 2から参考例 6 と同様の操作を順次行い、 標題 化合物を得た。
NMR (DM S O - d6) ： <5 1 2. 7 9 ( 1 H, b r s ) , 9. 6 4 ( 1 H, b r ) , 7. 8 1 ( 1 H, s ) , 7. 5 3 - 7. 3 5 ( 5 H , m) , 4. 1 8 ( 2 H, d , J = 4. 2 H z )
参考例 9 ： ( 2 E ) — 3— （ 5二クロ口— 2—二トロフエニル） _— 2— { [ (トリフルォロアセチル） アミ.ノ ] メチル } 一 2—プロべ ン酸 （化合物 S 9 )
参考例 2における原料である化合物 S 1の代わりに 5 —クロロー 2 —ニトロべンズアルデヒ ドを用いて参考例 2から参考例 6 と同様 の操作を順次行い、 標題化合物を得た。
NM R ( C D C 1 3) ： 6 8. 2 4 ( 1 H, d , J = 8. 8 H z.) , 8. 1 9 ( 1 H， s ) , 7. 5 8 ( 1 H, d d , J = 8. 8 , 2. 2 H z ) ， 7. 5 1 ( 1 H, d , J = 2. 2 H z ) , 7. 0 5 ( 1 H, b r ) , 4. 1 6 ( 2 H, d , J = 6. 3 H z )
M S : 3 7 5 (M + N a ) +
参考例 1 0 : ( 2 E ) - 3 - ( 5 —フルオロー 2 —メ トキシフエ二 ル） _ 2 — { [ (トリフルォロアセチル） ァミノ ] メチル } 一 2 — プロペン酸 （化合物 S 1 0 )
参考例 1 における原料.化合物である 5 —クロ口— 2—サリチルァ ルデヒ ドの代わりに 5 —フルオロー 2—ヒ ドロキシベンズアルデヒ ドを用いて参考例 1から参考例 6 と同様の操作を順次行い、 標題化 合物を得た。
NM R ( C D C 1 3) ： (5 8. 0 5 ( 1 H, s ) , 7. 2 1 ( 1 H, d d， J = 8. 6 , 3 H z ) , 7. 1 4 -6. 9 6 ( 2 H, i) , 6. 8 8 ( 1 H, d d， J = 9. 1， 4. 3 H z ) ， 4. 3 5 ( 2 H, d , J = 5. 9 H z ) , 3. 8 4 ( 3 H, s )
M S ： 3 4 4 (M + N a ) +
参考例 1 1 ： ( 2 E ) - 3 - ( 2 —メ トキシメ トキシー 5 —メチル フエニル） 一 2 — { C (トリフルォロアセチル） ァミノ ] メチル } 一 2—プロペン酸 （化合物 S 1 1 )
参考例 2における原料である化合物 S 1の代わりに 2 —メ トキシ メ トキシー 5 —メチルベンズアルデヒ ドを用いて参考例 2から参考 例 6 と同様の操作を順次行い、 標題化合物を得た。
NMR (DM S O - d6) ： 5 1 2. 7 2 ( 1 H, b r s ) , 9. 6 0 ( 1 H， b r ) ， 7. 8 7 ( 1 H, s ) ， 7. 1 7 ( 1 H, d， J = 8. 3 H z ) ， 7. 0 9 ( 1 H, s ) , 7. 0 6 ( 1 H， d， J = 8. 3 H z ) , 5. 2 0 ( 2 H, s ) ， 4. 1 2 ( 2 H, d , J = 4. 4 H z ) , 3. 3 6 ( 3 H, s ) , 2. 2 2 ( 3 H, s )
M S : 3 7 0 (M + N a) +
参考例 1 2 : ( 2 E) — 3 _ ( 3—クロロー 5—フルォロ— 2 —メ トキシフエニル） - 2 - {" [ (トリフルォロアセチル） ァミノ ] メ チル } 一 2—プロペン酸 （化合物 S 1 2 )
参考例 1 における原料化合物である 5—クロ口— 2—サリチルァ ルデヒ ドの代わりに 3—クロロー 5—フルオロー 2—ヒ ドロキシべ ンズアルデヒ ドを用いて参考例 1から参考例 6 と同様の操作を順次 行い、 標題化合物を得た。
NMR (C D C 13) ： (5 8. 0 0 ( 1 H, s ) , 7. 2 2 ( 1 H, d d , J = 7. 6 , 2. 7 H z ) ， 7. 1 5 、（ 1 H， d d, J = 8. 6 , 2. 7 H z ) , 7. 1 0 ( 1 H, b r ) , 4. 3 4 ( 2 H, d， J =
6. 1 H z ) , 3. 7 8 ( 3 H, s )
M S : 3 7 8 (M + N a ) +
参考例 1 3 : ( 2 E ) — 3— ( 5—クロロー 2—エトキシフエニル ) - 2 - { 「 (トリフルォロアセチル) ァミノ ] メチル } — 2—プ 口ペン酸 （化合物 S 1 3 )
参考例 2における原料である化合物 S 1の代わりに 5—クロ口— 2—ェトキシベンズアルデヒ ドを用いて参考例 2から参考例 6 と同 様の操作を順次行い、 標題化合物を得た。
NMR ( C D C 1 3) ： (5 8. 0 4 ( 1 H, s ) , 7. 4 0 ( 1 H, d , J = 2. 5 H z ) , 7. 3 2 ( 1 H, d d, J = 8. 9 , 2. 5 H z ) ， 7. 0 2 ( 1 H， b r ) , 6. 8 6 ( 1 H, d, J = 8. 9 H z ) , 4. 3 6 ( 2 H, d， J = 6 H z ) , 4. 0 7 ( 2 H, Q, J =
6. 9 H z ) ， 1.4 1 ( 3 H, t , J = 6. 9 H z )
MS ： 3 7 4 (M + N a) +
参考例 1 4 ： ( 2 E ) — 3— (2—メ トキシー 5—トリフルォロメ チルフエニル） — 2— { [ (トリフルォロアセチル） ァミノ， メチ ル } — 2—プロペン酸 （化合物 S 1 4 )
参考例 2における原料である化合物 S 2の代わりに 2—メ トキシ. _ 5— トリフルォロメチル—ベンズアルデヒドを用いて参考例 2から 参考例 6と同様の操作を順次行い、 標題化合物を得た。
NMR (DMS O- d6) ： (5 1 2. 9 0 ( 1 H, b r s ) ， 9. 6 7 ( 1 H, t , J = 4.4H z ) , 7. 8 2 ( 1 H, s ) , 7. 7 7 ( 1 H, d d， J = 8. 7, 2. 1 H z ) , 7. 6 2 ( 1 H, d , J = 2. 1 H z ) ， 7. 2 8 ( 1 H, d , J = 8. 7 H z ) , 4. 04 (. 2 H, d , J = 4.4 H z ) , 3. 9 0 ( 3 H， s )
MS ： 3 9 4 (M + N a) + ..
参考例 1 5 : (2 E) — 3— （4—クロロー 5—フルオロー 2—メ 卜キシフエ二ル） — 2— { [ (トリフルォロアセチル） ァミノ ] メ チル } 一 2—プロペン酸 （化合物 S 1 5 )
2—クロ口一 1一フルオロー 4—メ トキシベンゼン （ 5 g) の塩 化メチレン （ 3 0m l ) 溶液に氷冷下で四塩化チタン （ 5. 8m l ) と ひ， α—ジクロロメチルメチルエーテル （ 2. 8m l ) を加え 、 2でで 1 1. 5時間攪拌後、 反応溶液を氷中に注加した。 つづい て塩化メチレン層を分離し、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥し、 濃縮した。 得られた残渣をジ Xチルエーテルで再結 晶した。 こう して得られた 4一クロ口一 5—フルオロー 2—メ トキ シベンズアルデヒ ド （3. 4 1 g) を参考例 2における原料である 化合物 S 1の代わりに用いて参考例 2から参考例 6 と同様の操作を 順次行い、 標題化合物を得た。
NM R ( C D C 13) ： δ 7. 9 6 ( 1 Η, s ) , 7. 3 7 ( 1 Η, d, J = 9. 0 H z ) , 7. 0 6 .( 1 H, b r ) ， 6. 9 6 ( 1 H, d , J = 5. 9 H z ) , 4. 3 3 ( 2 H, d, J = 6. 1 H z ) ( 3. 8 4 ( 3 H， s )
M S : 3 7 8 ( + N a ) +
参考例 1 6 : ( 2 E ) — 3— （ 2， 5—ジメ トキシフエ二ル） 一 2 - { [ (トリフルォロアセチル) ァミノ ] メチル } 一 2—プロペン 酸 （化合物 S 1 6 )
参考例 1 における原料化合物である 5—クロロー 2—サリチルァ ルデヒ ドの代わりに 2 , 5—ジヒ ドロキシベンズアルデヒ ドを用い て参考例 1から参考例 6 と同様の操作を順次行い、 標題化合物を得 た。
NM R ( C D C 13) ： 5 8. 1 1 ( 1 H, s ) , 7. 1 1 ( 1 H, b r ) ， 7. 0 3 ( 1 H, d， J = 2. 9 H z ) , 6. 9 5 ( 1 H, d d , J = 9. 0 , 2. 9 H z ) ， 6. 8 8 ( 1 H， d , J = 9. 0 H z ) ， 4. 3 9 ( 2 H, d， J = 5. 9 H z ) , 3. 8 2 ( 6 H, s
)
M S : 3 5 6 (M + N a ) +
参考例 1 7 : ( 2 E) — 3—べンゾ [ 1， 3 ] —ジォキソールー 5 ーィルー 2— { [ (トリフルォロアセチル） ァミノ ] メチル } 一 2 —プロペン酸 （化合物 S 1 7 )
参考例 2 における原料である化合物 S 1の代わりに 3， 4—メチ レンジォキシベンズアルデヒ ドを用いて参考例 2から参考例 6 と同 様の操作を順次行い、 標題化合物を得た。
NM R ( C D C 13) ： (5 7. 8 9 ( 1 H, s ) , 7. 1 2 -7. 0 3 ( 1 H, i) , 7. 1 0 ( 1 H, d, J = 1. 6 H z ) , 7. 0 4 ( 1 H, d d , J = 8. 1 , 1. 6 H z ) ， 6. 8 9 ( 1 H, d , J = 8. 1 H z ) , 6. 0 4 ( 2 H, s ) ， 4. 4 9 ( 2 H, d , J = 5. 9 H z )
M S ： 3 4 0 (M + N a ) +
参考例 1 8 : ( 2 E ) 一 3— （ 2—フルオロー 5—メ トキシフエ二 ル） 一 2— { [ (トリフルォロアセチル) ァミノ] メチル } - 2 - プロペン酸 （化合物 S 1 8 )
参考例 2における原料である化合物 S 1の代わりに 2—フルォロ 一 5—メ トキシベンズアルデヒ ドを用いて参考例 2から参考例 6 と 同様の操作を順次行い、 標題化合物を得た。
NMR ( C D C 13) ： 5 8. 0 0 ( 1 H, s ) , 7. 1 2 ( 1 H, d d， J = 5. 8 , 3. 1 H z ) , 7. 1 1 -7. 0 2 ( 1 H, m) , 7 . 0 6 ( 1 H， t , J = 9. 1 H z ) ， 6. 9 8 -6. 9 1 ( 1 H, m) , 4. 4 1 ( 2 H, d , J = 6 H z ) , 3. 8 5 ( 3 H, s )
M S ： 3 4 4 (M + N a ) +
参考例 1 9 ： ( 2 E ) — 3— ( 2—クロ口フエニル） 一 2— { [ ( 卜リフルォロアセチル) ァミノ ] メチル } — 2—プロペン酸 （化合 物 S 1 9 )
参考例 2における原料である化合物 S 1の代わりに 2 —クロ口べ ンズアルデヒ ドを用いて参考例 2から参考例 6 と同様の操作を順次 行い、 標題化合物を得た。
NMR (DM S 0 - d6) ： 5 1 2. 9 8 ( 1 H, b r s ) , 9. 5 9 ( 1 H, b r ) ， 7. 7 9 ( 1 H, s ) ， 7. 5 9 - 7. 5 3 ( 1 H ， m) , 7. 5 2 - 7. 4 8 ( 1 H， ) , 7. 4 7 -7. 3 8 ( 2 H, m ) , 4. 0 8 ( 2 H, d， J = 4. 7 H z )
参考例 2 0 :— ( 2 E) _— 3 —— ( 3^5—ジクロロフエニル） 一 2― { [ (トリフルォロアセチル） ァミノ ] メチル } — 2—プロペン酸
(化合物 S 2 0 )
参考例 2における原料である化合物 S 1の代わりに 3， 5—ジク 口口べンズアルデヒ ドを用いて参考例 2から参考例 6と同様の操作 を順次行い、 標題化合物を得た。
NMR (DMS O- d6) ： «5 1 2. 9 8 ( 1 H, b r s ) , 9. 6 4 ( 1 H, t , J = 4. 7 H z ) , 7. 7 2 ( 1 H, s ) , 7. 6 5
( 1 H, t， J = 1. 9 H z ) ， 7. 5 2 5 ( 1 H, d, J = 1. 9 H z ) , 7. 5 2 3 ( 1 H， d, J = 1. 9 H z ) , 4. 1 3 ( 2 H, d , J = 4. 7 H z )
参考例 2 1 ： ( 2 E ) — 3— ( 5—クロロー 2—エトキシメ トキシ フエニル） 一 2— { [ (トリフルォロアセチル) ァミノ ] メチル } 一 2—プロペン酸 (化合物 S 2 1 )
5—クロロー 2—サリチルアルデヒ ド （ 2 5 g) の塩化メチレン
( 2 5 0 m l ) 溶液に氷冷下でェトキシメチルクロリ ド （ 1 5m l ) 、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン （ 3 3m l ) を加え、 室 温で 4時間攪拌した。 反応溶液を濃縮後、 残渣をジェチルエーテル で希釈し、 不溶物をろ別した。 ろ液を蒸留水、 1 N水酸化ナトリウ ム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後 、 濃縮した。 こうして得られた 5—クロ口一 2—エトキシメ トキシ ベンズアルデヒ ドの粗生成物 （3 2. 4 g ) を用い、 参考例 2から 参考例 6と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
NMR ( C D C 13) ： 5 8. 0 2 ( 1 H, s ) , 7.4 0 ( 1 H, d , J = 2.4H z ) , 7. 3 3 ( 1 H, d d， J = 8. 9, 2.4 H z ) , 7. 1 6 ( 1 H， d, J = 8. 9 H z ) ， 7. 0 5 ( 1 H, b r ) , 5. 2 3 ( 2 H, s ) ， 4. 3 6 ( 2 H, d , J = 6 H z ) , 3. 7 1 ( 2 H, Q, J = 7. 0 H z ) , 1. 2 2 ( 3 H, t， J = 7 . 0 H z )
M S ： 4 0 4 (M + N a) +
参考例 2 2 ： ( 2 E ) — 3— ( 2—メ トキシ— 5—メ トキシメ トキ シフエニル） 一 2 — { [ (トリフルォロアセチル） ァミノ ] メチル } 一 2—プロペン酸 （化合物 S 2 2 )
2 , 5—ジヒ ドロキシベンズアルデヒ ド （ 1 5 g) のアセトン （ 1 0 5 m l ) 溶液に氷冷下でメ トキシメチルクロリ ド （ 8. 2 5 m 1 ) の酢酸ェチル （ 1 6. 5 m l ) 溶液， 炭酸カリウム （ 1 5 g ) を加え、 室温で 1 7時間攪拌した。 反応溶液に飽和塩化アンモニゥ ム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗 浄後、 1 N水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。 水層を 1 N塩酸で 中和し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾 燥後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へ キサン Z酢酸ェチル = 4 1 ) で精製した。 こう して得られた 2— ヒ ドロキシ一 5—メ トキシメ トキシベンズアルデヒ ド （ 1. 7 5 g ) を用い、 参考例 1〜参考例 6 と同様の操作を行い、 標題化合物を 得た。
NMR ( C D C 13) ： (5 8. 0 9 ( 1 H, s ) , 7. 1 4-7. 0 0 ( 3 H, m) , 6. 8 7 ( 1 H, d , J = 8. 8 Η ζ ) , 5. 1 6 ( 2
Η, s ) , 4. 3 6 ( 2 Η， d, J = 5. 7 Η ζ ) , 3. 8 2 ( 3 Η, s ) , 3. 4 8 ( 3 Η, s )
M S : 3 8 6 (M + N a ) +
参考例 2 3 ： ( 2 Ε ) - 2 - { C ( t e r t —ブトキシカルポニル ) ァミノ ] メチル } — 3 — ( 5—クロ口一 2 —メ トキシフエ二ル） 一 2—プロペン酸 （化合 _物 S 2 3 )
化合物 S 5 ( 1 5 g) のテトラヒ ドロフラン （ 3 0 0 m l ) 懸濁 溶液に 2 N水酸化ナトリウム水溶液 （ 7 0 m 1 ) 、 ジー t e r t — プチルジカーボネー ト （ 1 5 g) を加え、 室温で 1時間攪拌した。 次に減圧下でテトラヒ ドロフランを留去し、 得られた水混合物を飽 和硫酸水素カリウム水溶液を加え酸性にした後、 酢酸ェチルで抽出 した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 濃縮した。 残渣を酢酸ェチル /へキサンで再結晶し、 標題化合物 （ 1 9. 8 g ) を得た。
NMR ( C D C 13) ： 5 7. 9 3 ( 0. 5 H, b r ) ， 7. 7 8 ( 0 . 5 H, b r ) , 7. 4 2 ( 0. 5 H, b r ) , 7. 3 0 ( 1 H, d d , J = 8. 8 , 2. 4 H z ) ， 7. 1 9 ( 0. 5 H, b r ) , 6. 8 4 ( 1 H, d , J = 8. 8 H z ) , 6. 7 6 ( 0. 5 H, b r ) ， 5. 1 2 ( 0. 5 H, b r ) ， 4. 1 4 ( 2 H, b r ) ， 3. 8 4 ( 3 H, s ) , 1. 5 5 -1. 1 5 ( 9 H, m)
M S ： 3 6 4 (M + N a ) +
参考例 2 4 : ( 2 E) - 2 - { [ ( t e r t —ブトキシカルポニル ) ァミノ ] メチル } 一 3— ( 4—シァノフエニル) 一 2—プロペン 酸 （化合物 S 2 4 )
参考例 2 における原料である化合物 S 1の代わりに 4一シァノベ ンズアルデヒ ドを用いて参考例 2から参考例 5および参考例 2 3 と 同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
NMR (DM S O - d6) : 5 1 2. 7 7 ( 1 H, b r s ) ， 7. 8 9 ( 2 H, d, J = 8. 4 H z ) , 7. 7 0 -7. 6 2 ( 3 H, m) , 6. 9 4 ( 1 H, b r ) ， 3. 9 0 ( 2 H, d， J = 4. 6 H z ) , 1. 3 6 ( 9 H, s )
M S : 3 0 3 (M + H) +
参考例 2 5 : ( 2 E) — 2— { [ ( t e r t —ブトキシカルポニル ) ァミノ ] メチル 1 一 3— （ナフチルー 2—ィル）—一 2—プロペン 酸 （化合物 S 2 5 ) 参考例 2における原料である化合物 S 1の代わりに 2 —ナフチル アルデヒ ドを用いて参考例 2から参考例 5および参考例 2 3 と同様 の操作を行い、 標題化合物を得た。
NM R ( C D C 13) ： (5 8. 1 2 -7. 9 4 ( 2 H, m) ， 7. 9 2 - 7. 8 0 ( 3 H, m) , 7. 6 8 -7. 5 8 ( 1 Η, ι) , 7. 5 8 -7. 5 0 ( 2 Η， m) , 5. 2 0 ( 1 Η, b r s ) ， 4. 3 5 ( 2 Η, d , J = 6 Η ζ ) , 1. 4 8 ( 9 Η, b r )
M S : 3 5 0 (M + N a) +
参考例 2 6 ： ( 2 E ) - 2 - { C ( t e r t 一ブトキシカルポニル ) ァミノ ] メチル } — 3— （ 4一フルオロフェニル） _ 2—プロべ ン酸 （化合物 S 2 6 )
参考例 2における原料である化合物 S 1の代わりに 4—フルォロ ベンズアルデヒ ドを用いて参考例 2から参考例 5および参考例 2 3 と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
NM R ( C D C 13) ： 5 7. 8 5 -7. 3 1 ( 2 H, m) , 7. 1 2 ( 2 H, t , J = 8. 2 H z ) , 6. 7 2 ( 1 H, b r ) , 5. 1 6 ( 1 H, b r ) ， 4. 2 2 ( 2 H, d， J = 6. 1 H z ) , 1. 2 8 ( 9 H, b r )
M S : 3 1 8 (M + N a ) +
参考例 2 7 ： ( 2 E ) - 2 - { [ ( t e r t —ブトキシカルボニル ) ァミノ ] メチル } - 3 - ( 4—クロ口フエニル） 一 2—プロペン 酸 （化合物 S 2 7 )
参考例 2における原料である化合物 S 1の代わりに 4—クロ口べ ンズアルデヒ ドを用いて参考例 2から参考例 5および参考例 2 3 と 同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
NM R ( C D C 13) ： 5 7. 8 2 -7. 7 0 ( 1 H, m) , 7. 4 8 - 7. 2 2 ( 3 H, m) , 6. 7 7 ( 1 H, b r ) ， 5. 1 4 ( 1 Η， b r ) , 4. 2 1 ( 2 H, d , J = 6. 3 H z ) , 1. 2 8 ( 9 H, b r )
M S : 3 3 4 ( + N a) +
参考例 2 8 ： ( 2 E ) - 2 - { [ ( t e r t 一ブトキシカルポニル ) ァミノ ] メチル } — 3— ( 3—クロ口フエニル） 一 2 _プロペン 酸 （化合物 S 2 8 )
参考例 2における原料である化合物 S 1の代わりに 3—クロ口べ ンズアルデヒ ドを用いて参考例 2から参考例 5および参考例 2 3 と 同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
NM R ( C D C 13) ： 6 7. 8 5 -7. 6 5 ( 2 H, m) , 7. 5 1 - 7. 3 5 ( 2 H, m) , 6. 8 0 ( 1 H, b r ) ， 5. 1 0 ( 1 Η, b r ) ， 4. 2 1 ( 2 H, d， J = 3. 5 H z ) , 1. 2 5 8 ( 9 H, b r )
M S : 3 3 4 (M + N a ) +
参考例 2 9 ： ( 2 E ) — 2— { [ ( t e r t —ブトキシカルポニル ) ァミノ ] メチル } 一 3 — （ 3—メチルフエニル） — 2—ブロペン 酸 （化合物 S 2 9 )
参考例 2における原料である化合物 S 1の代わりに 3—メチルベ ンズアルデヒ ドを用いて参考例 2から参考例 5および参考例 2 3 と 同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
N R (DM S O - d6) ： 5 1 2. 5 6 ( 1 H, b r s ) ， 7. 6 2 ( 1 H, s ) , 7. 3 5 - 7. 2 5 ( 3 H, m) , 7. 2 0 ( 1 Η， d, J = 7. 1 H z ) , 6. 8 7 ( 1 H, b r ) , 3. 9 3 ( 2 H, d , J = 4. 7 H z ) , 2. 3 2 ( 3 H, s ) ， 1. 3 9 ( 9 H, s )
M S : 3 1 4 (M + N a ) +
参考例 3 0 : ( 2 E) — 2 — { _L( t e r t —ブトキシカルボニル ) ァミノ： Lメチル } 一 3 — ( 3— トリフルォロメチルフエニル） 一
2 —プロペン酸 （化合物 S 3 0 )
参考例 2における原料である化合物 S 1の代わりに 3 — トリフル ォロメチルベンズアルデヒ ドを用いて参考例 2から参考例 5および 参考例 2 3 と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
NMR (DM S O - d6) ： 5 1 2. 7 5 ( 1 H, b r s ) , 7. 8 7 ( 1 H, s ) , 7. 8 1 -7. 7 1 ( 3 H， i) , 7. 6 6 ( 1 H, t , J = 7. 7 H z ) , 6. 9 8 ( 1 H, b r ) ， 3. 8 9 ( 2 H， d， J = 4. 3 H z ) , 1. 3 7 ( 9 H, s )
M S : 3 6 8 (M + N a ) +
参考例 3 1 ： ( 2 E) - 2 - { [ ( t e r t —ブトキシカルポニル ) ァミノ ] メチル } 一 3 — （ 3 —シァノフエニル） 一 2 —プロペン 酸 （化合物 S 3 1 )
参考例 2における原料である化合物 S 1の代わりに 3 —シァノベ ンズアルデヒ ドを用いて参考例 2から参考例 5および参考例 2 3 と 同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
NM R (D M S O - d 6) ： 6 1 2 . 7 8 ( 1 H, b r s ) ， 7. 9 4 ( 1 H, s ) , 7. 8 4 ( 1 H, d , 7. 6 Η ζ ) , 7. 8 0 ( 1 Η， d , 7. 8 Η ζ ) , 7. 6 6 -7. 6 0 ( 2 Η, m) , 6 . 9 7 ( l H. b r ) , 3. 9 0 ( 2 Η, d , 4. 2 Η ζ ) , 1. 3 7 ( 9 Η, s )
M S : 3 2 5 (Μ + Ν a ) +
参考例 3 2 ： ( 2 Ε ) - 2 - { [ (ァリルォキシ力ルポ二ル） アミ ノ ] メチル } 一 3 — （ 4—メ トキシメ トキシフエニル） 一 2 —プロ ペン酸 （化合物 S 3 2 )
参考例 2 における原料である化合物 S 1の代わりに 4ーメ トキシ メ トキシベンズアルデヒ ドを用いて、 参考例 2から参考例 4と同様 の操作を行った。 得られた化合物 （ 6. 1 g ) のテトラヒ ドロフラ ン （ 7 0m l ) 溶液にトリフエニルホスフィ ン （ 5. 8 g ) と蒸留 水 （ 0. 6m l ) を加え、 室温で 1 3時間攪拌した。 反応液に 2 N 塩酸 （ 1 0m l ) を加え、 減圧下でテトラヒ ドロフランを留去して 得られた水溶液を、 酢酸ェチルで洗浄した後、 4 N水酸化ナトリウ ム水溶液 （ 2 0 m l ) を加えた。 これにテトラヒ ドロフラン （ 5 0 m l ) を加え、 氷冷下クロ口炭酸ァリル （ 2. 8m l ) を加え室温 で 3時間攪拌した。 減圧下でテトラヒ ドロフランを留去して得られ た水混合物にエタノール （ 5 0m l ) 、 4 N水酸化ナトリウム水溶 液 （ 1 0m l ) を加え、 室温で 1 8時間攪拌した。 減圧下でェタノ 一ルを留去して得られた水混合物を、 ジェチルェ一テル一へキサン (3 : 1 ) で洗浄した後、 硫酸水素カリウム水溶液を加え酸性にし 、 ジェチルエーテルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗 浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をジェチルェ 一テル へキサンで再結晶し、 標題化合物 （ 3. 8 g) を得た。 NM R ( C D C 13) ： (5 7. 8 6 ( 1 H, s ) , 7. 5 6 ( 2 H, d, J = 8. 1 H z ) ， 7. 0 9 ( 2 H, d , J = 8. 1 H z ) , 6. 0 0 - 5. 8 8 ( 1 H, i) , 5. 3 9 ( 1 H, b r ) , 5. 3 6 - 5. 1 5 ( 4 H, m) , 4. 5 8 ( 2 H, d， J = 5 H z ) , 4. 3 2 ( 2 H, d, J = 5. 9 H z ) , 3.4 8 ( 3 H, s )
MS ： 3 44 (M + N a ) +
参考例 3 3 : N— （ t e r t—ブトキシカルボニル） 一 2— ( 3 —クロ口ベンジル） 一 ]6—ァラニン （化合物 S 3 3 )
化合物 S 2 8 ( 5 0 0 mg) と酸化白金 （ 5 0mg) のメタノ一 ル （2 5m l ) 溶液を水素雰囲気下室温で 4 5分間攪拌した。 不溶 物をろ別した後、 ろ液を濃縮し、 標題化合物の粗生成物 （44 0 m g ) を得た。 NMR (C D C 13) ： (5 7. 3 0 -7. 0 0 ( 4 H, 1) , 4. 9 4 ( 1 H, b r ) ， 3. 4 3 -3. 2 0 ( 2 H， m) ， 3. 1 0 -2. 6 0 ( 3 H， m) , 1. 4 5 ( 9 H, s ) '
M S : 3 3 6 ( + N a ) +
参考例 3 4 : 3— （ベンゾィルァミノ） 一 2— C ( 5—クロロー 2 ーメ トキシフエ二ル） （ヒ ドロキシ） メチル] ブタン酸メチル （化 合物 S 3 4 )
3— （ベンゾィルァミノ） ブタン酸メチル （ 1. 6 5 g ) のテト ラヒ ドロフラン （ 3 0 m l ) 溶液に一 7 8でにてリチウムジイソプ 口ピルアミ ド （ 2 Mヘプタン/テトラヒ ドロフラン Zェチルベンゼ ン溶液） （ 8. 2 m l ) を加え、 — 4 5 °Cで 3 0分間攪拌した。 再 び反応溶液を一 7 8 °Cにした後、 参考例 1の化合物 （ 1. 5 g ) の テトラヒ ドロフラン （ 3 m l ) 溶液を加え、 徐々に室温まで昇温し ながら 1 6時間攪拌した。 反応溶液に飽和塩化アンモニゥム溶液を 加え、 減圧下でテトラヒ ドロフランを留去した。 残った溶液を酢酸 ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー （へキサン/酢酸ェチル = 3 / 1〜 2 1 ) で精製し、 標題化 合物 （ 2. 2 7 g) を得た。
参考例 3 5 ： 6 — （ 5—クロロー 2—メ トキシフエ二ル） 一 4—メ チル— 2 —フエニル— 5 , 6—ジヒ ドロー 4 H— 1 , 3 —ォキサジ ン一 5—力ルボン酸メチル （化合物 S 3 5 )
化合物 S 3 4 ( 3. 0 7 g) のトリフルォロ酢酸 （ 7 m l ) 溶液 に濃硫酸 （ 0. 4m l ) を加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応溶液 に 2 N水酸化ナトリウム水溶液を加え、 減圧濃縮した。 残渣を酢酸 ェチルで希釈した後、 得られた溶液を蒸留水、 飽和炭酸水素ナ卜リ ゥム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥 後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキ サンノ酢酸ェチル = 2 Z 1 ) で精製し、 標題化合物 （ 2. 1 7 g ) を 2種のジァステレオマー （Aおよび B) 混合物として得た。
(ジァステレオマー A)
N M R (C D C 1 3 ) ： δ 7. 9 5 - 7 . 9 0 ( 2 H, m) ,
7. 4 7 - 7. 3 1 ( 4 Η ， m) ， 7. 2 8 ( 1 H， d d
， J 8. 8 ？ 2 ' 6 Η ζ ) ， 6. 8 4 ( 1 H, d ,
J = 8. 8 H z ) ？ 5. 6 4 ( 1 H, d ， J = 1
0. 5 H z ) , . 0 2 ( 1 Η, d d ， J = 1 0. 5 ,
6 . 7 H z ) ， 3. 7 9 ( 3 Η, s ) ， 3 . 5 5 ( 3 H, s ) 2 · 6 4 ( 1 H , t， J = 1 0 . 5 H z ) ，
1 . 3 4 ( 3 H, d , J = 6. 7 H z )
(ジァステレオマー B )
NM R (C D C 1 3 ) ： δ 7. 9 3 ( 2 H, d ， J = 7
. 2 H z ) , 7. 4 7 ― 7 . 3 1 ( 3 H m ) , 7. 2 9 -
7. 2 4 ( 1 H, m) 7. 2 ( 1 H d J = 2.
5 H z ) , 6. 8 6 ( 1 Η ， d , J = 8 . 7 H z ) ,
5. 8 3 ( 1 H， d , J = 6. 9 H z ) 3. 9 2 ( 1
H, d d ， J = 6 • 7 , 5. 5 H z ) , 3. 8 3 ( 3
H, s ) , 3. 6 6 ( 3 Η, s ) ？ 3 - 2 4 ( 1 H, d d , J = 6. 9， 5 ， 5 Η ζ ) 1 • 3 2 ( 3 H, d
， J = 6. 7 H z )
参考例 3 6 ： ( 2 E ) 一 2 [ 1 一 （ベンゾィルァミノ） ェチル] 一 3 — ( 5 一クロ Π一 2 ―メ トキシフエ ル） 2 一プロペン酸メ チル （化合物 S 3 6 )
化合物 S 3 5 ( 2. 1 7 g ) のテトラヒ ドロフラン （ 2 0 m l ) 溶液にカリウム t e r t —ブトキサイ ド （ 0. 6 9 g ) を加え、 室 温で 2時間攪拌した。 反応溶液に飽和硫酸水素力リゥム水溶液を加 え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一 （へキサン Z酢酸ェチル = 2 Z 1〜 1 / 1 ) で精製し 、 標題化合物 （ 0. 4 4 g) を得た。
NMR (C D C 1 3 ) ： δ 7. 8 0— 7. 7 5 ( 2 Η, m) ,
7. 7 1 ( 1 H, s ) , 7. 5 8— 7. 3 8 ( 5 H， m) , 7. 3 ( 1 H, d d , J = 8. 8， 1. 4 H z ) ,
6. 8 4 ( 1 H, d , J = 8. 8 H z ) , 5. 5 6 - 5. 4 5 ( 1 H, m) ， 3. 8 6 ( 3 H, ) , 3. 8 1 ( 3 H, ) , 1. 7 ( 3 H, d , J = 7 H z )
参考例 3 7 ： ( 2 E) — 2— { 1 — [ベンゾィル （ t e r t —ブト キシカルボニル） ァミノ ] ェチル } 一 3 — ( 5—クロロー 2—メ ト キシフエニル） 一 2—プロペン酸メチル （化合物 S 3 7 )
化合物 S 3 6 ( 4 0 0 m g ) のテトラヒ ドロフラン （ 3 m l ) 溶 液に室温で 4ージメチルァミノピリジン （ 8 8 m g ) とジ一 t e r t 一プチルージカ—ポネー ト （ 1. 5 g) を 2 8時間攪拌しながら 3回に分けて加え、 反応溶液を酢酸ェチルで希釈、 飽和硫酸水素力 リウム水溶液で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （へキサン Z酢酸ェチ ル = 5 Z 1 ) で精製し、 標題化合物 （ 4 1 3 m g ) を得た。
参考例 3 8 ： ( 2 E) 一 2— { 1 - [ ( t e r t —ブトキシカルボ ニル） ァミノ ] ェチル } — 3 — （ 5—クロロー 2—メ トキシフエ二 ル） 一 2—プロペン酸メチル （化合物 S 3 8 )
化合物 S 3 7 ( 4 0 0 m ) のテトラヒ ドロフラン （ 2 m l ) 溶 液に 2 N水酸化リチウム水溶液 （ 2 m l ) とメタノール （4m l ) を加え、 室温で 8時間攪拌した。 減圧下メタノールとテトラヒ ドロ フランを留去した。 反応溶液を酢酸ェチルで希釈した後、 飽和硫酸 水素カリウム水溶液で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮 した。 残渣をへキサン ^ /酢酸ェチルで再結晶し、 標題化合物 （2 1 1 m g ) を得た。
N R ( C D C 1 3 ) ： (5 7. 7 6 ( 1 H, b r ) ， 7. 2 9 ( 1 H, d d， J = 8. 9， 2. 4 H z ) , 7. 2 9 - 7. 2 2 ( 2 H , m) , 6. 8 4 ( 1 H , d， J =
8. 9 H z ) , 4. 9 2 ( 1 H, b r ) , 3. 8 3 ( 3 H , s ) ， 1. 6 0 - 1. 1 5 ( 3 H, m)
参考例 3 9 : ( 2 E ) - 3 - ( 5—クロロー 2—メ トキシフエ二ル ) 一 2—シァノ— 2—プロペン酸ェチル （化合物 S 3 9 )
化合物 S 1 ( 5 0 0 m g ) とシァノ酢酸メチル （4 9 7mg) の エタノール （ 1 0m l ) 溶液に氷冷下でナトリウムェトキサイ ド （ 3 0 Omg) を加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応溶液に飽和塩化 アンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和 食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣を へキサン Zジェチルエーテルで希釈して析出した固体を析出物をろ 取し、 標題化合物 （ 7 3 Omg) を得た。
参考例 40 ： 3 - ( 5—クロ口— 2—メ トキシフエニル） — 2—シ ァノプロパン酸ェチル （化合物 S 40 )
化合物 S 3 9 ( 5 9 1 mg) のェ夕ノール （ 1 8 m l ) 溶液に 5 %プラチナカーボン （硫黄被毒化触媒） （ 1 1 8mg) を加え、 水 素雰囲気下室温で 4時間攪拌した。 不溶物をろ別し、 ろ液を濃縮し た。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン Z酢酸 ェチル = 3 / 1 ) で精製し、 標題化合物 （3 1 3mg) を得た。 参考例 4 1 ： 3 - ( 5—クロ口— 2—メ トキシフエニル） 一 2—シ ァノ一 2—メチルプロパン酸メチル (—化合物 S 4 1 ) 化合物 S 4 0 ( 3 0 1 m g ) のメタノール （ 6 m 1 ) 溶液にナト リウムメ トキサイ ド （ 0. 5 4m g) とヨウ化メチル （ 0. 1 4m 1 ) を加え、 室温で 3時間攪拌した。 反応溶液を濃縮し、 残渣にク 口口ホルムと飽和塩化アンモニゥム水溶液を加えた。 有機層を分離 した後、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮 した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （へキサン 酢 酸ェチル = 3 1 ) で精製し、 標題化合物 （ 1 4 7 m g ) を得た。 N R (C D C 1 3 ) ： (5 7. 2 3 ( 1 H, d d， J = 8. 8 , 2. 6 H z ) , 7. 1 4 ( 1 H, d , J = 2 . 6 H z ) , 6. 8 1 ( 1 H d， J = 8. 8 Η ζ ) ， 3. 8 ( 3 H, s ) , 3 7 9 ( 3 H, s ) , 3. 2 1 ( 1 H, d， J = 1 3 5 H z ) , 3. 1 5 ( 1 Η, d , J = 1 3. 5 H z ) 1. 6 ( 3 H， s )
参考例 4 2 :—3 —アミノー 2— ( 5—ク Πロー 2ーメ 卜キシベンジ ik) — 2 —メチルプロパン酸メチル （化合物 S 4 2 )
化合物 S 4 1 ( 1 4 7 m g) と塩化コバルト （II) 6水和物 （ 2 6 1 m g ) のメタノール （ 7. 4 m l ) 溶液に水素化ホウ素ナトリ ゥム （ 2 0 8 m g) を数回に分けて加え、 室温で 3 0分間攪拌した 。 反応溶液に 2 N塩酸を加え、 減圧下メタノールを留去し、 残った 溶液を酢酸ェチルで洗浄した。 水層に 1 N水酸化ナトリウム水溶液 を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無 水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 濃縮し、 標題化合物 （ 7 1 m g) を得 た。
NM R ( C D C 1 3 ) ： 6 7. 2 ( 1 H, d d , J = 8 . 8， 2. 5 H z ) , 7. 0 3 ( 1 H, d , J = 2. 5 H z ) , 6. 9 2 ( 1 H, d， J = 8. 8 H z ) , 3. 7 9 ( 3 H, s ) , 3. 6 8 ( 3 H, s ) , 3. 3 4 - 3. 2 9 ( 2 H, m) ， 2. 9 1 ( 2 H, b r ) , 1 , 1 8 ( 3 H， s )
参考例 4 3 ： 2 — ( 5 —クロ口— 2 —メ トキシベンジル） 一 2 —メ チルー β —ァラニン (化合物 S 4 3 )
化合物 S 4 2 ( 6 0 m g ) のメタノール （ 0. 6 m l ) 溶液に 1 N水酸化ナトリウム水溶液 （ 0. 3 m l ) を加え、 6 0 °〇で 1 . 5 時間攪拌した。 減圧下メタノールを留去し、 残った溶液に 1 N塩酸 を加え p H= 4とし、 酢酸ェチルで洗净した。 水層をしばらく攪拌 して析出した固体をろ取し、 標題化合物 （ 3 2. 4 m g) を得た。 参考例 4 4 ： 2 - ( 5 —クロロー 2 —メ トキシベンジル） — 2 —メ チルー N— （トリフルォロアセチル） — β —ァラニン (化合物 S 4 4 )
化合物 S 4 3 ( 3 2 m g ) のテトラヒ ドロフラン （ 0. 3 2 m l ) 溶液に無水トリフルォロ酢酸 （ 2 6 1 ) を加え、 室温で 1時間 攪袢した。 反応溶液を濃縮し、 残渣を酢酸ェチルで希釈し、 飽和食 塩水で洗浄した。 有機層を濃縮し、 残渣をへキサン/酢酸ェチルで 希釈して析出した固体をろ取し 、 題化合物 （ 3 3 • 8 m g ) を得 た。
NMR ( C D C 1 3 ) ： d 7 . 2 9 ( 1 H, b r ) , 7. 2
1 ( 1 H, d d ， J = 8. 8， 2. 7 H z ) ， 7. 1
2 ( 1 H， d， J = 2 . 7 H z ) , 6. 8 2 ( 1 Η, d， J = 8 . 8 H z ) 3 . 8 3 ( 3 H, s ) , 3.
4 4 ( 1 H, d d , J 1 4. 0， 6. 9 H z ) , 3
. 3 8 ( 1 H, d d， J = 1 4. 0 , 6 2 H z ) ,
3. 0 3 ( 1 H, d , J = 1 3. 9 H z ) 2. 9 2 (
1 H, d , J = 1 3 9 H z ) , 1 . 2 9 ( 3 H, s
、 参考例 4 5 ： 2— （ 5—クロロー 2—メ トキシベンジル） マ口ン酸 ジェチル （化合物 S 4 5 )
化合物 S 1 ( 2 3 ) のトルェン （ 2 3 0 m l ) 溶液にマロン酸 ジェチル （ 2 0 m l ) とピペリジンアセテー ト （ 3. 9 g ) を加え 、 加熱還流下ディ ーンスターク装置を用いて水を除去しながら 4時 間攪拌した。 反応溶液を蒸留水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥した後、 濃縮した。 残渣をエタノール （ 4 5 0 m l ) に溶解し、 この溶液に酸化白金 （ 2 g) を加え、 室温にて水 素雰囲気下 5気圧で 1 4時間攪拌した。 不溶物をろ別し、 ろ液を濃 縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン Z 酢酸ェチル = 2 / 1 ) で精製し、 標題化合物 （ 3 9 g) を得た。 参考例 4 6 ： 2 - ( 5—クロ口— 2—メ トキシベンジル） — 2—フ ルォロマロン酸ジェチル （化合物 S 4 6 )
化合物 S 4 5 ( 3 9 g ) のテトラヒ ドロフラン （4 0 0 m l ) 溶 液に氷冷下で水素化ナトリウム （ 6 0 %鉱油分散物） （ 5 g) を加 え、 そのままの温度で 1時間攪拌した。 続いて反応溶液に N—フル オロー 2， 4， 6 — トリメチルピペリジゥム トリフラー ト （ 3 6 g ) を加え、 室温で 4時間攪拌した。 反応溶液に飽和硫酸水素力リウ ム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗 浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェチル = 3 / 1〜 2 1 ) で精製し、 標題化合物 （ 4 3 g) を得た。
NM R ( C D C 1 3 ) ： δ 7. 2 0 - 7. 1 4 ( 2 Η, m) ，
6. 7 5 ( 1 H, d， J = 7. 0 H z ) , 4. 3 2 - 4. 1 9 ( 4 H, m) ， 3. 7 6 ( 3 H, s ) , 3. 5 ( 2 H, d , J = 2 3. 4 H z ) , 1. 3 1 - 1. 2 2 ( 6 H, m) 参考例 4 7 ： 2 - ( 5—クロロー 2—メ トキシベンジル） 一 2—フ ルォロマロン酸モノェチル （化合物 S 4 7 )
化合物 S 4 6 ( 4 1 g ) のテトラヒ ドロフラン （ 2 0 0 m l ) エタノール （ 2 0 0 m l ) 溶液に 1 N水酸化ナトリウム水溶液 （ 1 2 5 m l ) を加え、 室温で 2 4時間攪拌した。 反応溶液を濃縮し、 残渣にジェチルエーテルを加え、 蒸留水で抽出した。 水層を 1 N塩 酸で中和し、 ジェチルェ—テルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で 洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮し、 標題化合物 （ 2 7 g ) を得た。
参考例 4 8 ： 2 - ( 5—クロ口— 2—メ トキシベンジル） — 2 —つ ルォ口— 3 —ヒ ドロキシプロパン酸ェチル （化合物 S 4 8 )
化合物 S 4 7 ( 1 4 g ) の塩化メチレン （ 4 2 0 m l ) 溶液に N ， N—ジメチルホルムアミ ド （ 1滴） とォキザリルクロリ ド （ 2 5 m l ) を加え、 加熱還流下で 2時間攪拌した後、 反応溶液を濃縮し た。 残渣のテトラヒ ドロフラン （ 4 2 0 m l ) 溶液に— 7 8 °Cで水 素化トリー t e r t 一ブトキシアルミニウムリチウム （ 1 5. 5 g ) を加え、 そのままの温度で 1. 5時間攪拌した。 反応溶液にロッ シェル塩水溶液を加え、 3 0分間攪拌し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮 した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサンノ酢 酸ェチル = 2 / 1〜 1ノ 1 ) で精製し、 標題化合物 （ 5 g ) を得た 参考例 4 9 ： 3—アジドー 2 — （ 5—クロロー 2—メ トキシベンジ ル） 一 2—フルォロプロパン酸ェチル （化合物 S 4 9 )
化合物 S 4 8 ( 2. 4 3 g ) の塩化メチレン （ 4 8 m l ) 溶液に 氷冷下で 2， 6—ジ— t e r t —ブチル一 4一メチルピリジン （ 2 • 5 7 g ) とトリフルォロメ夕ンスルホン酸無水物 （ 2. l m l ) を加え、 そのままの温度で 3 0分間攪拌した。 反応溶液に蒸留水を 加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無 水硫酸ナ卜リゥムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をクロロホルムで希釈 し、 不溶物をろ別し、 ろ液を濃縮した。 残渣の N , N—ジメチルホ ルムアミ ド (4 8 m l ) 溶液にアジ化ナトリゥム ( 1. 0 9 g) を 加え、 6 0でで 1時間攪拌した 。 反応溶液に蒸留水を加え、 酢酸ェ チルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥後 、 濃縮した。 残渣をシリカゲル力ラムクロマ卜グラフィ 一 （へキサン/酢酸ェチル = 3 / 1 ) で精製し、 標題化合物 （ 1.
6 4 g ) を ί守た。
NMR ( C D C 1 3 ) ： δ 7 . 2 1 ( 1 H ， d d , J =
8. 8 , 2. 3 Η ζ ) , 7 . 1 6 ( 1 H d， J = 2
. 3 H z ) ， 6. 7 8 ( 1 Η ， d , J = 8. 8 H z ) ，
4. 3 2一 4. 1 9 ( 2 Η, m) , 3 . 7 9 ( 3 H, s )
， 3. 6 7 ( 1 Η, d d， J = 2 8 · 2， 1 3. 4 H z ) , 3 . 5 ( 1 H, d d , J = 1 4 . 7 , 1 3. 4
H z ) , 3. 2 9 ( 1 H, d d , J = 2 1. 0， 1 4
. 3 H z ) ， 3. 1 2 ( 1 H ， d d， J = 2 1. 1，
1 4. 3 H z ) , 1. 2 7 ( 3 H, t J = 7. 2 H z
)
参考例 5 0 ： 3 —アジドー 2— ( 5—クロ口— 2—メ トキシベンジ ル） 一 2 —フルォロプロパン酸 （化合物 S 5 0 )
化合物 S 4 9 ( 1. 6 4 g ) のテトラヒ ドロフラン （ 1 6 m l ) /メタノール （ 1 6 m l ) 溶液に 2 N水酸化ナトリゥム水溶液 （ 8 m l ) を加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応溶液に飽和硫酸水素力 リウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水 で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をへキサ ンノ酢酸ェチルで希釈し、 析出物をろ取し、 標題化合物 （ 1. 3 6 g ) を得た。
参考例 5 1 : N— （ t e r t —ブトキシカルポニル） 2— （ 5—ク ロロ一 2—メ トキシベンジル） 一 2—フルオロー ^ーァラニン （化 合物 S 5 1 )
化合物 S 5 0 ( 1. 3 6 g ) のテトラヒ ドロフラン （ 1 4m l ) 溶液に氷冷下で蒸留水 （ 0. 1 4m l ) と トリフエニルフォスフィ ン （ 1. 2 4 g) を加え、 室温で 5時間攪拌した。 反応溶液を濃縮 し、 残渣に酢酸ェチルを加え、 析出物をろ取した。 ろ取物のテトラ ヒ ドロフラン （ 1 5 m l ) 溶液に 2 N水酸化ナトリウム水溶液 （ 6 . 5 m l ) とジー t e r t —プチルージカーボネー ト （ 1. 5 g ) を加え、 室温で 4時間攪拌した。 反応溶液に飽和硫酸水素カリウム 水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル〜クロ口ホルム メタノール = 3 / 1 ) で精製し、 標題化合物 （ 1. 4 3 g) を得た。
NM R ( C D C 1 3 ) ： 6 7. 2 2 - 7. 1 5 ( 2 H, m) ，
6. 7 8 ( 1 H, d , J = 9. 1 H z ) , 3. 7 8 ( 3 H, s ) , 3. 5 7 - 3. 0 1 ( 5 H, m) , 1. 4 2 ( 9 H, s )
参考例 5 2 : t e r t —ブチル （ 6—クロロー 2—ォキソ— 2 H— クロメンー 3—ィル） メチルカーバメート （化合物 S 5 2 )
ィ匕合物 S 5 ( 5. 0 g) の酢酸 （ 9 0 m l ) 溶液に 3 0 %臭化水 素/酢酸溶液 （ 1 0 m l ) を加え、 1 0 0 °Cで 6 3時間攪拌した。 析出している固体をろ取し、 1， 4—ジォキサン （ 2 7 m l ) 、 4 M水酸化ナトリゥム水溶液 （ 5. 4m 1 ) 、 ジ— t e r t —プチル ージ力—ポネー ト （ 2. 2 g) を加え、 室温で 2時間攪拌した。 減 圧下 1 , 4一ジォキサンを留去し、 蒸留水 （ 3 0 m l ) を加え、 さ らに 1 N塩酸を加えることで p H= 5に調整した。 析出している固 体をろ取し、 標題化合物 （ 2. 8 2 g) を得た。
NMR C D C 1 3 ) : δ 7 6 3 ( 1 Η , s ) ， 7. 4 8 - 7. 4 2 ( 2 H, m) ， 7. 3 0 - 7. 2 4 ( 1 H, m) ， 5. 2 4 ( 1 H, b r ) , 4. 1 9 ( 2 H, d , J = 6. 5 H z ) , 1. 4 4 ( 9 H, s )
参考例 5 3 ： ( 2 Z ) 一 2— { [ ( t e r t —ブトキシカルポニル ) ァミノ ] ェチル } - 3 - ( 2—ブ卜キシー 5—クロ口フエニル） — 2—プロペン酸 （化合物 S 5 3 )
化合物 S 5 2 ( 2. 0 g ) にメタノール （ 4 0 m l ) 、 テトラヒ ドロフラン （ 4 0 m l ) 、 4 M水酸化ナトリウム （ 3. 9 m l ) を 加え、 2時間攪拌した。 4 M水酸化ナトリウム （ 1 m l ) を追加し 1 5分間攪拌後、 反応溶液を濃縮した。 得られた残渣のうち 7 0 0 m gに N， N—ジメチルホルムアミ ド （ 7 m l ) 、 ヨウ化 n—ブチ ル （ 0. 5 5 m l ) を加え、 室温で 1 6時間攪拌した。 反応溶液を 濃縮し、 蒸留水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥後、 濃縮した。 得られた残渣にメタノール （ 6. 5 m l ) 、 テトラヒ ドロフラン （ 6. 5 m l ) 、 1 M水酸化ナトリウム. （ 6. 5 m l ) を加え、 室温で 2 1時間攪拌した。 減圧下、 メタノー ル、 テトラヒ ドロフランを留去し、 蒸留水を加え、 得られた水溶液 にさらに 1 N塩酸を加え p H== 4に調整し、 ク口口ホルムで抽出し た。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮し、 標題化合物 （ 5 6 0. 9 m g) を得た。
参考例 5 4 ： 5— （アミノスルホニル） — 2—クロ口安息香酸メチ ル （化合物 S 5 4 ) . 5—アミノー 2—クロロ安息香酸メチル （ 1 6. 2 g ) の濃塩酸 ( 4 0 m l ) ノ酢酸 （ 1 2 0 m l ) 懸濁溶液に氷冷下で亜硝酸ナト リウム （ 7. 6 g ) 水溶液 （ 2 0 m l ) を加え、 そのままの温度で 4 5分間攪拌した。 次に反応溶液の内温を一 5 °Cとし、 塩化銅 （II ) 2水和物 （ 3. 7 g ) 、 2 1 %二酸化硫黄酢酸溶液 （ 6 0 m l ) を加え、 室温にして 1 2時間攪拌した。 氷冷下で反応溶液に蒸留水 を加え、 そのままの温度で 3 0分間攪拌し、 析出物をろ取した。 ろ 取物をテトラヒ ドロフラン （ 5 0 m l ) に溶解して、 氷冷下で 2 8 %アンモニア水 （ 1 0 m l ) を加え、 そのままの温度で 1 5分間攪 拌した。 減圧下でテトラヒ ドロフランを留去し、 酢酸ェチル Zへキ サンを加えた。 析出物をろ取し、 標題化合物 （ 1 0. 9 g) を得た 参考例 5 5 ： 5— （アミノスルホニル） 一 2—クロ口安息香酸 （化 合物 S 5 5 )
化合物 S 5 4 ( 1 0. 9 g ) のメタノール （ 1 2 0 m l ) 溶液に 2 N水酸化ナトリウム水溶液 （ 4 0 m l ) を加え、 室温で 3時間攪 拌した。 減圧下メタノールを留去した後、 残った溶液を 6 M塩酸で 酸性にして析出した固体をろ取し、 標題化合物 （ 1 0 g) を得た。 参考例 5 6 ： 5— (アミノスルホニル） — 2—クロ口安息香酸 t e r t 一ブチル （化合物 S 5 6 )
化合物 S 5 5 ( 1 0 g) の塩化メチレン （ 8 0 m l ) / t e r t 一プチルアルコール （ 8 0 m l ) 溶液に N， N， ージイソプロピル —〇— t e r t —プチルイソゥレア （4 0 m l ) を加え、 加熱還流 下 1時間攪拌した。 不溶物をろ別し、 ろ液を濃縮した。 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム Z酢酸ェチル = 6 / 1〜 4 1 ) で精製し、 標題化合物 （ 8. 6 8 g) を得た。
NMR (DM S O - d6) ： δ 8. 0 9 ( 1 Η, d. J = 2. 3 H z ) ， 7. 9 2 ( 1 H, d d , J = 8. 4, 2. 3 H z ) , 7. 7 8 ( 1 H, d , J = 8. 4 H z ) , 7. 5 7 ( 2 H, b r s ) , 1. 5 7 ( 9 H, s )
参考例 5 7 ： N - 「 5— (アミノスルホニル) 一 2 _クロ口フエ二 ル] 一 2 , 2， 2— トリフルォロアセトアミ ド （化合物 S 5 7 )
3 —アミノー 4一クロ口ベンゼンスルホンアミ ド （ 3. 1 g ) と トリフルォロ酢酸無水物 （ 2. 2 m l ) のテトラヒ ドロフラン （ 3 O m l ) 溶液を室温で 4時間攪拌した。 反応液を濃縮し、 へキサン 一酢酸ェチルより再結晶し、 標題化合物 （ 3. 0 7 g ) を得た。 参考例 5 8 ： 3—ァミノ— 4一メチルベンゼンスルホンアミ ド （化 合物 S 5 8 )
4一メチル— 3—ニトロベンゼンスルホンアミ ド （ 2. 1 g) と 酸化白金 （ 2 1 0 m g) のメタノール （ 5 0 m l ) 溶液を水素雰囲 気下室温で 6時間攪拌した。 不溶物をろ別し、 ろ液を濃縮した。 残 渣をへキサン/アセトンで再結晶し、 標題化合物 （ 1. 2 3 g) を 得た。
参考例 5 9 : 3— ( t e r t —ブトキシカルポニル） アミノー 4一 メチルベンゼンスルホンアミ ド （化合物 S 5 9 )
化合物 S 5 8 ( 1. 2 g ) の 1， 4—ジォキサン （ 5 0 m l ) 溶 液にジー t e r t —プチルージカーボネー ト （ 1. 6 9 g ) を加え 、 加熱還流下 2 2時間攪拌した。 反応溶液を濃縮し、 蒸留水を加え 、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をへキサン Z酢酸ェチルで 再結晶し、 標題化合物 （ 0. 8 4 g) を得た。
NMR (DM S O - d6) ： 5 8. 7 4 ( 1 H, s ) , 7. 8 8 ( 1 H, s ) , 7. 4 5 ( 1 H, d， J = 8 H z ) , 7. 3 4 ( 1 H, d , J = 8 H z ) , 7. 2 7 ( 2 H, s ) , 2. 2 5 ( 3 H, s ) , 1 . 4 7 ( 9 H, s )
M S : 3 0 9 (M + N a ) +
参考例 6 0 ： 3 — （ t e r t —ブトキシカルポニル） ァミノ— 4一 クロ口ベンゼンスルホンアミ ド （化合物 S 6 0 )
参考例 5 8における原料化合物 4ーメチルー 3 —二ト口ベンゼン スルホンアミ ドの代わりに 4—クロロー 3—二トロベンゼンスルホ ンアミ ドを用いて、 参考例 5 8、 参考例 5 9 と同様の操作を順次行 い、 標題化合物を得た。
NMR ( C D C 13) ： (5 8. 7 8 ( 1 H, d , J = 1. 9 H z ) , 7. 5 2 ( 1 H, d d , J = 8. 3 , 1. 9 H z ) , 7. 4 7 ( 1 H, d , J = 8. 3 H z ) , 7. 1 1 ( 1 H, b r s ) , 4. 9 1 ( 2 H, b r s ) ， 1. 5 4 ( 9 H, s )
M S ： 3 2 9 (M + N a ) +
参考例 6 1 : 3 — ( t e r t —ブトキシカルポニル） アミノー 4— メ トキシベンゼンスルホンアミ ド （化合物 S 6 1 )
参考例 5 8における原料化合物 4ーメチルー 3—ニトロベンゼン スルホンアミ ドの代わりに 4ーメ トキシ— 3 —二トロベンゼンスル ホンアミ ドを用いて、 参考例 5 8、 参考例 5 9 と同様の操作を順次 行い、 標題化合物を得た。
NMR (DM S O - d6) ： 5 7. 1 1 ( 1 H, d , J = 2. 4 H z ) , 7. 0 5 ( 1 H, d d， J = 8. 5 , 2. 4 H z ) , 6. 9 4 ( 1 H, d , J = 8. 5 H z ) , 5. 2 1 ( 2 H, b r s ) , 3. 8 4 ( 3 H, s ) ， 1. 3 0 ( 9 H, s )
M S : 3 2 5 (M + N a) +
参考例 6 2 : 3 — ( t e r t —ブトキシカルボニル） ァミノベンゼ ンスルホンアミ ド （化合物 S 6 2 )
参考例 5 8における原料化合物 4一メチル— 3—ニトロベンゼン スルホンアミ ドの代わりに 3—ニトロベンゼンスルホンアミ ドを用 いて、 参考例 5 8、 参考例 5 9 と同様の操作を順次行い、 標題化合 物を得た。
NMR (D M S 0 - d 6) ： 6 9, 6 7 ( 1 H, s ) , 8. 1 2 ( 1
H, s ) , 7. 5 3 -7. 3 9 ( 3 H, m) , 7. 3 0 ( 2 H, s ) ,
I . 4 8 ( 9 Η, s )
M S : 2 7 2 (Μ + Η) +
参考例 6 3 : 4— （ t e r t —ブトキシカルポニル） ァミノべンゼ ンスルホンアミ ド （化合物 S 6 3 )
参考例 5 8における原料化合物 4ーメチルー 3 —二ト口ベンゼン スルホンアミ ドの代わりに 4—ニトロベンゼンスルホンアミ ドを用 いて、 参考例 5 8、 参考例 5 9 と同様の操作を順次行い、 標題化合 物を得た。
NMR (DM S O - d6) : 5 9. 7 0 ( 1 H, b r s ) , 7. 6 9 ( 2 H, d , J = 8. 4 H z ) , 7. 5 8 ( 2 H, d， J = 8. 4 H z ) ， 7. 1 6 ( 2 H, s ) ， 1. 4 8 ( 9 H, s )
参考例 6 4 : 4— （ t e r t —ブトキシカルポニル） アミノー 5— クロロー 2—チオフェンスルホンアミ ド （化合物 S 6 4 )
参考例 5 8における.原料化合物 4一メチル _ 3 —二トロベンゼン スルホンアミ ドの代わりに 5—クロ口— 4一二トロチォフェン一 2 ースルホンアミ ドを用いて、 参考例 5 8、 参考例 5 9 と同様の操作 を順次行い、 標題化合物を得た。
NMR (DM S O - d6) ： 0 9. 3 0 ( 1 H, b r s ) , 7. 8 0 ( 2 H, b r s ) , 7. 6 8 ( 1 H, b r s ) , 1. 6 ( 9 H, s
)
参考例 6 5 ： 4一 ( t e r t 一ブトキシカルポ二ル） アミノエチル ベンゼンスルホンアミ ド （化合物 S 6 5 ) ' 参考例 5 9における原料化合物である 4—メチル _ 3 —二トロべ ンゼンスルホンアミ ドの代わりに 4一アミノエチルベンゼンスルホ ンアミ ドを用いて参考例 5 9 と同様の操作を行い、 標題化合物を得 た。
NMR (DM S O— d6) ： 5 7. 7 3 ( 2 H, d , J = 8. 2 H z ) ， 7. 3 7 ( 2 H, d , J = 8. 2 H z ) ， 7. 2 6 ( 2 H, b r s ) , 6. 9 0 ( 1 H, b r ) , 3. 2 0 -3. 1 0 ( 2 H, m) , 2.
7 6 ( 2 H, t , J = 7. 2 H z ) , 1. 3 6 ( 9 H, s )
M S : 3 2 3 (M + N a) +
参考例 6 6 ： 4—クロ口— 3— { [ (ェチルァミノ） カルボニル]ァ ミノ } ベンゼンスルホンアミ ド （化合物 S 6 6 )
3 —アミノー 4一クロ口ベンゼンスルホンアミ ド ( 4 2 0 m g ) のテトラヒ ドロフラン （ 2 m l ) 溶液にェチルイソシァネート （ 1 8 0 ^ 1 ) を加え、 加熱還流下 1 5時間攪拌した。 反応溶液を濃縮 した後、 残渣をクロ口ホルム メタノールで再結晶し、 標題化合物 の粗生成物 （ 5 5 0 m g) を得た。
NMR (DM S O - d6) ： 5 8. 7 3 ( 1 H, d , J = 2. 2 H z ) , 8. 1 9 ( 1 H, b r s ) ， 7. 5 9 ( 1 H, d， J = 8. 4 H z ) , 7. 4 2 -7. 3 5 ( 3 H, m) ， 7. 1 0 ( 1 H, t , J = 5. 3 H z ) , 3. 1 9 -3. 0 9 ( 2 H, ffl) , 1. 0 6 ( 3 H, t , J = 7. 3 H z )
参考例 6 7 ： 2—ァミノ— 4—ァミノスルホニル安息香酸 t e r t 一プチル （化合物 S 6 7 )
4一アミノスルホニル— 2 — (ベンジルォキシカルポニル） アミ ノ安息香酸 t e r t —プチル （ 5. 0 g) のテトラヒ ドロフラン溶 液 （ 5 0 m l ) に 5 %パラジウム力一ボン （ 5 0 0 m g ) を加え、 水素雰囲気下室温で 1時間攪拌した。 不溶物をろ別し、 ろ液を濃縮 した。 残渣を酢酸ェチルで希釈し、 再度不溶物をろ別した。 ろ液を 濃縮し、 残渣を酢酸ェチルノへキサンから再結晶し、 標題化合物 （
2. 9 g ) を得た。
NMR (DM S O - d6) ： 6 7. 7 7 ( 1 H, d , J = 8. 3 H z ) , 7. 3 5 ( 2 H, s ) ， 7. 2 3 ( 1 H, s ) , 6. 9 3 ( 2 H, s ) , 6. 8 9 ( 1 H, d , J = 8. 3 H z ) , 1. 5 4 ( 9 H, s
)
参考例 6 8 ： N - (ジメチルァミノ） メチリデン— 4一 { 3 - (ジ メチルァミノ） — 2—プロぺノィル} ベンゼンスルホンアミ ド （化 合物 S 6 8 )
4—アミノスルホニルァセトフエノン ( 2. 5 g ) の 1， 4ージ ォキサン （ 3 0 m l ) 溶液に N， N—ジメチルホルムアミ ドジメチ ルァセタール （ 3 0 m l ) を加え、 9 0 °Cで 2 4時間攪拌した。 析 出物をろ取し、 酢酸ェチルで洗浄し、 標題化合物 （ 3 g) を得た。 参考例 6 9 ： 4— ( 1 H—ピラゾ—ルー 3—ィル） ベンゼンスルホ ンアミ ド （化合物 S 6 9 )
化合物 S 6 8 ( 3 g ) のメタノール （ 5.0 m l ) 溶液にヒ ドラジ ン一水和物 ( 1. 6 m l ) を加え、 加熱還流下で 3時間攪拌した。 反応溶液を濃縮し、 残渣をメタノール ジェチルエーテルで再結晶 し、 標題化合物 （ 1. 3 g) を得た。
NMR (DM S O - d6) ： 5 1 3. 1 ( 1 H, b r ) , 7. 9 8 ( 2 H, d, J = 8 H z ) , 7. 8 4 ( 2 H, d , J = 8 H z ) , 7. 3 2 ( 2 H, b r s ) , 6. 8 2 ( 1 H, s )
参考例 7 0 : N— t e r t —ブトキシカルポニル一 N， - ( 4ーク ロロフエニル） — N ' —メチルスルホニルゥレア （化合物 S 7 0 ) クロロスルホニルイソシァネー ト （ l . l g ) の塩化メチレン （ 1 0 m l ) 溶液に氷冷下で 2 -メチルー 2 —プロパノール （ 0. 7 5m l ) を加え、 そのままの温度で 1 0時間攪拌した。 反応溶液に 氷冷下でトリェチルァミン （2. 2m l ) 、 4—クロロー N—メチ ルァニリン （ 0. 9 6 m l ) を加え、 室温にて 5日間攪拌した。 反 応溶液に蒸留水を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を I N塩 酸、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮し た。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン/酢酸 ェチル = 6 Z 1〜： L Z 1 ) で精製し、 標題化合物 （2. 2 g) を得 た。
参考例 7 1 ： N— （4一クロ口フエニル） 一 N—メチルスルフアミ ド （化合物 S 7 1 )
化合物 S 7 0 ( 2. 2 g) に 4 M塩酸/ 1 , 4 -ジォキサン溶液 (2 0m l ) を加え、 室温で 1. 5時間攪拌した。 反応混合物を濃 縮し、 標題化合物 （ 1. 5 g) を得た。
参考例 7 2 ： N- [ ( 1 R) - 1 -フエニルェチル] ゥレア (化合 物 S 7 2 )
( 1 R) — 1一フエニルェチルァミン ( 1 g ) 、 トリェチルアミ ン （ 1. 1 5m l ) のテトラヒドロフラン （ 2 5m l ) 溶液に一 2 0°Cで 4一二トロフエニルクロ口カーボネー ト （ 1. 6 6 g) を加 え、 室温で 3 0分間攪拌した。 反応溶液にさらに 2 8 %アンモニア 水 （4m l ) を加え、 室温で 3 0分間攪拌した。 減圧下でテトラヒ ドロフランを留去し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 2 N水酸化 ナトリウム水溶液、 蒸留水、 飽和硫酸水素カリウム水溶液、 飽和食 塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣 を酢酸ェチル へキサンで再結晶し、 標題化合物 （ 8 6 Omg) を 得た。
参考例 7 3 ： N—ベンジルォキシカルポ二ルー （ 1 R) — 1— （ 1 H—テトラゾールー 5—ィル） プロピルアミン （化合物 S 7 3 ) N—ベンジルォキシカルボ二ルー （ 1 R ) — 1 —シァノプロピル ァミン （ 8 5. 6 m g ) の懸濁液 （ 3 m l ) にアジ化ナトリウム （ 2 8 m g) 、 臭化亜鉛 （ 8 8. 3 m'g) を加え、 加熱還流下 2 4時 間攪拌した。 反応溶液に 3 N塩酸、 酢酸ェチルを加え、 不溶物がな くなるまで攪拌した。 得られた溶液を酢酸ェチルで抽出し、 有機層 を濃縮した。 残渣に 0. 2 5 N水酸化ナトリウム水溶液を加え、 3 0分間攪拌し、 不溶物をろ過した。 ろ液に 6 N塩酸を加え p H= 1 とし、 濃縮した。 残渣を 1 N塩酸で希釈し、 固体をろ取し、 標題化 合物 （ 6 0. 4 m g ) を得た。
参考例 7 4 : ( 1 R) 一 1 — ( 1 H—テトラゾール— 5—ィル） プ 口ピルアミン塩酸塩 （化合物 S 7 4)
化合物 S 7 3 ( 3 1. 6 m g ) のエタノール （ 2 m l ) 溶液に 1 0 %パラジウム力—ボン （ 4. 7 m g) を加え、 水素雰囲気下室温 で 4 日間攪拌した。 不溶物をろ別し、 ろ液を濃縮した。 残渣を 4 N 塩化水素 Z酢酸ェチル溶液で希釈し、 濃縮した。 残渣に蒸留水を加 え、 得られた水溶液を酢酸ェチルで洗浄後、 濃縮し、 標題化合物 （ 2 0. 8 m g ) を得た。
NMR (DM S O - d6) ： 5 8. 3 0 ( 3 H, b r s ) ， 4. 6 5 ( 1 H, t , 7. 2 H z ) ， 2. 0 6 - 1. 9 0 ( 2 H, m) , 0. 8 1 ( 3 H, t , 7. 5 H z )
M S ： 1 2 8 (M + H) +
参考例 7 5 ： 2—フルオロー 5 — ( 1 —ニトロプロピル） 安息香酸 t e r t -ブチル （化合物 S 7 5 )
5—プロモー 2—フルォロ安息香酸 t e r t —ブチル （ 1. 2 6 g ) のジメ トキシェ夕ン （ 2 2. 9 m l ) 溶液にトリス （ジベンジ リデンアセトン） ジパラジウム （ 0. 1 0 g ) 、 2— （ジ— t e r t 一ブチルフォスフイ ノ） 一 2 ， 一メチルビフエニル （ 0. 1 4 g ) 、 リン酸三カリウム （ 1. 0 7 g) 、 1—ニトロプロパン （ 0. 8 2m l ) を加え、 室温で 1分間、 その後加熱還流下で 1 5時間攪拌 した。 不溶物をろ別し、 ろ液を濃縮した。 残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェチル、 酢酸ェチル ： 0〜 1 0 % ) で精製し、 標題化合物 （ 3 9 2 mg) を得た。
参考例 7 6 ： 2 _フルオロー 5— （N—ヒ ドロキシプロパンイミ ド ィル） 安息香酸 t e r t—プチル （化合物 S 7 6 )
化合物 S 7 5 ( 3 9 2 m g ) の 1 , 4一ジォキサン （ 1 5m l ) ノ蒸留水 （ 1 m l ) 溶液に力リウム t e r t—ブトキサイ ド （ 2 0 2mg) を加え、 室温で 4 5時間攪拌した。 反応溶液に氷冷下で 1 N塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣のエタノール （ 1 0m l ) 溶液に酢酸ナトリウム （2 5 5mg) 、 ヒ ドロキシルァ ミン塩酸塩 （ 1 5 9 mg) を加え、 加熱還流下 5 5時間攪拌した。 反応溶液を濃縮し、 残渣を酢酸ェチルで希釈した。 得られた溶液を 蒸留水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン 酢酸ェチル、 酢酸ェチル ： 1 0〜 3 0 %) で精製し、 標題化合物
( 4 1 3 m g ) を得た。
参考例 7 7 ： 5 - ( 1ーァミノプロピル） 一 2—フルォロ安息香酸 t e r t -ブチル塩酸塩 （化合物 S 7 7 )
化合物 S 7 6 (4 1 3 m g ) と 1 0 %パラジウムカーボン （ 1 2 4 m g ) のエタノール （2 0 m l ) 溶液を 4気圧の水素雰囲気下室 温で 7時間攪拌した。 不溶物をろ別し、 ろ液を濃縮した。 残渣を酢 酸ェチルで希釈し、 4 N塩化水素/酢酸ェチル溶液 （ 0. 3 9m l ) を加え、 析出物をろ取し、 標題化合物 （ 2 44 mg) を得た。 NMR (DMS O- d6) : 5 8.4 1 (3 H, b r) ， 7. 9 1 ( 1 H, d d , 6. 8 , 2. 2 H z ) , 7. 7 4 - 7. 6 9 ( 1 H , m) ， 7. 3 5 ( 1 H, d d , 1 0. 5 , 8. 6 H z ) , 4. 2 0 ( 1 H, d d， 9. 0 , 5.' 6 H z ) , 1. 9 9— 1. 8 5 ( 1 H, m) ， 1. 8 2 - 1. 7 0 ( 1 H, m) ， 1. 5 1 ( 9 H , s ) , 0. 7 2 ( 3 H, t， 7. 4 H z )
M S : 2 3 7 (M— N H2) +
参考例 7 8 ： 4 - ( 1 ーァミノプロピル） — 2—ヒ ドロキシ安息香 酸 t e r t —プチル （化合物 S 7 8 )
参考例 7 5における原料化合物 5—プロモー 2—フルォロ安息香 酸 t e r t —ブチルの代わりに 4一プロモー 2—ヒ ドロキシ安息香 酸 t e r t —ブチルを用いて、 参考例 7 5から参考例 7 7 と同様の 操作を順次行い、 標題化合物を得た。
NMR (DM S O - d6) ： 6 7. 6 9 ( 1 H, d , J = 8. 2 H z ) ， 6. 9 7 ( 1 H, d , J = 1. 4 H z ) , 6. 9 2 ( 1 H , d d， J = 8. 2 , 1. 4 H z ) , 3. 8 2 ( 1 H, t , J = 6. 8 H z ) , 3. 3 1 ( 2 H, b r ) ， 1. 7 1 - 1. 5 4 ( 2 H， m) ， 1. 5 7 ( 9 H, s ) ， 0. 7 6 ( 3 H, t , J = 7. 4 H z )
M S : 2 3 5 (M-NH2) +
参考例 7 9 ： 5 — ( 1 —ァミノプロピル） — 2 —ァミノ安息香酸 t e r t -プチルニ塩酸塩 （化合物 S 7 9 )
参考例 7 5における原料化合物 5—プロモー 2—フルォロ安息香 酸 t e r t —ブチルの代わりに 5 —クロロー 2—二トロ安息香酸 t e r t —ブチルを用いて、 参考例 7 5から参考例 7 7 と同様の操作 を順次行い、 標題化合物を得た。
NMR (DM S O - d6) ： <5 8. 2 2 ( 3 H, b r s ) ， 7. 6 7 ( 1 H， d , 1. 2 H z ) , 7. 3 0 ( 1 H, d d , 8. 6 , 1. 2 H z ) ， 6. 7 6 ( 1 H, d , 8. 6 H z ) , 5. 5 0 — 4. 4 0 ( 3 H, b r ) ， 3. 9 5 — 3. 8 6 ( 1 H， m) , 1. 9 4 - 1. 8 3 ( 1 H, m) ， 1. 7 9 - 1. 6 5 ( 1 H， m) ，
1. 5 1 ( 9 H, s ) ， 0. 7.2 ( 3 H, t , 7. 4 H z ) M S ： 2 3 4 ( - N H2) +
参考例 8 0 : 4— （ 1 ーァミノプロピル） 一 2 —ァミノ安息香酸 t e r t —プチル （化合物 S 8 0 )
参考例 Ί 5における原料化合物 5—ブロモー 2—フルォロ安息香 酸 t e r t —ブチルの代わりに 2 —アミノー 4一クロ口安息香酸 t e r t —プチルを用いて、 参考例 7 5から参考例 7 7 と同様の操作 を順次行い、 標題化合物を得た。
NMR (C D C 1 3) ： 8 1. 4 ( 1 H, d， 8. 3 H z ) , 6. 5 8 ( 1 H, d , 1 . 6 H z ) , 6. 5 4 ( 1 H, d d , 8. 3 , 1 . 6 H z ) , 5. 6 6 ( 2 H, b r s ) ， 3. 6 8 ( 1 H, t， 6. 7 H z ) , 1. 6 8 - 1. 5 9 ( 2 H, m) , 1
. 5 6 ( 9 H, s ) ， 0. 8 5 ( 3 H, t , 7. 3 H z )
M S ： 2 3 4 (M - N H2) +
参考例 8 1 : 4— ( 1 —ァミノプロピル） 一 2 —フルォロ安息香酸 t e r t —ブチル塩酸塩 （化合物 S 8 1 )
参考例 7 5における原料化合物 5 —ブロモ— 2 —フルォロ安息香 酸 t e r t —プチルの代わりに 4一ブロモ— 2 —フルォロ安息香酸 t e r t -ブチルを用いて、 参考例 7 5から参考例 7 7 と同様の操 作を順次行い、 標題化合物を得た。
NMR (D S O - d6) ： 5 8. 5 0 ( 3 H, b r ) , 7. 8 3 ( 1 H, t , 7. 9 H z ) ， 7. 4 8 - 7. 4 4 ( 1 H, m) ，
7. 3 7 ( 1 H, d d， 7. 9 , 1. 4 H z ) , 4. 2 1 ( 1 H, d d , 8. 8， 5. 7 H z ) , 1. 9 9 - 1. 8 5 ( 1 H, m) , 1. 8 3 - 1. 7 1 ( 1 H, m) ， 1. 5 1 ( 9 H, s ) ， 0 . 7 3 ( 3 H, t , 7. 4 H z )
M S : 2 3 7 ( - N H2) +
参考例 8 2 ： 3 — [ ( I S ) _ 1 ーヒ ドロキシプロピル] 安息香酸 t e r t—ブチル （化合物 S 8 2 )
( I S , 2 R) — 2—ジ— n—プチルァミノー 1 一フエニル一 1 一プロパノール （ 2 0 0 m g ) のトルエン （ 7 m l ) 溶液に 3—ホ ルミル安息香酸 t e r t _ブチル （ 3 g ) のへキサン （ 7 m l ) 溶 液を加え、 室温で 2 0分間攪拌した。 続いて反応溶液に氷冷下でジ ェチル亜鉛の 1 Nへキサン溶液 （ 3 3 m l ) を加え、 そのままの温 度で 1 8時間攪拌した。 反応溶液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を 加え、 2 0分間攪拌し、 さらに 1 N塩酸を加えた。 得られた混合溶 液を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥後 、 濃縮し、 標題化合物 （ 3. 5 g ) を得た。
参考例 8 3 ： 3 - [ ( 1 R) 一 1 —ァミノプロピル] 安息香酸 t e r t —プチル L一酒石酸塩 （化合物 S 8 3 )
化合物 S 8 2 ( 4. 5 g ) のテトラヒ ドロフラン （ 1 0 0 m l ) 溶液にフタルイミ ド （ 3. 4 g) 、 トリフエニルフォスフィ ン （ 6 g ) 、 ジェチルァゾジカルポキシレー ト （4 0 % トルエン溶液） （ 1 0 g) を加え、 室温で 4時間攪拌した。 反応溶液を濃縮し、 残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェチル = 5 / 1 ) で精製した。 得られた化合物 （ 3. 5 g) のメタノール （ 2 5 m l ) 溶液にヒ ドラジン水和物 （ 1. 6 m l ) を加え、 加熱還 流下で 2時間攪拌した。 反応溶液の析出物をろ別し、 ろ液を濃縮し た。 残渣を酢酸ェチルで希釈し、 蒸留水、 飽和食塩水で順次洗浄し た。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をメ夕 ノールで希釈し、 L一酒石酸 （ 1. 3 4 g) を加え、 濃縮した。 得 られた残渣を酢酸ェチルノエ夕ノールで再結晶し、 標題化合物 （ 2 . 0 1 g ) を得た。
NMR (DM S O - d6) ： (5 8. 0 5 ( 1 H, s ) , 8. 0 1 ( 1 H, d， J = 7. 7 H z ) , 7. 6 5 ( 1 H, d， J = 7. 7 H z ) ,
7. 5 7 ( 1 H, t , J = 7. 7 H z ) , 4. 8 4 ( 3 H， b r ) , 4. 2 6 ( 1 H, d d， J = 9. 1 , 6. 0 H z ) , 2. 1 2 -1. 9 2
( 2 H, m) , 1. 6 1 ( 9 H, s ) , 0. 9 0 ( 3 H, t , J = 7. 3 H z )
M S : 2 1 9 (M - N H2) +
参考例 8 4 : 3 — [ ( I S ) — 1 —ァミノプロピル] 安息香酸 t e r t 一プチル D—酒石酸塩 (化合物 S 8 4)
3 一ホルミル安息香酸 t e r t —ブチル （ 2. 9 g ) と R— （ + ) 一フエニル乳酸 （ 1 g) の塩化メチレン （ 3 0 m l ) 溶液に氷冷 下でチタニウムテトライソプロポキサイ ド （ 5. 8 m l ) とジェチ ル亜鉛の 1 Mへキサン溶液 （4 2 m l ) を加え、 室温で 1 6時間攪 拌した。 反応溶液に 1 N塩酸を氷冷下で加え、 析出した化合物をろ 別した。 ろ液を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナト リウム水溶液、 蒸留水、 飽和硫酸水素カリウム水溶液、 飽和食塩水 で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 得られた 化合物 （ 3. 0 7 g ) を参考例 8 3における原料である化合物 S 8 2の代わりに用いて、 さらに L—酒石酸の代わりに D—酒石酸を用 いて参考例 8 3 と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
参考例 8 5 ： 5 - [ ( 1 R) — 1 ーァミノプロピル] — 2 —フラン カルボン酸 t e r t —ブチル D—酒石酸塩 （化合物 S 8 5 )
参考例 8 2における原料化合物である 3—ホルミル安息香酸 t e r t —プチルの代わりに 5 —ホルミル一 2—フランカルボン酸 t e r t 一ブチルを用いて参考例 8 2 と同様の操作を行い、 さらに L— 酒石酸の代わりに D—酒石酸を用いて参考例 8 3 と同様の操作を行 い、 標題化合物を得た。
NMR (D M S O - d 6) ： 5 8. 2 5 - 7. 3 0 ( 3 H, b r ) ， 7. 1 6 ( 1 H, d， J = 3. .5 H z ) , 6. 5 9 ( 1 H, d , J = 3. 5 H z ) , 4. 1 5 ( 1 H , t , J = 6. 8 H z ) , 3. 9 5 ( 2 H, s ) ， 1. 8 9 - 1. 7 0 ( 2 H, m) , 1. 5 1 ( 9 H, s ) , 0. 8 5 ( 3 H， d t， J = 7. 3 , 2. 3 H z ) M S ： 2 2 6 (M + H) +
参考例 8 6 : 4— （ 1 —アミノブ口ピル） 安息香酸 t e r t _プチ ル塩酸塩 （化合物 S 8 6 )
ヨウ化銅 （ I ) ( 3. 1 g) のジェチルエーテル （ 7 0 m l ) 懸 濁溶液に— 2 3 でェチルマグネシウムプロマイ ド （ 0. 8 9 Mテ トラヒ ドロフラン溶液） （ 3 5 m l ) を加え、 そのままの温度で 2 0分間攪拌した。 続いて反応溶液に 4一ホルミル安息香酸 t e r t —プチル （ 3 g) のジェチルエーテル ( 1 0 m l ) 溶液を加え、 一
2 3 で 3 0分間攪拌した。 反応溶液に飽和塩化アンモニゥム水溶 液、 2 8 %アンモニア水を加え、 室温で 4 0分間攪拌し、 酢酸ェチ ルで抽出した。 有機層を蒸留水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 得られた化合物 （ 3. 7 g ) を 参考例 8 3における原料である化合物 S 8 2の代わりに原料として 用い、 さらに L—酒石酸の代わりに 4 N塩酸/酢酸ェチルを用いて 参考例 8 3 と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
NMR (DM S O - d6) ： 5 8. 0 4 ( 2 H, d， J = 8. 4 H z ) , 7. 5 1 ( 2 Η, d , J = 8. 4 Η ζ ) , 4. 8 4 ( 3 Η ， b r ) ， 4. 2 5 ( 1 Η, d d , J = 9 , 6 Η ζ ) , 2. 1 0 - 1. 9 0 ( 2 Η, m) ， 1. 6 0 ( 9 Η, s ) , 0. 9 0 (
3 Η, t， J = 7. 4 Η ζ ) M S : 2 1 9 (M-NH2) +
参考例 8 7 ： 3 — （ 1 ーァミノプロピル） 安息香酸 t e r t —プチ ル塩酸塩 （化合物 S 8 7 )
参考例 8 6における原料化合物 4一ホルミル安息香酸 t e r t — プチルの代わりに 3 —ホルミル安息香酸 t e r t 一プチルを用いて 、 参考例 8 6 と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
NMR (D M S O - d 6) ： (5 8. 0 5 ( 1 H, s ) , 8. 0 1 ( 1 H, d， J = 7. 7 H z ) , 7. 6 5 ( 1 H, d , J = 7. 7 H z ) ,
7. 5 7 ( 1 H, t , J = 7. 7 H z ) , 4. 8 4 ( 3 H, b r ) ， 4. 2 6 ( 1 H, d d， J = 9. 1 , 6. 0 H z ) , 2. 1 2 - 1. 9 2
( 2 H, m) , 1. 6 1 ( 9 H, s ) , 0. 9 0 ( 3 H, t , ] = 7. 3 H z )
M S : 2 1 9 (M— NH2) +
参考例 8 8 ： 3— （ 1 ーァミノプロピル） 一 2—ベンジルォキシ安 息香酸 t e r t —ブチル塩酸塩 （化合物 S 8 8 )
参考例 8 6における原料化合物 4一ホルミル安息香酸 t e r t — ブチルの代わりに 2—ベンジルォキシー 3—ホルミル安息香酸 t e r 一ブチルを用いて、 参考例 8 6 と同様の操作を行い、 標題化合 物を得た。
M S ： 3 6 4 (M + N a ) +
参考例 8 9 ： 5— （ 1 ーァミノプロピル） 一 2—ベンジルォキシ安 息香酸 t e r t —ブチル塩酸塩 （化合物 S 8 9 )
参考例 8 6における原料化合物 4一ホルミル安息香酸 t e r t 一 プチルの代わりに 2—ベンジルォキシー 5—ホルミル安息香酸 t e r t 一ブチルを用いて、 参考例 8 6の操作を行い、 標題化合物を得 た。
NMR (DM S O - d6) ： δ 7. 6 6 ( 1 H, d , J = 2. 5 H z ) ， 7. 5 1 - 7. 4 7 ( 3 H, m) ， 7. 3 9 - 7. 3 0 ( 3
H, m) , 7. 2 2 ( 1 H, d， J = 8. 7 H z ) , 5. 1 9 ( 2 H, s ) , 4. 8 2 ( 3 H, s ) ， 4. 1 4 ( 1 H, d d ,
J = 9. 3 , 5. 9 H z ) ， 2 , 0 9 - 1. 8 8 ( 2 H, m) , 1 . 5 0 ( 9 H, s ) , 0. 8 9 ( 3 H, t , J = 7. 3 H z ) M S ： 3 6 4 (M + N a ) +
参考例 9 0 ： 5— （ 1 —ァミノプロピル） ― 2 —チォフェンカルボ ン酸 t e r t —プチル塩酸塩 （化合物 S 9 0 )
参考例 8 6における原料化合物 4一ホルミル安息香酸 t e r t — ブチルの代わりに 5—ホルミルチオフェンカルボン酸 t e r t ーブ チルを用いて、 参考例 8 6の操作を行い、 標題化合物を得た。
N R (D S O - d 6) : «3 8. 6 7 — 8. 4 3 ( 2 H, b r ) ，
7. 6 4 ( 1 H, d , J = 3. 7 Η ζ ) , 7. 2 8 ( 1 Η， d , J = 3. 7 Η ζ ) , 4. 5 5 - 4. 4 5 ( 1 Η, b r ) , 2. 0 4 -
I . 7 7 ( 2 Η, m) , 1. 4 9 ( 9 Η, s ) , 0. 8 0 ( 3 Η ， t , J = 7. 4 Η ζ )
Μ S : 2 4 2 (Μ + Η) +
参考例 9 1 ： 5— （ 1 ーァミノプロピル） — 2—フランカルボン酸 t e r t -ブチル塩酸塩 （化合物 S 9 1 )
参考例 8 6における原料化合物 4一ホルミル安息香酸 t e r t — プチルの代わりに 5—ホルミルフランカルボン酸 t e r t —プチル を用いて、 参考例 8 6の操作を行い、 標題化合物を得た。
NMR (DM S O - d6) ： 5 8. 6 7 - 8. 4 3 ( 2 H, b r ) ， 7. 1 7 ( 1 H, d , J =3. 5 Η ζ ) , 6. 7 1 ( 1 Η, d , J = 3. 5 Η ζ ) , 4. 4 1 - 4. 3 1 ( 1 H, b r ) , 1. 9 5— 1. 8 3 ( 2 Η， m) ， 1. 9 ( 9 Η, s ) , 0. 8 2 ( 3 Η ， t , J = 7. 4 Η ζ ) M S ： 2 2 6 (M + H) +
参考例 9 2 ： 6 — ( 1 —ァミノプロピル） — 2—ピリジンカルボン 酸 t e r t —ブチル二塩酸塩 （化合物 S 9 2 )
参考例 8 6における原料化合物 4一ホルミル安息香酸 t e r t 一 プチルの代わりに 6—ホルミルピコリン酸 t e r t —ブチルを用い て、 参考例 8 6の操作を行い、 標題化合物を得た。
NMR (C D C 13) : <5 9. 1 2 - 8. 9 0 ( 3 H, b r ) , 7. 9 6 ( 1 H, d , J = 7. 7 H z ) , 7. 8 4 ( 1 H , t , J = 7. 7 H z ) ， 7. 5 7 ( 1 H, d , J = 7. 7 H z ) , 4. 6 - 4. 5 9 ( 1 H, b r ) , 2. 4 0 - 2. 2 5 ( 1 H, m) ， 2. 1 5 - 2. 0 2 ( 1 H, m) ， 1 5 9 ( 9 H, s ) , 0 2 ( 3 H, t , J = 7. 4 H z )
M S : 2 3 7 (M + H) +
参考例 9 3 ： 5— ( 1 —ァミノプロピル） —ニコチン酸 t e r t - ブチル二塩酸塩 （化合物 S 9 3 )
参考例 8 6における原料化合物 4一ホルミル安息香酸 t e r t - プチルの代わりに 5—ホルミルニコチン酸 t e r t 一ブチルを用い て、 参考例 8 6の操作を行い、 標題化合物を得た。
NMR (DM S O - d6) : 5 9. 0 1 ( 1 H, d， J = 2. 0 H z ) ， 8. 8 7 ( 1 H, d , J = 2. 2 H z ) , 8. 8 5 — 8. 6 5 ( 3 H, b r ) , 8. 4 2 ( 1 H, b r s ) , 4. 4 1 - . 3 2 ( 1 H, b r ) , 2. 1 0 - 1. 9 6 ( 1 H, m) ， 1. 9 2 - 1. 7 9 ( 1 H, m) ， 1. 5 5 ( 9 H, s ) ， 0. 7 5 ( 3 H, t , J = 7. 4 H z )
M S : 2 3 7 (M + H) +
参考例 9 4 ： 1 — ( 3 - t e r t ーブ卜キシイソキサゾ—ルー 5— イ ！^ プロピルアミン （化合物 S 9 4 ) 参考例 8 6における原料化合物 4一ホルミル安息香酸 t e r t — ブチルの代わりに 3— t e r t —ブトキシ— 5—ィソキサゾ—ルカ ルポアルデヒ ドを用いて、 参考例 8 6の操作を行い、 標題化合物を 得た。
NMR (C D C 13) : <5 5. 6 5 ( 1 H, s ) , 3. 8 4 ( 1 H ， t , 6. 6 H z ) ， 1. 8 6 - 1. 6 6 ( 2 H, m) ， 1. 5 2 ( 9 H, s ) , 0. 9 6 ( 3 H， t , 7. 5 H z )
M S : 1 9 9 (M + H) +
参考例 9 5 ： 1 — ( 4一ブロモ— 3—二トロフエニル） 一 1 _プロ パノン （化合物 S 9 5 )
発煙硝酸 （ 2 0 0 m l ) に 1 一 （ 4—ブロモフエニル） 一 1 ープ ロパノン （ 4 0 g ) を内温 5〜 1 0 °Cに保ちながら加えた。 反応溶 液をそのままの温度で 3 0分間攪拌し、 氷中へ注加した。 析出物を ろ取し、 蒸留水で洗浄後、 メタノールで再結晶し、 標題化合物 （ 1 8 g) を得た。
N R ( C D C 1 3 ) ： δ 8 3 8 ( 1 Η, d , J = 2
. 0 H z ) ， 7. 9 9 ( 1 Η d d， J = 8. 2， 2
. 0 Η ζ ) , 7. 8 6 ( 1 Η d， J = 8. 2 H z ) ,
3. 0 1 ( 2 Η, q , J = 7. 1 H z ) , 1. 2 5 (
3 H, t , J = 7. 1 H z )
参考例 9 6 ： 2—二卜ロー 4一プロピオ二ルペンゾニトリル （化合 物 S 9 6 )
化合物 S 9 5 ( 1 0 0 g ) の N， N—ジメチルホルムアミ ド （ 2 0 0 m 1 ) 溶液にシアン化銅 （ 3 4. 7 g ) を加え、 1 0 0 °Cで 1 時間攪拌した。 反応溶液に塩化鉄 （III ) ( 1 8 0 g) の濃塩酸 （
4 5 m l ) 蒸留水 （ 2 7 0 m l ) 溶液を加え、 7 0 °Cで 3 0分間 攪拌した後、 へキサン 酢酸ェチル = 1 / 2混合溶媒で抽出した。 有機層を I N塩酸、 1 N水酸化ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順 次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムとシリカゲルを充填したカラムでろ 過し、 ろ液を濃縮した。 残渣にメタノールを加え、 氷冷して析出し た固体をろ取し、 標題化合物 （ 3 3 g) を得た。
NMR C D C 1 3 ) : 5 8. 8 4 ( 1 H, d , J = 1 . 6 H z ) , 8. 3 5 ( 1 H, d d , J = 7. 9 , 1 . 6 H z ) , 8. 0 4 ( 1 H, d , J = 7. 9 H z ) ,
3. 0 9 ( 2 H, q , J = 7. 1 H z ) , 1. 2 9 ( 3 H, t , J = 7. 1 H z )
参考例 9 7 ： 2—二トロ— 4一プロピオニル安息香酸 （化合物 S 9 7 )
化合物 S 9 6 ( 1 6 8 g) 、 濃硫酸 （4 6 2 m l ) 、 蒸留水 （ 3 7 8 m l ) の反応混合物を 1 1 0 °Cで 1 2時間攪拌した。 反応溶液 を氷水中に注加し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 2 N水酸化ナ トリゥム水溶液で抽出した。 水層を塩酸で中和し酢酸ェチルで抽出 した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後 、 濃縮した。 残渣を減圧乾燥し、 標題化合物 （ 1 5 9 g) を得た。 NM R ( C D C 1 3 ) ： 6 8. 4 3 ( 1 H, s ) , 8. 3 ( 1 H, d , J = 7. 9 H z ) , 7. 9 8 ( 1 H, d ,
J = 7. 9 H z ) , 3. 1 4 ( 2 H, q， J = 7 . 0 H z ) , 1. 0 9 ( 3 H, t , J = 7. 0 H z ) 参考例 9 8 ： 2—二トロー 4一プロピオニル安息香酸 1： e r t ーブ チル （化合物 S 9 8 )
硫酸マグネシウム （ 2 2 7 g ) の塩化メチレン （ 8 4 0 m l ) 懸 濁溶液に濃硫酸 （ 2 0 m l ) を加え、 室温で 1 5分間攪拌した。 次 に化合物 S 9 7 ( 8 4 g ) , t e r t —ブチルアルコール （ 2 1 9 m l ) を順次加え、 室温で 4 日間攪拌した。 反応溶液にシリカゲル を加え、 ろ過した。 ろ液を濃縮し、 残渣にへキサンを加えて析出し た固体をろ取し、 標題化合物 （ 9 2 g) を得た。
N M R ( C D C 1 3 ) ： 6 8. 4 1 ( 1 H, d , J = 1 . 5 H z ) ， 8. 2 ( 1 H, . d d , J = 7. 9， 1. 5 H z ) , 7. 8 ( 1 H, d , J = 7. 9 H z ) , 3 . 0 4 ( 2 H, q , J = 7. 2 H z ) , 1. 5 8 ( 9 H , s ) ， 1. 2 6 ( 3 H, t , J = 7. 2 H z ) 参考例 9 9 : 4— [ ( I S ) — 1 ーヒ ドロキシプロピル] _ 2—二 ト口安息香酸 t e r t —ブチル （化合物 S 9 9 )
化合物 S 9 8 ( 1 3 9 g ) のテトラヒ ドロフラン （ 6 9 5 m l ) 溶液に氷冷下で （一） —ジイソピノ力ンフェイルボランクロリ ドを 滴下し、 その後そのままの温度で 2時間攪拌した。 反応溶液を濃縮 し、 残渣をジェチルエーテル （ 21) で希釈した。 得られた溶液に 氷冷下でジエタノールァミン （ 1 4 5 m l ) を加え、 室温で 2時間 攪拌した。 析出物をろ別し、 ろ液を濃縮した。 残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー (へキサン/酢酸ェチル = 1 0 / 1〜4/ 1 ) で精製し、 標題化合物 （ 1 0 9 g) を得た。
NMR C D C 1 3 ) : (5 7. 8 1 ( 1 H, s ) , 7. 7 1 ( 1 H, d , J = 7. 9 H z ) , 7. 6 ( 1 H, d , J = 7. 9 H z ) , 4. 7 9 - 4. 7 0 ( 1 H, m) ， 1. 8 5 - 1. 7 5 ( 2 H, m) , 1. 5 6 ( 9 H, s ) ， 1. 0 0— 0. 9 0 ( 3 H， m)
参考例 1 0 0 ： 4— [ ( 1 R) — 1 一アジドプロピル] — 2—二 卜口安息香酸 t e r t —ブチル （化合物 S 1 0 0 )
化合物 S 9 9 ( 1 0 9 g ) のテトラヒ ドロフラン （ 4 3 6 m l ) 溶液に氷冷下でトリエヂルァミン （ 1 0 8 m l ) 、 メタンスルホ二 ルクロリ ド （ 3 6 m l ) を加え、 1 5分間攪拌した。 反応溶液に蒸 留水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し
、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 こう して得られた 4—
[ ( 1 S ) 一 1 一 [ (メチルスルホニル） ォキシ] プロピル一 2 一二ト口安息香酸 t e r t —ブチル （ 1 3 7 g) の N， N—ジメチ ルホルムアミ ド （ 6 8 5 m l ) 溶液に氷冷下でアジ化ナトリウム （ 1 6. 3 g) を加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応溶液に蒸留水を 加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水 硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣を減圧乾燥し、 標題化合 物 （ 1 3 9 g ) を得た。
N M R ( C D C 1 3 ) ： (5 8. 0 1 ( 1 H, s ) , 7. 7 4 ( 1 H, d , J = 8. 1 H z ) , 7. 5 6 ( 1 H, d ， J = 8. 1 H z ) , 4. 5 ( 1 H, t , J = 7 H z ) , 1. 9 3 - 1. 7 8 ( 2 H, m) , 1. 5 6 ( 9 H , s ) , 0. 9 6 ( 3 H, t， J = 7. 3 H z ) 参考例 1 0 1 : 4— [ ( 1 R) 一 1 ーァミノプロピル] — 2—二ト 口安息香酸 t e r t —ブチル塩酸塩 （化合物 S 1 0 1 )
化合物 S 1 0 0 ( 1 3 9 g ) のテトラヒ ドロフラン （ 1. 41) 溶 液に氷冷下で蒸留水 （ 7 0 m l ) 、 トリフエニルフォスフィ ン （ 1 1 9 g) を加え、 5 0 °Cで 2 0時間攪拌した。 反応溶液を濃縮し、 トルエン、 0. 5 N塩酸を加え、 水層， 有機層を分離した。 有機層 にへキサンを加え、 0. 5 N塩酸で抽出した。 合わせた水層に水酸 化ナトリゥム水溶液を加え、 得られたアル力リ性水溶液を酢酸ェチ ルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウム で乾燥後、 濃縮し、 4— [ ( 1 R) 一 1 ーァミノプロピル] 一 2— ニトロ安息香酸 t e r t 一ブチルを得た。 得られた 4— [ ( 1 R) 一 1 ーァミノプロピル] 一 2—二ト口安息香酸 t e r t —ブチルを 酢酸ェチルで希釈し、 4 N塩化水素/酢酸ェチル （ 1 1 0 m l ) を 加え、 析出物をろ取した。 ろ取物を N, N—ジメチルホルムアミ ド 酢酸ェチルで再結晶し、 標題化合物 （ 4 5. 8 g) を得た。
NMR (DM S O - d6) ： 5 8. 6 6 ( 3 H, b r ) , 8. 2 2 ( 1 H， s ) , 7. 9 6 - 7. 8 9 ( 2 H, m) ， 4. 3 8 ( 1 H， d d , 8. 9 , 5. 8 H z ) , 2. 0 4 - 1. 9 3 ( 1 H, m) ， 1. 9 2 - 1. 8 0 ( 1 H, m) , 1. 5 0 ( 9 H, s ) , 0. 7 7 ( 3 H， t， 7. 4 H z )
M S ： 2 8 1 (M + H) +
参考例 1 0 2 ： 2—アミノー 4一 [ ( 1 R) — 1 —ァミノプロピル ] 安息香酸 t e r t —ブチル D—酒石酸塩 （化合物 S 1 0 2 )
参考例 1 0 1の工程で得られる 4一 [ ( 1 R) — 1 —ァミノプロ ピル] 一 2—二トロ安息香酸 t e r t —ブチル（4. 6 6 g)をエタ ノール （ 1 5 0 m l ) に溶解させ、 1 0 %パラジウムカーボン （ 1 g) を加え、 水素雰囲気下において室温で 8時間攪拌した。 不溶物 をろ別し、 ろ液を濃縮した。 残渣にエタノールを加え、 加熱還流下 、 溶解するまで攪拌した。 続いて酢酸ェチルを加え、 室温まで放冷 し、 析出した結晶をろ取し、 標題化合物 （ 5. 4 2 g ) を得た。 NM R ( C D C 13) : <5 7. 6 7 ( 1 H, d , J = 8. 2 H z ) ， 6. 7 3 ( 1 H, d , J = 1. 4 H z ) , 6. 6 7 ( 2 H, s ) , 6. 5 8 ( 1 H, d d , J = 8. 2 , 1. 4 H z ) , 3. 9 6 - 3. 8 9 ( 1 H, m) ， 3. 8 5 ( 2 H, s ) ， 1. 9
2 - 1. 6 4 ( 2 H, m) , 1. 5 2 ( 9 H, s ) , 0. 7 6 (
3 H, t , J = 7. 4 H z )
M S ： 2 3 4 (M— NH2) +
参考例 1 0 3 ： 5— 「 （ 1 R) — 1 ーァミノプロピル] —ニコチン 酸 t e r t —プチル D—酒石酸塩 （化合物 S 1 0 3 )
参考例 5 6 における原料である化合物 S 5 5の代わりに 5—プロ モニコチン酸を用いて参考例 5 6 と同様の操作を行って合成した 5 —ブロモニコチン酸 t e r t —ブチル （ 2 2. 4 g ) にジメチルァ セトアミ ド （ 1 1 2 m l ) 、 トリス （ジベンジリデンアセトン） ジ パラジウム （ 1. 5 9 g) 、 シアン化亜鉛 （ 6. 1 g ) 、 ジフエ二 ルホスフイ ノフエ口セン （ 1. 9 2 g) 、 亜鉛末 （ 0. 6 8 g) を 加え、 アルゴン雰囲気下 1 2 0 で 1. 5時間攪拌した。 反応液を セライ トろ過し、 酢酸ェチルで洗浄後、 ろ液を飽和食塩水で洗浄し た。 無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、 得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー (へキサン/酢酸ェチル = 3 / 1 ) で 精製し、 5—シァノニコチン酸 t e r t —プチル （ 1 3. l g) を 得た。
ョゥ化銅 （ I ) ( l . O g) とテトラヒ ドロフラン （ 1 8 m l ) の懸濁液に一 2 0 °C冷却下ェチルマグネシウムプロミ ド （ 0. 8 6 Mテトラヒ ドロフラン溶液、 1 2. 3 m l ) を加え、 0 °Cで 3 0分 間攪拌した後、 同じ温度で上記で得られた 5—シァノニコチン酸 t e r t —プチル （ 0. 9 g) のテトラヒ ドロフラン （ 9 m l ) 溶液 を加えた。 1時間攪拌後、 飽和塩化アンモニゥム水溶液、 酢酸ェチ ルを加え分液した。 水層を酢酸ェチルで抽出し、 合わせた有機層を 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。 得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサンノ酢酸 ェチル = 3 1 ) で精製し、 得られた 5—プロピオニルニコチン酸 t e r t —ブチルを、 参考例 9 9における原料化合物である化合物 S 9 8の代わりに用い、 参考例 9 9、 参考例 1 0 0 と同様の操作を 順次行つた後、 さらに参考例 1 0 1 において試薬として用いている N塩化水素 酢酸ェチルの代わりに D—酒石酸を用いて参考例 1 0 1 と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
NMR (DM S O - d6) ： (5 8. 9 9 ( 1 H, d， J = 2. 0 H z ) , 8. 8 1 ( 1 H, d， J = 2. 1 H z ) , 8. 3 3 ( 1 H, t , J = 2. 0 H z ) , 7. 7 5 - 6. 9 5 ( 3 H, b r ) ， 4. 3 1 ( 0. 5 H, d， J = 2. 6 H z ) , 4. 1 8 ( 1 H, t , J =6. 4 H z ) , 4. 0 4 - 3 , 9 9 ( 0. 5 H, b r ) ， 3. 8 6 ( 1 H, s ) ， 1. 9 5 - 1. 7 l .( 2 H, m) ， 1. 5 7 ( 9 H, s ) ， 0. 7 8 ( 3 H, t , J = 7. 4 H z )
M S ： 2 3 7 (M + H) +
参考例 1 0 4 : 5— [ ( 1 R) 一 1 —ァミノプロピル] 一 3 —フラ ンカルボン酸 t e r t 一プチル D—酒石酸塩 （化合物 S 1 0 4 )
3—フランカルボン酸 （ 1. 1 2 g) にニトロメタン （ 1 0 m l ) 、 インジウム (III ) トリフルォロメタンスルホネート ( 5 6 m g ) 、 過塩素酸リチウム （ 1. 0 6 g) 、 プロピオン酸無水物 （ 1 . 2 8 m l ) を加え、 5 0でで 3時間撹拌した。 反応液に水を加え て分液し、 水層を酢酸ェチルで抽出した。 合わせた有機層を飽和食 塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。 得られた 5 一プロピオ二ルー 3—フランカルボン酸を参考例 5 6における原料 である化合物 S 5 5の代わりに用いて、 参考例 5 6 と同様の操作を 行って 5—プロピオ二ルー 3—フランカルボン酸 t e r t —プチル を得た。 これを参考例 9 9における原料化合物である化合物 S 9 8 の代わりに用い、 参考例 9 9、 参考例 1 0 0 と同様の操作を順次行 つた後、 さらに参考例 1 0 1 において試薬として用いている 4 N塩 化水素 酢酸ェチルの代わりに D—酒石酸を用いて参考例 1 0 1 と 同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
NMR (D S O - d6) ： 5 8. 2 8 ( 1 H, s ) , 6. 6 5 ( 1 H, s ) , 4. 1 2 ( 1 H, t , J = 6. 3 Η ζ ) , 3. 9 1 ( 2 Η, s ) , 1. 8 9 - 1. 7 2 ( 2 Η, m) , 1. 5 0 ( 9 Η, s ) , 0. 8 2 ( 3 Η, t , J = 7. 4 Η ζ ) M S ： 2 0 9 (M - NH2) +
参考例 1 0 5 ： 2 - [ ( 1 R) — 1 —ァミノプロピル] 一イソニコ チン酸 t e r t —ブチル D—酒石酸塩 （化合物 S 1 0 5 )
参考例 1 0 3における原料化合物である 5—ブロモニコチン酸の 代わりに 2 —クロ口イソニコチン酸を用いて参考例 1 0 3 と同様の 操作を行い、 標題化合物を得た。
NMR (DM S O— d6) : 5 8. 8 1 ( 1 H， d , J =4. 9 H z ) ， 7. 9 0 ( 1 H, d . J = 1. 5 H z ) , 7. 7 7 ( 1 H, d d , J =4. 9 , 1. 5 H z ) , 4. 3 9 ( 1 H， t， J = 6. 8 H z ) , 3. 8 3 ( 2 H, s ) ， 1. 9 0— 1. 7 6 ( 2 H， m ) ， 1. 5 7 ( 9 H， s ) ， 0. 8 0 ( 3 H, t , J =7. 5 H' z )
M S ： 2 3 7 (M + H) +
参考例 1 0 6 ： 6 - C ( 1 R) 一 1 ーァミノプロピル] 一ニコチン 酸 t e r t 一ブチル D—酒石酸塩 （化合物 S 1 0 6 )
参考例 1 0 3における原料化合物である 5—ブロモニコチン酸の 代わりに 6—クロ口ニコチン酸を用いて参考例 1 0 3 と同様の操作 を行い、 標題化合物を得た。
NM R (DM S O— d6) ： 3 9. 0 4 ( 1 H, d , J = 2. 1 H z ) ， 8. 2 9 ( 1 H, d d . J = 8. 1 , 2. 1 H z ) , 7. 6 2
( 1 H, d， J = 8. 1 H z ) , 4. 3 4 ( 1 H, t， J = 6. 8 H z ) , 3. 8 4 ( 2 H, s ) ， 1. 9 0 - 1. 7 4 ( 2 H, m ) , 1. 5 7 ( 9 H, s ) ， 0. 7 9 ( 3 H, t , J = 7. 5 H z )
M S : 2 3 7 (M + H) +
参考例 1 0 7 ： 5 - 「 （ I S ) — 1 —ヒ ドロキシプロピル] —チォ 2_ェンー 3 —力ルボン酸 t e r t —ブチル （化合物 S 1 0 7 ) 参考例 1 0 4における原料化合物である 3 —フランカルボン酸の 代わりに 3—チォフエンカルボン酸を用いて参考例 1 0 4と同様の 操作を行って 5—プロピオ二ルー 3—チォフェンカルボン酸 t e r t 一ブチルを得た。
(R) ーテトラヒ ドロ一 1—メチル一 3， 3 —ジフエ二ルー 1 H ， 3 H—ピロ口 [ 1， 2— c ] [1， 3， 2 ]ォキサザポロ一ル （ 1 Mトルエン溶液） （ 2 1 1) のトルエン （ 0. 2 1 m l ) 溶液に氷 冷下でポラン · ジメチルァニリ ン錯体 （ 7 4 ^ 1) を加え、 その後 上記の操作で得られた 5—プロピオニル—チォフェン一 2—力ルポ ン酸 t e r t —プチル （ l O O m g) のテトラヒ ドロフラン （ 0. 5 m l ) 溶液を滴下し、 そのままの温度で 1時間攪拌した。 反応溶 液にメタノールを加え、 1 0分間攪拌し、 続いて 1 N塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （へキサン/酢酸ェチル = 3 Z 1 ) で精製し、 標題化合物 ( 9 7. 8 m g ) を得た。
参考例 1 0 8 ： 5— [ ( 1 R) 一 1 ーァミノプロピル] —チォフエ ン一 3—力ルボン酸 t e r t —ブチル D—酒石酸塩 （化合物 S 1 0 8 )
参考例 1 0 0における原料である化合物 S 9 9の代わりに化合物 S 1 0 7 を用い、 参考例 1 0 0 と同様の操作を行った後、 さらに参 考例 1 0 1 において試薬として用いている 4 N塩化水素/酢酸ェチ ルの代わりに D—酒石酸を用いて参考例 1 0 1 と同様の操作を行い 、 標題化合物を得た。
N R (DM S 0 - d6) ： (5 8. 1 7 ( 1 H, s ) ， 7. 4 1 ( 1 H, s ) ， 4. 3 5 ( 1 H, t , J = 7. 8 Η ζ ) , 3. 9 3 ( 2 Η, s ) , 1. 9 2 - 1. 7 0 ( 2 Η, m) ， 1. 5 1 ( 9 H, s ) ， 0. 8 4 ( 3 H, t , J = 7. 3 H z )
M S ： 2 2 5 (M + H) +
参考例 1 0 9 ： 4 - ( 1 ーァミノプロピル） ァニリン塩酸塩 （化合 物 S 1 0 9 )
1 — ( 4ーァミノフエニル） プロパン一 1 一オン ォキシム （ 2 . 7 5 g ) のエタノール （ 6 0 m l ) 溶液に 1 0 %パラジウムカー ボン （ 2 8 0 mg) を加え、 4〜 5気圧の水素雰囲気下、 室温で 1 6時間攪拌した。 不溶物をろ別し、 ろ液に 4 N塩化水素 Z 1 , 4— ジォキサン溶液 （ 6 m l ) を加えた。 減圧下エタノールを留去し、 析出したをろ取し、 標題化合物 （ 1. 2 g) を得た。
N R (DM S O - d6) ： (5 8. 5 5 ( 3 H, b r s ) , 7. 5 1 ( 2 H, d , J = 8. 3 H z ) ， 7. 2 7 ( 2 H, d, J = 8. 3 H z ) , 4. 1 2 -4. 0 1 ( 1 H, m) , 2. 0 0 - 1. 8 9 ( 1 H, m) ， 1. 8 4 - 1. 7 0 ( 1 H, i) , 0. 7 1 ( 3 H, t , J = 7. 4 H z )
M S ： 1 3 4 (M - N H2) +
参考例 1 1 0 ： 1 — ( 3 —アミノスルホニルフエニル) プロピルァ ミン塩酸塩 （化合物 S 1 1 0 )
3 —アミノスルホニル安息香酸 （ 4. 0 g ) に N， N—ジメチル ホルムアミ ド （ 5 3 m l ) 、 1 — ( 3 —ジメチルァミノプロピル） — 3 —ェチルカルポジイミ ド塩酸塩 （ 3. 8 g ) 、 1 ーヒ ドロキシ ベンゾトリアゾール （ 2. 7 g) 、 N, 〇ージメチルヒ ドロキシル ァミン塩酸塩 （ 1. 9 g) 、 トリェチルァミン （ 2. 8 m l ) を氷 冷下加え、 室温で 1 2時間反応した。 反応液に硫酸水素カリウム水 溶液、 酢酸ェチルを加え分液し、 水層を酢酸ェチルで抽出した。 合 わせた有機層を蒸留水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩 水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェ チル = 1 2 ) で精製した。 得られた N—メ トキシー N—メチルー 3—アミノスルホニルペンズアミ ド （ 1. 8 g) にテトラヒ ドロフ ラン （ 3 6 m l ) 、 ェチルマグネシウムブロミ ド （ 0. 8 9 Mテト ラヒ ドロフラン溶液、 4 1 m l ) を氷冷下加え、 室温で 3時間攪拌 後、 反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液、 酢酸ェチルを加え分液 し、 有機層を飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥 後、 濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （へキサン/酢酸ェチル = 1 / 1 ) で精製した。 得られた 3 —プ 口ピオニルベンゼンスルホンアミ ド （ 0. 9 7 g ) にエタノール （ 2. 5 m l ) 、 酢酸ナトリウム （ 0. 5 6 g) 、 ヒ ドロキシルアミ ン塩酸塩 （ 0. 3 5 g) を加え 9 0でで 3時間攪拌した。 反応液に 酢酸ェチル、 水を加え分液し、 有機層を飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 得られた 3 — （N—ヒ ド ロキシプロパンイミ ドイル） ベンゼンスルホンアミ ドを、 参考例 1 0 9における原料化合物 1 — ( 4ーァミノフエニル） プロパン一 1 一オン ォキシムの代わりに用いて、 参考例 1 0 9 と同様の操作を 行い、 標題化合物を得た。
NMR (DM S O - d6) : 5 8. 5 0 - 8. 3 6 ( 3 H, b r ) , 7. 9 2 ( 1 H, s ) ， 7. 8 3 ( 1 H, d , J = 7. 5 H z ) , 7. 7 1 - 7. 6 0 ( 2 H, m) ， 7. 4 2 ( 2 H, s ) , 4 . 3 3 - 4. 2 1 ( 1 H, b r ) , 2. 0 0 - 1. 7 0 ( 2 H, m ) , 0. 7 5 ( 3 H, t , J = 7. 4 H z )
M S : 2 1 5 (M + H) +
参考例 1 1 1 ： 1 — (4一アミノスルホニルフエニル） プロピルァ ミン塩酸塩 （化合物 S 1 1 1 )
参考例 1 1 0における原料化合物 3—アミノスルホニル安息香酸 の代わりに 4一アミノスルホニル安息香酸を用いて、 参考例 1 1 0 と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
NM R (D S O - d 6) ： 5 8. 6 0 - 8. 4 5 ( 3 H, b r ) , 7. 8 5 ( 2 H, d， J = 8. 2 Η ζ ) , 7. 6 3 ( 2 Η, d , J = 8. 2 Η ζ ) , 7. 3 9 ( 2 Η, s ) ， 4. 2 9 - 4. 2 0 ( 1 Η, b r ) , 2. 0 3 - 1. 7 4 ( 2 Η, m) ， 0. 7 4 ( 3 Η ， t， J = 7. 4 Η ζ )
M S : 2 1 5 (Μ + Η) +
参考例 1 1 2 ： 1 一 ( 3—メタンスルホニルフエニル) プロピルァ ミン塩酸塩 （化合物 S 1 1 2 )
1 — ( 3—メタンスルホニルフエニル） プロパン一 1 —オン （ 1 8 8 ) にエタノール （ 4. 7 m l ) 、 酢酸ナトリウム （ 1. 0 9 g ) 、 ヒ ドロキシルアミン塩酸塩 （ 0. 6 8 g) を加え 9 0。Cで 3 時間攪拌した。 反応液に酢酸ェチル、 水を加え分液し、 有機層を飽 和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 得られた 1 — ( 3 —メタンスルホニルフエニル） プロパン一 1 一才 ン ォキシムを、 参考例 1 0 9における原料化合物 1 — ( 4 _アミ ノフエ二ル） プロパン一 1 —オン ォキシムの代わりに用いて、 参 考例 1 0 9 と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
NM R (D S O - d 6) ： 5 8. 5 5 - 8. 3 5 ( 2 H, b r ) ,
8. 0 6 ( 1 H, s ) ， 7. 9 4 ( 1 Η, d , J = 7. 6 Η ζ ) , 7. 8 0 ( 1 Η, b r d， J = 8. 3 Η ζ ) , 7. 7 1 ( 1 Η, t , J = 7. 6 Η ζ ) , 4. 3 8 - 4. 2 9 ( 1 Η, b r ) , 3. 2 2 ( 3 Η, s ) , 2. 0 3 - 1. 7 8 ( 2 Η, m) ， 0. 7 6
( 3 Η， t , 3 =7. 3 Η ζ )
M S : 2 1 4 (Μ + Η) +
参考例 1 1 3 ： 1 — ( 4一メタンスルホニルフエニル） _プロピルァ ミン塩酸塩 （化合物 S 1 1 3 )
参考例 1 1 2における原料化合物 1 一 （ 3 —メタンスルホニルフ ェニル） プロパン一 1 一オンの代わりに 1 一 （ 4—メタンスルホ二 ルフエニル） プロパン一 1 一オンを用いて、 参考例 1 1 2 と同様の 操作を行い、 標題化合物を得た。
NMR (DM S O - d6) ： 5 8. 6 0 - 8. 4 0 ( 2 H, b r ) , 7. 9 9 ( 2 H, d , J = 8. 3 H z ) , 7. 7 2 ( 2 H, d， J = 8. 3 H z ) , 4. 3 3 - 4. 2 3 ( 1 H, b r ) , 3. 2 2 ( 3 H, s ) , 2. 0 2 - 1. 7 2 ( 2 H, m) ， 0. 7 5 ( 3 H , t , J = 7. 4 H z )
M S ： 2 1 4 (M + H) +
参考例 1 1 4 : 3 — ( 1 —ァミノプロピル） 一 4ーメ トキシ安息香 酸 t e r t —プチル （化合物 S 1 1 4 )
参考例 5 6における原料である化合物 S 5 5の代わりに 3 —プロ モー 4ーメ トキシ安息香酸を用いて参考例 5 6、 参考例 7 5、 参考 例 7 6、 参考例 1 6 4と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。 NM R ( C D C 1 3) ： 6 7. 8 8 ( 1 H, d , 1 . 7 H z ) , 7 . 8 5 ( 1 H, d d , 8. 5 , 1. 7 H z ) , 6. 8 4 ( 1 H, d , 8. 5 H z ) , 4. 0 5 ( 1 H, t , 6. 9 H z ) , 3. 8 6 ( 3 H， s ) ， 1. 8 2 - 1 . 6 0 ( 2 H, m) , 1 . 5 6 ( 9 H, S ) , 0. 8 8 ( 3 H, s， 7. 4 Hz)
M S ： 2 4 9 ( - N H2) +
参考例 5 ： 4 [ ( 1 R) — 1 ーァミノプロピル—] 一 2 —二ト 口安息香酸 t e r t —ブチル塩酸塩 （化合物 S 1 0 1 )
化合物 S 9 7 ( 7 0 3 m g ) 、 （R) — 2， 2 ' 一ビス （ジ— 4 —メチルフエ二ルフォスフイ ノ） — 1 , 1 ' ービナフチル ルテニ ゥム （II) クロリ ド錯体 （ 5 1 m g ) 、 ギ酸アンモニゥム （ 3. 1 5 g ) 、 2 Mアンモニア メタノール溶液 （ 2 0 m l ) の混合溶液 を窒素雰囲気下 8 5 °Cで 1 8時間攪拌した。 次に反応溶液にギ酸ェ チル （ 4 m l ) を加え、 8 5 °Cで 1 8時間攪拌した。 反応溶液を濃 縮し、 飽和硫酸水素カリウム水溶液、 飽和食塩水を加え、 酢酸ェチ ルで抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣にエタノール （ 1 0 m l ) 、 蒸留水 （ 2. 5 m l ) 、 濃塩酸 （ 2. 5 m l ) を加え、 8 5 °Cで 4 0分間攪拌し、 その後反応溶液を 濃縮することで 4— [ ( 1 R) 一 1 ーァミノプロピル] 一 2 —ニト 口安息香酸塩酸塩 （ 7 4 5 m g) を得た。 得られた 4— [ ( 1 R) 一 1 —ァミノプロピル] 一 2—二ト口安息香酸塩酸塩のうち 5 0 0 mgに塩化メチレン （ 2 0 m l ) 、 無水 酸マグネシウム （ 3. 5 g) を加え、 室温で 1 5分間攪拌した。 次に反応溶液に濃硫酸 （ 1 8 6 ^ 1 ) を加え、 室温で 5分間攪拌し、 その後イソブテン （ 3. 5 m l ) を加え、 室温で 2 4時間攪拌した。 反応溶液に飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和 食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 '残渣を 酢酸ェチルで希釈し、 得られた溶液に 4 N塩化水素/酢酸ェチル溶 液 （ 0. 5 m l ) を滴下した。 析出物をろ取し、 標題化合物 （ 3 5 8 m g) を得た。
NMR (DM S O - d6) : 5 8. 6 6 ( 3 H, b r ) ， 8. 2 2 ( 1 H, s ) ， 7. 9 6 - 7. 8 9 ( 2 H, m) ， 4. 3 8 ( 1 H, d d , 8. 9， 5. 8 H z ) ， 2. 0 4 - 1. 9 3 ( 1 H, m) ， 1. 9 2 - 1. 8 0 ( 1 H, m) , 1. 5 0 ( 9 H, s ) , 0 , 7 7 ( 3 H， t , 7. 4 H z )
M S : 2 8 1 (M + H) +
参考例 1 1 6 : 4— [ ( 1 R) — 1 —イソシアナトプロピル] — 2
^ト口安息香酸 t e r t —ブチル （化合物 S 1 1 6 ) 化合物 S' 1 0 1 ( 1 g) の塩化メチレン （ 1 5 m l ) 溶液に氷冷 下で飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 （ 1 5 m l ) を加え、 そのまま の温度で 1 0分間攪拌した。 次に氷冷下で反応溶液にクロ口ギ酸ト リクロロメチル （ 0. 3 8 m l ) .を加え、 そのままの温度で 2 0分 間攪拌した。 反応溶液を塩化メチレンで抽出した。 抽出液を飽和食 塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮し、 標題化合物 の粗生成物 （ 1. 0 2 g ) を得た。
NMR C D C 1 3 ) : 6 7. 7 6 ( 1 H, d , J = 1 . 7 H z ) , 7. 7 3 ( 1 H, d， J = 7. 9 H z ) , 7. 5 7 ( 1 H, d d , J = 7. 9 , 1. 7 H z ) , 4. 7 3 ( 1 H, d d , J == 7. 5 , 5. 4 H z ) , 1. 9 5— 1. 8 0 ( 2 H， m) ， 1. 5 6 ( 9 H, s ) , 1. 0 1 ( 3 H, t , J = 7. 3 H z )
参考例 1 1 7 ： N— [ ( 2 E ) — 3 — （ 5—クロ口— 2—メ トキシ フエニル） ー 2— ( { [ ( 4一クロ口フエニル） スルホニル] アミ ノ } 力ルポニル） 一 2 —プロぺニル] — 2， 2， 2— トリフルォロ ァセトアミ ド （化合物 S 1 1 7 )
化合物 S 6 ( 6 2 0 m g ) 、 4—クロ口ベンゼンスルホンアミ ド ( 3 5 0 m g ) の塩化メチレン （ 1 0 m l ) 溶液に 4—ジメチルァ ミノピリジン （ 2 2 5 m g ) 、 1 — ( 3 —ジメチルァミノプロピル ) 一 3—ェチルカルポジイミ ド塩酸塩 （ 4 6 0 m g) を加え、 室温 で 2時間攪拌した。 減圧下塩化メチレンを留去し、 酢酸ェチルを加 えた。 酢酸ェチル溶液を蒸留水、 飽和硫酸水素カリウム水溶液、 蒸 留水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃 縮した。 残渣を減圧乾燥して、 標題化合物 （ 1. 0 4 g) を得た。 参考例 1 1 8 ： N— ( 2—クロロー 5— { 「 （ （ 2 E)—— 3 —— ( 5 一クロロー 2— _メ トキシフエ二ル） 一 2— { [ (トリフルォロアセ チル） ァミノ] メチル } — 2—プロぺノィル） ァミノ ] スルホニル } フエニル） 一 2， 2， 2— トリフルォロアセトアミ ド （化合物 S 1 1 8 )
参考例 1 1 7における原料化合物である 4一クロ口ベンゼンスル ホンアミ ドの代わりに化合物 S 5 7 を用いて参考例 1 1 7 と同様の 操作を行い、 標題化合物を得た。
参考例 1 1 9 : t e r t -ブチル （ 2 E) - 2 - ( { C ( 4ーク ロロフエニル） スルホニル] アミノ } 力ルポニル） — 3— ( 4—フ ルオロフェニル） 一 2—プロぺニルカーバメート （化合物 S 1 1 9_ )
参考例 1 1 7における原料である化合物 S 6の代わりに化合物 S 2 6 を用いて参考例 1 1 7 と同様の操作を行い、 標題化合物を得た
N R ( C D C 1 3 ) ： δ 8. 0 7 ( 2 H ， d , J = 8
. 6 Η ζ ) , 7. 8 ( 1 Η, s ) , 7 . 5 ( 2 H， d ,
J = 8. 6 H z ) , 7. 2 1 ( 2 H, d d， J = 8
. 7， 5. 4 H z ) , 7. 1 ( 2 H, t , J = 8. 7
H z ) , 4. 9 1 ( 1 H, b r ) , 4 . 1 1 ( 2 H, d，
J = 6. 9 H z ) , 1. 5 ( 9 H, s )
参考例 1 2 0 ： N - [ ( 2 E ) 一 2— （アミノメチル） 一 3一 （4 一フルオロフェニル） 一 2 —プロぺノィル] — 4—クロ口ベンゼン スルホンアミ ド塩酸塩 （化合物 S 1 2 0 )
化合物 S 1 1 9 ( 8 2 8 m g ) に 1 M塩化水素/酢酸溶液 ( 1 0 m l ) を加え、 室温で 1. 5時間攪拌した。 反応溶液をジェチルェ 一テルで希釈し、 氷冷下 3 0分間攪拌した。 析出した固体をろ取し 、 標題化合物 （ 6 1 4m g) を得た。
NM R (C D 30D) ： δ 8. 0 8 ( 2 Η, d , J = 8 7 H z ) 7. 8 6 ( H, s ) , 7. d J = 8. 7 H z ) 7. 4 7 ( 2 H,
8. 7 , 5. 3 H z ) 7.' 2 4 ( 2 H
8. 7 H z ) , 3. 8 7 ( 2 H, s )
Figure imgf000156_0001
) スルホニル] アミノ } 力ルポニル） — 3 — （ 4—メ トキシメ トキ シフエニル） __ 2 __プロぺニルカーバメート _ (化合物 S 1 2 1 ) 化合物 S 3 2 ( 1. 2 g ) 4—クロ口ベンゼンスルホンアミ ド ( 7 1 0 m g ) の塩化メチレン （ 2 5 m l ) 溶液に 4ージメチルァ ミノピリジン ( 4 6 0 m g ) 1 ― ( 3 —ジメチルァミノプロピル ) 一 3 _ェチルカルポジイミ ド塩酸塩 （ 9 3 0 m g ) を加え、 室温 で 1. 5時間攪拌した。 減圧下塩化メチレンを留去し、 酢酸ェチル を加えた。 酢酸ェチル溶液を蒸留水、 飽和硫酸水素カリウム水溶液 、 蒸留水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後 、 濃縮した。 残渣を減圧乾燥して、 標題化合物 （ 1. 8 8 g) を得 た。
N R (C D C 1 3 ) ： δ 8 • 0 7 ( 2 H, d
. 6 H z ) 7. 7 ( 1 Η s ) 7. 5 ( 2 H d ,
J = 8 . 6 H z ) , 7 • 3 0 ― 7 - 2 1 ( 2 H m)
7. 0 6 ( 2 H, d J = 8 - 7 H z ) 5 9 2 (
H, d d d , J = 1 6 • 0 1 0. 0 5 7 H z 5 . 3 3 ( 1 H, d j = 1 6. 0 H z ) 5.
6 ( 1 H, d J = 1 0 • 0 H z ) 5 • 2 一 5.
5 ( 3 H, m) 4. 6 5 ( 2 H d , J = 5 · 7 z ) 4 . 2 ( 2 H, d J = 6. 7 H z ) 3.
7 ( 3 H, s )
参者例 1 2 2 ： 2—ブロモ一 Ν ― c ( 2 E ) - 3 ― ( 5 2—メ 卜キシフエ 一 2— （ { [ ( 4一クロ口フエニル） スル ホニル] アミノ } 力ルポニル） 一 2 _プロぺニル 1 ァセトアミ ド ( 化合物 S 1 2 2 )
化合物 S 1 1 7 ( 1. 0 l g) のメタノール （ 9 m l ) 溶液に 2 N水酸化ナトリゥム水溶液 （ 2. 2 m l ) を加え、 室温で 2時間攪 拌した。 減圧下メタノールを留去し、 塩化メチレン （ 1 5 m l ) で 希釈した後、 氷冷下プロモアセチルクロリ ド （ 0. 1 8 m l ) を加 え、 そのままの温度で 2 0分間攪拌した。 次に減圧下塩化メチレン を留去し、 残った水混合物を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水、 飽和硫酸水素カリウム水 溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃 縮して、 標題化合物 （ 9 3 0 m g) を得た。
参考例 1 2 3 : N— [ ( 2 E ) - 2 - (アミノメチル) — 3 — ( 4 ーメ トキシメ トキシフエニル) 一 2—プロぺノィル] — 4 _クロ口 ベンゼンスルホンアミ ド塩酸塩 （化合物 S 1 2 3 )
化合物 S 1 2 1 ( 5 0 0 m g ) のテトラヒ ドロフラン （ 1 5 m l ) 懸濁溶液にぎ酸 （ 0. 1 2 m l ) 、 トリフエニルホスフィ ン ( 5 2 m g ) 、 トリス (ジベンジリデンアセトン) ジパラジウム ( 4 6 m g) を加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応溶液に 4 M塩化水素/ ジォキサン溶液を加え、 減圧下テトラヒ ドロフランを留去した。 残 渣をメタノールで希釈後、 不溶物をろ別し、 ろ液を濃縮した。 残渣 をメタノール ジェチルエーテルで再結晶し、 標題化合物 （ 2 1 6 m g ) を得た。
参考例 1 2 4 ： 2—プロモー N— C ( 2 E ) — 2 — ( f 「 （ 4ーク ロロフエニル） スルホニル] アミノ } 力ルポニル） — 3— （ 4ーフ ルオロフェニル） 一 2—プロべ二ル] ァセトアミ ド （化合物 S 1 2 4 ) 化合物 S 1 2 0 ( 5 9 9 m g ) の塩化メチレン （ 1 0 m l ) 蒸 留水 （ 3 m l ) 溶液に氷冷下でトリェチルァミン （ 0. 6 m l ) と プロモアセチルブロマイ ド （ 0. 1 9 m l ) を加え、 室温で 2 0分 間攪拌した。 反応溶液を酢酸ェチルで希釈後、 飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液， 蒸留水， 飽和硫酸水素カリウム水溶液， 蒸留水， 飽和 食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 残 渣をへキサン / /酢酸ェチルで洗浄し、 標題化合物の粗生成物 （ 5 2
2 m g ) を得た。
NMR (DM S O - d 6 ) ： <5 8 4 6 ( 1 H, b r ) ， 7 . 9 7 ( 2 H, d , J = 8 6 H z ) , 7. 7 1 ( 2 H d J = 8. 6 H z ) , 7. 6 0— 7. 5 0 ( 3 H, m) , 7. 2 7 ( 2 H, t， J = 8. 8 H z ) , 3 . 9 9 ( 2 H， d， J = 5 0 H z ) , 3. 7 7 ( 2 H
， s )
実施例 1 ： ( 6 E) — 6— （ 5—クロロー 2—メ トキシベンジリデ ン） 一 4一 [ (4—クロ口フエニル） スルホニル] — 1 , 4—ジァ ゼパン _ 2 , 5—ジオン （化合物 1 )
化合物 S 1 2 2 ( 9 1 5 m g ) の N， N—ジメチルホルムアミ ド
( 5 0 m l ) 溶液に水素化ナトリウム （ 6 0 %鉱油分散物） （ 8 0 m g ) を加え、 6 0〜 8 0 :で 1 9時間攪拌した。 反応溶液に酢酸
( l m l ) を加え、 濃縮した。 残渣に酢酸ェチルを加え、 得られた 溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 蒸留水、 飽和硫酸水素カリ ゥム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥 後、 濃縮した。 残渣を酢酸ェチルで再結晶し、 標題化合物 （ 3 7 3 m g ) を得た。
NMR (DM S O - d6) ： 6 8. 0 7 -8. 0 2 ( 1 H, b r ) , 7 . 9 5 ( 2 H, d , J = 8. 6 H z ) ， 7. 7 5 ( 2 H, d , J = 8. 6 H z ) ， 7. 5 4 ( 1 H， s ) , 7. 4 7 ( 1 H, d d， J = 8. 8， 2. 5 H z ) , 7. 2 7 ( 1 H, d , J = 2. 5 H z ) , 7. 1 1 ( 1 H, d， J = 8. 8 H z ) ， 4. 7 2 ( 2 H, s ) ， 4. 1 8 ( 2 H, d , J = 4. 2 H z ) , 3. 8 0 ( 3 H， s ) , 3. 3 1 ( 2 H, s )
M S : 4 5 5 (M + H) +
原料化合物として表 I に示す j8—アミノ酸誘導体およびスルホン アミ ド誘導体を用い、 表 Iでそれぞれに示した合成法により、 実施 例 2から 2 1の標題化合物を得た。 なお、 表 I に示す jS—アミノ酸 誘導体およびスルホンアミ ド誘導体は参考例で示した化合物の他、 市販化合物または市販化合物から公知の方法で誘導して得られた化 合物である。
表 I の合成法 Aは参考例 1 1 7、 参考例 1 2 2、 実施例 1 と同様 の操作を順次行なう方法であり、 合成法 Bは参考例 1 1 9、 参考例 1 2 0、 参考例 1 2 4、 実施例 1 と同様の操作を順次行なう方法で ある。
58
Figure imgf000160_0001
実施例 2 ： ( 6 E ) 一 6 — ( 4—フルォ口べンジリデン） ー 4一 [ ( 4 —クロ口フエニル） スルホニル] — 1 ， 4—ジァゼパン— 2 , 5 —ジオン （化合物 2 )
NM R ( C D C 1 3) ： 5 8. 0 3 ( 2 H, d , J = 8. 6 H z ) , 7. 6 2 ( 1 H, s ) , 7. 5 2 ( 2 H, d , J = 8. 6 H z ) , 7. 2 7 -7. 2 1 ( 2 H, m) , 7. 1 2 ( 2 H, t , J = 8. 6 H z ) , 5. 9 1 -5. 8 4 ( 1 H, b r ) , 4. 7 ( 2 H, s ) , 4. 3 2 ( 2 H, d , J = 4. 4 H z )
M S : 4 0 9 (M + H) † ¾_施例 3 ： ( 6 E ) _- 4 - し（4—クロ口フエニル） スルホニル] 一 6 — （ 2 —ナフチルメチレン） — 1 , 4—ジァゼパン一 2， 5 — ジオン （化合物 3 )
NM R ( C D C 1 3) ： (5 8. 0 5 ( 2 H, d , J = 8. 7 H z ) , 7. 9 0 -7. 8 1 ( 4 H, ι) , 7. 7 4 ( 1 H, s ) ， 7. 5 8 -7. 5 0 ( 4 H, m) ， 7. 3 5 ( 1 H, d d， J = 8. 5， 1. 4 H z )
， 5. 9 2 - 5. 8 7 ( 1 H, b r ) , 4. 7 4 ( 2 H, s ) ， 4. 4 4 ( 2 H, d , J = 3. 8 H z )
M S : 4 4 1 ( + H) +
実施例 4 : 4一 { [ ( 6 E ) — 6 —べンジリデン— 3， 7 —ジォキ ソ— 1 , 4ージァゼパン— 1 一ィル] スルホ二ル } ベンゾニトリル (化合物 4 )
NMR (D S O - d6) ： 6 8. 1 7 ( 2 H, d , J = 8. 4 H z ) , 8. 1 5 -8. 0 5 ( 1 H, b r ) ， 8. 1 1 ( 2 H, d， J = 8 . 4 H z ) , 7. 5 6 ( 1 H, s ) ， 7. 5 1 -7. 3 8 ( 5 H, m) ， 4. 7 5 ( 2 H, s ) , 4. 3 ( 2 H, d, J = 4. 3 H z )
M S : 3 8 2 (M + H) +
融点 ： 2 3 9 °C (分解）
実施例 5 ： ( 6 E ) 一 6 — ( 5—クロ口— 2 —ニトロべンジリデン ) - - [ ( 4—クロ口フエニル） スルホニル] ー 1 ， 4—ジァゼ パン一 2， 5—ジオン （化合物 5 )
NMR (C D C 1 3) ： (5 8. 1 8 ( 1 H, d， J = 8. 8 H z ) ， 8. 0 2 ( 2 H, d , J = 8. 7 H z ) , 7. 7 2 ( 1 H, s ) , 7. 5 8 - 7. 5 2 ( 3 H, m) ， 7. 2 3 ( 1 H, d， J = 2 H z ) , 5. 8 2 ( 1 H, b r ) , 4. 6 9 ( 2 H, s ) ,
4. 0 5 ( 1 H, d， J = 4. 4 H z ) , 4. 0 4 ( 1 H, d，
J = 4. 3 H z ) M S : 4 7 0 (M + H) +
実施例 6 ： ( 6 E ) 一 4— し（ 4—ジメチルァミノ 一 3—二トロフ ェニル） スルホニル 1 — 6— ( 5—フルオロー 2—メ トキシベンジ リデン） ー 1， 4一ジァゼパン一 2 , 5—ジオン （化合物 6 )
NMR (DM S O - d6) ： δ 8. 2 8 ( 1 Η, d , J = 2. 4 Η z ) ， 8. 0 4 ( 1 H, b r ) , 7. 8 6 ( 1 H, d d , J = 9. 3， 2. 4 H z ) ， 7. 5 6 ( 1 H, s ) , 7. 3 1 ( 1 H, d , J = 9. 3 H z ) , 7. 2 6 ( 1 H , d t , J = 8. 8 , 3 H z ) , 7. 1 3 - 7. 0 7 ( 2 H, m) , 4. 6 8 ( 2 H, s ) , 4. 1 7 ( 2 H, d， J = 4. 5 H z ) , 3. 7 9 ( 3 H ， s ) , 2. 9 6 ( 6 H, s )
M S : 4 9 3 (M + H) +
実施例 7 ： ( 6 E) - 4 - C (4一クロ口フエニル） スルホニル] - 6 - ( 3—シァノベンジリデン） 一 1， 4一ジァゼパン一 2 , 5 一ジオン （化合物 7 )
NMR (DM S O - d6) ： 6 8. 0 9 ( 1 H, b r ) , 7. 9 6 ( 2 H， d， J = 8. 7 H z ) , 7. 9 0 - 7. 8 4 ( 2 H, m
) , 7. 7 7 - 7. 6 3 ( 4 H, m) ， 7. 5 0 ( 1 H, s ) , 4. 7 0 ( 2 H, s ) ， 4. 2 8 - 4. 2 4 ( 2 H, m)
M S : 4 1 6 (M + H) +
実施例 8 ： ( 6 E ) 一 6 — （ 5—クロロー 2—メ トキシベンジリデ ン） ー 4一 [ ( 4—クロロー 2—メ トキシフエ二ル） スルホニル 1 一 1， 4一ジァゼパン— 2， 5—ジオン （化合物 8 )
NMR (C D C 13) ： (5 8. 0 6 ( 1 H, d , J = 8. 6 H z ) ， 7. 6 9 ( 1 H, s ) , 7. 3 2 ( 1 H, d d， J = 8. 9 , 2. 5 H z ) , 7. 1 2 ( 1 H, d d , J = 8. 6， 1. 8 H z ) , 7. 0 ( 1 H, d , J = 2. 5 H z ) , 6. 9 9 ( 1 H, d， J = 1. 8 H z ) , 6. 8 5 ( 1 H, d， J = 8. 9 H z ) ， 5. 8 8 ( 1 H, b r ) ， 4. 7 7 ( 2 H, s ) ， 4. 1 8 ( 2 H, d， J = 4. 5 H z ) , 3. 9 4 ( 3 H, s ) , 3. 8 0 ( 3 H, s )
M S : 4 8 5 (M + H) +
実施例 9 ： ( 6 E ) 一 4一 C ( 4—クロロー 2—フルオロフェニル ) スルホニル] 一 6— （ 5—クロロー 2—メ トキシベンジリデン） — 1， 4—ジァゼパン一 2， 5 —ジオン （化合物 9 )
N R (DM S O - d6) ： (5 8. 0 8 ( 1 H, t , J = 4. 3 H z ) ， 8. 0 0 ( 1 H, t , J = 8. 3 H z ) , 7. 8 3 ( 1 H ， d d， J = 1 0. 3 , 1. 8 H z ) ， 7. 6 2 - 7. 5 8 ( 2 H ， m) ， 7. 4 7 ( 1 H, d d， J = 9. 0 , 2. 5 H z ) , 7. 2 7 ( 1 H, d , J = 2. 5 H z ) , 7. 1 2 ( 1 H, d， J = 9. 0 H z ) , 4. 7 0 ( 2 H, s ) , 4. 1 8 ( 2 H, d , J = 4. 3 H z ) , 3. 8 ( 3 H, s )
M S : 4 7 3 (M + H) +
実施例 1 0 ： N— ( 2—クロ口— 5— ί [ ( 6 E ) — 6— ( 5—ク ロロ一 2—メ トキシベンジリデン） 一 3 , 7 —ジォキソ— 1， 4— ジァゼパン一 1 —ィル] スルホ二ル} フエニル） 一 Ν'—ェチルゥ レア （化合物 1 0 )
NMR (DM S O - d6) ： 5 8. 9 0 ( 1 H, d , J = 2. 2 H z ) , 8. 3 1 ( 1 H, s ) ， 8. 0 5 ( 1 H， b r ) ， 7. 6 8 ( 1 H， d， J = 8. 4. H z ) , 7. 5 3 ( 1 H, s ) , 7. 4 6 ( 1 H, d d , J = 9. 0 , 2. 5 H z ) , 7. 4 1 ( 1 H , d d， J = 8. 4 , 2. 2 H z ) ， 7. 2 7 ( 1 H, d , J = 2. 5 H z ) , 7. 1 5 ( 1 H， t , J = 5. 2 H z ) , 7. 1 1 ( 1 H, d， J = 9. 0 H z ) , 4. 6 8 ( 2 H, s ) , 4. 1 7 ( 2 H, b r ) , 3. 8 0 ( 3 H, s ) ， 3. 2 0 - 3. 1 1 ( 2 H， m) ， 1. 0 9 ( 3 H， t , J = 7. 2 H z )
M S : 5 1 (M + H) +
実施例 1 1 : ( 6 E) — 4— [ (4一クロ口ベンジル） スルホニル ] - 6 - ( 5—クロ口一 2—メ トキシベンジリデン） 一 1 , 4ージ ァゼパン— 2 , 5—ジオン （化合物 1 1 )
NMR (C D C 13) ： δ 7. 7 6 ( 1 H, s ) , 7. 3 9 - 7. 3 2 ( 5 H, m) , 7. 1 0 ( 1 H, d , J = 2. 5 H z ) , 6. 8 9 ( 1 H, d， J = 8. 9 H z ) , 5. 9 6 ( 1 H , b r ) ， 4. 8 3 ( 2 H, s ) ， 4. 1 1 ( 2 H, d , J = 4. 2 H z ) , 4. 0 2 ( 2 H, s ) ， 3. 8 6 ( 3 H, s )
M S : 4 6 9 (M + H) +
実施例 1 2 : ( 6 E ) - 6 - ( 5—クロロー 2—メ トキシベンジリ デン） 一 4一 { [4— ( 1 H—ピラゾ—ルー 3—ィル) フエニル] スルホ二ル} 一 1， 4—ジァゼパン一 2， 5—ジオン （化合物 1 2_ )
NMR (DM S O - d6) ： (5 1 3. 1 5 ( 1 H, b r ) , .8. 1 0 - 8. 0 0 ( 3 H, m) ， 7. 9 5 ( 2 H, d, J = 8. 4 H z ) ， 7. 8 5 ( 1 H, b r ) , 7. 5 2 ( 1 H, , d , J = 2. 1 H z ) , 7. 4 5 ( 1 H, d d， J = 8. 9 , 2. 5 H z ) , 7. 2 7 ( 1 H, d， J = 2. 5 H z ) , 7. 1 0 ( 1 H， d , J = 8. 9 H z ) , 6. 8 9 ( 1 H, d , J = 2. 1 H z ) , 4. 7 3 ( 2 H, s ) , 4. 1 8 ( 2 H, d , J = 3. 7 H z ) , 3. 7 8 ( 3 H, s )
S : 4 8 7 (M + H) +
例 1 3 : ( 6 E) — 4— [ ( 6—クロロー 3—ピリジル） スル ニル] ー 6— （ 5—フルオロー 2—メ トキシベンジリデン） 一 ， 4—ジァゼパン一 2， 5 —ジオン （化合物 1 3 )
NMR (DM S O - d6) : 5 8. 9 3 ( 1 H, d， J = 2. 5 H z ) ， 8. 3 6 ( 1 H, d d， J = 8. 5 , 2. 5 H z ) , 8.
1 2 ( 1 H, b r ) ， 7. 8 6. ( 1 H, d , J = 8. 5 H z ) ,
7. 5 9 ( 1 H, s ) ， 7. 2 7 ( 1 H d t， J = 8. 7 , 3. 1 H z ) , 7. 1 2 - 7. 0 7 ( 2 H, m) ， 4. 7 2 ( 2 H , s ) , 4. 1 8 ( 2 H, d , J = 4. 11 H z ) ， 3. 7 9 ( 3 H, s )
M S ： 4 4 0 (M + H) +
実施例 1 4 ： _ ( 6 E ) 一 4一 [ ( 5—クロ口 2 —チェニル） _スル ホニル] 一 6 — （ 5—フルオロー 2—メ トキシベンジリデン） 一.
, 4—ジァゼパン一 2 , 5—ジオン （化合物 1 4 )
NMR (C D C 13) ： (5 7. 7 7 ( 1 H, s ) ， 7. 7 2 ( 1 H d , J = 4. 1 Η ζ ) , 7. 1 2 - 7. 0 6 ( 1 Η, m) , 6 9 6 ( 1 Η， d , J = 4. 1 Η ζ ) , 6. 9 0 - 6. 8 2 ( 2 Η m) ， 5. 9 7 ( 1 Η, b r ) , 4. 6 1 ( 2 Η, s ) , 4 2 0 9 ( 1 Η, d , J = 4. 5 Η ζ ) , 4. 2 0 8 ( 1 Η, d J = 3. 7 Η ζ ) , 3. 8 2 ( 3 Η, s )
M S ： 44 5 (M + H) +
融点 ： 1 5 0— 1 5 3 °C
実施例 1 5 ：— ( 6— E )—— 4— [― ( 5—クロ口— 4—フルォロ一 2— メ トキシフエニル） スルホニル] 一 6— ( 5 —クロ口一 2—メ 卜キ シベンジリデン） — 1 , 4—ジァゼパン一 2， 5—ジオン （化合物 1 5 )
NM R ( C D C 1 3) : 5 8. 2 1 ( 1 H, d， J = 8. 1 H z
) , 7. 7 2 ( 1 Η, s ) , 7. 3 3 ( 1 Η, d d , J = 8. 8
， 2. 5 H z ) ， 7. 0 5 ( 1 H, d， J = 2. 5 H z ) , 6. 8 6 ( 1 H, d， J = 8. 8 H z ) 6. 8 0 ( 1 H, d， J = 1 0. 3 H z ) , 5. 9 0 ( 1 H, b r ) ， 4. 7 6 ( 2 H, s ) , 4. 1 9 ( 2 H, d， J = 4. 4 H z ) 3. 9 3 ( 3 H ， s ) , 3. 8 1 ( 3 H, s )
M S ： 5 0 3 (M + H) +
実施例 1—6 :_ ( 6 E ) 6 - ( 5—クロロー 2 メ 卜キシベンジリ デン） 4 [ ( 2 ,_ 5—ジメ トキシフエニル） スルホニル] 一 1
, 4一ジァゼパン一 2 , 5—ジオン （化合物 1 6 )
N R ( C D C 13) ： δ 7. 6 5 ( 1 Η, s ) , 7. 6 4 ( 1 Η
, d， J = 3. 0 Η ζ ) , 7. 3 2 ( 1 Η, d d , J = 8. 8 ,
2. 6 H z ) , 7. 1 3 ( 1 Η, d d , J = 9. 0 , 3. 0 H z ) ， 7. 0 6 ( 1 Η, d， J = 2. 6 Η ζ ) , 6. 9 4 ( 1 Η, d , J = 9. 0 Η ζ ) , 6. 8 5 ( 1 Η, d , J = 8. 8 Η ζ ) ， 5. 8 8 ( 1 Η, b r ) , 4. 7 7 ( 2 Η, s ) ， 4. 1 7 7
( 1 Η, d , J = 3. 8 Η ζ ) ; 4. 1 7 6 ( 1 Η, d , J = 4. 5 Η ζ ) , 3. 9 0 ( 3 Η, s ) , 3. 8 5 ( 3 Η, s ) , 3. 8 0 ( 3 Η, s )
Μ S : 4 8 1 (Μ + Η) +
実施例 1 7 : ( 6 Ε ) - 6 - ( 5—クロ口— 2—メ トキシベンジリ デン） 一 4一 [ ( 2—メ トキシ— 5—メチルフエニル） スルホニル ] - 1 , 4 -ジァゼパン— 2 , 5—ジオン （化合物 1 7 )
NMR (C D C 13) : 5 7. 9 4 ( 1 H, d , J = 2. 0 H z ) , 7. 6 6 ( 1 H, s ) , 7. 3 7 ( 1 H, d d , J = 8. 5 , 2. 0 H z ) , 7. 3 1 ( 1 H, d d , J = 8. 9 , 2. 5 H z ) , 7. 0 5 ( 1 H， d , J = 2. 5 H z ) , 6. 9 0 ( 1 H, d， J = 8. 5 H z ) , 6. 8 5 ( 1 H, d , J = 8. 9 H z ) ， 5. 9 1 ( 1 H, b r ) ， 4. 7 8 ( 2 H, s ) ， 4. 1 7 ( 2 H, d , J = 4. 0 H z ) , 3. 9 1 ( 3 H, s ) ， 3. 7 9 ( 3 H, s ) , 2. 3 8 ( 3 H, s )
M S : 4 6 5 (M + H) +
実施例 1 8 : ( 6 E ) — 6— ( 5—クロ口— 2—メ トキシベンジリ デン） 一 4一 { [ 2—メ トキシー 5— (トリフルォロメチル） フエ ニル] スルホ二ル} — 1 , 4一ジァゼパン一 2， 5—ジオン （化合 物 1 8 )
N R (C D C 13) : 5 8. 4 2 ( 1 H, d， J = 2. 0 H z ) ， 7. 8 3 ( 1 H, d d , J = 8. 8 , 2. 0 H z ) ， 7. 7 1
( 1 H, s ) , 7. 3 2 ( 1 H, d d , J = 8. 8 , 2. 5 H z ) , 7. 1 ( 1 H, d , J = 8. 8 H z ) , 7. 0 5 ( 1 H， d ， J = 2. 5 H z ) , 6. 8 6 ( 1 H, d , J = 8. 8 H z ) , 5. 9 7 ( 1 H, b r ) , 4. 7 9 ( 2 H, s ) , 4. 2 0 ( 2 H, d , J = 4. 4 H z ) , 4. 0 1 ( 3 H, s ) ， 3. 8 1 (
3 H, s )
M S : 5 1 9 (M + H) +
実施例 1 9 : ( 6 E ) 一 6— （ 5—クロロー 2—メ トキシベンジリ デン） 一 4一 [ ( 2 —メ トキシ— 5 —ニトロフエニル） スルホニル ] — 1， 4—ジァゼパン— 2 , 5—ジオン （化合物 1 9 )
NM R ( C D C 13) ： (5 9. 0 4 ( 1 H, d , J = 2. 8 H z ) ， 8. 4 7 ( 1 H, d d , J = 9. 1 , 2. 8 H z ) , 7. 7 5
( 1 H, s ) , 7. 3 3 ( 1 H, d d， J = 8. 8 , 2. 5 H z ) ， 7. 1 2 ( 1 H, d , J = 9. 1 H z ) , 7. 0 4 ( 1 H, d , J = 2. 5 H z ) , 6. 8 6 ( 1 H, d , J = 8. 8 H z ) ， 5. 8 0 ( 1 H, b r ) , 4. 8 0 ( 2 H, s ) , 4. 2 2 ( 2 H, d， J = 4. 4 H z ) , 4. 0 8 ( 3 H, s ) ， 3. 8 1
( 3 H, s ) M S ： 4 9 6 (M + H) +
実施例 2 0 : ( 6 E ) - 6 - ( 3—クロロー 5—フルォロ— 2—メ トキシベンジリデン） 一 4一 [ ( 4一クロ口フエニル） スルホニル ] 一 1， 4一ジァゼパン一 2 , 5—ジオン （化合物 2 0 )
NMR (C D C 13) : 5 8. 0 3 ( 2 H, d， J = 8. 8 H z ) ， 7. 6 0 ( 1 H, s ) ， 7. 5 3 ( 2 H, d , J = 8. 8 H z ) , 7. 1 9 ( 1 H， d d， J = 7. 7 , 3. 0 H z ) , 7. 7 8 ( 1 H, d d , J = 8. 3 , 3. 0 H z ) , 5. 8 ( 1 H, b r ) , 4. 7 2 ( 2 H, s ) , 4. 1 5 3 ( 1 H, d , J = 3. 6 H z ) , 1. 1 5 1 ( 1 H, d , J = 4. 7 H z ) , 3. 7 2 ( 3 H, s )
M S : 4 7 3 ( + H) +
実施例 2 1 ： 3— { [ ( 6 E ) — 6— ( 5—フルオロー 2—メ トキ シベンジリデン） 一 3 , 7 —ジォキソ一 1 , 4 -ジァゼパンー 1 一 ィル] スルホ二ル} プロパン酸メチル （化合物 2 1 )
NMR (C D C 1 3) : 5 7. 8 3 ( 1 H, s ) , 7. 1 0 ( 1 Η , d t , J = 8. 9 , 3. 0 H z ) , 6. 9 2 - 6. 8 6 ( 2 Η, m) , 5. 9 2 ( 1 Η, b r ) , 4. 5 6 ( 2 Η, s ) , 4. 2 5 2 ( 1 Η, d , J = 3. 7 Η ζ ) , 4. 2 5 1 ( 1 Η, d ,
J = 4. 6 Η ζ ) , 3. 9 8 ( 2 Η, t , J = 7. 4 Η ζ ) , 3 . 8 5 ( 3 Η, s ) , 3. 7 3 ( 3 Η, s ) , 2. 8 8 ( 2 Η, t , J = 7. 4 Η ζ )
Μ S : 4 1 5 ( + Η) +
実施例 2 2 : ( 6 Ε ) 一 4一 [ ( 3—アミノー 4—クロ口フエニル ) スルホニル] 一 6 — （ 5—クロ口— 2—メ トキシベンジリデン） 一 1，_ 4ージァ: gパン一 2 , 5―ジオン （化合物 2 2 ) —
化合物 S 1 1 8 ( 2. 2 5 g ) にメタノール （ 2 0 m l ) と 2 M 水酸化ナトリゥム水溶液 （ 5. 8 m l ) を加え、 室温で 2 3時間攪 拌し、 さらに 6 0 °Cで 7時間攪拌した。 減圧下メタノールを留去し 、 残った水溶液に塩化メチレン （ 2 0 m l ) を加え、 さらに氷冷下 でブロモアセチルブロマイ ド （ 0. 3 5 m l ) を加え、 そのままの 温度で 2 0分間攪拌した。 減圧下塩化メチレンを留去し、 残った溶 液に酢酸ェチル、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 水層と有 機層を分離した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥後、 N, N—ジメチルホルムァミ ド （ 1 0 0 m l ) で希釈 し、 減圧下酢酸ェチルを留去した。 残った N, N—ジメチルホルム アミ ド溶液を 6 0 °Cで 1 4時間攪拌した。 反応溶液を濃縮後、 残渣 を酢酸ェチルで希釈した。 得られた溶液を蒸留水、 飽和食塩水で順 次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィ -一 (クロ口ホルム/アセトン = 4 / 1
) で精製し、 標題化合物 （ 5 2 0 m g ) を得た。
NMR (DM S O - d6) ： δ 8. 0 4 ( 1 H, t , J = 4. 4
H z ) , 7. 5 4 ( 1 H, s ) , 7. 4 6 ( 1 H, d d， J =
9. 0 , 2. 5 H z ) , 7. 4 7 - 7. 4 1 ( 2 Η, m) , 7
. 2 7 ( 1 H, d , J = 2. 5 H z ) , 7. 1 1 ( 1 H, d ,
J = 9. 0 H z ) , 6. 9 8 ( 1 H, d d， J = 8. 3 , 2.
2 H z ) , 5. 9 6 ( 2 H, s ) , 4. 6 6 ( 2 H, s ) ， 4
. 1 6 ( 2 H， d , J = 4. 4 H z ) , 3. 8 ( 3 H, s )
M S : 4 7 0 (M + H) +
参考例 1 2 5 : t e r t -プチル （ 2 E) — 2— （ { [ ( 4 - -ク 口ロア二リノ） 力ルポニル， アミノ } カルボニル） 一 3— ( 5一ク ロロ一 2—メ トキシフエニル） - 2 -プロべ二ルカ一バメ一 卜 (化 合物 S 1 2 5 )
Ν - ( 4一クロ口フエニル） ゥレア （ 1. 9 g) の N， N—ジメ チルホルムアミ ド （ 3 5 m l ) 溶液に水素化ナトリウム （ 6 0 %鉱 油分散物） （ 4 6 0 m g) を加え、 室温で 1時間攪拌した。 次に化 合物 S 2 3 ( 4 ) のテトラヒ ドロフラン （ 3 5 m l ) 溶液に氷冷 下で 1， 1 ' 一力ルポニルジイミダゾール （ 1. 9 g ) を加え、 室 温で 4 5分間攪拌することで得られる混合溶液を加え、 室温で 1 6 時間攪拌した。 混合溶液を酢酸ェチル、 飽和硫酸水素カリウム水溶 液で希釈し、 得られた溶液を分液した。 有機層を飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （へキサン Z酢酸ェチル = 1 / 1 ) で精製 し、 標題化合物 （ 2. 6 g ) を得た。
NMR C D C 1 3 ) : δ 1 0. 7 9 ( 1 Η, b r ) ， 9. 4 6 ( 1 H, b r ) , 7. 7 ( 1 H , s ) , 7. 5 ( 2 H , d , J = 8. 8 H z ) , 7. 3 3 ( 1 H, d d ,
J = 8. .8 , 2. 5 H z ) , 7. 3 0一 7 . 2 0 ( 3 H, m) , 6. 8 7 ( 1 H, d , J = 8. 8 H z ) ， 4
. . 99 22 (( 11 HH, b r ) , 4. 1 5 ( 2 H, d ， J = 6
. . 44 HH zz )) ,， 3. 8 4 ( 3 H， s ) , 1 . 4 6 ( 9 H, s
)
参考例 1 2 6 2—プロモー N— 「 （ 2 E) — 2— ( { C ( 4—ク 口ロア二リノ） 力ルポニル] アミノ } 力ルポニル） 一 3— （ 5—ク ロロ一 2 —メ 卜キシフエニル） 一 2—プロべニル] ァセ卜アミ ド （ 化合物 S 1 2 6 )
化合物 S 1 2 5 ( 2. 6 g ) と 1 M塩酸 Z酢酸溶液 （ 1 5 m l ) の混合溶液を室温で 1時間攪拌した。 減圧下反応溶媒を留去した。 残渣を塩化メチレン （ 5 0 m l ) 、 蒸留水 （ 1 0 m l ) で希釈し、 得られた溶液に氷冷下でプロモアセチルクロリ ド （ 0. 5 m l ) 、 トリェチルァミン （ 1. 7 m l ) を加え、 そのままの温度で 2 0分 間攪拌した。 反応溶液を N， N—ジメチルホルムアミ ド、 酢酸ェチ ルで希釈し、 蒸留水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 蒸留水、 飽 和硫酸水素カリウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥後、 濃縮した。 渣を酢酸ェチルで洗浄し、 標題化 合物 （ 2. 5 g ) を得た。
NMR (D M S O - d 6 ) • δ 1 0. 8 ( 1 Η, s ) ， 1 0
. 6 9 ( 1 H, s ) ， 8 . 5 5 ( 1 Η, b r ) , 7. 6 5
- 7. 5 5 ( 3 H, m) 7 . 5 1 ( 1 H, s ) ， 7. 4
5 ( 1 H, d d , J = 9 . 0 , 2. 2 H z ) , 7. 4
( 2 Η, d , J = 8 . 8 H z ) , 7. 1 2 ( 1 H, d
, J = 9. 0 H z ) 4 . 0 9 ( 2 H, d， J =
5. 0 H z ) ， 3. 8 6 ( 2 H , s ) , 3. 8 2 ( 3 H, s )
実施例 2 3 : ( 6 E) - 6一 ( 5一クロロー 2—メ 卜キシベンジリ デン） 一 N— ( 4—クロロフ χ二ル） 一 3， 7 —ジォキソ— 1， 4 一ジァゼパン— 1 一力ルポキサミ ド （化合物 2 3 )
化合物 S 1 2 6 ( 2. 0 8 g ) の N， N—ジメチルホルムアミ ド ( 1 5 0 m l ) 溶液に水素化ナトリウム （ 6 0 %鉱油分散物） （ 1 5 0 m g ) を加え、 室温で 3 0分間攪拌、 その後 6 0 °Cに昇温し、 1時間攪拌した。 次に反応溶液に酢酸 （ 0. 5 m l ) を加え、 濃縮 した。 残渣を酢酸ェチルで希釈し、 得られた溶液を飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液、 蒸留水、 飽和硫酸水素カリウム水溶液、 飽和食塩 水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 残澄を へキサンノ酢酸ェチルで再結晶し、 標題化合物 （ 1. 2 6 g) を得 た。
NMR (C D C 13) ： (5 1 1. 2 3 ( 1 H, s ) , 7. 5 2 ( 2 H, d， J = 8. 8 H z ) , 7. 4 8 ( 1 H, s ) , 7. 3 5 ( 1 H, d d, J = 8. 8， 2. 5 H z ) , 7. 2 9 ( 2 H, d， J = 8. 8 H z ) , 7. 1 4 ( 1 H, d, J = 2. 5 H z ) , 6. 8 9 ( 1 H, d, J
= 8. 8 H z ) , 5. 9 0 -5. 8 4 ( 1 H, b r ) , 4. 7 4 ( 2 H ， s ) ， 4. 3 0 ( 2 H, d d , J = 3. 3 , 1. 9 H z ) , 3. 8 7
( 3 H， s )
M S ： 4 3 4 (M + H) +
実施例 2 4 : ( 6 E ) ー 6— （ 5—クロロー 2—メ トキシベンジリ デン） — 3 , 7 —ジォキソ— N— [ ( 1 R) — 1 —フエニルェチル ] 一 1， 4一ジァゼパン— 1 —カルポキサミ ド （化合物 2 4) (化 合物 2 5のェナンチォマー）
参考例 1 2 5における原料化合物である N— （4一クロ口フエ二 ル） ゥレアの代わりに化合物 S 7 2 を用いて、 参考例 1 2 5、 参考 例 1 2 6、 実施例 2 3 と同様の操作を順次行い、 標題化合物を得た
NMR ( C D C 13) ： 3 9. 4 1 ( 1 H, d , J = 7. 4 H z ) , 7. 4 0 ( 1 H, s ) ， 7. 3 7 -7. 2 1 ( 6 H, m) , 7. 1 1 ( 1 H, d， J = 2. 4 H z ) , 6. 8 7 ( 1 H, d , J = 8. 8 H z ) ,
6. 5 3 -6. 4 7 ( 1 H, b r ) ， 5. 1 2 -5. 0 3 ( 1 H, m) , 4. 7 1 ( 1 H, d, J = 1 6. 5 H z ) , 4. 5 7 ( 1 H, d , J = 1 6. 5 H z ) , 4. 2 3 ( 2 H, t , J = 1. 4 H z ) , 3. 8 4 ( 3 H, s ) , 1. 5 8 ( 3 H, d , J = 6. 9 H z )
M S : 4 2 8 (M + H) +
実施例 2 5 ： ( 6 E ) — 6— ( 5—クロ口— 2—メ トキシベンジリ デン） 一 3， 7—ジォキソー N— C ( 1 S ) — 1 —フエニルェチル ] — 1 , 4一ジァゼパン一 1 一力ルポキサミ ド (—化合物 2 5 ) {i 合物 2 4のェナンチォマ一）
参考例 1 2 5における原料化合物である N— （4一クロ口フエ二 ル） ゥレアの代わりに N— [ ( I S ) 一 1 一フエニルェチル] ウレ ァを用いて、 参考例 1 2 5、 参考例 1 2 6、 実施例 2 3 と同様の操 作を順次行い、 標題化合物を得た。
M S : 4 2 8 (M + H) +
実施例 2 6 ： ( 6 E ) - 6 - ( 5—クロロー 2 —メ トキシベンジリ デン） 一 N— （ 5—クロ口— 2—ピリジル） 一 3 , 7—ジォキソ一 1， 4一ジァゼパン一 1 一力ルポキサミ ド （化合物 2 6 )
参考例 1 2 5における原料化合物である N— （ 4一クロ口フエ二 ル） ゥレアの代わりに N— （ 2—ピリジル） ウレァを用いて、 参考 例 1 2 5、 参考例 1 2 6、 実施例 2 3 と同様の操作を順次行い、 標 題化合物を得た。
NMR (DM S O - d6) ： 5 1 1. 6 8 ( 1 H, s ) , 8. 4 0 ( 1 H, d, J = 2. 5 H z ) , 8. 0 3 ( 1 H， d , J = 9. 0 H z ) , 7. 9 8 ( 1 H， d d， J = 9. 0 , 2. 5 H z ) , 7. 9 3 -7. 8 9 ( 1 H, b r ) , 7. 5 1 ( 1 H, s ) , 7. 4 7 ( 1 H, d d , J = 8. 8 , 2. 6 H z ) ， 7. 3 9 ( 1 H, d , J = 2. 6 H z ) , 7. 1 4 ( 1 H， d， J = 8. 8 H z ) ， 4. 5 9 ( 2 H, s ) ， 4. 2 1 ( 2 H, s ) ， 3. 8 4 ( 3 H， s )
M S : 4 3 5 (M + H) +
参考例 1 2 7 ： ( 2 E ) — 3— ( 5—クロ口一 2—メ トキシフエ二 ル） — 2— { [ (トリフルォロアセチル） ァミノ ] メチル } - 2 - プロペン酸 t e r t —ブチル （化合物 S 1 2 7 )
化合物 S 6 ( 2. 8 1 g) の塩化メチレン （ 1 5 m l ) / t e r t 一ブチルアルコール （ 1 5 m l ) 溶液に N, N， —ジィソプロピ ル—〇一 t e r t —プチルイソゥレア （ 7 m l ) を加え、 室温で 1
7時間攪拌した。 反応溶液を濃縮し、 析出物をろ取した後、 ろ液を 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン Z酢酸ェチル、 酢酸ェチル ： 1 0〜 2 0 %) で精製し、 標題化合物
( 1. 7 9 g) を得た。
参考例 1 2 8 : ( 2 E ) - 3 - ( 5—クロロー 2—メ トキシフエ二 ル） 一 2— { [メチル (トリフルォロアセチル) ァミノ] メチル } 一 2—プロペン酸 t e r t一ブチル （化合物 S 1 2 8 )
化合物 S 1 2 7 ( 1. 7 9 g ) のテトラヒ ドロフラン （5 0 m l ) 溶液に氷冷下で水素化ナトリウム （ 6 0 %鉱油分散物） （0. 2 ) を加え、 そのままの温度で 1 0分間攪拌した。 続いて反応溶液 に氷冷下でヨウ化メチル （0.42m l ) を加え、 室温で 1 4時間 攪拌した。 反応溶液に蒸留水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機 層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮し た。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン/酢酸 ェチル、 酢酸ェチル ： 1 0〜 5 0 %) で精製し、 標題化合物 （ 1. 6 2 g ) を得た。
参考例 1 2 9 : (2 E) — 3— （ 5—クロ口— 2—メ トキシフエ二 ル） — 2— [ (メチルァミノ） メチル] — 2—プロペン酸 t e r t 一ブチル （化合物 S 1 2 9 )
化合物 S 1 2 8 ( 1. 6 2 g ) のエタノール （ 5 0m l ) 溶液に 1 N水酸化ナトリウム水溶液を加え、 室温で 3時間攪拌した。 反応 溶液を濃縮し、 残渣に蒸留水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機 層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮し 、 標題化合物 （ 1. 2 1 g) を得た。
参考例 1 3 0 : ( 2 E) — 2— { [ { [ ( t e r t—ブトキシカル ポニル） ァミノ ] ァセチル} (メチル） ァミノ ] メチル } 一 3— ( 5—クロ口一 2—メ トキシフエ二ル） 一 2—プロペン酸 t e r t - プチル （化合物 S 1 3 0 )
化合物 S 1 2 9 ( 1. 2 1 g ) の塩化メチレン （ 50m l ) 溶液 に N— t e r t —ブトキシカルポニルグリシン （ 0. 6 8 g ) 、 1 - ( 3 —ジメチルァミノプロピル） 一 3—ェチルカルポジイミ ド塩 酸塩 （ 0. 8 9 g ) を加え、 室温で 1 5時間攪拌した。 反応溶液を 濃縮し、 残渣に蒸留水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽 和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 残. 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェチル 、 酢酸ェチル ： 2 0〜 5 0 %) で精製し、 標題化合物 （ 1. 5 8 g ) を得た。
参考例 1 3 1 : ( 2 E) — 2 — { [ (アミノアセチル） （メチル） ァミノ ] メチル } 一 3 — （ 5 —クロロー 2 —メ トキシフエ二ル） 一 2 —プロペン酸 （化合物 S 1 3 1 )
化合物 S 1 3 0 ( 1. 5 8 g ) と 4 N塩化水素/ 1， 4一ジォキ サン溶液 （ 5 0 m l ) の混合溶液を室温で 2 2時間攪拌した。 反応 溶液を濃縮し、 析出した固体にジェチルエーテルを加え、 不溶物を ろ取し、 標題化合物 （ 1. 0 9 g) を得た。
参考例 1 3 2 : ( 6 E ) 一 6 — （ 5—クロロー 2—メ トキシベンジ リデン） ー 1 ーメチル— 1， 4一ジァゼパン一 2 , 5—ジオン （化 合物 S 1 3 2 )
化合物 S 1 3 1 ( 1. 0 9 g ) の塩化メチレン （ 3 1 2 m l ) 溶. 液に 1 — ( 3—ジメチルァミノプロピル） 一 3 —ェチルカルポジィ ミ ド塩酸塩 （ 1. 2 g ) 、 1 ーヒ ドロキシベンゾトリアゾ―ル （ 0. 8 4 g ) を加え、 室温で 1 9時間攪拌した。 反応溶液を濃縮し、 残 渣に蒸留水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和硫酸水素 カリウム水溶液、 飽和食塩水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽 和食塩水で順次洗浄し、，無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、 濃縮した 。 析出した固体にジェチルエーテルを加え、 不溶物をろ取し、 標題 化合物 （ 0. 6 1 g ) を得た。 NM R (D Μ S Ο一 d 6 ) ： δ 8. 1 9 ( 1 Η, b r ) , 7
. 6 2 ( 1 Η, s ) , 7. 4 2 ( 1 Η, d d， J 8
- 9 , 2. 5 Η ζ ) ， 7. 2 2 ( 1 Η, d , J = 2.
5 Η ζ ) ， 7. 1 1 ( 1 Η, . d ， J = 8. 9 H z )
4. 3 2 ( 2 Η, s ) , 3. 8 8 ( 2 Η, d， J = 5
. 5 Η ζ ) , 3 8 1 ( 3 Η， s ) ， 2 . 6 9 ( 3 H, s
)
参考例 1 3 3 ： 4—二トロフエニル （ 6 E) - 6 - ( 5—クロロ ー 2—メ トキシベンジリデン） 一 4—メチル一 3 , 7 —ジォキソー 1 , 4一ジァゼパン一 1 一力ルポキシレー ト （化合物 S 1 3 3 )
化合物 S 1 3 2 ( 5 0 3 mg ) のテトラヒ ドロフラン （ 4 0 m l ) 溶液にクロ口炭酸 ρ—二トロフエニル （ 2. 5 8 g) 、 トリェチ ルアミン （ 1. 7 8 m l ) を参考例 1 3 2の化合物が消失するまで 段階的に加え、 室温で計 2 3時間攪拌した。 反応溶液を濃縮し、 残 渣に蒸留水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で 洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣を'シリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェチル、 酢酸ェチ ル ： 5 0〜 1 0 0 %) で精製し、 標題化合物 （ 2 2 5 m g) を得た 実施例 2 7 ： ( 6 E ) — 6 — （ 5—クロロ ー 2 —メ トキシベンジリ デン） 一 4ーメチルー 3， 7—ジォキソ一 N— C ( 1 R) — 1 —フ ェニルェチル] ー 1， 4一ジァゼパン一 1 —カルポキサミ ド （化合 物 2 7 )
化合物 S 1 3 3 ( 1 0 3 m g ) の 1 , 4一ジォキサン （ 5 m l ) 懸濁溶液に （R) - ( + ) — 1—フエニルェチルァミン （ 2 9 1
) を加え、 室温で 2. 5時間攪拌した。 反応溶液を濃縮し、 残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン 酢酸ェチル， 酢 酸ェチル ： 5 0 %〜 1 0 0 %) で精製し、 標題化合物 （ l O l m g ) を得た。
NMR (DM S O - d6) ： 5 9. 3 7 ( 1 H, d , J = 7. 3 H z ) , 7. 4 5 ( 1 H, d d , 1 = 8. 9 , 2. 6 H z ) , 7. 3 9 -7.
3 1 ( 6 H, i) , 7. 2 9 - 7. 2 2 ( 1 H, m) ， 7 . 1 2 ( 1 H, d, J = 8. 9 H z ) , 4. 9 5-4. 8 6 ( 1 H , m) , . 5 8 ( 1
H, d, J = 1 5. 4 H z ) , 4. 5 3 ( 1 H, d， J = 1 5. 4 H z ) , 4. 3 8 ( 1 H, d , J = 1 6. 8 H z ) , 4. 3 3 ( 1 H， d， J = 1 6. 8 H z ) , 3. 8 1 ( 3 H ， s ) ' 2. 7 8 ( 3 H, s ) , 1. 4 4 ( 3 H, d , J = 6. 9 H z )
M S ： 4 4 2 (M + H) +
実施例 2 8 ： ( 6 E ) 一 N—べンジルー 6 — （ 5 —クロロー 2 —メ トキシベンジリデン） 一 N， 4一ジメチルー 3， 7 —ジォキソー 1 ， 4一ジァゼパン一 1 一力ルポキサミ ド （化合物 2 8 )
実施例 2 7における原料化合物である （R) — （ + ) — 1 —フエ ニルェチルァミンの代わりに N—メチルベンジルァミンを用いて、 実施例 2 7 と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
NMR (DM S O - d6) ： 5 7. 6 5 ( 1 H, b r ) , 7. 4 5 ( 1 H, d d , J = 8. 8 , 2. 5 H z ) , 7. 0 -7. 3 1 ( 4 H, m ) , 7. 3 0 - 7. 2 5 ( 2 H, m) , 7. 1 3 ( 1 H, d , J = 8. 8 H z ) , 4. 5 8 ( 2 H, b r ) , 4. 3 8 ( 2 H, b r ) , 4. 3 0 ( 2 H, b r ) , 3. 8 2 ( 3 H, s ) , 2. 7 8 ( 6 H, s ) M S ： 4 2 2 (M + H) +
実施例 2 9 : 6 — ( 5—クロ口— 2—メ トキシベンジル） ー 4一 「 ( 4一クロ口フエニル） スルホニル] — 1 , 4一ジァゼパン— 2， 5 —ジオン （化合物 2 9 )
化合物 1 ( 1. 2 6 g ) のテトラヒ ドロフラン （ 4 0 0 m l ) 溶 液に 5 %プラチナカーボン （硫黄被毒化触媒） （ 4 0 0 m g) を加 え、 水素雰囲気下、 室温で 1 5時間攪拌した。 次に触媒をろ別し、 ろ液を濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へ キサン 酢酸ェチル = 3 / 2〜 2 / 1 ) で精製した後、 得られた精 製物をへキサン 酢酸ェチルで再結晶し、 標題化合物 （ 9 1 5 m g ) を得た。
NMR (C D C 1 3) : 5 7. 9 6 ( 2 H, d , J = 8. 7 H z ) ， 7. 5 2 ( 2 H , d， J = 8. 7 H z ) , 7. 1 9 ( 1 H , d d， J = 8. 8 , 2. 6 H z ) ， 7. 0 1 ( 1 H, d， J = 2. 6 H z ) , 6. 7 7 ( 1 H, d , J = 8. 8 H z ) , 5. 7 1 ( 1 H, b r ) , 5. 0 0 ( 1 H, d , J = 1 7. 7 H z ) , 4. 3 9 ( 1 H, d , J = 1 7. 7 H z ) , 3. 7 9 ( 3 H, s ) ,
3. 5 0 - 3. 4 0 ( 1 H, m) ， 3. 2 6 - 3. 0 9 ( 3 H, m ) , 2. 5 2 ( 1 H, d d , J = 1 4. 1 , 9. 1 H z )
M S : 4 5 7 (M + H) +
融点 ： 1 1 0 — 1 1 2 °C
原料化合物として表 I I〜表 V I に示すベンジリデン誘導体、 あ るいは )8—アミノ酸誘導体とスルホンアミ ド誘導体を用い、 表 I I 〜表 V I でそれぞれに示した合成法により実施例 3 0〜実施例 8 9 の標題化合物を得た。 なお、 表 I I〜表 V I に示す |6—アミノ酸誘 導体、 スルホンアミ ド誘導体、 ベンジリデン誘導体は参考例または 実施例で示した化合物の他、 市販化合物または市販化合物から公知 の方法で誘導して得られた化合物である。
表 I I〜表 V I に示す合成法 Cは実施例 2 9 と同様の方法であり 、 合成法 Dは参考例 1 1 9、 参考例 1 2 0、 参考例 1 2 4、 実施例 1、 実施例 2 9 と同様の操作を順次行なう方法であり、 合成法 Eは 参考例 1 1 7、 参考例 1 2 2、 実施例 1、 実施例 2 9 と同様の操作 を順次行なう方法である。
Figure imgf000179_0001
表 III
Figure imgf000180_0001
表 IV
Figure imgf000181_0001
表 V
Figure imgf000182_0001
表 VI
Figure imgf000183_0001
実施例 3 0 : 6—べンジルー 4― (フエニルスルホニル） — 1. 4 —ジァゼパン一 21 5—ジオン （化合物 3 0 ) .
N R (CD C 13) : 5 8. 0 3 ( 2 H, d , J = 7. 6 Η ζ ) ， 7. 6 6 ( 1 H, t , J = 7. 6 H z ) , 7. 5 5 ( 2 H, t ， J = 7. 6 H z ) , 7. 3 2 - 7. 2 0 ( 3 H, m) , 7. 1 1
( 2 H, d， J = 6. 9 H z ) 5. 7 3 ( 1 H, b r ) , 5. 0 2 ( 1 H, d , J = 1 7. 7.H z ) , 4. 4 2 ( 1 H, d， J = 1 7. 7 H z ) , 3. 3 8 - 3. 1 2 ( 4 H, m) ， 2. 5 3
( 1 H , d d， J = 1 4. 3 , 9. 0 H z )
M S : 3 5 9 (M + H) +
実施例 3 1 ： 6— （ 3 —クロ口ベンジル） 一 4— C ( 4—クロロフ ェニル） スルホニル] 一 1， 4一ジァゼパン一 2， 5—ジオン （化 合物 3 1 )
NMR (C D C 13) : 5 7. 9 6 ( 2 H, d , J = 8. 5 Η ζ ) ， 7. 5 2 ( 2 Η, d , J = 8. 5 Η ζ ) , 7. 2 4 - 7. 2 2 ( 2 Η , m) ， 7. 1 1 ( 1 Η, s ) , 7. 0 5 - 6. 9 8 ( 1 Η , m) , 5. 6 7 ( 1 Η, b r ) ， 5. 0 0 ( 1 Η, d , J = 1 7. 7 H z ) , 4. 4 2 ( 1 Η, d , J = 1 7. 7 Η ζ ) , 3. 3 9 - 3. 2 5 ( 2 Η, m) , 3. 2 3— 3. 1 4 ( 2 Η， m) ,
2. 5 3 ( 1 Η, d d , J = 1 4. 4 , 8. 4 Η ζ )
M S : 4 2 7 (Μ + Η) +
実施例 3 2 ： 6 — （ 4一クロ口ベンジル） — 4一 [ ( 4ークロロフ ェニル） スルホニル] 一 1， 4—ジァゼパン一 2 , 5—ジオン （化 合物 3 2 )
NMR (C D C 13) ： (5 7. 9 5 ( 2 H, d , J = 8. 7 H z ) ， 7. 5 1 ( 2 H, d , J = 8. 7 H z ) , 7. 3 0 - 7 , 2 4 ( 2 H, m) , 7. 0 6 ( 2 H, d， J = 8. 3 H z ) , 5. 6 8 ( 1 H, b r ) , 4. 9 8 ( 1 H, d , J = 1 7. 7 H z ) , 4. 4 1 ( 1 H, d , J = 1 7. 7 H z ) , 3. 3 6 - 3. 2 4 ( 2 H, m) , 3. 2 2 - 3. 1 3 ( 2 H, m) ， 2. 5 4 ( 1 H ， d d , J = 1 4. 3 , 8. 0 H z )
M S : 4 2 7 (M + H) +
実施例 3 3 ： 6 ——（ 4ーフルォロベンジル 4 - [ _( 4ーク□ D フエニル） スルホニル] 一 1 , 4一ジァゼパン一 2， 5—ジオン （ 化合物 3 3 )
NMR (C D C 13) : 5 7. 9 6 ( 2 H, d , J = 8. 7 H z ) ， 7. 5 2 ( 2 H, d , J = 8. 7 H z ) , 7. 0 9 ( 2 H, d d， J = 8. 5 , 5. 4 H z ) , 6. 9 8 ( 2 H, t， J = 8. 5 H z ) ， 5. 6 9 ( 1 H, b r ) , 4. 9 8 ( 1 H， d， J = 1 7. 7 H z ) , 4. 4 2 ( 1 H, d , J = 1 7. 7 H z ) , 3. 3 5 - 3. 2 5 ( 2 H, m) , 3. 2 1 - 3. 1 2 ( 2 H, m ) , 2. 5 4 ( 1 H, d d， J = 1 . 3 , 8. 0 H z )
M S : 4 1 1 (M + H) +
実施例 3 4 ： 6 - ( 4一シァノベンジル） 一 _4一 [ ( 4—クロロフ ェニル） スルホニル] 一 1 4一ジァゼパンー 2._ 5—ジオン （化 合物 3 4 )
NMR (D S O - d6) ： 6 7. 9 2 ( 2 H, d , J = 8. 8 H z ) , 7. 8 6 ( 1 H, b r ) , 7. 7 4 ( 2 H, d， J = 8. 1 H z ) , 7. 7 2 ( 2 H, d， J = 8. 8 H z ) , 7. 4 3 ( 2 H， d， J = 8. 1 H z ) , 4. 9 0 ( 1 H, d J = 1 7 6 H z ) , 4. 5 4 ( 1 H , d， J = 1 7. 6 H z ) 3. 8 9 - 3. 7 9 ( 1 H , m) , 3. 0 7 - 2. 9 4 ( 3 H, m) ， 2. 6 1 ( 1 H, d d， J = 1 . 5 , 8. 3 H z )
M S : 4 1 8 (M + H) +
実施例 3 5 ： 4一 [ ( 4一クロ口フエニル） スルホニル] 一 6 — (
2 —ナフ 1 ,_ 4一ジァゼパン一 2.—5 —ジオン （化 合物 3 5) NMR (C D C 13) : 5 7. 9 7 ( 2 H, d , J = 8. 6 H z ) , 7. 8 2 - 7. 7 3 ( 3 H, m) ， 7. 5 6 ( 1 H, s ) ， 7 . 5 4 - 7. 4 2 ( 4 H, m) ， 7. 2 3 ( 1 H, d d , J = 8. 4， 1. 5 H z ) , 5. 7 6 ( 1 H, b r ) , 4. 9 7 ( 1 H, d , J = 1 7. 6 H z ) , 4. 4 3 ( 1 H, d , J = 1 7. 6 H z ) , 3. 4 9 - 3. 1 8 ( 4 H, m) ， 2. 7 2 ( 1 H, d d , J = 1 4. 0 , 8. 6 H z )
M S ： 4 4 3 ( + H) +
実施例 3 6 4一 —「 ( 6一べンジルー 3.„ 7 —ジォキソ一— 1 , —4一 ジァゼパン ィル） スルホニル] ベンゾニトリル (化合物 3 6 )
NMR ( C D C 13) ： (5 8. 1 4 ( 2 H, d , J = 8. 5 H z ) , 7. 8 4 ( 2 H, d , J = 8. 5 H z ) , 7. 3 4 - 7. 2 2 ( 3 H， m) , 7. 1 1 ( 2 H, d , J = 6. 9 H z ) , 5. 6 7 ( 1 H, b r ) , 4. 9 6 ( 1 H, d , J = 1 7. 6 H z ) , 4. 4 6 ( 1 H, d， J = 1 7. 6 H z ) , 3. 3 9 - 3. 2 8 (
2 H, m) ， 3. 2 5 - 3. 1 5 ( 2 H, m) ， 2. 5 7 ( 1 H , d d， J = 1 4. 3 , 8. 7 H z )
M S ： 3 8 4 ( + H) +
実施例 3 7 ： 4 - [ (4一クロ口フエニル） スルホニル] 一 6 — (
3 —メチルベンジル） — 1， 4—ジァゼパン— 2， 5 —ジオン （化 合物 3 7 )
N R ( C D C 13) ： δ 7. 9 6 ( 2 Η, d, J = 8. 7 H z ) , 7. 5 1 ( 2 H, d , J = 8. 7 H z ) , 7. 2 5 ( 1 H, s ) , 7. 1 8 ( 1 H, t , J = 7. 5 H z ) , 7. 0 5 ( 1 H, d , J = 7. 5 H z ) , 6. 9 5 - 6. 8 6 ( 2 H, m) , 6. 0 3 - 5. 9 8 ( 1 H, b r ) , 4. 9 5 ( 1 H, d, J = 1 7. 6 H z ) , 4. 4 2 ( 1 H , d , J = 1 7. 6 H z ) , 3. 3 4 - 3. 2 3 ( 2 H, m) , 3. 2 0-3. 1 0 ( 2 H, m) , 2. 5 0 ( 1 H, d d， J = 1 4. 5, 9. 1 H z ) , 2. 3 1 ( 3 H, s )
MS : 4 0 7 (M + H) +
融点 ： 6 4— 6 6 °C
実施例 3 8 ： 4— [ (4—クロ口フエニル） スルホニル] 一 6— [ 3— （トリ フルォロメチル） ベンジル] — 1 , 4—ジァゼパン一 2 , 5—ジオン （化合物 3 8 )
N M R ( C D C 13) ： 5 7. 9 6 ( 2 H, d , J = 8. 7 H z ) , 7. 5 2 ( 3 H, d， J = 8. 7 H z ) , 7. 2 ( 1 H, t , J = 7. 8 H z ) , 7. 3 9 ( 1 H, s ) ， 7. 3 3 ( 1 H, d , 1 = 7. 8 H z ) , 5. 6 8 - 5. 6 2 ( 1 H, b r ) , 5. 0 2 ( 1 H, d , J = 1 7. 6 H z ) , 4.4 2 ( 1 H, d , J = 1 7. 6 H z ) , 3.
4 0-3. 1 6 ( 4 H, m) , 2. 6 3 ( 1 H, d d， J = 1 4. 3, 7. 8 H z )
MS : 4 6 1 (M + H) +
実施例 3 9 ： 6 - ( 5—クロロー 2—エトキシベンジル） 一 4— [ (4—クロ口フエニル） スルホニル] — 1， 4一ジァゼパン一 2 ,
5―ジオン （化合物 3 9 )
NMR (CD C 13) : 5 7. 9 6 ( 2 H, d , J = 8. 5 H z ) ， 7. 5 2 ( 2 H, d, J = 8. 5 H z ) , 7. 1 6 ( 1 H, d d , J = 8. 8 , 2. 4 H z ) , 7. 0 2 ( 1 H, d, J = 2. 4 H z ) , 6. 7 5. ( 1 H, d， J = 8. 8 H z ) , 5. 6 8 ( 1 H, b r ) , 5. 0 1 ( 1 H, d， J = 1 7. 8 H z ) , 4. 3 6 ( 1 H, d, J = 1 7. 8 H z ) , 4. 0 1 ( 2 H, Q, J = 7. 0 H z ) , 3. 5 2 - 3. 42 ( 1 H, m) ， 3. 2 8 - 3. 0 6 ( 3 H, m) , 2. 5 6 ( 1 H, d d , J = 1 4. 1 , 9. 0 H z ) ， 1. 3 7 ( 3 H, t , J = 7. 0 H z )
M S : 4 7 1 (M + H) +
実施例 4 0 6 — （ 5 —クロ口— 2 —ブトキシベンジル） 一 4— [ ( 4 一クロ口フエニル） スルホニル] 一 1 , 4—ジァゼパン一 2， 5 —ジオン （化合物 4 0 )
NM R ( C D C 1 3) ： 5 7. 9 6 ( 2 H, d , J = 8. 6 H z ) , 7. 5 2 ( 2 H, d , J = 8. 6 H z ) ， 7. 1 7 ( 1 H, d d , J =
8. 7 , 2. 5 H z ) , 7. 0 2 ( 1 H, d , J = 2. 5 H z ) , 6. 7 6 ( 1 H, d , J = 8. 7 H z ) , 5. 6 6 -5. 6 1 ( 1 H， b r ) , 5. 0 2 ( 1 H, d , J = 1 7. 6 H z ) , 4. 3 6 ( 1 H, d,
J = 1 7ノ 6 H z ) , 3. 9 4 ( 2 H, t , J = 6. 5 H z ) , 3. 5 1 -3. 4 3 ( 1 H, m) , 3. 2 9 - 3. 0 7 ( 3 H, m) , 2. 5 3
( 1 H, d d , J = 1 4. 0 , 9. 0 H z ) , 1. 7 7 - 1. 6 8 ( 2 H, m) , 1. 4 7 - 1. 3 8 ( 2 H, m) , 0. 9 5 ( 3 H, t , J = 7. 4 H z )
M S : 4 9 9 (M + H) +
実施例 4 1 ： 4 一 C ( 4一クロ口フエニル） スルホニル] — 6 — ( 5 —フルオロー 2 —メ トキシベンジル） — 1 ， 4 一ジァゼパン一 2 , 5 —ジオン （化合物 4 1 )
NMR ( C D C 1 3) ： (5 7. 9 6 ( 2 H, d , J = 7. 0 H z ) , 7. 5 2 ( 2 Η, d , J = 7. 0 H z ) , 6. 9 7 - 6. 9 0 ( 1 Η, πι ) , 6. 8 2 -6. 7 6 ( 2 Η, m) , 5. 7 0 - 5. 6 5 ( 1 Η, b r ) , 5. 0 0 ( 1 Η, d , J = 1 7. 6 H z ) ， 4. 4 0 ( 1 Η， d, J = 1 7. 6 H z ) , 3. 7 9 ( 3 H, s ) , 3. 5 2 - 3. 4 0 ( 1 H, m) , 3. 2 9 -3. 2 1 ( 1 H, m) , 3. 1 9 -3. 0 9 ( 2 H, ni) , 2. 5 5 ( 1 H, d d , J = 1 4. 0 , 8. 8 H z )
M S ： 4 3 9 (M + H) + 実施例 4 2 ： 6 - ( 5—クロ口— 2 —メ トキシベンジル） — 4一 「 ( 4—クロロー 2—メチルフエニル） スルホニル] 一 1 , 4ージァ ゼパン一 2， 5—ジオン （化合物 4 2 )
NMR ( C D C 13) : 6 8. 1 0 ( 1 H, d , J = 8. 6 H z ) , 7. 3 7 ( 1 Η, d d , J = 8. 6 , 2 Η ζ ) , 7. 2 9 ( 1 Η， d , J = 2. 0 Η ζ ) , 7. 1 9 ( 1 Η, d d , J = 8. 8 , 2. 6 H z ) , 6. 9 7 ( 1 Η, d， J = 2. 6 H z ) , 6. 7 8 ( 1 Η, d , J = 8. 8 Η ζ ) , 5. 8 2 ( 1 Η, b r ) ,
5. 1 1 ( 1 Η, d , J = 1 7. 9 Η ζ ) , 4. 4 2 ( 1 Η , d ， J = 1 7. 9 Η ζ ) , 3. 8 0 ( 3 Η, s ) , 3. 4 9 — 3. 4 0 ( 1 Η, m) ， 3. 2 9 - 3. 1 4 ( 2 Η, m) , 3. 0 9 ( 1 Η, d d , J = 1 4. 2 , 4. 6 H z ) ， 2. 5 2 ( 3 H, s ) , 2. 4 9 ( 1 H , d d , J = 1 4. 2 , 9. 3 H z )
M S : 4 7 1 (M + H) +
実施例 4 3 ： メチル 2 , 4—ジクロロー 5 — { [ 6 - ( 5—クロ口 — 2—メ トキシベンジル） 一 3 , 7—ジォキソー 1， 4ージァゼパ ンー 1 一ィル] スルホ二ル } ベンゾェ一 ト （化合物 4 3 )
NMR (C D C 13) ： (5 8. 7 9 ( 1 H, s ) , 7. 6 0 ( 1 H ， s ) ， 7. 1 8 ( 1 H, d d， J = 8. 9 , 2. 6 Η ζ ) , 6. 9 7 ( 1 Η， d , J = 2. 6 Η ζ ) , 6. 7 8 ( 1 Η， d , J = 8. 9 Η ζ ) , 5. 9 9 ( 1 Η , b r ) , 5. 1 2 ( 1 Η, d , J = 1 8. 0 Η ζ ) , 4. 4 6 ( 1 Η, d , J = 1 8. 0 H ζ ) , 3. 9 8 ( 3 Η, s ) , 3. 8 1 ( 3 Η, s ) , 3. 5 2 - 3. 4 2 ( 1 Η, m) , 3. 3 0 - 3. 2 6 ( 2 Η, m) , 3. 0 6 ( 1 Η, d d , J = 1 4. 2 , 4. 9 Η ζ ) , 2. 5 1 ( 1 Η, d d , J = 1 4. 2 , 9. 0 H z )
Μ S ： 5 4 8 (M + H) + 実施例 4 4 ： re卜 ( 6 7 R) 一 6 ——（ 5 — _クロ口— 2—メ トキ シベンジル） 一 4一 [ ( 4—クロ口フエ二ル）—スルホニル] 一 7 — メチルー 1， 4—ジァゼパン一 2 , 5—ジオン （化合物 4 4 )
N R (C D C 1 3) : 6 7. 9 3 ( 2 H, d , J = 8. 6 H z ) , 7. 4 6 ( 2 H, d , J = 8. 6 H z ) , 7. 1 7 ( 1 H, d d , J = 8. 7 , 2. 5 H z ) ， 7. 1 1 ( 1 H, d , J = 2.
5 H z ) , 6. 7 5 ( 1 H, d , J = 8. 7 H z ) , 5. 4 0 ( 1 H , b r ) , 4. 7 4 ( 1 H， d， J = 1 6. 9 H z ) , 4. 4 7 ( 1 H, d , J = 1 9. 6 H z ) , 3. 8 0 ( 3 H, s ) ,
3. 3 9 - 3. 2 9 ( 1 H, m) ， 3. 1 4 - 3. 0 1 ( 2 H, m ) , 2. 7 9 ( 1 H, d， J = 1 0. 1 H z ) , 1. 3 3 ( 3 H ， d , J = 6. 3 H z )
M S : 4 7 1 (M + H) +
実施例 4 5 : re^ ( 6 R， 7 S ) 一 6 — ( 5 —クロロー 2—メ トキ シベンジル） 一 4— [ ( 4一クロ口フエニル） スルホニル] 一 7 — メチルー 1 , 4—ジァゼパン— 2， 5 —ジオン （化合物 4 5)
N R (C D C 13) ： (5 7. 9 7 ( 2 H, d , J = 8. 7 H z ) ， 7. 5 2 ( 2 H, d， J = 8. 7 H z ) , 7. 1 8 ( 1 H, d d , J = 8. 7 , 2. 6 H z ) ， 7. 0 0 ( 1 H, d， J = 2.
6 H z ) , 6. 6 7 ( 1 H, d , J = 8. 7 H z ) , 5. 9 7 ( 1 H, b r d， J = 4. 0 H z ) , 5. 0 7 ( 1 H, d , J = 1 8. 0 H z ) ， 4. 3 1 ( 1 H, d， J = 1 8. 0 H z ) , 3.
7 8 ( 3 H, s ) ， 3. 6 0 - 3. 5 6 ( 1 H, m) ， 3. 4 2 - 3. 3 3 ( 1 H, m) , 3. 0 3 ( 1 H， d d， J = 1 4. 2 , 5. 4 H z ) , 2. 5 7 ( 1 H, d d , J = 1 4. 2 , 8. 8 H z ) , 0. 9 7 ( 3 H, d , J = 6. 6 H z )
M S : 4 7 1 (M + H) 1 実施例 4 6 ： 4一 [ ( 3 —ァミ ノ— 4—クロ口フエニル） スルホ二 ル] — 6— ( 5—フルオロー 2—メ トキシベンジル） — 1 , 4ージ ァゼパン一 2 , 5 —ジオン塩酸塩 （化合物 4 6 )
NMR (DM S O - d6) : 5 7. 8 3 ( 1 H, b r ) ， 7. 4 3 ( 1 H, d , J = 8. 3 H z ) , 7. 3 9 ( 1 H, d， J = 2. 2 H z ) , 7. 1 2 - 6. 9 1 ( 4 H, m) , 4. 8 5 ( 1 H, d， J = 1 7. 5 H z ) , 4. 4 7 ( 1 H, d , J = 1 7. 5 H z ) , 3. 8 8 - 3. 4 2 ( 1 H, m) ， 3. 7 4 ( 3 H, s ) , 3. 0 2 - 2. 9 7 ( 2 H, m) ， 2. 8 5 ( 1 H, d d , J = 1 4. 3 , 4. 7 H z ) ， 2. 5 8 - 2. 4 8 ( 1 H, m) M S ： 4 5 6 ( + H) +
実施例 4 7 ： 6 - ( 5—クロ口— 2—エトキシメ トキシベンジル） — 4— [ ( 4一クロ口フエニル） スルホニル] 一 1， 4—ジァゼパ ン— 2 , 5—ジオン （化合物 4 7 )
NMR (C D C 1 3) : 5 7. 9 7 ( 2 H, d , J = 8. 7 H z ) ， 7. 5 3 ( 2 H， d , J = 8. 7 H z ) , 7. 1 7 ( 1 H, d d , J = 8. 4 , 2. 6 H z ) , 7. 0 4 ( 1 H, d , J = 8. 4 H z ) , 7. 0 3 ( 1 H, d , J = 2. 6 H z ) , 5. 8 1 — 5. 7 3 ( 1 H , b r ) ， 5. 2 1 ( 2 H, d d， J = 1 1. 3 , 6. 9 H z ) , 5. 0 1 ( 1 H, d , J = 1 7. 6 H z ) , 4 . 3 8 ( 1 H, d , J = 1 7. 6 H z ) , 3. 6 6 ( 2 H, d d , J = 1 4. 1 , 6. 9 H z ) ， 3. 5 1 - 3. 4 2 ( 1 H, m) , 3. 3 2 - 3. 1 2 ( 3 H, m) ， 2. 5 5 ( 1 H, d d， J = 1 4. 2 , 9. 2 H z ) , 1. 2 1 ( 3 H, t， J = 7. 0 H z )
M S : 5 2 3 (M + N a ) +
実施例 4 8 ： 6 - ( 5 —クロロー 2—メ トキシベンジル） — _4— 丄 ( 4—クロロー 2—メ トキシフエ二ル） スルホニル] — 1 , 4ージ ァゼパン— 2， 5—ジオン （化合物 4 8 )
NMR (C D C 13) ： (5 8. 0 4 '( 1 H , d , J = 8. 5 H z ) , 7. 1 9 ( 1 H, d d， J = 8. 8 , 2. 6 H z ) , 7. 1 3
( 1 H, d d， J = 8. 5 , 2. 6 H z ) , 7. 0 0 - 6. 9 7 ( 2 H, m) , 6. 7 8 ( 1 H, d , J = 8. 8 H z ) , 5. 7 9
( 1 H, b r ) , 5. 1 4 ( 1 H, d , J = 1 8. 1 H z ) , 4. 4 0 ( 1 H , d , J = 1 8. 1 H z ) , 3. 8 7 ( 3 H , s ) , 3. 8 1 ( 3 H, s ) , 3. 5 0 - 3. 4 0 ( 1 H, m) ， 3. 2 5 - 3. 1 4 ( 2 H, m) ， 3. 1 0 ( 1 H, d d , J = 1 4. 2 , 4. 4 H z ) ， 2. 4 9 ( 1 H, d d , J = 1 4. 2 ,
9. 3 H z )
M S : 4 8 7 ( + H) +
実施例 4 9 ： 4一 [ ( 4一クロロー 2 —フルオロフェニル） スルホ ニル] ー 6 — （ 5—クロ口一 2 —メ トキシベンジル） 一 1， 4—ジ ァゼパン一 2 , 5—ジオン （化合物 4 9 )
NMR (C D C 13) : 5 8. 0 5 ( 1 H, t， J = 8. 2 H z ) , 7. 3 5 ( 1 H, d , J = 8. 2 H z ) , 7. 2 4 - 7. 1 7 ( 2 H, m) ， 6. 9 9 ( 1 H， d , J = 2. 5 H z ) , 6. 7 8
( 1 H, d， J = 8. 5 H z ) , 5. 9 1 ( 1 H， b r ) , 5. 0 9 ( 1 H, d， J = 1 8. 0 H z ) , 4. 4 1 ( 1 H， d， J = 1 8. 0 H z ) , 3. 8 1 ( 3 H, s ) , 3. 5 1 - 3. 4 2
( 1 H, m) ， 3. 3 4 - 3. 2 1 ( 2 H, m) ， 3. 0 8 ( 1 H , d d， J = 1 4. 2 , 4. 8 H z ) , 2. 5 1 ( 1 H, d d , J = 1 4. 2 , 9. 1 H z )
M S : 4 7 5 (M + H) +
実施 5 0 ： t e r t —ブチル 2—アミノー 4— {—[ 6 — （ 5—. クロ口一 2 —メ トキシベンジル） 一 3. 7—ジォキソー 1， 4ージ ァゼパン一 1 —ィル 1 スルホ二ル} ベンゾェート （化合物 5 0 ) N R (D S O - d6) : 5 7. 8 4 ( 1 H, b r ) , 7. 8 1
( 1 H, d , 8. 5 H z ) , 7. 4 1 ( 1 H, d , 1. 4 H z ) ， 7. 2 6 - 7. 2 3 ( 2 H, m) , 7. 0 3 ( 2 H, s ) ， 6 . 9 7 ( 1 H, d , 8. 4 H z ) , 6. 8 6 ( 1 H, d d， 8. 5， 1. 4 H z ) , 4. 8 8 ( 1 H, d , 1 7. 5 H z ) , 4. 4 8 ( 1 H, d , 1 7. 5 H z ) , 3. 7 5 ( 3 H, s ) ， 3. 7 3 - 3. 6 2 ( 1 H, m) , 3. 0 2 - 2. 9 8 ( 2 H, m) ,
2. 8 4 ( 1 H, d d , 1 4. 3， 4. 9 H z ) , 2. 5 6 - 2.
4 8 ( 1 H, m) , 1. 5 4 ( 9 H , s )
M S ： 4 8 2 (M - t B u ) +
実施例 5 1 ： t e r t —ブチル 5— { [ 6 - ( 5 —クロロー 2 — メ 卜キシベンジル) 一 3， 7 —ジォキソー 1 , 4一ジァゼパン一 1 —ィル] スルホ二ル} — 2—メ トキシフエ二ルカーバメー ト （化合 物 5 1 )
NMR (DM S O - d6) : 5 8. 3 2 - 8. 3 0 ( 2 H, m) ， 7. 8 1 ( 1 H, b r ) ， 7. 5 9 ( 1 H, d d , 8. 7 , 2. 3 H z ) , 7. 2 6 - 7. 2 1 ( 3 H, m) ， 6. 9 7 ( 1 H, d , 8. 9 H z ) ， 4. 8 5 ( 1 H, d， 1 7. 4 H z ) , 4.
5 0 ( 1 H, d , 1 7. 4 H z ) ， 3. 9 1 ( 3 H, s ) , 3. 7 5 ( 3 H, s ) , 3. 6 9 — 3. 6 0 ( 1 H, m) , 3. 0 1 - 2. 9 6 ( 2 H, m) , 2. 8 3 ( 1 H, d d , 1 4. 2 , 4 . 6 H z ) , 2. 5 5 - 2. 4 9 ( 1 H, m) ， 1. 4 8 ( 9 H, s )
M S : 5 1 2 (M - t B u ) +
実施例 5 2 : t e r t —ブチル 5— { [ 6 — （ 5—クロ口— 2 — メ トキシベンジル） — 3 , 7—ジォキソー 1， 4一ジァゼパン一 1 一ィル] スルホ二ル } 一 2—メチルフエ二ルカ—バメー ト （化合物 5 2 )
NMR (DM S O - d6) : 5 8. 8 3 ( 1 H, s ) ， 8. 0 1 ( 1 H, m) ， 7. 8 2 ( 1 H , b r ) ， 7. 5 1 ( 1 H, d d , 8. 0， 1. 8 H z ) , 7. 4 2 ( 1 H , d , 8. 0 H z ) ， 7. 2 7 - 7. 2 3 ( 2 H, m) ， 6. 9 7 ( 1 H, d， 9. 5 H z ) ， 4. 8 6 ( 1 H, d , 1 7. 5 H z ) , 4. 5 0 ( 1 H, d , 1 7. 5 H z ) ， 3. 7 4 ( 3 H, s ) ， 3. 6 9 — 3. 6 0
( 1 H， m) , 3. 0 3 - 2. 9 3 ( 2 H, m) ， 2. 8 3 ( 1 H， d d， 1 4. 3， 4. 6 H z ) ， 2. 5 5— 2. 4 8 ( 1 H, m) , 2. 2 9 ( 3 H, s ) , 1. 4 9 ( 9 H, s )
M S : 4 9 6 (M - t B u ) +
実施例 5 3 ： 3 — ( { 1 - [ ( 4—クロ口フエニル） スルホニル] 一 3， 7—ジォキソ _ 1， 4一ジァゼパン— 6—ィル } メチル） ベ ンゾニトリル （化合物 5 3 )
NMR (C D C 1 3) : 5 7. 9 5 ( 2 H, d , 8. 7 H z ) , 7 . 5 8 - 7. 5 1 ( 3 H, m) ， 7. 4 7— 7. 3 8 ( 3 H， m ) , 5. 7 9 ( 1 H, b r ) , 5. 0 1 ( 1 H, d , 1 7. 7 H z ) , 4. 4 1 ( 1 H, d， 1 7. 7 H z') , 3. 4 2 — 3 . 1 8 ( 4 H, m) , 2. 6 0 ( 1 H, d d , 1 4. 5， 7. 5 H z )
M S : 4 1 8 ( + H) +
実施例 5 4 : 4— C ( 4—クロ口フエニル） スルホニル 1 - 6 - 「 2—メ トキシー 5 — (トリフルォロメチル) ベンジル] 一 1 , 4一 ジァゼパン— 2ュ 5—ジオン （化合物 5 4 )
NMR ( C D C 13) ： 5 7. 9 7 ( 2 H, d , J = 8. 7 H z ) 7. 5 2 ( 3 H, d , J = 8. 7 H z ) , 7. 3 1 ( 1 H, s ) , 9 2 ( 1 H, d , J = 8. 6 H z ) , 5. 7 0 -5. 6 4 ( 1 H, ) , 5. 0 2 ( 1 H, d， J = 1 7. 7 H z ) , 4. 3 9 ( 1 H, J = 1 7. 7 H z ) , 3. 8 8 ( 3 H , s ) ， 3. 4 8 -3. 4 0 H, m) , 3. 2 6 -3. 1 5 ( 3 H, m) , 2. 6 1 ( 1 H, d d = 1 4. 2 , 8. 9 H z )
M S : 4 9 1 ( + H) +
実施例 5 5 ： N - ( 2—クロロー 5— { [ 6— ( 5 —クロ口一 メ 卜キシベンジル） 3 7 __ジォキソ 4一 ンー 1 一ィル] スルホ二ル} フエニル） ェチルゥレア （化合物 5
5 )
N R (C D C l g) ： (5 8. 5 9 ( 1 H, d , J = 2. 1 H z ) ， 7. 6 6 ( 1 H, d d， J = 8. 5 , 2. 1 H z ) ， 7. 4 9
( 1 H， d , J = 8. 5 H z ) , 7. 1 7 ( 1 H, d d， J = 8. 8 , 2. 5 H z ) , 7. 0 0 ( 1 H , d， J = 2. 5 H z ) ,
6. 8 5 ( 1 H, s ) , 6. 7 6 ( 1 H, d , J = 8. 8 H z ) ， 5. 9 9 ( 1 H, b r ) ， 5. 0 6 - 4. 9 9 ( 2 H, m) ， 4. 4 4 ( 1 H， d , J = 1 7. 9 H z ) , 3. 8 0 ( 3 H, s ) , 3. 5 4 - 3. 4 5 ( 1 H, m) , 3. 3 8 - 3. 1 8 ( 4 H ， m) ， 3. 1 0 ( 1 H, d d， J = 4. 1 , 4. 7 H z ) ,
2. 4 7 ( 1 H, d d， J = 1 4. 1 , 9. 0 H z ) , 1. 2 1
( 3 H, t , J = 7. 2 H z )
M S ： 5 4 3 (M + H) +
実施例 5 6 : 4— [ ( 4—クロ口ベンジル）—スルホニル "1 一 6— (
5 一クロロー 2 —メ トキシベンジル） _一 4一—ジァゼパン— 2 ,.
5 —ジオン （化合物 5 6 )
NMR ( C D C 13) ： 5 7. 2 8 -7. 1 3 ( 6 Η, m) ， 6. 8 3 ( 1 H, d , J = 8. 7 H z ) ， 5. 8 2 - 5. 7 6 ( 1 H, b r ) , 4 . 8 0 ( 1 H， d, J = 1 4. 0 H z ) , 4. 7 0 ( 1 H, d , J = 1 4. 0 H z ) , 4. 3 8 ( 1 H, d , J = 1 8. 0 H z ) , 3. 8 4 ( 3 H, s ) , 3. 6 9 ( 1 H, d , J = 1 8. 0 H z ) , 3. 4 0 - 3. 2 9 ( 3 H, m) , 3. 2 6 -3. 1 6 ( 1 H, m) , 2. 6 2 ( 1 H, d d , J = 1 3. 9， 7. 6 H z )
M S : 4 7 1 (M + H) +
実施例 5 7 : 4— C ( 4一クロ口フエニル） スルホニル] 一 6 _ ( 5—ヒ ドロキシー 2—メ トキシベンジル） 一 1， 4—ジァゼパン一 2， 5—ジオン （化合物 5 7 )
N R ( C D C 1 3) ： (5 7. 9 7 ( 2 H, d , J = 8. 6 H z ) , 7. 5 2 ( 2 H, d , J = 8. 6 H z ) , 6. 7 3 ( 1 H, d , J - 8. 7 H z ) , 6. 6 9 ( 1 H, d d, J = 8. 7 , 2. 8 H z ) , 6
. 5 8 ( 1 H, d , J = 2. 8 H z ) , 5. 6 3 - 5. 5 8 ( 1 H, b r ) , 4. 9 7 ( 1 H, d , J = 1 7. 7 H z ) , 4. 5 9 ( 1 H, s ) , 4. 4 1 ( 1 H, d , J = 1 7. 7 H z ) , 3. 7 6 ( 3 H, s ) ， 3. 4 9 -3. 4 0 ( 1 H, m) , 3. 2 8 - 3. 2 0 ( 1 H, m)
, 3. 1 7 -3. 0 6 ( 2 H, m) , 2. 5 3 ( 1 H, d d, J = 1 4. 0 , 8. 9 H z )
M S : 4 3 9 (M + H) +
実施例 5 8 ： 6 - ( 5—クロロー 2 —メ トキシベンジル） 一 4一 {
[ 4 - ( 1 H—ピラゾ一ルー 3 —ィル) フエニル] スルホ二ル } - 1， 4一ジァゼパン一 2， 5—ジオン塩酸塩 （化合物 5 8 )
NMR (D S O - d6) ： (5 8. 0 6 ( 2 H, d , J = 8. 5 H z ) , 7. 9 3 ( 2 H, d， J = 8. 5 H z ) , 7. 8 5 - 7. 8 1 ( 2 H, m， J = 2. 1 H z ) , 7. 2 7 - 7. 2 1 ( 2 H, m) , 6. 9 6 ( 1 H, d， J = 9. 5 H z ) , 6. 8 9 ( 1 H , d , J = 2. 3 H z ) , 4. 9 0 ( 1 H, d , J = 1 7. 5 H z ) ， 4. 5 7 ( 1 H, d , J = 1 7. 5 H z ) , 3. 7 4 ( 3 H, s ) ， 3. 7 2 - 3. 6 4 ( 1 H, m) ， 3. 6 2 - 3. 5 8
( 1 H, m) , 3. 0 4 - 2. 9 4 ( 2 H, m) ， 2. 8 3 ( 1 H , d d， J = 1 4. 3 , 4. 8 H z )
M S : 4 8 9 (M + H) +
実施例 5 9 ： 4 - [ ( 4一クロ口フエニル） スルホニル] 一 6— C 2 - (メ トキシメ トキシ） _ 5—メチルベンジル] 一 1， 4—ジァ ゼパン一 2， 5—ジオン （化合物 5 9 )
NMR ( C D C 1 3) ： (5 7. 9 7 ( 2 H, d , J = 8. 8 H z ) , 7. 5 2 ( 2 H, d , J = 8. 8 H z ) , 7. 0 1 ( 1 H, d d , J = 8. 3， 1. 8 H z ) , 6. 9 5 ( 1 H, d, J = 8. 3 H z ) ， 6. 8 5 ( 1 H, d , J = 1. 8 H z ) , 5. 8 0 - 5. 7 4 ( 1 H, b r ) , 5. 1 6 ( 1 H, d , J = 6. 6 H z ) , 5. 1 4 ( 1 H, d , J = 6. 6 H z ) , 4. 9 9 ( 1 H， d, J = 1 7. 6 H z ) , 4. 4 0 ( 1 H, d， J = 1 7. 6 H z ) ,. 3. 5 5 -3. 4 0 ( 1 H, m) ， 3. 4 3 ( 3 H, s ) , 3. 3 0 -3. 2 1 ( 1 H, m) , 3. 1 9 -3 . 1 0 ( 2 H, m) , 2. 5 7 ( 1 H, d d , J = 1 4. 1 , 9. 5 H z ) , 2. 2 4 ( 3 H, s )
M S : 4 8 9 (M + N a ) +
実施例 6 0 : ( 3 S , 6 R ) - 6 - ( 5 —クロロー 2 —メ トキシべ ンジル） 一 4— [ ( 4—クロ口フエニル） スルホニル] — 3 —メチ ルー 1， 4—ジァゼパン一 2， 5 —ジオン （化合物 6 0 )
NM R ( C D C 1 3) ： «5 8. 0 2 ( 2 H, d , J = 8. 7 H z ) , 7. 5 2 ( 2 H, d , J = 8. 7 H z ) ， 7. 2 0 ( 1 H, d d , J = 8. 8， 2. 6 H z ) ， 7. 0 8 ( 1 H, d , J = 2. 6 H z ) , 6. , 7 9 ( 1 H, d , J = 8. 8 H z ) , 5. 9 5 - 5. 8 7 ( 1 H, b r ) , 5. 1 2 ( 1 H, Q, J = 7.4 H z ) , 3. 8 1 ( 3 H, s ) , 3. 3 6-3. 2 1 ( 4 H, m) , 2. 8 0 ( 1 H, d d， J = 1 3. 2 , 8. 7 H z ) , 1. 5 9 ( 3 H, d , J = 7. 3 H z )
MS : 4 7 1 (M + H) +
実施例 6 1 ： ( 3 R， 6 S ) - 6 - ( 5—クロロー 2—メ トキシべ ンジル） 一 4一 [ (4一クロ口フエニル） スルホニル] 一 3—メチ ルー 1， 4一ジァゼパン一 2 , 5—ジオン （化合物 6 1 )
NMR (CD C 13) : 5 8. 0 2 ( 2 H, d， J = 8. 7 H z ) , 7. 5 2 ( 2 H, d, J = 8. 7 H z ) , 7. 2 0 ( 1 H， d d , J = 8. 7 , 2. 4 H z ) , 7. 0 8 ( 1 H, d , J = 2. 4 H z ) , 6. 7 9 ( 1 H, d , J = 8. 7 H z ) , 5. 9 1 ( 1 H， b r ) , 5. 1 2 ( 1 H, Q, J = 7. 4 H z ) , 3. 8 1 ( 3 H , s ) ， 3. 3 5 - 3. 2 0 (4 H, m) ， 2. 8 0 ( 1 H, d d , J = 1 3. 1 , 8. 6 H z ) ， 1. 5 9 ( 3 H, d ， J = 7. 4 H z )
MS : 4 7 1 (M + H) +
融点 ： 7 8— 8 0 °C
実施例 6 2 : t e r t—ブチル 2— （4— { [6— （ 5—クロ口 — 2—メ トキシベンジル） 一 3， 7—ジォキソー 1 , 4ージァゼパ ンー 1 一ィル] スルホ二ル } フエニル） ェチルカーバメー ト （化合 物 6 2 )
NMR (DMS O- d6) ： (5 7. 8 5 - 7. 8 2 ( 3 H, m) ， 7. 4 5 ( 2 H, d， 8. 2 H z ) ， 7. 2 6 - 7. 2 3 ( 2 H, m) ， 6. 9 7 ( 1 H, d， 8. 3 H z ) , 6. 9 4 - 6. 9 2 ( 1 H , m) , 4. 8 6 ( 1 H , d， 1 7. 5 H z ) , 4. 5 3 ( 1 H, d， 1 7. 5 H z ) ， 3. 7 4 ( 3 H, s ) ， 3. 7 0— 3. 6 0 ( 1 H, m) , 3. 2 2 - 3. 1 6 ( 2 H, m) , 2. 9 9 - 2. 9 5 ( 2 H, m) , 2. 8 5 - 2. 7 8 ( 3 H, m) , 2. 5 4 - 2. 4 7 ( 1 H, m) , 1. 3 5 ( 9 H, s )
M S : 4 6 6 (M— B o c "
実施例 6 3 ： ( 3 R， 6 R ) — 6— （ 5—クロ口— 2—メ トキシべ ンジル） 一 4— [ ( 4一クロ口フエニル） スルホニル] 一 3 —メチ ルー 1， 4一ジァゼパン— 2 , 5—ジオン （化合物 6 3 )
NMR (C D C 13) : δ 7. 9 9 ( 2 Η, d , J = 8. 6 Η ζ ) , 7. 5 3 ( 2 Η, d , J = 8. 6 Η ζ ) , 7. 2 0 ( 1 Η, d d， J = 8. 8 , 2. 6 Η ζ ) , 6. 9 9 ( 1 Η , d , J = 2. 6 Η ζ ) , 6. 7 8 ( 1 Η, d , J = 8. 8 Η ζ ) , 5. 9 0 ( 1 Η, d , J = 6. 3 Η ζ ) , 5. 4 9 ( 1 Η, Q, J = 7. 4 H z ) , 3. 7 8 ( 3 Η, s ) , 3. 4 0 — 3. 3 3 ( 1 Η， m ) , 3. 2 9 ( 1 Η, d , J = 1 1. 7 Η ζ ) , 3. 2 2 ( 1 Η ， d d， J = 1 4. 2 , 3. 7 H z ) , 3. 0 6 ( 1 Η , d d ,
J = 1 1. 7 , 6. 9 H z ) ， 2. 3 8 ( 1 Η, d d , J = 1 4 . 2 , 9. 4 H z ) ， 1. 6 5 ( 3 H， d， J = 7. 4 H z ) M S : 4 7 1 (M + H) +
実施例 6 4 ： 6 — ( 5 —クロ口— 2—メ トキシベンジル） — 4— [ ( 4—クロ口フエニル） スルホニル] 一 4， 8 —ジァザスピロ [ 2 . 6 ] ノナン一 5， 9—ジオン （化合物 6 4 )
N R (C D C 1 3) : 5 8. 0 2 ( 2 H, d， J = 8. 7 H z ) ， 7. 5 2 ( 2 H, d , J = 8. 7 H z ) , 7. 2 0 ( 1 H, d d , J = 8. 8， 2. 5 H z ) ， 7. 0 4 ( 1 H, d， J = 2. 5 H z ) , 6. 7 8 ( 1 H, d , J = 8. 8 H z ) , 5. 6 4 ( 1 H, b r ) , 4. 0 9— 4. 0 0 ( 1 H， m) , 3. 8 0 ( 3 H， s ) , 3. 2 5 - 3. 2 0 ( 2 H, m) ， 3. 1 5 ( 1 H， d d , J = 1 4. 2 , 4. 7 H z ) , 2. 4 3— 2. 3 2 ( 2 H， m) ， 1. 6 6 - 1. 5 5 ( 1 H, m) ， 1. 4 2 - 1. 3 5 ( 1 H, m) ， 1. 1 5 - 1. 0 9 ( 1 H, m )
M S : 4 8 3 (M + H) +
実施例 6 5 ： 4 - C ( 6 —クロロー 3—ピリジル） スルホニル] 一 6 - ( 5—フルオロー 2—メ トキシベンジル） — 1， 4—ジァゼパ ンー 2， 5—ジオン （化合物 6 5 )
NMR (C D C 13) ： (5 8. 9 4 ( 1 H, d , J = 2. 4 H z ) ， 8. 2 9 ( 1 H, d d , J = 8. 7 , 2. 4 H z ) , 7. 5 1
( 1 H, d , J = 8. 7 H z ) , 6. 9 2 ( 1 H, d t , J = 8. 9 , 3. 1 H z ) ， 6. 8 1 - 6. 7 5 ( 2 H, m) ， 5. 8 3 ( 1 H , b r ) ， 4. 9 7 ( 1 H, d , J = 1 7. 6 H z ) ,
4. 4 2 ( 1 H , d , J = 1 7. 6 H z ) , 3. 7 9 ( 3 H , s ) , 3. 5 5— 3. 4 5 ( 1 H， m) , 3. 2 7 ( 1 H, d t , J = 1 3. 3 , 4. 3 H z ) , 3. 1 9 ( 1 H， d d , J = 1 3. 3 , 1. 5 H z ) ， 3. 1 0 ( 1 H, d d， J = 1 4. 0 , 5. 1 H z ) , 2. 5 7 ( 1 H, d d， J = 1 4. 0 , 8. 7 H z ) M S : 4 4 2 (M + H) +
実施例 6 6 ： 4 - [ ( 5 —クロロー 2 —チェニル） スルホニル] 一 6 — （ 5—フルオロー 2 —メ トキシベンジル） 一 1， 4ージァゼパ ン— 2 , 5 —ジオン （化合物 6 6 )
NMR ( C D C 1 3) ： (5 7. 6 9 ( 1 H, d , J = 4. 1 H z ) , 6. 9 8 - 6. 8 7 ( 2 Η, m) , 6. 8 6 - 6. 7 2 ( 2 Η, m) , 5. 8 0 - 5. 7 3 ( 1 Η, b r ) ， 4. 9 1 ( 1 Η, d , J = 1 7. 7 Η ζ ) , 4. 3 7 ( 1 Η, d , J = 1 7. 7 H z ) , 3. 8 0 ( 3 Η, s ) ， 3. 5 1 -3. 4 0 ( 1 Η, m) , 3. 2 8 -3. 1 9 ( 2 Η, m) , 3. 1 9 ( 1 Η, d d , J = 1 4. 0 , 5. 0 H z ) , 2. 6 3 ( 1 Η， d d , J = 1 4. 1 , 8. 8 Η ζ ) M S ： 4 4 7 (M + H) +
実施例 6 7 ： 6 - ( 4一クロロー 5—フルオロー 2—メ トキシベン ジル） — 4— [ ( 4一クロ口フエニル） スルホニル] — 1， 4—ジ ァゼパン一 2 , 5 —ジオン （化合物 6 7 )
N R ( C D C 13) ： (5 7. 9 6 ( 2 H, d , J = 8. 7 H z ) , 7. 5 3 ( 2 H, d， J = 8. 7 H z ) , 6. 8 9 ( 1 H, d , J = 9. 0 H z ) , 6. 5 0 ( 1 H, d , J = 6. 1 H z ) , 5. 7 1 -5. 6 4 ( 1 H, b r ) , 5. 0 1 ( 1 H, d , J = 1 7. 7 H z ) , 4 . 3 9 ( 1 H, d , J = 1 7. 7 H z ) , 3. 8 0 ( 3 H, s ) , 3. 4 8 - 3. 3 8 ( 1 H, m) , 3. 2 7 - 3. 0 3 ( 3 H, m) , 2. 5 7 ( 1 H, d d, J = 1 4. 1 , 8. 8 H z )
M S ： 4 7 5 (M + H) +
融点 ： 8 0 — 9 0 °C
実施例 6 8 ： 4一 [ ( 5 —クロロー 4—フルオロー 2—メ トキシフ ェニル） スルホニル] ー 6 — （ 5—クロロー 2 —メ トキシベンジル ) 一 1， 4 _ジァゼパン一 2， 5—ジオン （化合物 6 8 )
NMR ( C D C 13) ： (5 8. 2 0 ( 1 H, d , J = 8. 0 H z ) , 7. 2 1 ( 1 Η, d d， J = 8. 7 , 2. 6 Η ζ ) , 7. 0 2 ( 1 Η, d , J = 2. 6 Η ζ ) , 6. 8 0 ( 1 Η, d , J = 1 0. 1 Η ζ ) , 6. 8 0 ( 1 Η, d , J = 8. 8 H z ) , 5. 7 6 -5. 7 0 ( 1 Η, b r ) , 5. 1 2 ( 1 Η, d , J = 1 7. 9 Η ζ ) , 4. 4 2 ( 1 Η, d , J = 1 7. 9 H z ) , 3. 8 7 ( 3 Η, s ) , 3. 8 3 ( 3 Η, s ) , 3. 5 0 - 3. 4 0 ( 1 Η, m) , 3. 2 8 - 3. 0 9 ( 3 Η, m) , 2. 5 2 ( 1 Η, d d , J = 1 4. 2 , 9. 3 Η ζ )
M S ： 5 0 5 (M + H) +
実施例 6 9 ： 6 — ( 5—クロロー 2—メ トキシベンジル） — 4— C ( 2， 5—ジメ トキシフエ二ル） スルホニル] — 1 , 4ージァゼパ ンー 2， 5—ジオン （化合物 6 9 )
NMR ( C D C 13) ： 5 7. 6 2 ( 1 H, d , J = 3. 1 H z ) , 7. 1 9 ( 1 Η, d d， J = 8. 8 ,. 2. 7 Η ζ ) , 7. 1 4 ( 1 Η, d d , J = 9. 1 , 3. 1 H z ) , 6. 9 9 ( 1 Η, d， J = 2. 7 Η ζ ) ， 6. 9 3 ( 1 Η, d , J = 9. 1 H z ) , 6. 7 9 ( 1 Η, d ,
J = 8. 8 H z ) , 5. 7 2 - 5. 6 8 ( 1 Η, b r ) ， 5. 1 8 ( 1 Η, d , J = 1 8. 1 H z ) , 4. 4 2 ( 1 H, d , J = 1 8. 1 H z ) ， 3. 8 6 ( 3 H, s ) ， 3. 8 3 ( 3 H, s ) , 3. 8 2 ( 3 H, s ) , 3. 5 1 - 3. 4 0. ( 1 H, m) , 3. 2 2 -3. 1 7 ( 2 H, m) ， 3. 1 2 ( 1 H, d d , J = 1 4. 2 , 4. 4 H z ) , 2. 5 0
( 1 H, d d , J = 1 4. 2 , 9. 5 H z )
M S : 4 8 3 (M + H) +
実施例 7 0 ： 6 - ( 5 —クロ口 _ 2 —メ トキシベンジル） — 4— [ ( 2—メ トキシー 5—メチルフエニル） スルホニル] 一 1 , 4—ジ ァゼパン— 2， 5—ジオン （化合物 7 0 )
NMR ( C D C 13) ： (5 7. 9 3 ( 1 H, d , J = 2. 0 H z ) , 3. 3 9 ( 1 Η, d d, J = 8. 5 , 2. 0 H z ) , 7. 1 9 ( 1 H, d d， J = 8. 7 , 2. 6 H z ) , 6. 9 8 ( 1 H, d， J = 2. 6 H z ) , 6. 8 9 ( 1 H, d , J = 8. 5 H z ) , 6. 7 9 ( 1 H, d , J = 8. 7 H z ) , 5. 7 8 -5. 7 1 ( 1 H, b r ) ， 5. 1 9 ( 1 H, d , J = 1 8. 1 H z ) , 4. 4 1 ( 1 H, d , J = 1 8. 1 H z ) , 3. 8 4 ( 3 H, s ) , 3. 8 2 ( 3 H, s ) , 3. 5 2 -3. 3 9 ( 1 H, m) , 3. 2 0 - 3. 0 7 ( 3 H, m) , 2. 4 9 ( 1 H, d d， J = 1 4. 2 , 9. 4 H z ) , 2. 3 8 ( 3 H, s )
M S : 4 6 7 (M + H) +
実施例 7 1 ： 6 — ( 5 —クロロー 2—メ トキシベンジル） — 4— {
—メ トキシー 5— (ト リ フルォロメチル） フエ二ル]—スルホ二 ル} — 1， 4一ジァゼパン一 2 , 5—ジオン （化合物 7 1 )
NM ( C D C 13) ： (5 8. 4 1 ( 1 H, d , J = 2. 0 H z ) , 7. 8 6 ( 1 H, d d , J = 8. 7 , 2. 0 H z ) ， 7. 2 0 ( 1 H, d d , J = 8. 8 , 2. 7 H z ) , 7. 1 0 ( 1 H, d , J = 8. 8 H z ) , 6. 9 9 ( 1 H, d , J = 2. 7 H z ) , 6. 7 9 ( 1 H, d , J =. 8. 7 H z ) , 5. 7 8 -5. 7 1 ( 1 H， b r ) ', 5. 1 6 ( 1 H, d, J = 1 8. 0 H z ) ， 4. 4 4 ( 1 H, d , J = 1 8. O H z ) , 3. 9 5 ( 3 H, s ) , 3. 8 3 ( 3 H, s ) , 3. 5 0 -3. 4 0 ( 1 H, m) , 3. 2 8 - 3. 0 8 ( 3 H, m) , 2. 5 2 ( 1 H, d d, J = 1 4. 2 , 9. 4 H z )
M S. : 5 2 1 ( M + H ) +
実施例 7 2 ： 6 — （ 5—フルォロ一 2 —メ トキシベンジル） 一 4一
{ [4— (トリフルォロメチル) フエニル] スルホ二ル} - 1 , 4 —ジァゼパン— 2， 5—'ジオン （化合物 7 2 )
N R ( C E) C 1 3) ： (5 8. 1 6 ( 2 H, d , J = 8. 3 H z ) , 7. 8 2 ( 2 H, d , J = 8. 3 H z ) , 6； 9 2 ( 1 H, d t， J =
8. 8 , 3. 1 H z ) , 6. 8 0 - 6. 7 5 ( 2 H, m) , 5. 6 6 ( 1 H, b r ) , 5. 0 2 ( 1 H, d , J = 1 7. 6 H z ) , 4. 4 3 ( 1 H, d , J = 1 7. 6 H z ) , 3. 7 9 ( 3 H, s ) , 3. 5 3 -3 . 4 5 ( 1 H, m) , 3. 2 6 ( 1 H, d t , J = 1 3. 3 , 4. 3 H z ) , 3. 1 8 ( 1 H, d d， J = 1 3. 3 , 1. 6 H z ) , 3. 1 1
( 1 H, d d, J = 1 4. 0 , 4. 9 H z ) , 2. 5 7 ( 1 H, d d，
J = 1 4. 0 , 8. 7 H z )
M S : 4 7 5 (M + H) +
実施例 7 3 ： 6 — ( 5—フルオロー 2 —メ トキシベンジル） — 4— [ ( 4一メチルフエニル） スルホニル] — 1 4〜ジァゼパン一 2
5 —ジオン （化合物 7 3 ) NMR (CD C 13) ： 5 7. 9 1 ( 2 H, d , J = 8. 3 H z ) , 7. 3 4 ( 2 H, d， J = 8. 3 H z ) , 6. 9 6 -6. 8 8 ( 1 H, m ) ， 6. 7 9 -6. 7 4 ( 2 H, m) , 5. 7 1 -5. 6 5 ( 1 H, b r ) , 5. 0 4 ( 1 H, d , J = 1 7. 6 H z ) , 4. 3 9 ( 1 H, d , J =.1 7. 6 H z ) , 3. 7 9 ( 3 H, s ) , 3. 5 2 -3.44 ( 1 H, in) , 3. 2 8-3. 1 0 ( 3 H, m). , 2. 5 3 ( 1 H， d d , J = 1 4. 0, 9. 0 H z ) , 2.4 5 ( 3 H, s )
MS : 4 2 1 (M + H) +
実施例 74 ： 4一 C (4ーァミ ノ フエニル） スルホニル] — 6— ( 5—フルオロー 2—メ トキシベンジル） 一 1 , 4一ジァゼパン一 2 ， 5—ジオン （化合物 7 4 )
NMR ( C D C 13) ： 5 7. 8 0 ( 2 H, d , J = 8. 7 H z ) , 6. 9 6 -6. 8 7 ( 1 H, m) ， 6. 8 3 - 6. 7 2 ( 2 H, m) , 6. 6 8 ( 2 H, d , J = 8. 7 H z ) ， 5. 7 3-5. 6 9 ( 1 H, b r ) , 5. 0 2 ( 1 H, d , J = 1 7. 7 H z ) , 4. 3 7 ( 1 H, d , J = 1.7. 7 H z ) ， 4. 2 6 ( 2 H, s )', 3. 7 9 ( 3 H, s ) , 3. 5 0 - 3. 3 7 ( 1 H, m) , 3. 2 0 - 3. 0 7 ( 3 H, m) , 2 . 5 4 ( 1 H, d d , J = 1 4. 1 , 9. 1 H z )
MS ： 42 2 (M + H) +
実施例 7 5 ： 4一 [ (4一ブロモフエニル） スルホニル] — 6— ( 5—フルオロー 2—メ トキシベンジル） — 1， 4一ジァゼパン一 2 ， 5—ジオン （化合物 7 5 )
NMR ( C D C 13) ： (5 7. 8 9 ( 2 H, d , J = 8. 6 H z ) , 7. 6 9 ( 2 H, d， J = 8. 6 H z ) , 6. 9 8- 6. 8 8 ( 1 H, m ) , 6. 8 2 - 6. 7 6 ( 2 H, m) , 5. 8 1-5. 7 6 ( 1 H, b r ) , 5. 0 0 ( 1 H, d， 1 7. 8 H z ) ， 4.4 1 ( 1 H, d , J = 1 7. 8 H z ) , 3. 7 9 ( 3 H, s ) , 3. 54-3. 3 9 ( 1 H, m) , 3. 3 0 - 3. 0 5 ( 3 H， m) 2. 5 5 ( 1 H, d d , J
= 1 4. 1 , 8. 9 H z )
M S ： 4 8 5 ( + H) +
実施例 7 6 ： 6 - ( 5—フルオロー 2 メ トキシベンジル） _ 4
Figure imgf000205_0001
2， .5 —ジオン （化合物 7 6')
NMR ( C D C 13) ： (5 8. 0 6 ( 2 H, d d , J = 8. 8 , 4. 9 H z ) , 7. 2 2 ( 2 H, t , J = 8. 8 H z ) , 6. 9 7 -6. 8 9
( 1 H, m) , 6. 8 0 - 6. 7 3 ( 2 H, m) , 5. 7 8 - 5. 7 2 ( 1 H, b r ) , 5. 0 1 ( 1 H, d, J = 1 7. 8 H z ) , 4. 4 1 ( 1 H. , d , J = 1 7. 8 H z ) , 3. 8 0 ( 3 H , s ) , 3. 5 3 -3 . 4 3 ( 1 H, m) , 3. 2 9 -3. 2 3 ( 1 H, m) , 3. 2 0 -3. 1 0 ( 2 H, m) , 2. 5 6 ( 1 H, d d， J = 1 4. 0 , 8. 8 H z ) M S : 4 2 5 ( M + H ) +
実施例 7 7 ： 6 - ( 5—フルォロ一 2—メ トキシベンジル） 一 4— [ ( 4ーメ トキシフエ二ル) スルホニル] 、― 1， 4—ジァゼパン一 2 , 5 —ジオン （化合物 7 7 )
NMR (C D C 13) ： δ 7. 9 7 ( 2 Η, d , J = 9. 0 H z ) , 7. 0 0 ( 2 H, d, J = 9. 0 H z ) , 6. 9 4 - 6. 8 6 ( 1 H, m ) , 6. 8 0 - 6. 7 2 ( 2 H, m) , 5. 7 5 - 5. 7 0 ( 1 H, b r ) ， 5. 0 3 ( 1 H, d , J = 1 7. 8 H z ) ， 4. 3 9 ( 1 H, d ,
J = 1 7. 8 H z ) , 3. 8 9 ( 3 H, s ) , 3. 7 9 ( 3 H, s ) , 3. 5 2 -3. 4 0 ( 1 H, m) , 3. 2 6 -3 1 7 ( 1 H, m) , 3 . 1 7 -3. 0 8 ( 2 H, m) , 2. 5 4 ( 1 H, d d , J = 1 4. 1 , 8. 9 H z )
S ： 4 3 7 (M + H) +
実施例 7 8 ： 3 - _{ [ 6— _( 5 —_フルオロー 2—メ トキシベンジル ) — 3ュ 7 —ジォキソー 1ュ 4一ジァゼパンー 1 一ィル] スルホ二 ル } プロパン酸メチル （化合物 7 8 )
NMR ( C D C 1 3) ： (5 6. 9 9 -6. 8 7 ( 2 H, in) , 6. 8 4- 6. 7 9 ( 1 H, m) , 5. 8 0 - 5. 7 4 ( 1 Η, b r ) , 4. 7 8 ( 1 H, d, J = 1 7 , 7 H z ) , 4. 3 1 ( 1 H, d , J = 1 7. 7 H z) , 3. 9 1 ( 2 H, t , J = 7. 3 H z ) , 3. 8 4 ( 3. H , s ) , 3. 7 3 ( 3 H , s ) ， 3. 5 9 -3. 4 8 ( 1 H, in) , 3. 4 2 -3. 1 9 ( 3 H, m) , 3. 8 4 ( 2 H, d t , J = 7. 3 , 1. 8 H z ) , 2. 6 7 ( 1 H, d d , J = 1 4. 1 , 8. 7 H z )
M S : 4 1 7 (M + H) +
実施例 7 9 ： 6 ^ ( 2—クロ口ベンジル） 一 4一 C ( 4—クロ口フ ェニル） スルホニル] 一 1， 4一ジァゼパン一 2， 5—ジオン （化 合物 7 9 )
NMR (C D C 13) ： (5 7. 9 6 ( 2 H, d , J = 8. 7 H z ) ， 7. 5 2 ( 2 H, d , J = 8. 7 H z ) , 7. 3 6 ( 1 H, d d , J = 5. 8 , 2. 4 H z ) ， 7. 2 5 - 7. 1 6 ( 3 H, m) ， 5. 9 7 ( 1 H, b r ) , 4. 9 9 ( 1 H, d , J = 1 7. 7 H z ) , 4. 4 1 ( 1 H, d， J = 1 7. 7 H z ) , 3. 5 7 - 3. 8 ( 1 H, m) , 3. 3 4— 3. 1 8 ( 3 H， m) , 2. 7 2 ( 1 H, d d， J = 1 4. 2 , 8. 2 H z )
M S : 4 2 7 (M + H) +
実施例 8 0 ： 4一 [ ( 4一クロ口フエニル） スルホニル 1 一 6 — (
3 5—ジクロ口ベンジル） 丄ージ―ァゼ：パンー 2 5—ジオ ン （化合物 8 0 )
NMR (C D C 13) : 5 7. 9 5 ( 2 H, d ' J = 8. 7 H z )
, 7. 5 2 ( 2 H, d , J = 8. 7 H z ) , 7. 2 5 ( 1 H, d
， J = 1. 7 H z ) , 7. 0 2 ( 2 H, d， J = 1. 7 H z ) , 5. 8 1 ( 1 H, b r ) , 5. 0 2 ( 1 H, d， J = 1 7. 8 H z ) , 4. 4 2 ( 1 H, d , J = 1 7. 8 H z ) , 3. 3 8— 3. 1 3 ( 4 H, m) , 2. 5 ( 1 H, d d , J = 1 4. 4 , 7. 8 H z )
M S ： 4 6 1 (M + H) +
実施例 8 1 ： 4 - [ ( 4一クロ口フエニル） スルホニル] 一 6 — ( 2 , 5 —ジメ トキシベンジル） 一 1 , 4一ジァゼパン一 2 , 5—ジ オン （化合物 8 1 )
NM R ( C D C 13) ： δ 7. 9 7 ( 2 Η, d, J = 8. 7 H z ) , 7. 5 2 ( 2 H, d , J = 8. 7 H z ) ， 6. 7 8 -6. 7 1 ( 2 H, m
) , 6. 6 2 ( 1 H , d , J = 2. 7 H ζ ) ， 5. 6 1 - •5. 5 7 ( 1
H, b r ) , 4. 9 9 ( 1 H， d, J = 1 7. 6 H z ) ， 4. 4 1 (
1 H, d , J = 1 7. 6 H z ) , 3. 7 6 ( 3 H, s ) , 3. 7 4 (
3 H, s ) , 3. 5 0 -3. 4 0 ( 1 H, m) , 3. 2 8 - •3. 1 9 ( 1
H, m) , 3. 1 6 -3. 0 7 ( 2 H, m) ， 2 · 5 5 ( 1 H, d d， J
= 1 4. 1， 9. 3 H z )
M S : 4 5 3 (M + H) +
実施例 8 2 ： 6 - ( 1 , 3—ベンゾジ キソ - -ルー 5 - -ィルメチル
) 一 4一 [ ( 4一クロ口フエニル） スルホニル ]—ー 1 ,— 4一—ジァゼ ンー 2 ,_ 5—ジオン (化合物 8 2 )
NM R ( C D C 13) ： (5 7. 9 7 ( 2 H, d , J = 8. 7 H z ) , 7. 5 2 ( 2 H, d , J = 8. 7 H z ) , 6. 7 3 ( 1 H, d， J = 7. 8 H z ) , 6. 6 0 ( 1 H, d, J = 1. 4 H z ) , 6. 5 6 ( 1 H, d d， J = 7. 8 , 1. 4 H z ) , 5. 9 5 ( 2 H, s ) ， 5. 7 0 -5. 6 3 ( 1 H, b r ) ， 4. 9 9 ( 1 H, d , J = 1 7. 5 H z ) , 4. 4 3 ( 1 H, d , J = 1 7. 5 H z ) , 3. 3 3 -3. 1 9 ( 2 H, m) , 3. 1 8 -3. 0 8 ( 2 H, m) , 2. 8 ( 1 H, d d, J = 1 4. 4, 8. 5 H z )
M S : 4 3 7 (M + H) +
実施例 8 3 ： 4— [ ( 4一クロ口フエニル） スルホ二ル] — 6— ( 2 _フルオロー 5 —メ トキシベンジル） 一 1 , 4—ジァゼパン一 2 ， 5 —ジオン （化合物 8 3 )
NM.R ( C D C 13) ： (5 7. 9 7 ( 2 H, d , J = 8. 7 H z .) , 7. 5 2 ( 2 H, d , J = 8. 7 H z ) , 6. 9 5 ( 1 H, t , J = 9. 2 H z ) , 6. 7 8 -6. 7 0 ( l H, m) , 6. 6 8 -6. 6 1 ( 1 H, m) , 5. 8 1 -5. 7 6 ( 1 H, b r ) ， 4. 9 9 ( 1 H, d , J = 1 7. 6 H z ) , 4. 4 2 ( 1 H, d , J = 1 7. 6 H z ) , 3.
7 6 ( 3 H, s ) , 3. 5 0 -3. 3 3 ( 1 H, m) , 3. 3 2 -3. 1 1 ( 3 H, m) , 2. 6 3 ( 1 H, d d , J = 1 4. 4, 8. 9 H z ) M S : 4 4 1 (M + H) +
実施例 8 4 ： 6— （ 5—.クロ口— 2—メ トキシベンジル） 一 N— ( 4一クロ口フエニル） 一 3， 7 —ジォキソー 1， 4一ジァゼパン一 1 一力ルポキサミ ド （化合物 8 4 ) ..
NMR (DM S O - d6) ： 5 1 1. 0 8 ( 1 H, s ) , 7. 7 5 ( 1 H, d , J = 3. 5 Η ζ ) , 7. 5 7 ( 2 Η, d , J = 8.
8 Η ζ ) , 7. 3 9 ( 2 Η, d , J = 8. 8 Η ζ ) , 7. 3 6 ( 1 Η, d , J = 2. 5 Η ζ ) , 7. 2 7 ( 1 Η, d d , J = 8. 8， 2. 5 H z ) ， 7. 0 1 ( 1 H, d , J = 8. 8 H z ) , 4 . 7 8 ( 1 H, d， J = 1 7. 3 H z ) , 4. 6 3 ( 1 H, d ,
J = 1 7. 3 H z ) , 4. 0 0 — 3. 9 0 ( 1 H， m) , 3. 8 0 ( 3 H， s ) ， 3. 2 3 ( 1 H, t , J = 1 2. 9 H z ) , 3. 0 8 - 2. 9 9 ( 2 H, m) ， 2. 6 7 ( 1 H, d d , J = 1 . , 9. 0 H z )
M S : 4 3 6 (M + H) + 実施例 8 5 ： 6— （ 5—クロロー 2 —メ トキシベンジル） 一 3 7 ージォキソー N— [_( 1 R) — 1 一フエ二ルェチル]—— 1 , 4ージ ァゼパン一 一力ルポキサミ ド （化合物 8 5 )
NMR ( C D C 1 3) : 5 9. 4 3 ( 1 H, b r d 7. 0 H z ) , 7. 3 9 - 7, 3 0 ( 4 Η, m 7. 2 9 5 ( 1 Η m) , 7. 2 4 - 7. 2 0 ( 1 H, m) , 7 1 H, d , J = 2. 3 H z ) , 6. 8 1 ( 0. 5 H , d , 8 H z ) , 6. 8 0 ( 0. 5 H, d , J = 8. 8 H z ( 0. 5 H, b r ) , 5. 7 3 ( 0. 5 H, b r ) , 5. 4 1 ( 0. 5 H , d , J = 1 7. 4 H z ) , 5. 3 8 ( 0. 5 H, d , J = 1 7 . 4 H .z ) , 5. 1 0 - 4. 9 9 ( 1 H, m) 4. 1 2 ( 0. 5 H , d , J = 1 7. 4 H z ) , 4. 0 8 ( 0. 5 H, d , J = 1 7 . 4 H z ) , 3. 8 3 ( 1. 5.H , s ) , 3. 8 2 ( 1. 5 H , s ) , 3. 7 3 - 3. 6 2 ( 1 H, m) , 3. 3 5— 3. 2 8 ( 2 H , m) , 3. 0 8 ( 1 H , d d , J = 1 4. 0 , 5 , 1 H z ) , 2. 6 4 - 2. 5 6 ( 1 H, m) , 1. 5 5 ( 1. 5 H , d , J
= 7. 0 H z ) , 1. 5 4 ( 1. 5 H, d , J = 7. 0 H z ) M S : 4 3 0 (M + H) †
実施例 8 6 ： 6 - ( 5 —クロロー 2 —メ トキシベンジル） 一— 3 7 ージォキソー N— [ ( 1 S ) — 1 一フエニルェチル] 一 4ージ ァゼパン一 1 一力ルポキサミ ド （化合物 8 6 )
NM R ( C D C 13) ： 5 9. 4 4 ( 1 H, b r d J = 6 7 H z ) , 7. 3 7 -7. 1 7 ( 6 Η, m) , 7. 1 2 ( 1 Η, d , J = 2. 3 H z ) , 6. 8 1 ( 1 Η, d d , J = 8. 7 , 2. 3 Η ζ ) , 5. 8 0 ( 1 Η, b r d, J = 1 5. 3 H z ) , 5. 2' ( 0. 5 H, d , J = 1 7. 4 H z ) , 5. 3 9 ( 0. 5 H, d J = 1 7. 4 H z ) , 5. 1 0 -4. 9 8 ( 1 H, m) , 4, 1 3 ( 0. 5 H, d, J = 1 7. 4 H z ) , 4. 0 8 ( 0. 5 H, d , J = 1 7. 4 H z ) ， 3. 8 4 ( 1. 5 H, s ) , 3. 8 3 ( 1. 5 H, s ) , 3. 7 2 - 3. 6 2 ( 1 H, m ) , 3. 3 3 -3. 2 5 ( 2 H, m) , 3. 1 9 ( 1 H, d d， J = 1 4. 0 , 5. 2 H z ) , 2. 6 3 -2. 5 3 ( 1 H, m) , 1. 6 0 -1. 4 8 ( 3 H, m) .
M S.: 4 3 0 (M + H) +
実施例 8 7 ： 6— （ 5—クロロー 2—メ トキシベンジル） 一 N— (
5 クロロー 2—ピリジル） 一 3 , 7ージォキソ 4一ジァゼ パン一 1 一力ルポキサミ ド _ (化合物 8 7 )
NMR (DM S O - dfi) ： δ 1 6 4 ( 1 H, s ) , 8. 3 7
( l.H, d , J = 2. 3 H z ) , 8. 0 1 ( 1 H, d , J = 8. 9 H z ) , 7. 9 5 ( 1 Η, d d , J = 8. 9 , 2. 3 Η ζ ) , 7. 7 5 ( 1 Η, d , J = 3. 4 Η ζ ) , 7. 3 5 ( 1 Η, ' d ,
Η ζ ) , 7. 2 ( 1 Η, d d， J : 8. 8， 2. 6 H . 0, 0 ( 1 Η, J = 8. 8 H z ) 4. 8 1 ( 1 H
J = 1 7. 3 Η ζ 4. 6 3 ( 1 H, d , J = 1 7. 3 4. 0 2 - 3. 9 ( 1 H, m) , 3 7 9 ( 3 H, s
2 4 ( 1 Η , t J = 1 2. 5 H z ) 3. 0 7 - 2. 9 m) , 2. 6 ( 1 H, d d， J = 1 4. 0 , 8. 6
3 7 (Μ + Η) +
Figure imgf000210_0001
チルー 3，— 7—ジォキソ一 N— _[ ( 1 R ) フエ二ルェチル]
4一ジァゼパン一 1 一力ルポキサミ ド （化合物 8 8 )
N R (DM S O - d6) . 3 9 ( 0. 5 H, d , 6. 8 Η ζ ) , 9. 3 7 ( 0. 5 H, 6. 4 Η ζ ) , 7. 3 5 - 7. 2 9 ( 5 H, m) ， 7. 2 8 2 4 ( 2 Η, m) , 7. 0 0 - 6. 9 7 ( 1 H, m) , 4. 9 1 - 4. 8 4 ( 2 H, m) , 4. 5 8 ( 0. 5 H, d， 1 7. 1 H z ) ， 4. 5 5 ( 0. 5 H, d , 1 7. 1 H z ) , 4. 0 2 - 3. 9 8 ( 1 H, m) , 3. 7 8 ( 3 H ， s ) , 3. 1 7 - 3. 0 9 ( 1 H, m) , 2. 9 8 ( 1 H , d d , 1 5. 0 , 5..1 H z ) , 2. 7 2 ( 1. 5 H, s ) , 2. 6 8 (.1. 5 H , s ) , 2. 6 7 - 2. 5 8 ( 2 H, m) , 1.. 4 2 ( 3 H, d , 7. 0 H z )
M S ： 4 4 4 (M + H) +
実施例 8 9 ： N—ベンジルー 6 一 ( 5—クロロー 2—メ トキシベン ジル） 一 N, 4—ジメチルー 3， 7 —ジォキソー 1 , 4—ジァゼパ ンー 1.一力ルポキサミ ド （化合物 8 9 )
N R (DM S O - d6) ： 6 7. 4 0 - 7. 2 0 ( 7 H, m) ， 6. 9 8 ( 1 H, d , 8. 9 + Η ζ ) , 4. 8 1 - 4. 1 2 ( 3 Η, m) , 4. 0 1 - 3. 8 5 ( 1 Η, m) , 3. 8 4 - 3. 6 5 ( 1 H， m) , 3. 7 8 ( 3 H, s ) , 3. 4 5— 3. 1 0 ( 4 H， m) ， .3. 0 5 - 2. 8 8 ( 1 H , m) ， 、 2. 8 4— 2. 5 5 ( 5 H， m)
M S ： 4 4 4 (M + H) +
参考例 1 3 4 ： 4一 [ ( 3 —アミノー 4一クロ口フエニル） スルホ ニル] — 6— （ 5—クロロー 2 —メ トキシベンジル） 一 1 , 4—ジ ァゼパン一 2， 5—ジオン （化合物 S 1 3 4 )
化合物 2 2 ( 7 5 3 m g ) のテトラヒ ドロフラン （ 2 5 m l ) 溶 液に 5 %プラチナカーボン （硫黄被毒化触媒） （ 1 5 O m g) を加 え、 水素雰囲気下、 室温で 1 5時間攪拌した。 次に触媒をろ別し、 ろ液を濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へ キサン 酢酸ェチル = 2ノ 3〜 1 / 2 ) で精製し、 標題化合物 （ 5 5 9 m g ) を得た。 実施例 9 0 4一 「 （ 3—アミノー 4一クロ口フエニル） スルホ _二 ル] 一 6— （ 5 —クロ口一 2—メ トキシベンジル） 一 1 , 4—ジァ ゼパン一 2， 5 ージオン塩酸塩 （化合物 9 0 )
化合物 S 1 3 4 ( 4 3 8 m g ). のクロ口ホルム （ 5 m l ) 溶液に 室温にて 4 M塩化水.素 / 1 , 4一ジォキサン溶液 （ 0. 9 6 m l ) を加え、 析出した固体をろ取し、 標題化合物 （ 2 5 9 m g) を得た
NMR (DM S O - d6) ： <5 7. 8 5 - 7. 8 0 ( 1 H, b r ) , 7 . 4 4 ( 1 H, d , J = 8. 3 H z ) ， 7. 4 0 ( 1 H, d , 1 = 2. 3 H z ) , 7. 2 8 -7. 2 3 ( 2 H, m) , 7. 0 0 -6. 9 4 ( 2 H, m) , .4. 8 6 ( 1 H， d， J = 1 7. 5 H z ) , 4. 4 7 ( 1 H, d, J = 1 7. 5 H z ) ， 3. 7 6 ( 3 H, s ) , 3. 7 2 -3. 6 5
( 1 H, m) , 3. 0 2 -2. 9.8 ( 2 H, b r ) , 2. 8 5 ( 1 H, d d， J = 1 4. 2 , 4. 2 H z ) , 2. 5 5 - 2. 4 5 ( 1 H, m) M S : 4 7 2 (M + H) +
融点 ： 1 2 0 — 1 2 2 °C 、
参考例 1 3 5 ： { C ( 2 E) - 2 - { C ( t e r t —ブトキシカル ポニル） ァミ ノ ] メチル } 一 3— ( 5—クロロー 2—メ トキシフエ ニル） — 2—プロべニル] アミ ノ } 酢酸ェチル （化合物 S 1 3 5 ) 化合物 S 2 3 ( 1 2 3 g ) の塩化メチレン （ 4 0 0 m l ) 溶液に 氷冷下でダリ シンメチルエステル塩酸塩 （ 5 1 g) ， 1 —ヒ ドロキ シベンゾト リアゾール （ 4 9 g ) , ト リェチルァミン （ 5 3 m l ) ， 1 — ( 3—ジメチルァミノプロピル） — 3 —ェチルカルポジイミ ド塩酸塩 （ 7 6 g) を加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応溶液を蒸 留水で希釈した後、 析出物をろ別し、 ろ液を酢酸ェチルで抽出した 。 有機層を飽和硫酸水素カ リ ウム水溶液、 蒸留水、 飽和炭酸水素ナ ト リウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナト リウムで 乾燥後、 濃縮した。 残渣をへキサンノ酢酸ェチルで再結晶し、 標題 化合物 （ 1 3 1. 5 g ) を得た。
参考例 1 3 6 : { [ ( 2 E ) — 2— （アミノメチル） — 3— （ 5— クロロー 2 —メ トキシフエ二ル） 一 2—プロぺニル Ί アミノ } 酢酸 ェチル塩酸塩 （化合物 S 1 3 6 )
化合物 S 1 3 5 ( 1 3 1. 5 g ) と 4 M塩化水素 Z酢酸ェチル溶 液 （ 3 5 0 m l ) の混合溶液を室温で 2 0分間攪拌した。 反応液を ジェチルエーテルで希釈した後、 析出物をろ取し、 標題化合物 （ 1 0 9. 3 g ) を得た。
参考例 1 3 7 ： [ ( ( 2 E ) — 3 — （ 5 —クロロー 2—メ トキシフ ェニル） 一 2— { C ( 2 , 4 , 6— トリメ トキシベンジル） ァミノ ] メチル } 一 2—プロぺニル） ァミノ ] 酢酸ェチル塩酸塩 （化合物 S 1 3 7 )
化合物 S 1 3 6 ( 5 5 , 8 g ) のテトラヒ ドロフラン （ 8 0 0 m 1 ) 溶液に 2， 4 , 6 — トリメ トキシベンズアルデヒ ド （ 3 0. 5 g ) を加え、 ¾温で 2 0分間攪拌した。 次に反応溶液に水素化トリ ァセトキシホウ素ナトリウム （ 5 0 g) を加え、 室温で 1時間攪拌 した。 反応溶液に蒸留水を加え、 減圧下テトラヒ ドロフランを留去 した。 残った水層を水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とし、 酢 酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナト リウムで乾燥後、 減圧下一部留去した。 残った溶液に 4 M塩化水素 /酢酸ェチル溶液を加え、 氷冷下で 3 0分攪拌した。 析出物をろ取 し、 標題化合物 （ 7 5. 7 g ) を得た。
NMR (D S O - d 6 ) ： <5 9. 1 2 ( 1 H, b r ) , 8 . 5 8 ( 1 H, b r ) ， 7. 5 9 ( 1 H, s ) , 7. 4 8 ( 1 H, d , J = 8. 9 H z ) , 7. 3 2 ( 1 H, s ) ， 7. 1 3 ( 1 H, d , J 8. 9 H z ) , 6. 2 3 ( 2 H, s ) , 4. 1 3 ( 2 H, q , J = 7. 1 H z ) ， 3. 9 6 ( 2 H, d， J = 5. 7 H z ) , 3. 8 4 - 3. 7 0 ( 1 6 H, m) ， 1. 2 1 ( 3 H, t , J = 7. 1 H z )
参考例 1 3 8 ： C ( ( 2 E ) - 3 - ( 5—クロロー 2—メ トキシフ ェニル） - 2 - { C ( 2 , 4 , 6— トリメ トキシベンジル） ァミノ ] メチル } 一 2 —プロべニル） ァミノ ] 酢酸塩酸塩 （化合物 S 1 3 8 )
化合物 S 1 3 7 ( 1 4 8 : 5 g ) のメタノール （ 3 0 0 m l ) 溶 液に 2 N水酸化ナトリウム水溶液 （ 3 0 0 m l ) を加え、 室温で 2 時間.攪拌した。 反応溶液を 6 M塩酸 （ 1 0 0 m l ) で中和し、 減圧 下メタノールを留去した。 残った溶液に結晶核を加え、 氷冷下で 3 0分間攪拌した。 析出物をろ.取し、 標題化合物の粗生成物 （ 1 4 3 . 1 g ) を得た。 - 参考例 1 3 9 : ( 6 E ) - 6 - ( 5 —クロロー 2—メ トキシベンジ リデン） 一 1 一 （ 2 , 4， 6 — トリメ トキシベンジル） 一 1， 4一 ジァゼパン一 2， 5—ジオン （化合物 S 1 3 9 )
化合物 S 1 3 8 ( 5 3 g ) と 1 ーヒ ドロキシベンゾトリアゾール ( 1 4 g ) の N， N—ジメチルホルムアミ ド （ 1 0 0 0 m l ) 溶液 を 1 一 ( 3 一ジメチルアミノプロピル) 一 3 —ェチルカルポジイミ ド塩酸塩 （ 2 4 g) と トリエチルァミン （ 1 7 m l ) の N, N - ジメチルホルムアミ ド （ 5 0 0 m l ) 溶液に 2時間かけて滴下した 。 滴下後不溶物をろ別し、 ろ液を濃縮した。 残渣に酢酸ェチルと 1 N塩酸を加え、 3 0分間攪拌した。 不溶物をろ取し、 蒸留水， 酢酸 ェチルで洗浄した。 得られた固体に酢酸ェチル， 1 N水酸化ナトリ ゥム水溶液を加え、 3 0分間攪拌した。 不溶物をろ取し、 蒸留水， 酢酸ェチルで洗浄した。 得られた固体にテトラヒ ドロフラン/ /メタ ノ ール = 1 / 1 の混合溶媒を加え、 加熱還流下 3 0分間攪拌した。 室温まで放冷後、 混合溶液をセライ トろ過し、 ろ液を濃縮した。 残 渣を酢酸ェチルで再結晶し、 標題化合物 （ 2 2. 1 g ) を得た。 N R ( C D C 1 3 ) ： (3 7 . 6 ( 1 H, s ) ， 7 . 2 9 - 7 . 1 9 ( 1 H, χη) , 6 . 7 6 — 6 . 6 9 ( 2 H， m ) , 6 . 0 5 ( 1 Η , b r ) ， 5 . 7 5 ( 2 Η, s ) , . 4. 5 2 ( 2 Η, s ) , 4 . 2 3 ( 2 Η, s ) , 4. 0 5 ( 2 Η, d , J = 6 . 1 Η ζ ) , 3 . 8 0 - 3 . 7 4 ( 6 Η , m) ， 3 . 5 2 ( 6 Η, s )
参考例 1 4 0 ： 6 — （ 5 —クロロー 2 —メ トキシベンジル） — 1 一 ( 2.， . 4 , 6 — ト リメ トキシベンジル） 一 1 ， 4 一ジァゼパン一 2 ， 5 —ジオン （化合物 S 1 4 0 A) 及び （ 6 S ) - 6 - ( 5 —クロ ロー 2 —メ トキシベンジル） 一 1 一 （ 2 , 4， 6 — 卜リメ 卜キシべ ンジル） 一 1 ， 4 ージァゼパン— 2， 5 —ジオン （化合物 S 1 4 0 B ) 及び （ 6 R ) — 6 — （ 5 —クロロー 2 —メ トキシベンジル） 一 1 一 （ 2， 4 , 6 — ト リ メ トキシベンジル） ー 1 ， 4 一ジァゼパン 一 2， 5 —ジオン （化合物 S 1 4 0 C )
化合物 S 1 3 9 ( 1 6. 3 g ) のテトラヒ ドロフラン （ 6 0 0 m 1 ) 溶液に 2 %プラチナカーボン （硫黄被毒化触媒） （ 7. 3 g ) を加え、 水素雰囲気下室温で 6 0時間攪拌レた。 次に触媒をろ別し 、 ろ液を濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （ クロ口ホルム 酢酸ェチル メタノ ール = 7 Z 1 / 0 . 5 ) で精製 し、 標題化合物 （化合物 S 1 4 0 A) ( 1 3. l g ) を得た。
化合物 S 1 4 0 Aを C H I R A L C E L O D — H (ダイセル化 学工業） （移動相 ： ァセ トニ ト リル/ト リ フルォロ酢酸 = 1 0 0 Z 0 . 1 ) を用いて分離し、 化合物 S 1 4 0 Bおよび化合物 S 1 4 0 Cを得た。 ' (化合物 S 1 4 0 A)
NMR ( C D C 1 3 ) • δ 7 . 1 4 ( 1 H j d d J ： -二
8. 7 , 2 • 5 H z ) 6 . 8 8 ( 1 H d J = 2
. 5 H z ) 6 • 6 9 ( 1 Η d J = 8 ' 7 H z )
5. 9 8 ( 2 H j s ) 5. 9 4 ( 1 H b r ) 4.
8 (.1 H, d J = 1 3. 7 Η ζ ) 4 • 3 0 一 4 . 2
0 ( 2 H, m ) j 3 • 8 3 ( 3 Η s ) 3 • 7 8 ― 3.
6 9 ( 4 H m ) 3 - 6 3 ( 6 Η S ) 3 • 3 8 ( 1
H, d d J 1 5 • 4 1 2 • 2 H z ) 3 • 1 1
( 1 H, d d J 1 3. 0 , 3 . 2 H z ) 2 . 9
4 ( 1. H , d d j J = 1 5 • 4 4. 9 H z ) j 2.
5 ( 1 H d d j J 1 3 • 0 1 0 • 7 H z )
(化合物 S 1 4 0 B )
NMR ( C D C 1 3 ) δ 7 . 1 4 ( 1 H j d d j J =
8. 7 , 2 ' 5 H z ) 6 . 8 8 ( 1 H d J = 2
. 5 H z ) 6 • 6 9 ( 1 Η d J 8 • 7 H z )
5. 9 8 ( 2 H s ) 5. 9 4 ( 1 H, b r ) 4.
8 ( 1 H d s J = 1 3. 7 Η ζ ) 4 • 3 0 ― 4 . 2
0 ( 2 H, m ) 3 - 8 3 ( 3 Η s ) 3 • 7 8 ― 3.
6 9 ( 4 H m ) 3 6 3 ( 6 Η j S ) , 3 ' 3 8 ( 1
H d d J = 1 5 . 4 1 2 ' 2 H z ) 3 • 1 1
( 1 H d d J == 1 3. 0 3 . 2 H z ) j 2 . 9
4 ( 1 H, d d J = 1 5 • 4 4. 9 H Z ) ϊ 2.
5 ( 1 H, d d J = 1 3 0 j 1 0 • 7 H z )
(化合物 S 1 4 0 C )
NMR ( C D C 1 3 ) ； δ 7 . 1 4 ( 1 H j d d J =
8. 7 , 2 5 H z ) 6 . 8 8 ( 1 H s d J ： ： 2 . 5 H z ) ， 6. 6 9 ( 1 H， d , J = 8. 7 H ζ ) ，
5. 9 8 ( 2 H, s ) ， 5. 9 4 ( 1 H, b r ) 4.
8 ( 1 H, d , J = 1 3. 7 Η z ) ， 4. 3 0 ― 4. 2
0 ( 2 H, m) ， 3 . 8 3 ( 3 Η, s ) , 3. 7 8 一 3.
6 9 ( 4 H, m) ,， 3. 6 3 ( 6 Η ？ s ) , 3. 3 8 ( 1
H, d d , J 1 5 . 4 , 1 2. 2 H z )· ， 3 , 1 1
( 1 H， d d， J = 1 3. 0， 3 . 2 H z ) , 2. 9
4 ( 1 H, d d , J 1 5. 4 4. 9 H z ) 2.
5 ( 1 H, d d , J = 1 3. 0 1 0. 7 H z ) 参考例 1 4 1 A ： 2 一クロロフェニル 6 — ( 5—クロ口 -一 2 —メ トキシベンジル） 一 3 7 一ジォキソー 4一 ( 2」 4 , 6 卜 リ メ トキシベンジル） 一 1 4一ジァゼパン一 1 一力ルポキシレ一 卜 （ 化合物 S 1 4 1 A )
化合物 S 1 4 0 A ( 4, 0 7 g ) のテトラヒ ドロフラン （ 2 0 0 m l ) 溶液に一 7 8 °Cで n—プチルリチウムの 1. 5 9 Mへキサン 溶液 （ 6 m l ) を加え、 そのままの温度で、 2 0分間攪拌した。 続い て反応溶液に— 7 8 °Cでク ロ口炭酸 2 —クロ口フエニル （ 1. 4 m
1 ) を加え、 そのままの温度で 2 0分間攪拌した。 反応溶液を飽和 硫酸水素カ リ ウム水溶液、 蒸留水で希釈し、 酢酸ェチルで抽出した 。 有機層を飽和食塩水， 蒸留水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリ ウム で乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー
(へキサン Z酢酸ェチル Zメタノール = 1ノ 2 / 0〜 3 / 3 / 1 ) で精製し、 標題化合物 （ 4. 2 1 g ) を得た。
N R ( C D C 1 3 ) ： δ 7. 4 4— 7. 4 0 ( 1 H， m) , 7. 3 3 - 7. 1 2 ( 4 H, m) ， 6. 9 3 ( 1 H , d , J = 2. 6 H z ) , 6. 7 3 ( 1 H , d , J = 8
. 8 H z ) , · 6. 0 5 ( 2 H, s ) ， 5. 0 6 ( 1 H, d , J = 1 7. 6 H z ) , 4. 8 3 ( 1 H , d， J = 1 3. 7 H z ) , 4. 4 4 ( 1 H, d , J = 1 7 . 6 H z ) , 4. 3 4 ( 1 H, ■ d , J = 1 3. 7 H z ) , 3. 8 3 ( 3 H, s ) ， 3. 7 7 ( 3 H, s ) ， 3. 7 ( 6 H， s ) , 3.. 5 7 - 3. 4 5 ( 1 H, m) , 3. 2 9 - 3, 1 4 ( 2 H, m) , 3. 0 7 ( 1 H, d d , J =
1 4. 1 , ' 3. 8 H z ) ， 2. 3 8 ( 1 H, d d , J = 1 4. 1， 9. 8 H z ) '
参考例 1 4 1 B : ( 6 S ) 一 2 —クロ口フエニル 6 — （ 5 —クロ ロー 2 —メ トキシベンジル） 一 3， 7 —ジォキソ一 4一 （ 2 , 4 , 6 一 卜リメ トキシベンジル） 一 1 ,— 4 一ジァゼパン一 1 —カルポキ シレー ト （化合物 S 1 4 _1 B )
参考例 1 4 1 Aの原料である化合物 S 1 4 0 Aの代わりに化合物
S 1 4 0 Bを用いて参考例 1 4 1 Aと同様の操作を行い標題化合物 を得た。
NM R .( C D c 1 3 ) ： δ 7 . 4 4 ― 7 ·· 4 0 ( 1 H ？ m) ,
7 . 3 3 一 7 • 1 2 ( 4 Η, m) 6 . 9 3 ( 1 H , d ,
J = 2 • 6 H z ) , 6 . 7 3 ( 1 H ， d， J = 8
. 8 H z ) ， 6 . 0 5 ( 2 H , s ) 5. 0 6 ( 1 Η， d
， J = 1 7 . 6 H z ) , 4. 8 3 ( 1 H, d J =
1 3. 7 H z ) , 4. 4 4 ( 1 H d ， J = 1 7. 6
H z ) , 4 • 3 4 ( 1 H, d , J = 1 3. 7 H ζ ) ，
3. 8 3 ( 3 H ， s ) , 3 . 7 7 ( 3 H ， s ) 3. 7 (
6 H, s ) 3. 5 7 - 3 . 4 5 ( 1 H , m) 3. 2 9
— 3. 1 4 ( 2 H , m) , 3. 0 7 ( 1 H, d d J =
1 4. 1 3 . 8 H z ) , 2. 3 8 ( 1 H， d d ， J
= 1 4. 1 9. 8 H z ) 参考例 1 4 1 C :— ( 6 R) — 2—クロ口フエニル 6 - ( 5—ク m 口一 2 —メ トキシベンジル） 一 3， 7—ジォキソー 4— ( 2， 4， 6 — トリメ トキシベンジル） 一 1， 4一ジァゼパン— 1 一力ルポキ シレー ト （化合物 S 1 4 1 C)
参考例 1 4 1 Aの.原料である化合物 s 1 4 0 Aの代わりに化合物
S 1 4 0 Cを用いて参考例 1 4 1 Αと同様の操作を行い標題化合物 を得た。
NMR ( C D C 1 3 ) ： δ 7.' 4 4 ― 7 . 4 0 ( 1 H ， m) ,
7. 3 3 ― 7 • 1 2 ( 4 H, m) ， 6. 9 3 ( 1 H d，
J = 2 • 6 Η z ) ， 6. 7 3 ( 1 H, d , J - 8
. 8 H z ) 6 • 0 5 ( 2 H, s ) 5 ' 0 6 ( 1 H , d
， J = 1 7 • 6 H z ) , 4 • 8 3 ( 1 H ， d J =
1 3. 7 H z ) 4. 4 4 ( 1 H ， d， J 1 7. 6
H z ) , 4 • 3 4 ( l.H， d， J = 1 :■; . 7 H z ) ，
3. 8 3 ( 3 H s ) ， 3. 7 7 ( 3 H, s ) ， 3 . 7 (
6 H, . s ) 3 . 5 7 - 3. 4 5 ( 1 H， m) , 3 . 2 9 一 3. 1 4 ( 2 Η m) , 3. 0 7 ( 1 H d d J =
1 4. 1 3 • 8 H z ) , 2 • 3 8 ( 1 H ， d d J
= 1 4. 1 9 . 8 H z )
参考例 1 4 2 A • 3 - [ ( 1 R) - 1 ― ( { [ ( 6 R ) ― 6 一 ( 5 一クロロー 2 —メ トキシベンジル） 一 3， 7 —ジォキソー 4一 ( 2 , 4 , 6 — トリメ トキシベンジル） — 1 , 4一ジァゼパン一 1 ーィ ル] カルボ二ル} ァミノ） プロピル] 安息香酸 t e r t —ブチル （ 化合物 S 1 4 2 A) 及び 3— [ ( 1 R) 一 1 一 ( { 「 （ 6 S ) — 6 一 （ 5—クロ口一 2—メ トキシベンジル） 一 3， 7—ジォキソ一 4 一 （ 2， 4， 6 — 卜リメ トキシベンジル） ー 1， 4—ジァゼパン一 1 一ィル] カルボ二ル } ァミノ） プロピル] 安息香酸 t e r t —ブ チル （化合物 S 1 4 2 B )
化合物 S 1 4 1 A ( 3 g ) の N, N—ジメチルホルムアミ ド （ 6 m l ) 溶液に氷冷下で 4ージメチルァミ ノ ピリジンを加え、 そのま まの温度で 3 0分間攪拌した。 続いて反応溶液に化合物 S 8 3 ( 2 g ) と トリェチルァ.ミ ン （ 1. 6 m l ) を加え、 氷冷下で 1 4時間 攪拌した。 反応溶液を酢酸ェチルで希釈した後、 蒸留水， 飽和硫酸 水素カ リウム水溶液， 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナ ト リウ ムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ ― (へキサンノ酢酸ェチル = 2ノ 3.〜 ： L Z 2 ) で精製し、 標題化合 物 （化合物 S 1 4 2 A) ( 1. 2 1 g ) 、 標題化合物 （化合物 S 1 4 2 B) ( 1. 3.4 g ) を得た。
(化合物 S 1 4 2 A)
NM R ( C D C 1 3 ) ： . δ 9 • 4 9 ( 1 H d J =
7. 3 H z ) 7. 8 9 ( 1 H s ) ， 7 - 8 5 ( 1 H, d， J = 7 . 6 H z ) ， 7 • 4 3 ( 1 H, d ， J =
7. 6 H z ) 7 . 3 5 ( 1 H t , J = 7. 6 H z
) ， 7 • 1 6 ( 1 H ， d d , j = 8 • 8 2. 6 H z
) ， 6 • 8 9 ( 1 H d , J = 2. 6 H z ) 6. 7
3 ( 1 H d J 8 · 8 H z ) ， 6 0 6 ( 2 H, s ) ， 5 • 2 8 ( 1 H, d , J = 1 7 • 4 H z ) ， 4
. 8 2 ( 1 H ， q , J = 7 • 3 H z ) 4 ' 7 6 ( 1 H
, d， J = 1 3. 8 H z ) 4. 3 1 ( 1 H j d，
J = 1 3 8 H z ) ， 4. 1 9 ( 1 H, d J = 1
7. 4 H z ) ， 3. 8 2 ( 3 H, s ) ， 3 • 7 6 ( 3 H, s ) ， 3 • 6 9 ( 6 H, s ) f 3. 5 7 ― 3 • 4 3 ( 1 H, m) , 3 - 1 ( 1 H， d d J = 1 4 0 4. 4
H z ) , 3 0 5 一 2. 9 6 ( 2 H , m) 2 3 7 ( 1 H , d d， J = 1 4. 0 , 9. 6 H z ) , 1 • 9 0 - 1
. 7 8 ( 2 H, m) , 1 . 5 7 ( 9 H, s ) ， 0 . 8 9 (
3 H， t , J = 7. 3 H z )
(化合物 S 1 4 2 B)
N M R (C D C 1.3 ) ： (3 9. 4 8 ( 1 H, d， J -
7. .5 H z ) , 7. 9 2 - 7. 8 8 ( 2 H, m ) ， 7 , 4 3
( 1 H， d ,' J = 7 . 7 H z ) , 7 . 3 6 ( 1 H， t
, J = Ί . 7 H z ) , 7. 1 8 ( 1 H , d d J =
8. 7， 2. 6 H z ) ， 6. 9 2 ( 1 H, d , J
2. 6 H z ) , 6. 7 5 ( 1 H , d , J = 8 • 7 11 z J
， 5.. 9 9 ( 2 H , s ) ， 5. 2 9 ( 1 H, d J J =
1 7. 4 H z ) ， 4. 8 5 ( 1 H， q , J = 7. 5 H z ) , 4. 7 6 ( 1 H, d， J = 1 3. 8 H z ) , 4
. 2 5 7 ( 1 H， d , - J = 1 3. 8 H z ) , 4 . 2 5 2
( 1 H, d , J = 1 7. 4 H z ) , 3 . 8 1 ( 3 H, s ) ， . 3. 7 7 ( 3 H, s ) ， . 3. 、6 0 — 3. 4 8 ( 1 H, m) , 3. 5 4 ( 6 H, s ) , 3. 1 ( 1 H, d d，
J = 1 3. 8 , 4. 8 H z ) , 3. 0 0 - 2. 9 4 ( 2 H
， m) ， 2. 4 ( 1 H, d d , J = 1 3. 8 ， 9.
2 H z ) , 1. 9 4 - 1 . 7 6 ( 2 H , m) ， 1 • 6 ( 9 H
， s ) , 0. 9 ( 3 H, t , J = 7 . 5 H z ) 参考例 1 4 2 B ： 3 - [ ( 1 R) - 1 一 （ { [ ( 6 R) 一 6 - ( 5 一クロロー 2 —メ トキシベンジル） — 3 , 7 —ジォキソ 4 - ( 2
， 4， 6— 卜リメ トキシベンジル） — 1， 4 —ジァゼパン一 1 ーィ ル] 力ルポ二ル} ァミノ） プロピル] 安息香酸 t e r t ブチル （ 化合物 S 1 4 2 A)
化合物 S 1 4 2 B ( 4 0 0 m g ) の N, N—ジメチル ルムアミ ド （ 3 m l ) 溶液に 1 , 8 —ジァザビシクロ [ 5. 4. 0 ] ゥンデ カー 7 —ェンを加え、 室温で 2 4時間攪拌した。 反応溶液を酢酸ェ チルで希釈した後、 飽和硫酸水素カリウム水溶液、 蒸留水、 飽和食 塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣 をシリカゲル力ラムクロマトグラフィ一 （へキサン /酢酸ェチル =
1 Ζ 1〜 2 Ζ 3 ) で精製し 、 亇尔題化合物 （ 1 6 3 m g ) と原料回収 として化合物 S 1 4 2 B ( 2 0 0 m g ) を得た。
NM R (C D C 1 3 ) ： δ 9 . 9 ( 1 H, d J =
7. 3 H z ) , 7. 8 9 ' ( 1 H s ) ， 7. 8 5 ( 1 H, d , J 7. 6 H z ) ， 7. 4 3 ( 1 H, d J =
7. 6 H z ) , 7. 3 5 ( 1 H, t , J = 7. 6 H z
) ， 7. 1 6 ( 1 H, d d , . J = 8. 8 ， 2. 6 H z
) , 6. 8 9 ( 1 H, d， J - 2. 6 H z ) 6. 7
3 ( 1 H, d , J '= 8. 8 H z ) ， 6. 0 6 ( 2 H, s ) ， 5. 2 8 ( 1 H, d， J = 1 7. 4 H z ) ,
. 8 2 .( 1 H , α， J ： 7. 3 H、z ) ， 4 • 7 6 ( 1 H
, d， J = 1 3. 8 H z ) ， 4. 3 1 ( 1 H ， d ,
J = 1 3. 8 H z ) , 4. 1 9 ( 1 H, d J = 1
7. 4 H z ) ， 3. 8 2 ( 3 H s ) ， 3. 7 6 ( 3 H, s ) ， 3. 6 9 ( 6 H, s ) 3. 5 7 - 3 4 3 ( 1 H， m) , 3. 1 ( 1 H， d d ， J = 1 4 0 4. 4
H z ) , 3. 0 5 - 2. 9 6 ( 2 H ， m) , 2 ' 3 7 ( 1 H
, d d， J = 1 4 . 0， 9 . 6 H z ) , 1 . 9 0 — 1
. 7 8 ( 2 H, m) ， 1. 5 7 ( 9 H, s ) 0. 8 9 (
3 H , t , J = 7 . 3 H z )
実施例 9 1 : 3 - [ ( 1 R) - 1 一 ( { [ ( 6 R ― 6 一 （ 5 —ク ロロ一 2 —メ トキシベンジル） 一 、、ゝ
3， 7—ジォキソ 1 ， 4ー ンァ ゼパン一 1 一ィル] カルボ二ル} ァミ ノ） プロピル 1 安息香酸 （化 合物 9 1 )
化合物 S 1 4 2 A ( 1. 9 2 g ) に 1 M塩化水素 Z酢酸溶液 （ 1 5 m l ) を加え、 室温で 1 8時間攪拌した。 反応溶液を濃縮し、 残 渣をシリ力ゲル力ラムクロマ トグラフィー （クロ口ホルム Z酢酸ェ チル/メタノール/酢酸 - 8Z8Z1Z0. 0 8 ) ,· シリカゲル力 ラムクロマ トグラフィー (へキサン Z酢酸ェチル /メタノール Z酢 酸 = 5 Z 5 1 / 0. 1 ) ， フロリ ジルカラムクロマ トグラフィ 一
(酢酸ェチル Zィソプロパノール， イソプロパノール ： 0〜 2 0 % ) で順次精製した。 得られた精製物の酢酸ェチル溶液にへキサンを 加え、.析出した固体をろ取し、 標題化合物 （ 0. 5 g ) を得た。 NM R (DM S O - d6) ： (5 1 3. 0 1 ( 1 H, b r ) , 9. 4 8 ( 1 H， d， J = 7. 3 H z ) , 7. 8 6 ( 1 H, s ) , 7. 8 2 ( 1 H, d , J = 7. 7 H z ) ， 7. 6 7 ( 1 H , d , J =
3. 5 H z ) ， 7. 5 5 ( 1 H, d， J = 7. 7 H z ) , 7. 4 6 ( 1 H， t , J = 7. 7 H z ) , 7. 3 3 ( 1 H, d , J = 2. 6 H z ) , 7. 2 7 ( 1 H, d d , J = 8. 8 , 2. 6 H z ) , 7. 0 0 ( 1 H, d , J = 8. 8 H z ) ， 4. 7 9 - 4. 6 9 ( 2 H, m) , 4. 4 9 ( 1 H, d， J = 1 7. 2 H z ) , 3. 9 1 - 3. 8 1 ( 1 H, m) ， 3. 7 9 ( 3 H, s ) , 3. 1 6 ( 1 H, t , J = 1 2. 6 H z ) , 3. 0 5 - 2. 9 6 ( 2 H， m) ,
2. 6 7 ( 1 H, d d , J = 1 4. 3 , 9. 3 H z ) , 1. 8 9 - 1. 7 4 ( 2 H, m) , 0. 8 4 ( 3 H， t , J = 7. 3 H z ) M S : 4 8 8 (M + H) +
参考例 1 4 2 Aにおける原料である化合物 S 8 3の代わりに表 V I I〜表 I Xに示すアミ ン誘導体を用いて、 参考例 1 4 2 A、 実施 例 9 1 と同様の操作を行い、 実施例 9 2〜 1 4 9の標題化合物を得 た。 なお、 表 V I I 〜表 I Xに示すアミ ン誘導体は参考例で示した 化合物の他、 市販化合物または市販化合物から公知の方法で誘導し て得られた化合物である。
表 VI I
Figure imgf000224_0001
表 VIII
Figure imgf000225_0001
表 IX
Figure imgf000226_0001
実施例 9 2 ： ( 2 S ) - 2 - ( { [6— ( 5—クロロー 2—メ トヰ シベンジル） - 3._ 7—ジォキソ一 1 L 4一ジァゼパン― 1ーィル
] カルボ二ル} ァミノ） 一 3—フエニルプロパン酸 （化合物 9 2 ) N R (DMS O- d6) ： δ 1 3. 0 4 ( 1 H, b r ) ， 9. 3 1 ( 0. 5 H， d , 7. 7 H z ) , 9. 2 7 ( 0. 5 H, d， 6. 8 H z ) , 7. 6 7 ( 1 H, b r ) , 7. 3 4 - 7. 2 0 ( 5 H, m) ， 7. 1 9 - 7. 1 0 ( 2 H, m) ， 6. 9 9 ( 1 H, d， 8. 8 H z ) , 4. 7 6 ( 0. 5 H, d , 1 7. 3 H z ) , 4. 7 5 0. 5 H, d , 1 7. 4 H z ) ， 4. 5 9 - 4. 4 9 ( 2 H, m) ， 3. 9 0 — 3.. 8 1 ( 1 H， m) ， 3. 7 7 ( 3 H, s )
, 3. 1 9 - 2. 9 9 ( 4 H， m) ， 2. 9 8 - 2. 8 5 ( 1+H, m) ， 2. 6 8 - 2. 5 5 ( 1 H; m)
M S ： 4 7 4 (M + H) +
実施例 9 3 ： ( 2 S ) - ( { [ 6— （ 5—クロロー 2—メ トキシべ ンジル） 一 3， 7 —ジォキソ— 1， 4—ジァゼパン— 1 一ィル] 力 ルポ二ル} ァミノ） （フエニル） 酢酸 （化合物 9 3 )
NMR (DM S O - d6) ： (5 1 3. 2 5 ( 1 H, b r ) , 9. 9 6 ( 0. 5 H , d， 6. 3 H z ) , 9. 8 8 ( 0. 5 H, d , 6. 3 H z ) , 7. 6 9 ( 0. 5 H , b r ) , 7. 6 5 ( 0. 5 H, b r ) , 7. 4 5 - 7. 3 0 ( 6 H, m) ， 7 , 2 6 ( 1 H, d , 8. 8 H z ) , 6. 9 9 ( 1 H, d， 8.、8 H z ) , 5. 2 9 ( 1 H， d， 6. 3 H z ) , 4. 7 7 ( 0. 5 H, d , 1 7. 2 H z ) ， 4. 7 4 ( 0. 5 H, d , 1 7. 2 H z ) ， 4. 5 4 ( 0. 5 H, d， 1 7. 2 H z ) ， 4. 5 0 ( 0. 5 H, d , 1 7. 2 H z ) ， 3. 9 5 - 3. 8 5 ( 1 H, m) ， 3. 7 8 ( 3 H, s ) ， 3. 1 9 — 2. 9 0 ( 3 H, m) , 2. 6 9 - 2. 5 9 ( 1 H, m)
M S : 4 6 0 (M + H) +
実施例 9 4 : N— { [ 6— ( 5—クロ口— 2—メ トキシベンジル） 一 3， 7 —ジォキソ— 1， 4—ジァゼパン— 1 —ィル 1 カルポニル } 一 3—フエ二ルー 0—ァラニン _(化合物 9 4 )—
NMR (DM S O - d6) ： (5 1 2. 5 4 - 1 2. 0 0 ( 1 H, b r ) , 9. 7 1 ( 0. 5 H, d , 8. 1 H z ) , 9. 6 6 ( 0. 5 H , d， 8. 1 H z ) , 7. 6 9 — 7. 6 0 ( 1 H， m) ， 7. 4 0 - 7. 1 8 ( 7 H, m) , 6. 9 9 ( 1 H, d， 8. 7 H z ) , 5. 2 2 - 5. 1 3 ( 1 H, m) ， 4. 7 7 ( 0. 5 H, d , 1 7. 1 H z ) ， 4. 7 5 ( 0. 5 H , d , 1 7. 1 H z ) , 4. 5 2. ( 0. 5 H, d， 1 7. 1 H z ) ， 4. 4 8 ( 0. 5 H, . d ,
1 7. 1 H z ) ， 3. 9 3 - 3. 8 2 ( 1 H, m) , 3. 7 8 ( 3 H， s ) ， 3. 1 5 — 3. 0 7 ( 1 H， m) ， 3. 0 5 - 2. 9 2
( 2 H, m) ， 2. 9 1 - 2. 7 5 ( 2 H, m) , 2. 6 9 - 2.
5 8 ( 1 H, m)
M S :. 4 7 4 ( + H) +
実施例 9 5 ： N—ベンズヒ ドリル一 6 — （ 5—クロ口一 2—メ トキ シベンジル） — 3， 7 —ジォキソ一 1 , 4—ジァゼパン一 1 —カル ポキサミ ド （化合物 9 5 )
N R (C D C 13) : 5 9. 9 3 ( 1 H, d， 7. 9 H z ) , 7 . 4 0 - 7. 1 5 ( 1 0 H, m) , 7. 2 2 ( 1 H , d d , 8. 8 ， 2. 5 H z ) ， 7. 1 2 ( 1 H, d , 2. 5 H z ) , 6. 8 1 ( 1 H， d， 8. 8 H z ) , 6. 2 0 ( 1 H, d , 7. 9 H z ) , 5. 7 0 ( 1 H, b r ) , 5. 4 2 ( 1 H, d , 1 7. 6 H z ) , 4. 1 3 ( 1 H, d， 1 7. 6 H z ) , 3. 8 3 ( 3 H, s ) , 3. 7 8 - 3. 6 4 ( 1 H, m) , 3. 3 8 - 3. 2 5 ( 2 H , m) , 3. 1 9 ( 1 H, d d， 1 3. 9， 5. 1 H z ) ， 2.
6 0 ( 1 H, d d , 1 3. 9 , 8. 5 H z )
M S : 4 9 2 (M + H) +
実施例 9 6 ： 6 - ( 5—クロ口— 2 —メ トキシベンジル） — 3 , 7 —ジォキソ— N— （ 1 —フエニルプロピル） — 1 , 4一ジァゼパン — 1 一力ルポキサミ ド （化合物 9 6 ) NMR (C D C 1 3) : 5 9. 4 9 ( 1 H, b r d , 7. 7 H z ) ， 7. 3 9 - 7. 2 1 ( 6 H, m) ， 7. 1 3 ( 1 H , d , 2. 5 H z ) , 6. 8 1 ( 0. 5 H, d， 8. 7 H z ) , 6. 8 0 ( 0 . 5 H, d， 8. 8 H z ) , 5. 6 4 ( 0. 5 H , b r ) , 5. 6 0 ( 0. 5 H, b r.) ， 5. 4 0 ( 0. 5 H, d， 1 7. 6 H z ) , 5. 3 8 ( 0. 5 H, d , 1 7. 6 H z ) ， 4. 8 5 - 4. 7 6
( 1 H, m)'， 4. 1 2 ( 0. 5 H, d， 1 7. 6 H z ) , 4. 0 7 ( 0. 5 H, d， 1 7. 6 H z ) , 3. 8 4 ( 1. 5 H, s ) . , 3. 8 2 ( 1. 5 H , s ) 3. 7 2 - 3. 6 2 ( 1 H, m) ，
3. 3 5 - 3. 2 7 ( 2 H, m) , 3. 1 9 ( 1 H , d d , 1 3 . 9 , . 5. 2 H z ) , 2. 6 5 - 2. 5 9 ( 1 H, m) , 1. 9 5 - 1. 7 9 ( 2 H , m) , 0. 9 5— 0. 8 6 ( 3 H， m)
M S ： 4 4 4 (M + H) +
実施例 9 7 ： 6 - ( 5 —.クロロー 2 —メ トキシベンジル） 一 N— C 1 — ( 1 一ナフチル） ェチル ] 一 3， 7—ジォキソー 1 , 4ージァ ゼパン一 1 —力ルポキサミ ド （化合物 9 7 )
NMR (C D C 13) : 5 9. 5 4 ( 0. 5 H, d， 6. 9 H z ) ,
9. 5 2 ( 0. 5 H , d , 6. 3 H z ) , 8. 1 4 ( 1 H, d , 8. 4 H z ) ， 7. 8 7 ( 1 H, d , 8. 0 H z ) ， 7. 7 9 ( 1 H, t , 7. 8 H z ) , 7. 5 9 - 7. 4 5 ( 4 H, m) ， 7. 2 5 - 7. 1 9 ( 1 H, m) , 7. 1 0 ( 1 H, s ) , 6. 8 1
( 0. 5 H , d , 8. 8 H z ) , 6. 7 9 ( 0. 5 H , d , 8. 8 H z ) , 5. 9 5 - 5. 8 4 ( 1 H, m) ， 5. 6 8 ( 0. 5 H, b r ) , 5. 6 2 ( 0. 5 H, b r ) , 5. 4 6 ( 0. 5 H, d，
1 7. 7 H z ) ， 5. 4 2 ( 0. 5 H, d , 1 7. 7 H z ) , 4. 1 5 ( 0. 5 H, d， 1 7. 7 H z ) , 4. 1 0 ( 0 , 5 H, d ,
1 7. 7 H z ) , 3. 8 3 ( 1. 5 H, s ) , 3. 8 1 ( 1. 5 H ， s ) ， 3. 7 3 - 3. 6 5 ( 1 H, m) , 3. 3 5— 3. 3 0 ( 1 H, m) , 3. 2 9 - 3. 2 4 ( 1 H, m) , 3. 1 6 ( 1 H ， d d , 1 3. 9 , 5. 0 H z ) , 2. 6 2 - 2. 5 5 ( 1 H, m) , 1. 7 0 ( 3 H, d , 6. 8 H z )
M S ： 4 8 0 (M + H) 1
実施例 9 8 ： 6 - ( 5—クロロー 2—メ トキシベンジル） 一 N— ( 1， 2 —ジフエニルェチル） — 3， 7 —ジォキソ— 1 , 4—ジァゼ パン一 1 一力ルポキサミ ド （化合物 9 8 )
NMR (C D C 13) : (5 9. 6 3 - 9. 5 6 ( 1 H, m) , 7. 3 5 - 7. 1 2 ( 1 1 H, m) ， 7. 0 9 - 7. 0 7 ( 1 H, m) ，
6. 8 1 ( 0. 5 H， d , 8. 7 H z ) ， 6. 8 0 ( 0. 5 H, d ， 8. 7 H z ) , 5. 7 0 - 5. 6.5 ( 1 H, m) ， 5. 3 3 ( 0 . 5 H， d , 1 7. 6 H z ) , 5. 3 2 ( 0. 5 H , d , 1 7. 6 H z ) , 5. 1 9 - 5. 1 1 ( 1 H, m) ， 4. 0 5 ( 0. 5 H, d , 1 7. 6 H z ) , 4. 0 4 ( 0. 5 H, d , 1 7. 6 H z ) ,
3. 8 3 ( 1. 5 H , s ) , 3. 8 2. ( 1、 5 H, s ) ， 3. 7 0 - 3. 6 0 ( 1 H, m) ， 3. 3 3 - 3. 2 5 ( 2 H, m) ， 3. 2 2 - 3. 0 5 ( 3 H, m) ， 2. 6 5 - 2. 5 5 ( 1 H， m ) M S ： 5 0 6 (M + H) +
実施例 9 9 ： 6 - ( 5—クロ口一 2—メ トキシベンジル) — N— ( 2—メ トキシフエニル） 一 3 , 7—ジォキソ一 1， 4—ジァゼパン 一 1 一力ルポキサミ ド （化合物 9 9 )
NMR (DM S O - d6) : 5 1 1. 5 5 ( 1 Η, s ) , 8. 1 2 ( 1 H, d， J = 7. 7 H z ) , 7. 7 1 ( 1 H , d , J = 3. 5 H z ) , 7. 3 6 ( 1 H, d， J = 2. 6 H z ) , 7. 2 7 ( 1 H, d d， J = 8. 8 , 2. 6 H z ) , 7. 0 8 - 7. 0 4 ( 2 H, m) , 7. 0 1 ( 1 H, d , J = 8. 8 H z ) ， 6. 9 8 — 6. 9 2 ( 1 H, m) , 4. 9 0 ( 1 H, d , J = 1 7. 3 H z ) , 4. 6 0 ( 1 H, d , J = 1 7. 3 H z ) , 4. 0 0 — 3. 9 1 ( 1 H , m) ， 3. 8 7 ( 3 H , s ) ， 3. 8 0 ( 3 H , s ) , 3. 1 9 ( 1 H, t , J = 1 2. 8 H z ) , 3. 0 7 - 2. 9 9 ( 2 H, m) ， 2. 6 9 ( 1 H, d d， J = 1 4. 3 , 9. 1 H z )
M S ： 4 3 2 ' (M + H) +
実施例 1 0 0 ： ( 2 R) — 2— （ ί [ 6 — （ 5 —クロロー 2 —メ ト キシベンジル) 一 3 , 7 —ジォキソ _ 1， 4—ジァゼパン— 1 —ィ ル] 力ルポ二ル } ァミノ） プロパン酸 （化合物 1 0 0 ) ' N R ( C D C 13) : 5 9. 4 5 - 9. 4 0 ( 1 H, m) , 7. 2 3 - 7. 1 9 ( 1 H, m) ， 7. 1 5 ( 0. 5 Η, d , 2. 3 Η ζ ) , 7. 1 2 ( 0. 5 Η, d.， 2. 4 Η ζ ) ， 6. 9 9 ( 0. 5 Η ， b r ) , 6. 8 1 ( 0 , 5 Η , d , 8. 8 Η ζ ) , 6. 8 0 ( 0. 5 Η, d , 8. 8 H z ) ， 6. 5 7 ( 0. 5 Η , b r ) , 5 . 3 2 (.0. 5 Η, d , 1 7. 3 H z ) ， 、5. 2 9 ( 0. 5 Η， d , 1 7. 3 H z ) , 4. 5 5 - 4. 4 5 ( 1 Η, m) , 4. 1 7 ( 0. 5 Η, d , 1 7. 3 H z ) ， 4. 1 5 ( 0. 5 Η, d , 1 7. 3 Η ζ ) , 3. 8 4 ( 3 Η, s ) , 3. 7 5 - 3. 6 5 ( 1 Η, m) ， 3. 4 0 - 3. 3 0 ( 2 Η, m) ， 3. 2 5 - 3. 1 5 ( 1 Η, m) , 2. 6 8 - 2. 5 7 ( 1 Η, m) , 1. 5 2 ( 1. 5 H , d , 7. 2 H z ) , 1. 4 9 ( 1. 5 H, d , 7. 3 H z ) M S : 3 9 8 (M + H) +
実施例 1 0 1 ： 6— ( 5—クロ口— 2—メ トキシベンジル） 一 N— 「 （ 1 S ) — 2—ヒ ドロキシー 1 一フエニルェチル] — 3 , 7 —ジ ォキソ— 1」 4一ジァゼパン一 1 —カルポキサミ ド （化合物 1 0 1 N R (C D C 1 3) : 5 9. 7 5 ( 0. 5 H, d , 7. 5 H z ) , 9. 7 3 ( 0. 5 H, d， 7. 5 H z ) , 7. 4 2 - 7. 3 0 ( 5 H , m) , 7. 2 2 ( 1 H, d d , 8. 7 , 2. 5 H z ) , 7. 1 5 ( 1 H, d , 2. 5 H z ) ， 6. 8 2 ( 0. 5 H , d , 8. 7 H z ) , 6. 8 1 ( 0. 5 H, d， 8. 7 H z ) , 5. 7 3 ( 0 . 5 H, b r ) ， 5. 6 9 ( 0. 5 H, b r ) , 5. 3 8 ( 1 H, d , 1 7. 7 H z ) ， 5. 2 9 - 5. 2 1 ( 1 H, m) ， 4. 4 3 - 4. 2 8 ( 2 H, m) , 4. 1 4 ( 0. 5 H , d， 1 7. 7 H z ) ， 4. 1 0 ( 0. 5 H, d , 1 7. 7 H z ) , 3. 8 4 ( 1. 5 H， s ) , 3. 8 3 ( 1. 5 H, s ) , 3. 7 4 - 3. 6 7 ( 1 H, m) , 3. 3 9 - 3. 3 0 ( 2 H, m) , 3. 2 0 ( 1 H， d d , 1 3. 9 , 5. 1 H z ) , .2. 6 9 - 2. 6 0 ( 1 H， m) M S ： 4 4 6 (M + H) +
実施例 1 0 2 ： N—ベンジルー 6— （ 5—クロロー 2—メ トキシべ ンジル） 一 N—メチル— 3， 7—ジォキソ一 1， 4—ジァゼパン一 1 一力ルポキサミ ド （化合物 1 0 2 )
NMR (C D C 1 3) : 5 7. 4 2 - 7. 2 5 ( 5 H, m) ， 7. 2 0 ( 1 H, d d， 8. 7 , 2. 5 H z ) , 7. 1 3 ( 1 H, m) , 6. 8 0 ( 1 H, d , 8. 7 H z ) , 5. 8 5 - 5. 7 5 ( 1 H , m) ， 4. 8 0 - 4. 1 9 ( 4 H, m) ， 3. 8 4 ( 3 H, s ) , 3. 4 9 - 3. 3 8 ( 1 H, m) , 3. 3 7 — 3. 2 0 ( 2 H， m) ， 3. 0 5 - 2. 7 9 ( 4 H, m) ， 2. 7 0 - 2. 5 5
( 1 H， m )
M S : 4 3 0 ( + H) +
実施例 1 0 3 ： N—ベンジルー 6— （ 5—クロ口— 2—メ トキシべ ンジル） — 3 7 —ジォキソー 1 ,— 4—ジァゼパン一 1_一力ルポキ サミ ド 化合物 1 0 3 ) NMR (C D C I 3) -： 5 9. 3 7 ( 1 H, b r ) ， 7. 3 9 - 7. 2 9 ( 5 H, m) ， 7. 2 1 ( 1 H， d d， 8. 7 , 2. 6 H z ) ， 7. 1 1 ( 1 H, d , 2. 6 H z ) , 6. 8 0 ( 1 H, d， 8. 7 H z ) ， 5. 7 6 ( 1 H , b r ) , 5. 4 5 ( 1 H, d , 1 7. 5 H z ) , 4. 5 1 ( 2 H, d， 5. 5 H z ) , 4. 1 4 ( 1 H , d， 1 7. 5 H z ) , 3. 8 3 ( 3 H, s ) , 3. 7 5 - 3. 6 8 ( 1 H , m) , 3. 3 6 - 3. 3 1 ( 2 H, m) ， 3. 1 6 ( 1 H, d d , 1 3. 9， 5. 4 H z ) , 2. 5 8 ( 1 H , d d , 1 3. 9 , 8. 2 H z )
M S : 4 1 6 (M + H) +
実施例 1 0 4 : 6 — ( 5 —クロ口 _ 2 —メ トキシベンジル) — 3 , 7 —ジォキソー N— （ 2 —フエニルェチル） — 1， 4 一ジァゼパン 一 1 —カルポキサミ ド （化合物 1 0 4 )
NM R (C D C 1 3) : 5 9. 0 6 ( 1 H, b r ) , 7. 3 6 - 7. 2 1 ( 6 Η, m) , 7. 1 3 ( 1 Η, d , 2. 6 Η ζ ) , 6. 8 0 ( 1 Η, d , 8. 7 H z ) ， 5. 7 2 ί 1 Η , b r ) , 5. 4 1 ( 1 Η, d， 1 7. 4 H z ) , 4. 1 0 ( 1 Η, d , 1 7. 4 Η ζ ) , 3. 8 3 ( 3 Η, s ) , 3. 7 5 — 3. 6 5 ( 1 Η， m) ， 3. 6 4 - 3. 5 2 ( 2 Η, m) , 3. 3 8 - 3. 2 7 ( 2 Η, m) , 3. 1 4 ( 1 Η, d d， 1 3. 9 , 5. 7 Η ζ ) , 2. 8 8 ( 2 Η, t , 7. 3 Η ζ ) , 2. 5 9 ( 1 Η, d , 1 3 . 9 , 7. 9 H z )
M S : 4 3 0 (Μ + Η) +
実施例 1 0 5 : 6 — ( 5 —クロ口— 2 —メ トキシベンジル） — N— [ ( 1 R) _ 1 ーシクロへキシルェチル] 一 3 , 7 —ジォキソ一 1 ^ 4 -ジァゼパン一 1 一カルボキサミ ド （化合物 1 0 5 )
N R ( C D C 1 3) : δ 8. 9 8 ( 1 Η, d , 8. 2 H z ) 7 W
. 2 1 ( 1 H, d d , 8. 8， 2. 6 H z ) , 7. 1 3 ( 0. 5 H , d , 2. 6 H z ) , 7. 1 2 ( 0. 5 H, d , 2. 6 H z ) ,
6. 8 1 ( 1 H, d , 8. 8 H z ) ， 5. 7 4 ( 1 H, b r ) ， 5. 4 3 ( 1 H, d , 1 7. 6 H z ) , 5. 1 1 ( 1 H, d , 1 7 , 6 H z ) , 3. 8 4 ( 1. 5 H, s ) , 3. 8 3 ( 1. 5 H, s ) , 3. 8. 2 - 3. 7 5 ( 1 H, m) , 3. 7 2 - 3. 6 4 ( 1 H， m) ， 3. 3.5— 3. 3 0 ( 2 H， m) ， 3. 2 2 — 3. 1 7
( 1 H , m) ， 2. 6 0 ( 1 H, d d， 1 4. 0 , 8. 5 H z ) ， 1. 8 1 - 1. 6 5 ( 5 H, m) , 1. 4 8 — 0. 8 5 ( 6 H, m) , 1. 1 5 ( 1. 5 H, d， 5. 7 H z ) , 1. 1 3 ( 1. 5 H, d , 5. 6 H z )
M S : 4 3 6 (M + H) +
実施例 1 0 6 ： 6 — （ 5—クロ口— 2—メ トキシベンジル） 一 N— ( 1 一ェチルプロピル） .— 3， 7 —ジォキソー 1， 4—ジァゼパン 一 1 一力ルポキサミ ド （化合物 1_0 6 ) _
NM R .( C D C 13) δ 8. 8 6 ( l.H, , d , 8. 1 HH zz )) , 7 . 2 1 ( 1 H, d d 8. 8 , 2. 5 H z ) , 7. 1 2 ( 1 H, d , 2. 5 H z ) , 6. 8 1 ( 1 H, d , 8. 8 H z ) ， 5. 8 1 ( 1 Η, b r s ) 5. 4 2 ( 1 H, d， 1 7. 5 H z ) , 4. 1 2 ( 1 H, d 1 7. 5 H z ) , 3. 8 4 ( 3 H, s ) , 3. 7 8 - 3. 6 5 ( 2 H, m) , 3. 3 4 - 3. 3 0 ( 2 H, m ) ， 3. 1 8 ( 1 H, d d , 1 4. 0 , 5. 2 H z ) , 2. 6 1
( 1 H， d d , 1 4. 0， 8. 5 H z ) , 1. 6 5 - 1. 4 3 ( 4 H, m) , 0. 9 6 - 0. 8 9 ( 6 H, m)
M S : 3 9 6 (M + H) +
実施例 1 0 7 ： 6— （ 5—クロ口— 2—メ トキシベンジル） — N—
[ ( 1 R) 一 1 — (4一フルオロフェニル） ェチル] 一 3^7 —ジ ォキソ一 1， 4一ジァゼパン— 1 _一力ルポキサミ ド (化合物 1 0 Ί
NMR ( C D C 1 3) ： (5 9. 4 2 - 9. 3 8 ( 1 H, m) ， 7. 3 5 - 7. 2 8 ( 2 H , m) , 7. 2 2 ( 1 H， d d , 8. 7 , 2 . 2 H z ) , 7. 1 2 ( 0. 5 H, d , 2. 2 H z ) , 7. 1 1 ( 0. 5 H , d , 2. 2 H z ) ， 7. 0 7 - 7. 0 0 ( 2 H, m) ,
6. 8 1 ( 0.' 5 H , d， 8. 7 H z ) , 6. 8 0 ( 0. 5 H, d , 8. 7 H z ) ， 5. 8 0 - 5. 7 3 ( 1 H, m) , 5. 3 9 ( 0. 5 H , d， 1 7. 6 H z ) ， 5. 3 7 ( 0. 5 H , d , 1 7.
6 H z ) , 5. 0 5 - 4. 9 9 ( 1 H, m) , 4. 1 2 ( 0. 5 H , d , 1 7. 6 H z ) , 4. 0 8 ( 0. 5 H , d , 1 7. 6 H z
) , 3. 8 3 ( 1. 5 H, s ) ， 3. 8 2 ( 1. 5 H, s ) , 3.
7 2 - 3. 6 5 ( 1 H , m) .， 3. 3 5 — 3. 2 9 ( 2 H , m) ， 3. 1 7 ( 1 H, d d , 1 4. 0 , 5. 2 H z ) , 2. 6 5 - 2.
5 8 ( 1 H , m) , 1. 5 2 9 ( 1. 5 H, d， 7. 0 H z ) , 1. 5 2.4 ( 1. 5 H, d , 6. 9 H z )
M S ： 4 4 8 (M + H) +
実施例 1 0 8 ： 4 - [ ( { [ 6 — ( 5 —クロ口一 2—メ トキシベン ジル） — 3， 7—ジォキソ— 1 , 4一ジァゼパン一 1 —ィル] カル ポニル } ァミノ） メチル 1 安息香酸 （化合物 1 0 8 )
NMR (DM S O - d6) : δ 1 3. 1 5 - 1 2. 5 3 ( 1 H, b r ) , 9. 4 1 ( 1 H, t， 5. 9 H z ) , 7. 8 9 ( 2 H , d ,
8 , 2 H z ) , 7. 6 8 ( 1 H, d， 3. 7 H z ) , 7. 3 8 ( 2 H, d， 8. 2 H z ) , 7. 3 2 ( 1 H, d , 2. 7 H z ) ,
7. 2 5 ( 1 H, d d , 8. 8， 2. 7 H z )' , 6. 9 9 ( 1 H , d， 8. 8 H z ) ， 4. 7 8 ( 1 H, d， 1 7. 2 H z ) , 4. 5 3 ( 1 H, d， 1 7. 2 H z ) ， 4. 4 6 ( l.H, d , 5 . 9 H z ) , 4. 4 5 ( 1 H, d， 5. 9 H z ) , 3. 9 1 - 3. 8 2 ( 1 H, m) , 3. 7 8 ( 3 H, s ) , 3. 1 4 ( 1 H, t， 1 2. 6 H z ) ， 3. 0 8 - 2. 9 5 ( 2 H, m) , 2. 6 2 ( 1 H, d d， 1 4. 3 , 8. 6 H z )
M S : 4 6 0 ( +.H) +
実施例 1 0 9 : 6 — ( 5 _クロ口— 2 —メ トキシベンジル） 一 3 , 7 —ジォキソ— N— ( 1 —フエニルブチル） — 1， 4—ジァゼパン — 1 一カルボキサミ ド （化合物 1 0 9 )
NMR (C D C 1 3) : 5 9. 4 8 ( 1 H, b r d , 7. 5 H z ) ， 7. 3 9 - 7. 2 0 ( 6 H, m) , 7. 1 3 ( 1 H, d , 2. 6 H z. ) ·, 6. 8 1 ( 0. 5 H, d， 8. 8 H z ) , 6. 8 0 ( 0 . 5 H , d , 8. 8 H z ) , 5. 7 6 ( 0. 5 H , b r ) ， 5. 7 1 ( 0. 5 H, b r ) , 5. 3 9 ( 0. 5 H , d , 1 7. 5 H z ) ， 5. 3 7 ( 0. 5 H, d , 1 7. 5 H z ) , 4. 9 3 - .
8 4 ( 1 H, m) , 4. 1 1 ( 0. 5 H, d , 1 7. 5 H z ) , 4. 0 6. ( 0. 5 H, d , 1 7. 5 H z ) ，、 3. 8 4 ( 1. 5 H, s ) , 3. 8 2 ( 1. 5 H, s ) ， 3. 7 2 - 3. 6 2 ( 1 H, m ) , 3. 3 8 - 3. 2 8 ( 2 H, m) ， 3. 1 9 ( 1 H, d d， 1 4. 0 , 5. 2 H z ) , 2. 6 6 - 2. 5 9 ( 1 H, m) , 1.
9 1 - 1. 7 1 ( 2 H, m) , 1. 4 5 - 1. 2 3 ( 2 H, m) ， 0. 9 8 - 0. 8 7 ( 3 H, m)
M S : 4 5 8 (M + H) +
実施例 1 1 0 ： 4— ( { [ 6 — （ 5—クロロー 2—メ トキシベンジ ル） — 3， 7 —ジォキソ— 1， 4—ジァゼパン— 1 一ィル] 力ルポ 二ル} ァミノ） — 4—フエニルブタン酸 （化合物 1 1 0 )
NMR (DM S 0 - d6) ： δ 1 2. 2 9 - 1 2. 0 0 ( 1 Η, b r ) , 9. 3 9 ( 0. 5 H , d , 7. 7 H z ) , 9. 3 8 ( 0. 5 H ， d , 6. 4 H z ) , 7. 7 0 - 7. 6 1 ( 1 H, m) ， 7. 5 0 — 7. 2 0 ( 7 H， m) ， 6. 9 9 ( 1 H, d , 8. 9 H z ) , 4. 8 5 - 4. 7 7 ( 1 H, m) , 4. 7 2 ( 1 H, d， 1 7 . 2 H z ) , 4. 5 1 ( 0. 5 H, d， 1 7. 2 H z ) , 4. 4 7
( 0. 5 H， d， 1 7. 2 H z ) , 3. 9 0— 3. 8 0 ( 1 H, m ) , 3. 7 8 ( 1. 5 H, s ) , 3. 7 7 ( 1. 5 H, s ). , 3. 2 2 - 3. 0 8 ( 1 H, m) ， 3. 0 4 - 2. 9 2 ( 2 H, m) ,
2. 7 0 - 2. 6 0 ( 1 H, m) , 2. 2 5 - 1. 9 0 ( 4 H, m ) '
M S : 4 8 8 ( + H) +
実施例 1 1 1 : 6— （ 5 —クロロー 2—メ トキシベンジル） — N— ( 2—メチルー 1 一フエニルプロピル) 一 3 , 7 —ジォキソー 1， 4一ジァゼパン— 1 一力ルポキサミ ド （化合物 1 1 1 )
NMR (C D C 13) : 5 9. 6 4 ( 1 H, d， 8. 1 H z ) ， 7 . 3 8 - 7. 2 1 ( 6 H, m) ， 7. 1 5 ( 1 H , s ) , 6. 8 1 ( 0. 5 H , d , 8. 7 H z ) , 6. 8 0 , ( 0. 5 H, d , 8. 8 H z ) , 5. 7 1 ( 0. 5 H, b r ) , 5. 6 5 ( 0. 5 H, b r ) , 5. 4 0 ( 0. 5 H, d , 1 7. 6 H z ) , 5. 3 7 ( 0. 5 H, d， 1 7. 6 H z ) ， 4. 7 5— 4. 6 5 ( 1 H， m) ， 4. 1 2 ( 0. 5 H, d， 1 7. 6 H z ) , 4. 0 6 ( 0. 5 H, d， 1 7. 6 H z ) ， 3 , 8 4 ( 1. 5 H, s ) , 3. 8 3 ( 1. 5 H, s ) ， 3. 7 2 - 3. 6 4 ( 1 H, m) ， 3. 3 8 — 3. 2 9 ( 2 H, m) , 3. 2 6 - 3. 2 0 ( 1 H, m) , 2. 6 3 ( 1 H, d d , 1 3. 9 , 8. 4 H z ) , 2. 1 2 - 2. 0 2 ( 1 H , m) ， 0. 9 0 - 0. 8 7 ( 6 H, m)
M S : 4 5 8 (M + H) +
実施例 1 1 2 ： 6 — ( 5 —クロ口— 2 —メ トキシベンジル）—— N— フエニルブチル） 一 3 7 —ジォキソー 1， 4 一ジァゼパン一 1 —カルポキサミ ド （化合物 1 1 2 )
NMR (C D C 1 3) : 5 9. 4 5 - 9. 4 2 ( 1 H, m) , 7. 3 9 - 7. 2 0 ( 6 H, m) , 7. 1 3 ( 1 H, d , 2. 5 H z ) ， 6. 8 1 ( 0. 5 H, d , 8. 7 H z ) , 6. 8 0 ( 0. 5 H, d , 8. 7 H z ) , 5. 7 4 ( 0. 5 H, b r ) ， ' 5. 6 9 ( 0. 5 H， b r )' , 5. 3 8 ( 0. 5 H, d , 1 7. 5 H z ) , 5. 3 6 ( 0. 5 H, d , 1 7. 5 H z ) ， 5. 0 0 — 4. 8 9 ( 1 H ， m) ， 4. 1 1 ( 0. 5 H, d , 1 7. 5 H z ) , 4. 0 5 ( 0. 5 H, d , 1 7. 5 H z ) , 3. 8 4 ( 1. 5 H, s ) , 3. 8 2 ( 1. 5 H, . s ) , 3. 7 2 - 3. 6 2 ( 1 H, m) ， 3. 3 8 - 3. 2 7 ( 2 H, m) , 3. 1 8 ( 1 H， d d， 1 4. 0 , 5. 1 H z ) , 2. 6 0 ( 1 H, d d , 1 4. 0 , 8. 5 H z ) ,
1. 8 2 - 1. 7 3 ( 1 H, m) ， 1. 6 9 - 1. 4 9 ( 2 H, m ) , 0. 9 9— 0. 8 5 ( 6 H, m)
M S ： 4 7 2 (M + H) + 、
実施例 1 1 3 : r e l — ( 1 R , 6 R ) 一 4— C 1 - ( { [ 6 — ( 5—クロロー 2—メ トキシベンジル） 一 3， 7 —ジォキソ一 1 , 4 一ジァゼパン一 1 一ィル] 力ルポ二ル} ァミノ） プロピル] 安息香 酸 （化合物 1 1 3 )
NMR (DM S O - d6) ： (5 1 2. 7 3 ( 1 H, b r ) ， 9. 4 8 ( 1 H, d， J = 7. 5 H z ) , 7. 8 9 ( 2 H, d， J = 8. 2 H z ) , 7. 6 7 ( 1 H , d , J = 3. 2 H z ) , 7. 1 ( 2 H, d , J = 8. 2 H z ) , 7. 3 2 ( 1 H , d， J = 2. 6 H z ) , 7. 2 6 ( 1 H, d d , J = 8. 9 , 2. 6 H z ) , 7. 0 0 ( 1 H, d， J = 8. 9 H z ) , 4. 7 9 - 4. 7 0 ( 2 H， m) , - 4. 4 8 ( 1 H, d , J = 1 7. 1 H z ) , 3. 9 1 - 3. 8 1 ( 1 H, m) ， 3. 7 8 ( 3 H, s ) , 3. 1 5 ( 1 H, t , J = 1 2. 7 H z ) , 3. 0 5 - 2. 9 3 ( 2 H, m) ， 2. 6 6 ( 1 H, d d , J = 1 4. 3 , 9. 1 H z ) , 1. 8 5 - 1. 7 3 ( 2 H, m) ， 0. 8 3 ( 3 H, t， J = 7. 2 H z ) .
M S : 4 8 8 (M + H) +
実施例 1 1 4 : r e l — ( 1 R， 6 S ) — 4一 「 1 — ( { 「 6 — ( 5 _クロロー 2 —メ トキシベンジル） 一 3 , 7 —ジォキソ一 1 , 4 —ジァゼパン— 1 —ィル] カルボ二ル} ァミノ） プロピル] 安息香 酸 （化合物 1 1 4 )
NMR (DM S O - d 6) ： (5 1 2. 7 1 ( 1 H, b r ) ， 9. 4
3 ( 1 H, d , J = 7. 5 H z ) , 7. 8 8 ( 2 H， d , J
8. 2 H z ) ， 7. 6 3 ( 1 H, d , J = 3. 6 H z ) , Ί . 1 (
2 H , d , J = 8. 2 H z ) ， 7. 3 1 ( 1 H, d， J = 2. 6
H z ) , 7. 2 4 ( 1 H , d d， J = 8. 9 , 2. 6 H z ) ， 6
. 9 8 (.1 H , d , J = 8 . 9 H z ) ， 4 . 7 9 - 4. 6 9 ( 2 H
， m) , 4. 5 0 ( 1 H, d， J = 1 7 . 1 H z ) ， 3 . 9 0 -
3. 8 0 ( 1 H, m) , 3 . 7 6 ( 3 H, s ) ， 3. 1 1 ( 1 H
, t ， J = 1 3. 0 H z ) , 3. 0 0 - 2 . 9 1 ( 2 H, m) ,
2. 6 3 ( 1 H, d d , J = 1 4. 4 , 9 . 0 H z ) ， 1 . 8 4 -
1. 6 9 ( 2 H, m) , 0 . 8 1 ( 3 H, t， J = 7. 3 H z )
M S : 4 8 8 (M + H) +
実施例 1 1 5 : N— { [ 6 - - （ 5 —ク Π□ - - 2 一メ トキシベンジル
) 一 3 , 7 —ジォキソ一 1 , 4—ジァゼパン— 1 —ィル 1 力ルポ二 ル} 一 2 ーメチルァラニン (化合物 1 1 5 )
NM R ( C D C 1 3) : <5 9 , . 4 3 ( 1 H, s ) ， 7. 1 9 ( 1 H d d , 8. 7 , 2. 5 H z ) , 7. 1 1 ( 1 Η, d , 2. 5 Η z ) , 6. 7 9 ( 1 H, d , 8. 7 H z ) , 6. 6 5 ( 1 H, s ) ， 5. 2 6 ( 1 H, d , 1 7. 7 H z ) ， 4. 1 3 ( 1 H, d， 1 7. 7 H z ) , 3. 8 2 ( 3 H , s ) , 3. 7 5 - 3. 6 5 ( 1 H, m) ， 3. 3 6 - 3. 2 9 ( 2 H, m) , 3. 1 7 ( 1 H, d d， 1 3. 9， 5. 0 H z ) , 2. 5 6 ( 1 H, d d , 1 3. 9 , 8. 4 H z ) , 1. 5 6 ( 6 H, s )
M S : 4 1 2 (M + H"
実施例 1 1 6 : ( 3 S ) — 4—ァニリノ一 3 — ( { [ 6 — ( 5 —ク ロロ一 2 —メ 卜キシベンジル） 一 3， 7 —ジォキソ一 1 , 4ージァ ゼパン一 1 —ィル] 力ルポ二ル} ァミノ） — 4一ォキソブタン酸 （ 化合物 1 1 6 )
NM R (D M S O - d 6) ： (5 1 2. 2 8 - 1 2. 2 0 ( 1 H, m) , 1 0. 1 0 ( 1 H, s ) 9. 6 2 - 9. 5 0 ( 1 H, m) , 8. 2 0 - 8. 1 5 ( 1 H.， m) ， 7. 5 3 ( 2 Η , d , 8. 2 Η ζ ) , 7. 3 2 - 6. 8 9 ( 6 Η, m) , 4. 8 5 - 4. 6 9 ( 1 Η, m.) , .4. 5 9 — 4. 4 5 ( 1 Η， π ) , 4. 4 0 - 4. 3 5
( 1 Η， m) ， 3. 9 3 - 3. 8 9 ( 1 Η, m) ， 3. 7 7 ( 3 Η， s ) , 3. 4 0 - 2. 6 0 ( 6 Η, m)
M S : 5 1 7 (Μ + Η) +
実施例 1 1 7 ： 6 — ( 5 —クロロー 2 —メ トキシベンジル） 一 Ν— [ ( 3 S ) 一 2， 5—ジォキソ一 1 一フエニルピロリジニル：！ 一 3 ， 7—ジォキソー 1 , 4 _ジァゼパン一 1 —カルボキサミ ド （化合 物 1 1 7 )
NMR (DM S O - d 6) ： (5 9. 5 5 - 9. 5 1 ( 1 H, m) , 7. 7 0 ( 1 H, b r ) , 7. 5 0 - 7. 4 4 ( 2 H, m) ， 7. 4 1 - 7. 3 5 ( 1 H, m) ， 7. 3 2 7 ( 0. 5 H, s ) , 7. 3 2 1 ( 0. '5 H, s ) , 7. 2 5 - 7. 1 9 ( 3 H, m) ， 6. 9 7 ( 1 H, d , 8. 8 H z ) ， 4. 9 8 - 4. 8 5 ( Ϊ Η, m ) ， 4. 7 7 ( 0. 5 H, d , 1 7. 1 H z ) , 4. 7 5 ( 0. 5 H, d , 1 7. 1 H z ) , 4. 5 4 ( 1 H, d , 1 7. 1 H z ) ， 3. 9 6 - 3. 8 5 ( 1 H, m) ， 3. 7 7 ( 3 H, s ) , 3 . 2 0 — 3. 0 0 ( 3 H， m) , 2. 9 6 ( 1 H, d d， 1 4. 4 , 5. 6 H z ) , 2. 7 8 — 2. 7 0 ( 1 H, m) ； 2. 5 9 ( 1 H， d d， 1 4. 4 , 6. 0 H z )
M S : 4 9 9 (M + H) +
し ■*·
5—フルオロー 2—メ トキシベンジル） 一 3， 7 一ジォキソー 1 ,
4—ジァゼパン一 1 一ィル] 力ルポ二ル } ァミノ） プロピル] 安息 香酸 （化合物 1 1 8 )
NMR (DM S O - d6) : 6 1 2. 8 4 ( 1 H, b r ) , 9. 4 5 ( 1 H, d， J = 7. 3 H z ) , 7. 8 3 ( 1 H, s ) , 7. 7 9 ( 1 H, d , J = 7. 6 H z ) , 7. 6 5 ( 1 H, d , J = 3. 6. H z )' , 7. 5 3 ( 1 H, d , J. = 7. 6 H z ) , 7. 4 3 ( 1 H, t , J = 7. 6 H z ) , 7. 1 2 ( 1 H, d d , J = 9. 4 , 3. 0 H z ) , 7. 0 4 - 6. 9 2 ( 2 H, m) , 4. 7 5 - 4. 6 5 ( 2 H, m) ， 4. 6 ( 1 H, d , J = 1 7. l H z) ， 3. 9 0 - 3. 7 9 ( 1 H, m) , 3. 7 4 ( 3 H, s ) , 3. 1 0 ( 1 H, t , J = 1 2. 5 H z ) , 3. 0 3 - 2. 9 1 ( 2 H, m) ， 2. 6 5 ( 1 H, d d， J = 1 4. 5 , 9. 1 H z ) , 1. 8 5 - 1. 7 0 ( 2 H, m) , 0. 8 1 ( 3 H， t , J = 7. 3 H z )
M S : 4 7 2 (M + H) +
塞施例 1 1 9 : ( 2 R) — 2— し { [ 6 —一（5—クロ口— 2—メ ト まシベンジル） ― 3 ^7 —ジォキソー 1 ^_ 4一ジァゼパン一— 1 —ィ ル] 力ルポ二ル} ァミ ノ） ブタン酸 (化合物 1 1 9 )
NMR ( C D C 13) ： 5 9. 4 5 ( 0. 5 H, d , 6. 7 H ζ ) , 9. 4 4 ( 0. 5 Η, d， 6. 5 H z ) , 7. 2 4 - 7. 2 0 ( 1
H, m) , 7. 1 9 - 7 1 0 ( 0. 5 H, m) ， 7. 1 5 ( 0. 5 H, d， 2. 4 H z ) 7. 1 1 ( 0. 5 H, d , 2. 5 H z ) , . 6. 9 5 ( 0. 5 H, b r ) ， 6. 8 1 7 ( 0..5 H, d , 8. 8 H z ) 6. 8 1 3 ( 0. 5 H, d， 8. 7 H z ) , 5. 3 8 - 5. 2 9 ( 1 H, m) , . 8 - 4. 4 1 ( 1 H, m) ， 4. 2 3 - 4 1 5 ( 1 H， m) , 3. 8 4 ( 3 H, s ) , 3. 7 8 - 3. 6 5 ( 1 H , m) ， 3. 4 0 - 3. 3 3 ( 2 H, m) , 3. 2 7 - 3 1 5 ( 1 H, m) , 2. 6 9 - 2. 5 8 ( 1 H, m
) ， 2. 0 5 - 1. 8 0 ( 2 H, m) , 1. 0 9 - 1. 0 0 ( 3 H ， m )
M S : 4 1 1 (M + H) '+
実施例 1 2 0 : 6 — （ 5 —クロロー 2—メ トキシベンジル） 一 3， 7 —ジォキソ一 N— [ ( 1 R ) 一 1 一 （ 1、H—テトラゾ一ルー 5— ィル） プロピル] 一 1 , 4一ジァゼパン一 1 一力ルポキサミ ド （化 合物 1 2 0 )
NMR (DM S O - d6) : 5 9. 5 4 ( 1 H, d , 7. 4 Η ζ ) ， 7. 6 6 ( 1 Η, b r ) , 7. 3 1 ( 0 , 5 Η , s ) , 7. 3 0 ( 0. 5 Η， s ) , 7. 2 4 ( 0. 5 Η, d , 8. 9 Η ζ ) , 7. 2 3 ( 0. 5 Η, d， 8. 9 H z ) ， 6. 9 8 ( 1 Η, d， 8. 9 Η ζ ) , 5. 0 9 - 5. 0 0 ( 1 Η, m) ， 4. 7 8 ( 0. 5 Η, d , 1 7. 5 H z ) ， 4. 7 4 ( 0. 5 Η, d， 1 7. 5 Η ζ ) ， 4. 5 1 ( 1 Η, d， 1 7. 5 H z ) , 3. 9 0— 3. 8 0 ( 1 Η, m) , 3. 7 6 ( 3 Η, s ) , 3. 1 7 - 3. 0 5 ( 1 Η， m) , 3. 0 4 - 2. 9 0 ( 2 Η, m) ， 2. 7 0.- 2. 5 5 ( 1 H, m) ， 1. 9 5 - 1. 7 1 ( 2 H, m) , 0. 8 7 - 0. 6 9 ( 3 H， m)
M S : 4 3 6 (M + H) +
実施例 1 2 1 : r e l — （ 1 R, 6 S ) - 3 - 「 1 — ( { [ 6 — ( 5 _フルオロー 2—メ トキシベンジル） 一 3 , 7 —ジォキソー 1， 4—ジァゼパン一 1 一ィル] 力ルポ二ル} ァミノ） プロピル] 安息 香酸 （化合物 1 2 1 )
NMR (DM S O - d6) ： δ 9. 4 2 ( 1 H, d， J = 7. 5 H z ) , 7. 8 1 ( 1 H , s ) , 7. 7 8 ( 1 H, d， J = 7. 5
H z ) , 7. 6 1 ( 1 H, d , J = 3. 3 H z ) , 7. 4 4 ( 1
H, d , J = 7. 5.H z ) ， 7. 3 8 ( 1 H , t， J = 7. 5 H z ) ， 7. 1 2 ( 1 H, d d， J = 9. 4 , 3. 1 H z ) , 7.
0 5 - 6. 9 2 ( 2 H, m) 」， 4. 7 7 - 4. 6 8 ( 2 H, m) ，
4. 5 0 ( 1 H, d , J = 1 7 H z ) , 3. 9 1 - 3. 8 0 ( 1
H, m) ， 3. 7 5 ( 3 H, s ) , 3. 1 0 ( 1 H, t ， J =
1 2 . 9 H z ) ， 3. 0 3 - 2. 9 2 ( 2 H, m) , 2. 6 3 ( 1
H， d d , J = 1 4. 5 , 9 . 0 H z ) , 1 , 8 4 - 1. 6 9 ( 2
H, m) , 0. 7 9 ( 3 H， t , J = 7. 2 H z )
M S : 4 7 2 (M + H)
実施例 1 2 2 : N— [ 1 - ( 4ーァミ ノ フエニル) プロピル] 一 6 一 （ 5 —クロ口一 2—メ トキシベンジル） 一 3 , 7 —ジォキソー 1 ， 4一ジァゼパン一 1 一力ルポキサミ ド塩酸塩 （化合物 1 2 2 ) ( 化合物 1 2 3のジァステレオマー）
NMR (DM S O - d6) ： (5 9. 4 0 ( 1 H, d , J = 7. 5 H z ) , 7. 6 5 ( 1 H, b r d , J = 3. 6 H z ) , 7. 3 5 ( 2 H , d， J = 8. 1 H z ) , 7. 3 3 ( 1 H， d , J = 2. 6 H z ) , 7. 2 7 ( 1 H, d d， J = 8. 7 , 2. 6 H z ) , 7. 1 9 ( 2 H, d , J = 8. 1 H z ) , 7. 0 1 ( 1 H, d , J = 8. 7 H z ) ， 4. 7 5 ( 1 H, d , J = 1 7. 2 H z ) , 4. 6 8 ( 1 H ， d d， J = 1 4. 4 , 7. 3 H z ) , 4. 5 3 ( 1 H, d , J = 1 7. 2 H z ) , 3. 9 3 - 3 , 8 3 ( 1 H, m) , 3. 7 9 ( 3 H， s ) , 3. 1 7 - 2. 9 5 ( 3 H, m) , 2. 7 0 - 2. 6 1
( 1 H, m) , 1. 8 8 - 1. 7 0 ( 2 H, m ) , 0. 8 3. ( 3 H , t , J = 7. 3 H z )
M S : 4 5 9 ( + H) +
実施例 1 2 3 : N_ [ 1 — ( 4—ァミノフエニル） プロピル] 一 6 一 （ 5 —クロロー 2—メ トキシベンジル） 一 3， 7 —ジォキソー 1 ， 4一ジァゼパン一 1 一力ルポキサミ ド塩酸塩 （化合物 1 2 3 ) ( 化合物 1 2 2のジァステレオマー）
NMR (DM S O - d6) ： (5 9. 3 9 ( 1 H, d , J = 7. 5 H z ) , 7. 6 6 ( 1 Η, b r d , J = 3. 6 H z ) , 7. 3 4— 7. 2 8 ( 3 H, m) , 7. 2 4 ( 1 H, d d , J = 8. 8 , 2. 6 H z ) ,. 7. 1 4 ( 2 H, d， J = 8. 0 H z ) , 6. 9 8 ( 1 H ， d , J = 8. 8 H z ) , 4. 7 0 ( 1 H, d , J = 1 7. 2 H z ) , 4. 6 4 ( 1 H, d d , J = 1 4. 4 , 7. 2 H z ) , 4. 4 6 ( 1 H, d , J = 1 7. 2 H z ) , 3. 8 9 - 3. 7 9 ( 1 H, m) , 3. 7 6 ( 3 H, s ) ， 3. 1 8 - 2. 9 1 ( 3 H, m) ， 2. 6 9 - 2. 6 0 ( 1 H, m) ， 1. 8 3 - 1. 6 9 ( 2 H, m) , 0. 8 0 ( 3 H, t , J = 7. 3 H z )
M S : 4 5 9 (M + H) +
実施例 1 2 4 : 3 - 「 （ 1 S ) - 1 - ( { C ( 6 S ) - 6 - ( 5— クロ口一 2 —メ トキシベンジル） 一 3 , 7 —ジ'ォキソ一 1 , 4—ジ Zゼパン _— 1——ィル] 力ルポ二ル} ァミノ） _プロピル] 安息香酸 （ 化合物 1 2 4 ) N R (DM S O - d 6 ) ： (5 1 3. 0 1 ( 1 H, b r ) , 9. 4 8 ( 1 H, d , J = 7. 3 H z ) , 7. 8 6 ( 1 H, s ) , 7. 8 2 ( 1 H, d , J = 7. 7 H z ) , 7. 6 7 ( 1 H, d , J = 3. 5 H z ) , 7. 5 5 ( 1 H, d， J = 7. 7 H z ) , 7. 4
6 ( 1 H, t , J = 7. 7 H z ) , 7. 3 3 ( 1 H, d， J = 2. 6 H z ) , 7. 2 7 ( 1 H, d d , J = 8. 8 , 2. 6 H z )
, 7. 0 0 ( 1 H , d , J = 8. 8 H z ) ， 4. 7 9 - 4. 6 9 ( 2 H, m) , 4. 4 9 ( 1 H, d , J = 1 7. 2 H z ) , 3. 9
1 - 3. 8 1 ( 1 H, m) , 3. 7 9 ( 3 H, s ) , 3. 1 6 ( 1 H , t， J = 1 2. 6 H z ) ， 3. 0 5 - 2. 9 6 ( 2 H, m) ,
2. 6 7 ( 1 H, d d , J = 1 4. 3 , 9. 3 H z ) , 1. 8 9 - 1. 7 4 ( 2 H, m) , 0. 8 4 ( 3 H, t， J = 7. 3 H z ) M S : 4 8 8 (M + H) +
実施例 1 2 5 : 3— [ (■ 1 R ) - 1 - ( { [ ( 6 S ) 一 6— ( 5— クロ口— 2 —メ 卜キシベンジル) 一 3 , 7 —ジォキソ一 1， 4ージ ァゼパン— 1 一ィル] カルボ二ル} ァミ ノ） プロピル] 安息香酸 （ 化合物 1 2 5 )
NMR (DM S O - d6) : 5 1 2. 9 2 ( 1 H, b r ) , 9. 4 5 ( 1 H， d， J = 7. 4 H z ) , 7. 8 6 ( 1 H, s ) ， 7. 8 3 ( 1 H, d， J = 7. 6 H z ) , 7. 6 4 ( 1 H, d , J = 3. 2 H z ) , 7. 5 6 ( 1 H, d , J = 7. 6 H z ) , 7. 4
7 ( 1 H, t , J = 7. 6 H z ) , 7. 3 3 ( 1 H, d , J = 2. 4 H z ) , 7. 2 7 ( 1 H， d d , J = 8. 9 , 2. 4 H z )'
， 7. 0 1 ( 1 H, d , J = 8. 9 H z ) , 4. 8 0 - 4. 7 2 ( 2 H, m) , 4. 5 2 ( 1 H, d， J = 1 7. 2 H z ) , 3. 9
2 - 3. 8 2 ( 1 H, m) ， 3. 7 9 ( 3 H, s ) , 3. 1 2 ( 1 H, t , J = 1 2. 7 H z ) , 3. 0 3 - 2. 9 4 ( 2 H, m ) , 2. 6 5 ( 1 H , d d , J = 1 4. 2 , 9. 0 H z ) , 1. 8 7 - 1. 7 1 ( 2 H, m) ， 0. 8 4 ( 3 H, t , J = 7. 2 H z )
M S : 4 8 8 ( + H) +
実施例 1 2 6 : 3 — [ ( I S ) - 1 - ( { 「 （ 6 R) — 6 — （ 5 — クロ口一 2—メ トキシベンジル） 一 3 , 7 —ジォキソ一 1 , 4ージ ァゼパン— 1 一ィル] カルボ二ル} ァミノ） プロピル] 安息香酸 （ 化合物 1 2 6 )
NMR (DM S O - d 6) ： 5 1 2. 9 2 ( 1 H, b r ) ， 9. 4 5 ( 1 H , d， J = 7. 4 H z ) , 7. 8 6 ( 1 H , s ) , 7. 8 3. ( 1 H， d , J = 7. 6 H z ) , 7. 6 4 ( 1 H, d， J = 3. 2 H z ) , 7. 5 6 ( 1 H, · d , J = 7. 6 H z ) , 7. 4 7 ( 1 H， t , J = 7. 6 H z ) , 7. 3 3 ( 1 H , d , J = 2. 4 H z ) ， 7. 2 7 ·( 1 H , d d， J = 8. 9 , 2. 4 H z ) , 7. 0 1 ( 1 H , d , J = 8. 9 H z ) , 4. 8 0 — 4. 7 2 ( 2 H, m) , 4. 5 2 ( 1 H, d , J ^ 1 7. 2 H z ) , 3. 9 2 - 3. 8 2 ( 1 H, m) , 3. 7 9 ( 3 H, s ) , 3. 1 2 ( 1 H， t , J = 1 2. 7 H z ) , 3. 0 3 — 2. 9 4 ( 2 , m ) , 2. 6 5 ( 1 H , d d， J = 1 . 2 , 9. 0 H z ) ， 1. 8 7 - 1. 7 1 ( 2 H, m) , 0. 8 4 ( 3 H, t , ] = 1. 2 H z )
M S : 4 8 8 (M + H) +
実施例 1 2 7 : 6 — ( 5 —クロロー 2 —メ トキシベンジル） — N— { 1 一 [ 3 - (メチルスルホニル) フエニル] プロピル } — 3， 7 —ジォキソ一 1 , 4—ジァゼパン一 1 一カルボキサミ ド （化合物 1 2 7 ) _
NMR (C D C 1 3) : 5 9. 5 6 ( 1 H， b r d， J =4. 8 H z ) , 7. 8 8 - 7. 7 9 ( 2 H, m) , 7. 6 0 - 7. 4 7 ( 2 H , m) ， 7. 2 2 ( 1 H, d d , J = 8. 7 , 2. 5 H z ) , 7 . 1 5 ( 0. 5 H； d , J = 2. 5 H z ) , 7. 1 4 ( 0. 5 H, d , J = 2. 5 H z ) , 6. 8 3 ( 0. 5 H , d , J = 8. 7 H z ) ,
6. 8 2 ( 0. 5 H,. d , J = 8. 7 H z ) , 5. 7 0 — 5. 6 0 ( 1 H， b r ) ， 5. 3 5 ( 0. 5 H, d , J = 1 7. 0 H z ) , 5. 3 0 ( 0. 5 H , d , J = 1 7. 0 H z ) , 4. 8 6 ( 1 H, d d， J = 1 4. 3， 7. 3 H z ) , 4. 1 3 ( 0. 5 H, d , J = 1 7. 0 H z ) , 4. 1 1 ( 0. 5 H , d , J = 1 7. 0 H z ) , 3. 8 5 ( 1. 5 H, s ) , 3. 8 4 ( 1. 5 H, s ) ， 3 , 7 7 - 3. 6 6 ( 1 H, m) ， 3. 3 8 — 3. 3 1 ( 2 H, m) , 3. 2 5 - 3. 1 8 ( 1 H, m) ， 3. 0 7 ( 1. 5 H , s ) ， 3. 0 6 ( 1. 5 H, s ) ， 2. 7.0 - 2. 6 0 ( 1 H, m) , 1. 9 4 - 1. 8 2 ( 2 H , m) ， 1. 0 0 - 0. 9 0 ( 3 H, m)
M S ： 5 2 2 ( M + H ) +
実施例 1 2 8 ': 6— ( 5—クロロー 2 —メ トキシベンジル） _ N— { 1 一 [ 4— (メチルスルホニル) フエニル] プロピル } - 3 , 7 ージォキソー 1， 4—ジァゼパン一 1 一力ルポキサミ ド （化合物 1
2 8 ) (化合物 1 2 9のジァステレオマ一）
NMR (C D C 13) : 5 9. 5 7 ( 1 H, d， J = 7. 1 H z ) , 7. 9 1 ( 2 H, d , J = 8. 2 H z ) , 7. 4 8 ( 2 H, d， J = 8. 2 H z ) , 7. 2 3 ( 1 H, d d， J = 8. 7 , 2. 7 H z ) , 7. 1 5 ( 1 H, d， J = 2. 7 H z ) , 6. 8 2 ( 1 H, d， J = 8. 7 H z ) , 5. 7 5 - 5. 7 0 ( 1 H, b r ) , 5.
3 2 ( 1 H, d , J = 1 7. 3 H z ) , 4. 8 5 ( 1 H, d d，
J = 1 4. 2 , 7. 1 H z ) , 4. 0 9 ( 1 H, d , J = 1 7. 3 H z ) , 3. 8 3 ( 3 H , s ) ， 3. 7 6 - 3. 6 7 ( 1 H, m) , 3. 3 8 - 3. 3 0 ( 2 H, m) , 3. 2 0 ( 1 H, d d , J = 1 4. 0， 5. 5 H z ) ， 3. 0 4 ( 3 H, s ) ， 2. 6 5 ( 1 H, d d , J = 1 4. 0 , 8. 0 H z ) , 1. 9 2 - 1. 7 9 ( 2 H, m) ， 0. 9 6 ( 3 H, t , J = 7. 3 H z )
M S : 5 2 2 (M + H) +
実施例 1 2 9 : 6 — ( 5 _クロ口— 2 —メ トキシベンジル） 一 N— { 1 一 [ 4一 '（メチルスルホニル） フエニル] プロピル } 一 3 , 7 ージォキソ一 1 , 4一ジァゼパン— 1 —カルポキサミ ド （化合物 1
2 9 ) (化合物 1 2 8のジァステレオマー）
N R (C D C 1 3) : 5 9. 5 7 ( 1 H, d， J = 7. 0 H z ) , 7. 9. 2 ( 2 H , . d , J = 8. 3 H z ) , 7. 4 9 ( 2 H, d， J = 8. 3 H z ) , 7. 2 3 ( 1 H , d d， J = 8. 7 , 2. 6 H z ) , 7. 1 5 ( 1 H, d , J =2. 6 H z ) ， 6. 8 2 ( 1. H, d , J =8. 7 H z ) ， 5. 6 2 - 5. 5 7 ( 1 H, b r ) , 5.
3 4 ( 1 H, d , J = 1 7. 7 H z ) , 4. 8 5 ( 1 H, d d , J = 1 4. 2 , 7. 3 H z ) , 4. 1 4 ( 1 H, d , J = 1 7. 7 H z ) ， 3. 8 5 ( 3 H , s ) , 3. 7 6 - 3. 6 4 ( 1 H, m)
， 3. 3 5 - 3. 2 8 ( 2 H, m) , 3. 2 0 ( 1 H, d d , J = 1 4. 0 , 5. 5 H z ) ， 3. 0 6 ( 3 H, s ) ， 2 , 6 4 ( 1 H, d d , J = 1 4. 0 , 8. 4 H z ) , 1. 9 1 - 1. 7 8 ( 2 H, m) , 0. 9 5 ( 3 H, t , J = 7. 4 H z )
M S ： 5 2 2 (M + H) +
実施例 1 3 0 ： 4 - [ 1 — ( { [ 6— （ 5—クロロー 2—メ トキシ ベンジル） — 3， 7—ジォキソ— 1， 4—ジァゼパン一 1 —ィル] 力ルポ二ル} ァミ ノ） プロピル]' — 2 —ヒ ドロキシ安息香酸 （化合 物 1 3 0 ) (化合物 1 4 9のジァステレオマー）
NMR (DM S O - d6) ： 5 9. 4 4 ( 1 H, d , J = 7. 4 H z ) ， 7. 7 4 ( 1 H, d， J = 8. 6 H z ) , 7. 6 7 ( 1 H ， d , J = 3. 4 H z ) , 7. 3 4 ( 1 H, d , J = 2. 6 H z ) , 7. 2 7 ( 1 H, d d , J = 8. 9 , 2. 6 H z ) , 7. 0 1 ( 1 H， d , J = 8. 9 H z ) , 6. 8 7 - 6. 8 4 ( 2 H, m) ， 4. 7 3 ( 1 H , d， J = 1 7. 2 H z ) , 4. 6 8 ( 1 H, . d， J = 7. 4 H z ) , 4. 5 0 ( 1 H , d , J = 1 7. 2 H z ) , 3. 9 2 - 3. 8 1 ( 1 H, m) ， 3. 7 9 ( 3 H , s ) ， 3. 1 6 ( 1 H , t， J = 1 2. 5 H z ) , 3. 0 6 — 2. 9 4 ( 2 H, m) ， 2. 6 7 ( 1 H, d d， J = 1 4. 3 , 9. 3 H z ) , 1. 8 2 - 1. 7 2 ( 2 H, m) , 0. 8 4 ( 3 H, t , J = 7. 1 H z )
M S ： 5 0 4 (M + H) +
実施例 1 3 1 ： r e l — ( 1 R , 6 R) 一 5— [ 1 — ( { [ 6 — ( 5—クロ口一 2 —メ トキシベンジル） 一 3 , 7 —ジォキソー 1 , 4 一ジァゼパンー 1 一ィル] 力ルポ二ル} ァミノ） プロピル] — 2 — チォフェンカルボン酸 （化合物 1 3 1 ) 、
NMR (DM S O - d6) ： 6 9. 3 7 ( 1 H, d , J = 8. 0 H z ) ， 7. 6 8 - 7. 6 3 ( 1 H, b r ) , 7. 3 2 ( 1 H, d , J = 2. 7 H z ) , 7. 2 5 ( 1 H, d d , J = 8. 8 , 2. 7 H z ) , 7. 0 3— 6. 9 4 ( 1 H， b r ) , 6. 9 9 ( 1 H, d , J = 8. 8 H z ) , 6. 8 0 - 6. 7 3 ( 1 H, b r ) ， 4. 8 8 ( 1 H， d d， J = 1 4. 3 , 7. 1 H z ) , 4. 7 9 ( 1 H， d ， J = 1 7. 4 H z ) , 4. 5 1 ( 1 H, d , J = l 7. 4 H z ) , 3. 9 0 — 3. 7 9 ( 1 H, m) , 3. 7 7 ( 3 H, s ) 3. 1 8 - 3. 1 2 ( 1 H, m) , 3. 0 3 - 2. 9 0 ( 2 H, m) ，
2. 6 7 - 2. 6 0 ( 1 H, m) , 1. 8 6 - 1. 7 5 ( 2 H, m ) , 0. 8 6 ( 3 H, t , J = 7. 3 H z ) M S ： 4 9 4 (M + H) +
実施例 1 3 2 : r e l — ( 1 R , 6 S ) 一 5— [ 1 — ( { [ 6 — ( 5 _クロロー 2—メ トキシベンジル） 一 3， 7 —ジォキソ一 1 , 4 一ジァゼパン一 1 —ィル] 力ルポ二ル} ァミノ） プロピル] — 2— チォフェンカルボン酸 （化合物 1 3 2 )
N MR (DM S O _ d6) ： 5 9. 3 6 ( 1 H, d， + J = 8. 0 H z ) , 7. 6 6 - 7. 6 2 ( 1 H, b r ) , 7. 3 1 ( 1 H, d , J = 2. 7 H z ) , 7. 2 5 ( 1 Η,· d d , J =8. 7 , 2. 7 H z ) , 7. 0 3 - 6. 9 3 ( 1 H， b r ) ， 6. 9 9 ( 1 H, d , J = 8. 7 H z ) , 6. 7 8 - 6. 7 2 ( 1 H, b r ) ， 4. 8 8 ( 1 H , . d d , J =1 4. 3 , 7. 1 H z ) , 4. 7 8 ( 1 H, d , J = 1 7. 7 H z ) , 4. 5 1 ( 1 H , d , J = 1 7. 7 H z ) , 3. 9 0 - 3. 7 9 ( 1 H, m) , 3. 7 8 ( 3 H , s ) 3. 1 8 - 3. 0 7 ( 1 H, m) ， 3. 0 1 - 2. 9 0 ( 2 H, m) ,
2. 6 3 - 2. 5 5 ( 1 H, m) ， 1. 8 6 - 1. 7 5 ( 2 H, m ) , 0. 8 5 ' ( 3 H， t , J = 7. 3 H z )
M S ： 4 9 4 (M + H) +
実施例 1 3 3 : r e l — ( 1 R , 6 R ) — 5— [ 1 — ( { [ 6 - ( 5—クロ口一 2—メ トキシベンジル） 一 3 , 7 —ジォキソ一 1， 4 —ジァゼパン— 1 一ィル] 力ルポ二ル } ァミノ） プロピル] — 2— フランカルボン酸 （化合物 1 3 3 )
NMR (DM S O - d6) ： 5 1 3. 0 5 - 1 2. 9 5 ( 1 H, b r ) , 9. 3 6 ( 1 H, d， J = 7. 9 Η ζ ) , 7. 7 0 - 7. 6 3 ( 1 Η, b r ) , 7. 3 1 ( 1 Η, d , J = 2. 7 Η ζ ) , 7. 2 5 ( 1 Η, d d， J = 8. 7 , 2. 7 Η ζ ) , 7. 1 1 - 7. 0 2 ( 1 Η, b r ) ， 6. 9 9 ( 1 Η, d , J = 8. 7 Η ζ ) , 6 . 4 8 - 6. 4 2 ( 1 Η, b r ) ， 4. 8 6 ( 1 Η, d d , J = 1 4. 7 , 7. 3 H z ) , 4. 7 6 ( 1 H, d , J = 1 7. 4 H z ) ， 4. 5 1 ( 1 H, d , J = 1 7. 4 H z ) , 3. 9 0 — 3. 7 9
( 1 H, m) ， 3. 7 8 ( 3 H, s ) 3. 1 8 - 3. 0 7 ( 1 H ， m) ， 3. 0 4 - 2. 9 0 ( 2 H, m) ， 2. 6 3 - 2. 5 5 (
1 H, m) , 1. 9 0 - 1. 7 8 ( 2 H, m) ， 0. 8 5 ( 3 H ， t , J = 7. 3 H z )
M S ： 4 7 8 ' (M + H) +
実施例 1 3 4 : r e l — ( 1 R, 6 S ) 一 5 — C 1 - ( { [ 6 — ( 5 —クロ口一 2 —メ トキシベンジル） 一 3， 7 —ジォキソ一 1 , 4 —ジァゼパン— 1 —ィル] カルボ二ル} ァミノ） プロピル] — 2 — フランカルボン酸 （化合物 1 3 4 )
N R (D S O - d6) ： δ 9. 3 5 ( 1 H, d , J = 8. 2 H z ) , 7. 6 6 ( 1 H , b r d , J = 3. 6 H z ) , 7. 3 1 ( 1 H ， d , J = 2. 6 H z ) , 7. 2 6 ( 1 H, d d， J = 8. 7 , 2. 6 H z ) , 6. 9 9 ( 1 H, d , J = 8. 7 H z ) , 6. 9 8 - 6. 8 7 ( 1 H , b r ) , 6. 4 3 - 6. 3 6 ( 1 H, b r ) ，
4. 8 4 ( 1 H, d d , J = 1 4. 8 , 7. 3 H z ) , 4. 7 8 ( 1 H, d， J = 1 7. 3 H z ) , 4. 5 3 ( 1 H, d , J = 1 7. 3 H z ) , 3. 9 0 - 3. 7 9 ( 1 H, m) , 3. 7 8 ( 3 H， s ) 3. 1 5 ( 1 H , t , J = 1 2. 9 H z ) , 3. 0 1 — 2. 9 0 ( 2 H, m) , 2. 6 4 - 2. 5 7 ( 1 H, m) ， 1. 8 8 — 1. 7 2 ( 2 H , m) ， 0. 8 4 ( 3 H, t， 1 = 7. 3 H z ) M S : 4 7 8 (M + H) + · 実施例 1 3 5 ： N - { 1 - [ 3 - (アミノスルホニル） フエニル] プ口ピル } 6 — _クロロー ^一 ^ Lトキ」ンベンジル） 一 3.— 7
—ジォキソー 1丄 4 一ジァゼパン一 カルボキサミ ド （化合物 1
3 5 ) NMR (DM S O - d6) ： 5 9. 4 7 ( 0. 5 H, d , J = 7. 4 H z ) , 9. 4 5 ( 0. 5 H, d， J = 7. 5 H z ) , 7. 7 5 ( 1 H, s ) , 7. 7 3 - 7. 6 0 ( 2 H, m) , 7. 5 6 - 7. 5 0 ( 2 H, m) , 7. 3 5 - 7. 3 0 ( 3 H, m) ， 7. 2 6 ( 1 H, d d , J = 8. 7 , 2. 7 H z ) , 7. 0 0 ( 1 H, d , J = 8. 7 H z ) , 4. 7 9 - 4. 6 8 ( 2 H, m) 4. 5 2 ( 0
. 5 H , d , J 1 7. 0 H z ) , 4. 4 9 ( 0. 5 H, d , J = 1 7. 0 H z ) , 3. 9 2 - 3. 8 0 ( 1 H, m) ， 3. 7 7 9 ( 1. 5 H, s ) ; 3. 7 8 3 ( 1. 5 H , s ) ， 3. 2 0 - 2. 9 2 ( 3 H , m) 2. 7 0 - 2. 6 0 ( 1 H, m) ， 1. 9 4 - 1. 7 2 ( 2 H, m) ， 0. 8 5 ( 3 H， t， J = 7. 1 H z ) M S : 5 2 3 (M + H)
実施例 1 3 _6 ： N— { : (アミ ノスルホニル） フエニル] プロピル } - 6 - ( 5—.クロ口— 2—メ トキシベンジル） 一 3， 7 —ジォキソー 1 i 4—ジァゼパン一— 1 一力ルポキサミ ド （化合物 1
NMR (DM S O - d6) ： 5 9. 4 6 ( 0. 5 H, d , J = 7. 3 H z ) , 9. 4 3 ( 0. 5 H, d , J = 7. 4 H z ) , 7. 7 8 ( 1 H, d , J = 8. 3 H z ) , 7. 7 7 ( 1 H , d , J = 8. 3 H z ) , 7. 6 5 ( 1 H, b r d , J = 8. 6 H z ) , 7. 4 9 ( 1 H, d , J = 8. 3 H z ) , 7. 4 8 ( 1 H, d， J = 8. 3 H z ) ， 7. 3 3 ( 1 H, d , J = 2. 7 H z ) , 7. 3 0 - 7. 2 2 ( 3 H, m) , 7. 0 0 ( 1 H, d , J = 8. 7 H z ) , 4. 7 7 - 4. 6 9 ( 2 H, m) , 4. 5 2 ( 0. 5 H, d , J = 1 6. 3 H z ) , 4. 4 8 ( 0. 5 H, d， J = 1 6. 4 H z ) , 3. 9 3 - 3. 8 0 ( 1 H, m) ， 3. 7 8 ( 3 H, s ) , 3. 2 0 — 2. 9 2 ( 3 H, m) ， 2. 7 0 - 2. 6 0 ( 1 H, m) , 1. 8 8 - 1. 7 0 ( 2 H, m) 0. 8 4 ( 3 H J = 7. 3 H z )
M S : 5 2 3 (M + H) +
実施例 1 3 7 : 6— _[ 1 — ( し [ 6— （ 5—クロロー 2—メ トキシ ベンジル） 一 3， 7 —ジォキソー 1， 4一ジァゼパン一 1 一ィル] 力ルポ二ル } ァミノ）—プロピル] — 2—ピリジンカルボン酸 （化合 物 1 3 7 )
NMR (D M S O - d 6) ： 5 9. 5 3 - 9 , 4 5 ( 1 H, b r ) ， 8. 0 5 - 7. 6 0 ( 3 H， b r ) ， 7. 4 0 - 7. 2 0 ( 1 H , b r ) ， 7. 3 2 ( 1 Η, d , J = 2. 5 Η ζ ) , 7. 2 6 ( 1 Η ， d .d， J = 8 ·. 7 , 2. 5 H z ) ， 7. 0 0 ( 1 Η, d , J = 8. 7 H z ) ， 4. 9 3 — 4. 7 0 . ( 2 H， m) , 4. 5 2 ( 0. 5 H， d , J =l 3. 0 H z ) , 4. 4 8 ( 0. 5 H , d， J = 1 7 . 3 H z ) , 3. 9 0 - 3. 8 0 ( 1 H, m) ， 3. 7 8 ( 3 H， s ) , 3. 2 2 - 2. 9 3 ( 3 H, m) 2. 7 2 - 2. 6 0 ( 1 H, m.) , 1. 9 5 - 1. 7 0 ( 2 H, m) , 0. 9 0 - 0. 7 5
( 3 H， b r )
M S : 4 8 9 ( + H) +
実施例 1 3 8 ： 5 - [ 1 — ( { [ 6— ( 5—クロ口— 2—メ トキシ ジル）二 3， 7 —ジォキソ— 1 , 4_— ン一 ィル] 力ルポ二ル} ァミノ） プロピル] ニコチン酸 （化合物 1 3 8 )
NMR (DM S O - d6) ： (5 9. 4 8 ( 0. 5 H, d , J = 7. 2
H z ) , 9. 4 4 ( 0. 5 H, d , J = 7. 3 H z ) , 8. 9 1 (
1 H, b r s ) , 8. 5 0 ( 1 H， b r s ) , 8. 0 8 ( 1 H , b r s ) ， 7. 6 9 - 7. 6 0 ( 1 H, b r ) , 7. 3 2 ( 1 H
, d， J = 2. 3 H z ) , 7. 2 5 ( 1 H, d d， J = 8. 7 ,
2. 3 H z ) , 6. 9 9 ( 1 H, d , J = 8. 7 H z ) , 4. 7 9 - 4. 6 4 ( 2 H, m) ， 4. ( 0. 5 H, d， J = 1 8. 2 H z ) , 4. 4 7 ( 0. 5 H, J = 1 7. 4 H z ) , 3. 9 0 - 3. 7 8 ( 1 H, m) , 3. ( 1. 5 H, s ) , 3. 7 8 ( 1. 5 H , s ) , 3. 2 0 - 3 8 ( 1 H, m) , 3. 0 2 - 2 . 9 2 ( 2 H, m) , 2. 7 0 . 6 0 ( 1 H, m) ， 1. 9 2 - 1, 7 2 ( 2 H , m ) ， 0. ( 3 H, t , 1 = 7. 3 H z ) M S : 4 8 9 (M + H) +
実施例 1 3 9 ： 2 —アミノー 5 [ 1 一 ( { [ 6 — （ 5 —クロロー 2 —メ トキシベンジル） 一 3 ， 7 —ジォキソー 1 ， 4 —ジァゼパン 一 1 一ィル] 力ルポ二ル} ァミノ） プロピル] 安息香酸 （化合物 1
3 9 )
NMR (DM S 〇一 d 6) : (5 9. 3 0 ( 0. 5 H， d , 7. 6 H z ) , 9. 2 7 ( 0. 5 H, d , 7. 7 H z ) , 9. 1 0 - 7. 9 0 ( 2 H, b r ) , 7. 6 4 ( 0. 5 H, d , 3. 5 H z ) , 7.
6 2 ( 0. 5 H , d , 3. 8 H z ) ， 7. 5 6 ( 0. 5 H , s ) ， 7. 5 6 ( 0； 5 H, s ) ， 7. 2 9 ( 0 , 5 H , s ) , 7. 2 9 ( 0. 5 H, s ) ， 7. 2 6 - 7. 2 2 ( 1 H, m) , 7. 1 7 -
7. 1 4 ( 1 H, m) , 6. 9 7 ( 0. 5 H, d , 8. 8 H z ) ,
6. 9 7 ( 0. 5 H, d , 8. 9 H z ) , 6. 6 9 ( 0. 5 H, d , 8. 5 H z ) ， 6. 6 8 ( 0. 5 H , d , 8. 5 H z ) , 4. 7
4 ( 0. 5 H, d , 1 7. 2 H z ) ， 4. 7 2 ( 0. 5 H, d , 1 7. 1 H z ) , 4. 5 1 - 4. 4 2 ( 2 H, m) ， 3. 8 6 - 3.
7 8 ( 1 H, m) ， 3. 7 5 ( 1. 5 H, s ) ， 3. 7 5 ( 1. 5 H, s ) ， 3. 1 0 ( 0. 5 H, d d , 1 7. 7 , 1 3. 0 H z ) , 3. 0 7 ( 0. 5 H, d d， 1 7. 7 , 1 2. 4 H z ) , 2. 9 9 - 2. 8 6 ( 2 H, m) , 2. 6 5 - 2. 5 6 ( 1 H, m) ,
1. 8 0 - 1. 6 2 ( 2 H, m) , 0. 7 9 — 0. 7 4 ( 3 H, m )
M S : 5 0 3 (M + H) +
実施例 1 4 0 : r e 1 - ( 1 R， 6 R) - 5 - 「 1 — ( { [ 6 — ( 5—クロロー 2 —メ トキシベンジル） 一 3 , 7 —ジォキソ一 1， 4 一ジァゼパン一 1 一ィル] 力ルポ二ル} ァミノ） プロピル] — 2 — フルォロ安息香酸 （化合物 1 4 0 )
NMR (DM S O - d6) : 5 1 3. 3 4 - 1 3. 0 1 ( 1 H， b r ) , 9. 4 0 ( 1 H, d , 7. 2 H z ) , 7. 7 4 ( 1 H, d d , 7. 0 , 2. 3 H z ) , 7. 6 5 ( 1 H, d , 3. 7 H z ) , 7. 5 7 - 7. 5 3 ( 1 H, m) ， 7. 3 0 ( 1 H , d , 2. 7 H z ) ， . 7. 2 7 - 7. 2 1 ( 2 H, m) ， 6. 9 7 ( 1 H, d , 8. 8 H z ) ， 4. 7 1 - 4. 6 5 ( 2 H, m) , 4. 4 5 ( 1 H , d , 1 7. 0 H z ) ， 3. 8 6 - 3. 8 1 ( 1 H, m) ， 3. 7 5 ( 3 H, s ) , 3 ·. 1 3 ( 1 H , t , 1 2. 9 H z ) , 2. 9 9 - 2. 9 2 ( 2 H, m) ， 2. 6 6 — 2. 6 0 ( 1 H， m) ， 1. 8 8 — 1 : 6 9 ( 2 H， m) ， 0. 8 '0 ( 3 H, t , 7. 2 H z )
M S : 5 0 6 (M + H) +
実施例 1 4 1 : r e l _ ( 1 R， 6 S ) — 5— 「 1 — ( { [ 6 — ( 5—クロロー 2 —メ トキシベンジル） 一 3'， 7 —ジォキソ一 1 , 4 —ジァゼパン— 1 一ィル] 力ルポ二ル} ァミノ） プロピル] — 2— フルォロ安息香酸 （化合物 1 4 1 )
NMR (DM S O - d6) ： δ 1 3. 4 0 - 1 3. 1 0 ( 1 H, b r ) , 9. 3 7 ( 1 H, d , 7. 3 H z ) , 7. 7 4 ( 1 H , d d ， 6. 9 , 2. 1 H z ) ， 7. 6 3 ( 1 H, d , 3. 6 H z ) , 7. 5 6 - 7. 5 3 ( 1 H, m) ， 7. 3 0 ( 1 H, d , 2. 6 H z ) , 7. 2 8 - 7. 2 2 ( 2 H, m) , 6. 9 7 ( 1 H, d , 8. 8 H z ) , 4. 7 5 - 4. 6 5 ( 2 H, m) ， 4. 4 9 ( 1 H ， d , 1 7. 1 H z ) ， 3. 8 7 - 3. 8 1 ( 1 H, m) ， 3. 7 6 ( 3 H, s ) , 3. 0 9 ( 1 H, t , 1 3. 0 H z ) , 2. 9 8 - 2. 9 2 ( 2 H, m) , 2. 6 6 - 2. 6 0 ( 1 H, m) ， 1. 8 8 - 1. 6 8 _( 2 H, m) , 0. 8 0 ( 3 H， t， 7. 2 H z )
M S : 5 0 6 ' (M + H"
実施例 1 4 2 : 3— [ 1 - ( { ' [ 6— （ 5—クロロー 2—メ トキシ ベンジル） — 3 , 7 —ジォキソ一 1， 4—ジァゼパン— 1 —ィル] 力ルポ二ル} ァミノ） プロピル] 一 4ーメ トキシ安息香酸 （化合物 1 4 2 ) (化合物 1 4 3のジァステレオマー）
NMR (D M S O - d 6) ： (5 1 2. 9 0 - 1 2. 3 0 ( 1 H , b r ) , 9. 6 8 ( 1 Η , d， 8. 4 H z ) , 7. 8 2 ( 1 Η, d d , 8. 5 , 2. 0 H z ) , 7. 7 1 ( 1 H, d， 2. 0 H z ) , 7. 6 6 ( 1 H， d , 3. 5 H z ) ， 7. 3 1 ( 1 H, d , 2. 6 H z ), , 7. 2 3 ( 1 H , d d , 8. 7 , 2. 6 H z ) , 7. 0 5 ( 1 H, d , 8. 5 H z ) ， 6. 9 6 ( 1 H, d , 8. 7 H z ) ， 4. 9 5 - 4. 8 9 ( 1 H, m) ， 4. 7 3 ( 1 H, d , 1 7. 2 H z ) , 4. 4 3 ( 1 H, d， 1 7. 2 H z ) , 3. 9 0 - 3. 8 0 ( 1 H, m) , 3. 8 5 ( 3 H, s ) , 3. 7 5 ( 3 H, s ) , 3. 1 3 ( 1 H, t， 1 2. 8 H z ) ， 3. 0 2 - 2 . 9 2 ( 2 H , m) , 2. 6 8 - 2. 6 1 ( 1 H, m) ， 1. 7 8 - 1. 6 5 ( 2 H , m) ， 0. 7 8 ( 3 H , t， 7. 3 H z ) M S : 5 1 8 (M + H) +
実施例 1 4 3 ： 3 — [ 1 — ( { [ 6— （ 5—クロ口— 2 —メ トキシ ベンジル） 一 3， 7 —ジォキソ一 1 , 4—ジァゼパン一 1 ーィル 1 力ルポ二ル} ァミノ） プロピル] 一 4—メ トキシ安息香酸 （化合物 1 4 3 ) (化合物 1 4 2のジァステレオマ― )
NMR (DM S O - d6) ： δ 1 2. 8 0 - 1 2. 4 5 ( 1 H， b r ) , 9. 6 4 ( 1 Η, d , 8. 5 H z ) ， 7. 8 3 ( 1 Η, d d ， 8. 6 , 2. 0 H z ) ， 7. 7 1 ( 1 H, d , 2. 0 H z ) , 7. 6 2 ( 1 H, d， 3. 4 H z ) , 7. 3 1 ( 1 H, d , 2. 6 H z ) ， 7. 2 4 ( 1 H, d d , 8. 7 , 2. 6 H z ) , 7. 0 8 ( l H， d， 8. 6 H z ) , 6. 9 7 ( 1 H， d， 8. 7 H z ) , 4. 9 7 - 4. 9 0 ( 1 H, m) , 4. 7 4 ( 1 H, d , 1 7. 1 H z ) , 4. 4 9 ( 1 H， d， 1 7. 1 H z ) , 3. 9 2 - 3. 8 0 ( 1 H, m) ， 3. 8 7 ( 3 H, s ) , 3. 7 6 ( 3 H， s ) , 3. 0 3 ( 1 H, t , 1 2. 4 H z ) ， 2. 9 8 - 2 . 9 3 ( 2 H , m) ， 2. 6 6 - 2. 5 9 ( 1 H, m) ， 1. 7 6 - 1. 6 8 ( 2 H, m) , 0. 7 7 ( 3 H, t , 7. 3 H z ) M S : 5 1 8 (M + H) +
実施例 1 4 4 : r e 1 — ( 1 R , 6 R ) 一 2—アミノー 4— [ 1 - ( { C 6 - ( '5—クロ口一 2—メ トキシベンジル） 一 3， 7 —ジォ キソー 1， 4一ジァゼパンー 1 —ィル] 力ルポ二ル} ァミノ） プロ ピル] 安息香酸 （化合物 1 4 4 )
NMR (DM S O - d6) ： δ 9. 3 9 ( 1 H, d , 7. 6 Η ζ ) , 7. 6 5 ( 1 Η, d , 3. 7 Η ζ ) , 7. 6 1 ( 1 Η, d , 8. 3 H z ) ， 7. 3 0 ( 1 Η , d , 2. 6 Η ζ ) , 7. 2 4 ( 1 Η, d d , 8. 7 , 2. 6 H z ) ， 6. 9 7 ( 1 Η, d， 8. 7 H z ) , 6. 6 0 ( 1 Η, s ) , 6. 4 0 ( 1 Η, d， 8. 3 Η ζ ) , 5. 7 2 ( 2 Η, s ) , 4. 7 3 ( 1 Η, d , 1 7. 1 Η ζ ) , 4. 5 4 - 4. 4 5 ( 2 Η, m) , 3. 8 7 - 3. 8 0 ( 1 Η, m) , 3. 7 6 ( 3 Η, s ) , 3. 1 2 ( 1 Η, t , 1 2 . 6 Η ζ ) , 3. 0 0 - 2. 9 1 ( 2 Η, m) , 2. 6 7 - 2. 6 0 ( 1 H, m) ， 1. 7 7 - 1. 4 9 ( 2 H, m) ， 0. 8 0 ( 3 H, t , 7. 2 H z )
M S : 5 0 3 (M + H) +
実施例 1 4 5 : r e 1 _ ( 1 R , 6 S ) — 2—アミノー 4 _ [ 1 - ( { C 6 - ( 5—クロ口 _ 2—メ トキシベンジル） 一 3， 7 —ジォ キソ— 1， 4—ジァゼパン— 1 一ィル] 力ルポ二ル } ァミノ） プロ ピル] 安息香酸 （化合物 1 4 5 )
N R (DM S O - d6) : δ 9. 3 7 ( 1 Η, d， 7. 7 H z ) , 7. 6 3 ( 1 H, b r s ) , 7. 6 2 ( 1 H, d , 7. 6 H z ) , 7. 3 0 ( 1 H , d , 2. 6 H z ) ， 7. 2 4 ( 1 H, d d ， 8 , 7 , 2. 6 H z ) ， 6. 9 8 ( 1 H , d， 8. 7 H z ) , 6. 5 7 ( 1 H, s ) , 6. 3 9 .( 1 H, d , 7. 6 H z ) , 5 . 7 2 ( 2 H, s ) ， 4. 7 6 ( 1 H, d , 1 7. 0 H z ) , 4 . 5 5 - 4. 4 6 ( 2 H, . m) , 3. 9 0 - 3. 8 1 ( 1 H， m) ， 3. 7 6 ( 3 H , s ) , 3. 1 0 ( 1 H , t , 1 2. 7 H z ) , 3. 0 0 - 2. 9 1 ( 2 H , m) , 2.、6 5 - 2. 5 5 ( 1 H , m) , 1. 7 4 - 1. 6 5 ( 2 H, m) ， 0. 7 9 ( 3 H, t , 7. 2 H z )
M S : 5 0 3 (M + H) +
実施例 1 4 6 : r e l - ( 1 R , 6 R) ー 4一 [ 1 — ( { [ 6 - ( 5—クロ口一 2 —メ トキシベンジル） 一 3， 7 —ジォキソー 1， 4 一ジァゼパン一 1 一ィル] 力ルポ二ル} ァミノ） プロピル 1 - 2 - フルォロ安息香酸 （化合物 1 4 6 )
NMR (DM S O - d6) ： 5 1 3. 3 8 - 1 2. 8 6 ( 1 H, b r ) , 9. 4 0 ( 1 Η , d， 7. 4 H z ) , 7. 7 3 ( 1 Η , t , 7. 8 H z ) , 7. 6 5 ( 1 Η, d , 3. 4 Η ζ ) , 7. 3 1 ( 1 Η, d , 2. 6 H z ) , 7. 2 4 ( 1 Η, d d , 8. 7 , 2. 6 H z ) , 7. 2 0 - 7. 1 1 ( 2 H, m) , 6. 9 8 ( 1 H, d , 8. 7 H z ) ， 4. 7 3 - 4. 6 6 ( 2 H, m) ， 4. 4 7 ( 1 H, d， 1 7. 2 H z ) , 4. 0 1 - 3. 8 0 ( 1 H, m) , 3. 7 6 ( 3 H, s ) ， 3. 1 3 ( 1 H, t， 1 2. 8 H z ) , 3. 0 5 - 2. 9 0 ( 2 H, m) ， 2. 6 4 ( 1 H, d d， 1 1. 3 , 9. 4 H z ) , 1. 8 1 - 1. 7 2 ( 2 H, m) ， 0. 8 2 ( 3 H, t , 7. 2 H z )
M S : 5 0 6 (M + H) +
実施例 1 4 7 : r e 1 - ( l'R， 6 S ) 一 4一 [ 1 — ( { [ 6 - ( 5—クロ口 _ 2—メ トキシベンジル） 一 3 , 7 —ジォキソ一 1， 4 —ジァゼパン— 1 —ィル] 力ルポ二ル } ァミ ノ） プロピル] — 2— フルォロ安息香酸 （化合物 1 4 7 ) ' NMR (DM S O - d6) : 5 1 3. 4 0 - 1 2. 8 0 ( 1 H, b r ) , 9. 3 7 ( 1 Η, d , 7. 5 H z ) , 7. 7 9 - 7. 7 0 ( 1 Η， b r ) ， 7. 6 4 ( 1 Η, d， 3. 8 Η ζ ) , 7. 3 1 ( 1 Η, d.， 2. 6 H z ) , 7. 2 7 - 7. 1 ,5 ( 3 Η, m) ， 6. 9 8 ( 1 Η , d， 8. 8 H z ) ， 4. 7 5 - 4. 6 7 ( 2 H, m ' ) , 4. 5 0 ( 1 H, d， 1 7. 1 ) , 4. 0 0 — 3. 8 0 ( 1 H , m) , 3. 7 6 ( 3 H, s ) , 3. 1 3 ( 1 H, t， 1 2.
7 H z ) , 3. 0 0 - 2. 9 2 ( 2 H, m) ， 2. 6 7 - 2. 5 7 ( 1 H, m) ， 1. 8 2 - 1. 6 7 ( 2 H, m) ， 0. 8 1 ( 3
H, t , 7. 2 H z )
M S : 5 0 6 (M + H) +
実施例 1 4 8 : 5 — [ ( 1 R) - 1 - ( { [ ( 6 R) — 6— （ 5— クロ口一 2 —メ 卜キシベンジル） 一 3， 7—ジォキソー 1 , 4ージ ァゼパン— 1 一ィル] 力ルポ二ル} ァミ ノ） プロピル] _一 2 —フラ ンカルボン酸 （化合物 1 4 8 ) NMR (DM S〇一 d 6) : (5 9. 3 5 ( 1 H， d , J = 7. 9 H z ) , 7. 6 9 - 7. 6 0 ( 1 H, b r ) , 7. 3 0 ( 1 H, s ) ， 7. 2 4 ( 1 H, d , J = 8. 7 H z ) , 7. 1 1 ( 1 H, d , J = 3. 4 H z ) ， 6. 9 7 ( 1 H , d , J = 8. 7 H z ) , 6 . 4 6 ( 1 H, d , J =3. 4 H z ) ， 4. 8 5 ( 1 H, d d， J = 1 4. 4 , 7. 1 H z ) , 4. 7 4 ( 1 H , d , ' J = 1 7. 3 H z ) , 4. 5 0 ( 1 H , d , J = 1 7. 3 H z ) , 3. 8 9 — 3. 7 8 ( 1 H, m) ， 3. 7 6 ( 3 H, s ) ， 3. 1 7 - 2. 8 8 ( 3 H , m) ， 2. 6 5 - 2. 5 7 ( 1 H, m) ， 1. 8 9 - 1. 7 7 ( 2 H, m) ， 0. 8 4 ( 3 H， t， J = 7. 3 H z )
S :. 4 7 8 ( + H) +
実施例 1 4 9 : 4 — [ 1 - ( { [ 6 — （ 5 —クロロー 2 —メ トキシ ベンジル） 一 3， 7 —ジォキソー 1， 4 一ジァゼパン— 1 一ィル] カルボ二ル} ァミ ノ） プ.口ピル] 一 2 —ヒ ドロキシ安息香酸 （化合 物 1 4 9 ) (化合物 1 3 0 のジァステレオマ一）
N R (D M S O - d 6) ： 5 9. 4 1. ( 1 H, d , J = 7. 5 H z ) ， 7. 7 5 ( 1 H, d， J = 8. 5 H z ) , 7. 6 6 ( 1 H , d， J = 3. -8 H z ) , 7. 3 4 ( 1 H, d， J = 2. 6 H z ) , 7. 2 7 ( 1 H, d d , J = 8. 7 , 2. 6 H z ) , 7. 0 1 ( 1 H, d， J = 8. 5 H z ) , 6. 9 0 - 6. 8 5 ( 2 H, m) ， 4. 7 ( 1 H, d , J = 1 7. 1 H z ) , 4. 7 2 — 4. 6 6 ( 1 H, m) ， 4. 5 3 ( 1 H, d， J = 1 7. 1 H z ) ,
3. 9 3 — 3. 8 4 ( 1 H， m) ， 3. 7 9 ( 3 H, s ) , 3. 1 4 ( 1 H, t， J = 1 3. 1 H z ) , 3. 0 5 - 2. 9 5 ( 2 H , m) ， 2. 6 6 ( 1 H, d d , J = 1 4： 2 , 9. 2 H z ) ,
1. 8 3 - 1. 7 2 ( 2 H, m) ， 0. 8 4 ( 3 H, t， 1 = 7 . 3 H z ) M S ： 5 0 4 (M + H) +
実施例 1 5 0 : 2—アミ ノー 4— 「 （ 1 R) — 1 一 ( { [ ( 6 S ) 一 6 — （ 5 —クロロー 2—メ トキシベンジル） 一 3 , 7 —ジォキソ - 1 , 4一ジァゼパン一 1 一ィル] カルボ二ル } ァミノ） プロピル ] 安息香酸 （化合物 1 5 0 )
(工程 1 ) 化合物 S 1 4 1 B ( 1. 5 g ) の N, N—ジメチルホ ルムアミ ド （ 1 5 m 1 ) 溶液に氷冷下で 4ージメチルァミノ ピリジ ン （ 0. 3 g) 、 ィ匕合物 S 1 0 2 ( 0. 9 7 g ) と トリェチルアミ ン （ 0. 6 8 m l ) を加え、 氷冷下で 1 6時間攪拌した。 反応溶液 に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有 機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮し た。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン/酢酸 ェチル— 1 / 3 ) で精製し、 .2—アミノー 4一 [ ( 1 R) — 1 一 ( { [ ( 6 S ) 一 6 — （ 5—クロ口— 2—メ トキシベンジル） _ 3， 7 —ジォキソー 4一 （ 2 , 4 , 6 — トリメ トキシベンジル） — 1， 4—ジァゼパン— 1 —ィル] 力ルポ二ル} ァミノ） プロピル] 安息 香酸 t e r t —ブチル （ 1. 4 7 g) を得た。
NMR (C D C 13) ： (5 9. 4 2 ( 1 H, d , J = 7. 9 H z ) , 7. 7 7 ( 1 H, d， J = 8. 7 H z ) , 7. 1 8 ( 1 H, d d , J = 8. 7 , 2. 6 H z ) , 6. 9 3 ( 1 H, d， J = 2. 6 H z ) , 6. 7 5 ( 1 H, d , J = 8. 8 H z ) , 6. 5 5 - 6. 5 0 ( 2 H, m) ， 6. 0 1 ( 2 H, s ) , 5. 7 ( 2 H , b r ) , 5. 3 1 ( 1 H， d , J = 1 7. 5 H z ) , 4. 8 2 ( 1 H, d , J = 1 3. 8 H z ) , 4. 7 ( 1 H, q , J = 7. 9 H z ) , 4. 2 9 - 4. 2 0 ( 2 H, m) , 3. 8 1 ( 3 H , s ) , 3. 7 7 ( 3 H, s ) ， 3. 6 1 - 3. 5 0 ( 7 H, m) , 3. 1 ( 1 H , d d , J = 1 3. 7 , 4. 7 H z ) , 3. 0 1 — 2 . 9 5 ( 2 H， m) 2. 4 ( 1 H, d d , J = 1 3. 7 , 9.
2 H z ) , ] L . 8 8 ― 1. 7 1 ( 2 H, m) ， 1. 5 8 ( 9 H, s ) ， 0. 8 8 ( 3 H ， t , J = 7. 4 Η ζ )
(工程 2 ) 2 -ァ ノー 4一 . [ ( 1 R) - 1 一 ( { [ ( 6 S ) -
6 — （ 5 —ク □ Π - 2 —メ 卜キシベンジル） 一 3， 7 —ジォキソー
4— ( 2， 4 ， 6 一 hリメ トキシベンジル） 一 1， 4―ジァゼパン 一 1 —ィル] 力ルポ ―ル} ァミ ノ） プロピル] 安息香酸 t e r t - ブチル （ 1 . 4 7 g ) に 1 M塩 ί匕水素 Z酢酸溶液 （ 1 5 m l ) を加 え、 室温で 2 0時間攪拌した。 反応溶液を濃縮し、 残渣をシリカゲ ルカラムクロマ 卜グラフィ一 （クロ口ホルム ζ酢酸ェチル /メ夕ノ ール Z酢酸 = 8 / 8 / 1 / 0 . 1 ) で精製し、 化合物 （ 0. 2
8 g ) を得た。
NMR (DM S 〇一 d6) ： δ 9. 4 1 ( 1 Η, d , 7. 7 Η ζ )
， 7. 6 7 ( 1 H, b r ) , 7. 6 6 ( 1 Η , d , . 8 . 2 Η ζ )
, 7. 3 3 ( 1 H, d , 2 , . 7 Η ζ ) , 7. 2 7 ( 1 Η ， d d，
8. 8 ,. 2. '7 H z ) ， 7. 0 1 ( 1 Η , 、 d， 8. 8 Η ζ ) ， 6
. 6 4 ( 1 H, d , 1. 5 Η ζ ) ， 6. 4 5 ( 1 Η, d d , 8.
2， 1. 5 H z ) , 4. 7 9 ( 1 Η， d， 1 7. 2 Η ζ ) ， 4.
5 9 - 4. 4 9 ( 1 Η, m) , 4. 5 3 ( 1 Η, d , 1 7. 2 Η ζ ) , 3. 9 2 - 3. 8 4 ( 1 Η, m) , 3. 7 9 ( 3 Η, s )
, 3. 1 4 ( 1 Η, t , 1 2. 8 H z ) ， 3. 0 0 ( 1 Η, d d
， 1 7. 0 , 1 2. 8 H z ) , 2. 9 8 ( 1 H， d d， 1 4. 4
, 4. 6 H z ) , 2. 6 5 ( 1 H, d d， 1 4. 4， 9. 2 H z
) , 1. 7 9 — 1. 6 7 ( 2 H， m) ， 0. 8 3 ( 3 H， t , 7 . 2 H z )
M S ： 5 0 3 (M + H) +
実施例 1 5 1 : 5 — [ ( 1 R) - 1 - ( { [ ( 6 R) 一 6 — （ 5 — クロロー 2 —メ トキシベンジル） 一 3， 7 —ジォキソ一 1， 4ージ ァゼパン一 1 —ィル] 力ルポ二ル} ァミノ） プロピル] ニコチン酸 (化合物 1 5 1 )
化合物 S 1 4 1 Cを参考例 1 4 2 Aの原料化合物である化合物 S 1 4 1 Aの代わりに用い、 さらに、 参考例 1 4 2 Aの原料化合物で ある化合物 S 8 3の代わりに化合物 S 1 0 3 を用いて参考例 .1 4 2 A、 実施例 9 1 と同様の操作を順次行ない、 標題化合物を得た。 NMR (DM S O - d6) ： «3 9. 4 8 ( 1 H, d , J = 7. 1 H z ) , 8. 9 3 ( 1 H， d , J = 1. 8 H z ) , 8. 7 1 ( 1 H, b r s ) , 8. 1 7 ( 1 H， s ) , 7. 6 7 ( 1 H, b r d， J = 3 , 8 H z ) ,. 7. 3 4 ( 1 H, d , J = 2. 7 H z ) , 7. 2 7 ( 1 H, d d , J = 8. 7 , 2. 7 H z ) , 7. 0 1 ( 1 H, d， J =8. 7 H z ) ， 4. 7 9 ( 1 H, d d , J = 1 4. 2 , 7 . 0 H z ) , 4. 6 9 ( 1 H, d , J = 1 7. 1 H z ) , 4. 4 9
( 1 H, d , J = 1 7. 1 H z ) , 3. 9 2 - 3. 8 0 ( 1 H, m ) , 3.. 7 9 ( 3 H, s ) , 3. 1 7 ( 1 H， t , J = 1 2. 9 H z ) , 3. 0 7 - 2. 9 7 ( 2 H, m) ， 2. 7 8— 2. 6 5 ( 1 H, m) ， 1. 9 5 - 1. 7 8 ( 2 H, m) , 0. 8 7 ( 3 H ， t , J = 7. 3 H z )
M S : 4 8 9 (M + H) +
融点 ： 1 3 8 — 1 4 0 °C
実施例 1 5 2 : ( 6 R) 一 N— 「 1 — ( 3 —ヒ ドロキシー 5 —イソ キサゾ—ル） プロピル] — 6 — ( 5—クロ口— 2—メ トキシベンジ ル） _ 3， 7 —ジォキソ— 1， 4一ジァゼパン一 1·—力ルポキサミ H (化合物 1 5 2 ) (化合物 1 5 3のジァステレオマー）
実施例 1 5 1の原料化合物である化合物 S 1 0 3の代わりに化合 物 S 9 4を用いて実施例 1 5 1 と同様の操作を順次行なぃ、 標題化 合物を得た。
NMR (DM S O ~ d6) : 5 1 1. 4 5 - 1 1. 0 5 ( 1 H, b r ) , 9. 3 7 ( 1 Η, d， 7. 9 H z ) , 7. 6 9 ( 1 Η, b r d， 3. 9 H z ) , 7. 3 3 ( 1 H , d , 2. 7 H z ) , 7. 2 7 ( 1 H, d d， 8. 8， 2. 7 H z ) , 7. 0 0 ( 1 H, d , 8. 8 H z ) , 5. 9 0 ( 1 H , s ) , 4. 8 3 ( 1 H , d d， 1 4. 4， 7. 9 H z ) , 4. 7 5 ( 1 H, d , 1 7. 2 ) , 4. 5 3 ( 1 H, d , 1 7. 2 H z ) , 3. 9 2 - 3. 8 2 ( 1 H , m) ， 3. 7 9 ( 3 H, s ) , 3. 1 5 ( 1 H, t， 1 3. 2 H z ) , 3. 0 4 - 2. 9 4 ( 2 H, m) ， 2. 6 8 - 2. 6 1 ( 1 H , m) , . 1. 9 1 - 1. 7 7 ( 2 H, m) ， 0. 8 7 ( 3 H, t， 7. 3 H z )
M S : 4 5 1 ( + H) +
実施例 1 5 3 : ( 6 S ) N - [ 1 - ( 3—ヒ ドロキシ— 5—イソ キサゾ—ル） プロピル] 一 6— ( 5—クロロー 2—メ トキシベンジ ル） 一 3， 7 —ジォキソー 1， 4一ジァゼパン— 1 —カルボキサミ ド （化合物 1 5 3 ) (化合物 1 5 2のジァステレオマ一）
実施例 1 5 1 の原料化合物である化合物 S 1 0 3の代わりに化合 物 S 9 4を用いて実施例 1 5 1 と同様の操作を順次行ない、 標題化 合物を得た。
NMR (DM S O - d6) ： 5 1 1. 5 0 - 1 1. 0 5 ( 1 H , b r ) , 9. 3 7 ( 1 H, d , 8. 0 H z ) , 7. 6 9 ( 1 H, b r d， 3. 7 H z ) , 7. 3 3 ( 1 H, d , 2. 7 H z ) , 7. 2 7 ( 1 H, d d , 8. 8， 2. 7 H z ) , 7. 0 1 ( 1 H , d，
8. 8 H z ) , 5. 9 3 ( 1 H, s ) , 4. 8 4 ( 1 H, d d ,
1 4. 3 , 8. 0 H z ) , 4. 7 6 ( 1 H , d , 1 7. 1 H z )
4. 5 5 ( 1 H, d， 1 7. 1 H z ) 3. 9 1 - 3. 8 ( 1 H, m) , 3. 7 9 ( 3 H, s ) ， 3. 1 6 ( 1 H, t , 1 3. 0 H z ) , 3. 0 3 - 2. 9 4 ( 2 H, m) , 2. 6 5 ( 1 H , d d , 1 4. 3， 9. 0 H z ) , 1. 8 9 — 1. 7 6 ( 2 H， m) , 0. 8 7 ( 3 H, t , 7. 3 H z )
M S : 4 5 1 ( M + .H ) +
実施例 1 5 4 -: 5 - [ ( 1 R) — 1 — ( { C ( 6 R> — 6 — ( 5 - クロロー 2 ーメ 卜キシベンジル) 一 3， 7 —ジォキソ一 1， 4—ジ ァゼパンー 1 一ィル] 力ルポ二ル} ァミノ） プロピル] — 3 —フラ ンカルボン酸 (化合物 1 5 4 )
実施例 1 5 1 の原料化合物である化合物 S 1 0 3 の代わり に化合 物 S 1. 0 4を用いて実施例 1 5 1 と同様の操作を順次行ない、 標題 化合物を得た。
N R (D M S O - d 6) ： 5 1 2. 7 1 - 1 2. 5 9 ( 1 H, b r ) , 9. 3 6 ( 1 H， d， J = 8. 1 Η ζ ) , 8. 2 0 ( 1 Η, b r s ) , 7. 6 9 ( 1 Η , b r d， J = 3. 9 Η ζ ) , 7. 3 3 ( 1 Η,. d , J = 2. 6 Η ζ ) , 7. 2 7、（ 1 Η， d d , J = 8.
8 , 2. 6 Η ζ ) , 7. 0 1 ( 1 Η, d , J = 8. 8 Η ζ ) , 6.
5 4 ( 1 Η ， s .) , 4. 8 5 ( 1 Η, d d J = 1 4. 7 ， 7.
1 Η ζ ) , 4. 7 8 ( 1 Η, d , J = 1 7. 1 H z ) , 4 . 5 2 (
1 Η， d , J = 1 7 . 1 Η ζ ) ， 3. 9 1 - 3 . 8 1 ( 1 Η ， m)
， 3. 7 9 ( 3 Η， s ) 3. 1 5 ( 1 Η, t ， J = 1 2. 5 Η ζ
) ， 3. 0 7 - 2. 9 2 ( 2 Η, m) , 2. 6 8 - 2. 5 7 ( 1 Η
， m) , 1. 8 9 - 1. 7 5 ( 2 Η, m) , 0. 8 6 ( 3 Η, · t
J = 7. 3 Η ζ )
M S : 4 7 8 (Μ + Η) +
実施例 1 5 5 : 5 — [ ( 1 R) - 1 - ( { [ ( 6 R) - 6 - ( 5 — クロ口一 2 —メ トキシベンジル） 一 3， 7 —ジォキソ一 1， — 4ージ ァゼパン一 1 —ィル] 力ルポ二ル} ァミノ） プロピル， 一 3 —チォ フェンカルボン酸 （化合物 1 5 5 )
実施例 1 5 1の原料化合物である化合物 S 1 0 3の代わりに化合 物 S 1 0 8 を用いて実施例 1 5 1 と同様の操作を順次行ない、 標題 化合物を得た。
N R (D S O - d 6) ： 5 1 2. 8 0 - 1 2. 6 5 ( 1 H, b r ) , 9. 4 2 ( 1 Η, d， J = 7. 8 Η ζ ) , 8. 0 9 ( 1 Η， b r s ) ， 7. 6 9 ( 1 Η, b r d , J = 3. 5 Η ζ ) , 7. 3 3 ( 1 Η , d , J = 2. 6 H z ) , 7. 3 0 - 7. 2 4 ( 2 Η, m) ， 7. 0 1 ( 1 Η, d， J = 8. 8 Η ζ ) , 4. 9 7 ( 1 Η, d d , J = 1 4. 3.， 7. 1 H z ) , 4. 7 7 ( 1 Η , d , J = 1 7 . 1 Η ζ ) , 4. 5 3 ( 1 Η, d ,. J = 1 7. 1 Η ζ ) , 3. 9 3 - 3. 8 4 ( 1 Η, m) , 3. 7 9 ( 3 Η, s ) 3. 1 5 ( 1 Η , t , J = l 2. 5 H z.) , 3. 0 7 - 2. 9 4 ( 2 Η, m) , 2. 6 8 - 2. 5 8 ( 1 Η, m) ， 1. 9 4 - 1. 8 5 ( 2 Η, m ) , 0.. 8 9 ( 3 Η, t , J = 7. 3 Η ζ )
M S ： 4 9 4 (Μ + Η) +
実施例 1 5 6 : 2 — [ ( 1 R) — 1 — ( { C ( 6 R ) — 6 — （ 5 — クロ口一 2 —メ トキシベンジル） 一 3， 7 —ジォキソ _ 1， 4 —ジ ァゼパン— 1 一ィル] 力ルポ二ル} ァミノ） プロピル] イソニコチ ン酸 （化合物 1 5 6 )
実施例 1 5 1の原料化合物である化合物 S 1 0 3の代わりに化合 物 S 1 0 5を用いて実施例 1 5 1 と同様の操作を順次行ない、 標題 化合物を得た。
NMR (DM S O— d 6) ： 6 9. 7 5 ( 1 H, ■ d , J = 7. 6 H z ) , 8. 7 5 ( 1 H, d， J =4. 9 H z ) , 7. 8 1 ( 1 H, b r s ) ， 7. 7 5 - 7. 6 8 ( 2 H, m) ， 7. 3 4 ( 1 H, d , J = 2. 7 H z ) , 7. 2 7 ( 1 H, d d , J = 8. 8 , 2. 7 H z ) , 7. 0 1 ( 1 H, d , J = 8. 8 H z ) , 4. 9 6 ( 1 H, d d , J = 1 4. 1 , 7. 0 H z ) , 4. 7 7 ( 1 H, d , J = 1 7. 2 H z ) , 4. 5 0 ( 1 H, d , J = 1 7. 2 H z ) , 3. 9 4 - 3. 8 0 ( 1 H, m) , 3. 7 9 ( 3 H , s ) ， 3. 1 7 ( 1 H, t， J = 1 3. 0 H z ) , 3. 0 7 - 2. 9 7 ( 2 H, m) , 2. 7 2 - 2. 6 4 ( 1 H, m) , 1. 9 2— 1. 8 0 ( 2 H， m) ， 0. 8 0 ( 3 H, t , J = 7. 4 H z )
M S : 4 8 9 (Μ + Η" '
実施例 1 5 7 : 6— [ ( 1 R) — 1 — ( { [ ( 6 R) — 6— ( 5— クロロー 2—メ 卜キシベンジル) _ 3， 7 —ジォキソ一 1， 4ージ ァゼパン— 1 一ィル] 力ルポ二ル}. ァミノ） プロピル] ニコチン酸 (化合物 1 5 7 )
実施例 1 5 1 の原料化合物である化合物 S 1 0 3の代わり に化合 物 S 1 0 6 を用いて実施例 1 5 1 と同様の操作を順次行ない、 標題 化合物を得た。 、
NMR (DM S O - d6) ： (5 9. 7 5 ( 1 H, d , J = 7. 5 H z ) , 9. 0 4 ( 1 H, d , J = 2. 1 H z ) , 8. 2 5 ( 1 H, d d , J =8. 1， 2. 1 H z ) , 7. 7 0 ( 1 H, b r d， J = 3. 9 H z ) ， 7. 5 3 ( 1 H, d , J = 8. 1 H z ) , 7. 3 4
( 1 H, d， J = 2. 7 H z ) , 7. 2 7 ( 1 H, d d , J = 8. 7， 2. 7 H z ) ， 7. 0 1 ( 1 H, d， J = 8. 7 H z ) , 4. 9 4 ( 1 H, d d , J = 1 4. 1， 7. 0 H z ) ， 4. 7 7 ( 1 H ， d , J = 1 7. 3 H z ) , 4. 5 1 ( 1 H, d， J = 1 7. 3 H z ) ， 3. 9 4 - 3. 8 2 ( 1 H, m) ， 3. 8 0 ( 3 H , s ) ， 3. 1 7 ( 1 H, t , J =1 2. 5 H z ) , 3. 0 8 — 2. 9 8
( 2 H, m) , 2. 7 2 - 2. 6 4 ( 1 H, m) , 1. 9 2 - 1. 8 0 ( 2 H, m) ， 0. 8 0 ( 3 H, t , J =7. 4 H z )
M S ： 4 8 9 (M + H) +
参考例 1 4 3 ： 4 - ニトロフエニル 6 - ( 5 - クロ口 - 2 - メ ト キシベンジル） - 3， 7 - ジォキソ - 4 - ( 2 , 4 , 6 - トリメ ト キシベンジル） - 1 , 4 - ジァゼパン - 1 - カルポキシレート （化 合物 S 1 4 3 )
化合物 S 1 4 O A ( 2. 6 9 g) のテトラヒ ドロフラン （ 1 6 0 m 1 ) 溶液に一 7 8 °Cで n - プ ルリチウムの 1. 5 9 Mへキサン 溶液 （ 3. 7 m l ) を加え、 そのままの温度で 2 0分間攪拌した。 続いて反応溶液に— 7 8 °Cでクロ口炭酸 p - ニトロフエニル （ 1. 3 g).のテトラヒ ドロフラン （ 1 0 m l ) 溶液を加え、 そのままの 温度で 1時間攪拌した。 反応溶液に飽和硫酸水素力リゥム水溶液を 加え、 減圧下テトラヒ ドロフランを留去し、 残った水溶液を酢酸ェ チルで抽出した。 有機層.を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥後、 濃縮し、 標題化合物の粗生成物 （ 4. 0 5 g) を得た 参考例 1 4 4 : r e l - ( 1 R , 6 R) — 5— [ 1 — ( { [4一 ( 2， 4， 6— トリメ トキシベンジル） 一 6 — ( 5—クロ口一 2—メ トキシベンジル） 一 3， 7 —ジォキソー 1， 4—ジァゼパン一 1 一 ィル] 力ルポ二ル} ァミノ） プロピル] — 2 —ベンジルォキシ安息 香酸 t e r t —ブチル （化合物 S 1 4 4 )
参考例 1 4 2 Aにおける原料である化合物 S 1 4 1 Aの代わりに 化合物 S 1 4 3を用い、 化合物 S 8 3の代わりに化合物 S 8 9 を用 いて参考例 1 4 2 Aと同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
N R ( C D C 1 3 ) ： (5 9. 4 ( 1 H, d , J = 7. 7 H z ) , 7. 6 ( 1 H, d， J = 2. 4 H z ) , 7 . 4 8 - 7.· 4 4 ( 2 H, m) ， 7. 4 0 - 7. 3 5 ( 2 H , m) ， 7. 3 4 - 7. 2 8 ( 2 H, m) , 7. 1 7 ( 1 H , d d， J = 8. 8， 2. 6 H z ) , 6. 9 5 - 6. 8 8 ( 2 H, m) , 6. 7 4 ( 1 H , d， J = 8. 8 H z ) , 6. 0 7 ( 2 H, s ) , 5. 3 ( 1 H， d , J
= 1 7. 4 H z ) , 5. 1 1 ( 2 H , s ) ， 4. 8 2 - 4. 7 0 ( 2 H, m) ， 4. 3 2 ( 1 H， d , J = 1 3. 7 H z ) ', 4. 1 9 ( 1 H, d， J = 1 3. 7 H z ) , 3. 8 3 ( 3 H , s ) , 3. 7 6 ( 3 H, s ) ， 3 . 6 9 ( 6 H， s ) , 3. 5 8— 3. 4 5 ( 1 H， m) , 3. 1 ( 1 H, d d , J = 1 4. 0 , 4. 3 H z ) , 3. 0 5 - 2. 9 9 ( 2 H, m) ， 2. 3 7 ( 1 H , d d ,
J = 1 3. 8 , 9. 5 H z ) , 1. 9 0 - 1. 7 5 ( 2 H， m) , 1. 5 1 ( 9 H, s ) ， 0. 8 9 ( 3 H, t ， J = 7. 3 H z.)
参考例 1 4 5 : r e l — （ 1 R， 6 R ) — 5 — [ 1 - ( { [ 4— ( 2， 4， 6—下リメ トキシベンジル） 一 6.— （ 5—クロ口一 2—メ トキシベンジル） 一 3， 7 —ジォキソー 1 , 4—ジァゼパン一 1 一 ィル] 力ルポ二ル} ァミ ノ） プロピル] — 2 —ヒ ドロキシ安息香酸 t e r t —プチル (化合物 S 1 4 5 )
化合物 S 1 4 4 ( 3 1 5 m g ) のテトラヒ ドロフラン （ 4 m l ) 溶液に酸化白金 （ 4 0 m g ) を加え、 水素雰囲気下室温で 1 8時間 攪拌した。 不溶物をろ別し、 ろ液を濃縮した。 残渣をシリカゲル力 ラムクロマ トグラフィー （ジェチルエーテル 酢酸ェチル = 1 0 / 1 ) で精製し、 標題化合物 （ 1 8 6 m g ) を得た。
N M R ( C D C 1 3 ) ： 5 1 0. 9 7 ( 1 H, s ) , 9. 4 1 ( 1 H, d , J = 7. 7 H z ) , 7. 6 7 ( 1 H, d， J = 2. 2 H z ) , 7. 3 4 ( 1 H, d d , J = 8. 6， 2. 2 H z ) , 7. 1 7 ( 1 H, d dラ J
= 8. 7， 2. 5 H z ) , ' 6 . 9 5 ― 6. 8 9 ( 2 H m
) ， 6. 7 4 ( 1 H, d， J = 8 . 7 H z ) , 6 • 0
7 ( 2 H, s ) , 5 . 3 2 ( 1 H, d ， J = 1 7 • 4
H z ) , 4. 8 0一 4 . 7 0 ( 2 H, m ) , 4. 3 3 ( 1 H
, d， J = 1 3 . 7 H z ) 4 • 1 9 ( 1 H, d
J = 1 3 '. 7 H z ) ， 3. 8 3 ( 3 H ， s ) , 3 • 7 6
( 3 H, s ) ， 3. 7 ( 6 H, s ) 3. 6 0 - 3 • 4 6
( 1 H, m) , 3. ( 1 H , d d J = 1 3 • 9
4. 5 H z ) , 3. 0 5 - 2. 9 7 ( 2 H , m) ， 2 • 3
8 ( 1 H, d d， J = 1 3 . 8 9. 5 H z ) , 1 - .
8 9 - 1. 7 0 ( 2 H, m) , 1. 6 1 ( 9 H, s ) ， 0
. 8 9 ( 3 H, t ， J .= 7 . 2 H z )
参考例 1 4 6 : r e 1 ―. ( 1 R, 6 R) 一 5 - [ 1 - '( { [4 ― (
2， 4 , 6 _ 卜リメ トキシベンジル） 一 6 ( 5—ク O Π 2 メ 卜キシベンジル） 一 3， 7 ージォキソー 1 '， 4一ジァゼパン一 1 一 ィル] 力ルポ二ル} ァミノ） プロピル] 2ーメ トキシ安息香酸 t e r t —ブチル （化合物 S 1 4 6 )
化合物 S 1 4 5 ( 3 1 5 m g ) の N， N—ジメチルホルムアミ ド ( 2 m l ) 溶液にヨウ化メチル （ 0. 0 6 m l ) と炭酸カリウム （ 1 8 m g ) を加え、 室温で 3時間攪拌した。 反応溶液を酢酸ェチル で希釈し、 飽和チォ硫酸ナトリウム水溶液、 飽和硫酸水素カリウム 水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン 酢酸ェチル = 2 3 ) で精製し、 標題化合物 （ 8 5 m g) を得た
NMR C D C 1 3 ) : 6 9. 1 ( 1 H, d , J = 7 . 6 H z ) 7. 6 2 ( 1 H, d , J = 2. 4 H z ) ，
7. 3 5 ( 1 H， d d , J = 8. 6 2. 4 H z )
7. 1 7 ( 1 H d d , J = 8. 7 2. 5 H z ) )
6. 9 3 ― 6 ' 8 8 ( 2 H, m) , 6 • 7 4 ( 1 H, d
J = 8 • 7 H z ) ， 6. 0 7 ( 2 H s ) ， 5 • 0 1
( 1 H, d J = 1 7. 4 H z ) ， 4. 8 2 - 4 7 2
( 2 H, m ) 4 . 3 1 ( 1 H, d , J = 1 3 • 7 H z ) ， 4 • 1 9 ( 1 H, d , J 二 1 3. 7 H z ) ， 3
. 8 6 ( 3 H s ) , .3. 8 3 ( 3 H， s ) , 3. 7 6 (
3 H, s ) 3. 7 ( 6 H, s ) 3 . 5 8 - 3. 4 6 (
1 H , . m ) ， 3. 1 ( 1 H, d d J ： 1 4. 0 ，
4. 4 H z ) 3. 0 5 - 2. 9 8 ( 2 H m ) ， 2 • 3 7
( 1 H, d d J = .1 3 • 9 , 9 - 3 H z ) ， 1 • 9
1 一 1 . 7 4 ( 2 H, •m) ， 1 . 5 8 ( 9 H， s ) ， 0 •
8 9 ( 3 H ， t , J = 7 . 3 H z )
実施例 1 5 8 '； r e 1 _ ( 1 R， 6 R ) -,5 ― [ 1 一 ( { [ 6 ― (
5—クロ口 2 メ トキシベンジル） 一 3， 7 ージォキソー 1 4
—ジァゼパン一 1 一ィル] カルボ二ル} ァミノ） プロピル] 2 一 ヒ ドロキシ安息香酸 （化合物 1 5 8 )
実施例 9 1 における原料である化合物 S 1 4 2 Aの代わりに化合 物 S 1 4 5 を用いて実施例 9 1 と同様の操作を行い、 標題化合物を 得た。
N R (DM S O - d 6) ： 5 9. 3 7 ( 1 H, d， J = 7. 3 H z ) ， 7. 6 5 ( 1 H, d， J = 3. 6 H z ) , 7. 6 2 ( 1 H ， d , J = 2. 3 H z ) , 7. 3 2 ( 1 H, d , J = 2. 6 H z ) ， 7. 2 6 ( 1 H, d d， J = 8. 8 , 2. 6 H z ) , 7. 2 3 - 7. 1 8 ( 1 H, m) , 6. 9 9 ( 1 H， d， J = 8. 8 H z ) 6. 7 0 ( H d = 8 4 H z 4. 7 6 ( 1 H d J = 1 7 2 H z 4. 5 7 ( 1 H a, J = 7. 3 H z ) 4. 4 7 ( H d J = 1 7. 2 H z ) 3. 8 9 - 3
7 8 ( 1 H, m ) 3. 7 8 ( 3 H s ) 3. 1 4 ( 1 H t J 2. 6 H z ) 3. 0 4 - 2. 9 3 ( 2 H , m 2
6 8 - 2. 6 H， m 8 4
0. 8 0 ( 3 H， t , J = 7. 2 H z )
M S ： 5 0 4 (M + H) †
実施例 1 5 9 : r e l — ( 1 R， 6 R ) 一 5— [ 1 - ( i [ 6 — ( 5—クロ口一 2—メ トキシベンジル) 一 3， 7 —ジォキソー 1， 4 一ジァゼパン一 1 一ィル] カルボ二ル} ァミノ） プロピル] — 2— メ トキシ安息香酸 （化合物 1 5 9 ).
6
実施例 9 1 における原料である化合物 S 1 4 2 6 Aの代わりに化合 物 S 1 4 6を用いて実施例 9 1 と同様の操作を行い、 2標題化合物を
H
得た。
NMR .(D 'S O - d6) ： δ 1 2. 6 0 ( 1 H, b r s ) ， 9. 3 9 ( 1 H, d， J = 7. 4 H z ) , 7. 6 6 ( 1 H, d， J = 3. 6 H z ) , 7. 5 4 ( 1 H, d , J = 2. 2 H z ) , 7. 4 3 ( 1 H, d d , J = 8. 6 , 2. 2 H z ) , 7. 3 2 ( 1 H, d , J = 2. 6 H z ) , 7. 2 6 ( 1 H, d d , J = 8. 8 , 2 . 6 H z ) , 7. 0 8 ( 1 H, d， J = 8. 6 H z ) , 7. 0 0 (
1 H, d， J = 8. 8 H z ) 4. 7 3 ( 1 H , d , J = = 1 7.
0 H z ) , 4. 6 4 ( 1 H, d， J = 7. 4 H z ) , 4. 4 8 ( 1
H， d， J = 1 7. 0 H z ) 3. 9 0 - 3. 7 5 ( 1 H, m)
， 3. 8 0 ( 3 H, s ) ， 3. 7 8 ( 3 H, s ) , 3. 1 5 ( 1
H, t , J = 1 2. 8 H z ) 3. 0 3 - 2. 9 2 ( 2 H, m)
， 2. 6 5 { 1 H, d d , J = = 1 4. 3 , 9. 4 H z ) , 1. 8 6 - 1. 6 8 ( 2 H, m) , 0. 8 2 ( 3 H, t， J = 7. 3 H z )
M S : 5 1 8 (M + H) +
実施例 1 6 0 : r e l — ( 1 R , 6 R) 一 3— 「 1 — ( { [ 6 — ( 5—クロロー 2 —メ トキシベンジル） 一 3 , 7 —ジォキソー 1， 4 一ジァゼパン _ 1 一ィル] 力ルポ二ル} ァミノ） プロピル] 一 2 — ヒ ドロキシ安息香酸 （化合物 1 6 0 )
参考例 1 4 4における原料である化合物 S 8 9の代わりに化合物 S 8 8 を用いて参考例 1 4 4、 参考例 1 4 5、 実施例 1 5 8 と同様 の操作を順次行い、 標題化合物を得た。
NM R (D M S O - d 6) ： (5 9. 7 6 ( 1 H, d , J = 8 . 6 H z ) , 7. 6 4 ( 1 H, d ， J = : 3. 5 H z ) ， 7. 5 8 ( 1 H
， d , J = 7. 5 H z ) , .7. 3 2 ( 1 H， d， J = 2. 6 H z
) , 7. 2 6 ( 1 H, d d ， J = : 8. 7 , 2. 6 H z ) , 7. 0
1 - 6. 9 8 ( 2 H, m) ， 6. 5 1 ( 1 H , t , J = 7 . 5 H z ) , .4. 8 6 - 4. 7 8 ( 2 H , m) ， 、 4. 4 4 ( 1 H， d ,
J = 1 7. 2 H z ) , 3. 8 8 - 3. 7 8 ( 1 H, m) , 3 . 7 8
( 3 H, s ) , 3. 1 4 ( 1 H, t , J = 1 2. 6 H z ) , 3.
0 3 - 2. 9 2 ( 2 H, m) ， 2. 6 9 - 2. 6 1 ( 1 H, m) ,
1. 9 0 - 1. 7 0 ( 2 H, m) , 0. 7 7 ( 3 H, t， J = 7
. 3 H z )
実施例 1 6 1 : r e l — ( 1 R , 6 R) — 3 — 「 1 一 （ { 「 6 — (
5 —クロ口一 2 —メ トキシベンジル） 一 3， 7 —ジォキソー 1， 4 一ジァゼパン— 1 —ィル] 力ルポ二ル} ァミノ） プロピル Ί 一 2— メ トキシ安息香酸 （化合物 1 6 1 )
参考例 1 4 4における原料である化合物 S 8 9の代わりに化合物 S 8 8 を用いて参考例 1 4 4、 参考例 1 4 5、 参考例 1 4 6、 実施 例 1 5 9 と同様の操作を順次行い、 標題化合物を得た。
NMR (D S O - d 6) : 5 9. 5 3 ( 1 H, d , J = 8. 4 Η z ) ， 7. 6 8 ( 1 H, d , J = 3. 5 H z ) , 7. 3 2 ( 1 H ， d , J = 2. 6 H z ) , 7. 2 5 ( 1 H , d d , J = 8. 7 , 2. 6 H z ) ， 7. 1 3 ( 1 H, d， J = 7. 4 H z ) , 6. 9
9 ( 1 H, d , J = 8 . 8 H z ) , 6. 9 6 ( 1 H, d , J =
7 . 4 H z ) ， 6 . 8 4 ( 1 H ， t , J = 7. 4 H z ) , 4. 9 一 4. 8 8 ( 1 H, m) ， 4 . '7 8 ( 1 H, d , J = 1 7. 2 H z ) ， 4. 4 7 ( 1 H, d , J = 1 7. 2 H z ) 3 . 9 1 - 3
7 8 ( 1 H , m) , 3 . 8 1 ( 3 H, s ) ， 3 . 7 8 ( 3 H, s ) ,. 3. 1 5 ズ 1 H, t , J = 1 2. 4 H z ) 3 . 0 8 - 2
9 4 ( 2 H , m) ， 2 . 6 9 - 2. 6 3 ( 1 H, m) 1. 7 9
― 1. 6 3 ( 2 H， m) ， o . 8 1 ( 3 H, t , J 7. 4 H z
) .
M S : 5 1 8 (M + H) +
実施例 1 6 2 : 6 1 — ( 1 1^ , 6 R ) 一 4一 [ 1 — ( { [ 6 - ( 5 —クロロー 2 —メ トキシベンジル） 一 3， 7 —ジォキソ— 1， 4 一ジァゼパン一 1 一ィル] 力ルポ二ル} ァミ ノ） プロピル] 一 2 — メ トキシ安息香酸 （化合物 1 6 2 )
参考例 1 4 4における原料である化合物 S 8 9 の代わり に化合物 S 7 8 を用いて参考例 1 4 4、 参考例 1 4 6、 実施例 1 5 9 と同様 の操作を順次行い、 標題化合物を得た。
NMR (DM S O - d6) ： (5 1 2. 4 7 ( 1 H, b r s ) , 9. 4 2 ( 1 H, d , J = 7. 5 H z ) , 7. 6 8 ( 1 H， d， J = 3. 7 H z ) , 7. 5 9 ( 1 H, d , J = 8. 1 H z ) , 7. 3 3 ( 1 H, d , J = 2. 6 H z ) , 7. 2 7 ( 1 H, d d , J = 8. 8， 2. 6 H z ) , 7. 0 7 ( 1 H, s ) ， 7. 0 0 ( 1 H , d , J = 8. ； 8 Η ζ ) ， 6. 9 0 ( 1 H, d , J = 8. 1 H z
) ， 4 . 7 5 - 4 . 7 0 ( 2 H， m) ， 4. 5 0 ( 1 H, d , J
= 1 7. 1 H z ) , 3. 9 2 - 3. 8 3 ( 1 H， m) ， 3. 8 0 (
3 Η, s ) ， 3 . 7 9 ( 3 H， s ) , 3. 1 7 ( 1 H, t， J
= 1 2. 9 H z ) , .3. 0 8 - 2. 9 5 ( 2 H, m) , . 6 6 (
1 Η， d d , J = 1 4. 5， 9. 1 H z ) ， 1. 8 5 - 1 . .7 4 (
2 Η, m) , 0 . 8 6 ( 3 H, t， J = 7. 2 H z )
Μ S ： 5 1 8 (Μ + Η) +
実施例 1 6 3 ： r e 1 一 (.1 R , 6 S ) 一 4一 [ 1 一 ( { [ 6 一 (
5—クロロー 2—メ トキシベンジル) _ 3， 7 —ジォキソー 1 , 4 一ジァゼパン— 1 —ィル] 力ルポ二ル} ァミノ） プロピル] _ 2 — メ トキシ安息香酸 （化合物 1 6 3 )
参考例 1 4 4における原料である化合物 S 8 9の代わりに化合物 S 7 8 を用いて参考例 1 4 4、 参考例 1 4 6、 実施例 1 5 9 と同様 の操作を順 行い、 標題化合物を得た。
NMR (DM S O - d6) : 5 1 2. 4 8 (I H, b r ) , 9. 4 0 ( 1 H, d , J = 7. 5 H z ) , 7. 6 6 ( 1 H, d , J = 3. 7 H z ) , 7. 6 1 ( 1 H , d , J = 7. 9 H z ) , 7. 3 4 ( 1 H, d， J = 1. 9 H z ) , 7. 2 7 ( 1 H, d d , J =
8. 7 ， 1. 9 H z ) , 7. 0 6 ( 1 H, s ) ， 7. 0 1 ( 1 H, d , J = 8. 7 H z ) , 6. 9 2 ( 1 H, d， J = 7. 9 H z )
, 4 . 7 7 - 4. 7 2 ( 2 H, m) ， 4. 5 3 ( 1 H, d， J =
1 7. 0 H z ) , 3. 9 3 - 3. 8 ( 1 H, m) ， 3. 8 1 ( 3
H， s ) ， 3. 7 9 ( 3 H， s ) , 3. 1 3 ( 1 H , t , J =
1 2. 7 H z ) , 3. 0 5 - 2. 9 6 ( 2 H, m) , 2. 6 5 ( 1
H， d d， J = 1 4. 3， 9. 0 H z ) ， 1. 8 4 - 1. 7 5 ( 2
H, m) ， 0. 8 6 ( 3 H, t , J = 7. 1 H z ) M S : 5 1 8 (M + H) +
参考例 1 4 7 ： 6 — （ 5 —クロロー 2 —メ トキシベンジル） — N— ( 3—クロ口フエニル） 一 3 , 7 —ジォキソー 4一 （ 2， 4 , 6 - トリメ トキシベンジル） _ 1， 4一ジァゼパン一 1 一力ルポキサミ ド （化合物 S 1 4 7 )
化合物 S 1 4 0 A (Ί 5 0 m g ) のテトラヒ ドロフラン （ 8 m l ) 溶液に一 7 8 °Cで n - ブチルリチウムの 1 . 5 9 Mへキサン溶液 ( 0. 2 m l ) を加え、 そのままの温度で 2 0分間攪拌した。 続い て反応溶液に一 7 8 °Cでビズ （トリクロロメチル） カーボネートの テトラヒ ドロフラン 1 M溶液 （ 0. 3 4 m l ) を加え、 そのままの 温度で 4 5分間攪拌した。 その後反応溶液に一 7 8 °Cで 3 —クロ口 ァニリン （ 0. 2 m l ) を加え、 攪拌しながら 3時間かけて 0 °Cま で昇温した。 反応溶液に飽和.硫酸水素カリウム水溶液を加え、 酢酸 ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水， 蒸留水で順次洗浄し、 無 水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （へキサン /酢酸ェチル = 2 Z 3 1 / 2 ) で精 製し、 標題化合物 （ 5 6. 8 m g ) を得た。
NM R ( C D C 1 3 ) • δ 1 1. 2 9 ( 1 H s ) 7. 6
5 ( 1 H, s ) ， 7. 3 8 ( 1 H, d J = 8 . 0 H z ) ， 7 . 3 0 - 7 . 2 2 ( 1 H ， m) j 7 . 2 ( 1 H, d d , J = 8 • 8， 2 . 6 H z ) , 7. 0 8 ( 1 H， d , J = 8. 0 H z ) ？ 6 . 9 6 ( 1 H, d J =
2. 6 H z ) ， 6 . 7 7 ( 1 H , d , J = 8. 8 H z
) ， 6 . 0 7 ( 2 H s ) 5. 3 7 ( 1 H d， J
= 1 7 . 3 H z ) 4 • 8 4 ( 1 H, d J = 1 3.
8 H z ) ， 4. 3 3 ( 1 H ， d ， J = 1 7 3 H z ) ，
4， 3 2 ( 1 H, d , J = 1 3 . 8 H z ) 3 . 8 2 ( 3 H, s ) , ( 3 H, s ) ， 3. 7 ( 6 H, s ) , 3. 6 9 - ( 1 H, m) ， 3. 1 9— 3. 0 0 ( 3 H, m) ， 4 ( 1 H, d d , J = 1 3.
9 , 8. 8 H z )
実施例 1 6 4 : 6二 口□— 2 メ トキシベンジル） 一 N—
( 3 —クロ口フエニル） 一 3， 7—ジォキソー 1， 4一ジァゼパン 一 1 一カルボキサミ ド （化合物 1 6 4)
化合物 S 1 4 7 ( 5 0 m g ) に 1 M塩化水素 Z酢酸溶液 （ 1 m l ) を加え、 室温で 2 4時間'攪拌した。 反応溶液を濃縮し、 残渣をフ ロリジルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル） で精製し、 溶出 液を濃縮した。 残渣をへキサン Z酢酸ェチルから再結晶し、 標題化 合物 （ 1 8. 2 m g ) を得た。
NMR (C D C 1 3) : 5 1 1. 2 8 ( 1 H, s ) ， 7. 6 6 ( 1
H, t , J = 2. 0 H z ) , 7. 3 8 ( 1 H, d d d， J = 8.
I , 2. 0 , 0. 9 H z ) ， 7. 2 5 ( 1 H， t , J = 8. 1 H z ) , .7. 2 3 ( 1 H , d d， J = 8. 8 , 2. 6 H z ) , 7. 1 6 ( 1 H, d， J = 2. 6 H z ) , 7. 1 0 ( 1 H, d d d ,
J = 8. 1 , 2. 0 , 0. 9 H z ) ， 6. 8 2 ( 1 H, d , J = 8. 8 H z ) ， 5. 9 3 ( 1 H, b r ) ， 5. 4 4 ( 1 H, d , J = 1 7. 4 H z ) , 4. 1 ( 1 H, d， J = 1 7. 4 H z ) , 3. 8 5 ( 3 H, s ) , 3. 8 4 - 3. 7 5 ( 1 H, m ) , 3. 4 1 — 3. 3 5 ( 2 H， m) , 3. 2 2 ( 1 H, d d , J = 1 3. 9 , 5. 6 H z ) , 2. 6 5 ( 1 H, d d， J = 1 3. 9 , 8. 0 H z )
M S : 4 3 6 (M + H) +
参考例 1 4 7における原料化合物 3—クロロア二リンの代わりに 表 Xに示すァニリン誘導体を用いて、 参考例 1 4 7、 実 例 1 6 4 と同様の操作を順次行い、 実施例 1 6 5〜実施例 1 7 2の標題化合 物を得た。 なお、 表 Xに示すァニリン誘導体は市販化合物または巿 販化合物から公知の方法で誘導して得られた化合物である。
表 X
Figure imgf000278_0001
実施例 1 6 5 ： 6— （ 5—クロロー 2 —メ トキシベンジル） _一 3
7 —ジォキソ一 N— 「4一 （トリフルォロメチル） フエニル] 一 1 ， 4—ジァゼパン一 1 —カルポキサミ ド （化合物 1 6 5 )
NMR (C D C 13) ： (5 1 1. 4 5 ( 1 H, s ) , 7. 6 7 ( 2 H, d , J = 8. 7 Η ζ ) , 7. 5 9 ( 2 Η, d , J = 8. 7 Η ζ ) , 7. 2 4 ( 1 Η, d d， J = 8. 7 , 2. 6 Η ζ ) , 7. 1 7 ( 1 H, d， J = 2. 6 H z ) , 6. 8 3 ( 1 H， d , J = 8. 7 H z ) , 5. 8 6 ( 1 H, b r ) , 5. 4 6 ( 1 H, d , J = 1 7. 4 H z ) , 4. 2 2 ( 1 H, d , J = 1 7. 4 H z ) , 3. 8 9 - 3. 7 7 ( 1 H, m) , 3. 8 6 ( 3 H, s ) , 3. 4 1 - 3. 3 8 ( 2 H, m) ， 3. 2 3 ( 1 H, d d , J = 1 3. 9， 5. 5 H z ) , 2. 6 6 ( 1 H, d d , J = 1 3. 9 ,
7. 9 H z ) '
M S : 4 7 0 (M + H) +
実施例 1 6 6 ： 6 — （ 5— 'クロロー 2—メ トキシベンジル） 一 N— ( 4ーメ トキシフエ二ル） 一 3， 7 —ジォキソー 1， 4ージァゼパ ンー 1 一力ルポキサミ ド （化合物 1 6 6 )
NMR (C D C 13) ： 5 1 1. 0 4 ( 1 H, s ) , 7. 4 3 ( 2 H， d， J = 8. 9 H z ) , 7. 2 3 ( 1 H, d d， J = 8. 8 , 2. 6 H z ) ， 7. 1 6 ( 1 H , d , J = 2. 6 H z ) , 6. 8 7 ( 2 H, d , J = 8. 9 H z ) , 6. 8 2 ( 1 H, d , J = 8. 8 H z ) , 5. 8 1 ( 1 H, b r ) , 5. 4 8 ( 1 H, d , J = 1 7. 5 H z ) , 4. 1 9 ( 1 H, d， J = 1 7. 5 H z ) , 3. 8 5 ( 3 H, s ) , 3. 8 4 - 3. 7 2 ( 1 H, m) , 3. 8 ( 3 H, s ) ， 3. 4 0 - 3. 3 6 ( 2 H, m) ， 3. 2 2 ( 1 H, d d， J = 1 4. 0 , 5. 5 H z ) ， 2. 6 5 ( 1 H, d d , J = 1 4. 0 , 8. 1 H z )
M S : 4 3 2 ( + H) +
実施例 1 6 7 ： 6 — （ 5—クロロー 2—メ トキシベンジル） 一 N— ( 6 —クロロー 3 —ピリジル） 一 3， 7 —ジォキソ一 1， 4—ジァ ゼパン一 1 —力ルポキサミ ド （化合物 1 6 7 ) '
NMR (D S O - d6) : 5 1 1. 1 1 ( 1 H, s ) ， 8. 5 7 ( 1 H， d , J = 2. 7 H z ) , 8. 0 7 ( 1 H, d d， J = 8. 7 , 2. 7 H z ) , 7. 7 5 ( 1 H, d , J = 3. 5 H z ) , 7. 4 9 ( 1 H, d， J = 8. 7 H z ) , 7. 3 6 ( 1 H, d , J = 2. 5 H z ) , 7. 2 7 ( 1 H, d d , J = 8. 7 , 2. 5
H z ) , 7. 0 1 ( 1 H, d , J = 8. 7 H z ) , 4. 7 7 ( 1
H, d , J = 1 7.. 3 H z ) , 4. 6 5 ( 1 H, d , J = 1 7.
3 H. z ) , 4. 0 2 - 3. 9 2 ( 1 H, m) , 3. 7 9 ( 3 H , s ) , 3. 2 2 ( 1 H , t， J = 1 2. 6 H z ) , 3. 0 6 - 2.
9 9 ( 2 H, m) , 2. 6 7 ( 1 H, d d , J = 1 4. 4 , 9
H z )
M S ： 4 3 7 (M + H) +
実施例 1 6 8 ： 4— ( { [ 6 — （ 5—クロロー 2 —メ トキシベンジ ル） — 3， 7—ジォキソー 1， 4一ジァゼパン一 1 一ィル] 力ルポ 二ル} ァミノ） 安息香酸 （化合物 1 6 8 )
NMR (D S O - d6) : δ 1 2. 6 8 ( 1 Η, b r ) , 1 1. 2 5 ( 1 H, s ) , 7. 9 1 ( 2 H, d， J = 8. 6 H z ) , 7. 7 5. ( 1 H, d , J = 3. 9 H z ) , - 7. 6 5 ( 2 H, d， J = 8. 6 H z ) , 7. 3 6 ( 1 H, d , J = 2. 6 H z ) , 7. 2 7 ( 1 H, d d , J = 8. 8 , 2. 6 H z ) ， 7. 0 1 ( 1 H ， d， J = 8. 8 H z ) , 4. 7 7 ( 1 H, d , J = 1 7. 3 H z ) , 4. 6 4 ( 1 H , d， J = 1 7. 3 H z ) , 4. 0 0 — 3. 9 0 ( 1 H, m) ， 3. 7 9 ( 3 H, s ) ， 3. 2 4 ( 1 H, t， J = 1 2. 6 H z ) , 3. 0 7 - 2. 9 8 ( 2 H, m) ， 2. 6 7 ( 1 H, d d , J = 1 4. 4 , 9. 0 H z )
M S ： 4 4 6 (M + H) +
実施例 1 6 9 : 3 — ( { [ 6 — ( 5—クロロー 2—メ トキシベンジ ル） 一 3Λ 7—ジォキソ一 4—ジァゼパン一 1 —ィル]—カルボ _ 二ル} ァミノ） 安息香酸—（化合物 1 6 9 ) N R (DM S O - d6) : 5 1 1. 0 9 ( 1 H, s ) , 8. 0 7 ( 1 H, s ) ， 7. 7 4 ( 1 H, d , J = 3. 7 H z ) , 7. 6 8 - 7. 6 2 ( 2 H, m) ， 7. 4 0 - 7. 3 5 ( 2 H, m) ， 7. 2 7 ( 1 H, d d， J = 8. 8 , 2. 7 H z ) , 7. 0 1 ( 1 H, d , J = 8. 8 H z ) , 4. 7 8 ( 1 H , d , J = 1 7. 4 H z ) , 4. 6 2 ( 1 H, d , J = 1 7. 4 H z ) ， 3. 9 9 - 3. 8 8 ( 1 H, m) , 3. 7 9 ( 3 H, s ) ， 3. 2 4 ( 1 H , t , J = 1 2. 5 H z ) , 3. 0 6 - 2. 9 7 ( 2 H, m) , 2. 6 7 ( 1 H, d d， J = 1 4. 3 , 9. 0 H z )
M S : 4 4 6 (M + H) +
実施例 1 7 0 ： 2 - ( { [ 6 — （ 5—クロロー 2—メ トキシベンジ ル） — 3， 7 —ジォキソー 1， 4 _ジァゼパン一 1 —ィル] 力ルポ 二ル} ァミノ） 安息香酸 （化合物 1 7 0 )
NMR (DM S O - d6). ： 6 8. 2 0 ( 1 H, d , J = 8. 2 H z ) , 7. 9 4 ( 1 Η, d , J = 7. 8 Η ζ ) , 7. 7 1 ( 1 Η , d， . J = 4. 1 H z ) , 7. 4 0 — 7.、3 2 ( 2 Η， m) ， 7 . 2 6 ( 1 Η, d d， J = 8. 7 , 2. 6 Η ζ ) , 7. 0 6 - 6. 9 8 ( 2 Η, m) , 4. 6 4 ( 1 Η, d , J = 1 7. 1 Η ζ ) ,
4. 5 8 ( 1 Η, d， J = 1 7. 1 H z ) , 3. 8 7 - 3. 7 9 ( 1 Η, m) , 3. 8 0 ( 3 Η, s ) ， 3. 1 5 ( 1 Η, t , J = 1 2. 9 Η ζ ) , 3. 0 5 - 2. 9 5 ( 2 Η, m) , 2. 6 3 ( 1 Η, d d , J = 1 4. 3 , 9. 5 H z )
M S ： 4 4 6 (M + H) +
実施例 1 7 1 ： N - ( 3 —ァミノフエニル） 一 6 ( 5 —クロロー 2 —メ トキシベンジル） 一 3， 7 —ジォキソー 1， 4—ジァゼパン 一 1 一力ルポキサミ ド （化合物 1 7 1 )
NMR (DM S O - d6) ： 5 1 0. 9 1 ( 1 H, s ) , 7. 7 2 ( 1 H, d , J = 3. 6 H z ) , 7. 3 4 ( 1 H, d， J = 2. 6 H z ) , 7. 2 6 ( 1 H , d d , J = 8. 8， 2. 6 H z ) , 7. 0 0 ( 1 H, d， J = 8. 8 H z ) , 6. 9 4 ( 1 H， t， J = 8. 0 H z ) , 6. 7 9 ( 1 H , s ) , 6. 5 9 ( 1 H , d ， J = 8 H z ) , 6. 3 0 ( 1 H, d， J = 8 H z ) , 5. 1 3 ( 2 H , b r s ) ， 4. 8 0 ( 1 H, d , J = 1 7. 2 H z ) ， 4. 5 8 ( 1 H, d , J = 1 7. 2 H z ) , 3. 9 8 - 3. 8 7
( 1 H, m) , 3. 7 9 ( 3 H, s ) ， 3. 2 1 ( 1 H, t， J = 1 2. 9 H z ) , 3. 0 6 - 2. 9 4 ( 2 H, m) , 2. 6 6
( 1 H, d d , J = 1 4. 3 , 8. 9 H z )
M S : 4 1 7 (M + H) +
実施例 1 7 2 : N— （ 4ーァミノフエニル） 一 6 — （ 5 —クロロー 2—メ トキシベンジル） 一 3 , 7 —ジォキソ一 1 , 4—ジァゼパン 一 1 一力ルポキサミ ド （化合物 1 7 2 )
NMR (DM S O - d 6) ： (5 1 0. 7 ( 1 H, s ) , 7. 7 1 ( 1 H, d， J = 3. 6 H z ) , 7. 3 4 1 H , d， J = 2. 6 H z ) , 7. 2 6 ( 1 H, d d , J = 8. 8 , 2. 6 H z ) , 7 . 1 2 ( 2 H, d , J = 8. 7 H z ) , 7. 0 0 ( 1 H , d , J = 8. 8 H z ) , 6. 5 1 ( 2 H , d， J = 8. 7 H z ) , 4. 9 6 ( 2 H, b r s ) ， 4. 8 0 ( 1 H, d， J = 1 7. 2 H z ) ， 4. 5 7 ( 1 H, d， J = 1 7. 2 H z ) , 3. 9 7 — 3. 8 6
( 1 H， m) , 3. 7 9 ( 3 H, s ) ， 3. 1 9 ( 1 H, t , J = 1 2. 9 H z ) , 3. 0 6 - 2. 9 3 ( 2 H, m) , 2. 6 5
( 1 H, d d， J = 1 4. 3 , 8. 9 H z )
S : 1 7 (M + H) +
参考例 1 4 8 : t e r t —ブチル 2— （ 3 —ク□口ベンジル） _一 3
- { L (4一二卜口フエニル) スルホニル] アミノ }—一 3 —ォキソ プロピルカーバメー ト （化合物 S 1 4 8 )
化合物 S 3 3 ( 5 3 0 m g ) の N, N—ジメチルホルムアミ ド （ 1 0 m l ) 溶液に 4一二トロベンゼンスルホンアミ ド （ 5 1 2 m g ) 、 4ージメチルァミノ ピリジン （ 3 1 0 m g) 、 1 — ( 3 —ジメ チルァミ ノプロピル） 一 3 —ェチルカルポジイミ ド塩酸塩 （ 4 8 6 m g ) を加え、 室温で 1 7時間攪拌した。 反応溶液を濃縮し、 残渣 をクロ口ホルム、 飽和炭酸水素ナト リウム水溶液で希釈した。 有機 層を分離し、 飽和塩化アンモニ'ゥム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄 し、 無水硫酸ナトリ ウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣を減圧乾燥して 、 標題化合物 （ 1. 1 9 g) を得た。
参考例 1 4 9 ： N— [ 3 —アミノー 2 — （ 3 —クロ口ベンジル） プ ロパノィル] — 4一二トロベンゼンスルホンアミ ド塩酸塩 （化合物 S 1 4 9 )
化合物 S 1 4 8 ( 1. 1 9 g ) と 1 N塩化水素ノ酢酸溶液 （ 1 2 m l ) の混合溶媒を室温で 2時間攪拌した。 反応溶液を濃縮し、 ク ロロホルムと Ί N水酸化ナ ト リウム水溶液、を加え水層の p Hを 5 と し、 有機層を分離した。 有機層の析出物をろ取し、 標題化合物 （ 4 4 4 m g ) を得た。
参考例 1 5 0 : 2 —ブロモ— N— ( 2 — （ 3 —クロ口ベンジル） 一 3 — { [ ( 4—ニ トロフエニル） スルホニル] アミ ノ } 一 3 —ォキ ソプロピル） ァセ トアミ ド （化合物 S 1 5 0 )
化合物 S 1 4 9 ( 4 2 8 m g ) のクロ口ホルム （ 8. 6 m l ) 溶 液に 2 N水酸化ナト リ ウム水溶液 （ 2. 0 m l ) 、 プロモアセチル クロリ ド （ 0. 1 2 m l ) を加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応溶 液に蒸留水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で 洗浄し、 無水硫酸ナト リ ウムで乾燥後、 濃縮し、 標題化合物 （ 2 9 9 m g ) を得た。 N M R (D M S O - d 6) ： <5 8. 40— 8. 2 5 ( 3 H， m ) , 8. 0 1 ( 2 H, d , J = 8. 7 H z ) , 7. 2 2 - 6. 8 9 ( 4 H, m) , 3. 7 7 ( 2 H , s ) ， 3. 1 9— 3. 0 7 ( 2 H, m) ， 2. 9 9 - 2. 8 5 ( 1 H, m) , 2. 7 2 - 2. 6 0 ( 2 H , m)
実施例 1 7 3 ： 6— ( 5—クロ口ベンジル) 一 4— [ (4一二トロ フエニル） スルホニル] — 1，· 4一ジァゼパン一 2， 5—ジオン （ 化合物 1 7 3 )
化合物 S 1 5 0 ( 2 9 5 m g ) の N, N—ジメチルホルムアミ ド ( 2 9 m l ) 溶液に水素化ナトリウム （6 0 %鉱油分散物） （ 2 3 mg).を加え、 6 0°Cで 1 7時間攪拌した。 反応溶液を濃縮し、 酢 酸ェチルと飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、 有機層を分離した 。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃 縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー (クロ口ホル ム 酢酸ェチル = 1 /2 ) で精製し、 標題化合物 （4 1. 6mg) を得た。. ' 、
N R (DMS O - d6) ： 5 8. 4 ( 2 H, d , J = 8. 9 H z ' ) ， 8. 2 0 ( 2 H, d， J = 8. 9 H z ) ， 7. 9 1 -7. 8 7 ( 1 H， b r ) , 7. 3 1-7. 1 8 ( 3 H, m) , 7. 1 8 ( 1 H, d , J = 7. 3 H z ) , 4. 9 5 ( 1 H, d , J = 1 7. 5 H z ) , 4. 5 7 ( 1 H, d， J = 1 7. 5 H z ) , 3. 8 8-3. 7 1 ( 1 H, m) ,
3. 0 9-3. 0 1 ( 2 H, m) , 2. 9 4 ( 1 H, d d, J = 1 4. 5, 5.4 H z ) , 2. 5 5-2. 40 ( 1 H, in)
M S : 4 3 8 (M + H) +
実施例 1 74 ： 6— （ 5—クロ口— 2—メ トキシベンジル） 一 4一 —[ (4一クロ口フエニル） _スルホニル ]—一 6一メチルー丄^ 4―ジ
2ゼパン一 2， 5—ジオン （化合物 1 _7 6 ) 参考例 1 1 7 における原料である化合物 S 6の代わりに化合物 S 4 4を用いて、 参考例 1 1 7、 参考例 1 2 2および実施例 1 と同様 の操作を順次行い、 標題化合物を得た。
NMR ( C D C 13) ： 5 7. 9 7 ( 2 H, d , J = 8. 7 H z ) , 7. 5 1 ( 2 H, d , J = 8. 7 H z ) , 7. 2 0 ( 1 H, d d, J =
8. 7 , 2. 5 H z ) ， 6. 9 8 ( 1 H, d , J = 2. 5 H z ) , 6. 8 0 ( 1 H, d , J = 8. 7 H z ) , 6. 0 5 - 5. 9 9 ( 1 H, b r ) , 4. 6 8 ( 1 H, d , J = 1 5. 3 H z ) ， 4. 4 7 ( 1 H, d,
J = 1 5. 3 H z ) , 3. 7 8 ( 3 H, s ) ， 3. 2 3 ( 1 H, d， J = 6. 3 H z ) , 3. 2 1 ( 1 H, d , J = 6. 3 H z ) , 3. 1 1
( 1 H, d， J =. 1 3. 8 H z ) , 2. 7 9 ( 1 H， d , J = 1 3. 8 H z ) , 1. 2 ( 3 H, s )
S : 4 7 1 (M + H) +
実施例 1 7 5 : 6— ( 5—クロロー 2—メ トキシベンジル） 一 6— フルオロー 3， 7 —ジォキソ一 N— [ ( 1 R ) 一 1 一フエニルプロ ピル] ー 1， 4一ジァゼパン一 1 一力ルポキサミ ド （化合物 1 7 5_ )
化合物 S 5 1 ( 1 5 7 m g ) のテトラヒ ドロフラン （ 1. 6 m l ) 溶液に N， N—ジイソプロピルェチルァミン （ 8 3 1 ) と 2 , 4 ， 6— トリクロ口べンゾイルクロリ ド （ 6 8 /i 1 ) を加え、 室温で 1. 5時間攪拌後、 4一ジメチルアミノビリジン （ 1 7 6 m g ) と N - [ ( 1 R ) 一 1 一フエニルプロピル] ゥレア （ 7 7 m g ) を加 え、 室温で 3時間攪拌した。 反応溶液に蒸留水を加え、 酢酸ェチル で抽出した。 有機層を飽和硫酸水素カリウム水溶液、 蒸留水、 飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一 （へキサン Z酢酸ェチル = 5 / 1 ) で精製した。 こうして 得られた t e r t一プチル 2— ( 5—クロ口 _ 2—メ トキシベン ジル） 一 2—フルオロー 3—ォキソ一 3— [ ( { [ ( 1 R ) 一 1一 フエニルプロピル] アミ ノ } 力ルポニル） ァミ ノ ] プロピルカーバ メー ト （ 74mg) を参考例 1 4 9の原料化合物である化合物 S 1
4 8の代わりに用い、 参考例 1 4 9、 参考例 1 5 0、 実施例 1 7 3 と同様の操作を順次行い、 標題化合物を得た。
NMR (CDC 13) ： δ 9. 4 7 - 9. 3 9 ( 1 Η, b r ) ， 7. 3 8 - 7. 1 8 ( 7 H, m) , 6. 8 5 (0. 5 Η, d , J = 8. 7 Η ζ ) , 6. 7 7 ( 0. 5 Η, d， J = 8. 6 Η ζ ) , 5. 7 9 - 5. 7 1 ( 1 Η, b r ) , 4. 9 4 ( 0. 5 Η, d, J = 1 5. 7 H z ) , 4. 8 4 - 4. 7 6 ( 1. 5 H, m) , 4. 5 1 (0. 5
H, d d , J = 1 5. 8 , 3. 0 H z ) , 4. 3 5 ( 0. 5 H, d d , J = 1 5. 8 , 2. 5 H z ) ， 3. 8 5 ( 1. 5 H, s ) , 3 . 8 1 - 3. 6 4 ( l H, m) , 3. 6 9 ( 1. 5 H, s ) , 3.
5 5 - 3. 1 7 ( 3 H, m) , 1. 9 8 - 1. 7 8 (2 H, m) , 0. 9 6 - 0: 8 7 ( 3 H, m) 、
MS : 4 6 2 (M + H) +
実施例 1 7 6 : 3— 「 1— ( { [6— （ 5—クロロー 2—メ トキシ ベンジル） — 6—フルオロー 3， 7—ジォキソー 1， 4ージァゼパ ン— 1一ィル] 力ルポ二ル} ァミ ノ） プロピル] 安息香酸 （化合物 1 7 6)
(工程 1 ) 化合物 S 5 1 ( 1 5 7 m g ) のテトラヒ ドロフラン （
I . 6m l ) 溶液に N , N—ジイソプロピルェチルァミン （ 8 3 1 ) と 2， 4, 6— ト リ クロ口べンゾイルクロリ ド （ 6 8 1 ) を加 え、 室温で 1. 5時間攪拌後、 濃縮した。 残渣に トルエン （ 1. 5 m l ) 、 4ージメチルァミ ノ ピリ ジン （ 1 7 6 m g ) 、 参考例 7 2 の原料化合物である （ 1 R) — 1一フエニルェチルァミンの代わり に化合物 S 8 7を用いて参考例 7 2と同様の操作を行うことで得た 3— { 1— [ (ァミノ力ルポニル） ァミノ ] プロピル } 安息香酸 t e r t —ブチル （ 1 2 1 m g ) を加え、 室温で 3時間攪拌した。 反 応溶液に蒸留水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和硫酸 水素カリウム水溶液.、 蒸留水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽 和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮レた。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン Z酢酸ェチ ル = 3 Z 1 ) で精製し、 。 3— [6— （ 5—クロロー 2—メ トキシ ベンジル） 一 1—ェチルー 6—フルオロー 1 1， 1 1一ジメチルー 3， 5， 9一 トリオキソー 1 0—ォキサ一 2 , 4, 8— トリァザド デクー 1—ィル]. 安息香酸 t e r t一プチル （ 1 4 6 m g ) を得た
(工程 2) 得られた 3— [6— （ 5—クロロー 2—メ トキシベン ジル） — 1—ェチル— 6.—フルオロー 1 1， 1 1一ジメチルー 3， 5 , 9一 トリオキソ— 1 0—ォキサ一 2， 4, 8— トリアザドデク 一 1一ィル] 安息香酸 t e r t—ブチル （、1 0 8 m g ) に 1 M塩酸 Z酢酸溶液 （ 1 m l ) を加え、 室温で 3時間攪拌した。 反応溶液に ジェチルエーテルを加え、 析出した固体をろ取した。 ろ取した固体 にテトラヒ ドロフラン （ 1. 6 m l ) 、 I N水酸化ナトリウム水溶 液 （0. 4 3 m l ) 、 ジー t e r t—ブチルジカーボネート （4 7 m g ) を加え、 室温で 3時間攪拌した。 反応溶液に飽和硫酸水素力 リウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水 で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣に酢酸ェ チル Zテトラヒ ドロフランノへキサンを加え、 析出した固体をろ取 した。 ろ取した固体の D M F ( 1. 3 m l ) 溶液に 4ージメチルァ ミノピリジン （2 0 mg) 、 1一 （ 3—ジメチルァミノプロピル） — 3—ェチルカルポジイミ ド塩酸塩 （ 3 2 mg) 、 ベンジルアルコ ール （ 1 2 ^ 1 ) を加え、 室温で 5時間攪拌した。 反応溶液に飽和 硫酸水素カリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 蒸留水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し 、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェチル = 4ノ 1 ) で精製し 、 3— [ 6 — ( 5—クロ口— 2—メ トキシベンジル） 一 1 一ェチル — 6—フルオロー 1 1 , 1 1 —ジメチルー 3 , 5 , 9 一 トリオキソ - 1 0—ォキサー 2， 4 , 8— トリァザドデクー 1 ーィル] 安息香 酸べンジル （ 5 1 m g ) を'得た。
(工程 3 ) 得られた 3 — [ 6— （ 5—クロロー 2 —メ トキシベン ジル） 一 1 ーェチルー 6—フルオロー 1 1 , 1 1 ージメチル _ 3， 5 , 9 — トリオキソー 1 0 —ォキサ一 2， 4， 8— トリアザドデク 一 1 —ィル] 安息香酸ベンジルを参考例 1 4 9の原料化合物である 化合物 S 1 4 8の代わりに用い、 参考例 1 4 9、 参考例 1 5 0、 実 施例 1 7 3 と同様の操作を順次行い、 3 — [ 1 一 ( { [ 6 - ( 5— クロロー 2—メ トキシベンジル） 一 6—フルオロー 3 , 7 —ジォキ ソ— 1 , 4一ジァゼパン— 1 —ィル] 力ルポ二ル} ァミノ） プロピ ル] 安息香酸ベンジルを得た。
(工程 4 ) 得られた 3— [ 1 — ( { [ 6 — ( 5—クロ口一 2 —メ トキシベンジル） — 6 —フルオロー 3， 7 —ジォキソ— 1 , 4ージ ァゼパン一 1 一ィル] 力ルポ二ル} ァミノ） プロピル] 安息香酸べ ンジル （ 2 0 m g ) のテトラヒ ドロフラン （ 1 m l ) 溶液に酸化白 金 （ 6 m g) を加え、 水素雰囲気下室温で 1. 5時間攪拌した。 次 に触媒をろ別し、 ろ液を濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （クロ口ホルム/酢酸ェチル メタノール Z酢酸 = 8 / 8 / 1 / 0. 1 ) で精製し、 標題化合物 （ 9. 3 m g) を得た。
NMR (DM S O - d6) ： 5 1 3. 0 0 - 1 2. 8 9 ( 1 H, b r ) , 9. 2 6 ( 1 H, d , J = 7. 2 H z ) , 8. 1 3 — 8. 0 7 ( 1 H, b r ) , 7. 9 0 - 7. 7 9 ( 2 H, m) , 7. 6 0 - 7. 4 2 ( 2 H, m) ， 7. 3 6 - 7. 1 7 ( 2 H, m) , 7. 0
2 ( 0. 5 H, d , J = 8. 8 H z ) , 6. 8 7 ( 0. 5 H, d ,
J = 8. 8 H z ) , 4. 8 0 - 4. 6 8 ( 1 H, b r ) ， 4. 5 6 ( 0. 5 H, d , J = 1 5. 7 H z ) , 4. 4 1 ( 0. 5 H, d , J = 1 5. 7 H z ) , 4. 1 8 ( 1 H, d , J =1 5. 7 H z ) , 4. 0 2 - 3. 8 0 ( 1 H, m) , 3. 7 4 ( 1. 5 H, s ) ， 3. 5 0 ( 1. 5 H, s ) , 3. 4 0 - 2. 8 2 ( 3 H, m) , 1. 9 0 - 1. 7 1 ( 2 H, m) ， 0. 8 9 - 0. 7 5 ( 3 H, m)
M S :. 5 0 6 ( + H) +
実施例 1 7 7 ： 6 —ベンジル一 4一 ( 4—クロ口ベンゼンスルホ二 ル） 一 1， 4一ジァゼパンー 2， 5—ジオン （化合物 1 7 7 )
ベンズアルデヒ ドを出発原料に用い、 参考例 2〜 5、 参考例 2 3 、 および参考例 3 3 と同様の操作を行って合成した N— ( t e r t 一ブトキシカルボニル） — 2 —べンジル 一 /8—ァラニンを、 参考 例 1 4 8における原料である化合物 S 3 3の代わりに用いて、 さら に 4一二トロベンゼンスルホンアミ ドの代わりに 4—クロ口べンゼ ンスルホンアミ ドを用いて参考例 1 4 8から参考例 1 5 0および実 施例 1 7 3 と同様の操作を順次行い、 標題化合物を得た。
NMR (C D C 1 3) ： (5 7. 9 6 ( 2 H, d , J = 8. 6 H z ) ， 7. 5 1 ( 2 H, d , J = 8. 6 H z ) , 7. 3 2 - 7. 2 1 (
3 H, m) , 7. 1 1 ( 2 H, d , J = 6. 8 H z ) , 5. 8 7 ( 1 H, b r ) ， 4. 9 7 ( 1 H, d , J = 1 7. 6 H z ) ,
4. 4 2 ( 1 H, d， J = 1 7. 6 H z ) , 3. 3 9— 3. 1 2 (
4 H, m) , 2. 5 5 ( 1 H, d d， J = 1 4. 4 , 8. 9 H z ) M S ： 3 9 3 (M + H) +
参考例 1 5 1 : t e r t —ブチル （ 2 R) — 3—アミノ ー 2 — （ 5 一クロ口一 2 —メ トキシベンジル） 一 3 —ォキソプロピルカーバメ ー ト （化合物 S 1 5 1 )
(工程 1 ) 化合物. S 1 を原料として特開 2 0 0 4一 3 0 0 0 3 6 号公.報に従い合成したメチル （ 2 R) — 3—アミ ノー 2— ( 5 —ク ロロ— 2—メ トキシベンジル） プロパノエー ト トシル酸塩 （ 9 7. 9 g) のテトラヒ ドロフラン （ 1 8 0 m l ) Z 2 M水酸化ナ ト リ ウ ム （ 1 2 5 m l ) 溶液に氷冷下でジ一 t e r t —ブチルジカ一ポネ ー ト （ 5 5 g) を加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応溶液に酢酸ェ チルを加え、 水層と有機層を分離した。 有機層を飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮し、 メチル （ 2 R) — 3— [ ( t e r t —ブトキシカルポニル） ァミノ ] 一 2— （ 5—クロ口 一 2—メ トキシべンジル.） プロパノエー トの粗生成物 （ 9 9. 8 g ) を得た。
(工程 2 ) 工程 1の粗生成物 （ 9 9. 8 ,g ) のメタノール （ 1 8 0 m l ) 溶液に氷冷下で 8 5 %水酸化カリウム （ 3 0 g ) の水溶液 ( 9 0 m l ) を加え、 室温で 1. 5時間攪拌した。 反応溶液に 2 N 塩酸 （ 2 6 0 m l ) を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和 食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ ト リウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣を トルエン/へキサンで再結晶し、 （ 2 R) - 3 - [ ( t e r t —ブ トキシカルポニル） ァミノ ] 一 2— （ 5—クロ口一 2 —メ トキシべ ンジル） プロパン酸 （ 7 3. 8 g ) を得た。
(工程 3 ) ( 2 R) 一 3— [ ( t e r t —ブトキシカルボニル） ァミ ノ ] — 2 — （ 5 —クロ口一 2—メ トキシペンジル） プロパン酸 ( 1 5 g ) のテ トラヒ ドロフラン （ 7 5 m l ) 溶液に氷冷下で 1 , 1 ' 一力ルポ二ルジィミダゾール （ 7. 8 g ) を加え、 室温で 1時 間攪拌した。 反応溶液を 0 °Cに冷却し、 2 8 %アンモニア水 （ 1 5 m l ) を加え、 室温で 3 0分間攪拌した。 反応溶液に蒸留水、 酢酸 ェチル、 テトラヒ ドロフランを加え、 水層と有機層を分離し、 水層 を酢酸ェチルで抽出した。 合わせた有機層を飽和硫酸水素カリウム 水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 少量の酢酸ェチルが残る程度に濃縮した。 濃縮された溶液にへキサ ンを加え、 析出した固体をろ取し、 標題化合物 （ 1 3. 5 g) を得 た。
N R (DM S O— d6) ： · 0 7. 2 5 - ( 2 H, m ) , 7. 1 3 ( 1 H, d , J = z ) ， 6.
4 ( 1 H, d，. J = 8. 8 H z ) 8 1 ( 1 H, b r s ) , 6. 7 1 ( 1 H, b r ) , 6 ( 3 H, ) ， 3. 1 4— 3. 0 2 ( 1 H, m) 9 7 - 2. 8 ( 1 H, m) , 2. 7 3 - 2 5 2 ( 3 H, m) 1. 3 7 ( 9 H, s )
参考例 1 5 2 ': t e r t —ブチル （ 2 S ) — 3 —ァミノ— 2 — （ 5 一クロ口一 2ーメ トキシベンジル） 一 3 —ォキソプロピルカーバメ ー ト （化合物 S 1 5 2 )
(工程 1 ) 化合物 S 1 を原料として特開 2 0 0 4一 3 0 0 0 3 6 号公報に従い合成したメチル （ 2 S ) — 3 —ァミノ— 2 — ( 5—ク ロロ一 2 —メ トキシベンジル） プロパノエー卜 トシル酸塩 （ 9 7. 9 g ) のテトラヒ ドロフラン （ 1 0 0 m l ) ノ 1 M水酸化ナトリウ ム （ 1 0 0 m l ) 溶液に氷冷下でジ— t e r t —プチルジカーポネ —ト （ 2 4 g ) を加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応溶液に酢酸ェ チルを加え、 水層と有機層を分離した。 有機層を飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮し、 メチル （ 2 R) — 3— [ ( t e r t —ブトキシカルポニル） ァミノ] — 2 — ( 5 —クロ口 一 2—メ トキシベンジル） プロパノエー卜の粗生成物 （ 4 2. 9 g ) を得た。
(工程 2 ) 工程 1の粗生成物 （ 4 2. 9 g ) のメタノール （ 1 0 0 m l ) 溶液に氷冷下で 8 5 %水酸化カリウム （ 1 3. 3 g ) の水 溶液 （ 4 0 m l ) を加え、 室温で 1. 5時間攪拌した。 反応溶液に
2 N塩酸 （ 1 1 0 m l ) を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 残 渣を トルエンノへキサンで再結晶し、 （ 2 R) — 3 — [ ( t e r t —ブトキシカルポニル） ァミノ ] 一 2 — ( 5—クロロー 2—メ トキ シベンジル) プロパン酸 （ 3 0. 9 g ) を得た。
( 程 3 ) ( 2 S ) 一 3— [ ( t e r t 一ブトキシカルポニル） ァミノ ] — 2— （ 5—クロロー 2—メ トキシベンジル） プロパン酸 ( 3 0 g ) のテトラヒ ドロフラン （ 1 5 0 m l ) 溶液に氷冷下で 1 , 1 ' 一力ルポニルジィ.ミダゾ一ル （ 1 5. 6 g ) を加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応溶液を 0 °Cに冷却し、 2 8 %アンモニア水 （
3 0 m l ) を加え、 室温で 3 0分間攪拌し、た。 反応溶液に蒸留水、 酢酸ェチルを加え、 水層と有機層を分離し、 水層を酢酸ェチルで抽 出した。 合わせた有機層を飽和硫酸水素カリウム水溶液、 飽和食塩 水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 析出し た固体にへキサン、 酢酸ェチルを加え、 懸濁状態のまま室温で攪拌 した。 析出している固体をろ取し、 標題化合物 （ 2 9. 2 g ) を得 た。
NM R (DM S O - d6) ： δ 7. 2 5 - 7. 1 8 ( 2 Η, m ) ， 7. 1 3 ( 1 H, d， J = 2. 7 H z ) , 6. 9
4 ( 1 H, d , J = 8. 8 H z ) , 6. 8 1 ( 1 H, b r s ) ， 6. 7 1 ( 1 H, b r ) , 3. 7 6 ( 3 H, s ) , 3. 1 4 - 3. 0 2 ( 1 H, m) , 2. 9 7 - 2. 8 5 ( 1 H, m) , 2. 7 3— 2. 5 2 ( 3 H， m) ， 1. 3 7 ( 9 H, s )
参考例 1 5 3 : 4— [ ( 1 R, 6 R ) — 6 — ( 5—クロロー 2 —メ トキシベンジル） 一 1 —ェチルー 1 1， 1 1 —ジメチルー 3 , 5， 9 一 トリオキソー 1 0—ォキサ— 2， 4 , 8 — トリァザドデ力— 1 一ィル] 一 2 —二トロ安息香酸 t e r t 一ブチル （化合物 S 1 5 3 )
化合物 S I 5 1 ( 0. 8 8 g ) N, N—ジメチルホルムアミ ド ( 3 0 m l ) 溶液に氷冷下で水素化ナトリウム （ 6 0 %鉱油分散物 ) ( 1 0 2 m g ) を加え、 室温で 1 5分間攪拌した。 次に反応溶液 に氷冷下で化合物 S 1 1 6 ( 0. 9 4 g ) のテトラヒ ドロフラン （ 1 0 m l ) 溶液を加え、 そのままの温度で 1時間攪拌した。 氷冷下 で反応溶液に飽和硫酸水素力.リウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽 出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥 後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキ サン/酢酸ェチル、 酢酸ェチル ： 2 0 〜 0 % ) で精製し 、 標題化 合物 （ 0. 7 2 g) を得た。
NM R ( C D C 13) ： δ 8. 7 5 ( 1 H, d , J = 7
. 1 H z ) ， 8. 0 2 ( 1 Η s ) ， 7 . 7 3 一 7 . 6 9 (
2 H, m) ， 7. 5 2 ( 1 Η, d d， J = 7 . 9 ,
1. 6 H z ) , 7. 1 7 ( 1 Η, d d， J = 8 • 8，
2. 5 H z ) ， 7. 1 ( 1 Η d ， J = 2 . 5 H z ) ,
6. 7 7 ( 1 H, d , J 8. 8 H z ) ， 5 , 0 0 —
4. 8 9 ( 1 H, m) ， 4 . 8 1 ( 1 H ， a， J = 7
. 1 H z ) ， 3. 8 1 ( 3 Η s ) ， 3 . 4 0 一 3 . 3 0 (
2 H, m) ， 2. 9 1 - 2 . 6 9 ( 3 H m) 1. 9 0 一 1. 8 2 ( 2 H , m) , 1. 5 7 ( 9 H , s ) ， 1. 4 3 ( 9 H， s ) ， 0. 9 6 ( 3 H, t ， J = 7. 3 H z )
参考例 1 5 4 : 4— 「 （ 1 R， 6 S ) 一 6 — ( 5 —クロロー 2 —メ トキシベンジル） 一 1 一ェチル— 1 1 , 1 1 —ジメチルー 3， 5， 9 一 トリオキソー 1 0 —ォキサ _ 2， 4 , 8 — トリアザドデカー 1 一ィル] — 2—二ト口安息香酸 t e r t —ブチル （化合物 S 1 5 4 )
化合物 S I 5 2 ( 1 . 0 8 g ) の N， N—ジメチルホルムアミ ド ( 7 m l ) 溶液に氷冷下で力リウム t e r t —ブトキサイ ド （ 3 5 0 m g) を加え、 そのままの温度で 1 0分間攪拌した。 次に反応溶 液に氷冷下で化合物 S 1 1 6 ( 1 . 0 4 g ) のテトラヒ ドロフラン
( 2. 5 m l ) 溶液を加え、 そのままの温度で 3 0分間攪拌した。 氷冷下で反応溶液に飽和硫酸水素力リウム水溶液、 蒸留水を加え、 へキサン Z酢酸ェチル = 1ノ 1の混合溶媒で抽出した。 有機層を蒸 留水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃 縮した。. 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマト,グラフィー (へキサンノ 酢酸ェチル、 3 / 2 〜 1 / 1 ) で精製し 、 標題化合物 ( 1 . 5 6 g
) を得た。
N R (C D C 1 a) ： δ 8. 7 8 ( 1 H, d , J = 7
， 1 H z ) , 8. 3 1 ( 1 H ， s ) 7 . 7 3 ( 1 H, d
， J = 1 . 5 H z ) 7. 6 7 ( 1 H ？ d J =
7. 9 H z ) 7 • 5 6 ( 1 H， d d , J = 7 . 9 ,
1 . 5 H z ) 7 • 1 8 ( 1 H， d d , J = 8 . 8，
2. 5 H z ) 7 • 1 1 ( 1 H， d J 2. 5 H z )
, 6. 7 8 ( 1 H j d ， J = 8. 8. H z ) 4. 9 (
1 H, b r ) 4 • 8 2 ( 1 H， Q , J = 7 . 1 H z
) , 3. 8 4 ( 3 H s ) ， 3. 3 8 一 3. 2 7 .( 2 H, m) , 3. 9 0 - 2. 6 9 ( 3 H, m) , 1 . 9 1 — 1 . 8 0 ( 2 H, m) ， 1 . 5 4 ( 9 H, s ) , 1 . 3 8 ( 9 H ， s ) , 0. 9 6 ( 3 H, t , J = 7. 3 H z ) 参考例 1 5 5 ： 3 — C ( 1 R) 一 1 一イソシアナトプロピル] 安息 香酸 t e r t —ブチル （化合物 S 1 5 5 )
化.合物 S 8 3 ( 1 g ) の塩化メチレン （ 1 5 m 1 ) Z 2 M水酸化 ナトリゥム水溶液 （ 1 5 m l ) 溶液に氷冷下でク口ロギ酸トリクロ ロメチル （ 0. 3 1 m l ) を加え、 そのままの温度で 2 0分間攪拌 した。 反応溶液を塩化メチレンで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で 洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮し、 標題化合物の粗生 成物 （ 6 5 3 m g ) を得た。
NM R ( C D C 1 3) ： δ 7 . 9 4 - 7. 8 8 ( 2 Η, m) ， 7. 4 9 - 7. 4 4 ( 1 H, m) ， 7. 4 1 ( 1 H, t , J = 7 . 7 H z ) ·, 4. 6 ( 1 H, t , J = 6. 6 H z ) , 1 . 9 3 - 1 . 8 4 ( 2 H, m) , 1 . 6 1 ( 9 H, s ) , 0. 9 9 ( 3 H, t ， J = 7. 3 H z ) 参考例 1 5 6 : 3 — [ ( 1 R , 6 R ) 一 6 — ( 5 —クロロー 2 —メ 卜キシベンジル） 一 1 ーェチルー 1 1 ， 1 1 一ジメチルー 3， 5 , 9 一 トリオキソー 1 0 —ォキサ— 2， 4， 8 — トリアザドデカー 1 一ィル] 安息香酸 t e r t —ブチル （化合物 S 1 5 6 )
化合物 S 1 5 1 ( 7 7 5 m g ) の N， N—ジメチルホルムアミ ド
( 4 m l ) 溶液に氷冷下でカリウム t e r t ーブトキサイ ド （ 2 5 4 m g ) を加え、 そのままの温度で 1 5分間攪拌した。 次に反応溶 液に水冷下で化合物 S 1 5 5 ( 6 5 3 m g ) のテトラヒ ドロフラン
( l m l ) 溶液を加え、 そのままの温度で 3 0分間攪拌した。 氷冷 下で反応溶液に飽和硫酸水素力リゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで 抽出した。 有機層を蒸留水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナ トリゥムで乾燥後、 iifiし、 題化合物の粗生成物 ( 1 . 4 5 g ) を得た。
NM R ( C D C 1 3) ： 6 8. 7 ( 1 Η, d， J = 7.
9 H z ) , 7 . 9 9 ( 1 H, s ) , 7 . 9 ( 1 H, s ) ，
7. 8 7 ( 1 H, d d , J = 7. 3 , 1 . 4 H z ) ,
7. 4 5 - 7. 3 6 ( 2 Η, m) , 7. 1 5 ( 1 H， d d
, J = 8. 7 , 2. 4 H z ) , 7. 0 9 ( 1 H， d，
J == 2. 4 H ζ ) , 6 ： 7 4 ( 1 H， d , J = 8
. 7 H z ) , 4. 9 6 ( 1 Η , b r ) ， 4 • 8 2 ( 1 H,
Q , J = 7. 3 Η ζ ) , 3. 7 6 ( 3 H s ) , 3.
3 9 - 3. 2 6 ( 2 Η， m) ， 2. 9 3 - 2 8 2 ( 1 H, m) ， 2. 8 0 - 2. 6 4 ( 2 H, m) , 1 . 9 4 - 1 . 8
0 ( 2 H , m) , 1 . 5.9 ( 9 H, s ) , 1 . 4 3 ( 9 H
， s ) ， 0. 9 2 (· 3 Η, t , J = 7 . 5 H z ) 参考例 1 5 7 : 4 — { ( 1 R) - 1 - [ ( { [ ( 2 R ) — 3 _アミ ノー 2 — （ 5 —クロロー 2 —メ トキシベンジル） プロパノィル] ァ ミノ } カルボニル） ァミノ ] プロピル } — 2 —二トロ安息香酸 t e r t 一ブチル塩酸塩 (化合物 S 1 5 7 )
化合物 S I 5 3 ( 5 8. 7 m g ) と 1 N塩化水素/酢酸ェチル溶 液 （ 0. 4 5 m l ) の混合溶液を室温で 5時間攪拌した。 反応溶液 にさらに 1 N塩化水素 酢酸ェチル溶液 （ 0. 4 5 m l ) を加え、 室温で 3時間攪拌した。 次に反応溶液を濃縮し、 残渣を酢酸ェチル 、 テトラヒ ドロフラン、 へキサンで洗浄し、 標題化合物 （ 4 2 m g ) を得た。
参考例 1 5 8 : 4— { ( 1 R) - 1 - [ ( { 「 （ 2 R) — 3 _ C ( ブロモアセチル） ァミノ ] — 2 — _( 5 —クロ口一 2— _メ トキシベン ジル） プロパノィル] アミノ } 力ルポ二 _ル） ァミノ ] _プロピル } - 2—二ト口安息香酸 t e r t —ズ ル （化合物 S 1 5 8 )
化合物 S 1 5 7 ( 0. 3 7 g ) の塩化メチレン （ 1 0 m l ) / 1 N水酸化ナトリウム水溶液 （ 3 m l ) 溶液に氷冷下でプロモアセチ ルクロリ ド （ 1 2 6 M) を加え、 そのままの温度で 4 . 5時間撹 拌した。 反応溶液に蒸留水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層 を 1 N塩酸、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥 後、 濃縮し、 題化合物 （ 4 0 3 m g ) を得た。
NM R ( C D C 13) ： (5 9. 1 ( 1 H， s ) ， 8 . 8 1 (
1 H, d , J = 7 '. 2 H z ) , 7. 7 1 - 7 . 6 5 ( 2
H, m) ， 7. 5 1 ( 1 H, d d , J = 8 . 0 , 1
. 6 H z ) , 7. 1 7 ( 1 H, d d， J = 8 . 8， 2
• 6 H z ) , 7. 0 9 ( 1 H, . d , J = 2 • 6 H z ) ,
6. 9 4 ( 1 H， b r ) ， 6. 7 6 ( 1 H, d , J =
8. 8 H z ) ， 4. 8 3 ( 1 H, q , J = 7. 2 H z
) ， 3. 8 5 ( 2 H, s ) ， 3. 7 6 ( 3 H, s ) , 3
. 4 7 .( 2 H , t ， J = 6. 0 H'z ) , 2 • 9 5 - 2.
8 4 ( 2 H, m) ， 2. 8 3 - 2. 7 5 ( 1 H, m) , 1
. 9 4 - 1. 8 0 ( 2 H, m) ， 1. 5 4 ( 9 H s ) ，
0. 9 6 ( 3 H, t , J = 7. 3 H z )
参考例 1 5 9 : 4— { ( 1 R) — 1 一 [ ( { [ ( 2 S ) 一 3 - [ ( プロモアセチル） ァミノ ] — 2 — ( 5 —ク口口一 2 —メ 卜キシベン ジル） プロパノィル] アミノ } 力ルポニル） ァミノ ] プロピル } 一
2—二卜口安息香酸 t e r t —ブチル （化合物 S 1 5 9 )
化合物 S 1 5 4 ( 1. 9 g ) の酢酸ェチル （ 1 1 m l ) 溶液に氷 冷下で 4 N塩化水素ノ酢酸ェチル溶液 （ 3. 7 m l ) を加え、 室温 で 6時間攪拌した。 続いて反応溶液に氷冷下で 4 M水酸化ナ卜リウ ム水溶液 （ 7. m l ) 、 ブロモアセチルクロリ ド （ 0 , 2 5 m l ) を加え、 そのままの温度で 3 0分間撹拌した。 反応溶液を水層と 有機層に分離し、 水層を酢酸ェチルで抽出した。 合わせた有機層を 1 N塩酸、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後 、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサ ン/酢酸ェチル、 1ノ 1〜 1 / 2 ) で精製し、 標題化合物 （ 1. 0 4 g ) を得た。
NMR ( C D C 13) ： (5 8. 7 8 ( 1 H, d， J = 7
. 0 H z ) 7. 7 2 ( 1 H , d , J = 1 . 5 H z ) ，
7. 6 6 ( 1 H， d， J = 7. 8 H z ) 7. 5 4 (
1 H, d d , J = 7. 8 , 1. 5 H z ) 7. 2 ( 1
H, d d J = 8. 8 , 2. 6 H z ) , 7. 1 4 ( 1
H， d， J = 2. 6 H z ) , 6. 8 7 ( 1 H, t ,
J = 5 . 8 H z ) , 6. 8 ( 1 H, d , J = 8. 8
H z ) , 4. 8 2 ( l.H , q , J = 7. 0 H z ) , 3
. 8 5 ( 3 H， s ) , 3. 8 ( 2 H, s ) ， 3. 4 4 ( 2
H, t , 'J = 5. 8 H z ) , 2 , 9 2 - 2 . 7 7 ( 3 H
， m) ， 1 . 9 1 — 1. 8 1 ( 2 H, m) , 1. 5 4 ( 9
H, s ) ， 0. 9 7 ( 3 H, t， J = 7 . 4 H z ) 参考例 1 6 0 ： 3 - { ( l R) - l - [ ( { [ ( 2 R ) 一 3 - [ ( ブロモアセチル） ァミノ ] — 2— （ 5—クロ口一 2 _メ 卜キシベン ジル） プロパノィル] アミノ } 力ルポニル） ァミノ ] プロピル } 安 思香酸 t e r t 一プチル （化合物 S 1 6 0 )
化合物 S 1 5 6 ( 1. 5 g ) の酢酸ェチル （ 9 m 1 ) 溶液に氷 冷下で 4 N塩化水素ノ酢酸ェチル溶液 （ 3 m l ) を加え、 室温で 6 時間攪拌した。 続いて反応溶液に氷冷下で 4 M水酸化ナトリゥム水 溶液 （ 5 m l ) を加え、 水層と有機層を分離し、 水層を酢酸ェチル で抽出した。 合わせた有機層に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （ 3 m l ) を加え、 続いて氷冷下でプロモアセチルクロリ ド （ 0. 1 9 m l ) を加え、 そのままの温度で 2 0分間攪拌した。 反応溶液を水 層と有機層に分離し、 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 蒸 留水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃 縮した。 残渣をシリ.力ゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン/ 酢酸工チル、 1 / 2〜 1 3 ) で精製し、 標題化合物 （ 9 6 0 m g ) を得た。 '
N M R ( C D C 1 3) ： δ 8. 6 8 ( 1 Η, d， J = 7
. 7 H z ) , 8. 3 7 ( 1 Η, s ) , 7. 9 3 - 7 . 9 0 (
1 H, m) ， 7. 8 7 ( 1 Η, d t , J = 7 . 7，
1 . 5 H z ) , 7 · 4 3 ( 1 Η, d t , J = 7 . 7，
1 . 5 H z ) ， 7. 3 8 ( 1 Η ,. t , J = 7 • 7 H z )
， 7. 1 7 ( 1 H, d d., J = 8 . 7 , 2 • 6 H z )
， 7. 1 ( 1 H, d , J = 2. 6 H z ) , 6 . 9 6 (
1 H , b r ) ， 6 • 7 5 ( 1 H, d , J = 8 . 7 H z
) , 4. 8 3 ( 1 H q , J . = . 7 H z ) 3. 8
5 ( 2 H, s ) ， 3 . 7 6 ( 3 H, s ) ， 3. 5 4— 3 •
4 8 ( 2 H, m) ， 2. 9 1 ( 1 H, d d , J = 1 3
. 4 , 5. 8 H z ) 2. 8 5 - 2. 7 7 ( 1 H, m) ,
2. 7 1 ( 1 H, d d , J = 1 3. 4 , 6. 9 H z )
1 . 9 2 - 1 . 8 3 ( 2 H, m) ， 1 . 5 9 ( 9 H , s )
， 0. 9 3 ( 3 H, t , J = 7. 3 H z )
参考例 1 6 1 ： 4 - [ ( 1 R) — 1 — （ ί 「 ( 6 R) - 6 - ( 5 ―
、ヽ、 ク□ロー 2 —メ トキシベンジル） 一 3 , 7 -ジォキソー 1 ， 一ン ァゼパン— 1 一ィル] 力ルポ二ル } ァミノ） プロピル] 2 —二卜 口安息香酸 t e r t —ブチル （化合物 S 1 6 1 )
化合物 S 1 5 8 ( 2 0 0 m g ) の N, N—ジメチルホルムアミ ド ( 1 0 m l ) 溶液に氷冷下でリン酸三力リウム （ 6 3 m g) を加え 、 5 0 °Cで 8時間攪拌した。 反応溶液に飽和硫酸水素カリウム水溶 液を加え、 へキサンノ酢酸ェチル = 1 Z 1混合溶媒で抽出した。 有 機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮し た。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン Z酢酸 ェチル = 1 / 1 〜： L / 2 ) で精製し、 標題化合物 （ '9 1. 8 m g ) を得た。
N M R ( C D C 1 a) ： 5 9. 5 7 ( 1 H , d , J = 6
. 8 H z ) 7. 7 2 (.1 H， d， J = 1. 5 H z ) ,
7. 6 9 ( 1 H, d ，. J = 7. 9 H z ) , 7. 5 5 (
1 H， . d d , J = 7. 9 , 1. 5 H z ) , 7. 2 2 (
1 H, d d , J = 8. 8 , 2. 6 H z ) , 7. 1 3 (
1 H， d ？ J = 2. 6 H z ) , 6. 8 1 ( 1 H, d ,
J = 8. 8 H z ) , 5. 9 ( 1 H, b r ) ， 5. 2 7
( 1 H, d , J = 1 7. 3 H z ) , 4. 8 2 ( 1 H, q， J = 6. 8 H z ) ， 4. 1 1 « ( 1 H , d , J
1 7. 3 H z ) ， 3 . 8 3 ( 3 H, s ) , 3. 7 9 — 3.
6 7 ( 1 H m) ， 3. 3 9 - 3. 3 0 ( 2 H, m) , 3
. 2 ( 1 H ， d d， J = 1 3. 9， 5. 1 H z ) , 2
. 6 2 ( 1 H， d d， J = 1 3. 9 , 8. 4 H z ) ,
1. 9 5 - 1. 8 0 ( 2 H, m) , 1. 5 5 ( 9 H, s ) ，
0. 9 7 ( 3 H, t ， J = 7. 3 H z )
参考例 1 6 2 ： 4— 「 （ 1 R) — l _ ( i 「 （ 6 S ) — 6 — ( 5·— ク□□一 2 —メ トキシベンジル） — 3 , 7 —ジォキソー 1 , 4—ジ ァゼパン一 1 一ィル] 力ルポ二ル} ァミノ） プロピル] 一 2 —ニト 口安息香酸 t e r t 一ブチル （化合物 S 1 6 2 )
化合物 s 1· 5 9 ( 1 0 . 4 g ) の N， N—ジメチルホルムアミ ド ( 5 0 0 m l ) 溶液に氷冷下でリ ン酸三力リウム （ 3. 3 g ) を加 え、 6 0 °Cで 5時間攪拌した。 反応溶液に飽和硫酸水素カリウム水 溶液、 蒸留水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水 で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリカ ゲルカラムクロマ卜グラフィー （へキサンノ酢酸ェチル = 1ノ 2〜 酢酸ェチルのみ） で精製し、 標題化合物 （ 5. 3 2 g) を得た。 NM R ( C D C 1 3) ： <5 9. 5 6 ( 1 H, d , J = 7
. 0 H z ) , 7. 7 3 ( 1 H, d , J = 1 5 H z ) ，
7. 6 9 ( 1 H， d , J = 7. 8 H z ) ， 7. 5 6 (
1 H， d d， J = 7. 8， 1. 5 H z ) . 7， 2 2 (
1 H， . d d , J = 8. 8， 2. 6 H z ) ？ 7. 1 4 (
1 H, d , J = 2. 6 H z ) ， 6. 8 1 ( 1 H, d ,
J = 8. 8 H z ) , .5. 8 8 ( 1 H, b r ) ϊ 5. 3
( 1 H, d , J =· 1 7. 4 H z ) , 4 8 4 ( 1 H,
Q , J = 7. 0 H z ) ， 4. 1 9 - 4. 0 9 ( 1 H ， m
) , 3. 8 4 ( 3 H, s ) ， 3 . 7 -4 - 3 • 6 5 ( 1. H, m) , 3. 3 8 - 3. 3 0 ( 2 H, m) , 3 • 1 9 ( 1 H, d d , J = 1 4. 0， 5. 4 H z ) , 2 • 6 3 ( 1 H
， d d， J = 1 4. 0 , 8 . 2 H z ) 1 . 9 4一 1
. 8 0 ( 2 H, m) , 1. 5 5 ( 9 H， s ) 0. 9 5 (
3 H, t , J = 7. 3 H z )
参考例 1 6 3 : 3 - [ ( 1 R) 一 1 一 ( { [ ( 6 R) 6― ( 5 一 クロロー 2 —メ トキシベンジル） 一 3 ， 7—ジォキソ ― 1， 4—ジ ァゼパン一 1 一ィル] 力ルポ二ル} ァミノ） プロピル] S 息香酸 t e r t —ブチル (化合物 S 1 6 3 )
化合物 S 1 6 0 ( 9 5 5 m g ) の Nーメチルー 2 ピ口 U ドン （
3 0 m l ) 溶液に氷冷下でリン酸三力リウム （ 3 2 5 m g ) を加え 、 6 0 °Cで 5時間攪拌した。 反応溶液に飽和硫酸水素カ リウム水溶 液、 蒸留水を加え、 へキサン/酢酸ェチル = 1 Z 1混合溶媒で抽出 した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナト リウムで乾燥後 、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （へキサ ン Z酢酸ェチル = 1 Z 2〜 1 / 3 ) で精製し、 標題化合物 ( 4 1 0 m g ) を得た。
N M R ( C D C 1 3) ： δ 9. 5 3 ( 1 H, d , J = 7
. 4 H z ) ， 7 . 9 1 ( 1 H， t， J = 1 . 6 H z ) ,
7. 8 7 ( 1 H ， d t ， J = 7. 6 , 1 . 6 H z ) ,
7. 4 5 ( 1 H , d t , J = 7. 6 , 1 . 6 H z ) ,
7. 3 7 ( 1 H ， t， J = 7. 6 H z ) , 7 . 2 1 (
1 H, d d , J = 8. 8， 2 . 7 H z ) , 7 . 1 1 (
1 H, d， J = 2 . 7 H z ) ， 6. 8 ( 1 H, d ,
J = 8. 8 H z ) ， 5. 8 3 ( 1 H, b r ) ， 5. 3 3
( 1 H， d , J = 1 7. 5 H z ) ， 4. 8 1 ( 1 H, q , J = 7 • 4 H z ) ， 4. 0 7 ( 1 H, d , J =
1 7. 5 H z ) ， 3. 8 2 ( 3 H, s ) , 3 . 7 4 一 3.
6 4 ( 1 H, m ) ， 3 . 3 7 - 3. 2 9 ( 2 H, m ) ， 3
. 2 ( 1 H, d d , J = 1 4. 0， 4. 9 H z ) ， 2
. 6 ( 1 H， d d , J = 1 4. 0， 8. 7 H z ) ， 1
. 9 5 - 1. 8 0 ( 2 H, m) , 1 . 5 9 ( 9 H， s ) ，
0. 9 3 ( 3 H t， J = 7 . 4 H z )
参考例 1 6 4 : 2 ーァミノ 一 4一 「 （ 1 R) - 1 一 ( { [ ( 6 R) 一 6 — ( 5 —クロ口一 2 —メ トキシベンジル） 一 3 , 7 一ジォキソ 一 1 , 4ージァゼパン一 1 一ィル] 力ルポ二ル} ァミノ） プ口ピル
] 安息香酸 t e r t 一ブチル （化合物 S 1 6 4 )
化合物 S 1 6 1 ( 2 2. 1 m g ) の酢酸 （ 1 m l ) 溶液に亜鉛粉 末を加え、 5 0 °Cで 3時間攪拌した。 不溶物をろ別し、 ろ液を濃縮 した。 残渣に酢酸ェチルを加え、 不溶物をろ別した。 ろ液を濃縮し 、 標題化合物 （ 1 9. 7 m g) を得た。
NM R ( C D C 13) ： 5 9. 4 6 ( 1 H, d , J = 7 . 5 H z ) , 7. 7 7 ( 1 H, d , J = 8. 3 H z ) ，
7. 2 1 ( 1 H, d d , J = 8. 3， 2. 6 H z ) ,
7. 1 3 ( 1 H, d， J = 2. 6 H z ) , 6. 8 ( 1 H， d， J = 8. 8 H z ) , 6. 7 4 ( 1 H, b r ) , 6. 5 8 - 6. 5 2 ( 2 H, m) , 5. 3 6 ( 1 H, d , J = 1 7. 4 H z ) , 4. 6 6 ( 1 H, q , J =
7. 5 H z ) , 4. 0 8 ( 1 H, d , J = 1 7. 4 H z ) ， 3. 8 3 ( 3 H, s ) ， 3. 7 4 - 3. 6 3 ( 1 H, m) , 3. 3 8 - 3. 3 1 ( 2 H, m) ， 3. 1 7 ( 1 H , d d， J = 1 3. 9 , 5. 3 H z ) , 2. 6 ( 1 H ， d d , J = 1 3. 9， 8. 4 H z ) , 1. 9 0— 1 . 7 4 ( 2 H, m) , 1. 5 6 ( 9 H, s ) ， 0. 9 1 ( 3 H, t , J = 7. 4 H z )
参考例 1 6 5 : 2 —ァミノ— 4一 [ ( 1 R) 一 1 一 ( { 「 （ 6 S ) - 6 - ( 5—クロロー 2—メ トキシベンジル） 一 3， 7 —ジォキソ 一 1， 4—ジァゼパン一 1 —ィル] 力ルポ二ル} ァミノ） プロピル ] 安息香酸 t e r t —ブチル （化合物 S 1 6 5 )
化合物 S 1 6 2 ( 4. 5 g ) の酢酸 （ 2 2 5 m l ) 溶液に亜鉛粉 末 （ 2 2. 5 g ) を加え、 5 0 ^で 3時間攪拌した。 不溶物をろ別 し、 ろ液に酢酸ェチル、 蒸留水を加え、 有機層と水層に分離した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮 し、 標題化合物 （ 4. 4 g) を得た。
N R ( C D C 1 3) ： δ 9. 4 3 ( 1 H, d， J = 7 . 8 H z ) ， 7. 7 9 ( 1 H, d， J = 8. 6 H z ) ，
7. 2 1 ( 1 H, d d , J = 8. 6， 2. 6 H z ) ，
7. 1 2 ( 1 H, d j J = 2. 6 H z ) 6 • 8 ( 1
H, d ， J = 8 . 8 H z ) , 6. 5 9 - 6. 5 3 ( 2 H
, m ) ， 5 . 8 8 ( 1 H b r ) ， 5. 7 2 ( 2 H ， b r ) , 5. 3 7 ( 1 H J = 1 7. 5 H z ) , 4
. 6 9 ( 1 H, Q， J = 7. 8 H z ) , 4. 1 8 一 4.
0 8 ( 1 H， m) , 3. 8 3 ( 3 H, s ) , 3 • 7 4 - 3
. 6 2 ( 1 H, m) 3 . 3 2 - 3. 2 5 ( 2 H, m ) ，
3. 1 8 ( 1 H ， d d J = 1 4. 0， 5. 3 H z ) ，
2. 5 9 ( 1 H, d d , J = 1 4. 0， 8 • 4 H z )
， 1 • 9 0 - 1. 7 4 ( 2 H, m) , 1. 5 6 ( 9 H ， s
) ， 0 . 8 9 ( 3 H t J = 7. 5 H z )
実施例 1 7 8 A ： 2 一ァミノ一 4一 [ ( 1 R) — 1 一 ( { [ ( 6 R
) 一 6 ( 5 一ク Π D 2 一メ トキシベンジル) 一 3 , 7一ジォキ ソ一 1 4ージァゼパン一 1 一ィル] カルボ二ル} ァミノ） プロピ ル] 安息香酸 （化合物 1 7 8 A)
化合物 S 1 6 4 ( 1. 3 8 g ) と 1 N塩酸/酢酸溶液 （ 2 7 m l ) の混合溶液を室温で 2. 5時間攪拌した。 反応溶液を濃縮し、 飽 和塩化アンモニゥムを加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和 食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣を 酢酸ェチルで希釈後、 析出した結晶をろ取し、 標題化合物 （ 7 8 7 m g ) を得た。
N R (D M S O - d 6) ： δ 9. 4 2 ( 1 Η, d , J = 7. 5 H z ) , 7. 6 9 ( 1 H, b r d , J = 3. 9 H z ) , 7. 6 4 ( 1 H, d , J = 8 2 H z ) , 7 . 3 3 ( 1 H, d， J = 2. 7 H z ) , 7. 2 7 ( 1 H ， d d， J = 8. 2？ 2. 7 H z ) ， 7 - 0 1 ( 1 H
， d J = 8 . 9 H z ) , 6. 6 4 ( 1 H ， d ， J
= 1 . 4 H z ) ， 6 • 4 4 .( 1 H, d d J = 8.
9， 1 . 4 H z ) ， 4 - 7 6 ( 1 H, d， J = 1 7.
4 H z ) ？ 4. 5 9 一 • 4 8 ( 2 H, m) ？ 3 • 9 3 - 3
. 8 2 ( 1 H m) ， 3 7 9 ( 3 H ， s ) , 3 • 1 5 (
1 H, t， J = 1 3 • 0 H z ) ， 3. 0 4 ― 2 • 9 4 (
2 H, m) 2. 7 0 一 2 ' 6 4 ( 1 H， m ) 1 . 8 0 一 1. 6 7 ( 2 H m) ， 0 • 8 3 ( 3 H, t J =
7. 3 H z )
M S ： 5 0 3 (M + H ) +
融点 ： 1 3 7一 1 3 9 。C
実施例 1 7 8 B ： 2 一ァミノ一 4一 [ ( 1 R) — 1 ― ( { [ ( 6 R
) — 6 — ( 5—クロロー 2—メ トキシベンジル） 一 3 , 7 _ジォキ ソー 1， 4—ジァゼパン一 1 一ィル] 力ルポ二ル} ァミノ） プロピ ル] 安息香酸 2—プロパノール和物 （化合物 1 7 8 B)
化合物 1 7 8 A ( 5 0 0 m g ) を 2 —プロパノール一水 （ 9 5 ： 5 ) ( 2. 5 m l ) に加熱完溶した後、 溶液を室温まで放冷するこ とで再結晶を行い標題化合物 （ 3 7 0 m g ) を得た。
NM R (D M S O - d 6) ： <3 9. 4 3 ( 1 H, d， J =
7. 6 H z ) 7 7 ( 1 H, d J = 3. 6 H z )
, 7. 6 4 ( 1 H, d J = 8. 3 H z ) ， 7. 3 4
( 1 H， d , J 2 . 7 H z ) j 7 • 2 7 ( 1 H, d d， J = 8 . 3 2 . 7 H z ) 7 • 0 1 ( 1 H, d
' J = 8 • 9 H Z ) ？ 6. 6 4 ( 1 H ， d J =
1 , 3 H z ) , 6. 4 3 ( 1 H, d d , J = 8 . 9
1. 3 H z ) , 4. 7 6 ( 1 H, d J =： 1 7 . 1 H z ) ， 4. 5 9 - 4. 4 8 ( 2 H m) 4. 3 5 ( b r ) ， 3. 9 3 - 3. 8 2 ( 1 H, m) , 3 . 8
7 1 ( 1 H, m) , 3. 7 9 ( 3 H, s ) , 3.
H, t , J = 1 3. 0 H z ) , 3. 0 7 - 2.
H m ) , 2. 6 6 ( 1 H , d d J = 1 4
9. 4 H z ) , 1 . 8 3 — I . 6 5 ( 2 H, m) ,
( 6 H , d , J = 6 . 1 H z ) , 0. 8 3 ( 3
, J = 7. 2 H z )
M S : 5 0 3 (M + H) +
融点 1 4 2 — 1 4 5 °C
実施例 1 7 9 A : 2—ァミノ 4 - [ ( 1 R) - ( { [ ( 6 S
) - 6 - ( 5 —クロロー 2 —メ トキシベンジル）—一 3.—7 —ジォキ ソー 1 4 一ジァゼパン ィル] カルボ二ル } ァミノ） プロヒニ ル] 安息香酸塩酸塩 （化合物 1 7 9 A2
化合物 S 1 6 5 ( 4. 3 6 g ) と 1 N塩酸 Z酢酸溶液 （ 8 7 m l ) の混合溶液を室温で 2時間攪拌した。 反応溶液に酢酸ェチルを加 え、 析出した結晶をろ取し、 標題化合物 （ 3. 2 5 g ) を得た。 NMR (D M S O - d6) : 5 9. 4 1 ( 1 H, d 7. 7 H z ) , 7. 6 7 ( 1 H, b r ) , 7. 6 6 ( 1 H, d , 8. 3 H z ) , 7. 3 3 ( 1 H , d , 2. 7 H z ) , 7. 2 7 ( 1 H , d d , 8. 8 , 2. 7 H z ) 7. 0 1 ( 1 H, d , 8. 8 H z ) , 6 . 6 5 ( 1 H, s ) , 6. 4 7 ( 1 H, d 8. 3 H z ) , 4. 7 8 ( 1 H, d , 1 7. 3 ) , 4. 6 0 - 4. 4 9 ( 2 H, m) , 3. 9 3 - 3. 8 4 ( 1 H m) ， 3. 7 9 ( 3 H, s ) , 3. 1 3 ( 1 H, t , 1 2. 6 H z ) , 3. 0 5 ^ 2. 9 3 ( 2 H, m) ， 2. 7 0 - 2. 6 2 ( 1 H, m) ， 1. 7 9 - 1. 6 7 ( 2 H, m) , 0. 8 3 ( 3 H t , 7. 3 H z ) M S : 5 0 3 (M + H) +
実施例 1 7 9 B : 2—アミノー 4— C ( 1 R) - 1 - ( { [ ( 6 S ) - 6 - ( 5—クロ口一 2—メ トキシベンジル） 一 3 , 7 —ジォキ ソー 1 , 4一ジァゼパン一 1 一ィル] 力ルポ二ル} ァミノ） プロピ ル] 安息香酸 （化合物 1 5 0 )
化合物 1 7 9 A ( 7 5 0 m g ) に 2 —プロパノール （ 7. 5 m l ) を加え懸濁溶液とし、 6 0でで 1時間攪拌した。 室温へ冷却後、 3 0分間氷冷し、 析出した固体をろ取し、 標題化合物 （ 6 7 4 m g ) を得た。
NMR (DM S O - d6) ： (5 9. 4 1 ( 1 H, d , 7. 7 H z ) , 7. 6 7 ( 1 Η, b r ) ， 7. 6 6 ( 1 H, d , 8. 2 H z ) , 7. 3 3 ( 1 H, d , 2. 7 H z ) ， 7. 2 7 ( 1 H , d d， 8. 8 , 2. 7 H z ) , 7. 0 1 ( 1 H , d， 8. 8 H z ) , 6 . 6 4 ( 1 H, d , 1. 5 H z ) , 6. 4 5 ( 1 H , d d , 8. 2 , 1. 5 H z ) , 4. 7 9 ( 1 H, d， 1 7. 2 H z ) , 4. 5 9 - 4. 4 9 ( 1 H, m) ， 4. 5 3 ( 1 H, d， 1 7： 2 H z ) , 3. 9 2 - 3. 8 4 ( 1 H, m) , 3. 7 9 ( 3 H, s ) , 3. 1 4 ( 1 H, t， 1 2. 8 H z ) ， 3. 0 0 ( 1 H， d d , 1 7. 0 , 1 2. 8 H z ) ， 2. 9 8 ( 1 H， d d , 1 4. 4 ， 4. 6 H z ) , 2. 6 5 ( 1 H, d d， 1 4. 4 , 9. 2 H z ) , 1. 7 9 - 1. 6 7 ( 2 H, m) , 0. 8 3 ( 3 H, t , 7 . 2 H z )
M S : 5 0 3 (M + H) +
融点 ： 1 3 9 — 1 4 0 °C
実施例 1 7 9 C ： 2—アミノー 4一 [ ( 1 R) - 1 - ( { 「 （ 6 S ) — 6— （ 5—クロ口一 2 —メ トキシベンジル） 一 3 , 7—ジォキ ソ— 1 , 4一ジァゼパン一 1 一ィル] 力ルポ二ル} ァミノ） プロピ ル] 安息香酸酢酸和物 (化合物 1 7 9 B )
化合物 1 5 0 ( 1 2 1 m g ) をアセトン （ 1 . 2 m l ) に溶解さ せ、 濃縮し、 得られたァモルファスを酢酸 （ 2. 4 m l ) に溶解し た。 この溶液を氷冷下で 3時間攪拌し、 析出した結晶をろ取し、 示 題化合物 （ 9 8 m g ) を得た。
NM R ( D M S O - d 6 ) ： δ 9. 4 1 ( 1 Η d , J =
7 . 7 H z ) ， 7 . 7 0 - 7. 6 4 ( 2 Η, m) , 7. 3
3 ( 1 H, d， J - 2 . 7 Η ζ ) , 7 . 2 7 ( 1 H, d d , J = 8. 8， 2 . 7 Η ζ ) , 7 . 0 1 ( 1 H, d , J = 8 , 7 H z ) , 6. 6 3 ( 1 Η s ) 6.
4 4 ( 1 H， d， J = 8 , 7 Η ζ ) , 4. 7 8 ( 1 H, d， J = 1 7 . 4 H z ) ， 4. 6 1 - 4. 5 1 ( 2 H, m) ， 3 . 9 4 - 3. 8 2 ( 1 Η, m) ， 3 . 7 9 ( 3 H
， s ) , 3. 1 3 ( 1 H, t , J = 1 2 . 3 H z ) ，
3. 0 5 - 2. 9 5 ( 2 H, m) , 2. 7 1 一 2. 6 5 ( 1
H， m) ， 1 . 9 ( 3 H, s ) , 1 . 7 9 一 1 . 6 5 ( 2
H, m) ， 0， 8 3 ( 3 H ， t , J = 7 . 2 H z )
M S : 5 0 3 (M + H) +
融点 ： 1 4 7 - 1 4 9 °C
実施例 1 8 0 A ： 3 - [ ( 1 R ) 一 1 一 （ { 「 （ 6 R ) — 6 ― ( 5
—クロロー 2—メ 卜キシベンジル） 一 3， 7 —ジォキソ一 1 , 4— ジァゼパン一 1 —ィル] カルボ二ル} ァミノ） プロピル 1 安息香酸 (化合物 9 1 )
化合物 S 1 6 3 ( 3. 1 g ) と 1 N塩酸/酢酸溶液 （ 2 0 m l ) の混合溶液を室温で 2時間攪拌した。 反応溶液を濃縮し、 残渣をへ キサン/ /酢酸ェチル /トルエンを加え、 室温で攪拌し、 析出した固 体をろ取し、 標題化合物 （ 3. 0 2 g) を得た。 NMR (DM S O - d 6) : (5 1 3. 0 1 ( 1 H, b r ) ， 9. 4
8 ( 1 H， d , J = 7. 3 H z ) , 7. 8 6 ( 1 H， s ) , 7. 8 2 ( 1 H, d , J = 7. 7 H z' ) , 7. 6 7 ( 1 H, d , J = 3. 5 H z ) , 7. 5 5 ( 1 H, d， J = 7. 7 H z ) , 7. 4 6 ( 1 H, t， J = 7. 7 H z ) , 7. 3 3 ( 1 H， d， J = 2. 6 H z ) ， 7. 2 7 ( 1 H, d d , J = 8. 8 , 2. 6 H z ) ， 7. 0 0 ( 1 H, d , J = 8. 8 H z ) , 4. 7 9 - 4. 6 9 ( 2 H, m) ， 4. 4 9 ( 1 H, d , J = 1 7. 2 H z ) , 3. 9 1 - 3. 8 1 ( 1 H, m) , 3. 7 9 ( 3 H, s ) , 3. 1 6 ( 1 H, t , J = 1 2. 6 H z ) , 3. 0 5 - 2. 9 6 ( 2 H, m
) , 2. 6 7 ( 1 H, d d , J = 1 4. 3 , 9. 3 H z ) , 1. 8 9 - 1. 7 4 ( 2 H, m) 0. 8 4 ( 3 H, t , J = 7. 3 H z )
M S : 4 8 8 (M + H) +
融点 ： 1 2 1 — 1 2 3 °C
Figure imgf000309_0001
一クロロー 2 —メ 卜キシベンジル） 一 3， 7 —ジォキソ一 1， 4一 ジァゼパン一 1 —ィル] カルボ二ル} ァミノ） プロピル] 安息香酸 ナトリウム （化合物 1 8 0 )
2 —ェチルへキサン酸ナトリウム （ 3 4 0 m g ) のアセトン （ 1 0 m l ) 溶液に化合物 9 1 ( 1 g ) のアセトン （ 1 5 m l ) 溶液を 滴下した。 析出した固体をろ取し、 酢酸ェチルで洗浄して標題化合 物 （ 4 3 7 m g ) を得た。
N R (D M S 0 - d 6) ： δ 9. 4 9 ( 1 Η, d , J =
7. 6 H z ) , 7. 7 6 ( 1 H, s ) , 7. 7 5 - 7. 6 6 ( 2 H, m) , 7. 3 3 ( 1 H, d， J = 2. 7 H z ) , 7. 2 6 ( 1 H, d d , J = 8. 7， 2. 7 H z ) 7• 2 5 - 7 . 1 5 ( 2 H， m ) ， 7 ( 1 H, d
J = 8 . 7 H z ) 4 . 7 7 ( 1 H， d ， J = 1
7. 2 H z ) ， 4. 6 7 ( 1 H, a， J = 7. 6 H z )
4 • 4 8 ( 1 H, d , J = 1 7 . 2 H z ) , 3 • 9
2 一 3 • 8 2 ( 1 H, m ) 3 . 7 8 ( 3 H s ) ， 3
1 6 ( 1 H t， J = 1 2 . 9 H z ) ， 3 . 0 5 - 2
9 4 ( 2 H m) , 2. 6 7 ( 1 H, d d J = 1 4
. 3 9 5 H z ) , 1 • 8 8 一 1 . 7 0 ( 2 H, m)
0. 8 2 ( 3 H, t , J = 7. 3 H z )
M S ； 4 8 8 (M + H)
閉虫 1 6 1 ― 1 6 3 °C
参考例 1 6 6 : ( 2 R) — 2 _ { [ ( 4—クロ口フエニル） _スルホ ニル] _ァミノ） プロパン酸 t e r t 一ブチル （化合物 S 1 6 6 )
D—ァラニン t e r t 一ブチルエステル塩酸塩 （ 1 g ) の塩化 メチレン （ 3 5 m l ) 溶液に氷冷下でトリェチルァミン （ 1 . 7 m
1 ) と 4—クロ口ベンゼンスルホニルクロリ ド （ 1 . l g ) を加え 、 室温で 2時間攪拌した。 減圧下塩化メチレンを留去し、 残渣を酢 酸ェチルで希釈した。 得られた溶液を蒸留水、 飽和硫酸水素力リウ ム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後 、 濃縮した。 残渣を酢酸ェチル Zへキサンで再結晶し、 標題化合物
( 1 . 4 7 g ) を得た。
NM R ( C D C 1 3) ： 5 7. 7 8 ( 2 H, d , J = 8. 6 H z ) , 7. 4 6 ( 2 H, d， J = 8. 6 H z ) , 5. 2 5 ( 1 H, b r d, J
= 8. 5 H z ) , 3. 9 0 - 3. 8 1 ( 1 H, m) , 1. 3 6 ( 3 H, d , J = 7. 2 H z ) , 1. 3 0 ( 9 H， s )
参考例 1 6 6における原料化合物である D—ァラニン t e r t 一ブチルエステル塩酸塩の代わりに表 X I に示すアミノ酸誘導体を 用いて、 参考例 1 6 6 と同様の操作を行い、 参考例 1 6 7〜 1 7 1 の標題化合物を得た。 なお、 表 X I に示すアミノ酸誘導体は市販化 合物または市販化合物から公知の方法で誘導して得られた化合物で ある。
表 XI
Figure imgf000311_0001
参考例 1 6 7 ： ( 2 S ) 一 2— { [ ( 4一クロ口フエニル） スルホ ニル] アミノ } プロパン酸 t e r t —ブチル （化合物 S 1 6 7 )
NM R (C D C 13) δ 7. 7 8 ( 2 Η, = 8. 6 H z ) , 7. 4 6 ( 2 H, d , J = 8. 6 Η ζ ) , 5 ( 1 H, b r d, J = 8. 5 H z ) , 3 9 0 -3. 8 1 ( 1 Η, 1. 3 6 ( 3 H, d , J = 7. 2 H z ) 1. 3 0 ( 9 Η, s
参考例 1 6 8 : 5——ベンジル — t e r t —ブチル （ 2 R) —
2 — { [ ( 4一クロ口フエニル） スルホニル] アミノ } ペンタンジ ォェ一ト （化合物 S 1 6 8 )
NMR ( C D C 13) ： δ 7. 7 5 ( 2 Η, d , J = 8. 7 H z ) , 7. 4 4 ( 2 H, d , J = 8. 7 H z ) , 7. 4 3 -7. 3 1 ( 5 H, m ) , 5. 2 2 ( 1 H, b r d, J = 9. 2 H z ) , 5. 1 3 ( 2 H, s ) ， 3. 8 8 - 3. 8 0 ( 1 H, i) , 2. 6 0 -2. 4 7 ( 2 H, m) , 2. 1 9 -2. 0 9 ( 1 H, i) , 1. 9 0 - 1. 7 9 ( 1 H, m) , 1 . 5 6 ( 9 H, s )
参考例 1 6 9 ： 1 — { C ( 4一クロ口フエニル） スルホニル] アミ ノ } シクロプロパンカルボン酸 t e r t 一ブチル （化合物 S 1 6 9 i_
NM R ( C D C 1 3) ： δ 7. 8 2 ( 2 H, d , J = 8. 6 H z ) , 7. 4 6 ( 2 H, d , J = 8. 6 H z ) ， 5. 5 2 ( 1 H， s ) , 1. 5 0 - 1. 4 7 ( 2 H, m) , 1. 3 7 - 1. 3 2 ( 2 H, m) , 1. 2 1 ( 9 H， s )
参考例 1 7 0 ： 4一ベンジル 1 一 t e r t —ブチル （ 2 R ) — 2 — { [ ( 4一クロ口フエニル） スルホニル] アミ ノ } スクシネー ト （化合物 S 1 7 0 )
参考例 1 7 1 ： 2 — { [ ( 4一クロ口フエニル） スルホニル] アミ ノ } 3 —メ トキシプロパン酸 t e r t —プチル （化合物 S 1 7 1_ )
参考例 1 7 2 ： ( 2 ) - 2 - { C ( 4 一クロロー 2 —二 トロフエ ニル） スルホニル] アミノ } ブタン酸 t e r t 一ブチル （化合物 S 1 7 2 )
参考例 1 6 6 における原料化合物である Lーァラニン t e r t 一ブチルエステル塩酸塩の代わりに D— 2 —アミノ ー n -酪酸 t e r t 一プチルエステル塩酸塩を用い、 さ らに 4 一クロ口ベンゼンス ルホニルクロリ ドの代わりに 4一クロロー 2 —二トロベンゼンスル ホニルク口 リ ドを用いて、 参考例 1 6 7 と同様の操作を行い、 標題 化合物を得た。
NMR ( C D C 1 3) ： 6 8. 3 2 ( 1 H, d , J = 2. 1 H z ) , 7. 9 7 ( 1 H, d d , J = 8. 4, 2. 1 H z ) , 7. 7 0 ( 1 H, d , J = 8. 4 H z ) , 5. 2 8 ( 1 H, b r d, J = 9. 2 H z ) ,
3. 8 5 -3. 7 8 ( 1 H, m) , 1. 8 9 -1. 7 8 ( 1 H, m) , 1. 7 5 - 1. 6 5 ( 1 H, ni) , 1. 3 0 ( 9 H, s ) ， 0. 9 5 ( 3 H, t , J = 7. 5 H z )
実施例 1 8 1 ： 3— { ( 2 R , 6 E ) - 6 - ( 5—クロロー 2—メ トキシベンジリデン） 一 1 — [ ( 4一クロ口フエニル） スルホニル ] 一 3， 7—ジォキソー 1 , 4—ジァゼパン一 2—ィル } プロパン 酸べンジル （化合物 1 8 1 )
化合物 S 2 3 ( 7 6 0 m g ) のテトラヒ ドロフラン （ 8 m l ) 溶 液に トリェチルァミン （ 0. 3 1 m l ) と 2 , 4 , 6— トリクロ口 ベンゾイルクロリ ド （ 0. 3 5 m l ) を加え、 室温で 3 0分間攪拌 した。 反応溶液を濃縮し、 残渣にベンゼン （ 8 m l ) を加えた。 得 られた溶液に 4ージメチルァミノピリジン （ 2 7 5 m g ) と化合物 S 1 6 8 ( 8 0 O m g) を加え、 加熱還流下で 1時間攪拌した。 反 応溶液を酢酸ェチルで希釈し、 飽和硫酸水素カリウム水溶液、 飽和 食塩水で順次洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃 縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン Z クロ口ホルム Z酢酸ェチル = 8 / 8 / 1〜 7 Ζ 7 / 1 ) で精製した 。 精製物に 1 Μ塩化水素ノ酢酸溶液 （ 5 m l ) を加え、 室温で 1 4 時間攪拌した後、 反応溶液を濃縮した。 残渣の塩化メチレン （ 1 4 m l ) 溶液に 1 — ( 3 —ジメチルァミノプロピル） 一 3 —ェチルカ ルポジイミ ド塩酸塩 （ 1 8 0 m g) を加え、 室温で 1分間攪拌した 。 続いて反応溶液にトリェチルァミン （ 0. 1 m l ) を加え、 室温 で 1時間攪拌した。 反応溶液を酢酸ェチルで希釈し、 蒸留水、 飽和 硫酸水素カリウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄した。 有機層を無 水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮した。 残渣をシ 'リカゲルカラムク 口マトグラフィー （へキサン Z酢酸ェチル = 1 1 ) で精製し、 標 題化合物 （ 1 1 7 mg) を得た。
NMR ( C D C 13) ： 5 8. 1 0 ( 2 H, d , J = 8. 6 H z ) , 7. 6 7 ( 1 H, s ) , 7. 5 1 ( 2 H, d , J = 8. 6 H z ) , 7.
4 0 - 7. 2 6 ( 6 H, m) , 7. 1 6 ( 1 H, d , J = 2. 4 H z ) , 6. 8 6 ( 1 H, d , ； 1 = 8. 9 H z ) , 6. 1 0 -6. 0 3 ( 1 H, b r ) , 5. 1 6 -5. 0 8 ( 1 H, m) , 5. 1 0 ( 2 H, s ) , 4. 1 7 -4. 0 3 ( 2 H, m) , 3. 8 0 ( 3 H, s ) , 2. 9 -2. 3 3 ( 2 H, m) , 2. 3 0 - 2. 2 0 ( 1 H, m) , 2. 0 3 -1. 9 1 ( 1 H， m)
M S : ( M + H ) +
実施例 1 8 2 : ( 3 R , 6 E) — 6— （ 5—クロロー 2 —メ トキシ ベンジリデン） ー 4一 [ ( 4一クロ口フエニル） スルホニル] 一 3 ーメチルー 1， 4一ジァゼパン一 2， 5 —ジオン （化合物 1 8 2 ) 実施例 1 8 1 における原料である化合物 S 1 6 8の代わりに化合 物 S 1 6 6 を用いて実施例 1 8 1 と同様の操作を行い、 標題化合物 を得た。
NMR (C D C 13) : 5 8. 1 0 ( 2 H, d , J = 8. 7 Η ζ ) , 7. 7 4 ( 1 Η, s ) , 7. 5 5 ( 2 Η, d , J = 8. 7 Η ζ ) , 7. 3 4 ( 1 Η, d d , J = 8. 8 , 2. 5 Η ζ ) , 7. 1
5 ( 1 Η, d , J = 2. 5 Η ζ ) , 6. 8 6 ( 1 Η, d , J = 8. 8 Η ζ ) , 6. 2 6 ( 1 Η, b r d， J = 6. 4 Η ζ ) , 5. 1 2 ( 1 Η, Q, J = 7. 6 Η ζ ) , 4. 2 2 ( 1 Η, d , J = 1 4. 3 H z ) , 4. 0 2 ( 1 H, d d , J = 1 4. 3 , 6. 4 H z ) ， 3. 8 2 ( 3 H, s ) ， 1. 3 6 ( 3 H, d， J = 7. 6 H z )
M S : 4 6 9 (M + H) + 実施例 1 8 3 : ( 3 S , 6 E) — 6 — ( 5—クロロー 2—メ トキシ ベンジリデン） — 4— C ( 4—クロ口フエニル） スルホニル] 一 3 一メチル— 1 , 4一ジァゼパン一 2 , 5—ジオン （化合物 1 8 3 ) 実施例 1 8 1 における原料である化合物 S 1 6 8の代わり に化合 物 S 1 6 7 を用いて実施例 1 8 1 と同様の操作を行い、 標題化合物 を得た。
N M R ( C D C 1 3) 5 8. 1 2 ( 2 H, d , J = 8. 8 H z )
7. 7 5 ( 1 H, s ) 7. 5 7 ( 2 H, d ， J = 8. 8 H z ) ， 7
3 6 ( 1 H, d d , J ： = 8. 8， 2. 6 H z ) ， 7. 1 6 ( 1 H, d
J = 2. 6 H z ) , 6. 8 7 ( 1 H, d , J = 8. 8 H z ) ， 6 . 2
4 ( 1 H , b r d , J ： - 6. 5 H z ) , 5. 1 3 ( 1 H, Q, J = ： 7
6 H z ) ， . 2 4 ( 1 H, d, J = 1 4. 1 H z ) ， 4. 0 3 ( 1
H, d d , J = 1 4 . 1 , 6. 5 H z ) , 3 . 8 3 ( 3 H, s ) ， 1
3 8 ( 3 H, d， J 7. 6 H z )
M S : 4 6 9 (M + H) +
実施例 1 8 4 : ( 6 E ) 一 6— ( 5 —ク ロロー 2—メ トキシベンジ リデン） 一 4一 [ ( 4一クロ口フエニル） スルホ二ル] — 4 , 8 — ジァザスピロ [ 2. 6 ] ノナン一 5， 9ージオン （化合物 1 8 4 ) 実施例 1 8 1 における原料である化合物 S 1 6 8の代わり に化合 物 S 1 6 9 を用いて実施例 1 8 1 と同様の操作を行い、 標題化合物 を得た。
NMR (C D C 1 3) ： (5 8. 0 8 ( 2 H, d， J = 8. 7 H z ) ， 7. 5 3 3 ( 2 H, d， J = 8. 7 H z ) , 7. 5 3 2 ( 1 H ， s ) , 7. 3 3 ( 1 H, d d , J = 8. 9 , 2. 5 H z ) , 7. 1 5 (.1 H, d , J = 2. 5 H z ) , 6. 8 6 ( 1 H, d , J = 8. 9 H z ) , 5. 8 7 ( 1 H， b r ) ， 4. 2 0 ( 2 H, d , J = 3. 1 H z ) , 3. 8 3 ( 3 H, s ) , 2. 0 5— 1. 3 5 ( 2 H, m) , 1. 3 0 - 1. 0 8 ( 2 H, m)
S : 4 8 1 (M + H) +
実施例 1 8 5 : C ( 2 R , 6 E) — 1 — 「 （ 4一クロ口フエニル） スルホ二'ル] 一 6— （ 5 —フルオロー 2—メ トキシベンジルデン） — 3， 7 —ジォキソ一 ：！， 4一ジァゼパン一 2—ィル] 酢酸べンジ ル （化合物 1 8 5 )
化合物 S 1 7 7 を実施例 1 8 1 における原料である化合物 S 2 3 の代わりに用い、 さらに化合物 S 1 6 8の代わりに化合物 S 1 7 0 を用いて実施例 1 8 1 と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。 NM R ( C D C 13) ： ά δ . 0 9 ( 2 H, d , J = 8. 7 H z ) , 7. 6 7 ( 1 H， s ) , 7. 4 5 ( 2 H, d , J = 8. 7 H z ) , 7. 4 0 - 7. 3 2 ( 3 H, m) , 7. 3 2 - 7. 2 3 ( 2 H, m) , 7. 1 2 -7. 0 4 ( 1 H, m) , 6. 9 1 -6. 8 2 ( 2 H, m) , 6. 2 2 - 6. 1 7 ( 1 H, b r ) ， 5. 5 6 ( 1 H, t , J = 7. 0 H z ) , 5. 0 1 ( 1 H, d , J = 1 4. 2 H z ) , 4. 9 3 ( 1 H, d , J =
1 4. 2 H z ) ， 4. 2 1 ( 1 H, d , J = 1 4. 5 H z ) , 4. 0 4 ( 1 H, d d， J = 1 3. 6 , 6. 0 H z ) , 3. 7 9 ( 3 H, s ) ， 2. 9 7 ( 1 H, d d , J = 1 5. 8 , 7. 2 H z ) , 2. 6 8 ( 1 H, d d, J = 1 5. 8 , 7. 0 H z )
M S : ( + H) +
実施例 1 8 6 : ( 3 R， 6 E) — 4— [ ( 4—クロロー 3 —二トロ フエニル） スルホニル] 一 3—ェチルー 6 — （ 5—フルオロー 2 — メ トキシベンジルデン） 一 1 , 4一ジァゼパン一 2 , 5—ジオン （ 化合物 1 8 6 )
実施例 1 8 5における原料である化合物 S 1 7 0の代わりに化合 物 S 1 7 2を用いて実施例 1 8 5 と同様の操作を行い、 標題化合物 を得た。 NM R (C D C 1 3) ： 0 8. 6 5 ( 1 H, d , J = 2. 1 H z ) , 8. 2 7 ( 1 H, d d， J = 8. 5 , 2. 1 H z ) , 7. 7 7 ( 1 H, d , J = 8. 5 H z ) , 7. 7 6 ( 1 H, s ) ， 7. 1 5 -7. 0 9 ( 1 H, m) , 6. 9 7 - 7. 8 5 ( 2 H, m) , 6. 5 8 -6. 5 0 ( 1 H , b r ) , 4. 8 7 ( 1 H, d d , J = 9. 9 , 6. 4 H z ) , 4. 2 1 -4. 0 7 ( 2 H, ni) , 3. 8 0 ( 3 H, s ) ， 2. 1 3 -2. 0 0 ( 1 H, m) , 1. 8 7 -1. 7 1 ( 1 H, m) , 0. 8 9 ( 3 H, t , J = 6. 6 H z )
M S : ( + H) +
実施例 1 8 7 : ( 6 E ) - 6 - ( 5—フルオロー 2 —メ トキシベン ジルデン） 一 4一 [ ( 4一クロ口フエニル） スルホニル] 一 3 — ( メ トキシメチル） 一 1， 4一ジァゼパン一 2， 5—ジオン （化合物 1 8 7 )
実施例 1 8 1 における'原料である化合物 S 1 6 8の代わりに化合 物 S 1 7 1 を用いて実施例 1 8 1 と同様の操作を行い、 標題化合物 を得た。
N M R (C D C ") ： (5 8. 1 3 ( 2 H, d , J = 8. 7 H z ) , 7. 7 3 ( 1 H, s ) , 7. 5 4 ( 2 H, d , J = 8. 7 H z ) , 7. 3 5 ( 1 H， d d, J = 8. 8 , 2. 6 H z ) , 7. 1 4 ( 1 H, d ,
J = 2. 6 H z ) , 6. 8 7 ( 1 H, d , J = 8. 8 H z ) , 6. 4 3 - 6. 3 6 ( 1 H, b r ) , 5. 2 6 - 5. 2 0 ( 1 H, m) , 4. 2 7 ( 1 H, d d， J = 1 4. 2 , 1. 2 H z ) , 4. 0 0 ( 1 H, d d， J = 1 4. 2 , 7. 0 H z ) , 3. 8 3 ( 3 H, s ) , 3. 7 9 ( 1 H, d d , J = 1 0. 1 , 6. 3 H z ) , 3. 3 9 ( 1 H, d d, J
= 1 0. 1 , 3. 8 H z ) , 3. 0 0 ( 3 H, s )
M S : 4 9 9 (M + H) +
褢施例 1 8_8 ： 3 — { ( 2 RL 6 S ) - 6 - ( 5 —クロロー 2 —メ トキシベンジル） — 1 一 [ ( 4二クロ口フエニル） スルホニル」 一
3， 7 —ジォキソー 1 , 4一ジァゼパン一 2 —ィル } プロパン酸 ( 化合物 1 8 8 )
化合物 1 8 1 ( 1 0 5 m gのテトラヒ ドロフラン （ 3 m l ) 溶液 ) に 1 0 %プラチナカーボン （硫黄被毒化触媒） （ 1 0 O m g ) を 加え、 水素雰囲気下室温で 1 8時間攪拌した。 次に触媒をろ別し、 ろ液を濃縮した。 残渣をクロ口ホルム Zへキサンで希釈、 析出物を ろ取し、 標題化合物 （ 4 3 m g ) を得た。
NMR ( C D C 1 3) ： (5 7. 9 5 ( 2 H , d , J = 8. 6 H z ) , 7. 9 0 ( 1 Η, b r ) , 7. 5 0 ( 2 Η, d , J = 8. 6 Η ζ ) , 7. 1 9 ( 1 Η, d d， J = 8. 8 , 2. 5 Η ζ ) , 7. 0 8 ( 1 Η, d , J = 2. 5 Η ζ ) , 6. 7 8 ( 1 Η, d , J = 8. 8 Η ζ ) , 5. 0 3 ( 1 Η, d d , J = 1 1. 2 , 6. 2 Η ζ ) , 3. 7 7 ( 3 Η, s ) , 3. 6 7 - 3. 5 7 ( 1 H, m) ， 3. 2 5 - 3. 1 2 ( 2 Η, m) ， 2. 9 8 - 2. 8 8 ( 2 Η, m) , 2. 5 9 - 2. 5 0 ( 2 H, m) , 2. 3 0 - 2. 1 2 ( 1 H, m) ， 2. 1 0 - 2. 0 0 ( 1 H, m)
M S : 5 2 9 (M + H) +
実施例 1 8 9 : ( 2 , 6 S ) — 1 — [ ( 4 一クロ口フエニル） ス ルホニル] 一 6 — （ 5 —フルオロー 2 —メ トキシベンジル） 一 3 , 7 —ジォキソー 1 , 4 一ジァゼパン— 2 —ィル] 酢酸 （化合物 1 8 9 )
実施例 1 8 8における原料である化合物 1 8 1の代わりに化合物 1 8 5を用いて実施例 1 8 8 と同様の操作を行い、 標題化合物を得 た。
NMR (DM S O - d6) ： (5 1 2. 3 6 ( 1 H, b r ) ， 7. 9 7 ( 2 H, d， J = 8. 7 H z ) , 7. 8 2 ( 1 H, b r ) ， 7. 7 3 ( 2 H, d , J = 8. 7 H z ) , 7. 2 5 - 6. 9 5 ( 3 H, m) , 5. 3 3 - 5. 3 0 ( 1 H, m) , 3. 8 7 - 3. 7 5 ( 1 H, m) ， 3. 7 6 ( 3 H, s ) , 3. 2 2 ( 1 H, d d , J = 1 7. 1 , 8. 0 H z ) , 3. 1 2 - 3. 0 7 ( 2 H, m) ， 2. 9 8 ( 1 H, d d , J = 1 4. 2 , 4. 6 H z ) , 2. 7 3 ( 1 H, d d , J = 1 7. 1 , 5. 3 H z ) , 2. 6 0 - 2. 5 0 ( 1 H, m)
M S : 4 9 9 ( + H) +
実施例 1 9 0 : ( 3 R， 6 S ) — 4一 [ ( 3—アミノー 4一クロ口 フエニル） スルホニル] 一 3 —ェチルー 6 — ( 5 —フルオロー 2 — メ トキシベンジル） 一 1， 4一ジァゼパン一 2， 5—ジオン （化合 物 1 9 0 )
実施例 1 8 8 における原料である化合物 1 8 1の代わりに化合物 1 8 6 を用いて実施例 1 8 8 と同様の操作を行い、 標題化合物を得 た。
NMR (C D C 13) : 5 7. 4 2 ( 1 H, d , J = 2. 1 H z ) ， 7. 3 7 ( 1 H, d , J = 8. 4 H z ) , 7. 2 8 ( 1 H, d d， J = 8. 4 , 2. 1 H z ) , 6. 9 5 - 6. 9 0 ( 1 H, m) ， 6. 8 4 ( 1 H, d d , J = 8. 7 , 3. 1 H z ) ， 6. 7 9 ( 1 H, d d , J = 9. 0 , 4. 4 H z ) , 5. 9 2 ( 1 H, b r ) , 4. 9 8 ( 1 H, t , J = 7. 6 H z ) , 4. 3 5 ( 2 H ， b r ) , 3. 8 0 ( 3 H, s ) ， 3. 4 8 ( 1 H, d d d , J = 1 5. 7 , 1 0. 9 , 4. 8 H z ) , 3. 2 5 ( 1 H, d d , J = 1 3. 5 , 4. 7 H z ) , 3. 2 2 - 3. 1 4 ( 1 H, m) ， 3. 1 2 - 3. 0 2 ( 1 H, m) , 2. 8 8 ( 1 H , d d， J = 1 3. 5 , 8. 6 H z ) ， 2. 0 1 - 1. 9 0 ( 2 H, m) , 1. 0 1 ( 3 H, t , J = 7. 4 H ) M S ： 4 8 4 (M + H) +
実施例 1 9 1 ： rel— ( 3 ,. 6 S ) 一 6 ——（ 5—クロロー 2—メ トキシベンジル）—ー 4一 [ ( 4一クロ口フエニル） スルホニル] 一
3 - (メ トキシメチル） — 1 , 4一ジァゼパン一 2， 5 —ジオン （ 化合物 1 9 1 )
実施例 1 8 8における原料である化合物 1 8 1 の代わりに化合物 1 8 7 を用いて実施例 1 8 8 と同様の操作を行い、 標題化合物を得 た。
NMR (C D C 13) : 5 8. 0 8 ( 2 H, d , J = 8. 7 H z ) , 7. 5 4 ( 2 H, d , J = 8. 7 H z ) , 7. 1 9 ( 1 H, d d , J = 8. 8 , 2. 6 H z ) , 7. 0 9 ( 1 H, d , J = 2. 6 H z ) , 6. 7 9 ( 1 H, d , J = 8. 8 H z ) , 6. 0 3 ( 1 H , b r ) ， 5. 1 2 ( 1 H, t , J = 3. 7 H z ) , 4. 0 2 ( 1 H, d d , J = 9. 7 , 3. 7 H z ) , 3. 8 3 ( 3 H， s ) , 3. 8 0 - 3. 7 5 ( 1 H, m) ， 3. 7 2 - 3. 6 8 ( 1 H, m) ， 3. 3 8 — 3. 2 8 ( 1 H， m) , 3. 2 2 - 3. 1 7
( 1 H, m) , 3. 1 0 ( 3 H, s ) ， 3. 0 2 - 2. 9 2 ( 2 H, m)
M S : 5 0 1 (M + H) +
実施例 1 9 2 ： 4— C (4一クロ口フエニル） スルホニル] 一 6— ( 2 ーメ 卜キシベンジル) 一 1， 4一ジァゼパン一 2， 5—ジオン (化合物 1 9 2 )
化合物 2 9 ( 4 0 m g ) の酢酸 （ 2 m l ) 溶液に 5 %パラジウム カーボン （ 6 0 m g ) を加え、 水素雰囲気下室温で 2 2時間攪拌し た。 次に触媒をろ別し、 ろ液を濃縮した。 残渣を分取薄層クロマ ト グラフィ — （ジェチルエーテル） で精製し、 標題化合物 （ 9. 1 m g ) を得た。 NMR (C D C 1 3) : 6 7. 9 7 ( 2 H, d , J = 8. 8 H z ) , 7. 5 1 ( 2 H, d , J = 8. 8 H z ) , 7. 2 2 ( 1 H， d ， J = 7. 7 H z ) , 7. 0 3 ( 1 H , d， J = 7. 2 H z ) , 6. 9 0 - 6. 8 4 ( 2 H, m) , 5. 6 7 ( 1 H, b r ) , 4. 9 8 ( 1 H, d , J = 1 7. 6 H z ) , 4. 4 0 ( 1 H, d , J = 1 7. 6 H z ) , 3. 8 1 ( 3 H, s ) ， 3. 5 4 - 3. 4 2 ( 1 H， m) , 3. 2 5 - 3. 0 8 ( 3 H, m) ， 2. 5 6 ( 1 H, d d , J = 1 4. 0 , 9. 1 H z )
M S : 4 2 3 (M + H) +
実施例 1 9 3 : ( 6 E) — 6— ( 2—ヒ ドロキシー 5—メチルペン ジリデン） — 4一 [ ( 4一クロ口フエニル） スルホニル] — 1， 4 一ジァゼパン一 2 , 5 —ジオン （化合物 1 9 3 )
参考例 1 1 7 における原料である化合物 S 6の代わりに化合物 S 1 1 を用いて参考例 1 1 7 , 参考例 1 2 2、 実施例 1 と同様の操作 を行って合成した （ 6 E) — 6— [ 2— （メ 卜キシメ トキシ） 一 5 一メチルベンジリデン] 一 4一 [ ( 4一クロ口フエニル） スルホ二 ル] 一 1， 4一ジァゼパン— 2 , 5 —ジオン （ 9 5 m g ) の塩化メ チレン （ 0. 4 8 m l ) 溶液にトリフルォロ酢酸 （ 0. 4 8 m l ) を 加え、 室温で 4 5分間攪拌した。 次に反応溶液を濃縮、 残渣をへキ サン/酢酸ェチルで再結晶し、 標題化合物 （ 8 7 m g ) を得た。 NMR (C D C 1 3) : 5 8. 0 1 ( 2 H, d , J = 8. 7 Η ζ ) , 7. 7 1 ( 1 Η, s ) , 7. 5 ( 2 Η, d , J = 8. 7 Η ζ ) ， 7. 0 6 ( 1 Η, d , J = 8. 2 Η ζ ) , 6. 8 6 ( 1 Η, s ) , 6. 7 5 ( 1 Η, d， J = 8. 2 Η ζ ) , 6. 0 1 ( 1 Η, b r ) , 4. 7 2 ( 2 Η, s ) , 4. 2 1 ( 2 Η, d , 1 = 4. 7 Η ζ ) , 2. 2 6 ( 3 Η, s )
M S : 4 2 1 ( Μ + Η ) + 実施例 1 9 4 ： 4一 [ ( 4—クロ—口フエニル） スルホ二ル]— — 6 —
( 4—ヒ ドロキシベンジル）—一 4 _ジァゼパン— 2 Λ 5—ジォ ン （化合物 1 9 4 )
参考例 1 2 4における原料である化合物 S 1 2 0の代わりに化合 物 S 1 2 1 を用いて参考例 1 2 4、 実施例 1、 実施例 2 9 と同様の 操作を順次行って合成した 4一 [ ( 4 一クロ口フエニル） スルホ二 ル] 一 6 — [ 4一 （メ トキシメ トキシ） ベンジル] — 1， 4 —ジァ ゼパン一 2， 5—ジオンを、 実施例 1 9 3における原料化合物であ る （ 6 Ε ) — 6 — [ 2 — （メ トキシメ トキシ） 一 5 —メチルベンジ リデン] 一 4一 [ ( 4一クロ口フエ二ル） スルホニル] 一 1， 4 — ジァゼパン一 2， 5ージオンの代わりに用いて実施例 1 9 3 と同様 の操作を行い、 標題化合物を得た。
NMR (D S O - d6) : δ 9. 2 1 ( 1 H, s ) , 7. 9 3 (
2 H, d， J = 8. 6 Η ζ ) , 7. 8 5 ( 1 Η, b r ) ， 7. 7
3 ( 2 Η, d , J = 8. 6 Η ζ ) , 6. 9 8 ( 2 Η， d , J = 8. 2 H z ) ， 6. 6 4 ( 2 Η, d , J = 8. 2 Η ζ ) , 4. 8 7
( 1 Η, d , J = 1 7. 5 Η ζ ) , 4. 5 2 ( 1 Η, d， J = 1 7. 5 H z ) , 3. 6 5 - 3. 5 6 ( 1 Η, m) ， 3. 0 7 - 2. 9 8 ( 2 H, m) ， 2. 8 4 ( 1 H, d d , 3 = 1 4. 2 , 4. 5 H z ) , 2. 3 7 - 2. 2 7 ( 1 H, m)
M S : 4 0 9 (M + H) +
実施例 1 9 5 ： ( 6 E ) - 4 - [ ( 4 —クロ口フエニル） スルホ二 ル] 一 6 — ( 5 —ヒ ドロキシー 2 —メ トキシベンジリデン） — 1， 4一ジァゼパン一 2 , 5 —ジオン （化合物 1 9 5 )
参考例 1 1 7 における原料である化合物 S 6の代わりに化合物 S 2 2を用いて参考例 1 1 7， 参考例 1 2 2、 実施例 1 と同様の操作 を行って合成した （ 6 E ) — 6 — [ 2 —メ トキシー 5 — （メ トキシ メ トキシ） ベンジリデン] — 4一 [ ( 4—クロ口フエニル） スルホ ニル] 一 1 , 4一ジァゼパン一 2 , 5 〜ジオンを、 実施例 1 9 3 に おける原料化合物である （ 6 E) - 6 - [ 2— （メ トキシメ トキシ ) 一 5—メチルベンジリデン] 一 4一 [ ( 4一クロ口フエニル） ス ルホニル] 一 1， 4一ジァゼパン一 2 , 5 —ジオンの代わりに用い て実施例 1 9 3 と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
NMR (C D C 1 3) ： (5 8. 0 4 ( 2 H, d , J = 8. 6 H z ) , 7. 7 9 ( 1 Η, s ) , 7. 5 2 ( 2 Η, d , J = 8. 6 Η ζ
) , 7. 0 8 ( 1 Η b r ) , 6. 8 9 ( 1 Η, d d , J = 8. 9， 2. 9 Η ζ ) ， 6. 8 0 ( 1 Η, d , J = 8. 9 Η ζ ) , 6 . 7 3 ( 1 Η, d， J = 2. 9 Η ζ ) , 4. 6 1 ( 2 Η, s ) , 4. 2 3 ( 2 Η , d J = 4. 3 Η ζ ) , 3. 7 6 ( 3 Η, s ) M S ： 4 3 7 (Μ + Η)
Figure imgf000323_0001
ロロ一 2 —メ トキシベンジリデン） 一 3， 7—ジォキソ一 1， 4一 ジァゼパン一 1 一ィル] スルホ二ル} 安息香酸 （化合物 1 9 6 ) 参考例 1 1 7 における原料化合物である 4一クロ口ベンゼンスル ホンアミ ドの代わりに化合物 S 5 6 を用いて参考例 1 1 7 , 参考例 1 2 2、 実施例 1、 実施例 2 5 1 と同様の操作を順次行い、 標題化 合物を得た。
NMR (DM S O - d6) ： 5 1 4. 0 0 ( 1 H, s ) ， 8. 2 8
( 1 H， d , J = 4. 3 H z ) , 8. 0 6 ( 1 H, t , J = 4. 9 H z ) , 8. 0 3 ( 1 H, d d , J = 8. 5 , 2. 4 H z ) ,
7. 8 5 ( 1 H， d , J = 8. 5 H z ) , 7. 5 4 ( 1 H, s )
, 7. 4 .5 ( 1 H , d d， J = 8. 9 , 2. 5 H z ) , 7. 2 6
( 1 H, d， J = 2. 5 H z ) , 7. 1 0 ( 1 H, d , J = 8. 9 H z ) , 4. 7 1 ( 2 H, s ) , 4. 1 6 ( 2 H, d， J = 4. 3 H z ) ， 3. 7 9 ( 3 H, s )
M S : 4 9 9 (M + H) +
実施例 1 9 7 ： 2—クロロー 5— ' { 「 6— （ 5—クロ口— 2—メ ト キシベンジル） — 3 , 7—ジォキソー 1 , 4一ジァゼパン— 1 ーィ ル] スルホ二ル} 安息香酸 （化合物 1 9 7 )
参考例 1 1 7 における原料化合物 4一クロ口ベンゼンスルホンァ ミ ドの代わりに化合物 S 5 6を用いて参考例 1 1 7、 参考例 1 2 2 、 実施例 1、 実施例 2 9、 実施例 2 5 1 と同様の操作を順次行い、 標題化合物を得た。
NMR (DM S O - d6) ： δ 1 3. 9 9 ( 1 H, b r s ) , 8. 2 8 ( 1 H, d， J = 2. 3 H z ) , 8. 0 4 ( 1 H, d d , J = 8. 5 , 2. 3 H z ) , 7. 8 8 - 7. 8 3 ( 1 H, m) ， 7 . 8 5 ( 1 H , d， J = 8. 5 H z ) , 7. 2 8 - 7. 2 1 ( 2 H ， m) , 6. 9 7 ( 1 H , d , J = 8. 5 H z ) , 4. 8 8 ( 1 H， d , J = 1 7. 5 H z ) , 4. 5 3 ( 1 H , d , J = 1 7. 5 H z ) , 3. 7 5 ( 3 H, s ) , 3. 7 2 - 3. 6 1 ( 1 H, m) ， 3. 0 3 - 2. 9 9 ( 2 H, m) , 2. 8 4 ( 1 H， d d ， J. = 1 4. 3， 4. 8 H z ) ， 2. 5 7 - 2. 5 0 ( 1 H, m) M S : 5 0 1 (M + H) +
参考例 1 7 3 ： 2—ベンジルー 3— [ (ベンジルォキシカルポニル ) ァミノ ] プロパン酸 （化合物 S 1 7 3 )
参考例 2における原料化合物である化合物 S 1 の代わりにべンズ アルデヒ ドを用いて、 参考例 2から参考例 4と同様の操作を順次行 う ことで得られた （ 2 E) — 2— (アジドメチル） 一 3 —フエニル — 2 —プロペン酸メチル （ 1 0 g) にエタノール （ 2 0 0 m l ) 、 酢酸 （ 2. 6 m l ) 、 1 0 %パラジウム炭素 （ 0. 4 8 g ) を加え 、 水素雰囲気下室温で 3時間攪拌した。 反応液をろ過し、 濃縮した ろ液を 2 N塩酸で希釈し、 酢酸ェチルで洗浄した。 水相を 4 N水酸 化ナトリゥム水溶液で塩基性にした後、 0 °Cにてテトラヒ ドロフラ ン （ 5 0 m l ) 、 クロロギ酸べンジル （ 1. 2 m l ) を加え、 0 °C で 2時間反応した。 反応液中の有機溶媒を留去し、 得られた水混合 物を酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水、 飽和食塩水で順次洗浄し 、 硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。 得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （へキサン一酢酸ェチル = 7 ： 1 ) で精製 し、 2 —べンジルー 3— [ (ベンジルォキシカルポニル） ァミノ ] プロパン酸メチル （ 7. 9 g、 ベンジルアルコールを含む） を得た 。 これにエタノール （ 6 0 m l ) 、 2 N水酸化ナトリゥム水溶液 （ 1 5 m l ) を加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応液中の有機溶媒を 留去し、 水 （ 2 0 m l ) を加えて酢酸ェチルで洗浄した後、 得られ た水相を 1 0 %硫酸水素力リゥム水溶液で酸性にし、 ジェチルエー テルで抽出した。 抽出液を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸 ナトリウムで乾燥後濃縮し、 標題化合物を得た。
実施例 1 9 8 : 3 — [ ( 6 —べンジルー 3， 7 —ジォキソ一 1 , 一ジァゼパンー 1 一ィル） スルホニル] 安息香酸 （化合物 1 9 8 ) 参考例 1 1 7における原料化合物である化合物 S 6の代わりに化 合物 S 1 7 3 を、 また 4—クロ口ベンゼンスルホンアミ ドの代わり に 3 — （ t e r t —ブトキシカルボニル） ベンゼンスルホンアミ ド を用いて、 参考例 1 1 7 と同様の操作を行い 3 — { [ ( 2 —べンジ ルー 3 —ベンジルォキシカルポニルァミノ） プロパノィル] ァミノ スルホ二ル} 安息香酸 t e r t —ブチル （ 1. 9 5 g) を得た。 こ れにエタノール （ 2 0 m l ) 、 2 0 %水酸化パラジウム炭素 （ 0. 2 2 g ) を加え、 水素雰囲気下室温で 1 7時間攪拌した。 反応液を ろ過し、 ろ液を濃縮して得られた 4— { [ ( 3 —アミノー 2—ベン ジルプロパノィル） ァミノ ] スルホ二ル} 安息香酸 t e r t —プチ ルを、 参考例 1 2 4における原料である化合物 S 1 2 0の代わりに 用いて、 参考例 1 2 4、 実施例 1、 実施例 2 5 1 と同様の操作を順 次行い、 標題化合物を得た。
NMR (DM S O - d6) : 5 1 3. 7 2 - 1 3. 4 2 ( 1 H, b r ) , 8. 4 2 ( 1 Η, s ) , 8. 2 7 ( 1 Η, d , J = 7. 8 Η ζ ) 8. 1 5 ( 1 Η, d , J = 7. 8 Η ζ ) , 7. 8 6 ( 1 Η ， b r ) , 7. 7 9 ( 1 Η, t , J = 7. 8 Η ζ ) , 7. 2 9 - 7. 1 2 ( 5 Η , m) , 4. 9 2 ( 1 Η , d， J = 1 7. 4 Η ζ ) , 4. 5 5 ( 1 Η, d , J = 1 7. 4 Η ζ ) , 3. 7 9 - 3. 6 9 ( 1 Η , m) , 3. 0 8 - 2. 9 1 ( 3 Η, m) ， 2. 5 0 - 2. 4 1 ( 1 Η, m)
M S : 4 0 3 (Μ + Η) +
実施例 1 9 9 ： 2—アミノー 4一 { [ 6— ( 5—クロロー 2 —メ ト キシベンジル） 一 3， 7 —ジォキソー 1， 4一ジァゼパン一 1 ーィ ル] スルホ二ル} 安息香酸 （化合物 1 9 9 )
実施例 1 7 8における原料である化合物 S 1 6 4の代わりに化合 物 5 0を用いて実施例 1 7 8 と同様の操作を行い、 標題化合物を得 た。
NMR (DM S O - d6) ： δ 7. 8 8 - 7. 8 5 ( 1 H, m) ， 7. 8 6 ( 1 H, d , 8. 4 H z ) ， 7. 4 1 ( 1 H, d , 1. 9 H z ) , 7. 2 9 - 7. 2 4 ( 2 H,- m) , 6. 9 8 ( 1 H, d， 9. 6 H z ) , 6. 8 8 ( 1 H, d d， 8. 4 , 1. 9 H z ) , 4. 8 8 ( 1 H, d , 1 7. 5 H z ) ， 4. 4 8 ( 1 H, d ， 1 7. 5 H z ) , 3. 7 5 ( 3 H, s ) , 3. 7 2 - 3. 6 4 ( 1 H, m) ， 3. 0 4 - 2. 9 9 ( 2 H, m) , 2. 8 5 ( 1 H , d d , 1 4. 5 , 4. 9 H z ) ， 2. 5 6— 2. 5 0 ( 1 H， m) M S : 4 8 2 (M + H) +
実施例 2 0 0 : 4— し（ 3—アミノー 4—メチルフエニル） スルホ ニル] 一 6： ( 5—クロロー 2—メ トキシベンジル） 一 4ージ ァゼパン一 2 , 5—ジオン塩酸塩 （化合物 2 0 0 )
実施例 1 7 8における原料である化合物 S 1 6 4の代わりに化合 物 5 2を用いて実施例 1 7 8 と同様の操作を行い、 標題化合物を得 た。
NMR (DM S O - d6) ： 5 7. 8 1 ( 1 H, b r ) , 7. 2 9 ( 1 H, s ) ， 7. 2 6 - 7. 2 3 ( 2 H, m) , 7. 1 9 ( 1 H, d , 8. 0 H z ) , 7. 0 3 ( 1 H, d , 8. 0 H z ) , 6. 9 7 ( 1 H, d , 9. 5 H z ) ， 4. 8 3 ( 1 H, d， 1 7 . 4 H z ) , 4. 8 ( 1 H , d , 1 7. 4 H z ) , 3. 7 5 ( 3 H, s ) , 3. 6 9 — 3 , 6 0 ( 1 H， m) , 3. 0 0 - 2. 9 6 ( 2 H, m) , 2. 8 3 ( 1 H, d d， 1 4. 3 , 4. 6 H z ) ， 2. 5 6 - 2. 4 9 ( 1 H, m) , 2. 1 5 ( 3 H, s ) M S ： 4 5 2 (M + H) +
実施例 2 0 1 ： 4 - { [ 6 - ( 5—クロロー 2—メ トキシベンジル ) 一 3， 7—ジォキソー 1 , 4一ジァゼパン一 1 —ィル] スルホ二 ル} 一 2—ヒ ドロキシ安息香酸 （化合物 2 0 1 )
参考例 1 1 7における原料化合物 4一クロ口ベンゼンスルホンァ ミ ドの代わりに 4一アミノスルホニルー 2 —ヒ ドロキシ安息香酸 t e r t -ブチルを用いて参考例 1 1 7、 参考例 1 2 2、 実施例 1、 実施例 2 9、 実施例 1 7 8 と同様の操作を順次行い、 標題化合物を 得た。
NMR (D S O - d6) ： «5 7. 9 6 ( 1 H, d , 8. 2 H z ) ， 7. 8 7 ( 1 H, b r ) , 7. 4 1 - 7. 3 7 ( 2 H, m) , 7. 2 8 - 7. 2 1 ( 2 Η, m) ， 6. 9 7 ( 1 Η, d , 8. 5 Η z ) , 4. 9 1 ( 1 H, d , 1 7. 5 H z ) , 4. 5 2 ( 1 H, d , 1 7. 5 H z ) , 3. 7 5 ( 3 H, s ) , 3. 7 2 - 3. 6 3
( 1 H， m) , 3. 0 4 - 2. 9 9 ( 2 H, m) ， 2. 8 4 ( 1 H, d d , 1 4. 3 , 4. 9 H z ) ， 2. 5 6 - 2. 4 8 ( 1 H, m) ， 2. 3 0 ( 3 H, s ) , 2. 1 1 ( 9 H, s )
M S ： 4 8 3 (M + H) +
実施例' 2 0 2 ： 4一 [ ( 4一アミノー 5—クロ口— 2—チェニル） スルホニル] 一 6— （ 5—クロ口— 2 —メ トキシベンジル） 一 1， 4一ジァゼパン一 2， 5—ジオン （化合物 2 0 2 )
参考例 1 1 7における原料化合物 4—クロ口ベンゼンスルホンァ ミ ドの代わりに化合物 S 6 4を用いて参考例 1 1 7、 参考例 1 2 2 、 実施例 1、 実施例 2 9、 実施例 1 7 8 と同様の操作を順次行い、 標題化合物を得た。 · NMR (C D C 1 3) : 5 7. 3 7 ( 1 H, s ) ， 7. 2 0 ( 1 H ， d d， J = 8. 8 , 2. 6 H z ) , 7. 0 7 ( 1 H, d， J = 2. 6 H z ) , 6. 7 9 ( 1 H, d , J = 8. 8 H z ) , 5. 7 4 ( 1 H, b r ) , 4. 8 9 ( 1 H, d , J = 1 7. 8 H z ) ,
4. 3 4 ( 1 H， d , J = 1 7. 8 H z ) , 3. 8 2 ( 2 H, s ) ， 3. 8 1 ( 3 H， s ) ， 3. 5 1 — 3. 4 1 ( 1 H, m) , 3. 3 3 - 3. 2 4 ( 2 H, m) , 3. 1 9 ( 1 H, d d， J = 1 4. 1， 4. 7 H z ) , 2. 5 9 ( 1 H, d d， J = 1 4. 1 ,
9. 1 H z )
M S : 4 7 8 (M + H) +
実施例 2 0 3 ： 4一 { 「4— ( 2—アミノエチル） フエニル] スル ホニル } — 6 — ( 5—クロロー 2 —メ トキシベンジル） — 1 , 4一 ジァゼパン— 2， 5—ジオン塩酸塩 （化合物 2 0 3 )
実施例 1 7 8 における原料である化合物 S 1 6 4の代わりに化合 物 6 2を用いて実施例 1 7 8 と同様の操作を行い、 標題化合物を得 た。
NMR (DM S O - d6) ： 5 7. 9 5 ( 3 H, b r ) ， 7. 8 8 ( 2 H, d , 8. 3 H z ) ， 7. 8 4 ( 1 H， b r ) , 7. 5 4 ( 2 H, d， 8. 3 H z ) , 7. 2 7 - 7. 2 2 ( 2 H, m) , 6. 9 7 ( 1 H, d， 8. 6 H z ) ， 4. 8 7 ( 1 H， d , 1 7 . 5 H z ) , 4. 5 5 ( 1 H, d , 1 7. 5 H z ) , 3. 7 4 ( 3 H, s ) , 3. 7 2 - 3. 6 4 ( 1 H, m) ， 3. 1 3 - 3. 0 6
( 2 H , m) ， 3. 0 1 - 2. 9 6 ( 4 H, m) ， 2. 8 2 ( 1 H， d , 1 4. 3， 4. 8 H z ) ， 2. 5 7 — 2. 4 9 ( 1 H， m)
M S : 4 6 6 (M + H) +
実施例 2 0 4 : ( 6 E ) — 6— （ 2—アミノー 5 —クロ口べンジリ デン） 一 4一 [ ( 4一クロ口フエニル） スルホニル] 一 1 , 4ージ ァゼパン— 2 , 5 —ジオン （化合物 2 0 4 )
化合物 5 ( 7 7 m g ) の 1 , 4一ジォキサン （ 1. 5 m l ) 溶液 に室温で酢酸 （ 0. 7 7 m l ) ， 還元鉄 （ 4 6 m g ) を加え、 1 0 0 °Cで 3時間攪拌した。 反応溶液に酢酸ェチル， 蒸留水を加え、 分 液した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン Z酢酸ェチル = 1 / 1 ) で精製した後、 得られた精製物をへキサン Z酢酸ェチルで再 結晶し、 標題化合物 （ 4 1 m g ) を得た。
N R (C D C 1 3) ： (5 8. 0 2 ( 2 H, d , J = 8. 7 H z ) , 7. 5 9 ( 1 Η, s ) ， 7. 5 2 ( 2 Η , d , J = 8. 7 Η ζ ) , 7. 1 3 ( 1 Η, d d , J = 8. 7 , 2. 2 Η ζ ) , 6. 9 0 ( 1 Η, d， J = 2. 2 Η ζ ) , 6. 6 5 ( 1 Η, d， J = 8. 7 H z ) ， 5. 8 9 ( 1 H, b r ) ， 4. 7 4 ( 2 H, s ) ， 4. 2 4 ( 2 H, d， J = 5. 0 H z ) , 3. 7 7 ( 2 H, b r s )
M S : 4 4 0 (M + H) +
実施例 2 0 5 ： 4一 [ (4ーァミノフエニル） スルホニル] 一 6 一 （ 3 —クロ口ベンジル） 一 1， 4—ジァゼパン一 2， 5—ジオン (化合物 2 0 5 )
化合物 1 7 3 ( 1 4 m g ) のメタノール （ 1. 4 m l ) 溶液に酸 化白金 （ 4. 2 m g ) を加え、 水素雰囲気下室温で 1時間攪拌した 。 不溶物をろ別し、 ろ液を濃縮した。 残渣にへキサン Z酢酸ェチル を加え、 析出物をろ取し、 標題化合物 （ 9. 4 m g ) を得た。
NMR (DM S 0 - d6) ： (5 7. 7 6 ( 1 H, b r ) , 7. 5 1 ( 2 H， d, 8. 7 H z ) , 7. 3 5 ( 1 H, s ) ， 7. 3 1 -7. 1 7 ( 3 H, m) , 6. 5 9 ( 2 H, d, J = 8. 7 H z ) , 6. 2 5 ( 2 H, b r s ) , 4. 8 2 ( 1 H, d， J = 1 7. 5 H z ) , 4. 4 9 ( 1 H, d , J = 1 7. 5 H z ) , 3. 7 9 - 3. 6 9 ( 1 H, m ) , 3. 0 1 -2. 8 3 ( 3 H, m) , 2. 5 7 - 2. 4 2 ( 1 H, m) M S : 4 0 8 (M + H) +
実施例 2 0 6 ： [4一クロロー 2— ( ( E ) - { 1 - [ ( 4一クロ 口フエニル） スルホニル] 一 3， 7 —ジォキソ— 1， 4ージァゼパ ンー 6—イ リデン } メチル） フエノキシ] 酢酸 t e r t —ブチル （ 化合物 2 0 6 )
化合物 S 2 1 と 4—クロ口ベンゼンスルホンアミ ドから参考例 1 1 7 , 参考例 1 2 2、 実施例 1、 実施例 1 9 3 と同様の操作で合成 した （ 6 E) — 6— （ 5—クロロー 2—ヒ ドロキシベンジリデン） 一 4一 [ ( 4一クロ口フエニル） スルホ二ル] — 1 , 4—ジァゼパ ンー 2 , 5—ジオン （ 3 6 4 m g) の N， N—ジメチルホルムアミ ド （ 7. 3 m l ) 溶液に炭酸水素ナトリウム （ 8 9 m g ) , ヨウ化 ナトリウム （ 1 2 m g ) , ブロモ酢酸 t e r t —プチル （ 0. 1 9 m l ) を加え、 室温で 1 7時間攪拌した。 反応溶液を酢酸ェチルで 希釈し、 得られた溶液を飽和塩化'アンモニゥム水溶液， 飽和食塩水 で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェチル = 1ノ 1 ) で精製した後、 得られた精製物をへキサン/酢酸ェチルで再結 晶し、 標題化合物 （ 2 4 7 m g ) を得た。
NMR ( C D C 13) ： 5 8. 0 3 ( 2 H, d , J = 8. 7 H z ) , 7. 6 0 ( 1 H, s ) ， 7. 5 1 ( 2 H, d , J = 8. 7 H z ) , 7. 2 9 - 7. 2 6 ( 1 H, m) ， 7. 0 9 ( 1 H, d , J = 2. 4 H z ) ,
6. 7 0 ( 1 H, d, J = 8. 9 H z ) , 6. 1 8 -6. 1 2 ( 1 H, b r ) , 4. 7 6 ( 2 H, s ) , 4. 5 0 ( 2 H, s ) , 4. 1 8 ( 2 H, d d , J = 4. 8 , 0. 9 H z ) , 1. 5 9 ( 5 H, s ) , 1 , 4 8 ( 4 H， s )
M S ： 4 9 9 (M— t B u ) +
実施例 2 0 7 ： { 6—ベンジルー 4一 [ ( 4—クロロフェニル） ス ルホニル] 一 2， 5—ジォキソー 1， 4一ジァゼパン一 1 ーィル } 酢酸 t e r t —ブチル （化合物 2 0 7 )
化合物 1 7 7 ( 5 0 m g ) の N， N—ジメチルホルムアミ ド （ 0 . 5 m l ) 溶液に氷冷下でブロモ酢酸 t e r t —ブチル （ 0. 0 4 m
1 ) と水素化ナトリウム （ 6 0 %鉱油分散物） （ 1 2 m g) を加え 、 室温で 1時間攪拌した。 反応溶液に飽和塩化アンモニゥム水溶液 と蒸留水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗 浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （へキサン 酢酸ェチル == 2 / 1 ) で精 製した後、 精製物をへキサンノ酢酸ェチルで再結晶し、 標題化合物
( 1 0 m g ) を得た。 NMR (C D C 13) : 5 7. 9 7 ( 2 H, d， J = 8. 6 H z ) , 7. 5 0 ( 2 H, d， J = 8. 6 H z ) , 7. 3 3 - 7. 2 0 ( 3 H， m) , 7. 1 3 ( 2 H, d , J = 7. 1 H z ) , 4. 9 9 ( 1 H， d , J = 1 7. 6 H z. ) , 4. 5 5 ( 1 H , d , J = 1 7. 6 H z ) ， 3. 8 6 ( 1 H， d , J = 1 7. 1 H z ) , 3. 8 0 ( 1 H, d , J = 1 7. 1 H z ) , 3. 5 3 - 3. 4 3 ( 1 H , m) , 3. 3 1 ( 1 H , t , J = 1 1. 9 H z ) , 3. 2 7 - 3. 1 6 ( 2 H, m) ， 2. 5 8 ( 1 H, d d， J = 1 4. 4 , 8. 3 H z ) , 1. 3 9 ( 9 H， s )
M S : 5 2 9 (M + N a ) +
実施例 2 0 8 ： 2 —クロロー 5— { [ ( 6 E ) 一 6 — （ 5—クロ口 一 2—メ トキシベンジリデン） 一 3， 7 —ジォキソー 1， 4ージァ ゼパン一 1 一ィル] スルホ二ル} 安息香酸メチル （化合物 2 0 8 ) '化合物 1 9 6 ( 4 0. 6 m g ) の酢酸ェチル Zメタノール = 3 Z 1 ( 3 m l ) 溶液にトリメチルシリルジァゾメタン （ 1 0 %へキサ ン溶液） （ 0. 5 m l ) を加え、 室温で 1 0分間攪拌した。 反応溶 液を濃縮し、 残渣を塩化メチレン/へキサンで再結晶し、 標題化合 物 （ 1 5. 4 m g ) を得た。
NMR (C D C 13) ： (5 8. 5 3 ( 1 H, d , J = 2. 4 H z ) ， 8. 1 0 ( 1 H， d d， J = 8. 6 , 2. 4 H z ) , 7. 6 8
( 1 H， s ) , 7. 6 3 ( 1 H, d , J = 8. 6 H z ) , 7 , 3 2 ( 1 H, d d， J = 8. 9 , 2. 4 H z ) ， 7. 0 5 ( 1 H， d , J = 2. 4 H z ) , 6. 8 5 ( 1 H， d， J = 8. 9 H z ) , 5. 9 7 ( 1 H, b r ) , 4. 7 0 ( 2 H, s ) ， 4. 2 1 5
( 1 H， d， J = 4. 6 H z ) , 4. 2 1 2 ( 1 H, d， J = 4. 5 H z ) ， 3. 9 7 ( 3 H, s ) ， 3. 8 1 ( 3 H， s ) M S : 5 1 3 (M + H) + 実施例 2 0 9 : r e l — ( 1 R , 6 S ) - 3 - 「 1一 （ { [6— ( 5—クロロー 2—メ トキシベンジル） 一 3， 7—ジォキソー 1 ^ 4 一ジァゼパン一 1一ィル] 力ルポ二ル} ァミノ） プロピル] 安息香 酸メチル （化合物 2 0 9 )
参考例 1 42 Aにおける原料である化合物 S 8 3の代わりに化合 物 S 8 7を用いて、 参考例 1 4 2 A、 実施例 9 1、 実施例 2 0 8と 同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
N R (CD C 13) ： δ 9. 4 9 ( 1 H, d , J = 7. 5 H z ) , 7. 9 6 ( 1 H, s ) ， 7. 9 2 ( 1 H, d， J = 7. 7 H z ) , 7.4 9 ( 1 H, d， J = 7. 7 H z ) , 7.40 ( 1 H， t , J = 7. 7 H z ) , 7. 2 0 ( 1 H , d d， J = 8. 7 , 2 . 5 H z ) , 7. 1 1 ( 1 H, d , J = 2. 5 H z ) , 6. 7 9 ( 1 H, d , J = 8. 7 H z ) , 5. 7 5 ( 1 H, b r ) , 5. 3 5 ( 1 H, d， J = 1 7. 6 H z ) , 4. 8 2 ( 1 H, Q, J = 7. 5 H z ) , 4. 1 0 ( 1 H, d， J = 1 7. 6 H z ) , 3. 9 1 ( 3 H， s ) , 3. 8 2 ( 3 H, s ) , 3. 7 2 - 3. 6 1 ( 1 H, m) , 3. 3 1 - 3. 2 7 ( 2 H, m) , 3. 1 8 ( 1 H , d d , J = 1 3. 9 , 5. 1 H z ) , 2. 6 0 ( 1 H, d d， J = 1 3. 9 , 8. 3 H z ) ， 1. 9 4 - 1. 7 9 ( 2 H, m) ， 0. 9 0 ( 3 H, t , J = 7. 3 H z )
MS ： 5 0 2 (M + H) +
実施例 2 1 0 : 3— [ ( 6—べンジルー 3， 7—ジォキソー 1， 4 —ジァゼパン一 1一ィル) スルホニル] ^息香酸メチル （化合物 2
1 0 )
実施例 2 0 8における原料である化合物 1 9 6の代わりに化合物 1 9 8 を用いて実施例 2 0 8 と同様の操作を行い、 標題化合物を得 た。 NMR (DM S O— d 6) : (5 8. 4 3 ( 1 H， s ) , 8. 2 9 ( 1 H, d， J = 8 H z ) , 8. 1 8 ( 1 H, d， J = 8. 0 H z ) , 7. 8 5 ( 1 H, b r ) 7. 8 2 ( 1 H, t , J = 8. 0 H z ) ， 7. 3 0 - 7. 1 4 ( 5 H, m) ， 4. 9 2 ( 1 H, d , J = 1 7. 5 H z ) , 4. 5 6 ( 1 H, d , J = 1 7. 5 H z ) ， 3. 9 2 ( 3 H, s ) , 3. 7 8 - 3. 6 7 ( 1 H, m) , 3. 0 8 - 2. 9 1 ( 3 H, m) ， 2. 4 4 ( 1 H, d d , J = 1 4. 2 , 9. 0 H z )
M S : 4 1 7 (M + H"
実施例 2 1 1 ： 4一 [ ( 6 —べンジルー 3， 7 —ジォキソー 1 , 4 一ジァゼパン一 1 一ィル） スルホニル] 安息香酸メチル （化合物 2 1 1 )
実施例 1 9 8における原料化合物である 3 — ( t e r t —ブトキ シカルポニル） ベンゼンスルホンアミ ドの代わりに 4一 ( t e r t 一ブトキシカルポニル） ベンゼンスルホンアミ ドを用いて実施例 1 9 8 と同様の操作を行って合成した 4一 [ ( 6—べンジルー 3， 7 ージォキソ— 1 , 4—ジァゼパン一 1 一ィル） スルホニル] 安息香 酸を、 実施例 2 0 8 における原料である化合物 1 9 6の代わりに用 いて実施例 2 0 8 と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
NMR (DM S O - d6) ： (5 8. 1 7 ( 2 H, d , J = 8. 3 H z ) ， 8. 0 6 ( 2 H, d， J = 8. 3 H z ) , 7. 8 6 ( 1 H ， b r ) , 7. 2 9 - 7. 1 7 ( 5 H, m) , 4. 9 3 ( 1 H, d , J = 1 7. 5 H z ) , 4. 5 5 ( 1 H, d， J = 1 7. 5 H z ) , 3. 9 1 ( 3 H, s ) ， 3. 7 9 - 3. 6 8 ( 1 H, m) , 3. 0 8 - 2. 9 0 ( 3 H, m) ， 2. 5 4 - 2. 3 9 ( 1 H, m)
M S : 4 1 7 (M + H) + 実施例 2 1 2 ： 2 _アミノー 4一 { [ 6 — ( 5—クロロー 2—メ 卜 キシベンジル） — 3 , 7 —ジォキソー 1， 4一ジァゼパン— 1 ーィ ル] スルホ二ル} 安息香酸メチル '（化合物 2 1 2 )
実施例 2 0 8における原料である化合物 1 9 6の代わりに化合物 1 9 9を用いて実施例 2 0 8 と同様の操作を行い、 標題化合物を得 た。
N R (D S O - d6) : 5 7. 8 7 ( 1 H, d， 8. 6 H z ) , 7. 8 5 ( 1 H， m) ， 7. 4 5 ( 1 H, d , 1. 4 H z ) , 7. 2 6 - 7. 2 3 ( 2 H, m) ， 7. 0 8 ( 2 H, s ) , 6. 9 7 ( 1 H, d , 9. 3 H z ) , 6. 8 6 ( 1 H, d d , 8. 6 , 1. 4 H z ) , 4. 8 8 ( 1 H, d， 1 7. 5 H z ) , 4. 4
8 ( 1 H, d , 1 7. 5 H z ) ， 3. 8 3 ( 3 H, s ) , 3. 7 5 ( 3 H , s ) ， 3. 7 2 - 3. 6 3 ( 1 H, m) ， 3. 0 1 - 2. 9 8 ( 2 H, m) , 2. 8 4 ( 1 H, d d , 1 4. 3 , 4. 7 H z ) , 2. 5 5 - 2. 4 9 ( 1 H, m)
M S : 4 9 6 (M + H) +
実施例 2 1 3 : 4— { [ 6 — （ 5—クロロー 2—メ トキシベンジル ) — 3， 7 —ジォキソー 1， 4一ジァゼパン一 1 —ィル] スルホ二 ル} 一 2—ヒ ドロキシ安息香酸メチル （化合物 2 1 3 )
実施例 2 0 8における原料である化合物 1 9 6の代わりに化合物 2 0 1 を用いて実施例 2 0 8 と同様の操作を行い、 標題化合物を得 た。
NMR (DM S O - d6) ： 5 1 0. 8 8 ( 1 H, b r s ) ， 7.
9 0 ( 1 H, d , 8. 4 H z ) , 7. 8 6 ( 1 H, b r ) , 7. 4 9 ( 1 H, d， 1. 7 H z ) , 7. 3 9 ( 1 H , d d , 8. 4 ， 1. 7 H z ) , 7. 2 7 - 7. 2 3 ( 2 H, m) , 6. 9 7 ( 1 H， d , 8. 4 H z ) , 4. 9 0 ( 1 H, d , 1 7. 5 H z ) , 4. 5 1 ( 1 H, d , 1 7. 5 H z ) , 3. 8 8 ( 3 H， s ) ， 3. 7 5 ( 3 H, s ) , 3. 7 4 - 3. 6 4 ( 1 H, m) , 3.
0 3 - 2. 9 9 ( 2 H, m) , 2. 8 4 ( 1 H , d d， 1 4. 2
， 4. 8 H z ) ， 2. 5 7 - 2. 4 9 ( 1 H, m)
M S ： 4 9 7 (M + H) +
実施例 2 1 4 : C ( 2 R , 6 S ) — 1 一 [ ( 4一クロ口フエニル） スルホニル] 一 6— （ 5—フルオロー 2 —メ トキシベンジル） 一 3 ， 7 —ジォキソー 1 , 4一ジァゼパン— 2—ィル] 酢酸メチル （化 合物 2 1 4 )
実施例 2 0 8における原料である化合物 1 9 6の代わりに化合物 1 8 9 を用いて実施例 2 0 8 と同様の操作を行い、 標題化合物を得 た。
NMR (C D C 13) : <5 8. 0 4 ( 2 H, d , J = 8. 7 H z ) ， 7. 5 2 ( 2 H, d , J = 8. 7 H z ) , 6. 9, 3 ( 1 H, d t , J = 8. 7 , 3. 0 H z ) ， 6. 8 7 ( 1 H, d d , J = 8 . 7， 3. 0 H z ) , 6. 8 0 ( 1 H， d d , J = 8. 7 , 4 H z ) ， 5. 7 9 ( 1 H, b r ) , 5. 2 0 ( 1 H, d d , J = 7. 9 , 4. 9 H z ) , 3. 8 1 ( 3 H, s ) , 3. 7 5— 3. 6 5 ( 1 H, m) , 3. 6 0 ( 3 H, s ) , 3. 4 7 - 3. 2 1 ( 4 H, m) , 2. 8 7 ( 1 H, d d , J : 7. 2 , 4. 9 H z ) , 2. 6 6 ( 1 H, d d , J = 1 4. 0 , 9. 2 H z )
M S : 5 1 3 (M + H) +
融点 ： 7 3 — 7 6 °C
実施例 2 1 5 ： 3 - { ( 2 R , 6 S ) 一 6 — ( 5 —クロ口— 2—メ トキシベンジル） — 1 一 [ ( 4一クロ口フエニル） スルホニル 1 一
3 , 7 -ジォキ V— 1 ,_ 4一ジァゼパン一 2—ィル } プロパン酸メ チル （化合物 2 1 5 ) 実施例 2 0 8における原料である化合物 1 9 6の代わりに化合物 1 8 8を用いて実施例 2 0 8 と同様の操作を行い、 標題化合物を得 た。
NMR (C D C 13) : 5 7. 9 9 ( 2 H, d， J = 8. 6 H z ) , 7. 5 1 ( 2 H, d , J = 8. 6 H z ) , 7. 1 9 ( 1 H, d d , J = 8. 7 , 2. 4 H z ) ， 7. 0 8 ( 1 H, d， J = 2. 4 H z ) , 6. 7 9 ( 1 H, d， J = 8. 7 H z ) , 5. 9 7 ( 1 H, b r ) , 5. 1 4 ( 1 H , t , J = 7. 8 H z ) , 3. 8 1 ( 3 H, s ) , 3. 6 9 ( 3 H, s ) ， 3. 4 8 ( 1 H, d d d , J = 1 5. 4 , 1 1. 3 , 4. 4 H z ) , 3. 3 2— 3. 1 9 ( 2 H, m) , 3. 1 1 ( 1 H , d t , J = 1 5. 4 , 5. 4 H z ) , 2. 8 2 ( 1 H, d d， J = 1 3. 5 , 8. 6 H z ) , 2. 5 9 - 2. 4 2 ( 2 H , m) ， 2. 3 9 - 2. 2 8 ( 1 H , m ) ， 2. 2 4 - 2. 1 5 ( 1 H, m)
M S ： 5 4 3 (M + H) +
実施例 2 1 6 ： 4 - ( { [ 6 — （ 5—クロ口— 2 —メ トキシベンジ ル） 一 3， 7 —ジォキソ— 1 , 4一ジァゼパン一 1 一ィル] 力ルポ 二ル} アミノ） 安息香酸メチル （化合物 2 1 6 )
実施例 2 0 8 における原料である化合物 1 9 6の代わりに化合物
1 6 8 を用いて実施例 2 0 8 と同様の操作を行い、 標題化合物を得 た。
NMR (C D C 13) ： (5 1 1. 4 6 ( 1 H, s ) , 8. 0 2 ( 2 H， d， J = 8. 7 H z ) , 7. 6 2 ( 2 H, d， J = 8. 7 H z ) , 7. 2 3 ( 1 H, d d， J = 8. 7 , 2. 5 H z ) , 7.
1 7 ( 1 H, d , J = 2. 5 H z ) , 6. 8 3 ( 1 H, d , J = 8. 7 H z ) , 5. 7 6 ( 1 H, b r ) , 5. 4 6 ( 1 H, d ， J = 1 7. 5 H z ) , 4. 2 2 ( 1 H, d， J = 1 7. 5 H z ,〜〜
WO 2007/139230
) , 3. 9 1 ( 3 H, s ) , 3. 8 5 ( 3 H, s ) , 3. 8 4 - 3. 7 6 ( 1 H, m) ， 3. 4 2 - 3. 3 7 ( 2 H, m) ， 3. 2 3 ( 1 H, d d， J = 1 3. 9 ,' 5. 4 H z ) , 2. 6 6 ( 1 H ， d d , J = 1 3. 9 , 7. 9 H z )
M S : 4 6 0 (M + H) +
実施例 2 1 7 ： 3 — ( { [ 6— （ 5—クロロー 2—メ トキシベンジ ル） 一 3 , 7—ジォキソ— 1 , 4一ジァゼパン一 1 一ィル] 力ルポ 二ル} ァミノ） 安息香酸メチル （化合物 2 1 7 )
実施例 2 0 8における原料である化合物 1 9 6の代わりに化合物 1 6 9を用いて実施例 2 0 8 と同様の操作を行い、 標題化合物を得 た。
N R (C D C 1 3) ： (3 1 1. 3 4 ( 1 H, s ) ， 8. 1 2 ( 1 H, s ) , 7. 8 4 ( 1 H, d , J = 8. 0 H z ) , 7. 8 0 ( 1 H, d， J = 8. 0 H z ) , 7. 4 1 ( 1 H, t , J = 8. 0 H z ) , 7. 2 3 ( 1 H, d d， J = 8. 7 , 2. 6 H z ) ， 7 . 1 7 ( 1 H, d , J = 2. 6 H z ) , 6. 8 2 ( 1 H, d , J = 8. 7 H z ) , 5. 9 1 ( 1 H, b r ) ， 5. 4 6 ( 1 H， d ， J = 1 7. 5 H z ) , 4. 2 2 ( 1 H, d， J = 1 7. 5 H z ) , 3. 9 2 ( 3 H, s ) ， 3. 8 5 ( 3 H, s ) , 3. 8 4 - 3. 3 6 ( 1 H, m) , 3. 4 2 - 3. 3 6 ( 2 H, m) ， 3. 2 3 ( 1 H, d d , J = 1 4. 0 , 5. 5 H z ) , 2. 6 6 ( 1 H ， d d , J = 1 4. 0 , 8. 0 H z )
M S ： 4 6 0 (M + H) +
実施例 2 1 8 : r e l — ( 1 R， 6 R) — 3 — [ 1 — ( { [ 6 — ( 5 —クロロー 2—メ トキシベンジル） 一 3 , 7 —ジォキソー 1 , 4 —ジァゼパン一 1 一ィル] カルボ二ル} ァミノ） プロピル 1 安息香 酸メチル （化合物 2 1 8 ) 参考例 1 4 2 Aにおける原料である化合物 S 8 3の代わりに化合 物 S 8 7 を用いて参考例 1 4 2 A、 実施例 9 1、 実施例 2 0 8 と同 様の操作を行い、 標題化合物を得た。
NMR (C D C 13) : 5 9. 5 0 ( 1 H, d， J = 7. 4 H z ) ， 7. 9 5 ( 1 H, s ) , 7. 9 1 ( 1 H, d， J = 7. 6 H z
) , 7. 4 7 ( 1 H, d , J = 7. 6 H z ) , 7. 3 9 ( 1 H, t , J = 7. 6 H z ) , 7. 2 0 ( 1 H, d d , J = 8. 7 , 2 . 6 H z ) , 7. 1 1 ( 1 H, d , J = 2. 6 H z ) , 6. 7 9 (
1 H , d , J = 8. 7 H z ) , 5. 7 0 ( 1 H, b r ) ， 5. 3 2 ( 1 H， d , J = 1 7. 3 H z ) , 4. 8 0 ( 1 H , Q, J =
7. 4 H z ) ， 4. 0 6 ( 1 H, d， J = 1 7. 3 H z ) , 3. 9 0 ( 3 H, s ) ， 3. 8 2 ( 3 H, s ) ， 3. 7 2 - 3. 6 2 ( 1 H, m) 3. 3 4 - 3. 2 9 ( 2 H m) , 3. 1 9
, d d， J 1 3. 9 , 5. 0 H z ) , 2. 6 0 ( 1 H,
J = 1 3. 9 , 8. 6 H z ) ， 1. 9 5 1. 8 0 ( 2 H,
0. 9 2 ( 3 H, t , J = 7. 3 H z )
M S : 5 0 2 (M + H) +
Figure imgf000339_0001
5 —クロロー 2—メ トキシベンジル） 一 3， 7 —ジォキソー 1， 4 一ジァゼパン一 1 一ィル] 力ルポ二ル} ァミノ） プロピル] 安息香 酸メチル （化合物 2 1 9 )
実施例 2 0 8 における原料である化合物 1 9 6の代わりに化合物 1 1 3 を用いて実施例 2 0 8 と同様の操作を行い、 標題化合物を得 た。
NMR (C D C 13) ： (5 9. 5 2 ( 1 H, d， J = 7. 3 H z ) ， 7. 9 9 ( 2 H, d， J = 8. 2 H z ) , 7. 3 3 ( 2 H, d ， J = 8. 2 H z ) , 7. 2 0 ( 1 H, d d , J = 8. 7 , 2. 5 H z ) , 7. 1 2 ( 1 H, d , J = 2. 5 H z ) , 6. 7 9 ( 1 H, d , J = 8. 7 H z ) , 5. 7 5 ( 1 H, b r ) , 5. 3 3 ( 1 H, d , J = 1 7. 5 H z ) , 4. 8 2 ( 1 H, Q, J = 7. 3 H z ) , 4. 0 6 ( 1 H, d , J = 1 7. 5 H z ) , 3. 8 9 ( 3 H, s ) , 3. 8 1 ( 3 H, s ) , 3. 7 2 — 3.
1 H, m) , 3. 3 5 - 3. 3 0 ( 2 H, m) , 3. 1 8 ， d d , J = 1 3. 9 , 5. 1 H z ) , 2. 6 1 ( 1 H，
J = 1 3. 9 , 8. 4 H z ) , 1. 9 2 - 1. 7 8 ( 2 H,
0. 9 1 ( 3 H, t , J = 7. 4 H z )
M S : 5 0 2 ( + H) +
実施例 2 2 0 : { [ 2— ( { 「 6 — （ 5—クロロー 2—メ トキシべ ンジル) _ 3 ^ 7 —ジォキソ一— 1 ^_ 4一ジァゼパン 一ィル] 力 ルポ二ル} ァミノ） ブ夕ノィル] アミノ } 酢酸 t e r t —ブチル （ 化合物 2 2 0 )
化合物 1 1 9 ( 5 0 m g ) の塩化メチレン （ 3 m l ) 溶液にグリ シン tert-ブチルエステル塩酸塩 （ 4 1 m g ) 、 卜リエチルァミン ( 0. 2 9 m l ) 、 n—プロピルホスホン酸無水物 （ 2 5 %酢酸ェ チル溶液） （ 0. 3 7 m 1 ) を加え、 室温で 3時間攪拌した。 反応 溶液を濃縮し、 残渣に酢酸ェチルを加えた。 得られた溶液を蒸留水 ， 飽和硫酸水素カリウム水溶液， 飽和食塩水， 飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液， 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥 後、 濃縮した。 析出物をジェチルエーテル Zへキサンで洗浄し、 ろ 取し、 標題化合物 （ 4 1. 6 m g ) を得た。
NMR ( C D C 13) ： (5 9. 4 4 ( 0. 5 H, d , 7. 2 H ζ ) , 9. 4 0 ( 0. 5 H, d , 7. 0 H z ) , 7. 2 3 - 7. 2 0 ( 1 Η, m) , 7. 1 4 ( 0. 5 Η, d , 2. 6 Η ζ ) , 7. 1 1 ( 0. 5 Η, d， 2. 5 Η ζ ) , 6. 8 1 ( 1 Η, d， 8. 7 Η ζ ) , 6. 4 6 ( 1 H, b r d , 4. 3 H z ) ., 5. 7 6 ( 1 H, b r d， 4. 3 H z ) , 5. 3 6 ( 0. 5 H, d , 1 7. 6 H z ) , 5. 3 4 ( 0. 5 H, d， 1 7. 6 H z ) , 4. 3 6 - 4. 2 7 ( 1 H, m) ， 4. 1 4 ( 1 H , d , 1 7. 6 H z ) , 3. 9 8 - 3. 9 2 ( 2 H, m) , 3. 8 ( 1. 5 H, s ) ， 3. 8 3 ( 1. 5 H, s ) , 3. 7 6 - 3. 6 5 ( 1 H, m) , 3. 3 7— 3. 2 9 ( 2 H, m) ， 3. 2 5 - 3. 1 7 ( 1 H, m) ， 2. 6 7 - 2. 5 7 ( 1 H, m) ， 2. 0 3 - 1. 9 1 ( 1 H, m) ， 1. 8 5 - 1. 7 5 ( 1 H, m) ， 1. 4 7 ( 9 H, s ) , 1. 0 5 - 0. 9 8 ( 3 H, m)
M S ： 4 6 9 (M + H) +
実施例 2 2 1 ： 6 - ( 5 —クロロー 2 —メ トキシベンジル) ー 4一
{ [4一クロロー 3 — （ 4—モルホリニルカルポニル） フエニル] スルホ二ル} 一 1 , 4一ジァゼパン一 2， 5 —ジオン （化合物 2 2 1 )
実施例 2 2 0における原料である化合物 1 1 9の代わりに化合物 1 9 7 を、 さらにグリシン tert-ブチルエステル塩酸塩の代わりに モルホリンを用いて実施例 2 2 0 と同様の操作を行い、 標題化合物 を得た。
N R (D S O - d 6) ： 5 8. 0 0 - 7. 9 4 ( 2 H, m) ， 7. 8 7 - 7. 8 4 ( 2 H, m) ， 7. 2 6 - 7. 1 9 ( 2 H, m ) ， 6. 9 7 ( 1 H, d , 8. 9 H z ) ， 4. 9 1 - 4. 8 2 ( 1 H , m) ， 4. 5 7 - 4. 5 2 ( 1 H, m) ， 3. 8 0 - 3. 4 3 ( 7 H, m) , 3. 7 5 ( 3 H, s ) 3. 1 8 - 3. 0 7 ( 2 H ， m) ， 3. 0 4 - 2. 9 8 ( 2 H, m) ， 2. 8 9 — 2. 8 0 ( 1 H, m) , 2. 5 9 - 2. 5 0 ( 1 H, m)
M S ： 5 7 0 (M + H) + 実施例 2 2 2 6— （ 5—クロロー 2—メ トキシベンジル） 一 4一
{ [ 4一クロロー 3— （ 1 —ピロリ ジニルカルポニル） フエニル] スルホ二ル} 一 1， 4一ジァゼパン一 2 , 5—ジオン （化合物 2 2 2 )
実施例 2 2 0 における原料である化合物 1 1 9の代わり に化合物 1 9 7 を、 さ らにダリシン tert-ブチルエステル塩酸塩の代わりに ピロリ ジンを用いて実施例 2 2 0 と同様の操作を行い、 標題化合物 を得た。
N R (DM S O - d6) : 5 8. 0 0 - 7. 9 1 ( 2 H, m) , 7. 8 9 - 7. 8 0 ( 2 Η, m) , 7. 2 7 - 7. 1 9 ( 2 H, m ) , 6. 9 7 ( 1 H, d， 8. 5 H z ) ， 4. 8 7 ( 1 H, d， 1 7. 4 H z ) ， 4. 5 4 ( 1 H, d , 1 7. 4 H z ) , 3. 7 5 ( 3 H, s ) 3. 7 0 - 3. 6 2 ( 1 H, m) ， 3. 5 2 - 3 . 4 7 ( 2 H, m) , 3. 1 0 - 2. 9 7 ( 4 H, m) , 2. 8 7 - 2. 7 8 ( 1 H , m) , 2. 6 2 - 2. 5 0 ( 1 H, m) ， 1. 9 4 - 1. 7 9 ( 4 H, m)
M S ： 5 5 4 (M + H) +
実施例 2 2 3 : 4— （ 2—クロロー 5— { [ 6— （ 5—クロロー 2 ーメ トキシベンジル） 一 3， 7 —ジォキソ一 1 , 4—ジァゼパン一 1 一ィル] スルホ二ル} ベンゾィル） 一 1 ーピペラジンカルボン酸 t e r t —ブチル （化合物 2 2 3 )
実施例 2 2 0における原料である化合物 1 1 9の代わり に化合物 1 9 7 を、 さ らにグリシン tert-ブチルエステル塩酸塩の代わりに N— （ t e r t —ブトキシカルポニル） ピぺラジンを用いて実施例 2 2 0 と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
NMR (D S O - d6) : «3 7. 8 0 - 7. 9 7 ( 1 H, m) , 7. 9 8 ( 1 H, d , 8. 5 H z ) , 7. 8 7 - 7. 8 4 ( 1 H, m) ， 7. 8 5 ( 1 H, d , 8. 5 H z ) , 7. 2 6 - 7. 2 0 ( 2 H, m) ， 6. 9 7 ( 1 H, d , 9. 0 H z ) ， 4. 8 7 ( 0 . 5 H, d , 1 7. 2 H z ) ， 4. 8 5 ( 0. 5 H, d， 1 7. 2 H z ) , 4. 5 3 ( 1 H, d , 1 7. 2 H z ) , 3. 7 5 ( 3 H ， s ) 3. 7 3 - 3. 5 5 ( 3 H, m) , 3. 5 0 - 3. 3 9 ( 2 H, m) ， 3. 3 8 - 3. 2 2 ( 2 H, m) ， 3. 1 5 - 3. 0 5 ( 2 H， m) ， 3. 0 4 - 2. 9 5 ( 2 H, m) , 2. 8 9 - 2. 7 9 ( 1 H, m) ， 2. 6 0 - 2. 5 0 ( 1 H, m)
M S : 6 1 3 (M + H) +
実施例 2 2 4 ： 2 —クロロー 5 — { [ 6 — ( 5 —クロ口— 2 —メ ト キシベンジル) 一 3， 7—ジォキソー 1， 4一ジァゼパン一 1 ーィ ル] スルホ二ル } — N— （ 2—ヒ ドロキシェチル） ベンズアミ ド （ 化合物 2 2 4 )
実施例 2 2 0における原料である化合物 1 1 9の代わりに化合物 1 9 7 を、 さらにダリシン tert-ブチルエステル塩酸塩の代わりに 2—ヒ ドロキシェチルァミンを用いて実施例 2 2 0 と同様の操作を 行い、 標題化合物を得た。
NMR (DM S O - d6) ： 6 8. 6 4 ( 1 H, t , 5. 5 H z ) ， 7. 9 8 - 7. 9 2 ( 2 H, m) ， 7. 8 5 ( 1 H, b r ) , 7. 7 9 ( 1 H, d， 8. 3 H z ) , 7. 2 9 - 7. 2 4 ( 2 H, m) ， 6. 9 8 ( 1 H, d , 9. 5 H z ) , 4. 8 7 ( 1 H, d ， 1 7. 5 H z ) ， 4. 7 7 ( 1 H, t， 5. 5 H z ) , 4. 5 4 ( 1 H, d , 1 7. 5 H z ) , 3. 7 5 ( 3 H, s ) 3. 7 0 - 3. 6 3 ( 1 H, m) , 3. 5 6 - 3. 5 0 ( 2 H, m) , 3. 4 3 - 3. 3 0 ( 2 H, m) , 3. 0 8 - 2. 9 5 ( 2 H, m) , 2. 8 5 ( 1 H , d d， 1 4. 3， 4. 5 H z ) , 2. 5 9 - 2. 4 9 ( 1 H, m) M S ： 5 44 ( + H) +
実施例 2 2 5 ： 2 —クロロー 5— { 「 6 ——（ 5—クロロー 2—メ ト キシベンジル） 一 3， 7 —ジォキソー 1 , 4—ジァゼパン一 1 ーィ ル] スルホ二ル } 一 N— （ 3 —ピリジルメチル） ベンズアミ ド （化 合物 2 2 5 )
実施例 2 2 0 における原料である化合物 1 1 9の代わりに化合物 1 9 7 を、 さらにダリシン tert-ブチルエステル塩酸塩の代わりに 3 —ピコリルアミンを用いて実施例 2 2 0 と同様の操作を行い、 標 題化合物を得た。
NMR (DM S O - d6) ： (5 9. 2 6 ( 1 H, t , 5. 9 H z ) , 8. 6 1 ( 1 H, s ) , 8. 5 1 ( 1 Η, d， 4. 5 Η ζ ) ,
8. 0 1 - 7. 9 8 ( 2 Η, m) ， 7. 8 7 - 7. 8 1 ( 3 Η, m ) , 7. 4 4 ( 1 Η, d d， 7. 8 , 4. 9 Η ζ ) , 7. 2 9 - 7. 2 4 ( 2 Η, m) ， 6. 9 8 ( 1 Η, d , 9. 5 Η ζ ) , 4 . 8 8 ( 1 Η, d , 1 7. 7 H z ) , 4. 5 8 - 4. 5 2 ( 3 Η, m) ， 3. 7 5 ( 3 Η, s ) , 3. 7 2 - 3. 6 3 ( 1 Η, m) ， 3. 1 3 - 2. 9 5 ( 2 Η, m) ， 2. 8 5 ( 1 H, d d， 1 4. 4， 4. 6 H z ) , 2. 5 7 - 2. 4 9 ( 1 H, m)
M S : 5 9 1 (M + H) +
実施例 2 2 6 ： 2—クロロー 5 — { [ 6— ( 5 —クロ口一 2—メ ト キシベンジル） — 3， 7 —ジォキソ一 1， 4—ジァゼパン一 1 ーィ ル] スルホ二ル} — N—メチルー N—フエ二ルペンズアミ ド （化合 物 2 2 6 )
実施例 2 2 0における原料である化合物 1 1 9の代わりに化合物 1 9 7を、 さらにグリシン tert-ブチルエステル塩酸塩の代わりに N—メチルァニリンを用いて実施例 2 2 0 と同様の操作を行い、 標 題化合物を得た。 NMR (DM S O - d6) ： 5 7. 9 5 ( 1 H, b r s ) , 7. 8 6 ( 1 H， b r s ) , 7. 7 3 ( 1 H, b r d， 8. 2 H z ) , 7. 5 7 ( 1 H, b r d , 8. 2 H z ) , 7. 3 2 - 7. 2 0 ( 6 H， m) , 7. 1 5 ( 1 H, b r s ) , 7. 0 0 ( 1 H, b r d， 9. 1 H z ) ， 4. 8 0 ( 1 H, d , 1 7. 3 H z ) , 4. 5 0 ( 1 H, d , 1 7. 3 H z ) , 3. 7 7 ( 3 H, s ) , 3. 7 2 - 3. 6 2 ( 1 H, m) ， 3. 4 0 ( 3 H, s ) 3. 0 7 - 2. 9 4 ( 2 H, m) ， 2. 8 9— 2. 8 1 ( 1 H， m) , 2. 7 0 - 2. 5 0 ( 1 H, m)
M S : 5 9 1 (M + H) +
実施例 2 2 7 ： 2—クロロー 5— { [ 6— （ 5—クロロー 2—メ ト キシベンジル） 一 3 , 7 —ジォキソー 1， 4一ジァゼパン一 1 —ィ ル] スルホ二ル} 一 N— （ 2 —メ トキシェチル） ベンズアミ ド （化 合物 2 2 7 )
実施例 2 2 0における原料である化合物 1 1 9の代わりに化合物 1 9 7 を、 さらにグリシン tert-ブチルエステル塩酸塩の代わりに N—メ トキシェチルァミンを用いて実施例 2 2 0 と同様の操作を行 い、 標題化合物を得た。
NMR (DM S O - d6) : 0 8. 7 4 ( 1 H, t , 5. 4 H z ) ， 7. 9 6 ( 1 Η , d d , 8. 4 , 2. 3 Η ζ ) , 7. 8 8 ( 1 Η, d , 2. 3 H z ) ， 7. 8 5 ( 1 Η, b r ) 7. 8 0 ( 1 Η, d , 8. 4 H z ) ， 7. 2 8 - 7. 2 2 ( 2 Η m ) , 6. 9 8 ( 1 Η, d , 9. 5 H z ) ， 4. 8 7 ( 1 H, d , 1 7. 5 H z ) , 4. 5 4 ( 1 H, d , 1 7. 5 H z ) , 3. 7 5 ( 3 H
, s ) , 3. 7 1 - 3. 6 1 ( 1 H, m) , 3. 5 0— 3. 3 5 ( 4 H, m) , 3. 2 8 ( 3 H, s ) ， 3. 0 9 - 2. 9 4 ( 2 H , m) , 2. 8 4 ( 1 H , d d , 1 . 3 , 5. 4 H z ) , 2. 6 0 - 2. 5 0 ( 1 H, m)
M S : 5 5 8 (M + H) +
実施例 2 2 8 : 2—クロロー 5— ' { 「 6 — ( 5—クロロー 2—メ ト キシベンジル） 一 3 , 7—ジォキソ一 1 , 4一ジァゼパン一 1 ーィ ル] スルホ二ル} 一 N— ( 2—ヒ ドロキシェチル） 一 N—メチルベ ンズアミ ド （化合物 2 2 8 )
実施例 2 2 0における原料である化合物 1 1 9の代わり に化合物 1 9 7 を、 さ らにダリシン tert-ブチルエステル塩酸塩の代わり に N—メチルー 2—ヒ ドロキシェチルァミ ンを用いて実施例 2 2 0 と 同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
NMR (DM S O - d6) : 5 7. 9 9 - 7. 9 0 ( 2 H, m) , 7. 8 9 - 7. 8 0 ( 2 H, m) ， 7. 2 8 - 7. 2 0 ( 2 H, m ) , 6. 9 7 ( 1 H, d d , 8. 5， 2. 2 H z ) , 4. 9 3 — 4. 7 2 ( 2 H , m) , 4. 5 4 ( 0. 5 H , d , 1 7. 5 H z ) ， 4. 5 2 ( 0. 5 H, d， 1 7. 5 H z ) ， 3. 7 5 ( 3 H， s ) ， 3. 7 4 - 3. 6 0 ( 2 H, m) , 3. 5 9 - 3. 4 5 ( 1 H， m) , 3. 4 3 - 3. 2 8 ( 2 H, m) , 3. 1 5 - 2. 9 2 ( 2 H, m) ， 3. 0 4 ( 1. 5 H, s ) ， 2. 8 ( 1 H, d d , 1 4. 3 , 4. 5 H z ) , 2. 7 9 ( 1. 5 H, s ) , 2. 6 1 - 2. 4 6 ( 1 H, m)
M S : 5 5 8 (M + H) +
実施例 2 2 9 ： 2—クロ口— 5 — { 「 6 — （ 5—クロロー 2 —メ ト キシベンジル） 一 3， 7—ジォキソ一 1 ， 4一ジァゼパン一 1 —ィ ル] スルホ二ル} 一 N—シクロプロピルべンズアミ ド (化合物 2 2 9 )
実施例 2 2 0 における原料である化合物 1 1 9の代わりに化合物 1 9 7 を、 さ らにグリ シン tert-ブチルエステル塩酸塩の代わり に シクロプロピルアミンを用いて実施例 2 2 0 と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
NMR (DM S O - d6) ： 5 8. 6 9 ( 1 H, d , 4. 2 H z ) ， 7. 9 6 ( 1 H, d d， 8. 6 , 2. 3 H z ) , 7. 8 9 ( 1 H, d , 2. 3 H z ) ， 7. 8 6 ( 1 H, b r ) , 7. 7 9 ( 1 H, d , 8. 6 H z ) ， 7. 2 9 - 7. 2 5 ( 2 H, m) ， 6. 9 8 ( 1 H, d， 9. 5 H z ) ， 4. 8 7 ( 1 H, d， 1 7. 6 H z ) , 4. 5 5 ( 1 H, d， 1 7. 6 H z ) , 3. 7 5 ( 3 H , s ) , 3. 7 2 - 3. 6 2 ( 1 H, m) , 3. 0 9 - 2. 9 6 (
2 H, m) , 2. 9 0 - 2. 8 1 ( 2 H, m) ， 2. 6 0 - 2. 5 0 ( 1 H, m) , 0. 7 5 - 0. 7 0 ( 1 H, m) , 0. 5 9 - 0. 5 4 ( 1 H, m)
M S ： 5 4 0 (M + H) +
実施例 2 3 0 ： 2—クロロー 5— { [ 6— ( 5—クロロー 2—メ ト キシベンジル） — 3， 7 —ジォキソ一 1， 4一ジァゼパン一 1 ーィ ル] スルホ二ル} 一 N—フエニルベンズアミ ド （化合物 2 3 0 ) 実施例 2 2 0における原料である化合物 1 1 9の代わりに化合物 1 9 7 を、 さらにダリシン tert-ブチルエステル塩酸塩の代わりに ァニリ ンを用いて実施例 2 2 0 と同様の操作を行い、 標題化合物を 得た。
NMR (DM S O - d6) ： «5 1 0. 6 8 ( 1 H, s ) , 8. 1 0 ( 1 H， d , 2. 3 H z ) , 8. 0 4 ( 1 Η, d d , 8. 5 , 2. 3 H z ) , 7. 9 1 — 7. 8 7 ( 1 H， m) ， 7. 8 8 ( 1 H ， d， 8. 5 H z ) ， 7. 7 0 ( 2 H, d , 7. 7 H z ) , 7.
3 7 ( 2 H, t , 7. 7 H z ) ， 7. 2 9 - 7. 2 1 ( 2 H, m ) ， 7. 1 4 ( 1 H, t , 7. 7 H z ) ， 6. 9 8 ( 1 H, d，
9. 5 H z ) , 4. 8 8 ( 1 H， d， 1 7. 5 H z ) , 4. 5 7 ( 1 H， d , 1 7. 5 H z ) , 3. 7 5 ( 3 H, s ) , 3 - 3. 6 2 ( 1 H, m) ， 3. 9 - 2. 9 5 ( 2 H, m) ， 8 6 ( 1 H, d d， 1 . 5 , 4. 8 H z ) ， 2. 6 0 - 2
( 1 H， m)
M S ： 5 7 6 (M + H) + キシベンジル） 一 3， 7—ジォキソ— 1 , 4—ジァゼ,ペン一 1 一ィ ル] スルホ二ル} — N—シクロへキシルベンズアミ ド (化合物 2 3 実施例 2 2 0における原料である化合物 1 1 9の代わりに化合物 1 9 7 を、 さらにグリシン tert-ブチルエステル塩酸塩の代わりに シクロへキシルアミンを用いて実施例 2 2 0 と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
NM R (DM S O - d6) : δ 8. 5 3 ( 1 H, d , 7. 8 H z ) ， 7. 9 5 ( 1 H, d d , 8. 5 , 2. 2 H z ) , 7. 8 9 - 7. 8 1 ( 2 H, m) , 7. 7 9 ( 1 H, d , 8. 5 H z ) , 7. 2
9 - 7. 2 2 ( 2 H, m) ， 6. 9 8 ( 1 H， d， 9. 5 H z )
， 4. 8 8 ( 1 H， d， 1 7. 4 H z ) , 4 . 5 4 ( 1 H, d ,
1 7. 4 H z ) ， 3 . 8 0 - 3. 6 5 ( 2 H， m) , 3 . 7 5 ( 3
H, s ) , 3. 0 8 - 2. 9 5 ( 2 H, m) ， 2. 8 4 ( 1 H, d d , 1 4. 3， 4 . 6 H z ) , 2. 6 0 - 2 . 5 0 ( 1 H, m)
, 1. 9 0 - 1. 8 0 ( 2 H, m) ， 1. 7 9 一 1. 6 9 ( 2 H, m) ， 1. 6 0 — 1. 5 5 ( 2 H , m) , 1. 3 8 - - 1. 1 0 ( 1
H, m)
M S : 5 8 2 ( + H) +
実施例 2 3 2 ： 2 —クロ口一 5 — { [ 6 — （ 5 —クロロー 2 —メ ト まシベンジル） 一 3 7 —ジォキソ _ 1 , 4 一ジァゼパン一 1 ーィ ル] スルホニル } — N— （ 2—ピリジル） ベンズアミ ド （化合物 2 3 2 )
実施例 2 2 0における原料である化合物 1 1 9の代わりに化合物 1 9 7 を、 さらにダリシン tert-ブチルエステル塩酸塩の代わりに 2 _アミノビリジンを用いて実施例 2 2 0 と同様の操作を行い、 標 題化合物を得た。
NMR (DM S O - d6) : 5 1 1. 2 4 ( 1 H, s ) ， 8. 4 0 - 8. 3 6 ( 0. 6 H, m) ， 8. 2 5 - 8. 1 5 ( 0. 6 H, m) , 8. 1 0 ( 1 H, s ) , 7. 9 0 - 7. 8 4 ( 3 H, m) ， 7 . 8 2 - 7. 7 0 ( 0. 4 H, m) , 7. 6 8 - 7. 6 0 ( 0. 4 H, m) , 7. 2 9 - 7. 1 8 ( 3 H, m) , 7. 0 0 - 6. 9 5 ( 1 H , m) ， 4. 8 7 ( 0. 4 H, d， 1 7. 4 H z ) , 4. 8 6
( 0. 6 H, d , 1 7. 5 H z ) ， 4. 5 9 — 4. 4 9 ( 1 H, m ) , 3. 7 5 ( 3 H, s ) ， 3. 7 2 - 3. 6 1 ( 1 H, m) ， 3. 1 0 - 2. 9 5 ( 2 H, m) ， 2. 9 0 - 2. 8 0 ( 1 H, m ) , 2. 6 0 - 2. 5 0 ( 1 H, m)
M S : 5 7 7 (M + H) +
実施例 2 3 3 ： 2 —クロ口—— 5— し[ 6 —— （ 5—クロ口— 2—メ ト キシベンジル） 一 3， 7—ジォキソー 1 , 4—ジァゼパンー 1 ーィ ル] スルホ二ル} - N - ( 2—ピリジルメチル） ベンズアミ ド (化 合物 2 3 3 )
実施例 2 2 0における原料である化合物 1 1 9の代わりに化合物 1 9 7 を、 さらにダリシン tert-ブチルエステル塩酸塩の代わりに 2—ピコリルアミンを用いて実施例 2 2 0 と同様の操作を行い、 標 題化合物を得た。
NMR (DM S O - d6) ： <5 9. 2 8 ( 1 H, t , 5. 9 H z ) , 8. 5 3 ( 1 H, d， 4. 6 H z ) ， 8. 0 2 - 7. 9 8 ( 2 H ， m) ， 7. 8 9 - 7. 7 9 ( 3 H, m) ， 7. 4 4 ( 1 H, d , 7. 8 H z ) ， 7. 3 0 ( 1 H, d d , 7. 4 , 4. 6 H z ) ， 7. 2 8 - 7. 2 4 ( 2 H, m) , 6. 9 8 ( 1 H, d , 9. 5 H z ) , 4. 8 8 ( 1 H, d， 1 7. 5 H z ) , 4. 5 9 — 4. 5 3 ( 3 H, m) ， 3. 7 5 ( 3 H, s ) ， 3. 7 2 - 3. 6 4
( 1 H， m) , 3. 0 9 - 2. 9 4 ( 2 H, m) , 2. 8 5 ( 1 H, d d , 1 4. 2 , 4. 6 H z ) ， 2. 5 9 - 2. 4 9 ( 1 H, m)
M S : 5 9 1 (M + H) +
実施例 2 3 4 : N— (ベンジルォキソ） 一 2 —クロロー— 5 — ί [ 6 一 （ 5 —クロロー 2—メ トキシベンジル）—一—3.—7 —ジォキソー 1
, 4—ジァゼパン一 1 一ィル] スルホ二ル} ベンズアミ ド （化合物 2 3 4 )—
実施例 2 2 0における原料である化合物 1 1 9の代わりに化合物 1 9 7 を、 さらにダリシン tert-ブチルエステル塩酸塩の代わりに 〇—ベンジルヒ ドロキシルァミン塩酸塩を用いて実施例 2 2 0 と同 様の操作を行い、 標題化合物を得た。
NMR (DM S O d6) ： 0 1 1. 8 2 ( 1 H, s ) ， 8. 0 0 ( 1 H, d , 8. 4 , 2. 0 H z ) ， 7. 9 2 ( 1 H, d , 2.
0 H z ) , 7. 8 7 ( 1 H, b r ) , 7. 8 2 ( 1 H， d , 8. 4 H z ) ， 7. 4 7 ( 2 H, d 6. 9 H z ) , 7. 4 5 7. 3 8 ( 3 H, m) ， 7. 2 9 - 7. 2 4 ( 2 H, m) , 6. 9 8 ( 1 H, d 9. 5 H z ) , 4. 9 7 ( 2 H, s ) ， 4. 8 6 ( 1 H , d， 1 7. 6 H z ) , 4. 5 4 ( 1 H, d , 1 7. 6 H z ) , 3. 7 5 ( 3 H, s ) , 3. 7 0 - 3. 6 4 ( 1 H, m) ， 3. - 0 - 2. 9 5 ( 2 H, m) ， 2. 8 5 ( 1 H， d d， 1 4. 2 4. 4 H z ) , 2. 6 0 - 2. 5 0 ( 1 H, m) M S : 6 0 6 (M + H) +
実施例 2 3 5 : N— [ ( 1 R) 一 2 —ァニリ ノ一 1 ーメチルー 2 — ォキソェチル] 一 6— （ 5—クロロー 2—メ トキシベンジル） 一 3 , 7 —ジォキソー 1， 4一ジァゼパン一 1 一力ルポキサミ ド （化合 物 2 3 5 )
実施例 2 2 0 における原料である化合物 1 1 9の代わりに化合物 1 0 0 を、 さらにダリシン tert-ブチルエステル塩酸塩の代わりに ァニリンを用いて実施例 2 2 0 と同様の操作を行い、 標題化合物を 得た。
NMR (C D C 13) : 6 9. 6 0 ( 0. 5 H, d , 6. 8 Η ζ ) ,
9. 4 2 ( 0. 5 Η, d , 6. 9 H z ) ， 8. 3 2 ( 0. 5 Η, s ) , 8. 2 3 ( 0. 5 Η, s ) , 7. 5 6 - 7. 5 2 ( 2 Η, m) , 7. 3 4 - 7. 2 9 ( 2 Η, m) ， 7. 2 4 - 7. 2 0 ( 1 Η, m) ， 7. 1 5 - 7. 1 0 ( 2 Η, m) ， 6. 8 1 ( 0. 5 Η, d , 8. 7 H z ) ， 6. 8 0 ( 0. 5 H, d , 8. 8 H z ) , 5. 7 1 ( 0. 5 H, b r ) , 5. 6 9 ( 0. 5 H, b r ) ， 5. 4 0 ( 0. 5 H, d， 1 7. 5 H z ) , 5. 3 6 ( 0. 5 H, d , 1 7. 5 H z ) , 4. 5 9 - 4. 4 9 ( 1 H, m) ， 4. 1 7 ( 1 H, d， 1 7. 5 H z ) ， 3. 8 4 ( 1. 5 H, s ) ， 3. 8 3 ( 1. 5 H， s ) ， 3. 7 5 - 3. 6 5 ( 1 H, m) ， 3. 3 9 - 3. 3 0 ( 2 H, m) , 3. 2 5 - 3. 1 9 ( 1 H, m) ， 2. 6 7 - 2. 5 9 ( 1 H , m) , 1. 5 3 7 ( 1. 5 H, d , 7. 1 H z ) , 1. 5 3 0 ( 1. 5 H, d , 7. 0 H z )
M S : 4 7 3 (M + H) +
実施例 2 3 6 ： N— [ ( 1 R) — 1 一 （ァニリ ノカルボニル） プロ ピル] — 6 — ( 5—クロ口一 2 —メ トキシベンジル） 一 3，—7 —ジ
力ルポキサミ ド—（化合物 2 3 6 実施例 2 2 0における原料化合物グリシン tert-ブチルエステル 塩酸塩の代わりにァニリンを用いて実施例 2 2 0 と同様の操作を行 い、 標題化合物を得た。
N R (C D C 13) : 5 9. 5 1 ( 0. 5 H, d , 7. 3 Η ζ ) ,
9. 4 3 ( 0. 5 Η, d , 6. 9 Η ζ ) , 8. 2 0 ( 0. 5 Η, s ) , 8. 1 5 ( 0. 5 Η , s ) , 7. 5 3' ( 2 Η , d , 8. 0 Η ζ ) ， 7. 3 4 - 7. 2 9 ( 2 Η, m) , 7. 2 1 ( 1 Η, d d , 8. 7 , 2. 6 Η ζ ) , 7. 1 5 - 7. 0 0 ( 2 Η, m) ， 6. 8 1 ( 0. 5 Η, d , 8. 7 H z ) , 6. 8 0 ( 0. 5 Η, d， 8. 7 H z ) ， 5. 8 5 - 5. 7 8 ( 1 H, m) , 5. 3 6 ( 0. 5 H， d， 1 7. 4 H z ) ， 5. 3 3 ( 0. 5 H, d， 1 7. 4 H z ) , 4. 4 1 - 4. 3 3 ( 1 H, m) , 4. 1 6 ( 0. 5 H, d , 1 7. 4 H z ) , 4. 1 5 ( 0. 5 H, d , 1 7. 4 H z ) , 3. 8 4 ( 1. 5 H, s ) , 3. 8 3 ( 1. 5 H, s ) ， 3. 7 7 - 3. 6 5 ( 1 H, m) , 3. 3 7 - 3. 3 0 ( 2 H, m) ， 3. 2 5 - 3. 1 6 ( 1 H, m) , 2. 6 5 - 2. 5 5 ( 1 H, m) ，
2. 1 0 - 1. 9 9 ( 1 H, m) , 1. 9 1 - 1. 7 9 ( 1 H, m ) , 1. 1 0 - 1. 0 0 ( 3 H, m)
M S : 4 8 7 ( + H) +
実施例 2 3 7 ： 6 — （ 5—クロ口— 2—メ トキシベンジル） 一 N— { ( 1 R) — 1 一 [ (メチルァミノ） 力ルポニル] プロピル } 一 3 ， 7 —ジォキソ— 1， 4一ジァゼパン一 1 —カルポキサミ ド （化合 物 2 3 7 )
実施例 2 2 0 における原料化合物ダリシン tert-ブチルエステル 塩酸塩の代わりにメチルァミン 3 0 %エタノール溶液を用いて実施 例 2 2 0 と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。 NMR (C D C 13) : 5 9. 4 0 ( 0. 5 H, d， 7. 2 H z ) , 9. 3 5 ( 0. 5 H, d , 7. 2 H z ) , 7. 2 4 - 7. 2 0 ( 1 H， m) ， 7. 1 4 ( 0. 5 H, d , 2. 6 H z ) , 7. 1 1 ( 0. 5 H, d , 2. 5 H z ) , 6. 8 1 ( 1 H, d , 8. 8 H z ) , 6. 0 6 ( 1 H, b r ) ， 5. 7 7 ( 1 H, b r ) , 5. 3 5 ( 0. 5 H, d , 1 7. 7 H z ) ， 5. 3 2 ( 0. 5 H, d , 1 7. 7 H z ) , 4. 2 8 - 4. 1 8 ( 1 H, m) ， 4. 1 4 ( 1
H, d , 1 7. 7 H z ) ， 3. 8 3 ( 3 H, s ) ， 3. 7 6 - 3 . 6 7 ( 1 H , m) ， 3. 3 8 - 3. 3 0 ( 2 H, m) , 3. 2 5 - 3. 1 8 ( 1 H, m) ， 2. 8 3 ( 1. 5 H , s ) , 2. 8 2 (
I . 5 H , s ) ， 2. 6 6 - 2. 5 7 ( 1 H, m) ， 2. 0 0 - 1 . 9 0 ( 1 H, m) ， 1. 8 3 - 1. 7 3 ( 1 H, m) , 1. 0 3 一 0. 9 4 ( 3 H, m)
M S : 4 2 5 (M + H) +
実施例 2 3 8 ： 6— （ 5—クロロー 2—メ トキシベンジル） 一 N— { ( 1 R) - 1 - [ (メチルァニリノ） 力ルポニル] プロビル } 一 3 , 7 —ジォキソー 1， 4一ジァゼパン— 1 一力ルポキサミ ド （化 合物 2 3 8 )
実施例 2 2 0における原料化合物ダリシン tert-ブチルエステル 塩酸塩の代わりに N—メチルァニリンを用いて実施例 2 2 0 と同様 の操作を行い、 標題化合物を得た。
NMR (C D C 13) ： (5 9. 5 4 ( 0. 5 H, d , 7. 7 H ζ ) , 9. 4 1 ( 0. 5 H, d， 7. 1 H z ) , 7. 4 9 - 7. 1 1 ( 7 H, m) ， 6. 8 1 ( 0. 5 H, d , 8. 7 H z ) , 6. 8 0 ( 0. 5 H, d， 8. 7 H z ) ， 5. 7 2 - 5. 6 6 ( 1 H, m) , 5. 3 6 ( 0. 5 H, d， 1 7. 4 H z ) ， 5. 3 2 ( 0. 5 H , d , 1 7. 4 H z ) , 4. 5 8 - 4. 4 9 ( 0. 5 H, m) , 4. 4 8 - 4. 0 0 ( 0. 5 H, m). ， 4. 1 0 ( 1 H, d， 1 7 . 4 H z ) , 3. 8 4 ( 1. 5 H, s ) ， 3. 8 2 ( 1. 5 H, s ) , 3. 7 4 - 3. 6 2 ( 1 H, m) ， 3. 4 2 - 3. 1 3 ( 3 H , m) , 3. 3 0 ( 1. 5 H, s ) , 3. 2 9 ( 1. 5 H, s ) , 2. 7 2 - 2. 5 3 ( 1 H, m) , 2. 0 5 - 1. 8 1 ( 1 H, m) ， 1. 7 7 - 1. 6 0 ( 1 H, m) , 0. 8 5— 0. 7 4 ( 3 H, m)
M S : 5 0 1 (M + H) +
実施例 2 3 9 : 6 — （ 5—クロ口— 2—メ トキシベンジル） ― 3 ,
7 —ジォキソー N— { ( 1 R) — 1 一 [ ( 1 H—テトラゾール— 5 —ィルァミノ） 力ルポニル] プロピル） - 1 , 4一ジァゼパン— 1 一力ルポキサミ ド （化合物 2 3 9 )
実施例 2 2 0 における原料化合物グリシン tert-ブチルエステル 塩酸塩の代わりに 5 —アミノー 1 H—テトラゾールを用いて実施例 2 2 0 と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
NMR (DM S O - d6) ： 5 1 5. 9 0 ( 1 H, b r s ) , 1 2 . 1 0 ( 1 H, b r s ) , 9. 5 2 - 9. 4 7 ( 1 H, m) , 7. 6 7 ( 1 H , b r ) ， 7. 3 1 ( 1 H， s ) , 7. 2 4 9 ( 0. 5 H, d , 8. 8 H z ) , 7. 2 4 3 ( 0. 5 H, d , 8. 8 H z ) , 6. 9 8 ( 1 H, d， 8. 8 H z ) , 4. 7 5 ( 1 H, d , 1 7. 2 H z ) ， 4. 5 6 - 4. 4 6 ( 1 H, m) ， 4. 5 2 ( 1 H, d , 1 7. 2 H z ) ， 3. 9 4 - 3. 8 4 ( 1 H, m) , 3. 7 7 ( 3 H, s ) , 3. 1 8 - 2. 9 0 ( 3 H, m) , 2. 6
8 - 2. 5 8 ( 1 H, m) , 1. 8 9 — 1. 6 3 ( 2 H， m) ， 0. 9 0 - 0. 7 5 ( 3 H, m)
M S : 4 7 9 (M + H) +
融点 ： 1 4 1 — 1 4 2 実施例 2 4 0 6 — ( 5 —クロロー 2 —メ トキシベンジル） 一
7 —ジォキソ一 N— { ( 1 R) 一 1 一 [ ( 2—ピリジルァミノ） 力 ルポニル] プロピル } 一 1 , 4一ジァゼパン一 1 _カルポキサミ ド (化合物 2 4 0 )
実施例 2 2 0における原料化合物ダリ シン tert-ブチルエステル 塩酸塩の代わりに 2—ァミ ノ ピリジンを用いて実施例 2 2 0 と同様 の操作を行い、 標題化合物を得た。
NMR (C D C 13) ： (5 9. 5 9 ( 0. 5 H, d , 6. 7 H ζ ) , 9. 5 4 ( 0. 5 Η, d , 6. 6 H z ) , 8. 4 9 ( 1 H, s ) ， 8. 2 9 - 8. 2 6 ( 1 H, m) ， 8. 2 3 ( 1 H, d , 8. 6 H z ) , 7. 7 1 ( 0. 5 H, d , 7. 1 H z ) , 7. 6 9 ( 0 . 5 H, d , 7. 1 H z ) , 7. 2 4 - 7. 1 9 ( 1 H, m) , 7. 1 5 ( 0. 5 H, d , 2. 5 H z ) , 7. 1 2 ( 0. 5 H, d , 2. 6 H z ) , 7. 0 7 - 7. 0 3 ( 1 H, m) , 6. 8 2 ( 0 . 5 H, d， 8. 7 H z ) , 6. 8 1 ( 0. 5 H, d , 8. 7 H z ) , 5. 8 4 - 5. 7 7 ( 1 H, m) , 5. 4 0 ( 0. 5 H, d， 1 7. 1 H z ) , 5. 3 9 ( 0. 5 H, d , 1 7. 1 H z ) , 4. 4 9 - 4. 4 0 ( 1 H, m) ， 4. 1 6 ( 1 H, d， 1 7. 1 H z ) , 3. 8 5 ( 1. 5 H, s ) ， 3. 8 4 ( 1. 5 H , s ) ， 3. 7 5 - 3. 6 5 ( 1 H, m) ， 3. 4 0 - 3. 2 9 ( 2 H, m ) , 3. 2 8 - 3. 1 9 ( 1 H, m) , 2. 7 0 - 2. 5 8 ( 1 H ， m) , 2. 1 1 - 2. 0 0 ( 1 H, m) , 1. 9 7 — 1. 8 1 ( 1 H， m) , 1. 1 0 - 1. 0 2 ( 3 H, m)
M S : 4 8 8 (M + H) +
実施例 2 4 1 ： N— { ( 1 R) — 1 — [ ( t e r t —ブトキシアミ ノ） 力ルポニル] プロピル } 一 6— ( 5—クロ口— 2—メ トキシべ ンジル） 一 3， 7 —ジォキソー 1 , 4—ジァゼパン一 1 一力ルポキ サミ ド （化合物 2 4 1 )
実施例 2 2 0における原料化合物グリシン tert-ブチルエステル 塩酸塩の代わりに〇一 （ t e r t —プチル） ヒ ド口キシルアミン塩 酸塩を用いて実施例 2 2 0 と同様の操作を行い、 標題化合物を得た
NMR (C D C ) : <5 9. 3 4 ( 0. 5 H, d , 7. 4 H z )
( 0. 5 H, d , 7. 4 H z ) , 8. 2 ( 1 H, s )
9 ( 1 H, d d 8. 8 , 2. 5 H z ) ， 7. 1 2 ( 0. d , 2. 5 H z ) 7. 0 9 ( 0. 5 H, d , 2. 5 H z
7 9 4 ( 0. 5 H d， 8. 8 H z ) ， 6. 7 9 0 ( 0. d , 8. 8 H z ) 5. 6 9 ( 1 H, b r ) , 5. 3 1 ( d , 1 7. 6 H z ) ， 5. 2 8 ( 0. 5 H, d , 1 7.
4. 1 5 - 4. 0 1 ( 1 H, m) , 4. 1 2 ( 1 H, 6 H z ) , 3. 8 2 ( 1. 5 H, s ) , 3. 8 1 ( 1. ) , 3. 7 4 - 3. 6 2 ( 1 H, m) ， 3. 5 5 - 3. 2 m) ， 3. 2 3 - 3. 1 2 ( 1 H, m) , 2. 6 3 - 1 H, m) , 2. 0 2 - 1. 9 1 ( 1 H, m) , 1. 8
2 ( 1 H, m) ， 1. 2 5 ( 9 H, s ) , 1. 0 1 -
3 H， m)
3 (M + H) +
7 —ジォキソ一 N— { ( 1 R) 一 1 一 「 （ 3 - -ピリジルァミノ） 力 ルポニル] プロピル } 一 1 , 4—ジァゼパン一 - 1 一力ルポキサミ
(化合物 2 4 2 )
実施例 2 2 0 における原料化合物ダリシン tert-ブチルエステル 塩酸塩の代わりに 3—アミノビリジンを用いて実施例 2 2 0 と同様 の操作を行い、 標題化合物を得た。 NMR (C D C 13) : (5 9. 5 1 ( 0. 5 H, d， 7. 2 H z ) ,
9. 4 2 ( 0. 5 H, d , 6. 8 H z ) ， 8. 6 3 - 8. 5 8 ( 2 H, m) ， 8. 3 1 ( 0. 5 H, s ) , 8. 3 0 ( 0. 5 H , s ) ， 8. 1 5— 8. 1 0 ( l H， m) ， 7. 2 4 - 7. 1 8 ( 2 H , m) , 7. 1 3 ( 0. 5 H, d , 2. 6 H z ) , 7. 1 0 ( 0. 5 H, d， 2. 6 H z ) , 6. 7 9 5 ( 0. 5 H, d , 8. 8 H z ) , 6. 7 9 1 ( 0. 5 H, d , 8. 7 H z ) , 5. 8 8 ( 1 H , b r ) ， 5. 3 2 ( 0. 5 H, d , 1 7. 5 H z ) , 5. 2 9
( 0. 5 H, d , 1 7. 5 H z ) ， 4. 4 4 - 4. 3 2 ( 1 H, m ) , 4. 1 7 ( 1 H, d , 1 7. 5 H z ) ， 3. 8 2 ( 1. 5 H, s ) , 3. 8 1 ( 1. 5 H, s ) , 3. 7 5 - 3. 6 5 ( 1 H, m) , 3. 3 5 - 3. 2 6 ( 2 H, m) ， 3. 2 2 - 3. 1 5 ( 1 H， m) , 2. 6 5 - 2. 5 5 ( 1 H, m) , 2 , 1 0 - 1. 9 8
( 1 H, m) ， 1. 9 0— 1. 7 7 ( 1 H， m) ， 1. 0 8 - 0. 9 9 ( 3 H, m)
M S : 4 8 8 (M + H) +
実施例 2 4 3 ： 6 — ( 5—クロロー 2—メ トキシベンジル） 一 3， 7—ジォキソー N— { ( 1 R) - 1 - [ ( 4一ピリジルァミノ） 力 ルポニル] プロピル） - 1 , 4—ジァゼパン一 1 一力ルポキサミ ド (化合物 2 4 3 )
実施例 2 2 0における原料化合物ダリ シン tert-ブチルエステル 塩酸塩の代わり に 4一アミノ ビリジンを用いて実施例 2 2 0 と同様 の操作を行い、 標題化合物を得た。
NMR (C D C 1 3) : (5 9. 5 0 ( 0. 5 H， d， 7. 1 H z ) , 9. 4 1 ( 0. 5 Η, d 6. 8 Η ζ ) , 8. 7 9 ( 0. 5 Η, s ) , 8. 7 6 ( 0. 5 Η， s ) ， 8. 6 ( 2 Η, d , 6. 0 Η ζ ) ， 7. 4 8 ( 1 Η, d , 6. 0 H z ) ， 7. 4 7 ( 1 Η, d , 6. 0 H z ) ， 7. 2 0 ( 1 H, d d , 8. 7， 2. 5 H z ) , 7. 1 3 ( 0. 5 H, d , 2. 5 H z ) , 7. 1 1 ( 0. 5 H, d , 2. 5 H z ) , 6. 7 9 7 ( 0. 5 H , d , 8. 7 H z ) , 6. 7 9 2 ( 0. 5 H, d , 8. 7 H z ) , 5. 8 5 ( 1 H, b r d , 8. 4 H z ) , ' 5. 3 2 ( 0. 5 H, d , 1 7. 4 H z ) , 5. 2 9 ( 0. 5 H, d， 1 7. 4 H z ) , 4. 3 9 - 4. 3 0 ( 1 H , m) ， 4. 1 7 ( 1 H, d , 1 7. 4 H z ) , 3. 8 2 ( 1. 5 H , s ) , 3. 8 1 ( 1. 5 H , s ) ， 3. 8 0 - 3. 6 5 ( 1 H， m) ， 3. 3 5 - 3. 3 0 ( 2 H, m) , 3. 2 2 - 3. 1 2 ( 1 H , m) , 2. 6 6 - 2. 5 6 ( 1 H, m) ， 2. 0 9 - 1. 9 8 ( 1 H, m) ， 1. 8 9 - 1. 7 9 ( 1 H, m) ， 1. 0 8 - 1. 0 0 ( 3 H , m)
M S : 4 8 8 (M + H) +
実施例 2 4 4 : N— ( ( 1 R) 一 1 一 { [ 3 - (アミノスルホニル ) ァニリノ ] 力ルポ二ル} プロピル） 一 6— （ 5 —クロ口一 2—メ トキシベンジル） _ 3， 7 —ジォキソー 1， 4一ジァゼパン一 1 一 力ルポキサミ ド （化合物 2 4 4 )
実施例 2 2 0における原料化合物グリシン tert-ブチルエステル 塩酸塩の代わりに 3 —ァミノベンゼンスルホンアミ ドを用いて実施 例 2 2 0 と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
NMR (DM S O - d6) : 5 1 0. 4 7 ( 0. 5 H, s) , 1 0.
4 5 ( 0. 5 H, s) ， 9. 4 8 ( 0. 5 Η, d , 7. 2 Η ζ ) , 9. 4 4 ( 0. 5 Η, d , 7. 3 Η ζ ) , 8. 1 8 ( 0. 5 Η, s) , 8. 1 6 ( 0. 5 Η, s) ， 7. 7 2 - 7. 6 6 ( 2 Η, m) , 7. 5 2 - 7. 4 6 ( 2 Η, m) , 7. 3 7 - 7. 2 9 ( 3 Η, m ) , 7. 2 4 8 ( 0. 5 Η, d , 8. 8 Η ζ ) , 7. 2 4 1 ( 0.
5 Η, d， 8. 8 Η ζ ) , 6. 9 8 ( 1 Η, d , 8. 8 Η ζ ) , 4. 7 7 ( 1 H, d， 1 7. 1 H z ) , 4. 1 1 ( 1 H, d , 1 7. 1 H z ) 4. 4 6 - 4. 3 8 ( 1 H, m) ， 3. 9 3 - 3. 8 2 ( 1 H, m) ， 3. 7 7 ( 3 H, s) ， 3. 1 8 - 3. 0 7 ( 1 H， m) ， 3. 0 5 - 2. 9 1 ( 2 H, m) , 2. 6 9 - 2. 6 0 ( 1 H, m) , 1. 8 9 - 1. 6 5 ( 2 H, m) , 0. 9 1 — 0. 8 0 ( 3 H, m)
M S ： 5 6 6 ( + H) +
実施例 2 4 5 ： { [ 2— ( { [ 6 — （ 5 —クロロー 2—メ トキシべ ンジル） 一 3， 7 —ジォキソー 1， 4一ジァゼパン一 1 一ィル] 力 ルポ二ル} ァミノ） プ夕ノィル] アミノ } 酢酸 （化合物 2 4 5 ) 化合物 2 2 0 ( 3 3 m g ) と 1 N塩化水素/酢酸溶液 （ 2 m 1 ) の混合溶液を室温で 5時間攪拌した。 反応溶液を濃縮し、 残渣を酢 酸ェチルで希釈した。 不溶物をろ別し、 ろ液を濃縮した。 残渣をへ キサン/酢酸ェチルで再結晶し、 標題化合物 （ 1 8 m g) を得た。 NMR (C D C 13) : 5 9. 4 2 ( 0. 5 H, d , 7. 4 Η ζ ) ,
9. 3 9 ( 0. 5 Η, d , 6. 9 H z ) ， 7. 2 5 - 7. 0 5 ( 3. 5 Η, m) , 6. 8 0 ( 1 Η, d , 8. 9 Η ζ ) , 6. 3 6 ( 0. 5 Η, b r ) , 5. 2 8 - 5. 1 6 ( 1 Η, m) ， 4. 4 1 - 3. 9 0 ( 5 Η, m) ， 3. 8 3 ( 3 Η, s ) ， 3. 7 8 - 3. 6 8 ( 1 Η , m) , 3. 3 8 - 3. 3 0 ( 2 Η, m) ， 3. 2 2 - 3. 1 4 ( 1 Η, m) , 3. 6 7 - 3. 5 5 ( 1 Η, m) ， 2. 0 0 - 1. 9 0 ( 1 Η, m) , 1. 8 5 - 1. 7 4 ( 1 Η, m) ， 1. 0 5 - 0. 9 9 ( 3 H， m)
M S : 4 6 9 (M + H"
参考例 1 7 4 ： 3 —アミノー 2—べンジルプロパン酸ェチル塩酸塩
(化合物 S 1 7 4 )
参考例 3 9における原料化合物である化合物 S 1の代わりにベン ズアルデヒ ドを用いて、 参考例 3 9と同様の操作を行って得られる ( 2 E ) — 3—フエ二ルー 2—シァノー 2—プロペン酸ェチル （ 3 g ) にエタノール （ 1 0 0m l ) '、 酸化白金 （ 1 7 0mg) 、 I N 塩酸 Z酢酸溶液 （2 0 m l ) を加え水素雰囲気下で攪拌した。 反応 溶液中の不溶物をろ別し、 ろ液を濃縮した残渣をテトラヒ ドロフラ ン （ 1 0 0m l ) で希釈し、 t e r t—ブチルジカーボネート （ 3 . g ) 、 トリェチルァミン （4. 2m l ) を加え、 室温で 3 0分 間攪拌した。 少量の N， N—ジメチルエチレンジァミンを加え 5分 間攪拌後、 反応溶液を酢酸ェチルで希釈し、 1 0 %クェン酸水溶液 、 水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄した 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。 得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （へキサンノ酢酸ェチル = 7 Z 1〜 5 Z 1 ) で精製して得られた 2—べンジルー 3 _ [ ( t e r t一ブトキシカルポニル） ァミノ ] プロパン酸ェチル （ 2. 5 2 g ) に 1 M塩化水素/酢酸溶液 （ 1 5m l ) を加え、 室温で 5時間攪 拌した。 反応溶液を濃縮し、 標題化合物の粗生成物 （ 2. 3 2 g ) を得た。
参考例 1 7 5 ： 3— [ (ァリルォキシカルボ二ル ) (2— t e r t 一ブトキシカルポニルメチル） ァミノ ] 一 2—べンジルプロパン酸 (化合物 S 1 7 5 )
化合物 S 1 7 4 ( 2. 3 2 g) に塩化メチレン （ 1 5m l ) 、 飽 和炭酸水素ナトリゥム水溶液 （ 1 5m l ) 、 クロ口ギ酸ァリル （ 0 . 9 2m l ) を加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液を分液し、 水 層をクロ口ホルムで抽出した後、 合わせた有機層を 1 0 %クェン酸 水溶液、 水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗 浄した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。 得られた残渣のう ち 1. 5 gに氷冷下ジメチルホルムアミ ド （ 1 5m l ) 、 ブロモ酢 酸 t e r t —ブチル （ 1. 1 m l ) 、 水素化ナトリウム （ 2 2 4 m g ) を順次加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応液に塩化アンモニゥ ム水溶液を加え、 へキサン—酢酸ェチル （ 1 ： 1 ) で抽出した。 合 わせた抽出液を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウム で乾燥後濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー （へキサン/酢酸ェチル） で精製した。 こう して得られた 3—
[ (ァリルォキシカルボニル） （ 2— t e r t 一ブトキシカルポ二 ルメチル） ァミノ] 一 2—べンジルプロペン酸ェチル （ 9 6 8 m g ) にエタノール （ 1 6 m l ) 、 2 N水酸化ナトリウム水溶液 （ 4 m
1 ) を加え、 室温で 1. 5時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで希 釈し、 2 N塩酸で酸性にした後分液した。 有機層を飽和食塩水で洗 浄後、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、 濃縮し標題化合物 （ 8 7 7 m g ) を得た。
実施例 2 4 6 ： [ 6 —べンジルー 4一 ( 4一クロ口ベンゼンスルホ ニル） — 2 , 5—ジォキソー 1， 4—ジァゼパン— 1 一ィル] 酢酸 (化合物 2 4 6 )
参考例 1 1 7における原料化合物である化合物 S 6の代わりに化 合物 S 1 7 5を用いて参考例 1 1 7 と同様の操作を行って合成した
[ ( 2—ベンジルー 3 — { [ ( 4一クロ口フエニル） スルホニル] アミノ } 一 3 —ォキソプルピル） （ 3 —ブテノィル） ァミノ ] 酢酸 t e r t —プチル （ 5 0 5 m g) のテトラヒ ドロフラン （ 1 0 m l ) 溶液に、 テトラキス （トリフエニルホスフィ ン） パラジウム （ 0 ) ( 1 0 4 m g ) 、 ジメ ドン （ l g) を加え、 室温で 1時間攪拌し た。 反応液を濃縮し、 メタノールージェチルエーテルに懸濁して析 出物をろ取した。 これに対し、 参考例 1 2 4、 実施例 1、 実施例 2 5 1 と同様の操作を順次行い、 標題化合物を得た。
NMR ( C D C 13) ： (5 7. 9 4 ( 2 H, d , J = 8. 8 H z ) ， 7. 5 9 ( 2 H, d , J = 8. 8 H z ) , 7. 2 5 - 7. 0 8 ( 5 H, m) , 4. 9 1 ( 1 H, d , J = 1 7. 5 H z ) , 4. 8
4 ( 1 H , d， J = 1 7. 5 H z ) , 4. 0 1 ( 1 H, d , J = 1 7. 5 H z ) , 3. 9 4 ( 1 H , d , J = 1 7. 5 H z ) , 3. 8 5 - 3. 7 0 ( 1 H, m) , 3. 3 7 - 3. 2 6 ( 2 H, m ) , 3. 0 7 ( 1 H, d d， J = 1 4. 2 , 5. 6 H z ) , 2 ,
5 6 ( 1 H, d d， J = 1 4. 2 , 7. 9 H z )
M S : 4 5 1 (M + H) +
参考例 1 7 6 ： 3 - [ (ァリルォキシカルボニル) ( 2 — t e r t —ブトキシカルポニルェチル） ァミノ] 一 2—べンジルプロパン酸 (化合物 S 1 7 6 )
化合物 S 1 7 4 ( 2. 3 2 g ) にエタノール （ 2 5 m l ) 、 トリ ェチルァミン （ 1. 4 m l ) 、 ァクリル酸 t e r t —ブチル （ 1. 3 m l ) を加え、 3時間還流した。 冷却後濃縮し、 塩化メチレン （ 1 5 m l ) 、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 （ 1 5 m l ) 、 クロ口 ギ酸ァリル （ 0. 9 2 m l ) を加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応 液を分液し、 水層をクロ口ホルムで抽出した後、 合わせた有機層を 1 0 %クェン酸水溶液、 水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和 食塩水で順次洗浄した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、 得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン Z酢酸 ェチル = 5 1〜 3 / 1 ) で精製した。 こう して得られた 3 — [ ( ァリルォキシ力ルポニル） （ 2 — t e r t —ブトキシカルポニルェ チル） ァミノ ] 一 2—べンジルプロパン酸ェチル （ 2. 5 2 g ) の うち、 1. 9 4 gにエタノール （ 4 0 m l ) 、 2 N水酸化ナトリウ ム水溶液 （ 1 0 m l ) を加え、 室温で 1 , 5時間攪拌した。 反応液 を酢酸ェチルで希釈し、 2 N塩酸で酸性にした後分液した。 有機層 を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮し標題 化合物の粗生成物 （ 1. 8 2 g) を得た。
実施例 2 4 7 ： 3 — [ 6 —べンジルー 4 - ( 4一クロ口ベンゼンス ルホニル） 一 2.—5—ジォキソ— 4一ジァゼパン一 1 一ィル] プロパン酸 （化合物 2 4 7 )
参考例 1 1 7 における原料化合物である化合物 S 6の代わりに化 合物 S 1 7 6 を用いて参考例 1 1 7、 実施例 2 4 6 と同様の操作を 順次行い、 標題化合物を得た。
NMR (C D C 13) : 5 7. 9 5 ( 2 H, d , J = 8. 7 H z ) , 7. 5 1 ( 2 H, d , J = 8. 7 H z ) , 7. 3 3 - 7. 2 2 ( 3 H, m) ， 7. 1 3 ( 2 H, d， J = 6. 8 H z ) , 4. 8 9 ( 1 H, d , J = 1 7. 5 H z ) , 4. 4 8 ( 1 H, d , J = 1 7. 5 H z ) ， 3. 5 7 - 3. 3 0 ( 5 H, m) , 3. 1 9 ( 1 H， d d， J = 1 4. 3 , 4. 2 H z ) , 2. 6 0 ( 1 H , d d , J = 1 4. 3 , 7. 8 H z ) , 2. 5 0 - 2. 4 4 ( 2 H, m) M S : (M + H) +
実施例 2 4 8 ： 6 — （ 5—クロロー 2 —メ トキシベンジル） 一 4一
{ [4一クロ口一 3 — ( 1 —ピペラジニルカルポニル） フエニル] スルホ二ル} — 1， 4一ジァゼパン一 2 , 5—ジオン塩酸塩 （化合 物 2 4 8 )
実施例 2 4 5における原料である化合物 2 2 0の代わりに化合物 2 2 3 を用いて、 実施例 2 4 5と同様の操作を行い、 標題化合物を 得た。
NMR (DM S O - d6) ： (5 9. 1 6 ( 2 H, b r ) , 8. 1 4 ( 1 H, d , 2. 2 H z ) , 7. 9 9 ( 1 H, d , 8. 6 H z ) ， 7. 8 9 - 7. 8 5 ( 2 H, m) ， 7. 2 7 - 7. 1 9 ( 2 H, m) , 6. 9 8 ( 1 H, d， 8. 8 H z ) , 4. 9 2 - 4. 8 1 ( 1 H, m) , 4. 5 3 ( 1 H, d , 1 7. 4 H z ) , 4. 1 2— 3. 9 7 ( 1 H, m) ， 3. 8 2 - 3. 6 0 ( 2 H, m) , 3. 7 5 ( 3 H, s ) 3. 4 5 - 3. 1 0 ( 4 H, m) ， 3. 0 8 - 2. 9 1 ( H, m) ， 2. 8 9 - 2. 7 6 ( 1 H, m) ， 2. 6 2 - 2. 5 0 ( 1 H, m)
M S ： 5 6 9 (M + H) +
実施例 2 4 9 ： [4一クロロー 2— ( { 1 - [ ( 4一クロ口フエ二 ル） スルホニル] — 3 , 7 —ジォキソー 1 , 4—ジァゼパン一 6— ィル } メチル） フエノキシ] 酢酸 （化合物 2 4 9 )
実施例 2 9の原料化合物である化合物 1の代わりに化合物 2 0 6 を用い、 実施例 2 9、 実施例 2 4 5 と同様の操作を順次行ない、 標 題化合物を得た。
NMR (DM S O - d6) ： 5 7. 9 2 ( 2 H, d , J = 8. 6 H z ) ， 7. 8 6 - 7. 8 1 ( 1 H, b r ) , 7. 7 3 ( 2 H, d ， J = 8. 6 H z ) , 7. 2 4 - 7. 1 8 ( 2 H, m) ， 6. 9 4 ( 1 H， d , J = 8. 6 H z ) , 4. 8 1 ( 1 H, d , J = 1 7. 5 H z ) , 4. 7 3 ( 2 H, d d , J = 2 2. 8 , 1 6. 5 H z ) , 4. 5 2 ( 1 H , d , J = 1 7. 5 H z ) , 3. 9 8 — 3. 9 0 ( 1 H, m) ， 3. 1 0 - 2. 8 5 ( 3 H, m)
M S : 5 0 1 (M + H) +
実施例 2 5 0 ： 4 - [ ( 3 —アミノー 4ーメ トキシフエ二ル） スル ホニル] — 6 — ( 5 —クロロー 2—メ トキシベンジル） 一 1， 4一 ジァゼパン一 2 ,_ 5—ジオン塩酸塩 （化合物 2 5 0 )
実施例 2 4 5における原料である化合物 2 2 0の代わりに化合物 5 1 を用いて実施例 2 4 5 と同様の操作を行い、 標題化合物を得た
NMR (D S O - d6) ： 5 7. 7 9 ( 1 H, b r ) , 7. 2 9 - 7. 2 3 ( 3 H, m) ， 7. 1 7 ( 1 H, d , 8. 6 H z ) , 7. 0 3 - 6. 9 6 ( 2 H, m) ， 4. 8 1 ( 1 H, d , 1 7. 5 H z ) , 4. 4 8 ( 1 H, d， 1 7. 5 H z ) , 3. 8 7 ( 3 H ， s ) , 3. 7 5 ( 3 H , s ) ， 3. 6 9 - 3. 5 9 ( 1 H, m ) , 3. 0 1 - 2. 9 5 ( 2 H, m) , 2. 8 4 ( 1 H, d d , 1 . 2 , 4. 7 H z ) , 2. 5 5 - 2. 5 0 ( 1 H, m)
M S : 4 6 8 (M + H) +
実施例 2 5 1 ： 6 — （ 5—クロロー 2—メ トキシベンジル） 一 N— { ( 1 R) 一 1 一 C (ヒ ドロキシァミノ） カルボニル] プロピル } 一 3， 7 —ジォキソ一 1， 4一ジァゼパン一 1 一力ルポキサミ ド （ 化合物 2 5 1 )
化合物 2 4 1 ( 3 0 m g ) に塩化メチレン （ 1 m l ) 、 トリフル ォロ酢酸 （ 0. 7 m l ) を加え、 6 日間反応した。 反応液を濃縮し 、 へキサン一酢酸ェチルを加え析出した結晶をろ取し、 標題化合物
( 1 5 m g ) を得た。
N R (DM S O - d6) ： (5 1 0. 7 9 - 1 0. 6 5 ( 1 H, b r ) , 9. 3 1 ( 0. 5 H, d , 7. 4 Η ζ ) , 9. 3 0 ( 0. 5 Η ， d , 7. 7 H z ) ， 8. 9 0 ( 1 Η, b r ) , 7. 6 4 ( 1 Η , b r ) , 7. 3 0 ( 0. 5 Η, s ) , 7. 2 9 ( 0. 5 Η, s ) , 7. 2 4 ( 0. 5 Η, d , 8. 8 H z ) , 7. 2 3 ( 0. 5 Η ， d , 8. 8 H z ) ， 6. 9 7 ( 1 Η， d， 8. 8 Η ζ ) , 4. 7 7 ( 0. 5 Η, d , 1 7. 0 H z ) , 4. 7 5 ( 0. 5 Η, d ,
1 7. 0 H z ) ， 4. 4 9 ( 1 Η, d , 1 7. 0 Η ζ ) , 4. 1. 0 - 4. 0 2 ( 1 Η, m) , 3. 9 0 - 3. 8 0 ( 1 Η, m) , 3. 7 6 ( 3 Η, s ) , 3. 1 5 - 3. 0 6 ( 1 Η, m) ， 3. 0 4 - 2. 8 8 ( 2 Η, m) ， 2. 6 6 - 2. 5 7 ( 1 Η, m) , 1. 7 2 - 1. 5 2 ( 2 Η, m) , 0. 8 7 - 0. 7 4 ( 3 Η, m
) M S : 4 2 7 ( + H) +
実施例 2 5 2 : ( 2 S ) - 2 - { [ ( 2 R) - 2 - ( { [ 6 - ( 5 一クロロー 2—メ トキシベンジル） 一 3 , 7 —ジォキソー 1， 4一 ジァゼパン一 1 一ィル] カルボ二ル} ァミノ） ブタノィル] ァミノ } プロパン酸 （化合物 2 5 2 )
実施例 2 2 0 における原料化合物であるダリシン tert -プチルェ ステル塩酸塩の代わりに Lーァラニン t e r t 一ブチルエステル塩 酸塩を用いて実施例 2 2 0、 実施例 2 4 5 と同様の操作を順次行い 、 標題化合物を得た。
NMR (DM S O - d6) : 5 1 2. 7 9 - 1 2. 1 9 ( 1 H, b r ) , 9. 4 0 ( 0. 5 Η, d , 7. 5 H z ) ， 9. 3 5 ( 0. 5 Η , d , 7. 7 H z ) , 8. 5 ( 0. 5 Η , d , 8. 0 Η ζ ) , 8. 3 ( 0. 5 Η, d , 8. 0 H z ) ， 7. 6 4 ( 1 Η, b r ) ， 7. 3 0 7 ( 0. 5 Η, s ) , 7. 3 0 1 ( 0. 5 Η, s ) , 7. 2 4 ( 0. 5 Η, d , 8. 8 H z ) ， 7. 2 3 ( 0. 5 Η, d , 8. 8 Η ζ ) , 6. 9 7 ( 1 Η, d , 8. 8 Η ζ ) , 4. 7 8 ( 0. 5 Η, d , 1 7. 0 H z ) , 4. 7 6 ( 0. 5 Η, d , 1 7. 0 H z ) ， 4. 4 8 ( 1 Η， d , 1 7. 0 Η ζ ) , 4. 3 5 - 4. 2 8 ( 1 Η, m) ， 4. 2 5 - 4. 1 5 ( 1 Η, m) , 3. 8 9 - 3. 8 0 ( 1 Η, m) ， 3. 7 6 ( 3 Η， s ) , 3. 1 5 - 3. 0 8 ( 1 Η, m) , 3. 0 3 - 2. 9 1 ( 2 Η, m) ， 2. 6 5 - 2. 5 8 ( 1 Η, m) , 1. 7 2 - 1. 5 7 ( 2 Η, m) ， 1. 2 3 ( 3 Η, d , 7. 3 Η ζ ) , 0. 8 2— 0. 7 5 ( 3 Η， m)
M S : 4 8 3 (M + H) +
実施例 2 5 3 : ( 2 R) 一 2— し [ ( 2 R) 一 2 — （一 { [ 6 ——( 5 一クロロー 2 —メ 卜キシベンジル) — 3 7 —ジォキソ一 1_^ 4— ジァゼパン ル] 力ルポ二ル} ァミノ）—ブタノィル] ァミノ
} プロパン酸 （化合物 2 5 3 )
実施例 2 2 0における原料化合物であるダリシン tert -プチルェ ステル塩酸塩の代わりに D—ァラニン t e r t 一ブチルエステル塩 酸塩を用いて実施例 2 2 0、 実施例 2 4 5 と同様の操作を順次行い 、 標題化合物を得た。
NMR (DM S O - d6) : 5 1 2. 7 5 - 1 2. 2 1 ( 1 H, b r ) , 9. 3 7 ( 0. 5 H, d , 7. 4 H z ) , 9. 3 3 ( 0. 5 H , d , 7. 7 H z ) , 8. 4 1 ( 0. 5 H, d , 7. 6 H z ) , 8. 3 9 ( 0. 5 H, d , 8. 0 H z ) , 7. 6 4 ( 1 H, b r ) ， 7. 3 0 ( 0. 5 H, s ) ， 7. 2 9 ( 0. 5 H , s ) ， 7. 2
4 ( 0. 5 H, d , 8. 8 H z ) ， 7. 2 3 ( 0. 5 H, d， 8. 8 H z ) ， 6. 9 7 ( 1 H, d , 8. 8 H z ) , 4. 7 7 ( 0. 5 H, d , 1 7. 1 H z ) ， 4. 7 6 ( 0. 5 H, d , 1 7. 1 H z ) ， 4. 4 8 ( 1 H, d， 1 7. 1 H z ) , 4. 3 5 - . 2 6
( 1 H, m) ， 4. 2 3 - 4. 1 3 ( 1 H, m) ， 3. 8 9— 3. 8 0 ( 1 H, m) ， 3. 7 6 ( 3 H, s ) , 3. 1 6 - 3. 0 5 ( 1 H, m) ， 3. 0 4 - 2. 9 1 ( 2 H, m) ， 2. 6 7 — 2.
5 7 ( 1 H, m) , 1. 7 5 - 1. 5 5 ( 2 H, m) ， 1. 2 5
( 1. 5 H, d， 7. 4 H z ) ， 1. 2 4 ( 1. 5 H, d , 7. 3 H z ) , 0. 8 8 - 0. 8 1 ( 3 H, m)
M S : 4 8 3 (M + H) +
実施例 2 5 4 : N— { ( 1 R) - 1 - [ ( 3 —アミノア二リ ノ） 力 ルポニル] プロピル } 一 6 — （ 5—クロロー 2—メ トキシベンジル ) — 3， 7 —ジォキソー 1， 4一ジァゼパン一 1 一力ルポキサミ ド (化合物 2 5 4 )
実施例 2 2 0における原料化合物であるグリシン tert -プチルェ ステル塩酸塩の代わりに 1 一 （ t e r t —ブトキシカルポニル） ― 1， 3 —フエ二レンジアミンを用いて実施例 2 2 0、 実施例 2 4 5 と同様の操作を順次行い、 標題化合物を得た。
N R (DM S O - d6) : 5 9. 8 3 ( 0. 5 H, s ) ， 9. 8 1 ( 0. 5 H, s ) ， 9. 4 5 ( 0. 5 H, d , 7. 4 H z ) , 9. 4 1 ( 0. 5 H, d， 7. 4 H z ) ， 7. 6 5 ( 1 H, d , 2. 9 H z ) , 7. 3 1 6 ( 0. 5 H, s ) ， 7. 3 1 1 ( 0. 5 H, s ) , 7. 2 4 ( 0. 5 H, d , 8. 8 H z ) , 7. 2 3 ( 0. 5 H, d , 8. 8 H z ) ， 6. 9 8 ( 1 H, d , 8. 8 H z ) , 6. 9 1 - 6. 8 7 ( 2 H, m) ， 6. 6 4 ( 1 H, d， 7. 8 H z ) , 6. 2 3 ( 1 H, d , 7. 8 H z ) ， 5. 0 2 ( 2 H, s ) , 4. 7 8 ( 0. 5 H, d， 1 7. 1 H z ) , 4. 7 7 ( 0. 5 H, d , 1 7. 1 H z ) , 4. 5 0 ( 1 H， d， 1 7. 1 H z ) , 4. 4 5 - 4. 3 7 ( 1 H, m) ， 3. 9 2 - 3. 8 1 ( 1 H, m) ， 3. 7 7 ( 3 H, s ) , 3. 1 9 - 3. 0 8 ( 1 H, m) ， 3. 0 7 - 2. 9 1 ( 2 H, m) ， 2. 6 8 - 2. 6 0 ( 1 H, m) ， 1. 8 2 - 1. 6 5 ( 2 H, m) , 0. 8 9 - 0. 8 2 ( 3 H, m)
M S ： 5 0 2 (M + H) +
実施例 2 5 5 : 3— { [ ( 2 R) 一 2— ( { [ 6— （ 5 —クロロー 2—メ トキシベンジル） — 3 , 7 —ジォキソ一 1， 4一ジァゼパン 一 1 一ィル] 力ルポ二ル} ァミノ） ブタノィル] アミノ } 安息香酸 (化合物 2 5 5 )
実施例 2 2 0 における原料化合物であるダリシン tert -プチルェ ステル塩酸塩の代わりに 3 —ァミノ安息香酸 t e r t 一ブチルを用 いて実施例 2 2 0、 実施例 2 4 5 と同様の操作を順次行い、 標題化 合物を得た。 · NMR (DM S O - d6) : (5 1 3. 1 0 - 1 2. 4 7 ( 1 H, b r ) ， 1 0. 3 5 ( 0. 5 H, s ) , 1 0. 3 3 ( 0. 5 H, s ) ,
9. 4 8 ( 0. 5 H, d， 7. 2. H z ) , 9. 4 3 ( 0. 5 H, d , 7. 3 H z ) ， 8. 2 2 - 8 , 2 0 ( 1 H, b r ) , 7. 7 8 ( 1 H, d , 7. 9 ) , 7. 6 5 ( 1 H, s ) , 7. 6 1 ( 1 H， d , 7. 9 H z ) , 7. 4 1 ( 1 H, t , 7. 9 H z ) , 7. 3 1 ( 1 H, s ) , 7. 2 4 ( 0. 5 H, d , 8. 8 H z ) , 7. 2 3 ( 0. 5 H, d , 8. 8 H z ) , 6. 9 8 ( 1 H, d , 8. 8 H z ) , 4. 7 8 ( 0. 5 H, d , 1 7. 2 H z ) , 4. 7 7 ( 0. 5 H, d， 1 7. 2 H z ) ， 4. 5 1 ( 1 H, d， 1 7. 2 H z ) , 4. 4 9 - 4. 3 9 ( 1 H, m) , 3. 9 0 — 3. 8 1 ( 1 H, m) , 3. 7 7 ( 3 H, s ) , 3. 1 8 - 3. 0 7 ( 1 H , m) ， 3. 0 5 - 2. 9 1 ( 2 H, m) ， 2. 6 9 — 2. 6 0 ( 1 H , m) ， 1. 8 9 - 1. 6 7 ( 2 H, m) , 0. 9 2 - 0. 8 0 ( 3 H, m)
M S : 5 3 1 (M + H) +
実施例 2 5 6 : ( 2 S ) — 2— { [ ( 2 R) — 2— （ { [ 6 — （ 5 一クロロー 2—メ トキシベンジル） 一 3， 7 —ジォキソー 1， 4— ジァゼパン一 1 _ィル] 力ルポ二ル} ァミ ノ） ブタノィル] ァミノ } 一 4—メチルペンタン酸 （化合物 2 5 6 )
実施例 2 2 0 における原料化合物であるグリシン tert -プチルェ ステル塩酸塩の代わり に L一口イシン t e r t 一ブチルエステルを 用いて実施例 2 2 0、 実施例 2 4 5 と同様の操作を順次行い、 標題 化合物を得た。
NMR (D S O - d6) : 5 1 2. 8 1 - 1 2. 2 5 ( 1 H, b r ) , 9. 4 0 ( 0. 5 Η, d， 7. 5 H z ) , 9. 3 7 ( 0. 5 Η ， d , 7. 6 Η ζ ) , 8. 4 4 - 8. 4 0 ( 1 Η, m) , 7. 6 4 ( 1 H, d , 3. 6 H z ) ， 7. 3 0 9 ( 0. 5 H， s ) , 7
. 3 0 3 ( 0. 5 H, s ) ， 7. 2 4 ( 0. 5 H, d， 8. 8 H z
) ， 7. 2 3 ( 0. 5 H, d , 8. 8 H z ) , 6. 9 7 ( 1 H, d， 8. 8 H z ) ， 4. 7 8 ( 0. 5 H， d， 1 7. 0 H z ) ,
4. 7 5 ( 0. 5 H, d , 1 7. 0 H z ) , 4. 4 8 ( 1 H, d ,
1 7. 0 H z ) , 4 • 3 8 一 4. 3 0 ( 1 H, m) ， 4. 2 3 - 4
. 1 7 ( 1 H, m) , 3. 8 9 - 3. 8 0 ( 1 H, m ) , 3. 7 6
( 3 H, s ) ， 3. 1 4 - 3. 0 8 ( 1 H, m) , 3. 0 0 - 2. 9 0 ( 2 H, m) , 2. 6 8 - 2. 5 8 ( 1 H, m) ， 1. 7 2 - 1. 4 2 ( 5 H, m) ， 0. 9 0 - 0. 8 5 ( 3 H, m) ， 0. 8 4 - 0. 7 5 ( 6 H, m)
M S : 5 2 5 (M + H) +
実施例 2 5 7 ： 2—アミノー 5— { [ ( 2 R) 一 2— ( { [ 6 — ( 5—クロ口一 2—メ トキシベンジル） 一 3， 7—ジォキソ一 1 , 4 —ジァゼパン一 1 一ィル] 力ルポ二ル} ァミ ノ） ブタノィル] アミ ノ } 安息香酸塩酸塩 （化合物 2 5 7 )
実施例 2 2 0における原料化合物であるダリシン tert -プチルェ ステル塩酸塩の代わり に 2 , 5 —ジァミ ノ安息香酸 t e r t —プチ ルを用いて実施例 2 2 0、 実施例 2 4 5 と同様の操作を順次行い、 標題化合物を得た。
NMR (DM S O - d6) ： (5 9. 9 2 ( 0. 5 H, s ) , 9. 8 9 ( 0. 5 H, s ) , 9. 4 5 ( 0. 5 H, d， 7. 4 H z ) , 9. 4 0 ( 0. 5 H, d , 7. 4 H z ) ， 7. 9 5 - 7. 9 2 ( 1 H, m) ， 7. 6 6 ( 0. 5 H, s ) , 7. 6 1 ( 0. 5 H, s ) , 7. 4 2 7 ( 0. 5 H, d , 8. 7 H z ) , 7. 4 2 1 ( 0. 5 H , d , 8. 7 H z ) , 7. 3 1 ( 1 H, s ) , 7. 2 4 ( 0. 5 H ， d , 8. 8 H z ) , 7. 2 3 ( 0. 5 H, d , 8. 8 H z ) , 6. 9 8 ( 1 H, d , 8. 8 H z ) , 6. 7 1 ( 1 H, d，. 8.
7 H z ) , 4. 7 8 ( 0. 5 H, d , 1 7. 1 H z ) , 4. 7 7 ( 0. 5 H， d， 1 7. 1 H z ) , 4. 5 0 ( 1 H, d , 1 7. 1 H z ) , 4. 3 9 - 4. 3 2 ( 1 H, m) , 3. 9 1 - 3. 7 9 ( 1 H, m) , 3. 7 7 ( 3 H， s ) , 3. 1 7 - 3. 0 7 ( 1 H
, m) ， 3. 0 3 - 2. 9 2 ( 2 H, m) , 2. 6 8 - 2. 6 0 ( 1 H, m) , 1. 8 3 - 1. 6 5 ( 2 H, m) , 0. 8 9 - 0. 8 1 ( 3 H , m)
M S ： 5 4 6 ( + H) +
実施例 2 5 8 ： N— { ( 1 R) - 1 - [ ( 4—アミノア二リノ） 力 ルポニル] プロピル） 一 6— （ 5—クロ口— 2—メ トキシベンジル ) 一 3， 7 —ジォキソー 1 , 4一ジァゼパン一 1 一力ルポキサミ ド (化合物 2 5 8 )
実施例 2 2 0 における原料化合物であるグリシン tert -プチルェ ステル塩酸塩の代わりに 1 一 （ t e r t —ブトキシカルポニル） 一 1 , 4一フエ二レンジアミンを用いて実施例 2 2 0、 実施例 2 4 5 と同様の操作を順次行い、 標題化合物を得た。
NMR (D S O - d6) : 5 9. 7 2 ( 0. 5 H, s ) ， 9. 7 0 ( 0. 5 H, s ) ， 9. 4 3 ( 0. 5 H, d , 7. 4 H z ) , 9. 3 9 ( 0. 5 H, d , 7. 5 H z ) , 7. 6 5 ( 1 H, d， 3. 2 H z ) , 7. 3 1 ( 0. 5 H, s ) , 7. 3 0 ( 0. 5 H, s ) , 7. 2 4 ( 0. 5 H, d , 8. 9 H z ) , 7. 2 3 ( 0. 5 H, d , 8. 9 H z ) , 7. 1 7 ( 2 H, d， 8. 6 H z ) , 6. 9
8 ( 1 H, d , 8. 9 H z ) , 6. 4 8 ( 1 H, d , 8. 6 H z ) , 6. 4 6 ( 1 H, d , 8. 6 H z ) ， 4. 8 4 7 ( 1 H, s ) , 4. 8 4 2 ( 1 H, s ) ， 4. 7 9 ( 0. 5 H, d , 1 7. 1 H z ) , 4. 7 7 ( 0. 5 H, d， 1 7. 1 H z ) , 4. 5 0 ( 1 H， d， 1 7. 1 H z ) ， 4. 3 9 - 4. 3 2 ( 1 H, m) ， 3. 9 1 - 3. 8 1 ( 1 H, m) ， 3. 7 7 ( 3 H, s ) , 3. 1 8 - 3. 0 7 ( 1 H, m) , 3. 0 3 - 2. 9 2 ( 2 H, m) , 2. 6 8 - 2. 6 0 ( 1 H, m) , 1. 8 0 - 1. 6 2 ( 2 H, m ) , 0. 8 9 — 0. 8 1 ( 3 H, m)
M S : 5 0 2 (M + H) +
実施例 2 5 9 ： 5— { C ( 2 R) - 2 - ( { 「 6— （ 5 —クロ口— 2—メ トキシベンジル） 一 3， 7—ジォキソー 1， 4一ジァゼパン 一 1 一ィル] 力ルポ二ル} ァミ ノ） プタノィル] アミノ } — 2—ヒ ドロキシ安息香酸 （化合物 2 5 9 )
実施例 2 2 0における原料化合物であるダリ シン tert -プチルェ ステル塩酸塩の代わりに 4—アミノー 2—ヒ ドロキシ安息香酸 t e r t —ブチルを用いて実施例 2 2 0、 実施例 2 4 5 と同様の操作を 順次行い、 標題化合物を得た。
NMR (DM S O - d6) ： (5 1 3. 7 8 - 1 3. 2 2 ( 1 H, b r ) , 1 1. 4 3 ( 0. 5 H, s ) ， 1 1. 3 7 ( 0. 5 Η, s ) ,
9. 5 3 ( 0. 5 H, d , 6. 5 H z ) , 9. 4 6 ( 0. 5 H, d , 6. 6 H z ) , 8. 4 6 - 8. 4 0 ( 1 H, m) , 7. 9 5 ( 1 H, d， 7. 5 H z ) , 7. 7 0 - 7. 6 0 ( 1 H, m) , 7. 5 7 ( 1 H, t , 7. 5 H z ) , 7. 3 5 - 7. 3 1 ( 1 H, m ) ， 7. 2 8 - 7. 2 2 ( 1 H, m) ， 7. 1 5 ( 1 H, t , 7 . 5 H z ) , 6. 9 9 ( 1 H, d , 8. 8 H z ) , 4. 7 7 ( 0. 5 H, d , 1 7. 3 H z ) , 4. 7 3 ( 0. 5 H, d , 1 7. 3 H z ) , 4. 5 3 ( 1 H, d， 1 7. 3 H z ) ， 4. 3 1 - 4. 2 5 ( 1 H , m) ， 3. 9 5 - 3. 8 4 ( 1 H, m) , 3. 7 7 ( 3 H， s ) , 3. 1 5— 3. 0 6 ( 1 H， m) , 3. 0 5 - 2. 9 1 ( 2 H, m) , 2. 6 9 - 2. 6 1 ( 1 H, m) ， 1. 9 4一 1. 7 2 ( 2 H, m) ， 0. 9 5 — 0. 8 9 ( 3 H, m)
M S ： 5 4 7 (M + H) +
実施例 2 6 0 : 2 — { [ ( 2 R ) - 2 - ( { 「 6 — （ 5 —クロロー
2—メ トキシベンジル） 一 3， 7 —ジォキソー 1 , 4一ジァゼパン 一 1 一ィル] 力ルポ二ル} ァミノ） ブタノィル， アミノ } 安息香酸
(化合物 2 6 0 )
実施例 2 2 0における原料化合物であるダリシン tert -プチルェ ステル塩酸塩の代わりにアントラニル酸 1: e r t 一ブチルを用いて 実施例 2 2 0、 実施例 2 4 5 と同様の操作を順次行い、 標題化合物 を得た。
N R (D M S O - d 6) : (5 1 3. 7 8 - 1 3. 2 2 ( 1 H, b r ) , 1 1. 4 3 ( 0. 5 Η, s ) , 1 1. 3 7 ( 0. 5 Η， s ) ,
9. 5 3 ( 0. 5 Η, d , 6. 5 H z ) ， 9. 4 6 ( 0. 5 Η, d , 6. 6 H z ) ， 8. 4 6 - 8. 4 0 ( 1 H, m) ， 7. 9 5 ( 1 Η, d , 7. 5 Η ζ ) , 7. 7 0 - 7. 6 0 ( 1 Η, m) , 7. 5 7 ( 1 Η, t , 7. 5 Η ζ ) , 7. 3 5 - 7. 3 1 ( 1 H, m ) ， 7. 2 8 - 7. 2 2 ( 1 Η, m) ， 7. 1 5 ( 1 Η, t , 7 . 5 Η ζ ) , 6. 9 9 ( 1 Η, d , 8. 8 Η ζ ) , 4. 7 7 ( 0. 5 Η, d , 1 7. 3 H z ) ， 4. 7 3 ( 0. 5 Η, d， 1 7. 3 H z ) , 4. 5 3 ( 1 Η, d， 1 7. 3 Η ζ ) , 4. 3 1 - 4. 2 5 ( 1 Η, m) ， 3. 9 5 - 3. 8 4 ( 1 Η, m) ， 3. 7 7 (
3 Η, s ) , 3. 1 5 - 3. 0 6 ( 1 Η, m) ， 3. 0 5 - . 9 1 ( 2 Η, m) ， 2. 6 9 - 2. 6 1 ( 1 Η, m) , 1. 9 4— 1. 7 2 ( 2 Η, m) , 0. 9 5 - 0. 8 9 ( 3 Η, m)
M S : 5 3 1 ( + Η) +
実施例 2 6 1 ： 4— { [ ( 2 R) 一 2 — ( { [ 6 — 一（ 5 —クロロー
2 ーメ トキシベンジル) — 3 ,_ —ジォキソー 1 4—ジァゼパン 一 1 一ィル] 力ルポ二ル} ァミノ） プタノィル] アミノ } 安息香酸 (化合物 2 6 1 )
実施例 2 2 0における原料化合物であるダリ シン tert -プチルェ ステル塩酸塩の代わりに 4ーァミノ安息香酸 t e r t 一ブチルを用 いて実施例 2 2 0、 実施例 2 4 5 と同様の操作を順次行い、 標題化 合物を得た。
N R (DM S O - d6) ： (3 1 2. 8 8 - 1 2. 3 5 ( 1 H, b r ) , 1 0. 7 ( 0. 5 H, s ) , 1 0. 4 5 ( 0. 5 H, s ) ，
9. 4 7 ( 0. 5 H, d , 7. 2 H z ) , 9. 4 3 ( 0. 5 H, d ， 7. 3 H z ) , 7. 8 7 ( 2 H, d , 8. 6 H z ) , 7. 6 8
( 2 H , d , 8. 6 H z ) ， 7. 6 7 ( 1 H， b r ) , 7. 3 1
( 1 H, s ) , 7. 2 4 8 ( 0. 5 H, d , 8. 8 H z ) , 7. 2 4 2 ( 0. 5 H, d， 8. 8 H z ) ， 6. 9 8 ( 1 H, d， 8 . 8 H z ) , 4. 7 7 ( 1 H, d , 1 7. 1 H z ) , 4. 5 1 ( 1 H, d , 1 7. 1 H z ) , 4. 4 8 - 4. 4 0 ( 1 H, m) ， 3 . 9 2 - 3. 8 1 ( 1 H, m) ， 3. 7 7 ( 3 H, s ) , 3. 1 8 - 3. 0 8 ( 1 H , m) , 3. 0 5 - 2. 9 2 ( 2 H, m) ， 2. 6 5 - 2. 5 9 ( 1 H, m) , 1. 8 5 - 1. 6 5 ( 2 H, m) ，
0. 9 0 — 0. 8 5 ( 3 H， m)
M S : 5 3 1 (M + H) +
実施例 2 6 2 ： 4一 { [ ( 2 R) — 2— ( { [ 6 — ( 5 —クロ口— 2—メ トキシベンジル） — 3， 7 —ジォキソー 1， 4一ジァゼパン 一 1 一ィル] 力ルポ二ル} ァミ ノ） ブタノィル] アミ ノ } - 1 H - ピロ一ルー 2—カルボン酸 （化合物 2 6 2 )
4—ニトロピロ一ルー 2—カルボン酸 （ 2. 0 g) に塩化メチレ ン （ 1 5 m l ) 、 t e r t —ブ夕ノール （ 1 5 m l ) 、 〇一 t e r t 一プチルー N， N， 一ジイソプロピルイソウレァ （ 7 m l ) を加 え、 7時間還流した。 反応液を濃縮し、 得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェチル = 7 / 3 ) によ り精製し得られた 4一二トロピロール— 2 —力ルボン酸 t e r t — ブチルエステル （ 1. 7 g ) に酢酸ェチル （ 3 0 m l ) 、 1 0 %パ ラジウム炭素 （ 0. 2 5 g ) を加え、 水素雰囲気下室温で 8時間攪 拌した。 反応液をろ過し、 ろ液を濃縮して得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィーにより精製して得られた 4—アミノピ 口一ルー 2 —力ルボン酸 t e r t —プチルエステルを、 実施例 2 2 0における原料化合物であるダリシン tert-ブチルエステル塩酸塩 の代わりに用いて実施例 2 2 0、 実施例 2 4 5 と同様の操作を順次 行い、 標題化合物を得た。
NM (DM S O - d6) ： (5 1 2. 3 0 - 1 2. 1 0 ( 1 H, b r ) , 1 1. 4 6 ( 1 H, s ) , 1 0. 1 0 ( 0. 5 H, s ) , 1 0. 0 7 ( 0. 5 H, s ) , 9. 4 4 ( 0. 5 H, d , 7. 4 H z
) , 9. 3 9 ( 0. 5 H , d , 7. 4 H z ) , 7. 6 5 9 ( 0. 5
H, s ) , ' 7. 6 5 1 ( 0. 5 H, s ) , 7. 3 1 5 ( 0 . 5 H, s ) , 7. 3 1 0 ( 0 , . 5 H, s ) ， 7. , 2 4 ( 0. 5 H, d ,
8. 9 H z ) , 7. 2 3 ( 0. 5 H, d , 8 . 9 H z ) ， 7. 1 5
( 1 H, s ) ， 6. 9 8 ( 1 H, d , 8. 9 H z ) ， 6 . 6 1 (
1 H, s ) ， 4. 7 8 ( 0. 5 H， d , 1 7. 1 H z ) 4. 7
6 ( 0. 5 H, d , 1 7. 1 H z ) , 4. 5 0 ( 1 H, d ， 1 7
. 1 H z ) 4. 3 7 一 4. 2 9 ( 1 H, m) , 3. 9 1 - - 3 . 8 0 (
1 H, m) ， 3. 7 7 ( 3 H, s ) , 3. 1 2 ( 0. 5 H ， t ,
1 3. 2 H z ) 3 . 1 1 ( 0. 5 H, t， 1 2. 8 H z ) ， 3.
0 3 - 2. 9 2 ( 2 H, m) ， 2. 6 6 - 2. 5 1 ( 1 H, m) , 1. 8 0 - 1. 6 2 ( 2 H, m) ， 0. 8 6 - 0. 8 0 ( 3 H, m
) M S : 5 2 0 (M + H) +
実施例 2 6 3 ： 5— { 「 （ 2 R) — 2— ( ί 「 6— （ 5—クロロー 2 —メ トキシベンジル） 一 3， 7—ジォキソー 1 , 4一ジァゼパン — 1 ーィル J 力ルポ二ル} ァミノ） ブタノィル Ί アミノ } — 2—メ チル安息香酸 （化合物 2 6 3 )
実施例 2 6 2における原料化合物である 4—ニトロピロール一 2 一力ルボン酸の代わりに 2—メチルー 5 —二トロ安息香酸を用いて 実施例 2 6 2 と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
N M R (DM S O - d 6) ： (5 1 2. 9 1 - 1 2 . 4 9 ( 1 H , b r
) , 1 0. 2 4 ( 0. 5 H, s ) , 1 0. 2 1 ( 0. 5 H ， s )
9. 4 7 ( 0. 5 H, d , 7. 3 H z ) ， 9. 4 2 ( 0. 5 H， d
， 7. 4 H z ) , 8. 0 7 ( 0. 5 Η, d， 3. 7 H z ) ？ 8. 0
6 ( 0. 5 Η, d , 2. 5 H z ) , 7 . 6 5 - 7. 6 2 ( 2 H, m
) , 7. 3 1 ( 1 Η, s ) , 7. 2 6 - 7. 1 9 ( 2 H, m) ,
6. 9 8 ( 1 Η, d , 8. 8 Η ζ ) ， 4. 7 8 ( 0. 5 H ， d ,
1 7. 2 H z ) ， , 4. 7 7 ( 0. 5 Η, d , 1 7. 2 H z ) ， 4
. 5 0 ( 1 Η, d , 1 7. 2 H z ) 4. . 4 4 - 4. 3 6 ( 1 H, m
) ， 3. 9 2 - 3. 8 1 ( 1 Η, m) , 3. 7 7 ( 3 H, s ) ，
3. 1 8 - 3. 0 7 ( 1 H, m) , 3. 0 5 - 2. 9 4 ( 2 H, m ) ， 2. 6 6 - 2. 6 0 ( 1 H, m) , 2. 2 9 ( 3 H, s ) ， 1. 8 3 - 1. 6 6 ( 2 H, m) , 0. 9 0 - 0. 8 3 ( 3 H, m
)
M S ： 5 4 5 (M + H) +
融点 ： 1 3 2— 1 3 4 °C
実施例 2 6 4 : 3 - { C ( 2 R) - 2 - ( { 6 - ( 5—クロロー 2 —メ トキシベンジル） 一 3 , 7 —ジォキソー 1， 4一ジァゼパン 一 1 ーィル 1 カルボ二ル} ァミノ） ブタノィル] アミノ } - 2 -_ トキシ安息香酸 （化合物 2 6 4 )
2—ヒ ドロキシ— 3—二トロ安息香酸 （ 5. 2 g) に塩化メチレ ン （ 3 0 m l ) 、 t e r t —ブ夕ノール （ 3 0 m l ) 、 〇一 t e r t 一プチルー N， N， ージイソプロピルイソウレァ （ 1 5 m l ) を 加え、 3時間還流した。 反応液を濃縮し、 得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （へキサン Z酢酸ェチル = 2 0 1〜 6 / 1 ) により精製し得られた 2—ヒ ドロキシ— 3—二トロ安息香 酸 t e r t —ブチル （ 1. 5 g) のうち、 4 3 0 m gに N， N ' 一 ジメチルホルムアミ ド （ 1 0 m l ) 、 ヨウ化メチル （ 0. 1 3 m l ) 、 炭酸カリウム （ 0. 2 9 g) を加え、 室温で 5時間攪拌した。 反応液に水を加え、 へキサン Z酢酸ェチル == 1 / 1溶液で抽出した 。 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮して得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサンノ酢酸ェチル = 1 0 / 1 ) により精製し得られた 2—メ トキシー 3 —ニト口安息香 酸 t e r t —ブチル （ 3 4 0 m g) にエタノール （ 1 0 m l ) 、 1 0 %パラジウム炭素 （ 5 0 m g) を加え、 水素雰囲気下室温で 1 8 時間攪拌した。 反応液をろ過し、 ろ液を濃縮して得られた残渣をシ リ力ゲル力ラムクロマトグラフィーにより精製して得られた 3 —ァ ミノー 2 —メ トキシ安息香酸 t e r t —ブチルを、 実施例 2 2 0 に おける原料化合物であるグリシン tert-ブチルエステル塩酸塩の代 わりに用いて実施例 2 2 0、 実施例 2 4 5 と同様の操作を順次行い 、 標題化合物を得た。
NMR (D S O - d6) ： (5 1 3. 2 7 - 1 2. 3 7 ( 1 H, b r ) , 9. 6 6 ( 1 H, s ) , 9. 4 5 ( 0. 5 Η, d , 7. 3 Η ζ ) , 9. 4 2 ( 0. 5 Η, d , 7. 3 Η ζ ) , 8. 0 4 ( 0. 5 Η， t , 8. 4 Η ζ ) , 8. 0 4 ( 0. 5 Η, t , 7. 0 Η ζ ) , 7. 6 7 ( 1 Η, s ) , 7. 4 3 ( 0. 5 Η, d , 7. 8 Η ζ ) ， 7. 4 2 ( 0. 5 H, d， 8. 1 H z ) , 7. 3 1 9 ( 0. 5
H, s ) , 7. 3 1 2 ( 0. 5 H, s ) ， 7. 2 4 ( 0. 5 H, d， 8. 7 H z ) , 7. 2 3 ( 0 '. 5 H , d， 8. 7 H z ) , 7. 1 5 - 7. 1 0 ( 1 H, m) , 6. 9 8 ( 1 H , d , 8. 7 H z
) , 4. 7 9 ( 0. 5 H, d , 1 7. 1 H z ) , 4. 7 8 ( 0. 5 H， d， 1 7. 1 H z ) ， 4. 6 8 - 4. 6 2 ( 1 H, m) ， 4 . 2 1 ( 1 H, d， 1 7. 1 H z ) , 3. 9 1 - 3. 8 3 ( 1 H, m) ， 3. 7 7 ( 3 H, s ) ， 3. 7 0 ( 1. 5 H, s ) ， 3. 6 9 ( 1. 5 H, s ) , 3. 1 7 - 3. 0 7 ( 1 H, m) , 3. 0 3 - 2. 9 1 ( 2 H, m) , 2. 6 8 — 2. 5 9 ( 1 H， m) ,
I . 8 8 - 1. 6 9 ( 2 H, m) ， 0. 9 4 - 0. 8 8 ( 3 H, m
)
M S : 5 6 1 (M + H) +
実施例 2 6 5 : 3— { [ ( 2 R ) - . 2一 ( { [ 6 - ( 5 -ク d口一
2—メ トキシベンジル） 、
一 3 ， 7 - -ンォキソー 1 ， 4ージ ;ァゼパン 一 1 一ィル] カルボ二ル} ァ ノ） ブ夕ノィル] アミノ } 一 4ーメ トキシ安息香酸 （化合物 2 6 5 )
実施例 2 6 4における原料化合物である 2—ヒ ドロキシ一 3 —二 トロ安息香酸の代わりに 4ーヒ ドロキシー 3 —二卜口安息香酸を用 いて実施例 2 6 4と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
NMR (DM S O - d6) ： 5 1 2. 8 0 - 1 2. 4 0 ( 1 H, b r ) , 9. 5 5 ( 1 H, s ) , 9. 4 4 ( 0. 5 Η, d， 7. 3 Η ζ ) ， 9. 4 0 ( 0. 5 Η, d , 7. 4 H z ) , 8. 4 6 7 ( 0. 5 Η， d , 2. 2 H z ) ， 8. 4 6 0 ( 0. 5 Η, d , 3. 2 Η ζ ) ， 7. 7 2 - 7. 6 5 ( 2 Η, m) ， 7. 3 1 8 ( 0. 5 Η, s ) ， 7. 3 1 2 ( 0. 5 Η, s ) , 7. 2 4 ( 1 Η, d， 8. 8 Η ζ ) ， 7. 1 1 ( 1 Η, d， 8. 6 Η ζ ) , 6. 9 8 ( 1 Η ， d , 8. 8 H z ) , 4. 7 8 ( 1 H, d , 1 7. 4 H z ) , 4. 6 5 - 4. 5 2 ( 1 H, m) ， 4. 5 1 ( 1 H, d , 1 7. 4 H z ) , 3. 9 5 - 3. 8 2 ( 1 H, m) , 3. 8 7 ( 3 H, s ) , 3. 7 7 ( 3 H, s ) ， 3. 1 3 ( 0. 5 H, t , 1 2. 9 H z ) , 3. 1 1 ( 0. 5 H, t , 1 3. 0 H z ) , 3. 0 3 - 2 . 9 3 ( 2 H, m) , 2. 6 7 - 2. 6 2 ( 1 H, m ) , 1. 8 - 1. 6 5 ( 2 H, m) ， 0. 9 3 - 0. 8 5 ( 3 H, m)
M S : 5 6 1 (M + H) +
実施例 2 6 6 ： 3 - { C ( 2 R) 一 2— ( { [ 6— （ 5—クロロー 2 ーメ トキシベンジル) 一 3 , 7—ジォキソ— 1 , 4—ジァゼパン 一 1 一ィル] 力ルポ二ル} ァミノ） ブタノィル] アミノ } 一 4ーフ ルォロ安息香酸 （化合物 2 6 6 )
実施例 2 6 2における原料化合物である 4 _ニトロピロ一ルー 2 一力ルボン酸の代わりに 4一フルオロー 3—二トロ安息香酸を用い て実施例 2 6 2 と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
NMR (D S O - d6) ： (5 1 2. 9 0 - 1 2. 2 0 ( 1 H, b r ) , 1 0. 1 5 ( 0. 5 H, s ) , 1 0. 1 4 ( 0. 5 H, s ) ，
9. 4 7 ( 0. 5 H, d , 7. 3 H z ) , 9. 4 3 ( 0. 5 H, d , 7. 2 H z ) , 8. 4 3 ( 1 H, t , 5. 6 H z ) , 7. 7 5 - 7. 7 0 ( 1 H, m) , 7. 6 5 ( 1 H, s ) ， 7. 3 9 - 7. 3 1 ( 2 H, m) , 7. 2 4 ( 1 H, d， 8. 8 H z ) , 6. 9 8
( 1 H, d， 8. 8 H z ) ， 4. 7 8 ( 1 H, d , 1 7. 1 H z ) , 4. 6 5 - 4. 5 6 ( 1 H, m) ， 4. 5 1 ( 1 H, d , 1 7. 1 H z ) , 3. 9 0 - 3. 8 2 ( 1 H, m) ， 3. 7 7 ( 3 H , s ) ， 3. 1 5 - 3. 0 6 ( 1 H, m) , 3. 0 5— 2. 9 3 ( 2 H , m) ， 2. 6 6 - 2. 5 9 ( 1 H, m) , 1. 8 8 - 1. 6 9 ( 2 H, m) , 0. 9 3 - 0. 8 5 ( 3 H, m) M S ： 5 4 9 (M + H) +
実施例 2 6 7 ： 3— { 「 （ 2 R) 2— ( { 「 6 — ( 5—クロロー 2—メ トキシベンジル） — 3 , 7—ジォキソ一 1 , 4一ジァゼパン 一 1 —ィル] 力ルポ二ル} ァミノ） ブタノィル] アミノ } — 4—ヒ ドロキシ安息香酸 （化合物 2 6 7 )
実施例 2 6 5の合成中間体である 4ーヒ ドロキシー 3 —二トロ安 息香酸 t e r t —ブチル （ 0. 4 2 g ) に塩化メチレン （ 1 0 m l ) 、 クロロメチルメチルエーテル （ 0. 1 6 m l ) 、 N , N—ジィ ソプロピルェチルァミン （ 0. 3 7 m l ) を氷冷下加え、 室温で 2 時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 水、 硫酸水素力リウ ム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾 燥後濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムク口マトグラフィー
(へキサンノ酢酸ェチル = 1 0 / 1 ) で精製して得られた 4ーメ ト キシメチルォキシ— 3 —二卜口安息香酸 t e r t —ブチル （ 0. 2 6 g ) にエタノール （ 1 0 m l ) 、 1 0 %パラジウム炭素 （ 4 0 m g) を加え、 水素雰囲気下室温で 7時間攪拌した。 反応液をろ過し 、 ろ液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一 （へキサン Z酢酸ェチル = 6 1〜 1 / 1 ) により精製して得 られた 3 —アミノー 2 —メ トキシメチルォキシ安息香酸 t e r t 一 ブチルを、 実施例 2 2 0における原料化合物であるグリシン tert- ブチルエステル塩酸塩の代わりに用いて実施例 2 2 0、 実施例 2 4 5 と同様の操作を順次行い、 標題化合物を得た。
NMR (D S O - d6) ： 6 1 2. 5 8 - 1 2. 1 2 ( 1 H, b r ) ， 1 0. 6 ( 1 H， s ) ， 9. 5 1 ( 0. 5 H, s ) , 9. 5 0 ( 0. 5 H, s ) ， 9. 4 5 ( 0. 5 H, d , 7. 3 H z ) , 9. 4 1 ( 0. 5 H, d , 7. 3 H z ) ， 8. 3 8 ( 1 H, s ) ,
7. 6 5 ( 1 H, s ) ， 7. 5 5 ( 1 H, d， 8. 3 H z ) , 7. 3 1 ( 1 H, s ) ， 7. 2 4 ( 1 H, d , 8. 9 H z ) , 6 . 9 8 ( 1 H, d , 8. 8 H z ) , 6. 9 0 ( 1 H , d , 8. 5 H z ) , 4. 7 8 ( 1 H, d， 1 6. 6 H z ) , 4. 6 5— 4. 6 1 ( 1 H, m) , 4. 5 0 ( 1 H， d , 1 7. 1 H z ) , 3. 9 0 - 3. 8 3 ( 1 H, m) ， 3. 7 7 ( 3 H, s ) , 3. 1 3 ( 0. 5 H, t , 1 2. 6 H z ) , 3. 1 1 ( 0. 5 H, t , 1 2.
4 H z ) , 3. 0 2 - 2. 9 1 ( 2 H, m) ， 2. 6 8 - 2. 6 0
( 1 H, m) ， 1. 8 5 - 1. 6 6 ( 2 H, m) , 0. 9 1 — 0. 8 5 ( 3 H, m)
M S ： 5 4 7 ( + H) +
実施例 2 6 8 : 3—アミノー 5— { [ ( 2 R) 一 2— ( { [ 6 - (
5—クロロー 2—メ トキシベンジル) 一 3， 7—ジォキソー 1， 4 一ジァゼパン— 1 一ィル] 力ルポ二ル} ァミノ） ブタノィル] アミ ノ } 安息香酸 （化合物 2 6 8 )
3 —アミノー 5—二トロ安息香酸 （ 2. 1 g) に 1 , 4一ジォキ サン （ 3 0 m l ) 、 ジ— t e r t —ブチルジカーボネート （ 3. 7 4 g ) を加え、 3 日間還流した。 反応液を濃縮し、 酢酸ェチルで希 釈した溶液を硫酸水素カリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄し、 無水 硫酸ナトリゥムで乾燥後濃縮した。 こう して得られた 3 — ( t e r t —ブトキシカルボニルァミノ） 一 5 —二トロ安息香酸を実施例 2 6 2 における原料化合物である 4—ニトロピロ一ルー 2 —力ルボン 酸の代わりに用いて実施例 2 6 2 と同様の操作を行い、 標題化合物 を得た。
NMR (DM S O - d6) : 5 1 2. 7 3 - 1 1. 9 0 ( 1 H, b r ) ， 1 0. 1 ( 0. 5 H, s ) , 1 0. 0 ( 0. 5 H, s ) , 9. 4 6 ( 0. 5 H, d , 7. 3 H z ) , 9. 4 2 ( 0. 5 H, d， 7. 4 H z ) , 7. 6 5 ( 1 H, d , 3. 2 H z ) , 7. 3 2 - 7 . 2 2 ( 3 H, m) ， 7. 1 0 ( 0. 5 H, s ) ， 7. 0 9 ( 0.
5 H, s ) , 6. 9 9 ( 0. 5 H, s ) , 6. 9 7 ( 0. 5 H, s ) , 6. 8 7 ( 0. 5 H, s ) , 6. 8 6 ( 0. 5 H, s ) , 5. 3 2 ( 2 H, b r s ) , 4. 7 8 ( 1 H, d， 1 7. 3 H z
) , 4. 5 0 ( 1 H, d , 1 7. 1 H z ) , 4. 4 2 - 4. 3 8 ( 1 H , m) , 3. 9 0 - 3. 8 2 ( 1 H, m) , 3. 7 7 ( 3 H ， s ) ， 3. 1 7 - 3. 0 7 ( 1 H, m) ， 3. 0 4 - 2. 9 3 ( 2 H, m) , 2. 6 7 - 2. 6 2 ( 1 H, m) ， 1. 8 5 - 1. 6 0 ( 2 H , m) ， 0. 8 8 - 0. 8 1 ( 3 H, m)
M S ： 5 4 6 (M + H) +
実施例 2 6 9 ： [4—クロロー 2— ( { 1 - [ ( 4—クロ口フエ二 ル） スルホニル] 一 3， 7—ジォキソー 1， 4一ジァゼパン— 6 — ィル } メチル） フエノキシ] 酢酸メチル （化合物 2 6 9 )
実施例 2 0 8における原料である化合物 1 9 6の代わりに化合物 2 4 9 を用いて実施例 2 0 8 と同様の操作を行い、 標題化合物を得 た。
NMR (C D C 13) : δ 7. 9 5 ( 2 H， d , J = 8. 7 H z ) ， 7. 5 0 ( 2 H, d , J = 8. 7 H z ) , 7. 1 6 ( 1 H, d d， J = 8. 7 , 2. 6 H z ) ， 7. 0 8 ( 1 H, d， J = 2.
6 H z ) , 6. 6 4 ( 1 H, d , J = 8. 7 H z ) , 5. 8 1 - 5. 7 6 ( 1 H, b r ) , 4. 9 8 ( 1 H, d， J = 1 7. 5 H z ) , 4. 6 6 ( 2 H, s ) , 4. 6 0 ( 1 H, d , J = 1 7. 5 H z ) , 3. 9 9 - 3. 8 7 ( 1 H, m) ， 3. 7 9 ( 3 H, s ) , 3. 3 6 - 3. 2 7 ( 1 H, m) , 3. 2 0 — 3. 1 0 ( 2 H, m) ， 2. 5 6 ( 1 H， d d， J = 1 4. 0 , 8. 4 H z ) M S : 5 1 5 (M + H) +
融点 ： 1 3 8— 1 4 0 実施例 2 7 0 ： 2 - { 6—べンジルー 4— 「 （ 4一クロ口フエニル ) スルホ二ル：！ 一 2， 5 —ジォキソー 1 ， 4一ジァゼパン一 1 —ィ ル} 一 N—フエニルァセトアミ ド' （化合物 2 7 0 )
化合物 2 4 6 ( 1 4 m g ) の N， N—ジメチルホルムアミ ド ( 0 . 3 m l ) 溶液にァニリ ン （ 5 M) 、 トリェチルァミン （ 0. 0 3 m l ) 、 n—プロピルホスホン酸無水物 （ 2 5 %酢酸ェチル溶液） ( 0. 0 3 m l ) を加え、 室温で 5時間攪拌した。 反応溶液を酢酸 ェチルで希釈し、 1 N塩酸， 飽和食塩水， 飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液， 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をメタノールノジェチルエーテルで再結晶し、 標題 化合物 （ 8. 7 m g ) を得た。
NMR (DM S O - d6) ： 6 1 0. 0 0 ( 1 H, s ) , 7. 9 4 ( 2 H, d， J = 8. 6 Η ζ ) , 7. 7 0 ( 2 Η, d , J = 8. 6 Η ζ ) ， 7. 5 0 ( 2 Η, d , J = 7. 9 Η ζ ) , 7. 3 4 - 7. 1 5 ( 7 Η, m) , -7. 0 5 ( 1 Η , t , J = 7. 3 Η ζ ) ， 5. 1 1 ( 1 Η， d , J = 1 7. 4 Η ζ ) , 7. 7 1 ( 1 Η , d , J = 1 7. 4 Η ζ ) , 4. 0 8 ( 1 Η， d , J = 1 6. 4 Η ζ ) ， 4. 0 1 - 3. 9 0 ( 1 Η, m) , 3. 9 6 ( 1 Η, d , J = 1 6. 4 Η ζ ) , 3. 4 9 - 3. 2 5 ( 2 Η, m) ， 2. 9 6 ( 1 Η， d d , J = 1 4. 3 , 5. 5 H z ) ， 2. 6 6 — 2. 4 7 ( 1 Η， m)
M S : 5 4 8 ( + Ν a ) +
実施例 2 7 1 ： 2 - [ 6 —ベンジル— 4一 （ 4—クロ口ベンゼンス ルホニル） 一 2 , 5 —ジォキソ— 1 ， 4 一ジァゼパン— 1 一ィル] — Ν—メチル— Ν—フエニルァセ トアミ ド （化合物 2 7 1 )
実施例 2 7 0における原料化合物であるァニリンの代わりに Ν— メチルァニリンを用いて実施例 2 7 0 と同様の操作を行い、 標題化 合物を得た。
NMR (C D C 13) ： (5 7. 9 6 ( 2 H, d , J = 8. 7 H z ) ， 7. 5 0 - 7. 3 5 ( 5 H, m) , 7. 3 1 - 7. 2 0 ( 5 H, m) ， 7. 1 2 ( 2 H, d , J = 6. 8 H z ) , 4. 9 4 ( 1 H , d , J = 1 7. 5 H z ) , 4. 5 4 ( 1 H, d， J = 1 7. 5 H z ) , 3. 6 4 ( 2 H, s ) , 3. 5 3 - 3. 4 5 ( 1 H, m ) ， 3. 3 2 - 3. 2 9 ( 2 H, m) ， 3. 2 3 ( 3 H , s ) , 3. 1 6 ( 1 H , d d , J = 1 4. 3 , 5. 6 H z ) , 2. 5 6 ( 1 H, d d , J = 1 4. 3 , 7. 7 H z )
M S ： 5 4 0 (M + H) +
実施例 2 7 2 : N—ベンジルー 2— [ 6 —べンジルー 4一 （ 4ーク ロロベンゼンスルホニル） — 2， 5—ジォキソー 1， 4ージァゼパ ンー 1 一ィル] ァセトアミ ド （化合物 2 7 2 )
実施例 2 7 0における原料化合物であるァニリ ンの代わりにベン ジルァミンを用いて実施例 2 7 0 と同様の操作を行い、 標題化合物 を得た。
NMR (C D C 1 3) : 5 7. 9 2 ( 2 H, d , J = 8. 6 Η ζ ) ， 7. 7 ( 2 Η, d , J = 8. 6 Η ζ ) , 7. 3 7 — 7. 1 9 ( 8 H， m) , 7. 1 1 ( 2 Η, d , J = 6. 9 Η ζ ) , 6. 2 0
( 1 Η, m) ， 4. 9 5 ( 1 Η, d , J = 1 7. 6 Η ζ ) , 4. 5 1 ( 1 Η , d , J = 1 7. 6 Η ζ ) , 4. 3 9 ( 1 Η, d d ,
J = 1 4. 8 , 5. 8 Η ζ ) , 4. 3 4 ( 1 Η, d d , J = 1 4 . 8 , 5. 8 Η ζ ) , 3. 8 8 ( 1 Η, d , J = 1 5. 3 Η ζ ) ,
3. 8 1 ( 1 Η， d , J = 1 5. 3 Η ζ ) , 3. 5 0 — 3. 3 5 ( 3 Η, m) , 3. 1 7 ( 1 Η, d d , J = 1 4. 0 , 3. 9 Η ζ ) , 2. 5 8 ( 1 Η, d d , J = 1 4. 0 , 6. 3 Η ζ )
M S ： 5 4 0 (M + H) + 融点 ： 1 8 7 — 1 9 0 °C
実施例 2 7 3 : 3——[ 6 —ベンジルー 4一—（ 4一クロ口ベンゼンス ルホニル） — 2 , 5—ジォキソー 1 , 4一ジァゼパン一 1 一ィル] 一 N—フエニルプロパンアミ ド (化合物 2 7 3 )
実施例 2 7 0における原料である化合物 2 4 6の代わりに化合物 2 4 7を用いて実施例 2 7 0 と同様の操作を行い、 標題化合物を得 た。
NMR (C D C 13) : 6 7. 8 9 ( 2 H, d， J = 8. 7 H z ) ， 7. 8 4 ( 1 H, b r s ) , 7. 4 9 ( 2 H, d , J = 7. 9 H z ) , 7. 4 3 ( 2 H, d， J = 8. 7 H z ) , 7. 3 3 ( 2 H, t， J = 7. 9 H z ) , 7. 3 0 - 7. 1 9 ( 3 H, m) ， 7. 1 5 - 7. 0 5 ( 3 H, m) , 4. 8 5 ( 1 H, d， J = 1 7. 5 H z ) , 4. 4 8 ( 1 H, d， J = 1 7. 5 H z ) , 3. 6 9 - 3. 5 3 ( 2 H, m) , 3. 4 8 - 3. 4 2 ( 2 H, m) , 3. 3 8 - 3. 2 8 ( 1 H, m) ， 3. 1 5 ( 1 H, d d， J = 1 4. 3 , 4. 9 H z ) , 2. 6 1 ( 1 H , d d , J = 1 4. 3 ,
8. 1 H z ) , 2. 5 3 ( 2 H, t , J = 6. 3 H z )
M S ： 5 4 0 (M + H) +
実施例 2 7 4 : N—ベンジル— 3— [ 6—ベンジル— 4— ( 4—ク ロロベンゼンスルホニル） 一 2 , 5—ジォキソ一 1， 4ージァゼパ ンー 1 一ィル] プロパンアミ ド （化合物 2 7 4 )
実施例 2 7 3における原料化合物であるァニリンの代わりにベン ジルァミンを用いて実施例 2 7 3 と同様の操作を行い、 標題化合物 を得た。
NMR (C D C 13) : 5 7. 9 4 ( 2 H, d , J = 8. 7 H z ) ， 7. 4 6 ( 2 H, d， J = 8. 7 H z ) , 7. 3 8 - 7. 2 2 ( 8 H， m) , 7. 1 1 ( 2 H, d， J = 8. 2 H z ) , 5. 8 7 ( 1 H, b r ) , 4. 7 4 ( 1 H, d , J = 1 7. 3 H z ) , 4. 4 5 - 4. 3 0 ( 3 H, m) ， 3. 6 4 - 3. 5 7 ( 1 H, m ) , 3. 5 2 - 3. 2 5 ( 4 H, m) , 3. 1 3 ( 1 H, d d , J = 1 4. 3 , 4. 9 H z ) , 2. 6 3 ( 1 H , d d， J = 1 4. 3 , 8. 0 H z ) , 2. 3 1 ( 2 H, t , J = 6. 5 H z )
M S : (M + H) +
実施例 2 7 5 : 3 — [ 6 —ベンジル— 4— ( 4—クロ口ベンゼンス ルホニル） 一 2 , 5—ジォキソー 1， 4一ジァゼパンー 1 一ィル] プロパンアミ ド （化合物 2 7 5 )
実施例 2 7 3における原料化合物であるァニリンの代わりに 1，
1 , 1， 3， 3 , 3 —へキサメチルジシラザンを用いて実施例 2 7
3 と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
N R ( C D C 13) : 5 7. 9 5 ( 2 H, d , J = 8. 6 H z ) ， 7. 5 2 ( 2 H, d , J = 8. 6 H z ) , 7. 2 3— 7. 2 1 ( 3 H, m) , 7. 1 1 ( 2 H , d , J = 7. 0 H z ) , 5. 7 9 ( 1 H, b r ) , 5. 3 4 ( 1 H, b r ) , 4. 8 0 ( 1 H, d , J = 1 7. 4 H z ) , 4. 4 7 ( 1 H, d， J = 1 7. 4 H z ) , 3. 6 4 - 3. 5 5 ( 1 H, m) ， 3. 4 9 - 3. 4 0 ( 2 H , m) , 3. 3 9 - 3. 2 8 ( 2 H, m) ， 3. 1 5 ( 1 H， d d， J = 1 4. 4 , 4. 6 H z ) ， 2. 6 1 ( 1 H, d d , J = 1 4. 4， 8. 3 H z ) , 2. 4 6 - 2. 2 9 ( 2 H, m)
M S ： 4 6 4 (M + H) +
実施例 2 7 6 ： 3 — [ 6 —べンジルー 4— ( 4一クロ口ベンゼンス ルホニル） 一 2， 5—ジォキソ一 1， 4一ジァゼパン一 1 一ィル] - N - ( 3—ピリジル） プロパンアミ ド （化合物 2 7 6 )
実施例 2 7 3における原料化合物であるァニリ ンの代わりに 3— アミノ ビリジンを用いて実施例 2 7 3 と同様の操作を行い、 標題化 合物を得た。
N MR (DM S O - d6) : 5 1 0. 1 6 ( 1 Η, s ) ， 8. 6 6 ( 1 H， d , J = 2. 1 H z ) 8. 2 5 ( 1 H, d， J = 4. 7 H z ) , 7. 9 7 - 7. 9 3 ( 1 H, m) , 7. 8 8 ( 2 H, d , J = 8. 6 H z ) , 7. 7 0 ( 2 H, d， J = 8. 6 H z ) , 7. 3 3 ( 1 H, d d， J = 8. 2 , 4. 7 H z ) , 7. 2 5 - 7. 1 2 ( 5 H, m) ， 4. 9 9 ( 1 H, d , J = 1 7. 4 H z ) ， 4. 6 5 ( 1 H， d， J = 1 7. 4 H z ) , 3. 8 9 - 3.
7 8 ( 1 H, m) , 3. 5 9 - 3. 4 9 ( 1 H, m) ， 3. 4 3 - 3. 3 0 ( 4 H, m) ， 2. 9 5 ( 1 H, d d , J = 1 . 2 , 5. 6 H z ) ， 2. 5 8 - 2. 4 3 ( 2 H, m)
M S ： 5 4 1 (M + H) +
実施例 2 7 7 ： 2— [4一クロロー 2 — ( { 1 - [ ( 4ークロロフ ェニル） スルホニル] 一 3， 7 —ジォキソー 1 , 4一ジァゼパン一 6 —ィル } メチル） フエノキシ] 一 N—メチルァセトアミ ド （化合 物 2 7 7 )
実施例 2 7 0 における原料である化合物 2 4 6の代わりに化合物 2 4 9 を、 ァニリンの代わりにメチルァミン塩酸塩を用いて実施例 2 7 0 と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
N M R ( C D C 13) ： 5 7. 9 4 ( 2 H, d , J = 8. 7 H z ) , 7. 5 1 ( 2 H, d, J = 8. 7 H z ) , 7. 2 1 ( 1 H, d d， J = 8. 7 , 2. 5 H z ) , 7. 0 7 ( 1 H， d, J = 2. 5 H z ) , 6.
8 0 - 6. 7 5 ( 1 H, b r ) , 6. 7 3 ( 1 H, d , J = 8. 7 H z ) , 5. 9 0 - 5. 8 6 ( 1 H, b r ) , 4. 9 1 ( 1 H, d , J = 1 7 H z ) , 4. 6 5 ( 1 H, d , J = 1 7 H z ) , 4. 4 8 ( 2 H, s ) , - 3 3. 4 0 -3. 2 2 ( 3 H, m) , 2. 8 8 ( 4 H, d , J = 4. 8 H z ) , 2. 5 4 ( 1 H, d d , J = 1 3. 8 , 8. 3 H z ) M S : 5 1 4 (M + H) +
実施例 2 7 8 ： ェチル 4一クロロー 2 — ( ( E ) 一 { [ ( 4 一クロ口フエニル） スルホニル] 一 3 , 7 —ジォキソ— 1 ， 4ージ ァゼパン— 6 —イリデン } メチル） フエニルカーバメー ト （化合物 2 7 8 ) .
化合物 2 0 4 ( 9 4 m g ) の塩化メチレン （ 1. 9 m l ) 溶液に ピリジン （ 2 1 Μ) , クロ口炭酸ェチル （ 2 5 M) を加え、 室 温で 3 0分間攪拌した。 反応溶液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を 加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無 水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をへキサンノ酢酸ェチ ルで再結晶し、 標題化合物 （ 7 4 m g ) を得た。
NMR ( C D C 1 3) ： 5 8. 0 2 ( 2 H, d , J = 8. 8 H z ) , 7. 8 2 ( 1 H, d, J = 8. 8 H z ) ， 7. 5 5 ( 1 H, s ) ， 7. 5 3 ( 2 H, d , J = 8. 8 H z ) , 7. 3 5 ( 1 H, d d , J = 8 . 8， 2. 5 H z ) , 7. 0 3 ( 1 H, d , J = 2. 5 H z ) , 6. 4 3 ( 1 H, b r s ) , 5. 9 3 - 5. 8 6 ( 1 H, b r ) , 4. 7 5 ( 2 H, s ) , 4. 2 2 -4. 1 2 ( 4 H， m) , 1. 2 8 ( 3 H, t， J = 7. 1 H z )
M S : 5 1 2 (M + H) +
実施例 2 7 9—: ェチル 4一クロロー 2 — （― { 1 一 —「 （ 4ークロロフ ェニル） スルホニル] 一 3 ,— 7 —ジォキソ 4 -ジァゼパン
6 —ィル } メチル） フエニルカーバメー ト （化合物 2 7 9 )
実施例 2 9 における原料である化合物 1の代わりに実施例 2 7 8 の化合物を用いて、 実施例 2 9 と同様の操作を行い、 標題化合物を 得た。
NMR ( C D C 1 3) ： δ 7. 9 3 ( 2 Η, d, J = 8. 6 H z ) , 7. 5 5 -7. 4 8 ( 1 H, b r ) , 7. 4 9 ( 2 H, d , J = 8. 6 H z ) , 7. 2 8 ( 1 H, d， J = 8. 7 H z ) , 7. 2 1 ( 1 H, d d， J = 8. 7, 2. 4H z ) , 7. 0 8 ( 1 H, d , J = 2. 4 H z ) , 5. 8 3 - 5. 7 9 ( 1 H, b r ) ， 5. 0 1 ( 1 H, d, J = 1 7. 7 H z ) , '4.4 3 ( 1 H, d , J = 1 7. 7 H z ) , 4. 2 2 ( 2 H, Q, J = 7. 1 H z ) , 3. 5 1-3. 4 0 ( 2 H, m) , 3. 2 5 ( 1 H, t , J = 1 1. 6 H z ) ， 3. 1 0 ( 1 H, d d , J = 1 4. 6, 7. 8 H z ) , 2.4 9 ( 1 H, d d, J = 1 4. 5, 5. 2 H z ) , 1. 3 3 ( 3 H, t , J = 7. 1 H z )
MS ： 5 1 4 (M + H) +
実施例 2 8 0 ： メチル 2—クロロー 5— { [6— （ 5—クロ口— 2ーメ トキシベンジル) — 3， 7—ジォキソ一 1 , 4一ジァゼパン 一 1一ィル] スルホ二ル } フエニルカーバメー ト （化合物 2 8 0 ) 実施例 2 7 8における原料である化合物 2 0 4の代わりに化合物 S 1 3 4を、 クロ口炭酸ェチルの代わりにクロ口炭酸メチルを用い て実施例 2 7 8と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
NMR (DMS O- d6) ： 5 9. 4 7 ( 1 H, s ) , 8. 2 4 ( 1 H, d， J = 2. 2 H z ) , 7. 8 5 ( 1 H, b r ) , 7. 7
6 ( 1 H, d， J. = 8. 5 H z ) ， 7. 6 6 ( 1 H, d d, J = 8. 5 , 2. 2 H z ) ， 7. 2 8 - 7. 2 3 ( 2 H, m) , 6. 9 7 ( 1 H, d , J = 8. 5 H z ) , 4. 8 7 ( 1 H, d， J = 1 7. 4 H z ) , 4. 5 ( 1 H, d , J = 1 7. 4 H z ) , 3.
7 5 ( 3 H, s ) , 3. 7 2 ( 3 H, s ) , 3. 7 0 - 3. 6 2 ( 1 H， m) ， 3. 3 3— 3. 2 9 ( 1 H， m) ， 3. 0 4 - 2.
9 4 ( 2 H， m) , 2. 8 4 ( 1 H, d d , J = 1 4. 2 , 4. 6 H z )
MS ： 5 3 0 ( + H) +
実施例 2 8 1 ： 4 - _[ (3—アミノー _4—クロ口フエ二ル）—スルホ ニル] 一 6 — ( 5—クロ口— 2 —メ トキシベンジル） 一 N—ェチル 一 2， 5—ジォキソ一 1， 4—ジァゼパン一 1 一力ルポキサミ ド （ 化合物 2 8 1 )
化合物 S 1 3 4 ( 5 2 m g ) のテトラヒ ドロフラン （ 0. 5 m l ) 溶液に加熱還流下ェチルイソシァネート （ 4 0 1 ) を 2回に分 けて加え、 2 1時間攪拌した。 反応系を濃縮し、 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェチル = 3 Z 1 ) で精 製した。 精製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン Z酢酸ェチル = 1ノ 1→ 2ノ 3 ) で再度精製し、 精製物をクロロホ ルム へキサンから再結晶し、 標題化合物 （ 1 5. 6 m g) を得た
NMR (C D C 1 3) : 6 8. 6 4 ( 1 H, b r ) ， 7. 4 1 ( 1 H, d , J = 2. 3 H z ) , 7. 3 7 ( 1 H , d , J = 8. 3 H z ) , 7. 2 3 ( 1 H, d d， J = 8. 3 , 2. 3 H z ) , 7. 1 8 ( 1 H, d d， J = 8. 7 , 2. 5 H z ) , 7. 0 6 ( 1 H , d , J = 2. 5 H z ) , 6. 7 7 ( 1 H, d , J = 8. 7 H z ) ， 4. 8 2 ( 1 H, d， J = 1 6. 1 H z ) , 4. 6 1 ( 1 H , d， J = 1 6. 1 H z ) , 4. 4 1 - 4. 3 2 ( 3 H, m) ， 3. 7 9 ( 3 H, s ) ， 3. 5 0 ( 1 H, d d， J = 1 5. 6 , 1 1. 5 H z ) , 3. 3 5 - 3. 2 1 ( 3 H, m) , 3. 1 2 ( 1 H, d d， J = 1 3. 8 , 5. 6 H z ) , 2. 9 4 ( 1 H, d d , J = 1 3. 8 , 7. 2 H z ) , 1. 1 6 ( 3 H, t , J = 7. 3 H z )
M S : 5 4 3 (M + H) +
実施例 2 8 2 ： N— （ 2—クロロー 5— { [ 6 — （ 5—クロ口— 2 ーメ トキシベンジル） 一 3 , 7 —ジォキソー 1 , 4—ジァゼパン一 1 —ィル] スルホニル } フエニル） ァセヒアミ ド （化合物 2 8 2 _ ) 化合物 S 1 3 4 ( 3 0 0 m g ) 、 無水酢酸 （ 2 m l ) 、 ピリジン
( 2 m l ) の混合溶液を室温で 1 8時間攪拌した。 反応溶液を濃縮 し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン/酢酸 ェチル = 1 3〜 0 Z 1 ) で精製、 精製物をへキサン Z酢酸ェチル で再結晶し、 標題化合物 （ 1 7 O m g) を得た。
NMR ( C D C 13) ： (5 8. 7 3 ( 1 H, d , J = 1. 9 H z ) , 7. 8 0 ( 1 H, d d , J = 8. 6 , 1. 9 H z ) , 7. 6 4 ( 1 H, b r s ) , 7. 5 7 ( 1 H, d , J = 8. 6 H z ) , 7. 1 8 ( 1 H, d d , J = 8. 8 , 2. 7 H z ) , 7. 0 0 ( 1 H, d, J = 2. 7 H z ) , 6. 7 7 ( 1 H, d , J = 8. 8 H z ) , 5. 9 8 -5. 0 0
( 1 H, b r ) , 5. 0 4 ( 1 H, d , J = 1 7. 8 H z ) , 4. 4 4 ( 1 H， d, J = 1 7. 8 H z ) ， 3. 8 0 ( 3 H, s ) , 3. 5 3 - 3. 5 5 ( 1 H, m) , 3. 3 1 -3. 2 0 ( 2 H, m) , 3. 1 1 ( 1 H, d d , J = 1 4. 0 , 4. 7 H z ) , 2. 6 ( 1 H, d d , J
= 1 4. 0 , 9. 0 H z ) ， 2. 2 6 ( 3 H, s )
M S ： 5 1 (M + H) +
実施例 2 8 3 : N— （ 5— { [ 6 - ( 5—クロ口 _ 2—メ トキシべ ンジル） 一 3， 7—ジォキソ— 1， 4一ジァゼパンー 1 一ィル] ス ルホニル} 一 2 —メ トキシフエ二ル） ァセトアミ ド （化合物 2 8 3_ ) _
実施例 2 8 2 における原料である化合物 S 1 3 4の代わりに化合 物 2 5 0を用いて実施例 2 8 2 と同様の操作を行い、 標題化合物を 得た。 NMR (DM S O - d 6) : (5 9. 4 3 ( 1 H, s ) , 8. 6 0 ( 1 H, m) , 7. 8 1 ( 1 Η, b r ) , 7. 6 4 ( 1 H, d d , 8. 7， 2. 4 H z ) , 7. 2 7 - 7. 2 3 ( 3 H, m) ， 6. 9 7 ( 1 H, d , 8. 4 H z ) ， 4. 8 3 ( 1 H , d， 1 7. 5 H z ) ， 4. 4 9 ( 1 H, d， 1 7. 5 H z ) , 3. 9 4 ( 3 H, s ) , 3. 7 4 ( 3 H, s ) , 3. 6 9 - 3. 5 9 ( 1 H， m) ， 3. 0 1 - 2. 9 1 ( 2 H, m) , 2. 8 2 ( 1 H, d d , 1 4. 3， 4. 6 H z ) , 2. 5 9 - 2. 4 5 ( 1 H, m) ， 2. 1 2 ( 3 H, s )
M S : 5 1 0 (M + H) +
実施例 2 8 4 : N— ( 5— { Γ 6——（ 5 —クロロー 2—メ トキシべ ンジル） 一 3， 7—ジォキソ一 1 , 4一ジァゼパン一 1 一ィル] ス ルホニル } 一 2—メチルフエニル） ァセトアミ ド （化合物 2 8 4 ) 実施例 2 8 2における原料である化合物 S 1 3 4の代わりに化合 物 2 0 0 を用いて実施例 2 8 2 と同様の操作を行い、 標題化合物を 得た。
NMR (DM S O - d6) ： δ 9. 5 2 ( 1 H, s ) , 8. 0 8 ( 1 H, m) , 7. 8 3 ( 1 Η, b r ) , 7. 5 7 ( 1 Η, d d ， 8. 1， 1. 7 H z ) ， 7. 4 6 ( 1 H, d , 8. 1 H z ) ， 7. 2 7 - 7. 2 3 ( 2 H, m) , 6. 9 7 ( 1 H, d , 9. 1 H z ) , 4. 8 5 ( 1 H, d , 1 7. 5 H z ) , 4. 5 0 ( 1 H， d , 1 7. 5 H z ) ， 3. 7 4 ( 3 H, s ) , 3. 7 0— 3. 6 1
( 1 H, m) ， 3. 0 3 - 2. 9 3 ( 2 H, m) , 2. 8 2 ( 1 H, d d , 1 4. 3 , 4. 7 H z ) , 2. 5 4 - 2. 4 7 ( 1 H, m) ， 2. 3 0 ( 3 H, s ) , 2. 1 1 ( 9 H, s )
M S : 4 9 4 (M + H) +
実施例 2 8 5 ： N— 「 3 — （ァセチルァミノ） フエニル] 一 6 — ( 5—クロ口一 2—メ トキシベンジル） 一 3 , 7 —ジォキソー 1 , 4 —ジァゼパン— 1 一力ルポキサミ ド （化合物 2 8 5 )
実施例 2 8 2における原料である化合物 S 1 3 4の代わりに化合 物 1 7 1 を用いて実施例 2 8 2 と同様の操作を行い、 標題化合物を 得た。
NMR (C D C 1 3) : (5 1 1. 2 2 ( 1 H, s ) , 7. 7 2 ( 1 H, s ) ， 7. 4 6 ( 1 H, d , J = 7. 7 H z ) , 7. 3 5 - 7. 2 0 ( 3 H, m) ， 7. 1 9 - 7. 1 3 ( 2 H, m) ， 6. 8 2 ( 1 H, d， J = 8. 7 H z ) , 5. 8 6 ( 1 H, b r ) , 5. 4 4 ( 1 H, d , J = 1 7. 6 H z ) , 4. 2 0 ( 1 H, d , J = 1 7. 6 H z ) , 3. 8 5 ( 3 H , s ) , 3. 8 3 - 3. 7 2 ( 1 H , m) , 3. 4 0 - 3. 3 5 ( 2 H, m) ， 3. 2 2 ( 1 H， d d , J = 1 3. 8 , 5. 4 H z ) , 2. 6 4 ( 1 H, d d , J = 1 3. 8 , 7. 9 H z ) ， 2. 1 7 ( 3 H, s )
M S : 4 5 9 (M + H) +
融点 ： 1 3 0 — 1 3 1。C
実施例 2 8 6 ： N— [ 4 — (ァセチルァミノ） フエニル] — 6 — ( 5 —クロ口一 2 —メ トキシベンジル） 一 3， 7 —ジォキソ一 1， 4 一ジァゼパン一 1 —カルボキサミ ド （化合物 2 8 6 )
実施例 2 8 2における原料である化合物 S 1 3 4の代わりに化合 物 1 7 2 を用いて実施例 2 8 2 と同様の操作を行い、 標題化合物を 得た。
N R (D M S O - d 6) : 5 1 0. 9 7 ( 1 H, s ) ， 9. 8 9 ( 1 H, s ) , 7. 7 2 ( 1 H, d , J = 3. 7 H z ) , 7. 5 2 ( 2 H， d , J = 9. 0 H z ) , 7. 4 2 ( 2 H, d， J = 9. 0 H z ) , 7. 3 5 ( 1 H, d , J = 2. 6 H z ) , 7. 2 6 ( 1 H， d d， J = 8. 9 , 2. 6 H z ) , 7. 0 0 ( 1 H, d ， J = 8. 9 H z ) , 4. 8 0 ( 1 H, d， J = 1 7. 3 H z ) , 4. 6 0 ( 1 H, d , J = 1 7. 3 H z ) , 3. 9 9 — 3. 8 9 ( 1 H, m) , 3. 7 9 ( 3 H, s ) , 3. 2 1 ( 1 H, t， J = 1 2. 7 H z ) , 3. 0 8 - 2. 9 6 ( 2 H, m) ， 2. 6 6 ( 1 H， d d , J = 1 . 1 , 9. 1 H z ) , 2. 0 1 ( 3 H, s )
M S : 4 5 9 ( + H) +
実施例 2 8 7 ： N— { 1 - C 4 - (ァセチルァミノ） フエニル] プ 口ピル） — 6 — （ 5 —クロロー 2 —メ トキシベンジル） 一 3， 7 - ジォキソー 1， 4一ジァゼパン一 1 一力ルポキサミ ド （化合物 2 8
7 ) (化合物 2 8 8のジァステレオマ一）
実施例 2 8 2における原料である化合物 S 1 3 4の代わりに化合 物 1 2 2を用いて実施例 2 8 2 と同様の操作を行い、 標題化合物を 得た。
NMR ( C D C 1 3) : 5 9. 4 3 ( 1 H, d , J = 7. 8 Η ζ ) , 7. 4 5 ( 2 Η, d , J = 8. 3 Η ζ ) , 7. 2 8 - 7. 1 3 ( 4 Η, m) , 7. 1 1 ( 1 Η, d , J = 2. 6 Η ζ ) , 6. 8 0 ( 1 Η, d , J = 8. 7 Η ζ ) , 5. 7 0 ( 1 Η, b r s ) , 5. 3 6 ( 1 Η, d， J = 1 7. 6 Η ζ ) , 4. 7 5 ( 1 Η, d d， J = 1 4. 4 , 7. 1 H z ) ， 4. 1 0 ( 1 Η, d , J = 1 7. 6 Η ζ ) , 3. 8 2 ( 3 Η, s ) , 3. 7 2 - 3. 6 1 ( 1 Η, m) , 3. 3 1 - 3. 2 2 ( 2 Η, m) , 3. 1 8 ( 1 Η, d d , J = 1 4. 0， 5. 2 Η ζ ) , 2. 5 9 ( 1 Η, d d， J = 1 4. 0 ,
8. 4 Η ζ ) , 2. 1 6 ( 3 Η, s ) ， 1. 9 0 - 1. 7 4 ( 2 Η ， m) , 0. 8 8 ( 3 Η， t , J = 7. 3 Η ζ )
M S : 5 0 1 (Μ + Η) +
実施例 2 8 8 ： Ν— { 1 - [ 4一 （ァセチルァミノ） フエニル： 1 プ 口ピル） 一 6 — ( 5 —クロ口一 2 —メ トキシベンジル） 一 3， 7 - ジォキソ— 1， 4一ジァゼパン一 1 一力ルポキサミ ド （化合物 2 8
8 ) (化合物 2 8 7のジァステレオマ一）
実施例 2 8 2における原料である化合物 S 1 3 4の代わりに化合 物 1 2 3 を用いて実施例 2 8 2 と同様の操作を行い、 標題化合物を 得た。
NM R ( C D C 1 3) ： d 9. 4 4 ( 1 H, d , J = 7. 7 Η ζ ) , 7. 4 4 ( 2 Η, d , J = 8. 3 Η ζ ) , 7. 2 7 - 7. 1 7 ( 3 Η, m) , 7. 1 1 ( 1 Η, d , J = 2. 5 Η ζ ) , 7. 1 3 - 7. 0 4 ( 1 Η, b r ) , 6. 7 9 ( 1 Η, d , J = 8. 8 Η ζ ) ， 5. 5 9 ( 1 Η, b r s ) ， 5. 3 6 ( 1 Η, d , J = 1 7. 4 Η ζ ) , 4. 7 3 ( 1 Η, d d , J = 1 4. 4 , 7. 1 Η ζ ) , 4. 0 5 ( 1 Η, d , J = 1 7. 4 Η ζ ) , 3. 8 1 ( 3 Η, s ) ， 3. 7 2 - 3. 6 1 ( 1 Η, m) ， 3. 3 6 - 3. 2 7 ( 2 Η ， m) , 3. 1 8 ( 1 H, d d , J = 1 4. 0 , 5. 0 H z ) , 2. 5 9 ( 1 H, d d， J = 1 4. 0 , 8. 6 H z ) , 2. 1 6 ( 3 H, s ) , 1. 9 3 - 1. 7 5 ( 2 H, m) , 0. 9 0 ( 3 H ， t， J = 7. 3 H z )
M S : 5 0 1 (M + H) +
実施例 2 8 9 ： N - ( 2 —クロ口— 5 — { [ 6 - ( 5 —クロロー 2 ーメ トキシベンジル） — 3， 7 —ジォキソー 1 , 4 一ジァゼパン一 1 一ィル] スルホ二ル} フエニル） メタンスルホンアミ ド (化合 物 2 8 9 )
化合物 9 0 ( 5 1 m g ) のピリ ジン （ 0. 5 m l ) 溶液に氷冷下 でメタンスルホニルクロリ ド （ 1 0 M) を加え、 室温で 1時間攪 拌した。 反応溶液を酢酸ェチルで希釈し、 飽和硫酸水素カリウム水 溶液， 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナ ト リウムで乾燥後、 濃 縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （へキサン Z 酢酸ェチル - 3 Z 1 ) で精製し、 標題化合物 （ 1. 7 m g ) を得た
NM R ( C D C 1 3) ： (5 7. 9 9 ( 1 H, d , 1 = 2. 1 H z ) ， 7. 8 0 ( 1 H, d d , J = 8. 5 , 2. 1 H z ) ， 7. 6 1 ( 1 H， d , J = 8. 5 H z ) , 7. 1 8 ( 1 H, d d , J = 8. 7 , 2. 6 H z ) , 7. 0 4 - 6. 9 6 ( 1 H, b r ) , 7. 0 1 ( 1 H, d , J = 2. 6 H z ) , 6. 7 7 ( 1 H, d , J = 8. 7 H z ) , 5. 7 7 ( 1 H, b r ) , 4. 9 9 ( 1 H, d , J = 1 7. 7 H z ) , 4. 4 3 ( 1 H， d， J = 1 7. 7 H z ) , 3. 8 0 ( 3 H， s ) , 3. 5 5— 3. 4 8 ( 2 H, m) ， 3. 2 5 - 3. 1 8 ( 1 H, m) ， 3. 2 2 ( 3 H, s ) , 3. 0 9 ( 1 H , d d , J = 1 3. 9 , 5. 0 H z ) , 2. 5 1 ( 1 H ， d d， J = 1 3. 9 , 8. 7 H z )
M S ： 5 5 0 (M + H) +
実施例 2 9 0 ： 6 — （ 5—クロロー 2—メ トキシベンジル） 一 N— ( 1 一 { 4 - [ (メチルスルホニル） ァミノ ] フエ二ル } プロピル
) 一 3， 7 —ジォキソー 1 , 4—ジァゼパン一 1 一カルボキサミ ド (化合物 2 9 0 )
実施例 2 8 9 における原料である化合物 9 0の代わりに化合物 1 2 3を用いて実施例 2 8 9 と同様の操作を行い、 標題化合物を得た
N R (C D C 13) ： <5 9. 4 8 ( 1 H, d , J =7. 4 H ζ ) , 7. 2 8 ( 2 Η, d， J = 8. 4 Η ζ ) , 7. 2 2 ( 1 Η, d d , J = 8. 7 , 2. 6 H z ) ， 7. 1 7 ( 2 Η, d， J = 8. 4 Η ζ ) , 7. 1 4 ( 1 Η, d , J = 2. 6 Η ζ ) , 6. 8 1 ( 1 Η, d , J = 8. 7 Η ζ ) , 6. 3 7 ( 1 Η, s ) , 5. 6 7 ( 1 Η ， b r s ) ， 5. 3 5 ( 1 Η, d , J = 1 7. 6 Η ζ ) , 4. 7 6 ( 1 Η, d d , J = 1 4. 4 , 7. 1 Η ζ ) , 4. 0 8 ( 1 Η, d , J = 1 7. 6 Η ζ ) , 3. 8 3 ( 3 Η, s ) , 3. 7 1 - 3. 6 3 ( 1 Η, m) , 3. 3 7 - 3. 3 0 ( 2 Η, m) , 3. 1 9 ( 1 H, d d， J = 1 4. 0 , 5. 4 H z ) , 3. 0 0 ( 3 H, s ) , 2. 6 3 ( 1 H, d d， J = 1 4. 0 , 8. 2 H z ) ， 1.
9 0 - 1. 7 5 ( 2 H, m) , 0. 9 3 ( 3 H , t， J = 7. 3 H z )
M S ： 5 3 7 (M + H) +
参考例 1— 7 7_j_( 2 E ) — 2— { C ( t e r t ブトキシカルポ二 ル） ァミノ ] メチル } - 3 - ( 5—フルオロー 2—メ トキシフエ二 ル） 一 2 —プロペン酸 （化合物 S 1 7 7 )
参考例 2における原料である化合物 S 1の代わりに 5—フルォロ 一 2 —メ トキシベンズアルデヒ ドを用いて参考例 2から参考例 5お よび参考例 2 3 と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
参考例 1 7 8」 （ 2 E ) _—— 2― [ ( t e r t — _ブ
ル）ーァミノ ]—メチル} 3 ( 3—ピリジル） 一 2—プロペン酸 （ 化合物 S 1 7 8 )
参考例 2における原料である化合物 S 1 の代わりにニコチンアル デヒ ドを用いて参考例 2から参考例 5および参考例 2 3 と同様の操 作を行い、 標題化合物を得た。
参考例 1 7 9 ： ( 2 E ) - 2 - { _[ ( t_e r t —ブトキシカルボ二 ル） ァミノ ] メチル } 3 ( 4—ピリジル） 一 2—プロペン酸 化合物 S 1 7 9 )
参考例 2における原料である化合物 S 1の代わりにイソニコチン アルデヒ ドを用いて参考例 2から参考例 5および参考例 2 3 と同様 の操作を行い、 標題化合物を得た。
参考例 1 8 0 ： ( 2 E ) 一 2— { し（ t. e r t —ブトキシカルポ二 ル） _アミノ ] _メチル } 3 ( 6 —フルオロー 2 —メ トキシフエ二 ル） 一 2 —プロペン酸 （化合物 S 1 8 0 )
参考例 2 における原料である化合物 S 1の代わりに 5 一 2—メ トキシベンズアルデヒ ドを用いて参考例 2から参考例 5お よび参考例 2 3 と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
NMR C D C 1 3 ) : (5 7. 7 5 - 7. 4 5 ( 1 H, m) ,
7 , 3 5— 7. 2 1 ( 1 H, m) , 6. 8 0 — 6. 6 8 ( 2 H， m) , 3. 9 7 ( 2 H, d , J = 6. 0 H z ) ,
3. 8 6 ( 3 H, s ) , 1. 5 0 - 1. 0 5 ( 9 H, m) 参考例 1 8 1 ： ( 2 E ) - 3 - ( 4， 5 —ジクロロー 2—メ トキシ フエニル） 一 2 — [ [ (トリフルォロアセチル） ァミノ ] メチル } 一 2—プロペン酸 （化合物 S 1 8 1 )
参考例 2における原料である化合物 S 1の代わりに 4 , 5—ジク ロロ一 2—メ トキシベンズアルデヒ ドを用いて参考例 2から参考例 6 と同様の操作を順次行い、 標題化合物を得た。
NMR C D C 1 3 ) : (5 7. 9 6 ( 1 H, s ) ， 7. 5 7 ( 1 H, s ) , 7. 1 5 - 6. 9 5 ( 2 H, m) , 4. 3 3 ( 2 H, d， J = 6. 1 H z ) , 3. 8 6 ( 3 H, s )
参考例 1 8 2 : ( 2 E) — 3 — （ 3， 5 —ジフルォロ— 2—メ トキ シフエニル） — 2 — [ [ (トリフルォロアセチル） ァミノ ] メチル } 一 2 —プロペン酸 （化合物 S 1 8 2 )
参考例 2 における原料である化合物 S 1 の代わりに 3 , 5 —ジフ ルオロー 2 —メ トキシベンズアルデヒ ドを用いて参考例 2から参考 例 6 と同様の操作を順次行い、 標題化合物を得た。
N R ( C D C 1 3 ) ： <3 7. 9 9 ( 1 H, s ) , 7. 0 8 ( 1 H, b r ) ， 7. 0 5 - 7. 0 0 ( 1 H, m) , 6.
9 9 - 6. 9 0 ( 1 H, m) ， 4. 3 3 ( 2 H, d， J = 6. 2 H z ) , 3 8 9 ( 3 H, s )
参考例 1 8 3」. （ 2 E )— 3— （ 2—フルオロフェニル） — 2 — [ 「 （トリフルォロアセチル） ァミノ ] メチル } 一 2 —プロペン酸 （ 化合物 S 1 8 3 )
参考例 2における原料である化合物 S 1の代わりに 2—フルォロ ベンズアルデヒ ドを用いて参考例 2から参考例 6 と同様の操作を順 次行い、 標題化合物を得た。
参考例 1 8 4 : ( 2 E) — 3— （ 5—クロ口— 4—フルオロー 2— メ トキシフエニル） 一 2— [ C (トリフルォロアセチル） ァミノ ] メチル } — 2—プロペン酸 （化合物 S 1 8 4 )
参考例 2における原料である化合物 S 1の代わりに 5—クロ口— 4一フルオロー 2—メ トキシベンズアルデヒ ドを用いて参考例 2か ら参考例 6 と同様の操作を順次行い、 標題化合物を得た。
NMR C D C 1 3 ) : 6 7. 9 6 ( 1 H, s ) , 7. 5 5 ( 1 H， d , J = 8. 2 Η ζ ) , 7. 0 6 ( 1 Η, b r ) , 6. 7 7 ( 1 Η, d， J = 1 0. 6 Η ζ ) , 4 . 3 4 ( 2 Η, d , J = 6. 0 Η ζ ) , 3. 8 5 ( 3 Η ， s )
参考例 1 8 5 : ( 2 Ζ ) - 2 - { [ ( t e r t —ブトキシカルポ二 ル） ァミノ ] ェチル } 一 3 — （ 2—イソプロポキシ一 5—クロロフ ェニル） 一 2 —プロペン酸 （化合物 S 1 8 5 )
参考例 5 3 におけるヨウ化 n—ブチルの代わりにヨウ化 i 一プロ ピルを用い、 参考例 5 3 と同様な操作を行ない標題化合物を得た。 実施例 2 9 1 ： 4— [ ( 4一クロ口フエニル） スルホニル] 一 6 —
( 3—ピリジニルメチル） — 1 , 4—ジァゼパン一 2 , 5—ジオン
(化合物 2 9 1 )
参考例 1 1 9における原料である化合物 S 2 6の代わりに化合物 S 1 7 8 を用いて参考例 1 1 9、 参考例 1 2 0、 参考例 1 2 4、 実 施例 1、 実施例 2 9 と同様の操作を順次行ない、 標題化合物を得た NMR (D M S O - d 6 ) ·· δ 8. 4 4 ( 1 H, s ) ， 8.
4 ( 1 H, d , J = 4. 7 H z ) , 7 . 9 3 ( 2 Η, d， J = 8. 5 H z ) 7. 8 6 ( 1 H, b r ) , 7
. 7 3 ( 2 H， d , J = 8. 5 H z ) , 7. 6 3 ( 1 Η
， d , J = 7. 9 H z ) ， 7. 2 9 ( 1 Η, d d，
J = 7 - 9 , 4. 7 H z ) ， 4. 9 ( 1 Η, d， J
= 1 7 . 6 H z ) , 4 • 5 3 ( 1 H, d , J ： 1 7.
6 H z ) ， 3. 8 8 -一 3 • 7 4 ( 1 H, m) , 3 . 1 0 - 2
. 8 9 ( 3 H， m) , 2 . 6 0 — 2. 4 7 ( 1 Η, m)
M S : 3 9 4 (M + H) +
実施例 2 9 2 : 4 - [ ( 4 ―ク□口フエ二ル） スルホ二ル] 一 6 —
( 4—ピリジニルメチル） ： _
1， 4ージァゼパン— 2 , 5ージオン
(化合物 2 9 2 )
参考例 1 1 9における原料である化合物 S 2 6の代わりに化合物 S 1 7 9 を用いて参考例 1 1 9、 参考例 1 2 0、 参考例 1 2 4、 実 施例 1、 実施例 2 9 と同様の操作を順次行ない、 標題化合物を得た
NMR (DM S O - d 6 ) ： δ 8. ( 2 H, d , J =
5. 3 Η ζ ) , 7. 9 2 ( 2 Η, J = 8. 6 H z ) , 7 . 8 7 ( 1 Η, b r ) ， 7 3 ( 2 H, d， J
= 8. 6 H z ) , 7 . 2 4 ( 2 d , J ― 5. 3 H z ) , 4. 9 2 ( 1 H, d , = 1 7. 6 H z ) , 4. 5 4 ( 1 H, d , J = 1 6 H z ) , 3. 9 0 - 3. 7 9 ( 1 H, m) ， 3 , 0 9 9 0 ( 3 H， m ) ,
2. 6 5 - 2. 4 6 ( 1 H, m)
M S : 3 9 4 (M + H) + 実施例 2 9 3 ： 6 — （ 5—クロロー 2—イソプロポキシベンジル） ー 4一 [ ( 4一クロ口フエニル） スルホニル] 一 1 , 4—ジァゼパ ン一 2 , 5—ジオン （化合物 2 9 3 )
参考例 1 1 9における原料である化合物 S 2 6の代わりに化合物 S 1 8 5を用いて参考例 1 1 9、 参考例 1 2 0、 参考例 1 2 4、 実 施例 1、 実施例 2 9 と同様の操作を順次行ない、 標題化合物を得た
NM R ( C D C 1 3 ) ： 5 7. 9 6 ( 2 H, d , J = 8 . 7 H z ) , 7. 5 2 ( 2 H, d , J = 8. 7 H z ) , 7. 1 5 ( 1 H, d d , J = 8. 8， 2. 6 H z ) , 7. 0 2 ( 1 H, d , J = 2. 6 H z ) , 6. 7 6 ( 1 H , d， J = 8. 8 H z ) , 5. 6 9 ( 1 H, b r ) , 5. 0 1 ( 1 H, d , J = 1 7. 6 H z ) , 4. 5 8 - 4. 4 8 ( 1 H, m) ， 4. 3 5 ( 1 H, d , J = 1 7. 6 H z ) , 3. 5 3 - 3. 4 3 ( 1 H, m) ， 3 . 2 3 ( 1 H , d t， J = 1 3. 0 , 4. 2 H z ) , 3. 1 4 ( 1 H, d , J = 1 3. 0 H z ) , 3. 0 7 ( 1 H, d d， J = 1 4. 2 , 4. 8 H z ) , 2. 5 4 ( 1 H, d d， J = 1 4. 2 , 9. 1 H z ) ， 1. 2 9 ( 6 H, d , J = 6. 0 H z )
M S : 4 8 5 (M + H) +
実施例 2 9 4 ： 4— [ ( 4一クロ口フエニル） スルホニル] 一 6— ( 4 , 5 —ジクロロー 2—メ トキシベンジル） 一 1 , 4ージァゼパ ン— 2， 5 —ジオン （化合物 2 9 4 )
参考例 1 1 9 における原料である化合物 S 2 6の代わりに化合物 S 1 8 1 を用いて参考例 1 1 7、 参考例 1 2 2、 実施例 1、 実施例 2 9 と同様の操作を順次行ない、 標題化合物を得た。 NM R (C D C 1 3 ) • δ 7. 9 6 ( 2 H, d , J = 8
. 7 H z ) ， 7. 5 2 ( 2 H, d , J = 8 . 7 H z ) ，
7. 1 2 ( 1 H, s ) 6： 9 3 ( 1 H, s ) ， 5. 7
( 1 H b r ) , 5 ( 1 H, d , J = 1 7. 7 H z )
, 4 . 3 9 ( 1 H, d J = 1 7. 7 H z ) ， 3. 8
1 ( 3 H, s ) ， 3. 4 9 - 3 . 3 8 ( 1 H, m) , 3.
2 2 ( 1 H ， d t , J = 1 1. 7 , 4. 4 H z ) ， 3
. 1 6 ( 1 H, d , J = 1 1. 7 H z ) , 3. 0 8 ( 1
H, d d ， J = 1 4 . 2 , 5 . 2 H z ) , 2. 5 3 (
1 H, d d , J = 1 4. 2 8. 6 H z )
M S ： 4 9 3 (M + H) +
実施例 2 9 5 : 4 - [ ( 4 ―クロ口フエニル） スルホニル] - 6 -
( 3 , 5一ジフルォロ一 2 メ トキシベンジル） 一 1 , 4一ジァゼ パン一 2 ,— 5—ジオン (化合物 2 9 5 )
参考例 1 1 9 における原料である化合物 S 2 6の代わりに化合物
S 1 8 2を用いて参考例 1 1 7、 参考例 1 2 2 、 実施例 1 、 実施例
2 9 と同様の操作を順次行ない、 標題化合物を得た。
NM R ( C D C 1 3 ) ： δ 7. 9 5 ( 2 H, d , J = 8
. 7 Η ζ ) ， 7 • 5 2 ( 2 Η, d， J = 8. 7 H z ) ，
6. 8 0 - 6 • 7 1 ( 1 Η, m) , 6. 6 5 - 6 ' 5 9 ( 1
Η , m) ， 5 . 7 1 ( 1 Η, b r ) ， 5 ( 1 H d ,
J = 1 7. 6 H z ) , 4. 4 ( 1 H, d ， J = 1 7
. 6 H z ) , 3 . 8 5 ( 3 H, s ) , 3 ' 4 8 - 3 3 6 (
1 H, m) , 3. 2 4 ( 1 H, d t , J = 1 3 . 2，
4. 4 H z ) 3. 1 6 ( 1 H, d , J = 1 3 . 2 H z ) , 3. 0 9 ( 1 H, d d , J = 1 4. 1 ？ 5. 1
H z ) , 2. 6 1 ( 1 H, d d , J = 1 4. 1 8， 7 H z )
M S : 4 5 9 ( + H) +
実施例 2 9 6 _: 4— _「 （ 4— _クロロフエニル） スルホ二ル] 一 6
( 2 一 _フルォロベンジル） _— 4一 ンー 2」 5ージオン
(化合物 2 9 6 )
参考例 1 1 9における原料である化合物 S 2 6の代わ 化合物 S 1 8 3 を用いて参考例 1 1 7、 参考例 1 2 2、 実施例 実施例 2 9 と同様の操作を順次行ない、 標題化合物を得た。
NM R ( C D C 1 3 ) ： δ 7. 9 6 ( 2 Η, d , - 8
. 7 Η ζ ) , 7. 5 2 ( 2 Η, d , J = 8. ζ ) ,
7 . 2 9 7. 2 1 ( 1 Η , m) , 7. 1 9 - 6 9 ( 3
Η, m) 5. 8 ( 1 Η, b r ) , 5 ( 1 Η, , J = 1 7 7 Η ζ ) , 4. 4 2 ( 1 Η, d , J 1 7 . 7 Η ζ ) 3. 4 8 - 3. 3 5 ( 1 Η, m) ， 3 2 -
3. 1 2 ( 3 Η, m) ， 2. 6 6 ( 1 Η, d d ,
1 4. 4 , 8. 9 Η ζ )
M S : 4 1 1 (Μ + Η) +
実施例 2 9 7—: 6 ——( 5 ——クロロー 4—フルォロ 2 __メ トキシべ ンジル） — 4 — £_ ( 4—クロ口フエニル） スルホニル] 一 1 4 一 ジァゼパン一 2， 5—ジオン （化合物 2 9 7 )
参考例 1 1 9における原料である化合物 S 2 6の代わりに化合物 S 1 8 4を用いて参考例 1 1 7、 参考例 1 2 2、 実施例 1、 実施例 2 9 と同様の操作を順次行ない、 標題化合物を得た。
NM R ( C D C 1 3 ) ： 6 7 . 9 6 ( 2 H, d , J = 8
. 7 H z ) ， 7. 5 2 ( 2 H, d , J = 8 . 7 H z ) ,
7. 0 7 ( 1 H, d , J = 8. 3 H z ) , 6. 6 8 ( 1 H， d , J = 1 0. 7 H z ) , 5. 6 8 ( 1 H, b r ) ， 5. 0 1 ( 1 H, d , J = 1 7. 7 H z ) , 4 . 3 9 ( 1 H, d , J = 1 7. 7 H z ) , 3. 0 8 ( 3 H， s ) ， 3. 4 8 - 3. 3 '5 ( 1 H, m) , 3. 2 3 ( 1 H, d t , J = 1 3. 2 , 4. 0 H z ) , 3. 1 5 ( 1 H, d , J = 1 3. 2 H z ) , 3. 0 8 ( 1 H, d d , J = 1 4. 3 , 5. 3 H z ) , 2. 5 2 ( 1 H, d d， J = 1 4. 3， 8. 6 H z )
M S : 4 7 5 (M + H) +
実施例 2 9 8 ： 4一 [ ( 4一クロ口フエニル） スルホニル]—一 6 —
( 2一フルオロー 6 ーメ トキシベンジル) 4一ジァゼパン
2， 5—ジオン （化合物 2 9 8 )
参考例 1 1 9における原料である化合物 S 2 6の代わり に化合物 S 1 8 0 を用いて参考例 1 1 9、 参考例 1 2 0、 参考例 1 2 4、 実 施例 1、 実施例 2 9 と同様の操作を順次行ない、 標題化合物を得た
NM R ( C D C 1 3 ) ： (5 7. 9 9 ( 2 H, d , J = 8 . 8 H z ) , 7. 5 4 ( 2 H, d， J = 8. 8 H z ) , 7. 2 1 ( 1 H, d d , J = 8. 4 , 7. 0 H z ) ,
6. 7 1 - 6. 6 4 ( 2 H, m) , 5. 6 2 ( 1 H, b r ) , 5. 0 2 ( 1 H, d， J = 1 7. 6 H z ) , 4，
4 1 ( 1 H, d , J = 1 7. 6 H z ) ， 3. 8 2 ( 3 H
, s ) , 3. 4 6 - 3. 3 5 ( 1 H, m) , 3. 2 5 — 3 . 1 0 ( 2 H, m) ， 3. 0 9 - 3. 0 0 ( 1 H, m) ，
2. 8 2 ( 1 H, d d , J = 1 4. 1 , 1 0. 9 H z ) M S : 4 4 1 (M + H) +
参考例 1 8 6 : [4— ( 1 —ァミノプロピル） フエニル] 酢酸 t e r t 一ブチル塩酸塩 （化合物 S 1_8 6 ) t e r t —プチル （ 4—プロピオニルフエニル） アセテート （ 1 g ) のエタノール （ 2 0 m l ) 溶液に酢酸ナトリウム （ 0. 7 g) とヒ ドロキシルァミン塩酸塩 （ 0 : 4 4 g ) を加え、 9 0 °Cで 3時 間攪拌した。 反応溶液に蒸留水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有 機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮し た。 残渣にエタノール （ 2 2 m l ) , 1 0 %パラジウムカーボン （ 0. 6 g ) を加え、 水素雰囲気下 5気圧で 4 0時間攪拌した。 不溶 物をろ別し、 ろ液に 4 N塩酸/酢酸ェチル溶液を加え濃縮した。 残 渣にへキサン Z酢酸ェチルを加え、 析出した固体をろ取し、 標題化 合物 （ 0. 7 4 g ) を得た。
N R (DM S O - d 6 ) ： δ 8 . 3 4 ( 2 H, b r ) , 7
. 4 ( 2 H, d， J = 8 • 1 H z ) ， 7 . 3 ( 2 H, d , J = 8. 1 H z ) 4 . 1 ( 1 H, d d , J =
9. 0 , 5. 6 H z ) , 3 • 5 8 ( 2 H， s ) , 2. 0
1 — 1 . 7 2 ( 2 H, m) ？ 1 . 3 9 ( 9 H, s ) ， o .
7 5 ( 3 H, t , J = 7 • 4 H z )
実施例 2 9 9 : { 4 — 「 （ 1 R) ― 1 一 ( { [ ( 6 R) 一 6 — （ 5 一クロロー 2 —メ トキシベンジル) 一 3， 7—ジォキソ一 1 ， 4— ジァゼパン一 1 —ィル] 力ルポ二ル} ァミノ） プロピル] フエニル } 酢酸 （化合物 2 9 9 ) (化合物 3 0 0のジァステレオマー）
化合物 S 1 4 1 Cを参考例 1 4 2 Aの原料化合物である化合物 S 1 4 1 Aの代わりに用い、 さらに、 参考例 1 4 2 Aの原料化合物で ある化合物 S 8 3の代わりに化合物 S 1 8 6 を用いて参考例 1 4 2 A、 実施例 9 1 と同様の操作を順次行ない、 標題化合物を得た。 NMR (D M S O - d 6 ) ： <5 9. 4 5 ( 1 H, d， J =
7. 5 H z ) , 7. 6 8 ( 1 H, b r ) , 7. 3 3 ( 1 H , d , J = 2. 4 H z ) , 7. 3 0 - 7. 1 8 ( 5 H, m) '， 7 ( 1 H, d， J = 8. 8 H z ) , 4• 7 5
( 1 H, d ， J = 1 7. 3 H z ) , 4. 6 6 ( 1 H,
Q , J = 7. 5 H z ) ， '4. 4 7 ( 1 Η , d , J =
1 7. 3 H z ) ， 3. 9 0 - 3. 8 1 ( 1 Η, m) 3.
7 8 ( 3 H, s ) ， 3. 5 4 ( 2 Η, s ) ， 3. 1 5 ( 1
H, t , J = 1 3. 0 H z ) , 3. 0 6 - 2. 9 2 ( 2
H, m) , 2. 7 0 - 2 . 6 2 ( 1 H, m) ， 1 • 8 6 ―
1 . 7 0 ( 2 H, m) ， 0. 8 3 ( 3 H， t , J = 7
. 3 H z )
M S : 5 0 2 (M + H) +
実施例 3 0 0 ： { 4 - [ ( 1 S ) 一 1 一 ( { [ ( 6 R) 一 6 一 ( 5 ーク Πロー 2 ーメ トキシベンジル） 一 3， 7 —ジォキソー 1 ， 4一 ジァゼパン一 1 一ィル] カルボ二ル} ァミノ） プロピル] フェニル
} 酢酸 （化合物 3 0 0 ) (化合物 2 9 9のジァステレオマー
化合物 S 1 4 1 Bを参考例 1 4 2 Aの原料化合物である化合物 S 1 4 1 Aの代わりに用い、 さらに、 参考例 1 4 2 Aの原料化合物で ある化合物 S 8 3の代わりに化合物 S 1 8 6 を用いて参考例 1 4 2 A、 実施例 9 1 と同様の操作を順次行ない、 標題化合物を得た。
N M R (D M S 〇 ― d 6 ) ： δ 9 • 4 2 ( 1 H d， J =
7 . 7 H z ) ， 7 • 6 6 ( 1 H b r ) ， 7 . 3 3 ( 1 H
， d ， J = 2 • 7 H z ) 7 . 3 0 - 7 • 1 9 ( 5 H, m) ， 7. 0 1 ( 1 H, d J = 8 8 H z ) ，
. 7 6 ( 1 H， d J = 1 7 • 4 H z ) 4. 6 7 ( 1
H, Q , J == 7 . 7 H z )' 4. 5 2 ( 1 H, d ,
J = 1 7. 4 H z ) , 3. 9 3 ― 3. 8· 2 ( 1 H, m) ,
3. 7 9 ( 3 H s ) ， 3 • 5 4 ( 2 H, s ) ， 3. 1
3 ( 1 H, t ？ J = 1 3 0 H z ) ， 3 0 4 - 2. 9· 2 ( 2 H, m) , 2. 7 0 — 2. 6 0 ( 1 H， m) ， 1 .
8 6 - 1 . 7 0 ( 2 H, m) ， 0. 8 2 ( 3 H, t , J = 7. 3 H z )
M S : 5 0 2 (M + H) +
実施例 3 0 1 : 3 — [ ( 1 R) — 1 — ( { [ ( 6 R) — 6 — （ 2 — メ トキシベンジル） 一 3 , 7 —ジォキソ一 1 , 4 -ジァゼパンー 1 —ィル] 力ルポ二ル} ァミノ） プロピル] 安息香酸 （化合物 3 0 1 化合物 9 1 ( l O O m g ) のテトラヒ ドロフラン （ 2 m l ) 溶液 に 1 0 %パラジウム炭素触媒 （ 1 0 O m g ) を加え、 5 k g f /c m 2の水素雰囲気下、 室温にて 3 6時間攪拌した。 反応が未完了で あつたので一旦反応を打ち切り、 触媒をろ過し、 残渣を酢酸ェチル で洗浄した。 ろ液と洗液をあわせ、 飽和塩化アンモニゥム水溶液、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮 した。 残渣をテトラヒ ドロフラン （ 2 m l ) に溶解し、 1 0 %パラ ジゥム炭素触媒 （ l O O m g ) を加え、 再び 5 k g f /c m 2の水 素雰囲気下で、 室温にて 1 8時間攪拌した。 反応終結を確認後、 触 媒をろ過し、 残渣を酢酸ェチルで洗浄した。 ろ液と洗液をあわせ、 飽和塩化アンモニゥム水溶液、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水 硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣を酢酸ェチルズへキサン から結晶化し、 標題化合物 （ 6 3. 9 m g ) を得た。
N R (D M S O - d 6) : 6 9. 5 2 ( 1 H, d , J = 7. 4 H z ) , 7. 8 7 ( 1 H, s ) , 7. 8 3 ( 1 H, d , J = 7 . 7 H z ) , 7 . 7 1 ( 1 H, d , J = 3. 6 H z ) , 7. 5 7 ( 1 H, d， J = 7. 7 H z ) , 7. 4 7 ( 1 H, d d , J = 7. 7， 7 . 7 H z ) , 7. 2 5 - 7. 2 1 ( 2 H, m) , 6. 9 8 ( 1 H, d , J = 8 . 2 H z ) , 6 . 9 0 ( 1 H, d d , J = 7. 3 , 7. 3 H z ) , 4. 7 5 ( 1 H, d t , J = 7 . 4 , 7. 4 H z ) , 4. 7 4 ( 1 H, d , J = 1 7. 1 H z ) , 4. 4 7 ( 1 H, d , J = 1 7. 1 H z ) , 3. 8 3 ( 1 H ， m) , 3. 7 9 ( 3 H, s ) , 3. 1 7 ( 1 H, d d , J = 1 2. 7， 1 2. 7 H z ) , 3. 0 2 ( 1 H, m) , 3. 0 1 ( 1 H， d d， J = 1 4. 4 , 4 , 8 H z ) , 2. 6 5 ( 1 H, d d , J = 1 4. 4 , 9 , 2 H z ) , 1. 8 6 - 1. 7 6 ( 2 H , m) ， 0. 8 5 ( 3 H, t , J = 7. 4 H z )
M S ： 4 5 4 ( + H) +
実施例 3 0 2 ： 2—アミノー 4一 C ( 1 R) - 1 - ( { [ ( 6 R) — 6 — （ 2 —メ トキシベンジル） _ 3， 7—ジォキソ一 1， 4—ジ ァゼパン一 1 一ィル] 力ルポ二ル} ァミノ） プロピル] 安息香酸 （ 化合物 3 0 2 )
実施例 3 0 1 における原料である化合物 9 1の代わりに化合物 1 7 8 Bを用いて実施例 3 0 1 と同様の操作を行い、 得られた粗生成 物を酢酸ェチル /へキサンから結晶化し標題化合物を得た。
NMR (DM S O - d6) : 5 9. 4 5 ( 1 H, d， J = 7. 6 H z ) , 7. 7 1 ( 1 H, d , J = 4. 2 H z ) , 7. 6 5 ( 1 H, d , J = 8. 3 H z ) , 7. 2 5 - 7. 2 1 ( 2 H, m) ， 6. 9 9 ( 1 H, d , J = 8. 9 H z ) , 6. 9 0 ( 1 H， d d , J = 7. 9 , 7. 9 H z ) , 6. 6 3 ( 1 H, d， J = l， 5 H z ) ， 6. 4 4 ( 1 H, d d , J = 8. 3 , 1. 5 H z ) , 4. 7 7 ( 1 H, d， J = 1 7. 2 H z ) , 4. 5 4 ( 1 H， d t， J = 7. 6 , 7. 1 H z ) , 4. 4 9 ( 1 H, d , J = 1 7. 2 H z ) , 3. 8 4 ( 1 H， m) , 3. 7 9 ( 3 H ， s ) , 3. 1 9 ( 1 H, m) , 3. 1 6 ( 1 H, d d , J = 1 2. 7 , 1 2. 7 H z ) , 3. 0 0 ( 1 H, d d , J = 1 4 . 4， 4. 5 H z ) , 2. 6 4 ( 1 H, d d， J = 1 4. 4 , 8. 9 H z ) , 1. 7 8 - 1. 7 2 ( 2 H, m) ， 0. 8 4 ( 3 H, t , J = 7. 3 H z )
M S : 4 6 9 ( + H) +
実施例 3 0 3 ： 2 —アミノー 4一 [ ( 1 R) 一 1 — ( { [ ( 6 S ) - 6 - ( 2—メ トキシベンジル） 一 3 , 7 —ジォキソー 1， 4ージ ァゼパン一 1 一ィル] 力ルポ二ル} ァミノ） プロピル] 安息香酸酢 酸和物 （化合物 3 0 3 )
実施例 3 0 1 における原料である化合物 9 1 の代わりに化合物 1 7 9 Bを用いて実施例 3 0 1 と同様の操作を行い、 得られた粗成生 物を酢酸から結晶化し標題化合物を得た。
N R (D M S O - d 6) : 5 9. 4 4 ( 1 H, d， J = 7. 4 H z ) , 7. 6 9 ( 1 Η, d , J = 3. 9 H z ) , 7. 6 6 ( 1 H, d , J = 8. 3 H z ) , 7. 2 5 - 7. 2 1 ( 2 H， m) , 6. 9 9 ( 1 H , d , J = 8. 4 H z ) , 6. 9 0 ( 1 H , d d d , J = 7. 3 , 7. 3， 1. 3 H z ) , 6. 6 3 ( 1 H , d , J = 1. 5 H z ) , 6. 4 5 ( 1 H, d d， J = 8. 3， 1. 5 H z ) , 4. 7 9 ( 1 H, d , J = 1 7. 2 H z ) ， 4. 5 6 ( 1 H， d t , J = 7. 9 , 7. 9 H z ) , 4. 5 1 ( 1 H, d， J = 1 7. 2 H z ) , 3. 8 4 ( 1 H, m) ， 3. 7 9 ( 3 H， s ) , 3. 1 4 ( 1 H, d d , J = 1 2. 6 , 1 2. 6 H z ) , 3. 0 2 ( 1 H, m) , 3. 0 1 ( 1 H, d d , J = 1 4. 4 , 4. 4 H z ) , 2. 6 4 ( 1 H, d d , J = 1 4. 4 , 9. 2 H z ) , 1. 9 1 ( 3 H, s ) ， 1. 7 7 - 1. 7 2 ( 2 H , m) , 0. 8 3 ( 3 H, t , J = 7. 3 H z )
M S : 4 6 9 (M + H) + 参考例 1 8 7 ： 2—クロ口フエニル （ 6 E) — 6 — （ 5—クロ口一
2—メ トキシベンジリデン） — 3， 7 —ジォキソー 4— ( 2， 4， 6— トリメ トキシベンジル） — 1 '， 4一ジァゼパン一 1 一力ルポキ シレート （化合物 S 1 8 7 )
化合物 S 1 3 9 を参考例 1 4 1 Aの原料化合物である化合物 S 1 4 0 Aの代わりに用い、 参考例 1 4 1 Aと同様の操作を行い標題化 合物を得た。
NM R (C D C 1 3 ) • δ 7 • 6 8 ( 1 H, s ) , 7. 4 4
( 1 H, d d ？ J 7 • 8， 1. 3 H Z ) ， 7. 3 5
- 7. 1 8 ( 4 H , m) 7 . 0 1 ( 1 H, d , J =
2. 5 H z ) 6 • 8 3 ( 1 Η , d ， J = 8 . 7 H z )
, 5. 9 ( 2 H s ) Ϊ 4 . 7 6 ( 2 H, s ) , 4. 7
3 ( 2 H, s ) 4. 0 4 ( 2 H, s ) ， 3. 8 2 ( 3 H
， s ) ， 3 ' 7 9 ( 3 Η， s ) ， 3. 6 4 ( 6 H, s ) 実施例 3 0 4 • 2 ―ァミノ一 4 ― [ ( 1 R ) — 1 ― ( { [ ( 6 E)
— 6 — ( 5 —クロロー 2 —メ トキシベンジリデン） 一 3_^7 —ジォ キソー 1 , 4一ジァゼパン一 1 —ィル] カルボ二ル } ァミノ） プロ ピル] 安息香酸 （化合物 3 0 4 )
化合物 S 1 8 7 を参考例 1 4 2 Aの原料化合物である化合物 S 1 4 1 Aの代わりに用い、 さらに、 参考例 1 4 2 Aの原料化合物であ る化合物 S 8 3の代わりに化合物 S 1 0 1 を用いて参考例 1 4 2 A 、 実施例 9 1 と同様の操作を順次行ない、 標題化合物を得た。
NMR (D M S O - d 6 ) ： (5 9. 3 4 ( 1 H, d , J =
7. 8 H z ) , 7. 6 6 ( 1 H, b r ) , 7. 4 6 ( 1 H ， d , J = 8. 3 H z ) , 7. 3 3 ( 1 H, s ) ， 7. 2 8 ( 1 H, d d， J = 8. 8 , 2. 6 H z ) , 7. 1 8 ( 1 H, d， J = 2. 6 H z ) , 6. 9 4 ( 1 H, d , J = 8. 8 H z ) ， 6. 4 5 ( 1 H, s ) , 6. 2 6 ( 1 H, d , J = 8. 3 H z ) , 4. 3 8 (
1 H, q , J = 7. 8 H z ) , 4. 3 3 ( 2 H, s ) ， 4. 0 5 - 4. 0 0 ( 2 H , m) ， 3. 6 4 ( 3 H, s ) , 1. 6 3— 1. 5 0 ( 2 H , m) , 0. 9 6 ( 3 H, t , J = 7. 2 H z )
M S : 5 0 1 (M + H) +
実施例 3 0 5 : 4— [ ( 1 R) - 1 一 （ { [ ( 6 S ) — 6— （ 5—
Figure imgf000411_0001
口安息香酸 （化合物 3 0 4 )
化合物 S 1 6 2を実施例 1 7 9 Αの原料である化合物 S 1 6 5の 代わりに用い、 実施例 1 7 9 Aと同様の操作を行い、 標題化合物を 得た。
NMR ( D M S O - d 6 ) ： δ 9. 4 3 ( 1 H , d， J =
7. 1 H z ) , 7 • 9 5 ( 1 H, d， J = 1. 3 H z
) , 7. 8 3 ( 1 H ， d J = 8. 0 H z ) ， 7. 7
3 ( 1 H， d d， J = 8 . 0， 1. 3 H z ) , 7. 6
7 ( 1 H， d , J = 3. 7 H z ) , 7. 3 4 ( 1 H, d， J = 2. 6 H z ) 7. 2 7 ( 1 H, d d , J
= 8. 8， 2. 6 H z ) 7. 0 1 ( 1 H, d , J =
8. 8 H z ) , 4 • 8 3 ( 1 H, q , J = 7. 1 H z
) , 4. 7 1 ( 1 H d J = 1 7. 2 H z ) , 4.
5 3 ( 1 H, d , J 二 1 7. 2 H z ) , 3. 9 3 一 3.
8 2 ( 1 H, m) ， 3. 7 9 ( 3 H, s ) , 3. 1 5 ( 1
H， t , J = 1 2. 9 Η z ) ， 3. 0 8 - 2. 9 5 ( 2
H, m) , 2. 6 6 ( 1 Η, d d , J = 1 4. 3， 9. 1 H z ) , 1. 9 0 - 1. 7 5 ( 2 H, m) ， 0. 8 7 ( 3 H, t， J = 7. 3 H z )
M S : 5 3 3 (M + H) +
参考例 1 8 8 ： 1 - { 4 - [ ( 4—メ トキシベンジル） スルファニ ル] フエ二ル } 一 1 一プロパノン （化合物 S 1 8 8 )
( 4ーメ トキシフエニル） メタンチオール （ 2 0 g) の N, N— ジメチルホルムアミ ド （ 2 0 0 m l ) 溶液に氷冷下で水素化ナ卜リ ゥム （ 6 0 %鉱油分散物） を加え、 1 0分間攪拌した。 反応溶液に 4一フルォロプロピオフエノンを加え、 室温で 3時間攪拌した。 反 応溶液に 1 N水酸化ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出し た。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣にメタノールを加え、 析出した固体をろ取し、 標題 化合物 （ 3 7. 4 g ) を得た。
N M R ( C D C 1 3 ) ： (5 7. 8 4 ( 2 H, d , J = 8 . 2 H z ) , 7. 3 ( 2 H, d , J = 8. 2 H z ) , 7. 2 7 ( 2 H, d， J = 8. 9 H z ) , 6. 8 4 ( 2 H， d , J = 8. 9 H z ) , 4. 1 6 ( 2 H, s ) , 3. 7 9 ( 3 H, s ) , 3. 0 0 - 2. 9 0 ( 2 H, m) ， 1. 2 5 - 1. 1 7 ( 3 H, m)
参考例 1 8 9 ： 1 — { 4 - [ ( 4—メ トキシベンジル） スルファニ ル] フエ二ル} 一 1 一プロパンアミン塩酸塩 （化合物 S 1 8 9 ) 化合物 S 1 8 8 ( 5 g ) のエタノール （ 1 0 0 m l ) 溶液に酢酸 ナトリウム （ 2. 1 g) とヒ ドロキシルアミン塩酸塩 （ 1. 3 g ) を加え、 9 0 で 3時間攪拌した。 反応溶液に蒸留水を加え、 析出 した固体をろ取した。 その固体の 2. 5 gに酢酸 （ 2 5 m l ) , 亜 鉛 （ 5 g ) を加え、 8 0 で 1時間攪拌した。 不溶物をろ別し、 ろ 液を濃縮した。 残渣にエタノールを加え、 析出した固体をろ取した 。 ろ取した固体を酢酸ェチルで希釈し、 4 M塩酸 Z酢酸ェチル溶液 を加え、 6 0でで攪拌した。 放冷し、 析出した固体をろ取し、 標題 化合物 （ 0 . 7 g ) を得た
N M R (D S 〇一 d 6 ) • 2 9 ( 3 H,
. 4 1 - 7 . 3 2 ( 4 H, 7. 2 8 ( 2
= 8. 7 H z ) ， 6 2 H, d ,
H z ) , 4. 2 1 ( 2 H ， 4. 1 5 - 4. 0 5 ( 1 H
， m) , 1 . 9 9 - 1 2 H, m) , 0. 7 4 ( 3
H, t， J = 7.
参考例 1 9 0 ： ( 6 R) 一
ル） 一 N - （ （ 1 R) - 1 - { 4 - [ ( 4一メ トキシベンジル） ス ルファニル] フエ二ル} 一 1 一プロピル） ― 3 ， 7 —ジォキソー 4 一 ( 2 , 4 , 6 — トリメ トキシベンジル） 一 1 ， 4一ジァゼバン一
1 一力ルポキサミ ド （化合物 S 1 9 0 )
化合物 S 1 4 1 Cを参考例 1 4 2 Aの原料化合物である化合物 S 1 4 1 Aの代わりに用い、 さらに、 参考例 1 4 2 Aの原料化合物で ある化合物 S 8 3の代わりに化合物 S 1 8 9 を用いて参考例 1 4 2 Aと同様の操作を行ない、 標題化合物を得た。
NMR ( C D C 1 3 ) ： <5 9. 4 3 ( 1 H d , J = 8
. 0 H z ) , 7. 3 0 - 7. 1 2 ( 7 H, m) , 6. 9 1 (
1 H, d， J = 2. 6 H z ) , 6 8 5 - 6. 8 0 ( 1
H， m) , 6 7 4 ( 1 Η, d J 8.
6. 0 7 ( 2 Η s ) , 5 3 1 ( 1 Η,
1 7. 4 Η ζ ) , 4. 8 0 - 4 7 2 ( 2 Η，
2 ( 1 Η， d , J = 1 3 8 Η ζ ) ， 4.
d , J = 7. 4 Η ζ ) 4. 0 5 ( 2 Η
3. 8 3 ( 3 Η， s ) ， 3. 8 ( 3 Η, s ) ( 3 H, s ) ， 3. 7 ( 6 H, s ) , 3. 5 9 — 3. 4
( 2 H, m) ， 3. 1 5 - 3. 0 9 ( 1 H, m) , 3.
7 - 3. 0 0 ( 2 H, m) , 2. 3 9 ( 1 H, d d , J = 1 3. 8 , 9. 5 H z ) , 1. 8 8— 1. 7 5 ( 2 H， m) , 0. 8 7 ( 3 H, t， J = 7. 4 H z )
参考例 1 9 1 ： ( 6 R ) - 6 - ( 5—クロロー 2—メ トキシベン ル） 3_^. 7 —ジォキソ— N— [ ( 1 R ) — 1 ー_ ( 4ースルファニ ルフエニル)—プロピル]—一 4一ジァゼパン 力ルポキサミ ド （化合物 S 1 9 1 )
化合物 S 1 9 0 ( 2 9 0 m g) に トリフルォロ酢酸 （ 5. 8 m l ) ， ァニソール （ 0. 5 8 m l ) , 酢酸水銀 （II) ( 1 3 1 m g ) を加え、 室温で 5時間攪拌した。 反応溶液を濃縮し、 残渣を S H— シリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一 （ S H S i 1 i c a ： 富士 シリシァ化学） （酢酸ェチル） 及びシリカゲルカラムクロマトダラ フィー （酢酸ェチル） で精製し、 標題化合物 （ 1 1 7 m g) を得た
N M R (D M S〇一 d 6 ) • δ 9. 3 9 ( 1 H, d J =
7. 6 H z ) ， 7 . 6 7 ( 1 H, d J = 3 • 2 H z
) ， 7. 3 7 - 7 • 3 0 ( 3 H , m) 7. 2 6 ( 1 H, d d， J = 8 • 8， 2 • 6 H z ) 7. 0 9 ( 2 H, d， J = 8 • 2 H z ) ， 6. 9 9 ( 1 H, d J =
8. 8 H z ) ， 4 . 7 4 ( 1 H, d j J = 1 7 . 1 H z ) ， 4 . 6 ( 1 H q , J = 7. 6 H z ) 4. 4
7 ( 1 H, d , J - 1 7 . 1 H z ) ， 3 • 9 0 ― 3. 8
0 ( 1 H, m) 3. 7 7 ( 3 H， s ) 3 • 1 4 ( 1 H
， t J = 1 3. 0 H z ) ， 3 . 0 5一 2 • 9 2 ( 2 H
, m) ， 2. 7 0一 2 . 6 0 ( 1 H, m) , 1 •8 0 - 1 . 6 9 ( 2 H, m) , 0. 8 ( 3 H, t , J ― 7. 0
H z )
実施例 3 0 6 : 4— [ ( 1 R) 一 1 一 ( { 「 （ 6 R) 一 6 一 （ 5 - クロ口一 2ーメ トキシベンジル） 3， 7—ジォキソ一 1 ， 4ージ ァゼパン— 1 —ィル] 力ルポ二ル} ァミノ） プロピル] ベンゼンス ルホン酸 （化合物 3 0 6 )
化合物 S 1 9 1 ( l l O m g ) の酢酸 1 . 1 ( 1 1 m 1 ) 溶液 に 3 2 w t %過酢酸 Z酢酸溶液 ( 0 • 2 2 m l ) を加え、 室温で 2 時間攪拌した。 反応溶液を濃縮し 、 残渣にアセトンを加えた。 析出 した固体をろ取し、 標題化合物 ( 9 4 m g ) を得た
NMR (DM S O - d 6 ) ： δ 9 . 4 6 ( 1 H, d , J =
7. 5 H z ) , 7. 6 8 ( 1 Η , b r ) ， 7 . 5 4 ( 2 H
, d， J = 8. 2 H z ) ， 7. 3 3 ( 1 H d， J
= 2. 6 H z ) , 7. 2 7 ( 1 H， d d , J = 8.
8 , 2. 6 H z ) , 7. 2 2 ( 2 H, d， J 8. 2
H z ) , 7 ( 1 H, d , J = 8. 8 H z ) 4. 7 5
( 1 H, d , J = 1 7 • 1 H z ) , 4. 6 7 ( 1 H, q , J = 7. 5 H z ) , 4 . 4 7 ( 1 H, d， J =
1 7. 1 H z ) , 3. 9 2 ― 3 . 8 0 ( 1 H， m) ， 3.
7 8 ( 3 H, s ) ， 3. 1 5 ( 1 H, t , J = 1 3.
2 H z ) , 3. 0 6 - 2. 9 2 ( 2 H, m) ， 2， 7 1 - 2
. 6 4 ( 1 H, m) , 1 . 9 0 一 1 . 6 9 ( 2 H m) ，
0. 8 2 ( 3 H, t， J 7. 3 H z )
(M + H)
参考例 1 9 2 ： ( { 3 - [ ( t e r t —ブトキシカルポニル） アミ 1 ] 一 2—ヒ ドロキシプロパノィル } ァミノ） 酢酸ェチル—（化合物 イソセリ ン （ 4 5 4m g ) 'を 2 M水酸化ナトリゥム水溶液 （ 4 m 1 ) 、 テトラヒ ドロフラン （ 8 m l ) に溶解した後、 ジ一 t e r t 一プチルジカーボネート （ 1 g) 'を加え、 室温にて 1.5時間攪拌し た。 さらにジ— tert—プチルジ力一ポネート （ 0. 5 g) を加え室 温にて 1時間攪拌した。 反応混合物に N, N—ジメチルエチレンジ ァミン （ 0. 5 m l ) を加え室温にて 3 0分間攪袢した後、 テ卜ラ ヒ ドロフランを留去した。 得られた水混合物に飽和硫酸水素力リゥ ム水溶液を加え液性を酸性にした後、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出 液を合わせ水および飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウム で乾燥後、 濃縮し、 N— t e r t —ブトキシカルポ二ルーイソセリ ンの粗生成物 （ 8 2 9 m g) を得た。 得られた生成物 （ 8 2 9 m g ) をジクロロメタン （ 1 0 m l ) に溶解し、 グリシンェチルエステ ル塩酸塩 （ 8 5 0 m g ) 、 1 —ヒ ドロキシベンズトリアゾール （ 6 5 5 m g ) 、 およびトリェチルァミン （ 0. 8 5 m l ) を加え、 室 温にて 1 5分間攪拌した。 反応混合物を 0 °Cに冷却した後、 1 一 （ 3—ジメチルァミノプロピル） 一 3 —ェチルカルポジイミ ド塩酸塩 ( 9 3 0 m g ) を加え、 室温にて 2時間攪拌した。 反応混合物を酢 酸ェチルで希釈し、 水、 飽和硫酸水素カリウム水溶液、 水、 飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 有機層を無水 硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー （へキサンノ酢酸ェチル = 2 Z 1— 1 Z 2 ) で精製 し、 標題化合物 （4 4 1 m g) を得た。
N R ( C D C 16) : <5 7. 4 6 ( 1 H, b r ) , 5. 2 3 ( 1 H， b r . s ) , 5. 2 2 ( 1 H, b r . s ) , 4. 2 3 ( 1 H , m) , 4. 2 2 ( 2 H, q , J = 7. 1 H z ) , 4. 1 1 ( 1 H , d d , J = 1 8. 1 , 5. 1 H z ) , 4. 0 0 ( 1 H, d d， J = 1 8. 1 , 5. 4 H z ) , 3. 6 3 ( 1 H, d d d ， J = 1 4. 8， 6. 2 , 2. 9 H z ) , 1 . 4 5 ( 9 H, s ) , 1. 2 9 ( 3 H, t , J = 7. 1 H z )
参考例 1 9 3 ： ( { 3 - C ( t e r t ープトキシカルポニル） アミ ノ ] 一 2 — [ ( 2—メ トキシフエニル） スルファニル] プロパノィ ル} ァミノ） 酢酸ェチル （化合物 S 1 9 3 )
(工程 1 ) 化合物 S 1 9 2 ( 4 4 1 m g ) をピリジン （ 5 m l ) に溶解し、 0 °Cに冷却した後、 塩化メタンスルホニル （ 0. 1 8 m 1 ) を加え、 0 °Cで 4 5分間攪拌した。 さらに塩化メタンスルホ二 ル （ 0. 1 8 m l ) を加え、 0 °Cで 4 5分間攪拌した。 水 （ 5 m l ) を加え 1 5分間攪拌した後、 混合物を酢酸ェチルで抽出した。 抽 出液を合わせ飽和硫酸水素カリウム水溶液、 水、 飽和食塩水で順次 洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮して、 （ { 3 — [ ( t e r t —ブトキシカルボニル） ァミノ]一 2 — [ (メチルスルホニ ル） ォキシ] プロパノィル} ァミノ） 酢酸ェチルの粗生成物を得た
N R ( C D C 1 6) : 6 6. 9 6 ( 1 H, b r ) , 5. 1 0 ( 1 H, d d , J = 5. 3 , 5. 3 H z ) , 5. 0 9 ( 1 H, b r ) , 4. 2 3 ( 2 H, q , J = 7. 1 H z ) , 4. 1 2 ( 1 H , d d , J = 1 8. 1 , 5. 8 H z ) , 4. 0 1 ( 1 H, d d , J = 1 8. 1 , 5. 3 H z ) , 3. 8 2 ( 1 H, d d d , J = 1 4. 9， 7 . 1， 5. 3 H z ) ， 3. 5 9 ( 1 H, d d d ， J = 1 4. 9， 5. 3 , 5. 3 H z ) , 3. 2 1 ( 3 H， s ) , 1. 4 4 ( 9 H, s ) , 1 . 3 0 ( 3 H, t , J = 7. 1 H z )
(工程 2 ) 2 —メ トキシベンゼンチオール （ 8 5 0 m g ) の N, N ージメチルホルムアミ ド （ 2 m l ) 溶液に 0でにて水素化ナトリウ ムの 6 0 %鉱油分散物 （ 2 4 3 m g ) を加えた後、 N， N—ジメチ ルホルムアミ ド （ 2 m l ) をさらに加え室温に昇温した。 得られた 溶液に工程 1で得られた （ { 3 — [ ( t e r t —ブトキシカルポ二 ル） ァミノ]一 2— [ (メチルスルホニル） ォキシ] プロパノィル } ァミノ） 酢酸ェチルの粗生成物 （ 3 9 7 m g) を加え、 室温にて 1. 5時間攪拌した。 反応混合物に水 （ 1 0 m l ) を加え、 へキサ ンー酢酸ェチル （ 1 ： 1 ) 混合溶媒で抽出した。 抽出液を合わせ水 、 飽和硫酸水素カリウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一 （へキサン Z酢酸ェチル = 2 Z 1→ 1 Z 2 ) で精製し 、 標題化合物 （ 4 0 0 m g ) を得た。
N M R ( C D C 16) : 6 7. 4 8 ( 1 H, d , J = 7. 3 H z ) , 7. 3 1 ( 1 H, d d d， J = 8. 1 , 7. 6 , 1. 6 H z ) , 7. 2 0 ( 1 H, b r ) , 6. 9 4 - 6. 9 0 ( 2 H, m) , 5. 3 3 ( 1 H, b r ) , 4. 2 3 ( 2 H, q , J = 7. 2 H z ) , 4. 0 6 ( 1 H , d d， J = 1 8. 4 , 5. 4 H z ) , 4. 0 0 ( 1 H, d d， J = 1 8. 4， 5. 4 H z ) , 3. 9 4 ( 3 H， s ) , 3. 8 0 ( 1 H, m) ， 3. 6 2 - 3. 5 6 ( 2 H, m) , 1. 4 1 ( 9 H, s ) ， 1. 2 9 ( 3 H, t , J = 7. 2 H z )
参考例 1 9 4 ： 6 — [ ( 2 —メ トキシフエ二ル） スルファニル 一 1 一 （ 2， 4 , 6 — t リメ トキシベンジル） 一 1， 4—ジァゼパン — 2 , 5—ジオン （化合物 S 1 9 4 )
参考例 1 3 6における原料である化合物 S 1 3 5の代わりに化合 物 S 1 9 3 を用いて実施例 1 3 6〜 1 3 9 と同様の操作を行い標題 化合物を得た。
NMR (C D C 1 6) : 6 7. 3 0 ( 1 H, d d d , J = 7. 6 , 7. 3 , 1. 8 H z ) ， 7. 2 7 ( 1 Η, d d , J = 7. 6 , 1. 8 H z ) , 6. 8 6 ( 1 H, d d d , J = 7. 3 , 6.
8 , 1. 8 H z ) ， 6. 8 3 ( 1 H, d d , J = 6. 8 , 1.
8 H z ) , 6. 0 4 ( 1 H, d d , J = 8. 0， 4. 1 H z )
, 4. 9 2 ( 1 H, d , J = 1 3. 7 H z ) , 4. 2 6 ( 1 H, d， J = 1 3. 7 H z ) , 4. 1 0 ( 1 H, d d， J = 1 5.
4 , 4. l H z ) ， 3. 8 3 ( 3 H, s ) ， 3. 8 1 ( 3 H, s ) , 3. 7 0 ( 6 H, s ) , 3. 6 9 ( 1 H , d d， J = 1
5. 2， 1 2. 0 H z ) , 3. 5 3 ( 1 H, d d , J = 1 5.
4 , 8. 0 H z ) , 3. 4 5 ( 1 H, d d , J = 1 2. 0 , 6
. 4 H z ) , 3. 3 2 ( 1 H, d d， J = 1 5. 2 , 6. 4 H z )
[ ( 2 —メ トキシフェニル） スルファニル] ― 3 ， 7一 -ジォキソー
4一 （ 2， 4 , 6— トリメ トキシベンジル） 一 1 ， 4 - -ジァゼパン
1 一ィル] 力ルポ二ル} ァミノ） プロピル] ― 2—：二卜口べンゾ
X一ト （化合物 S 1 9 5 A) および （化合物 S 1 9 5 B) (化合物
1 9 5 Aと化合物 1 9 5 Bはジァステレオマ一 )
参考例 1 4 1 における原料である化合物 S 1 4 0の代わりに化合 物 S 1 9 4を用いて参考例 1 4 1、 1 4 2 と同様の操作を行い標題 化合物を得た。
(化合物 S 1 9 5 A)
NM R ( C D C 16) ： δ 9 4 6 ( 1 H, d , J = 7. 2 H z ) , 7. 6 8 ( 1 Η, d J = 7. 9 H z ) , 7. 6 7 ( 1 H , d , J = 1. 5 H z ) 7. 5 4 ( 1 H, d d， J = 8. 0
( 1 H, d d， J = 7. 8， 1. 6 H d d , J = 8. 0 , 8. 0， 1. 6 7 ( 2 H, m) , 6. 0 7 ( 2 H, s ) , 4. 8 4 ( 1 H, d t , J = 7. 3 , 7. 3 H z ) ,
7 5 ( 1 H, d , J = 1 6. 0 H z ) , 4. 6 9 ( 1 H,
J = 1 3. 7 H z ) , 4. 5 6 ( 1 H, d , J = 1 6. 0
, 4. 4 0 ( 1 H , d , J = 1 3. 7 H z ) , 4 1 6 ( 1 H, d d， J = 1 1. 2 , 7. 2 H z ) , 3. 8 3 ( 3 H, s ) , 3. 8 2 ( 3 H, s ) , 3. 6 5 ( 6 H, s ) 3. 4 7 ( 1 H, d d， J = 1 4. 9 , 1 1. 2 H z ) ， 3. 3 6 ( 1 H, d d， J = 1 4. 9 , 7. 2 H z ) , 1. 7 9 ( . H , d q , J = 7. 4， 7. 2 H z ) , 1. 5 5 ( 9 H， s ) , 0. 9 1 ( 3 H, t , J = 7. 4 H z )
(化合物 S 1 9 5 B )
NM ( C D C 1 6) : 5 9. 4 6 ( 1 H, d， J = 6. 6 H z ) , 7. 7 0 - 7. 6 7 ( 2 H, m) , 7. 5 1 ( 1 H, d， J = 7. 9 H z ) , 7. 3 5 ( l H,1 d d d , J = 7. 4 , 7
. 4 , 1. 3 H z ) , 7 3 1 ( 1 H, d d , J = 8. 0， 1. 3 H z ) , 6. 8 7 - 6 8 3 ( 2 H , m) ， 6. 0 7 ( 2 H, s ) , 4. 8 3 ( 1 H, d t， J = 7. 9 , 7. 5 H z ) , 4 . 8 1 ( 1 H， d， J = 1 5. 8 H z ) , 4. 6 8 ( 1 H, d ， J = 1 3. 7 H z ) , 4. 4 6 ( 1 H, d , J = 1 5. 8 H z ) , 4. 4 4 ( 1 H, d , J = 1 3. 7 H z ) 4. 1 1 ( 1 H, d d， J = 1 1. 0 , 7. 5 H z ) , 3. 8 3 ( 3 H, s ) , 3. 7 7 ( 3 H, s ) , 3. 6 6 ( 6 H, s ) , 3. 4 5
( 1 H， d d , J = 1 5. 1， 1 1. 0 H z ) 3. 3 6 ( 1 H, d d , J = 1 5. 1 , 7. 5 H z ) , ： 7 8 ( 1 H, d q , J = 7. 5 , 7. 2 H z ) , ： 5 5 ( 9 H, s ) ， 0.
9 1 ( 3 H, t， J = 7. 2 H z )
実施例 3 0 7 ： 2—アミ ノー 4— { ( 1 R) I ( { 6 - [ ( 2 —メ トキシフエ二ル） スルファニル] 一 3 , 7—ジォキソー 1， 4一ジァゼパン一 1 ーィル } 力ルポニル） ァミ ノ プロピル } 安息 香酸 （化合物 3 0 7 ) (化合物 3 ΰ 8のジァステレオマー）
参考例 1 6 4における原料である化合物 S 1 6 1 の代わりに化合 物 S 1 9 5 Αを用いて参考例 1 6 4および実施例 1 7 8 と同様の操 作を行い、 得られた粗成生物を分取薄層クロマトグラフィー （クロ 口ホルム/酢酸ェチル /メタノール/酢酸 = 1 0 / 1 0 / 1 / 0. 1 にて精製を行い標題化合物を得た。
N R ( D M S Ό - d 6) : 6 9 . 1 7 ( 1 H, d , J = 7. 6 H z ) , 7. 9 0 ( 1 H, d , J = 4. 4 H z ) , 7 . 6 6 ( 1 H， d , J = 8. 0 H z ) , 7. 4 4 ( 1 H, d d , J = 7 . 7 , 1 . 5 H z ) ， 7. 3 3 ( 1 H, d d d , J = 7. 7 , 7 . 7， 1 . 5 H z ) , 7. 0 6 ( 1 H, d , J = 8. 2 H z ) , 6. 9 8 U H, d d , J = 7. 6 , 7. 6 H z ) , 6. 6 1 ( 1 H , s ) , 6. 4 3 ( 1 H , d， J = 8. 2 H z ) , 5. 1 9 ( 1 H, d d， J = 1 1 . 3， 4. 4 H z ) , 4. 7 3 ( 1 H , d， J = 1 7 . 0 H z ) , 4. 6 4 ( 1 H, d , J = 1 7 . 0 H z ) , 4. 5 3 ( 1 H, d t， J = 7. 3 , 7. 6 H z ) , 3. 8 4 ( 3 H , s ) , 3. 4 7 ( 1 H, m) , 3. 3 0 ( 1 H, m) , 1 . 7 7 - 1 . 6 9 ( 2 H, m) , 0. 8 3 ( 3 H , t , 1 = 7 . 3 H z )
M S : 4 8 7 (M + H) +
実施例 3 0 8 ： 2 —アミノー 4一 { ( 1 R) 一 1 一 [ ( { 6 - 「 （ 2 —メ トキシフエ二ル） スルファ^ル] 一 3 , 7—ジォキソ一 1， 4—ジァゼパン— 1 ーィル } 力ルポニル） ァミノ ] プロピル } 安息 香酸 （化合物 3 0 8 ) (化合物 3 0 7のジァステレオマー）
参考例 1 6 4における原料である化合物 S 1 6 1 の代わりに化合 物 S 1 9 5 Bを用いて参考例' 1 6 4および実施例 1 7 8 と同様の操 作を行い、 得られた粗成生物を分取薄層クロマトグラフィー （クロ 口ホルム Z酢酸ェチル Zメタノール 酢酸 = 1 0 / 1 0 / 1 / 0 . 1 にて精製を行い標題化合物を得た。
NMR (D M S O - d 6) ： 6 9 - 1 6 ( 1 H, d， J = 7. 8
H z ) , 7 . 8 8 ( 1 H, d： , J = 4. 7 H z ) , 7. 6 7 (
1 H, d， J = 8. 1 H z ) ： , 7. 4 4 ( 1 H, d d , J = 7
. 6 , 1 . 5 H z ) , 7. 3 3 ( 1 H, d d d , J = 7. 8 , 7
. 8， 1 . 5 H z ) , 7. 0 6 ( 1 H, d , J = 8. 2 H z ) ,
6. 9 7 ( 1 H, d d , J = 7. 5， 7. 5 H z ) , 6. 6 0 (
1 H, s ) , 6. 4 3 ( 1 . H, d , J = 7. 9 H z ) , 5. 2
1 ( 1 H, d d， J = 1 1 . 3， 4. 7 H z ) , 4. 7 4 ( 1
H, d , J = 1 7. 3 H z ) , 4. 6 6 ( 1 H , d , J = 1 7
. 3 H z ) , 4. 5 4 ( 1 H, d t， J = 7. 8 , 7. 6 H z
) , 3. 8 3 ( 3 H, s ) ， 3 . 4 5 ( 1 H, m) , 3. 2 5 (
1 H， m) , 1 . 8 0 - 1 . · 7 1 ( 2 H, m) ， 0， 8 4 ( 3 H
， t , 1 = 7 . 4 H z )
M S : 4 8 7 (M + H) +
実施例 3 0 9 ： 5 —クロ口一 2 - -メ トキシベンズアルデヒ ド （化合 物 S 1 )
2—メ トキシベンズアルデヒ ド （ 2 g ) のアセトン （ 2 0 mL) 溶液に水 （ 4 0 mL ) および酢酸 （ 4 mL) を加え、 氷冷下、 高度 さらし粉 （ 5. 2 5 g) を加え、 そのままの温度にて 1時間、 室温 にて 2時間攪拌した。 反応液をメチル t e r t 一ブチルエーテル ( 2 0 mL X 2 ) にて抽出し、 有機層をチォ硫酸ナトリウム水溶液 にて洗浄後、 硫酸マグネシウムにて乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 得られた残渣をヘプタンにてスラリー精製し、 析出した結晶を濾取 、 減圧乾燥し標題化合物 2. 2 gを無色結晶として得た。
1 H - NMR (C D C 1 3 ) : 3. 9 3 ( s , 3 H) , 6. 9 5 ( d , J = 8. 8 H z , 1 H) ， 7. 4 9 ( d d， J = 8. 8 , 2. 4 H z , 1 H) , 7. 7 8 ( d , J = 2. 4 H z , 1 H) , 1 0. 4 ( s， 1 H)
元素分析 ： 計算値 ： C ; 5 6. 3 2 %、 H ； 4. 1 4 %
実測値 ： C ； 5 5. 9 9 %、 H ； 4. 0 2 % 実施例 3 1 0 ： ェチル 3 — （ 5 —クロ口— 2 —メ トキシフエ二ル ) 一 2—シァノアクリ レート （化合物 S 3 9 )
5 —クロ口— 2—メ トキシベンズアルデヒ ド （ 3 2. 2 g ) 、 シ ァノ酢酸ェチルおよびトリェチルベンジルアンモニゥムクロリ ド （ 8. 6 g ) を 8 0 °Cにて 7時間攪拌した。 反応液にイソプロパノー ル （ 9 7 mL ) を加えた後、 氷冷下、 1時間攪拌した。 析出した結 晶を濾取、 減圧乾燥し標題化合物 4 2. 7 gを結晶として得た。
1 H - N R ( C D C 1 3 ) ： 1 . 4 0 ( t , J = 7 • 3 H z， 3
H) , 3. 9 0 ( s， 3 H) , 4. 3 9 ( Q , J = 7 • 3 H z , 2
H) , 6. 9 1 ( d , J = 8 . 8 H z , 1 Η) , 7. 4 6 ( d d，
J = 8. 8 , 2. 4 Η z ， 1 H) , 8. 2 0 ( d， J =： 2 . 4 H z
, 1 Η) , 8. 6 3 ( S ， 1 H)
元素分析 ： 計算値 ： C ， 5 8 . 7 7 %、 Η ； 4. 5 5 % 、 N ； 5.
2 2 %
実測値 ： c 5 8 . 7 5 %、 Η ； 4. 4 4 % 、 N ； 5.
2 7 %
実施例 3 1 1 ： ェチル 3 -アミノー 2一 （ 5 —ク Π Π ― 2—メ 卜 キシベンジル） プロパノエー卜 （化合物 3 1 1 )
2 0 Lォー卜クレーブにェチル 3 — ( 5 —クロ口 ― 2 —メ トキ シフエニル） 一 2 —シァノアクリ レー卜 ( 4 5 0 g ) 、 酢酸ェチル ( 9 L ) 、 ラネ一ニッケル （日興リカ R— 1 0 0、 2 5 0 mL ) お よび炭酸カリウム （ 2 2 3. 1 g) を加えた後、 オートクレープを 水素置換し、 5 0 °C、 1 M P aにて 2 4時間攪拌した。 セライ ト濾 過によりラネーニッケルを濾去し、 濾液を 1 N塩酸にて洗浄した。 水層に 5 N水酸化ナトリゥム水溶液を加え p H 9 — 1 0 とした後、 酢酸ェチルにて抽出し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減 圧留去し、 標題化合物 （ 3 9 9 g) を油状物として得た。
1 H- NMR (C D C 1 3 ) : 1. 1 9 ( t , J = 7. 1 H z , 3 H) ， 2. 7 6 - 2. 9 1 (m， 5 H) , 3. 8 0 ( s , 3 H) , 4. 0 8 - 4. 1 4 (m, 2 H) , 6. 7 5 ( d， J = 8. 8 H z ， 1 H) , 7. 0 8 ( d , J = 2. 7 H z ) , 7. 1 3 ( d d , J = 8. 8， 2. 7 H z , 1 H)
実施例 3 1 2 ： 3— [ ( t e r t 一ブトキシカルポニル） ァミノ ] - 2 - ( 5 —クロロー 2 —メ トキシベンジル） プロピオン酸 （化合 物 3 1 2 )
ェチル 3—アミノー 2— （ 5—クロロー 2—メ トキシベンジル ) プロパノエ一ト （ 5 3 5. 1 g) のエタノール溶液 （ 4. 3 L ) にジ t e r t —プチルジカーボネート （ 6 2 2 m L ) を室温にて滴 下し、 そのままの温度にて 2時間攪拌した。 次いで、 反応液に 5 N 水酸化ナトリウム水溶液 （ 1. 4 L) を加え、 1 6時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮した後、 6 N塩酸を加え、 p H 4に調整し、 酢酸 ェチルにて抽出した。 得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて 乾燥した後、 溶媒を減圧留去し、 標題化合物 （ 7 9 5 g) を無色結 晶として得た。
1 H - N R (C D C 1 3 ) : 1. 4 1 ( s , · 9 H) , 2. 7 0 - 3. 4 0 (m, 5 H) , 3. 7 7 ( s , 3 Η) , 6. 7 4 ( d , J = 8. 5 Η ζ , 1 Η) , 7. 0 7 - 7. 2 6 (m, 3 Η) , 8. 4 9 ( b r s， 1 H)
元素分析 ： 計算値 ： C ; 5 5. 9 0 %、 H ； 6. 4 5 %、 N ： 4. 0 7 %
実測値 ： C ; 5 5. 8 7 %、 H ; 6. 4 2 %、 N : 3.
9 4 %
実施例 3 1 3 : ( 2 S ) 一 3— [ ( t e r t—ブトキシカルポニル ) ァミノ ] 一 2— （ 5—クロロー 2—メ トキシベンジル） プロピオ ン酸 ' （R) — 2—アミノブ夕ノール塩 （化合物 3 1 3 )
3 — [ ( t e r t—ブトキシカルポニル） ァミノ ] 一 2— （ 5— クロロー 2—メ トキシベンジル） プロピオン酸 （ 2 6 9 g) のクロ 口ホルム溶液 （ 2. 4 L ) に （R) — 2—アミノブタノ一ル （ 6 9 . 8 g) のクロ口ホルム溶液 （ 2 9 0 mL) を室温下加えた後、 （ 2 S ) — 3 — [ ( t e r t—ブトキシカルポニル） ァミノ] 一 2— ( 5—クロ口一 2—メ トキシベンジル） プロピオン酸 ' （R) — 2 一アミノブタノ一ルの種晶 （ 9 8. 6 % e e ) を接種し、 そのまま の温度にて 1 6時間攪拌した。 析出した結晶を濾取後、 減圧乾燥し 、 標題化合物 （ 1 0 7. 9 g ) を無色結晶として得た。 一部をフリ 一化後、 ジァゾメタン処理し、 高速液体クロマトグラフィー （H P L C) にて光学純度を測定したところ、 8 6 , 8 % e eであった。 得られた結晶 （ 1 0 7. 9 g ) をクロ口ホルム （ 5 5 0 mL) にて 加熱スラリ一することにより、 標題化合物 （ 9 0 g、 9 9. 1 % e e ) を無色結晶として得た。
なお、 上記の種晶は、 実施例 3 1 3 と同様の小スケールの実験で 得られたものを使用した。
H P L C条件 ； カラム ： D a i c e l C H I RAL P AK AD 一 H 4. 6 X 2 5 0 mm、 移動相 ： n—へキサンノイソプロパノ ール Zトリフルォロ酢酸 = 8 0ノ 2 0/ 1、 流速 ： 1. OmLZm i n、 検出波長 ： 2 2 0 n m。
1 H - NM R (DM s o - d 6 ) : 0. 8 7 ( t， J = 7. 6 H z
, 3 H) , 1 • 3 6 ( s , 9 H) , 1 . 2 9 - 1 . 4 0 (m， 1 H
) , 1 . 4 1 一 1 . 5 1 (m, 1 H) ， 2. 4 4 - 2. 5 4 (m,
1 H) , 2 ' 5 7 一 2. 6 2 (m, 1 H) ， 2. 7 2 - 2. 7 9 ( m， 2 H) 2 . 9 2 一 3. 3 0 (m， 2 H) , 3. 2 9 ( d d ,
J = 6. 3 1 1 . 2 H z ) , 3. 4 5 ( d d， 4. 0 , 1 1 . 2
H z ) , 3 7 6 ( s , 3 H) , 6. 6 7 ( b r s， 1 H) , 6.
9 3 ( d , J = 8. 5 H z， 1 H) , 7. 1 5 ( d , J = 2. 7 H z , 1 H) 7 . 1 9 ( d d , J = 2. 7 , 8. 5 H z )
実施例 3 1 4 • ( 2 S ) 一 3 — [ ( t e r t 一ブトキシカルポニル
) ァミノ Ί 2 - ( 5 -クロ口一 2 —メ トキシベンジル） プロピオ ン酸 （化合物 3 1 4 )
( 2 S ) — 3 一 [ ( t e r t —ブトキシカルボニル） ァミ ノ ] 一
2 — ( 5 —クロロー 2 —メ トキシベンジル） プロピオン酸 ' （R) 一 2 —アミノブ夕ノール塩 （ 1 0 g ) の酢酸ェチル （ l O O mL ) 懸濁液に 1 N塩酸 （ 3 0 mL ) を加え、 分液した。 有機層を無水硫 酸マグネシウムにて乾燥後、 溶媒を減圧留去し標題化合物 （ 7. 9 ) を無色結晶として得た。 各種スペク トルデータは実施例 3 1 2 と一致した。
実施例 3 1 5 : ( 2 S ) - 2 - ( 5 —クロロー 2 —メ トキシベンジ ル） 一 3 — [ ( 2， 4 , 6 — トリ メ トキシベンジル） ァミノ ] プロ ピオン酸 （化合物 3 1 5 )
( 2 S ) 一 3 — [ ( t e r t —ブトキシカルボニル） ァミノ ] ― 2 - ( 5 —クロ口一 2 —メ トキシベンジル） プロピオン酸 （ 1 0 g ) を酢酸ェチル （ 1 2 0 mL ) に溶解後、 室温にてメタンスルホン 酸 （ 9. 4 mL) を加え、 そのままの温度にて 2時間攪拌した。 反 応液にトリェチルァミン （ 2 0. 3 mL ) を加え、 1 3時間攪拌し た後、 2 , 4 , 6 — トリメ トキシベンズアルデヒ ド （ 5. 7 g ) を 加え、 3 0分間攪拌した。 次いで'、 反応液に卜リアセトキシ水素化 ホウ素ナトリウム （ 9. 3 g ) を加え、 2時間攪拌した。 反応液に 1 N水酸化ナトリウム水溶液を加え、 分液し、 水層を酢酸ェチルに て再抽出した。 有機層を 1 N水酸化ナトリゥム水溶液にて洗浄後、 析出した結晶を濾取 · 乾燥し、 標題化合物 ( 1 1 . 5 g ) を無色結 晶として得た。
1 H - N M R ( C D C 1 3 ) ： 2 . 5 3 - 2 7 6 (m， 4 H) ,
3. 2 3 ( d d , J = 3. 4， 1 3. 5 H z 1 H) , 3. 7 2 ( s , 3 H) , 3 . 7 6 ( s , 6 H ) , 3. 8 1 ( s , 3 H) , 3.
9 6 ( d , J = 1 3. 2 H z , 1 H) , 4 1 0 ( d , J = 1 3.
2 H z , 1 H) , 6. 0 6 ( s , 2 H) ， 6 7 0 ( d， J = 8.
8 H z , 1 H) ， 7. 0 6 ( d , 1 H, J = 2 4 H z ) ， 7. 1
1 ( d， J = 2 . 7 , 8. 5 H z ， 1 H)
元素分析 （一水和物として） ： 計算値 ： c 5 7 . 0 8 %、 H ; 6
. 3 9 %、 N ： 3. 1 7 %
実測値 ： c ϊ 5 7 . 3 0 %、 H ; 6
. 3 8 %、 N ： 3. 1 2 %
実施例 3 1 6 ： メチル ( 2 R) 一 3 - [ ( t e r t 一ブトキシカ ルポニル） ァミノ ] — 2 - ( 5 -クロロー 2 メ トキシベンジル） プロパノエート （化合物 3 1 6 )
( 2 R) 一 3 — [ ( t e r t —ブトキシカルボニル） ァミノ ] 一 2 — （ 5 —クロロー 2 —メ トキシベンジル） プロピオン酸 （ 1 . 1 g、 9 8 % e e ) のテトラヒ ドロフラン溶液 （ 3 2 mL) へ氷冷下 、 カルボニルジイミダゾール （ 6 0 0 m g ) を加え、 室温にて 1時 間 2 0分攪拌した。 反応液にメタノール （ 1 2. 5 mL ) およびト リエチルァミン （ 4. 3 mL) を加え、 室温にて 3時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を無水硫酸マ グネシゥムにて乾燥後、 溶媒を減庄留去した。 得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、 標題化合物 （ 1. 0 3 g、 9 8 % e e ) を油状物として得た。
1 H - NMR (C D C 1 3 ) : 1. 4 3 ( s , 9 H) ， 2. 7 7 - 2. 9 6 (m, 5 H) , 3. 2 2 - 3. 2 9 (m, 1 Η) , 3. 3 0 — 3. 3 9 (m, 1 Η) , 3. 6 5 ( s , 3 Η) , 3. 8 0 ( s ， 3 Η) , 4. 9 0 ( b r s , 1 Η) , 6. 7 5 ( d , J = 8. 8 Η ζ ， 1 Η) , 7. 0 6 ( d , J = 2. 4 Η ζ , 1 Η) , 7. 1 5
( d d , J = 8. 8 Η ζ， 1 Η)
実施例 3 1 7 ： メチル 3 — C ( t e r t —ブトキシカルポニル） ァミノ ] — 2 — （ 5 —クロ口一 2 —メ トキシベンジル） プロパノエ 一ト （化合物 3 1 7 )
メチル （ 2 R) — 3— [ ( t e r t —ブトキシカルポニル） ァ ミノ ] — 2 — ( 5—クロロー 2 —メ トキシベンジル） プロパノエー 卜 （ 1. 0 g、 9 8 % e e ) のァセトニトリル溶液 （ 1 0 m L ) へ 1、 8 —ジァザビシクロ [ 5. 4. 0 ] ゥンデセン一 7 ( 5 1 0. 5 m g) を加え、 加熱還流下、 5時間攪拌した。 溶媒を減圧留去し て、 得られた残渣に酢酸ェチルを加え、 有機層を 1 N塩酸にて洗浄 後、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、 標題 化合物 （ 9 1 3 m g、 0 % e e ) を油状物として得た。 1 H— NM Rスぺク トルデータは実施例 3 1 6 と一致した。
実施例 3 1 8 ： 3 — C ( t e r t —ブトキシカルポニル） ァミノ ] — 2 — ( 5—クロロー 2—メ トキシベンジル) プロピオン酸 （化合 物 3 1 2 ) メチル 3— [ ( t e r t —ブトキシカルボニル） ァミノ ] — 2 ― ( 5—クロロー 2—メ トキシベンジル） プロパノエート （ 5 0 0 m g ) のメタノール溶液 （ 5 mL) へ氷冷下、 5 N水酸化ナトリウ ム水溶液 （ 0. 8 4 m L ) を加え、 そのままの温度にて 1 6時間攪 拌した。 反応液を減圧濃縮した後、 6 N塩酸を加え、 p H 4に調整 し、 酢酸ェチルにて抽出した。 得られた有機層を無水硫酸マグネシ ゥムにて乾燥した後、 溶媒を減圧留去し、 標題化合物 （ 4 5 7. 1 m g ) を無色結晶として得た。 1 H— NMRスペク トルデータは実 施例 3 1 2 と一致した。
実施例 3 1 9 ： 2—二トロー 4一プロピオ二ルペンゾニトリル （化 合物 S 9 6 )
1 — ( 4一プロモー 3 —二トロフエニル） プロパン一 1 一オン （ 2 0 g ) 、 C u C N ( 7. 6 4 g ) を 1 , 3 —ジメチルー 2 —イミ ダゾリジノン （ 4 0 m L ) に懸濁し、 1 0 0 °Cにて 1時間攪拌した 。 反応液を室温まで冷却し、 析出した結晶を濾取した。 濾液に酢酸 ェチルを加え、 5 %重層水および 1 0 %食塩水にて洗浄した。 有機 層を減圧濃縮した後、 得られた残渣にイソプロピルアルコールを加 えた後、 8 0でにて結晶を溶解後、 室温まで徐冷し、 そのままの温 度にて 1 6時間攪拌した。 析出した結晶を瀘取 ， 乾燥し、 標題化合 物 （ 1 3 g) を結晶として得た。
1 H- NMR (C D C 1 3 ) : 1. 2 9 ( t , J = 7. 2 H z , 3 H) ， 3. 1 0 ( q , J = 7. 2 H z， 2 H) , 8. 0 6 ( d , J = 7. 8 H z , 1 H) ， 8. 3 6 ( d d , J = 1. 7 , 7. 8 H z , 1 H) , 8. 8 4 ( d， J = 2. 2 H z , 1 H)
元素分析 ： 計算値 ： C ; 5 8. 8 2 %、 H ; 3. 9 5 %, N ； 1 3 . 7 2 %
実測値 ： C ; 5 8. 7 5 %, H ； 3. 7 8 , N ； 1 3 7 4 %
実施例 3 2 0 : 2—二卜ロー 4一プロピオニル安息香酸 （化合物 S 9 7 )
2 —二トロー 4一プロピオ二ルペンゾニトリル （ 5 g ) を酢酸 （ 1 5 mL ) に懸濁後、 水 （ 5 mL) および濃硫酸 （ 5 mL) を加え 、 1 1 0 °Cにて 6時間 3 0分攪拌した。 反応液を室温まで徐冷した 後、 水および 5 N水酸化ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルにて 抽出した。 次いで、 有機層を水および 5 N水酸化ナトリウム水溶液 にて抽出した後、 得られた水層に 5 0 %硫酸を加えて p H 1 とした 後、 酢酸ェチルにて抽出し、 得られた有機層を減圧濃縮した。 濃縮 残渣に トルエンを加え減圧濃縮し、 標題化合物の粗体 （ 4. 6 g) を得た。 本化合物は精製することなく、 次工程に用いた。
1 H- NMR (DM S O - d 6 ) : 1. 1 0 ( t , J = 7. 1 H z ， 3 H) , 3. 1 5 ( q , J = 7. 1 Η ζ， 2 H) , 7. 9 8 ( d ， J = 8. 1 H z , 1 H) , 8. 3 1 ( d d， J = 1. 5， 8. 1 H z , 1 H) ， 8. 4 3 ( d , J = 1. 5 H z , 1 H) , 1 4. 2 ( b r s , 1 H)
実施例 3 2 1 ： t e r t 一ブチル 2 —二トロー 4—プロピオニル ベンゾエー卜 （化合物 S 9 8 )
2 —二卜ロー 4一プロピオニル安息香酸 （ 2 5 g) のトルエン （ 4 5 0 m L ) 懸濁液に t e r t —プチルアルコール ( 5 3. 5 m L ) を加えた。 次いで、 反応液に硫酸マグネシウム （ 5 4 g) および 濃硫酸 （ 6. 2 mL) を加え、 1 6時間攪拌した。 トリェチルアミ ン （ 1 5. 7 mL) を加えた後、 不溶物を濾去した後、 濾液を飽和 重層水および水にて洗浄した。 有機層を減圧濃縮した後、 得られた 濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、 標題 化合物 （ 3 0 g) を無色結晶として得た。 1 H-NMR (C D C 1 3 ) : 1. 2 5 ( t , J = 7. 2 H z , 3
H) , 1. 5 7 ( s， 9 H) , 3. 0 5 ( q , J = 7 . 2 H z , 2
H) ， 7. 8 1 ( d , J = 8. O 'H z , 1 H) , 8. 2 1 ( d d ,
J = 1. 6， 8. 0 H z , 1 H) , 8. 4 1 ( d ， J = 1. 6 H z
， 1 H)
元素分析 ： 計算値 ： C ; 6 0. 2 1 %、 H ； 6. 1 4 %、 N ； 5.
0 2 %
実測値 ： C ； 6 0. 2 2 %, H ； 6. 1 5 %、 N ； 5 ·
0 3 %
実施例 3 2 2 ： t e r t —ブチル 4一 （ 1 —ァミノプロピル） 一
2—二トロべンゾエート (化合物 3 2 2 )
t e r.t —ブチル 2—ニトロ— 4一プロピオニルベンゾエー卜
( 9. 2 g ) を 2 Nアンモニア /エタノール溶液 ( 8 1 mL ) に懸 濁した後、 室温下、 テトライソプロポキシチタン ( 1 8. 7 m L ) を添加し、 そのままの温度にて 6時間攪拌した。 次いで、 水素化ホ ゥ素ナトリウム （ 1. 8 g) を添加し、 そのままの温度にて 1 6時 間攪拌した後、 2. 1 Nアンモニア水 （ 8 1 mL) およびセライ ト ( 9 g ) を反応液に加え、 不溶物を水および酢酸ェチルにて洗浄し ながら濾去した。 濾液を減圧濃縮した後、 得られた残渣へ 5 N水酸 化ナトリゥム水溶液および酢酸ェチルを加えた。 有機層を減圧濃縮 した後、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精 製して、 標題化合物 （ 7. 6 g) を油状物として得た。
1 H— NMR (C D C 1 3 ) : 0， 8 9 ( t , J = 7. 4 H z , 3 H) , 1. 5 6 ( s , 9 H) , 1. 6 6 - 1. 7 3 (m， 2 H) , 1. 7 6 ( b r s , 1 H) , 3. 9 7 ( d d , J = 6. 6， 6. 8 H z , 1 H) , 7. 6 0 ( d d , J = 1. 5， 7 , 8 H z , 1 H) , 7. 6 9 ( d， J = 7. 8 H z， 1 H) , 7. 8 1 ( d , J = 1 . 5 H z , 1 H)
実施例 3 2 3 : J; e r t —ブチル 4 ( ( 1 R) 一 1 —アミノブ 口ピル） 一 2—二トロべンゾエー'ト · D—酒石酸塩 （化合物 3 2 3 t e r t 一ブチル 4一 （ 1 ーァミノプロピル） 一 2—二トロべ ンゾエート （ 5. 6 g) の 9 8 %含水メタノール溶液 （ 1 1 2 mL ) に D—酒石酸 （ 1. 8 g ) を室温にて加え、 6 0でにて 1時間攪 拌後、 室温にて更に 5時間攪拌した。 析出した結晶を濾取 · 乾燥し 、 標題化合物 （ 3. 4 g) を無色結晶として得た。 一部をフリー化 後、 高速液体クロマトグラフィー （H P L C) にて光学純度を測定 したところ、 6 2. 2 % e eであった。 得られた結晶 （ 3. 4 g ) を 8 0 %含水メタノール （ 6 8 mL) に懸濁し、 加熱還流下、 1時 間攪拌後、 室温にて更に 5時間攪拌した。 析出した結晶を濾取 ， 乾 燥し、 標題化合物 （ 2. 7 g、 9 4. 4 % e e ) を無色結晶として 得た。 光学純度を向上させるために、 更に得られた結晶 （ 2. 7 g ) を 8 0 %含水メ夕ノール （ 5 4 mL ) に懸濁し、 加熱還流下、 1 時間攪拌後、 室温にて更に 5時間攪拌した。 析出した結晶を濾取 · 乾燥し、 標題化合物 （ 2. 5 g、 9 9. 1 % e e ) を無色結晶とし て得た。
H P L C条件 ； カラム ： D a i c e l C H I RAL P AK OD — H 4. 6 X 2 5 0 mm、 移動相 ： n—へキサン Zイソプロパノ ール/ジェチルァミン: = 9 5 5
Figure imgf000432_0001
0 m L /m i n 、 検出波長 ： 2 5 4 n m。
1 H - N M R (D S 0 - d 6 ) 7 8 ( t， J - 7. 4 H z , 3 Η) , 1. 5 0 ( s ， 9 Η) 7 5— 1. 8 4 (m, 1 H ) ， 1. 8 6 - 1. 9 4 (m, 1 3. 9 8 ( s , 2 H) , 4 . 2 6 ( d d， J = 6. 0， 8. H) 7. 8 5 - 7. W
9 0 (m, 2 H) , 8. 1 4 ( s， 1 H)
元素分析 （一水和物として） ： 計算値 ： C ； 4 8. 2 1 %、 H ； 6 . 2 9 %、 N ; 6. 2 5 %
実測値 ： C ； 4 8. 1 9 %、 H ； 6
. 2 6 %、 N ； 6. 1 2 %
実施例 3 2 4 : t e r t -ブチル 4— ( ( 1 R) 一 1 一アミノブ 口ピル） 一 2 —ニトロべンゾエート （化合物 3 2 4 )
t e r t —ブチル 4— ( ( 1 R) 一 1 ーァミノプロピル） 一 2 一二トロべンゾエート · D—酒石酸塩 （ 1 5 g ) を酢酸ェチル （ 7 5 mL) に懸濁し、 水および 5 N水酸化ナトリウム水溶液を加え、 攪拌 · 分液した。 水層を酢酸ェチルにて再抽出後、 有機層を併せ、 飽和食塩水にて洗浄し、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、 得られ た有機層に活性炭を加え、 1時間攪拌した。 活性炭を濾去後、 溶媒 を減圧濃縮し、 標題化合物 （ 8. 9 g) を油状物として得た。 1 H — NMRスぺク トルデ一夕は実施例 3 2 2 と一致した。
実施例 3 2 5 ： ェチル N— [ ( 2 S ) - 3 - [ t e r t —ブトキ シカルポニル] ァミノ ] — 2— （ 5—クロロー 2—メ トキシベンジ ル） プロパノィル） グリシネート （化合物 3 2 5 )
( 2 S ) 一 3 — [ ( t e r t —ブトキシカルポニル） ァミノ ] 一 2 - ( 5—クロロー 2—メ トキシベンジル） プロピオン酸 （ 2 0 g ) のァセ卜二トリル溶液 （ 1 6 0 mL) にグリシンェチルエステル 塩酸塩 （ 8. 5 g) 、 1 ーヒ ドロキシベンゾトリアゾール （ 4. 3 g ) およびトリェチルァミン （ 1 0. 6 mL) を加え、 室温にて 3 0分間攪拌した。 室温下、 反応液に N— （ 3—ジメチルァミノプロ ピル） — N ' —ェチルカルポジイミ ド塩酸塩 （· 1 3 , 9 g ) を加え 、 2時間攪拌した。 反応液に 3 %重層水を入れ、 析出した結晶を瀘 取 · 乾燥して、 標題化合物 （ 4 5. 4 g) を無色結晶として得た。 1 H - NM R ( C D C 1 3 ) 1. 2 8 ( t , J = 7. 1 H z , 3 H
) ， 1. 4 2 ( s ， 9 H) ， 2 . 7 5 一 2 . 8 7 (m ， 3 H ) ， 3
. 2 4 - 3. 4 3 (m， 2 Η) ， 3. 8 0一 3. 9 4 (m， 1 H)
， 3. 8 4 ( s， 3 H) ？ 4. 0 1 - 4. 1 1 (m， 1 H) ， .
2 1 ( q , J = 7 . 1 H ζ ， 2 H) , 5. 1 8 ( b r 一 s， 1 H)
, 6. 0 8 ( b r一 s , 1 Η) ， 6. 7 6 ( d , J = 8. 8 H z，
1 H) , 7. 0 8 ( d， J = 2 . 7 H z , 1 H) , 7 . 1 4 ( d d
, J = 2. 7 , 8 . 8 H z ， 1 H)
元素分析 ： 計算値 ： c ； 5 6. 0 1 % 、 H ； 6. 8 2 %、 N ； 6.
5 3 %
実測値 ： c ； 5 5. 6 5 % 、 H ； 6. 8 3 %、 N ； 6.
3 8 %
実施例 3 2 6 ： N一 { ( 2 S ) 一 2 — ( 5 ーク□□一 2—メ 卜キシ ベンジル） 一 3 — [ ( 2 4， 6— 卜リメ トキシベンジル） ァミノ
] プロパノィル } グリシン (化合物 3 2 6 )
ェチル N— [ ( 2 S ) 一 3— [ t e r t —ブトキシカルポニル ] ァミノ ] — 2 — （ 5—クロロー 2 —メ トキシベンジル） プロパノ ィル） グリシネー卜 （ 1 0 g ) の酢酸ェチル溶液 （ 9 0 mL ) に室 温下、 メタンスルホン酸 （ 7. 6 mL ) の酢酸ェチル溶液 （ 1 0 m L) を加えた。 そのままの温度にて 2時間攪拌後、 反応液に トリェ チルァミン （ 1 6. 2 mL) を加え、 2 , 4， 6 — トリメ トキシべ ンズアルデヒ ド （ 4. 6 g ) を加え、 3 0分間攪拌した。 次いで、 反応液に トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム （ 7. 4 g ) を加 え、 1時間 3 0分攪拌した。 反応液に水、 1 N水酸化ナトリウム水 溶液を加え、 分液し、 水層を酢酸ェチルにて再抽出した。 有機層を 無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 得られた 残渣にイソプロピルアルコール （ 5 0 m L ) 、 5 N水酸化ナトリウ ム水溶液を加え、 室温にて 3時間攪拌した。 反応液に 5 N塩酸を加 え、 p H 5に調整し、 析出した結晶を濾取 · 乾燥し、 標題化合物 （ 9. 9 g ) を無色結晶として得た。
1 H— NM R (D M S O - d 6 ) 2. 5 2 - 2. 6 0 (m, 2 H)
, 2. 7 2 ― 2. 7 9 (m, 2 H) , 2. 8 9 — 2. 9 9 (m, 1
H) , 3. 1 8一 3. 2 4 (m, 1 H) ， 3. 6 4 - 3. 7 0 (m
, 1 H) ， 3 . 7 7 ( s , 6 H) , 3. 7 9 ( d， J = 1 3. 4 H z， 1 H) 3. 8 1 ( s， 3 H) , 3. 9 6 ( d， J = 1 3. 4
H z , 1 H ) , 6 . 2 3 ( s， 2 H) , 6. 9 5 ( d , J = 8. 8
H z， 1 H ) , 7 . 1 1 ( d , J = 2. 7 H z， 1 H) ， 7. 2 1
. ( d d , J 2. 7 , 8. 8 H z , 1 H) ， 8. 1 0 ( b r - s ,
1 H)
元素分析 ： 計算値 : C ; 5 7. 1 4 %、 H ; 6. 0 9 %, N ; 5.
7 0 %
実測値 : C ; 5 7. 4 4 %、 H ; 6. 0 8 %、 N ; 5.
8 2 %
実施例 3 2 7 ： N ― { ( 2 S ) — 2 — （ 5—クロロー 2 —メ トキシ ベンジル） 3一 [ ( 2 , 4 , 6 — トリメ トキシベンジル） ァミノ
3 プロパノィル} ダリシン （化合物 3 2 6 )
( 2 S ) 一 2一 ( 5 —クロ口一 2—メ トキシベンジル） 一 3— [
( 2 , 4 , 6ー トリメ トキシベンジル） ァミノ] プロピオン酸 （ 1 g ) のァセトニトリル溶液 （ 1 0 m L ) に室温下、 グリシンェチル エステル塩酸塩 （ 3 4 5 m g) 、 1 ーヒ ドロキシベンゾトリアゾー ル （ 4 7 8 m g) およびトリェチルァミン （ 0. 3 5 mL) を加え 、 室温にて 4 0分間攪拌した。 室温下、 反応液に N— (.3—ジメチ ルァミノプロピル） — N， —ェチルカルポジイミ ド塩酸塩 （ 6 7 8 m g ) を加え、 3時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮し、 得られた残 渣に酢酸ェチルを加えた後、 飽和重層水および飽和食塩水にて洗浄 した。 得られた残渣にイソプロピルアルコール （ 5 m L ) 、 5 N水 酸化ナトリウム水溶液を加え、 室温にて 3時間攪拌した。 反応液に
5 N塩酸を加え、 p H 5に調整し、 析出した結晶を濾取 · 乾燥し、 標題化合物 （ 9 7 8 mg) を無色結晶として得た。 各種スペク トル データは実施例 3 2 6 と一致した。
実施例 3 2 8 ： ( 6 S ) 一 6 — （ 5—クロ口— 2—メ トキシベンジ ル） — 1 一 （ 2， 4 , 6— トリメ トキシベンジル) — 1， 4ージァ ゼパン一 2， 5—ジオン （化合物 S 1 4 0 B )
N— { ( 2 S ) - 2 - ( 5 —クロロー 2—メ トキシベンジル） 一
3 - [ ( 2 , 4， 6 — 卜リメ トキシベンジル) ァミノ ] プロパノィ ル } グリシン （ 1 g ) のァセトニトリル溶液 （ 3 0 m L ) に室温下 、 1 ーヒ ドロキシベンゾトリアゾ一ル （ 4 2 1 m g ) を加えた。 4
0 °Cにて 2 0分間攪拌した後、 反応液に N— （ 3—ジメチルァミノ プロピル） 一 N ' —ェチルカルポジィミ ド塩酸塩 （ 5 9 8 m g ) を 加え、 2時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮し、 得られた残渣にトル ェンを加えた後、 6 %重層水および飽和食塩水にて洗浄した。 有機 層を減圧濃縮後、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一で精製して、 標題化合物 （ 8 9 4 m g ) を無色結晶として得た
1 H - N R (DM S 0 - d 6 ) 2. 3 8 - 2. 5 4 (m， 2 H) , 2. 9 5 ( d d , J = 4. 6 , 1 5. 4 H z， 1 H) ， 3. 1 2
( d d , J = 3. 3 , 1 3. 1 H z , 1 H) ， 3. 1 8— 3. 2 4
(m， 1 H) , 3. 6 4 - 3. 7 り （m， 1 H) , 3. 7 7 ( s，
6 H) , 3. 3 8 ( d d， J = 1 2. 0 , 1 5. 4 H z , 1 H) ,
3. 6 4 ( s ， 6 H) , 3. 6 6 — 3. 7 5 (m， 1 H) , 3. 7
2 ( s , 3 H) ， 3. 8 3 ( s， 3 H) , 4. 2 0— 4. 2 5 (m ， 1 H) , 4. 2 6 ( d , J = 1 3. 6 H z , 1 H) , 4. 8 1 ( d , J = 1 3. 6 H z , 1 H) , 5. 8 9 - 5. 9 2 (m， 2 H) , 5. 9 8 ( s , 2 H) , 6. 6 9 ( d， J = 8. 6 H z， 1 H) ， 6. 8 9 ( d， J = 2. 5 H z , 1 H) ， 7. 1 4 ( d d , J = 2. 5， 8. 6 H z , 1 H)
元素分析 ： 計算値 ： C ; 5 9. 6 8 %、 H ; 5. 8 8 %、 N ; 6. 0 5 %
実測値 ： C ; 5 9. 6 9 %、 H ; 5. 8 2 %、 N ; 6.
4
0 6 % 3 5
実施例 3 2 9 : t e r t —ブチル 4一 [ ( 1 R) — 1 — （ { [ ( 6 S ) — 6— ( 5—クロロー 2—メ トキシベンジル） 一 3， 7—ジ ォキソ一 4一 （ 2， 4 , 6— トリメ トキシベンジル） 一 1， 4ージ ァゼパン一 1 一ィル] 力ルポ二ル} ァミノ） プロピル] — 2—二ト 口べンゾエート （化合物 3 2 9 )
ジ t e r t —プチルジカーボネート （ 7. 2 g ) およびジメチル アミノピリジン （ 3. 8 g ) のァセトニトリル溶液 （ 9 m L ) に一 1 0でにて、 t e r t —ブチル 4一 （ （ 1 R) — 1 ーァミノプロ ピル） 一 2—二ト口べンゾエート （ 8. 8 g ) のァセトニトリル溶 液 （ 1 mL) を加え、 1 5分間攪拌した。 反応液に窒素ガスを 3 0 分間吹き込んだ後、 （ 6 S ) - 6 - ( 5—クロロー 2—メ トキシべ ンジル） 一 1 一 （ 2， 4， 6— 卜リメ トキシベンジル） — 1， 4一 ジァゼパン— 2 , 5—ジオン （ 1 1 , 7 g) を加え、 次いで I N t e r t —ブトキシカリウムのテトラヒ ドロフラン溶液 （ 0. 4 3 m L) を加えた。 滴下終了後、 酢酸 （ 3 mL) を反応液へ加え、 減圧 濃縮し、 得られた残渣へ酢酸ェチルを加え、 水にて洗浄後、 有機層 を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 濃縮残 渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、 標題化合物 （ 1 5 を油状物として得た。
1 H - NM R ( C D C 1 3 ) 0 . 9 5 ( t , J = 7. 6 H z , 3 Η
) ， 1 . 5 7 ( s， 9 H) , 1 . '7 8 - 1. 9 2 (m， 2 H ) ， 2
. 4 3 ( d d ， J = 9 • 2 , 1 4. 0 H z， 1 H) ， 2 • 9 7 - 3
. 0 6 (m 2 H) 3. 1 1 ( d d , J = 5 . 0 , 1 3 ' 8 Η ζ
, 1 H ) ， 3 . 4 9 ― 3. 5 8 (m, 1 H) , 3. 5 7 ( s , 6 Η
) , 3 . 7 8 ( s , 3 H) , 3 . 8 4 ( s， 3 H) ， 4 2 6 ( d
, J = 1 3 • 6 H z ， 1 H) , 4. 2 7 ( d , J = 1 7 6 H z ,
1 H) ， 4 - 7 7 ( d ， J = 1 3. 6 H z， 1 H) ， 4 8 1 - 4
. 8 9 (m 1 H) 5. 2 4 ( d， J = 1 7 . 6 H z 1 H) ,
6. 0 4 ( S , 2 H ) , 6. 7 6 ( d , J = 8 . 8 H z 1 H) ,
6. 9 4 ( d , J = 2 . 8 H z ， 1 H) ， 7. 1 9 ( d d J = 2
. 8， 8. 8 H z , 1 H) , 7 . 5 5 ( d d , J = 1. 6 8. 0
H z , 1 H) ， 7. 6 9 (d， J = 8. 0 H z ， 1 H) 7 . 7 1
( d , J = 1 . 6 H z ， 1 H) , 9. 5 5 ( d ， J = 6 • 8 H z ,
1 H)
実施例 3 3 0 ： t e r t ―ブチル 4一 [ ( 1 R) — 1 ― ( { [ (
6 S ) 一 6 ( 5 一クロ Π— 2ーメ トキシベンジル） 一 3 ， 7—ジ ォキソ一 4 ( 2， 4 , 6 — トリメ トキシベンジル) 一 1 ？ 4—ジ ァゼパン一 1 一ィル] カルボ二ル} ァミノ） プロピル 1 2 一二卜 口べンゾエート （化合物 3 2 9 )
ジ t e r t —プチルジカーボネート （ 7. 1 g ) およびジメチル アミノビリジン （ 3. 8 g) のァセトニトリル溶液 （ 8 m L ) に一 1 0 にて、 t e r t —ブチル 4一 （ （ 1 R) — 1 —ァミノプロ ピル） 一 2 —二トロべンゾエート （ 8. 7 g) .のァセトニトリル溶 液 （ 0. 9 mL) を加え、 1 5分間攪拌した。 次いで、 反応液を内 圧 6 0 — 1 0 0 mmH gにて 1時間脱気後、 （ 6 S ) — 6— ( 5 - クロロー 2 —メ トキシベンジル） 一 1 一 （ 2， 4 , 6— トリメ トキ シベンジル） 一 1， 4—ジァゼパン一 2 , 5—ジオン （ 1. 3 g ) を加え、 次いで I N t e r t 一ブトキシカリウムのテトラヒ ドロフ ラン溶液 （ 0. 5 3 mL) を加えた。 滴下終了後、 酢酸 （ 2 mL) を反応液へ加え、 減圧濃縮し、 得られた残渣へ酢酸ェチルを加え、 水にて洗浄後、 有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、 溶媒を 減圧留去した。 濃縮残渣 シリカゲルクロマトグラフィーで精製し て、 標題化合物 （ 1 7. 4 g ) を油状物として得た。 1 H— NMR データは実施例 3 2 9 と一致した。
実施例 3 3 1 ： 2—アミノー 4一 [ ( 1 R) - 1 - ( { [ ( 6 S ) - 6 - ( 5 —クロロー 2—メ トキシベンジル） — 3， 7 —ジォキソ — 1 , 4一ジァゼパン一 1 一ィル] カルボ二ル } ァミノ） プロピル ] 安息香酸 一酢酸和物 （化合物 1 7 9 B )
t e r t —ブチル 4一 [ ( 1 R) 一 1 — ( { [ ( 6 S ) 一 6— ( 5—クロ口一 2—メ トキシベンジル） 一 3 , 7 —ジォキソー 4一 ( 2 , 4， 6 — トリメ トキシベンジル） 一 1， 4一ジァゼパン一 1 一ィル] 力ルポ二ル } ァミノ） プロピル] 一 2 —二トロべンゾエー ト （ 9. 5 g ) を 4 N塩酸の酢酸ェチル溶液 （ 1 7 0 mL) に溶解 し、 室温にて 1 6時間攪拌した。 次いで、 反応液に砂状亜鉛 （ 9 g ) を添加し、 4 0 °Cにて 2 0時間攪拌した。 反応液に水を加え洗浄 し、 有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 有機層を減圧濃 縮した後、 得られた濃縮残渣に 2 0 %含水ィソプロピルアルコール ( 6 0 mL) を加え、 5 0 °Cにて加熱溶解し、 酢酸 （ 3 0 mL ) お よび水 （ 9 0 mL) を加えた。 室温まで冷却後、 2時間攪拌し、 析 出した結晶を濾取 · 乾燥することにより、 標題化合物の粗体 （ 6. 2 g ) を無色結晶として得た。 得られた粗体 （ 6 g) を 5 5 °Cにて 2 0 %含水イソプロピルアルコール （ 4 0 mL ) に加熱溶解した後 、 濾液に酢酸 （ 2 0 m L ) を'加え、 そのままの温度にて 1時間 3 0 分間攪拌した。 反応液に水を加え、 室温まで徐冷し、 3時間攪拌し た。 析出した結晶を濾取 · 乾燥することにより、 標題化合物 （ 5. 6 g) を無色結晶として得た。
元素分析 ： 計算値 ： C ; 5 5. 4 7 %、 H ; 5. 5 5 %、 N ; 9 . 9 5 %
実測値 ： C ; 5 5. 5 1 %、 H ; 5， 4 6 %、 N ; 9.
8 1 %
試験例 1 ： 被検化合物のヒ トキマーゼ阻害活性の測定
本発明の化合物の組み換え型ヒ トキマーゼに対する阻害活性は、 Pasztorらの方法に従い測定した （Pasztor et al. , Acta Biol Hun g. 42： 285-95, 1991) 。 すなわち、 組み換え型ヒ トキマーゼを 50 iM トリス-塩酸緩衝液（pH 7.5)、 1 M 塩化ナトリウム、 および 0.01 % (v/v) Triton X - 100で適当な濃度に希釈して酵素溶液とし、 Suc-A la-Ala- Pro- Phe- MCA (ペプチド研究所） の 10 mMジメチルスルホキ シド （以下 DMS0と略す） 溶液を使用時に 50 mM トリス-塩酸緩衝液（ H 7.5)、 1 M 塩化ナトリウム、 および 0.01% (v/v) Triton X- 100で 20倍希釈して基質溶液とした。 5 β 1の被検化合物の MS0溶液に酵素 溶液を 75^ 1混合し、 10分間インキュベートした後、 基質溶液を 20 1加え室温にてさらに 10分間反応させた。 反応は 30% (v/v) 酢酸を 50 1加えることにより停止させ、 基質の分解によって生じた蛍光 物質 MCAの蛍光強度 （Ex380 nm、 Em460 nm) を蛍光強度計 （フルォ ロスキャン II、 ラボシステムズジャパン） で測定した。 同時に被検 化合物に代えて 5 l の DMS0を加えて反応を行い、 盲検とした。 キ マーゼ阻害活性を盲検の値を基準に算出し、 さらに阻害率、 50%阻 害濃度 （IC5Q値） を算出した。 代表化合物について、 その IC5fl値を 表 X I I に示す。 表 XII
Figure imgf000441_0001
2 15 0.16
3 29 0.034
4 37 0.39
5 61 0.26
6 67 0.019
7 -ι ί
物物物物物 90 0.093
8 91 0.2
Figure imgf000441_0002
試験例 2 ： 八プテン繰り返し塗布皮膚炎モデルにおける被検化合 物の効果
ハプテンとしてジニトロフルォロベンゼン （以下、 MFBと略す） を用い、 Nagaiらの方法に従い皮膚炎を惹起した （Nagai et al. , J Pharmacol Exp Ther. 288： 43-50, 1999) 。 すなわち、 アセトン (和光純薬） およびォリーブオイル （和光純薬） の混液 （比率は 1 ： 3) に溶解した 0.15% (v/v) DNFB (ナカライテスク） を 8週齢の雌 性 C3H/HeNマウス （日本クレア） の右耳介表裏に 12.5 1ずつ、 計 2 5 1を週 1回繰り返し塗布し、 皮膚炎を惹起した。 Control群とし て、 アセトン · ォリーブオイル （1 : 3) を同様のプロ トコールで塗 布した。 なお、 皮膚肥厚の評価は毎週、 DNFB塗布前、 塗布後 24時間 、 48時間、 72時間における耳介厚をマイクロゲージ （Mitutoyo) で W 測定し、 1回目の DNFB塗布前め耳介厚に対する増加量を求めること により行った。 被検化合物としてはキマーゼ阻害剤 6化合物 （化合 物 9 1、 化合物 1 7 8 A、 化合物' 1 5 0、 化合物 1 7 9 B、 化合物 2 9、 化合物 9 0 ) を使用し、 被検化合物は 0.5% ヒ ドロキシプロ ピルセルロースを含む蒸留水 （以下、 0.5% HPC-蒸留水と略す） に 懸濁し、 2および 10 mg/kgの用量でハプテン塗布開始直前より 1日 1 回、 毎日、 実験終了まで経口投与した。 また、 対照として被検化合 物の替わりに 0.5% HPC-蒸留水を同様に投与した。 なお、 本試験に おける使用マウス数は各群 7匹ずっとした。
DNFBを塗布することにより一過性の皮膚反応が惹起され、 この一 過性の皮膚反応は塗布の回数が増加する毎に徐々に大きくなった。 本モデルに被検化合物を経口投与した結果、 いずれの被検化合物も 一過性の皮膚反応を顕著に抑制した。 例えば、 化合物 9 1、 化合物 1 7 8 A、 化合物 1 5 0、 化合物 1 7 9 B、 化合物 9 0および化合 物 2 9を 10 mg/kgの用量で経口投与した場合、 5回目の DNFB塗布 24 時間後の皮膚反応抑制率はそれぞれ 26. 1%、 20.0%, 29.9%、 32.8%、 25. 1%および 31.0%であつた。
Figure imgf000443_0001
Figure imgf000444_0001
Figure imgf000445_0001
W
Figure imgf000446_0001
Figure imgf000447_0001
Figure imgf000448_0001
Figure imgf000449_0001
Figure imgf000450_0001
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W
Figure imgf000452_0001
Figure imgf000453_0001
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Figure imgf000455_0001
Figure imgf000456_0001
Figure imgf000457_0001
Figure imgf000458_0001
4
5 7
Figure imgf000459_0001
Figure imgf000460_0001
M90/.00Zdf/X3d 0 6£動0 OAV 459
Figure imgf000461_0001
09fr
Figure imgf000462_0001
90/ム OOZdf/IDd 0£Z6£\IL00l ΟΛ
Figure imgf000463_0001
Figure imgf000464_0001
Figure imgf000465_0001
Figure imgf000466_0001
Figure imgf000467_0001
Figure imgf000468_0001
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Figure imgf000470_0001
Figure imgf000471_0001
Figure imgf000472_0001
0 6C動 OAVM90/Z.00Zdf/X3d
Figure imgf000473_0001
Figure imgf000474_0001
Figure imgf000475_0001
Figure imgf000476_0001
7
5
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Figure imgf000480_0001
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Figure imgf000485_0001
Figure imgf000486_0001
Figure imgf000487_0001
産業上の利用可能性
本発明の化合物 （ I ) もしくはその塩またはそれらの溶媒和物は
、 キマーゼ阻害活性を有し、 気管支喘息、 じん麻疹、 アトピー性皮 膚炎、 アレルギー性結膜炎、 鼻炎、 関節リューマチ、 マス トサイ ト 一シス、 強皮症、 心不全、 心肥大、 うつ血性心疾患、 高血圧、 ァテ ローム動脈硬化、 心筋虚血、 心筋梗塞、 経皮的冠動脈形成術後再狭 窄、 バイパスグラフ ト術後再狭窄、 虚血性末梢循環障害、 高アルド ステロン症、 糖尿病性網膜症、 糖尿病性腎症、 腎炎、 糸球体硬化症 、 腎不全、 乾癬、 固形腫瘍、 手術後癒着、 緑内障、 高眼圧症等の疾 患の予防または治療薬として有用である。 また、 本発明の製造法に よれば、 化合物 （ I ) もしくはその塩またはそれらの溶媒和物を効 率よく、 高収率で製造することができる。

Claims

請 求 の 範 囲
Figure imgf000488_0001
{式中、 A rは （ 1 ) C6〜 C 14芳香族炭化水素基、 （ 2 ) 炭素原子 以外に窒素原子、 硫黄原子および酸素原子から選ばれる 1〜 4個の ヘテロ原子を含む 5〜 8員の芳香族複素環基または （ 3 ) 上記の芳 香族複素環と C6〜C 14芳香族炭化水素環とが縮合して形成された 2 環性または 3環性の縮合多環基を示し、
ここで、 前記 A r の基 （ 1 ) 〜 （ 3 ) は、 任意的に （i) ハロゲ ン原子、 （ii) ニトロ、 （iii) シァノ、 （iv) 1 〜 3個のハロゲ ン原子で置換された、 または非置換の、 C ,〜 アルキル、 (V) 1〜 3個のハロゲン原子で置換された、 または非置換の、 C2〜 C6 アルケニル、 （vi) 1 〜 3個のハロゲン原子で置換された、 または 非置換の、 C2〜 C6アルキニル、 （vii) C3〜 C6シクロアルキル、
(viii) ヒ ドロキシル、 （ix) ハロゲン原子、 モノーもしくはジー C ,〜 C 6アルキルァミノ、 C i Ceアルコキシ、 モノーもしくはジ
C C 6アルキル力ルバモイル、 モノーもしくはジ— C7〜 C 16ァ ラルキルカルバモイル、 モノーもしくはジー C i〜C 1()ヘテロァリー ル— C i〜 C 6アルキル力ルバモイル、 力ルポキシルおよび C ,〜 C6 アルコキシ一力ルポニルから選ばれる 1〜 3個の基で置換された、 または非置換の、 C ! Ceアルコキシ、 （X) C^ Csアルキレンジ ォキシ、 （xi) ハロゲン原子、 モノ—もしくはジー C 1〜 Cfiアルキ ルァミノ、 C 1〜 C6アルコキシ、 モノーもしくはジー C ! Ceアル キル力ルバモイル、 モノ一もしくはジ— C 7〜 C 16ァラルキル力ルバ モイル、 モノーもしくはジー C i〜 C 10ヘテロァリール一 C ,〜 C67 ルキルカルバモイル、 力ルポキシルおよび C ,〜 C6アルコキシ一力 ルポニルから選ばれる 1〜 3個の基で置換された、 または非置換の 、 C ! Csアルキルチオ、 （xi i) ァミノ、 （xi i i) モノー C j Ce アルキルァミノ、 （xiv) ジ— C 1〜 C6アルキルァミノ、 （XV) 5 〜 6員環状ァミノ、 （xvi) C i Ceアルキル一力ルポニル、 （xvi i) カルボキシル、 (xvi i i) C ,〜 C 6アルコキシ—力ルポニル、 ( xix) 力ルバモイル、 (XX) チォカルバモイル、 (xxi) モノ— 〜 C6アルキル一力ルバモイル、 （xxi i) ジー C ! Ceアルキル一力 ルバモイル、 （xxi i i) 5〜 6員環状ァミノカルボニル、 （xxiv) スルホ、 （XXV) C !〜 C 6アルキルスルホニル、 （xxvi) C 1〜 C67 ルコキシ一力ルポ二ルーアミノ、 （xxvi i) C 1〜 C 6アルキル一力 ルポ二ルーアミノ、 （xxvi i i) モノーまたはジー C ,〜 C6アルキル アミノー力ルポ二ル一ァミノ、 （xxix) アミノスルホニルおよび （ XXX) モノーまたはジー C ,〜 C 6アルキル一アミノスルホニルから 成る群から選ばれる 1〜 5個の基で置換されていてもよく、
Wは （ 1 ) 水素原子、 （ 2 ) C6〜 C 14芳香族炭化水素基、 （ 3 ) 炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子および酸素原子から選ばれる 1 〜 4個のへテロ原子を含む 5〜 8員の芳香族複素環基、 （ 4 ) 上記 の芳香族複素環と C6〜 C 14芳香族炭化水素環とが縮合して形成され た 2環性または 3環性の縮合多環基、 （ 5 ) C i Ceアルキルまた は （ 6 ) ォキソおよびフエニルから選ばれる 1〜3個の基で置換され た、 または非置換の、 5〜 7員のへテロシクロアルキル基を示し、 ここで、 前記 Wの基 （ 2 ) ~ ( 4 ) は、 任意的に （i) ハロゲン 原子、 （i i) ニトロ、 （i i i) シァノ、 （iv) ハロゲン原子、 アミ ノ、 アルコキシ力ルポニル、 C ! Ceアルコキシ力ルポ二 ルアミノおよび力ルポキシルから選ばれる 1〜 3個の基で置換され た、 または非置換の、 C !〜 C6アルキル、 （V) 1〜 3個のハロゲ ン原子で置換された、 または非置換の、 C2〜 CSアルケニル、 （vi ) 1 〜 3個のハロゲン原子で置換された、 または非置換の、 C2〜 C6アルキニル、 （vii) C3〜 C6シクロアルキル、 （vii i) ヒ ドロ キシル、 （ix) ハロゲン原子、 ヒ ドロキシル、 C i C sアルコキシ 、 ァミノおよびモノーもしくはジー C j Ceアルキルァミノから選 ばれる 1〜 3個の基で置換された、 または非置換の、 C ! Ceアル コキシ、 （X) C! Csアルキレンジォキシ、 （xi) ハロゲン原子 、 ヒ ドロキシル、 アルコキシ、 ァミノおよびモノーもしく はジー C t Ceアルキルァミノから選ばれる 1 〜 3個の基で置換さ れた、 または非置換の、 C ! Csアルキルチオ、 （xii) ァミノ、
(xiii) モノー C i〜 C 6アルキルァミノ、 （xiv) ジー C ,〜 C6アル キルァミノ、 （XV) 5〜 6員環状ァミノ、 （xvi) C ,〜 C6アルキ ルー力ルポニル、 （xvii) カルボキシル、 (xviii) ハロゲン原子 で置換された、 または非置換の、 ,〜（ 6アルコキシ一力ルポニル 、 (xix) ハロゲン原子で置換された、 または非置換の、 C7〜 C l6 ァラルキルォキシ一力ルポニル、 （XX) 力ルバモイル、 （xxi) ハ ロゲン原子、 ヒ ドロキシル、 カルポキシル、 0 ,〜（：6アルコキシ、 ァミノおよびモノーもしくはジー C ,〜 C 6アルキルァミノから選ば れる 1〜 3個の基で置換された、 または非置換の、 モノー C 1〜 C6 アルキル一力ルバモイル、 （xxii) ヒ ドロキシルで置換された、 ま たは非置換の、 ジー C ,〜 C 6アルキル一力ルバモイル、 （xxiii) C ,〜 C 6アルコキシ力ルポニルで置換された、 または非置換の、 5 〜 6員環状ァミノカルボニル、 （xxiv) C6— 10ァリール一力ルバモ ィル、 （XXV) C ,〜 C 1Qヘテロァリ一ルカルバモイル、 （xxvi) C 7 〜 C 16ァラルキル一力ルバモイル、 （xxvii) (^〜（ ,。ヘテロァリ —ルー C1〜 C6アルキル力ルバモイル、 （xxviii) N— C 1〜C6アル キル一 N— C 6〜 C 12ァリール—力ルバモイル、 （xxix) C3〜C6シ クロアルキル一力ルバモイル、 （XXX) スルホ、 （xxxi) C ! Ce アルキルスルホニル、 (xxxii) C !〜 C6アルキルスルホニルアミ ノ、 （xxxiii) C i〜C6アルキルで置換された、 または非置換の、 C 6〜 C 12ァリールスルホニルァミノ、 （xxxiv) C i〜C 10ヘテロァ リールスルホニルァミノ、 （XXXV) C ,〜 C6アルコキシ—力ルポ二 ル―ァミノ、 （xxxvi) C i Ceアルキル一力ルポ二ル―ァミノ、
(xxxvii) モノーもしくはジー C 1〜 C6アルキルアミノー力ルポ二 ルーアミノ、 （xxxviii) C6〜C 12ァリール、 （xxxix) Ci〜 C 10へ テロアリール、 （xl) C6-1Qァリールォキシ、 （xli) (^〜（ ,。へテ ロアリ一ルォキシ、 （xlii) C 7〜 C 16ァラルキルォキシ、 （xliii ) C ,〜 C ,。ヘテロァリール一 C ,〜 C 6アルキルォキシ、 (xliv) ァ ミノスルホニル、 （xlv) モノ—もしくはジ一 C ,〜 C6アルキル一 アミノスルホニル、 (xlvi) C7~ C 16ァラルキルォキシ—カルバモ ィルおよび （xlvii) C ,〜 C 1()ヘテロァリール一 C ,〜 C 6アルキル ォキシ一力ルバモイルから成る群から選ばれる 1〜 5個の基で置換 されていてもよく、
は （ 1 ) 結合手、 （ 2 ) 直鎖状または分枝状（^〜 06アルキレ ン、 （ 3 ) 酸素原子、 （ 4 ) NR13 [ここで、 R13は水素原子また は C )〜 C6アルキル基を示す] または （ 5 ) — S (O) m— [ここで 、 mは 0〜 2の整数を表す] を示し、
Yは （ 1 ) — S (O) n— [ここで、 nは 1または 2の整数を表す ] 、 （ 2 ) — S (O) nNH- [ここで、 nは 1または 2の整数を表す ] 、 （ 3 ) — C (=0) —、 （4 ) — C (=0) 匪—または （ 5 ) 一 C (=〇） N R - [ここで、 R14は C 1〜 C6アルキル基を示す] を示し、 Zは （ 1 ) 結合手または （ 2 ) C R7R 8 [ここで、 R7および R8 は、 それぞれ独立に、
(A) 水素原子、
( B ) ( i) カルボキシル、 （i i) C ,〜 C 6アルコキシ一力ルポ ニル、 （i i i) フエニル、 （iv) ヒ ドロキシル、 （V) C ,〜 C6アル コキシおよび （vi) ハロゲン原子から成る群から選ばれる 1〜 5個 の基で置換された、 または非置換の、 C i〜 C6アルキル、
(0 ( i) ハロゲン原子および （i i) 1 〜 3個のハロゲン原子で 置換された、 または非置換の、 アルキル基から成る群から選ばれる 1〜 5個の基で置換された、 または非置換の、 C6〜 C I2ァリールま たはじ,〜。！。ヘテロァリール、
(D) ( i) ハロゲン原子および （i i) 1〜 3個のハロゲン原子で 置換された、 または非置換の、 アルキル基から成る群から選ばれる 1 ~ 5個の基で置換された、 または非置換の、 〇3〜〇6シクロアル キル、
(E) 一 C O O R9 (ここで、 R9は水素原子または C ,〜C6アルキ ルを示す) または
(F) C O N R 10R 11 (ここで、 R1Dおよび R11は、 それぞれ独立 に、
( a ) 水素原子、
( b ) ( i) ハロゲン原子、 （i i) 3〜〇6シクロアルキル 、 ( i i i) カルポキシル、 （iv) C i Ceアルコキシ一力ルポニル 、 （V) C ,〜 C6アルキル一カルボニル、 (vi) 力ルバモイル、 （V i i) モノー C i〜 C 6アルキル—力ルバモイル、 （vi i i) ジ—。！〜 6アルキル一力ルバモイル （ix) C6〜 C 12ァリールおよび （X) C , 〜 C 1Qヘテロァリールから成る群から選ばれる基で 1〜 3個置換さ れた、 または非置換の、 C ! Ceアルキル、 ( c ) O R 12 (ここで、 R 12は水素原子または C】〜 C6アルキ ルを示す） または
(d) ( 1 ) C6〜 C 14芳香族炭化水素基、 （2) 炭素原子以 外に窒素原子、 硫黄原子および酸素原子から選ばれる 1〜 4個のへ テロ原子を含む 5〜 8員の芳香族複素環基または （ 3) 上記の芳香 族複素環と C6〜 C 14芳香族炭化水素環とが縮合して形成された 2環 性または 3環性の縮合多環基を示し、
ここで、 前記基 （ 1 ) 〜 （3) は、 任意的に （i) ハロゲン原子 、 （i i) ニトロ、 （i i i) シァノ、 （iv) ；! 〜 3個のハロゲン原子 で置換された、 または非置換の、 C ! Csアルキル、 （V) 1〜 3 個のハロゲン原子で置換された、 または非置換の、 C2〜 C6アルケ ニル、 （vi) 1〜 3個のハロゲン原子で置換された、 または非置換 の、 C2〜C6アルキニル、 （vii) C 3〜 C 6シクロアルキル、 （viii ) ヒ ドロキシル、 （ix) 1〜 3個のハロゲン原子で置換された、 ま たは非置換の、 C 1〜 C6アルコキシ、 （X) C ! Csアルキレンジォ キシ、 （xi) 1〜 3個のハロゲン原子で置換された、 または非置換 の、 C )〜 C 6アルキルチオ、 （xii) ァミノ、 （xiii) モノー C,〜 C6アルキルァミノ、 （xiv) ジー C i Ceアルキルァミノ、 （XV) 5〜 6員環状ァミノ、 （xvi) ！〜（：6アルキル—カルボニル、 （X vii) カルポキシル、 （xviii) C ,〜 C 6アルコキシ一力ルポニル、
(xix) 力ルバモイル、 （XX) チォカルバモイル、 （xxi) モノー C ,〜 C6アルキル—カルパモイル、 （xxi i) ジー C 1〜 C6アルキル一 力ルバモイル、 （xxiii) C H。ァリ一ルー力ルバモイル、 （xxiv) C !〜 C ,。ヘテロァリール—力ルバモイル、 （XXV) スルホ、 （xxvi ) C i〜 C6アルキルスルホニル、 （xxvii) アミノスルホニルおよ び （xxviii) モノ—またはジー C ,〜 C 6アルキルアミノスルホニル から成る群から選ばれる 1〜 5個の基で置換されていてもよい） ] を示し、
R1は （ 1 ) 水素原子、 （ 2 ) ハロゲン原子もしくは （ 3 ) C ,〜 C6アルキルを示し、 または R1は Xと共に一 C H =を形成しでいて もよく、
R2および R3は、 それぞれ独立に、 （ 1 ) 水素原子、 （ 2 ) ハロ ゲン原子または （ 3 ) C,〜C6アルキルを示し、
R5および R6は、 それぞれ独立に、 （ 1 ) 水素原子または （ 2 ) (i) カルポキシル、 （ii) C ,〜C6アルコキシ、 （iii) C ! Ce アルコキシカルボニル、 （iv) C 6〜 C 12ァリールォキシカルポニル 、 （ V ) C〗〜 C ,。ヘテロァリールォキシカルポニルおよび （ V i) ァミノから成る群から選ばれる基で置換された、 または非置換の、 C i Ceアルキルを示すが、 R2と R3並びに R5と R6は、 それぞれ独 立に、 3〜 8員の環を形成していてもよく、
R4は （ 1 ) 水素原子、 （ 2 ) C ! C Sアルキル力ルバモイルまた は （ 3 ) ( i) 力ルバモイル、 （ii) モノーもしくはジ一 C ! Ce アルキル力ルバモイル、 （iii) モノ—もしくはジー C6〜 C 12ァリ 一ルカルバモイル、 （iv) モノ—もしくはジー C ,〜 C 10ヘテロァリ 一ルカルバモイル、 （V) N—€ ! 6アルキル— N— C6〜C 12ァ リール一力ルバモイル、 （vi) N— C !〜 C 6アルキル一 N— C ,〜 C 10ヘテロァリール一力ルバモイル、 （Vii) モノーまたはジ一 C7〜 C 16ァラルキル力ルバモイル、 （viii) モノ—またはジ— C ,〜 C |0 ヘテロァリール— C !〜 C6アルキル力ルバモイル、 （ix) カルポキ シルおよび （X) C !〜C6アルコキシカルポニルから成る群から選 ばれる 1〜 3個の基で置換された、 または非置換の、 0 ,〜（ 6アル キルを示す }
で表される化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
2. 前記式 （ I ) において、 Xが直鎖状または分枝状 C i CsT ルキレンであり、 R 1は （ 1 ) 水素原子、 （ 2 ) ハロゲン原子もし くは （ 3 ) C i〜C6アルキルを示し、 または R 1は Xと共に— C H = を形成していてもよく、
Yが— S 02—または— C (=〇） NH—である請求項 1 に記載 の化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
3. 前記式 （ I ) において、 A rが C6〜C 14芳香族炭化水素基で ある請求項 1 または 2に記載の化合物もしくはその塩またはそれら の溶媒和物。
4. 前記式 （ I ) において、 A rがフエニル基であり、 当該 Ar基 は、 任意に （i) ハロゲン原子、 （ii) ニトロ、 （iii) シァノ、 （ iv) ；!〜 3個のハロゲン原子で置換された、 または非置換の、 C, 〜C6アルキル、 （V) ヒ ドロキシルおよび （vi) 1〜 3個のハロゲ ン原子で置換された、 または非置換の、 C ,〜 C5アルコキシから成 る群から選ばれる 1〜 5個の基で置換されていてもよく、
R2、 R3、 R4、 R5および R6はすべて水素原子である請求項 3に記 載の化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
5. 前記式 （ I ) において、 Wが （ 1 ) C6〜 C 14芳香族炭化水素 基または （ 2 ) 炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子および酸素原子 から選ばれる 1〜 4個のへテロ原子を含む 5〜 8員の芳香族複素環 基である請求項 1〜 4のいずれか 1項に記載の化合物もしくはその 塩またはそれらの溶媒和物。
6. 前記式 （ I ) において、 Zが （ 1 ) 結合手または （ 2 ) C R 7R8
[ここで、 R 7および R 8は、 それぞれ独立に、
(A) 水素原子、
(B) (i) カルポキシル、 （ii) Cj Ceアルコキシ—力ルポ ニル、 （i i i) フエニル、 （iv) ヒ ドロキシル、 （V) (^〜（^アル コキシおよび （vi) ハロゲン原子から成る群から選ばれる 1〜 5個 の基で置換された、 または非置換の、 C
Figure imgf000496_0001
アルキル] である請 求項 5に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
7. 前記式 （ I ) において、 Wが水素原子である請求項 1〜 4の いずれか 1項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和 物。
8. 前記式 （ I ) において、 Zが C R7R8
[ここで、 R7および R8は、 それぞれ独立に、
(A) 水素原子、
( B ) (i) カルボキシル、 （ii) C ,〜 C 6アルコキシ一力ルポ ニル、 （iii) フエニル、 （iv) ヒ ドロキシル、 （V) C i Ceアル コキシおよび （vi) ハロゲン原子から成る群から選ばれる 1〜 5個 の基で置換された、 または非置換の、 C ! C eアルキル、
(E) — C O O R9 (ここで、 R9は水素原子または C ,〜 C6アルキ ルを示す） または
(F) C 0 N R 10R 11 (ここで、 R1Dおよび R11は、 それぞれ独立 、
( a) 水素原子、
(b ) (i) ハロゲン原子、 （ii) C3〜 Cr クロアルキル 、 (iii) カルポキシル、 （iv) C !〜 C 6アルコキシ—カルポニル
、 (v) C! C eアルキル一カルボニル、 （vi) 力ルバモイル、 （V ii) モノー C ,〜 C 6アルキル一力ルバモイル、 （viii) ジー
6アルキル一力ルバモイル、 (ix) C 6〜 C 12ァリ一ルおよび （X) C ,〜 C 10ヘテロァリールから成る群から選ばれる基で 1〜 3個置換さ れた、 または非置換の、 C ! Ceアルキル、
( c ) O R12 (ここで、 R12は水素原子または C ! Ceアルキ ルを示す） または (d) ( 1 ) C6〜 C 14芳香族炭化水素基、 （ 2) 炭素原子以 外に窒素原子、 硫黄原子および酸素原子から選ばれる 1〜 4個のへ テロ原子を含む 5〜 8員の芳香族攮素環基または （ 3) 上記の芳香 族複素環と C6〜 C 14芳香族炭化水素環とが縮合して形成された 2環 性または 3環性の縮合多環基を示し、
ここで、 前記基 （ 1 ) 〜 （ 3) は、 任意的に （i) 八ロゲン原子 、 (ϋ) ニトロ、 （iii) シァノ、 （iv) 1〜 3個のハロゲン原子 で置換された、 または非置換の、 C ! Ceアルキル、 （V) 1〜 3 個のハロゲン原子で置換された、 または非置換の、 C2〜 C6アルケ ニル、 （vi) 1〜 3個のハロゲン原子で置換された、 または非置換 の、 C2〜 C6アルキニル、 (vii) C 3〜 C 6シクロアルキル、 (viii ) ヒ ドロキシル、 （ix) 1〜 3個のハロゲン原子で置換された、 ま たは非置換の、 C i Ceアルコキシ、 （X) C ! Csアルキレンジォ キシ、 （xi) 1〜 3個のハロゲン原子で置換された、 または非置換 の、 C ,〜 C 6アルキルチオ、 (xii) ァミノ、 (xiii) モノー C〖〜 C6アルキルァミノ、 (xiv) ジ— C ,〜 C6アルキルァミノ、 (XV) 5〜 6員環状ァミノ、 （xvi) C ! Ceアルキル—力ルポニル、 （X vii) カルポキシル、 （xviii) C ,〜 C 6アルコキシ—力ルポニル、
(xix) 力ルバモイル、 （XX) チォカルバモイル、 （xxi) モノ— C I〜 C 6アルキル—力ルバモイル、 （xxii) ジ— C ! Ceアルキル— 力ルバモイル、 （xxiii) C6〜 C 1Gァリ一ル—力ルバモイル、 （xxi
V) C !〜 C 1()ヘテロァリール—力ルバモイル、 （XXV) スルホ、 （XX vi) C !〜 C6アルキルスルホニル、 （xxvii) アミノスルホニルぉ よび （xxviii) モノ—またはジ— C ,〜 C 6アルキルアミノスルホニ ルから成る群から選ばれる 1〜 5個の基で置換されていてもよい） ]
である請求項 7に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒 和物。
9. 化合物が 3 — [ ( 1 R) — 1 一 （ { [ ( 6 R) — 6 _ ( 5— クロロー 2 —メ トキシベンジル） 一 3 , 7 —ジォキソー 1 , 4—ジ ァゼパン一 1 —ィル] 力ルポ二ル} ァミノ） プロピル] 安息香酸で ある請求項 1 に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和 物。
1 0. 化合物が 2 _アミノー 4一 [ ( 1 R) — 1 一 ( { [ ( 6 R ) — 6 — ( 5—クロロー 2—メ トキシベンジル） 一 3， 7—ジォキ ソー 1 , 4—ジァゼパン— 1 —ィル] 力ルポ二ル} ァミノ） プロピ ル] 安息香酸である請求項 1 に記載の化合物もしくはその塩または それらの溶媒和物。
1 1. 化合物が 2 _アミノー 4一 [ ( 1 R) 一 1 — ( { [ ( 6 S ) 一 6 — （ 5 —クロロー 2—メ トキシベンジル） 一 3， 7 _ジォキ ソ— 1 , 4—ジァゼパン— 1 一ィル] カルボ二ル} ァミノ） プロピ ル] 安息香酸である請求項 1 に記載の化合物もしくはその塩または それらの溶媒和物。
1 2. 化合物が 6 — ( 5—クロロー 2—メ トキシベンジル） — 4 一 [ ( 4一クロ口フエニル） スルホニル] ー 1， 4ージァゼパン— 2 , 5—ジオンである請求項 1 に記載の化合物もしくはその塩また はそれらの溶媒和物。
1 3. 化合物が 4— [ ( 3 —アミノー 4一クロ口フエニル） スル ホニル] — 6 — ( 5 —クロロー 2—メ トキシベンジル） 一 1， 4— ジァゼパン一 2 , 5—ジオンである請求項 1 に記載の化合物もしく はその塩またはそれらの溶媒和物。
1 4. 前記式 （ I ) の化合物またはその塩と、 水、 メタノール、 エタノール、 1 —プロパノール、 2—プロパノール、 1 —ブ夕ノー ル、 2—ブ夕ノール、 2—メチルー 1 —プロパノール、 1 一ペン夕 ノール、 3—メチル _ 1 ーブ夕ノール、 2—メ トキシエタノール、 2—エトキシエタノール、 ギ酸、 ギ酸ェチル、 酢酸、 酢酸メチル、 酢酸ェチル、 酢酸プロピル、 酢酸イソプチル、 アセトン、 メチルェ チルケトンおよびメチルイソプチルケトンからなる群から選ばれた 少なく とも 1種の溶媒との溶媒和物である請求項 1〜 1 3のいずれ か 1項に記載の溶媒和物。
1 5 . 請求項 1〜 1 4のいずれか 1項に記載の化合物もしくはそ の薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を含む医薬組成 物。
1 6 . 気管支喘息、 じん麻疹、 アトピー性皮膚炎、 アレルギー性 結膜炎、 鼻炎、 関節リューマチ、 マス 卜サイ ト一シス、 強皮症、 心 不全、 心肥大、 うつ血性心疾患、 高血圧、 ァテローム動脈硬化、 心 筋虚血、 心筋梗塞、 経皮的冠動脈形成術後再狭窄、 バイパスグラフ ト術後再狭窄、 虚血性末梢循環障害、 高アルドステロン症、 糖尿病 性網膜症、 糖尿病性腎症、 腎炎、 糸球体硬化症、 腎不全、 乾癬、 固 形腫瘍、 手術後癒着、 緑内障および高眼圧症からなる群から選ばれ る、 キマーゼが関与する疾患の予防または治療に用いる請求項 1 5 に記載の医薬組成物。
1 7 . 気管支喘息、 アトピー性皮膚炎、 関節リューマチ、 強皮症 、 心不全、 心筋梗塞、 経皮的冠動脈形成術後再狭窄、 バイパスグラ フ ト術後再狭窄、 腎不全、 手術後癒着または緑内障の予防または治 療に用いる請求項 1 5に記載の医薬組成物。
1 8 . ア トピー性皮膚炎の予防または治療に用いる請求項 1 5に 記載の医薬組成物。
1 9 . 請求項 1〜 1 4のいずれか 1項に記載の化合物もしくはそ の塩またはそれらの溶媒和物を含むキマーゼ阻害剤。
2 0 . 気管支喘息、 じん麻疹、 ア トピー性皮膚炎、 アレルギー性 結膜炎、 鼻炎、 関節リューマチ、 マス トサイ ト一シス、 強皮症、 心 不全、 心肥大、 うつ血性心疾患、 高血圧、 ァテロ一ム動脈硬化、 心 筋虚血、 心筋梗塞、 経皮的冠動脈 成術後再狭窄、 バイパスグラフ ト術後再狭窄、 虚血性末梢循環障害、 高アルドステロン症、 糖尿病 性網膜症、 糖尿病性腎症、 腎炎、 糸球体硬化症、 腎不全、 乾癬、 固 形腫瘍、 手術後癒着、 緑内障および高眼圧症からなる群から選ばれ る、 キマ一ゼが関与する疾患の予防または治療剤を製造するための 請求項 1記載の化合物もしくはその薬理学的に許容される塩または それらの溶媒和物の使用。
2 1. キマ一ゼ阻害剤を製造するための請求項 1に記載の化合物 もしくはその塩またはそれらの溶媒和物の使用。
2 2. 式 （II) ：
Figure imgf000500_0001
{式中、 A r、 W、 X、 Y、 Z、 R1, R2、 R3、 R4、 R5および R6 は請求項 1で定義した通りであり、
Q1はハロゲン原子、 1〜 3個のハロゲン原子で置換された、 また は非置換の、 C6〜 C 1Dァリールスルホニルォキシ基または 〜 3個 のハロゲン原子で置換された、 または非置換の、 （^〜（^アルキル スルホ二ルォキシ基を示す }
で表される化合物またはその塩を、 縮環反応させることを特徴とす る請求項 1に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物 の製造法。
2 3. 式 （III ) ：
Figure imgf000501_0001
{式中、 A r、 X、 R R2、 R3、 R 5および R 6は請求項 1で定義 した通りであり、
Pは （ 1 ) ァリル、 （ 2 ) ァリルォキシ力ルポニル、 （ 3 ) 9 — フルォレニルメチルカルボニル、 ( 4 ) 1〜 3個のハロゲン原子で 置換された、 または非置換の、 C 〜C6
Figure imgf000501_0002
、 （ 5 ) 1〜 3個のハロゲン原子で置換された、 または非置換の、 C ! Ceアルキルカルボニル、 （ 6 ) (i) ハロゲン原子、 （ii) C 1〜C6アルキル、 （iii) C ,〜C6アルコキシおよび （iv) ニトロ から選ばれる 1〜 3個の基で置換された、 または非置換の、 C7〜 C )6ァラルキル、 （ 7 ) (i) ハロゲン原子、 （ii) C ! Ceアルキ ル、 （iii) Ci〜C6アルコキシおよび （iv) ニトロから選ばれる 1〜 3個の基で置換された、 または非置換の、 C5〜C 16ァリール力 ルポニル、 （ 8 ) (i) ハロゲン原子、 （ii) C ! Ceアルキル、 (iii) •C 1〜 C6ァ.ルコキシおよび （iv) ニト口から選ばれる 1〜 3個の基で置換された、 または非置換の、 C7〜 C 16ァラルキルォキ シカルポニルまたは （ 9 ) (i) ハロゲン原子、 （ii) (^〜 ^ァ ルキル、 （iii) ^〜（^アルコキシおよび （iv) ニトロから選ば れる 1〜 3個の基で置換された、 または非置換の、 C5〜 C16ァリー ルスルホニルで表される保護基または R4 (ここで、 R4は請求項 1 で定義した通りである） を示す } で表される化合物もしくはその塩 と式 ：
Figure imgf000501_0003
{式中、 Q2および Q3は、 それぞれ独立に、 ニトロもしくは 1〜 3 個のハロゲン原子で置換された、 または非置換の、 C6〜 C 1Qァリー ルォキシ基またはハロゲン原子を示し、 Y， は— S (〇） n— [こ こで、 nは 1または 2の整数を表す] または C ( = O) を示す } で表 される化合物 （IV) またはその塩と式 ：
ヽ W (V)
{式中、 Wおよび Zは請求項 1で定義した通りである } で表される 化合物 （V) またはその塩を反応させ、 必要により脱保護すること を特徴とする、 請求項 1 に記載の式 （ I ) の化合物のうち、 Yがー S (〇） nNH - [ここで、 nは 1または 2の整数を表す] または一 C (==〇） NH—である化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和 物の製造法。
2 4. 式 （Va ) ：
Figure imgf000502_0001
{式中、 W' は （ 1 ) 6員の芳香族炭化水素基または （ 2 ) 炭素原 子以外に窒素原子、 硫黄原子および酸素原子から選ばれる 1 ~ 4個 のへテロ原子を含む 6員の芳香族複素環基を示し、
ここで前記 W' の （ 1 ) および （ 2 ) の基は、 任意的に U) ノ、 ロゲン原子、 （ii) ニトロ、 （iii) シァノ、 （iv) ハロゲン原子 、 ァミノ、 C ! C eアルコキシ力ルポニル、 C i C eアルコキシ力 ルポニルァミノおよび力ルポキシルから選ばれる 1〜 3個の基で置 換された、 または非置換の、 C i〜C6アルキル、 （V) 1〜 3個の ハロゲン原子で置換された、 または非置換の、 C2〜 C6アルケニル 、 (vi) 1〜 3個のハロゲン原子で置換された、 または非置換の、 C2〜 C6アルキニル、 （vii) C3〜C6シクロアルキル、 （viii) ヒ ドロキシル、 （ix) ハロゲン原子、 ヒ ドロキシル、 C ! Ceアルコ キシ、 ァミノ、 および、 モノーもしくはジー C ,〜 C 6アルキルアミ ノから選ばれる 1〜 3個の基で置換された、 または非置換の、 〜 C6アルコキシ、 （X) C ,〜 C 5アルキレンジォキシ、 （xi) ハロ ゲン原子、 ヒ ドロキシル、 C t Ceアルコキシ、 ァミノ、 および、 モノーもしくはジ一 C ,〜 C 6アルキルアミノから選ばれる 1 〜 3個 の基で置換された、 または非置換の、 アルキルチオ、 (xi i) ァミノ、 （xiii) モノ一 C ,〜 C 6アルキルァミノ、 （xiv) ジ一 C ,〜 C 6アルキルァミノ、 （XV) 5〜 6員環状ァミノ、 （xvi) C！ 〜 C 6アルキル—力ルポニル、 （xvii) カルボキシル、 （xviii) C !〜 C 6アルコキシ一力ルポニル、 （xix) C 7〜 C 16ァラルキルォキ シ—力ルポニル、 （XX) 力ルバモイル、 （xxi) ハロゲン原子、 ヒ ドロキシル、 カルポキシル、 C ,〜 C 6アルコキシ、 ァミノおよびモ ノーもしくはジ一 C ,〜 C6アルキルアミノから選ばれる 1 〜 3個の 基で置換された、 または非置換の、 モノ― C i Cfiアルキル一カル バモイル、 （xxii) ヒ ドロキシルで置換された、 または非置換の、 ジ _ C ,〜 C6アルキル一力ルバモイル、 (xxiii) C ,〜 C 6アルコキ シカルポニルで置換された、 または非置換の、 5〜 6員環状ァミノ 力ルポニル、 （xxiv) C 6_1()ァリール—力ルバモイル、 （XXV) C , 〜 C ,。ヘテロァリ一ルカルバモイル、 （xxvi) C7〜 C 16ァラルキル —力ルバモイル、 （xxvii) C ,〜 C 1Qヘテロァリール一 C ,〜 C 6ァ ルキルカルバモイル、 （xxviii) N— C i〜 C 6アルキル— N— C 6〜 C 12ァリール—力ルバモイル、 （xxix) 03〜〇6シクロアルキル一 力ルバモイル、 （XXX) スルホ、 （xxxi) C ! Ceアルキルスルホ ニル、 （xxxii) C !〜 C 6アルキルスルホニルァミノ、 （xxxiii) C ! C eアルキルで置換された、 または非置換の、 C6〜 C 12ァリー ルスルホニルァミノ、 （χχχίν) ヘテロァリールスルホニ ルァミノ、 （xxxv) C i Ceアルコキシ一力ルポ二ルーアミノ、 （ xxxvi) C 1〜 C6アルキル一力ルポ二ルーアミノ、 (xxxvii) モノ —もしくはジ一 C ,〜 C6アルキルアミノー力ルポ二ルーァミノ、 （ xxxviii) C6〜 C 12ァリール、 （xxxix) C !〜 C！。ヘテロァリール、 (xl) C6-1Qァリールォキシ、 (xl i) C ,〜 C 1Qヘテロァリ一ルォキ シ、 （xlii) C 7〜 C 16ァラルキルォキシ、 (xliii) 〇】〜〇 ,。へテ ロアリール一 C ,〜 C6アルキルォキシ、 （xliv) アミノスルホニル 、 （xlv) モノーもしくはジ— C ,〜 C 6アルキル—アミノスルホニ ル、 (xlvi) C 7〜 C 16ァラルキルォキシ一力ルバモイルおよび （xl vii) C ,〜 C 1Qヘテロァリ一ルー C !〜 C 6アルキルォキシ—力ルバ モイルから成る群から選ばれる 1〜 4個の基で置換されていてもよ <、
18は 1〜 3個のハロゲン原子で置換された、 または非置換の、 C2〜 C4アルキル基を示し、 R 19は水素原子、 1〜 3個のハロゲン 原子で置換された、 または非置換の、 C t Ceアルキル基または 1 〜 3個のハロゲン原子で置換された、 または非置換の、 C7〜 C 16ァ ラルキル基を示す } で表される化合物もしくはその塩またはそれら の溶媒和物。
2 5， 式（VI a ) ：
Figure imgf000504_0001
{式中、 R R2、 および R3は請求項 1で、 Pは請求項 2 3で定義 した通りであり、
X ' はメチレンを示し、 または X， は R1と共に一 C H =を形成 していてもよく、
P ' は （ 1 ) ァリル、 （ 2 ) ァリルォキシ力ルポニル、 （ 3 ) 9 一フルォレニルメチルカルポニル、 （ 4 ) 1〜 3個のハロゲン原子 で置換された、 または非置換の、 直鎖状または分枝状の C ! C ST ルキルォキシ力ルポニル、 （ 5 ) 1〜 3個のハロゲン原子で置換さ れた、 または非置換の、 直鎖状または分枝状の C i〜C6アルキル力 ルポニル、 （ 6 ) ：!〜 3個の （i) ハロゲン原子、 （ii) C 1〜 C6 アルキル、 （iii) C 1〜 C6アルコキシまたは （iv) ニトロで置換 された、 または非置換の、 C7〜 C 16ァラルキル、 （ 7 ) 1〜 3個の ( i) ハロゲン原子、 （ii) アルキル、 （iii) 〇,〜〇6ァ ルコキシまたは （iv) ニトロで置換された、 または非置換の、 C5 〜 C 16ァリール力ルポニル、 （ 8 ) 1〜 3個の （i) ハロゲン原子 、 ( ii) C ,〜 C 6アルキル、 (iii) C ,〜 C 6アルコキシまたは ( iv ) ニトロで置換された、 または非置換の、 C7〜C I6ァラルキルォキ シカルポニル、 （ 9 ) 1〜 3個の （i) ハロゲン原子、 （ii) C ,〜 C6アルキル、 （iii) アルコキシまたは （iv) ニト□で置 換された、 または非置換の、 C 5〜 C 16ァリールスルホニルで表され る保護基または水素原子を示し、
R2°は （ 1 ) ハロゲン原子、 （ 2 ) ニトロ、 （ 3 ) シァノ、 （ 4 ) 1〜 3個のハロゲン原子で置換された、 または非置換の、 C ,〜 C6アルキル、 （ 5 ) ヒ ドロキシル、 （ 6 ) ハロゲン原子、 C ,〜 C6 アルコキシ、 力ルポキシルおよび C ,〜 C 6アルコキシ一力ルポニル から選ばれる 1〜 3個の基で置換された、 または非置換の、 C i〜 C6アルコキシを示し、 R21， R22， R23,および R24は、 それぞれ独 立に、 （ 1 ) ハロゲン原子、 （ 2 ) ニトロ、 （ 3 ) シァノ、 （ 4 ) 1〜 3個のハロゲン原子で置換された、 または非置換の、 C i Ce アルキル、 （ 5 ) ヒ ドロキシル、 （ 6 ) ハロゲン原子、 Ci CeT ルコキシ、 力ルポキシルおよぴ c ,〜 C 6アルコキシ一力ルポニルか ら選ばれる 1 〜 3個の基で置換された、 または非置換の、 C ! C B アルコキシ、 または水素原子を示す }
で表される化合物 {但し、
( 1 ) R2。および R24が塩素原子であり、 R21、 R22および R23が水 素原子である化合物、
( 2 ) R2t)、 R22および R24がメチルであり R21および R23が水素原 子である化合物、 および
( 3 ) R2Qが塩素原子または臭素原子であり、 R21、 R22、 R23およ び R 24が水素原子である化合物は除く }
もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
2 6. 式 （R— l a ) または （ S— I a ) ：
Figure imgf000506_0001
(式中、 R2、 R3、 R5および R6は請求項 1 に記載の定義の通りで あり、 Ar' は C6〜 C 14芳香族炭化水素基であり、 Ar'基は任意的に
(i) ハロゲン原子、 （ii) ニトロ、 （iii) シァノ、 （iv) 1〜 3 個のハロゲン原子で置換された、 または非置換の、 （^〜（：6アルキ ル、 および （v) 1〜 3個のハロゲン原子で置換された、 または非 置換の、 C1〜 C6アルコキシから成る群から選ばれる 1〜 5個の基 で置換されていてもよく、
X aは直鎖状または分枝状 C !〜 C 6アルキレンであり、
R7aは、 （ i ) カルボキシル、 （ i i ) C ! Csアルコキシ一力 ルポニル、 （ i i i ) フエニル、 （ i V ) ヒ ドロキシル、 （ V ) C アルコキシおよび （V i ) ハロゲン原子から成る群から選ば れる基で置換された、 または非置換の、 C ,〜 C6アルキルを示し、 R8aは、 水素原子であり、
R26、 R27および R28は、 同一または異なって、 （ i ) 水素原子、 ( i i ) ノ、ロゲン原子、 （ i i i ) シァノ、 （ i v ) ニトロ、 （V ) C ! Ceアルキル、 （ v i ) C ! Ceアルコキシ、 （ v i ) C !〜 C6アルコキシ力ルポニル、 （V i i i ) C !〜 C 6アルキルスルホ二 ル、 ( i X ) カルポキシル、 ( x ) カルポキシ 一 C !〜 C6アルキル 、 ( X i ) ヒ ドロキシまたは （ x i i ) アミノを示す。 ） で表され る化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物を製造する'方法で あって、 式 （V a a ) ：
Figure imgf000507_0001
(式中、 R7aおよび R8aは、 前記定義の通りであり、 R26a、 R27aお よび R28aは、 同一または異なって、 ( i ) 水素原子、 （ i i ) ノ、口 ゲン原子、 （ i i i ) シァノ、 （ i V ) ニトロ、 （ V ) C ,〜 C67 ルキル、 （v i ) C i〜C6アルコキシ、 （v i ) C i〜 C6アルコキ シカルボニル、 （ V i i i ) C ,〜 Csアルキルスルホニル、 （ i X ) t —ブチル、 ベンジルまたは 4ーメ トキシベンジルで保護された カルポキシル、 （ X ) t—プチル、 ベンジルまたは 4—メ トキシべ ンジルで保護された力ルポキシ - C ! Ceアルキル、 または （ X i ) t ーブチル、 ベンジルまたは 4ーメ トキシベンジルで保護された ヒ ドロキシを示す）
の化合物またはその塩を、 式 （ I X a ) ：
Figure imgf000508_0001
(式中、 R7a、 R8a、 Ru R27aおよび R2Saは、 前記定義の通りで ある）
で表される化合物に変換し、 次いで、 式 （R— I l i a ) または （ S — I I I a ) ：
Figure imgf000508_0002
(式中、 Ar ， 、 X a、 R2、 R3、 R 5および R6は前記定義の通りで あり、 P aはベンジル、 4ーメ トキシベンジル、 2 , 4—ジメ トキ 6 一 トリメ トキシベンジルを示す）
(R - I b ) または式 （ S— I b )
Figure imgf000509_0001
(式中、 Ar' 、 X a、 R2、 R K R5、 R6、 R7a、 R8a、 R R 27a 、 R28aおよび P aは前記定義の通りである）
の化合物を製造し、 得られた式 （R— I b ) または式 （ S— I b ) の化合物の P aを除去し、 必要により P aの除去と同時にもしくは 前後して、 還元および/または加水分解して、 式 （R— I a ) また は式 （ S— I a) ：
Figure imgf000510_0001
(式中、 Ar， 、 X a、 R2、 R3、 R5、 R6、 R7a、 R8a、 R26、 R27お よび R 28は前記定義の通りである）
で表される化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物を製造す る方法。
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