DE2006601A1 - Verfahren zur Herstellung von substitu leiten 5 Aryl IH 1,5 benzodiazepin 2,4 (3 H, 5H) dionen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von substitu leiten 5 Aryl IH 1,5 benzodiazepin 2,4 (3 H, 5H) dionen

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DE2006601A1 DE19702006601 DE2006601A DE2006601A1 DE 2006601 A1 DE2006601 A1 DE 2006601A1 DE 19702006601 DE19702006601 DE 19702006601 DE 2006601 A DE2006601 A DE 2006601A DE 2006601 A1 DE2006601 A1 DE 2006601A1
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Karl Heinz Dr Minck Klaus Dr 6535 Gau Algesheim Bauer Adolf Dr Merz Herbert Dr 6507 Ingelheim Weber
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/12—1,5-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,5-benzodiazepines

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Description

Case 1/363 We/Sch
G.H. Boehringer Sohn, Ingelheira aia Rhein
Verfahren zur Herstellung von substituierten 5-Aryl-lH-l,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5Il)-<lionen
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von substituierten 5-Aryl-lH-l,5-benzodiasepin-2,4-(j?H,5ri)-dionoi; der allgemeinen Formel
109837/1677
In dieser Formel bedeuten:
R-j ein Wasserstoffatom oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen, der durcix eine Hydroxy-, Hethoxy- oder Acetoxygruppe substituiert rein hat· den Gyclopropylmethyl-, Cyclohexyl- oder Allylrest;
R2 - ein Wasserstoffatom, einen gegebenenfalls in o-Steliun,:; au^·. ein Halogenatom oder eine Methyl-, Methoxy-, Trifluoric tr .·i- , Nitro-, Cyano- oder Alkoxycarbonylgruppe substituierten i'nenylrest oder einen Pyridylrest und
R, ein Wasserstoff»- oder ein Halogenatom oder die Trifluorr.· thyl-, Nitro-, Cyano-, Acetyl- oder liethoxycarbonylgruppe.
Die Erfindung betrifft ferner neue substituierte 5-Aryl-l. .,',. benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dione der allgemeinen Fortael
II
worin die Reste R-, und Rp die oben genannte J3edeutunj ;··. i.
Das neue Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daJ nan eino Verbindung der allgemeinen Forael
/ 3 109837/1677 βΑ0
III
worin die Reste R-, , R^ und R, die oben angegebene Bedc-ut.jn.-bepitzen, mit starken Oxydationsmitteln zu den entspreche de η 2,4-Dionen oxydiert.
Es war bereits bekannt, daß 2,3-Dihydrobenzodiazepine der 1.A-Reihe mit starken Oxydationsmitteln zu den entsprechender: 2,2·· Dihydrobenzodiazepin-2-onen oxydiert werden können (v^. R. .; . Freyer und Mitarbeiter J. Org. Chem., Band 30, Seite 130c Ii (1ί?65)). Die Ausbeuten sind in dieser Reihe jedoch sehr sciil.ir so beträgt z.3. die Ausbeute an 7-Mtro-5-phenyl-li3-üihydrc-2H-i,4-benzodiazepin-2-on nur 2,4 $.
!»a "if:en sind die Benzodiazepine der 1,5-ReiL? aIp äu;'ersi, λ lyseei,.pfindlich. bekannt; bei Einwirkung von Säuren trItJ leir> eine Ringspaltung bzw. Ringverengung zum Iuidazol eir. (v:... ·.". Ar... Ohem. Soc, Band 66, Seite 1610 (1910)). Es mußt« ^i^r erwartet werden, daß eine Oxydation in stark saurem Ic. \j.\\:,-. ^ar: -lii:.'jrerüst in dem vurbesohriei-enera Sinn verändern '·γ·::~>:>:-.
iiüf rraschendem.'eise verläuit jedoch die Oxydatic:·; 'i.:.-?.r ~.l t" uii·.: unter Erzielung hoher Ausbeuten an den gewün :· ;h~en Zn^iv:- du-ften; ein Teil der Verbindungen kann sogar in weniger, /»ιΐυΐ,ο! bei Raumtemperatur oxydiert werden.
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-BAD ORIQfNAL
Die Oxydation erfolgt vorzugsweise mittels Chromsäure/Schwefelöäure, Jedoch sind auch Kaliumpermanganat und aktiviertes Mangandioxyd für das beschriebene Verfahren gut geeignet.
Für die Oxydation mit Chromsäure/Schwefelsäure und Kaliumpermanganat haben sich insbesondere wassermischbare Lösungsmittel bewährt, die selbst unter den vorgegebenen Reaktionsbedingungen nicht oxydiert werden können, z.B. Aceton, Methyläthylketon, Eisessig, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Gemische dieser Lösungsmittel.
Die Oxydation mit aktiviertem Mangandioxyd läßt sich darüber hinaus auch gut unter Verwendung von Essigester, Diäthyläther, Methylenchlorid oder Chloroform durchführen.
Die anzuwendende Reaktionstemperatur ist abhängig von dem jeweils eingesetzten Ausgangsstoff und variiert im allgemeinen zwischen 2O0C und der Siedetemperatur des gewählten Lösungsmittels. Zur Herstellung solcher Endprodukte, die in 1-Stellung eine Hydroxyalkylgruppe tragen (R1 = Hydroxyalkyl), geht man zweckmäßigerweise von den entsprechenden l-Acyloxyalkyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-benzodiazepin-4-onen aus und spaltet im Anschluß an die Oxydation die Acylgruppe ab.
Solche Endprodukte der allgemeinen Formel I, worin R, ein Wasserstoff atom bedeutet, können gegebenenfalls nachträglich in üblicher Weise alkyliert werden.
Die auf die vorstehend beschriebene Weise erhaltenen Endprodukte der allgemeinen Formel II sind neu; sie konnten naoh den bisher bekannten Verfahren zur Herstellung von lH-l,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dionen nioht erhalten werden. Sie besitzen starke peyohosedative und antikonvulsive Eigenschaften bei sehr geringer Toxizität und sollen als Tranquilizer Verwendung finden. Hervorgehoben seien hier insbesondere solohe Verbindungen, in denen R1 ein Wasserstoffatom, die Methyl-, ß-Hydroxyäthyl- oder Allylgruppe und R« den Phenylrest bedeutet.
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Als Dosis für die Anwendung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel II werden 1-50, vorzugsweise 5 - 25 mg als Einaeldosis und IQ - 150 mg als Tagesdosis vorgeschlagen.
Pur die Anwendung in der Therapie werden die neuen Verbindungen mit übliohen pharmazeutischen Füll- oder Trägerstoffe*1, Streck-, Spreng-, Binde-, Gleit-, Dickungs- oder Verdünnungsmitteln, Lösungsmitteln bzw. Lösungsvermittlern oder Mitteln zur Erzielung eines Depoteffektes gemischt, die eine enterale oder parenterale Anwendung gestatten. Als pharmazeutische ^ubereitungsformen kommen z. B. Tabletten, Dragees, Pillen, Kapseln, Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen infrage, wobei außer den neuen Wirkstoffen noch Konservierungs- oder Stabilisierungsmittel, Emulgatoren, Puffersubstanzen und auch weitere Therapeutika, beispielsweise Spasmolytika oder Psychopharmaka, zugesetzt werden können.
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Beispiel 1
7-Nitro -5-Phenyl-lH-l,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion
0,23 Mol ■ 65 g 7-Nitro-5-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-be^odiazepin-4-on vom Fp. 241°C werden in 2000 ml Aceton gelöst bzw. suspendiert. Innerhalb von I5 Minuten läßt man eine Lösung von 120 ml reinem Chromschwefelsäurereagenz (40 g CrO,, 38 ml HpSO,, 150 ml HO) zutropfen. Das sich erwärmende Reaktionsgemisch wird 20 Minuten gerührt. Die Lösung wird von den abgeschiedenen Chromsalzen abdekantiert und auf ca. 300 ml eingeengt. Den Rückstand gießt man in 500 ml Wasser, kocht nochmals kurz auf und läßt im Eisbad auskristallisieren.
Ausbeute: 63,5 g (92* # d.Th.); Fp: 272 - 274°C (aus Acetonitril
Beispiel 2 l-Methyl-7-nitro-5-phenyl-lH-l,5-benzodiazepin-2,4(3H,5H)-diür.
0,1 Mol = 29,7 g l-Methyl-7-nitro-5-phenyl-lH-2,3,4,5-tetrahydrcl,5-benzodiazepln-4-on vom Fp. 123 - 125°C werden analog Beispiel 1 oxydiert. Man erhält 27,6 g = 88 % d.Th., der Titelverbindung vom Fp. 178 - 18O°C.
Beispiel 3
l-Äthyl-7~nitro-5-Phenyl-lH~l,5-benzodiazepin-2,4(3H,5H)-dion 0,1 Mol = 31,1 g l-^ l,5-benzodiazepin-4-on vom Fp. I60 - 162°C werden analog Beispiel 1 oxydiert. Man erhält 29,4 g = 90 % d.Th. der Titelverbindung vom Fp. 257 - 259°C.
Beispiel 4 l-Isopropyl-7-nitro-5-phenyl-lH-l,5-benzodiazepin-2,4(3H,5H)-dion
0,1 Mol « 32,5 g l-y
dro-l,5-benzodiazepin-4-on vom Fp. 170 - 171°C werden analog Beispiel 1 oxydiert. Ausbeute: 28,0 g = 82 % d.Th. l-Isopropyl-7-nitro-5-phenyl-lH-l,5-benzodiazepin-2,4(3H,5H)-dion vom Fp. 212 -
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Beispiel 5
l-Allyl-7-nitro-5-Phenyl-lH-l,5-benzodiazepin-2 , 4(3H,5H)-dlon
0,1 Mol = 32,3 g l-
l,5-benzodiazepin-4-on vom Fp. 126 - 127°c werden analog Beispiel 1 oxydiert. Ausbeute: 25,4 g = 75 % d.Th. der Titelverbindung vom Pp. 237 - 239°C.
Beispiel 6 7-Chlor-l-methyl-5-Phenyl-lH-l,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion
0,276 Mol = 79 g 7-Chlor-l-methyl-5-phenyl-2,3,4,5-tetrahydrolH-l,5-benzodiazepin-4-on (Fp. 133 - 139°C) werden in 2000 ml Aceton gelöst und, wie in Beispiel 1 beschrieben, oxydiert. Nach Eindampfen der Acetonlösung nimmt man in Methylenchlorid auf, wäscht mit Wasser, trocknet und dampft auf 25Ο - 300 ml ein. Durch Zusatz von Diisopropyläther erhält man 68 g (82 % d.Th.) Kristallisat vom Fp. 179 - l82°C.
Beispiel 7 5-Phenyl-7-trifluormethyl-lH-l,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion
0,113 Mol a 34,5 g 5-Phenyl-7-trifluormethyl-2,3,4,5-tetrahydrolH-l,5-benzodiazepin-4-on (Fp. I52 - 153°C) werden in 300 ml Eisessig gelöst bzw. suspendiert und mit 60 ml Chromschwefelsäuremischung versetzt. Man rührt 3 Stunden bei Raumtemperatur und gießt anschließend in 3 1 Wasser. Das ausgefallene Rohprodukt wird abgesaugt, mit Wasser nachgewaschen und in Methylenchlorid aufgenommen. Nach Waschen, Trocknen und Eindampfen erhält man durch Zusatz von Isopropyläther 30 g (8,5 % d.Th.) der Titelverbindung vom Fp. 258 - 26O0C.
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Beispiel 8 5-Phenyl-7-trifluormethyl-lH-l,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion
0,02 Mol = 6 g 5-Phenyl-7-trifiuormethyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-benzodiazepin-4-on vom Fp. 152 - 153°C werden in 100 ml reinem Aceton gelöst und nach Zugabe von 20 g Kaliumpermanganat und 30 ml Wasser 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Man trennt durch Absaugen über Kieselgur vom ausgefallenen Braunstein ab und dampft das Filtrat ein. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen und, wie in Beispiel 7 beschrieben, aufgearbeitet. Ausbeute: 2 g; (32 % d.Th.) Fp. 258 - 260°C.
Beispiel 9
I-Methyl-5-phenyl-7-trifluormethyl-lH-l,5-benzodiazepin-2,4-(3H, 5H)-dion
0,016 Mol = 5 g l-Methyl-5-phenyl-7-trifluormethyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-benzodiazepin-4-on (Fp. 91 - 92°C) werden in 200 mi Essigester gelöst und nach Zugabe von I5 g aktiviertem Mangandioxyd 20 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man saugt über Kieselgur ab, dampft das Filtrat ein, nimmt den Rückstand in Methylenchlorid auf und arbeitet wie oben weiter.
Ausbeute: 1,5 g (28 % d.Th.) der Titelverbindung; Fp. 205 - 206cC.
_ Beispiel 10
1-Methyl-7-nitro-5-phenyl-lH-l,5-benzodiazepln-2,4-(3H,5H)-dion
l,5-benzodiazepin-4-on-(Fp. 123 - 125°C) werden in 100 ml Tetrahydrofuran suspendiert und mit I5 g aktiviertem Braunstein 31S stunden unter Rückfluß gekocht. Der Ansatz wird anschließend abgesaugt, teilweise im Vakuum eingedampft und wie üblich aufgearbeitet. Ausbeute: 2,1 g (40 % d.Th.); Fp. I78 - l80°C.
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Beispiel 11
l-ß-Acetoxyäthyl-7-chlor--5-phenyl-lH-l,5-benzodiazepin-2t4-(^H, 5H)-dion
0,05 Mol = 17,9 g l-ß-AGetoxyäthyl-7-chlor-5-phenyl-lH-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzodiazepin-4-on werden analog Beispiel 10 oxydiert. Aus der Essigesterlösung erhält man beim Eindampfen farblose Kristalle vom Fp. I68 - 17O0C. Diese werden in der dreifachen Menge 1Obiger methanolischwäßriger Natronlauge gelöst bzw. suspendiert und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend gießt man in Wasser, schüttelt mit Methylenchlorid aus und erhält nach Eindampfen der Methylenchloridphase und Umkristallisieren des Rückstandes aus Äthanol 5 g der Hydroxyverbindung vom Pp. 2100C (= 33 % d.Th.)
Beispiel 12 l-Methyl-7-nitro-5-phenyl-lH-l,5-T3enzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion 0,13 Mol = 40 g 7-Nitro-lH-l,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion werden in 600 ml Tetrahydrofuran suspendiert und nach Zugabe von 6,4g 50#iger Natriumhydridsuspension in Lösung gebracht. Danach werden 8,5 ml Methyljodld zugefügt, eine Stunde "bei 450C gerührt, weitere 8,5 ml Methyljodid zugegeben und noohmals eine Stunde gerührt. Die Lösung wird mit einigen !Tropfen Eisessig versetzt, eingedampft, der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen, mit Wasser gewaschen, die Methylenohloridphase getrocknet, das Lösungsmittel verdampft und aus Methylenchlorid/Diisopropyläther umkristallisiert. Ausbeute: 35 g vom Fp. 179 - 1810C.
Beispiel 13
l-Hydroxyäthyl^-nitro-S-phenyl-lH-l, 5-"benzodiaze pin-2,4-( 3H, 5H '> -
0,07 Mol = 20 g 7-Nitro-5-phenyl-lH-l,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion werden in 600 ml Methanol suspendiert. Man gibt 10 ml Wasser, 1 ml Triton B und 50 ml Äthylenoxyü zu und rührt bei Raumtemperatur, bis eine klare Lösung entstanden ist (ca. 50 Stunden). Diese wird zur Trookne eingedampft, der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen und mehrmals mit Wasser ausgeschüttelt. Die organische
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Phase wird getrocknet, eingedampft und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert.
Ausbeute: 11 g vom Pp. 187 - 1880C
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Analog der in den Beispielen 1-13 beschriebenen Arbeitsweisen wurden ferner die folgenden Endprodukte erhalten;
Beisp.
Nr.		 Rl R2 R3 Fp. 0C Aus
beute
14 H C6H5- Cl 306-307 83
15 H H 280-282 . 82
16 H 0-Cl-C6H4- Cl 263-264 75
17 H 0-Cl-C6H4- CF5 228-230 12
18 H "P Cl 268-270 55
19 H -9 CF5 273-275 53
20 H
C		 P NO2 250-252 89
21 H5C-CH2-CH2- CF5 185-188 72
22 H5C-CH2-CH2- - °eE5" Cl 197-198 71
23
24		 H5C-CH2-CH2-
H2C=CH-CH2-		 - C6H5-
Ό 5 		NO2
Cl		 239-241
203-206		 76
63
25 H2C=CH-CH2- CF5 169-171 e.b
26 H CN 270-272 60
27 II 0 _p Br 302-304 7 ν
28 H 0-Br-C6H4- Cl 260-263 80
29 H 0-F-C6H4- Cl 255-257 78
1 Π 9837/1677
Beisp, Nr.
Fp. 0C
Ausbeute
30 CH3-
31 H
32 CH5-
33 GH3-
34 CH3-
35 1-G3H7-
36 G2H5
37 GH3O-GH2-CH2
38 HO-CH2-CH2-
39 HO-CH2-CH2-
40 HO-CH2-CH2-
41 >-CH2-
0-NO2-C6H4-
0-CN-C6H4-
0-CF3-C6H4-0-Br-C6H4-
Cl 206-208
F 291-292
Cl 209-210
Gl 204-205
Cl 210-212
CF3 176-178
CF3
Cl		 180-182
178-180
Cl 208-210
Br 204-206
GF, 153-154
213-216
bO 4 β 50
93 66 60
54 50
42
43 44 45 46 47 48
CH, CH^ CH-'
HO-GH2-CH2-CH3-(CH2)5-
C6H5"
o-CH^O-G.H.- Cl 3 6 4
0-CH3-G6H4- Cl
0-CH3O-CO-C6H4- Cl
Cl
NO,
Cl'
0-CH3CO-C6H4-
231-233
281
199-201
133-134
205-206
187-188
158
48 47 53
1098 3 7/1677
Pharmazeutische -Anwendungsbeispiele
a) Dragees 5,0 mg
1 Drageekern enthält: 28,5 mg
l-Methyl-T-nitro-S-phenyl-lH-l,5- 15,0 mg
benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion 1,0 mg
Milchzucker 0,5 mg
Maisstärke
Gelatine
Magnesiumstearat
50,0 mg
Herstellung:
Die Mischung der Wirksubstanz mit Milchzucker und Maisstärke wird mit einer 10 ^igen wäßrigen Gelatinelösung durch ein Sieb mit 1 mm Maschenweite granuliert, bei 400C getrocknet und nochmals durch ein Sieb getrieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und verpreßt. Die so erhaltenen Kerne werden in üblicher Weise mit einer Hülle überzogen, die mit Hilfe einer wäßrigen Suspension von Zukker, Tetandioxyd, Talkum und Gummiarabicum aufgebracht wird. Die fertigen Dragees werden mit Bienenwachs poliert. Dragee-Endgewicht: 100 mg
b) Tabletten
7-Nitro-5-phenyl-lH-l,5-
benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion 3 mg
Milchzuoker 50 mg
Maisstärke 32 mg
lösliohe Stare 4 mg
Magnesiumstearat 1 rag
90 mg
Herstellung:
Wirkstoff und Magnesiumstearat werden mit einer wäßrigon lösung der lösliohen Stärke granuliert, das Granulat getrocknet und innig mit Milchzucker und Maisstärke vermischt. Das Gemisch wird sodann zu Tabletten von 90 mg Gewicht verpreßt, die je 3 mg Wirkstoff enthalten.
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c) Suppositorien
1 Zäpfchen enthält:
l-Allyl-T-mtro-S-phenyl-lH-
l,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion 5,0 mg
Zäpfchenmasse 1695·, O mg
1700,0 mg
Herstellung;
Die feing· pulverte Substanz wird mit Hilfe eines Eintauch-Homogenisators in die geschmolzene und 4O0C abgekühlte ZapfchÄnasse eingerührt. Die Masse wird bei 350C in leicht vorgekühlte Formen gegossen.
d) Ampullen
l-ß-Hydroxyäthyl-7-nitro-5-phenyl-lH-l,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion 2,0 mg
Natriumchlorid 18,0 rag
destilliertes Wasser ad 2,0 ml
Herstellung;
Wirkstoff und Natriumchlorid werden in Wasser gelöst, die Lösung frei von suspendierten Partikeln filtriert und in 2 ccm-Ampullen unter aseptischen Bedingungen abgefüllt. Zuletzt werden die Ampullen sterilisiert und versohlossen. Jede Ampulle enthält 2 mg Wirkstoff.
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Claims (12)

  1. Patentansprüche
    worin
    R-, ein Wasserstoffatom oder einen geradkettigen eier verzweigten Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen, ier* ά-;.. einen Hydroxy-, Hethoxy- oder Acet oxy gruppe substituier" sein kann, den Gyclopropylmethyl-, Cyclohexyl- oäer „::1;. rest;
    R9 ein Wasser st of fat oiii, einen gegebenenfalls in o-St durch ein Halogenatora oder eine I-Iethyl-, Iletiicxy-, Trifluorraethyl-, liitro-, G^^ano- oder Alkoxycarbonylgruppe substituierten Phenylrest oder einen Pyridv ir-.iat und
    R ■* ein .Vasserstoff- oder ein Halogenatom oder die i'rifl.: .--methyl-, Nitro-, Cyanc-, Acetyl- oder HetHoxycarüonyl(".ru pe üeueutet, dadurch gekennzeichnet, c:aß :aar. Ver'jina-:4t,"f? der allgemeinen
    ÜÄD
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    /ί
    worin R,, R2 und R, die oben angegebene Bedeutung be-4fc sitzen, mit starken Oxydationsmitteln oxydiert.
  2. 2.) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Oxydationsmittel Chromsäure/Schwefelsäure, Kaliumpermanganat oder aktiviertes Mangandioxyd verwendet.
  3. 3.) Substituierte 5-Aryl-lH-l,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dione der allgemeinen Formel
    worin
    R-, ein Wasserstoffatom oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen, der durch eine Hydroxy-, Hethoxy- oder Acetoxygruppe substituiert sein kann: den Cyclopropylinethyl-, Cyclohexyl- oder Allylrest und
    Rp ein Wasserstoff atom, einen t_:e. ebenenfallc in o-Stollung durcJi ein Ualo^enaton oder eir.e Methyl-, J-luthoxy-,
    109837/1677
    OFMGiNÄL
    2D06601
    Irifluormethyl-, Iiitro-, Cyano- oder Alkoxycarbonylgruppe substituierten Phenylrest oder einen Pyridylrest bedeutet.
  4. 4.) Substituierte 5-Aryl-lH-l,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dione der allgemeinen Formel
    worin R1 ein Wasserstoffatom, die Methyl-, Hydroxyäthyl- oder Allylgruppe bedeutet.
  5. 5.) l-Methyl-7-nitro-5-phenyl~lH-l,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion.
  6. 6.) 7-Nitro-5-phenyl-lH-l,5-benzodiazepin-2,4-(?K,5H)-dic:].
  7. 7.) l-Allyl^-nitro-S-phenyl-lH-l,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion.
  8. 8.) l-Hydroxyäthyl-T-nitro-S-phenyl-lH-l,5-benzodiazepin-2,4~(3H,5H)-dion.
  9. 9.) Pharmazeutische Präparate, enthaltend als eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel II in Kombination mit üblichen Hilfs- oder Trägerstoffen.
  10. 10.) Pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend Substanzen der allgemeinen Formel II in Kombination mit anderen pharmazeutischen Wirkstoffen sowie üblichen Hilfs- und/ oder Trägerstoffen.
    109837/1677
  11. 11.) Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten nach Anspruch 9» dadurch gekennzeichnet, daß man eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel II mit üblichen galenischen Hilfs- und/oder Trägerstoffen zu üblichen pharmazeutischen Anwendungsformen verarbeitet.
  12. 12.) Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen nach Anspruch 10 , dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel II in Kombination mit anderen Wirkstoffen sowie üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen zu üblichen pharmazeutischen Anwendungsformen verarbeitet.
    109837/1677
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