DE2257171A1

DE2257171A1 - Neue 1-aryl-4-acyl-3h-1,4-benzodiazepin-2,5-(1h,4h)-dione

Info

Publication number: DE2257171A1
Application number: DE2257171A
Authority: DE
Inventors: Adolf Dr Bauer; Peter Dr Danneberg; Franz Josef Dr Kuhn; Karl-Heinz Dr Weber
Original assignee: CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Current assignee: CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Priority date: 1972-11-22
Filing date: 1972-11-22
Publication date: 1974-05-30

Description

Neue 1-Aryl-4-acyl-3H-1,4-benzodiazepin-2,5-(1H,4H)-dione Die Erfindung betrifft neue 1-Aryl-4-acyl-3H-1,4-benzodiazepin-2,5-(1H,4H)-dione der allgemeinen Formel In dieser Formel bedeuten: R1 einen Acylrest; einen Phenylrest, der gegebenenfalls in o-, m- oder p-Stellung durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Trifluormethyl- oder Nitrogruppe substituiert sein kann und R3 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Trifluormethyl-, Nitro-, Cyano- oder Hydroxygruppe.
Der Rest R1 in der allgemeinen Formel I kann sich ableiten a) von einer Carbonsäure R4COOH, wobei R4 Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls halogensubstituierten Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Cycloalkyl-, Aryl- oder Aralkylrest bedeutet; b) von einer Carbaminsäure R5NHCOOH, in der R5 eine niedere Alkylgruppe oder einen Phenylrest darstellt; c) von einer Kohlensäure R6COOH, worin R6 einen geradkettigen oder verzweigten, gegebenenfalls durch Halogen substituierten Alkoxyrest oder einen Aralkoxyrest, beispielsweise den Benzyloxyrest, bedeutet; d) von einer Sulfonsäure R7SO3H, in der R7 für einen niederen Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest steht.
Die Erfindung betrifft ferner die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I durch Acylierung der entsprechenden Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel worin R2 und R3 die oben genannte Bedeutung besitzen und X ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetall bedeutet.
Geeignete Acylierungsmittel sind beispielsweise Säurehalogenide, Säureanhydride oder Isocyanate; die Reaktion verläuft unter den für eine Acylierung üblichen Bedingungen,- beispielsweise unter Verwendung inerter organischer Lösungsmittel wie Benzol oder Toluol, vorzugsweise unter Zusatz einer geringen Menge einer Base und unter Erhitzen.
Zur Herstellung der Formylverbindungen hat sich die Umsetzung mit einem Gemisch aus Phosphorpentachlorid und Dimethylformamid als besonders geeignet erwiesen; in diesem Fall wird die Umsetzung unter Kühlung bzw. bei Raumtemperatur durchgeführt.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II erhält man beispielsweise durch Oxydation einer Verbindung der allgemeinen Formel worin R2 und R3 die oben genannte Bedeutung besitzen, unter Verwendung geeigneter Oxydationsmittel wie Chromsäure/Schwefelsäure, Kaliumpermanganat oder aktiviertes Mangandioxyd analog der im DBP (Deutsche Patentanmeldung P 21 65 311.2) beschriebenen Methode.
Zur Herstellung des Alkalisalzes einer Verbindung der Formel II (x = Alkalimetail) läßt man zweckmäßigerweise eine Verbindung der Formel II, in der X für ein Wasserstoffatom steht, mit Natriumhydrid, Natriumamid oder einem Natriumalkoholat tn einem inerten Lösungsmittel, beispeilsweise Tetrahydrofuran oder Dioxan, bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels reagieren.
Nach dem oben beschriebenen Verfahren können beispielsweise folgende Endprodukte erhalten werden: 4-Acetyl-8-chlor-1-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2,5-(1H,4H)-dion, 4-Acety-8-nitro-l-phenyl-3H-l ,4-benzodiazepin-2 ,5-<lH,4H)-dion, 4-Acetyl-8-chlor-1-(o-chlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin-2,5-(1H, 4H)-'dion, 4-Acetyl-8-chlor-1-(o-fluorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin-2,5-(1H 4H)-dion, 8-Chlor-4-jodacetyl-l-phenyl-3H-1,4-benzodiazepln-2,5-(SH,4H)-dion, 4-Jodacetyl-8-nitro-1-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2,5-(1H,4H) dion, 8-Chlor-4-chloracetyl-1-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2,5-(1H,4H) dion, 4-Chloracetyl-8-nitro-1-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2,5-(1H,4H)-dion, 8-Chlor-l-phenyl-4-propionyl-3H-1,4-benzodiazepin-2,5-tlH,4H)- l dion, 8-Nitro-l-phenyl-4-propionyl-3H-1,4-benzodiazepln-2,5-(lH,4H)-dion, 4-Butyryl-8-nitro-1-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2,5-(1H,4H)-dion, 4-ISobutyryl-8-nitro-l-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2,s5-(lH,4H)-dion, 8-Chlor-4-isobutyryl-1-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2,5-(lH,4H)-dion, 4-tert.-Butyryl-8-nitro-1-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2,5-(1H, 4H)-dion, 8-Chlor-4-cyclohexylcarbonyl-1-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2,5-(lH,4H)-dion, 4-CycloheXylcarbonyl-8-nitro-1-phenyl-3H-1,4-benzOdiazepin-2,5-(lH,4H)-dion, 4-BenzOyl-8-chlor-1-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2,5-(lH,4H)-dion, 4-Benzoyl-8-nitro-1-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2,5-(1H,4H)-dion, 4-Benzoyl-8-chlor-1-(o-chlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin-2,5-(lH,4H)-dion, 4-(p-Aminobenzoyl)-8-chlor-1-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2,5-(lH,4H)-dion, 8-Nitro-1-phenyl-4-cinnamoyl-3H-1,4-benzodiazepin-2,5-(1H,4H)-dion, 8-Chlor-4-formyl-1-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2,5-(1H,4H)-dion, 4-Formyl-8-nitro-1-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2,5-(1H,4H)-dion, 8-Chlor-4-(p-tolylsulfonyl)-1-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2,5-(lH,4H)-dion, 8-Chlor-1-(o-chlorphenyl)-4-methoxycarbonyl-3H-1,4-benzodiazepin-2,5-(lH,4H)-dlon, 4-Äthoxycarbonyl-8-chlor-1-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2,5-(1H, 411)-dion, 4-Äthoxycarbonyl-1-(o-bromphenyl)-8-chlor-3H-1,4-benzodiazepin-2,5-(lH,4H)-dion, 4-Athoxycarbonyl-8-chlor-1-(o-chlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin-2,5-(1H,4H)-dion, 4-Äthoxycarbonyl-1-(o-fluorphenyl)-8-trifluormethyl-3H-1,4-benzodiazepin-2,5-(1H,4H)-dion, 8-Chlor-l-(Q-chlorphenyl)-4-ß-trichloräthoxycarbonyl-3H-1,4-benzodiazepin-2,5-(1H,4H)-dion, 8-Chlor-4-isopropoxycarbonyl-1-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2,5-(lH,4H)-dion, 4-ButoxyCarbonyl-8-chlor-1-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2,5-(lH, 4H)-dion, 8-Chlor-4-isobutyloxycarbonyl-1-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2,5-(lH,4H)-dion, 4-BenzyloxyCarbonyl-8-chlor-l-phen5yl-3H-1,4-benzOdiazepin-2,5-(lH,4H)-dion, 4-Äthylcarbamoyl-8-chlor-1-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2,5-(1H, 4H)-dion, 8-Chlor-4-phenylcarbamoyl-1-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2,5-(1H, 4H)-dion.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen starke psychosedative, muskelrelaxierende und insbesondere antikonvulsive Eigenschaften bei außerordentlich geringer Toxizität, selbst in extrem hoher Dosierung. Ferner wurde bei den neuen Verbindungen ein verzögerter Wirkungseintritt beobachtet, wodurch sich -gegebenenfalls in Kombination mit einem zweiten Tranquilizer -eine länger anhaltende Wirkung erzielen läßt. Als besonders wertvoll haben sich solche Verbindungen erwiesen, bei welchen R1 die Formyl-,Acetyl- oder Cyclohexylcarbonylgruppe oder einen Alkoxycarbonylrest, R2 Phenyl.und R3 ein Chloratom bedeuten.
Hervorgehoben seien insbesondere das 4-Acetyl-8-chlor-l-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2,5-(1H,4H)-dion, das 8-Chlor-4-cyclohexylcarbonyl-1-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2,5-(1H,4H)-dion, das 8-Chlor-4-formyl-1-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2,5-(1H,4H)-dion und das 4-Äthoxycarbonyl-8-chlor-1-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2,5-(1H,4H)-dion.
Als Dosis für die Anwendung der neuen Verbindungen der Formel I werden 1 - 50, vorzugsweise 5 - 25 mg als Einzeldosis und 10 - 150 mg als Tagesdosis vorgeschlagen.
Die erSindungsgemäß erhältlichen Verbindungen können allein oder in Kombination mit anderen erfindungsgemäßen rirkstoffen,. gegebenenfalls auch in Kombination mit weiteren pharmakologisch aktiven Wirkstoffen wie Spasmolytika oder Psychopharmaka zur Anwendung gelangen. Geeignete Anwendungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln oder dispersible Pulver. Entsprechen de Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk und/oder Mitteln zur Erzielung eines Depoteffektes, wie Carboxypolymethylen, C arboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat oder Polyvinylacetat erhalten werden.
Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.
Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schella'ck, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch Die Dragéehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.
Den oder die Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinatlonen enthaltende Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten-Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.
Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung, ohne sie jedoch zu beschränken: Beispiel 1 4-Acetyl-8-chlor-1-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2,5-(1H,4H)-dion 10 g 8-Chlor-1-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2,5-(1H,4H)-dion werden in 100-ml Benzol. und lOOml Acetanhydrid gelöst und mit 5 ml Dimethylacetamid 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Man dampft im Vakuum zur Trockne ein und kristallisiert den RUckstand mehrmals aus Essigester/lsopropyläther um.
Ausbeute: 9,9 g = 84 % d. Th.; Fp.: 137 - 138°C.
Beispiel 2 8-Nitro-1-phenyl-4-n-propionyl-3H-1,4-benzodiazepin-2,5-(1H,4H)-dion 3 g 8-Nitro-1-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2,5-(1H,4H)-dion werden in 100 ml absolutem Benzol und 7 ml absolutem Pyridin gelöst.
Unter Eiskühlung läßt man 5 ml n-Propionylchlorid zutropfen und erhitzt anschließend 1 Stunde unter Rückfluß. Man läßt abkühlen, gibt Essigester zu und schüttelt mit Natriumbicarbonat, 2 n-Salzsäure und Wasser aus. Die organische Phase wird getrocknet, über Kieselgur abgesaugt und im Vakuum eingedampft. Den Rückstand kristallisisert man zweimal aus Methylenchlorid/Isopropyläther um.
Ausbeute: 2,6 g =.73,8 % d. Th.; Fp.: 191 - 1920C.
Beispiel 3 8-Chlor-4-formyl-1-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2,5-(lH,4H)-dion 4 g 8-Chlor-l-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2,5-(lH,4H)-dion werden in 40 ml absolutem Dimethylformamid gelöst und unter Eiskühlung mit 8 g Phosphorpentachlorid versetzt. Man läßt 6 Stunden bei Raumtemperatur reagieren, versetzt dann mit 200 ml Eiswasser und saugt den sich ausscheidenden Niederschlag ab. Man wäscht mit Wasser nach, trocknet im Vakuum und kristallisiert aus Essigester/Isopropyläther um.

Ausbeute: 2,8 g = 64,5 O/o d. Th.; Fp.: 196 - 198°C.

Beispiel- R1 R2 R3

~

4 COC6H5 C6H5 C1 210 - 211

5 C0- zu CGH5 C1 185 - 186

6 COCH3 C6H5 N02 204 - 205

7 COC6H5 .q6H5 N02 205 - 206

8 C0- zu C6H5 NO2 193 - 19rot

9 CO(CH2)2CH3 C6H5 N02 183 - 184

10 CO-CH=CH-C6H5 C6H5 N02 237 - 238

11 CO-CH2-C1 CjI5 N02 236 --23S

CH3

12 CO-CH\u C6H5 N02 215 - 216

CH3

1-3 CO-C(CH3)3 C6H5 N02 167 - 168

14 C110 C6H5 N02 183 - 185

15 COCH3 0-C1-C6H4 C1 207 - 208

16 COC2H5 C6H5 Cl 185 - 186

u5

17 COCHKCH3 C6H5 Cl 169 171

CH3

18 COC6H5 0-C1-C6H4 C1 191 - 192

Beispiel ;

. 7 3 Fp. C

19 COCH O--C Cl 162 - 163

)

2G COCH2-C1 C6H5 C1 189 - 191

21 CO-CH2-J &6H5 C1 141 - 142

22 CO-CH2-J C6H5 N02 189 - 190

23 CO- O L6I-Ig C6H5 C1 210 - 212

24 SO2--CH3 C6Ib C1 186 - 187

25 -CO-OC2H5 C6H5 C1 189 - 191

26 CO-NHC2H5 C6f15 Cl 196 - .98

1

27 CO-O- O C6H5 C1 197 - 198

28 CO-NIi- zu C6H5 C1 206 - 208

29 COO-ClFHg C6H5 C1 96 - 99

C11

30 COO- CII2-CII / 3 C6H5 Cl 149 - 150

C6H5

CH3

31 C00-C1F-I: C6H5 Cl 158 - 160

C113,

39 COO-CIIz- O C6H5 Cl 138 - 140

Pharmazeutische Anwendungsbeispiele a) DragéesS 1 Dragéekern enthält: 4-Äthoxycarbonyl-8-chlor-1-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2,5-(1H,4H)-dion 5,0 mg Milchzucker 28,5 mg Maisstärke 15,0 mg Gelatine 1,0 mg Magnesiumstearat 0,5 mg 50,0 mg Herstellung: Die-Mischung der Wirksubstanz mit Milchzucker und Maisstärke wird mit einer 10 %igen wässrigen Gelatinelösung durch ein Sieb mit 1 mm Maschenweite granuliert, bei 400C getrocknet ung nochmals durch ein Sieb gerieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und verpresst. Die so erhaltenen Kerne werden in üblicher Weise mit einer Hülle überzogen, die mit Hilfe einer wässrigen Suspension von Zucker, Titandioxyd, Talkum und Gummi arabicum aufgebracht wird. Die fertigen Dragees werden mit Bienenwachs poliert.

Drag6e-Endgewicht: -100 mg b) Table-tten 8-Chlor-4-formyl-1-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2,5-(1H,4H)-dion 10 mg Milchzucker 50 mg Maisstärke 35 mg lösliche Stärke 4 mg Magnesiumstearat 1 mC 100 mg Herstellun*: Wirkstoff und Magnesiumstearat worden mit einer wässrigen Lösung der löslichen Stärke granuliert, das Granulat getrocknet und innig mit t I:jilchzucker und Maisstärke vermischt. Das Gemisch wird sodann zu Tabletten von 90 mg Gewicht verpresst, die Je 3 mg Wirkstoff enthalten.
c) Suppositorien 4-Acetyl-8-chlor-1-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2,5-(1H,4H)-dion 5,0 mg Zäpfchenmasse 1695,0 mg 1700,0 mg Herstellun: Die feingepulverte Substanz wird mit Hilfe eines Eintauch-Homogenisators in die geschmolzene und auf 400C abgekühlte Zäpfchenmasse eingerührt. Die Masse wird bei 350C in leicht vorgekühlte Formen gegossen.
d) Ampullen 8-Chlor-4-cyclohexylcarbonyl-1-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2,5-(1H,4H)-dion 2,0 mg Natriumchlorid 18,0 mg destilliertes Wasser ad 2,0 ml Herstellung: Wirkstoff und Natriumchlorid erden in Wasser gelöst, die Lösung frei von suspendierten Partikeln filtriert und in 2 ccm-Ampullen unter aseptischen Bedingungen abgefüllt. Zuletzt werden die Ampullen sterilisiert und verschlossen. Jede Ampulle enthält 2 mg Wirkstoff.

Claims

P a G e n t a n s p r ii ch e

1. Neue 1-Aryl-4-acyl-3H-1,4-benzodiazepin-2,5-(1H,4H)-dione der allgemeinen Formol worin R1 einen Acylrest, R2 einen Phenylrest, der gegebenenfalls in o-, m- oder p-Stellung.durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Trifluormethyl- oder Nitrogruppe substituiert ist.

und R) ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Trifluorrnethyl-, Nitro-, Cyano- oder Hydroxygruppe bedeuten.

2. 4-Äthoxycarbonyl-8-chlor-1-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2,5-(1H,4H)-dion.

3. 4-Acetyl-8-chlor-1-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2,5-(1H,4H)-dion.

4. 8-Chlor-4-cyclohexylcarbonyl-1-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2,5-(1H,4H)-dion.

5. 8-Chlor-4-formyl-1-phenyl-@H-1,4-benzodiazepin-2,5-(1H,4H)-dione.

6. Verfahren zur Herstellung neuer 1-Aryl-4-acyl-3H-1,4-benzodiazepin-2,5-(1H,4H)-dione der allgemeinen Formel worin R1 einen Acylrest, R2 einen Phenylrest, der gegebenenfalls in o-, m- oder p-Stellung durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Trifluormethyl- oder Nitrogruppe substituiert ist und R3 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Trifluormethyl-, Nitro-, Cyano- oder Hydroxygruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel worin R2 und R3 die oben angeführte Bedeutung besitzen und X ein .!Jasserstoffatom oder ein Alkalimetall bedeutet, in üblicher Weise acyliert.

7. Pharmazeutische Zusammensetzung, gekennzeichnet durch den Gehalt an einer oder mehreren Verbindungen der allgemeinen Formel I in Kombination mit den üblichen pharmazeutischen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.

8. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeiclmet, daß sie zusätzlich ein oder mehrere weitere Pharmazeutika, wie Spasmolytika oder Psychopharmaka; enthält.