PT754682E - Derivado de aminostilbazol e medicamento - Google Patents

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PT754682E
PT754682E PT95914513T PT95914513T PT754682E PT 754682 E PT754682 E PT 754682E PT 95914513 T PT95914513 T PT 95914513T PT 95914513 T PT95914513 T PT 95914513T PT 754682 E PT754682 E PT 754682E
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amino
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sulfonyl
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Hiroyoshi Hidaka
Akira Matsuura
Masato Matsuda
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Nippon Shinyaku Co Ltd
Western Therapeutics Inst D
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Description

1
DESCRIÇÃO
Derivado de aminostilbazol e medicamento
Domínio técnico da invenção A presente invenção refere-se a um novo derivado de aminostilbazol, medicamente útil, ou ao seu hidrato e a um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Tecnologia anterior
Na actual quimioterapia do cancro, têm sido empregues uma larga variedade de fármacos anticancerígenos, tais como agentes de alquilação, inibidores da topoisomerase, antimetabólitos, inibidores do sistema do citoesqueleto, enzimas, hormonas, anti-hormonas, antibióticos e produtos vegetais.
Relativamente às hormonas anticancerígenas, em particular os estilbenos, que têm uma estrutura esquelética nuclear que se assemelha à do composto da presente invenção, têm sido usados o fosfato de estilbestrol, o tamoxifeno e outros no tratamento do cancro da próstata, da mama e de outros tecidos, mas não são completamente satisfatórios do ponto de vista da eficácia e devido aos efeitos adversos associados com a sua actividade hormonal.
Os agentes anti-microtúbulos ou agonistas da tubulina têm uma potente actividade anticancerígena com um largo espectro anticancerígeno constituindo uma classe de fármacos clinicamente importante. A inibição da polimerização da tubulina tem atraído ultimamente a atenção como um mecanismo de acção dos agentes anticancerígenos. O microtúbulo é uma estrutura intracelular ubíqua e, como componente principal do fuso mitótico, desempenha um importante papel na divisão das células. Um agente antimicrotúbulo liga-se à proteína da tubulina do microtúbulo e interrompe a dinâmica do microtúbulo orientando-o quer na direcção da união quer na da separação, manifestando assim a sua actividade 2 anticancerígena. Os alcaloides vinca, que são de origem vegetal, são conhecidos como agentes anticancerígenos inibidores da polimerização da tubulina representativos ê, recenteineiite, os taxois têm chamado a atenção devido à sua potente eficácia anticancerígena associada com a promoção da polimerização da tubulina. Sendo derivados de plantas, estes compostos têm problemas de disponibilidade. Tais fármacos anticancerígenos que actuam nos microtúbulos encontram-se disponíveis como injecções que não podem ser convenieritemente usadas e, devido aos seus efeitos colaterais, não estão a ser usados em regimes de doses múltiplas. Muito recentemente, foi descoberta a substância E7010 de baixo peso molecular (Câncer and Chemotherapy, 1993, 20 34-41. JI* Kokai H5-39256) estando agora a ser observados ensaios clínicos por muitos com maior interesse.
Refere-se que os derivados de estilbeno representados por (Z)-3,4,5-trimetoxi-4’--metoxistilbeno, bem como os derivados de di-hidrostilbeno, que têm um núcleo estilbeno semelhante ao do composto da presente invenção, possuem actívidade inibitória de polimerização da tubulina (J. Med. Chem. 1991, 34, 2579).
Entretanto, refere-se que os derivados do ácido hidroxâmico substituídos por um grupo feniletenil-heterocíclico revelam actividade antialérgica (Eur. J. Med. Chem. 1985, 20, 487-491). Há também um relatório sobre a interaeção entre o tetra-hidrostilbazol e a monoamina oxidase (J. Med. Chem. 1994, 37, 151-157).
Descrição da Invenção A presente invenção tem como objecto proporcionar um novo composto que revela uma excelente acção anticancerígena, sem fazer surgir aquelas reacções adversas que são experimentadas com as hormonas anticancerígenas actualmente disponíveis, e que pode ser administrado por via oral.
Para realizar o objecto acima, os inventores da presente invenção sintetizaram vários compostos e avaliaram-nos. No decurso dos esforços de investigação, descobriram que o composto da fórmula geral [I] seguinte tem uma actividade anticancerígena muito potente com baixa toxicidade e completou a presente invenção. 3 A presente invenção refere-se a um composto da fórmula geral [I] seguinte, ao seu sal, e a uma composição anticancerígena que compreende o referido composto ou sal como um ingrediente activo. 3
CR R13T 2
R3 [1] em que R1 e R2 são iguais ou diferentes e representam, cada um, hidrogénio, alquilo com 1-6 átomos de carbono, acilo com 1-6 átomos de carbono, ciano ou -COOR (R representa hidrogénio ou alquilo em Ci-C6). R3, R4, R13 e R14 são iguais ou diferentes e representam, cada um, hidrogénio, alquilo com 1-6 átomos de carbono, alcoxi com 1-6 átomos de carbono, halogenoalcoxi com 1-6 átomos de carbono, acilo com 1-6 átomos de carbono, aciloxi com 1-6 átomos de carbono, hidroxi, halogéneo, nitro, ciano, amino, acilamino com 1-6 átomos de carbono, aminoalquiloxi com 1-6 átomos de carbono ou morfolinoalquiloxi com 1-6 átomos de carbono no agrupamento alquilo. R3 e R13 ou R4 e R14 podem, em conjunto, representar metilenodioxi. R5 representa (1) hidrogénio, (2) alquilo com 1-6 átomos de carbono que é opcionalmente substituído por halogéneo, amino, monoalquilamino com 1-6 átomos de carbono, dialquilamino com 1-6 átomos de carbono, morfolino, alcoxi com 1-6 átomos de carbono ou hidroxi, (3) alcenilo com 2-6 átomos de carbono que é opcionalmente substituído por halogéneo, (4) alcinilo com 2-6 átomos de carbono, ou (5) acilo com 1-6 átomos de carbono. R6 representa (1) aroilo com 7-11 átomos de carbono que é opcionalmente substituído por alquilo com 1-6 átomos de carbono, alcoxi com 1-6 átomos de carbono ou halogéneo, ou (2) arilsulfonilo com 6-10 átomos de carbono que é opcionalmente 4 substituído por alquilo com 1-6 átomos de carbono, alcoxi com 1-6 átomos de carbono, halogenoalcoxi com 1-6 átomos de carbono, hidroxi, nitro ou halogéneo. A, B, G, Q e X podem ser iguais ou diferentes e representam, cada um, N, CH, N—»0, ou N -(R )E' (R representa alquilo com 1-6 átomos de carbono ou arilalquilo com 7-14 átomos de carbono; E' representa um anião, tal como um ião de halogéneo, um ião de clorato ou um ião dc nitrato). Exclui-sc o caso em que A, B e G representam simultaneamente N e o caso em que A, B, G, Q e X representam simultaneamente CH. Y e Z são designações experimentais dos anéis correspondentes. A presente invenção é caracterizada pela própria estrutura do composto da fórmula geral [1]. A característica estrutural do composto da invenção reside na substituição da posição orto do anel Y no núcleo de estilbazol por um grupo amino. O composto que tem a característica estrutural acima não apenas é um composto novo nunca documentado até agora mas também um composto que tem propriedades farmacológicas benéficas que serão mencionadas adiante com um baixo potencial tóxico.
Descreve-se agora em pormenor a presente invenção.
No contexto da presente invenção, alquilo significa grupos alquilo de cadeia linear ou de cadeia ramificada com 1-6 átomos de carbono, incluindo assim metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, n-hexilo e iso-hexilo, entre outros. É particularmente preferido o alquilo com 1-3 átomos de carbono. O alcoxi inclui grupos alcoxi de cadeia linear ou de cadeia ramificada com 1-6 átomos de carbono, tais como metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, n-pentiloxi, isopentiloxi, n-hexiloxi e iso--hexiloxi, entre outros F, particularmente preferido o alcoxi com 1-3 átomos de carbono. O alcenilo significa quaisquer grupos alcenilo de cadeia linear ou de cadeia ramificada com 2-6 átomos de carbono, incluindo assim vinilo, 1-propenilo, 2--propenilo, isopropenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, isobutenilo, metalilo, prenilo, isoprenilo e 1,1-dimetilalilo, entre outros. E particularmente preferido o alcenilo com 2-4 átomos de carbono. O alcinilo inclui grupos alcinilo de cadeia linear ou de cadeia 5 ramificada com 2-6 átomos de carbono, tais como etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 2--butinilo, 3-butinilo e 3-metil-2-butinilo, entre outros. Em particular, é preferido o alcinilo com 2-4 átomos de carbono. O acilo incluí alcanoil de cadeia linear ou de cadeia ramificada com 1-6 átomos de carbono, tais como formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo e pivaloilo, entre outros. O acilo pode ser substituído por halogéneo, tal como é o caso com trifluoracetilo. Em particular, é piefciido o acilo com 2-4 átomos de carbono. O aroilo inclui grupos com 7-11 átomos de carbono, tais como benzoilo, α-naftoilo e β-naftoilo, entre outros. E particularmente preferido o benzoilo. O arilo do referido arilsulfonilo inclui grupos com 6-10 átomos de carbono, tais como fenilo, α-naftilo e β-naftilo, para referir apenas alguns exemplos. Em particular, é preferido o fenilo. O arilo do referido aroilo ou arilsulfonilo pode ser substituído por, pelo menos, e qualquer deles iguais ou diferentes, grupos substituintes, tal como os referidos na definição de R6 O halogéneo inclui cloro, flúor, bromo e iodo. O anel Y inclui fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo e pirazinilo, entre outros. É preferido o fenilo e, em particular, o fenilo não-substituído ou o fenilo orto-substituído. O anel Z inclui fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, pirazinilo, 2-pirimidinilo, 4--pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 3-piridazinilo e 4-piridazinilo, entre outros. É preferido o piridilo e, em particular, o 4-piridilo. Acima de tudo, é preferido o 4-piridilo não--substituído ou 3-substituído. São preferidos os compostos em que, na fórmula geral [I], R1, R2, R3, R4, R13 e R14são todos hidrogénio, -NR5R6 é 4-[(metoxifenil)sulfonil]amino ou N-(hidroxietil)-N-[(4--metoxifenil)sulfonil]amino, o anel Y é fenilo não-substituído ou fenilo substituído por hidroxi ou por metoxi, e o anel Z é ou 4-piridilo não-substituído ou 4-piridilo substituído por hidroxi, acetiloxi ou flúor, ou o seu N-óxido. O sal do composto [I], que se encontra dentro do âmbito da invenção, inclui sais com ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido sulfurico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido fluorídrico, ácido bromídrico, etc. e sais com ácidos orgânicos, tais como ácido acético, ácido tartárico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido metano-sulfónico, ácido etano-sulfónico, ácido benzeno-sulfónico, ácido tolueno-sulfónico, ácido naftaleno-sulfónico e ácido camforsulfónico, entre outros ácidos. Quando R1 ou R2 são COOH, o sal correspondente 6 inclui sais com metais alcalinos ou metais alcalino terrosos, tais como sódio, potássio, cálcio, etc. 0 composto da presente invenção pode existir nas formas tis (Z) ou trans (E). Estes isómeros respectivos e as suas misturas encontram-se também dentro do âmbito da presente invenção.
Em adição aos compostos específicos sintetizados nos exemplos de produção que são apresentados daqui em diante, o composto da presente invenção inclui os seguintes compostos específicos, entre outros. 4-[ 1 -Ciano-2-[2-[[(p-metoxifenil)sulfonil]amino]feml]etenil]piridina, 4-[l,2-Dimetil-2-[2-[[(p-metoxifenil)sulfonil]amino]fenil]etenil]piridina, 4-[l-Metoxicarbonil-2-[2-[[(p-metoxifenil)sulfonil]amino]fenil]etenil]piridina, 2-Cloro-4-[2-[2-[[(p-metoxifenil)sulfonil]amino]fenil]eteml]piridina, 2- Metoxi-4-[2-[2-[[(p-metoxifenil)sulfonil]amino]fenil]etenil]piridina, 3- Metoxi-4-[2-[2-[[(p-metoxifenil)sulfonil]amino]fenil]etenil]piridina, 4- [2-[2-[[[(p-Metoxifenil)sulfonil]amino]-5-metil]fenil]etenil]piridina, 4-[2-[[2-[[(p-Metoxifenil)sulfonil]amino]-5-metoxi]fenil]etenil]piridina, 4-[2-[2-[[(2,4-Dimetoxifeml)sulfonil]amino]-5-metoxifenil]etenil]piridina, 4-[2-[2-[[(2,4,6-Trimetoxifenil)sulfonil]amino]-5-metoxifenil]etenil]piridina, 4-[2-[[2-[[(354,5-Trimetoxifenil)sulfonil]amino]-5-metoxi]fenil]etenil]piridina, 4-[2-ciano-2-[2-[[(p-metoxifenil)sulfonil]amino]-5-metoxifenil]etenil]piridina, 4-[2-[2-[(p-Metoxibenzoil)amino]fenil]etenil]piridina, 1 -Óxido de 2-flúor-4-[2-[2-[[(p-metoxifeml)sulfoml]amiuu]feiiÍl]etenil]pÍridina, 1 -Óxido de 4-[2-[2-[N-propionil-N-[(p-metoxifenil)sulfoml]amino]fenil]etenil]piridina, 1- Óxido de 4 [2 [2 [N formil N [(p-metoxifenil)sulfonil]amino]fenil]etenil]piridina, 1 -Óxido de 4-[2-[2-[N-butiril-N-[(p-metoxifenil)sulfonil]amino]fenil]etenil]piridina, 3- Flúor-4-[2-[2-[[(p-metoxifenil)sulfonil]amino]fenil]etenil]piridina, 2- Flúor-4-[2-[2-[[(p-metoxifenil)sulfonil]amino]fenil]etenil]piridina, 4- [2-[2-[N-Acetil-N-[(p-metoxifenil)sulfoml]amino]fenil]etenil]piridina, 1 -Óxido de 2-metoxi-4-[2-[2-[[(p-metoxifenil)sulfonil]amino]fenil]etenil]piridina,
De entre as espécies dos compostos da presente invenção, são preferidos o (E)-4-[2-[2--[[(p-metoxifenil)sulfonil]amino]fenil]etenil]piridina e o seu cloridrato (composto do Exemplo 3), o 1-óxido de (E)-4-[2-[2-[[(p-metoxifenil)sulfonil]amino]fenil]etenil]-piridina (composto do Exemplo 20), o 1-óxido de (E)-4-[2-[2-[[N-(2-hidroxietil)-N-(p--metoxifenil)sulfonil]amino]fenil]etenil]piridina (composto do Exemplo 49), o (E)-4-[2--[2-[N-(2-hidroxietil)-N-[(p-metoxifenil)sulfonil]amino]fenil]etenil]piridina (composto do Exemplo 34) e o 1-óxido de (E)-4-[2-[2-[N-acetil-N-[(p-metoxifenil)sulfonil]amino]-fenil]etenil]piridina (composto do Exemplo 57). São particularmente preferidos os compostos do Exemplo 3, Exemplo 34 e Exemplo 49. O composto da presente invenção pode ser produzido tipicamente pelos processos seguintes. 8
Processo 1
(No esquema reaccional acima, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R13, R14, A, B, G, Q e X têm os significados acima definidos. E representa hidroxi ou um grupo lábil.) O grupo lábil inclui, mas não se limita, a cloro, bromo, sulfoxi, imidazolilo e carboxi.
Faz-se reagir uma amina de fórmula geral [Π] ou com um ácido carboxílico ou um derivado reactivo (E = grupo lábil) de um ácido carboxílico ou ácido sulfónico, que tem a fórmula geral [ΠΓ], num dissolvente apropriado para dar [I]. O dissolvente reaccional pode ser qualquer espécie de dissolvente que não interfira com a reacção, incluindo assim éteres tais como tetra-hidrofurano, dioxano e éter dietílico; hidrocarbonetos, tais como benzeno e tolueno; hidrocarbonetos halogenados, tais como cloreto de metileno e clorofórmio; cetonas, tais como acetona e metil etil cetona; dissolventes apróticos, tais como N,N-dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida, piridina e acetonitrilo, e várias misturas desses dissolventes. O derivado reactivo de um ácido sulfónico ou carboxílico que pode ser usado inclui aquelas espécies de derivados reactivos que são convencionalmente usados, tais como o halogeneto de sulfonilo, halogeneto de carboxilo, anidrido sulfónico, anidrido carbóxico, N-sulfonil imidazolida, amida activada e éster activado. Acima de todos, são preferidos o halogeneto de sulfonilo e o halogeneto de carboxilo. Tal halogeneto de ácido inclui o cloreto de ácido e o brometo de ácido. O anidrido ácido inclui os anidridos mistos preparados a partir de ácidos monoalquilcarbónicos e anidridos mistos preparados a partir de ácidos carboxílicos alifáticos (por exemplo, ácido acético, ácido piválico, ácido valérico, ácido isovalérico, ácido trifluoracético, etc.), bem como o anidrido simétrico. A amida activada inclui amidas de ácidos, tal como o imidazol, pirazol, imidazol 4-substituído, dimetilpirazol, triazol, tetrazol e o benzotiazol, entre outros. O éster activado inclui ésteres, tais como o éster de metilo, éster de metoximetilo, éster de propargilo, éster de 4-nitrofenilo, éster 9 de 2,4-dinitrofenilo, éster de triclorofenilo, éster de metano-sulfonilo e derivados de éster, tais como a N-hidroxi-succinimida e N-hidroxi-ftalimida, entre outros.
Quando se usa um halogeneto de ácido sulfónico ou um halogeneto de ácido carboxílico para esta reacção, a reacção é, de preferência, levada a cabo na presença de um agente de remoção do ácido apropriado. O agente de remoção do ácido que pode ser usado inclui compor.tor. de metais alcalinos, tais como hidrogeno-carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidreto de sódio e metóxido de sodio, e aminas terciárias orgânicas, tais como a trietilamina e a trietilenodiamina, por exemplo. É preferível usar um dissolvente básico, tal como piridina, corno dissolvente de reacção, não sendo então necessário empregar o agente de remoção do acido Hsta reacção processa-se à temperatura ambiente em muitos casos, mas quando necessário, a reacção pode ser levada a cabo sob arrefecimento ou aquecimento, tipicamente numa gama entre -78° C e 150° C ou, de preferência 0o C e 120° C. A proporção do composto [ΙΠ] com base na amina [II] é, de preferência, 1 até 10 equivalentes molares e, ainda para melhores resultados, 1 até 3 equivalentes molares quando é empregue o agente de remoção do ácido. Quando o agente de remoção do ácido não é usado, a proporção de [ΙΠ] é inferior à equimolar e, de preferência, na gama entre 0,5 e 0,1 equivalentes molares. O tempo reaccional, que depende da espécie de compostos de partida e da espécie de dissolventes usados, da temperatura de reacção, etc., é em geral de 5 minutos até 70 horas. O composto [Ia] (R6 na fórmula [I] é aroilo) pode também ser produzido fazendo reagir uma amina [Π] com um ácido carboxílico na presença de um agente de condensação, tal como N,N’-diciclo-hexilcarbodiimida (DCC), carbonildiímidazol ou difenilfosforil azida (DPPA). O composto da presente invenção pode também ser produzido pelos procedimentos seguintes: 10
Processo 2
[No esquema reaccional acima, A, B, G, Q, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R13 e R14, têm os significados acima definidos. L representa um grupo lábil, tal como -P(Ph)aBr ou -PO(OR°)2 (R° representa alquilo)]
Assim, o composto da fórmula geral [I] pode ser produzido fazendo reagir um sal de fosfónio ou um diéster de ácido alquilfosforoso de fórmula geral [IV] com uma cetona ou aldeído de fórmula geral [V] pelo procedimento conhecido per se (Org. React., 14, 270) ou qualquer uma das suas versões.
Processo 3
(No esquema reaccional acima, A, B, G, Q, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R13 e R14, têm os significados acima definidos.) 11
Assim, faz-se reagir o composto [VI] com o composto [VJ num dissolvente apropriado, para dar o composto [I]. Esta reacção pode ser levada a cabo, em geral, de acordo com o processo conhecido (J. Org. Chcm. 4JL> 392). Assim, o composto [I] pode ser produzido fazendo reagir o composto [V] com o composto [VI] na presença de titânio de baixa valência gerado usando tricloreto de titânio ou tetracloreto de titânio em combinação com uma substância de redução, tal como lítio, potássio, n-butil-lítio, alumínio hidreto de lítio ou zinco.
Processo 4
MgBr
I vui (No esquema reaccional acima, A, B, G, Q, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R13 e R14, têm os significados acima definidos. L1 representa halogéneo, tal como iodo.)
Assim, o composto [I] pode ser produzido fazendo reagir o composto [VII] com um reagente de Grignard [VIII], em geral, de acordo com o processo conhecido (Tetrahedron Letters 30,403). Assim, fazem-se reagir estes compostos num dissolvente inerte para a reacção na presença de um composto complexo de um metal, tal como níquel (Ni) ou paládio (Pd) entre -78° C e 100° C e, de preferência, entre 0o C e 70° C. O dissolvente que pode ser usado inclui éteres, tais como éter dietílico anidro e tetra--hidrofurano, e hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno e tolueno. O composto [VIII é usado em geral numa proporção de 1,0-0,8 equivalentes com base no reagente de Grignard [VIII]. 12
Processo 5
(No esquema reaccional acima, A, B, G, Q, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R13 e R14, têm os significados acima definidos. L2 representa um grupo lábil, tal como cloro, bromo, acetoxi, etc.) O composto [I] pode ser produzido aquecendo o composto [EX] juntamente com um ácido mineral, tal como ácido sulfúrico ou ácido fosfórico, um ácido orgânico, tal como ácido oxálico ou ácido p-tolueno-sulfónico, um ácido de Lewis, tal como trifluoreto de boro, ou uma base, tal como hidrogeno sulfato de potássio. O composto [I] pode também ser produzido tratando o composto [IX] com um reagente de halogenação, um agente de sulfonação ou um agente de esterifícação, para dar um derivado reactivo [X] e depois se submeter o composto [X] a reacção em condições básicas, da mesma maneiro que no processo 1. 13
Processo 6 (aplicável quando R!=R2=H) na fórmula [I], excepto no caso em que R3, R4, R13 e R14 são nitro ou ciano e no caso em que R5 é alcenilo, alcinilo ou acilo) rI3 r!3 \ X ΐ) r4v x Redução > j j] c t>«j '"'N-R5 Κι"" R14 R5 [xi] R14 R [lb] (No esquema reaccional acima, A, B, G, Q, X, R3, R4, R5, R6, R13 e R14, têm os significados acima definidos) O composto [Ib] (composto da fórmula [I], em que cada um dos símbolos R1 e R2 é hidrogénio) pode ser preparado submetendo o composto [XI] a redução com alumínio hidreto de lítio ou redução catalítica.
Processo 7
(No esquema reaccional acima, A, B, G, Q, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R13 e R14, têm os significados acima definidos.)
Assim, o composto [I] pode ser produzido submetendo o composto [VI] e o composto [ΧΠ] a uma reacção de condensação (tal como descrita em JP Kokai H5-506857, J. Med. Chem., 1994,37,151). 14
Processo 8 14
(No esquema reaccional acima, A, G, Q, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R13 e R14, têm os significados acima definidos.) O composto [Id] (composto de fórmula [I], em que B é N-»0) pode ser produzido fazendo reagir o composto [XIII] com um peróxido orgânico, de acordo com o procedimento conhecido [Jikken Kagaku Koza (Experimental Chemistry Series) 21, Yukikagobutsu-no-Gosei (Synthesis of Organic Compounds) ΙΠ (Parte 2), p. 295, 1958],
Processo 9 (com excepção do caso em que R5 na fórmula geral p] é hidrogénio) R3
[XIV] [le] (No esquema reaccional acima, A, B, G, Q, X, R1, R2, R3, R4, R6, R13 e R14, têm os significados acima definidos. R15 significa qualquer membro diferente de hidrogénio na definição de R5) 15
Assim, o composto [Ie] (composto de fórmula [I], em que R5 é diferente de hidrogénio) pode ser preparado tratando o composto [XIV] com um álcool da fórmula R15-OH (cf. Synthesis 1981,1).
Processo 10 (com excepção do caso em que R5 na fórmula [I] é hidrogénio)
R3
R3
(No esquema reaccional acima, A, B, G, Q, X, R1, R2, R3, R4, R6, R13, R14 e R15 têm os significados acima definidos. E representa um grupo lábil) O grupo lábil inclui cloro, bromo, iodo, carboxi, etc. [Ie] é produzido fazendo reagir um composto de fórmula geral [XIV] com um composto de fórmula RI5-E num dissolvente apropriado. Esta reacção pode ser levada a cabo essencialmente da mesma maneira que no Processo 1.
Quando o composto produzido por qualquer dos processos acima é um éster de alquilo do ácido carboxílico (R1 ou R2 é COOR, em que R é alquilo), pode ser submetido, se se desejar, a hidrólise alcalina, para dar o composto carboxílico livre (R=H). Esta reacção de hidrólise pode ser levada a cabo aquecendo o composto de éster em 1-5 % de hidróxido de potássio ou hidróxido de sódio/álcool aquoso (metanol, etanol, propanol ou butanol) de 2-30 vezes o volume (de preferência 5-10 vezes em volume) a uma temperatura entre a temperatura ambiente e 100° C, de preferência à temperatura de ebulição do dissolvente usado.
Em alternativa, a reacção de hidrólise pode ser levada a cabo usando um grande excesso, de preferência 10-20 vezes o volume, de um ácido (por exemplo, ácido 16 sulfúrico fumigante, ácido sulfurico, ácido clorídrico, ácido bromídrico/ácido acético, ácido cloro-sulfónico, ácido polifosfórico, etc.) como dissolvente a uma temperatura entre a temperatura ambiente e 110° C. O éster pode ser convertido num éster diferente agitando-se em 10-100 vezes em volume do álcool correspondente ao éster desejado na presença de uma quantidade catalítica do ácido sulfúrico concentrado a rima temperatura entre 0o C e 150° C, de preferência entre a temperatura ambiente e 110° C.
Quando o composto do produto é um ácido carboxílico (R1 ou R2 é COOR, em que R é hidrogénio), pode ser csterifícado, se se desejar, para proporcionar um éster (R1 ou R2 é COOR, em que R e alquilo). Esta reacção de esterifícação pode ser levada a cabo pelos métodos de esterifícação conhecidos per se, por exemplo, usando cloreto de tionilo e um álcool, um álcool e um agente de condensação (por exemplo, diciclo-hexilcarbodi-imida), ou um halogeneto de alquilo ou um halogeneto de alquilo substituído e um alcoolato. Além disso, o ácido carboxílico pode ser convertido num sal farmacologicamente aceitável (por exemplo, sais com sódio, potássio, cálcio, etc.) pelo procedimento conhecido per se.
Quando se protegeu o grupo ou grupos funcionais, por exemplo o amino, hidróxi e carbóxi, do composto obtido por qualquer dos processos acima mencionados, o grupo ou grupos de protecção podem ser eliminados por métodos conhecidos per se, tais como tratamento com ácido, tratamento alcalino, redução catalítica, etc. A base e o hidrato acima mencionados podem ser produzidos por métodos conhecidos per se. O composto [I] resultante assim produzido pode ser isolado e purificado pelos procedimentos conhecidos per se, tais como concentração, ajustamento do pH, redistribuição, extraeção do dissolvente, cristalização, recristalização, destilação fraccional e cromatografia.
O composto de partida [Π] pode ser produzido de acordo com o método conhecido (Eur. J. Med. Chem., 20, 487, 1985; J. Med. Chem., 37, 151, 1994). Por este método, obtém--se principalmente o composto E. Pode ser produzida uma mistura dos compostos E e Z 17 por meio de um processo conhecido (Org. React. 14, 270). O composto Z pode ser produzido convertendo um composto de ligação tripla no composto de ligação dupla por meio de redução catalítica, da mesma maneira que no Processo 6 acima descrito. O composto de partida [IV] pode ser produzido pelo método conhecido (Org. React. 14, 270) ou uma sua versão. O composto de partida [VI] pode ser produzido de acordo com um processo conhecido (JP Kokai H4-330057). O composto de partida [VII] pode ser produzido de acordo com um processo conhecido (Synthesis 1988,236). O composto de partida [X] pode ser sintetizado de acordo com um processo conhecido (Org. Syn. m, 200). O composto de partida [XII] pode ser sintetizado de acordo com um processo conhecido (J. Org. Chem., 31,4071).
Para a administração do composto da invenção como fármaco, administra-se quer o composto tal como é ou uma composição farmacêutica que contém o mesmo num agente veicular, não tóxico, inerte, medicinalmente aceitável, numa concentração entre, por exemplo, 0,1 % e 99,5 %, de preferência entre 0,5 % e 90 %, a mamíferos incluindo humanos. O agente veicular que pode ser usado inclui diluentes sólidos, semi-sólidos ou líquidos, cargas e outros auxiliares de formulações, sendo pelo menos um deles selectivamente empregue. A composição farmacêutica é, de preferência, administrada numa forma de dosagem unitária. A composição farmacêutica da presente invenção pode ser administrada por via oral, por via parentérica (nos tecidos), localmente (por exemplo, transdermicamente) ou por via rectal. Naturalmente que, deve ser usada uma forma de dosagem apropriada para cada via de administração. A administração oral, por exemplo, é particularmente preferida. 18 A dosagem do composto como um fármaco anticancerígeno deverá ser ajustada, de preferência, tendo em consideração os factores do paciente, tais como a idade, o peso do corpo, etc., a natureza e a gravidade da doença, etc., bem como a via de administração, sendo a dosagem oral usual, como ingrediente activo da invenção, para um paciente adulto entre 0,1 mg e 500 mg diários ou, de preferência, entre 1 mg e 200 mg diários. Pode ser suficiente nalguns casos uma dosagem inferior, enquanto que noutros casos pode ser necessária uma dosagem superior para além das gamas acima referidas. A dosagem diária acima referida é, de preferência, administrada em 1-3 doses divididas. A administração oral pode ser levada a cabo usando uma forma de dosagem unitária sólida ou líquida, tal como pós em suspensão, pós, comprimidos, drageias, cápsulas, grânulos, suspensões, soluções, xaropes, gotas, comprimidos sublinguais e outras formas.
Os pós em suspensão são preparados triturando a substância activa para um tamanho de partículas apropriado. Os pós são preparados triturando a substância activa para um tamanho apropriado e misturando o pó resultante com agentes veiculares farmaceuticamente triturados de forma semelhante, tais como hidratos de carbono comestíveis, por exemplo, amido, mannitol, etc., e outras substâncias. Quando necessário, podem ser adicionados apaladantes, preservantes, agentes dispersantes, corantes, perfumes, etc.
As cápsulas são fabricadas granulando as partículas em suspensão trituradas, os pós ou os grânulos obtidos da maneira abaixo descrita para comprimidos e enchendo-as em cápsulas de gelatina ou outros revestimentos de cápsulas. Antes do enchimento, pode ser adicionado aos pós ou grânulos um agente lubrificante ou um agente fluidizante, por exemplo sílica coloidal, talco, estearato de magnésio, estearato de cálcio, polietileno glicol sólido, etc. Além disso, a eficácia do fármaco depois da ingestão das cápsulas pode ser aumentada através da adição de um agente desintegrante ou de um agente estabilizante, por exemplo, carboximetilcelulose, carboximetilcelulose cálcio, hidroxipropilcelulose de baixo grau de substituição, sódio croscarmelose, sódio carboxiamido, carbonato de cálcio e carbonato de sódio, entre outros. O pó finamente pulverizado pode ser suspenso e disperso em óleo vegetal, polietileno glicol, glicerina ou um agente tensioactivo e embalado em folha de gelatina para 19 proporcionar cápsulas moles. Os comprimidos podem ser fabricados preparando uma composição em pó, granulando-a ou fragmentando-a, adicionando à mesma um agente desintegrante ou um agente lubrificante, e comprimindo a mistura. A composição em pó pode ser preparada misturando uma substância apropriadamente triturada com o referido diluente ou base e pode ser suplementada, quando necessário, com um ligando (por exemplo, sódio carboximetilcelulose, hidroxipropilcelulose, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, gelatina, polivinilpirrolidona, álcool polivinílico, etc.), um agente retardor da dissolução (por exemplo, parafina, cera, óleo de rícino hidrogenado, etc.), um promotor de reabsorção (por exemplo, sais quaternários), e um adsorvente (por exemplo, bentonite, caulino, fosfato de dicálcio, etc.). A composição em pó pode ser granulada humedecendo o material com um ligando, por exemplo, um xarope, uma pasta de amido, uma solução de goma arábica ou celulose, ou uma solução de polímero e depois passando a massa húmida através de uma peneira à força. Em vez de se granular o pó, é possível comprimi-lo usando uma máquina de comprimidos e esmagando as borras resultantes, que estão na forma não refinada, em grânulos.
Os grânulos assim obtidos podem ser protegidos contra a inter-adesão adicionando um lubrificante, tal como ácido esteárico, um sal de ácido esteárico, talco ou óleo mineral. Os grânulos lubrificados são depois comprimidos em comprimidos acabados.
Os comprimidos sem revestimento resultantes podem ser revestidos com película ou revestidos com açúcar.
Sem ser submetido à fase de granulação ou de trituração acima, o fármaco pode ser primeiro misturado com um agente veicular inerte de escorregamento livre e directamente comprimido. Pode também ser aplicado um revestimento de protecção transparente ou translúcido compreendendo uma película de goma-laca hermética, um revestimento de açúcar ou de polímero, ou um revestimento de cera envernizada.
Podem também ser fornecidas em formas de dosagem unitária outras formas de dosagem oral, tais como soluções, xaropes, elixires, etc., contendo cada uma, uma quantidade pré-determinada do fármaco. Pode-se fabricar um xarope dissolvendo o composto num veículo aquoso agradavelmente apaladado apropriado, enquanto que se pode fabricar um elixir usando um veículo alcoólico não-tóxico. Pode-se preparar uma suspensão dispersando o composto num veículo não-tóxico. Quando necessário, podem 20 ser adicionados agentes solubilizantes e emulsionantes (por exemplo, álcool isoestearílico etoxilado, ésteres de polioxietileno-sorbitol, etc.), preservantes, apaladantes (por exemplo, óleo de hortelã-pimenta, sacarina, etc.).
Quando necessário, pode-se microencapsular uma formulação de dose unitária para a administração por via oral. Esta formulação pode também ser revestida com, ou envolvida num polímero, uma ccra, ou do género, para proporcionar uma DDS dc acçao prolongada ou libertação controlada. A administração por via parentérica pode ser feita usando uma forma de dosagem unitária líquida, tal como uma solução ou uma suspensão, para administração subcutânea, intramuscular ou intravenosa. Tal forma de dosagem unitária pode ser fabricada suspendendo ou dissolvendo uma quantidade pré-determinada do composto num veículo líquido não-tóxido para injecção, tal como um veículo aquoso ou um veículo oleoso, e esterilizando a suspensão ou a solução. Um método alternativo compreende a dispersão de uma quantidade pré-determinada do composto em cada frasco, esterilizando o frasco e conteúdo, e selando o frasco. Para a dissolução ou mistura extemporânea, um composto activo em pó ou liofilizado pode ser acompanhado por um frasco e um veículo sobressalentes. Para se isotonizar uma injecção, pode ser adicionado um sal não-tóxido ou uma solução de sal. Além disso, podem também ser concomitantemente usados estabilizadores, preservantes, emulsionantes e outros aditivos. A administração por via rectal pode ser feita usando supositórios que podem ser fabricados misturando o composto com uma base sólida solúvel ou insolúvel em água de baixo ponto de fusão, tal como polietileno glicol, manteiga de cacau ou um éster superior (por exemplo, palmitato de miristilo), ou uma mistura dos mesmos.
Como será descrito daqui em diante, a toxicidade do composto da presente invenção é muito baixa. 21
Melhor forma de realização da invenção
Os exemplos seguintes são apresentados para descrever algumas espécies representativas do composto da invenção e, de forma alguma, são interpretados como definindo o âmbito da invenção. A invenção será melhor entendida a partir dos exemplos de referência, dos exemplos de trabalho e dos exemplos de ensaio relevantes para o composto da invenção, que são dados abaixo.
Exemplo de Referência 1 Síntese de (E)-3-(2-feniIetenil)-2-ammopiridina
Dissolveram-se em 35 ml de tetra-hidrofurano (THF) 1,28 g de 2-aminonicotinaldeido, seguido pela adição de 2,50 g de benzilfosfonato de dietilo e 2,08 g de hidróxido de potássio, e levou-se a mistura a refluxo a 80° C, durante 4,5 horas. Filtrou-se esta mistura reaccional para remover a matéria insolúvel e evaporou-se o filtrado sob pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo em ácido clorídrico 2N e lavou-se a solução com éter, baseificou-se através da adição de uma solução de hidróxido de sódio aquosa a 15 % e extraíu-se com diclorometano. Secou-se o extracto sobre sulfato de magnésio anidro e evaporou-se o dissolvente. Recristalizou-se o resíduo a partir de acetonitrilo, para dar 0,83 g do composto do título sob a forma de prismas amarelos. Usou-se este produto como material de partida, sem outra purificação.
Exemplo de Referência 2 Síntese de 2-[2-(4-piridil)etenil]anilina (1) Síntese de 2-[2-(4-piridil)etenil]-l-nitrobenzeno
Suspenderam-se em 120 ml de benzeno 12,00 g de brometo de 2-nitrobenzil--trifenilfosfónio e, sob gás de argon, adicionaram-se, gota a gota, 20 ml de n-butil- 22 -lítio 1,6 M/n-hexano, sob airefecimento em gelo, com cuidado, de forma a que a temperatura interna não subisse acima dos 20° C. Agitou-se depois a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas, depois do que se adicionaram, gota a gota, 3,05 g de isonicotinaldeido, sob arrefecimento com gelo e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante mais 4 horas. Vazou-se esta mistura reaccional sobre água com gelo e extraiu-se com éter. Evaporou-se este extracto sob pressão reduzida para remover o dissolvente e diluiu-se o resíduo com clorofórmio e extraiu-se com ácido clorídrico 2N. Baseifícou-se a camada aquosa através da adição de uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 30 % e extraiu-se com clorofórmio. Secou-se o extracto de clorofórmio sobre sulfato de magnésio anidro e evaporou-se o dissolvente. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica (clorofórmio sozinho) para proporcionar 2,53 g do composto do título, sob a forma de um óleo cor de bronze. Submeteu-se este produto à reacção seguinte, sem outra purificação. (2) Síntese de 2- [2-(4-piridiI)etenil] anilina
Numa mistura de ácido clorídrico concentrado (14 ml) e etanol (14 ml), dissolveram-se 2,87 g de 2-[2-(4-piridil)etenil]-l-nitrobenzeno. A esta solução, adicionou-se gradualmente, gota a gota, sob arrefecimento com gelo, uma solução de cloreto estanhoso do di-hidrato (8,59 g) em etanol (25 ml) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 5 horas. Depois de se ter evaporado o dissolvente sob pressão reduzida, baseificou-se o resíduo com uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 30 % e extraiu-se com clorofórmio. Desidratou-se o extracto sobre sulfato de magnésio anidro e evaporou-se o dissolvente, para proporcionar 2,2 g do composto do título sob a forma de um sólido amarelo. Este produto foi usado como um material de partida sem purificação.
Produziram-se os seguintes compostos pelo mesmo procedimento do Exemplo de Referência 2. • 2-[2-(3-Piridil)etenil]anilina • 2-[2-(2-Piridil)etenil]anilina • 2-[2-(2-Metilpiridin-4-il)etenil]anilina • 2-[2-Metil-2-(4-piridil)etenil]anilina 23
Exemplo de Referência 3 Síntese de (E)-2-[2-(4-piridil)etenil]amlina A 15,1 g de 2-nitrobenzaldeido foram adicionados 9,3 g de 4-picolina, seguidos da adição de 5 ml de anidrido acético e levou-se a mistura a refluxo durante 12 horas. Vazou-se esta mistura reaccional em água gelada, baseificou-se com NaOH 2N e extraiu-se com clorofórmio. Desidratou-se o extracto sobre sulfato de magnésio anidro e evaporou-se o dissolvente, para proporcionar 22,40 g de (E)-2-[2-(4-piridil)etenil]-l--nitrobenzeno Tratou-se este produto tal como no Exemplo de Referência 2 (2), para proporcionar o composto do título.
Exemplo 1 (E)-2-[[(p-Metoxifenil)suIfoniIJamino]-3-(2-feniIeteniI)piridina
Em 10 ml de piridina foram dissolvidos 0,8 g da (E)-3-(2-feniletenil)-2-aminopiridina obtida no Exemplo de Referência 1. Adicionou-se a esta solução gradualmente, sob arrefecimento com gelo, 0,92 g de cloreto de p-metoxifenilsulfonilo e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante a noite. Depois de se completar a reacção, evaporou-se o dissolvente e purificou-se o resíduo resultante por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: CHCl3/MeOH=9/l). Recristalizou-se a cultura de cristal assim obtida a partir de etanol, para proporcionar 0,77 g do composto desejado (placas amarelas). P.f. 152-155° C.
Análise elementar para C20H18N2O3S
Calculada (%): C, 65,55; H, 4,95; N, 7,64 Encontrada (%): C, 65,40; H, 4,95; N, 7,52 24
Exemplo 2 3- [2- [2- [ [(p-Metoxi fenil)sulfbmll amino] fenil] etenil] piridina
Usando 2,24 g de 2-[2-(3-piridil)etenil]anilina, preparada como Exemplo de Referência 2, a reacção e o procedimento pós-tratamento do Exemplo 1 foi levado a cabo de outro forma, para dar cristais das fracções E e 7, Estas culturas de cristais foram respectivamente recristalizadas de etanol, para proporcinarem 1,51 g do isómero Z (placas brancas) e 0,98 g do isómero E (prismas amarelos) do composto do título.
Isómero Z p.f. 131-132° C
Análise elementar para C2oH]gN203S
Calculada (%): C, 65,55; H, 4,95; N, 7,64 Encontrada (%): C, 65,52; H, 5,21; N, 7,64
Isómero E p.f. 153-154° C
Análise elementar para C20H18N2O3S
Calculada (%): C, 65,55; H, 4,95; N, 7,64 Encontrada (%): C, 65,35; H, 5,17; N, 7,59
Exemplo 3A (E)-4-[2-[2-[[(p-Metoxifenil)suIfoniI]amino]fenil]etenil]piridina
Usando 4,93 g de 2-[2-(4-piridiI)eteniI]amlina e 5,70 g de cloreto de p-metoxibenzeno--sulfonilo, foi levado a cabo de outro forma a reacção e 0 procedimento pós-tratamento do Exemplo 1, para dar uma cultura de cristais. Esta cultura de cristais foi recristalizada a partir de etanol, para proporcinar 1,94 g do composto do título (prismas branco amarelados claros), p.f. 207-209° C 25
Análise elementar para C20H18N2O3S
Calculada (%): C, 65,55; H, 4,95; N, 7,64 Encontrada (%). C, 65,61, H, 5,06; N, 7,64
Exemplo 3B
Cloridrato de (E)-4-[2-[2-[[(p-metoxifenil)sulfonil]ammo]feniI]etenil]piridina
Dissolveu-se 1,00 g do composto obtido no Exemplo 3A em 1 ml de metanol seguido pela adição de uma solução etérea saturada com gás de cloreto dé hidrogénio de 5 vezes em volume sob arrefecimento com gelo. Evaporou-se depois 0 dissolvente para proporcionar 1,07 g do composto do título, sob a forma de pós amarelos. P.f. 258-261° C (decomp.)
Análise elementar para C2oHi8N2C>3S*HCl
Calculada (%): C, 59,62; H, 4,75; N, 6,95 Encontrada (%): C, 59,36; H, 4,81; N, 6,90
Os compostos seguintes foram sintetizados da mesma maneira que o Exemplo 1.
Exemplo 4 (E)-2-[2-[2-[((p-Metoxifenil)sulfoml]amino]feni]]etenil]piridina
Prismas branco amarelados claros (etanol), p.f. 137-142° C
Análise elementar para C20H18N2O3S
Calculada (%): C, 65,55; H, 4,95; N, 7,64 Encontrada (%): C, 65,54; H, 5,13; N, 7,60
Exemplo 5 (E)-4-[2-[2-[[(p-Metilfenil)sulfonil]amlno]fenil]etenil]pirjdina
Agulhas branco amareladas, p.f. 244-246° C
Análise elementar para C2oH!SN202S
Calculada (%): C, 68,55; H, 5,18; N, 7,99 Encontrada (%): C, 68,41; H, 5,32; N, 7,96
Exemplo 6 (E)-4-[2-[2-(|[p-(2-Fluoretoxi)fenil]sulfoniI]ammo]fenil]etenil]piridina
Agulhas incolores, p.f. 174-176° C
Análise elementar para C21H19FN2O3S
Calculada (%): C, 63,30; H, 4,81; N, 7,03 Encontrada (%): C, 63,40; H, 4,86; N, 7,07
Exemplo 7 (E)-4-[2-[2-[[(p-Etoxifenil)sulfoniI]amino]feniI]eteniI|piridina
Prismas amarelo claro, p.f. 201-203° C
Análise elementar para C21H20N2O3S
Calculada (%): C, 66,30; H, 5,30; N, 7,36 Encontrada (%): C, 66,18; H, 5,18; N, 7,39 27
Exemplo 8 (E)-4-[2-[2-[[(p-Hidroxifcml)sulfoniI]aniino]feiiil]etenil]piridina
Dissolveu-se em DMF 2,00 g da (E)-4-[2-[2-[[(p-metoxifenil)sulfonil]amino]fenil]-etenil]piridina obtida no Exemplo 3, seguido pela adição de 1,91 g de metanotiolato de sódio, e agitou-se a mistura a 100° C durante a noite e depois tratou-se então depois. Recristalizaram-se os cristais resultantes a partir de metanol, para proporcionarem 0,19 g do composto do título (pós brancos). P.f. 293-296° C (decomp.)
Análise elementar para C19H16N2O3S
Calculada (%): C, 64,76; H, 4,58; N, 7,95 Encontrada (%): C, 64,60; H, 4,41; N, 7,90
Exemplo 9
Cloridrato de (E)-4-[2-[2-[[N-(2-fluoretil)-N-[(p-metoxifenil)sulfonil]ammo]fenil]-etenil]piridina
Dissolveram-se em 100 ml de acetona, 0,80 g da (E)-4-[2-[2-[[(p-metoxifenil)sulfonil]-amino]fenil]etenil]piridina, tanto quanto possível. Depois, adicionaram-se 1,19 g de l-bromo-2-fluoretano e 0,60 g de carbonato de potássio e fez-se reagir a mistura num tubo de reacção selado a 80° C, durante a noite. Depois de se arrefecer, evaporou-se o dissolvente sob pressão reduzida e diluiu-se o resíduo com água e extraiu-se com clorofórmio. Desidratou-se 0 extracto sobre sulfato de magnésio anidro e evaporou-se o dissolvente. Purifícou-se o resíduo por cromatografía em coluna de gel de sílica (clorofórmio-metanol=99:l), para proporcionar 0,86 g de óleo amarelo claro. Depois de se dissolver este óleo em éter, adicionou-se éter saturado em cloreto de hidrogénio sob arrefecimento com gelo e recuperaram-se os pós amarelos resultantes por filtração, para proporcionarem 0 composto do título. P.f. 218-220° C (decomp.) 28
Análise elementar para C22H2iFN203S*HCl
Calculada (%): C, 58,86; H, 4,94; N, 6,24 Encontrada (%): C, 58,74, H, 5,15; N, 6,14
Exemplo 10
Cloridrato de (E)-2-Metil-4- [2- [2- [[(p-metoxifenil)sulfonil] amino] fenil] etenil]-piridina
Os procedimentos do exemplo 1 e Exemplo 3B foram essencialmente levados a cabo para proporcionar o composto do título sob a forma de pós amarelos. P.f. 249-252° C (decomp.)
Análise elementar para C2iH2oN203S*HCl
Calculada (%): C, 60,50; H, 5,08; N, 6,72 Encontrada (%): C, 60,36; H, 4,83; N, 6,75
Os seguintes compostos foram produzidos pelo mesmo procedimento tal como descrito no Exemplo 1.
Exemplo 11 4-[l-Metil-2-[2-[[(p-metoxifeniI)sulfonil]amino]fenil]eteniI]piridina
Agulhas incolores. P.f. 174-176° C
Análise elementar para C2iH2qN203S*HC1
Calculada (%): C, 65,55; H, 4,95; N, 7,64 Encontrada (%): C, 65,69; H, 4,95; N, 7,69 29
Exemplo 12 (E)-4-[2-[2-[[(p-NUrofeiiil)sulfooil]aminolfeiiil]etenil]piridina Pós branco amarelado (etanol). P.f. 281-284° C (decomp.)
Análise elementar para c19h15n3o4s
Calculada (%): C, 59,83, H, 3,96; N, 11,02 Encontrada Po): C, 59,72; H, 3,86; N, 10,75
Exemplo 13 (E)-4-[-2-|2-[|(p-Fluorfenil)sulfonil]amino]fenÍl]eteniI]piridina
Agulhas amarelas (etanol). P.f. 272-276° C (decomp.)
Análise elementar para C19H15N2O2FS
Calculada (%): C, 64,39; H, 4,27; N, 7,90
Encontrada (%): C, 64,43; H, 4,18; N, 7,65
Os seguintes compostos foram obtidos da mesma maneira que o Exemplo 10.
Exemplo 14
Cloridrato de (E)-3-cIoro-4- [2- [2- [ [(p~metoxifenil)suIfoniI]amino] fenil] etenilj-piridina
Prismas amarelo claro (etanol). P.f 208-211° C
Análise elementar para C2oHi7ClN203S*HCl
Calculada (%): C, 54,93; H, 4,15; N, 6,41 Encontrada (%): C, 54,78; H, 4,28; N, 6,54 30
Exemplo 15
Cloridratu de (E)-4-[2-[2-[[(p-inetoxifenil)sulfonil]amino]fenil]etenil]pirimidina
Prismas amarelos (metanol). P.f. 213-215° C (decomp.)
Análise elementar para C^HnN^OjSeHCl
Calculada (%): C, 56,50; H, 4,49; N, 10,40 Encontrada (%): C, 56,64; H, 4,49; N, 10,37
Exemplo 16
Clorídratode(E)-2-[2-[2-[[(p-metoxifenil)suIfonil]amino]fenil]etenil]pirazina
Prismas cor de laranja (etanol). P.f. 216-218° C (decomp.)
Análise elementar para C^Hn^OaS^HCl
Calculada (%): C, 56,50; H, 4,49; N, 10,40 Encontrada (%): C, 56,31; H, 4,55; N, 10,29
Exemplo 17
Cloridrato de (E)-2,6-dimetiI-4-[2-[2-[[(p-metoxifeml)sulfoiiiI]amino]feml]etem]] piridina Pós amarelos. P.f. 227-230° C (decomp.)
Análise elementar para C22H22N203S«HC1
Calculada (%): C, 61,32; H, 5,38; N, 6,50 Encontrada (%): C, 60,79; H, 5,39; N, 6,50
Os compostos seguintes foram sintetizados pelo mesmo procedimento do Exemplo 1 31
Exemplo 18 (E )-2-M etil-4- [2- [2- [(p-metoxibenzoil)amino] fenil] etenil] piridina
Agulhas incolores (etanol). P.f. 183-184° C Análise elementar para C22H20N2Q2
Calculada (%): C, 76,72; H, 5,85; N, 8,14 Encontrada (%): C, 76,65; H, 5,97; N, 8,12
Exemplo 19 (E)-2-Metil-4-[2-|4-cloro-2-[[(p-metoxifeniI)sulfonil]amino]fenilJetenil]piridina
Agulhas incolores. P.f. 174-175° C
Análise elementar para C21H19CIN2O3S
Calculada (%): C, 60,79; H, 4,62; N, 6,75 Encontrada (%): C, 60,80; H, 4,68; N, 6,71
Exemplo 20 1-Óxido de (E)-4- [2- [2- [ [(p-metoxifen iI)sulfonil]am ino[ fenil]etenil]piridina
Dissolveram-se em 10 ml de ácido acético 1,83 g do composto obtido no Exemplo 3. Depois, adicionaram-se 2,80 g de uma solução aquosa de peróxido de hidrogénio a 30 % e agitou-se a mistura a 70° C durante a noite. Adicionou-se uma solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio à mistura reaccional, seguida pela extracção com clorofórmio. Desidratou-se a camada de clorofórmio sobre sulfato de magnésio anidro e evaporou-se o dissolvente. Purifícou-se 0 resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica (clorofórmio-metanol=9:l). Recristalizou-se a cultura de cristais a partir de etanol, para proporcionar 0,48 g do composto do título (agulhas brancas). P.f 224-226° C (decomp.) 32
Análise elementar para C20H18N2O4S
Calculada (%). C, 62,81, H, 4,74, N, 7,32 Encontrada (%): C, 62,71; H, 4,72; N, 7,32
Os compostos seguintes foram obtidos pelo mesmo procedimento do Exemplo 1.
Exemplo 21 (E)-3-Metil-4-[2-|2-[[(p-metoxifenil)sulfonil]amino]fenil]etenil]piridina
Prismas amarelo acastanhados (etanol). P.f. 183-185° C
Análise elementar para C21H20N2O3S
Calculada (%): C, 66,30; H, 5,30; N, 7,36 Encontrada (%): C, 66,21; H, 5,37; N, 7,38
Exemplo 22 (E)-4-[2-[2-[[(p-MetoxifeniI)sulfonÍl]amino]-3-metoxifeml]eteiiil]piridina
Agulhas incolores (metanol). P.f. 205-206° C
Análise elementar para C21H20N2O4S
Calculada (%): C, 63,62; H, 5,08; N, 7,07 Encontrada (%): C, 63,67; H, 5,14; N, 7,07
Exemplo 23 (E)-4-[2-[2-[[(p-Clorofenil)sulfonil]amino]fenil]etenil]piridina
Agulhas amarelo claro (etanol). P.f. 218-220° C 33
Análise elementar para C19H15CIN2O2S
Calculada (%): C, 61,54, H, 4,08; N, 7,55 Encontrada (%): C, 61,74; H, 4,02; N, 7,55
Exemplo 24 (E)-4-[2- [2- [ [(2,5-Dimetoxifenil)sulfonil] amino] fenil] etenil] piridina
Placas amarelo claro (etanol). P.f. 193-195° C
Análise elementar para C21H20N2O4S
Calculada (%): C, 63,62; H, 5,08; N, 7,07
Encontrada (%): C, 63,38; H, 5,07; N, 7,04
Exemplo 25 (E)-4-[2-[2-[[(3,4-Dimetoxifenil)sulfonil]ammo]fenil]etenil]piridina
Agulhas amarelo claro (etanol). P.f. 181-183° C
Análise elementar para C21H20N2O4S
Calculada (%): C, 63,62; H, 5,08; N, 7,07
Encontrada (%): C, 63,56; H, 5,08; N, 7,07
Exemplo 26 1-Óxido de (E)-4- [2- [2-[[(p-hidroxifenil)sulfonil] amino] fenil] etenil] piridina
Usando 1,50 g do composto obtido no Exemplo 8, levou-se a cabo de outra maneira a reacção e 0 procedimento pós-tratamento do Exemplo 20 e recristalizou-se a cultura de 34 cristais resultante a partir de metanol, para proporcionar 0,23 g do composto do título (agulhas finas brancas). P.f. 276-278° C (decomp.)
Análise elementar para C19H16N2O4S
Calculada (%): C, 61,94; H, 4,38; N, 7,60
Entrada (%) C, 61,96; H, 4,36; N, 7,58
Obtiveram-se os compostos seguintes pelo mesmo procedimento do Exemplo 1. Exemplo 27 (E)-4-[2'[4-Cloro-2-[[(p-metoxifenil)sulfonil]ammo]fenil]eteníl]piridma
Agulhas incolores (metanol). P.f. 190-193° C
Análise elementar para C20H17CIN2O3S
Calculada (%): C, 59,92; H, 4,27; N, 6,99
Encontrada (%) C, 59,82; H, 4,26; N, 7,01
Exemplo 28 (E)-4-[2-[5-Cloro-2-[[(p-metoxifenil)sulfonil]ammo]fenil]etenil]piridina
Prismas incolores (etanol). P.f. 175-176° C
Análise elementar para C20H17CIN2O3S
Calculada (%): C, 59,92; H, 4,27; N, 6,99
Encontrada (%) C, 59,87; H, 4,29; N, 6,97 35
Exemplo 29 (E)-4-[2-[2-[N-(3,4,4-Trifluor-3-buteniI)-N-[(p-metoxifenH)suIfoml]amino|fenil]- eteniljpiridina
Dissolveram-se 1,83 g do composto obtido no Exemplo 3 em tetra-hidrofurano. Adicionaram-se a esta solução 1,89 g de brometo de 3,4,4-trifluor-3-butenilo e 1,38 de carbonato de potássio e fez-se reagir a mistura num tubo de reacção selado, a 80° C, durante a noite e tratou-se então depois. Recristalizou-se a cultura de cristais a partir de etanol, para proporcionar 1,07 g do composto do título (prismas vermelho claro). P.f. 148-149° C
Análise elementar para C24H21F3N2O3S
Calculada (%): C, 60,75; H, 4,46; N, 5,90 Encontrada (%): C, 60,82; H, 4,43; N, 5,97
Exemplo 30 (E)-4-[2-[2-[N-(3,3,4,4-Tetrafluorbutil)-N-[(p-metoxifenil)sulfoniI]aminoJfenil]- etenil]piridina
Usando 1,00 g do composto obtido no Exemplo 3, levou-se a cabo de outra maneira a reacção e 0 procedimento pós-tratamento do Exemplo 9 para proporcionar uma cultura de cristais. Recristalizou-se esta cultura de cristais a partir de etanol-éter, para proporcionar 0,61 g do composto do título (prismas amarelo claro). P.f. 124-126° C
Análise elementar para C24H22F4N2O3S
Calculada (%): C, 58,29; H, 4,48; N, 5,66 Encontrada (%): C, 58,29; H, 4,41; N, 5,55 36
Exemplo 31 (E)-4-[2-[2-[N-(3,3,3-TrifIuorpropil)-N-[(p-mctoxifcniI)sulfonil]ainino]fcnil]- etenil]piridina
Usando 1,00 g do composto obtido no Exemplo 3, levou-se a cabo de outra maneira a reacçàn o n procedimento pós-tratamento do Exemplo 9 para proporcionar uma cultura de cristais Recristalizou-se esta cultura de cristais a partir de etanol, para proporcionar 0,39 g do composto do título (agulhas brancas). P.f. 124-126° C
Análise elementar para C2-,H2iF3N203S
Calculada (%) C, 59,73; H, 4,58; N, 6,06
Encontrada (%) C, 59,35; H, 4,75; N, 5,93
Obtiveram-se os compostos seguintes pelo mesmo procedimento do Exemplo 1.
Exemplo 32 (E)-4- [2- [2- [ [ (p-M etoxifen il)su lfonil] amino]-4,5-meti!enodioxifeniI] etenil] pirídina
Prismas amarelos (etanol). P.f. 163-165° C
Análise elementar para 02ιΗΐ8Ν2θ58·1/4 H20
Calculada (%): C, 60,79; H, 4,49; N, 6,75 Encontrada (%): C, 60,87; H, 4,95; N, 6,44
Exemplo 33 (E)-4-[2-[2-[[(p-Metoxifenil)sulfonil)ammo]-4,5-dimetoxifenil]etenil]piridina
Agulhas amarelo claro (etanol). P.f. 209-211° C (decomp.) 37
Análise elementar para C22H22N2O5S
Calculada (%): C, 61,96; H, 5,20; N, 6,57 Encontrada (%): C, 61,78, H, 5,36, N, 6,58
Exemplo 34 (E)-4-[2-[2-[N-(2-HÍdroxietil)-N-[(p-metoxifenil)sulfoiiil]amino]fenil]etenil]píridma
Usando 1,00 g do composto obtido no Exemplo 3, levou-se a cabo de outra maneira a reacção e o procedimento pós-tratamento do Exemplo 9 para proporcionar uma cultura de cristais. Recristalizou-se esta cultura de cristais a partir de etanol, para proporcionar 0,57 g do composto do título (agulhas brancas). P.f. 198-200° C
Análise elementar para C22H22N2O4S
Calculada (%): C, 64,37; H, 5,40; N, 6,82 Encontrada (%): C, 64,14; H, 5,48; N, 6,76
Exemplo 35
Cloridrato de (E)-4-[2-[2-[N-(2-dimetiIaminoetil)-N-[(p-metoxifeniI)suIfonil]-amino]fenil]etenil] piridina A 1,00 g do composto obtido no Exemplo 3 adicionou-se 1,07 g de trifenilfosfina bem como tetra-hidrofurano. Depois, adicionaram-se, pela ordem mencionada, 0,30 g de dimetilaminoetanol e 0,72 g de azodicarboxilato de dietilo. A reacção foi levada a cabo à temperatura ambiente, durante a noite, e tratou-se posteriormente a mistura reaccional e converteu-se no cloridrato. Através deste procedimento obtiveram-se 0,23 g do composto do título (pós brancos). P.f. 259-261° C (decomp.)
Análise elementar para C24H27N303S*2HC1*H20 Calculada (%): C, 54,54; H, 5,53; N, 7,95 Encontrada (%): C, 54,54; H, 5,85; N, 7,94 38
Exemplo 36
Cioridralu de (E)-4-(2-(2-[N-(2-aminoetil)-N-[(p-metoxifeniI)sulfonil|ainino]fenil]-ctenil|piridina
Usando 1,00 g do composto obtido no Exemplo 3, levou-se a cabo de outra maneira a reacçâo e o procedimento pós-tratamento do Exemplo 35 A seguir, eliminou-se o grupo de protecção amino por tratamento de ácido. Converteu-se depois o composto desprotegido no cloridrato, para proporcionar 0,21 g do composto do título (pó amarelo claro). P.f. 233-235° C (decomp.)
Análise elementar para C22H23N303S*2HC1*3/2H20 Calculada (%): C, 51,86; H, 5,53; N, 8,25 Encontrada (%): C, 51,68; H, 5,65; N, 8,51
Obtiveram-se os compostos seguintes pelo mesmo procedimento do Exemplo 1.
Exemplo 37 (E)-4-[2-[2-[[(p-Trifluormetoxifcnil)sulfonil]ammo]fenil]etenil]piridlna
Agulhas branco amarelado claro (2-propanol). P.f. 151-153° C
Análise elementar para C2oHi5F3N203S
Calculada (%): C, 57,14; H, 3,60; N, 6,66 Encontrada (%): C, 57,17; H, 3,74; N, 6,72
Exemplo 38 (E)-4-[2- [2- [ [(p-Etilfenil)sulfonil] amino] fenil] etenil] piridina
Prismas amarelos (etanol). P.f. 232-234° C 39
Análise elementar para C21H20N2O2S
Calculada (%): C, 69,21; H, 5,53; N, 7,69 Encontrada (%): C, 69,08; H, 5,63; N, 7,68
Exemplo 39 (E)-4-[2-[3-[[(p-Metoxifenil)sulfonil]amino]-2-piridil]etenil]fenol
Usando 0,90 g de 3-amino-2-[2-(4-hidroxifenil)etenil]piridina, levou-se a cabo de outra maneira a reacção e o procedimento pós-tratamento do Exemplo 1, e recristalizou-se a cultura de cristais a partir de etanol, para proporcionar 0,16 g do composto do título (flocos amarelos). P.f. 217-219° C
Análise elementar para C20H18N2O4S
Calculada (%): C, 62,81; H, 4,74; N, 7,32 Encontrada (%): C, 62,62; H, 4,79; N, 7,42
Exemplo 40
Cloridrato de (E)-4-[2-[3-[[(p-Metoxifenil)sulfonil]amino]-2-piridil]etenil]fenol
Converteu-se uma porção de 0,74 g do composto obtido no Exemplo 39 no cloridrato, para proporcionar 0,37 g do composto do título (agulhas finas amarelas). P.f. 222-224° C (decomp.)
Análise elementar para C2oH]gN204S*HCl
Calculada (%): C, 57,35; H, 4,57; N, 6,69 Encontrada (%): C, 56,93; H, 4,66; N, 6,68
Obtiveram-se os compostos seguintes pelo mesmo procedimento do Exemplo 1. 40
Exemplo 41 (E)-4-[2-[6-Cloro-2-[[(p-metoxifenil)sulfonil]amino]fenil]eteoiI]piridina
Placas amarelo claro (etanol). P.f. 188-190° C
Análise elementar para C20H17CIN2O3S
Calculada (%): C, 59,92; H, 4,27; N, 6,99 Encontrada (%): C, 59,82; H, 4,26; N, 6,95
Exemplo 42 (£)-4-[2-f[2-[(p-MetoxlfeiiiI)sulfonil]amino]-3,4-metilenodioxifenil]eteiiil]piridina
Agulhas cor de laranja (etanol). P.f. 279-281° C (decomp.)
Análise elementar para C2iH18N205S«2H20
Calculada (%): C, 56,49; H, 4,97; N, 6,27 Encontrada (%): C, 56,21; H, 4,63; N, 6,36
Exemplo 43 (E)-4-[2-[6-FIuor-2-[[(p-metoxifenil)sulfonil]amino]fenil]etenil]piridina
Prismas incolores (etanol). P.f. 177-178° C
Análise elementar para C20H17FN2O3S
Calculada (%): C, 62,47; a 4,46; N, 7,29 Encontrada (%): C, 62,48; H, 4,49; N, 7,31 41
Exemplo 44
Cloridrato de (E)-4-[2-[3-metil-2-[[(p-inetoxifenil)sulfonil] amino]fcnil]ctcnil]-piridina
Pelo mesmo procedimento do Exemplo 1 e Exemplo 3B, obtiveram-se agulhas cor de laranja. P.f. >250° C IV (KBr) cm’1: 1622, 1593, 1499,1323,1262,1148,1094, 941, 814, 669, 583, 550
Análise elementar para C2iH2oN2C>3S*HCl
Calculada (%): C, 60,50; H, 5,08; N, 6,72
Encontrada (%): C, 60,44; H, 5,10; N, 6,68
Exemplo 45 1-Óxido de (E)-4-[2-[2-[[[4-(2-fluoretoxi)feniI]sulfonil]ainino]fenil]etenil]piridma
Usando 3,18 g do composto obtido no Exemplo 6, levou-se a cabo de outra maneira a reacção e o procedimento pós-tratamento do Exemplo 20, para proporcionar uma cultura de cristais. Recristalizou-se esta cultura de cristais a partir de metanol, para proporcionar 1,21 g do composto do título (prismas incolores). P.f. 214-215° C
Análise elementar para C21H19FN2O4S
Calculada (%): C, 60,86; H, 4,62; N, 6,76 Encontrada (%): C, 60,84; H, 4,55; N, 6,86
Exemplo 46 1-Óxido de (E)-4-[2-[2-[[(p-etoxifenil)sulfonil]amino]fenil]etenil]piridina
Usando 3,18 g do composto obtido no Exemplo 6, levou-se a cabo de outra maneira a reacção e 0 procedimento pós-tratamento do Exemplo 20, para proporcionar uma 42
cultura de cristais. Recristalizou-se esta cultura de cristais a partir de metanol, para proporcionar 1,52 g do composto do título (prismas incolores). P.f. 223-225° C
Análise elementar para C21H20N2O4S
Calculada (%): C, 63,62; H, 5,08; N, 7,07 Encontrada (%): C, 63,58; H, 5,07; N, 7,11
Exemplo 47 1-Óxido de (E)-4-[2-[2-[[(p-metoxifenil)sulfonil]ammo]-3-metoxifenil]etenil]-piridina
Usando 3,17 g do composto obtido no Exemplo 22, levou-se a cabo de outra maneira a reacção e o procedimento pós-tratamento do Exemplo 20, para proporcionar uma cultura de cristais. Recristalizou-se esta cultura de cristais a partir de etanol, para proporcionar 2,10 g do composto do título (prismas incolores). P.f. 233-234° C (decomp.)
Análise elementar para C21H20N2O5S
Calculada (%): C, 61,15; H, 4,89; N, 6,79 Encontrada (%): C, 61,04; H, 4,85; N, 6,86
Exemplo 48 (E)-4- [2-[2-[N-(2-Hid roxietil)-N- f (p-etoxifenil)sulfonil] amino] fenil] etenil] piridina
Usando 1,00 g do composto obtido no Exemplo 7, levou-se a cabo de outra maneira a reacção e o procedimento pós-tratamento do Exemplo 9, para proporcionar uma cultura de cristais. Recristalizou-se esta cultura de cristais a partir de etanol, para proporcionar 0,56 g do composto do título (prismas amarelo claro). P.f. 167-169° C 43
Análise elementar para C23H24N2O4S
Calculada (%): C, 65,07; H,5,70; N, 6,60 encontrada (%): C, 64,93; H, 5,80, N, 6,60
Exemplo 49 1 -Óxid 0 de (E >-4-12-12- [N-(2-hidroxietil)-N-[(p-metoxifenil)sulfonil]amino]fenil]-eteniljpiridini
Usando 1,00 g do composto obtido no Exemplo 20, levou-se a cabo de outra maneira a reacção e o procedimento pós-tratamento do Exemplo 9, para proporcionar uma cultura de cristais. Recristali/ou-se esta cultura de cristais a partir de etanol, para proporcionar 0,17 g do composto do título (placas amarelas). P.f. 219-221° C
Análise elementar para C22H22N2O5S
Calculada (%): C, 61,96; H, 5,20; N, 6,57 Encontrada (%): C, 61,77; H, 5,32; N, 6,57
Exemplo 50 (E)-4-[2-[2-[N-(2-HidroxietiI)-N-[p-[(2-fluoretoxi)fenil]sulfoiiilJaiiiino]fenil]etenil]- piridina
Usando 1,00 g do composto obtido no Exemplo 6, levou-se a cabo de outra maneira a reacção e o procedimento pós-tratamento do Exemplo 9, para proporcionar uma cultura de cristais. Recristalizou-se esta cultura de cristais a partir de etanol, para proporcionar 0,59 g do composto do título (agulhas finas amarelo claro). P.f. 180-182° C
Análise elementar para C23H23FN2O4S
Calculada (%): C, 62,43; H, 5,24; N, 6,33 Encontrada (%): C, 62,36; H, 5,27; N, 6,29 44
Exemplo 51 (E)-4-[2-[2-[N-[2-(4-Morfolmo)etil]-N-[(p-metoxifenil)sulfonil]amino]fenil]etenilJ- piridina
Usando 1,00 g do composto obtido no Exemplo 3, levou-se a cabo de outra maneira a reacção e o procedimento pós-tratamento do Exemplo 35, para proporcionar uma cultura de cristais. Recristalizou-se esta cultura de cristais a partir de etanol, para proporcionar 0,75 g do composto do título (prismas brancos). P.f. 142-144° C
Análise dementar para C26H29N3O4S
Calculada (%): C, 65,11; H, 6,09; N, 8,76 Encontrada (%): C, 64,93; H, 6,06; N, 8,71
Exemplo 52 (E)-4-[2-[6-Fluor-2-IN-(2-hidroxietil)-N-[(p-metoxifeiiil)sulfonillamino]fenil]- etenillpiridina
Dissolveu-se em tetra-hidrofurano 1,92 g do composto obtido no Exemplo 43, seguido pela adição de 1,72 g de 2-iodoetanol e 0,69 g de carbonato de potássio. Levou-se a mistura a refluxo durante a noite e tratou-se depois, para dar cristais. Recristalizou-se esta cultura de cristais a partir de etanol, para proporcionar 0,46 g do composto do título (agulhas amarelo claro). P.f. 152-153° C
Análise elementar para C22H21FN2O4S
Calculada (%): C, 61,67; H, 4,97; N, 6,54
Encontrada (%): C, 61,51; H, 4,93; N, 6,62
Obtiveram-se os compostos seguintes pelo mesmo procedimento do Exemplo 1. 45
Exemplo 53 (E)-4-[2-[2-[[(p-Metoxifenil)sulfoniI]ammo]-3-hidroxifenilJetenilJpiridiiia
Agulhas amarelas (metanol). P.f. 204-205° C (decomp.)
Análise elementar para C20W18N2O4S
Calculada (%): C, 62,81; H, 4,74; N, 7,32 Encontrada (%): C, 62,65; H, 4,81; N, 7,22
Exemplo 54 (E)-4- [2- [2- [ [(p-Metoxifenil)sulfonil] amino]-5-hidroxifenil] etenil] pirídina
Agulhas finas amarelas (etanol). P.f. 244-246° C (decomp.)
Análise elementar para C20H18N2O4S
Calculada (%): C, 62,81; H, 4,74; N, 7,32 Encontrada (%): C, 62,62; H, 4,58; N, 7,38
Exemplo 55
Clorldrato de (E)-4-[2-[2-[N-(2-metoxietil)-N-[(p-metoxifenil)suIfoniI]amino]feniI]-etenil] pirídina
Usando 1,00 g do composto obtido no Exemplo 3A e l-bromo-2-metoxietano, levou-se a cabo de outra maneira a reacção e o procedimento pós-tratamento do Exemplo 9 e convcrtcu-sc 0 produto no cloridrato. Por este procedimento, obteve-se 0,45 g do composto do título (amorfo). IV (KBr) cm1: 1662,1595,1499,1343,1262,1157,1020, 806,722,586,552 46
Análise elementar para C23H24N204S«HCM/2H2O Calculada (%): C, 58,77; H, 5,58; N, 5,96 Encontrada (%): C, 58,55; H, 5,62; N, 6,22
Exemplo 56 (E)-4-[2-[2-([!V-(2-Hidroxietil)-N-[(p-inetoxlfenil)sulfoiill]amino]-3-metoxi]fenilJ- eteniljpiridina
Usando 1,00 g do composto obtido no Exemplo 22, levou-se a cabo de outra maneira a reacção e o procedimento pós-tratamento do Exemplo 9, para proporcionar uma cultura de cristais. Recristalizou-se esta cultura de cristais a partir de etanol, para proporcionar 0,50 g do composto do título (agulhas amarelo claro). P.f. 170-172° C
Análise elementar para C23H24N2O5S
Calculada (%): C, 62,71; H, 5,49; N, 6,36 Encontrada (%): C, 62,64; H, 5,41; N, 6,60
Exemplo 57 l-Óxido de (E)-4-[2-[2-[N-acetil-N-[(p-metoxifenil)sulfonil]amino]fenil]etenil]-piridina
Usando 1,54 g do composto obtido no Exemplo 20, realizou-se a reacção na presença de anidrido acético a 140° C, durante 10 minutos e, depois, tratou-se então. Recristalizou--se a cultura de cristais a partir de etanol, para proporcionar 0,62 g do composto do título (grânulos brancos). P.f. 235-237° C (decomp.)
Análise elementar para C22H20N2O5S
Calculada (%): C, 64,37; H, 5,40; N, 6,82 Encontrada (%): C, 64,11; H, 5,12; N, 6,85 47
Exemplo 58 __ (E)-4-[2-[2-[N-(3-Hidroxipropil)-N-[(p-metoxifenil)sulfoiiil]ainiuo]feiiil]eteiiil]- piridina
Usando 1,89 g do composto obtido no Exemplo 3, levou-se a cabo de outra maneira a reacção e o piuccdimento pós-tratamcnto do Exemplo 9, para proporcionar 1,89 g do composto do título (grânulos brancos). P.f. 164-167° C
Análise elementar para C23H24N2O4S
Calculada (%): C, 65,07; H, 5,70; N, 6,60 Encontrada (%): C, 65,38; H, 5,53; N, 6,80
Exemplo 59
Brometo de (E)-l-benzil-4-[2-[2-[[(p-metoxifenil)sulfonil]amino]fenil]eteml]-piridinio
A 1,00 g do composto obtido no Exemplo 3, adicionaram-se 25 ml de brometo de benzilo e levou-se a cabo a reacção a 120° C, durante a noite. Tratou-se depois a mistura reaccional e recristalizaram-se os cristais a partir de metanol, para proporcionarem 0,62 g do composto do título (agulhas finas amarelas). P.f. >280° C IV (KBr) cm'1: 1620, 1597, 1518, 1327, 1266,1156, 1092, 598, 571
Análise elementar para C27H2sBrN203S
Calculada (%): C, 60,34; H, 4,69; N, 5,21 Encontrada (%): C, 60,18; H, 4,55; N, 5,39 A actividade anticancerígena do composto da presente invenção pôde ser confirmada pelos testes seguintes. Os métodos de ensaio usados foram os que têm sido mais amplamente usados actualmente nas avaliações in vitro e in vivo, [método in vitro: European Journal of Câncer 1980, 17, 129; método in vivo: Câncer Research 1988, 48, 589-601], 48
Exemplo de Ensaio 1
Efeitos anticancerígenos In Yitro em linhas de células de KB (carcinoma da nasofaringe humana), Cólon 38 (cancro do cólon no ratinho) e WiDr (cancro colorectal humano).
Cada uma das linhas dc células KB, Cólon 38 e WiDr foram respectivamente cultivadas usando meio D-MEM suplementado com 10 % de soro de feto de vitelo (Nissui Pharmaceutical). Cada monocamada de células foi esfoliada com uma mistura de 50:50 (v/v) de tripsina a 0,25 % e ácido etilenodiaminotetracético a 0,02 % e depois da inactivação da tripsina, as células foram recolhidas por centrifugação a 800 rpm, durante 3 minutos, e suspensas no mesmo meio que o referido acima. Usando um hemocitómetro, contou-se o número de células na suspensão. Diluiu-se a suspensão com o meio para 5x104 células/ml e distribuiu-se numa placa de fundo plano com 96 poços, 100 μΐ por poço. O fármaco de ensaio foi primeiro dissolvido em dimetil sulfóxido numa concentração de 2 mg/ml e diluído com o meio acima até 20 pg/ml. Usando esta solução para a concentração mais elevada, preparou-se uma série de diluição dupla e adicionaram-se 100 μΐ de cada diluição à suspensão de células acima.
Incubou-se então a placa sob ar com 5 % de CO2 a 37° C, durante 72 horas. Em seguida, adicionou-se à placa uma solução de 5 mg/ml de MTT [brometo de 3-(4,5-dimetiltiazol--2-il)-2,5-difeniltetrazólio], 30 μΐ por cada poço e levou-se a cabo a reacção sob ar com 5 % de CO2 a 37° C, durante 4 horas. Depois da reacção, aspirou-se a solução em cada poço e adicionaram-se 100 μΐ/poço de dimetil sulfóxido. Depois de 5 minutos de agitação, mediu-se a absorvência a 540 nm com um Multiscan (Titertek) e calculou-se a concentração de inibição de crescimento das células a 50 % (CI50). Os valores da CI50 assim determinados são apresentados na Tabela 1. 49
Tabela 1
Composto CI50 pg/ml KB Cólon 38 WiDr Exemplo 1 0,44 0,75 0,45 Exemplo 2 (cis) 4,86 6,48 4,81 Exemplo 2 (trans) 0,10 0,15 0,09 Exemplo 3A 0,0026 0,0031 0,0025 Exemplo 4 0,12 0,16 0,16
Exemplo de Ensaio 2
Actividade de inibição da polimerização do microtúbulo
Purificou-se uma proteína do microtúbulo (uma solução mista de proteína do microtúbulo e proteína ligada ao microtúbulo) a partir de um extracto de cérebro de porco bruto, de acordo com o método de Williams et al. [Method in Enzymology, 85, 36, 1982] para isolar e estudou-se a actividade de inibição de polimerização do microtúbulo do composto da invenção. Diluiu-se a solução de proteínas do microtúbulo até 4 mg/ml como proteína do microtúbulo purificada com tampão GTP de reacção adicionado a (guanosina-5’-trifosfato) (pH 6,8) {MES 100 mM [ácido 2-(N-morfolino)-etano-sulfónico], de MgCb 0,5 mM-EGTA 1 mM (ácido etileno glicol bis(éter β--aminoetílico)-N,N,N’,N’-tetracético), GTP 1 mM] sob arrefecimento com gelo e, depois de se desgaseificar em gelo, adicionou-se o fármaco em ensaio. Usando um espectrofotómetro mantido a 37° C, mediu-se a absorvência do sistema a 350 nm em intervalos de 2 minutos, durante 30 minutos, para construir uma curva de polimerização e calculou-se a concentração correspondente a 50 % de inibição da polimerização da proteína do microtúbulo. Como o fármaco de ensaio, foi usado o composto do Exemplo 3A. 50
Tal como se testou para o procedimento acima, a concentração de inibição a 50 % relativamente à polimerização da proteína do microtúbulo do composto do Exemplo 3A foi de 11,2 μΜ.
Exemplo de Ensaio 3
Actividadc de inibição do crescimento relativamente às células de tumor WiDr transplantadas cm ratinhos pelados
Retirou-se o tumor subcultivado sub-cutaneamente em ratinhos pelados (BALB/c nu/nu, machos) com idades entre 5-7 semanas. Depois da remoção da pele e do tecido conjuntivo à volta do tumor, a massa de tumor foi clivada para remover o tecido necrótico central e depois cortou-se em cubos com 2 mm de lado. Carregou-se um cubo numa agulha de enxertar e transplantou-se por via subcutânea para a região toráxica direita do ratinho pelado. Mediram-se os diâmetros maior e menor do tumor com compassos e calculou-se o volume do tumor por meio da Equação 1. Partindo de quando o volume atingiu cerca de 100 mm3, dividiram-se os ratinhos em 6 indivíduos por grupo e administrou-se o fármaco em ensaio suspenso numa solução de metilcelulosc a 0,5 % por via oral por gavagem gástrica uma vez ao dia.
Equação 1 Volume =
1/2 x diâmetro maior x (diâmetor menor)2
Determinou-se o volume do tumor pelo método acima em intervalos pré-determinados. A partir do volume do tumor assim calculado, calculou-se a média de crescimento por meio da Equação 2. Em seguida, usando a Equação 3, calculou-se a média de inibição de crescimento em cada grupo de tratamento com o fármaco em ralação ao grupo de controlo.
Equação 2 Média de crescimento = volume do tumor no dia n / volume do tumor no início da administração 51
Equação 3 Média de inibição do crescimento (%) = (1 - média de crescimento no grupo de tratamento com fármaco / média de crescimento no grupo de controlo) x 100
Como composto de ensaio, foi usado o composto do Exemplo 3A. Os resultados são referidos na Tabela 2.
Tabela 2
Dosagem mg/kg/dia Média de inibição do crescimento (%) no dia 16 após o início da administração Média de sobrevivência 10 16,4 6/6 30 57,0 6/6 100 81,7 6/6
Nesta experiência, administraram-se por via oral, uma vez ao dia, durante 14 dias, 100 mg/kg do composto do Exemplo 3A, não tendo ocorrido qualquer morte no final do período de administração.
Exemplo de Ensaio 4
Actividade anticancerígena relativamente às células Cólon-26 (cancro do cólon do ratinho) transplantadas em ratinhos
Usando uma seringa de injecção, transplantaram-se subcutaneamente células Cólon-26 cultivadas in vitro. numa dose de 5xl05/animal, na região toráxica direita de ratinhos BALB/c (5 semanas de idade, machos). Tal como no Exemplo de Ensaio 3, dividiram--se os ratinhos em grupos de 6 quando o volume do tumor atingiu cerca de 150 mm3. Começando no dia seguinte, administrou-se o fármaco em ensaio suspenso numa solução de metilcelulose a 0,5 %, por via oral, por gavagem gástrica uma vez ao dia, durante 8 dias. Mediu-se o volume do tumor num intervalo pró-determinado pelo 52 mesmo método que no Exemplo de Ensaio 3 e calculou-se a média de inibição do crescimento do tumor em cada grupo de tratamento com o fármaco, em relação ao grupo de controlo. Como composto de ensaio, foi usado o composto do Exemplo 3A. Os resultados são mostrados na Tabela 3.
Tabela 3 Média de inibição do crescimento (%) Dosagem no dia 13 após o início da Média de mg/kg/dia administração sobrevivência 25 44,8 6/6 50 95,3 5/6
Exemplo de Ensaio 5
Actividade anticancerígena in vivo relativamente à linha de células P-388 da leucemia monocítica do ratinho
Transplantou-se por via intraperitonal para ratinhos CDFj uma suspensão de células de tumor numa dose de 106 células/animal. No dia seguinte e depois de 5 dias, ou duas vezes, administrou-se por via oral o fármaco em ensaio suspenso numa solução de metilcelulose a 0,5 %. A experiência foi realizada em 8-12 ratinhos para cada grupo de controlo e 6 ratinhos para cada grupo de tratamento com o fármaco.
Para avaliação, determinou-se o tempo de sobrevivência médio em dias para cada grupo de tratamento com o fármaco (T) e o grupo de controlo (C) e calculou-se a (%) de T/C. Os resultados são apresentados na Tabela 4. 53
Tabela 4
Composto Dosagem T/C (mg/kg) (%) Exemplo 3B 25 116 50 126 100 168 200 221 Exemplo 20 25 135 50 115 100 180 200 195 Exemplo 34 25 105 50 124 100 167 200 210 Exemplo 49 100 185 200 220 Exemplo 57 25 115 50 160 100 215 200 250
Exemplo de Ensaio 6 Toxicidade aguda
Usaram-se ratinhos CDFi machos com 5 semanas de idade. Depois de o composto de Exemplo 3B ou 34 ter sido administrado por via oral, uma vez, investigou-se a taxa de mortalidade depois de 2 semanas e calculou-se o valor da DL50 pelo método de probit. Como resultado, descobriu-se que o valor da DL50 do composto do Exemplo 3B era de 54 54
Em 180 mg por comprimido 10 mg 100 mg 55 mg 9 mg 5 mg _1 mg 180 mg 510 rag/kg e descobriu-se que o do composto do Exemplo 34 era de 754 mg/kg. A elevada segurança do composto da invenção é óbvia.
Os resultados dos Exemplos de Ensaio 1 a 6 acima indicam claramente que o composto da presente invenção possui uma eficácia anticancerígena notoriamente elevada, sendo apenas ligeiramente tóxico.
Exemplo de Formulação 1
Comprimidos (comprimidos orais) Composto do Exemplo 3 Lactose
Amido de milho
Hidroxipropilcelulose de baixo grau de substituição Álcool polivinílico (hidrolisato parcial)
Estearato de magnésio
Os componentes acima, exceptuando o álcool polivinílico e o estearato de magnésio, foram uniformemente misturados e, usando uma solução aquosa de álcool polivinílico como ligando, prepararam-se grânulos para fazer os comprimidos por meio de granulação a húmido. Aos grânulos resultantes adicionou-se estearato de magnésio e comprimiu-se a mistura com uma máquina de fazer comprimidos, para proporcionar comprimidos orais medindo 8 mm de diâmetro e pesando cada um 180 mg. 55
Exemplo de Formulação 2 Cápsulas endurecidas Em 220 mg por cápsula Composto do Exemplo 3A 10 mg Lactose 187 mg Celulose microcristalina 20 mg Estearato de magnésio 3 mg 220 mg
Os componentes acima foram uniformemente misturados e, usando uma máquina de encher cápsulas, carregou-se a mistura em invólucros de cápsulas N° 2, de 220 mg por cápsula, para proporcionar cápsulas endurecidas.
Exemplo de Formulação 3
Grânulos Em 1 g de grânulos Composto do Exemplo 3A 10 mg Lactose Hidroxipropilcelulose de 880 mg baixo grau de substituição 70 mg Hidroxipropilcelulose 40 mg 1000 mg
Os componentes acima foram uniformemente misturados, depois amassados e, usando um granulador, granulou-se a massa amassada para um diâmetro de 0,7 mm, para proporcionar grânulos. 56
APLICABILIDADE INDUSTRIAL O composto da presente invenção possui uma potente actividade de inibição de polimerização da tubulina e actividade anticancerígena com um potencial tóxico baixo, podendo ser administrado por via oral. Por isso, o composto pode ser usado com segurança numa base de longo termo, para o tratamento de vários tumores malignos, tais como O cancro do pulmão, o cancro da mama, o cancro gastrointestinal, o cancro da próstata e o cancro no sangue, entre outras doenças de tumores malignos.
Lisboa, r\
Maria Silvina Ferreira ADVOGADA
Agente Oficial de Propriedade Industrial P. Castilho, 50 - 5? - 1250 - 071 LISBOA Te!. 21381 50 50 - Fax. 21 383 11 50

Claims (6)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto da fórmula geral [I] seguinte ou um seu hidrato ou seus sais, R13
em que R1 c R‘ podem ser iguais ou diferentes e cada um representa hidrogénio, alquilo com 1-6 átomos de carbono, acilo com 1-6 átomos de carbono, ciano ou -COOR (R representa hidrogénio ou alquilo em Ci-C6), R3, R4, R13 e R14 podem ser iguais ou diferentes e cada um representa hidrogénio, alquilo com 1-6 átomos de carbono, alcoxi com 1-6 átomos de carbono, halogenoalcoxi com 1-6 átomos de carbono, acilo com 1-6 átomos de carbono, aciloxi com 1-6 átomos de carbono, hidroxi, halogéneo, nitro, ciano, amino, acilamino com 1-6 átomos de carbono, aminoalquiloxi com 1-6 átomos de carbono ou morfolinoalquiloxi, cujo agrupamento alquilo contém 1-6 átomos de carbono, R3 e R13 ou R4 e R14 podem, em conjunto, representar metilenodioxi. R5 representa (1) hidrogénio, (2) alquilo com 1-6 átomos de carbono que é opcionalmente substituído por halogéneo, amino, monoalquilamino com 1-6 átomos de carbono, dialquilamino com 1-6 átomos de carbono, morfolino, alcoxi com 1-6 átomos de carbono, ou hidroxi, (3) alcenilo com 2-6 átomos de carbono que é opcionalmente substituído por halogéneo, (4) alcinilo com 2-6 átomos de carbono, ou (5) acilo com 1-6 átomos de carbono, R6 representa (1) aroilo com 7-11 átomos de carbono que é opcionalmente substituído por alquilo com 1-6 átomos de carbono, alcoxi com 1-6 átomos de carbono ou halogéneo, ou (2) arilsulfonilo com 6-10 átomos de carbono que é 2 opcionalmente substituído por alquilo com 1-6 átomos de carbono, alcoxi com 1-6 átomos de carbono, halogenoalcoxi com 1-6 átomos de carbono, hidroxi, nitro ou halogéneo, A, B, G, Q e X podem ser iguais ou diferentes e, cada um, representa N, CH, N-»0, ou N+-(R7)E' (R7 representa alquilo com 1-6 átomos de carbono ou arilalquilo com 7-14 átomos dc carbono; E’ representa um anião, tal como um ião de halogéneo, um ião de clorato ou um ião de nitrato), com exclusão do caso em que A, B e G representam concorrentemente N e do caso em que A, B, G, Q e X representam concorrentemente CH. Y e Z são designações dos correspondentes anéis.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1 e R2 representam independentemente hidrogénio; R3, R1, R13 e R14 podem ser iguais ou diferentes e cada um representa hidrogénio, acilo com 1-3 átomos de carbono, halogéneo ou hidróxi; R2 representa hidrogénio, alquilo com 1-3 átomos de carbono substituído por hidróxi; R3 representa benzeno-sulfonilo substituído por alcoxi com 1-3 átomos de carbono; o anel Y representa fenilo; o anel Z representa 4-piridilo ou l-oxido-4-piridilo.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1 e R2 representam independentemente hidrogénio; R3, R1, R13 e R14 podem ser iguais ou diferentes e cada um representa hidrogénio, acetilo, flúor ou hidróxi; R2 representa hidrogénio ou etilo substituído por hidróxi; R3 representa benzeno-sulfonilo substituído por metoxi; o anel Y representa fenilo; o anel Z representa 4-piridilo. 1 Composto de acordo com a reivindicação 1, que é seleccionado do grupo 2 que consiste em (E)-4-[2-[2-[[(p-metoxifenil)sulfonil]amino]fenil]eteml]piridina, 1-óxido de (E)-4-[2-[2-[[(p-metoxifeml)sulfonil]amino]fenil]etenil]piridina, 1- 3 -óxido de (E)-4-[2-[2-[N-(2-hidroxietil)-N-[(p-metoxifenil)sulfonil]amino]fenil]-etenil]piridina, (E)-4-[2-[2-[N-(2-hidroxietil)-N-[(p-metoxifenil)sulfonil]amino]- fenil]etenil]piridina, ou 1-óxido de (E)-4-[2-[2-[N-acetil-N-[(p-metoxifenil)-sulfonil]amino]fenil]etenil]piridina, incluindo os seus hidratos, ou os seus sais.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, que é seleccionado do grupo que consiste em (E)-4-[2-[2-[[(p-metoxifenil)sulfonil]amino]fenil]etenil]piridina, 1--óxido dc (E)-4-[2-[2-[N-(2-hidroxictil)-N-[(p-metoxifeni1)sulfonil]amino]fenil] etenil]piridina, (E)-4-[2-[2-[N-(2-hidroxietil)-N-[(p-metoxifeml)sulfonil]aniino]-fenil]etenil]piridina, ou 1-óxido de (E)-4-[2-[2-[N-acetil-N-[(p-metoxifenil)-sulfonil]amino]fenil]etenil]piridina, incluindo os seus hidratos, ou os seus sais.
6. Composição farmacêutica que compreende o composto de acordo com qualquer das reivindicações 1-5 ou um seu hidrato, ou seus sais, como ingrediente activo.
7. Composição anticancerígena que compreende o composto de acordo com qualquer das reivindicações 1-5 ou um seu hidrato, ou seus sais, como ingrediente activo.
Lisboa, Maria Silvina Ferreira ADVOGADA Agente Oficial de Propriedade Industrial R. Castilho, 50-5?- 1250 - 071 LISBOA Tel. 21 381 50 50 - Fax. 21 383 11 50
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