PL119641B1 - Process for preparing novel,condensed derivatives of pyrimidine pirimidina - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych, skondensowanych pochodnych pirymidyny o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza atom wodoru albo grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, a R1 atom wodoru albo grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, R2 oznacza atom wodoru albo grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, R3 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa lub alkanoilowa o 1—4 atomach wegla, grupe arylowa, grupe karboksylowa albo pochodna grupy karboksylowej, albo grupe o wzorze —(CH2)m—COOH, w którym m oznacza liczbe 1—3, lub jej pochodna utworzona przez reakcje grupy karboksylowej, R4 oznacza atom wodoru, ewentual¬ nie podstawiona przez grupe hydroksylowa lub karboksylowa grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, ewentualnie podstawiona grupe arylowa o 6-10 atomach wegla, albo ewentualnie podstawiona grupe heteroarylowa, R5 oznacza atom wodoru, albo ewentualnie podstawiona grupe benzoilowa, albo R4 i R5 razem z sasiadujacym atomem azotu tworza pierscien piperydynowy, pirolidynowy lub morfolinowy, albo R4 i R5 razem z sasiaduja¬ cym atomem azotu tworza grupe o wzorze ogólnym -N=CR6R7, w którym R6 oznacza atom wodoru, a R7 ewentualnie podstawiona grupe fenylowa, oraz ich fizjologicznie dopuszczalnych soli, wodzianów, optycznie czynnych geometrycznych i stereo-izomerów oraz odmian tautomerycznych.Pod uzytym w opisie wyrazeniem „nizsza grupa alkilowa", jako taka albo wchodzaca w sklad na przyklad „nizszej grupy alkoksylowej", rozumie sie proste albo rozgalezione alifatyczne, nasycone grupy weglowodorowe o 1—6 zwlaszcza 1—4 atomach wegla, na przyklad grupe taka jak metylowa, etylowa, n-propylowa, izooropylo- wa, n-butylowa, II-rzed. butylowa, Ill-rzed. butylowa, n-pentylowa, neopentylowa, n-heksylowa itd.Pod uzytym w opisie wyrazeniem „pochodna grupy karboksylowej" rozumie sie zwykle pochodne kwasu karboksylowego, na przyklad nizsze grupy alkoksykarbonylowe, aryloksykarbonylowe, aryloalkoksykarbonylo- we albo inne grupy estrowe, ewentualnie pojedynczo albo dwukrotnie podstawiona przez nizsze grupy alkilowe, arylowe lub aryloalkilowe grupe karbamylowa, cyjanowa, hydrazynokarbonylowa albo kwas hydroksamowy (-CO-NHOH).Wyrazenie „grupa arylowa", jako taka oraz wchodzaca w sklad na przyklad grupy aryloksylowej, oznacza ewentualnie podstawione grupy aromatyczne o 6-10 atomach wegla, na przyklad grupe fenylowa lub naftylowa albo ich podstawione pochodne.2 119 641 Wyrazenie „grupa aryloalkilowa ", jako taka albo wchodzaca w sklad na przyklad grupy aryloalkoksylowej, oznacza ewentualnie podstawione grupa fenylowa lub naftylowa grupy alkilowe o 1-3 atomach wegla, na przyklad grupe benzylowa, 0-fenyloetylowa, aj3 -dwufenyloetylowa, j3, j3 -dwufenyloetylowa itd.Pod uzytym w opisie wyrazeniem „ewentualnie podstawiona grupa alkilowa" rozumie sie grupy alkilowe podstawione przez grupe hydroksylowa, atom chlorowca, grupe karboksylowa albo pochodna grupy karboksylo¬ wej, przez grupe aminowa, podstawiona grupe aminowa, grupe alkoksylowa albo alkanoiloksylowa, na przyklad grupe trójfluorometylowa, hydroksyetylowa, aminoetylowa, karboksymetylowa, 0 -karboksyetylowa itd.Okreslenie „nizsza grupa alkanoilowa" oznacza rodniki kwasowe kwasów alkanokarboksylowych o 1-6, zwlaszcza 1-4 atomach wegla, na przyklad grupe formylowa, acetylowa, propionylowa lub butyrylowa.Pod pojeciem „grupa aroilowa" rozumie sie rodniki kwasowe aromatycznych kwasów karboksylowych, na przyklad ewentualnie podstawiony kwas benzoesowy.Wyrazenie „grupa heteroaroilowa" oznacza rodnik kwasowy heterocyklicznego kwasu karboksylowego, na przyklad kwasu pirydynokarboksylowego-2, -3 albo -4, kwasu furanokarboksylowego itd.Pod uzytym w opisie wyrazeniem „grupa heteroarylowa" rozumie sie jedno- albo dwucykliczne, ewentual¬ nie podstawione pierscienie aromatyczne zawierajace 1-4 atomów azotu, tlenu i/albo siarki, na przyklad grupy takie jak tienylowa, furylowa, pirolilowa, pirydylowa, pirymidynylowa, pirazynylowa, pirydazynylowa, chinolilo- wa, izochinolilowa, benzofuranylowa, benzoksazolilowa, oksazolilowa, oksadiazolilowa, imidazolilowa, benzimi- dazolilowa, indolilowa, benzotiazolilowa, benzoizotiazolilowa, tetrazolilowa, tiadiazolilowa i triazonylowa.Grupa —NR4R5 moze przedstawiac ewentualnie skondensowana, ewentualnie zawierajaca dalsze heteroato¬ my grupe o 5 albo 6 czlonach, na przyklad grupe pirolilowa, pirolidynylowa, pirolinylowa, piperydynylowa, morfolinylowa, tiomorfolinylowa, 1,2,3,4-czterowodorochinolilowa, 1,2,3,4-czterowodoroizochinolilowa.Grupy arylowa, pierscien arylowy grup aryloalkilowych oraz grupy heterocykliczne moga byc równiez ewentualnie pojedynczo albo kilkakrotnie podstawione, na przyklad przez nastepujace podstawniki takie jak: atom chlorowca, np. chloru, bromu, jodu albo fluoru, nizsza grupa alkilowa, np. grupa metylowa lub etylowa, nizsza grupa alkoksylowa, np. metoksylowa lub etoksylowa itd., nizsza grupa alkilenodioksylowa, np. metyleno- dioksylowa. etylenodioksylowa albo propylenodioksylowa, grupa jedno-, dwu- albo trójchlorowcoalkilowa, np. trójfluorometylowa, grupa aminowa, alkanoiloaminowa, podstawiona grupa aminowa, grupa karboksylowa albo pochodna grupy karboksylowej, grupa sulfonowa albo jej sól lub ester, grupa hydroksylowa, alkanoiloksylowa, aroiloksylowa, heteroaroiloksylowa, nitrowa, merkaptanowa albo nizsza grupa alkilotio.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 wykazuja dzialania farmaceutyczne, a w pierwszym rzedzie przeciw uczule¬ niom i astmie.Wiadomo, ze pochodne pirydo[l,2-a]pirymidyny poprzez usmierzanie bólu i inne wywieraja dzialanie na osrodkowy uklad nerwowy, np. brytyjski opis patentowy Nr 1 209 946. Najkorzystniejszym z tych zwiazków, stosowanym w praktyce klinicznej jako srodek przeciwbólowy jest metylosiarczan l,6-dwumetylo-3-etoksykarbo- nylo-6 -metylo-4-keto-4H-pirydo [l,2-a]pirymidyniowy (PROBON^, Rimazolium; Arzneimittelforschung 22, 815, 1972). Pochodne pirydo[l,2-a]pirymidyny wytwarza sie z odpowiednich estrów dwualkilowych kwasu (2-pirydyloaminometyleno)-malonowego przez zamkniecie pierscienia. Inne podstawione pochodne pirydo[li2-a]pirymidyny opisane sa w brytyjskim opisie patentowym Nr 1 454 312.Z wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku zwiazków o wzorze ogólnym 1 wyrózniaja sie zwlaszcza zwiazki, w którym R oznacza atom wodoru, R1 atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, zwlaszcza metylowa, grupe styrylowa albo nizsza grupe alkoksykarbonylowa, zwlaszcza metoksykarbonylowa albo etoksykarbonylowa, R2 oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, na przyklad metylowa, albo grupe hydroksylowa, R3 oznacza grupe karboksylowa, nizsza grupe alkoksykarbonylowa, zwlaszcza metoksykarbonylowa albo etoksykarbonylo¬ wa, grupe karbamylowa, cyjanowa, formylowa, nizsza grupe alkilowa, zwlaszcza metylowa, albo grupe fenylowa, R4 oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, zwlaszcza metylowa, grupe hydroksyetylowa, karboksyalkilo- wa, ewentualnie podstawiona grupe fenylowa albo naftylowa, trójfluorometylowa, benzylowa, 2-, 3- albo 4-piry- dylowa, benzotiazolilowa-2, metoksykarbonylowa albo etoksykarbonylowa, R5 oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkanoilowa, zwlaszcza acetylowa, benzoilowa, albo nikotynoilowa, albo grupa —NR4R5 oznacza pierscien piperydynowy, pirolidynowy, morfolinowy, albo grupe o wzorze ogólnym -N=CR6R7, w którym R6 oznacza atom wodoru, a R7 ewentualnie podstawiona grupe fenylowa.Podstawnik R4 oznacza najkorzystniej grupe fenylowa, która w pozycji orto, meta i/albo para wykazuje jeden, dwa albo trzy podstawniki takie jak grupa hydroksylowa, atom chlorowca, nizsza grupa alkilowa, grupa sulfonowa, grupa karboksylowa albo pochodna grupy karboksylowej, grupa alkoksylowa, alkilenodioksylowa, aminowa, podstawiona grupa aminowa, nitrowa lub trójfluorometylowa.Szczególnie korzystne wlasciwosci wykazuja te zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza atom119641 3 wodoru, R1 grupe metylowa, R2 atom wodoru, R3 grupe karboksylowa, R4 ewentualnie podstawiona grupe fenylowa, R5 atom wodoru, oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole.Ze zwiazków o wzorze ogólnym 1 ewentualnie wytwarza sie sole z fizjologicznie dopuszczalnymi kwasami, na przyklad chlorowodorki, bromowodorki, jodoworodki, siarczany, azotany, fosforany, maleiniany, bursztynia- ny, octany, winiany, mleczany, fumarany, cytryniany itd.Ze zwiazków o wzorze ogólnym 1 zawierajacych grupe karboksylowa albo sulfonowa wytwarza sie sole z fizjologicznie dopuszczalnymi zasadami, na przyklad sole z metalami alkalicznymi jak sodem i potasem, oraz sole z aminami organicznymi jak trójetyloamina, etanoloamina itd.Wynalazek obejmuje równiez optyczne i geometryczne izomery oraz odmiany tautomeryczne zwiazków o wzorze ogólnym 1. Budowa geometrycznych izomerów pokazana jest na wzorach 1A i IB. Tautomeria zwiaz¬ ków o wzorze ogólnym 1 przedstawiona jest na schemacie 1. W zwiazkach o wzorze ogóLnym 1, w którym R2 oznacza grupe hydroksylowa, moze wystepowac takze zjawisko tautomerii keto-enolowej, które przedstawia schemat 2. We wzorach 1 A, IB oraz wzorach w schematach 1 i 2 podstawniki maja wyzej podane znaczenia.Sposób wedlug wynalazku wytwarzania zwiazków o wzorze ognlnym 1 oraz farmakologicznie dopuszczal¬ nych soli, wodzianów, optycznie czynnych i geometrycznych izomerów, stereoizomerów oraz odmian tautome- rycznych tych zwiazków polega na tym, ze zwiazki o wzorze ogóLnym 2, w którym R, R1, R2, R3, L1 oraz przerywana linia maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z amina o wzorze ogóLnym 3, w którym R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie, albo jej sola i otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1 ewentualnie poddaje sie reakcjom takim jak: podstawniki R1, R2, R3, R4 i/albo R5 wymienia sie. w znany sposób na inne podstawniki R1, R2, R3, R4 i/albo R5; zwiazki o wzorze ogóLnym 1 zawierajace grupy kwasowe poddaje sie reakcji z fizjolo¬ gicznie dopuszczalnymi zasadami otrzymujac sole; zwiazki o wzorze ogólnym 1 wykazujace charakter zasadowy poddaje sie reakcji z fizjologicznie dopuszczalnymi kwasami wytwarzajac sole addycyjne; uwalnia sie zwiazki o wzorze ogólnym 1 z utworzonych przy uzyciu kwasów albo zasad soli; zwiazek racemiczny o wzorze ogól¬ nym 1 rozdziela sie na antypody optyczne.Reakcje zwiazków o wzorach ogólnych 2 i 3 zgodnie ze sposobem wedlug wynalazku prowadzi sie korzy¬ stnie w obecnosci srodka wiazacego kwas. Jako srodek wiazacy kwas stosuje sie weglany metali alkalicznych, np. weglan sodowy albo potasowy, wodoroweglany metali alkalicznych, np. wodoroweglan sodowy lub potasowy, sole metali alkalicznych ze slabymi kwasami organicznymi, np. octan sodowy. Reakcje prowadzi sie ewentualnie w obojetnym rozpuszczalniku. Jako srodowisko reakcji stosuje sie korzystnie weglowodory aromatyczne, np. benzen, toluen lub ksylen, albo estry, np. octan etylu, alkohole, np. metanol lub etanol, albo dwumetyloforma- mid. Reakcje prowadzi sie w temperaturze 0-200°C, zwlaszcza w temperaturze pokojowej albo w temperaturze podwyzszonej, korzystnie w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej. Amine o wzorze ogólnym 3 mozna równiez stosowac w postaci soli, np. weglanu.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 wyodrebnia sie z mieszaniny reakcyjnej w znany sposób. W wielu przypad¬ kach zwiazek o wzorze ogólnym 1 wydziela sie z mieszaniny reakcyjnej w postaci soli albo wodzianu i oddziela sie go przez saczenie albo odwirowanie. Jezeli reakcje prowadzi sie w srodowisku wodnym, produkt koncowy wyodrebnia sie z mieszaniny reakcyjnej przez wytrzasanie jej z odpowiednim rozpuszczalnikiem organicznym, np. benzenem, chloroformem albo eterem, i nastepne oddestylowanie rozpuszczalnika z ekstraktu organicznego.Jezeli reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku organicznym, zwiazek p wzorze ogólnym 1 wyodrebnia sie przez usuniecie rozpuszczalnika. Otrzymane zwiazki o wzorze ogólnym 1 oczyszcza sie ewentualnie przez przekrystali- zowanie albo na drodze chromatograficznej.Wytworzony zwiazek o wzorze ogólnym 1 przeprowadza sie ewentualnie w inny zwiazek o wzorze ogól¬ nym 1, co polega na przeksztalceniu grup R1, R2, R3, R4 i/albo R5. Tedodatkowe przeksztalcenia prowadzi sie w znany sposób, w warunkach stosowanych dla tego typu reakcji.Grupe karboksylowa wystepujaca jako R1, R2 albo R3 wzglednie w jednej z grup R4 albo R5 ewentualnie estryfikuje sie w znany sposób do grupy alkoksykarbonylowej, aryloksykarbonylowej albo aryloalkoksykarbony- lowej. Estryfikacje prowadzi sie przykladowo droga reakcji z odpowiednim alkoholem albo fenolem w obecnosci kwasowego katalizatora albo przez traktowanie dwuazoalkanem, na przyklad dwuazometanem albo dwuazoeta- nem.Pochodna zawierajaca grupe karboksylowa ewentualnie dekarboksyluje sie przez ogrzewanie, przy czym powstaje odpowiednia pochodna zawierajaca zamiast grupy karboksylowej atom wodoru. Dekarboksylacje pro¬ wadzi sie korzystnie w obecnosci kwasu, na przyklad fosforowego.Pochodna zawierajaca grupe karboksylowa ewentualnie przeprowadza sie w ewentualnie podstawiony amid kwasowy przez reakcje z odpowiednia amina. Podstawione amidy kwasowe wytwarza sie w znany sposób, przez aktywny ester, na przyklad aktywny ester utworzony z chloromrówczanem etylu.4 119641 Grupe estrowa wystepujaca jako R1 albo R3 wzglednie w jednej z grup R4 albo R5 ewentualnie poddaje sie transestryfikacji przez ogrzewanie z nadmiarem odpowiedniego alkoholu. Hstry o wzorze ogólnym 1 przez traktowanie kwasem albo zasada przeprowadza sie w odpowiednie kwasy karboksylowe o wzorze ogólnym 1.Hydrolize zasadowa prowadzi sie przez ogrzewanie z wodorotlenkiem metalu alkalicznego w srodowisku wod¬ nym albo alkanolowym, po czym przez zakwaszenie z soli alkalicznej uwalnia sie kwas. Przy hydrolizie mineral¬ nym i kwasami otrzymuje sie bezposrednio wolny kwas karboksylowy.Ester o wzorze ogólnym 1 przez reakcje z amoniakiem w wodnoralkoholowym srodowisku przeprowadza sie w odpowiedni amid kwasowy o wzorze ogólnym 1, a przez traktowanie ewentualnie podstawiona hydrazyna, na przyklad hydrazyna, metylohydrazyna albo fenylohydrazyna, w odpowiedni hydrazyd o wzorze ogólnym 1.Grupe cyjanowa wystepujaca jako R1 albo R3 wzglednie w jednej z grup R4 albo Rs przez eweutalnie traktowanie stezonym kwasem siarkowym albo stezonym kwasem solnym, albo przez ogrzewanie ze stezonym roztworem wodorotlenku metalu alkalicznego przeksztalca sie w grupe karboksylowa, wzglednie przez kwasowa hydrolize w niskiej temperaturze albo przez hydrolize alkaliczna w temperaturze okolo 50°C otrzymuje sie odpowiednie amidy kwasowe o wzorze ogólnym 1. Przy hydrolizie alkalicznej stosuje sie przewaznie obecnosc nadtlenku wodoru.Zwiazek o wzorze ogólnym 1 zawierajacy jako R1 albo R3 wzglednie w grupach R4 albo R5 grupe karba- mylowa ewentualnie przez ogrzewanie w kwasowym albo zasadowym srodowisku przeksztalca sie w odpowiedni kwas karboksylowy o wzorze ogólnym 1. Trudno ulegajace hydrolizie amidy kwasowe o wzorze ogólnym 1 pod¬ daje sie hydrolizie na przyklad w obecnosci kwasu azotowego.Hydrazydy kwasu karboksylowego o wzorze ogólnym 1 przez ogrzewanie w temperaturze wrzenia w sro¬ dowisku kwasowym albo zasadowym hydrolizuje sie do odpowiednich kwasów karboksylowych o wzorze ogól¬ nym 1.Zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym R5 oznacza atom wodoru, przez ewentualne acylowanie przepro¬ wadza sie w odpowiedni zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym R5 oznacza grupe formylowa, alkanoilowa, aroilowa albo heteroaroilowa. Acylowanie prowadzi sie w znany sposób przy uzyciu odpowiedniego kwasu karboksylowego albo jego reaktywnej pochodnej.Jako srodki acylujace stosuje sie przewaznie halogenki kwasowe, na przyklad chlorki kwasowe, bezwodniki kwasowe albo aktywne estry, na przyklad ester pieciochlorofenylowy. Acylowanie prowadzi sie korzystnie w obecnosci srodka wiazacego kwas, na przyklad trójetyloaminy. Jezeli do acylowania stosuje sie wolny kwas, korzystnie reakcje prowadzi sie w obecnosci srodka odwadniajacego, na przyklad dwucykloheksylokarbodwuimi- du. Acylowanie mozna takze prowadzic przy uzyciu srodków acylujacych i metod znanych z chemii peptydów.Zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym R4 i R5 oznaczaja atomy wodoru, ewentualnie przez kondensacje z aldehydem przeprowadza sie w odpowiedni zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym zamiast —NR4R5 wystepuje grupa o wzorze ogólnym —N=CR6R7. Reakcje kondensacji prowadzi sie w obojetnym rozpuszczalni¬ ku, na przyklad w benzenie albo toluenie, w temperaturze pokojowej albo podwyzszonej. Powstajaca w reakcji wode usuwa sie przez destylacje azeotropowa, albo za pomoca srodka odwadniajacego. Jako aldehyd stosuje sie na przyklad acetaldehyd albo benzaldehyd.Wystepujaca jako R4 i/albo R5 grupe arylowa ewentualnie poddaje sie jednemu albo kilku znanym przeksztalceniom. Zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym R4 i/albo R5 oznacza niepodstawiona grupe fenylo- wa, ewentualnie nitruje sie mieszanina kwasu azotowego i siarkowego, przy chlodzeniu; wytworzona pochodna nitrowa ewentualnie redukuje sie, na przyklad katalitycznie, i otrzymana pochodna aminowa ewentualnie podda¬ je sie alkilowaniu albo acylowaniu, Je dodatkowe przeksztalcenia naleza równiez do przedmiotu wynalazku.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 ewentualnie uwalnia sie w znany sposób z soli utworzonych z kwasami albo lugami. Z zasadowych zwiazków o wzorze ogólnym 1 ewentualnie wytwarza sie sole addycyjne przez reakcje z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami. Wytwarzanie soli prowadzi sie w znany sposób, a mianowicie przez reakcje w obojetnym rozpuszczalniku organicznym odpowiedniego zwiazku o wzorze ogólnym 1 z równowazna iloscia albo nadmiarem stosowanego kwasu.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 zawierajace grupy kwasowe, na przyklad grupe karboksylowa albo sulfono¬ wa, ewentualnie przeprowadza sie w sole z zasadami, na przyklad z wodorotlenkami metali alkalicznych, wodo¬ rotlenkami metali ziem alkalicznych albo aminami organicznymi.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 wykazujace jako R i/albo R1 inne podstawniki niz atom wodoru posiadaja centrum asymetrii i moga wystepowac jako optycznie czynne zwiazki albo jako mieszanina racemiczna. Optycz¬ nie czynne zwiazki o wzorze ogólnym 1 wytwarza sie na przyklad w ten sposób, ze stosuje sie optycznie czynne substancje wyjsciowe o wzorze ogóLnym 2, albo tak, ze mieszanine racemiczna o wzorze ogólnym 1 rozklada sie na optycznie czynne antypody. Przeprowadza sie to w znany sposób. Zwiazki o wzorze ogólnym 1 zawieraja-119641 5 ce grupy karboksylowe rozdziela sie na optycznie czynne izomery w ten sposób, ze mieszanine racemiczna , poddaje sie reakcji z optycznie czynnymi zasadami, na przyklad treo-l-(p-nitrofenylo)-2-aminopropanodio- lem-1,3, utworzone sole diastereoizomeryczne oddziela sie od siebie na podstawie róznych wlasciwosci fizycz¬ nych, na przyklad przez krystalizacje, i oddzielone od siebie antypody optyczne o wzorze ogólnym 1 uwalnia sie z soli przez traktowanie silna zasada.Stosowane jako substancje wyjsciowe skondensowane uklady pierscieni sa czesciowo znane. Zwiazki o wzorze ogólnym 2 mozna wytwarzac w sposób znany z literatury (Arzneimittelforschung 22, 815, 1972) albo analogiczny. Zwiazki wyjsciowe o wzorze ogólnym 3 sa dobrze znane z literatury i czesciowo sa produktami handlowymi. Zwiazki nie wystepujace w handlu mozna wytworzyc w prosty sposób, znany z literatury.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 wykazuja szereg wlasciwosci farmakologicznych, a mianowicie dzialaja prze¬ ciwzapalnie, usmierzaja ból, przeciw miazdzycy naczyn i przeciwzakrzepowo, reguluja krazenie oraz czynnosc serca, dzialaja na osrodkowy uklad nerwowy, wykazuja dzialanie uspakajajace, poza tym PG-antagonistyczne, przeciwbakteryjne oraz przeciwgrzybiczne ponadto przeciwdzialaja owrzodzeniu. Z tego wzgledu zwiazki o wzo¬ rze ogólnym 1 odpowiednie sa do stosowania w medycynie czlowieka i weterynaryjnej. Wyróznia sie zwlaszcza dzialanie przeciw uczuleniu i astmie.Powodowane przez wzajemne oddzialywanie antygenów i przeciwcial reakcje uczuleniowe ujawniaja sie w róznych narzadach i tkankach w.bafdzo róznorodny sposób. Najczestsza odmiana uczulenia jest astma. Jako srodek przeciw astmie jest szeroko stosowana sól dwusodowa kromoglikatu [sól dwusodowa kwasu 5,5,-(/2-hydroksytrójmetyleno/-dwuoksy/- bis-/4-keto4H-l- benzopiranokarboksylowego-2/. Intal^], której jed¬ nak nie mozna podawac doustnie, a tylko przez inhalacje przy zastosowaniu skomplikowanego urzadzenia ulat¬ wiajacego inhalacje. Stwierdzono, ze zwiazki o wzorze ogólnym 1 lecza uczuleniowe objawy z doskonalym skut¬ kiem i to zarówno przy stosowaniu doustnym albo dozylnym, jak tez przez inhalacje.Skutecznosc zwiazków o wzorze ogólnym 1 oznaczano za pomoca testu standardowego sluzacego do okre¬ slania dzialania przeciwuczuleniowego. Przy tescie PCA (Ovary: J. Immun. 81, 355 (1958)) i tescie G||frar€h'a (British. J. Pharm. 46, 56-66 (1972)); Immunology 29, 527-534 (1975))jako substancje porównawcza stosowa¬ no sól dwusodowa kromoglikatu.Testy przeprowadzono na szczurach.Uzyskane wyniki przedstawione sa w tablicy I.Tablica I Zwiazek kwas 9-(/2-kaiboksyfenylo/-hydrazono 6-metylo-4-keto-6,7,8,9-czterowodoro- 4H-pirydo[l,2-a]pirymidynokarboksylowy-3 kwas 9-(/4-etoksyfenylo/-hydrazono6-mety- lo-4-keto-6,7,8,9-czterowodoro-4H- pirydo[l,2,-a]pirymidynokarboksylowy-3 kwas 9-(/4-chlorofenylo/-hydrazono)-6-mety- lo4-keto-6,7,8,9-czterowodoro-4H-pirydo [1,2-a]pirymidynokarboksylowy-3 kwas 9-(3-pirydylohydrazono)-6-metylo-4- keto-6,7,8,9-czterowodoro-4H-pirydo [l,2-a]piiymidynokarboksylowy-3 TestPCA, ED 5q jLtmoli/kg Lv. 0,48 1,0 0,53 / 0,54 Toksycznosc zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku jest nieznaczna, oznaczana na szczu¬ rach i myszach LD5 0 500 mg/kg p.o.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 mozna stosowac w farmacji w postaci substancji czynnej oraz w postaci preparatów zawierajacych obojetne stale albo ciekle, nieorganiczne albo organiczne nosniki. Preparaty przygoto¬ wuje sie w sposób stosowany do przyrzadzania srodków leczniczych.Preparaty moga wystepowac w postaci odpowiedniej do podawania doustnego, pozajelitowego albo do inhalacji, na przyklad jako tabletki, drazetki, kapsulki, cukierki, proszki, aerozol, wodna zawiesina albo roztwór, roztwór do wstrzykiwania albo jako syrop. Preparaty moga zawierac odpowiednie stale napelniacze nieaktywne i nosniki, sterylny rozpuszczalnik wodny albo nietoksyczne rozpuszczalniki organiczne. Do preparatów przezna¬ czonych do podawania doustnego mozna dodawac zwykle substancje slodzace i smakowe.6 119641 Tabletki do podawania doustnego moga zawierac nosniki takie jak laktoza, cytrynian sodowy, weglan wapniowy, poza tym srodki rozkruszajace, na przyklad skrobie albo kwas alginowy, srodki smarujace, na przyklad talk, laurylosiarczan sodowy albo stearynian magnezowy. Jako material na kapsulki mozna stosowac laktoze i glikol polietylenowy. Wodne zawiesiny moga zawierac srodki emulgujace i rozpraszajace. Zawiesiny przyrzadzane z rozpuszczalnikami organicznymi moga zawierac jako rozpuszczalnik etanol, gliceryne, chloro¬ form itd.Jako preparaty odpowiednie do podawania pozajelitowego i do inhalacji stosuje sie roztwory albo zawiesi¬ ny substancji czynnej w odpowiednim srodowisku, na przyklad oleju z orzechów ziemnych, oleju sezamowego, glikolu polipropylenowym albo wodzie.Preparaty do wstrzykiwania mozna stosowac domiesniowo, dozylnie albo podskórnie. Roztwory do wstrzykiwania przygotowuje sie przewaznie w srodowisku wodnym, przy ustawieniu odpowiedniej wartosci pH.W razie potrzeby roztwory mozna przygotowywac jako izotoniczne roztwory solowe albo glikozowe.Przy leczeniu astmy preparaty mozna wprowadzac do organizmu przez inhalacje za pomoca zwyklych urzadzen do inhalacji i rozpylania mglawicowego.Zawartosc substancji czynnej w preparacie moze wahac sie w szerokich granicach, a mianowicie 0,005-90%.Dzienna dawka substancji czynnej moze wahac sie w szerokich granicach i zalezy od wieku, ciezaru i stanu chorego, poza tym od rodzaju preparatu oraz od aktywnosci kazdorazowej substancji czynnej. Przy stosowaniu doustnym dzienna dawka wynosi na ogól 0,05—15 mg/kg, natomiast przy podawaniu dozylnym i przy inhalacji dzienna dawka, podzielona ewentualnie na kilka dawek czastkowych, wynosi 0,001—5 mg/kg. Dane te maja charakter orientacyjny; moga one odbiegac w góre albo w dól, zaleznie od wymagan poszczególnego przypadku i przepisu lekarskiego.Ponizsze przyklady objasniaja blizej sposób wedlug wynalazku.Przyklad I. Do roztworu 0,6 g (0,015 mola) wodorotlenku sodowego w 25 ml wody dodaje sie 3,4 g (0,01 mola) estru etylowego kwasu 9-(fenylohydrazono)- 6-metylo4-keto-6,7,8,9- czterowodoro-4H-pirydo [l,2-a]pirymidynokarboksylowego-3. Zawiesine miesza sie przez 4-5 godzin w temperaturze 50-60°C, przy czym calosc przechodzi do roztworu. Dodaje sie rozcienczony w stosunku 1:1 wodny kwas solny az do uzyska¬ nia pH 2. Wydzielone krysztaly odsacza sie i przemywa mala iloscia wody. Tak otrzymuje sie 2,7 g czyli 86,4% wydajnosci teoretycznej, kwasu 9-(fenylohydrazono)-6- metylo4-keto-6,7,8,9- czterowodoro4H-pirydo [l,2,-a]pirymidynokarboksylowego-3 o temperaturze topnienia 267—268°C.Przyklad II. Do zawiesiny 34,0 g (0,14 mola) kwasu 9-hydrazono-6- metylo4-keto-6,7,8,9- czterowo- doro4H-pirydo [1,2-a] pirymidynokarboksylowego-3 w 700 ml bezwodnego etanolu wprowadza sie w tempera¬ turze 10—15°C, przy mieszaniu suchy, gazowy chlorowodór. Po nasyceniu roztwór pozostawia sie przez noc w lodówce. Nastepnego dnia oddestylowuje sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc roz¬ puszcza sie w 50 ml wody, roztwór zobojetnia 5% wodnym roztworem weglanu sodowego i wytrzasa 4 razy ze 100 ml chloroformu. Polaczone fazy organiczne suszy sie nad prazonym siarczanem sodowym, po czym zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z metanolu. W ten sposób otrzymuje sie 18,0 g, czyli 48,6% wydajnosci teoretycznej, estru etylowego kwasu 9-hydrazono-6-metylo4- keto-6,7,8,9-cztero- wodoro4H-pirydo [1,2-a] pirymidynokarboksylowego-3 o temperaturze topnienia 199-200°C.Analiza C12H16N403 obliczono: C 54,54% H6,10% N 21,20% znaleziono: C 53,88% H6,20% N 21,10% Przyklad III. Do roztworu 2,0 g (7,57 mmola) estru etylowego kwasu 9-hydrazono-6-metylo4-keto- 6,7,8,9-czterowodoro4H-pirydo [1,2-a] pirymidynokarboksylowego-3 w 20 ml bezwodnego chloroformu dodaje sie 1,6 ml (11,35 mmola) trójetyloaminy i 1,3 ml (11,35 mmola) chlorku benzoilu. Mieszanine ogrzewa sie w temperaturze wrzenia przez 2 godziny, potem chlodzi do temperatury pokojowej i wytrzasa skrupulatnie z 20 ml wody. Oddziela sie faze organiczna, a faze wodna ekstrahuje 10 ml chloroformu. Polaczone fazy orga¬ niczne suszy sie nad wyprazonym siarczanem sodowym i zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z metanolu. Tak otrzymuje sie 1,5 g czyli 53,8% wydajnosci teoretycznej, estru etylowego kwasu 9-(benzoilohydrazono)-6-metylo- 4-keto-6,7,8,9-czterowodoro4H-pirydo [1,2-a] pirymidynokarboksylo¬ wego-3 o temperaturze topnienia 209—210°C.Analiza C! 9 H2 o N4 04 Obliczono: C 61,96% H5,4% N 15,20% znaleziono: C 62,02% H558% N 15,61% Przyklad IV. Zawiesine 2,0 g (7,57 mmola) estru etylowego kwasu 9-hydrazono-6-metylo4-keto-6,7,- 8,9- czterowodoro4H-pirydo [1,2-a] pirymidynokarboksylowego-3 w 20 ml etanolu ogrzewa sie do wrzenia119641 7 i wkrapla do niej 4,0 ml 50% wodnego roztworu wodzianu hydrazyny. Calosc ogrzewa sie w temperaturze wrzenia przez 15 minut, przy czym otrzymuje sie roztwór, po ochlodzeniu którego zaczynaja wydzielac sie krysztaly. Surowy produkt przekrystalizowuje sie z metanolu. Tak otrzymuje sie 1,0 g, czyli 52,8% wydajnosci teoretycznej, hydrazydu kwasu 9-hydrazono-6-metylo44ceto-6,7,8,9-czterowodoro4H-pirydo [l,2-a]pirymidy- nokarboksylowego-3 o temperaturze topnienia 219—220°C.Analiza Ct o Hi 4N602 Obliczono: C 47,99% H 5,64% N 33,58% znaleziono: C 48,43% H5,67% N 23,59%.Przyklad V. 10,0g (0,03 mola) estru etylowego kwasu 9-(fenylo-hydrazono)- 6-metylo4-keto- 6,7,8,9-czterowodoro- 4H-pirydo [1,2-a] pirymidynokarboksylowego-3 rozpuszcza sie przy ogrzewaniu w 30 ml etanolu. Do roztworu tego wkrapla sie, przy mieszaniu, 40 ml stezonego roztworu wodnego amoniaku. Mieszani¬ ne reakcyjna pozostawia sie przez dzien, po czym odsacza wydzielone krysztaly. Surowy produkt przekrystalizo¬ wuje sie z nitrometanu. Tak otrzymuje sie 5,0 g, czyli 53,5% wydajnosci teoretycznej, amidu kwasu 9-(fenylohy- drazono)- 6-metylo-4-keto-6,7,8,9- czterowodoro4H-pirydo [1,2-a] pirymidynokarboksylowego-3 o temperaturze topnienia 246-247°C.Analiza Cl6H17H502 obliczono: C 61,73% H 5,50% N 22,49% znaleziono: C 61,51% H 5,58% N 23,17% Przyklad VI. Do 12 ml dwumetylosulfotlenku dodaje sie 2,0 g (7,57 mmola) estru etylowego kwasu 9-hydrazono-6-metylo-4- keto-6,7,8,9-czterowodoro4H-pirydo [1,2-a] pirymidynokarboksylowego-3. Otrzymana zawiesine zadaje sie 1,2 ml (11,88 mmola) benzaldehydu. Mieszanine reakcyjna pozostawia sie przez 4-6 dni w temperaturze pokojowej, przy czym tworzy sie roztwór, który rozciencza sie 20 ml wody i wytrzasa 3 razy z 30 m] benzenu. Polaczone fazy organiczne suszy sie nad wyprazonym siarczanem sodowym izateza pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostaje ciemny olej, z którego po dodaniu 25 ml eteru dwuetylowego wydzielaja sie krysztaly. Krysztaly te odsacza sie i przemywa mala iloscia eteru. Tak otrzymuje sie 2,0 g, czyli 75,0% wydajno¬ sci teoretycznej, produktu reakcji, który stanowi mieszanine izomerów. Izomery rozdziela sie za pomoca chroma¬ tografii cienkowarstwowej na preparatywnych plytkach z zelukrzemionkowego 20 x 20 cm x 1,5 ml, zel krze¬ mionkowy 60 PF254+366' Pray czym jako roztwór rozwijajacy stosuje sie mieszanine benzenu z metanolem w stosunku 7:1, a jako eluent mieszanine metanolu z dwuchlorometanem w stosunku 1:10. Substancje o wiekszej wartosci Rf jest ester etylowy kwasu 9-(benzylidenohydrazono)-6- metylo4-keto-6,7-dwuwodoro4H- pirydo[1,2-a] pirymidynokarboksylowego-3. Po przekrystalizowaniu z metanolu otrzymuje sie 0,12 g produktu o temperaturze topnienia142-144°C. - Analiza C! 9H2 oN403 obliczono: C 64,77% H5,72% N 15,89% znaleziono: C 64,70% H 5,85% N 15,73% Substancja o mniejszej wartosci Rf jest ester etylowy kwasu 9-(benzylidenohydrazono)-6- metylo4-keto- 6,7,8,9- czterowodoro-4H-pirydo [1,2-a] pirymidynokarboksylowego-3, który po przekrystalizowaniu z metanolu wykazuje temperature topnienia 133-134°C. Otrzymuje sie go w ilosci 0,75 g.Analiza Ci 9 H2 o N4 03 obliczono: C 64,77% H5,72% N 15,89% znaleziono: C 64,43% H 5,53% N 15,82%.Przyklad VII. Roztwór 7,8g (0,02 mola) estru etylowego kwasu 9-(fenylohydrazono)-6-metylo4- keto-6,7,8,9-czterowodoro4H-pirydo[l,2,-a] pirymidynokarboksylowego-3 w 100 ml etanolu zadaje sie 6,0ml 98% wodzianu hydrazyny i nastepnie ogrzewa przez 2 godziny do wrzenia pod chlodnica zwrotna. Po ochlodze¬ niu zaczynaja wydzielac sie krysztaly, które odsacza sie i przemywa etanolem. Tak otrzymuje sie 5,4 g, czyli 82,7% wydajnosci teoretycznej, hydrazydu kwasu 9-(fenylohydrazono)-6-metylo4- keto-6,7,8,9-czterowodoro- 4H- pirydo[ 1,2-a] pirymidynokarboksylowego-3 o temperaturze topnienia 205-207°C.Analiza C16H18N602 obliczono: C 58,89% H5,56% N 25,75% znaleziono: C 59,06% H 5,47% N 25,52%).Przyklad VIII. Mieszanine 1,05 g estru etylowego kwasu 9-[(4-metylofenylosulfonylo)- hydroksyimi- no/-6-metylo-4-keto-6,7,8,9- czterowodoro4H-pirydo [1,2-a] pirymidynokarboksylowego-3 i 0,47 g aniliny w 20 ml ksylenu utrzymuje sie we wrzeniu w czasie 75 minut, po czym mieszanine reakcyjna chlodzi sie i saczy i nastepnie przesacz zateza pod zmniejszonym cisnieniem. 0,8 g pozostalosci rozpuszcza sie w metanolu i nanosi na 10 przygotowanych preparatywnych plytek Mercka z zelem krzemionkowym (Kieselgel 60 F254). Jako faze rozwijajaca stosuje sie benzen-metanol w stosunku 4:1, a jako eluent metanol.8 119641 W eluencie rozpuszcza sie pasek o wartosci Rf od 0,65. Po zageszczeniu roztworu metanolowego otrzymuje sie 100 mg estru etylowego kwasu 9-(fenylohydrazono)-6-metylo4- keto-6,7,8,9-czterowodoro-4H-pirydo [1,2-a] -pi- rymidynokarboksylowego-3. Po przekrystalizowaniu z octanu etylu produkt topnieje w temperaturze 138-139°C.P r z y k l a d IX. 0,5 g 9-(fenylohydrazono)-6-metylo-4-keto-6,7,8,9-czterowodoro-4H- pirydo[ 1,2-a] pi- rymidynokarbohydrazyny-3 rozpuszcza sie w 20 ml acetonu. Mieszanine reakcyjna utrzymuje sie przy silnym mieszaniu, we wrzeniu w czasie 3 godzin, po czym chlodzi ja, saczy wytracone krysztaly, przemywajac je acetonem. Otrzymuje sie 0,35 g N-izopropylideno-9- (fenylohydrazono)-6-metylo-4- keto-6,7,8,9-czterowodoro- 4H-pirydo[ 1,2-a] pirymidynokarbohydrazyny-3, która po przekrystalizowaniu z mieszaniny chloroform-etanol wykazuje temperature topnienia 293-295° C.Analiza Cj 9 H2 2 N6 02 obliczono: C 62,29% H 6,05% N 22,93% znaleziono: C 62,28% H6,14% N 23,10% Przyklad X. 4,3 g (0,012 mola) estru etylowego kwasu 9-(fenylohydrazono)- 6-metylo4-keto-6,7,8,9- czterowodoro-4H-pirydo [1,2-a] pirymidynylo-3-octowego miesza sie w roztworze 2,15 g (0,036 mola) wodoro¬ tlenku potasu w 50 ml wody, w czasie 4 godzin w temperaturze pokojowej. Roztwór zakwasza sie do wartosci pH=3 10% (wagowo) roztworem kwasu solnego. Wytracone krysztaly odsacza sie i przemywa woda. Otrzymuje sie 2,95 g (co stanowi 75,6% wydajnosci, kwasu 9-(fenylohydrazono)-6-metylo4-keto- 6,7,8,9-czterowodoro- 4H-pirydo[ 1,2-a] pirymidynylo-3-octowego, o temperaturze topnienia 161-162°C.'Przyklad XI. Do mieszaniny 1,05 g estru etylowego kwasu [(4-metylofenylosulfonylo)- hydroksyimi- no] -6-metylo-4-keto-6,7,8,8-czterowodoro- 4H-pirydo[ 1,2-a] pirymidynokarboksylowego-3 i 0,47 g aniliny doda¬ je sie 20 ml ksylenu i otrzymany roztwór utrzymuje we wrzeniu w czasie 75 minut. Potem calosc chlodzi sie do temperatury pokojowej, saczy i przesacz zatezapod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc w ilosci 0,8 g przeno¬ si do metanolu i nanosi na 10 przygotowanych preparatywnych plytek z zelem krzemionkowym typu 60 F_254 firmy Merck i rozwija plytki mieszanina 4 :1 benzenu i metanolu. Pasek o wartosci Rf = 0,5 oddziela sie meta¬ nolem. Po zatezeniu roztworu metanolowego otrzymuje sie 100 mg estru etylowego kwasu 9-(fenylohydrazono- )-6- metylo-4-keto-6,7,8,9- czterowodoro-4H-pirydo [1,2-a] pirymidynokarboksylowego-3, który po przekrystali¬ zowaniu z octanu etylu wykazuje temperature topnienia 138—139°C.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych, skondensowanych pochodnych pirymidyny o wzorze ogólnymi, w którym R oznacza atom wodoru albo grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, R1 oznacza atom wodoru albo grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, R2 oznacza atom wodoru albo grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, R3 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa albo alkanoilowa o 1—4 atomach wegla, grupe arylowa, grupe karboksylo¬ wa albo pochodna grupy karboksylowej, albo grupe o wzorze -(CH2)m-COOH, w którym m oznacza liczbe 1—3, lub jej pochodna utworzona przez reakcje grupy karboksylowej, R4 oznacza atom wodoru, ewentualnie podstawiona przez grupe hydroksylowa albo karboksylowa grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, ewentualnie podstawiona grupe arylowa o 6-10 atomach wegla, albo ewentualnie podstawiona grupe heteroarylowa, R~ oznacza atom wodoru, albo ewentualnie podstawiona grupe benzoilowa, albo R4 i R5 razem z sasiadujacym atomem azotu tworza pierscien piperydynowy, pirolidynowy albo morfolinowy, albo R4 i R5 razem z sasiaduja¬ cym atomem azotu tworza grupe o wzorze ogólnym —N=CR6R7, w którym R6 oznacza atom wodoru, aR7 ewentualnie podstawiona grupe fenylowa, oraz fizjologicznie dopuszczalnych soli, wodzianów, optycznie czynnych geometrycznych i stereo-izomerów oraz odmian tautomerycznych tych zwiazków, znamienny tym, ze zwiazki o wzorze ogólnym 2, w którym R, R1, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, L1 oznacza atom chlorowca, grupe metanosulfonyloksylowa, p-toluenosulfonyloksylowa, p-bromosulfonyloksylowa, aceto- ksylowa albo grupe hydroksylowa, poddaje sie reakcji z amina o wzorze ogólnym 3, w którym R4 i Rs maja wyzej podane znaczenie, albo z jej sola, i ewentualnie otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1 poddaje sie reakcji estryfikacji, acylowania, amidowania albo redukcyjnej kondensacji z odpowiednim ketonem albo aldehy¬ dem albo zwiazki o wzorze ogólnymi 1 zawierajace grupy kwasowe poddaje sie reakcji z fizjologicznie dopusz¬ czalnymi zasadami otrzymujac sole, zwiazki o wzorze ogólnym 1 wykazujace charakter zasadowy poddaje sie reakcji z fizjologicznie dopuszczalnymi kwasami wytwarzajac sole addycyjne, uwalnia sie zwiazki o wzorze ogól¬ nym 1 z ich soli utworzonych z kwasami albo zasadami, albo zwiazek racemiczny o wzorze ogólnym 1 rozdziela sie na antypody optyczne.119641 9 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze z otrzymanego zwiazku o wzorze ogólnym 1 wytwarza sie sól addycyjna z kwasem solnym, bromowodorowym, siarkowym, fosforowym, azotowym, mleko¬ wym, octowym, maleinowym, fumarowym, jablkowym, winowym, cytrynowym albo z kwasem bursztynowym. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze z otrzymanego zwiazku o wzorze ogólnym 1 za¬ wierajacego grupy karboksylowe albo sulfonowe, wytwarza sie sól z metalem alkalicznym, metalem ziem alkalicz¬ nych, sól amonowa, trójetyloaminowa albo tróje tanoloaminowa.WZÓR 1 L' I R 0 WZOR 2 «4 HN / \R5 WZÓR 3119641 \/ N N R1 NR" N^R3 O Ra R^ N I NH ¦ R R O I N II N Vr H JT O SCHEMAT 1 Rl R* N I N V O SCHEMAT 2 Pracowni! Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz.Cena 100 zl PL PL PL PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych, skondensowanych pochodnych pirymidyny o wzorze ogólnymi, w którym R oznacza atom wodoru albo grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, R1 oznacza atom wodoru albo grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, R2 oznacza atom wodoru albo grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, R3 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa albo alkanoilowa o 1—4 atomach wegla, grupe arylowa, grupe karboksylo¬ wa albo pochodna grupy karboksylowej, albo grupe o wzorze -(CH2)m-COOH, w którym m oznacza liczbe 1—3, lub jej pochodna utworzona przez reakcje grupy karboksylowej, R4 oznacza atom wodoru, ewentualnie podstawiona przez grupe hydroksylowa albo karboksylowa grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, ewentualnie podstawiona grupe arylowa o 6-10 atomach wegla, albo ewentualnie podstawiona grupe heteroarylowa, R~ oznacza atom wodoru, albo ewentualnie podstawiona grupe benzoilowa, albo R4 i R5 razem z sasiadujacym atomem azotu tworza pierscien piperydynowy, pirolidynowy albo morfolinowy, albo R4 i R5 razem z sasiaduja¬ cym atomem azotu tworza grupe o wzorze ogólnym —N=CR6R7, w którym R6 oznacza atom wodoru, aR7 ewentualnie podstawiona grupe fenylowa, oraz fizjologicznie dopuszczalnych soli, wodzianów, optycznie czynnych geometrycznych i stereo-izomerów oraz odmian tautomerycznych tych zwiazków, znamienny tym, ze zwiazki o wzorze ogólnym 2, w którym R, R1, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, L1 oznacza atom chlorowca, grupe metanosulfonyloksylowa, p-toluenosulfonyloksylowa, p-bromosulfonyloksylowa, aceto- ksylowa albo grupe hydroksylowa, poddaje sie reakcji z amina o wzorze ogólnym 3, w którym R4 i Rs maja wyzej podane znaczenie, albo z jej sola, i ewentualnie otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1 poddaje sie reakcji estryfikacji, acylowania, amidowania albo redukcyjnej kondensacji z odpowiednim ketonem albo aldehy¬ dem albo zwiazki o wzorze ogólnymi 1 zawierajace grupy kwasowe poddaje sie reakcji z fizjologicznie dopusz¬ czalnymi zasadami otrzymujac sole, zwiazki o wzorze ogólnym 1 wykazujace charakter zasadowy poddaje sie reakcji z fizjologicznie dopuszczalnymi kwasami wytwarzajac sole addycyjne, uwalnia sie zwiazki o wzorze ogól¬ nym 1 z ich soli utworzonych z kwasami albo zasadami, albo zwiazek racemiczny o wzorze ogólnym 1 rozdziela sie na antypody optyczne.119641 92. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze z otrzymanego zwiazku o wzorze ogólnym 1 wytwarza sie sól addycyjna z kwasem solnym, bromowodorowym, siarkowym, fosforowym, azotowym, mleko¬ wym, octowym, maleinowym, fumarowym, jablkowym, winowym, cytrynowym albo z kwasem bursztynowym.3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze z otrzymanego zwiazku o wzorze ogólnym 1 za¬ wierajacego grupy karboksylowe albo sulfonowe, wytwarza sie sól z metalem alkalicznym, metalem ziem alkalicz¬ nych, sól amonowa, trójetyloaminowa albo tróje tanoloaminowa. WZÓR 1 L' I R 0 WZOR 2 «4 HN / \R5 WZÓR 3119641 \/ N N R1 NR" N^R3 O Ra R^ N I NH ¦ R R O I N II N Vr H JT O SCHEMAT 1 Rl R* N I N V O SCHEMAT 2 Pracowni! Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz. Cena 100 zl PL PL PL PL PL