AT358033B

AT358033B - Verfahren zur herstellung neuer imidazol- derivate und ihrer salze

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Publication number: AT358033B
Application number: AT189279A
Authority: AT
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1975-11-13
Filing date: 1979-03-13
Publication date: 1980-08-11
Also published as: ATA189279A

Description


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   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Imidazolderivate einschliesslich ihrer Salze. 



   In der Literatur wurde schon über substituierte Imidazole mit pharmakologischen Wirkungen berichtet. So wurden 2-bzw. 5-Aminoimidazole, 2-Mercaptoimidazole, 2-substituierte 4, 5-Diarylimidazole,   Imidazolyl- (1)-alkancarbonsäuren   und deren Ester und schliesslich cyclische 1-Thiocarbamoylimidazole als Wirkstoffe für die Arzneimittelherstellung beschrieben. Im Vordergrund steht bei allen diesen Verbindungen die antiinflammatorische Wirkung, die bisweilen von mehr oder weniger starken analgetischen und antipyretischen Effekten begleitet ist. 



   Ferner sind zwei   5- (2-Benzimidazolyl) -tetrazole   bekannt, die am Imidstickstoff des Benzimidazolssystems ein Wasserstoffatom bzw. eine Methylgruppe tragen. Diese Verbindungen sind nur auf eine tuberkulostatische Wirkung untersucht worden und erwiesen sich dabei als wirkungslos. 



   Eine weitere Druckschrift behandelt die Herstellung von photographischen Emulsionen durch Ausfällen von Silberhalogenid in wässerigem Medium in Gegenwart einer Verbindung Z-A-X, in der zwei, gegebenenfalls substituierte Heterocyclen direkt oder über einen Alkylenrest miteinander verbunden sind. In der Aufstellung für die Bedeutung der Reste Z und X sind unter anderem auch Imidazol, Benzimidazol und Tetrazol genannt. Ein Imidazolyl- oder Benzimidazolyltetrazol ist aber dort nicht offenbart. 



   Es wurde nun ein Verfahren zur Herstellung neuer Imidazolderivate der allgemeinen Formeln 
 EMI1.1 
   a) an    worin
RI Wasserstoff oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit bis zu 6
Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls mit Alkoxy oder Phenylalkoxy mit jeweils bis zu 4 C-Atomen im Alkoxyteil substituiert ist, oder einen Arylrest, wobei das aromatische System dieser Reste bevorzugt Phenyl ist und gegebenenfalls mit mindestens einem der Reste Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl mit jeweils bis zu 4 C-Atomen, Halogen oder NO 2 substituiert ist, oder einen 5-oder 6gliedri- gen Heteroatomen mit bis zu zwei Heteroatomen der Gruppe 0, N und S, wovon höchstens eines von Stickstoff verschieden ist, oder einen durch einen solchen
Heteroatomen substituierten Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen,   * und R   a)

   gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff, einen gerad- kettigen oder verzweigten Alkylrest mit bis zu 4 C-Atomen oder einen Aryl-, vorzugsweise Phenylrest, der gegebenenfalls mit mindestens einem der Reste
Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl mit jeweils bis zu 4 C-Atomen, Halogen oder   NO2   substituiert ist, oder b) zusammen   einen -CH=CH-CH=CH-Rest,   in dem gegebenenfalls zumindest eines der Wasserstoffatome durch Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl mit jeweils bis zu
4 C-Atomen, Halogen oder   NO,   substituiert ist,
A eine Einfachbindung oder Alkylen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette und   R4 Wasserstoff,   Alkyl, Aralkyl mit jeweils bis zu 4 C-Atomen im Alkylteil oder einen Arylrest bedeuten,

   wobei   R 1 stets   verschieden von Wasserstoff und Methyl ist, wenn   der -CH=CH-CH=CH-Rest   

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 unsubstituiert ist und A gleichzeitig eine Einfachbindung darstellt, sowie ihrer physiologisch verträglichen Salze gefunden, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man Nitrile der Formel 
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 in der   R', F und R   die obige Bedeutung haben, mit Schwefelwasserstoff in Thioamide überführt und diese mit Aluminiumazid zu den entsprechenden Tetrazolen, in denen R'Wasserstoff bedeutet, cyclisiert, und dass man die so gebildeten Tetrazole als solche isoliert oder mit üblichen Alkylierungs- oder Arylierungsmitteln, wobei der Begriff "Alkylierungsmittel" auch Aralkylierungsmittel einschliesst, zu Verbindungen, in denen   R''Alkyl,   Aralkyl oder Aryl bedeutet,

   alkyliert oder aryliert oder dass man Verbindungen der Formeln (I) und/oder (II), in denen RI Alkoxymethyl oder 
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 geeignete heterocyclische Reste sind z. B. Thenyl, Thienyl, Furyl, Furfuryl, Pyridyl, Picolyl, Imidazolyl, Imidazolylmethyl, Pyrrolyl, Pyrrolylmethyl, Thiazolyl, Thiazolylmethyl, Oxazolyl, Oxazolylmethyl, Diazinyl, Diazinylmethyl, wie Pyridazinyl, Pyridazinylmethyl, Pyrimidinyl, Pyrimidinylmethyl, Pyrazinyl, Pyrazinylmethyl. 



   Bevorzugte Verbindungen der Formeln (I) und (II) sind solche, in denen
Rl einen Alkylrest mit bis zu 3 C-Atomen, einen Alkoxyalkylrest oder einen Phenyl- alkoxyalkylrest mit mindestens 8 C-Atomen oder einen gegebenenfalls mit Halogen oder Alkoxy substituierten Aralkylrest mit jeweils 1 bis 2 C-Atomen im Alkyl- und 6 C-Atomen im aromatischen Teil oder einen gegebenenfalls mit Alkyl oder
Halogenalkyl substituierten Phenylrest mit jeweils 1 bis 2 C-Atomen im Alkylteil,
R2 und R3 a) Alkylreste mit bis zu 2 C-Atomen oder Phenylgruppen oder 
 EMI2.3 
 A eine Einfachbindung oder eine Alkylenbrücke mit 1 bis 3 C-Atomen und R'Wasserstoff oder Methyl bedeuten. 
 EMI2.4 
   (5-Tetrazolylmethyl)-imidazol,-tetrazolyl ) -imidazol .    



   Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, wobei ihre starke antiurikopathische Aktivität im Vordergrund steht. Daneben zeigen sie auch analgetische Effekte. Hervorzuheben sind ausserdem ihre aussergewöhnlich geringe Toxizität und gute Magenverträglichkeit sowie das Fehlen von zentralen, vegetativen und kardiovaskulären Nebenwirkungen. 



   Bei der Anlagerung von Schwefelwasserstoff an die Nitrile der Formel (III) zu den entsprechenden Thioamiden arbeitet man zweckmässig in einem unter den Reaktionsbedingungen gegen- über dem Reaktionspartner indifferenten   Lösungs- oder   Verteilungsmittel. Die Umsetzung in beispielsweise alkoholischer Lösung unter der katalytischen Mitwirkung eines Ammonium- oder Alkalihydrogensulfids, gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur und/oder erhöhtem Druck, erfordert allerdings in der Regel längere Reaktionszeiten und ist deshalb weniger bevorzugt. Vorteilhafter gelingt die 

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 Additionsreaktion in flüssigem, wasserfreiem Schwefelwasserstoff unter Zusatz katalytischer Mengen einer organischen Base,   z.

   B.   Diäthylamin, wobei man vorzugsweise unter erhöhtem Druck bei Temperaturen zwischen 30 und   1000C,   bevorzugt 50 und   70oC,   arbeitet. Die Addition kann aber auch in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder-acetamid, durchgeführt werden. 



   Besonders glatt verläuft die basenkatalysierte Schwefelwasserstoff-Anlagerung jedoch beim Einleiten von trockenem Schwefelwasserstoff in die Lösung der Nitrile in einem Gemisch aus Pyridin und einem tertiären Amin, wie Triäthylamin, das vorteilhaft in bis zu äquimolarer   Menge - bezo-   gen auf die jeweilige   Cyanoverbindung - eingesetzt   wird, bei Temperaturen zwischen 10 und 50oC, vorzugsweise bei Raumtemperatur und Reaktionszeiten bis zu einigen Stunden. 



   Die anschliessende Cyclokondensation zu den Tetrazolen erfolgt in der Weise, dass man von gesondert hergestelltem Aluminiumazid ausgeht und dieses mit den Thioamiden in einem unter den Reaktionsbedingungen gegenüber den Reaktionsteilnehmern inerten Lösungsmittel, vorzugsweise einem aprotischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, -acetamid oder -sulfoxyd, bei erhöhten Temperaturen zwischen 80 und   150oC,   bevorzugt zwischen 100 und   130 C   umsetzt. 



   Die Endprodukte, deren Isolierung keine Schwierigkeiten bereitet, werden zur Reinigung oder gewünschtenfalls nach   Überführung   in ein Salz aus geeigneten Lösungsmitteln umkristallisiert. Hiefür kommen beispielsweise Wasser, Alkohole, Carbonsäureester und-amide, Äther, Ketone, Nitrile und Sulfoxyde, jeweils einzeln oder im Gemisch, in Frage. 



   Für die Alkylierung des Tetrazolrings eignen sich die üblichen Alkylierungsmittel, vor allem Alkylhalogenide und Dialkylsulfate, wobei man in der Regel von den Alkali- oder Erdalkalisalzen der Tetrazole ausgeht ; auch Diazoalkane sind geeignet,   z. B. Diazomethan,-äthan,-propan   oder - butan, mit denen die Alkylierung, vorzugsweise durch unmittelbare Einwirkung auf die Tetrazole, in geeigneten organischen Lösungsmitteln durchgeführt wird. Besonders bewährt sich das Arbeiten in alkoholischer Lösung. Bei dem Arbeiten mit Diazoalkanen kann die alkoholische Lösung, zu der man die ätherische Diazoalkanlösung   z. B.   bei Temperaturen zwischen-10 und etwa +300C hinzufügt, eine untergeordnete Menge Wasser, bezogen auf die Gesamtlösungsmittelmenge,   z. B.   bis zu 10   Vol.-%   enthalten.

   In der Regel entstehen bei allen Ausführungsformen des erfindungsgemässen Verfahrens Gemische aus   l-und   2-substituierten Produkten gemäss Formeln (I) bzw. (II), die sich durch übliche Trennverfahren, z. B. fraktionierte Destillation, fraktionierte Kristallisation und/oder präparative Säulenchromatographie voneinander trennen lassen. 



   Verbindungen der Formeln (I) und   (II),   bei denen RI Wasserstoff ist, lassen sich auch aus jenen erfindungsgemäss hergestellten Produkten gewinnen, in denen Rein Alkoxymethyl- und Aralkyloxymethylrest, bevorzugt der Methoxymethyl- und Benzyloxymethylrest ist, die hydrolytisch abgespalten werden können, und die Benzylgruppe ist, die   z. B.   mit Natrium in flüssigem Ammoniak oder vorzugsweise mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff hydrogenolytisch abgespalten wird. 



   Die Herstellung physiologisch verträglicher Salze aus den Verbindungen der Formeln (I) und (II) erfolgt in an sich bekannter Weise. Für die Bildung von stabilen, nicht-toxischen Säureadditionssalzen kommen sowohl anorganische als auch organische Säuren wie Chlorwasserstoff-, Brom- 
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 wie Hydroxyden, Alkoholaten, Carbonaten und Hydrogencarbonaten stabile, grösstenteils wasserlösliche Alkali-und Erdalkalisalze. Auch mit speziellen organischen Basen, beispielsweise Äthanolamin, Diäthanolamin,   Tris- (hydroxymethyl)-aminomethan   oder N-Methylglucamin, lassen sich wasserlösliche, nahezu neutral ragierende Salze herstellen. 



   Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) und (II) und ihre physiologisch verträglichen Salze können auf Grund ihrer pharmakologischen Eigenschaften als Arzneimittel zur Behandlung von Mensch und Tier Verwendung finden, wobei man sie entweder allein oder vermischt mit geeigneten Trägerstoffen verabreicht. Die Präparate können oral, rectal oder parenteral appliziert werden, wobei die orale Anwendung bevorzugt ist. Geeignete feste oder flüssige galenische Zube- 
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   Vorzugsweise können die Präparate in Dosierungseinheiten hergestellt werden, wobei jede Einheit eine bestimmte Dosis des Wirkstoffes enthält. Insbesondere Tabletten, Kapseln, Suppositorien und Ampullen stellen Beispiele für geeignete Dosierungseinheiten dar. Jede Dosierungseinheit kann bis zu 1000 mg, bevorzugt jedoch 10 bis 200 mg des aktiven Bestandteils enthalten. 



   Für die Therapie von   Purinstoffwechselstörungen   (s.   Tabelle l)   werden zweckmässig in Abhängigkeit von der Wirksamkeit am Menschen Dosen von 0, 1 bis 100 mg Wirkstoff pro kg Körpergewicht, vorzugsweise 1 bis 50 mg/kg, verabfolgt. Dies kann in Einzelgaben oder in unterteilten Dosen geschehen. Für einen 70 kg schweren Erwachsenen beträgt die Tagesdosis somit zwischen 7 und 7000 mg, vorzugsweise 100 bis 500 mg. In bestimmten Fällen können auch höhere oder niedrigere Dosen angebracht sein. Eine besondere Anwendung der Verbindungen der Formel (I) und (II) sowie deren Salze liegt in der Kombination mit andern geeigneten Wirkstoffen, beispielsweise Antiphlogistika, Analgetika, Diuretika, Antihypertensiva, Spasmolytika, ferner Vitaminen und Coffein. 



   Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der Formeln (I) und (II) erfüllen alle Anforderungen, die heutzutage an ein gutes Antiurikopathicum gestellt werden. Neben einer starken, sehr ausgeglichenen urikosurischen und hypourikämischen Wirkung wurde gleichzeitig eine günstige Beeinflussung der Nierenfunktionen, wie eine Erhöhung der Diurese, eine Steigerung der Salurese und ein Anstieg der Ausscheidung von endogenem Creatinin beobachtet. 



   Diese gute pharmakologische Wirkung auf den Purinstoffwechsel, die sich in einer verstärkten renalen Harnsäureausscheidung, einer Hemmung der Harnsäure-de-novo-Synthese in der Leber und einem Anstieg der Harnsäure-Clearance-Wertes (Urinwert : Serumwert) ausdrückt, liess sich in ver- 
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 Lipidstoffwechsel, das kardiovaskuläre System und den Intestinaltrakt nachweisen. Die Verbindungen können deshalb als therapeutische Mittel für verschiedene Purinstoffwechselstörungen, insbeson- 
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 zusammenfassenden Überblick über infragekommende Indikationsgebiete. 



   In zivilisierten Ländern treten die angeführten Erkrankungen bei 2% der männlichen und 0, 2 bis 0, 7% der weiblichen Bevölkerung auf. Der Trend der Erkrankungshäufigkeit weist eine steigende Tendenz auf. Die Therapie der Hyperurikämien muss nicht nur als eine notwendige Korrektur von genuinen Stoffwechselentgleisungen, sondern vielmehr auch als die Beseitigung eines der vielen Risikofaktoren für arteriosklerotische Erkrankungen betrachtet werden. 

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   Tabelle 1 Pathophysiologische Ursachen der Hyperurikämie 
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<tb> 
<tb> A. <SEP> Erhöhte <SEP> Synthese <SEP> der <SEP> Harnsäure
<tb> a) <SEP> Hyperproduktionsgicht <SEP> l-erhöhte <SEP> Aktivität <SEP> der <SEP> de-novo-Synthese
<tb> (z. <SEP> B. <SEP> Phosphoribosylpyrophosphat- <SEP> 
<tb> synthetase)
<tb> 2-Überernährung-erhöhte <SEP> Kalorienzufuhr
<tb> b) <SEP> Lesh-Nyhan-Syndrom, <SEP> genetischer <SEP> Enzymmangel <SEP> :

   <SEP> Fehlen <SEP> der
<tb> Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyltransferase
<tb> c) <SEP> Lymphoproliferative <SEP> Erkrankungen
<tb> d) <SEP> Zytostatische <SEP> Therapie
<tb> e) <SEP> Glykosen-Speicherkrankheit
<tb> f) <SEP> Sichelzellanämie
<tb> B. <SEP> Senkung <SEP> der <SEP> renalen <SEP> Ausscheidung <SEP> der <SEP> Harnsäure
<tb> a) <SEP> alle <SEP> Ekrankungen <SEP> der <SEP> Niere <SEP> die <SEP> zur <SEP> Senkung <SEP> der <SEP> glomerulären <SEP> Filtration
<tb> oder <SEP> tubulären <SEP> Sekretion <SEP> führen <SEP> besonders <SEP> beim <SEP> : <SEP> 
<tb> 1. <SEP> akuten <SEP> Nierenversagen <SEP> (Hämodialyse)
<tb> 2. <SEP> Bleivergiftung
<tb> 3. <SEP> als <SEP> Folge <SEP> der <SEP> in <SEP> A. <SEP> genannten <SEP> Hyperurikämie <SEP> :

   <SEP> Entstehung <SEP> der <SEP> interstitiellen <SEP> Nephritis-Störungen <SEP> der <SEP> regulatorischen <SEP> Funktionen <SEP> der
<tb> Niere
<tb> b) <SEP> kompetitive <SEP> Hemmung <SEP> der <SEP> Ausscheidung <SEP> durch <SEP> andere <SEP> organische
<tb> Verbindungen <SEP> oder <SEP> Pharmaka
<tb> 1. <SEP> Thiaziddiuretika, <SEP> Paraaminohippursäure, <SEP> Urikosurika <SEP> in <SEP> niedrigen
<tb> Dosierungen
<tb> 2. <SEP> Laktazidose
<tb> 3. <SEP> Ketoazidose
<tb> 4. <SEP> Glykogen-Speicherkrankheit
<tb> C. <SEP> Stoffwechsel- <SEP> oder <SEP> Kreislauferkrankungen
<tb> 1. <SEP> Lipidstoffwechselstörungen
<tb> 2. <SEP> Diabetes
<tb> 3. <SEP> Hypertonie
<tb> 4. <SEP> Koronarsklerose
<tb> 
 
Die urikosurische und hypourikämische Wirkung lässt sich tierexperimentell an der OxonatRatte (G. Bonardi und A. Vidi, Pharm. Res.

   Comm. 5, 125   [1973] ; R.   Bluestone et al., Israel J. Med. Sci.   ,   5 [1973] und J. Musil und J. Sandow "Amino Acids and Uric Acid Transport" (Editor S. Silbernagl et al.), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1976, S. 227 bis 236) nachweisen. Bei dieser Versuchsanordnung wird die Urikaseaktivität der Rattenleber durch die Applikation von Kaliumoxonat (Kaliumsalz der   2, 4-Dihydroxy-1, 3, 5-triazin- (6) -carbonsäure)   gehemmt und dadurch eine gicht- ähnliche Purinstoffwechselstörung induziert. Die Anwendung dieses Tiermodells erfolgt in zwei ver- 

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 schiedenen Varianten. 



   1. Diurese-Versuch
Die Tiere wurden 18 h vor Versuchsbeginn getrennt voneinander in Stoffwechselkäfige ge- setzt. Gleichzeitig bot man ihnen eine   0, 5% ige Kaliurnoxonat-LOsungzum   Trinken ad libitum an. Am 1. Versuchstag wurden zunächst die gesammelten Urinproben entnommen (Leerwert), danach erfolgte die Applikation der zu prüfenden Substanzen in   0, 5% iger   Kaliumoxonatlö- sung per Schlundsonde in den Magen. In gleicher Weise verfuhr man am 2. Versuchstag. 



   Nach Entnahme der   24-h-Urine   (l. Probe nach Präparatgabe) wurden die Prüfsubstanzen ein zweites Mal per Schlundsonde appliziert. Am 3. Versuchstag wurden die Tiere unmittel- bar nach dem Einsammeln der in den vorangegangenen 24 h angefallenen Urinproben (2. 



   Probe nach Präparatgabe) getötet und entblutet. Sowohl in dem gewonnenen Serum - als auch Urinproben wurde neben einer grossen Anzahl von Stoffwechselparametern die Harn-   säurekonzentration-mit   Hilfe der Urikasemethode (Uricaquant, Boehringer Mannheim) enzy- matisch bestimmt. 



   2. Kombinierter Stoffwechsel versuch
Diese Versuchsanordnung unterscheidet sich von dem unter 1. beschriebenen Diuresever- such lediglich durch die Applikationsart des Urikasehemmers. Die Tiere tranken während des ganzen Versuchs Wasser und bekamen das Kaliumoxonat in einem speziellen Futterge- misch, bestehend aus normaler Rattenstandarddiät der 5% Fruktose, 3% Harnsäure, 2%
Kaliumoxonat und 0, 1% Süssstoff beigemischt wurden. Die Applikation der zu untersuchenden
Präparate und die Analyse der Urinproben vom 1., 2. und 3. Versuchstage sowie der am
3. Versuchstage gewonnenen Serumproben erfolgte in der beim Diureseversuch beschriebenen
Weise. 



   Die Ergebnisse aus beiden Versuchsanordnungen sind in der Tabelle 2 zusammengestellt. 



  Daraus ist ersichtlich, dass die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen die Harnsäureausscheidung im Urin deutlich erhöhen und die Harnsäurekonzentration im Serum markant senken, wobei sie sich dem Vergleichspräparat Allopurinol klar überlegen zeigen. Beim Vergleich der Serum-Harnsäure-Werte ergibt sich für die aufgeführten Verbindungen mit Dosen von 25 mg/kg per os eine mindestens 2 bis 4fach stärkere Wirkung als nach peroraler Gabe von 50 mg/kg des Vergleichspräparates. Ein weiterer Vorzug der erfindungsgemässen Verbindungen besteht in ihrer ausserordentlich niedrigen Toxizität. So liegt die an Ratten bei oraler Applikation per Schlundsonde über die innerhalb von 7 Tagen auftretende Mortalität bestimmte akute Toxizität (LD 50) beispielsweise für die Verbindungen aus Beispiel 24 und 1 oberhalb 3150 bzw. 4000 mg/kg. 

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   Tabelle 2 Antiurikopathische Wirkung 
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<tb> 
<tb> Test <SEP> Verbindung <SEP> n <SEP> Dosis <SEP> HarnsaureausscheidungioUrin <SEP> Serum-Harnsaure <SEP> 
<tb> aus <SEP> in <SEP> 
<tb> Beispiel <SEP> mg/kg <SEP> 1. <SEP> Tag <SEP> 2. <SEP> Tag <SEP> 3. <SEP> Tag <SEP> ng%
<tb> Kontrolle
<tb> 1 <SEP> Kontrollgruppe <SEP> 8 <SEP> - <SEP> 2,89¯1,46 <SEP> 3,04¯1,53 <SEP> 3,32¯1,22 <SEP> 3,50¯1,15
<tb> 1 <SEP> 8 <SEP> 25 <SEP> 2,56¯1,14 <SEP> 3,97¯1,44 <SEP> 3,47¯1,31 <SEP> *2,41¯0,98 <SEP> -31
<tb> 2 <SEP> Kontrollgruppe <SEP> 8 <SEP> - <SEP> 2,04¯1,02 <SEP> 2,56¯0,95 <SEP> 1,78¯1,40 <SEP> 8,64¯3,51
<tb> 24 <SEP> 8 <SEP> 25 <SEP> 1,47¯0,60 <SEP> 3,30¯2,12 <SEP> 3,32¯1,94 <SEP> *4,83¯1,89 <SEP> -44
<tb> 3 <SEP> 8 <SEP> 25 <SEP> 1, <SEP> 66¯0,51 <SEP> 2,25¯0,41 <SEP> 4,18¯2,47 <SEP> 6,97¯2,07 <SEP> -19
<tb> 5 <SEP> 8 <SEP> 25 <SEP> 1, <SEP> 78¯0,92 <SEP> 2,76¯1,21 <SEP> 2,28¯1,

  31 <SEP> 6,05¯1,96 <SEP> -30
<tb> 11 <SEP> 8 <SEP> 25 <SEP> 1, <SEP> 12¯0,64 <SEP> 2,24¯0,57 <SEP> 2,33¯1,70 <SEP> 6,00¯1,73 <SEP> -31
<tb> 1 <SEP> 8 <SEP> 25 <SEP> 1, <SEP> 8110, <SEP> 61 <SEP> 2, <SEP> 0410, <SEP> 80 <SEP> 2, <SEP> 51+1, <SEP> 55 <SEP> 6, <SEP> 07+1, <SEP> 63-30 <SEP> 
<tb> Kontrollgruppe <SEP> 8 <SEP> - <SEP> 0,81¯0,16 <SEP> 2,68¯1,73 <SEP> 3,45¯1,26 <SEP> 6,70¯0,89
<tb> Allopurinol+ <SEP> 8 <SEP> 50 <SEP> 0, <SEP> 99¯0,51 <SEP> 2,16¯0,81 <SEP> 3,82¯1,59 <SEP> 6,21¯0,76 <SEP> -7
<tb> 
 * stat. signifikant p < 0,05 (Duncan-Test) +1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-pl 
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 EMI8.1 
 (VII) (VIII) 
Beispiele :

   Die Struktur der nachstehend beschriebenen Verbindungen wurde durch Elementaranalysen,   IR-und'H-NMR-Spektren   gesichert. 
 EMI8.2 
 -imidazol[Formel (VIII) des   Formelblattes]   In die Lösung von 18, 3 g   (0, 1 Mol) I-Benzyl-2-cyanimidazol   in 50 ml Pyridin und 10, 1 g (0, 1 Mol) Triäthylamin leitet man 3 h lang unter Rühren trockenen Schwefelwasserstoff ein, wobei die Temperatur durch Kühlung unter 350C gehalten wird.

   Anschliessend wird das Reaktionsgemisch in Wasser eingeführt, das ausgefallene Thioamid abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet (Ausbeute : 21, 2 g (98% der Theorie) ; Schmelzpunkt : 152 bis   153 C).     3, 26   g (0, 015 Mol) dieses Thioamids fügt man zusammen mit 9, 8 g (0, 15 Mol) Natriumazid zu einer Lösung von   2,   0 g (0, 015 Mol) Aluminiumtrichlorid in 100 ml Dimethylformamid und erhitzt 4 h unter Rühren auf   120 C.   Nach dem Abtrennen unlöslicher Anteile wird das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand in Wasser suspendiert und mit 1 N Natronlauge bis zur stark alkalischen Reaktion versetzt.

   Nach erneuter Filtration wird die   Lösung mit l   N Salzsäure bis zirka pH 3, 5 angesäuert, das ausgefallene Endprodukt abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Dimethylformamid umkristallisiert.   Ausbeute : 2, 3   g (67, 8% der Theorie) ; Schmelzpunkt : 276 bis   2780C ; Cu H 10 N 6    Analyse : berechnet : C 58, 40 H 4, 45 N 37. 15 gefunden : C 58, 29 H 4, 35 N 37, 16 Das stabile Natriumsalz dieser Verbindung zeigt einen Schmelzpunkt von 335 bis   336 C.   



  Mit Äthanolamin bildet sie ein kristallines Salz vom Schmelzpunkt 114 bis 115 C. 



  Das als Ausgangsstoff verwendete 1-Benzyl-2-cyanimidazol lässt sich auch durch SchmidtUmlagerung aus 1-Benzyl-2-formylimidazol (s. Liebigs Ann. Chem. 718 [1968] S. 249 bis 259) intermediär erzeugen, indem man 9, 3 g (0, 05 Mol) des Aldehyds mit   2,   7 g (0, 05 Mol) Ammoniumchlorid und   3. 25   g (0, 05 Mol) Natriumazid in 50 ml Dimethylformamid bei 120 bis   130 C   umsetzt. 



  1-Benzyl-2-cyanimidazol kann auch aus   O-tosyliertem   1-Benzyl-2-imidazolylcarbaldoxim unter p-Toluolsulfonsäure-Abspaltung intermediär gebildet werden. Dazu suspendiert man 
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 (0, 02S. 249 bis 259) in 20 ml Methanol, versetzt mit einer Lösung von 0, 46 g (0, 02 Grammatom) Natrium in 10 ml Methanol und fügt zu der nunmehr klaren Lösung unter Rühren 3, 8 g (0, 02 Mol) p-Toluolsulfonsäurechlorid hinzu. Anschliessend wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, der Rückstand in 20 ml Dimethylformamid aufgenommen und die Mischung 18 h lang bei   130 C   gerührt. 



   Die Dehydratisierung des Oxims   (2,   0 g = 0, 01 Mol) zum 1-Benzyl-2-cyanimidazol gelingt auch ohne vorherige Überführung in das O-Tosylderivat durch blosses mehrstündiges Erhitzen in dem polaren Lösungsmittel Dimethylformamid (20 ml) auf   130 C   

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 EMI9.2 
 
<tb> 
<tb> Beispiel <SEP> Produkt <SEP> Ausgangsstoff <SEP> Schmelzpunkt'C
<tb> 2 <SEP> l-Äthyl-2- <SEP> (5-tetrazolylmethyl)- <SEP> l-Äthyl-2-cyanmethyl- <SEP> 
<tb> - <SEP> imidazol <SEP> imidazol <SEP> 158 <SEP> - <SEP> 159
<tb> 3 <SEP> l-Isopropyl-2- <SEP> (5-tetrazolyl- <SEP> 1-Isopropyl-2-cyanmethylmethyl)-imidazol <SEP> imidazol <SEP> 240 <SEP> - <SEP> 241
<tb> 4 <SEP> l-Methoxymethyl-2- <SEP> (5-tetra- <SEP> l-Methoxymethyl-2- <SEP> 
<tb> zolylmethyl)

   <SEP> -imidazol <SEP> -cyanmethylimidazol <SEP> 124-125
<tb> 5 <SEP> 1-Benzyl-2-(5-tetrazolyl- <SEP> 1-Benzyl-2-cyanmethylmethyl)-imidazol <SEP> imidazol <SEP> 155
<tb> 6 <SEP> 1-(1-Phenyläthyl)-2-(5- <SEP> 1-(1-Phenyläthyl)-2-
<tb> -tetrazolylmethyl) <SEP> - <SEP> -cyanmethylimidazol <SEP> 134-135
<tb> - <SEP> imidazol <SEP> 
<tb> 6'l- <SEP> (1-Phenyläthyl)-2- <SEP> (5-tetra- <SEP> 
<tb> zolylmethyl)-imidazol-Natriumsalz.

   <SEP> 1 <SEP> H, <SEP> O <SEP> 147 <SEP> - <SEP> 148 <SEP> 
<tb> 7 <SEP> 1-(2-Phenyläthyl)-2-(5-tetra- <SEP> 1-(2-Phenyläthyl)-2zolylmethyl) <SEP> -imidazol <SEP> -cyanmethylimidazol <SEP> 155-156
<tb> 8 <SEP> 1-(4-Chlorbenzyl)-2-(5- <SEP> 1-(4-Chlorbenzyl)-2-
<tb> -tetrazolylmethyl) <SEP> -midazol <SEP> -cyanmethylimidazol <SEP> 176-177
<tb> 9 <SEP> 1-(4-Methoxybenzyl)-2-(5- <SEP> 1-(4-Metoxybenzyl)-2-
<tb> -tetrazolylmethyl) <SEP> -imidazol <SEP> -cyanmethylimidazol <SEP> 176 <SEP> - <SEP> 177
<tb> 10 <SEP> 1-Phenyl-2- <SEP> (5-tetrazolyl- <SEP> 1-Phenyl-2-cyanmethylmethyl)-imidazol <SEP> imidazol <SEP> 190 <SEP> - <SEP> 191
<tb> 11 <SEP> 1-(o-Tolyl)-2-(5-tetrazolyl- <SEP> 1-(o-Tolyl)-2-cyanmethyl)-imidazol <SEP> methylimidazol <SEP> 180 <SEP> - <SEP> 181
<tb> 12 <SEP> 1-(3-trifluormethylphenyl)-2- <SEP> 1-(3-Trifluormethylphe-
<tb> - <SEP> (5-tetrazolylmethyl)

  -imidazol <SEP> nyl)-2-cyanmethylimidazol <SEP> 159 <SEP> - <SEP> 160
<tb> 13a) <SEP> 2-(5-Tetrazolylmethyl)- <SEP> 2-Cyanmethylimidazol <SEP> 232
<tb> - <SEP> imidazol <SEP> unter <SEP> Zersetzung
<tb> 14 <SEP> 1,4,5-Trimethyl-2-(5-tetra- <SEP> 1,4,5-Trimethyl-2zolylmethyl) <SEP> -imidazol <SEP> -cyanmethylmidazol <SEP> 173 <SEP> - <SEP> 174
<tb> 15 <SEP> 1-Methyl-4,5-diphenyl-2- <SEP> 1-Methyl-4,5-diphenyl-
<tb> - <SEP> (5-tetrazolymethyl)- <SEP> -2-cyanmethylimidazol <SEP> 226 <SEP> - <SEP> 228
<tb> - <SEP> imidazol <SEP> 
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 10> 

 Tabelle 3 (Fortsetzung) 
 EMI10.1 
 
<tb> 
<tb> Beispiel <SEP> Produkt <SEP> Ausgangsstoff <SEP> Schmelzpunkt <SEP>  C <SEP> 
<tb> 16 <SEP> 2-(5-Tetrazolymethyl)- <SEP> 2-Cyanmethylbenzimid- <SEP> 273
<tb> - <SEP> benzimidazol <SEP> azol <SEP> unter <SEP> Zersetzung
<tb> 2- <SEP> (5-Tetrazolylmethyl)

  - <SEP> 
<tb> - <SEP> benzimidazol <SEP> Natriumsalz'0, <SEP> 5 <SEP> H, <SEP> O <SEP> 112 <SEP> - <SEP> 114 <SEP> 
<tb> 17 <SEP> 1-Methyl-2-(5-tetrazolyl- <SEP> 1-Methyl-2-cyan- <SEP> 266 <SEP> - <SEP> 268
<tb> methyl)-benzimidazol <SEP> methylbenzimidazol
<tb> 18 <SEP> 1-Benzyl-2-(5-tetra- <SEP> 1-Benzyl-2-cyanzolylmethyl) <SEP> -benzimid- <SEP> methylbenzimidazol <SEP> 200 <SEP> - <SEP> 202
<tb> azol
<tb> 19 <SEP> 5-Methyl-2- <SEP> (5-tetra- <SEP> 5-Methyl-2-cyan- <SEP> 246 <SEP> 
<tb> zolymethyl)-benzimid- <SEP> methylbenzimidazol <SEP> unter <SEP> Zerazol <SEP> setzung
<tb> 20 <SEP> 5-Methoxy-2-(5-tetra- <SEP> 5-Methoxy-2-cyan- <SEP> 256 <SEP> - <SEP> 258
<tb> zolylmethyl)-benz-methylbenzimidazol <SEP> unter <SEP> Zerimidazol <SEP> setzung
<tb> 21 <SEP> 5-Chlor-2-(5-tetra- <SEP> 5-Chlor-2-cyanmethyl- <SEP> 180 <SEP> - <SEP> 181
<tb> zolylmethyl)

  -benz-benzimidazol <SEP> unter <SEP> Zerimidazol <SEP> setzung
<tb> 22 <SEP> 5-Nitro-2-(5-tetra- <SEP> 5-Nitro-2-cyanmethyl- <SEP> 110 <SEP> - <SEP> 112
<tb> zolylmethyl)-benz-benzimidazol
<tb> imidazol
<tb> 23 <SEP> 1-Methyl-2-(5-tetra- <SEP> 1-Methyl-2-cyan- <SEP> 279 <SEP> - <SEP> 281
<tb> zolyl)-imidazol <SEP> imidazol <SEP> unter <SEP> Zersetzung
<tb> 24 <SEP> 1-Methyl-2-(5-tetra- <SEP> 1-Methyl-2-cyanmethyl- <SEP> 191 <SEP> - <SEP> 192
<tb> zolylmethyl)-imidazol <SEP> imidazol
<tb> (Formel <SEP> (IV) <SEP> des
<tb> Formelblattes)
<tb> 25a) <SEP> 2- <SEP> (5-Tetrazolyl)-imidazol <SEP> 2-Cyanimidazol <SEP> 318 <SEP> - <SEP> 320 <SEP> 
<tb> unter <SEP> Zersetzung
<tb> 26 <SEP> 1-Phenyl-2-(5-tetra- <SEP> 1-Phenyl-2-cyan- <SEP> 239 <SEP> - <SEP> 240
<tb> zolyl)-imidazol <SEP> imidazol
<tb> 27 <SEP> 1-Benzyl-2-(5-tetra- <SEP> 1-Benzyl-2-cyan- <SEP> 262 <SEP> - <SEP> 263
<tb> zolyl)

  -benzimidazol <SEP> benzimidazol <SEP> unter <SEP> Zersetzung
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 11> 

 
 EMI11.1 
 
 EMI11.2 
 
<tb> 
<tb> Beispiel <SEP> Produkt <SEP> Ausgangsstoff <SEP> Schmelzpunkt <SEP>  C <SEP> 
<tb> 28 <SEP> 1-Methyl-2-[1-methyl-1- <SEP> 1-Methyl-2-(1-cyan-1- <SEP> 212 <SEP> - <SEP> 214
<tb> - <SEP> (5-tetrazolyl)-äthyl]- <SEP> -methyläthyl)-imidazol <SEP> unter <SEP> Zer-
<tb> -imidazol <SEP> imidazol <SEP> setzung
<tb> 29 <SEP> 1-Methyl-2-[1-(5-tetra- <SEP> 1-Methyl-2-(1-cyanäthyl)- <SEP> 201 <SEP> - <SEP> 202
<tb> zolyl) <SEP> -äthyl]-imidazol <SEP> -imidazol
<tb> 30 <SEP> 1-methyl-2-[2-(5-tetra- <SEP> 1-Methyl-2-(2-cyan <SEP> 176 <SEP> - <SEP> 177
<tb> zolyD-äthyl]-imidazol <SEP> äthyD-imidazol <SEP> 
<tb> 31 <SEP> 1-Benzyl-4,5-diphenyl- <SEP> 1-Benzyl-4,5-diphenyl- <SEP> 203 <SEP> - <SEP> 205
<tb> -2- <SEP> (5-tetrazolylmethyl)

  - <SEP> -2-cyanmethylimidazol
<tb> - <SEP> imidazol <SEP> 
<tb> 32 <SEP> 1-Isopropyl-2-(5-tetra- <SEP> 1-Isopropyl-2-cyan- <SEP> 274 <SEP> - <SEP> 275
<tb> zolyl)-imidazol <SEP> imidazol
<tb> 33 <SEP> 1-(1-Phenyläthyl)-2-(5- <SEP> 1-(1-Phenyläthyl)-2- <SEP> 235 <SEP> - <SEP> 236
<tb> -tetrazolyl) <SEP> -imidazol <SEP> -cyanimidazol
<tb> 34 <SEP> 1-(2-Phenyläthyl)-2- <SEP> 1-(2-Phenyläthyl)-2- <SEP> 273 <SEP> - <SEP> 274
<tb> - <SEP> (5-tetrazolyl) <SEP> -imid- <SEP> -cyanimidazol <SEP> 
<tb> azol
<tb> 35 <SEP> 1-Benzydryl-2-(5- <SEP> 1-Benzhydryl-2-cyan- <SEP> 222 <SEP> - <SEP> 223
<tb> tetrazolyl)-imidazol <SEP> imidazol
<tb> 36 <SEP> 1-(4-Methylbenzyl)-2- <SEP> 1-(4-Methylbenzyl)- <SEP> 269 <SEP> - <SEP> 270
<tb> - <SEP> (5-tetrazolyl)-imid- <SEP> -2-cyanimidazol
<tb> azol
<tb> 37 <SEP> 1-(2,4,6-Trimethyl- <SEP> 1-(2,4,6-Trimethyl- <SEP> 281 <SEP> - <SEP> 283
<tb> benzyl)

  -2- <SEP> (5-tetra- <SEP> benzyl)-2-cyanimidazol
<tb> zolyl)-imidazol
<tb> 38 <SEP> 1-(3-Methoxybenzyl)- <SEP> 1-(3-Methoxybenzyl)- <SEP> 273 <SEP> - <SEP> 274
<tb> -2-(5-tetrazoyl)- <SEP> -2-cyanimidazol <SEP> unter <SEP> Zer-
<tb> - <SEP> imidazol <SEP> setzung
<tb> 39 <SEP> 1-(4-Methoxybenzyl)- <SEP> 1-(4-Methoxybenzyl)- <SEP> 278 <SEP> -280
<tb> - <SEP> 2- <SEP> (5-tetrazolyl)--2-cyanimidazol <SEP> unter <SEP> Zer-
<tb> - <SEP> imidazol <SEP> setzung <SEP> 
<tb> 40 <SEP> l- <SEP> (3-Trifluormethyl- <SEP> l- <SEP> (3-Trifluormethyl- <SEP> 279-280 <SEP> 
<tb> benzyl)-2- <SEP> (5-tetra-benzyl)-2-cyanimidazol <SEP> 
<tb> zolyl)-imidazol
<tb> 41 <SEP> 1- <SEP> (4-Chlorbenzyl)-2- <SEP> 1- <SEP> (4-Chlorbenzyl)- <SEP> 296-298 <SEP> 
<tb> -(5-tetrazolyl)

  -imid- <SEP> -2-cyanimidazol <SEP> unter <SEP> Zerazol <SEP> setzung
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 12> 

 
 EMI12.1 
 
 EMI12.2 
 
<tb> 
<tb> Beispiel <SEP> Produkt <SEP> Ausgangsstoff <SEP> Schmelzpunkt <SEP>  C <SEP> 
<tb> 42 <SEP> 1- <SEP> (2, <SEP> 6-Dichlorbenzyl) <SEP> - <SEP> 1- <SEP> (2, <SEP> 6-Dichlorbenzyl) <SEP> - <SEP> 288 <SEP> - <SEP> 290 <SEP> 
<tb> - <SEP> 2- <SEP> (5-tetrazolyl)-imid--2-cyanimidazol <SEP> unter <SEP> Zerazol <SEP> setzung
<tb> 43 <SEP> 1-Benzyl-4, <SEP> 5-diphenyl- <SEP> 1-Benzyl-4, <SEP> 5-diphenyl-184-185 <SEP> 
<tb> - <SEP> 2- <SEP> (5-tetrazolyl)-imid--2-cyanimidazol <SEP> 
<tb> azol
<tb> 44 <SEP> I-Benzyl-4, <SEP> 5-di- <SEP> (4- <SEP> I-Benzy <SEP> 1-4, <SEP> 5-di <SEP> - <SEP> (4- <SEP> 139 <SEP> - <SEP> 140 <SEP> 
<tb> -methoxyphenyl) <SEP> - <SEP> -methoxyphenyl)-2-
<tb> - <SEP> 2- <SEP> (5-tetrazolyl)

  --cyanimidazol <SEP> 
<tb> - <SEP> imidazol <SEP> 
<tb> 45 <SEP> 1-(2-Thenyl)-2-(5- <SEP> 1-(2-Thenyl)-2-(cyano- <SEP> 134 <SEP> - <SEP> 135
<tb> -tetrazolylmethyl) <SEP> - <SEP> methyl)-imidazol
<tb> - <SEP> imidazol <SEP> 
<tb> 46 <SEP> 1-(2-Thenyl)-2-(5-tetra- <SEP> 1-(2-Thenyl)-2-cyano- <SEP> 267 <SEP> - <SEP> 268
<tb> zolyl)-imidazol <SEP> imidazol
<tb> 47 <SEP> 1-(2-Pyridyl)-2-(5- <SEP> 1-(2-Pyridyl)-2-cyano- <SEP> 259 <SEP> - <SEP> 260
<tb> -tetrazolyl)-imidazol <SEP> imidazol <SEP> unter <SEP> Zersetzung
<tb> 48 <SEP> 1-(2-Picolyl)--2(5- <SEP> 1-(2-Picolyl)-2-cyano- <SEP> 246 <SEP> - <SEP> 247
<tb> -tetrazolyl)-imidazol <SEP> imidazol
<tb> 
 13b)   2- (5-Tetrazolylmethyl)-imidazol   (Formel (V) s.

   Formelblatt)
Durch eine 40 bis   50 C   warme Lösung von 72, 1 g (0, 3 Mol)   I-Benzyl-2- (5-tetrazolylme-   thyl)-imidazol (vgl. Beispiel 5) in 600 ml Methanol leitet man nach Überlagerung mit
Stickstoff und Zugabe von 15 g Palladium-Aktivkohle (10% Pd) unter stetem Rühren einen schwachen Wasserstoffstrom. Nach etwa 7 h ist die hydrogenolytische Debenzylierung beendet. Man filtriert den Katalysator von der heissen Lösung ab, wäscht mehrmals mit siedendem Methanol nach, dampft das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne ein und kristallisiert den Rückstand aus Methanol/Äther um.   Ausbeute : 36, 5   g (81% der Theorie) Schmelzpunkt   232 C   (unter Zersetzung) ;   CHN.   



   Analyse : berechnet :   C 40, 00 H 4, 03   N 55, 98 gefunden : C 40, 23 H 4, 10 N 55, 99 13 c) Dieselbe Verbindung wie das Produkt von Beispiel 13a) und 13b) lässt sich durch hydro- lytische Demethoxymethylierung von 1-Methoxymethyl-2-(5-tetrazolylmethyl)-imidazol des Beispiels 4 wie folgt herstellen : 8, 14 g (41,9 mMol) werden in einem Gemisch aus
85 ml Eisessig,   8, 5   ml Wasser und 8, 5 ml konzentrierter Salzsäure 24 h lang unter
Rückfluss erhitzt. Danach wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand im Hochvakuum über Kaliumhydroxyd und konzentrierter Schwefelsäure scharf getrocknet. Man zerlegt das erhaltene Säureadditionssalz mit der stöchiometrischen Menge an Natriumäthylat in äthanolischer Lösung.

   Nach dem Abtrennen des ausgefallenen Natriumchlorids wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand aus Methanol unter Zusatz von etwas 

 <Desc/Clms Page number 13> 

 Äther in der Siedehitze umkristallisiert.   Ausbeute : 4, 4   g (70% der Theorie), Schmelz- punkt 233 bis 2340C (unter Zersetzung) ;
Analyse : berechnet :   C 40, 00 H 4, 03   N 55, 98 gefunden :

   C 40, 10 H 4, 06 N 56, 11 25b) 2- (5-Tetrazolyl)-imidazol 
 EMI13.1 
 (5-tetrazolyl) -imidazol,[Formel (VI) des Formelblattes] und 50) 1-Methyl-2-(1-methyl-5-tetrazolylmethyl)-imidazol [Formel (VII) des   Formelblattes ]  
8, 2 g (50 mMol)   I-Methyl-2- (5-tetrazolylmethyl) -imidazol   aus Beispiel 24 werden in
200 ml Methanol und 10 ml Wasser gelöst und mit frisch bereiteter ätherischer Diazome- thanlösung bis zur bleibenden Gelbfärbung und Beendigung der Stickstoffentwicklung versetzt. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man
8, 9 g (100% der Theorie) öliges Rohprodukt, das beim Stehen durchkristallisiert.

   Laut dünnschichtchromatographischer Analyse auf Kieselgel 60 F 254 mit Chloroform/Methanol (Volumenverhältnis 9 : 1) als Laufmittel handelt es sich um ein binäres Isomeren-Ge- misch, das sich durch Chromatographie an einer Kieselgel 60-Säule (Durchmesser 5 cm,
Höhe 120 cm) mit demselben Fliessmittel auftrennen lässt. Die Strukturzuordnung gelingt einwandfrei mit Hilfe der'H-NMR-Spektren (vgl. hiezu unter anderem : E. Balieu und
N. A. Klitgaard, Acta Chem.

   Scand.   .   2951   [1972]).   Danach erscheint das im Tetrazol- ring in 2-Stellung methylierte Isomere zuerst im Durchlauf der Säule.   Ausbeute : 2, 9   g (32, 6% der Theorie) öliges Produkt, das erst nach Umwandlung ins Hydrochlorid kri- stallin erhalten werden kann ; Schmelzpunkt   140 C   (aus Isopropanol)   ;     CHCIN  
Analyse : berechnet : C 39, 17 H 5, 17 Cl 16. 51 N 39, 15 gefunden : C 39, 04 H 5, 20 Cl 16, 48 N 39, 12 
Das Isomere mit in 1-Stellung methyliertem Tetrazolkern fällt nach dem Abdampfen des
Lösungsmittels in fester Form an und lässt sich aus Essigester umkristallisieren.

   Aus- beute 3, 4 g (38, 2% der Theorie) ; Schmelzpunkt 147 bis   1480C ; C, Hlo N6  
Analyse : berechnet : C 47, 18 H 5, 66 N 47, 16 gefunden : C 47, 25 H 5, 65 N 47, 04 51)   1-Benzyl-2-     (2-methyl-5-tetrazolyl)-imidazol   (Schmelzpunkt 73 bis   74 C)   und 52)   1-Benzyl-2-   (1-methyl-5-tetrazolyl)-imidazol (Schmelzpunkt 110 bis   111OC)   werden analog vorstehender Vorschrift durch Methylierung von in wässerigem Methanol suspendiertem   I-Benzyl-2- (5-tetrazolyI) -imidazol   des Beispieles 1 mit Diazomethan und anschliessende säurenchromatographische Trennung des entstehenden binären Isomerenge- misches an Kieselgel-60 mit Chloroform als Fliessmittel erhalten. 

 <Desc/Clms Page number 14> 

 
 EMI14.1 
 yl) -imidazolAnalyse : berechnet :

   C 56, 24 H 4, 72 N 32, 79   gefunden : C 56, 16   H 4, 73 N 32, 76 
 EMI14.2 
 55) 1-(1-Methyl-2-imidazolylmethyl)-2-(5-tetrazolyl)-imidazol (Schmelzpunkt 248 bis 250 C) 
 EMI14.3 
 (Schmelzpunkt 201 bis 203 C) 57)   1-Benzyl-2-   (1-benzyl-5-tetrazolyl)-imidazol
Eine Lösung von 12, 4 g (0, 05 Mol) l-Benzyl-2- (5-tetrazolyl)-imidazol-Natriumsalz (Bei- spiel   1)   in 120 ml Methanol wird mit 6, 3 g (0, 05 Mol) Benzylchlorid versetzt und zirka
6 h am Rückfluss gehalten. Nach dem Abkühlen filtriert man von festen Bestandteilen ab, dampft unter vermindertem Druck ein und kristallisiert den Rückstand mehrmals aus Äthanol um. Ausbeute 6, 84 g (43, 3% der Theorie) ; Schmelzpunkt 123 bis   124 C.   

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

Analyse : berechnet : C 68, 34 H 5, 10 N 26, 56 gefunden : C 68, 35 H 5, 09 N 26, 59 58) 1-Methyl-2-(1-benzyl-5-tetrazolyl)-imidazol wurde bei der analogen Umsetzung von 8, 6 g (0, 05 Mol) Natriumsalz des 1-Methyl-2-(5- -tetrazolyl)-imidazols (Beispiel 23) mit 6, 3 g (0, 05 Mol) Benzylchlorid nach Umkristalli- sation aus Äthanol/Diisopropyläther erhalten. Ausbeute : 4, 37 g (36, 0% der Theorie) ; Schmelzpunkt 95 bis 960C Analyse : berechnet : C 59, 99 H 5, 03 N 34, 98 gefunden : C 60, 12 H 5, 03 N 34, 90 PATENTANSPRÜCHE : 1.

Verfahren zur Herstellung neuer Imidazolderivate der allgemeinen Formeln EMI14.4 <Desc/Clms Page number 15> wobei Rl Wasserstoff oder einen Alkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, der gegebenpn- falls mit Alkoxy oder Phenylalkoxy mit jeweils bis zu 4 C-Atomen im Alkoxyteil substituiert ist, oder einen Aralkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkyl- teil oder einen Arylrest, wobei das aromatische System beider Reste gegebenen- falls mit mindestens einem der Reste Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl mit jeweils bis zu 4 C-Atomen, Halogen oder NO, substituiert ist, oder einen 5-bis 6glie- drigen Heteroaromaten mit bis zu zwei Heteroatomen der Gruppe 0, N und S, wovon höchstens eines von Stickstoff verschieden ist, oder einen durch einen solchen Heteroaromaten substituierten Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, R und R a)

jeweils Wasserstoff, einen Alkylrest mit bis zu 4 C-Atomen oder einen Aryl- rest, der gegebenenfalls mit mindestens einem der Reste Alkyl, Alkoxy, Halo- genalkyl mit jeweils bis zu 4 C-Atomen, Halogen oder NO 2 substituiert ist, oder b) zusammen einen -CH=CH-CH=CH-Rest, in dem gegebenenfalls zumindest eines der Wasserstoffatome durch Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl mit jeweils bis zu 4 C-Atomen, Halogen oder NO ;

substituiert ist, A eine Einfachbindung oder Alkylen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und R"Wasserstoff, Alkyl, Aralkyl mit jeweils bis zu 4 C-Atomen im Alkylteil oder einen Arylrest bedeuten, wobei R1 stets verschieden von Wasserstoff und Methyl ist, wenn der -CH=CH-CH=CH-Rest unsubstituiert ist und A gleichzeitig eine Einfachbindung darstellt, sowie ihrer physiologisch verträglichen Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man Nitrile der Formel EMI15.1 in der R', R'und R3 die obige Bedeutung haben, mit Schwefelwasserstoff in Thioamide überführt und diese mit Aluminiumazid zu den entsprechenden Tetrazolen, in denen R'* Nasserstoff bedeutet, cyclisiert,

und dass man die so gebildeten Tetrazole als solche isoliert oder mit üblichen Alkylierungs- oder Arylierungsmitteln zu Verbindungen, in denen R'Alkyl, Aralkyl oder Aryl bedeutet, alkyliert oder aryliert oder dass man Verbindungen der Formeln (I) und/oder (II), in denen R' Alkoxymethyl oder Aralkoxymethyl bedeutet, der Hydrolyse und solche, in denen R 1 die Bedeutung von Benzyl hat, der Hydrogenolyse unterwirft, wobei Produkte der Formeln (I) oder (II) erhalten werden, worin Rl Wasserstoff ist, und/oder dass man durch Addition physiologisch verträglicher Säuren die entsprechenden Säureadditionssalze herstellt oder, wenn R'Wasserstoff bedeutet, statt dessen in Alkali-, Erdalkali- oder Ammoniumsalze einschliesslich solcher von organischen Basen überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in einem aprQ- tischen Lösungsmittel durchführt.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Alkylierung des Tetrazolrings mit Alkylhalogeniden, Dialkylsulfaten oder insbesondere Diazoalkanen durchführt.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Alkylierung mit Diazoalkanen in alkoholischer Lösung, die Wasser in einem Anteil von bis zu 10% des Ansatzvolumens enthält, erfolgt. <Desc/Clms Page number 16>

5. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrogenolyse der erhaltenen Verbindungen, in denen R'Benzyl bedeutet, mit Natrium in flüssigem Ammoniak oder mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff durchgeführt wird.