CH634069A5 - Process for preparing novel 7-substituted 7H-pyrrolo[3,2-f]quinazoline-1,3-diamines - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrrolo[3,2-f]-chinazolin-l,3-dia-minen und von 7-(substituierten) und 7,8-(disubstituierten) Derivaten davon. Die genannten Verbindungen sind biolo-55 gisch aktiv.

In der Literatur sind verschiedene Derivate von 2,4-Diami-nochinazolin und 2,4,6-Triaminochinazolin beschrieben und es ist bekannt, dass sie in Bakteriensystemen eine antifolische Aktivität aufweisen. Ebenfalls ist von diesen Verbindungen 60 bekannt, dass sie antibakteriell oder antiprotozoal aktiv sind. So besitzen z.B. 2,4-Diaminochinazoline, welche eine Alkyl-gruppe in 5-Stellung und/oder 6-Stellung aufweisen oder eine Trimethylenbrücke zwischen der 5- und 6-Stellung haben, eine antibakterielle Aktivität [siehe Hitchings et al., 65 U.S. Patent 2945 859 oder De Graw et al., J. Med. Chem., 17, 762 (1974)]. 2,4-Diamino-6-[(arylmethyl) amino]chinazolin; 2,4-Diamino-6-{[(substituierte aryl)methyl] amino}-china-zolin; und 2,4-Diamino-6-{[(heterocyclische)methyl]amino}-

chinazoline sowie auf die entsprechenden Derivate, die einen 5-Alkyl-Substituenten oder eine N6-Alkyl-Substituenten aufweisen, sind gegen Malaria aktiv. [Siehe Davoll et al., J. Med. Chem., 15,812(1972); Eislageretal., J. Med. Chem., 15,1138 (1972); siehe ebenfalls den neubearbeiteten Artikel von E. Eislager «New Perspectives on the Chemotherapy of Malaria, Filariasis, and Leprosy», Progress in Drug Research, 18,99-172(1974), insbesondere Seiten 111-116 und 152-154.]

Die erfindungsgemäss herstellbaren [3,2-f]Chinazoline-1,3-diamine unterscheiden sich von den bekannten 2,4,6-Triaminochinazolinen dadurch, dass sie in 5-Stellung und in N"-Stellung durch eine Äthylengruppe verbunden sind, so dass sie neue tricyclische heterocyclische Verbindungen bilden.

Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen weisen die folgende Formel auf

X

NH,

N-Y

N

2

Die Verbindungen der Formel I können auch als nichttoxische Säureadditionssalze vorliegen. In dieser Verbindung der Formel I haben die Substituenten die folgende Bedeutung:

(a) X ist Wasserstoff und Y ist -CFhR oder-R1 worin

R folgendermassen definiert ist:

Wasserstoff; Methyl; Äthyl; n-Propyl: i-Propyl; n-Butyl; i-Butyl; n-Pentyl; n-Hexyl; 2-Methyl-l-propenyl; Cyclobutyl; Cyclopentyl; Cyclohexyl: 2-Phenyiäthyl; 2-Phenylvinyl; Phenyl; in 2-, 3- oder4-Stellung durch Chlor, Brom, Jod, Fluor, Trifluormethyl, Methyl, Äthyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, t-Butyl, Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Tri-fluormethoxy, Cyano, Methylsulfonyl, Acetyl, Propionyl, Methylthio, Äthylthio, Carbäthoxy, Carboxyl, Natriumcar-boxy oder Kaliumcarboxy, in 3-Stellung durch Amino oder Nitro monosubstituiertes Phenyl, in 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-oder3,5-Stellungen durch Methyl, Äthyl, n-Propyl, Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Chlor, Brom, Jod oder Fluor disubstituiertes Phenyl in 2,4,6- oder 3,4,5-Stellungen durch Methyl, Äthyl, Methoxy oder Äthoxy trisubstituiert Phenyl, 2,3,5,6-Tetramethylphenyl; 3,4-(Methylen-dioxy)-phenyl; 1-Naphthalenyl: 2-Naphthalenyl; 2-Methyl-l-naphthalenyl;

1-Brom-2-naphthalenyl; 2-Pyridinyl; 3-Pyridinyl; 4-Pyri-dinyl; 2-Chinolinyl; 8-Chinolinyl; 2-Thienyl; 3-Thienyl; 4-Thiazolyl; 3,5-Dimethyl-4-isoxazolyl; Tetrahydro-2-furanyl oder Benzo[b]thien-3-yl;

und

R1 die folgende Bedeutung hat:

in 2- oder 4-Stellung durch Amino, Nitro, Cyano, Acetyl, Propionyl, Methylsulfonyl, Trifluormethyl oder Carbäthoxy monosubstituiertes Phenyl; 2,4-Dinitrophenyl; 2,4-Diamino-phenyl; 2-Cyano-4-nitrophenyl; 2-Cyano-4-aminophenyl; 3-Methyl-4-nitrophenyl; 3-Methyl-4-aminophenyl; 2-Triflu-ormethyl-4-nitrophenyl; 2-Trifluormethyl-4-aminophenyl;

2-Thiazolyl; 2-Pyridinyl; 5-Nitro-2-pyridinyl; 2-PyrimidinyI;

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2-Pyrazinyl; 2-Chinolinyl; 4-Chinolinyl; 4-Methyl-2-chino-linyl; 7-Chlor-4-chinolinyl; 7-Trifluormethyl-4-chinolinyl; 2-Methyl-4-chinolinyl; 3-MethyI-2-chinoxalinyI; 2-Phenyl-4-chinolinyl oder2-Benzothiazolyl und

(b) X bedeutet Methyl oder Phenyl und Y ist Methyl, Benzyl, 3-CyanobenzyI, 4-CyanobenzvI oder 2,5-Dimethyl-benzyl; mit der Massgabe, dass, X Phenyl ist, Y nur Methyl sein kann.

Die Ausdrücke «disubstituierte» und «trisubstituiert», wie sie für die Substituenten des Phenylrings der Verbindungen der Formel I verwendet werden, beziehen sich auf Verbindungen, worin die Substituenten z.B. die folgenden sind:

Dichlorphenyl, Dimethylphenyl, Dimethoxyphenyl, Tri-methylphenyl, Trimethoxyphenyl und ähnliche.

Die vorliegende Erfindung bezieht sich ebenfalls in bevorzugten Ausführungsformen auf die Herstellung von folgenden Verbindungen:

(a) Eine Verbindung der allgemeinen Formel:

h2n sowie der nichttoxischen Säureadditionssalze der genannten Verbindung, worin die Substituenten die folgenden Bedeutungen haben:

R ist insbesondere Wasserstoff; Methyl; Äthyl; n-Propyl;

1-Propyl; n-Butyl; i-Butyl; n-Pentyl; n-Hexyl; 2-Methyl-l-propenyl; Cyclobutyl; Cyclopentyl; Cyclohexyl; 2-Phenyl-äthyl; 2-Phenylvinyl; Phenyl; in 2-, 3- oder 4-Stellung durch Chlor, Brom, Jod, Fluor, Trifluormethyl, Methyl, Äthyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, t-Butyl, Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Trifluormethoxy, Cyano, Methylsulfonyl, Acetyl, Propionyl, Methylthio, Äthylthio, Carbäthoxy, Carboxyl, Natriumcarboxy oder Kaliumcarboxy monosubstituiertes Phenyl; in 3-Stellung durch Amino oder Nitro; monosubstituiertes Phenyl; in 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-, 3,5-Stellungen durch Methyl, Äthyl, n-Propyl, Methoxy. Äthoxy, n-Propoxy, Chlor, Brom, Jod oder Fluor disubstituiertes Phenyl; in 2,4,6- oder 3,4,5-Stellungen durch Methyl, Äthyl, Methoxy oder Äthoxy trisubstituiertes Phenyl; 2,3,5,6-Tetramethylphenyl; 3-4-(Methylen-dioxy)phenyl; 1-Naphthalenyl; 2-Naphthalenyl; 2-Methyl-l-naphthalenyl; 1-Brom-

2-naphthalenyl; 2-Pyridinyl; 3-Pyridinyl; 4-Pyridinyl; 2-Chinolinyl; 8-Chinolinyl; 2-Thienyl; 3-Thienyl; 4-Thia-zolyl; 3,5-Dimethyl-4-isoxazolyl; Tetrahydro-2-furanyl oder Benzo[b]thien-3-yl;

(b) Eine Verbindung der folgenden Formel:

3

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

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4

oder die nichttoxischen Säureadditionssalze der genannten Verbindung, worin R1 die folgende Bedeutung hat:

R1 ist bevorzugt in 2- oder 4-Stellung durch Amino, Nitro, Cyano, Acetyl, Propionyl, Methylsulfonyl, Trifluormethyl oder Carbäthoxy monosubstituiertes Phenyl; 2,4-Dinitro-phenyl; 2,4-Diaminophenyl; 2-Cyano-4-nitrophenyl;

2-Cyano-4-aminophenyl; 3-Methyl-4-nitrophenyl; 3-Methyl-4-aminophenyl; 2-Trifluormethyl-4-nitrophenyl; 2-Trifluor-methyl-4-aminophenyl; 2-Triazolyl; 2-Pyridinyl; 5-Nitro-2-pyridinyl; 2-Pyrimidinyl; 2-Pyrazinyl; 2-Chinolinyl; 4-Chinolinyl; 4-Methyl-2-chinolinyl; 7-Chlor-4-chinolinyl; 7-TrifluormethyI-4-chinoIinyl; 2-Methyl-4-chinolinyl;

3-Methyl-2-chinoxalinyl; 2-Phenyl-4-chinolinyl oder 2-Ben-zothiazolyl;

(c) Eine Verbindung der Formel

X

NH,

N-Y

oder die nichttoxischen Säureadditionssalze dieser Verbindung, worin

X Methyl oder Phenyl ist, und

Y Methyl, Benzyl, 3-Cyanobenzyl, 4-Cyanobenzvl oder 2,5-Dimethylbenzyl; bedeutet, mit der Massgabe, dass, falls X Phenyl ist, Y nur Methyl sein kann.

Von besonderem Interesse ist die Verbindung 7H-Pyrrolo-[3,2-f]chinazolin-l,3-diamin und ihre entsprechenden Derivate, welche einen 8-Methyl oder 8-Phenyl-Substituenten aufweisen. Diese Verbindungen können als Zwischenprodukte zur Herstellung von Verbindungen der Formel I eingesetzt werden, welche einen Substituenten in N7-Stellung aufweisen.

Die Verbindungen der Formel I, worin Y, X, R und R1 weiter oben definiert sind, oder die Salze der genannten Verbindungen, verhindern das Wachstum von Bakterien in vitro, wie in einem Standard-Röhren-Verdünnungstest unter Verwendung von Saatagar oder Wellcotest Sensitivity Test Agar, verstärkt mit 5% hämolosiertem Pferdeblut, als Wachsmedium, gezeigt wurde. Die genannten Verbindungen sind in vitro gegenüber einem oder mehreren Stämmen der folgenden Bakterien aktiv: S. aureus smith, S. aureus 53-180, N-catarrhalis 8193, E. coli 9637, S. paratyphi 11737, K. pneumoniae 10031, oder P vulgaris 6896. Wenn man den weiter oben beschriebenen Röhren-Verdünnungstest ausführte, ergaben die Verbindungen MIC-Werte im Bereich von <0,0009 8/ml bis 250 S/ml gegenüber den Test-Organismen.

Zusätzlich zeigen die Verbindungen der Formel I in vitro eine antifolische Säureaktivität, wie durch die Inhibition des Wachstums von Streptoccus faecalis ATCC 8043 in einem Folsäure-Medium gezeigt wurde.

Die genannten V erbindungen der Formel I erhöhen die antibakterielle Wirkung von «Sulfa-Medikamenten». Wenn man z.B. Mäusen auf oralem Weg die folgenden Verbindungen verabreichte, so erzielte man eine synergistische Wirkung zusammen mit Sulfamethoxazol gegenüber bakteriellen Infektionen:

7-(Phenylmethyl)-7 H-pyrrolo[3,2-f]chinazolin-1,3-diamin;

7-[(4-FIuorphenyl)methyl]-7H-pyrrolo[3,2-f]-chinazolin-l,3-

diamin;

7-[(4-Cyanophenyl)methyl]-7H-pyrrolo[3,2-f]-chinazolin-l,3-diamin;

7-[(3-Cyanophenyl)methyl]-7H-pyrrolo[3,2-f-]-chinazolin-1,3-diamin;

8-Methyl-7-(phenylmethyl)-7H-pyrrolo[3,2-f]-chinazolin-

1.3-diamin;

7-(4-Cyanophenyl)-7H-pyrrolo[3,2-f|chinazoIin-l,3-diamin, oder

7-(2-Thiazolyl)-7H-pyrrolo[3,2-f|chinazolin-1,3-diamin.

Zusätzlich sind die genannten, erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen der Formel I sowie auch die im erfin-dungsgemässen Verfahren eingesetzten Ausgangsverbindungen der Formel VI gegen Malaria in vivo aktiv, wie durch einen Standard-Blut-Schizonticidal-Test in Mäusen gezeigt wurde, die mit Plasmodium berghei KBG 173 infiziert wurden. Die folgenden Verbindungen der Formel I sind gegen Malaria aktiv, wenn sie nach dem weiter oben beschriebenen Test bewertet wurden:

(a) X ist Wasserstoff und Y ist-CH:R worin

R die folgende Bedeutung hat:

i-Butyl; n-Hexyl; 2-Methyl-l-propenyl: Cyclohexyl; 2-Phe-nyläthyl; Phenyl; in 2-, 3- oder 4-Stellung durch Chlor, Fluor, Methyl, Cyano oder Methoxy monosubstituiertes Phenyl; 4-Isopropylphenyl; 2-Trifluormethylphenyl; 3-Trifluorme-thylphenyl; 4-(Methylsulfonyl)phenyl; 4-Acetylphenyl, 4-Methylthiophenyl, 4-Carbäthoxyphenyl, 4-Trifluormetho-xyphenyl, in 3-Stellung durch Amino oder Nitro monosubstituiertes Phenyl; 2,4-Dimethylphenyl: 2,5-Dimethylphenyl;

3.4-Dimethylphenyl; 3,4-Dimethoxyphenyl, 2,6-Dichlor-phenyl; 3,4-Dichlorphenyl; 2,4,6-Trimethylphenyl: 3,4,5-Tri-methoxyphenyl; 3,4(Methylen-dioxy)phenyl; 1-Naphtha-lenyl; 2-Naphthalenyl; 2-Methyl-l-naphthalenyl; 2-Pyri-dinyl; 3-Pyridinyl; 4-Pyridinyl; 2-Chinolinyl; 8-Chinolinyl oder 3-Thienyl;

(b) X ist Wasserstoff und

Y ist gleich R1, worin R1 in 2- oder 4-Stellung durch Nitro oder Acetyl monosubstituiertes Phenyl bedeutet, oder 4-Cya-nophenyl; 3-Methyl-4-nitrophenyl; 2-Thiazolyl oder 5-Nitro-2-pyridinyl ist,

(c) X bedeutet Methyl und Y ist Wasserstoff oder

2.5-Dimethylbenzyl.

Die Aktivität wurde ebenfalls in vivo gegen Infektionen durch P. cynomolgi in Rhesus-Affen gezeigt, wobei man die folgenden Verbindungen untersuchte: 7(Phenylmethyl)-7H-pyrrolo[3,2-f]chinazolin-1,3-diamin; 7-[(4-Methoxy-phenyl)methyl]-7H-pyrrolo[3,3-f]chinazolin-l,3-diamin; und 7-[(2,5-Dimethylphenyl)methyl]-7H-pyrrolo-[3,2-f]china-zolin-l,3-diamin. Die CDso-Dosen der genannten Verbindungen betragen bei einer oralen Verabreichung während 7 Tagen 0,1 mg/kg/Tag, 0,316 mg/kg/Tag bzw. 1,0 mg/kg/ Tag.

Die Aktivität gegenüber Stämmen von P. berghei, die in Mäusen gegenüber Chlorochin, Sulfonen, Cycloguanil und Pyrimethamin resistent sind, wird gezeigt, indem man 7-(Phenylmethyl)-7H-pyrrolo[3,2-f]chinazolin-l,3-diamin und 7-[(2,5-Dimethylphenyl)methyl]-7H-pyrrolo-[3,2-f]chinazolin-l,3-diamin in Mäusen gegenüber den widerstandsfähigen Stämmen untersucht.

Gewisse Verbindungen besitzen ebenfalls in vivo eine Aktivität in Mäusen (I.P.) gegenüber lymphocyclischer Leukämie P-388, wenn sie nach dem Verfahren untersucht werden, welches in Cancer Chemotherapy Reports, Band 3,

5

10

IS

20

25

30

35

40

45

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55

60

65

5

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Nr. 2, Seite 9 (Protokoll 1,200) September, 1972 beschrieben ist. Die Verbindungen der Formel I worin X Wasserstoff bedeutet und Y -CH2R ist, zeigen eine derartige Aktivität. Sie sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt:

R

Dose (mg/kg)

T/C, %

Phenyl

10

149

4-Cyanophenyl'1

20

138

4-Methylsulfonyl

10

136

4-Carbäthoxyphenyl

10

141

3-NitrophenyI

5

163

4-Methylphenyl

10

138

2,5-Dimethylphenyl

10

142

3,4-Dimethylphenyl

10

139

4-t-Butylphenyl

5

125

3,4-Dimethoxyphenyl

10

174

3,4,5-Trimethoxyphenyl

10

163

3-Aminophenylb

10

165

3-Thienyl

10

147

2-Pyridinyl

20

146

4-Pyridinyl

15

142

2-Chinolinyl

10

145

• als 15 Hydrat getestet, und als Dihydrochlorid-Monohydrat getestet.

Das vorliegende erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

NH,

N-H

worin

X Wasserstoff, Methyl oder Phenyl ist, mit einer Alkalimetallbase zu einem Alkalimetallsalz umsetzt und das Alkalime-tallsalz mit einer entsprechenden Verbindung der Formel

(VII) RCH2Z oder (VIII) R'-Z

worin R und R1 weiter oben definiert sind, und Z eine Weggangs-Gruppe darstellt, umsetzt und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in die entsprechenden Salze überführt.

Im erfindungsgemässen Verfahren muss die Alkalimetallbase genügend stark sein, um das Proton von dem Indol-Stickstoff des Ausgangs-Amins der Formel (VI) zu entfernen und das Alkalimetallsalz der konjugierten Base zu bilden. Das Salz wird dann mit dem entsprechenden Reagens RCH2-Z oder R'-Z umgesetzt, um den gewünschten Substituenten (RCH2- oder R'-) in 7-Stellung einzuführen. Beispiele geeigneter Alkalimetallbasen sind mit Natrium- und Kaliumhydrid, Kalium- tert.-butoxid sowie Lithium- oder Kalium-amid.

In dem Reagens der Formel RCH2-Z ist die bevorzugte Weggangs-Gruppe ein Chlor-, Brom- oder Jodatom. In den Reagenzien der Formel R'-Z ist die bevorzugte Weggangs-

Gruppe ein Fluor-, Brom-, Chlor- oder Jodatom. Andere Beispiele für passende Weggangs-Gruppen (Z) für RCH2-2 sind Tosyloxy oder Mesyloxy. Die Umsetzung wird üblicherweise in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt, wie z.B. Dime-thylformamid (DMF) oder in Dimethylacetamid (DMA). In einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens wird 7-H-Pyrrolo[3,2-f]-chinazolin-l,3-diamin (VI) mit Natriumhydrid in Dimethylformamid umgesetzt und dann gibt man das entsprechende Reagens, nämlich (RCH2-Z oder R'-Z), zu der Reaktionsmischung. Bei der Umsetzung, in welcher man das Reagens R'-Z verwendet, wird bevorzugt, die Reaktionsmischung auf eine Temperatur von mehr als 50°C zu erhitzen.

Die Reagenzien der Formeln RCH2-Z und R'-Z sind entweder bekannte Verbindungen oder sie können nach bekannten Methoden für analoge Verbindungen oder durch offensichtliche Modifikationen bekannter Methoden hergestellt werden.

Man kann die Verbindung der Formel I isolieren und reinigen, entweder in Form der freien Base oder in Form des Säureadditionssalzes. Methoden zur Umwandlung einer Form in eine andere sind dem Fachmann bekannt.

Für pharmakologische Verwendungen kann man die Verbindungen der Formel I in Form von Säureadditionssalzen einer nichttoxischen organischen oder anorganischen Säure verabreichen. Diese Salze können nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Bevorzugte Salze sind diejenigen, die mit den nachfolgend genannten Säuren hergestellt werden: Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Pamoesäure, Methalsulfonsäure oder Essigsäure.

Für die pharmakologische Verwendung können die Verbindungen der Formel I entweder alleine oder zusammen mit pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterialien verabreicht werden, wobei die Proportionen und auch die Art der Träger durch die Löslichkeit und die chemischen Eigenschaften der ausgewählten Verbindung bestimmt sind, ebenfalls durch den ausgewählten Weg der Verabreichung und die pharmazeutische Praxis. So z.B. kann man Verbindungen der Formel I oral in Form von festen Dosierungsformen verabreichen, wie z.B. Kapseln, Tabletten oder Pudern, oder in flüssigen Formen, wie z.B. in Lösungen oder als Suspensionen. Man kann die genannten Verbindungen ebenfalls in Form von Injektionen auf parenteralem Weg oder in Form von sterilen Lösungen oder Suspensionen verabreichen.

Feste orale Verabreichungsformen können übliche Zusätze, wie z.B. die folgenden enthalten: Lactose, Succrose, Magnesi-umstearat, Harze und ähnliche Materialien. Flüssige orale Formen enthalten in der Regel verschiedene Geschmacksstoffe, Farbstoffe, Konservierungsmittel, Stabilisatoren, welche die Löslichkeit vereinfachen oder Suspendiermittel. Parenterale Präparate sind in der Regel sterile wässrige oder nichtwässrige Lösungen oder Suspensionen, die verschiedene Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Puffersubstanzen, Lös-lichkeitsmachungsmittel oder Suspensionsmittel enthalten. Falls gewünscht, können Zusatzstoffe hinzugefügt werden, wie z.B. Salzlösung oder Glucose, damit die zu verabreichenden Lösungen isotonisch sind.

In den nachfolgenden Beispielen werden bevorzugte Ausführungen des erfindungsgemässen Verfahrens dargestellt. Alle Temperaturen sind in °C angegeben.

Beispiel 1

7-(Phenylmethyl)-7H-pyrrolo[3,2-f]chinazolin-1,3-diamin

Eine Suspension aus 13,95 g 7H-Pyrrolo[3,2-f]chinazolin-1,3-diamin in 600 ml trockenem Dimethylformamid wird in einer Stickstoffatmosphäre gerührt und dann gibt man ihr sorgfältig 3,70 g einer etwa 50%-igen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl. Nachdem man 1,5 Stunden lang

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

634 069

6

gerührt hatte, gibt man eine Lösung von 9,30 g Benzylchlorid (8,5 ml) in 20 ml Dimethylformamid während etwa 10 Minuten hinzu. Man rührt dann noch 5 Stunden lang und schliesslich werden 120 ml Eisessig (im Vakuum hinzugegeben), man rührt den Rückstand mit einem Überschuss 5 einer wässrigen Kaliumcarbonatlösung und filtriert anschliessend. Die Feststoffe werden vereinigt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man löst das rohe Produkt in 1,41 siedendem Methanol, behandelt mit Holzkohle und filtriert durch Celite. Dann wird das Filtrat auf ein Volumen von io etwa 125 ml konzentriert und abgekühlt. Der kristalline Feststoff wird gesammelt mit Aceton gewaschen und abermals aus Methanol umkristallisiert, wobei man 11,76 g der Titelverbindung erhält, die einen Schmelzpunkt von 228°C aufweist. Die genannte Verbindung hat die folgenden Analysen- 15 resultate: NMR (dDMSO): S5,53 (Singlett, N-CmCaHs), 7,12 (Dublett, J-3Hz, 9H), 7,23 (Dublett, 8Hz, 5 oder 6H), 7,63 (Dublett, J=3Hz, 8H), 7,77 (Dublett, J=9Hz, 5 oder 6H) p.p.m.; /vmäxElOH235 (c 26,900), 260 (c 28,620), 317 (c 9,640), 345 sh (c 7,520) nm; ElOH243 (c 26,020), 281 (c 2,430) nm. 20

Eine Lösung von 4,5 g 7-(Phenylmethyl)-7H-pyrrolo-[3,2-f]chianzolin-l,3-diamin (hergestellt auf die gleiche Weise, wie weiter oben beschrieben) in 300 ml Methanol-3- ml Eisessig wird auf ein Total volumen von etwa 100 ml konzentriert, abgekühlt, mit 100 ml Aceton verdünnt und filtriert, wobei man 2,5 g eines Salzes erhält. Die Konzentration der Mutterlauge auf ein Volumen von etwa 40 ml, Verdünnung mit 40 ml Aceton und Filtration erhält man 2,0 g des Salzes. Die zwei Mengen des Salzes werden vereinigt und aus Methanol-aceton umkristallisiert, wobei man 2,88 g der Titelverbindung erhält, die in Form eines Monoacetatsalzes vorliegt und einen Schmelzpunkt von 226°C unter Zersetzung aufweist.

Beispiele 2-59 Unter Anwendung ähnlicher Bedingungen, wie sie in Beispiel 1 angegeben sind, wird 7H-Pyrrolo[3,2-f]chinazolin-1,3-diamin in Dimethylformamid in das «N-ind-Natrium-salz» übergeführt, indem man etwa eine 50%-ige Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl verwendet, und schliesslich wird das Salz mit dem entsprechenden Halogenid während einer festgelegten Zeitdauer umgesetzt, um die 7-(substitu-ierten)Methyl-7-H-pyrrolo[3,2-f]chinazolin-1,3-diamine zu erhalten, die in der nachfolgenden Tabelle I beschrieben sind.

Tabelle I

7-(substituierte)-7-H-pyrrolo[3,2-fjchinazolin-l,3-amine

-CH2R

Beispiel Nr.

R

Alkyliermittel

Reaktionszeit in Stunden

Lösungsmittel zum Umkristallisieren-"

Schmelzpunkt in C°

2

2-Fluorphenyl

2-Fluorbenzylchlorid

5

M

215-216

3

3-Fluorphenyl

3-Fluorbenzylchlorid

5

M

245-247

4

4-Fluorphenyl

4-Fluorbenzylchlorid

6

M-P-B, P

203

5

2-Chlorphenyl

2-Chlorbenzylchlorid

2

M

229

6

3-Chlorphenyl

3-Chlorbenzylchlorid

5

M

253-254

7

4-Chlorphenyl

3-Chlorbenzylchlorid

3

M

217-218

8

2,6-Dichlorphenyl a-2,6-Trichlortuluol

5

D

307-308

(erweicht 298)

9

2,4-Dichlorphenyl a-3,4-Trichlortoluol

4

N-W, M-P

253-255

Zersetzung

10

2-T rifluormethylphenyl

(2-Trifluormethyl)benzyl-bromid

5

M

310h

(erweicht 230)

11

3-T rifluormethylphenyl

(3-Trifluormethyl)benzyl-chlorid

5

M, B

204-205

12

4-T rifluormethylphenyl

(4-Trifluormethyl)benzylbromid

1

M

c

13

2-Cyanophenyl

2-Cyanobenzylbromid

5

A, M

176-180

14

3-Cyanophenyl

3-Cyanobenzylbromid

5

Md

239-240

15

4-Cyanophenyl

4-Cyanobenzylbromid

1

M

247-249

(erweicht 160)

16

4-Carbäthoxyphenyl

4-Carbäthoxybenzylbromide

5

E

212-215

17

3-Nitrophenyl

3-Nitrobenzylbromid

5,5

D, M

249-251

18

2-Methylphenyl

2-Methylbenzylchlorid

5

M

241-242

19

3-Methylphenyl

3-Methylbenzylchlorid

6

M

223

20

4-Methylphenyl

-Chlor-p-xylol

2

M

213-214

21

2,4-Dimethylphenyl

2,4-Dimethylbenzylchloridf

5

M

243-245

22

2,5-Dimethylphenyl

2,5-Dimethylbenzylchlorid

4

Me

269-271

23

2,6-Dimethylphenyl

2,5-Dimethylbenzylchloridh

3,5

D, M

287-290

24

3,4-Dimethylphenyl

3,4-Dimethylbenzylchloridaa

5

A

216-218

25

3,5-Dimethylphenyl

3,5-Dimethylbenzylchlorid'

3,3

M

261,5-263,0

26

2,4,6-T rimethy lpheny 1

2,4,6-Trimethylbenzylchlorid

4

M

256

27

2,3,5,6-Tetramethyl-

2,3,5,6-Tetramethylbenzylchlorid

3

D

281-282

phenyl

7 634 069

Tabelle l (Fortsetzung) 7-(substituierte)-7-H-pyrrolo[3,2-f]chinazolin-l,3-ainine

Beispiel Nr.

R

Alkyliermittel

Reaktionszeit in Stunden

Lösungsmittel zum L mkristallisieren-

Schmelzpunkt in C°

28

4-Isopropylphenyl

4-Isopropylbenzylchloridj

5

A

230-232

29

4-t-Butylphenyl

4-t-Butylbenzylchlorid

4

M. A

279-280

30

4-(Methylthio)phenyl

4-(Methylthio)benzylchloridk

21

A

217-221

31

2-Methoxyphenyl

2-Methoxybenzylchlorid

4

M

213-216

32

3-Methoxyphenyl

3-Methoxybenzylchloridm

4

M

205-207

33

4-Methoxyphenyl

4-Methoxybenzylchlorid

4

P, M-A, M

205-206

34

2,3-Dimethoxyphenyl

2,3-Dimethoxybenzylchlorid"

3

M

205,0-207,5

35

2,5-Dimethoxyphenyl

2,5-Dimethoxybenzylchlorid

3

M

228-230

36

3,4-Dimethoxyphenyl

3,4-Dimethoxybenzylchloridhb

4

M

222-226

(erweicht 218)

37

3,4-(MethyIen-

3,4-(Methylendioxy)benzyl-

3,8

M-i

235,5-237,5

dioxy)phenyl chloridp

38

3,4,5-Trimethoxyphenyl

3,4,5-Trimethoxybenzylchlorid

4

M

240-241

39

4-Äthoxyphenyl

4-Äthoxybenzylchloridr

2

B-A

200,5-203,5

40

3-Thienyl

3-Thienylbromids

2

M, A

212-213

(erweicht 210)

41

4-ThiazoIyl

4-Chlormethylthiazol-Hydro-

24

M

254-255

chlorid1

42

2-Pyridinyl

2-Picolylchlorid-Hydrochlorid1

2 5

M, A-M, P, M

223-224

43

3-Pyridinyl

3-Picolylchlorid-Hydrochlorid'

4

M"

227

44

4-Pyridinyl

4-Picolylchlorid-Hydrochlorid'

6

P

232-234

(Zersetzung)

45

Benzo[b]thien-3-yl

3-Chlormethylbenzo[b]-thiopenv

3

D

277,5-278,0

46

l-Naphthalenyl

1 -Chlormethylnaphthalin

6

M

259-261

(Zersetzung)

47

2-Naphthalenyl

2-Chlormethylnaphthalenyl

4

M, M-E

300-330»

(Zersetzung)

(erweicht 250)

48

2-Methyl-l-

l-Chlormethyl-2-methyl-

5

M

279-281

naphthalenyl naphthalin

(Zersetzung)

49

2-Chinolinyl

2-Chlormethylchinolin-Hydro-

6

M

208

chlorid1

50

8-Chinolinyl

8-Chinolinylmethylbromid

5

M'-

220-221

51

3,5-Dimethyl-4-

3,5-Dimethyl-4-chlor-

3,3

MJ

270,5-271,5

isoxazolyl methylisoxazol

52

n-Hexyl n-Hexylbromid

50

P

154

53

Cyclohexyl

Brommethylcyclohexyl

71

E-B, E-P

192>

54

2-Methyl-1 -propenyl

1 -Chlor-3-methyl-2-buten

5

A

z

55

2-Phenyläthyl

1 -Jod-3-phenylpropan

65

M

182-183

56

2-Phenylvinyl

Cinnamylbromid

3

A

224-226

57

3,5-Dimethoxyphenyl

3,5-Dimethoxybenzylchloridcc

19

• M, A

213-215,5

58

2-Thienyl

2-Chlormethylthiophendd

2

A

203-205

59

1 -Brom-2-naphthalenyI

1 -Brom-2(brommethyl)-

4

Mee

263,5-265,0

naphthalin

■ A = Aceton. B = Acetonitril, D = Dimethylformamid, H = absolutes Äthanol, M = Methanol, N = Nitromethan. P = t-Propanol, W = Wasser.

" Diese Verbindung wird als Hydrat isoliert, welches 3/4 Moleküle Wasser pro Molekül des Diamins enthält.

L Diese Verbindung wird als Hydrat isoliert, welche 1/3 Moleküle Wasser pro Molekül des Diamins enthält und einen Schmelzpunkt von 220-223°C aufweist. Die

Schmelze ist bis zu einer Temperatur von 270°C nicht vollständig klar, und dann tritt eine wesentliche Zersetzung ein.

J Das rohe Produkt wird vollständig mit heissem Wasser vor der Umkristallisation verrieben;

1 Zugabe von 4-Brommethylbenzoylbromid in den Benzol zu absolutem Äthyol-benzol, Rühren während 1 '/; Stunden, Entfernung des Lösungsmittels und Destillation des Rückstandes, um das Bromidzu erhalten, welches einen Siedepunkt von 104-117°C bei 2 mm aufwies und einen Schmelzpunkt von 35-38°C hatte (trüb). A. F. Titley [J. Chem. Soc., 1928,2581] veröffentlichte einen Siedepunkt von 165°C bei 18 mm und einen Schmelzpunkt von 35-36°C;

' Dieses Chlorid mit einem Siedepunkt von 91 °C bei 10 mm wird erhalten, indem man den entsprechenden Alkohol in Benzol zu Thionylchlorid-benzol-pyridin nachdem von Neuman [J. Am. Chem. Soc., 62,2295(1940)]. R.B. Akin et al., [J. Am. Chem. Soc., 59, 1268(1937)] veröffentlichten Verfahren hinzugibt, und man stellt einen Siedepunkt von 116-118°C bei 16 mm und von 86-87°C bei 7 mm fest;

? Das rohe Produkt wird zweimal aus Methanol umkristallisiert, mit 2:1 N Natriumhydroxidmethanol gewaschen, dann mit Wasser und vordem Umkristallisieren aus Methanol getrocknet;

'■ Man wandelt den Alkohol nach dem Verfahren von Neuman (siehe unter f) in das Chlorid um, das einen Siedepunkt von 75-77°Cbei 2 mm aufweist. V.F.

Raaen und J.F. Eastham [J. Am. Chem. Soc., 82, 1349 ( 1960)] stellten einen Siedepunkt von 75-80°C bei 1 mm fest.

Dieses Halogenid mit einem Siedepunkt von 103-104°C bei 15 mm wird nach dem Verfahren von Neuman (siehe f) hergestellt. B. van Zanten et al., Ree. trav. chim., 79,1211 (1960)[C.A., 55,7403e( 1961)] stellten einen Siedepunkt von 100-110°C bei 15 mm fest.

Diese Verbindung enthält weniger als 13% des o-Isopropylisomers, festgestellt durch NMR-Untersuchung. Durch Chlormethylierung von Cumen nach dem Verfahren von G. Blanc, [Bull. soc. chim. (4), 33,317 ( 1933) sowie (Org. Reactions, 1,67)] erhält man 4-Isopropyit>enzylchlorid, welches weniger als 1 l%des 2-Isopropylisomers enthält (Untersuchung durch NMR).

1 Das rohe Halogenid wird nach dem Verfahren von R.F. Czajaet al., U.S. Patent Nr. 3 953 520 hergestellt, und wird zweimal destilliert, wobei man ein Öl erhält,

634069

8

das einen Siedepunkt von 93-96°C bei I mm aufweist. Es enthält 94% 4-Methylthiobenzylchlorid, festgestellt durch Gaschromatographie. M.W. Goldberg und M. Janpulsky, U.S. Patent Nr. 2 624 738, stellten einen Siedepunkt von 83°C bei einem Druck von 0,3 mm fest.

' Dieses Chlorid mit einem Siedepunkt von 77-79°C bei 2 mm wird nach dem Verfahren von Z. Horii et al., YakugakuZasshi, 77,252 ( 1957) [C.A., 51, 8671c

(1957)] hergestellt, wobei ein Siedepunkt von 88-89°C bei 4 mm festgestellt wurde.

■" Dieses Chlorid mit einem Siedepunkt von 70-74°C bei 2 mm wird nach dem Verfahren von Z. Horii et al., (siehe 1 ) erhalten. J.W. Cornforth und R. Robinson (J.

Chem. Soc., 1942,686) stellten einen Siedepunkt von 112—115°C bei 10mm fest.

" Dieses Chlorid mit einem Siedepunkt von !03-104°Cbei 2 mm wird nach dem Verfahren von J. Harley-Mason und A.H.Jackson (J. Chem. Soc., 1954, 1165) synthetisiert. A. Kaufmann und H. Muller [Chem. Ber., 51, 123 (1918)] stellten einen Siedepunkt von 128,5-129,0 bei 11 mm unter Zersetzung fest.

Dieses Chlorid mit einem Schmelzpunkt von 65-68°C nach der Umkristallisation aus Hexan wird nach dem Verfahren von J. Harley-Mason und A.H. Jackson hergestellt, wie unter n, wo ein Schmelzpunkt von 70-72°C angegeben wurde.

p Dieses Chlorid mit einem Siedepunkt von 93-95°C bei einem Druck von 2 mm wird nach dem Verfahren von Z. Horii et al., (siehe unter 1 ) synthetisiert. Spath und Schmitt, Monatsch. 53/54, [Beilstein I1'. II, 21] stellten einen Siedepunkt von 89-91°C bei 1 mm fest.

" Das rohe Produkt wird zweimal aus Methanol umkristallisiert, eine Stunde lang mit einer Lösung aus 3,00 g Natriummethoxid in 350 ml Methanol gerührt, mit

Wasser gewaschen, getrocknet und aus Methanol umkristallisiert.

~ Dieses Chlorid wird nachdem Verfahren von Neuman hergestellt (sieheunter f), Siedepunkt 96-103°C bei 2-3 mm. A.L. Mndzhizan et al., [C.A., 55, 14466b ( 1961 i] stellten einen Siedepunkt von 102-!05°C bei 1 mmfest.

• Man verwendet die Methoden von E. Campaign und B.F. Tullar (Org. Syn., Coll. Vol. IV, 921 ), und das zweimal destillierte lachrymatyrische Produkt (Siedepunkt 59-67°C bei 2-3 mm, etwa 6:4 Mischung aus 3-ThenyIbromid und 2-Brom-3-methylthiophen, festgestellt durch Gaschromatographie) wird direkt bei der nachfolgenden Alkylierung eingesetzt.

1 2.2 Moleküle Natriumhydrid pro Mol des Substrates werden hier verwendet, um das Alkylierungsmittel aus seinem Salz zu befreien.

■* Man kristallisiert das rohe Produkt aus Methanol und wandelt es durch Umsetzung mit einem Überschuss an Chlorwasserstoff in Isopropanol in ein Salz um. Durch die Umkristallisation des Salzes aus Methanol, gefolgt durch die Regenerierung der Base (mit wässrigem Natriumhydroxid) und anschliessender Umkristallisation des Diamins aus Methanol.

■ Dieses Halogenid mit einem Schmelzpunkt von 38-40°C, nach der Destillation (Siedepunkt 139-141°C bei 7 mm) und Umkristallisation aus Pentan wird nach dem Verfahren von G.Wolf und F. Zymolkowski [Arch. Pharm. 309,279(1976)], W.J. King und F.F. Nord[J. Org. Chem., 13, 635 (1948)] hergestellt. In dieser Veröffentlichung ist ein Siedepunkt von 152-153°C bei 11 mm und ein Schmelzpunkt von 39-40°C angegeben.

" Diese Verbindung wird in Form des Monoliydrates isoliert.

• Man kristallisiert das rohe Diamin zweimal aus Methanol um, es wird vollständig mit normalem Natriumhydroxid gewaschen, dann mit Wasser getrocknet und schliesslich aus Methanol umkristallisiert, w obei man das Produkt in Form des Hydrates enthält, welches 1 » Molekül pro Molekül des Diamins aufweist.

Man isoliert diese Verbindung in Form ihres Hydrates, welches '/s Molekül Wasser pro Molekül des Diamins enthält.

' Dieses Produkt schmilzt bei 166-170°C, es w ird wieder fest und schmilzt abermals bei 183-186°C.

Dieses Chlorid mit einem Siedepunkt von >6-87°C bei 8 mm wird nach dem Verfahren von Neuman hergestellt (siehe unter f); R.B. Herr et al., [J. Am. Chem. Soc., 79,4229 ( 1957)] stellten einen Siedepunkt 95-96°C bei 10 mm fest.

i B Dieses Chlorid mit einem Schmelzpunkt v on 51°C (nach dem Verreiben mit Äther-hexan) wird nach dem Verfahren von F. Binnset al., [J. Chem. Soc. [C], 1970 1134] hergestellt, wo auch ein Schmelzpunkt von 46-48°C angeführt ist.

Dieses Chlorid mit einem Schmelzpunkt von 46-47,5°C nach der Umkristallisation aus Hexan wurde nach dem Verfahren von R. Adams, S. MacKenzie Jr. und S. Loewe, J. Am. Chem. Soc., 70,664(1948) erhalten, welche einen Schmelzpunkt von 46°C beschrieben.

J1 Das Chlorid mit einem Siedepunkt von 77,0-77,5°C bei 18-20 mm wurde nach dem Verfahren von Toyo Koatsu Industriai inc.. Jap. Pat. 958511962 ): [C.A.. 59,

3896b (1963)] hergestellt, wo ein Siedepunkt von 84-86°Cbei 20 mm angeführt war.

--- Man löste das rohe Produkt in Methanol und behandelte vorder Kristallisation mit Natriummethylat.

Beispiel 60

7-[(4-Acetylphenyl)methyl]-7H-pyrrolo[3,2-fj-chinazolin-1,3-diamin

Unter Verwendung des Verfahrens von H. B. Hass und M. L. Bender [J. Am. Chem. Soc., 71,1767 (1949)] setzte man 54,43 g a-Brom-p-toli< nitrii in 600 ml Benzol mit 16,49 g Natriummethoxid um wobei man 33,34 g (4-Cyanobezyl)-methyläther mit einem Siedepunkt von 114-117°C bei 5-6 mm erhielt. (Hass und Bender stellten einen Siedepunkt von 101-102°C bei 4 mm fest.)

Zu 5,93 g Methyllithium in 300 ml wasserfreiem Äther gibt man eine Lösung von 33,11 g (4-Cynanobenzyl)-methyläther in 150 ml wasserfreiem Äther und dann wird die Reaktionsmischung 5 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen gibt man dit erhaltene Reaktionsmischung in 500 ml einer 20% w/v Ammoniumchloridlösung, schüttelt und trennt die organische Schicht ab. Die wässrige Phase wird mit Äther extrahiert und die vereinigten organischen Fraktionen werden mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Man rührt den Rückstand mit 300 ml ein normaler Chlorwasserstoffsäure einen Tag lang und lässt dann noch zwei Tage lang bei einer Temperatur von etwa 25°C stehen. Dann werden 350 ml Wasser hinzugefügt und das Produkt wird in Äther extrahiert. Nach dem Waschen mit Salzlösung trocknet man die ätherischen Extrakte über Natriumsulfat und befreit von dem Lösungsmittel. Durch Destillation des Rückstandes erhält man 23,5 g (4-Acetylbenzyl)-methyläther mit einem Siedepunkt von 97-104°C bei 1-2 mm. [Hass und Bender, J. Am. Chem. Soc., 71,1976 (1949) stellten einen Siedepunkt von 107-109°C bei 3,5 mm fest.]

23,44 g des weiter oben beschriebenen (4-Acetylbenzyl)-methyläthers werden 2 Stunden lang zusammen mit 50 ml 48%-iger Bromwasserstoffsäure am

3s Rückfluss erhitzt. Man verdünnt die erhaltene Reaktionsmischung mit 150 ml Wasser, gefolgt von der Extraktion des Produktes in Äther. Die Extrakte werden mit Salzlösung gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Man entfernt das Lösungsmittel und der Rückstand wird destil-40 liert. Das erhaltene Produkt hat einen Siedepunkt von 106-122°C bei 1 mm, und nachdem man es 5 Tage lang stehen lässt wird es teilweise fest. Die kleinere flüssige Phase wird durch Dekantieren entfernt und man destilliert die feste Fraktion abermals, wobei man 16,24 g 4-Acetylbenzylbromid 45 mit einem Siedepunkt von 108-116°C bei 2 mm erhält. [Hass und Bender, J. Am. Chem. Soc., ibid] stellten einen Siedepunkt von 134-136°C bei 5 mm fest.

Auf eine ähnliche Weise, wie es in Beispiel 1 beschrieben ist, wandelt man 7,97 g 7-H-pyrrolo[3,2-f]chinazolin-l,3-50 diamin in 350 ml trockenem Dimethylformamid in das Nind-Natriumsalz durch Zugabe von 2,31 g einer etwa 50%-igen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl um und schliesslich behandelt man das erhaltene Salz mit 10,23 g 4-Acetylbrornid in 10 ml trockenem Dimethylformamid. 55 Nachdem man 3 Stunden lang gerührt hatte, wird die Reaktionsmischung mit 5 ml Eisessig behandelt und vom Lösungsmittel befreit. Man rührt den Rückstand mit einem Überschuss einer wässrigen Kaliumcarbonatlösung, wäscht mit Wasser, dann mit Äther und schliesslich trocknet man. Durch 60 zwei Umkristallisationen des rohen Produktes aus Methanol und durch eine vollständige Trocknung erhält man 9,82 g der im Titel genannten Verbindung, die einen Schmelzpunkt von 224-225°C aufweist.

65 Beispiel 61

7-[(4-Methylsulfonylphenyl)methyl]-7H-pyrrolo[3,2-fjchinazolin-1,3-diamin Zu einer Lösung von 56,0 g 4-Methylsulfonyltoluol in 21

9

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Benzol (das Benzol ist wasserfrei durch Destillation von etwa 300 ml des Lösungsmittels) wird auf etwa 25°C abgekühlt und dann mit 57,5 g N-Bromsuccinimid und schliesslich mit 5 g Benzoylperoxid umgesetzt. Man erhitzt die Lösung 1 Vi Stunden am Rückfluss und dann lässt man sie 16 Stunden lang bei ca. 25°C stehen. Nach Entfernung des kristallinen Feststoffes durch Filtration wird das Filtrat vom Lösungsmittel befreit und man löst das zurückgebliebene Öl in Methanol auf. Durch Abkühlung der methanolischen Lösung erhält man ein kristallines Produkt, welches durch Umkristallisation aus Methanol 21,0 g (4-Methylsulfonyl)-benzyl-bromid mit einem Schmelzpunkt von 94-95°C ergibt. [D.A.A. Kidd und D.E. Wright (J. Chem. Soc., 1962,1420)] stellten die genannte Verbindung nach einem ähnlichen Verfahren her und gaben einen Schmelzpunkt von 93-94°C an.

Auf ähnliche Weise, wie es in Beispiel 1 beschrieben ist, werden 3,98 g7H-Pyrrolo[3,2-f]chinazolin-l,3-diamin in etwa 250 ml trockenem Dimethylformamid mit 1,06 g einer etwa 50%-igen Natriumhydrid-Mineralöldispersion umgesetzt und anschliessend noch 6 Stunden lang mit 5,48 g (4-Methylsulfonyl)-benzylbromid. Das rohe Produkt wird zweimal aus Methanol umkristallisiert und man erhält 4,82 g der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 248°C.

Beispiel 62

7-[(4-T rifluormethoxyphenyl)methyl]-7H-pyrrolo-[3,2-f]chinazolin-1,3-diamin

Eine Lösung von 20,16 g 4-Trifluormethoxybenzoesäure in 160 ml trockenem Tetrahydrofuran gibt man tropfenweise zu einer gerührten Suspension von 4,61 g Lithiumaluminiumhydrid in 160 ml trockenem Tetrahydrofuran. Die Mischung wird anschliessend 3,5 Stunden am Rückfluss erhitzt, abgekühlt und dann gibt man sehr vorsichtig 25 ml N Natriumhydroxid hinzu. Es wurde dann eine halbe Stunde lang gerührt und schliesslich filtrierte man die Reaktionsmischung und der unlösliche Teil wurde sorgfältig mit heissem Tetrahydrofuran gewaschen. Die Tetrahydrofuranfraktionen werden vom Lösungsmittel befreit und dann destilliert man den Rückstand, wobei man 15,82 g (4-Trifluormethoxy)-benzyl-alkohol mit einem Siedepunkt von 98-99°C bei 9-10 mm erhielt. [W.A. Sheppard, H. Org. Chem., 29,1 (1964)] stellten einen Siedepunkt von 108°C bei 25 mm fest.

Eine Lösung aus 15,72 g (4-Trifluormethoxy)-benzylal-kohol in 170 ml Thionylchlorid wird 14 Stunden lang am Rückfluss erhitzt und dann entfernt man den Überschuss an Thionylchlorid im Vakuum. Durch Destillation des Rückstandes erhält man 7,96 g (4-Trifluormethoxy)-benzylchlorid, das einen Siedepunkt von 70-74°C bei 11-15 mm aufweist.

Analyse für: CsHeFaCIO

Berechnet: C 45,62 H 2,87 Gefunden: C 45,66 H 2,87

Eine Lösung von 4,98 g 7H-Pyrrolo[3,2-f]chinazolin-l,3-diamin in 250 ml trockenem Dimethylformamid wird mit 1,32 g einer etwa 50%-igen Natriumhydrid-Mineralöl-Dispersion 1,5 Stunden lang gerührt und dann gibt man eine Lösung von 5,79 g (4-Trifluormethoxy)-benzylchlorid in 10 ml trockenem Dimethylformamid hinzu. Nachdem 3,5 Stunden lang bei einer Temperatur von 25°C gerührt wurde, werden zu der Reaktionsmischung 40 ml Eisessig hinzugefügt und noch weitere 15 Minuten lang gerührt. Man entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und der Rückstand wird mit einem Überschuss an wässrigem Kaliumcarbonat gerührt, mit Wasser gewaschen, dann mit Äther und schliesslich getrocknet. Durch zwei Umkristallisationen des rohen Produktes aus Methanol erhält man 7,56 g der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 205,0-207,5°C.

Beispiel 63

7-Methyl-7H-pyrrolo[3,2-f]chinazolin-l,3-diamin

Eine Lösung aus 5,98 g 7H-Pyrrolo[3,2-f]chinazolin-l,3-diamin in 200 ml trockenem Dimethylformamid wird in einer Stickstoffatmosphäre gerührt und dann werden sehr sorg-fälltig 1,58 g einer etwa 50%-igen Natriumhydrid-Mineralöl-Dispersion hinzugefügt. Man rührte 1 Stunde lang, eine Lösung von 4,47 g (2,0 ml) Methyliodid in 10 ml trockenem Dimethylformamid werden hinzugefügt und es wird weiter gerührt. 2 Stunden später gibt man 15 ml Eisessig hinzu und die erhaltene Reaktionsmischung wird im Vakuum von dem Lösungsmittel befreit. Man rührt den Rückstand mit einem Überschuss einer wässrigen Kaliumcarbonatlösung während einigen Stunden, die Feststoffe werden gesammelt mit Wasser gewaschen und getrocknet. Eine Lösung dieses rohen Produktes in 200 ml Wasser in 200 ml Eisessig wird mit Äther gewaschen. Durch Zugabe einer wässrigen Lösung wird die Reaktionsmischung basisch und man erhält einen Niederschlag, der mit Wasser gewaschen wird und den man schliesslich aus Methanol-Aceton umkristallisiert, wobei 3,44 g der Titelverbindung in Form eines Hydrates erhalten werden, welches Vi Molekül Wasser pro Molekül des Diamins erhält; Schmelzpunkt 250°C; NMR (dDMSO): 8 3,88 (Singlett, 7-CHs), 7,02 (Dublett, J=3Hz, 9H), 7,15 (Dublett, J=9Hz, 5 oder 6H), 7,41 (Dublett, J=3Hz, 8H), 7,72 (Dublett, J=9Hz, 5 oder 6H) p.p.m.; CaoH 234 (c 25,280), 258 (c 24,540), 317 (c 9,090), 345 sh (c 7,810) nm; A,^El0H 243 (c 23,570), 280 (c 2,040) nm.

Eine Lösung von 3,32 g 7-Methyl-7H-pyrrolo[3,2-f]-china-zolin-l,3-diamin in 50 ml Äthanol wird mit 3 ml Eisessig behandelt. Durch die Zugabe von 250 ml erhält man einen Niederschlag, der aus Methanol-Äthanol umkristallisiert wird, wobei man 3,07 g der Titelverbindung als Monoacetat-salz mit einem Schmelzpunkt von 247-249°C unter Zersetzung erhält.

Beispiel 64

7-(3-Methylbutyl)-7H-pyrrolo[3,2-f]chinazolin-l,3-diamin

Auf ähnliche Weise, wie es in Beispiel 1 beschrieben ist, werden 3,98 g 7H-Pyrrolo[3,2-f|chinazolin-l ,3-diamin in etwa 210 ml trockenem Dimethylformamid mit 1,06 g einer etwa 50%-igen Natriumhydrid-Mineralöl-Dispersion und dann mit 4,06 g l-Jod-3-methylbutan umgesetzt. Die Reaktionszeit beträgt 4 Stunden. Man kristallisiert das rohe Produkt aus Aceton und dann aus Aceton-methylenchlorid um, wobei man 2,58 g des Diamins mit einem Schmelzpunkt von 185-195°C erhält (erweicht bei 180°C).

Eine Lösung von 2,5 g des weiter oben erwähnten Diamins wird in 100 ml N Chlorwasserstoffsäure-400 ml Methanol aufgelöst und dann konzentriert man die Lösung auf Volumen von ca. 100 ml und kühlt ab. Das Salz trennt sich ab und wird aus Methanol-Äthanol umkristallisiert, wobei man 1,70g der Titelverbindung in Form des Monohydrochlorids, Hemihydrat-Salz mit einem Schmelzpunkt von 300°C (unter Zersetzung) erhält.

Beispiel 65

7-[(Tetrahydro-2-furanyl)methyl]-7H-pyrrolo-[3,2-f]china-zolin-l,3-diamin

Auf ähnliche Weise, wie es in Beispiel 1 beschrieben ist, werden 3,98 g 7H-Pyrrolo[3,2-f)chinazolin-l,3-diamin in etwa 260 ml trockenem Dimethylformamid mit 1,06 g einer etwa 50%-igen Natriumhydrid-Mineralöl-Dispersion und anschliessend mit 3,63 g Tetrahydrofurfurylbromid umgesetzt. Anschliessend rührt man die Mischung bei etwa 25°C

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

634069

10

24 Stunden lang und schliesslich werden 0,21 g einer etwa 50%-igen Natriumhydrid-Mineralöl-Dispersion hinzugefügt. Man rührt nochmals 1 Stunde lang, gibt 0,73 g Tetrahydro-furfurylbromid hinzu und nachdem 6 Stunden gerührt wurde, lässt man die erhaltene Reaktionsmischung bei etwa 25°C etwa 70 Stunden lang stehen. Nach dem Aufarbeiten der Reaktionsmischung, wie es in Beispiel 2, Methode A beschrieben ist, erhält man eine braune gummiartige Masse, die in 40 ml N Chlorwasserstoffsäure gelöst wird. Durch Verdünnung der wässrigen sauren Lösung mit 40 ml Aceton erhält man Kristalle, die gesammelt und zweimal aus Methanol-Aceton umkristallisiert werden, wobei man 1,20 g der Titelverbindung als Monohydrochloridsalz erhält, das Vi Molekül Wasser pro Molekül des Diaminsalzes aufweist. Die Verbindung hat unter Zersetzung einen Schmelzpunkt von 310-311°C.

droxid getrocknet und filtriert man die Lösung. Man lässt die Lösung stehen, es trennt sich ein Salz ab, das man sammelt, mit Aceton wäscht und aus Methanol umkristallisiert und trocknet, wobei 1,31 g der Titelverbindung in Form des Hydrates erhalten werden, welches Vi Molekül Wasser pro Molekül des Natriumsalzes aufweist und einen Schmelzpunkt besitzt, welcher mehr als 360°C beträgt.

Analyse für: Ci8Hi5N502Na*0,25H20

Ber.: Gef.:

60,08 59,94

H 4,06 H 3,88

N N

19,46 19,44

Analyse für: CisHirNs-HCl • V3H2O

Ber.: Gef.:

C C

55,30 55,32

H H

5,77. 5,65

Cl Cl

10,88 10,85

N N

21,50 21,85

Beispiel 66

Natriumsalz von 7-(4-Carboxybenzyl)-7H-pyrrolo[3,2-f]-chinazolin-1,3-diamin

Eine Suspension aus 3,98 g 7H-Pyrrolo[3,2-f]chinazolin 1,3-diamin (20 mMol) in 350 ml trockenem Dimethylformamid wird in einer Stickstoffatmosphäre mit 2,11 g einer etwa 50%-igen Natriumhydrid-Mineralöl-Dispersion (44 mMol)

1,5 Stunden lang gerührt. 4,73 g (22 mMol) 4-Brommethyl-benzoesäure werden hinzugefügt und dann rührt man noch 5 Stunden lang und lässt die Mischung schliesslich über Nacht bei einer Temperatur von 25°C stehen. Man entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und der Rest wird in 200 ml Wasser gelöst. Nach dem Waschen mit Chloroform und nach dem Filtrieren stellt man den pH-Wert der wässrigen Lösung durch Zugabe von Essigsäure auf etwa 4 ein und lässt über Nacht stehen. Die Feststoffe werden gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man kristallisiert das rohe Produkt aus Essigsäure um und wäscht mit Methanol, wobei diese Vorgänge zweimal ausgeführt werden. Durch Auflösung des erhaltenen Feststoffes in wässrigem Natriumhydroxid und durch Ansäuerung der wässrigen Lösung auf einen pH-Wert von 5 mit Essigsäure erhält man ein Produkt,

das mit Wasser gewaschen wird und das man anschliessend trocknet. Dieses Material (2,5 g) wird in 70 ml N Natriumhy-

Tabelle II

7-(substituierte)-7H-Pyrrolo[3,2-f)chinazolin-l,3-diamine

Beispiel 67

is 7-(4-Cyanophenyl)-7H-pyrrolo[3,2-f]-chinazolin-l,3-diamin

Eine Lösung aus 15,94g7H-Pyrrolo[3,2-f]chinazolin-l,3-diamin in 800 ml trockenem Dimethylformamid wird in einer Stickstoffatmosphäre mit 4.61 g einer etwa 50%-igen Natri-20 umhydrid-Mineralöl-Dispersion 1,5 Stunden lang gerührt. Dann werden 10,66 g 4-Fluorbenzonitril hinzugefügt und man erhitzt die Reaktionsmischung 6 Stunden lang bei einer Temperatur von 95°C. 40 ml Eisessig werden hinzugefügt und dann entfernt man das Lösungsmittel im Vakuum. Der 25 Rückstand wird sorgfältig mit einem Überschuss einer wässrigen Kaliumcarbnatlösung verrührt, gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Durch zwei Umkristallisationen des rohen Produktes aus Dimethylformamid, gefolgt von Waschen mit einer geringen Menge an Dimethylformamid 30 und mit Methanol und nach gutem Trocknen erhält man die Titelverbindung, die unter Zersetzung einen Schmelzpunkt von 344°C aufweist. NMR (dDMSO): 8 7,17 (Dublett, J=9Hz, 5 oder 6H), 7,42 (Dublett, J=3Hz, 9H), 7,76-7,95 (4 Protonen Muliplett, 5 oder6H, 8 H und zwei Protonen in 35 meta zu der Cyanogruppe), 8,09 (zwei Proton-Dublett, J=8Hz, zwei Protonen in ortho zu der Cyanogruppe) p.p.m.

Beispiele 68-93 Unter Verwendung der in Beispiel 67 angegebenen Reak-40 tionsbedingungen wandelt man 7-H-pyrrolo[3,2-f]china-zolin-l,3-diamin in Dimethylformamid in das Natriumsalz unter Zugabe einer 50%-igen Natriumhydrid-Mineralöl-Dis-persion um. Das Salz wird mit dem entsprechenden Halogenid während einer bestimmten Zeitperiode und bei angege-45 benen Temperaturen umgesetzt, wobei die in Tabelle II zusammengestellten 7-substituierten-7H-PyrroIo[3,2-f]china-zolin-l,3-diamine erhalten werden.

N-R

Beispiel R Nr.

Alkylierungsmittel

Reaktionstemperatur in °C

Reaktionszeit in Stunden

Lösungsmittel zum Umkristallisieren'1

Schmelzpunkt in °C

68 2-Acethylphenyl

69 4-Acethylphenyl

70 4-Propionylphenyl

2-Fluoracetophenon 4-Fluoracetophenon 4-Fluorpropiophenon

71

2-Cyanophenyl

2-Fluorbenzonitril

70

65-70 80

80

5

13

6

M D

M, D D-A, M

250-252 290

262-264 (Zersetzung) 317-319 (Zersetzung)

11

634 069

Tabelle II

7-(substituierte)-7H-Pyrrolo[3,2-f]chinazolin-1,3-diamine

Beispiel R Alk\lierungsmittel Reaktions- Reaktionszeit Lösungsmittel zum Schmelzpunkt

Nr. temperatur in Stunden Umkristallisieren* in °C

in °C

72

4-(Methylsulfonyl)-

4-(Methylsulfonyl)

75

5

D

309-310

phenyl fluorbenzol

(Zersetzung)

73

4-C arbäthoxypheny 1

Äthyl-4-fluorbenzoat

65

5

M, D

232

74

2-Nitrophenyl

2-Fluornitrobenzol

90

5

M

296-299

(Zersetzung)

75

4-Nitrophenyl

4-Fl uornitrobenzol

70

5

Dh

>340

76

2,4-Dinitrophenyl

2,4-Dinitrofluorbenzol

80

5

Dc

335

(Zersetzung)

77

2-Cyano-4-nitro-

2-Chlor-5-nitrobenzonitril

95

6

D

343

phenyl

(Zersetzung)

78

3-Methyl-4-nitro-

5-Fluor-2-nitrotoluen

85-90

4

M

267

phenyl

(Zersetzung)

79

2-Thiazolyl

2-Bromthiazol

110

4

D, Mu

250

80

5-Nitro-2-pyridinyl

2-Chlor-5-nitropyridin

65

14

D

340

(Zersetzung)

81

2-Pyridinyl

2-Fluorpyridin

110

6

Mf

264-265

(Zersetzung)

82

2-Pyrimidinyl

2-Chlorpyrimidin

100

3,5

D

314-315

(Zersetzung)

83

2-Pyrazinil

2-Chlorpyrazin

94

6

D

283-284

84

2-Chinolinyl

2-Chlorchinolin

75

12

M

270-272

85

4-Chinolinyl

4-Chlorchinolin

95

6

D

286-287

86

4-Methyl-2-

4-Chlorlepidin

100

10

D

257-258

chinolinyl

319-320

87

7-Chlor-4-chinolinyl

4,7-Dichlorchinolin

96

6

D

(Zersetzung)

88

7-Trifluormethyl-4-

4-Chlor-7-(trifluormet-

95

6

Ms

283

chinolinyl hyl)chino!in

89

2-Methyl-4-

4-Chlorchinaldin

105

6

B"

265

chinolinyl

298-299

90

3-Methyl-3-chinox-

2-Chlor-3-methyl-chinoxa-

104

6

D, M

alinyl lin

(Zersetzung)

91

2-Trifluormethyl

2-Fluorbenzotrifluorid

110

6

A'

236-237

phenyl

319-320

92

2-Trifluormethyl-4-

2-Fluor-4-nitrobenzotri-

110

6

Ms

nitrophenyl fluorid

93

2-Phenyl-4-chinolinyl

4-Chlor-2-phenylchinolin

110

5

Ms

190-195'

■ A = Aceton, B = Acetonitril, D = Dimethylformamid, M = Methanol:

" Das Produkt wird mit Methanol nach der Umkristallisation verrieben:

Das rohe Produkt wird mit siedendem Aceton und mit siedendem Methanol vor der Umkristallisation verrieben;

'■ Diese Verbindung wird in Form des Hydrates isoliert und enthält -.1 eines Wassermolekiils pro Molekül des Diamins;

- Das rohe Produkt wird vollständig mit siedendem Wasser verrieben. Die unlöslichen Feststoffe und die Feststoffe, die nach dem Verreiben aus der wässrigen Schicht nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur erhalten wurden, werden verreinigt und umkristallisiert:

' Das vollständige Produkt wird vollständig mit siedendem Wasser vor der Umkristallisation verrieben;

^ Diese Verbindung wird in Form des Hydrates isoliert und enthält 4 Molekül Wasser pro Molekül des Diamins;

"Das rohe Produkt wird mit siedendem Aceton vor der Umkristallisation verrieben: und Bei 170°C beginnt die Verbindung Gas abzugeben.

Beispiel 94

7-(2-Benzothiazolyl)-7H-pyrrolo-[3,2-f]chinazolin-l,3-diamin

Zu 3,98 g7H-Pyrrolo[3,2-f]chinazolin-l,3-diamin, gelöst in 250 ml trockenem Dimethylformamid gibt man unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre 1,115 g einer ca. 50%-igen Natriumhydrid-Mineralöl-Dispersion. Man rührte noch 1 Vi Stunden lang, es werden 3,90 g 2-Chlorbenzothiazol hinzugefügt und dann erhitzt man die Mischung 3 Stunden lang bei 95°C. Eine zusätzliche Menge von 1,29 g 2-Chlorbenzot-hiazol werden hinzugegeben und man setzt das Erhitzen noch 11 Stunden lang bei 95°C fort. Eine dritte Portion 2-Chlor-benzothiazol ( 1,29 g) wird hinzugefügt und das Erhitzen wird noch 8 Stunden lang bei 95°C fortgesetzt. Man arbeitet die Reaktionsmischung auf die gleiche Weise auf, wie in

Beispiel 69 angegeben ist, und das rohe Produkt wird ss zweimal aus Dimethylformamid umkristallisiert und vollständig getrocknet, wobei man 2,30 g der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 326°C (Zersetzung) erhält.

Beispiele 95-99

60 Auf ähnliche Weise, wie sie in Beispiel 1 beschrieben ist, werden 8-Methyl-7H-[3,2-f-]chinazolin-l,3-diamin in Dimethylformamid in das N-ind-Natrium-Salz mit einer ca. 50%-igen Natriumhydrid-Mineralöl-Dispersion überführt und man behandelt das Salz mit dem entsprechenden Halo-65 genid während einer bestimmten Zeitperiode, wobei die 7(substituierte)8-Methyl-7H-pyrrolo[3,2-f-]chinazolin-l,3-diamine entstehen, welche in der nachfolgenden Tabelle III zusammengestellt sind.

634069

12

Tabelle III

7-(substituierte)-8-Methyl-7H-pyrrolo[3,2-f]chinazolin-l,3-diamine

He

Beispiel

R

Alkylierungsmittel

Reaktionszeit

Lösungsmittel zum

Schmelzpunkt

Nr.

in Stunden

Umkristallisieren11

inC°

95

Methyl

Methyljodid

2

M

305-309 (Zersetzung)

96

Benzyl

Benzylchlorid

19

M

267-270

97

3-Cyanobenzyl

3-CyanobenzyIbromid

2

Mh

277-280 (Zersetzung)

98

4-Cyanobenzyl

4-Cyanobenzylbromid

2

c

329-332 (Zers.) (erweicht 327)

99

2,5-Dimethylbenzyl

2,5-Dimethylbenzylchlorid

18

M, D

308-311 (Zersetzung)

■ M = Methanol, D = Dimethylformamid:

* Die Umsetzung wird bei 0 °C durchgeführt und man verreibt das rohe Produkt zweimal mit Aceton vor der Umkristallisation:

- Die Umsetzung wird bei 0°C durchgeführt. Man kristallisiert das rohe Produkt aus Dimethylformamid um und zwei Ernten eines braunen Feststoffes werden isoliert und vereinigt und nacheinander mit siedendem Acetonitril und mit siedendem Methanol extrahiert. Durch Konzentration und durch Abkühlung der vereinigten Acetonitril- und Methanolextrakte erhält man einen lederfarbigen Feststoff, der schliesslich aus Methanol umkristallisiert wird.

Beispiel WO

7-Methyl-8-phenyl-7H-pyrrolo[3,2-f]-chinazolin-1,3-diamin

Auf ähnliche Weise, wie sie in Beispiel 1 beschrieben ist, werden 6,88 g 8-Phenyl-7H-pyrrolo[3,2-f]-chinazolin-l,3-diamin in 300 ml trockenem Dimethylformamid mit 1,44 g einer etwa 50%-igen Natriumhydrid-Mineralöl-Dispersion behandelt und das Salz setzt man mit 4,26 g Methyliodid 3 Stunden lang um. Das rohe Produkt wird zweimal aus Methanol und einmal aus Acetonitril umkristallisiert, und man erhält 3,54 g der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 295,0-296,5°C (Zersetzung, erweicht bei 288°C).

Antibakterielle Aktivitäten Die Fähigkeit der Verbindungen der Formel I, das Wachstum von Bakterien in vitro zu verhindern, wird in dem folgenden Testverfahren gezeigt:

Man stellt eine Vorratslösung oder -suspension der Testverbindung mit einer Konzentration von 2500 p.m/ml her, indem man ein geeignetes Lösungsmittel oder ein Medium, wie z.B. wässriges Natriumhydroxid, wässrige Milchsäure,

Methylcellusäure, Dimethylsulfoxid, Dimethylacetamid, Äthylenglycol, Dimethylformamid, Formamid, Propylen-glycol, Aceton oder Methanol, verwendet. Man stellt zweifache Verdünnungen her, indem man entsprechende Mengen von sterilem Wasser zu der Lösung oder Suspension der Testsubstanz hinzufügt. Ein Milliliter jeder Verdünnung wird in Saat-Agar oder Wellcotest Sensitivity Test Agar gegeben, welches mit 5%-igen hämolyziertem Pferdeblut (9 ml Vol.) verstärkt ist und sich in sterilen Petri-Gefässen befindet, wobei man Platten erhält, die verschiedene Konzentrationen der Testverbindung enthalten. Die gehärteten Oberflächen jeder Platte werden mit dem Testorganismus inkubiert und man inkubiert die Platten 18 lang bei 35°C. Die antibakterielle Aktivität in vitro der untersuchten Verbindungen wird als «minimale Hemmungskonzentration» (MIC) ausgedrückt, welche als kleinste Menge des Materials (um/ml), welche die Testorganismen vollständig hemmt, definiert.

Die antibakteriellen Aktivitäten in vitro der erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen sind in den nachfolgenden 55 Tabellen IV-VII angegeben, in welchen die MIC-Werte der verschiedenen untersuchten Verbindungen enthalten sind, die nach dem weiter oben beschriebenen Verfahren untersucht wurden.

45

bin'

dur von

Bei spie

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

13

14

15

16

17

18

19

20

21

22

23

24

25

26

27

28

29

30

31

32

33

34

35

36

37

38

39

40

41

42

43

44

45

46

47

48

49

13

634069

Tabelle IV

In vitro antibakterielle Aktivitäten von 7-substituierten Methyl-7H-pyrroIo[3,2-f-] chinazolin-1,3-diamine

N-CH2R

MIC (Y/ml.)

R

S.

S.

N.

E.

s.

K.

p.

Me-

aureus aureus catarrhalis coli paratyphi pneumoniae vulgaris diui

Smith

53-180

8193

9637

11737

10031

6896

Pheny!b

1.95

1.95

0.061

1.95

1.95

1.95

7.81

B

2-Fluorphenyl

0.488

0.244

0.0152

0.488

0.976

0.122

0.976

B

3-Fluorphenyl

0.244

0.031

< 0.0009

0.244

0.488

0.061

0.488

B

4-Fluorphenylc

0.244

0.122

0.0038

0.122

0.488

0.031

0.488

B

2-Chlorphenyl

0.976

0.976

0.061

0.976

1.95

0.976

7.81

B

3-Chlorphenyl

1.95

0.976

0.244

7.81

31.3

0.976

31.3

B

4-Chlorphenyl

0.976

0.244

0.0038

0.976

0.976

0.122

0.976

B

2,6-Dichlorphenyl

250

250

0.488

>250

>250

15.6

>250

B

3,4-Dichlorphenyl

0.976

0.488

0.061

3.90

31.3

0.488

31.3

B

2-Trifluormethylphenyl

0.488

0.244

<0.0009

1.95

3.90

0.122

62.5

B

3-Trifluormethylphenyl

0.488

0.244

0.122

0.976

7.81

0.488

62.5

B

4-TrifIuormethyIpheny[

1.95

0.976

0.031

3.90

15.6

0.976

31.3

B

2-Cyanophenyl

0.244

0.244

0.061

0.244

0.488.

0.122

1.95

B

3-Cyanophenyld

0.061

0.031

0.0038

0.122

0.488

0.031

0.976

B

4-Cyanophenyl

0.244

0.122

0.0076

0.244

0.488

0.061

1.95

B

4-Carbäthoxyphenyl

1.95

1.95

0.488

7.81

>250

1.95

>250

B

3-Nitrophenylc

0.122

0.061

0.0152

0.488

0.976

0..122

3.90

B

2-Methylphenyl

0.488

0.488

0.0152

0.976

3.90

0.122

7.81

B

3-MethyIphenyl

0.976

0.488

0.031

0.488

1.95

1.95

1.95

B

4-Methylphenyl

0.976

0.488

0.0152

0.976

1.95

0.122

1.95

B

2,4-Dimethylphenyl

0.244

0.244

0.0152

0.976

3.40

0.244

7.81

B

2,5-Dimethylphenyl

3.90

0.976

0.244

31.3

125

1.95

250

B

2,6-Dimethylphenyl

250

250

0.122

250

>250

15.6

>250

B

3,4-Dimethylphenyl

1.95

0.976

0.122

1.95

31.3

0.488

62.5

B

3,5-Dimethylphenyl

0.976

0.488

0.031

7.81

15.6

0.244

15.6

B

2,4,6-Trimethylphenyl

250

250

0.244

>250

>250

31.3

>250

B

2,3,5,6-Tetramethylphenyl

15.6

15.6

0.244

>250

>250

3.90

>250

B

4-Isopropylphenyl

1.95

0.976

0.244

7.81

62.5

0.488

62.5

B

4-t-Butylphenyl

7.81

3.90

0.976

250

>250

3.90

>250

B

4-(Methylthio)phenyl

0.976

0.488

0.0152

0.488

3.90

0.122

31.3

B

2-Methoxyphenyl

0.976

0.976

0.061

1.95

7.81

0.244

3.90

B

3-Methoxyphenyl

3.90

0.976

0.976

0.488

7.81

0.488

7.81

B

4-Methoxyphenyl

0.976

0.244

0.0152

0.488

0.976

0.061

0.976

B

2,3-DimethoxyphenyI

0.488

0.244

0.122

0.488

15.6

0.488

7.81

B

2,5-Dimethoxyphenyl

0.244

0.122

0.031

0.976

3.90

0.031

3.90

B

3,4-Dimethoxyphenyl

0.244

0.122

0.0152

0.488

1.95

0.061

1.95

B

3,4-(MethyIendioxy)phenyl

7.81

1.95

0.244

7.81

15.6

1.95

31.3

B

3,4,5-Trimethoxypheny 1

0.122

0.061

0.0152

0.976

3.90

0.122

7.81

B

4-ÄthoxyphenyI

1.95

0.488

0.122

1.95

7.81

3.90

7.81

B

3-Thienyl

0.976

0.976

0.0152

0.244

0.976

0.061

1.95

B

4-Thiazolyl

0.488

0.244

0.0038

0.244

0.976

0.122

0.976

B

2-Pyridinyl

0.976

0.488

<0.0009

0.488

0.244

0.061

0.244

A

3-Pyridinyl

7.81

0.976

<0.0009

0.488

0.488

0.122

7.81

A

4-Pyridinyl

0.122

0.122

0.0038

0.244

0.488

0.122

0.488

A

Benzo[b]thien-3-yl

31.3

31.3

1.95

125

>250

15.6

>250

B

1-Naphthalenyl

3.90

0.976

0.0019

15.6

62.5

0.976

31.3

A

2-Naphthalenyl

125

125

0.244

250

>250

7.81

>250

A

2-Methyl-1 -naphthalenyl

125

125

0.122

>250

>250

15.6

>250

B

2-Chinolinyl

0.976

0.488

0.0038

7.81

7.81

0.122

7.81

A

8-Chinolinyl

0.244

0.122

0.0152

0.244

1.95

0.122

7.81

B

634069 14

Tabelle /K(Fortsetzung)

In vitro antibakterielle Aktivitäten von 7-substituierten Methyl-7H-pyrrolo[3,2-f-] chinazolin- 1,3-diamine

Ver- R S. S. N. E. S. K. P. Me-

bin- aureus aureus catarrhalis coli paratyphi pneumoniae vulgaris dium-'

dung Smith 53-180 8193 9637 11737 . 10031 6896

von Beispielen

51

3,5-Dimethyl-4-isoxazolyl

1.95

0.976

0.0152

0.976

1.95

0.244

3.90

B

52

n-Hexyl

31.3

15.6

0.488

31.3

62.5

3.90

250

B

53

Cyclohexyl

7.81

3.90

0.0152

1.95

7.81

0.488

3.90

A

54

2-Methyl-1 -propenyl

1.95

0.976

0.0038

3.90

7.81

0.488

7.81

A

55

2-Phenyläthyl

250

250

250

250

250

250

250

A

56

2-Phenylvinyl

1.95

0.976

0.122

3.90

15.6

0.488

7.81

B

57

3,5-Dimethoxyphenyl

0.488

0.244

0.061

0.976

1.95

0.122

15.6

B

58

2-Thienyl

0.244

0.061

0.0019

0.061

0.244

0.061

0.244

B

59

l-Brom-2-naphthalenyl

31.3

15.6

0.488

>250

>250

15.6

>250

B

60

4-Acethylphenyl

0.244

0.122

0.0076

0.488

0.976

0.061

1.95

B

61

4-(Methylsulfonyl)phenvl

0.122

0.122

0.0152

0.976

0.976

0.122

7.81

B

62

4-(Trifluormethoxy)phenyl

0.976

0.244

0.031

3.90

62.5

0.122

62.5

B

63

Wasserstoff6

62.5

7.81

0.031

0.976

3.90

1.95

1.95

A

64

2-Methylpropylh

1.95

0.976

0.0038

0.976

3.90

0.244

3.90

A

65

Tetrahydro-2-furanyl'

3.90

0.976

0.0038

1.95

7.81

0.488

3.90

A

66

4-Carboxyphenyl,

Natriumsalz

250

250

62.5

>250

>250

>250

250

B

J Wachstumsmedium: A = Saat-Agar mit 5H hämolysiertem Pferdeblut

B = Wellcotest Sensitivity Test Agar mit 5% hämolysiertem Pferdeblut.

h Diese Verbindung wurde als das freie Diamin untersucht.

c Diese Verbindung, hergestellt nach dem Verfahren von Beispiel 5, wird isoliert und in Form des Hydrates mit '/< Molekül Wasser pro Molekül Diamin untersucht, wobei die Verbindung einen Schmelzpunkt von 198-199 °C aufweist.

d Diese Verbindung wurde nach dem Verfahren von Beispiel 15 hergestellt und isoliert und in Form des Hydrates mit 'A Molekül Wasser pro Molekül des Diamins untersucht, wobei der Schmelzpunkt 240 °C betrug.

' Diese Verbindung wurde nach dem Verfahren von Beispiel 18 hergestellt, isoliert und als Hydrat mit 'A Molekül Wasser pro Molekül Diamin getrestet, wobei das Hydrat einen Schmelzpunkt von 246 °C aufwies.

» Diese Verbindung wurde als Monoacetatsalz getestet.

h Disese Verbindung wurde als Monohydrochlorid, Hemihydratsalz getestet.

' Diese Verbindung wurde als Monohydrochloridsalz getestet, welches Vs Molekül Wasser pro Molekül des Diaminsalzes aufwies.

Tabelle V

In vitro antibakterielle Aktivitäten von 7-substituierten-7H-pyrrolo[3,2-f-]chianzolin-l,3-diaminen

N-R

MIC (Y/ml.)

Ver

R

S.

S.

N.

E.

S.

K.

P.

Me bindung

aureus aureus catarrhalis coli paratyphi pneumoniae vulgaris diu von Bei

Smith

53-180

8193

9637

11737

10031

6896

spiel

(Ausgangsverbindung)

y

15.6

1

Wasserstoff

31.3

31.3

0.244

3.90

31.3

7.81

A

67

4-Cyanophenyl

0.976

0.488

0.031

0.976

31.3

0.122

125

B

68

2-AcethylphenyI

0.061

0.031

0.0076

0.244

0.488

0.0152

0.976

B

69

4-Acethylphenyl

1.95

0.488

0.031

0.976

7.81

0.122

15.6

B

70

4-Propionylphenyl

31.3

7.81

0.031

15.6

>250

31.3

>250

B

71

2-Cyanophenyl

0.031

0.0152

0.0038

0.122

0.122

0.0152

0.488

B

72

4-(Methylsulfonyl)

15.6

B

phenyl

0.976

0.976

0.0152

0.976

7.81

0.244

73

4-Carbäthoxyphenyl

125

7.81

0.122

>250

>250

250

>250

B

74

2-Nitrophenyl

0.244

0.244

0.031

0.976

1.95

0.244

3.90

B

75

4-Nitrophenyl

3.90

3.90

0.031

7.81

62.5

0.976

250

B

76

2,4-Dinitrophenyl

0.0076

0.0076

0.0019

3.90

>250

0.031

>250

B

77

2-Cyano-4-nitrophenyl

0.488

0.488

0.244

15.6

>250

1.95

>250

B

78

3-Methyl-4-nitrophenyl

62.5

7.81

0.0152

>250

>250

0.976

>250

B

15 634 069

Tabelle K(Fortsetzung)

In vitro antibakterielle Aktivitäten von 7-substituierten-7H-pyrrolo[3,2-f-] chianzolin-l,3-diaminen

Verbindung von Beispiel

R

S.

aureus Smith

S.

aureus 53-180

N.

catarrhalis 8193

E.

coli

9637

s.

paratv phi 11737

K.

pneumoniae 10031

P.

vulgaris 6896

Medium-'

79

2-Thiazolyl

0.488

0.244

0.0152

0.976

1.95

0.244

3.90

B

80

5-Nitro-2-pyridinyI

0.976

3.90

0.031

>250

>250

31.3

>250

B

81

2-Pyridinyl

0.976

0.488

0.0076

0.488

0.976

0.244

0.976

B

82

2-Pyrimidinyl

15.6

3.90

0.061

7.81

>250

0.976

>250

B

83

2-Pyrazinyl

3.90

1.95

0.122

0.976

3.90

0.976

3.90

B

84 .

2-Chinolinyl >250

> 250

0.122

>250

>250

>250

>250

B

85

4-Chinolinyl

0.031

0.0152

0.031

0.488

0.976

0.031

1.95

B

86

4-Methyl-2-chinolinyl

62.5

31.3

0.061

62.5

>250

31.3

>250

B

87

7-Chlor-4-chinolinyl

0.488

0.122

0.244

15.6

>250

0.488

250

B

88

7-Trifluormethyl-4-

250

B

chinolinyl

0.122

0.031

0.031

0.244

31.3

0.244

90

2-Methyl-4-chinolinyl

0.061

0.061

0.031

1.95

1.95

0.061

3.90

B

91

3-Methyl-2-chinoxalinyl

1.95

0.488

0.122

7.81

>250

0.976

>250

B

92

2-Trifluormethylphenyl

0.061

0.031

0.0076

0.244

0.976

0.061

1.95

B

93

2-Trifluormethyl-4-nitro-

B

phenyl

0.122

0.122

0.061

31.3

62.5

0.488

125

94

2- Phenyl-4-chinolinyl

31.3

7.81

15.6

250

>250

250

>250

B

95

2-Benzothiazolyl

250

125

0.488

>250

>250

62.5

>250

B

•' Wachstumsmedium: A = Saat-Agar mit 5% hämolysiertem Pferdeblut

B = Wellcotest Sensitivity Test Agar mit 5% hämolysiertem Pferdeblut. h Diese Verbindung wurde in Form ihres Hydrochloridsalzes untersucht.

Tabelle VI

In vitro antibakterielle Aktivitäten von 7,8-substituierten-7H-pyrrolo[3,2-f]chinazolin-l,3-diaminen

H2N

H2N

N-R

MIC (Y/ml.)

Ver- R bindung von Beispiel

Ri

S. S. N. E.

aureus aureus catarrhalis coli

Smith 53-180 8193 9637

S. K. P. Me-

paratvphi pneumoniae vulgaris dium-' 11737' 10031 6896

96

Methyl

Methyl

31.3

31.3

0.061

0.244

1.95

0.244

0.976

B

97

Benzyl

Methyl

1.95

0.976

0.122

0.488

3.90

0.244

15.6

B

98

3-Cyanobenzyl

Methyl

0.122

0.061

0.0038

0.488

3.90

0.061

3.90

B

99

4-Cyanobenzyl

Methyl

0.976

0.976

0.061

1.95

7.81

0.244

31.3

B

100

2,5-Dimethyl-

>250

B

benzyl

Methyl

31.3

7.81

1.95

250

>250

15.6

101

Methyl

Phenyl

62.5

125

31.3

>250

>250

3.90

>250

B

" Wachstumsmedium: B = Wellcotest Sensitivity mit 5% hämolysiertem Pferdeblut.

634069

16

Tabelle VII

In vitro antibakterielle Aktivitäten von 7-substituierten-8,9,10,l I-tetrahydro-7-H-pyrimido[4,5-c]carbazol-l,3-diaminen

H2N

N-R

MIC (Y/ml.)

Ver- R

bindung von Beispiel

S. S. N. F..

aureus aureus catarrhalis coli

Smith 53-180 8193 9637

S. K.

paratyphi pneumoniae 11737 10031

P. Me-

vulgaris diunv1 6896

102 Benzyl >250 250 0.122 >250 >250 >250 >250 B

103 Methyl 62.5 62.5 3.90 >250 250 62.5 >250 B

•'Wachstumsmedium: B = Wellcotest Sen-. tivity Agar mit 5% hämolysiertem Pferdeblut.

Antibakterielle Eigenschaften

Die Fähigkeit der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen einer synergistischen Wirkung gegen antibakterielle Infektionen bei Mäusen wird gezeigt, wenn man diesen Sulfamethoxazol nach dem folgenden Testverfahren verabreicht:

Die Testmittel werden gewogen, in 0,5%-iger wässriger Carboxymethylcellulose suspendiert, homogenisiert (Glasgewebe-Brechwerk) und je nach dem durchzuführenden Experimententsprechend verdünnt. Mäuse (männliche 18± l g, CD-1 Stamm) wurden gewogen, verteilt, aufs Geratewohl auf intraperitonalem Weg mit 0,5 ml einer standarisierten

Suspersion (LÜ95±5%) der Bakterienorganismen in 5%-igem gastrischem Mucin infisziert und aufs Geratewohl mit einzelnen Dosen der Testmittel entweder während der Zeit der 30 Infektion oder 6 Stunden nach der Infektion behandelt. Die behandelten Gruppen bestehen aus 10 Mäusen pro Dosierungsniveau. Die toten Mäuse wurden während 14 Tagen täglich registriert und die PDso (die Mäuse werden beim Zeitpunkt der Infektion behandelt) und die CDso (die Mäuse 3s werden 6 Stunden nach erfolgter Infektion behandelt)

werden nach dem Verfahren von Reed und Muench [Amer. J. Hyg., 27,493 (1938)] berechnet.

Tabelle VIII

In vivo antibaktcrielle synergitischen Angaben (Mäuse) für 7,8-substituierte-7H-Pyrrolo[3,2-f]chinazoIin-l,3-diamine PDjir1 oder CDs«1' Werte, mg. pro Kg., p.o.

R1

von Beispiel

1

Benzyl

H

Proteus mirabilis

190

0

22,5

8,2

1,56/7,78

4

4-Fluor benzyl

H

Proteus mirabilis

190

0

9,8

7,4

1,56/1,56

15

4-Cyanobenzyl1

H

Proteus mirabilis

3

0

22,7

9,9

6,25/2,11 3,13/2,28 1,56/6,56 0,78/7,11

15

4-Cyanobenzyl1

H

Proteus vulgaris

347

0

200

43,2

6,25/6,25 3,13/9,67 l,56/> 12,5 0,78/> 12,5

17

Tabelle VIII (Fortsetzung)

634 069

Verbindung R von Beispiel

R,

Organismen

Stunden- Verbindung SMd

SM. Verbindung

15

15

96 14 67

79

4-Cyanobenzyl1 4-Cyanobenzyl1 4-Cyanobenzylr 4-Cyanobenzyl1 4-Cyanobenzyl1 Benzyl

3-Cyanobenzyl'

4-Cyanobenzyl1'

Thiazolyl'1

H

H

H

H

H

Me

H

H

H

Proteus vulgaris

Proteus mirabilis Proteus mirabilis Proteus mirabilis

Proteus mirabilis

347 6 >400

Escherichia coli W-102 0 >800

Escherichia coli W-102 6 >400

Proteus mirabilis 190 0

190 0

190 0

190 0

190 0

18,6

Proteus mirabilis 190 6 159

36,6

400

22,3

60 25/5,07

12,5/4,66 6,25/8,83 3,11/7,28

95 25,0/15,9 12,5/15,6 6,25/53,1 3,13/67,8

356 100/37 50/37 25/89 12,5/50

7,61 3,11/2,44 1,56/3,39 0,78/8,78 0,39/> 12,50

14

5,1 7,6

3,11/2,33 1,56/4,0 0,78/>6,25 0,39/>6,25

1,56/3,11

1,56/2,67

6,25 3,11/ 2,55 1,56/ 9,39 0,79/12,5 0,39/12,5

12,5 3,11/ 6,25 1,56/12,5

Dieser Wert stellt die benötigte Dose dar, um die Hälfte der Mäuse vor dem Tod zu schützen, wenn die Mäuse sofort nach der Infektion behandelt werden. 'Dieser Wert stellt die benötigte Dose dar, um die Hälfte der Mäuse vordem Tod zu schützen, wenn die Mäuse 6 Stunden nach der Infektion behandelt werden. Dieser stellt die Anzahl der Stunden dar, die zwischen der Infektion der Mäuse und der Verabreichung des Mittels erfolgen.

'SM = Sulfomethoxazol

- Diese Verbindung wird in Form des freien Diamins getestet.

' Diese Verbindung, hergestellt nach dem Verfahren von Beispiel 16, wird isoliert und in Form des Hydrates, das '-s Molekül Wasser pro Molekül des Diamins enthält, getestet, und sie weist einen Schmelzpunkt von 247-253 °C auf (erweicht bei 150°C).

- Diese Verbindung, hergestellt nach dem Verfahren von Beispiel 15, wird isoliert und als Hydrat, das 'm Molekül Wasser pro Molekül des Diamins enthält, getestet, und sie weist einen Schmelzpunkt von 240°C auf.

h In diesem Versuch verwendet man Gruppen von 5 Mäusen für jedes Dosis-Niveau.

Antimalaria-Wirkung

Die Antimalaria-Wirkungen der erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der Formel I werden demonstriert und nach dem nachfolgenden Testverfahren gezeigt:

Man verwendet junge ICR/HA Schweizer Mäuse und ein Standard-Inoculum von Plasmodium berghei KBG 173. Dabei ist es möglich, eine Krankheit hervorzurufen, die für 100°oder unbehandelten Tiere innerhalb von 6-8 Tagen tödlich verläuft, wobei die mittlere Überlebungszeit bei 6,2 Tagen liegt. Die Test-Tiere haben ein Gewicht von 18-22 g, aber es können auch Unterschiede im Gewicht bei beliebigen experimentellen Gruppen oder Kontrollgruppen von 2-3 g auftreten. Alle Tiere wurden allen Testen unterworfen, wobei sie ungefähr das gleiche Alter aufwiesen. Die Tiere, die getestet wurden, befanden sich in Plastikkäfigen mit einer metallischen Oberschicht und sie erhielten eine Standard-Laboratoriums-Diät und Wasser ad libitum. 55 Man verabreichte den Tieren intraperitoneale Injektionen aus 0,5 ml einer 1:100-Verdünnung von heparinisiertem Herzblut mit einem Minimum von 90% Zellen, die Parasiten enthielten (4 x 107 Zellen). Diese infiszierten Zellen wurden von Donator-Mäusen erhalten, die eine Woche vorher mit 60 Plasmodium berghei infisziert wurden. Die Wirksamkeit des Donator-Stammes wird durch wöchentliche Durchgänge in verschiedenen Gruppen von Mäusen aufrechterhalten, die mit 0,5 ml einer 1:500-Verdünnung von heparinisiertem Herzblut inochuliert waren.

65 Die Testverbindungen werden als Lösung oder als Suspension in Erdnussöl verabreicht. Man verabreicht eine einzelne Dose auf subkutanem Weg nach 72 Stunden, wo die Mäuse mit Plasmodium berghei infisziert wurden. Bei diesem Zeit

634 069

18

punkt hatten sich 10-15% der Parasiten entwickelt; die Krankheit konnte gut erkannt werden, aber es bestand keine Möglichkeit, eine genügende Schwäche zu entwickeln, um die Antwort des Gastes auf die toxischen Wirkungen des zu testenden Medikamentes zu verändern. Da die Behandlung während 3 Tagen durchgeführt wurde, damit sich die Infektion gut «einnisten» konnte und bei den nichtbehandelten Tieren bei Kontrollen innerhalb von 6-8 Tagen tote Tiere auftraten, wird angenommen, dass dieses System eine bevorzugte Verbindung mit einer maximalen Anforderung darstellt. Um solche Faktoren festzustellen, wie z.B. Veränderungen in der Ansteckung mit Plasmodium berghei oder bei der Empfindlichkeit des Gastes oder um technische Fehler zu finden, wurde eine Gruppe infiszierter Tiere mit Pyrimet-hamin bei Dosis-Niveau behandelt, welche bestimmte Erhöhungen bei der Überlebenszeit produzieren, wobei jeder Versuch eine positive Kontrolle umfasst.

In jedem Versuch wurden die Testverbindungen in gestuften Dosierungsformen verabreicht. Mit höchst aktiven Verbindungen verursacht ein erhöhtes Dosierungsniveau in der Folge eine Erhöhung der Überlebungszeit der behandelten Mäuse. Jedoch, falls das aktive Medikament toxisch für den Gast ist, so kann diese Toxizität einen begrenzenden

Faktor bedeuten; dauernde Erhöhungen der Dosis-Niveaus erhöhen ebenfalls die toxischen Wirkungen und sie können eine Verkürzung der Überlebungszeit herbeiführen. Todesfälle vor dem 6ten Tag, wenn nicht kontrollierte Tiere 5 anfangen zu sterben, werden als nicht-parasitisch betrachtet und sie stellen die Basis für die Toxizität-Auswertungen dar. Behandelte Tiere werden 60 Tage lang beobachtet. Überlebende Tiere nach Ende dieser Periode werden betrachtet, dass sie geheilt sind. Bei Berechnung der Überlebungszeit io werden toxische Todesfälle und 60-tägige Überlebungen nicht umfasst.

Man betrachtet die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung als aktiv, wenn mindestens eines der Testtiere geheilt wird, oder wenn man eine bedeutende Erhöhung der Überlebungszeit von behandelten Tieren feststellt, verglichen mit der Überlebungszeit von nicht-behandelten Tieren, aber mit der Massgabe, dass die verabreichten Medikamente keine Todesfälle verursachen, wenn man sie in Mengen der aktiven Dosis verabreicht (Toxizität).

Die Resultate der Antim al aria-Teste der erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der Formel I sind in den nachfolgenden Tabellen IX, X und XI zusammengestellt.

Tabelle IX

Aktivität von 7-(substituierten)Methyl-7H-pyrrolo[3,2-f]chinazoIin-l,3-diaminen gegen Plasmodium berghei KBG 173

Verbindung R Höchste niedrigste Min. Heildose AMST!' Dose von Beispielen nichtletale Dose, die alle (Heilung/

Dose" Mäuse heilt Behandlung)

1

Phenylc

160

80

20

(2/5 )><

10,9

20'1

2

2-FluorphenyI

80

80

10

(3/5)

9,8

5

3

3-Fluorphenyl

40

40

10

(1/5)

8,3

10

4

4-Fluorphenyle

80

20

5

(2/5)

7,1

2,5

5

2-Chlorphenyl

160

20

20

(5/5)

8,3

5

6

3-Chlorphenyl

160

10

2,5

(2/5)

7,7

1,25

7

4-Chlorphenyl

40

20

10

(2/5)

8,1

5

9

3,4-Dichlorphenyl

40

10

2,5

(2/5)

10,2

2,5

11

3-Trifluormethylphenyl

—

—

5

(1/5)

7,5

2,5

13

2-Cyanophenyl

160

40

10

(1/5)

8,9

10

14

3-Cyanophenylr

40

10

1,25

(2/5)

9,6

1,25

15

3-Cyanophenyl8

—

—

5

(1/5)

8,4

10

17

3-Nitrophenyl1'

40

10

2,5

(3/5)

7,4

2,5

18

2-Methylphenyl

—

40

(3/5)

8,4

40

19

3-Methylphenyl

320

20

5

(4/5)

6,9

5

20

4-Methylphenyl

160

20

10

(2/5)

7,5

5

22

2,5-Dimethylphenyl

640'

40

10

(3/5)

7,9

5

26

2,4,6-Trimethylphenyl

80

40

5

(3/5)

7,3

2,5

28

4-Isopropylphenyl

20

20

10

(1/5)

10,2

10

31

2-Methoxyphenyl

160

40

10

(3/5)

10,2

10

33

4-MethoxyphenyI

160

20

5

(2/5)

11,2

5

36

3,4-Dimethoxyphenyl

80

20

10

(1/5)

6,9

2,5

38

3,4,5-Trimethoxyphenyl

160

160

40

(2/5)

7,1

20

42

2-pyridinyl

80

80

20

(2/5)

11,6

20

43

3-Pyridinyl

160

160

80

(3/5)

8,3

40

44

4-Pyridinyl

—

—

80

(3/5)

9,7

40

46

1-Naphthalenyl

80

20

5

(2/5)

9,2

5

19 634069

Tabelle IX (Fortsetzung)

Verbindung

R

Höchste niedrigste

Min. Heildose

AMST

Dose von Beispielen

nichtletale

Dose, die alle

(Heilung/

Dose'

Mäuse heilt

Behandlung)

47

2-Naphthalenyl

160

40

20

(4/5)

7,3

5

48

2-Methy 1-1 -naphthaleny I

80

20

20

(5/5r

—

—

49

2-Chinolinyl

160

5

1,25

(2/5)

6,9

1,25

50

8-Chinolinyl

40

20

5

(1/5)

6,4

5

52

n-Hexyl

640'

640

320

(2/5;

9,5

160

53

Cyclohexyl

—

—

—

—

8,5

40

54

2-Methyl-1 -propenyl

—

—

640

(3/5)

9,3

320

55

2-PhenyIäthyl

640'

320

160

(3/5)

10,7

80

60

4-Acethylphenyl

40

20

2,5

(4/5)

12,0

5

61

4-(Methylsulfonyl)phenyl

—

—

10

(1/5)

6,5

5

64

2-Methylpropyl'

—

—

8,1

320

8

2,6-Dichlorphenyl

160k

40k

5k

(1/5)

—

—

10

2-Trifluormethylphenyl

40

10

1,25

(1/5)

7,3

0,63

24

3,4-Dimethylphenyl

80k

10k

5k

(2/5)

6,5k

2,5k

30

4-(Methylthio)phenyl

40k

20k

2,5k

(4/5)

6,2k

1,25'

32

3-Methoxyphenyl

40

40

10

(1/5)

7,6

5

37

3,4-(Methylendioxy)phenyl

—

—

10

(2/5)

12,2

2,5

40

3-Thienyl

320k

160k

20

(3/5)

—

—

62

4-TrifIuormethoxyphenyl

10

10

2,5

(2/5)

9,6

1,25

16

4-Carbäthoxy

80

20

10

(1/5)

6,0

2,5

21

2,4-Dimethylphenyl

80k

5k

5k

(5/5)

7,6k

2,5k

! Dieser Wert stellt die höchste Dosis dar, wobei kein Tod für beliebige Gründe eintritt.

" Die Kürzung weist daraufhin, dass die Erhöhung in der mittleren Überlebungszeit behandelter Tiere, verglichen mit nicht-behandelten Tieren bei der Dose, welche in der benachbarten Kolonne angegeben ist.

Diese Verbindung wird in Form des Monoacetatsalzes getestet, wie es in Beispiel 2 beschrieben ist.

1 Dies ist die niedrigste getestete Dose.

Siehe Tabelle IV, Fussbemerkung c.

Siehe Tabelle IV, Fussbemerkung d.

-SieheTabelle VIII, Fussbemerkung f.

"Siehe Tabelle IV, Fussbemerkunge.

Dies ist die höchste geprüfte Dose.

Siehe Tabelle IV, Fussbemerkung h.

' Die Mäuse, die nach 14 Tagen noch lebten, werden als «geheilt» betrachtet, Daten für 60 Tage sind nicht zugänglich.

Tabelle X

Aktivitäten von 7,8-substituiertem-7H-Pyrrolo[3,2-f]chinazolin-l,3-diaminen gegenüber Plasmodium berghei KBG 173 Malaria in Mäusen (Alle Dosen sind in mg. pro kg., s.c.-Verabreichung)

Verbindung von Beispiel

R

Ri

Höchste nichtletale

Dose"

Niedrigste Dose, die alle Mäuse heilt

Min. Heildose

(Heilung/

Behandlung)

AMSTh

Dose

99

2,5-Dimethylbenzyl

Methyl o oo

5'

1,25c (1/5)

00 vo

1,25-

1 Dies stellt die höchste Dose dar, die unbegründet keine Todesfälle hervorruft.

K Diese Kürzungen zeigen die Erhöhung in der mittleren Überlebungszeit behandelter Tiere, verglichen mit unbehandelten Tieren bei einer Dose, die in der benachbarten Kolonne angegeben ist.

■ Mäuse, die noch am 14. Tag leben, werden als «geheilt» betrachtet, es sind keine Daten mit 60 Tagen zugänglich.

634069

20

Tabelle XI

Aktivitäten von 7-substituierten-7H-Pyrrolo[3,2-f]chinazolin-l,3-diaminen Plasmodium berghei KBG 173 Malaria in Mäusen

(Alle Dosen sind in mg. pro kg. s.c.-Verabreichung)

Verbindung von Beispiel

R

Höchste nichtletale

Dose-'

niedrigste Dose, die alle Mäuse heilt

Min. Heildose

(Heilung/

Behandlung)

AMST"

Dose

67

4-Cyanophenyl

20

20

5

(3/5)

11

2,5

68

2-AcethyIpheny!

—

—

40

(1/5)

9,2

40

69

4-Acetylphenyl

—

—

40

(1/5)

8,8

20

74

2-Nitrophenyl

—

—

40

(4/5)

—

—

75

4-Nitrophenyl

640

640

160

(5/5)

28,3

40

78

3-Methyl-4-nitro

640

640

640

(5/5)

13,9

160

79

2-Thiazolyl

—

—

640

(4/5)

8,3

160

80

5-N itro-2-pyridi tiyl

—

—

160e

(1/5)

—

~

■' Dies ist die höchste Dosis, wo keine Todesfälle aus irgendwelchen Gründen eintreten.

"Diese Kürzung zeigt die Erhöhung der mittleren Überlebungszeit behandelter Tiere, verglichen mit unbehandelten Tieren, bei der Dose, die in der benachbarten Kolonne angegeben ist.

- Am 14. Tag noch lebende Mäuse werden als «geheilt» betrachtet: Daten für 60 Tage sind nicht zugänglich.

Aktivitätsversuch

Einzelne Dosen von 7-(Phenylmethyl)-7H-pyrrolo-[3,2-f|-chinazolin-l,3-dianiin (aktiver Teil) werden auf intraperito-nalem Weg in 0,5/«-iger Carboxymethylcellulose bei einem konstanten Dosis-Volumen von 10 ml/kg an Gruppen von 10 Mäusen pro Dom.-Niveau verabreicht. (Charles River COBS CD Stamm Albino Mäuse, männlich, Gewicht21,0-25,29). Während der Dauer des Experimentes, nämlich 14 Tagen, wurden alle Mäuse täglich beobachtet. Der erhaltene LD5«-Wert war 54,5 mg/kg (95% Vertrauensgrenzen von 48,6-93,4;, und alle Todesfälle fanden innerhalb von 4-5 Tagen nach Verabreichung des Medikamentes statt.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung verringern spontan die motorische Aktivität, Bradypnoe, Ptosis sowie Ausdehnung mit eingezogenen Seiten in allen Mäusen innerhalb einer Stunde nach erfolgter Injektion. Zusätzlich 35 wurden rauhe Überzüge und eine verminderte fäkale Ausscheidung am 2. Tag nach der Verabreichung des Medikamentes beobachtet. Diese Wirkungen dauerten bis zum 6. Tag bei Tieren, die die niedrigen Dosen erhielten und 14 Tage bei solchen Tieren, welchen die höchsten Dosen verabreicht 4» wurden. Alle Mäuse, die am 14. Tag noch lebten, wurden getötet und untersucht. Durch makroskopische Untersuchungen konnte festgestellt werden, dass die Gewebe sich in normalem Zustand befinden.

B

Claims (7)

1. 634 069

   PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

   N-Y

   (I)

   worin:

   (a) X Wasserstoff ist und Y -CH2R oder -R1 bedeutet,

   worin R die folgende Bedeutung hat:

   Wasserstoff: Methyl; Äthyl; n-Propyl; i-Propyl; n-Butyl; i-Butyl; n-Pentyl; n-Hexyl; 2-Methyl-l-propenyl; Cyclobutyl; Cyclopentyl; Cyclohexyl; 2-Phenyläthyl; 2-Phenylvinyl; Phenyl; in 2-, 3- oder 4-Stellung durch Chlor, Brom, Jod, Fluor, Trifluormethyl, Methyl, Äthyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl; i-Butyl; t-Butyl; Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Tri-fluormethoxy, Cyano, Methylsulfonyl, Acetyl, Propionyl, Methylthio, Äthylthio, Carbäthoxy, Carboxyl, Natriumcar-boxy oder Kaliumcarboxy, in 3-Stellung durch Amino in

   Nitro monosubstituiertes Phenyl; in 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-oder 3,5-SteIlungen durch Methyl, Äthyl, n-Propyl, Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Chlor, Brom, Jod, oder Fluor disubstituiertes Phenyl; in 2,4,6 oder3,4,5-Stellungen durch

   5 Methyl, Äthyl, Methoxy oder Äthoxy trisubstituiertes Phenyl; 2,3,5,6-Tetramethylphenyl; 3,4-(Methylen-dioxy)phenyl; 1-Naphthalenyl; 2-Naphthalenyl; 2-Methyl-l-naphthalenyl; l-Brom-2-naphthalenyl; 2-Pyridinyl; 3-Pyri-dinyl; 4-Pyridinyl; 2-Chinolinyl; 8-Chinolinyl; 2-Thienyl;

   10 3-Thienyl; 4-Thiazolyl; 3,5-Dimethyl-4-isoxazolyl; Tetra-hydro-2-furanyl; oder Benzo[b]thien-3-yl;

   und R1 die folgende Bedeutung hat: in 2- oder4-Stellung durch Amino, Nitro, Cyano, Acetyl, Propionyl, Methylsulfonyl, Trifluormethyl oder Carbäthoxy monosubstituiertes

   15 Phenyl; 2,4-Dinitrophenyl; 2,4-Diaminophenyl; 2-Cyano-4-nitrophenyl; 2-Cyano-4-aminophenyl; 3-Methyl-4-nitro-phenyl; 3-Methyl-4-aminophenyl; 2-Trifluormethyl-4-nitro-phenyl; 2-Trifluormethyl-4-aminophenyl; 2-Thiazolyl;

   2-Pyridinyl; 5-Nitro-2-pyridinyl; 2-Pyrimidinyl; 2-Pyrazinyl;

   20 2-Chinolinyl; 4-Chinolinyl; 4-Methyl-2-chinolinyl; 7-Chlor-

   4-chinolinyl; 7-Trifluormethyl-4-chinolinyl; 2-Methyl-4-chinolinyl; 3-Methyl-2-chinoxalinyl; 2-Phenyl-4-chinolinyl oder 3-Benzothiazolyl; oder

   25 (b) X Methyl oder Phenyl ist, und Y Methyl, Benzyl,

   3-Cyanobenzyl, 4-Cyanobenzyl oder 2,5-Dimethylbenzyl bedeutet, mit der Massgabe, dass, wenn X Phenyl ist, Y nur Methyl sein kann, sowie nichttoxischer Säureadditionssalze dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man

   30 Verbindungen der Formel

   (VI)

   worin 4s dass die Alkalimetallbase Natriumhydrid ist, und dass Z in

   X Wasserstoff, Methyl oder Phenyl ist, mit einer Alkalime- RCH2Z Chlor, Brom oder Jod bedeutet.

   tallbase zu dem entsprechenden Alkalimetallsalz umsetzt und das Alkalimetallsalz mit einer entsprechenden Verbindung

   der Formel

   (VII) RCH2-Z oder R'-Z (VIII)

   worin R und R1 weiter oben definiert sind, und Z eine Weggangsgruppe bedeutet, umsetzt und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in die entsprechenden Salze überführt.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass X Wasserstoff und Y -CH2R bedeuten.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass X Wasserstoff bedeutet und Y = R' ist.
4. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass X Methyl oder Phenyl ist.
5. 5. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Alkalimetallbase Natriumhydrid ist, und dass Z in RCH2Z Chlor, Brom oder Jod bedeutet.
6. 6. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Alkalimetallbase Natriumhydrid ist, und dass Z in R'-Z Chlor, Brom, Jod oder Fluor bedeutet.
7. 7. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet,

   50