CH634069A5 - Process for preparing novel 7-substituted 7H-pyrrolo[3,2-f]quinazoline-1,3-diamines - Google Patents
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Description
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrrolo[3,2-f]-chinazolin-l,3-dia-minen und von 7-(substituierten) und 7,8-(disubstituierten) Derivaten davon. Die genannten Verbindungen sind biolo-55 gisch aktiv. The present invention relates to a process for the preparation of new pyrrolo [3,2-f] -quinazolin-1,3-di-mines and 7- (substituted) and 7,8- (disubstituted) derivatives thereof. The compounds mentioned are biologically active.
In der Literatur sind verschiedene Derivate von 2,4-Diami-nochinazolin und 2,4,6-Triaminochinazolin beschrieben und es ist bekannt, dass sie in Bakteriensystemen eine antifolische Aktivität aufweisen. Ebenfalls ist von diesen Verbindungen 60 bekannt, dass sie antibakteriell oder antiprotozoal aktiv sind. So besitzen z.B. 2,4-Diaminochinazoline, welche eine Alkyl-gruppe in 5-Stellung und/oder 6-Stellung aufweisen oder eine Trimethylenbrücke zwischen der 5- und 6-Stellung haben, eine antibakterielle Aktivität [siehe Hitchings et al., 65 U.S. Patent 2945 859 oder De Graw et al., J. Med. Chem., 17, 762 (1974)]. 2,4-Diamino-6-[(arylmethyl) amino]chinazolin; 2,4-Diamino-6-{[(substituierte aryl)methyl] amino}-china-zolin; und 2,4-Diamino-6-{[(heterocyclische)methyl]amino}- Various derivatives of 2,4-diaminoquinazoline and 2,4,6-triaminoquinazoline are described in the literature and are known to have antifolic activity in bacterial systems. These compounds 60 are also known to be antibacterial or antiprotozoal active. For example, 2,4-Diaminoquinazolines which have an alkyl group in the 5-position and / or 6-position or have a trimethylene bridge between the 5- and 6-position have an antibacterial activity [see Hitchings et al., 65 U.S. Patent 2945,859 or De Graw et al., J. Med. Chem., 17, 762 (1974)]. 2,4-diamino-6 - [(arylmethyl) amino] quinazoline; 2,4-diamino-6 - {[(substituted aryl) methyl] amino} -quinazoline; and 2,4-diamino-6 - {[(heterocyclic) methyl] amino} -
chinazoline sowie auf die entsprechenden Derivate, die einen 5-Alkyl-Substituenten oder eine N6-Alkyl-Substituenten aufweisen, sind gegen Malaria aktiv. [Siehe Davoll et al., J. Med. Chem., 15,812(1972); Eislageretal., J. Med. Chem., 15,1138 (1972); siehe ebenfalls den neubearbeiteten Artikel von E. Eislager «New Perspectives on the Chemotherapy of Malaria, Filariasis, and Leprosy», Progress in Drug Research, 18,99-172(1974), insbesondere Seiten 111-116 und 152-154.] quinazolines and the corresponding derivatives which have a 5-alkyl substituent or an N6-alkyl substituent are active against malaria. [See Davoll et al., J. Med. Chem., 15, 812 (1972); Eislageretal., J. Med. Chem., 15, 1138 (1972); see also the new article by E. Eislager "New Perspectives on the Chemotherapy of Malaria, Filariasis, and Leprosy", Progress in Drug Research, 18.99-172 (1974), especially pages 111-116 and 152-154.]
Die erfindungsgemäss herstellbaren [3,2-f]Chinazoline-1,3-diamine unterscheiden sich von den bekannten 2,4,6-Triaminochinazolinen dadurch, dass sie in 5-Stellung und in N"-Stellung durch eine Äthylengruppe verbunden sind, so dass sie neue tricyclische heterocyclische Verbindungen bilden. The [3,2-f] quinazoline-1,3-diamines which can be prepared according to the invention differ from the known 2,4,6-triaminoquinazolines in that they are connected in the 5-position and in the N "position by an ethylene group, so that they form new tricyclic heterocyclic compounds.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen weisen die folgende Formel auf The compounds which can be prepared according to the invention have the following formula
X X
NH, NH,
N-Y N-Y
N N
2 2nd
Die Verbindungen der Formel I können auch als nichttoxische Säureadditionssalze vorliegen. In dieser Verbindung der Formel I haben die Substituenten die folgende Bedeutung: The compounds of formula I can also be present as non-toxic acid addition salts. In this compound of the formula I, the substituents have the following meaning:
(a) X ist Wasserstoff und Y ist -CFhR oder-R1 worin (a) X is hydrogen and Y is -CFhR or-R1 wherein
R folgendermassen definiert ist: R is defined as follows:
Wasserstoff; Methyl; Äthyl; n-Propyl: i-Propyl; n-Butyl; i-Butyl; n-Pentyl; n-Hexyl; 2-Methyl-l-propenyl; Cyclobutyl; Cyclopentyl; Cyclohexyl: 2-Phenyiäthyl; 2-Phenylvinyl; Phenyl; in 2-, 3- oder4-Stellung durch Chlor, Brom, Jod, Fluor, Trifluormethyl, Methyl, Äthyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, t-Butyl, Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Tri-fluormethoxy, Cyano, Methylsulfonyl, Acetyl, Propionyl, Methylthio, Äthylthio, Carbäthoxy, Carboxyl, Natriumcar-boxy oder Kaliumcarboxy, in 3-Stellung durch Amino oder Nitro monosubstituiertes Phenyl, in 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-oder3,5-Stellungen durch Methyl, Äthyl, n-Propyl, Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Chlor, Brom, Jod oder Fluor disubstituiertes Phenyl in 2,4,6- oder 3,4,5-Stellungen durch Methyl, Äthyl, Methoxy oder Äthoxy trisubstituiert Phenyl, 2,3,5,6-Tetramethylphenyl; 3,4-(Methylen-dioxy)-phenyl; 1-Naphthalenyl: 2-Naphthalenyl; 2-Methyl-l-naphthalenyl; Hydrogen; Methyl; Ethyl; n-propyl: i-propyl; n-butyl; i-butyl; n-pentyl; n-hexyl; 2-methyl-l-propenyl; Cyclobutyl; Cyclopentyl; Cyclohexyl: 2-phenyethyl; 2-phenylvinyl; Phenyl; in the 2-, 3- or 4-position by chlorine, bromine, iodine, fluorine, trifluoromethyl, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, t-butyl, methoxy, ethoxy, n- Propoxy, tri-fluoromethoxy, cyano, methylsulfonyl, acetyl, propionyl, methylthio, ethylthio, carbethoxy, carboxyl, sodium carboxy or potassium carboxy, phenyl monosubstituted by amino or nitro, in 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- or 3,5-positions by methyl, ethyl, n-propyl, methoxy, ethoxy, n-propoxy, chlorine, bromine, iodine or fluorine disubstituted phenyl in 2,4, 6- or 3,4,5-positions trisubstituted by methyl, ethyl, methoxy or ethoxy phenyl, 2,3,5,6-tetramethylphenyl; 3,4- (methylene-dioxy) phenyl; 1-naphthalenyl: 2-naphthalenyl; 2-methyl-l-naphthalenyl;
1-Brom-2-naphthalenyl; 2-Pyridinyl; 3-Pyridinyl; 4-Pyri-dinyl; 2-Chinolinyl; 8-Chinolinyl; 2-Thienyl; 3-Thienyl; 4-Thiazolyl; 3,5-Dimethyl-4-isoxazolyl; Tetrahydro-2-furanyl oder Benzo[b]thien-3-yl; 1-bromo-2-naphthalenyl; 2-pyridinyl; 3-pyridinyl; 4-pyridinyl; 2-quinolinyl; 8-quinolinyl; 2-thienyl; 3-thienyl; 4-thiazolyl; 3,5-dimethyl-4-isoxazolyl; Tetrahydro-2-furanyl or benzo [b] thien-3-yl;
und and
R1 die folgende Bedeutung hat: R1 has the following meaning:
in 2- oder 4-Stellung durch Amino, Nitro, Cyano, Acetyl, Propionyl, Methylsulfonyl, Trifluormethyl oder Carbäthoxy monosubstituiertes Phenyl; 2,4-Dinitrophenyl; 2,4-Diamino-phenyl; 2-Cyano-4-nitrophenyl; 2-Cyano-4-aminophenyl; 3-Methyl-4-nitrophenyl; 3-Methyl-4-aminophenyl; 2-Triflu-ormethyl-4-nitrophenyl; 2-Trifluormethyl-4-aminophenyl; phenyl monosubstituted in the 2- or 4-position by amino, nitro, cyano, acetyl, propionyl, methylsulfonyl, trifluoromethyl or carbethoxy; 2,4-dinitrophenyl; 2,4-diaminophenyl; 2-cyano-4-nitrophenyl; 2-cyano-4-aminophenyl; 3-methyl-4-nitrophenyl; 3-methyl-4-aminophenyl; 2-trifluoromethyl-4-nitrophenyl; 2-trifluoromethyl-4-aminophenyl;
2-Thiazolyl; 2-Pyridinyl; 5-Nitro-2-pyridinyl; 2-PyrimidinyI; 2-thiazolyl; 2-pyridinyl; 5-nitro-2-pyridinyl; 2-pyrimidinyI;
634069 634069
2-Pyrazinyl; 2-Chinolinyl; 4-Chinolinyl; 4-Methyl-2-chino-linyl; 7-Chlor-4-chinolinyl; 7-Trifluormethyl-4-chinolinyl; 2-Methyl-4-chinolinyl; 3-MethyI-2-chinoxalinyI; 2-Phenyl-4-chinolinyl oder2-Benzothiazolyl und 2-pyrazinyl; 2-quinolinyl; 4-quinolinyl; 4-methyl-2-quino-linyl; 7-chloro-4-quinolinyl; 7-trifluoromethyl-4-quinolinyl; 2-methyl-4-quinolinyl; 3-methyl-2-quinoxalinyI; 2-phenyl-4-quinolinyl or 2-benzothiazolyl and
(b) X bedeutet Methyl oder Phenyl und Y ist Methyl, Benzyl, 3-CyanobenzyI, 4-CyanobenzvI oder 2,5-Dimethyl-benzyl; mit der Massgabe, dass, X Phenyl ist, Y nur Methyl sein kann. (b) X is methyl or phenyl and Y is methyl, benzyl, 3-cyanobenzyl, 4-cyanobenzyl or 2,5-dimethylbenzyl; with the proviso that, X is phenyl, Y can only be methyl.
Die Ausdrücke «disubstituierte» und «trisubstituiert», wie sie für die Substituenten des Phenylrings der Verbindungen der Formel I verwendet werden, beziehen sich auf Verbindungen, worin die Substituenten z.B. die folgenden sind: The terms "disubstituted" and "trisubstituted" as used for the substituents of the phenyl ring of the compounds of formula I refer to compounds in which the substituents e.g. the following are:
Dichlorphenyl, Dimethylphenyl, Dimethoxyphenyl, Tri-methylphenyl, Trimethoxyphenyl und ähnliche. Dichlorophenyl, dimethylphenyl, dimethoxyphenyl, tri-methylphenyl, trimethoxyphenyl and the like.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich ebenfalls in bevorzugten Ausführungsformen auf die Herstellung von folgenden Verbindungen: The present invention also relates in preferred embodiments to the preparation of the following compounds:
(a) Eine Verbindung der allgemeinen Formel: (a) A compound of the general formula:
h2n sowie der nichttoxischen Säureadditionssalze der genannten Verbindung, worin die Substituenten die folgenden Bedeutungen haben: h2n and the non-toxic acid addition salts of the compound mentioned, in which the substituents have the following meanings:
R ist insbesondere Wasserstoff; Methyl; Äthyl; n-Propyl; R is especially hydrogen; Methyl; Ethyl; n-propyl;
1-Propyl; n-Butyl; i-Butyl; n-Pentyl; n-Hexyl; 2-Methyl-l-propenyl; Cyclobutyl; Cyclopentyl; Cyclohexyl; 2-Phenyl-äthyl; 2-Phenylvinyl; Phenyl; in 2-, 3- oder 4-Stellung durch Chlor, Brom, Jod, Fluor, Trifluormethyl, Methyl, Äthyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, t-Butyl, Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Trifluormethoxy, Cyano, Methylsulfonyl, Acetyl, Propionyl, Methylthio, Äthylthio, Carbäthoxy, Carboxyl, Natriumcarboxy oder Kaliumcarboxy monosubstituiertes Phenyl; in 3-Stellung durch Amino oder Nitro; monosubstituiertes Phenyl; in 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-, 3,5-Stellungen durch Methyl, Äthyl, n-Propyl, Methoxy. Äthoxy, n-Propoxy, Chlor, Brom, Jod oder Fluor disubstituiertes Phenyl; in 2,4,6- oder 3,4,5-Stellungen durch Methyl, Äthyl, Methoxy oder Äthoxy trisubstituiertes Phenyl; 2,3,5,6-Tetramethylphenyl; 3-4-(Methylen-dioxy)phenyl; 1-Naphthalenyl; 2-Naphthalenyl; 2-Methyl-l-naphthalenyl; 1-Brom- 1-propyl; n-butyl; i-butyl; n-pentyl; n-hexyl; 2-methyl-l-propenyl; Cyclobutyl; Cyclopentyl; Cyclohexyl; 2-phenylethyl; 2-phenylvinyl; Phenyl; in the 2-, 3- or 4-position by chlorine, bromine, iodine, fluorine, trifluoromethyl, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, t-butyl, methoxy, ethoxy, n -Propoxy, trifluoromethoxy, cyano, methylsulfonyl, acetyl, propionyl, methylthio, ethylthio, carbethoxy, carboxyl, sodium carboxy or potassium carboxy monosubstituted phenyl; in the 3-position by amino or nitro; monosubstituted phenyl; in 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-, 3,5-positions by methyl, ethyl, n-propyl, methoxy. Ethoxy, n-propoxy, chlorine, bromine, iodine or fluorine disubstituted phenyl; phenyl trisubstituted in 2,4,6- or 3,4,5-positions by methyl, ethyl, methoxy or ethoxy; 2,3,5,6-tetramethylphenyl; 3-4- (methylene-dioxy) phenyl; 1-naphthalenyl; 2-naphthalenyl; 2-methyl-l-naphthalenyl; 1-bromo
2-naphthalenyl; 2-Pyridinyl; 3-Pyridinyl; 4-Pyridinyl; 2-Chinolinyl; 8-Chinolinyl; 2-Thienyl; 3-Thienyl; 4-Thia-zolyl; 3,5-Dimethyl-4-isoxazolyl; Tetrahydro-2-furanyl oder Benzo[b]thien-3-yl; 2-naphthalenyl; 2-pyridinyl; 3-pyridinyl; 4-pyridinyl; 2-quinolinyl; 8-quinolinyl; 2-thienyl; 3-thienyl; 4-thiazolyl; 3,5-dimethyl-4-isoxazolyl; Tetrahydro-2-furanyl or benzo [b] thien-3-yl;
(b) Eine Verbindung der folgenden Formel: (b) A compound of the following formula:
3 3rd
5 5
10 10th
15 15
20 20th
25 25th
30 30th
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
60 60
65 65
634 069 634 069
4 4th
oder die nichttoxischen Säureadditionssalze der genannten Verbindung, worin R1 die folgende Bedeutung hat: or the non-toxic acid addition salts of the compound mentioned, in which R1 has the following meaning:
R1 ist bevorzugt in 2- oder 4-Stellung durch Amino, Nitro, Cyano, Acetyl, Propionyl, Methylsulfonyl, Trifluormethyl oder Carbäthoxy monosubstituiertes Phenyl; 2,4-Dinitro-phenyl; 2,4-Diaminophenyl; 2-Cyano-4-nitrophenyl; R1 is preferably phenyl monosubstituted in the 2- or 4-position by amino, nitro, cyano, acetyl, propionyl, methylsulfonyl, trifluoromethyl or carbethoxy; 2,4-dinitro-phenyl; 2,4-diaminophenyl; 2-cyano-4-nitrophenyl;
2-Cyano-4-aminophenyl; 3-Methyl-4-nitrophenyl; 3-Methyl-4-aminophenyl; 2-Trifluormethyl-4-nitrophenyl; 2-Trifluor-methyl-4-aminophenyl; 2-Triazolyl; 2-Pyridinyl; 5-Nitro-2-pyridinyl; 2-Pyrimidinyl; 2-Pyrazinyl; 2-Chinolinyl; 4-Chinolinyl; 4-Methyl-2-chinolinyl; 7-Chlor-4-chinolinyl; 7-TrifluormethyI-4-chinoIinyl; 2-Methyl-4-chinolinyl; 2-cyano-4-aminophenyl; 3-methyl-4-nitrophenyl; 3-methyl-4-aminophenyl; 2-trifluoromethyl-4-nitrophenyl; 2-trifluoromethyl-4-aminophenyl; 2-triazolyl; 2-pyridinyl; 5-nitro-2-pyridinyl; 2-pyrimidinyl; 2-pyrazinyl; 2-quinolinyl; 4-quinolinyl; 4-methyl-2-quinolinyl; 7-chloro-4-quinolinyl; 7-trifluoromethyl-4-quinolinyl; 2-methyl-4-quinolinyl;
3-Methyl-2-chinoxalinyl; 2-Phenyl-4-chinolinyl oder 2-Ben-zothiazolyl; 3-methyl-2-quinoxalinyl; 2-phenyl-4-quinolinyl or 2-benzothiazolyl;
(c) Eine Verbindung der Formel (c) A compound of the formula
X X
NH, NH,
N-Y N-Y
oder die nichttoxischen Säureadditionssalze dieser Verbindung, worin or the non-toxic acid addition salts of this compound, wherein
X Methyl oder Phenyl ist, und X is methyl or phenyl, and
Y Methyl, Benzyl, 3-Cyanobenzyl, 4-Cyanobenzvl oder 2,5-Dimethylbenzyl; bedeutet, mit der Massgabe, dass, falls X Phenyl ist, Y nur Methyl sein kann. Y is methyl, benzyl, 3-cyanobenzyl, 4-cyanobenzyl or 2,5-dimethylbenzyl; means that if X is phenyl, Y can only be methyl.
Von besonderem Interesse ist die Verbindung 7H-Pyrrolo-[3,2-f]chinazolin-l,3-diamin und ihre entsprechenden Derivate, welche einen 8-Methyl oder 8-Phenyl-Substituenten aufweisen. Diese Verbindungen können als Zwischenprodukte zur Herstellung von Verbindungen der Formel I eingesetzt werden, welche einen Substituenten in N7-Stellung aufweisen. Of particular interest is the compound 7H-pyrrolo- [3,2-f] quinazoline-1,3-diamine and its corresponding derivatives which have an 8-methyl or 8-phenyl substituent. These compounds can be used as intermediates for the preparation of compounds of the formula I which have a substituent in the N7 position.
Die Verbindungen der Formel I, worin Y, X, R und R1 weiter oben definiert sind, oder die Salze der genannten Verbindungen, verhindern das Wachstum von Bakterien in vitro, wie in einem Standard-Röhren-Verdünnungstest unter Verwendung von Saatagar oder Wellcotest Sensitivity Test Agar, verstärkt mit 5% hämolosiertem Pferdeblut, als Wachsmedium, gezeigt wurde. Die genannten Verbindungen sind in vitro gegenüber einem oder mehreren Stämmen der folgenden Bakterien aktiv: S. aureus smith, S. aureus 53-180, N-catarrhalis 8193, E. coli 9637, S. paratyphi 11737, K. pneumoniae 10031, oder P vulgaris 6896. Wenn man den weiter oben beschriebenen Röhren-Verdünnungstest ausführte, ergaben die Verbindungen MIC-Werte im Bereich von <0,0009 8/ml bis 250 S/ml gegenüber den Test-Organismen. The compounds of formula I, wherein Y, X, R and R1 are defined above, or the salts of said compounds prevent the growth of bacteria in vitro, as in a standard tube dilution test using Saatagar or Wellcotest Sensitivity Test Agar enhanced with 5% hemolosed horse blood as a wax medium was shown. The compounds mentioned are active in vitro against one or more strains of the following bacteria: S. aureus smith, S. aureus 53-180, N-catarrhalis 8193, E. coli 9637, S. paratyphi 11737, K. pneumoniae 10031, or P vulgaris 6896. When the tube dilution test described above was carried out, the compounds gave MIC values in the range from <0.0009 8 / ml to 250 S / ml compared to the test organisms.
Zusätzlich zeigen die Verbindungen der Formel I in vitro eine antifolische Säureaktivität, wie durch die Inhibition des Wachstums von Streptoccus faecalis ATCC 8043 in einem Folsäure-Medium gezeigt wurde. In addition, the compounds of the formula I show an antifolic acid activity in vitro, as was shown by the inhibition of the growth of Streptoccus faecalis ATCC 8043 in a folic acid medium.
Die genannten V erbindungen der Formel I erhöhen die antibakterielle Wirkung von «Sulfa-Medikamenten». Wenn man z.B. Mäusen auf oralem Weg die folgenden Verbindungen verabreichte, so erzielte man eine synergistische Wirkung zusammen mit Sulfamethoxazol gegenüber bakteriellen Infektionen: The compounds of formula I mentioned increase the antibacterial effect of “sulfa drugs”. If you e.g. Orally administered the following compounds to mice, a synergistic effect was achieved together with sulfamethoxazole against bacterial infections:
7-(Phenylmethyl)-7 H-pyrrolo[3,2-f]chinazolin-1,3-diamin; 7- (phenylmethyl) -7 H-pyrrolo [3,2-f] quinazoline-1,3-diamine;
7-[(4-FIuorphenyl)methyl]-7H-pyrrolo[3,2-f]-chinazolin-l,3- 7 - [(4-Fuorphenyl) methyl] -7H-pyrrolo [3,2-f] -quinazoline-1,3-
diamin; diamine;
7-[(4-Cyanophenyl)methyl]-7H-pyrrolo[3,2-f]-chinazolin-l,3-diamin; 7 - [(4-cyanophenyl) methyl] -7H-pyrrolo [3,2-f] -quinazoline-1,3-diamine;
7-[(3-Cyanophenyl)methyl]-7H-pyrrolo[3,2-f-]-chinazolin-1,3-diamin; 7 - [(3-cyanophenyl) methyl] -7H-pyrrolo [3,2-f -] - quinazoline-1,3-diamine;
8-Methyl-7-(phenylmethyl)-7H-pyrrolo[3,2-f]-chinazolin- 8-methyl-7- (phenylmethyl) -7H-pyrrolo [3,2-f] -quinazoline-
1.3-diamin; 1,3-diamine;
7-(4-Cyanophenyl)-7H-pyrrolo[3,2-f|chinazoIin-l,3-diamin, oder 7- (4-Cyanophenyl) -7H-pyrrolo [3,2-f | quinazoline-1,3-diamine, or
7-(2-Thiazolyl)-7H-pyrrolo[3,2-f|chinazolin-1,3-diamin. 7- (2-thiazolyl) -7H-pyrrolo [3,2-f | quinazoline-1,3-diamine.
Zusätzlich sind die genannten, erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen der Formel I sowie auch die im erfin-dungsgemässen Verfahren eingesetzten Ausgangsverbindungen der Formel VI gegen Malaria in vivo aktiv, wie durch einen Standard-Blut-Schizonticidal-Test in Mäusen gezeigt wurde, die mit Plasmodium berghei KBG 173 infiziert wurden. Die folgenden Verbindungen der Formel I sind gegen Malaria aktiv, wenn sie nach dem weiter oben beschriebenen Test bewertet wurden: In addition, the aforementioned compounds of the formula I which can be prepared according to the invention and also the starting compounds of the formula VI used in the process according to the invention are active against malaria in vivo, as was shown by a standard blood schizonticidal test in mice which was carried out with Plasmodium berghei KBG 173 were infected. The following compounds of formula I are active against malaria when evaluated according to the test described above:
(a) X ist Wasserstoff und Y ist-CH:R worin (a) X is hydrogen and Y is -CH: R wherein
R die folgende Bedeutung hat: R has the following meaning:
i-Butyl; n-Hexyl; 2-Methyl-l-propenyl: Cyclohexyl; 2-Phe-nyläthyl; Phenyl; in 2-, 3- oder 4-Stellung durch Chlor, Fluor, Methyl, Cyano oder Methoxy monosubstituiertes Phenyl; 4-Isopropylphenyl; 2-Trifluormethylphenyl; 3-Trifluorme-thylphenyl; 4-(Methylsulfonyl)phenyl; 4-Acetylphenyl, 4-Methylthiophenyl, 4-Carbäthoxyphenyl, 4-Trifluormetho-xyphenyl, in 3-Stellung durch Amino oder Nitro monosubstituiertes Phenyl; 2,4-Dimethylphenyl: 2,5-Dimethylphenyl; i-butyl; n-hexyl; 2-methyl-l-propenyl: cyclohexyl; 2-phenylethyl; Phenyl; phenyl monosubstituted by chlorine, fluorine, methyl, cyano or methoxy in the 2-, 3- or 4-position; 4-isopropylphenyl; 2-trifluoromethylphenyl; 3-trifluoromethylphenyl; 4- (methylsulfonyl) phenyl; 4-acetylphenyl, 4-methylthiophenyl, 4-carbäthoxyphenyl, 4-trifluoromethoxyphenyl, phenyl monosubstituted in the 3-position by amino or nitro; 2,4-dimethylphenyl: 2,5-dimethylphenyl;
3.4-Dimethylphenyl; 3,4-Dimethoxyphenyl, 2,6-Dichlor-phenyl; 3,4-Dichlorphenyl; 2,4,6-Trimethylphenyl: 3,4,5-Tri-methoxyphenyl; 3,4(Methylen-dioxy)phenyl; 1-Naphtha-lenyl; 2-Naphthalenyl; 2-Methyl-l-naphthalenyl; 2-Pyri-dinyl; 3-Pyridinyl; 4-Pyridinyl; 2-Chinolinyl; 8-Chinolinyl oder 3-Thienyl; 3,4-dimethylphenyl; 3,4-dimethoxyphenyl, 2,6-dichlorophenyl; 3,4-dichlorophenyl; 2,4,6-trimethylphenyl: 3,4,5-tri-methoxyphenyl; 3,4 (methylene-dioxy) phenyl; 1-naphthalenyl; 2-naphthalenyl; 2-methyl-l-naphthalenyl; 2-pyridinyl; 3-pyridinyl; 4-pyridinyl; 2-quinolinyl; 8-quinolinyl or 3-thienyl;
(b) X ist Wasserstoff und (b) X is hydrogen and
Y ist gleich R1, worin R1 in 2- oder 4-Stellung durch Nitro oder Acetyl monosubstituiertes Phenyl bedeutet, oder 4-Cya-nophenyl; 3-Methyl-4-nitrophenyl; 2-Thiazolyl oder 5-Nitro-2-pyridinyl ist, Y is equal to R1, in which R1 denotes phenyl monosubstituted by nitro or acetyl in the 2- or 4-position, or 4-cyano-phenyl; 3-methyl-4-nitrophenyl; Is 2-thiazolyl or 5-nitro-2-pyridinyl,
(c) X bedeutet Methyl und Y ist Wasserstoff oder (c) X is methyl and Y is hydrogen or
2.5-Dimethylbenzyl. 2,5-dimethylbenzyl.
Die Aktivität wurde ebenfalls in vivo gegen Infektionen durch P. cynomolgi in Rhesus-Affen gezeigt, wobei man die folgenden Verbindungen untersuchte: 7(Phenylmethyl)-7H-pyrrolo[3,2-f]chinazolin-1,3-diamin; 7-[(4-Methoxy-phenyl)methyl]-7H-pyrrolo[3,3-f]chinazolin-l,3-diamin; und 7-[(2,5-Dimethylphenyl)methyl]-7H-pyrrolo-[3,2-f]china-zolin-l,3-diamin. Die CDso-Dosen der genannten Verbindungen betragen bei einer oralen Verabreichung während 7 Tagen 0,1 mg/kg/Tag, 0,316 mg/kg/Tag bzw. 1,0 mg/kg/ Tag. The activity was also demonstrated in vivo against P. cynomolgi infections in Rhesus monkeys, examining the following compounds: 7 (phenylmethyl) -7H-pyrrolo [3,2-f] quinazoline-1,3-diamine; 7 - [(4-methoxyphenyl) methyl] -7H-pyrrolo [3,3-f] quinazoline-1,3-diamine; and 7 - [(2,5-dimethylphenyl) methyl] -7H-pyrrolo- [3,2-f] chinazoline-1,3-diamine. The CDo doses of the compounds mentioned are 0.1 mg / kg / day, 0.316 mg / kg / day or 1.0 mg / kg / day when administered orally for 7 days.
Die Aktivität gegenüber Stämmen von P. berghei, die in Mäusen gegenüber Chlorochin, Sulfonen, Cycloguanil und Pyrimethamin resistent sind, wird gezeigt, indem man 7-(Phenylmethyl)-7H-pyrrolo[3,2-f]chinazolin-l,3-diamin und 7-[(2,5-Dimethylphenyl)methyl]-7H-pyrrolo-[3,2-f]chinazolin-l,3-diamin in Mäusen gegenüber den widerstandsfähigen Stämmen untersucht. Activity against P. berghei strains resistant to chloroquin, sulfones, cycloguanil and pyrimethamine in mice is demonstrated by using 7- (phenylmethyl) -7H-pyrrolo [3,2-f] quinazoline-1,3- diamine and 7 - [(2,5-dimethylphenyl) methyl] -7H-pyrrolo- [3,2-f] quinazoline-1,3-diamine in mice against the resistant strains were examined.
Gewisse Verbindungen besitzen ebenfalls in vivo eine Aktivität in Mäusen (I.P.) gegenüber lymphocyclischer Leukämie P-388, wenn sie nach dem Verfahren untersucht werden, welches in Cancer Chemotherapy Reports, Band 3, Certain compounds also have in vivo activity in mice (I.P.) against lymphocyclic leukemia P-388 when examined by the method described in Cancer Chemotherapy Reports, Volume 3,
5 5
10 10th
IS IS
20 20th
25 25th
30 30th
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
60 60
65 65
5 5
634069 634069
Nr. 2, Seite 9 (Protokoll 1,200) September, 1972 beschrieben ist. Die Verbindungen der Formel I worin X Wasserstoff bedeutet und Y -CH2R ist, zeigen eine derartige Aktivität. Sie sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt: No. 2, page 9 (minutes 1,200) September, 1972. The compounds of the formula I in which X is hydrogen and Y is -CH2R show such activity. They are summarized in the following table:
R R
Dose (mg/kg) Dose (mg / kg)
T/C, % T / C,%
Phenyl Phenyl
10 10th
149 149
4-Cyanophenyl'1 4-cyanophenyl'1
20 20th
138 138
4-Methylsulfonyl 4-methylsulfonyl
10 10th
136 136
4-Carbäthoxyphenyl 4-carbethoxyphenyl
10 10th
141 141
3-NitrophenyI 3-nitrophenyl
5 5
163 163
4-Methylphenyl 4-methylphenyl
10 10th
138 138
2,5-Dimethylphenyl 2,5-dimethylphenyl
10 10th
142 142
3,4-Dimethylphenyl 3,4-dimethylphenyl
10 10th
139 139
4-t-Butylphenyl 4-t-butylphenyl
5 5
125 125
3,4-Dimethoxyphenyl 3,4-dimethoxyphenyl
10 10th
174 174
3,4,5-Trimethoxyphenyl 3,4,5-trimethoxyphenyl
10 10th
163 163
3-Aminophenylb 3-aminophenylb
10 10th
165 165
3-Thienyl 3-thienyl
10 10th
147 147
2-Pyridinyl 2-pyridinyl
20 20th
146 146
4-Pyridinyl 4-pyridinyl
15 15
142 142
2-Chinolinyl 2-quinolinyl
10 10th
145 145
• als 15 Hydrat getestet, und als Dihydrochlorid-Monohydrat getestet. • Tested as 15 hydrate and tested as dihydrochloride monohydrate.
Das vorliegende erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel The process according to the invention for the preparation of compounds of the formula I is characterized in that a compound of the formula
NH, NH,
N-H N-H
worin wherein
X Wasserstoff, Methyl oder Phenyl ist, mit einer Alkalimetallbase zu einem Alkalimetallsalz umsetzt und das Alkalime-tallsalz mit einer entsprechenden Verbindung der Formel X is hydrogen, methyl or phenyl, with an alkali metal base to form an alkali metal salt and the alkali metal salt with a corresponding compound of the formula
(VII) RCH2Z oder (VIII) R'-Z (VII) RCH2Z or (VIII) R'-Z
worin R und R1 weiter oben definiert sind, und Z eine Weggangs-Gruppe darstellt, umsetzt und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in die entsprechenden Salze überführt. wherein R and R1 are defined above, and Z represents a leaving group, and the compounds obtained are optionally converted into the corresponding salts.
Im erfindungsgemässen Verfahren muss die Alkalimetallbase genügend stark sein, um das Proton von dem Indol-Stickstoff des Ausgangs-Amins der Formel (VI) zu entfernen und das Alkalimetallsalz der konjugierten Base zu bilden. Das Salz wird dann mit dem entsprechenden Reagens RCH2-Z oder R'-Z umgesetzt, um den gewünschten Substituenten (RCH2- oder R'-) in 7-Stellung einzuführen. Beispiele geeigneter Alkalimetallbasen sind mit Natrium- und Kaliumhydrid, Kalium- tert.-butoxid sowie Lithium- oder Kalium-amid. In the process according to the invention, the alkali metal base must be strong enough to remove the proton from the indole nitrogen of the starting amine of the formula (VI) and to form the alkali metal salt of the conjugate base. The salt is then reacted with the appropriate reagent RCH2-Z or R'-Z to introduce the desired substituent (RCH2- or R'-) in the 7-position. Examples of suitable alkali metal bases are with sodium and potassium hydride, potassium tert-butoxide and lithium or potassium amide.
In dem Reagens der Formel RCH2-Z ist die bevorzugte Weggangs-Gruppe ein Chlor-, Brom- oder Jodatom. In den Reagenzien der Formel R'-Z ist die bevorzugte Weggangs- In the reagent of formula RCH2-Z, the preferred leaving group is a chlorine, bromine or iodine atom. In the reagents of formula R'-Z, the preferred exit
Gruppe ein Fluor-, Brom-, Chlor- oder Jodatom. Andere Beispiele für passende Weggangs-Gruppen (Z) für RCH2-2 sind Tosyloxy oder Mesyloxy. Die Umsetzung wird üblicherweise in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt, wie z.B. Dime-thylformamid (DMF) oder in Dimethylacetamid (DMA). In einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens wird 7-H-Pyrrolo[3,2-f]-chinazolin-l,3-diamin (VI) mit Natriumhydrid in Dimethylformamid umgesetzt und dann gibt man das entsprechende Reagens, nämlich (RCH2-Z oder R'-Z), zu der Reaktionsmischung. Bei der Umsetzung, in welcher man das Reagens R'-Z verwendet, wird bevorzugt, die Reaktionsmischung auf eine Temperatur von mehr als 50°C zu erhitzen. Group a fluorine, bromine, chlorine or iodine atom. Other examples of suitable leaving groups (Z) for RCH2-2 are tosyloxy or mesyloxy. The reaction is usually carried out in an inert solvent, e.g. Dimethylformamide (DMF) or in dimethylacetamide (DMA). In a preferred embodiment of the process, 7-H-pyrrolo [3,2-f] -quinazoline-1,3-diamine (VI) is reacted with sodium hydride in dimethylformamide and then the corresponding reagent, namely (RCH2-Z or R '-Z) to the reaction mixture. In the reaction in which the reagent R'-Z is used, it is preferred to heat the reaction mixture to a temperature of more than 50 ° C.
Die Reagenzien der Formeln RCH2-Z und R'-Z sind entweder bekannte Verbindungen oder sie können nach bekannten Methoden für analoge Verbindungen oder durch offensichtliche Modifikationen bekannter Methoden hergestellt werden. The reagents of the formulas RCH2-Z and R'-Z are either known compounds or they can be prepared by known methods for analog compounds or by obvious modifications of known methods.
Man kann die Verbindung der Formel I isolieren und reinigen, entweder in Form der freien Base oder in Form des Säureadditionssalzes. Methoden zur Umwandlung einer Form in eine andere sind dem Fachmann bekannt. The compound of formula I can be isolated and purified, either in the form of the free base or in the form of the acid addition salt. Methods of converting one form to another are known to those skilled in the art.
Für pharmakologische Verwendungen kann man die Verbindungen der Formel I in Form von Säureadditionssalzen einer nichttoxischen organischen oder anorganischen Säure verabreichen. Diese Salze können nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Bevorzugte Salze sind diejenigen, die mit den nachfolgend genannten Säuren hergestellt werden: Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Pamoesäure, Methalsulfonsäure oder Essigsäure. For pharmacological uses, the compounds of formula I can be administered in the form of acid addition salts of a non-toxic organic or inorganic acid. These salts can be prepared by known methods. Preferred salts are those which are prepared with the acids mentioned below: hydrochloric acid, hydrobromic acid, maleic acid, benzoic acid, pamoic acid, methalsulfonic acid or acetic acid.
Für die pharmakologische Verwendung können die Verbindungen der Formel I entweder alleine oder zusammen mit pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterialien verabreicht werden, wobei die Proportionen und auch die Art der Träger durch die Löslichkeit und die chemischen Eigenschaften der ausgewählten Verbindung bestimmt sind, ebenfalls durch den ausgewählten Weg der Verabreichung und die pharmazeutische Praxis. So z.B. kann man Verbindungen der Formel I oral in Form von festen Dosierungsformen verabreichen, wie z.B. Kapseln, Tabletten oder Pudern, oder in flüssigen Formen, wie z.B. in Lösungen oder als Suspensionen. Man kann die genannten Verbindungen ebenfalls in Form von Injektionen auf parenteralem Weg oder in Form von sterilen Lösungen oder Suspensionen verabreichen. For pharmacological use, the compounds of formula I can be administered either alone or together with pharmaceutically acceptable carrier materials, the proportions and also the type of carrier being determined by the solubility and the chemical properties of the selected compound, also by the chosen route of administration and pharmaceutical practice. So e.g. compounds of formula I can be administered orally in the form of solid dosage forms, e.g. Capsules, tablets or powders, or in liquid forms such as e.g. in solutions or as suspensions. The compounds mentioned can also be administered in the form of injections by the parenteral route or in the form of sterile solutions or suspensions.
Feste orale Verabreichungsformen können übliche Zusätze, wie z.B. die folgenden enthalten: Lactose, Succrose, Magnesi-umstearat, Harze und ähnliche Materialien. Flüssige orale Formen enthalten in der Regel verschiedene Geschmacksstoffe, Farbstoffe, Konservierungsmittel, Stabilisatoren, welche die Löslichkeit vereinfachen oder Suspendiermittel. Parenterale Präparate sind in der Regel sterile wässrige oder nichtwässrige Lösungen oder Suspensionen, die verschiedene Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Puffersubstanzen, Lös-lichkeitsmachungsmittel oder Suspensionsmittel enthalten. Falls gewünscht, können Zusatzstoffe hinzugefügt werden, wie z.B. Salzlösung oder Glucose, damit die zu verabreichenden Lösungen isotonisch sind. Solid oral forms of administration can include conventional additives such as e.g. contain the following: lactose, succrose, magnesi stearate, resins and like materials. Liquid oral forms usually contain various flavors, colors, preservatives, stabilizers that simplify solubility or suspending agents. Parenteral preparations are usually sterile aqueous or non-aqueous solutions or suspensions that contain various preservatives, stabilizers, buffer substances, solubilizers or suspending agents. If desired, additives can be added, e.g. Saline or glucose so that the solutions to be administered are isotonic.
In den nachfolgenden Beispielen werden bevorzugte Ausführungen des erfindungsgemässen Verfahrens dargestellt. Alle Temperaturen sind in °C angegeben. Preferred examples of the method according to the invention are shown in the examples below. All temperatures are given in ° C.
Beispiel 1 example 1
7-(Phenylmethyl)-7H-pyrrolo[3,2-f]chinazolin-1,3-diamin 7- (phenylmethyl) -7H-pyrrolo [3,2-f] quinazoline-1,3-diamine
Eine Suspension aus 13,95 g 7H-Pyrrolo[3,2-f]chinazolin-1,3-diamin in 600 ml trockenem Dimethylformamid wird in einer Stickstoffatmosphäre gerührt und dann gibt man ihr sorgfältig 3,70 g einer etwa 50%-igen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl. Nachdem man 1,5 Stunden lang A suspension of 13.95 g of 7H-pyrrolo [3,2-f] quinazoline-1,3-diamine in 600 ml of dry dimethylformamide is stirred in a nitrogen atmosphere and then 3.70 g of about 50% is carefully added to it Dispersion of sodium hydride in mineral oil. After going for 1.5 hours
5 5
10 10th
15 15
20 20th
25 25th
30 30th
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
60 60
65 65
634 069 634 069
6 6
gerührt hatte, gibt man eine Lösung von 9,30 g Benzylchlorid (8,5 ml) in 20 ml Dimethylformamid während etwa 10 Minuten hinzu. Man rührt dann noch 5 Stunden lang und schliesslich werden 120 ml Eisessig (im Vakuum hinzugegeben), man rührt den Rückstand mit einem Überschuss 5 einer wässrigen Kaliumcarbonatlösung und filtriert anschliessend. Die Feststoffe werden vereinigt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man löst das rohe Produkt in 1,41 siedendem Methanol, behandelt mit Holzkohle und filtriert durch Celite. Dann wird das Filtrat auf ein Volumen von io etwa 125 ml konzentriert und abgekühlt. Der kristalline Feststoff wird gesammelt mit Aceton gewaschen und abermals aus Methanol umkristallisiert, wobei man 11,76 g der Titelverbindung erhält, die einen Schmelzpunkt von 228°C aufweist. Die genannte Verbindung hat die folgenden Analysen- 15 resultate: NMR (dDMSO): S5,53 (Singlett, N-CmCaHs), 7,12 (Dublett, J-3Hz, 9H), 7,23 (Dublett, 8Hz, 5 oder 6H), 7,63 (Dublett, J=3Hz, 8H), 7,77 (Dublett, J=9Hz, 5 oder 6H) p.p.m.; /vmäxElOH235 (c 26,900), 260 (c 28,620), 317 (c 9,640), 345 sh (c 7,520) nm; ElOH243 (c 26,020), 281 (c 2,430) nm. 20 stirred, a solution of 9.30 g of benzyl chloride (8.5 ml) in 20 ml of dimethylformamide is added over about 10 minutes. The mixture is then stirred for a further 5 hours and finally 120 ml of glacial acetic acid (added in vacuo), the residue is stirred with an excess 5 of an aqueous potassium carbonate solution and then filtered. The solids are combined, washed with water and dried. The crude product is dissolved in 1.41 boiling methanol, treated with charcoal and filtered through Celite. Then the filtrate is concentrated to a volume of about 125 ml and cooled. The crystalline solid is collected, washed with acetone and recrystallized again from methanol to give 11.76 g of the title compound, which has a melting point of 228 ° C. The compound mentioned has the following analysis results: NMR (dDMSO): S5.53 (singlet, N-CmCaHs), 7.12 (doublet, J-3Hz, 9H), 7.23 (doublet, 8Hz, 5 or 6H), 7.63 (doublet, J = 3Hz, 8H), 7.77 (doublet, J = 9Hz, 5 or 6H) ppm; / vmäxElOH235 (c 26.900), 260 (c 28.620), 317 (c 9.640), 345 sh (c 7.520) nm; ElOH243 (c 26.020), 281 (c 2.430) nm. 20
Eine Lösung von 4,5 g 7-(Phenylmethyl)-7H-pyrrolo-[3,2-f]chianzolin-l,3-diamin (hergestellt auf die gleiche Weise, wie weiter oben beschrieben) in 300 ml Methanol-3- ml Eisessig wird auf ein Total volumen von etwa 100 ml konzentriert, abgekühlt, mit 100 ml Aceton verdünnt und filtriert, wobei man 2,5 g eines Salzes erhält. Die Konzentration der Mutterlauge auf ein Volumen von etwa 40 ml, Verdünnung mit 40 ml Aceton und Filtration erhält man 2,0 g des Salzes. Die zwei Mengen des Salzes werden vereinigt und aus Methanol-aceton umkristallisiert, wobei man 2,88 g der Titelverbindung erhält, die in Form eines Monoacetatsalzes vorliegt und einen Schmelzpunkt von 226°C unter Zersetzung aufweist. A solution of 4.5 g of 7- (phenylmethyl) -7H-pyrrolo- [3,2-f] chianzoline-1,3-diamine (prepared in the same manner as described above) in 300 ml of methanol-3- ml of glacial acetic acid is concentrated to a total volume of about 100 ml, cooled, diluted with 100 ml of acetone and filtered to give 2.5 g of a salt. The concentration of the mother liquor to a volume of about 40 ml, dilution with 40 ml of acetone and filtration gives 2.0 g of the salt. The two amounts of the salt are combined and recrystallized from methanol-acetone, giving 2.88 g of the title compound which is in the form of a monoacetate salt and has a melting point of 226 ° C. with decomposition.
Beispiele 2-59 Unter Anwendung ähnlicher Bedingungen, wie sie in Beispiel 1 angegeben sind, wird 7H-Pyrrolo[3,2-f]chinazolin-1,3-diamin in Dimethylformamid in das «N-ind-Natrium-salz» übergeführt, indem man etwa eine 50%-ige Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl verwendet, und schliesslich wird das Salz mit dem entsprechenden Halogenid während einer festgelegten Zeitdauer umgesetzt, um die 7-(substitu-ierten)Methyl-7-H-pyrrolo[3,2-f]chinazolin-1,3-diamine zu erhalten, die in der nachfolgenden Tabelle I beschrieben sind. Examples 2-59 Using conditions similar to those given in Example 1, 7H-pyrrolo [3,2-f] quinazoline-1,3-diamine in dimethylformamide is converted into the "N-ind sodium salt", using about a 50% dispersion of sodium hydride in mineral oil, and finally the salt is reacted with the corresponding halide for a fixed period of time to give the 7- (substituted) methyl-7-H-pyrrolo [3.2 -f] to obtain quinazoline-1,3-diamines, which are described in Table I below.
Tabelle I Table I
7-(substituierte)-7-H-pyrrolo[3,2-fjchinazolin-l,3-amine 7- (Substituted) -7-H-pyrrolo [3,2-fjquinazolin-1,3-amines
-CH2R -CH2R
Beispiel Nr. Example No.
R R
Alkyliermittel Alkylating agent
Reaktionszeit in Stunden Response time in hours
Lösungsmittel zum Umkristallisieren-" Solvents for recrystallization- "
Schmelzpunkt in C° Melting point in C °
2 2nd
2-Fluorphenyl 2-fluorophenyl
2-Fluorbenzylchlorid 2-fluorobenzyl chloride
5 5
M M
215-216 215-216
3 3rd
3-Fluorphenyl 3-fluorophenyl
3-Fluorbenzylchlorid 3-fluorobenzyl chloride
5 5
M M
245-247 245-247
4 4th
4-Fluorphenyl 4-fluorophenyl
4-Fluorbenzylchlorid 4-fluorobenzyl chloride
6 6
M-P-B, P M-P-B, P
203 203
5 5
2-Chlorphenyl 2-chlorophenyl
2-Chlorbenzylchlorid 2-chlorobenzyl chloride
2 2nd
M M
229 229
6 6
3-Chlorphenyl 3-chlorophenyl
3-Chlorbenzylchlorid 3-chlorobenzyl chloride
5 5
M M
253-254 253-254
7 7
4-Chlorphenyl 4-chlorophenyl
3-Chlorbenzylchlorid 3-chlorobenzyl chloride
3 3rd
M M
217-218 217-218
8 8th
2,6-Dichlorphenyl a-2,6-Trichlortuluol 2,6-dichlorophenyl a-2,6-trichlortuluol
5 5
D D
307-308 307-308
(erweicht 298) (softens 298)
9 9
2,4-Dichlorphenyl a-3,4-Trichlortoluol 2,4-dichlorophenyl a-3,4-trichlorotoluene
4 4th
N-W, M-P N-W, M-P
253-255 253-255
Zersetzung decomposition
10 10th
2-T rifluormethylphenyl 2-trifluoromethylphenyl
(2-Trifluormethyl)benzyl-bromid (2-trifluoromethyl) benzyl bromide
5 5
M M
310h 310h
(erweicht 230) (softens 230)
11 11
3-T rifluormethylphenyl 3-trifluoromethylphenyl
(3-Trifluormethyl)benzyl-chlorid (3-trifluoromethyl) benzyl chloride
5 5
M, B M, B
204-205 204-205
12 12
4-T rifluormethylphenyl 4-trifluoromethylphenyl
(4-Trifluormethyl)benzylbromid (4-trifluoromethyl) benzyl bromide
1 1
M M
c c
13 13
2-Cyanophenyl 2-cyanophenyl
2-Cyanobenzylbromid 2-cyanobenzyl bromide
5 5
A, M AT THE
176-180 176-180
14 14
3-Cyanophenyl 3-cyanophenyl
3-Cyanobenzylbromid 3-cyanobenzyl bromide
5 5
Md Md
239-240 239-240
15 15
4-Cyanophenyl 4-cyanophenyl
4-Cyanobenzylbromid 4-cyanobenzyl bromide
1 1
M M
247-249 247-249
(erweicht 160) (softens 160)
16 16
4-Carbäthoxyphenyl 4-carbethoxyphenyl
4-Carbäthoxybenzylbromide 4-carbethoxybenzyl bromide
5 5
E E
212-215 212-215
17 17th
3-Nitrophenyl 3-nitrophenyl
3-Nitrobenzylbromid 3-nitrobenzyl bromide
5,5 5.5
D, M D, M
249-251 249-251
18 18th
2-Methylphenyl 2-methylphenyl
2-Methylbenzylchlorid 2-methylbenzyl chloride
5 5
M M
241-242 241-242
19 19th
3-Methylphenyl 3-methylphenyl
3-Methylbenzylchlorid 3-methylbenzyl chloride
6 6
M M
223 223
20 20th
4-Methylphenyl 4-methylphenyl
-Chlor-p-xylol -Chlor-p-xylene
2 2nd
M M
213-214 213-214
21 21st
2,4-Dimethylphenyl 2,4-dimethylphenyl
2,4-Dimethylbenzylchloridf 2,4-dimethylbenzyl chloride f
5 5
M M
243-245 243-245
22 22
2,5-Dimethylphenyl 2,5-dimethylphenyl
2,5-Dimethylbenzylchlorid 2,5-dimethylbenzyl chloride
4 4th
Me Me
269-271 269-271
23 23
2,6-Dimethylphenyl 2,6-dimethylphenyl
2,5-Dimethylbenzylchloridh 2,5-dimethylbenzyl chloride h
3,5 3.5
D, M D, M
287-290 287-290
24 24th
3,4-Dimethylphenyl 3,4-dimethylphenyl
3,4-Dimethylbenzylchloridaa 3,4-dimethylbenzylchloridaa
5 5
A A
216-218 216-218
25 25th
3,5-Dimethylphenyl 3,5-dimethylphenyl
3,5-Dimethylbenzylchlorid' 3,5-dimethylbenzyl chloride '
3,3 3.3
M M
261,5-263,0 261.5-263.0
26 26
2,4,6-T rimethy lpheny 1 2,4,6-T rimethy lpheny 1
2,4,6-Trimethylbenzylchlorid 2,4,6-trimethylbenzyl chloride
4 4th
M M
256 256
27 27th
2,3,5,6-Tetramethyl- 2,3,5,6-tetramethyl
2,3,5,6-Tetramethylbenzylchlorid 2,3,5,6-tetramethylbenzyl chloride
3 3rd
D D
281-282 281-282
phenyl phenyl
7 634 069 7 634 069
Tabelle l (Fortsetzung) 7-(substituierte)-7-H-pyrrolo[3,2-f]chinazolin-l,3-ainine Table l (continued) 7- (Substituted) -7-H-pyrrolo [3,2-f] quinazoline-1,3-aynines
Beispiel Nr. Example No.
R R
Alkyliermittel Alkylating agent
Reaktionszeit in Stunden Response time in hours
Lösungsmittel zum L mkristallisieren- Solvent to crystallize
Schmelzpunkt in C° Melting point in C °
28 28
4-Isopropylphenyl 4-isopropylphenyl
4-Isopropylbenzylchloridj 4-isopropylbenzyl chloride j
5 5
A A
230-232 230-232
29 29
4-t-Butylphenyl 4-t-butylphenyl
4-t-Butylbenzylchlorid 4-t-butylbenzyl chloride
4 4th
M. A M. A
279-280 279-280
30 30th
4-(Methylthio)phenyl 4- (methylthio) phenyl
4-(Methylthio)benzylchloridk 4- (methylthio) benzyl chloride k
21 21st
A A
217-221 217-221
31 31
2-Methoxyphenyl 2-methoxyphenyl
2-Methoxybenzylchlorid 2-methoxybenzyl chloride
4 4th
M M
213-216 213-216
32 32
3-Methoxyphenyl 3-methoxyphenyl
3-Methoxybenzylchloridm 3-methoxybenzyl chloride m
4 4th
M M
205-207 205-207
33 33
4-Methoxyphenyl 4-methoxyphenyl
4-Methoxybenzylchlorid 4-methoxybenzyl chloride
4 4th
P, M-A, M P, M-A, M
205-206 205-206
34 34
2,3-Dimethoxyphenyl 2,3-dimethoxyphenyl
2,3-Dimethoxybenzylchlorid" 2,3-dimethoxybenzyl chloride "
3 3rd
M M
205,0-207,5 205.0-207.5
35 35
2,5-Dimethoxyphenyl 2,5-dimethoxyphenyl
2,5-Dimethoxybenzylchlorid 2,5-dimethoxybenzyl chloride
3 3rd
M M
228-230 228-230
36 36
3,4-Dimethoxyphenyl 3,4-dimethoxyphenyl
3,4-Dimethoxybenzylchloridhb 3,4-dimethoxybenzyl chloride hb
4 4th
M M
222-226 222-226
(erweicht 218) (softens 218)
37 37
3,4-(MethyIen- 3,4- (methylene
3,4-(Methylendioxy)benzyl- 3,4- (methylenedioxy) benzyl
3,8 3.8
M-i M-i
235,5-237,5 235.5-237.5
dioxy)phenyl chloridp dioxy) phenyl chloride p
38 38
3,4,5-Trimethoxyphenyl 3,4,5-trimethoxyphenyl
3,4,5-Trimethoxybenzylchlorid 3,4,5-trimethoxybenzyl chloride
4 4th
M M
240-241 240-241
39 39
4-Äthoxyphenyl 4-ethoxyphenyl
4-Äthoxybenzylchloridr 4-ethoxybenzylchloride
2 2nd
B-A B-A
200,5-203,5 200.5-203.5
40 40
3-Thienyl 3-thienyl
3-Thienylbromids 3-thienyl bromide
2 2nd
M, A M, A
212-213 212-213
(erweicht 210) (softens 210)
41 41
4-ThiazoIyl 4-thiazoIyl
4-Chlormethylthiazol-Hydro- 4-chloromethylthiazole hydro
24 24th
M M
254-255 254-255
chlorid1 chloride 1
42 42
2-Pyridinyl 2-pyridinyl
2-Picolylchlorid-Hydrochlorid1 2-picolyl chloride hydrochloride 1
2 5 2 5
M, A-M, P, M M, A-M, P, M
223-224 223-224
43 43
3-Pyridinyl 3-pyridinyl
3-Picolylchlorid-Hydrochlorid' 3-picolyl chloride hydrochloride '
4 4th
M" M "
227 227
44 44
4-Pyridinyl 4-pyridinyl
4-Picolylchlorid-Hydrochlorid' 4-picolyl chloride hydrochloride '
6 6
P P
232-234 232-234
(Zersetzung) (Decomposition)
45 45
Benzo[b]thien-3-yl Benzo [b] thien-3-yl
3-Chlormethylbenzo[b]-thiopenv 3-chloromethylbenzo [b] thiopenv
3 3rd
D D
277,5-278,0 277.5-278.0
46 46
l-Naphthalenyl l-naphthalenyl
1 -Chlormethylnaphthalin 1-chloromethylnaphthalene
6 6
M M
259-261 259-261
(Zersetzung) (Decomposition)
47 47
2-Naphthalenyl 2-naphthalenyl
2-Chlormethylnaphthalenyl 2-chloromethylnaphthalenyl
4 4th
M, M-E M, M-E
300-330» 300-330 »
(Zersetzung) (Decomposition)
(erweicht 250) (softens 250)
48 48
2-Methyl-l- 2-methyl-l-
l-Chlormethyl-2-methyl- l-chloromethyl-2-methyl
5 5
M M
279-281 279-281
naphthalenyl naphthalin naphthalenyl naphthalene
(Zersetzung) (Decomposition)
49 49
2-Chinolinyl 2-quinolinyl
2-Chlormethylchinolin-Hydro- 2-chloromethylquinoline hydro
6 6
M M
208 208
chlorid1 chloride 1
50 50
8-Chinolinyl 8-quinolinyl
8-Chinolinylmethylbromid 8-quinolinylmethyl bromide
5 5
M'- M'-
220-221 220-221
51 51
3,5-Dimethyl-4- 3,5-dimethyl-4-
3,5-Dimethyl-4-chlor- 3,5-dimethyl-4-chloro
3,3 3.3
MJ MJ
270,5-271,5 270.5-271.5
isoxazolyl methylisoxazol isoxazolyl methylisoxazole
52 52
n-Hexyl n-Hexylbromid n-hexyl n-hexyl bromide
50 50
P P
154 154
53 53
Cyclohexyl Cyclohexyl
Brommethylcyclohexyl Bromomethylcyclohexyl
71 71
E-B, E-P E-B, E-P
192> 192>
54 54
2-Methyl-1 -propenyl 2-methyl-1-propenyl
1 -Chlor-3-methyl-2-buten 1-Chloro-3-methyl-2-butene
5 5
A A
z e.g.
55 55
2-Phenyläthyl 2-phenylethyl
1 -Jod-3-phenylpropan 1-iodo-3-phenylpropane
65 65
M M
182-183 182-183
56 56
2-Phenylvinyl 2-phenylvinyl
Cinnamylbromid Cinnamyl bromide
3 3rd
A A
224-226 224-226
57 57
3,5-Dimethoxyphenyl 3,5-dimethoxyphenyl
3,5-Dimethoxybenzylchloridcc 3,5-dimethoxybenzyl chloridecc
19 19th
• M, A • M, A
213-215,5 213-215.5
58 58
2-Thienyl 2-thienyl
2-Chlormethylthiophendd 2-chloromethylthiophendd
2 2nd
A A
203-205 203-205
59 59
1 -Brom-2-naphthalenyI 1 -Brom-2-naphthalenyI
1 -Brom-2(brommethyl)- 1 -Brom-2 (bromomethyl) -
4 4th
Mee Mee
263,5-265,0 263.5-265.0
naphthalin naphthalene
■ A = Aceton. B = Acetonitril, D = Dimethylformamid, H = absolutes Äthanol, M = Methanol, N = Nitromethan. P = t-Propanol, W = Wasser. ■ A = acetone. B = acetonitrile, D = dimethylformamide, H = absolute ethanol, M = methanol, N = nitromethane. P = t-propanol, W = water.
" Diese Verbindung wird als Hydrat isoliert, welches 3/4 Moleküle Wasser pro Molekül des Diamins enthält. "This compound is isolated as a hydrate, which contains 3/4 molecules of water per molecule of the diamine.
L Diese Verbindung wird als Hydrat isoliert, welche 1/3 Moleküle Wasser pro Molekül des Diamins enthält und einen Schmelzpunkt von 220-223°C aufweist. Die L This compound is isolated as a hydrate, which contains 1/3 molecules of water per molecule of the diamine and has a melting point of 220-223 ° C. The
Schmelze ist bis zu einer Temperatur von 270°C nicht vollständig klar, und dann tritt eine wesentliche Zersetzung ein. Melt is not completely clear up to a temperature of 270 ° C, and then substantial decomposition occurs.
J Das rohe Produkt wird vollständig mit heissem Wasser vor der Umkristallisation verrieben; J The crude product is completely triturated with hot water before recrystallization;
1 Zugabe von 4-Brommethylbenzoylbromid in den Benzol zu absolutem Äthyol-benzol, Rühren während 1 '/; Stunden, Entfernung des Lösungsmittels und Destillation des Rückstandes, um das Bromidzu erhalten, welches einen Siedepunkt von 104-117°C bei 2 mm aufwies und einen Schmelzpunkt von 35-38°C hatte (trüb). A. F. Titley [J. Chem. Soc., 1928,2581] veröffentlichte einen Siedepunkt von 165°C bei 18 mm und einen Schmelzpunkt von 35-36°C; 1 addition of 4-bromomethylbenzoyl bromide into the benzene to give absolute ethylbenzene, stirring during 1 '/; Hours, removal of solvent and distillation of the residue to obtain the bromide, which had a boiling point of 104-117 ° C at 2 mm and a melting point of 35-38 ° C (cloudy). A.F. Titley [J. Chem. Soc., 1928, 2581] published a boiling point of 165 ° C at 18 mm and a melting point of 35-36 ° C;
' Dieses Chlorid mit einem Siedepunkt von 91 °C bei 10 mm wird erhalten, indem man den entsprechenden Alkohol in Benzol zu Thionylchlorid-benzol-pyridin nachdem von Neuman [J. Am. Chem. Soc., 62,2295(1940)]. R.B. Akin et al., [J. Am. Chem. Soc., 59, 1268(1937)] veröffentlichten Verfahren hinzugibt, und man stellt einen Siedepunkt von 116-118°C bei 16 mm und von 86-87°C bei 7 mm fest; 'This chloride with a boiling point of 91 ° C at 10 mm is obtained by the corresponding alcohol in benzene to thionyl chloride-benzene-pyridine after by Neuman [J. At the. Chem. Soc., 62, 2295 (1940)]. R.B. Akin et al., [J. At the. Chem. Soc., 59, 1268 (1937)], and a boiling point of 116-118 ° C at 16 mm and 86-87 ° C at 7 mm is found;
? Das rohe Produkt wird zweimal aus Methanol umkristallisiert, mit 2:1 N Natriumhydroxidmethanol gewaschen, dann mit Wasser und vordem Umkristallisieren aus Methanol getrocknet; ? The crude product is recrystallized twice from methanol, washed with 2: 1 N sodium hydroxide methanol, then dried with water and before recrystallization from methanol;
'■ Man wandelt den Alkohol nach dem Verfahren von Neuman (siehe unter f) in das Chlorid um, das einen Siedepunkt von 75-77°Cbei 2 mm aufweist. V.F. '■ The alcohol is converted to chloride using the Neuman method (see f), which has a boiling point of 75-77 ° C at 2 mm. V.F.
Raaen und J.F. Eastham [J. Am. Chem. Soc., 82, 1349 ( 1960)] stellten einen Siedepunkt von 75-80°C bei 1 mm fest. Raaen and J.F. Eastham [J. At the. Chem. Soc., 82, 1349 (1960)] found a boiling point of 75-80 ° C at 1 mm.
Dieses Halogenid mit einem Siedepunkt von 103-104°C bei 15 mm wird nach dem Verfahren von Neuman (siehe f) hergestellt. B. van Zanten et al., Ree. trav. chim., 79,1211 (1960)[C.A., 55,7403e( 1961)] stellten einen Siedepunkt von 100-110°C bei 15 mm fest. This halide with a boiling point of 103-104 ° C at 15 mm is produced by the Neuman method (see f). B. van Zanten et al., Ree. trav. chim., 79, 1211 (1960) [C.A., 55.7403e (1961)] found a boiling point of 100-110 ° C at 15 mm.
Diese Verbindung enthält weniger als 13% des o-Isopropylisomers, festgestellt durch NMR-Untersuchung. Durch Chlormethylierung von Cumen nach dem Verfahren von G. Blanc, [Bull. soc. chim. (4), 33,317 ( 1933) sowie (Org. Reactions, 1,67)] erhält man 4-Isopropyit>enzylchlorid, welches weniger als 1 l%des 2-Isopropylisomers enthält (Untersuchung durch NMR). This compound contains less than 13% of the o-isopropyl isomer, as determined by NMR analysis. By chloromethylation of cumen by the method of G. Blanc, [Bull. soc. chim. (4), 33.317 (1933) and (Org. Reactions, 1.67)] give 4-isopropyitol> enzyl chloride, which contains less than 1 l% of the 2-isopropyl isomer (investigation by NMR).
1 Das rohe Halogenid wird nach dem Verfahren von R.F. Czajaet al., U.S. Patent Nr. 3 953 520 hergestellt, und wird zweimal destilliert, wobei man ein Öl erhält, 1 The crude halide is prepared using the R.F. Czaja et al., U.S. 3,953,520 and is distilled twice to give an oil
634069 634069
8 8th
das einen Siedepunkt von 93-96°C bei I mm aufweist. Es enthält 94% 4-Methylthiobenzylchlorid, festgestellt durch Gaschromatographie. M.W. Goldberg und M. Janpulsky, U.S. Patent Nr. 2 624 738, stellten einen Siedepunkt von 83°C bei einem Druck von 0,3 mm fest. which has a boiling point of 93-96 ° C at I mm. It contains 94% 4-methylthiobenzyl chloride, determined by gas chromatography. M.W. Goldberg and M. Janpulsky, U.S. Patent No. 2,624,738, found a boiling point of 83 ° C at a pressure of 0.3 mm.
' Dieses Chlorid mit einem Siedepunkt von 77-79°C bei 2 mm wird nach dem Verfahren von Z. Horii et al., YakugakuZasshi, 77,252 ( 1957) [C.A., 51, 8671c 'This chloride with a boiling point of 77-79 ° C at 2 mm is obtained according to the method of Z. Horii et al., Yakugaku Zasshi, 77,252 (1957) [C.A., 51, 8671c
(1957)] hergestellt, wobei ein Siedepunkt von 88-89°C bei 4 mm festgestellt wurde. (1957)], whereby a boiling point of 88-89 ° C at 4 mm was found.
■" Dieses Chlorid mit einem Siedepunkt von 70-74°C bei 2 mm wird nach dem Verfahren von Z. Horii et al., (siehe 1 ) erhalten. J.W. Cornforth und R. Robinson (J. ■ "This chloride with a boiling point of 70-74 ° C at 2 mm is obtained by the method of Z. Horii et al., (See FIG. 1). J.W. Cornforth and R. Robinson (J.
Chem. Soc., 1942,686) stellten einen Siedepunkt von 112—115°C bei 10mm fest. Chem. Soc., 1942,686) found a boiling point of 112-115 ° C at 10mm.
" Dieses Chlorid mit einem Siedepunkt von !03-104°Cbei 2 mm wird nach dem Verfahren von J. Harley-Mason und A.H.Jackson (J. Chem. Soc., 1954, 1165) synthetisiert. A. Kaufmann und H. Muller [Chem. Ber., 51, 123 (1918)] stellten einen Siedepunkt von 128,5-129,0 bei 11 mm unter Zersetzung fest. "This chloride with a boiling point of! 03-104 ° C at 2 mm is synthesized according to the method of J. Harley-Mason and AH Jackson (J. Chem. Soc., 1954, 1165). A. Kaufmann and H. Muller [ Chem. Ber., 51, 123 (1918)] found a boiling point of 128.5-129.0 at 11 mm with decomposition.
Dieses Chlorid mit einem Schmelzpunkt von 65-68°C nach der Umkristallisation aus Hexan wird nach dem Verfahren von J. Harley-Mason und A.H. Jackson hergestellt, wie unter n, wo ein Schmelzpunkt von 70-72°C angegeben wurde. This chloride with a melting point of 65-68 ° C after recrystallization from hexane is made by the method of J. Harley-Mason and A.H. Jackson prepared as under n, where a melting point of 70-72 ° C was specified.
p Dieses Chlorid mit einem Siedepunkt von 93-95°C bei einem Druck von 2 mm wird nach dem Verfahren von Z. Horii et al., (siehe unter 1 ) synthetisiert. Spath und Schmitt, Monatsch. 53/54, [Beilstein I1'. II, 21] stellten einen Siedepunkt von 89-91°C bei 1 mm fest. p This chloride with a boiling point of 93-95 ° C at a pressure of 2 mm is synthesized according to the method of Z. Horii et al., (see under 1). Spath and Schmitt, Monthly. 53/54, [Beilstein I1 '. II, 21] found a boiling point of 89-91 ° C at 1 mm.
" Das rohe Produkt wird zweimal aus Methanol umkristallisiert, eine Stunde lang mit einer Lösung aus 3,00 g Natriummethoxid in 350 ml Methanol gerührt, mit "The crude product is recrystallized twice from methanol, stirred for one hour with a solution of 3.00 g of sodium methoxide in 350 ml of methanol, with
Wasser gewaschen, getrocknet und aus Methanol umkristallisiert. Washed water, dried and recrystallized from methanol.
~ Dieses Chlorid wird nachdem Verfahren von Neuman hergestellt (sieheunter f), Siedepunkt 96-103°C bei 2-3 mm. A.L. Mndzhizan et al., [C.A., 55, 14466b ( 1961 i] stellten einen Siedepunkt von 102-!05°C bei 1 mmfest. ~ This chloride is produced using the Neuman process (see f), boiling point 96-103 ° C at 2-3 mm. A.L. Mndzhizan et al., [C.A., 55, 14466b (1961 i) found a boiling point of 102-105 ° C at 1 mm.
• Man verwendet die Methoden von E. Campaign und B.F. Tullar (Org. Syn., Coll. Vol. IV, 921 ), und das zweimal destillierte lachrymatyrische Produkt (Siedepunkt 59-67°C bei 2-3 mm, etwa 6:4 Mischung aus 3-ThenyIbromid und 2-Brom-3-methylthiophen, festgestellt durch Gaschromatographie) wird direkt bei der nachfolgenden Alkylierung eingesetzt. • The methods of E. Campaign and B.F. Tullar (Org. Syn., Coll. Vol. IV, 921), and the twice-distilled lachrymatyric product (boiling point 59-67 ° C at 2-3 mm, about 6: 4 mixture of 3-thenyl bromide and 2-bromo-3 -methylthiophene, determined by gas chromatography) is used directly in the subsequent alkylation.
1 2.2 Moleküle Natriumhydrid pro Mol des Substrates werden hier verwendet, um das Alkylierungsmittel aus seinem Salz zu befreien. 1 2.2 Molecules of sodium hydride per mole of substrate are used here to free the alkylating agent from its salt.
■* Man kristallisiert das rohe Produkt aus Methanol und wandelt es durch Umsetzung mit einem Überschuss an Chlorwasserstoff in Isopropanol in ein Salz um. Durch die Umkristallisation des Salzes aus Methanol, gefolgt durch die Regenerierung der Base (mit wässrigem Natriumhydroxid) und anschliessender Umkristallisation des Diamins aus Methanol. ■ * The crude product is crystallized from methanol and converted into a salt by reaction with an excess of hydrogen chloride in isopropanol. By recrystallization of the salt from methanol, followed by regeneration of the base (with aqueous sodium hydroxide) and subsequent recrystallization of the diamine from methanol.
■ Dieses Halogenid mit einem Schmelzpunkt von 38-40°C, nach der Destillation (Siedepunkt 139-141°C bei 7 mm) und Umkristallisation aus Pentan wird nach dem Verfahren von G.Wolf und F. Zymolkowski [Arch. Pharm. 309,279(1976)], W.J. King und F.F. Nord[J. Org. Chem., 13, 635 (1948)] hergestellt. In dieser Veröffentlichung ist ein Siedepunkt von 152-153°C bei 11 mm und ein Schmelzpunkt von 39-40°C angegeben. ■ This halide with a melting point of 38-40 ° C, after distillation (boiling point 139-141 ° C at 7 mm) and recrystallization from pentane is by the method of G. Wolf and F. Zymolkowski [Arch. Pharm. 309, 279 (1976)], W.J. King and F.F. North [J. Org. Chem., 13, 635 (1948)]. In this publication, a boiling point of 152-153 ° C at 11 mm and a melting point of 39-40 ° C is given.
" Diese Verbindung wird in Form des Monoliydrates isoliert. "This compound is isolated in the form of the monolydrate.
• Man kristallisiert das rohe Diamin zweimal aus Methanol um, es wird vollständig mit normalem Natriumhydroxid gewaschen, dann mit Wasser getrocknet und schliesslich aus Methanol umkristallisiert, w obei man das Produkt in Form des Hydrates enthält, welches 1 » Molekül pro Molekül des Diamins aufweist. • The crude diamine is recrystallized twice from methanol, it is washed completely with normal sodium hydroxide, then dried with water and finally recrystallized from methanol, whereby the product is contained in the form of the hydrate, which has 1 »molecule per molecule of the diamine.
Man isoliert diese Verbindung in Form ihres Hydrates, welches '/s Molekül Wasser pro Molekül des Diamins enthält. This compound is isolated in the form of its hydrate, which contains one molecule of water per molecule of the diamine.
' Dieses Produkt schmilzt bei 166-170°C, es w ird wieder fest und schmilzt abermals bei 183-186°C. 'This product melts at 166-170 ° C, it solidifies again and melts again at 183-186 ° C.
Dieses Chlorid mit einem Siedepunkt von >6-87°C bei 8 mm wird nach dem Verfahren von Neuman hergestellt (siehe unter f); R.B. Herr et al., [J. Am. Chem. Soc., 79,4229 ( 1957)] stellten einen Siedepunkt 95-96°C bei 10 mm fest. This chloride with a boiling point of> 6-87 ° C at 8 mm is produced by the Neuman method (see under f); R.B. Herr et al., [J. At the. Chem. Soc., 79.4229 (1957)] found a boiling point of 95-96 ° C. at 10 mm.
i B Dieses Chlorid mit einem Schmelzpunkt v on 51°C (nach dem Verreiben mit Äther-hexan) wird nach dem Verfahren von F. Binnset al., [J. Chem. Soc. [C], 1970 1134] hergestellt, wo auch ein Schmelzpunkt von 46-48°C angeführt ist. i B This chloride with a melting point of 51 ° C (after trituration with ether-hexane) is obtained by the method of F. Binnset al., [J. Chem. Soc. [C], 1970 1134], where a melting point of 46-48 ° C is also given.
Dieses Chlorid mit einem Schmelzpunkt von 46-47,5°C nach der Umkristallisation aus Hexan wurde nach dem Verfahren von R. Adams, S. MacKenzie Jr. und S. Loewe, J. Am. Chem. Soc., 70,664(1948) erhalten, welche einen Schmelzpunkt von 46°C beschrieben. This chloride with a melting point of 46-47.5 ° C after recrystallization from hexane was prepared by the method of R. Adams, S. MacKenzie Jr. and S. Loewe, J. Am. Chem. Soc., 70,664 (1948), which describes a melting point of 46 ° C.
J1 Das Chlorid mit einem Siedepunkt von 77,0-77,5°C bei 18-20 mm wurde nach dem Verfahren von Toyo Koatsu Industriai inc.. Jap. Pat. 958511962 ): [C.A.. 59, J1 The chloride with a boiling point of 77.0-77.5 ° C at 18-20 mm was made according to the method of Toyo Koatsu Industriai inc .. Jap. Pat. 958511962): [C.A. 59,
3896b (1963)] hergestellt, wo ein Siedepunkt von 84-86°Cbei 20 mm angeführt war. 3896b (1963)] where a boiling point of 84-86 ° C at 20 mm was given.
--- Man löste das rohe Produkt in Methanol und behandelte vorder Kristallisation mit Natriummethylat. --- The crude product was dissolved in methanol and treated with sodium methylate before crystallization.
Beispiel 60 Example 60
7-[(4-Acetylphenyl)methyl]-7H-pyrrolo[3,2-fj-chinazolin-1,3-diamin 7 - [(4-Acetylphenyl) methyl] -7H-pyrrolo [3,2-fj-quinazoline-1,3-diamine
Unter Verwendung des Verfahrens von H. B. Hass und M. L. Bender [J. Am. Chem. Soc., 71,1767 (1949)] setzte man 54,43 g a-Brom-p-toli< nitrii in 600 ml Benzol mit 16,49 g Natriummethoxid um wobei man 33,34 g (4-Cyanobezyl)-methyläther mit einem Siedepunkt von 114-117°C bei 5-6 mm erhielt. (Hass und Bender stellten einen Siedepunkt von 101-102°C bei 4 mm fest.) Using the method of H. B. Hass and M. L. Bender [J. At the. Chem. Soc., 71, 1767 (1949)], 54.43 g of a-bromo-p-toli <nitrii were reacted in 600 ml of benzene with 16.49 g of sodium methoxide, 33.34 g of (4-cyanobezyl) - methyl ether with a boiling point of 114-117 ° C at 5-6 mm. (Hass and Bender found a boiling point of 101-102 ° C at 4 mm.)
Zu 5,93 g Methyllithium in 300 ml wasserfreiem Äther gibt man eine Lösung von 33,11 g (4-Cynanobenzyl)-methyläther in 150 ml wasserfreiem Äther und dann wird die Reaktionsmischung 5 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen gibt man dit erhaltene Reaktionsmischung in 500 ml einer 20% w/v Ammoniumchloridlösung, schüttelt und trennt die organische Schicht ab. Die wässrige Phase wird mit Äther extrahiert und die vereinigten organischen Fraktionen werden mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Man rührt den Rückstand mit 300 ml ein normaler Chlorwasserstoffsäure einen Tag lang und lässt dann noch zwei Tage lang bei einer Temperatur von etwa 25°C stehen. Dann werden 350 ml Wasser hinzugefügt und das Produkt wird in Äther extrahiert. Nach dem Waschen mit Salzlösung trocknet man die ätherischen Extrakte über Natriumsulfat und befreit von dem Lösungsmittel. Durch Destillation des Rückstandes erhält man 23,5 g (4-Acetylbenzyl)-methyläther mit einem Siedepunkt von 97-104°C bei 1-2 mm. [Hass und Bender, J. Am. Chem. Soc., 71,1976 (1949) stellten einen Siedepunkt von 107-109°C bei 3,5 mm fest.] A solution of 33.11 g (4-cynanobenzyl) methyl ether in 150 ml of anhydrous ether is added to 5.93 g of methyl lithium in 300 ml of anhydrous ether, and the reaction mixture is then heated under reflux for 5 hours. After cooling, the reaction mixture obtained is poured into 500 ml of a 20% w / v ammonium chloride solution, shaken and the organic layer is separated off. The aqueous phase is extracted with ether and the combined organic fractions are washed with brine, dried over sodium sulfate and freed from the solvent. The residue is stirred with 300 ml of normal hydrochloric acid for one day and then left to stand at a temperature of about 25 ° C. for two days. Then 350 ml of water are added and the product is extracted into ether. After washing with brine, the ethereal extracts are dried over sodium sulfate and freed from the solvent. Distillation of the residue gives 23.5 g of (4-acetylbenzyl) methyl ether with a boiling point of 97-104 ° C at 1-2 mm. [Hass and Bender, J. Am. Chem. Soc., 71, 1976 (1949) found a boiling point of 107-109 ° C at 3.5 mm.]
23,44 g des weiter oben beschriebenen (4-Acetylbenzyl)-methyläthers werden 2 Stunden lang zusammen mit 50 ml 48%-iger Bromwasserstoffsäure am 23.44 g of the (4-acetylbenzyl) methyl ether described above are mixed together with 50 ml of 48% hydrobromic acid for 2 hours
3s Rückfluss erhitzt. Man verdünnt die erhaltene Reaktionsmischung mit 150 ml Wasser, gefolgt von der Extraktion des Produktes in Äther. Die Extrakte werden mit Salzlösung gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Man entfernt das Lösungsmittel und der Rückstand wird destil-40 liert. Das erhaltene Produkt hat einen Siedepunkt von 106-122°C bei 1 mm, und nachdem man es 5 Tage lang stehen lässt wird es teilweise fest. Die kleinere flüssige Phase wird durch Dekantieren entfernt und man destilliert die feste Fraktion abermals, wobei man 16,24 g 4-Acetylbenzylbromid 45 mit einem Siedepunkt von 108-116°C bei 2 mm erhält. [Hass und Bender, J. Am. Chem. Soc., ibid] stellten einen Siedepunkt von 134-136°C bei 5 mm fest. 3s reflux heated. The reaction mixture obtained is diluted with 150 ml of water, followed by extraction of the product in ether. The extracts are washed with brine and then dried over sodium sulfate. The solvent is removed and the residue is distilled-40 liert. The product obtained has a boiling point of 106-122 ° C at 1 mm, and after being left to stand for 5 days, it becomes partially solid. The smaller liquid phase is removed by decanting and the solid fraction is distilled again, giving 16.24 g of 4-acetylbenzyl bromide 45 with a boiling point of 108-116 ° C. at 2 mm. [Hass and Bender, J. Am. Chem. Soc., Ibid] found a boiling point of 134-136 ° C at 5 mm.
Auf eine ähnliche Weise, wie es in Beispiel 1 beschrieben ist, wandelt man 7,97 g 7-H-pyrrolo[3,2-f]chinazolin-l,3-50 diamin in 350 ml trockenem Dimethylformamid in das Nind-Natriumsalz durch Zugabe von 2,31 g einer etwa 50%-igen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl um und schliesslich behandelt man das erhaltene Salz mit 10,23 g 4-Acetylbrornid in 10 ml trockenem Dimethylformamid. 55 Nachdem man 3 Stunden lang gerührt hatte, wird die Reaktionsmischung mit 5 ml Eisessig behandelt und vom Lösungsmittel befreit. Man rührt den Rückstand mit einem Überschuss einer wässrigen Kaliumcarbonatlösung, wäscht mit Wasser, dann mit Äther und schliesslich trocknet man. Durch 60 zwei Umkristallisationen des rohen Produktes aus Methanol und durch eine vollständige Trocknung erhält man 9,82 g der im Titel genannten Verbindung, die einen Schmelzpunkt von 224-225°C aufweist. In a similar manner to that described in Example 1, 7.97 g of 7-H-pyrrolo [3,2-f] quinazoline-1,3-50 diamine in 350 ml of dry dimethylformamide are converted into the sodium sodium salt Add 2.31 g of an approximately 50% dispersion of sodium hydride in mineral oil and finally treat the salt obtained with 10.23 g of 4-acetylbrornide in 10 ml of dry dimethylformamide. 55 After stirring for 3 hours, the reaction mixture is treated with 5 ml of glacial acetic acid and freed from the solvent. The residue is stirred with an excess of an aqueous potassium carbonate solution, washed with water, then with ether and finally dried. 60 two recrystallizations of the crude product from methanol and complete drying give 9.82 g of the compound mentioned in the title, which has a melting point of 224-225 ° C.
65 Beispiel 61 65 Example 61
7-[(4-Methylsulfonylphenyl)methyl]-7H-pyrrolo[3,2-fjchinazolin-1,3-diamin Zu einer Lösung von 56,0 g 4-Methylsulfonyltoluol in 21 7 - [(4-Methylsulfonylphenyl) methyl] -7H-pyrrolo [3,2-f-quinazoline-1,3-diamine To a solution of 56.0 g of 4-methylsulfonyltoluene in 21
9 9
634069 634069
Benzol (das Benzol ist wasserfrei durch Destillation von etwa 300 ml des Lösungsmittels) wird auf etwa 25°C abgekühlt und dann mit 57,5 g N-Bromsuccinimid und schliesslich mit 5 g Benzoylperoxid umgesetzt. Man erhitzt die Lösung 1 Vi Stunden am Rückfluss und dann lässt man sie 16 Stunden lang bei ca. 25°C stehen. Nach Entfernung des kristallinen Feststoffes durch Filtration wird das Filtrat vom Lösungsmittel befreit und man löst das zurückgebliebene Öl in Methanol auf. Durch Abkühlung der methanolischen Lösung erhält man ein kristallines Produkt, welches durch Umkristallisation aus Methanol 21,0 g (4-Methylsulfonyl)-benzyl-bromid mit einem Schmelzpunkt von 94-95°C ergibt. [D.A.A. Kidd und D.E. Wright (J. Chem. Soc., 1962,1420)] stellten die genannte Verbindung nach einem ähnlichen Verfahren her und gaben einen Schmelzpunkt von 93-94°C an. Benzene (the benzene is anhydrous by distilling about 300 ml of the solvent) is cooled to about 25 ° C. and then reacted with 57.5 g of N-bromosuccinimide and finally with 5 g of benzoyl peroxide. The solution is refluxed for 1 Vi hours and then left to stand at about 25 ° C for 16 hours. After removal of the crystalline solid by filtration, the filtrate is freed from the solvent and the remaining oil is dissolved in methanol. By cooling the methanolic solution, a crystalline product is obtained which, by recrystallization from methanol, gives 21.0 g (4-methylsulfonyl) benzyl bromide with a melting point of 94-95 ° C. [D.A.A. Kidd and D.E. Wright (J. Chem. Soc., 1962, 1420)] prepared the named compound by a similar process and stated a melting point of 93-94 ° C.
Auf ähnliche Weise, wie es in Beispiel 1 beschrieben ist, werden 3,98 g7H-Pyrrolo[3,2-f]chinazolin-l,3-diamin in etwa 250 ml trockenem Dimethylformamid mit 1,06 g einer etwa 50%-igen Natriumhydrid-Mineralöldispersion umgesetzt und anschliessend noch 6 Stunden lang mit 5,48 g (4-Methylsulfonyl)-benzylbromid. Das rohe Produkt wird zweimal aus Methanol umkristallisiert und man erhält 4,82 g der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 248°C. In a similar manner as described in Example 1, 3.98 g of 7H-pyrrolo [3,2-f] quinazoline-1,3-diamine in about 250 ml of dry dimethylformamide with 1.06 g of about 50% strength Sodium hydride mineral oil dispersion reacted and then for a further 6 hours with 5.48 g (4-methylsulfonyl) benzyl bromide. The crude product is recrystallized twice from methanol and 4.82 g of the title compound with a melting point of 248 ° C. are obtained.
Beispiel 62 Example 62
7-[(4-T rifluormethoxyphenyl)methyl]-7H-pyrrolo-[3,2-f]chinazolin-1,3-diamin 7 - [(4-Trifluoromethoxyphenyl) methyl] -7H-pyrrolo- [3,2-f] quinazoline-1,3-diamine
Eine Lösung von 20,16 g 4-Trifluormethoxybenzoesäure in 160 ml trockenem Tetrahydrofuran gibt man tropfenweise zu einer gerührten Suspension von 4,61 g Lithiumaluminiumhydrid in 160 ml trockenem Tetrahydrofuran. Die Mischung wird anschliessend 3,5 Stunden am Rückfluss erhitzt, abgekühlt und dann gibt man sehr vorsichtig 25 ml N Natriumhydroxid hinzu. Es wurde dann eine halbe Stunde lang gerührt und schliesslich filtrierte man die Reaktionsmischung und der unlösliche Teil wurde sorgfältig mit heissem Tetrahydrofuran gewaschen. Die Tetrahydrofuranfraktionen werden vom Lösungsmittel befreit und dann destilliert man den Rückstand, wobei man 15,82 g (4-Trifluormethoxy)-benzyl-alkohol mit einem Siedepunkt von 98-99°C bei 9-10 mm erhielt. [W.A. Sheppard, H. Org. Chem., 29,1 (1964)] stellten einen Siedepunkt von 108°C bei 25 mm fest. A solution of 20.16 g of 4-trifluoromethoxybenzoic acid in 160 ml of dry tetrahydrofuran is added dropwise to a stirred suspension of 4.61 g of lithium aluminum hydride in 160 ml of dry tetrahydrofuran. The mixture is then heated under reflux for 3.5 hours, cooled and then 25 ml of N sodium hydroxide are very carefully added. It was then stirred for half an hour and finally the reaction mixture was filtered and the insoluble part was washed carefully with hot tetrahydrofuran. The tetrahydrofuran fractions are freed from the solvent and then the residue is distilled, giving 15.82 g of (4-trifluoromethoxy) benzyl alcohol with a boiling point of 98-99 ° C. at 9-10 mm. [W.A. Sheppard, H. Org. Chem., 29.1 (1964)] found a boiling point of 108 ° C at 25 mm.
Eine Lösung aus 15,72 g (4-Trifluormethoxy)-benzylal-kohol in 170 ml Thionylchlorid wird 14 Stunden lang am Rückfluss erhitzt und dann entfernt man den Überschuss an Thionylchlorid im Vakuum. Durch Destillation des Rückstandes erhält man 7,96 g (4-Trifluormethoxy)-benzylchlorid, das einen Siedepunkt von 70-74°C bei 11-15 mm aufweist. A solution of 15.72 g (4-trifluoromethoxy) benzyl alcohol in 170 ml thionyl chloride is refluxed for 14 hours and then the excess thionyl chloride is removed in vacuo. Distillation of the residue gives 7.96 g of (4-trifluoromethoxy) benzyl chloride, which has a boiling point of 70-74 ° C. at 11-15 mm.
Analyse für: CsHeFaCIO Analysis for: CsHeFaCIO
Berechnet: C 45,62 H 2,87 Gefunden: C 45,66 H 2,87 Calculated: C 45.62 H 2.87 Found: C 45.66 H 2.87
Eine Lösung von 4,98 g 7H-Pyrrolo[3,2-f]chinazolin-l,3-diamin in 250 ml trockenem Dimethylformamid wird mit 1,32 g einer etwa 50%-igen Natriumhydrid-Mineralöl-Dispersion 1,5 Stunden lang gerührt und dann gibt man eine Lösung von 5,79 g (4-Trifluormethoxy)-benzylchlorid in 10 ml trockenem Dimethylformamid hinzu. Nachdem 3,5 Stunden lang bei einer Temperatur von 25°C gerührt wurde, werden zu der Reaktionsmischung 40 ml Eisessig hinzugefügt und noch weitere 15 Minuten lang gerührt. Man entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und der Rückstand wird mit einem Überschuss an wässrigem Kaliumcarbonat gerührt, mit Wasser gewaschen, dann mit Äther und schliesslich getrocknet. Durch zwei Umkristallisationen des rohen Produktes aus Methanol erhält man 7,56 g der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 205,0-207,5°C. A solution of 4.98 g of 7H-pyrrolo [3,2-f] quinazoline-1,3-diamine in 250 ml of dry dimethylformamide is mixed with 1.32 g of an approximately 50% sodium hydride mineral oil dispersion for 1.5 hours stirred for a long time and then a solution of 5.79 g (4-trifluoromethoxy) benzyl chloride in 10 ml of dry dimethylformamide is added. After stirring at a temperature of 25 ° C for 3.5 hours, 40 ml of glacial acetic acid are added to the reaction mixture and stirring is continued for a further 15 minutes. The solvent is removed in vacuo and the residue is stirred with an excess of aqueous potassium carbonate, washed with water, then with ether and finally dried. Two recrystallizations of the crude product from methanol give 7.56 g of the title compound with a melting point of 205.0-207.5 ° C.
Beispiel 63 Example 63
7-Methyl-7H-pyrrolo[3,2-f]chinazolin-l,3-diamin 7-methyl-7H-pyrrolo [3,2-f] quinazoline-1,3-diamine
Eine Lösung aus 5,98 g 7H-Pyrrolo[3,2-f]chinazolin-l,3-diamin in 200 ml trockenem Dimethylformamid wird in einer Stickstoffatmosphäre gerührt und dann werden sehr sorg-fälltig 1,58 g einer etwa 50%-igen Natriumhydrid-Mineralöl-Dispersion hinzugefügt. Man rührte 1 Stunde lang, eine Lösung von 4,47 g (2,0 ml) Methyliodid in 10 ml trockenem Dimethylformamid werden hinzugefügt und es wird weiter gerührt. 2 Stunden später gibt man 15 ml Eisessig hinzu und die erhaltene Reaktionsmischung wird im Vakuum von dem Lösungsmittel befreit. Man rührt den Rückstand mit einem Überschuss einer wässrigen Kaliumcarbonatlösung während einigen Stunden, die Feststoffe werden gesammelt mit Wasser gewaschen und getrocknet. Eine Lösung dieses rohen Produktes in 200 ml Wasser in 200 ml Eisessig wird mit Äther gewaschen. Durch Zugabe einer wässrigen Lösung wird die Reaktionsmischung basisch und man erhält einen Niederschlag, der mit Wasser gewaschen wird und den man schliesslich aus Methanol-Aceton umkristallisiert, wobei 3,44 g der Titelverbindung in Form eines Hydrates erhalten werden, welches Vi Molekül Wasser pro Molekül des Diamins erhält; Schmelzpunkt 250°C; NMR (dDMSO): 8 3,88 (Singlett, 7-CHs), 7,02 (Dublett, J=3Hz, 9H), 7,15 (Dublett, J=9Hz, 5 oder 6H), 7,41 (Dublett, J=3Hz, 8H), 7,72 (Dublett, J=9Hz, 5 oder 6H) p.p.m.; CaoH 234 (c 25,280), 258 (c 24,540), 317 (c 9,090), 345 sh (c 7,810) nm; A,^El0H 243 (c 23,570), 280 (c 2,040) nm. A solution of 5.98 g of 7H-pyrrolo [3,2-f] quinazoline-1,3-diamine in 200 ml of dry dimethylformamide is stirred in a nitrogen atmosphere and then very carefully 1.58 g of about 50% added sodium hydride mineral oil dispersion. The mixture was stirred for 1 hour, a solution of 4.47 g (2.0 ml) of methyl iodide in 10 ml of dry dimethylformamide was added and stirring was continued. 2 hours later, 15 ml of glacial acetic acid are added and the reaction mixture obtained is freed from the solvent in vacuo. The residue is stirred with an excess of an aqueous potassium carbonate solution for a few hours, the solids are collected, washed with water and dried. A solution of this crude product in 200 ml of water in 200 ml of glacial acetic acid is washed with ether. By adding an aqueous solution, the reaction mixture becomes basic and a precipitate is obtained, which is washed with water and which is finally recrystallized from methanol-acetone, giving 3.44 g of the title compound in the form of a hydrate, which Vi molecule of water per molecule receives the diamine; Melting point 250 ° C; NMR (dDMSO): 8 3.88 (singlet, 7-CHs), 7.02 (doublet, J = 3Hz, 9H), 7.15 (doublet, J = 9Hz, 5 or 6H), 7.41 (doublet , J = 3Hz, 8H), 7.72 (doublet, J = 9Hz, 5 or 6H) ppm; CaoH 234 (c 25.280), 258 (c 24.540), 317 (c 9.090), 345 sh (c 7.810) nm; A, ^ El0H 243 (c 23.570), 280 (c 2.040) nm.
Eine Lösung von 3,32 g 7-Methyl-7H-pyrrolo[3,2-f]-china-zolin-l,3-diamin in 50 ml Äthanol wird mit 3 ml Eisessig behandelt. Durch die Zugabe von 250 ml erhält man einen Niederschlag, der aus Methanol-Äthanol umkristallisiert wird, wobei man 3,07 g der Titelverbindung als Monoacetat-salz mit einem Schmelzpunkt von 247-249°C unter Zersetzung erhält. A solution of 3.32 g of 7-methyl-7H-pyrrolo [3,2-f] -china-zoline-1,3-diamine in 50 ml of ethanol is treated with 3 ml of glacial acetic acid. The addition of 250 ml gives a precipitate which is recrystallized from methanol-ethanol, giving 3.07 g of the title compound as a monoacetate salt with a melting point of 247-249 ° C. with decomposition.
Beispiel 64 Example 64
7-(3-Methylbutyl)-7H-pyrrolo[3,2-f]chinazolin-l,3-diamin 7- (3-Methylbutyl) -7H-pyrrolo [3,2-f] quinazoline-1,3-diamine
Auf ähnliche Weise, wie es in Beispiel 1 beschrieben ist, werden 3,98 g 7H-Pyrrolo[3,2-f|chinazolin-l ,3-diamin in etwa 210 ml trockenem Dimethylformamid mit 1,06 g einer etwa 50%-igen Natriumhydrid-Mineralöl-Dispersion und dann mit 4,06 g l-Jod-3-methylbutan umgesetzt. Die Reaktionszeit beträgt 4 Stunden. Man kristallisiert das rohe Produkt aus Aceton und dann aus Aceton-methylenchlorid um, wobei man 2,58 g des Diamins mit einem Schmelzpunkt von 185-195°C erhält (erweicht bei 180°C). In a similar manner as described in Example 1, 3.98 g of 7H-pyrrolo [3,2-f | quinazoline-1,3-diamine in about 210 ml of dry dimethylformamide with 1.06 g of about 50% - ige sodium hydride mineral oil dispersion and then reacted with 4.06 g of l-iodo-3-methylbutane. The response time is 4 hours. The crude product is recrystallized from acetone and then from acetone-methylene chloride, giving 2.58 g of the diamine with a melting point of 185-195 ° C. (softened at 180 ° C.).
Eine Lösung von 2,5 g des weiter oben erwähnten Diamins wird in 100 ml N Chlorwasserstoffsäure-400 ml Methanol aufgelöst und dann konzentriert man die Lösung auf Volumen von ca. 100 ml und kühlt ab. Das Salz trennt sich ab und wird aus Methanol-Äthanol umkristallisiert, wobei man 1,70g der Titelverbindung in Form des Monohydrochlorids, Hemihydrat-Salz mit einem Schmelzpunkt von 300°C (unter Zersetzung) erhält. A solution of 2.5 g of the diamine mentioned above is dissolved in 100 ml of N-hydrochloric acid-400 ml of methanol and then the solution is concentrated to a volume of approximately 100 ml and cooled. The salt separates and is recrystallized from methanol-ethanol, giving 1.70 g of the title compound in the form of the monohydrochloride, hemihydrate salt with a melting point of 300 ° C. (with decomposition).
Beispiel 65 Example 65
7-[(Tetrahydro-2-furanyl)methyl]-7H-pyrrolo-[3,2-f]china-zolin-l,3-diamin 7 - [(Tetrahydro-2-furanyl) methyl] -7H-pyrrolo- [3,2-f] chinazolin-1,3-diamine
Auf ähnliche Weise, wie es in Beispiel 1 beschrieben ist, werden 3,98 g 7H-Pyrrolo[3,2-f)chinazolin-l,3-diamin in etwa 260 ml trockenem Dimethylformamid mit 1,06 g einer etwa 50%-igen Natriumhydrid-Mineralöl-Dispersion und anschliessend mit 3,63 g Tetrahydrofurfurylbromid umgesetzt. Anschliessend rührt man die Mischung bei etwa 25°C In a similar manner as described in Example 1, 3.98 g of 7H-pyrrolo [3,2-f) quinazoline-1,3-diamine in about 260 ml of dry dimethylformamide with 1.06 g of an about 50% sodium hydride mineral oil dispersion and then reacted with 3.63 g of tetrahydrofurfuryl bromide. The mixture is then stirred at about 25 ° C.
5 5
10 10th
15 15
20 20th
25 25th
30 30th
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
60 60
65 65
634069 634069
10 10th
24 Stunden lang und schliesslich werden 0,21 g einer etwa 50%-igen Natriumhydrid-Mineralöl-Dispersion hinzugefügt. Man rührt nochmals 1 Stunde lang, gibt 0,73 g Tetrahydro-furfurylbromid hinzu und nachdem 6 Stunden gerührt wurde, lässt man die erhaltene Reaktionsmischung bei etwa 25°C etwa 70 Stunden lang stehen. Nach dem Aufarbeiten der Reaktionsmischung, wie es in Beispiel 2, Methode A beschrieben ist, erhält man eine braune gummiartige Masse, die in 40 ml N Chlorwasserstoffsäure gelöst wird. Durch Verdünnung der wässrigen sauren Lösung mit 40 ml Aceton erhält man Kristalle, die gesammelt und zweimal aus Methanol-Aceton umkristallisiert werden, wobei man 1,20 g der Titelverbindung als Monohydrochloridsalz erhält, das Vi Molekül Wasser pro Molekül des Diaminsalzes aufweist. Die Verbindung hat unter Zersetzung einen Schmelzpunkt von 310-311°C. Finally, 0.21 g of an approximately 50% sodium hydride mineral oil dispersion is added for 24 hours. The mixture is stirred for a further 1 hour, 0.73 g of tetrahydrofurfuryl bromide is added, and after stirring for 6 hours, the reaction mixture obtained is left to stand at about 25 ° C. for about 70 hours. After working up the reaction mixture as described in Example 2, Method A, a brown, rubbery mass is obtained which is dissolved in 40 ml of N hydrochloric acid. By diluting the aqueous acidic solution with 40 ml of acetone, crystals are obtained which are collected and recrystallized twice from methanol-acetone, giving 1.20 g of the title compound as the monohydrochloride salt, which has one molecule of water per molecule of the diamine salt. The compound has a melting point of 310-311 ° C with decomposition.
droxid getrocknet und filtriert man die Lösung. Man lässt die Lösung stehen, es trennt sich ein Salz ab, das man sammelt, mit Aceton wäscht und aus Methanol umkristallisiert und trocknet, wobei 1,31 g der Titelverbindung in Form des Hydrates erhalten werden, welches Vi Molekül Wasser pro Molekül des Natriumsalzes aufweist und einen Schmelzpunkt besitzt, welcher mehr als 360°C beträgt. dried hydroxide and filter the solution. The solution is allowed to stand, a salt is separated off, which is collected, washed with acetone and recrystallized from methanol and dried, giving 1.31 g of the title compound in the form of the hydrate which has one molecule of water per molecule of the sodium salt and has a melting point which is more than 360 ° C.
Analyse für: Ci8Hi5N502Na*0,25H20 Analysis for: Ci8Hi5N502Na * 0.25H20
Ber.: Gef.: Calc .: Found .:
60,08 59,94 60.08 59.94
H 4,06 H 3,88 H 4.06 H 3.88
N N N N
19,46 19,44 19.46 19.44
Analyse für: CisHirNs-HCl • V3H2O Analysis for: CisHirNs-HCl • V3H2O
Ber.: Gef.: Calc .: Found .:
C C C C
55,30 55,32 55.30 55.32
H H H H
5,77. 5,65 5.77. 5.65
Cl Cl Cl Cl
10,88 10,85 10.88 10.85
N N N N
21,50 21,85 21.50 21.85
Beispiel 66 Example 66
Natriumsalz von 7-(4-Carboxybenzyl)-7H-pyrrolo[3,2-f]-chinazolin-1,3-diamin Sodium salt of 7- (4-carboxybenzyl) -7H-pyrrolo [3,2-f] -quinazoline-1,3-diamine
Eine Suspension aus 3,98 g 7H-Pyrrolo[3,2-f]chinazolin 1,3-diamin (20 mMol) in 350 ml trockenem Dimethylformamid wird in einer Stickstoffatmosphäre mit 2,11 g einer etwa 50%-igen Natriumhydrid-Mineralöl-Dispersion (44 mMol) A suspension of 3.98 g of 7H-pyrrolo [3,2-f] quinazoline 1,3-diamine (20 mmol) in 350 ml of dry dimethylformamide is mixed with 2.11 g of an approximately 50% sodium hydride mineral oil in a nitrogen atmosphere Dispersion (44 mmol)
1,5 Stunden lang gerührt. 4,73 g (22 mMol) 4-Brommethyl-benzoesäure werden hinzugefügt und dann rührt man noch 5 Stunden lang und lässt die Mischung schliesslich über Nacht bei einer Temperatur von 25°C stehen. Man entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und der Rest wird in 200 ml Wasser gelöst. Nach dem Waschen mit Chloroform und nach dem Filtrieren stellt man den pH-Wert der wässrigen Lösung durch Zugabe von Essigsäure auf etwa 4 ein und lässt über Nacht stehen. Die Feststoffe werden gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man kristallisiert das rohe Produkt aus Essigsäure um und wäscht mit Methanol, wobei diese Vorgänge zweimal ausgeführt werden. Durch Auflösung des erhaltenen Feststoffes in wässrigem Natriumhydroxid und durch Ansäuerung der wässrigen Lösung auf einen pH-Wert von 5 mit Essigsäure erhält man ein Produkt, Stirred for 1.5 hours. 4.73 g (22 mmol) of 4-bromomethyl-benzoic acid are added and then the mixture is stirred for a further 5 hours and the mixture is finally left to stand at a temperature of 25 ° C. overnight. The solvent is removed in vacuo and the rest is dissolved in 200 ml of water. After washing with chloroform and after filtering, the pH of the aqueous solution is adjusted to about 4 by adding acetic acid and left to stand overnight. The solids are collected, washed with water and dried. The crude product is recrystallized from acetic acid and washed with methanol, these operations being carried out twice. A product is obtained by dissolving the solid obtained in aqueous sodium hydroxide and acidifying the aqueous solution to a pH of 5 with acetic acid.
das mit Wasser gewaschen wird und das man anschliessend trocknet. Dieses Material (2,5 g) wird in 70 ml N Natriumhy- which is washed with water and then dried. This material (2.5 g) is dissolved in 70 ml N sodium hy
Tabelle II Table II
7-(substituierte)-7H-Pyrrolo[3,2-f)chinazolin-l,3-diamine 7- (Substituted) -7H-pyrrolo [3,2-f) quinazoline-1,3-diamines
Beispiel 67 Example 67
is 7-(4-Cyanophenyl)-7H-pyrrolo[3,2-f]-chinazolin-l,3-diamin is 7- (4-cyanophenyl) -7H-pyrrolo [3,2-f] -quinazoline-1,3-diamine
Eine Lösung aus 15,94g7H-Pyrrolo[3,2-f]chinazolin-l,3-diamin in 800 ml trockenem Dimethylformamid wird in einer Stickstoffatmosphäre mit 4.61 g einer etwa 50%-igen Natri-20 umhydrid-Mineralöl-Dispersion 1,5 Stunden lang gerührt. Dann werden 10,66 g 4-Fluorbenzonitril hinzugefügt und man erhitzt die Reaktionsmischung 6 Stunden lang bei einer Temperatur von 95°C. 40 ml Eisessig werden hinzugefügt und dann entfernt man das Lösungsmittel im Vakuum. Der 25 Rückstand wird sorgfältig mit einem Überschuss einer wässrigen Kaliumcarbnatlösung verrührt, gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Durch zwei Umkristallisationen des rohen Produktes aus Dimethylformamid, gefolgt von Waschen mit einer geringen Menge an Dimethylformamid 30 und mit Methanol und nach gutem Trocknen erhält man die Titelverbindung, die unter Zersetzung einen Schmelzpunkt von 344°C aufweist. NMR (dDMSO): 8 7,17 (Dublett, J=9Hz, 5 oder 6H), 7,42 (Dublett, J=3Hz, 9H), 7,76-7,95 (4 Protonen Muliplett, 5 oder6H, 8 H und zwei Protonen in 35 meta zu der Cyanogruppe), 8,09 (zwei Proton-Dublett, J=8Hz, zwei Protonen in ortho zu der Cyanogruppe) p.p.m. A solution of 15.94 g7H-pyrrolo [3,2-f] quinazoline-1,3-diamine in 800 ml of dry dimethylformamide is mixed in a nitrogen atmosphere with 4.61 g of an approximately 50% sodium 20 umhydride mineral oil dispersion 1. Stirred for 5 hours. Then 10.66 g of 4-fluorobenzonitrile are added and the reaction mixture is heated at a temperature of 95 ° C. for 6 hours. 40 ml of glacial acetic acid are added and then the solvent is removed in vacuo. The residue is carefully stirred with an excess of an aqueous potassium carbonate solution, collected, washed with water and dried. Two recrystallizations of the crude product from dimethylformamide, followed by washing with a small amount of dimethylformamide 30 and with methanol and after thorough drying gives the title compound which has a melting point of 344 ° C. with decomposition. NMR (dDMSO): 8 7.17 (doublet, J = 9Hz, 5 or 6H), 7.42 (doublet, J = 3Hz, 9H), 7.76-7.95 (4 protons multiplet, 5 or 6H, 8 H and two protons in 35 meta to the cyano group), 8.09 (two proton doublet, J = 8Hz, two protons in ortho to the cyano group) ppm
Beispiele 68-93 Unter Verwendung der in Beispiel 67 angegebenen Reak-40 tionsbedingungen wandelt man 7-H-pyrrolo[3,2-f]china-zolin-l,3-diamin in Dimethylformamid in das Natriumsalz unter Zugabe einer 50%-igen Natriumhydrid-Mineralöl-Dis-persion um. Das Salz wird mit dem entsprechenden Halogenid während einer bestimmten Zeitperiode und bei angege-45 benen Temperaturen umgesetzt, wobei die in Tabelle II zusammengestellten 7-substituierten-7H-PyrroIo[3,2-f]china-zolin-l,3-diamine erhalten werden. Examples 68-93 Using the reaction conditions given in Example 67, 7-H-pyrrolo [3,2-f] chinazoline-1,3-diamine in dimethylformamide is converted into the sodium salt with the addition of a 50% solution Sodium hydride mineral oil dispersion. The salt is reacted with the corresponding halide for a certain period of time and at the temperatures indicated, the 7-substituted-7H-pyrrole [3,2-f] china-zoline-1,3-diamines obtained in Table II being obtained will.
N-R NO
Beispiel R Nr. Example R No.
Alkylierungsmittel Alkylating agent
Reaktionstemperatur in °C Reaction temperature in ° C
Reaktionszeit in Stunden Response time in hours
Lösungsmittel zum Umkristallisieren'1 Solvent for recrystallization'1
Schmelzpunkt in °C Melting point in ° C
68 2-Acethylphenyl 68 2-Acethylphenyl
69 4-Acethylphenyl 69 4-acethylphenyl
70 4-Propionylphenyl 70 4-propionylphenyl
2-Fluoracetophenon 4-Fluoracetophenon 4-Fluorpropiophenon 2-fluoroacetophenone 4-fluoroacetophenone 4-fluoropropiophenone
71 71
2-Cyanophenyl 2-cyanophenyl
2-Fluorbenzonitril 2-fluorobenzonitrile
70 70
65-70 80 65-70 80
80 80
5 5
13 13
6 6
M D M D
M, D D-A, M M, D D-A, M
250-252 290 250-252 290
262-264 (Zersetzung) 317-319 (Zersetzung) 262-264 (decomposition) 317-319 (decomposition)
11 11
634 069 634 069
Tabelle II Table II
7-(substituierte)-7H-Pyrrolo[3,2-f]chinazolin-1,3-diamine 7- (Substituted) -7H-pyrrolo [3,2-f] quinazoline-1,3-diamines
Beispiel R Alk\lierungsmittel Reaktions- Reaktionszeit Lösungsmittel zum Schmelzpunkt Example R Alkalizing Agent Reaction Reaction Time Solvent to melting point
Nr. temperatur in Stunden Umkristallisieren* in °C No. temperature in hours recrystallize * in ° C
in °C in ° C
72 72
4-(Methylsulfonyl)- 4- (methylsulfonyl) -
4-(Methylsulfonyl) 4- (methylsulfonyl)
75 75
5 5
D D
309-310 309-310
phenyl fluorbenzol phenyl fluorobenzene
(Zersetzung) (Decomposition)
73 73
4-C arbäthoxypheny 1 4-C arbäthoxypheny 1
Äthyl-4-fluorbenzoat Ethyl 4-fluorobenzoate
65 65
5 5
M, D M, D
232 232
74 74
2-Nitrophenyl 2-nitrophenyl
2-Fluornitrobenzol 2-fluoronitrobenzene
90 90
5 5
M M
296-299 296-299
(Zersetzung) (Decomposition)
75 75
4-Nitrophenyl 4-nitrophenyl
4-Fl uornitrobenzol 4-fluoronitrobenzene
70 70
5 5
Dh Ie
>340 > 340
76 76
2,4-Dinitrophenyl 2,4-dinitrophenyl
2,4-Dinitrofluorbenzol 2,4-dinitrofluorobenzene
80 80
5 5
Dc Dc
335 335
(Zersetzung) (Decomposition)
77 77
2-Cyano-4-nitro- 2-cyano-4-nitro
2-Chlor-5-nitrobenzonitril 2-chloro-5-nitrobenzonitrile
95 95
6 6
D D
343 343
phenyl phenyl
(Zersetzung) (Decomposition)
78 78
3-Methyl-4-nitro- 3-methyl-4-nitro
5-Fluor-2-nitrotoluen 5-fluoro-2-nitrotoluene
85-90 85-90
4 4th
M M
267 267
phenyl phenyl
(Zersetzung) (Decomposition)
79 79
2-Thiazolyl 2-thiazolyl
2-Bromthiazol 2-bromothiazole
110 110
4 4th
D, Mu D, Mu
250 250
80 80
5-Nitro-2-pyridinyl 5-nitro-2-pyridinyl
2-Chlor-5-nitropyridin 2-chloro-5-nitropyridine
65 65
14 14
D D
340 340
(Zersetzung) (Decomposition)
81 81
2-Pyridinyl 2-pyridinyl
2-Fluorpyridin 2-fluoropyridine
110 110
6 6
Mf Mf
264-265 264-265
(Zersetzung) (Decomposition)
82 82
2-Pyrimidinyl 2-pyrimidinyl
2-Chlorpyrimidin 2-chloropyrimidine
100 100
3,5 3.5
D D
314-315 314-315
(Zersetzung) (Decomposition)
83 83
2-Pyrazinil 2-pyrazinil
2-Chlorpyrazin 2-chloropyrazine
94 94
6 6
D D
283-284 283-284
84 84
2-Chinolinyl 2-quinolinyl
2-Chlorchinolin 2-chloroquinoline
75 75
12 12
M M
270-272 270-272
85 85
4-Chinolinyl 4-quinolinyl
4-Chlorchinolin 4-chloroquinoline
95 95
6 6
D D
286-287 286-287
86 86
4-Methyl-2- 4-methyl-2-
4-Chlorlepidin 4-chloro-epidine
100 100
10 10th
D D
257-258 257-258
chinolinyl quinolinyl
319-320 319-320
87 87
7-Chlor-4-chinolinyl 7-chloro-4-quinolinyl
4,7-Dichlorchinolin 4,7-dichloroquinoline
96 96
6 6
D D
(Zersetzung) (Decomposition)
88 88
7-Trifluormethyl-4- 7-trifluoromethyl-4-
4-Chlor-7-(trifluormet- 4-chloro-7- (trifluoromet-
95 95
6 6
Ms Ms
283 283
chinolinyl hyl)chino!in quinolinyl hyl) chino! in
89 89
2-Methyl-4- 2-methyl-4-
4-Chlorchinaldin 4-chloroquinine din
105 105
6 6
B" B "
265 265
chinolinyl quinolinyl
298-299 298-299
90 90
3-Methyl-3-chinox- 3-methyl-3-quinox-
2-Chlor-3-methyl-chinoxa- 2-chloro-3-methyl-quinoxa-
104 104
6 6
D, M D, M
alinyl lin alinyl lin
(Zersetzung) (Decomposition)
91 91
2-Trifluormethyl 2-trifluoromethyl
2-Fluorbenzotrifluorid 2-fluorobenzotrifluoride
110 110
6 6
A' A '
236-237 236-237
phenyl phenyl
319-320 319-320
92 92
2-Trifluormethyl-4- 2-trifluoromethyl-4-
2-Fluor-4-nitrobenzotri- 2-fluoro-4-nitrobenzotri-
110 110
6 6
Ms Ms
nitrophenyl fluorid nitrophenyl fluoride
93 93
2-Phenyl-4-chinolinyl 2-phenyl-4-quinolinyl
4-Chlor-2-phenylchinolin 4-chloro-2-phenylquinoline
110 110
5 5
Ms Ms
190-195' 190-195 '
■ A = Aceton, B = Acetonitril, D = Dimethylformamid, M = Methanol: ■ A = acetone, B = acetonitrile, D = dimethylformamide, M = methanol:
" Das Produkt wird mit Methanol nach der Umkristallisation verrieben: "The product is triturated with methanol after recrystallization:
Das rohe Produkt wird mit siedendem Aceton und mit siedendem Methanol vor der Umkristallisation verrieben; The crude product is triturated with boiling acetone and with boiling methanol before recrystallization;
'■ Diese Verbindung wird in Form des Hydrates isoliert und enthält -.1 eines Wassermolekiils pro Molekül des Diamins; This compound is isolated in the form of the hydrate and contains -.1 one water molecule per molecule of the diamine;
- Das rohe Produkt wird vollständig mit siedendem Wasser verrieben. Die unlöslichen Feststoffe und die Feststoffe, die nach dem Verreiben aus der wässrigen Schicht nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur erhalten wurden, werden verreinigt und umkristallisiert: - The raw product is completely rubbed with boiling water. The insoluble solids and the solids obtained after trituration from the aqueous layer after cooling to room temperature are purified and recrystallized:
' Das vollständige Produkt wird vollständig mit siedendem Wasser vor der Umkristallisation verrieben; 'The complete product is completely triturated with boiling water before recrystallization;
^ Diese Verbindung wird in Form des Hydrates isoliert und enthält 4 Molekül Wasser pro Molekül des Diamins; ^ This compound is isolated in the form of the hydrate and contains 4 molecules of water per molecule of the diamine;
"Das rohe Produkt wird mit siedendem Aceton vor der Umkristallisation verrieben: und Bei 170°C beginnt die Verbindung Gas abzugeben. "The crude product is triturated with boiling acetone before recrystallization: and at 170 ° C the compound begins to give off gas.
Beispiel 94 Example 94
7-(2-Benzothiazolyl)-7H-pyrrolo-[3,2-f]chinazolin-l,3-diamin 7- (2-Benzothiazolyl) -7H-pyrrolo- [3,2-f] quinazoline-1,3-diamine
Zu 3,98 g7H-Pyrrolo[3,2-f]chinazolin-l,3-diamin, gelöst in 250 ml trockenem Dimethylformamid gibt man unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre 1,115 g einer ca. 50%-igen Natriumhydrid-Mineralöl-Dispersion. Man rührte noch 1 Vi Stunden lang, es werden 3,90 g 2-Chlorbenzothiazol hinzugefügt und dann erhitzt man die Mischung 3 Stunden lang bei 95°C. Eine zusätzliche Menge von 1,29 g 2-Chlorbenzot-hiazol werden hinzugegeben und man setzt das Erhitzen noch 11 Stunden lang bei 95°C fort. Eine dritte Portion 2-Chlor-benzothiazol ( 1,29 g) wird hinzugefügt und das Erhitzen wird noch 8 Stunden lang bei 95°C fortgesetzt. Man arbeitet die Reaktionsmischung auf die gleiche Weise auf, wie in To 3.98 g of 7H-pyrrolo [3,2-f] quinazoline-1,3-diamine, dissolved in 250 ml of dry dimethylformamide, 1.115 g of an approximately 50% sodium hydride mineral oil dispersion are added with stirring in a nitrogen atmosphere. The mixture was stirred for a further 1 hour, 3.90 g of 2-chlorobenzothiazole were added and the mixture was then heated at 95 ° C. for 3 hours. An additional 1.29 g of 2-chlorobenzot-hiazole is added and heating is continued at 95 ° C for 11 hours. A third portion of 2-chloro-benzothiazole (1.29 g) is added and heating is continued at 95 ° C for 8 hours. The reaction mixture is worked up in the same way as in
Beispiel 69 angegeben ist, und das rohe Produkt wird ss zweimal aus Dimethylformamid umkristallisiert und vollständig getrocknet, wobei man 2,30 g der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 326°C (Zersetzung) erhält. Example 69 is given, and the crude product is recrystallized twice from dimethylformamide and dried completely, yielding 2.30 g of the title compound with a melting point of 326 ° C. (decomposition).
Beispiele 95-99 Examples 95-99
60 Auf ähnliche Weise, wie sie in Beispiel 1 beschrieben ist, werden 8-Methyl-7H-[3,2-f-]chinazolin-l,3-diamin in Dimethylformamid in das N-ind-Natrium-Salz mit einer ca. 50%-igen Natriumhydrid-Mineralöl-Dispersion überführt und man behandelt das Salz mit dem entsprechenden Halo-65 genid während einer bestimmten Zeitperiode, wobei die 7(substituierte)8-Methyl-7H-pyrrolo[3,2-f-]chinazolin-l,3-diamine entstehen, welche in der nachfolgenden Tabelle III zusammengestellt sind. 60 In a similar manner to that described in Example 1, 8-methyl-7H- [3,2-f-] quinazoline-1,3-diamine in dimethylformamide is converted into the N-ind sodium salt with an approx. 50% sodium hydride mineral oil dispersion is transferred and the salt is treated with the corresponding halo-65 genid for a certain period of time, the 7 (substituted) 8-methyl-7H-pyrrolo [3,2-f-] quinazoline 1,3-diamines are formed, which are summarized in Table III below.
634069 634069
12 12
Tabelle III Table III
7-(substituierte)-8-Methyl-7H-pyrrolo[3,2-f]chinazolin-l,3-diamine 7- (Substituted) -8-methyl-7H-pyrrolo [3,2-f] quinazoline-1,3-diamines
He Hey
Beispiel example
R R
Alkylierungsmittel Alkylating agent
Reaktionszeit reaction time
Lösungsmittel zum Solvent for
Schmelzpunkt Melting point
Nr. No.
in Stunden in hours
Umkristallisieren11 Recrystallize11
inC° inC °
95 95
Methyl methyl
Methyljodid Methyl iodide
2 2nd
M M
305-309 (Zersetzung) 305-309 (decomposition)
96 96
Benzyl Benzyl
Benzylchlorid Benzyl chloride
19 19th
M M
267-270 267-270
97 97
3-Cyanobenzyl 3-cyanobenzyl
3-CyanobenzyIbromid 3-cyanobenzyIbromide
2 2nd
Mh Mh
277-280 (Zersetzung) 277-280 (decomposition)
98 98
4-Cyanobenzyl 4-cyanobenzyl
4-Cyanobenzylbromid 4-cyanobenzyl bromide
2 2nd
c c
329-332 (Zers.) (erweicht 327) 329-332 (Dec.) (Softens 327)
99 99
2,5-Dimethylbenzyl 2,5-dimethylbenzyl
2,5-Dimethylbenzylchlorid 2,5-dimethylbenzyl chloride
18 18th
M, D M, D
308-311 (Zersetzung) 308-311 (decomposition)
■ M = Methanol, D = Dimethylformamid: ■ M = methanol, D = dimethylformamide:
* Die Umsetzung wird bei 0 °C durchgeführt und man verreibt das rohe Produkt zweimal mit Aceton vor der Umkristallisation: * The reaction is carried out at 0 ° C. and the crude product is triturated twice with acetone before recrystallization:
- Die Umsetzung wird bei 0°C durchgeführt. Man kristallisiert das rohe Produkt aus Dimethylformamid um und zwei Ernten eines braunen Feststoffes werden isoliert und vereinigt und nacheinander mit siedendem Acetonitril und mit siedendem Methanol extrahiert. Durch Konzentration und durch Abkühlung der vereinigten Acetonitril- und Methanolextrakte erhält man einen lederfarbigen Feststoff, der schliesslich aus Methanol umkristallisiert wird. - The reaction is carried out at 0 ° C. The crude product is recrystallized from dimethylformamide and two crops of a brown solid are isolated and combined and extracted in succession with boiling acetonitrile and with boiling methanol. By concentration and by cooling the combined acetonitrile and methanol extracts, a leather-colored solid is obtained which is finally recrystallized from methanol.
Beispiel WO Example WHERE
7-Methyl-8-phenyl-7H-pyrrolo[3,2-f]-chinazolin-1,3-diamin 7-methyl-8-phenyl-7H-pyrrolo [3,2-f] -quinazoline-1,3-diamine
Auf ähnliche Weise, wie sie in Beispiel 1 beschrieben ist, werden 6,88 g 8-Phenyl-7H-pyrrolo[3,2-f]-chinazolin-l,3-diamin in 300 ml trockenem Dimethylformamid mit 1,44 g einer etwa 50%-igen Natriumhydrid-Mineralöl-Dispersion behandelt und das Salz setzt man mit 4,26 g Methyliodid 3 Stunden lang um. Das rohe Produkt wird zweimal aus Methanol und einmal aus Acetonitril umkristallisiert, und man erhält 3,54 g der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 295,0-296,5°C (Zersetzung, erweicht bei 288°C). In a similar manner as described in Example 1, 6.88 g of 8-phenyl-7H-pyrrolo [3,2-f] -quinazoline-1,3-diamine in 300 ml of dry dimethylformamide with 1.44 g of a treated about 50% sodium hydride mineral oil dispersion and the salt is reacted with 4.26 g of methyl iodide for 3 hours. The crude product is recrystallized twice from methanol and once from acetonitrile, and 3.54 g of the title compound are obtained with a melting point of 295.0-296.5 ° C (decomposition, softened at 288 ° C).
Antibakterielle Aktivitäten Die Fähigkeit der Verbindungen der Formel I, das Wachstum von Bakterien in vitro zu verhindern, wird in dem folgenden Testverfahren gezeigt: Antibacterial Activities The ability of the compounds of Formula I to prevent bacterial growth in vitro is demonstrated in the following test procedure:
Man stellt eine Vorratslösung oder -suspension der Testverbindung mit einer Konzentration von 2500 p.m/ml her, indem man ein geeignetes Lösungsmittel oder ein Medium, wie z.B. wässriges Natriumhydroxid, wässrige Milchsäure, Prepare a stock solution or suspension of the test compound at a concentration of 2500 p.m / ml by using a suitable solvent or medium such as e.g. aqueous sodium hydroxide, aqueous lactic acid,
Methylcellusäure, Dimethylsulfoxid, Dimethylacetamid, Äthylenglycol, Dimethylformamid, Formamid, Propylen-glycol, Aceton oder Methanol, verwendet. Man stellt zweifache Verdünnungen her, indem man entsprechende Mengen von sterilem Wasser zu der Lösung oder Suspension der Testsubstanz hinzufügt. Ein Milliliter jeder Verdünnung wird in Saat-Agar oder Wellcotest Sensitivity Test Agar gegeben, welches mit 5%-igen hämolyziertem Pferdeblut (9 ml Vol.) verstärkt ist und sich in sterilen Petri-Gefässen befindet, wobei man Platten erhält, die verschiedene Konzentrationen der Testverbindung enthalten. Die gehärteten Oberflächen jeder Platte werden mit dem Testorganismus inkubiert und man inkubiert die Platten 18 lang bei 35°C. Die antibakterielle Aktivität in vitro der untersuchten Verbindungen wird als «minimale Hemmungskonzentration» (MIC) ausgedrückt, welche als kleinste Menge des Materials (um/ml), welche die Testorganismen vollständig hemmt, definiert. Methyl cellic acid, dimethyl sulfoxide, dimethylacetamide, ethylene glycol, dimethylformamide, formamide, propylene glycol, acetone or methanol. Two-fold dilutions are made by adding appropriate amounts of sterile water to the solution or suspension of the test substance. One milliliter of each dilution is placed in seed agar or Wellcotest Sensitivity Test Agar, which is amplified with 5% hemolyzed horse blood (9 ml vol.) And is in sterile Petri vessels, giving plates containing different concentrations of the Test connection included. The hardened surfaces of each plate are incubated with the test organism and the plates are incubated at 35 ° C for 18 hours. The in vitro antibacterial activity of the compounds examined is expressed as the “minimum inhibitory concentration” (MIC), which is defined as the smallest amount of material (um / ml) that completely inhibits the test organisms.
Die antibakteriellen Aktivitäten in vitro der erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen sind in den nachfolgenden 55 Tabellen IV-VII angegeben, in welchen die MIC-Werte der verschiedenen untersuchten Verbindungen enthalten sind, die nach dem weiter oben beschriebenen Verfahren untersucht wurden. The antibacterial activities in vitro of the compounds obtained according to the invention are given in the following 55 Tables IV-VII, which contain the MIC values of the various compounds investigated, which were investigated by the method described above.
45 45
bin' am '
dur von major of
Bei spie In spie
1 1
2 2nd
3 3rd
4 4th
5 5
6 6
7 7
8 8th
9 9
10 10th
11 11
12 12
13 13
14 14
15 15
16 16
17 17th
18 18th
19 19th
20 20th
21 21st
22 22
23 23
24 24th
25 25th
26 26
27 27th
28 28
29 29
30 30th
31 31
32 32
33 33
34 34
35 35
36 36
37 37
38 38
39 39
40 40
41 41
42 42
43 43
44 44
45 45
46 46
47 47
48 48
49 49
13 13
634069 634069
Tabelle IV Table IV
In vitro antibakterielle Aktivitäten von 7-substituierten Methyl-7H-pyrroIo[3,2-f-] chinazolin-1,3-diamine In vitro antibacterial activities of 7-substituted methyl-7H-pyrroIo [3,2-f-] quinazoline-1,3-diamines
N-CH2R N-CH2R
MIC (Y/ml.) MIC (Y / ml.)
R R
S. S.
S. S.
N. N.
E. E.
s. s.
K. K.
p. p.
Me- Me-
aureus aureus catarrhalis coli paratyphi pneumoniae vulgaris diui aureus aureus catarrhalis coli paratyphi pneumoniae vulgaris diui
Smith Smith
53-180 53-180
8193 8193
9637 9637
11737 11737
10031 10031
6896 6896
Pheny!b Pheny! B
1.95 1.95
1.95 1.95
0.061 0.061
1.95 1.95
1.95 1.95
1.95 1.95
7.81 7.81
B B
2-Fluorphenyl 2-fluorophenyl
0.488 0.488
0.244 0.244
0.0152 0.0152
0.488 0.488
0.976 0.976
0.122 0.122
0.976 0.976
B B
3-Fluorphenyl 3-fluorophenyl
0.244 0.244
0.031 0.031
< 0.0009 <0.0009
0.244 0.244
0.488 0.488
0.061 0.061
0.488 0.488
B B
4-Fluorphenylc 4-fluorophenylc
0.244 0.244
0.122 0.122
0.0038 0.0038
0.122 0.122
0.488 0.488
0.031 0.031
0.488 0.488
B B
2-Chlorphenyl 2-chlorophenyl
0.976 0.976
0.976 0.976
0.061 0.061
0.976 0.976
1.95 1.95
0.976 0.976
7.81 7.81
B B
3-Chlorphenyl 3-chlorophenyl
1.95 1.95
0.976 0.976
0.244 0.244
7.81 7.81
31.3 31.3
0.976 0.976
31.3 31.3
B B
4-Chlorphenyl 4-chlorophenyl
0.976 0.976
0.244 0.244
0.0038 0.0038
0.976 0.976
0.976 0.976
0.122 0.122
0.976 0.976
B B
2,6-Dichlorphenyl 2,6-dichlorophenyl
250 250
250 250
0.488 0.488
>250 > 250
>250 > 250
15.6 15.6
>250 > 250
B B
3,4-Dichlorphenyl 3,4-dichlorophenyl
0.976 0.976
0.488 0.488
0.061 0.061
3.90 3.90
31.3 31.3
0.488 0.488
31.3 31.3
B B
2-Trifluormethylphenyl 2-trifluoromethylphenyl
0.488 0.488
0.244 0.244
<0.0009 <0.0009
1.95 1.95
3.90 3.90
0.122 0.122
62.5 62.5
B B
3-Trifluormethylphenyl 3-trifluoromethylphenyl
0.488 0.488
0.244 0.244
0.122 0.122
0.976 0.976
7.81 7.81
0.488 0.488
62.5 62.5
B B
4-TrifIuormethyIpheny[ 4-TrifIuormethyIpheny [
1.95 1.95
0.976 0.976
0.031 0.031
3.90 3.90
15.6 15.6
0.976 0.976
31.3 31.3
B B
2-Cyanophenyl 2-cyanophenyl
0.244 0.244
0.244 0.244
0.061 0.061
0.244 0.244
0.488. 0.488.
0.122 0.122
1.95 1.95
B B
3-Cyanophenyld 3-cyanophenyld
0.061 0.061
0.031 0.031
0.0038 0.0038
0.122 0.122
0.488 0.488
0.031 0.031
0.976 0.976
B B
4-Cyanophenyl 4-cyanophenyl
0.244 0.244
0.122 0.122
0.0076 0.0076
0.244 0.244
0.488 0.488
0.061 0.061
1.95 1.95
B B
4-Carbäthoxyphenyl 4-carbethoxyphenyl
1.95 1.95
1.95 1.95
0.488 0.488
7.81 7.81
>250 > 250
1.95 1.95
>250 > 250
B B
3-Nitrophenylc 3-nitrophenylc
0.122 0.122
0.061 0.061
0.0152 0.0152
0.488 0.488
0.976 0.976
0..122 0..122
3.90 3.90
B B
2-Methylphenyl 2-methylphenyl
0.488 0.488
0.488 0.488
0.0152 0.0152
0.976 0.976
3.90 3.90
0.122 0.122
7.81 7.81
B B
3-MethyIphenyl 3-methylphenyl
0.976 0.976
0.488 0.488
0.031 0.031
0.488 0.488
1.95 1.95
1.95 1.95
1.95 1.95
B B
4-Methylphenyl 4-methylphenyl
0.976 0.976
0.488 0.488
0.0152 0.0152
0.976 0.976
1.95 1.95
0.122 0.122
1.95 1.95
B B
2,4-Dimethylphenyl 2,4-dimethylphenyl
0.244 0.244
0.244 0.244
0.0152 0.0152
0.976 0.976
3.40 3.40
0.244 0.244
7.81 7.81
B B
2,5-Dimethylphenyl 2,5-dimethylphenyl
3.90 3.90
0.976 0.976
0.244 0.244
31.3 31.3
125 125
1.95 1.95
250 250
B B
2,6-Dimethylphenyl 2,6-dimethylphenyl
250 250
250 250
0.122 0.122
250 250
>250 > 250
15.6 15.6
>250 > 250
B B
3,4-Dimethylphenyl 3,4-dimethylphenyl
1.95 1.95
0.976 0.976
0.122 0.122
1.95 1.95
31.3 31.3
0.488 0.488
62.5 62.5
B B
3,5-Dimethylphenyl 3,5-dimethylphenyl
0.976 0.976
0.488 0.488
0.031 0.031
7.81 7.81
15.6 15.6
0.244 0.244
15.6 15.6
B B
2,4,6-Trimethylphenyl 2,4,6-trimethylphenyl
250 250
250 250
0.244 0.244
>250 > 250
>250 > 250
31.3 31.3
>250 > 250
B B
2,3,5,6-Tetramethylphenyl 2,3,5,6-tetramethylphenyl
15.6 15.6
15.6 15.6
0.244 0.244
>250 > 250
>250 > 250
3.90 3.90
>250 > 250
B B
4-Isopropylphenyl 4-isopropylphenyl
1.95 1.95
0.976 0.976
0.244 0.244
7.81 7.81
62.5 62.5
0.488 0.488
62.5 62.5
B B
4-t-Butylphenyl 4-t-butylphenyl
7.81 7.81
3.90 3.90
0.976 0.976
250 250
>250 > 250
3.90 3.90
>250 > 250
B B
4-(Methylthio)phenyl 4- (methylthio) phenyl
0.976 0.976
0.488 0.488
0.0152 0.0152
0.488 0.488
3.90 3.90
0.122 0.122
31.3 31.3
B B
2-Methoxyphenyl 2-methoxyphenyl
0.976 0.976
0.976 0.976
0.061 0.061
1.95 1.95
7.81 7.81
0.244 0.244
3.90 3.90
B B
3-Methoxyphenyl 3-methoxyphenyl
3.90 3.90
0.976 0.976
0.976 0.976
0.488 0.488
7.81 7.81
0.488 0.488
7.81 7.81
B B
4-Methoxyphenyl 4-methoxyphenyl
0.976 0.976
0.244 0.244
0.0152 0.0152
0.488 0.488
0.976 0.976
0.061 0.061
0.976 0.976
B B
2,3-DimethoxyphenyI 2,3-dimethoxyphenyl
0.488 0.488
0.244 0.244
0.122 0.122
0.488 0.488
15.6 15.6
0.488 0.488
7.81 7.81
B B
2,5-Dimethoxyphenyl 2,5-dimethoxyphenyl
0.244 0.244
0.122 0.122
0.031 0.031
0.976 0.976
3.90 3.90
0.031 0.031
3.90 3.90
B B
3,4-Dimethoxyphenyl 3,4-dimethoxyphenyl
0.244 0.244
0.122 0.122
0.0152 0.0152
0.488 0.488
1.95 1.95
0.061 0.061
1.95 1.95
B B
3,4-(MethyIendioxy)phenyl 3,4- (methylenedioxy) phenyl
7.81 7.81
1.95 1.95
0.244 0.244
7.81 7.81
15.6 15.6
1.95 1.95
31.3 31.3
B B
3,4,5-Trimethoxypheny 1 3,4,5-trimethoxypheny 1
0.122 0.122
0.061 0.061
0.0152 0.0152
0.976 0.976
3.90 3.90
0.122 0.122
7.81 7.81
B B
4-ÄthoxyphenyI 4-ethoxyphenyI
1.95 1.95
0.488 0.488
0.122 0.122
1.95 1.95
7.81 7.81
3.90 3.90
7.81 7.81
B B
3-Thienyl 3-thienyl
0.976 0.976
0.976 0.976
0.0152 0.0152
0.244 0.244
0.976 0.976
0.061 0.061
1.95 1.95
B B
4-Thiazolyl 4-thiazolyl
0.488 0.488
0.244 0.244
0.0038 0.0038
0.244 0.244
0.976 0.976
0.122 0.122
0.976 0.976
B B
2-Pyridinyl 2-pyridinyl
0.976 0.976
0.488 0.488
<0.0009 <0.0009
0.488 0.488
0.244 0.244
0.061 0.061
0.244 0.244
A A
3-Pyridinyl 3-pyridinyl
7.81 7.81
0.976 0.976
<0.0009 <0.0009
0.488 0.488
0.488 0.488
0.122 0.122
7.81 7.81
A A
4-Pyridinyl 4-pyridinyl
0.122 0.122
0.122 0.122
0.0038 0.0038
0.244 0.244
0.488 0.488
0.122 0.122
0.488 0.488
A A
Benzo[b]thien-3-yl Benzo [b] thien-3-yl
31.3 31.3
31.3 31.3
1.95 1.95
125 125
>250 > 250
15.6 15.6
>250 > 250
B B
1-Naphthalenyl 1-naphthalenyl
3.90 3.90
0.976 0.976
0.0019 0.0019
15.6 15.6
62.5 62.5
0.976 0.976
31.3 31.3
A A
2-Naphthalenyl 2-naphthalenyl
125 125
125 125
0.244 0.244
250 250
>250 > 250
7.81 7.81
>250 > 250
A A
2-Methyl-1 -naphthalenyl 2-methyl-1-naphthalenyl
125 125
125 125
0.122 0.122
>250 > 250
>250 > 250
15.6 15.6
>250 > 250
B B
2-Chinolinyl 2-quinolinyl
0.976 0.976
0.488 0.488
0.0038 0.0038
7.81 7.81
7.81 7.81
0.122 0.122
7.81 7.81
A A
8-Chinolinyl 8-quinolinyl
0.244 0.244
0.122 0.122
0.0152 0.0152
0.244 0.244
1.95 1.95
0.122 0.122
7.81 7.81
B B
634069 14 634069 14
Tabelle /K(Fortsetzung) Table / K (continued)
In vitro antibakterielle Aktivitäten von 7-substituierten Methyl-7H-pyrrolo[3,2-f-] chinazolin- 1,3-diamine In vitro antibacterial activities of 7-substituted methyl-7H-pyrrolo [3,2-f-] quinazoline-1,3-diamines
Ver- R S. S. N. E. S. K. P. Me- Ver R S. S. N. E. S. K. P. Me-
bin- aureus aureus catarrhalis coli paratyphi pneumoniae vulgaris dium-' bin- aureus aureus catarrhalis coli paratyphi pneumoniae vulgaris dium- '
dung Smith 53-180 8193 9637 11737 . 10031 6896 Smith 53-180 8193 9637 11737. 10031 6896
von Beispielen of examples
51 51
3,5-Dimethyl-4-isoxazolyl 3,5-dimethyl-4-isoxazolyl
1.95 1.95
0.976 0.976
0.0152 0.0152
0.976 0.976
1.95 1.95
0.244 0.244
3.90 3.90
B B
52 52
n-Hexyl n-hexyl
31.3 31.3
15.6 15.6
0.488 0.488
31.3 31.3
62.5 62.5
3.90 3.90
250 250
B B
53 53
Cyclohexyl Cyclohexyl
7.81 7.81
3.90 3.90
0.0152 0.0152
1.95 1.95
7.81 7.81
0.488 0.488
3.90 3.90
A A
54 54
2-Methyl-1 -propenyl 2-methyl-1-propenyl
1.95 1.95
0.976 0.976
0.0038 0.0038
3.90 3.90
7.81 7.81
0.488 0.488
7.81 7.81
A A
55 55
2-Phenyläthyl 2-phenylethyl
250 250
250 250
250 250
250 250
250 250
250 250
250 250
A A
56 56
2-Phenylvinyl 2-phenylvinyl
1.95 1.95
0.976 0.976
0.122 0.122
3.90 3.90
15.6 15.6
0.488 0.488
7.81 7.81
B B
57 57
3,5-Dimethoxyphenyl 3,5-dimethoxyphenyl
0.488 0.488
0.244 0.244
0.061 0.061
0.976 0.976
1.95 1.95
0.122 0.122
15.6 15.6
B B
58 58
2-Thienyl 2-thienyl
0.244 0.244
0.061 0.061
0.0019 0.0019
0.061 0.061
0.244 0.244
0.061 0.061
0.244 0.244
B B
59 59
l-Brom-2-naphthalenyl l-bromo-2-naphthalenyl
31.3 31.3
15.6 15.6
0.488 0.488
>250 > 250
>250 > 250
15.6 15.6
>250 > 250
B B
60 60
4-Acethylphenyl 4-acethylphenyl
0.244 0.244
0.122 0.122
0.0076 0.0076
0.488 0.488
0.976 0.976
0.061 0.061
1.95 1.95
B B
61 61
4-(Methylsulfonyl)phenvl 4- (methylsulfonyl) phenol
0.122 0.122
0.122 0.122
0.0152 0.0152
0.976 0.976
0.976 0.976
0.122 0.122
7.81 7.81
B B
62 62
4-(Trifluormethoxy)phenyl 4- (trifluoromethoxy) phenyl
0.976 0.976
0.244 0.244
0.031 0.031
3.90 3.90
62.5 62.5
0.122 0.122
62.5 62.5
B B
63 63
Wasserstoff6 Hydrogen 6
62.5 62.5
7.81 7.81
0.031 0.031
0.976 0.976
3.90 3.90
1.95 1.95
1.95 1.95
A A
64 64
2-Methylpropylh 2-methylpropylh
1.95 1.95
0.976 0.976
0.0038 0.0038
0.976 0.976
3.90 3.90
0.244 0.244
3.90 3.90
A A
65 65
Tetrahydro-2-furanyl' Tetrahydro-2-furanyl '
3.90 3.90
0.976 0.976
0.0038 0.0038
1.95 1.95
7.81 7.81
0.488 0.488
3.90 3.90
A A
66 66
4-Carboxyphenyl, 4-carboxyphenyl,
Natriumsalz Sodium salt
250 250
250 250
62.5 62.5
>250 > 250
>250 > 250
>250 > 250
250 250
B B
J Wachstumsmedium: A = Saat-Agar mit 5H hämolysiertem Pferdeblut J Growth medium: A = seed agar with 5H hemolyzed horse blood
B = Wellcotest Sensitivity Test Agar mit 5% hämolysiertem Pferdeblut. B = Wellcotest Sensitivity Test Agar with 5% hemolyzed horse blood.
h Diese Verbindung wurde als das freie Diamin untersucht. h This compound was examined as the free diamine.
c Diese Verbindung, hergestellt nach dem Verfahren von Beispiel 5, wird isoliert und in Form des Hydrates mit '/< Molekül Wasser pro Molekül Diamin untersucht, wobei die Verbindung einen Schmelzpunkt von 198-199 °C aufweist. c This compound, prepared by the method of Example 5, is isolated and examined in the form of the hydrate with '/ <molecule of water per molecule of diamine, the compound having a melting point of 198-199 ° C.
d Diese Verbindung wurde nach dem Verfahren von Beispiel 15 hergestellt und isoliert und in Form des Hydrates mit 'A Molekül Wasser pro Molekül des Diamins untersucht, wobei der Schmelzpunkt 240 °C betrug. d This compound was prepared and isolated according to the procedure of Example 15 and examined in the form of the hydrate with a molecule of water per molecule of the diamine, the melting point being 240 ° C.
' Diese Verbindung wurde nach dem Verfahren von Beispiel 18 hergestellt, isoliert und als Hydrat mit 'A Molekül Wasser pro Molekül Diamin getrestet, wobei das Hydrat einen Schmelzpunkt von 246 °C aufwies. This compound was prepared by the method of Example 18, isolated and tested as a hydrate with a molecule of water per molecule of diamine, the hydrate having a melting point of 246 ° C.
» Diese Verbindung wurde als Monoacetatsalz getestet. »This compound was tested as a monoacetate salt.
h Disese Verbindung wurde als Monohydrochlorid, Hemihydratsalz getestet. h This compound was tested as a monohydrochloride, hemihydrate salt.
' Diese Verbindung wurde als Monohydrochloridsalz getestet, welches Vs Molekül Wasser pro Molekül des Diaminsalzes aufwies. 'This compound was tested as the monohydrochloride salt, which had Vs molecule of water per molecule of the diamine salt.
Tabelle V Table V
In vitro antibakterielle Aktivitäten von 7-substituierten-7H-pyrrolo[3,2-f-]chianzolin-l,3-diaminen In vitro antibacterial activities of 7-substituted-7H-pyrrolo [3,2-f-] chianzolin-1,3-diamines
N-R NO
MIC (Y/ml.) MIC (Y / ml.)
Ver Ver
R R
S. S.
S. S.
N. N.
E. E.
S. S.
K. K.
P. P.
Me bindung Me bond
aureus aureus catarrhalis coli paratyphi pneumoniae vulgaris diu von Bei aureus aureus catarrhalis coli paratyphi pneumoniae vulgaris diu from Bei
Smith Smith
53-180 53-180
8193 8193
9637 9637
11737 11737
10031 10031
6896 6896
spiel game
(Ausgangsverbindung) (Output connection)
y y
15.6 15.6
1 1
Wasserstoff hydrogen
31.3 31.3
31.3 31.3
0.244 0.244
3.90 3.90
31.3 31.3
7.81 7.81
A A
67 67
4-Cyanophenyl 4-cyanophenyl
0.976 0.976
0.488 0.488
0.031 0.031
0.976 0.976
31.3 31.3
0.122 0.122
125 125
B B
68 68
2-AcethylphenyI 2-AcethylphenyI
0.061 0.061
0.031 0.031
0.0076 0.0076
0.244 0.244
0.488 0.488
0.0152 0.0152
0.976 0.976
B B
69 69
4-Acethylphenyl 4-acethylphenyl
1.95 1.95
0.488 0.488
0.031 0.031
0.976 0.976
7.81 7.81
0.122 0.122
15.6 15.6
B B
70 70
4-Propionylphenyl 4-propionylphenyl
31.3 31.3
7.81 7.81
0.031 0.031
15.6 15.6
>250 > 250
31.3 31.3
>250 > 250
B B
71 71
2-Cyanophenyl 2-cyanophenyl
0.031 0.031
0.0152 0.0152
0.0038 0.0038
0.122 0.122
0.122 0.122
0.0152 0.0152
0.488 0.488
B B
72 72
4-(Methylsulfonyl) 4- (methylsulfonyl)
15.6 15.6
B B
phenyl phenyl
0.976 0.976
0.976 0.976
0.0152 0.0152
0.976 0.976
7.81 7.81
0.244 0.244
73 73
4-Carbäthoxyphenyl 4-carbethoxyphenyl
125 125
7.81 7.81
0.122 0.122
>250 > 250
>250 > 250
250 250
>250 > 250
B B
74 74
2-Nitrophenyl 2-nitrophenyl
0.244 0.244
0.244 0.244
0.031 0.031
0.976 0.976
1.95 1.95
0.244 0.244
3.90 3.90
B B
75 75
4-Nitrophenyl 4-nitrophenyl
3.90 3.90
3.90 3.90
0.031 0.031
7.81 7.81
62.5 62.5
0.976 0.976
250 250
B B
76 76
2,4-Dinitrophenyl 2,4-dinitrophenyl
0.0076 0.0076
0.0076 0.0076
0.0019 0.0019
3.90 3.90
>250 > 250
0.031 0.031
>250 > 250
B B
77 77
2-Cyano-4-nitrophenyl 2-cyano-4-nitrophenyl
0.488 0.488
0.488 0.488
0.244 0.244
15.6 15.6
>250 > 250
1.95 1.95
>250 > 250
B B
78 78
3-Methyl-4-nitrophenyl 3-methyl-4-nitrophenyl
62.5 62.5
7.81 7.81
0.0152 0.0152
>250 > 250
>250 > 250
0.976 0.976
>250 > 250
B B
15 634 069 15 634 069
Tabelle K(Fortsetzung) Table K (continued)
In vitro antibakterielle Aktivitäten von 7-substituierten-7H-pyrrolo[3,2-f-] chianzolin-l,3-diaminen In vitro antibacterial activities of 7-substituted-7H-pyrrolo [3,2-f-] chianzolin-1,3-diamines
Verbindung von Beispiel Connection of example
R R
S. S.
aureus Smith aureus smith
S. S.
aureus 53-180 aureus 53-180
N. N.
catarrhalis 8193 catarrhalis 8193
E. E.
coli coli
9637 9637
s. s.
paratv phi 11737 paratv phi 11737
K. K.
pneumoniae 10031 pneumoniae 10031
P. P.
vulgaris 6896 vulgaris 6896
Medium-' Medium-'
79 79
2-Thiazolyl 2-thiazolyl
0.488 0.488
0.244 0.244
0.0152 0.0152
0.976 0.976
1.95 1.95
0.244 0.244
3.90 3.90
B B
80 80
5-Nitro-2-pyridinyI 5-nitro-2-pyridinyI
0.976 0.976
3.90 3.90
0.031 0.031
>250 > 250
>250 > 250
31.3 31.3
>250 > 250
B B
81 81
2-Pyridinyl 2-pyridinyl
0.976 0.976
0.488 0.488
0.0076 0.0076
0.488 0.488
0.976 0.976
0.244 0.244
0.976 0.976
B B
82 82
2-Pyrimidinyl 2-pyrimidinyl
15.6 15.6
3.90 3.90
0.061 0.061
7.81 7.81
>250 > 250
0.976 0.976
>250 > 250
B B
83 83
2-Pyrazinyl 2-pyrazinyl
3.90 3.90
1.95 1.95
0.122 0.122
0.976 0.976
3.90 3.90
0.976 0.976
3.90 3.90
B B
84 . 84
2-Chinolinyl >250 2-quinolinyl> 250
> 250 > 250
0.122 0.122
>250 > 250
>250 > 250
>250 > 250
>250 > 250
B B
85 85
4-Chinolinyl 4-quinolinyl
0.031 0.031
0.0152 0.0152
0.031 0.031
0.488 0.488
0.976 0.976
0.031 0.031
1.95 1.95
B B
86 86
4-Methyl-2-chinolinyl 4-methyl-2-quinolinyl
62.5 62.5
31.3 31.3
0.061 0.061
62.5 62.5
>250 > 250
31.3 31.3
>250 > 250
B B
87 87
7-Chlor-4-chinolinyl 7-chloro-4-quinolinyl
0.488 0.488
0.122 0.122
0.244 0.244
15.6 15.6
>250 > 250
0.488 0.488
250 250
B B
88 88
7-Trifluormethyl-4- 7-trifluoromethyl-4-
250 250
B B
chinolinyl quinolinyl
0.122 0.122
0.031 0.031
0.031 0.031
0.244 0.244
31.3 31.3
0.244 0.244
90 90
2-Methyl-4-chinolinyl 2-methyl-4-quinolinyl
0.061 0.061
0.061 0.061
0.031 0.031
1.95 1.95
1.95 1.95
0.061 0.061
3.90 3.90
B B
91 91
3-Methyl-2-chinoxalinyl 3-methyl-2-quinoxalinyl
1.95 1.95
0.488 0.488
0.122 0.122
7.81 7.81
>250 > 250
0.976 0.976
>250 > 250
B B
92 92
2-Trifluormethylphenyl 2-trifluoromethylphenyl
0.061 0.061
0.031 0.031
0.0076 0.0076
0.244 0.244
0.976 0.976
0.061 0.061
1.95 1.95
B B
93 93
2-Trifluormethyl-4-nitro- 2-trifluoromethyl-4-nitro
B B
phenyl phenyl
0.122 0.122
0.122 0.122
0.061 0.061
31.3 31.3
62.5 62.5
0.488 0.488
125 125
94 94
2- Phenyl-4-chinolinyl 2-phenyl-4-quinolinyl
31.3 31.3
7.81 7.81
15.6 15.6
250 250
>250 > 250
250 250
>250 > 250
B B
95 95
2-Benzothiazolyl 2-benzothiazolyl
250 250
125 125
0.488 0.488
>250 > 250
>250 > 250
62.5 62.5
>250 > 250
B B
•' Wachstumsmedium: A = Saat-Agar mit 5% hämolysiertem Pferdeblut • 'Growth medium: A = seed agar with 5% hemolyzed horse blood
B = Wellcotest Sensitivity Test Agar mit 5% hämolysiertem Pferdeblut. h Diese Verbindung wurde in Form ihres Hydrochloridsalzes untersucht. B = Wellcotest Sensitivity Test Agar with 5% hemolyzed horse blood. h This compound was examined in the form of its hydrochloride salt.
Tabelle VI Table VI
In vitro antibakterielle Aktivitäten von 7,8-substituierten-7H-pyrrolo[3,2-f]chinazolin-l,3-diaminen In vitro antibacterial activities of 7,8-substituted-7H-pyrrolo [3,2-f] quinazoline-1,3-diamines
H2N H2N
H2N H2N
N-R NO
MIC (Y/ml.) MIC (Y / ml.)
Ver- R bindung von Beispiel Connection of example
Ri Ri
S. S. N. E. S. S. N.E.
aureus aureus catarrhalis coli aureus aureus catarrhalis coli
Smith 53-180 8193 9637 Smith 53-180 8193 9637
S. K. P. Me- S. K. P. Me-
paratvphi pneumoniae vulgaris dium-' 11737' 10031 6896 paratvphi pneumoniae vulgaris dium- '11737' 10031 6896
96 96
Methyl methyl
Methyl methyl
31.3 31.3
31.3 31.3
0.061 0.061
0.244 0.244
1.95 1.95
0.244 0.244
0.976 0.976
B B
97 97
Benzyl Benzyl
Methyl methyl
1.95 1.95
0.976 0.976
0.122 0.122
0.488 0.488
3.90 3.90
0.244 0.244
15.6 15.6
B B
98 98
3-Cyanobenzyl 3-cyanobenzyl
Methyl methyl
0.122 0.122
0.061 0.061
0.0038 0.0038
0.488 0.488
3.90 3.90
0.061 0.061
3.90 3.90
B B
99 99
4-Cyanobenzyl 4-cyanobenzyl
Methyl methyl
0.976 0.976
0.976 0.976
0.061 0.061
1.95 1.95
7.81 7.81
0.244 0.244
31.3 31.3
B B
100 100
2,5-Dimethyl- 2,5-dimethyl
>250 > 250
B B
benzyl benzyl
Methyl methyl
31.3 31.3
7.81 7.81
1.95 1.95
250 250
>250 > 250
15.6 15.6
101 101
Methyl methyl
Phenyl Phenyl
62.5 62.5
125 125
31.3 31.3
>250 > 250
>250 > 250
3.90 3.90
>250 > 250
B B
" Wachstumsmedium: B = Wellcotest Sensitivity mit 5% hämolysiertem Pferdeblut. "Growth medium: B = Wellcotest Sensitivity with 5% hemolyzed horse blood.
634069 634069
16 16
Tabelle VII Table VII
In vitro antibakterielle Aktivitäten von 7-substituierten-8,9,10,l I-tetrahydro-7-H-pyrimido[4,5-c]carbazol-l,3-diaminen In vitro antibacterial activities of 7-substituted-8,9,10, l I-tetrahydro-7-H-pyrimido [4,5-c] carbazole-1,3-diamines
H2N H2N
N-R NO
MIC (Y/ml.) MIC (Y / ml.)
Ver- R Ver R
bindung von Beispiel binding example
S. S. N. F.. S. S. N. F ..
aureus aureus catarrhalis coli aureus aureus catarrhalis coli
Smith 53-180 8193 9637 Smith 53-180 8193 9637
S. K. S.K.
paratyphi pneumoniae 11737 10031 paratyphi pneumoniae 11737 10031
P. Me- P. Me-
vulgaris diunv1 6896 vulgaris diunv1 6896
102 Benzyl >250 250 0.122 >250 >250 >250 >250 B 102 benzyl> 250 250 0.122> 250> 250> 250> 250 B
103 Methyl 62.5 62.5 3.90 >250 250 62.5 >250 B 103 methyl 62.5 62.5 3.90> 250 250 62.5> 250 B
•'Wachstumsmedium: B = Wellcotest Sen-. tivity Agar mit 5% hämolysiertem Pferdeblut. • 'Growth medium: B = Wellcotest Sen-. tivity agar with 5% hemolyzed horse blood.
Antibakterielle Eigenschaften Antibacterial properties
Die Fähigkeit der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen einer synergistischen Wirkung gegen antibakterielle Infektionen bei Mäusen wird gezeigt, wenn man diesen Sulfamethoxazol nach dem folgenden Testverfahren verabreicht: The ability of the compounds obtainable according to the invention of a synergistic action against antibacterial infections in mice is demonstrated when these sulfamethoxazole are administered according to the following test method:
Die Testmittel werden gewogen, in 0,5%-iger wässriger Carboxymethylcellulose suspendiert, homogenisiert (Glasgewebe-Brechwerk) und je nach dem durchzuführenden Experimententsprechend verdünnt. Mäuse (männliche 18± l g, CD-1 Stamm) wurden gewogen, verteilt, aufs Geratewohl auf intraperitonalem Weg mit 0,5 ml einer standarisierten The test agents are weighed, suspended in 0.5% aqueous carboxymethyl cellulose, homogenized (glass fabric crusher) and diluted accordingly, depending on the experiment to be carried out. Mice (male 18 ± 1 g, CD-1 strain) were weighed, distributed, randomly intraperitoneally with 0.5 ml of a standardized
Suspersion (LÜ95±5%) der Bakterienorganismen in 5%-igem gastrischem Mucin infisziert und aufs Geratewohl mit einzelnen Dosen der Testmittel entweder während der Zeit der 30 Infektion oder 6 Stunden nach der Infektion behandelt. Die behandelten Gruppen bestehen aus 10 Mäusen pro Dosierungsniveau. Die toten Mäuse wurden während 14 Tagen täglich registriert und die PDso (die Mäuse werden beim Zeitpunkt der Infektion behandelt) und die CDso (die Mäuse 3s werden 6 Stunden nach erfolgter Infektion behandelt) Suspension (LÜ95 ± 5%) of the bacterial organisms infected in 5% gastric mucin and randomly treated with single doses of the test agents either during the 30 infection period or 6 hours after the infection. The treated groups consist of 10 mice per dose level. The dead mice were registered daily for 14 days and the PDso (the mice are treated at the time of infection) and the CDo (the mice 3s are treated 6 hours after infection)
werden nach dem Verfahren von Reed und Muench [Amer. J. Hyg., 27,493 (1938)] berechnet. are made using the method of Reed and Muench [Amer. J. Hyg., 27,493 (1938)].
Tabelle VIII Table VIII
In vivo antibaktcrielle synergitischen Angaben (Mäuse) für 7,8-substituierte-7H-Pyrrolo[3,2-f]chinazoIin-l,3-diamine PDjir1 oder CDs«1' Werte, mg. pro Kg., p.o. In vivo antibacterial synergistic information (mice) for 7,8-substituted-7H-pyrrolo [3,2-f] quinazoIin-l, 3-diamine PDjir1 or CDs «1 'values, mg. per kg, p.o.
R1 R1
von Beispiel of example
1 1
Benzyl Benzyl
H H
Proteus mirabilis Proteus mirabilis
190 190
0 0
22,5 22.5
8,2 8.2
1,56/7,78 1.56 / 7.78
4 4th
4-Fluor benzyl 4-fluorobenzyl
H H
Proteus mirabilis Proteus mirabilis
190 190
0 0
9,8 9.8
7,4 7.4
1,56/1,56 1.56 / 1.56
15 15
4-Cyanobenzyl1 4-cyanobenzyl1
H H
Proteus mirabilis Proteus mirabilis
3 3rd
0 0
22,7 22.7
9,9 9.9
6,25/2,11 3,13/2,28 1,56/6,56 0,78/7,11 6.25 / 2.11 3.13 / 2.28 1.56 / 6.56 0.78 / 7.11
15 15
4-Cyanobenzyl1 4-cyanobenzyl1
H H
Proteus vulgaris Proteus vulgaris
347 347
0 0
200 200
43,2 43.2
6,25/6,25 3,13/9,67 l,56/> 12,5 0,78/> 12,5 6.25 / 6.25 3.13 / 9.67 l, 56 /> 12.5 0.78 /> 12.5
17 17th
Tabelle VIII (Fortsetzung) Table VIII (continued)
634 069 634 069
Verbindung R von Beispiel Compound R from example
R, R,
Organismen Organisms
Stunden- Verbindung SMd Hourly connection SMd
SM. Verbindung SM. connection
15 15
15 15
96 14 67 96 14 67
79 79
4-Cyanobenzyl1 4-Cyanobenzyl1 4-Cyanobenzylr 4-Cyanobenzyl1 4-Cyanobenzyl1 Benzyl 4-Cyanobenzyl1 4-Cyanobenzyl1 4-Cyanobenzylr 4-Cyanobenzyl1 4-Cyanobenzyl1 Benzyl
3-Cyanobenzyl' 3-cyanobenzyl '
4-Cyanobenzyl1' 4-cyanobenzyl1 '
Thiazolyl'1 Thiazolyl'1
H H
H H
H H
H H
H H
Me Me
H H
H H
H H
Proteus vulgaris Proteus vulgaris
Proteus mirabilis Proteus mirabilis Proteus mirabilis Proteus mirabilis Proteus mirabilis Proteus mirabilis
Proteus mirabilis Proteus mirabilis
347 6 >400 347 6> 400
Escherichia coli W-102 0 >800 Escherichia coli W-102 0> 800
Escherichia coli W-102 6 >400 Escherichia coli W-102 6> 400
Proteus mirabilis 190 0 Proteus mirabilis 190 0
190 0 190 0
190 0 190 0
190 0 190 0
190 0 190 0
18,6 18.6
Proteus mirabilis 190 6 159 Proteus mirabilis 190 6 159
36,6 36.6
400 400
22,3 22.3
60 25/5,07 60 25 / 5.07
12,5/4,66 6,25/8,83 3,11/7,28 12.5 / 4.66 6.25 / 8.83 3.11 / 7.28
95 25,0/15,9 12,5/15,6 6,25/53,1 3,13/67,8 95 25.0 / 15.9 12.5 / 15.6 6.25 / 53.1 3.13 / 67.8
356 100/37 50/37 25/89 12,5/50 356 100/37 50/37 25/89 12.5 / 50
7,61 3,11/2,44 1,56/3,39 0,78/8,78 0,39/> 12,50 7.61 3.11 / 2.44 1.56 / 3.39 0.78 / 8.78 0.39 /> 12.50
14 14
5,1 7,6 5.1 7.6
3,11/2,33 1,56/4,0 0,78/>6,25 0,39/>6,25 3.11 / 2.33 1.56 / 4.0 0.78 /> 6.25 0.39 /> 6.25
1,56/3,11 1.56 / 3.11
1,56/2,67 1.56 / 2.67
6,25 3,11/ 2,55 1,56/ 9,39 0,79/12,5 0,39/12,5 6.25 3.11 / 2.55 1.56 / 9.39 0.79 / 12.5 0.39 / 12.5
12,5 3,11/ 6,25 1,56/12,5 12.5 3.11 / 6.25 1.56 / 12.5
Dieser Wert stellt die benötigte Dose dar, um die Hälfte der Mäuse vor dem Tod zu schützen, wenn die Mäuse sofort nach der Infektion behandelt werden. 'Dieser Wert stellt die benötigte Dose dar, um die Hälfte der Mäuse vordem Tod zu schützen, wenn die Mäuse 6 Stunden nach der Infektion behandelt werden. Dieser stellt die Anzahl der Stunden dar, die zwischen der Infektion der Mäuse und der Verabreichung des Mittels erfolgen. This value represents the dose needed to protect half of the mice from death if the mice are treated immediately after infection. 'This value represents the dose needed to protect half of the mice from death if the mice are treated 6 hours after infection. This represents the number of hours between infection of the mice and administration of the agent.
'SM = Sulfomethoxazol 'SM = sulfomethoxazole
- Diese Verbindung wird in Form des freien Diamins getestet. - This compound is tested in the form of free diamine.
' Diese Verbindung, hergestellt nach dem Verfahren von Beispiel 16, wird isoliert und in Form des Hydrates, das '-s Molekül Wasser pro Molekül des Diamins enthält, getestet, und sie weist einen Schmelzpunkt von 247-253 °C auf (erweicht bei 150°C). 'This compound, prepared by the procedure of Example 16, is isolated and tested in the form of the hydrate containing' -s molecule of water per molecule of diamine and has a melting point of 247-253 ° C (softens at 150 ° C).
- Diese Verbindung, hergestellt nach dem Verfahren von Beispiel 15, wird isoliert und als Hydrat, das 'm Molekül Wasser pro Molekül des Diamins enthält, getestet, und sie weist einen Schmelzpunkt von 240°C auf. This compound, prepared by the method of Example 15, is isolated and tested as a hydrate containing 'm molecule of water per molecule of diamine and has a melting point of 240 ° C.
h In diesem Versuch verwendet man Gruppen von 5 Mäusen für jedes Dosis-Niveau. h In this experiment, groups of 5 mice are used for each dose level.
Antimalaria-Wirkung Antimalarial effects
Die Antimalaria-Wirkungen der erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der Formel I werden demonstriert und nach dem nachfolgenden Testverfahren gezeigt: The antimalarial effects of the compounds of the formula I obtained according to the invention are demonstrated and shown by the following test method:
Man verwendet junge ICR/HA Schweizer Mäuse und ein Standard-Inoculum von Plasmodium berghei KBG 173. Dabei ist es möglich, eine Krankheit hervorzurufen, die für 100°oder unbehandelten Tiere innerhalb von 6-8 Tagen tödlich verläuft, wobei die mittlere Überlebungszeit bei 6,2 Tagen liegt. Die Test-Tiere haben ein Gewicht von 18-22 g, aber es können auch Unterschiede im Gewicht bei beliebigen experimentellen Gruppen oder Kontrollgruppen von 2-3 g auftreten. Alle Tiere wurden allen Testen unterworfen, wobei sie ungefähr das gleiche Alter aufwiesen. Die Tiere, die getestet wurden, befanden sich in Plastikkäfigen mit einer metallischen Oberschicht und sie erhielten eine Standard-Laboratoriums-Diät und Wasser ad libitum. 55 Man verabreichte den Tieren intraperitoneale Injektionen aus 0,5 ml einer 1:100-Verdünnung von heparinisiertem Herzblut mit einem Minimum von 90% Zellen, die Parasiten enthielten (4 x 107 Zellen). Diese infiszierten Zellen wurden von Donator-Mäusen erhalten, die eine Woche vorher mit 60 Plasmodium berghei infisziert wurden. Die Wirksamkeit des Donator-Stammes wird durch wöchentliche Durchgänge in verschiedenen Gruppen von Mäusen aufrechterhalten, die mit 0,5 ml einer 1:500-Verdünnung von heparinisiertem Herzblut inochuliert waren. Young ICR / HA Swiss mice and a standard Plasmodium berghei KBG 173 inoculum are used. It is possible to produce a disease which is fatal to 100 ° or untreated animals within 6-8 days, the mean survival time being 6 , Two days. The test animals weigh 18-22 g, but there may also be weight differences in any experimental or control group of 2-3 g. All animals were subjected to all tests and were approximately the same age. The animals that were tested were in plastic cages with a metallic top layer and were given a standard laboratory diet and water ad libitum. 55 The animals were given intraperitoneal injections from 0.5 ml of a 1: 100 dilution of heparinized cardiac blood with a minimum of 90% cells containing parasites (4 x 107 cells). These infected cells were obtained from donor mice that had been infected with 60 Plasmodium berghei a week before. The effectiveness of the donor strain is maintained by weekly runs in various groups of mice inochulated with 0.5 ml of a 1: 500 dilution of heparinized heart blood.
65 Die Testverbindungen werden als Lösung oder als Suspension in Erdnussöl verabreicht. Man verabreicht eine einzelne Dose auf subkutanem Weg nach 72 Stunden, wo die Mäuse mit Plasmodium berghei infisziert wurden. Bei diesem Zeit 65 The test compounds are administered as a solution or as a suspension in peanut oil. A single dose is administered subcutaneously after 72 hours where the mice have been infected with Plasmodium berghei. At this time
634 069 634 069
18 18th
punkt hatten sich 10-15% der Parasiten entwickelt; die Krankheit konnte gut erkannt werden, aber es bestand keine Möglichkeit, eine genügende Schwäche zu entwickeln, um die Antwort des Gastes auf die toxischen Wirkungen des zu testenden Medikamentes zu verändern. Da die Behandlung während 3 Tagen durchgeführt wurde, damit sich die Infektion gut «einnisten» konnte und bei den nichtbehandelten Tieren bei Kontrollen innerhalb von 6-8 Tagen tote Tiere auftraten, wird angenommen, dass dieses System eine bevorzugte Verbindung mit einer maximalen Anforderung darstellt. Um solche Faktoren festzustellen, wie z.B. Veränderungen in der Ansteckung mit Plasmodium berghei oder bei der Empfindlichkeit des Gastes oder um technische Fehler zu finden, wurde eine Gruppe infiszierter Tiere mit Pyrimet-hamin bei Dosis-Niveau behandelt, welche bestimmte Erhöhungen bei der Überlebenszeit produzieren, wobei jeder Versuch eine positive Kontrolle umfasst. point 10-15% of the parasites had developed; the disease was easily recognized, but there was no way to develop sufficient weakness to change the guest's response to the toxic effects of the drug being tested. Since the treatment was carried out for 3 days so that the infection could “nest” well and dead animals appeared in controls within 6-8 days in the untreated animals, it is believed that this system is a preferred compound with a maximum requirement. To determine such factors as e.g. Changes in Plasmodium berghei infection or in the sensitivity of the guest or to find technical errors, a group of infected animals were treated with pyrimethamine at dose level, which produced certain increases in survival time, with each test including a positive control .
In jedem Versuch wurden die Testverbindungen in gestuften Dosierungsformen verabreicht. Mit höchst aktiven Verbindungen verursacht ein erhöhtes Dosierungsniveau in der Folge eine Erhöhung der Überlebungszeit der behandelten Mäuse. Jedoch, falls das aktive Medikament toxisch für den Gast ist, so kann diese Toxizität einen begrenzenden In each experiment, the test compounds were administered in graduated dosage forms. With highly active compounds, an increased dose level subsequently increases the survival time of the treated mice. However, if the active drug is toxic to the guest, this toxicity can limit it
Faktor bedeuten; dauernde Erhöhungen der Dosis-Niveaus erhöhen ebenfalls die toxischen Wirkungen und sie können eine Verkürzung der Überlebungszeit herbeiführen. Todesfälle vor dem 6ten Tag, wenn nicht kontrollierte Tiere 5 anfangen zu sterben, werden als nicht-parasitisch betrachtet und sie stellen die Basis für die Toxizität-Auswertungen dar. Behandelte Tiere werden 60 Tage lang beobachtet. Überlebende Tiere nach Ende dieser Periode werden betrachtet, dass sie geheilt sind. Bei Berechnung der Überlebungszeit io werden toxische Todesfälle und 60-tägige Überlebungen nicht umfasst. Mean factor; Continuous increases in dose levels also increase the toxic effects and can shorten the survival time. Deaths before the 6th day when uncontrolled animals 5 start to die are considered non-parasitic and are the basis for the toxicity evaluations. Treated animals are observed for 60 days. Surviving animals after this period are considered to be healed. When the survival time is calculated, toxic deaths and 60-day survivors are not included.
Man betrachtet die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung als aktiv, wenn mindestens eines der Testtiere geheilt wird, oder wenn man eine bedeutende Erhöhung der Überlebungszeit von behandelten Tieren feststellt, verglichen mit der Überlebungszeit von nicht-behandelten Tieren, aber mit der Massgabe, dass die verabreichten Medikamente keine Todesfälle verursachen, wenn man sie in Mengen der aktiven Dosis verabreicht (Toxizität). The compound obtainable according to the invention is considered active if at least one of the test animals is cured or if a significant increase in the survival time of treated animals is found compared to the survival time of untreated animals, but with the proviso that the medicaments administered do not Death occurs when administered in amounts of the active dose (toxicity).
Die Resultate der Antim al aria-Teste der erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der Formel I sind in den nachfolgenden Tabellen IX, X und XI zusammengestellt. The results of the antim al aria tests of the compounds of the formula I obtained according to the invention are summarized in Tables IX, X and XI below.
Tabelle IX Table IX
Aktivität von 7-(substituierten)Methyl-7H-pyrrolo[3,2-f]chinazoIin-l,3-diaminen gegen Plasmodium berghei KBG 173 Activity of 7- (substituted) methyl-7H-pyrrolo [3,2-f] quinazoline-1,3-diamines against Plasmodium berghei KBG 173
Verbindung R Höchste niedrigste Min. Heildose AMST!' Dose von Beispielen nichtletale Dose, die alle (Heilung/ Connection R Highest Lowest Min. AMST! Can of examples non-lethal can, all (healing /
Dose" Mäuse heilt Behandlung) Can "mice cure treatment)
1 1
Phenylc Phenylc
160 160
80 80
20 20th
(2/5 )>< (2/5)> <
10,9 10.9
20'1 20'1
2 2nd
2-FluorphenyI 2-fluorophenyl
80 80
80 80
10 10th
(3/5) (3/5)
9,8 9.8
5 5
3 3rd
3-Fluorphenyl 3-fluorophenyl
40 40
40 40
10 10th
(1/5) (1/5)
8,3 8.3
10 10th
4 4th
4-Fluorphenyle 4-fluorophenyls
80 80
20 20th
5 5
(2/5) (2/5)
7,1 7.1
2,5 2.5
5 5
2-Chlorphenyl 2-chlorophenyl
160 160
20 20th
20 20th
(5/5) (5/5)
8,3 8.3
5 5
6 6
3-Chlorphenyl 3-chlorophenyl
160 160
10 10th
2,5 2.5
(2/5) (2/5)
7,7 7.7
1,25 1.25
7 7
4-Chlorphenyl 4-chlorophenyl
40 40
20 20th
10 10th
(2/5) (2/5)
8,1 8.1
5 5
9 9
3,4-Dichlorphenyl 3,4-dichlorophenyl
40 40
10 10th
2,5 2.5
(2/5) (2/5)
10,2 10.2
2,5 2.5
11 11
3-Trifluormethylphenyl 3-trifluoromethylphenyl
— -
— -
5 5
(1/5) (1/5)
7,5 7.5
2,5 2.5
13 13
2-Cyanophenyl 2-cyanophenyl
160 160
40 40
10 10th
(1/5) (1/5)
8,9 8.9
10 10th
14 14
3-Cyanophenylr 3-cyanophenylr
40 40
10 10th
1,25 1.25
(2/5) (2/5)
9,6 9.6
1,25 1.25
15 15
3-Cyanophenyl8 3-cyanophenyl8
— -
— -
5 5
(1/5) (1/5)
8,4 8.4
10 10th
17 17th
3-Nitrophenyl1' 3-nitrophenyl1 '
40 40
10 10th
2,5 2.5
(3/5) (3/5)
7,4 7.4
2,5 2.5
18 18th
2-Methylphenyl 2-methylphenyl
— -
40 40
(3/5) (3/5)
8,4 8.4
40 40
19 19th
3-Methylphenyl 3-methylphenyl
320 320
20 20th
5 5
(4/5) (4/5)
6,9 6.9
5 5
20 20th
4-Methylphenyl 4-methylphenyl
160 160
20 20th
10 10th
(2/5) (2/5)
7,5 7.5
5 5
22 22
2,5-Dimethylphenyl 2,5-dimethylphenyl
640' 640 '
40 40
10 10th
(3/5) (3/5)
7,9 7.9
5 5
26 26
2,4,6-Trimethylphenyl 2,4,6-trimethylphenyl
80 80
40 40
5 5
(3/5) (3/5)
7,3 7.3
2,5 2.5
28 28
4-Isopropylphenyl 4-isopropylphenyl
20 20th
20 20th
10 10th
(1/5) (1/5)
10,2 10.2
10 10th
31 31
2-Methoxyphenyl 2-methoxyphenyl
160 160
40 40
10 10th
(3/5) (3/5)
10,2 10.2
10 10th
33 33
4-MethoxyphenyI 4-methoxyphenyl
160 160
20 20th
5 5
(2/5) (2/5)
11,2 11.2
5 5
36 36
3,4-Dimethoxyphenyl 3,4-dimethoxyphenyl
80 80
20 20th
10 10th
(1/5) (1/5)
6,9 6.9
2,5 2.5
38 38
3,4,5-Trimethoxyphenyl 3,4,5-trimethoxyphenyl
160 160
160 160
40 40
(2/5) (2/5)
7,1 7.1
20 20th
42 42
2-pyridinyl 2-pyridinyl
80 80
80 80
20 20th
(2/5) (2/5)
11,6 11.6
20 20th
43 43
3-Pyridinyl 3-pyridinyl
160 160
160 160
80 80
(3/5) (3/5)
8,3 8.3
40 40
44 44
4-Pyridinyl 4-pyridinyl
— -
— -
80 80
(3/5) (3/5)
9,7 9.7
40 40
46 46
1-Naphthalenyl 1-naphthalenyl
80 80
20 20th
5 5
(2/5) (2/5)
9,2 9.2
5 5
19 634069 19 634069
Tabelle IX (Fortsetzung) Table IX (continued)
Verbindung connection
R R
Höchste niedrigste Highest lowest
Min. Heildose Min. Healing can
AMST AMST
Dose von Beispielen Can of examples
nichtletale non-lethal
Dose, die alle Can all
(Heilung/ (Cure/
Dose' Can '
Mäuse heilt Mice heals
Behandlung) Treatment)
47 47
2-Naphthalenyl 2-naphthalenyl
160 160
40 40
20 20th
(4/5) (4/5)
7,3 7.3
5 5
48 48
2-Methy 1-1 -naphthaleny I 2-Methy 1-1 -naphthaleny I
80 80
20 20th
20 20th
(5/5r (5 / 5r
— -
— -
49 49
2-Chinolinyl 2-quinolinyl
160 160
5 5
1,25 1.25
(2/5) (2/5)
6,9 6.9
1,25 1.25
50 50
8-Chinolinyl 8-quinolinyl
40 40
20 20th
5 5
(1/5) (1/5)
6,4 6.4
5 5
52 52
n-Hexyl n-hexyl
640' 640 '
640 640
320 320
(2/5; (2/5;
9,5 9.5
160 160
53 53
Cyclohexyl Cyclohexyl
— -
— -
— -
— -
8,5 8.5
40 40
54 54
2-Methyl-1 -propenyl 2-methyl-1-propenyl
— -
— -
640 640
(3/5) (3/5)
9,3 9.3
320 320
55 55
2-PhenyIäthyl 2-phenylethyl
640' 640 '
320 320
160 160
(3/5) (3/5)
10,7 10.7
80 80
60 60
4-Acethylphenyl 4-acethylphenyl
40 40
20 20th
2,5 2.5
(4/5) (4/5)
12,0 12.0
5 5
61 61
4-(Methylsulfonyl)phenyl 4- (methylsulfonyl) phenyl
— -
— -
10 10th
(1/5) (1/5)
6,5 6.5
5 5
64 64
2-Methylpropyl' 2-methylpropyl '
— -
— -
8,1 8.1
320 320
8 8th
2,6-Dichlorphenyl 2,6-dichlorophenyl
160k 160k
40k 40k
5k 5k
(1/5) (1/5)
— -
— -
10 10th
2-Trifluormethylphenyl 2-trifluoromethylphenyl
40 40
10 10th
1,25 1.25
(1/5) (1/5)
7,3 7.3
0,63 0.63
24 24th
3,4-Dimethylphenyl 3,4-dimethylphenyl
80k 80k
10k 10k
5k 5k
(2/5) (2/5)
6,5k 6.5k
2,5k 2.5k
30 30th
4-(Methylthio)phenyl 4- (methylthio) phenyl
40k 40k
20k 20k
2,5k 2.5k
(4/5) (4/5)
6,2k 6.2k
1,25' 1.25 '
32 32
3-Methoxyphenyl 3-methoxyphenyl
40 40
40 40
10 10th
(1/5) (1/5)
7,6 7.6
5 5
37 37
3,4-(Methylendioxy)phenyl 3,4- (methylenedioxy) phenyl
— -
— -
10 10th
(2/5) (2/5)
12,2 12.2
2,5 2.5
40 40
3-Thienyl 3-thienyl
320k 320k
160k 160k
20 20th
(3/5) (3/5)
— -
— -
62 62
4-TrifIuormethoxyphenyl 4-trifluoromethoxyphenyl
10 10th
10 10th
2,5 2.5
(2/5) (2/5)
9,6 9.6
1,25 1.25
16 16
4-Carbäthoxy 4-carbethoxy
80 80
20 20th
10 10th
(1/5) (1/5)
6,0 6.0
2,5 2.5
21 21st
2,4-Dimethylphenyl 2,4-dimethylphenyl
80k 80k
5k 5k
5k 5k
(5/5) (5/5)
7,6k 7.6k
2,5k 2.5k
! Dieser Wert stellt die höchste Dosis dar, wobei kein Tod für beliebige Gründe eintritt. ! This value represents the highest dose, with no death occurring for any reason.
" Die Kürzung weist daraufhin, dass die Erhöhung in der mittleren Überlebungszeit behandelter Tiere, verglichen mit nicht-behandelten Tieren bei der Dose, welche in der benachbarten Kolonne angegeben ist. "The cut indicates that the increase in mean survival of treated animals compared to untreated animals in the can indicated in the adjacent column.
Diese Verbindung wird in Form des Monoacetatsalzes getestet, wie es in Beispiel 2 beschrieben ist. This compound is tested in the form of the monoacetate salt as described in Example 2.
1 Dies ist die niedrigste getestete Dose. 1 This is the lowest can tested.
Siehe Tabelle IV, Fussbemerkung c. See Table IV, footnote c.
Siehe Tabelle IV, Fussbemerkung d. See Table IV, footnote d.
-SieheTabelle VIII, Fussbemerkung f. See Table VIII, footnote f.
"Siehe Tabelle IV, Fussbemerkunge. "See Table IV, footnote.
Dies ist die höchste geprüfte Dose. This is the highest tested can.
Siehe Tabelle IV, Fussbemerkung h. See Table IV, footnote h.
' Die Mäuse, die nach 14 Tagen noch lebten, werden als «geheilt» betrachtet, Daten für 60 Tage sind nicht zugänglich. 'The mice that were still alive after 14 days are considered "cured", data for 60 days are not accessible.
Tabelle X Table X
Aktivitäten von 7,8-substituiertem-7H-Pyrrolo[3,2-f]chinazolin-l,3-diaminen gegenüber Plasmodium berghei KBG 173 Malaria in Mäusen (Alle Dosen sind in mg. pro kg., s.c.-Verabreichung) Activities of 7,8-substituted-7H-pyrrolo [3,2-f] quinazoline-1,3-diamines against Plasmodium berghei KBG 173 malaria in mice (all doses are in mg. Per kg., SC administration)
Verbindung von Beispiel Connection of example
R R
Ri Ri
Höchste nichtletale Highest non-lethal
Dose" Can "
Niedrigste Dose, die alle Mäuse heilt Lowest can that heals all mice
Min. Heildose Min. Healing can
(Heilung/ (Cure/
Behandlung) Treatment)
AMSTh AMSTh
Dose Can
99 99
2,5-Dimethylbenzyl 2,5-dimethylbenzyl
Methyl o oo Methyl o oo
5' 5 '
1,25c (1/5) 1.25c (1/5)
00 vo 00 vo
1,25- 1.25-
1 Dies stellt die höchste Dose dar, die unbegründet keine Todesfälle hervorruft. 1 This is the highest dose that causes no deaths for no reason.
K Diese Kürzungen zeigen die Erhöhung in der mittleren Überlebungszeit behandelter Tiere, verglichen mit unbehandelten Tieren bei einer Dose, die in der benachbarten Kolonne angegeben ist. K These reductions show the increase in the mean survival time of treated animals compared to untreated animals at a can indicated in the adjacent column.
■ Mäuse, die noch am 14. Tag leben, werden als «geheilt» betrachtet, es sind keine Daten mit 60 Tagen zugänglich. ■ Mice that are still alive on the 14th day are considered “cured”, no data with 60 days are accessible.
634069 634069
20 20th
Tabelle XI Table XI
Aktivitäten von 7-substituierten-7H-Pyrrolo[3,2-f]chinazolin-l,3-diaminen Plasmodium berghei KBG 173 Malaria in Mäusen Activities of 7-substituted-7H-pyrrolo [3,2-f] quinazoline-1,3-diamines Plasmodium berghei KBG 173 malaria in mice
(Alle Dosen sind in mg. pro kg. s.c.-Verabreichung) (All doses are in mg. Per kg. S.c. administration)
Verbindung von Beispiel Connection of example
R R
Höchste nichtletale Highest non-lethal
Dose-' Can- '
niedrigste Dose, die alle Mäuse heilt lowest can that heals all mice
Min. Heildose Min. Healing can
(Heilung/ (Cure/
Behandlung) Treatment)
AMST" AMST "
Dose Can
67 67
4-Cyanophenyl 4-cyanophenyl
20 20th
20 20th
5 5
(3/5) (3/5)
11 11
2,5 2.5
68 68
2-AcethyIpheny! 2-AcethyIpheny!
— -
— -
40 40
(1/5) (1/5)
9,2 9.2
40 40
69 69
4-Acetylphenyl 4-acetylphenyl
— -
— -
40 40
(1/5) (1/5)
8,8 8.8
20 20th
74 74
2-Nitrophenyl 2-nitrophenyl
— -
— -
40 40
(4/5) (4/5)
— -
— -
75 75
4-Nitrophenyl 4-nitrophenyl
640 640
640 640
160 160
(5/5) (5/5)
28,3 28.3
40 40
78 78
3-Methyl-4-nitro 3-methyl-4-nitro
640 640
640 640
640 640
(5/5) (5/5)
13,9 13.9
160 160
79 79
2-Thiazolyl 2-thiazolyl
— -
— -
640 640
(4/5) (4/5)
8,3 8.3
160 160
80 80
5-N itro-2-pyridi tiyl 5-N itro-2-pyridi tiyl
— -
— -
160e 160e
(1/5) (1/5)
— -
~ ~
■' Dies ist die höchste Dosis, wo keine Todesfälle aus irgendwelchen Gründen eintreten. ■ 'This is the highest dose where there are no deaths for any reason.
"Diese Kürzung zeigt die Erhöhung der mittleren Überlebungszeit behandelter Tiere, verglichen mit unbehandelten Tieren, bei der Dose, die in der benachbarten Kolonne angegeben ist. "This reduction shows the increase in the mean survival time of treated animals compared to untreated animals at the dose indicated in the neighboring column.
- Am 14. Tag noch lebende Mäuse werden als «geheilt» betrachtet: Daten für 60 Tage sind nicht zugänglich. - Mice still alive on day 14 are considered "cured": data for 60 days are not accessible.
Aktivitätsversuch Attempted activity
Einzelne Dosen von 7-(Phenylmethyl)-7H-pyrrolo-[3,2-f|-chinazolin-l,3-dianiin (aktiver Teil) werden auf intraperito-nalem Weg in 0,5/«-iger Carboxymethylcellulose bei einem konstanten Dosis-Volumen von 10 ml/kg an Gruppen von 10 Mäusen pro Dom.-Niveau verabreicht. (Charles River COBS CD Stamm Albino Mäuse, männlich, Gewicht21,0-25,29). Während der Dauer des Experimentes, nämlich 14 Tagen, wurden alle Mäuse täglich beobachtet. Der erhaltene LD5«-Wert war 54,5 mg/kg (95% Vertrauensgrenzen von 48,6-93,4;, und alle Todesfälle fanden innerhalb von 4-5 Tagen nach Verabreichung des Medikamentes statt. Individual doses of 7- (phenylmethyl) -7H-pyrrolo- [3,2-f | -quinazoline-1,3-dianiine (active part) are intraperitoneally administered in 0.5% carboxymethyl cellulose at a constant rate Dose volume of 10 ml / kg administered to groups of 10 mice per dom. Level. (Charles River COBS CD strain albino mice, male, weight 21.0-25.29). All mice were observed daily for the duration of the experiment, 14 days. The LD5 "obtained was 54.5 mg / kg (95% confidence limits of 48.6-93.4; and all deaths occurred within 4-5 days after drug administration.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung verringern spontan die motorische Aktivität, Bradypnoe, Ptosis sowie Ausdehnung mit eingezogenen Seiten in allen Mäusen innerhalb einer Stunde nach erfolgter Injektion. Zusätzlich 35 wurden rauhe Überzüge und eine verminderte fäkale Ausscheidung am 2. Tag nach der Verabreichung des Medikamentes beobachtet. Diese Wirkungen dauerten bis zum 6. Tag bei Tieren, die die niedrigen Dosen erhielten und 14 Tage bei solchen Tieren, welchen die höchsten Dosen verabreicht 4» wurden. Alle Mäuse, die am 14. Tag noch lebten, wurden getötet und untersucht. Durch makroskopische Untersuchungen konnte festgestellt werden, dass die Gewebe sich in normalem Zustand befinden. The compound obtainable according to the invention spontaneously reduce motor activity, bradypnea, ptosis and expansion with the sides drawn in in all mice within one hour after the injection. An additional 35 rough coats and decreased fecal excretion were observed on the 2nd day after drug administration. These effects lasted up to day 6 in animals receiving the low doses and 14 days in those receiving the highest doses. All mice that were still alive on day 14 were sacrificed and examined. Macroscopic examinations have shown that the tissues are in normal condition.
B B
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