DE2854115C2 - - Google Patents

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Agnes Dipl.-Ing.-Chem. Horvath
Gabor Dr. Nagy
Attila Dipl.-Ing.-Chem. Dr. Mandi
Tamas Dipl.-Ing.-Chem. Dr. Szuecs
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Description

Die Erfindung betrifft den Gegenstand der Ansprüche.
Die Verbindungen der Erfindung sind pharmakologisch aktiv und zeichnen sich insbesondere durch eine Aktivität gegenüber Allergie und Asthma aus.
Es ist bekannt, daß Pyrido[1,2-a]pyrimidin-derivate schmerzstillende und andere Wirkungen, die das Zentralnervensystem beeinflussen, ausüben (GB-PS 12 09 946).
Eine der am meisten bevorzugten Verbindungen dieser Gruppe ist das in der klinischen Praxis als Analgetikum angewendete 1,6-Dimethyl-3-äthoxycarbo­ nyl-6-methyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidinium-Methosulfat (Rymazolium-Methosulfat) (Arzneimittelforschung 22, 815, 1972). Die Pyrido[1,2-a]- pyrimidin-derivate werden aus den entsprechenden (2-Pyridyl-aminomethy­ len)-malonsäuredialkylestern durch Ringschluß hergestellt. Andere substituierte Pyrido[1,2-a]pyrimidin-derivate sind in der GB-PS 14 54 312 beschrieben.
Die Verbindungen der Erfindung bilden optisch aktive und geometrische Isomere sowie Tautomere. Die Struktur der geometrischen Isomeren veranschaulichen die allgemeinen Formeln IA und IB
die Tautomerie der Verbindungen der Erfindung veranschaulicht folgendes Formelschema
Einige Beispiele für die gemäß der Erfindung erhältlichen physiologisch verträglichen Salze sind die Alkali-, wie die Natrium- und Kaliumsalze, die Erdalkali-, Ammoniumsalze sowie die mit organischen Aminen gebildeten Salze, wie die Triäthylamin- oder die Äthanolaminsalze und die physiologisch verträglichen Säureadditionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I, wie z. B. die Hydrochloride, Hydrobromide, Hydrojodide, Sulfate, Nitrate, Phosphate, Maleate, Succinate, Acetate, Tartrate, Lactate, Fumarate und Citrate.
Gemäß Verfahrensvariante a) wird eine Verbindung der allgemeinen Formel II mit einem Diazoniumsalz der allgemeinen Formel III oder dessen reaktionsfähigem Derivat umgesetzt, wobei als Diazoniumsalz z. B. eine Verbindung der allgemeinen Formel
worin
Ar die oben angegebene Bedeutung hat, oder eine der in Org. Reactions Bd. 10, 147 (1959) beschriebenen Verbindungen verwendet werden kann. Die Reaktion wird bei Temperaturen unterhalb von 50°C, vorzugsweise bei 0 bis 20°C, durchgeführt. Hierbei kann entweder die Verbindung der allgemeinen Formel II der sauren Diazoniumsalzlösung zugegeben oder umgekehrt verfahren werden. Die Reaktionskomponenten werden vorzugsweise im äquimolaren Verhältnis eingesetzt, es kann jedoch auch mit einem geringen Überschuß der einen oder anderen Komponente gearbeitet werden. Die Reaktion wird gegebenenfalls in Gegenwart eines Säurebindemittels (z. B. Natriumacetat) vorgenommen. Als Reaktionsmedium wird vorzugsweise das bei Reaktionen mit Diazoniumsalzen übliche wäßrige Medium gewählt.
In den bei Verfahrensvariante b) als Ausgangsmaterial verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel IV ist L vorzugsweise Halogen, es kann aber auch Alkylsulfonyloxy (z. B. Methansulfonyloxy), gegebenenfalls substituiertes Arylsulfonyloxy (z. B. p-Toluolsulfonyloxy oder p-Bromphenylsulfonyloxy) oder Alkanoyloxy (z. B. Acetoxy) sein.
Die Umsetzung mit einem Hydrazin der allgemeinen Formel V wird vorzugsweise in Gegenwart eines Säurebindemittels vorgenommen. Einige Beispiele hierfür sind: Alkalicarbonate (wie Natrium- oder Kaliumcarbonat), Alkalihydrogencarbonate (wie Natrium- oder Kaliumhydrogencarbonat), die Alkalisalze schwacher organischer Säuren (wie Natriumacetat) oder im Überschuß eingesetztes Hydrazin der allgemeinen Formel V.
Die Reaktion kann in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt werden. Einige Beispiele hierfür sind: aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, oder Ester, wie Äthylacetat, Alkohole, wie Methanol oder Äthanol, oder Dimethylformamid. Die Reaktion wird in einem Temperaturbereich von 0 bis 200°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, durchgeführt. Es kann aber auch unter Erwärmen oder beim Siedepunkt des Reaktionsgemisches gearbeitet werden.
Bei der Reaktion werden vermutlich als Zwischenprodukt Verbindungen der allgemeinen Formel
worin
R und R¹ die oben angegebene Bedeutung haben, gebildet, die - gegebenenfalls nach Abtrennung - zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I oxydiert werden können. Zweckmäßig geht man so vor, daß man das Zwischenprodukt nicht isoliert, sondern zusammen mit dem Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen der Einwirkung des Luftsauerstoffes aussetzt, wobei die Oxydation stattfindet.
Gemäß Verfahrensvariante c) wird eine Verbindung der allgemeinen Formel VII oder deren Tautomeres mit einem Hydrazin der allgemeinen Formel V umgesetzt, in der L¹ z. B. Halogen (Chlor oder Brom), Alkylsulfonyloxy (z. B. Methansulfonyloxy), gegebenenfalls substituiertes Arylsulfonyloxy (z. B. p-Toluolsulfonyloxy oder p-Bromphenylsulfonyloxy), Alkanoyloxy (z. B. Acetoxy) oder Hydroxy, vorzugsweise Hydroxyl oder p-Toluolsulfonyloxy, bedeutet.
Die Reaktion wird zweckmäßig in Gegenwart eines Säurebindemittels, z. B. Alkalicarbonat (wie Natrium- oder Kaliumcarbonat), Alkalihydrogencarbonat (wie Natrium- oder Kaliumhydrogencarbonat), den Alkalisalzen schwacher organischer Säuren (wie Natriumacetat) oder von überschüssigem Hydrazin der allgemeinen Formel V durchgeführt.
Die Reaktion kann in einem inerten Lösungsmittel vorgenommen werden. Einige Beispiele hierfür sind: aromatische Kohlenwasserstoffe (wie Benzol, Toluol, Xylol) oder Ester (wie Äthylacetat), Alkohole (wie Methanol, Äthanol) oder Dimethylformamid. Die Umsetzung wird bei Temperaturen zwischen 0 und 200°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, oder unter Erwärmen, zweckmäßig beim Siedepunkt des Reaktionsgemisches, durchgeführt.
Wird von Verbindungen der allgemeinen Formel VII ausgegangen, in denen L¹ Hydroxyl ist, führt man die Reaktion zweckmäßig in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z. B. Dicyclohexylcarbodiimid, durch.
Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formeln VIII und IX gemäß Verfahrensvariante d) wird unter den bei Verfahrensvariante c) bereits beschriebenen Bedingungen vorgenommen. Das Amin der allgemeinen Formel IX kann auch in Form eines Salzes, z. B. des Carbonates, eingesetzt werden.
Gemäß Verfahrensvariante e) wird eine Verbindung der allgemeinen Formel X mit einem Diazoniumsalz der allgemeinen Formel III oder mit dessen reaktionsfähigem Derivat umgesetzt und aus dem gebildeten Umsetzungsprodukt - gegebenenfalls nach dessen Isolierung - der Substituent K entfernt. In der Ausgangsverbindung X ist K ein beliebiger, leicht abspaltbarer Substituent, vorzugsweise Formyl, es kann aber auch niederes Alkynoyl (z. B. Acetyl), gegebenenfalls substituiertes Aroyl (z. B. Benzoyl) oder Heteroaroyl, Carboxyl oder ein Carboxylderivat (z. B. ein Carbonsäureesterrest, Carbamoyl, substituiertes Carbamoyl, Säureacid oder Cyano) bedeuten.
Als reaktionsfähige Derivate der allgemeinen Formel III werden zweckmäßig die in Verfahrensvariante a) genannten Verbindungen verwendet. Die Reaktion wird in Wasser oder einem Gemisch aus Wasser mit einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel (z. B. Alkanole, Pyridin) durchgeführt. Gegebenenfalls wird in Gegenwart eines Säurebindemittels, wie Natriumacetat oder Alkalihydroxyden, gearbeitet. Die Reaktion wird bei Temperaturen unterhalb von 50°C, zweckmäßig bei 0 bis 20°C, durchgeführt.
Die bei der Umsetzung gebildeten Zwischenprodukte entsprechen vermutlich der allgemeinen Formel
worin
K, Ar und R¹ die oben angegebene Bedeutung haben. Diese Verbindungen können durch saure oder alkalische Behandlung (Org. Reactions Bd. 10, 143-178 [1959]) unter den Bedingungen der Japp-Klingemann-Reaktion in die Endprodukte der allgemeinen Formel I übergeführt werden.
Die nach diesen Verfahrensvarianten erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können in an sich bekannter Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden. In vielen Fällen scheidet sich die Verbindung der allgemeinen Formel I in Form ihres Salzes oder Hydrates aus dem Reaktionsgemisch ab und kann durch Filtrieren oder Zentrifugieren abgetrennt werden. Wurde die Reaktion in wäßrigem Medium durchgeführt, so wird das Endprodukt mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel (z. B. Benzol, Chloroform, Äther) aus dem Reaktionsgemisch ausgeschüttelt und durch Eindampfen des organischen Extraktes isoliert. Wurde die Reaktion in einem organischen Lösungsmittelmedium vorgenommen, so wird die Verbindung der allgemeinen Formel I durch Entfernen des Lösungsmittels isoliert. Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können gewünschtenfalls durch Umkristallisieren oder auf chromatographischem Wege gereinigt werden.
Ist in den so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I R¹ niederes Alkyl, so wird die Estergruppe COOR¹ in 3-Stellung durch saure oder basische Hydrolyse in die Carboxylgruppe COOH übergeführt.
Die basische Hydrolyse wird durch Erwärmen mit Alkalihydroxyd in wäßrigem oder alkanolischem Medium vorgenommen, aus dem gebildeten Alkalisalz wird die Säure durch Ansäuern freigesetzt. Bei Hydrolyse mit Mineralsäuren wird unmittelbar die freie Carbonsäure erhalten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können aus ihren mit Säuren oder Laugen gebildeten Salzen in an sich bekannter Weise freigesetzt werden. Aus basischen Verbindungen der allgemeinen Formel I kann durch Umsetzen mit anorganischen oder organischen Säuren das Säureadditionssalz gebildet werden. Die Salzbildung erfolgt in an sich bekannter Weise, indem die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I mit der in äquivalenter Menge oder im Überschuß verwendeten Säure oder in einem inerten organischen Lösungsmittel zur Reaktion gebracht wird.
Da die Verbindungen der allgemeinen Formel I eine Carboxylgruppe enthalten, können sie durch Umsetzung mit Basen (z. B. Alkalihydroxyden, Erdalkalihydroxyden, organischen Aminen) in die entsprechenden Salze übergeführt werden.
Da die Verbindungen der allgemeinen Formel I auf Grund der CH₃-Gruppe in 6-Stellung ein Asymmetriezentrum aufweisen, können sie als optisch aktive Verbindungen oder als Racemat vorliegen. Die optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel I werden z. B. erhalten, wenn man entweder in den Verfahrensvarianten a) bis e) optisch aktive Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II, IV, VII, VIII oder X verwendet, oder die erhaltene racemische Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre optisch aktiven Antipoden spaltet. Dies kann in an sich bekannter Weise erfolgen, z. B. indem man das Racemat mit einer optisch aktiven Base (wie Threo-1- (p-nitrophenyl)-2-aminopropan-1,3-diol) umsetzt, die beiden sich bildenden diastereomeren Salzpaare auf Grund ihrer unterschiedlichen physikalischen Eigenschaften - z. B. durch Kristallisation - voneinander trennt und aus den so erhaltenen unterschiedlichen Salzen die optischen Antipoden der allgemeinen Formel I durch Behandeln mit einer starken Base freisetzt.
Die als Ausgangsverbindung verwendeten kondensierten Ringsysteme sind zum Teil bekannt. Die Verbindungen der allgemeinen Formeln II, VIII und X können nach der aus der Literatur (Arzneimittelforschung 22, 815, 1972) bekannten Weise oder in analoger Weise hergestellt werden.
So können z. B. die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel IV durch Halogenieren der Verbindungen der allgemeinen Formel II, die Verbindungen der allgemeinen Formel VII durch Kondensation von Verbindung IV mit Verbindung IX. Oxydation des erhaltenen Kondensationsproduktes und anschließende Hydrolyse und die Verbindungen der allgemeinen Formel X durch Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel II mit dem Vielsmeyer-Haak-Reagens oder mit Phosgen-Imoniumchlorid und Weiterverarbeitung des erhaltenen Produktes erhalten werden.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formeln III, V, IX und XI sind aus der Literatur gut bekannte, teils handelsübliche Produkte. Die im Handel nicht erhältlichen Verbindungen können in einfacher Weise durch Reaktionen, die aus der Literatur bekannt sind, hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I weisen mehrere pharmakologische Wirkungen auf: sie sind entzündungshemmend, schmerzstillend, anti-aterogen, hemmen die Thrombusaggregation, regulieren den Kreislauf und die Herzfunktion, wirken auf das Zentralnervensystem, haben eine tranquillante Wirkung, ferner eine PG-antagonistische, antibakterielle und antifungale Wirkung sowie eine Wirkung gegen Ulcus. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind daher in der Human- und Veterinärmedizin anwendbar. Besonders hervorzuheben ist die Wirkung gegen Allergie und gegen Asthma.
Die durch die Wechselwirkung von Antigen und Antikörper erzeugten allergischen Reaktionen manifestieren sich in den verschiedenen Organen und Geweben auf sehr verschiedene Weise. Eine der häufigsten Formen der Allergie ist das Asthma. Als Mittel gegen Asthma sind in breiterem Umfang das Dinatriumchromoglycat (1,3-bis-(2-Carboxy-chromon-6-yl-oxy)-2- hydroxy-propan) angewendet, das jedoch oral nicht verabreicht werden kann, sondern nur bei Inhalation unter Verwendung eines komplizierten Hilfsmittels (Spinhaler) wirkt. Es wurde nun gefunden, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I sowohl bei oraler oder intravenöser Applikation als auch bei Inhalation eine ausgezeichnete Wirksamkeit gegenüber den allergischen Symptomen aufweisen.
Zum Nachweis der Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden die der Bestimmung der Antiallergie-Wirkung dienenden Standard-Tests angewendet. Bei dem PCA-Test (Ovary: J. Immun. 81, 355 [1958]) und dem Church-Test (British J. Pharm. 46, 56-66 [1972]; Immunology 29, 527-534 [1975]) wurde als Vergleichssubstanz Dinatrium-chromoglycat verwendet. Die Tests wurden an Ratten vorgenommen.
Für die Vergleichsversuche wurden folgende Verbindungen verwendet:
A9-(Phenyl-hydrazono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido- [1,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure (Beispiel 7) B (+)9-(Phenyl-hydrazono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H- pyrido-[1,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure (Beispiel 17)
C9-(4-Chlorphenyl-hydrazono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H- pyrido-[1,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure (Beispiel 11) D9-(3-Pyridyl-hydrazono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-- [1,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure (Beispiel 12) E9-Hydrazono-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-[1,2-a]pyri­ midin-3-carbonsäure (Beispiel 13) F9-(4-Äthoxyphenyl-hydrazono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H- pyrido-[1,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure (Beispiel 15) G9-(4-Bromphenyl-hydrazono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H- pyrido-[1,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure (Beispiel 9) H9-(3,4-Dichlorphenyl-hydrazono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-- pyrido-[1,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure (Beispiel 18) I9-(4-Carboxyphenyl-hydrazono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H- pyrido-[1,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure (Beispiel 21) J9-(3-Methylphenyl-hydrazono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H- pyrido-[1,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure (Beispiel 22) K9-(3-Chlorphenyl-hydrazono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H- pyrido-[1,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure (Beispiel 20) L9-(3-Nitrophenyl-hydrazono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H- pyrido-[1,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure (Beispiel 19) M9-(2-Carboxyphenyl-hydrazono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H- pyrido-[1,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure (Beispiel 10).
Die Ergebnisse sind in den Tabellen I bis IV zusammengestellt.
Tabelle I
Tabelle II
Tabelle III
Test-VerbindungPCA-Test, ED₅₀ µM/kg, i.v.
M0,48 F1,0 C0,53 D0,54
Den Daten der Tabellen ist zu entnehmen, daß repräsentative Vertreter der Verbindungen der Erfindung der allgemeinen Formel I auch bei oraler Verabreichung wirksam sind und bei intravenöser Applikation eine größere Wirksamkeit als die bekannte Vergleichsverbindung aufweisen.
Die Toxizität der Verbindungen der Erfindung ist gering; nach der Bestimmung an Ratten und Mäusen betragen die LD₅₀-Werte <500 mg/kg p.o.
Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Präparate, die als Wirkstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel I enthalten. Die Herstellung dieser Präparate erfolgt in an sich bekannter Weise, gewöhnlich unter Verwendung von inerten, festen oder flüssigen, anorganischen oder organischen Trägerstoffen.
Die Präparate können in einer für die orale oder parenterale Applikation oder für die Inhalation geeigneten Form formuliert werden, z. B. als Tabletten, Dragees, Kapseln, Bonbons, Pulvermischungen, Aerosol-Sprays, wäßrige Suspensionen oder Lösungen, Injektionslösungen oder als Sirup. Die Präparate können geeignete feste Streck- und Trägerstoffe, steriles wäßriges Lösungsmittel oder nichttoxische organische Lösungsmittel sowie die üblichen Süßstoffe und Geschmacksstoffe enthalten.
Die Tabletten können als Trägerstoff z. B. Lactose, Natriumcitrat, Calciumcarbonat, ferner Sprengmittel (z. B. Stärke, Alginsäure), Gleitmittel (z. B. Talkum, Natriumlaurylsulfat, Magnesiumstearat) enthalten. Das Material der Kapseln kann Lactose und Polyäthylenglykol sein. Die wäßrigen Suspensionen können Emulgier- und Suspendiermittel enthalten. Die mit organischen Lösungsmitteln hergestellten Suspensionen können als Lösungsmittel Äthanol, Glycerin oder Chloroform enthalten.
Zur Herstellung der für die parenterale Applikation und für die Inhalation geeigneten Präparate wird der Wirkstoff in einem geeigneten Medium (z. B. Erdnußöl, Sesamöl, Polypropylenglykol oder Wasser) gelöst oder suspendiert.
Die Injektionspräparate können intramuskulär, intravenös oder subcutan appliziert werden. Sie werden vorzugsweise mit einem wäßrigen Medium, gegebenenfalls als isotonische Salz- oder Glycoselösung, hergestellt.
Zur Behandlung von Asthma können die Präparate auch mit Hilfe der üblichen Inhalier- und Vernebelungsvorrichtungen inhaliert werden.
Der Wirkstoffgehalt der Präparate kann innerhalb weiter Grenzen variieren, er liegt zwischen 0,005 bis 90%.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird in den folgenden Beispielen näher erläutert. Die Beispiele 1 bis 6 sowie 14 und 27 betreffen die Herstellung von Zwischenprodukten.
Beispiel 1
Einem Gemisch aus 18,6 g (0,2 Mol) Anilin und 100 ml 1 : 1 verdünnter wäßriger Salzsäure werden bei 0-5°C unter Rühren langsam 13,8 g (0,2 Mol) Natriumnitrit in 100 ml Wasser zugetropft. Dem so erhaltenen Gemisch wird anschließend langsam und unter intensivem Rühren tropfenweise die Lösung von 47,2 g (0,2 Mol) 6-Methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H- pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carbonsäureäthylester in 100 ml Wasser zugegeben, das Reaktionsgemisch bei 0-5°C 2-3 Stunden gerührt und dann über Nacht im Eisschrank stehen gelassen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und mit wenig Wasser gewaschen. Zu dem erhaltenen Produkt gibt man 500 ml Wasser und 500 ml Chloroform, stellt den pH-Wert der wäßrigen Phase mit 5%iger wäßriger Natriumcarbonatlösung auf 7 ein, trennt die organische Phase ab und schüttelt die wäßrige Phase zweimal mit 500 ml Chloroform aus. Die vereinigten organischen Phasen trocknet man über geglühtem Natriumsulfat und dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ein, wobei als Rückstand ein rotes Öl erhalten wird, das aus der zwei- bis dreifachen Menge Äthanol kristallisiert. Es werden 48,7 g (63,0%) eines Produkts erhalten, welches bei 86-87°C schmilzt.
Die Verbindung kristallisiert mit einem Mol Äthanol, das durch Trocknen bei 90-100°C i.V. über Phosphorpentoxyd entfernt werden kann. Der getrocknete 9-(Phenyl-hydrazono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H- pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carbonsäureäthylester schmilzt bei 138-139°C.
Analyse für C₁₈H₂₀N₄O₃:
berechnet:C 63,51%, H 5,92%, N 16,45%; gefunden:C 63,53%, H 6,03%, N 16,60%.
Beispiel 2
6,3 g (0,02 Mol) 9-Brom-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido­ [1,2-a]pyrimidin-3-carbonsäureäthylester löst man in 30 ml wasserfreiem Äthanol und gibt zur Lösung 4,3 ml (0,044 Mol) Phenylhydrazin. Nach vierstündigem Kochen destilliert man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab, gibt zu dem Rückstand 30 ml Wasser und 15 ml Chloroform, stellt den pH-Wert der wäßrigen Phase unter Rühren mit 10%iger wäßriger Salzsäure auf 2-3 ein, trennt die organische Phase ab und schüttelt die wäßrige Phase zweimal mit je 15 ml Chloroform aus. Die vereinigten organischen Phasen trocknet man über geglühtem Natriumsulfat und destilliert das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab, wobei als Rückstand ein rotes Öl erhalten wird, das aus der zwei- bis dreifachen Menge Äthanol kristallisiert. Es werden 5,3 g (68,6%) eines Produktes erhalten, das bei 86-87°C schmilzt.
Die Verbindung kristallisiert mit einem Mol Äthanol, das durch Trocknen bei 90-100°C i.V. über Phosphorpentoxyd entfernt werden kann. Der getrocknete 9-(Phenyl-hydrazono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H- pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carbonsäureäthylester schmilzt bei 138-139°C und gibt mit dem gemäß Beispiel 1 hergestellten Ester keine Schmelzpunktsdepression.
Beispiel 3
2,5 g (0,01 Mol) 9-Hydroxy-6-methyl-4-oxo-6,7-dihydro-4H-pyrido[1,2-a]­ pyrimidin-3-carbonsäureäthylester löst man in 7,5 ml wasserfreiem Äthanol, gibt zu der Lösung 1,2 ml (0,012 Mol) Phenylhydrazin, läßt das Reaktionsgemisch nach halbstündigem Erhitzen zum Sieden abkühlen. Es fallen orangefarbene Kristalle aus. Ausbeute 3,5 g (90,6%), Schmelzpunkt 86-87°C.
Die Verbindung kristallisiert mit einem Mol Äthanol, das durch Trocknen bei 90-100°C i.V. über Phosphorpentoxyd entfernt werden kann. Der getrocknete 9-(Phenyl-hydrazono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H- pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carbonsäureäthylester schmilzt bei 138-139°C und zeigt mit den gemäß Beispielen 1 und 2 hergestellten Produkten keine Schmelzpunktsdepression.
Beispiel 4
Es wird wie in Beispiel 1 gearbeitet, aber anstelle von Anilin p-Bromanilin verwendet. Der erhaltene 9-(4-Bromphenyl-hydrazono)-6-methyl-4- oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carbonsäureäthyle-ster schmilzt bei 188-189°C.
Analyse für C₁₈H₁₉N₄O₃Br:
berechnet:C 51,69%, H 4,34%, N 13,39%, Br 19,10%; gefunden:C 51,84%, H 4,54%, N 13,26%, Br 19,13%.
Beispiel 5
Es wird wie in Beispiel 1 gearbeitet, aber anstelle von Anilin m-Toluidin verwendet. Der erhaltene 9-(3-Methylphenyl-hydrazono)-6-methyl-4-oxo-6,7,­ 8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carbonsäureäthylester schmilzt bei 159-160°C.
Analyse für C₁₉H₂₂N₄O₃:
berechnet:C 64,39%, H 6,25%, N 15,80%; gefunden:C 64,30%, H 6,22%, N 15,85%.
Beispiel 6
Einem Gemisch aus 2,5 g (0,02 Mol) p-Chloranilin und 10 ml 1 : 1 verdünnter wäßriger Salzsäure werden unter Rühren langsam 1,4 g (0,01 Mol) Natriumnitrit in 10 ml Wasser zugetropft. Dann werden dem so erhaltenen Gemisch in mehreren Portionen 12,0 g festes Natriumacetat zugegeben und anschließend unter intensivem Rühren langsam 4,7 g (0,02 Mol) 6-Methyl-4-oxo-6,7,­ 8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carbonsäureäthylester in 10 ml Wasser zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird bei 0-5°C 2-3 Stunden gerührt und über Nacht im Eisschrank stehen gelassen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und mit wenig Wasser gewaschen. Durch Umkristallisieren aus Äthanol erhält man 4,2 g (56,0%) 9-(4-Chlorphenyl- -hydrazono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimi-din- 3-carbonsäureäthylester, der bei 177-178°C schmilzt.
Analyse für C₁₈H₁₉N₄O₃Cl:
berechnet:C 57,67%, H 4,30%, N 14,90%, Cl 9,45%; gefunden:C 57,35%, H 4,40%, N 15,04%, Cl 9,57%.
Beispiel 7
Einem Gemisch aus 93,1 g (1,0 Mol) Anilin und 480 ml 1 : 1 verdünnter wäßriger Salzsäure tropft man bei 0-5°C unter Rühren langsam die Lösung von 68,9 g (1,0 Mol) Natriumnitrit in 500 ml Wasser zu und versetzt dann das Reaktionsgemisch langsam mit 65,0 g festem Natriumacetat.
Zu 208,2 g (1,0 Mol) 6-Methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]­ pyrimidin-3-carbonsäure gibt man 500 ml Wasser und stellt den pH-Wert der Lösung mit 10%iger wäßriger Natriumcarbonatlösung auf 7 ein. Diese Lösung wird unter intensivem Rühren langsam in die zuvor hergestellte Diazoniumsalzlösung eingetropft, danach das Reaktionsgemisch bei 0-5°C 2-3 Stunden gerührt und dann über Nacht im Eisschrank stehen gelassen. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und mit wenig Wasser gewaschen. Das Rohprodukt löst man in wäßriger Natronlauge, behandelt die Lösung mit Aktivkohle, säuert sie an und filtriert die ausfallenden Kristalle ab. Man erhält 293,0 g (93,8%) 9-(Phenyl-hydrazono)-6-methyl-4- oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure, die bei 255-256°C schmilzt. (Nach Umkristallisieren aus Dimethylformamid liegt der Schmelzpunkt bei 267-268°C.)
Analyse für C₁₆H₁₆N₄O₃:
berechnet:C 61,53%, H 5,16%, N 17,94%; gefunden:C 61,62%, H 5,26%, N 18,10%.
Beispiel 8
Zu einer Lösung von 0,6 g (0,015 Mol) Natriumhydroxyd in 25 ml Wasser gibt man 3,4 g (0,01 Mol) 9-(Phenyl-hydrazono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9- tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carbonsäureäthylester, rührt die Suspension bei 50-60°C 4-5 Stunden, wobei alles in Lösung geht, und stellt den pH-Wert mit 1 : 1 verdünnter wäßriger Salzsäure auf 2 ein. Die ausgeschiedenen Kristalle filtriert man ab und wäscht sie mit wenig Wasser. Man erhält so 2,7 g (86,4%) 9-(Phenyl-hydrazono)-6-methyl-4- oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure, die bei 267-268°C schmilzt und mit dem gemäß Beispiel 7 hergestellten Produkt keine Schmelzpunktsdepression zeigt.
In den folgenden Beispielen 9-12 wird nach der in Beispiel 7 beschriebenen Weise gearbeitet, wobei jedoch jeweils von anderen Aminen ausgegangen wird.
Beispiel 9
Ausgehend von p-Bromanilin wird 9-(4-Bromphenyl-hydrazono)-6-methyl-4- oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure hergestellt, die bei 250-252°C schmilzt.
Analyse für C₁₆H₁₅N₄O₃Br:
berechnet:C 49,12%, H 3,86%, N 14,32%, Br 20,43%; gefunden:C 48,90%, H 3,86%, N 14,36%, Br 20,66%.
Beispiel 10
Ausgehend von Anthranilsäure wird 9-(2-Carboxyphenyl-hydrazono)-6-methyl- 4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure hergestellt, die bei 266-268°C schmilzt.
Analyse für C₁₇H₁₆N₄O₅:
berechnet:C 57,30%, H 4,53%, N 15,72; gefunden:C 57,87%, H 4,40%, N 15,62%.
Beispiel 11
Ausgehend von p-Chloranilin wird 9-(4-Chlorphenyl-hydrazono)-6-methyl- 4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure hergestellt, die bei 262-264°C schmilzt.
Analyse für C₁₆H₁₅N₄O₃Cl:
berechnet:C 55,42%, H 4,36%, N 16,16%, Cl 10,22%; gefunden:C 55,40%, H 4,21%, N 16,02%, Cl 10,21%.
Beispiel 12
Ausgehend von 3-Aminopyridin wird 9-(3-Pyridyl-hydrazono)-6-methyl-4-oxo- 6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure hergestellt, die bei 236-237°C schmilzt.
Analyse für C₁₅H₁₅N₅O₃:
berechnet:C 57,50%, H 4,83%, N 22,35%; gefunden:C 57,81%, H 4,85%, N 22,27%.
Beispiel 13
Zu 780 ml Methanol werden 80,0 g (0,28 Mol) 9-Brom-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9- tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure gegeben und dann in die erhaltene Suspension unter schneller Bewegung 15,5 ml 50%ige wäßrige Hydrazinhydratlösung gegossen. Das Reaktionsgemisch erwärmt sich und geht in eine klare Lösung über, aus der man nach 2-3 Stunden Rühren bei Raumtemperatur die ausgefallen Kristalle abfiltriert. Das so erhaltene Hydrazoniumsalz löst man in 400 ml Wasser und setzt aus ihm durch Zusatz der äquivalenten Menge Kaliumhydrogensulfat die Säure frei. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit wenig Wasser gewaschen und dann getrocknet. Nach Umkristallisieren aus 50%igem wäßrigem Äthanol erhält man 40,2 G (60,8%) 9-Hydrazono-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetra­ hydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure, die bei 202-203°C schmilzt.
Analyse für C₁₀H₁₂N₄O₃:
berechnet:C 50,84%, H 5,12%, N 23,72%; gefunden:C 50,46%, H 5,30%, N 23,68%.
Beispiel 14
Einem Gemisch aus 0,9 g (0,01 Mol) Anilin und 5 ml 1 : 1 verdünnter wäßriger Salzsäure wird bei 0-5°C unter Rühren die Lösung von 0,7 g (0,01 Mol) Natriumnitrit in 5 ml Wasser langsam zugetropft. Dann werden dem Reaktionsgemisch portionsweise 6,0 g festes Natriumacetat und anschließend unter intensivem Rühren langsam und tropfenweise 2,5 g (0,01 Mol) 9-Formyl-6-methyl-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-- 3-carbonsäureäthylester in 20 ml Aceton zugesetzt. Das Reaktionsgemisch rührt man bei 0-5°C 3-4 Stunden, destilliert das Aceton unter vermindertem Druck ab und schüttelt die als Rückstand erhaltene wäßrige Lösung 3× mit je 10 ml Chloroform aus. Die vereinigten organischen Phasen schüttelt man mit 30 ml Wasser gründlich aus, trennt die organischen Phase ab, trocknet sie über geglühtem Natriumsulfat und dampft sie i.V. ein. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert und bei 90-100°C über Phosphorpentoxyd im Vakuumtrockenschrank getrocknet. Man erhält so 0,7 g (20,6%) 9-(Phenyl-hydrazono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro- 4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carbonsäureäthylester, der bei 138-139°C schmilzt und mit den gemäß den Beispielen 1, 2 und 3 hergestellten Produkten keine Schmelzpunktsdepression zeigt.
Beispiel 15
Es wird wie in Beispiel 7 gearbeitet, jedoch mit dem Unterschied, daß anstelle von Anilin p-Phenethidin verwendet wird. Es werden 7,6 g (53,3%) 9-(4-Äthoxyphenyl-hydrazono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-py-rido­ [1,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure erhalten, die bei 218-219°C schmilzt.
Analyse für C₁₈H₂₀N₄O₄:
berechnet:C 60,67%, H 5,66%, N 15,72%; gefunden:C 60,52%, H 5,73%, N 15,74%.
Beispiel 16
Man arbeitet in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise, geht jedoch von (-)-6-Methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-ca-rbonsäure ([α]=-113,7°, c=2, Methanol) aus. In 91,0%iger Ausbeute wird (-)-9-Phenyl-hydrazono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido­ [1,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure erhalten, die bei 258-259°C schmilzt. [α]=-407,5° (c=2, Dimethylformamid).
Analyse für C₁₆H₁₆N₄O₃:
berechnet:C 61,53%, H 5,16%, N 17,94%; gefunden:C 61,48%, H 5,04%, N 17,82%.
Beispiel 17
Man arbeitet wie in Beispiel 1, geht jedoch von (+)-6-Methyl-4-oxo- 6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure ([α]=+110°, c=2, Methanol) aus. In 92,5%iger Ausbeute wird (+)-9-(Phenyl- hydrazono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimid-in- 3-carbonsäure erhalten, die bei 255-256°C schmilzt. [α]=+407,5° (c=2, Dimethylformamid).
Analyse für C₁₆H₁₆N₄O₃:
berechnet:C 61,53%, H 5,16%, N 17,94%; gefunden:C 61,72%, H 5,22%, N 18,01%.
Beispiele 18-22 (Allgemeine Arbeitsvorschrift)
0,03 Mol des in der Tabelle V angegebenen Anilinderivates löst man in 14,4 ml 18%iger Salzsäure, kühlt die Lösung auf 0-5°C und versetzt sie tropfenweise mit der Lösung von 2,1 g Natriumnitrit in 15 ml Wasser und gibt zu dem erhaltenen Reaktionsgemisch 18 g Natriumacetat. Der auf diese Weise erhaltenen Diazoniumlösung wird bei einer Temperatur unter 5°C ein Gemisch aus 0,03 Mol 6-Methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido­ [1,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure, 30 ml Wasser und 7 ml 10%iger wäßriger Natronlauge zugetropft und das erhaltene Reaktionsgemisch bei 0-5°C 3 Stunden gerührt. Dann werden die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus dem in der Tabelle angegebenen Lösungsmittel umkristallisiert.
Beispiel 23
Es wird in der in Beispiel 7 beschriebenen Weise 9-(Phenyl-hydrazono)-6- methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carbonsä-ure hergestellt, jedoch mit dem Unterschied, daß dem Reaktionsgemisch Natriumacetat zugesetzt wird. Die Ausbeute beträgt 75%. Das Produkt schmilzt bei 256-257°C und zeigt mit dem gemäß Beispiel 7 hergestellten Produkt keine Schmelzpunktsdepression.
Analyse für C₁₆H₁₆N₄O₃:
berechnet:C 61,53%, H 5,16%, N 17,94%; gefunden:C 61,48%, H 5,01%, N 17,80%.
Beispiel 24
5,7 g (0,02 Mol) 9-Brom-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido­ [1,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure werden in 30 ml wasserfreiem Äthanol gelöst und der Lösung 4,3 ml (0,044 Mol) Phenylhydrazin zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird gerührt und 4 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und mit Äthanol gewaschen. Ausbeute: 4,7 g (75%), Schmelzpunkt: 258-260°C. Schmelzpunkt der erhaltenen 9-(Phenyl-hydrazono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H- pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure aus Dimethylformamid 267-268°C. Das Produkt gibt mit der gemäß Beispiel 7 hergestellten Verbindung keine Schmelzpunktsdepression.
Analyse für C₁₆H₁₆N₄O₃:
berechnet:C 61,53%, H 5,16%, N 17,94%; gefunden:C 61,42%, H 5,03%, N 17,76%.
Beispiel 25
2,2 g (0,01 Mol) 9-Hydroxy-6-methyl-4-oxo-6,7-dihydro-4H-pyrido[1,2-a]­ pyrimidin-3-carbonsäure löst man in 15 ml wasserfreiem Äthanol, gibt zu der Lösung 1,2 ml (0,01 Mol) Phenylhydrazin, rührt das Reaktionsgemisch und erhitzt es ½ Stunde unter Rückfluß zum Sieden. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und mit Äthanol gewaschen. Ausbeute 2,4 g (76,8%), Schmelzpunkt: 267-268°C. Schmelzpunkt der erhaltenen 9-(Phenyl-hydrazono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H- pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure aus Dimethylformamid: 267-268°C. Das Produkt zeigt mit der gemäß Beispiel 7 hergestellten Verbindung keine Schmelzpunktsdepression.
Analyse für C₁₆H₁₆N₄O₃:
berechnet:C 61,53%, H 5,16%, N 17,94%; gefunden:C 61,78%, H 5,21%, N 18,20%.
Beispiel 26
Es wird in der in Beispiel 24 beschriebenen Weise gearbeitet, jedoch (-)- 9-Brom-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-- carbonsäure verwendet. [α]=-45° (c=1, aus Methanol).
Die erhaltene (+)-9-(Phenyl-hydrazono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro- 4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure zeigt mit der gemäß Beispiel 17 hergestellten Verbindung keine Schmelzpunktsdepression. Ausbeute: 76%, Schmelzpunkt: 256-257°C. [α]=+407,5 (C=2, aus Dimethylformamid).
Beispiel 27
Dem Gemisch von 0,45 ml (0,005 Mol) Anilin und 2,5 ml 1 : 1 verdünnter wäßriger Salzsäure werden bei 0-5°C unter Rühren langsam 0,3 g (0,005 Mol) Natriumnitrit in 2,5 ml Wasser zugetropft, und danach 3,0 g Natriumacetat portionsweise zugegeben. Danach tropft man dem Gemisch unter intensivem Rühren langsam die Lösung von 1,2 g (0,005 Mol) 6-Methyl-4-oxo- 6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carbonsäureäthylester-in 2,5 ml Wasser zu. Das Reaktionsgemisch wird bei 0-5°C 2-3 Stunden gerührt und dann über Nacht im Eisschrank stehen gelassen. Das ausgefallene Produkt wird vom Wasser getrennt und aus Methanol umkristallisiert. Man erhält so 0,5 g (25,9%) 9-(Phenyl-hydrazono)-6-methyl-4- oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carbonsäureäthyle-ster, der 1 Moläquivalent Kristallmethanol enthält. Schmelzpunkt: 100-102°C.
Analyse für C₁₉H₂₂N₄O₃ CH₃OH:
berechnet:C 62,16%, H 6,78%, N 14,50%; gefunden:C 62,34%, H 6,69%, N 14,73%.
Beispiel 28
Es wird in der in Beispiel 27 beschriebenen Weise gearbeitet, jedoch 6- Methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carbonsä-ure verwendet. Dem Rohrprodukt setzt man den zehnfachen Überschuß Wasser zu und stellt den pH-Wert mit 5%iger Natriumhydroxydlösung auf 8 ein. Danach stellt man den pH-Wert der so erhaltenen Lösung mit 10%iger Salzsäure auf 3 ein. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Man erhält so 9-(Phenyl-hydrazono)-6-methyl-4-oxo- 6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure. Ausbeute 59,5%, Schmelzpunkt 160-162°C.
Analyse für C₁₇H₁₈N₄O₃:
berechnet:C 62,57%, H 5,56%, N 17,17%; gefunden:C 62,11%, H 5,49%, N 16,98%.

Claims (15)

1. Tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-derivate und deren optisch aktive Isomere der allgemeinen Formel worin
R Wasserstoff, Phenyl, 3- und/oder 4-Chlorphenyl, 4-Brom- oder 4-Äthoxyphenyl, 3-Methyl- oder 3-Nitro-phenyl, 2- oder 4-Carboxy-phenyl oder 3-Pyridyl bedeutet, sowie deren physiologisch verträglichen Salze.
2. 9-(Phenyl-hydrazono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2--a)- pyrimidin-3-carbonsäure.
3. (+)9-(Phenyl-hydrazono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-- [1,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure.
4. 9-(4-Bromphenyl-hydrazono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyri-do- [1,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure.
5. 9-(4-Chlorphenyl-hydrazono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyr-ido- [1,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure.
6. 9-(3-pyridyl-hydrazono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-- [1,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure.
7. 9-Hydrazono-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimi-­ din-3-carbonsäure.
8. 9-(4-Äthoxyphenyl-hydrazono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H- pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure.
9. 9-(3,4-Dichlorphenyl-hydrazono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-- pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure.
10. 9-(3-Nitrophenyl-hydrazono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H- pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure.
11. 9-(3-Chlorphenyl-hydrazono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H- pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure.
12. 9-(4-Carboxyphenyl-hydrazono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H- pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure.
13. 9-(3-Methylphenyl-hydrazono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H- pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure.
14. Verfahren zur Herstellung von Tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidinderivaten und deren optisch aktiven Isomeren der allgemeinen Formel worin
R Wasserstoff, Phenyl, 3- und/oder 4-Chlorphenyl, 4-Brom- oder 4-Äthoxyphenyl, 3-Methyl- oder 3-Nitro-phenyl, 2- oder 4-Carboxy-phenyl oder 3-Pyridyl bedeutet, sowie deren physiologisch verträglichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
  • a) eine Verbindung der allgemeinen Formel worin
    R¹ Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet, bei Temperaturen unterhalb von 50°C mit einem Diazoniumsalz der allgemeinen Formel⁺N₂-Ar (III)worin
    Ar die gleiche Bedeutung wie R hat, aber nicht Wasserstoff ist, oder dessen reaktionsfähigem Derivat umsetzt, oder
  • b) eine Verbindung der allgemeinen Formel worin
    R¹die oben angegebene Bedeutung hat und Lfür eine austretende Gruppe steht,mit einem Hydrazin der allgemeinen FormelH₂N-NH-R (V)worin
    R die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt und die als Zwischenprodukt erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel worin
    R und R¹ die oben angegebene Bedeutung haben, gegebenenfalls nach Isolierung, oxydiert, oder
  • c) eine Verbindung der allgemeinen Formel worin
    R¹die oben angegebene Bedeutung hat und L¹eine austretende Gruppe bedeutet,oder deren Tautomeren mit einem Hydrazin der allgemeinen FormelH₂N-NH-R (V)worin
    R die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt, oder
  • d) eine Verbindung der allgemeinen Formel worin
    L¹ und R¹ die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Amin der allgemeinen FormelH₂N-R (IX)worin
    R die oben angegebene Bedeutung hat, oder dessen Salz umsetzt, oder
  • e) eine Verbindung der allgemeinen Formel worin
    R¹die oben angegebene Bedeutung hat und Keine austretende Gruppe bedeutet,mit einem Diazoniumsalz der allgemeinen Formel⁺N₂-Ar (III)worin
    Ar die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt und aus der als Zwischenprodukt erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel worin
    R¹ · K und Ar die oben angegebene Bedeutung haben, gegebenenfalls nach Isolierung, die Gruppe K durch saure oder alkalische Behandlung der Verbindung (XI) entfernt und die so erhaltenen Verbindungen - nach Überführung von R¹ in Wasserstoff, sofern R¹ ein niederes Alkyl ist - gewünschtenfalls in an sich bekannter Weise mit physiologisch verträglichen Basen zu den entsprechenden Salzen oder mit physiologisch verträglichen Säuren zu den entsprechenden Säureadditionssalzen umsetzt und/oder in ihre optischen Antipoden spaltet.
15. Pharmazeutische Präparate, die eine Verbindung nach Anspruch 1 zusammen mit den pharmazeutisch üblichen Hilfs- und Trägerstoffen enthalten.
DE19782854115 1977-12-29 1978-12-15 Neue kondensierte pyrimidin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung Granted DE2854115A1 (de)

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HU77CI1794A HU178496B (en) 1977-12-29 1977-12-29 Process for preparing 6,7,8,9-tetrahydro-4h-pyrido/1,2-a/pyrimidine derivatives with antiallergic activity

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DE2854115A1 DE2854115A1 (de) 1979-07-12
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