KR100236806B1 - 방향족 설폰아미드계 하이드록삼산 유도체 - Google Patents

방향족 설폰아미드계 하이드록삼산 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR100236806B1
KR100236806B1 KR1019930702373A KR930702373A KR100236806B1 KR 100236806 B1 KR100236806 B1 KR 100236806B1 KR 1019930702373 A KR1019930702373 A KR 1019930702373A KR 930702373 A KR930702373 A KR 930702373A KR 100236806 B1 KR100236806 B1 KR 100236806B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
yield
mmol
same manner
melting point
Prior art date
Application number
KR1019930702373A
Other languages
English (en)
Other versions
KR930703243A (ko
Inventor
미쯔아끼 오따니
히또시 아리따
겐지 스기다
다까하루 마쯔우라
가즈히로 시라하세
Original Assignee
시오노 요시히코
시오노기 세이야쿠 가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 시오노 요시히코, 시오노기 세이야쿠 가부시키가이샤 filed Critical 시오노 요시히코
Publication of KR930703243A publication Critical patent/KR930703243A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100236806B1 publication Critical patent/KR100236806B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/19—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/06—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/26—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C271/28—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

본 발명은 하기 일반식(1)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 유효 성분으로서 함유한, 세포증식 억제작용, 혈관 신생 억제 작용 등을 갖는 신규한 하이드록삼산 유도체에 관한 것이다 :
상기식에서, [A]는 각각 비치환되거나 치환된 방향족 또는 방향족 헤테로환이고, A는 수소 또는 각각 비치환되거나 치환된 아릴 또는 방향족 헤테로 환이며, B는 단일 결합을 나타내거나 -B1-B2-로 표시되는 2가기이고, B1은 -CO- 또는 -SO2-를 나타내고, B2는 알킬렌, 알케닐렌, 알킬렌옥시 또는 알케닐렌옥시를 나타내며; X는 비치환되거나 치환된 알킬렌이고, 이 알킬렌은 쇄중에 O, S 또는 N의 헤테로원자가 포함될 수 있으며, 또한 불포화 결합을 가질 수도 있고; Y는 단일 결합, 헤테로 원자 또는 비치환되거나 치환된 알킬렌이며, 이 알킬렌은 쇄중에 헤테로원자가 함유될 수 있으며, 또한 불포화 결합을 가질 수도 있고; X는 Y에 결합된 질소원자와 함께
일반식의 5원 이상의 질소함유 헤테로 환을 형성할 수 있고; R1, R2및 R3는 각각 독립적으로 수소이거나, 비치환되거나 치환된 저급알킬 또는 아릴기를 나타낸다. 본 발명의 화합물은 혈관내피세포 증식 억제 작용, 임파구접착인자 발현 억제작용 및 ras 유전자에 의해 형질전환된 세포의 탈형질 작용을 가지며, 세포증식을 억제하고, 염증 및 종양에 효과적이다.

Description

[발명의 명칭]
방향족 설폰아미드계 하이드록삼산 유도체
[기술분야]
본 발명은 세포증식억제 작용, 혈관 신생억제작용 등을 가지며, 각종 염증성 질환, 종창, 동맥경화, 소화성 궤양, 당뇨성 망막증 등의 예방 및 치료에 효과적인 신규 하이드록삼산 유도체에 관한 것이다.
[배경기술]
고등동물의 경우, 많은 조직이나 장기가 각각 독자적인 세포 증식 기구를 가지며 다양한 제어기구로 조절되고 있다.
또한, 각종 세포증식을 바르게 제어하는 세포 증식인자의 관여가 명확히 되고, 이들 과잉 생산이나 과잉 반응이 원인인 이상 증식이 각종 질환과 관련이 있다는 보고도 있다. 예를들면, 암세포는 증식을 유지시켜 가기 위해서, 혈관의 신생을 촉진시키는 물질을 방출한다. 이 혈관신생인자가 혈관내피세포에 대해서 강력한 증식 촉진 활성을 가짐이 명확하고, 또한 그러한 혈관신생은 만성 염증, 동맥경화, 소화성 궤양 시에도 인정된다. 혈관 신생 억제작용을 나타내는 화합물로는 DS4152(일본국 특허 공개 제(소)63-119500호) 등이 알려져 있지만 이들 활성은 아직 충분하다고는 할 수 없다.
또한, 염증시에는 임파구가 중요한 역할을 담당하고 있고, 혈관내피세포 위에 발현된 임파구와 혈관벽과의 접착분자를 개입시킨 접착 현상이 인식된다. 따라서, 혈관내피세포에 있어서 접착분자의 발현을 방해하던지, 접착반응을 직접 억제함으로써도 염증이 억제된다고 생각된다.
한편, 항암제의 개발은 암 유전자의 발견에 의해 진보하였다. 암 유전자는 src, ras, myc 등으로 대표되는 몇 개의 그룹으로 분류할 수 있다. 그러나, 종래의 항암제는 DNA 합성, RNA 합성이나 단백질 합성, 또는 세포증식에 관여하는 인자의 활성을 저해하는 것을 지표로 하여 검색되고 있었기 때문에, 정상 세포의 증식도 동시에 저해하는 일이 많았다. 그래서, 암 세포의 증식은 저해하나 정상 세포의 증식은 저해하지 않는 물질을 발견하는 것을 지표로 하여 하여 개발이 진행되고, 61번째 아미노산이 글루타민에서 로이신으로 변이함으로써 활성화된 ras 유전자의 도입에 의해 형질전환된 NIH 3T3 세포 및 정상 NIH 3T3 세포에 아자티로신을 투여하면 형질전환시킨 세포의 증식을 특이적으로 저해함을 알았다, 또, 동시에 아자티오신 처리 후에 약 85%의 형질 전환된 세포가 정상 세포의 형태를 닮은 편평한 복귀변이체(revertant) 세포로 전환되는 것이 관찰되었다. 복귀변이체 세포에서는 정상 세포로의 전환에 관여하는 유전자의 발현이 활성화되었다고 생각된다(암과 화학치료요법 17(3) : 파트-II, 500~501, (1990).
이와 같이 정상 세포에는 작용하지 않고 ras 유전자에 의해 형질전환된 세포를 특이적으로 탈형질 전환시키는 약제가 발견된다면 우수한 암치료제가 될 수 있으리라 생각되며, 이러한 화합물의 개발이 요구되고 있다.
[발명의 개시]
본 발명은 ① 혈관내피세포 증식 억제 작용, ② 임파구 접착인자 발현억제 작용, ③ ras 유전자에 의한 형질전환된 세포의 탈형질 전환 작용의 3종류의 작용을 가지며, 세포증식을 억제하고, 염증, 종창에 유효한 신규 하이드록삼산 유도체를 제공하는 것이다.
본 발명자들은 전술한 사정을 고려하여 주의 깊게 연구한 결과, 하기 일반식의 화합물이 내피세포, 임파구, 종창세포 등의 증식억제 작용을 갖고, 혈관 신생 억제, 소염작용, 항암작용을 갖는 것을 알게 되어 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 하기 일반식(1)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
상기식에서,
[A]는 각각 비치환되거나 치환된 방향족 또는 방향족 헤테로환이고,
A는 수소 또는 각각 비치환되거나 치환된 아릴 또는 방향족 헤테로 환이며,
B는 단일 결합을 나타내거나 -B1-B2-로 표시되는 2가 기이고, B1은 -CO- 또는 -SO2-를 나타내고, B2는 알킬렌, 알케닐렌, 알킬렌옥시 또는 알케닐렌옥시를 나타내며,
X는 쇄중에 O, S 또는 N의 헤테로원자가 포함될 수 있으며, 또한 불포화 결합을 가질 수도 있는, 비치환되거나 치환된 알킬렌이고,
Y는 단일 결합, 헤테로 원자 또는 비치환되거나 치환된 알킬렌이며, 이 알킬렌은 쇄중에 헤테로원자가 함유될 수 있으며, 또한 불포화 결합을 가질 수도 있고,
X는 Y에 결합된 질소원자와 함께
일반식(여기에서, R1, R2및 R3는 각각 독립적으로 수소이거나, 비치환되거나 치환된 저급알킬 또는 아릴기를 나타낸다)의 5원 이상의 질소함유 헤테로 환을 형성할 수 있다.
[발명을 실시하기 위한 최상의 형태]
본 명세서중, 방향족 환은 벤젠, 나프탈렌, 안트라센 및 페난트렌을 의미하고, 이들은 알킬, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 아실옥시(알카노일옥시, 아로일옥시 등), 카복시, 에스테르(알콕시카보닐, 아르알콕시카보닐 등), 시아노, 아미노, 일 또는 이치환된 아미노, 히드라지노, 하이드록시아미노, 알콕시아미노, 할로겐(불소, 염소, 브롬 및 요오드), 니트로, 포르밀, 아실(알카노일, 아로일 등), (티오)카바모일, (티오)카바모일옥시, (티오)우레이도, 설폰아미드, 일- 또는 이-치환된 설폰아미드, 설폰산, 할로게노 알킬, 하이드록시 알킬, 알콕시알킬, 아실옥시알킬, 니트로알킬, (아실)아미노알킬, 시아노알킬 및 카복시알킬중에서 선택된 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 알콕시는 탄소수 1 내지 6개의 직쇄상 알킬옥시를 의미하고, 예를들면 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜틸옥시 및 헥실옥시 등이 예시된다.
방향족 헤테로 환으로는 임의로 선택될 수 있는 산소, 황 또는 질소원자를 환내에 1개 이상 함유하고, 또한 탄소환 또는 다른 헤테로 환과 축합할 수 있는 5~6원의 환을 의미한다. 예를들면, 피롤, 인돌, 카바졸, 이미다졸, 피라졸, 벤즈이미다졸, 피리딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 아크리딘, 페난스리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 신놀린, 프탈라진, 퀴나졸린, 나프티리딘, 퀴녹살린, 1,3,5-트리아진, 1,2,4-트리아진, 1,2,3-트리아진, 프테리딘, 이속사졸, 벤즈이속사졸, 옥사졸, 벤즈옥사졸, 1,2,3-옥사디아졸, 1,2,4-옥사디아졸, 1,2,5-옥사디아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 벤즈옥사디아졸, 이소티아졸, 벤즈이소티아졸, 티아졸, 벤즈티아졸, 1,2,3-티아디아졸, 1,2,4-티아디아졸, 1,2,5-티아디아졸, 1,3,4-티아디아졸, 벤즈티아디아졸, 푸란, 벤조푸란, 티오펜, 벤조티오펜 등을 들 수 있다. 이들 헤테로환은 1개 이상의 알킬, 하이드록시, 알콕시, 카복시, 에스테르(알콕시카보닐, 아르알콕시카보닐 등), 시아노, 아미노, 일 또는 이치환된 아미노, 히드라지노, 하이드록시아미노, 알콕시아미노, 할로겐, 니트로, 포르밀, 아실(알카노일, 아로일 등), (티오)카바모일, (티오)카바모일옥시, (티오)우레이드, 설폰아미드, 일 또는 이치환된 설폰아미드, 설폰산, 할로게노알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 아실옥시알킬, 니트로알킬, (아실)아미노알킬, 시아노알킬, 카복시알킬 등의 기로 치환될 수 있다.
아릴기로는 페닐, 나프틸, 안트릴 및 페난트릴 등이 예시된다. 이들 기는 알킬, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 아실옥시(알카노일옥시, 아로일옥시 등), 카복시, 에스테르(알콕시카보닐, 아르알콕시카보닐 등), 시아노, 아미노, 일 또는 아치환된 아미노, 히드라지노, 하이드록시아미노, 알콕시아미노, 할로겐, 니트로, 포르밀, 아실(알카노일, 아로일 등), (티오)카바모일, (티오)카바모일옥시, (티오)우레이드, 설폰아미드, 일 또는 이치환된 설폰아미드, 설폰산, 할로게노알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 아실옥시알킬, 니트로알킬, (아실)아미노알킬, 시아노알킬, 카복시알킬 등으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
방향족 헤테로환기로는 임의로 선택될 수 있는 산소, 황 또는 질소원자를 환내에 1개 이상 함유하고, 탄소환 또는 다른 헤테로환과 축합할 수 있는 5 또는 6원 환을 의미한다. 예를들면 피롤릴, 인돌릴, 카바졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 벤즈이미다졸릴, 피리딜, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 페나지닐, 1,3,5-트리아지닐, 1,2,4-트리아지닐, 1,2,3-트리아지닐, 이속사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 옥사졸릴, 벤즈옥사졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 벤즈옥사디아졸릴, 이소티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 티아졸릴, 벤즈티아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 벤즈티아디아졸릴, 푸릴, 벤조푸릴, 티에닐, 벤조티에닐 등을 들 수 있다. 이들 환상기는 1개 이상의 알킬, 하이드록시, 알콕시, 카복시, 에스테르(알콕시카보닐, 아르알콕시카보닐 등), 시아노, 아미노, 일 또는 이치환된 아미노, 히드라지노, 하이드록시아미노, 알콕시아미노, 할로겐, 니트로, 포르밀, 아실(알카노일, 아로일 등), (티오)카바모일, (티오)카바모일옥시, (티오)우레이드, 설폰아미드, 일 또는 이치환된 설폰아미드, 설폰산, 할로게노알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 아실옥시알킬, 니트로알킬, (아실)아미노알킬, 시아노알킬, 카복시알킬 등의 기로 치환될 수 있다.
B2의 정의중, “알킬렌” 또는 “알킬렌옥시”에 있어서 알킬렌은 탄소수 1 내지 8개, 바람직하게는 탄소수 1 내지 6개의 알킬렌을 의미하고, 구체적인 예로는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌, 아밀렌, 헥실렌, 헵틸렌 및 옥틸렌 등을 들 수 있다.
B2의 정의중, “알케닐렌” 또는 “알케닐렌옥시”에 있어서 알케닐렌은 탄소수 2 내지 8개, 바람직하게는 탄소수 2 내지 6개의 알케닐렌을 의미하고, 쇄중에 1개 이상의 2중결합을 갖는다. 사용할 수 있는 알케닐렌으로는, 예를들면 비닐렌, 1-프로페닐렌, 2-프로페닐렌, 1-부테닐렌, 2-부테닐렌, 3-부테닐렌, 1,3-부타디에닐렌, 1-펜테닐렌, 2-펜테닐렌, 3-펜테닐렌, 4-펜테닐렌, 1,3-펜타디에닐렌, 1,4-펜타디에닐렌, 2,4-펜타디에닐렌, 1-헥세닐렌, 2-헥세닐렌, 3-헥세닐렌, 4-헥세닐렌, 5-헥세닐렌, 1,3-헥사디에닐렌, 1,4-헥사디에닐렌, 1,5-헥사디에닐렌, 2,4-헥사디에닐렌, 2,5-헥사디에닐렌, 3,4-헥사디에닐렌, 3,5-헥사디에닐렌, 1,3,5-헥사트리에닐렌, 1-헵테닐렌, 2-헵테닐렌, 3-헵테닐렌, 4-헵테닐렌, 5-헵테닐렌, 6-헵테닐렌, 1,3-헵타디에닐렌, 1,4-헵타디에닐렌, 1,5-헵타디에닐렌, 1,6-헵타디에닐렌, 2,4-헵타디에닐렌, 2,5-헵타디에닐렌, 2,6-헵타디에닐렌, 3,5-헵타디에닐렌, 3,6-헵타디에닐렌, 4,6-헵타디에닐렌, 1,3,5-헵타트리에닐렌, 2,4,6-헵타트리에닐렌, 1-옥테닐렌, 2-옥테닐렌, 3-옥테닐렌, 4-옥테닐렌, 5-옥테닐렌, 6-옥테닐렌, 7-옥테닐렌, 1,3-옥타디에닐렌, 1,4-옥타디에닐렌, 1,5-옥타디에닐렌, 1,6-옥타디에닐렌, 1,7-옥타디에닐렌, 2,4-옥타디에닐렌, 2,5-옥타디에닐렌, 2,6-옥타디에닐렌, 2,7-옥타디에닐렌, 3, 5-옥타디에닐렌, 3,6-옥타디에닐렌, 3,7-옥타디에닐렌, 4,6-옥타디에닐렌, 4,7-옥타디에닐렌, 5,7-옥타디에닐렌, 1,3,5-옥타트리에닐렌, 1,3,6-옥타트리에닐렌, 1,3,7-옥타트리에닐렌, 1,4,6-옥타트리에틸렌, 1,4,7-옥타트리에닐렌, 1,5,7-옥타트리에닐렌, 2,4,6-옥타트리에닐렌, 2,4,7-옥타트리에닐렌, 2,5,7-옥타트리에닐렌 및 1,3,5,7-옥타테트라에닐렌 등을 들 수 있다.
저급 알킬은 탄소수 1 내지 8개의 알킬, 바람직하게는 탄소수 1 내지 6개의 알킬이고, 구체적으로는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸 및 옥틸 등이 있으며, 이 알킬기는 1개 이상의 알킬, 하이드록시, 알콕시, 카복시, 에스테르(알콕시카보닐, 아르알콕시카보닐 등), 시아노, 아미노, 일 또는 이치환된 아미노, 히드라지노, 하이드록시아미노, 알콕시아미노, 할로겐, 니트로, 포르밀, 아실(알카노일, 아로일 등), (티오)카바모일, (티오)카바모일옥시, (티오)우레이드, 설폰아미드, 일 또는 이치환된 설폰아미드, 설폰산, 할로게노알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 아실옥시알킬, 니트로알킬, (아실)아미노알킬, 시아노알킬, 카복시알킬기 등으로 치환될 수 있다.
X로 표시되는, 치환될 수 있는 알킬렌은 탄소수 1 내지 15개, 바람직하게는 탄소수 2 내지 10개, 더욱 바람직하게는 탄소수 2 내지 8개의 알킬렌을 의미하고, 구체적으로는 예를들면 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌, 아밀렌, 헥실렌, 헵틸렌, 옥틸렌, 노닐렌, 데실렌, 운데실렌, 도데실렌, 트리데실렌, 테트라데실렌 및 펜타데실렌 등이 있다.
또한, Y로 표시되는 알킬렌은 탄소수 1 내지 6개, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4개의 알킬렌을 의미한다.
X 및 Y로 표시되는 알킬렌은 쇄중에 1개 이상의 2중 결합 및/또는 3중결합을 가지며, 알케닐렌 또는 알키닐렌을 형성할 수 있다. 사용될 수 있는 알케닐렌으로는 예를들면, 비닐렌, 1-프로페닐렌, 2-프로페닐렌, 1-부테닐렌, 2-부테닐렌, 3-부테닐렌, 1,3-부타디에닐렌, 1-펜테닐렌, 2-펜테닐렌, 3-펜테닐렌, 4-펜테닐렌, 1,3-펜타디에닐렌, 1,4-펜타디에닐렌, 2,4-펜타디에닐렌, 1-헥세닐렌, 2-헥세닐렌, 3-헥세닐렌, 4-헥세닐렌, 5-헥세닐렌, 1,3-헥사디에닐렌, 1,4-헥사디에닐렌, 1,5-헥사디에닐렌, 2,4-헥사디에닐렌, 2,5-헥사디에닐렌, 3,4-헥사디에닐렌, 3,5-헥사디에닐렌, 1,3,5-헥사트리에닐렌, 1-헵테닐렌, 2-헵테닐렌, 3-헵테닐렌, 4-헵테닐렌, 5-헵테닐렌, 6-헵테닐렌, 1,3-헵타디에닐렌, 1,4-헵타디에닐렌, 1,5-헵타디에닐렌, 1,6-헵타디에닐렌, 2,4-헵타디에닐렌, 2,5-헵타디에닐렌, 2,6-헵타디에닐렌, 3,5-헵타디에닐렌, 3,6-헵타디에닐렌, 4,6-헵타디에닐렌, 1,3,5-헵타트리에닐렌, 2,4,6-헵타트리에닐렌, 1-옥테닐렌, 2-옥테닐렌, 3-옥테닐렌, 4-옥테닐렌, 5-옥테닐렌, 6-옥테닐렌, 7-옥테닐렌, 1,3-옥타디에닐렌, 1,4-옥타디에닐렌, 1,5-옥타디에닐렌, 1,6-옥타디에닐렌, 1,7-옥타디에닐렌, 2,4-옥타디에닐렌, 2,5-옥타디에닐렌, 2,6-옥타디에닐렌, 2,7-옥타디에닐렌, 3,5-옥타디에닐렌, 3,6-옥타디에닐렌, 3,7-옥타디에닐렌, 4,6-옥타디에닐렌, 4,7-옥타디에닐렌, 5,7-옥타디에닐렌, 1,3,5-옥타트리에닐렌, 1,3,6-옥타트리에닐렌, 1,3,7-옥타트리에닐렌, 1,4,6-옥타트리에닐렌, 1,4,7-옥타트리에닐렌, 1,5,7-옥타트리에닐렌, 2,4,6-옥타트리에닐렌, 2,4,7-옥타트리에닐렌, 2,5,7-옥타트리에닐렌, 1,3,5,7-옥타트라에닐렌, 1-노르네닐렌, 2-노르네닐렌, 3-노르네닐렌, 4-노르네닐렌, 5-노르네닐렌, 6-노르네닐렌, 7-노르네닐렌, 8-노르네닐렌, 1,3-노나디에닐렌, 1,4-노나디에닐렌, 1,5-노나디에닐렌, 1,6-노나디에닐렌, 1,7-노나디에닐렌, 1,8-노나디에닐렌, 2,4-노나디에닐렌, 2,5-노나디에닐렌, 2,6-노나디에닐렌, 2,7-노나디에닐렌, 2,8-노나디에닐렌, 3,5-노나디에닐렌, 3,6-노나디에닐렌, 3,7-노나디에닐렌, 3,8-노나디에닐렌, 4,6-노나디에닐렌, 4,7-노나디에닐렌, 4,8-노나디에닐렌, 5,7-노나디에닐렌, 5,8-노나디에닐렌, 6,8-노나디에닐렌, 1,3,5-노나트리에닐렌, 1,3,6-노나트리에닐렌, 1,3,7-노나트리에닐렌, 1,3,8-노나트리에닐렌, 1,4,6-노나트리에닐렌, 1,4,7-노나트리에닐렌, 1,4,8-노나트리에닐렌, 1,5,7-노나트리에닐렌, 1,5,8-노나트리에닐렌, 1,6,8-노나트리에닐렌, 2,4,6-노나트리에닐렌, 2,4,7-노나트리에닐렌, 2,4,8-노나트리에닐렌, 2,5,7-노나트리에닐렌, 2,5,8-노나트리에닐렌, 2,6,8-노나트리에닐렌, 3,5,7-노나트리에닐렌, 3,5,8-노나트리에닐렌, 3,6,8-노나트리에닐렌, 4,6,8-노나트리에닐렌, 1,3,5,7-노나테트라에닐렌 및 2,4,6,8-노나테트라에닐렌 등을 들 수 있다.
또한, 사용될 수 있는 알키닐렌의 예로는 에티닐렌, 1-프로피닐렌, 2-프로피닐렌, 1-부티닐렌, 2-부티닐렌, 3-부티닐렌, 1,3-부타디닐렌, 1-펜티닐렌, 2-펜티닐렌, 3-펜티닐렌, 4-펜티닐렌, 1,3-펜타디닐렌, 1,4-펜타디닐렌, 2,4-펜타디닐렌, 1-헥시닐렌, 2-헥시닐렌, 3-헥시닐렌, 4-헥시닐렌, 5-헥시닐렌, 1,3-헥사디닐렌, 1,4-헥사디닐렌, 1,5-헥사디닐렌, 2,4-헥사디닐렌, 2,5-헥사디닐렌, 3,5-헥사디닐렌, 1-헵티닐렌, 2-헵티닐렌, 3-헵티닐렌, 4-헵티닐렌, 5-헵티닐렌, 6-헵티닐렌, 1,3-헵타디닐렌, 1,4-헵타디닐렌, 1,5-헵타디닐렌, 1,6-헵타디닐렌, 2,4-헵타디닐렌, 2,5-헵타디닐렌, 2,6-헵타디닐렌, 3,5-헵타디닐렌, 3,6-헵타디닐렌, 4,6-헵타디닐렌, 1-옥티닐렌, 2-옥티닐렌, 3-옥티닐렌, 4-옥티닐렌, 5-옥티닐렌, 6-옥티닐렌, 7-옥티닐렌, 1,3-옥타디닐렌, 1,4-옥타디닐렌, 1,5-옥타디닐렌, 1,6-옥타디닐렌, 1,7-옥타디닐렌, 2,4-옥타디닐렌, 2,5-옥타디닐렌, 2,6-옥타디닐렌, 2,7-옥타디닐렌, 3,5-옥타디닐렌, 3,6-옥타디닐렌, 3,7-옥타디닐렌, 4,6-옥타디닐렌, 4,7-옥타디닐렌, 5,7-옥타디닐렌, 1,3,5-옥타트리닐렌, 1,3,6-옥타트리닐렌, 1,3,7-옥타트리닐렌, 1,4,6-옥타트리닐렌, 1,4,7-옥타트리닐렌, 1,5,7-옥타트리닐렌, 2,4,6-옥타트리닐렌, 2,4,7-옥타트리닐렌, 2,5,7-옥타트리닐렌, 1,3,5,7-옥타트라닐렌, 1-노닐렌, 2-노닐렌, 3-노닐렌, 4-노닐렌, 5-노닐렌, 6-노닐렌, 7-노닐렌, 8-노닐렌, 1,3-노나디닐렌, 1,4-노나디닐렌, 1,5-노나디닐렌, 1,6-노나디닐렌, 1,7-노나디닐렌, 1,8-노나디닐렌, 2,4-노나디닐렌, 2,5-노나디닐렌, 2,6-노나디닐렌, 2,7-노나디닐렌, 2,8-노나디닐렌, 3,5-노나디닐렌, 3,6-노나디닐렌, 3,7-노나디닐렌, 3,8-노나디닐렌, 4,6-노나디닐렌, 4,7-노나디닐렌, 4,8-노나디닐렌, 5,7-노나디닐렌, 5,8-노나디닐렌, 6,8-노나디닐렌, 1,3,5-노나트리닐렌, 1,3,6-노나트리닐렌, 1,3,7-노나트리닐렌, 1,3,8-노나트리닐렌, 1,4,6-노나트리닐렌, 1,4,7-노나트리닐렌, 1,4,8-노나트리닐렌, 1,5,7-노나트리닐렌, 1,5,8-노나트리닐렌, 1,6,8-노나트리닐렌, 2,4,6-노나트리닐렌, 2,4,7-노나트리닐렌, 2,4,8-노나트리닐렌, 2,5,7-노나트리닐렌, 2,5,8-노나트리닐렌, 2,6,8-노나트리닐렌, 3,5,7-노나트리닐렌, 3,5,8-노나트리닐렌, 3,6,8-노나트리닐렌, 4,6,8-노나트리닐렌, 1,3,5,7-노나트리닐렌 및 2,4,6,8-노나테트라닐렌 등을 들 수 있다.
또한, 상기 알킬렌 쇄중의 임의의 위치에 헤테로원자가 도입될 수 있으며, 이 경우 -CH2-는 -O-, -S-, -NR-로, -CH= 또는 =CH-는 -N=, =N-으로 변한다.
상기 알킬렌은 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 아실옥시(알카노일옥시, 아로일옥시 등), 카복시, 에스테르(알콕시카보닐, 아르알콕시카보닐 등), 시아노, 아미노, 일 또는 이치환된 아미노, 하이드록시아미노, 알콕시아미노, 할로겐, 니트로, 포르밀, 아실(알카노일, 아로일 등), (티오)카바모일, (티오)카바모일옥시, (티오)우레이드, 설폰아미드, 일 또는 이치환된 설폰아미드 및 설폰산 등으로 이루어진 군중에서 선택된 1개 이상의 서로 동일하거나 상이한 치환기를 가질 수 있다. 알케닐 및 알키닐의 예로서 전술한 알케닐렌 및 알키닐렌을 참조한다.
또한, X가 Y에 결합되는 질소원자와 함께 형성하는 5원 이상의 헤테로환으로는 피롤, 피롤린, 이미다졸, 피라졸, 2,3-디하이드로이미다졸, 2,3-디하이드로이미다졸, 2,3-디하이드로옥사졸, 1,5-디하이드로이속사졸, 2,3-디하이드로이속사졸, 2,3-디하이드로티아졸, 1,2-디하이드로피리다진, 3,4-디하이드로피리미딘, 1,2-디하이드로피리미딘, 3,4-디하이드로피라진, 1,2-디하이드로피라진 및 1,2-디하이드로피리딘 등을 들 수 있다. 이때, -CO-N(R1)-OR2기는 X기의 임의의 위치에 치환될 수 있다.
본 발명은, 일반식(I)의 화합물과 형성할 수 있는 모든 염을 포함한다. 일반적으로는, 유기 또는 무기산이나 유기 또는 무기염기와 염을 형성할 수 있으며, 예를 들면 무기염기로는 알칼리금속(나트륨, 칼륨 등), 알칼리토금속(칼슘, 마그네슘 등) 등을 들 수 있고, 유기염기로는 예를들면 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, N,N-디벤질에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리스하이드록시메틸아미노메탄, 디사이클로헥실아민 등이 있으며, 무기산으로는 예를들면 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등이 있고, 유기산으로는 예를들면 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 옥살산, 타타르산, 푸마르산, 말레산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 등을 들 수 있고, 염기성 또는 산성 아미노산으로는 예를들면 알기닌, 리신, 오르니틴, 아스파라긴산, 글루탐산 등을 사용할 수 있지만, 특히 무기산과의 염, 또는 무기염기와의 염이 바람직하다.
또한, 전기예시에 구애됨이 없이, 본 발명 화합물은 약리학적으로 허용될 수 있는 에스테르 및 기타 유도체의 형도 취할 수 있다. 형성된 염, 에스테르 및 유도체가 실질적으로 온혈동물에 대해 무독하고, 생체내에서 본 발명 화합물로 전환될 수 있는 화합물이라면 이들은 모두 본 발명의 의도하는 바이다.
본 발명 화합물은 하기 일반식(Ia)의 화합물 또는 X가 Y에 결합하는 N과 함께 5원 이상의 질소 헤테로환을 형성하는 하기 일반식(Ib)의 화합물에 관한 것이다.
상기식에서,
[A], A, B, R1, R2, R3, X 및 Y는 상기 정의한 바와 같고,
X1-X2는 X와 동일한 의미를 가지며, X1은 환형성 부분,
X2는 환외 부분을 나타낸다.
일반식(Ib)에서 -CO-N(R1)-OR2기는 X기의 임의의 위치에 치환될 수 있다.
본 발명 화합물의 제조방법을 하기에 기술한다.
본 발명 화합물(I)은 하기 일반식(IIa) 또는 (IIb)의 화합물에 카복실산 활성화제를 반응시켜, 카복실기에서의 반응성 유도체로 전환시키고, 계속해서 하이드록시아민류를 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
상기식에서,
[A], A, B, R3, X, X1-X2및 Y는 상기 정의한 바와 같다.
일반식(II)의 화합물과 카복실산 활성화제의 반응에 있어서, 카복실산 활성화제로는 예를들면, 티오닐 클로라이드, 옥시염화인, 오염화인, 클로로카보네이트(예, 메틸클로로카보네이트, 에틸클로로카보네이트 등), 옥살릴 클로라이드, 카보디이미드(예, N,N-디사이클로헥실카보디이미드(DCC) 등) 및 하이드록시이미드(예, N-하이드록시벤조트리아졸, N-하이드록시석신이미드) 등이 있다. 이 반응은 통상, 염화메틸렌, 클로로포름 등의 할로겐화탄화수소류, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메틸에테르, 디에틸에테르, 이소프로필에테르 등의 에테르류, N,N-디메틸포름아미드 또는 이들의 혼합 용매의 존재하에 실시된다.
본 반응은 0 내지 50℃, 바람직하게는 실온 부근에서 0.5 내지 10시간, 바람직하게는 1 내지 3시간 실시된다.
이 반응에서 카복실산 활성화제와 반응시켜 수득된 산 무수물, 산할라이드 또는 활성에스테르는 계속해서 하이드록시아민류와 반응된다. 본 반응은 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 디옥산, N,N-디메틸포름아미드, 아세톤 등의 용매중, 피리딘, 트리에틸아민, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산수소나트륨 등의 탈산제(deoxidizer)의 존재하에서 무수 또는 합수하의 조건하에서 실시된다. 또한, 본 반응은 반응온도 0 내지 50℃, 바람직하게는 실온에서 0.1 내지 10시간, 바람직하게는 0.5 내지 2시간 실시된다.
하이드록시아민류는 하이드록시아민, N-메틸하이드록시아민, O-메틸하이드록시아민, 및 이들의 염산염 및 황산염을 의미한다.
수득된 일반식(I)의 화합물은 통상의 정제수단, 즉 재결정, 크로마토그래피 등에 의해 단리된다.
출발물질인 일반식(II)의 화합물은 하기의 방법에 의해 제조된다.
(a) 제조방법 A(IIa의 합성)
(상기식에서,
[A], A, B, R3및 Y는 상기 정의한 바와 같고,
R1는 수소, 비치환되거나 치환된 저급 알킬 또는 아릴기를 나타낸다)
(1) 이 반응은 화합물 a를 염기성 물질의 존재하, 테트라하이드로푸란 등의 용매중에서 산할로겐화물(치환된 설폰산 할로겐화물 또는 치환된 카복실산 할로겐화물)과 반응시켜 설포닐화 또는 카보닐화 하여 화합물 b를 수득하는 공정이다. 이 반응은, 0 내지 50℃, 바람직하게는 실온 부근에서 0.1 내지 20시간, 바람직하게는 1 내지 5시간 정도로 달성된다. 염기성 물질로는 탄산수소나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 나트륨아세테이트, 트리에틸아민 또는 피리딘 등을 사용할 수 있다.
설폰산 할로겐화물로는 염화벤젠설포닐렌, 브롬화벤젠설포닐렌을 사용하며, 치환된 설폰산 할로겐화물로는 염화메톡시벤젠설포닐렌, 염화할로겐벤젠설포닐렌, 염화하이드록시벤젠설포닐렌, 염화아미노벤젠설포닐렌 및 이들의 나프틸유도체 등과 같은 목적하는 치환기를 갖는 설폰산 유도체를 사용할 수 있다. 카복실산 할로겐화물로는 벤조일 클로라이드, 벤질옥시카보닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드 및 이들의 원하는 치환기를 갖는 카복실산 유도체를 사용할 수 있다.
(2) 이 반응은, 화합물 b를 유기용매중, 환원제의 존재하에서 환원반응시킴으로써 화합물 c를 수득하는 공정이다. 이 반응은 0 내지 50℃, 바람직하게는 실온 부근에서 10시간, 바람직하게는 1 내지 3시간 실시된다.
반응용매로는 테트라하이드로푸란, 디에틸에테르, 메탄올 및 에탄올 등이 사용된다.
환원제로는 환원반응에 통상 사용되는 것이라면 모두 사용할 수 있으나, 리튬 알루미늄 하이드라이드, 나트륨 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 하이드라이드, 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드, 나트륨 보로 하이드라이드 및 리튬 보로 하이드라이드 등이 바람직하다.
(3) 이 반응은 화합물 c를 예를들면 적당한 유기용매중, 산화제의 존재하, 산화반응시킴으로써 화합물 d를 수득하는 공정이다. 이 반응은 0 내지 50℃, 바람직하게는 실온 부근에서 0.5 내지 5시간, 바람직하게는 1 내지 3시간 실시된다.
유기용매로는 염화메틸렌 및 아세톤 등이 사용되나, 염화메틸렌이 특히 바람직하다.
산화제로는 옥살산 클로라이드-디메틸설폭사이드, 3산화황-피리딘 착체, 크롬산-피리딘 착체 및 디메틸설폭사이드가 사용되나, 이중에서도 피리디늄클로로크로메이트가 특히 바람직하다.
(4) 이 공정은 위티히 반응으로서 알려진 반응이다. 즉, 화합물 d에 일반식 (Ph)3P+R7COOR8Hal(여기에서, Hal은 할로겐을 의미하고, R7은 상기 X보다 탄소가 1개 적은 치환기를 가질 수 있는 알킬렌이며, 이 알킬렌은 쇄중에 O, S 또는 N의 헤테로원자가 도입될 수 있으며, 또한 불포화 결합을 함유할 수 있고, R8은 수소 또는 저급 알킬을 의미한다)의 포스포늄염을 불활성 용매중, 강염기의 존재하에 활성화시키고 0 내지 50℃, 바람직하게는 실온 부근에서 반응시킴으로써 실시된다. 또한, R8이 수소 이외의 기를 나타낼 경우는 통상의 방법에 따라 가수분해시켜 목적하는 화합물(IIa)를 수득할 수 있다. 불활성 용매로는 톨루엔, 테트라하이드로푸란, 디메틸설폭사이드 및 t-부탄올 등이 사용된다.
강염기로는 칼륨 t-부톡사이드, 리튬 디이소프로필아미드, 수소화 나트륨 및 n-부틸리튬 등이 사용되나, 칼륨 t-부틸레이트가 가장 바람직하다.
(b) 제조방법 B(알키닐렌을 갖는 IIa의 합성)
상기식에서,
[A], A, B, R3및 Y는 상기 정의한 바와 같고,
Hal은 할로겐을 의미하며,
X′는-에티닐렌-X3(X3는 단결합 또는 치환될 수 있는 알킬렌이고, 이 알킬렌은 쇄중에 O, S 또는 N의 헤테로원자가 개입될 수 있으며, 또한 불포화 결합을 가질 수 있고, [A]에 직접 결합한 에티닐렌에 결합하며, X의 일부분을 형성한다)를 의미하고,
R5는 -COOR4(여기에서, R4는 상기 정의한 바와 같다), -CH2OR6(여기에서, R6는 알콜 보호기이다) 및 -CN 등의 알데하이드로 전환될 수 있는 작용기를 의미한다.
(1) 화합물 e를 전술한 바와 같은 방법으로 설포닐화 또는 카보닐화함으로써 화합물 f를 얻는다.
(2) 화합물 f와 팔라듐 비스트리페닐포스핀 디클로라이드, 요드화 구리 및 말단 아세틸렌 화합물의 혼합물을 유기용매중, 염기의 존재하에서 바람직하게는 가열하에 8 내지 48시간, 더욱 바람직하게는 10 내지 30시간 환류시킴으로써 화합물 g를 얻는다.
유기용매로는 벤젠, 톨루엔, 에테르, 테트라하이드로푸란, 피리딘 및 트리에틸아민 등이 사용된다.
염기로는 트리에틸아민, N-메틸모폴린, 디사이클로헥실아민, 피리딘, 트리메틸아민, 디에틸아민, n-부틸아민 및 디이소프로필아민 등이 사용된다.
(3) 화합물 g의 R5의 에스테르, 니트릴 등을 수소화 리튬 알루미늄 및 그의 관련 환원제 등으로 환원시키거나, 알콜 보호기인 R6를 제거한 1급 알콜을 제조방법 A(3)과 동일한 조건하에서 산화시켜 화합물 h를 얻는다.
(4) 화합물 h를 제조방법 A(4)와 동일한 조건하에서 위티히반응에 따라 화합물(IIa)를 얻는다.
(c) 제조방법 C(IIb의 합성법)
(상기식에서,
[A], A, B, X1, Y 및 R5는 상기 정의한 바와 같다)
(1) 출발물질로서, 이미 환을 갖는 화합물 i를 사용한 경우는 제조방법 B(3)과 동일하게 반응시켜 화합물 j를 얻는다.
(2) 화합물 j를 제조방법 A(4)와 동일한 조건하에서 위티히 반응에 따라 화합물(IIb)를 얻는다.
또한 시판품 j를 사용한 경우는 (1)은 생략된다.
본 발명 화합물인 하이드록삼산 유도체는 부제중심의 존재에 의해 광학 활성을 갖는 화합물이 존재한다. 따라서, 본 발명 화합물(I)은 광학 활성 화합물 및 라세미 화합물 어느 것이나 함유함을 의미한다.
본 발명 화합물은 경구 또는 비경구 투여할 수 있다. 경구 투여하는 경우, 본 발명 화합물은 통상의 제제, 예를들면 정제, 산제, 과립제, 캅셀제 등의 고형제; 수제; 유성 현탁제; 또는 시럽제 또는 엘릭서제의 액제 중 어떤 제형으로도 사용할 수 있다.
비경구 투여하는 경우, 본 발명의 화합물은 수성 또는 유성 현탁주사제로서 사용할 수 있다. 이의 제조시는 통상의 부형제, 결합제, 활제, 수성 용제, 유화제, 현탁화제 등을 사용할 수 있고, 또한 다른 첨가제, 예를들면 보존제, 안정제 등을 포함할 수도 있다.
본 발명 화합물의 투여량은 투여방법, 환자의 연령, 체중, 상태 및 질환의 종류에 따라 다르지만, 통상 경구적으로는 1일에 0.05 내지 1000㎎, 바람직하게는 10 내지 500㎎이거나, 비경구적으로는 1일에 0.01 내지 300㎎, 바람직하게는 0.05 내지 100㎎이고, 이를 1 내지 5회에 분할하여 투여할 수 있다.
다음 실시예로 본 발명을 더욱 상세히 설명하며, 이들로 본 발명을 제한하는 것은 아니다.
실시예에서 사용되는 약자는 다음과 같다.
Me : 메틸
Et : 에틸
Ph : 페닐
THF : 테트라하이드로푸란
DMF : N,N-디메틸포름아미드
[실시예 1]
[(6E)-7-(2-페닐설포닐아미노페닐)헵테노하이드록삼산(I-1) 및 (6Z)-7-(2-페닐설포닐아미노페닐)헵테노하이드록삼산(I-2)]
(1) 질소분위기하에서 5-카복시펜틸트리페닐렌포스포늄브로마이드 9.60g(21.0mmol)에 THF 80㎖를 첨가한 현탁액에 칼륨 3급 부틸레이트 4.58g(40.8mmol)을 0℃에서 가한다. 실온에서 1시간 교반한 후, 0℃로 다시 냉각하여 화합물(III-1) 1.57g(6.0mmol)의 THF 용액 20㎖를 가한다. 0℃에서 그대로 1.5시간 교반을 계속한 후, 반응액을 톨루엔과 물에 분배하고, 수층을 톨루엔으로 세척한다. 다음에는, 수층을 염화메틸렌과 2N 염산에 분배하고 유기층을 물로 세척한 후, 건조, 여과, 농축하면 화합물(IIa-1)과 (IIa-2)의 혼합물이 수득된다. 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리 정제하면 각기 순수한 화합물(IIa-1) 0.860g(2.39mmol; 수율 40%)와 화합물(IIa-2) 0.675g(1.88mmol; 수율 31%)가 수득된다.
화합물(IIa-1) : 융점 : 116-119℃
화합물(IIa-2) : 융점 : 82℃
(2) 화합물(IIa-1) 359㎎(1.0mmol)의 DMF 용액 4㎖에 N-하이드록시숙신이미드 230㎎(2.0mmol), N,N-디사이클로헥실카보디이미드 412㎎(2.0mmol)을 가한다. 실온에서 4시간 교반한 후, 하이드록시아민염산염 208㎎(3mmol), 트리에틸아민 418㎕(3mmol)을 가하여 다시 하룻밤 교반을 계속한다. 반응액을 에틸 아세테이트와 염산에 분배하고, 유기층을 물로 2회, 포화 식염수로 1회 세척한 후, 건조, 여과, 농축한다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하면 목적화합물(I-1) 160㎎(0.427mmol, 수율 : 43%)이 수득된다.
(3) 화합물(IIa-2)를 공정(2)와 동일하게 반응시킴으로써, 목적화합물(I-2)(수율 : 42.6%)를 수득한다.
[실시예 2]
[(5E)-6-(2-페닐설포닐아미노페닐)헥사노하이드록삼산(I-3)]
(1) 질소분위기하에서, 4-카복실부틸트리페닐렌포스포늄브로마이드 13.3g(30mmol)에 THF 100㎖를 가한 현탁액에 칼륨 t-부톡사이드 6.6g(58.8mmol)을 0℃에서 가한다. 실온에서 40분간 교반한 후, -20℃로 냉각하여 화합물(III-1) 2.24g(8.57mmol)의 THF 용액 100㎖를 15분 이상에 걸쳐 천천히 가한다. -15℃에서 30분간 교반한 후, 2시간에 걸쳐 0℃까지 온도를 올리면서 교반을 계속한다. 반응액을 톨루엔과 물에 분배하고, 유기층을 물로 세정한 후, 수층을 합쳐 톨루엔으로 세척한다. 이어서, 수층을 염화메틸렌과 2N 염산에 분배하고 유기층을 물로 세정한 후, 건조농축시킨다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 재결정하면 목적화합물(IIa-3) 2.13g(6.17mmol; 수율 72.0%)이 수득된다.
융점 : 130-132℃
(2) 화합물(IIa-3)을 실시예 1(2)과 동일하게 반응시킴으로써 목적화합물(I-3)(수율 : 67%)을 수득할 수 있다.
[실시예 3]
[(2E)(4E)-5-(2-페닐설포닐아미노페닐)펜타디에노하이드록삼산(I-4), (2E)(4E)-N-메틸-5-(2-페닐설포닐아미노페닐)펜타디에노하이드록삼산(I-5) 및 (2E)(4E)-O-메틸-5-(2-페닐설포닐아미노페닐)펜타디에노하이드록삼산(I-6)]
(1) 질소기류하에서 4-에톡시카보닐렌-2-프로페닐렌트리페닐렌포스포늄브로마이드 14.15g(31.1mmol)의 THF 현탁액 200㎖에 칼륨 t-부톡사이드 3.38g(30.1mmol)을 0℃에서 가하여 실온에서 1시간 교반한다. 다시, 0℃로 냉각시켜 화합물(III-1) 2.62g(10.0mmol)의 THF 용액 50㎖를 10분이상 걸쳐 천천히 가한다. 실온에서 약 1시간 교반을 계속한 후, 반응액을 에틸 아세테이트와 2N 염산에 분배한다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세척한 후, 황산 나트륨상에서 건조하고 여과하여 감압농축한다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에테르-헥산으로부터 재결정하면 목적화합물(IIb-1) 2.65g(7.41mmol, 수율 74%)이 수득된다. 융점 : 120.5-121.5℃
(2) 화합물(IIb-1) 2.60g(7.27mmol)의 메탄올 용액 30㎖에 1N 수산화나트륨 용액 21.8㎖(21.8mmol)을 가하여 약 3시간 반동안 교반을 계속한다. 반응액을 에틸 아세테이트와 물에 분배하고, 이어서 수층을 에틸 아세테이트와 염산에 분배한다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세척한 후, 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과, 농축한다. 에틸아세테이트-에테르헥산계에 의해 재결정하여 목적 화합물(IIa-4) 2.07g(6.29mmol, 수율 87%)을 수득한다.
융점 : 241.5-243.5℃
(3) (a) 화합물(IIa-4) 645㎎(1.96mmol)의 염화메틸렌 현탁액 8㎖에 옥살릴 클로라이드 0.60㎖(6.88mmol)와 DMF 1방울을 가한다. 실온에서 30분간, 다시 40℃에서 1시간 교반한 후, 반응액을 감압 농축하여 산 클로라이드를 얻는다. 별도의 용기에 하이드록시아민염산염 695㎎(10.0mmol)의 THF 현탁액 12㎖를 준비하고, 포화 NaHCO3용액 8.0㎖를 가하여 실온에서 5분간 교반한다. 이 용액에 미리조정한 산 클로라이드의 THF 용액 8㎖를 가하여 실온에서 30분간 격렬하게 교반을 계속한다. 반응액을 에틸 아세테이트와 2N 염산에 분배하여 유기층을 물, 포화 식염수로 세척한다. 감압하에서 농축시켜 결정화하면 목적화합물(I-4) 400㎎(1.16mmol, 수율 59%)이 수득된다.
(4) (b) 화합물(IIa-4)에 N-메틸하이드록시아민염산염을 반응시켜, 공정(a)와 동일하게 처리함으로써, 목적화합물(I-5)(수율 : 89%)을 수득할 수 있다. 분해점 : 192.5-193.5℃
(5) (c) 화합물(IIa-4)에 o-메틸하이드록시아민염산염을 반응시키고, 공정(a)와 동일하게 처리하여, 목적화합물(I-6)(수율 : 54%)을 수득할 수 있다. 융점 : 174-175.5℃
[실시예 4]
[(2E)(4E)-5-[2-(N-메틸페닐설포닐아미노)페닐]-2,4-펜타디에노하이드록삼산(I-7)]
(1) 화합물(IIb-1) 1.4g(3.92mmol)을 에틸아세테이트 10㎖에 용해시키고, 별도로 조정한 디아조메탄의 에테르 용액을 가한다. 황색이 없어지면, 실온 이하에서 감압하에 농축한다. 잔사를 로버 컬럼 크로마토그래피로 정제하면 목적화합물(IIb-2) 1.15g(3.10mmol, 수율 79%)이 수득된다. 융점 : 107-109℃
(2) 화합물(IIb-2) 320㎎(0.86mmol)의 DMSO 4㎖-THF 1㎖의 혼합액에 1N 수산화 칼륨 용액 1.72㎖(1.72mmol)를 가하여 2시간 교반한다. 반응액을 메틸에틸케톤과 1N 염산에 분배하고 유기층을 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 세척한 후 건조, 여과, 농축한다. 잔사를 에틸 아세테이트 5㎖에 용해하고, 밀리포어를 사용하여 여과하여 농축한 후 에테르에 의해 재결정 하여 목적화합물(IIa-5) 228㎎(0.66mmol; 수율 77%)을 수득한다.
융점 : 188-190℃
(3) 화합물(IIa-5)를 실시예 3(3)(a)과 동일하게 반응시킴으로써 목적화합물(I-7)(수율 : 71%)을 수득할 수 있다.
[실시예 5]
[(2E)(4E)-5-(2-페닐설포닐아미노페닐)-2-시아노펜타디에노하이드록삼산(I-8)]
(1) 화합물(III-1) 2.09g(8mmol)의 벤젠용액 100㎖에 트리페닐렌포스포라닐리덴아세트알데히드 2.92g(9.59mmol)을 가하여, 1시간 환류한다. 반응 혼합물을 실리카겔 컬럼 클로마토그래피로 정제하고, 에테르에 의해 결정화하면 목적화합물(III′-1) 1.96g(6.82mmol, 수율 : 85%)이 수득된다. 융점 : 135-136℃
(2) 화합물(III′-1) 1.87g(6.51mmol)의 디옥산 용액 12㎖에 시아노에틸에스테르아세테이트 0.700㎖(6.58mmol)와 피페리딘 48㎕(0.49mmol)을 빙냉하에서 가하여 실온에서 8.5시간 교반한다. 농축 후, 톨루엔에 의해 결정화하여 조 생성물(IIb-3)을 얻는다. 에틸 아세테이트-톨루엔에 의해 재결정하면 순수한 화합물(IIb-3) 1.84g(4.81mmol, 수율 : 74%)을 수득한다. 융점 : 176-178℃
(3) 화합물(IIb-3)을 실시예 3(2)와 동일하게 반응시키면 목적화합물(IIa-6)(수율 : 73%)이 수득된다. 융점 : 241-244℃
(4) 화합물(IIa-6) 0.304g(8.58mmol)을 실시예 3(3)(a)와 거의 동일한 조작을 하되, 최후의 정제 단계에서 에테르로 수회 세척함으로써, 거의 순수한 화합물(I-8) 0.156g(4.23mmol, 수율 49%)을 수득할 수 있다. 분해점 : 150-180℃
[실시예 6]
[(2E)(4E)(6E)-7-(2-페닐설포닐아미노페닐)헵타트리에노하이드록삼산(I-9)]
(1) 질소기류하에서, 디이소프로필아민 1.76㎖(12.6mmol)의 THF 용액 30㎖에 n-부틸리튬(1.6M 헥산용액, 7.90㎖, 12.6mmol)을 -20℃에서 가한다. 0℃에서 20분간 교반을 계속한 후 -78℃로 냉각하고 메틸(2E, 4E)-6-디메톡시포스피닐렌-2,4-헥사디에노에이트 2.68g(11.4mmol)의 THF 용액 20㎖를 20분에 걸쳐 적하한다. -78℃에서 30분간 교반을 계속하고, 이어서 -50℃에서 화합물(III-1) 0.998g(3.82mmol)의 THF 용액 10㎖를 15분에 걸쳐 천천히 적하한다. 약 1.5시간동안 실온까지 승온시키고, 반응액에 염화암모늄 용액과 에틸 아세테이트를 가한다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 건조, 여과, 농축한다. 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피로 정제하고 클로로포름-메탄올에 의해 재결정하면 목적화합물(IIb-4) 0.733g(1.99mmol, 수율 52%)이 수득된다. 융점 : 189.5-191℃
(2) 화합물(IIb-4) 0.500g(1.35mmol)의 메탄올 현탁액 5.0㎖에 1N 수산화 칼륨 용액 2.7㎖(2.7mmol)을 가하여 실온에서 하룻밤 교반한다. 원료가 남아 있는 경우는 DMSO 2.0㎖, 1N 수산화 칼륨 용액 1.35㎖(1.35mmol)을 가하여 40℃에서 4.5시간 교반을 계속한다. 반응액을 에틸 아세테이트-물에 분배하고, 유기층을 물로 세척하고 수층을 모아 2N 염산과 에틸 아세테이트에 분배한다. 유기층을 물로 3회, 포화 염화 나트륨 수용액으로 1회 세척한후, 건조, 여과, 농축한다. 에틸 아세테이트-메탄올에 의해 재결정함으로써 목적화합물(IIa-7) 0.333g(0.938mmol, 수율 69%)을 수득한다. 분해점 : 233.0-234.5℃
(3) 화합물(IIa-7)을 실시예 3(3)(a)와 거의 유사하게 반응시키고, 최후의 정제단계에서 에테르로 6~8회 정도 세척하면 목적화합물(I-9)이 수득된다(수율 : 60%). 분해점 : 172.5-175.5℃
[실시예 7]
[(2E)(4E)-5-(3-페닐설포닐아미노페닐)펜타디에노하이드록삼산(I-10)]
(1) 화합물(IIi-2)을 실시예 3(1)과 동일하게 반응시켰다. 조 생성물은 시스, 트랜스의 혼합물이므로, 실리카겔 크로마토그래피로 시약을 제거하고, 2회의 로버 컬럼 크로마토그래피로 목적화합물 트랜스체의 화합물(IIb-5)의 분리를 실시했다(수율 : 21%). 융점 : 105-106℃
(2) 화합물(IIb-5) 291㎎(0.813mmol)의 DMSO 용액 30㎖에 1N 수산화 나트륨 용액 1.64㎖(1.64mmol)을 가하여, 실온에서 2시간 교반한다. 반응액을 우선 에틸아세테이트와 물에 분배한 후, 수층을 에틸 아세테이트와 2N 염산에 분배한다. 유기층을 물로 3회, 포화염화나트륨 수용액으로 1회 세정한 후, 건조, 여과를 한다. 감압하에서 농축하고, 결정화하면 목적화합물(IIa-8) 228㎎(0.693mmol, 수율 85%)이 수득된다. 융점 : 188-190℃
(3) 화합물(IIa-8)을 실시예 3(3)(a)와 동일하게 반응시킴으로써 화합물(I-10)(수율 : 86%)를 얻는다.
분해점 : 94-111℃
[실시예 8]
(2E)(4E)-5-[3-(N-메틸페닐설포닐아미노페닐)펜타디에노하이드록삼산(I-11)
(1) 화합물(IIb-5)을 실시예 4(1)와 마찬가지로 반응시키고 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여, 화합물(IIb-6)(수율 : 85%)을 얻는다. 융점 : 103-105℃
(2) 화합물(IIb-6)을 실시예 7(2)와 동일하게 가수분해 반응시켜 화합물(IIa-9)을 수득한다(수율 : 70%).
융점 : 165-169℃
(3) 화합물(IIa-9)을 실시예 3(3)(a)와 동일하게 반응시킴으로써 목적화합물(I-11)을 수득한다(수율 : 87%).
[실시예 9]
[(2E)(4E)-5-(4-페닐설포닐아미노페닐)펜타디에노하이드록삼산(I-12)]
(1) 질소기류하에 4-에톡시카보닐렌-2-프로페닐렌트리 페닐렌포스포늄브로마이드 7.08g(15.5mmol)의 THF 현탁액 50㎖에 칼륨 t-부톡사이드 1.68g(15.0mmol)을 0℃에서 가하여 실온에서 30분간 교반한다. 다시, 0℃로 냉각하고 화합물(III-3) 1.31g(5.01mmol)의 THF 용액 15㎖를 5분에 걸쳐 적하하고, 0℃에서 30분 교반한다. 실온에서 3시간, 가열환류하에 하룻밤 반응을 계속한 후, 반응액을 에틸 아세테이트와 2N 염산에 분배하고, 유기층을 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 세척한다. 건조, 여과, 농축 후 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하고 에테르-헥산-에틸 아세테이트에 의해 재결정하면 화합물(IIb-7) 0.343g(0.960mmol, 수율 19%)이 수득된다. 융점 : 166-169℃
(2) 수산화나트륨 용액을 사용하여, 화합물(IIb-7)을 실시예 6(2)와 동일한 방법으로 가수분해시키면 화합물(IIa-10)이 수득된다(수율 : 92%). 분해점 : 261-270℃
(3) 화합물(IIa-10)을 실시예 3(3)(a)와 동일하게 조작하고, 다시 에테르로 세척하면 목적화합물(I-12)가 수득된다(수율 : 49%). 분해점 : 171-175℃
[실시예 10]
[(2E)(4E)-5-(4,5-디메톡시-2-페닐설포닐아미노페닐)펜타디에노하이드록삼산(I-13) 및 (2E)(4E)-5-(4,5-디하이드록시-2-페닐설포닐아미노페닐)펜타디에노하이드록삼산(I-14)]
(1) 화합물(III-4)를 실시예 3(1)과 동일하게 반응시켜 화합물(IIb-8)을 얻는다(수율 : 74%). 융점 : 199-201℃
(2) 화합물(IIb-8) 2.09g(5.01mmol)의 DMSO 용액 10㎖에 1N 수산화칼륨 용액 10.0㎖(10.0mmol)를 가하여 실온에서 2시간, 45℃에서 1시간 교반한다. 반응액을 메틸에틸케톤과 2N 염산에 분배하고, 유기층을 물로 3회, 포화 염화나트륨 수용액으로 1회 세정하고, 각 수층으로부터 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 합쳐, 건조, 여과, 농축을 실시하고, 조 결정을 에테르로 세척하면 목적화합물(IIa-II) 1.90g(4.88mmol, 수율 : 98%)을 얻는다.
융점 : 237-240℃
(3) 화합물(IIa-11) 779㎎(2.00mmol)의 염화메틸렌 현탁액 8.0㎖에 옥살린 클로라이드만 가하여, 가스의 발생이 보이지 않을 때만, DMF 1방울을 가한다. 그 후, 실시예 3(3)(a)와 거의 동일하게 반응시킴으로써 목적화합물(I-13) 524㎎(1.30mmol, 수율 : 65%)을 수득한다. 융점 : 218-220℃
(4) 질소기류하에서, 화합물(I-13) 202㎎(0.500mol)의 염화메틸렌 현탁액 30㎖에 3브롬화요오드 95㎕(1.00mmol)를 실온에서 가하여, 하룻밤 교반을 계속한다. 반응액을 에틸 아세테이트와 물에 분배하고, 유기층을 물로 2회, 염화나트륨 수용액으로 1회 세척한 후 건조, 여과, 농축한다. 수득된 조 생성물을 에테르로 세척하면 목적화합물(I-14) 0.123g(0.327mmol, 수율 : 65%)이 수득된다.
[실시예 11]
[(2E)(1-페닐설포닐인돌-2-일)프로페노하이드록삼산(I-15)]
(1) 질소기류하에서 포스포노아세트산 트리메틸 1.75㎖(10.8mmol)의 THF 용액 50㎖에 수소화 나트륨 60%(유상) 0.420g(10.5mmol)을 0℃에서 한번에 가한다. 실온에서 1시간동안 교반한 후, 화합물(III-5) 1.03g(3.62mmol)의 THF 용액 12㎖를 서서히 가한다. 실온에서 60분간 교반한 후, 반응액을 아세트산 에틸과 2N 염산에 분배한다. 유기층을 물, 포화식염수로 세정한후, 건조, 여과 및 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 염화메틸렌/에테르/헥산으로부터 재결정화함으로써 화합물(IIb-9) 0.872g(2.55mmol, 수율 :71%)을 수득한다.
융점 : 140-142℃
(2) 수산화나트륨 용액을 사용하여, 화합물(IIb-9)를 실시예 6(2)와 동일하게 반응시키면, 화합물(IIa-12)가 수득된다.(수율 : 40%). 융점 : 214-218℃
(3) 화합물(IIa-12)를 실시예 3(3)(a)와 동일하게 반응시켜 화합물(I-15)(수율 : 93%)를 수득한다. 분해점 : 179-184℃
[실시예 12]
[(2E)(4Z)-5-(1-페닐설포닐인돌-2-일)펜타디에노하이드록삼산(I-16) 및 (2E)(4E)-5-(1-페닐설포닐인돌-2-일)펜타디에노하이드록삼산(I-17)]
(1) 화합물(III-5)를 실시예 3(1)과 동일하게 반응시킨다. 수득된 반응 혼합물은 시스체(IIb-10)와 트랜스체(IIb-11)의 혼합물이기 대문에, 먼저 시약으로부터 유도된 부 생성물을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 제거한 직후, 로버 컬럼 크로마토그래피에 의해 시스체(IIb-10)와 트랜스체(IIb-11)의 분리를 수행한다.
(IIb-10) 수율 : 57%
융점 : 108-111℃
(IIb-11) 수율 : 6%
융점 : 120-122℃
(2) 화합물(IIb-10) 0.593g(1.55mmol)의 염화메틸렌 용액 8.0㎖에 요오드 0.121g(0.475mmol)을 가하고, 실온에서 2일간 교반한다. 반응액을 아세트산 에틸과 티오황산 나트륨 용액에 분배하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 건조, 여과 및 농축시킨다. 조생성물을 실리카겔 크로마토그래피 및 로버 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시키면 목적화합물(IIb-11) 0.194g(0.509mmol, 수율 : 33%)이 수득된다.
(3) 화합물(IIb-10) 및 (IIb-11)을 각각 실시예 7(2)와 동일하게 가수분해시킴으로써 화합물(IIa-13)(수율 : 68%) 및 화합물(IIa-14)(수율 : 43%)를 수득한다.
화합물(IIa-13) :
융점 : 196-199℃
화합물(IIa-14) :
분해점 : 202-210℃
(4) 화합물(IIa-13) 및 (IIa-14)를 각각 실시예 7(3)과 동일하게 반응시키면 목적화합물(I-16)(수율 : 95%) 및 (I-17)(수율 : 81%)이 수득된다.
화합물(I-16)
분해점 : 152-156℃
화합물(I-17)
분해점 : 149-158℃
[실시예 13]
[2E-5-[3-(페닐설포닐아미노)페닐]펜트-2-엔-4-이노하이드록삼산(I-18)]
(1) 화합물(III-6)을 실시예 11(1)과 동일하게 반응시켜 화합물(IIb-12)을 수득한다(수율 : 81%). 융점 : 134-137℃
(2) 화합물(IIb-12)을 실시예 7(2)와 동일하게 가수분해 반응시켜 화합물(IIa-15)을 수득한다(수율 : 77%).
융점 :187-188℃
(3) 화합물(IIa-15)을 실시예 3(3)(a)와 동일하게 반응시키면 목적화합물(I-18)이 수득된다(수율 : 100%).
[실시예 14]
[(2E)-5-[3-N-메틸페닐설포닐아미노)페닐]펜트-2-엔-4-이노하이드록삼산(I-19)]
(1) 화합물(IIb-12) 0.538g(1.58mmol)의 아세톤 용액 10.0㎖에 탄산 칼륨 1.09g(7.89mmol)과 디메틸 황산 0.450㎖(4.75mmol)를 가하고, 1시간동안 환류시킨다. 탄산칼륨을 여과하여 제거하고, 반응액을 아세트산 에틸과 2N 염산에 분배한다. 유기층을 물과 포화 식염수로 세정한 후, 건조, 여과 및 농축한다.
에테르/염화메틸렌으로 재결정하면 목적화합물(IIb-13) 0.442g(1.24mmol, 수율 : 79%)가 수득된다.
융점 : 91-92℃
(2) 화합물(IIb-13)를 실시예 7(2)과 동일하게 가수분해 반응시켜 목적화합물(IIa-16)을 수득한다(수율 : 86%).
융점 : 160-162℃
(3) 화합물(IIa-16)을 실시예 3(3)(a)와 동일하게 반응시키면 목적화합물(I-19)이 분말로서 수득된다(수율 : 100%).
[실시예 15]
[(2E)(4E)-5-(3′-페닐설포닐아미노-2′나프틸)펜타디에노하이드록삼산(I-20)]
(1) 화합물(III-7)을 실시예 3(1)과 동일하게 위티그 반응시켜 수득된 조 생성물을 로버 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시킨후 아세트산 에틸/헥산으로부터 재결정시켜 목적화합물(IIb-14)을 수득한다(수율 : 74%). 융점 : 155-156℃
(2) 화합물(IIb-14)을 실시예 7(2)와 동일한 방법으로 수산화칼륨을 사용하여 가수분해하면 조생성물이 수득된다. 이들을 아세트산 에틸/에테르로부터 재결정화하면 목적화합물(IIa-17)이 수득된다(수율 : 99%).
분해점 :254-256℃
(3) 화합물(IIa-17)을 실시예 3(3)(a)와 동일하게 반응시키면 조결정이 수득된다. 이들을 메탄올/에테르로부터 재결정화하면 목적화합물(I-20)이 수득된다(수율 : 46%). 분해점 : 197-199℃
[실시예 16]
[(2E)(4Z)-5-[3′-(N-메틸페닐설포닐아미노)-2′-나프틸]펜타디에노하이드록삼산(I-21)]
(1) 화합물(III-8)을 실시예 3(1)과 동일하게 위티그 반응시켜 수득된 조 생성물을 로버 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 발포체상의 목적화합물(IIb-15)을 수득한다(수율 : 92%).
(2) 화합물(IIb-15)을 실시예 7(2)와 동일한 방법으로 수신화 칼륨을 사용하여 가수분해시키면 조생성물이 수득된다. 이것을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 에테르로 세정시켜 발포체상의 목적화합물(IIa-18)을 수득한다(수율 : 57%).
(3) 화합물(IIa-18)을 실시예 3(3)(a)와 동일한 방법으로 반응시키면 조 생성물이 수득된다. 이것을 에테르와 헥산의 혼합물로 분말화시키면 목적화합물(I-21)이 수득된다(수율 : 91%). 분해점 : 107℃
[실시예 17]
[(2E)(4Z)-5-[2-(N-메틸페닐설포닐아미노메틸)페닐]펜타디에노하이드록삼산(I-23)]
(1) 화합물(III-9)을 실시예 3(1)과 동일하게 위티그 반응시켜 수득한 시스-트랜스 혼합물을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 대략적으로 정제한다. 이것을 혼합물 그대로 실시예 7(2)의 방법으로 수산화 칼륨을 사용하여 가수분해시키면 조 생성물이 수득된다. 이것을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 무극성 물질을 제거한 후, 아세트산 에틸/헥산으로부터 재결정화시켜 결정성의 고 트랜스체(IIa-20)를 결정으로서 수득하고, 또한 모액쪽에서는 시스체(IIa-19)를 각각 수득한다. 모액을 로비 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시킨 후 벤젠에 용해시키고 다시 농축시키면 발포체상의 시스체(IIa-19)가 수득된다. (IIa-19) 수율 : 24%
(2) 화합물(IIa-19)을 실시예 3(3)(a)와 동일하게 반응시키면 조 생성물이 수득된다. 이것을 에테르/헥산으로부터 분말화하면 화합물(I-22)이 수득된다(수율 : 62%). 분해점 : 66℃
(3) 화합물(IIa-20)을 실시예 3(3)(a)와 동일하게 반응시키면 조 생성물이 수득된다. 이것을 에테르로부터 분말화하면 목적화합물(I-23)이 수득된다(수율 : 75%). 분해점 : 82℃
[실시예 18]
[(2E)-3-[3-(페닐설포닐아미노)페닐]프로페노하이드록삼산(I-24)]
(1) 화합물(III-2)을 실시예 11(1)과 동일하게 위티그 반응을 수행한 조 생성물을 수득한다. 이것을 아세트산 에틸/헥산으로부터 재결정화하면 목적화합물(IIb-16)이 수득된다(수율 : 91%). 융점 : 144-146℃
(2) 화합물(IIb-16)을 실시예 7(2)와 동일한 방법으로 수산화칼륨을 사용하여 가수분해시키면 조생성물이 수득된다. 이것을 아세트산 에틸/에테르/헥산으로부터 재결정화시키면 목적화합물(IIa-21)이 수득된다(수율 : 100%). 융점 : 178-179℃
(3) 화합물(IIa-21)을 실시예 3(3)(a)와 동일하게 반응시키면 조 생성물이 수득된다. 이것을 아세트산 에틸/염화메틸렌으로부터 재결정화 하면 목적화합물(I-24)이 수득된다(수율 : 80%). 융점 : 85-88℃
[실시예 19]
[(2E)-5-[2-(N-메틸페닐설포닐아미노)페닐]펜트-2-엔-4-이노하이드록삼산(I-25)]
(1) 화합물(III-10)을 실시예 11(1)과 동일하게 반응시켜 화합물(IIb-17)을 수득한다(수율 : 61%). 융점 67-69℃
(2) 화합물(IIb-17)을 실시예 7(2)와 동일하게 반응시켜 화합물(IIa-22)을 수득한다(수율 : 77%). 융점 157-158℃
(3) 화합물(IIa-22)을 실시예 3(3)(a)와 동일하게 반응시켜 화합물(I-25)을 발포체상으로서 수득한다(수율 : 90%).
[실시예 20]
[(2E)-7-[3-(페닐설포닐아미노)페닐]헵트-2-엔-4,6-디이소하이드록삼산(I-26)]
(1) 화합물(III-11)을 실시예 11(1)과 동일하게 반응시켜 화합물(IIb-18)을 수득한다. 융점 : 136-144℃
(2) 화합물(IIb-18)을 실시예 7(2)와 동일하게 반응시켜 화합물(IIa-23)을 수득한다(수율 : 85%). 융점 : 189-195℃
(3) 화합물(IIa-23)을 실시예 3(3)(a)와 동일하게 반응시켜 화합물(I-26)을 수득한다(수율 : 81%). 분해점 : 167-173℃
[실시예 21]
[(2E)-3-[4,5-디메톡시-2-(페닐설포닐아미노)페닐]-프로파노하이드록삼산(I-27) 및 (2E)-3-[4,5-디하이드로-2-(페닐설포닐아미노)페닐]-프로페노하이드록삼산 (I-28)]
(1) 화합물(III-4)를 실시예 11(1)과 동일하게 반응시키면 목적 화합물(IIb-19)이 수득된다(수율 95%).
융점 : 188-190℃
(2) 화합물(IIb-19)를 실시예 7(2)와 동일하게 반응시키면 목적 화합물(IIa-24)이 수득된다(수율 72%).
융점 : 228-232℃
(3) 화합물(IIa-24)를 실시예 3(3)(a)와 동일하게 반응시키면 목적화합물(I-27)이 수득된다(수율 22%).
융점 : 183-186℃
(4) 화합물(I-27)을 실시예 10(4)와 동일하게 반응시키면 목적화합물(I-28)이 수득된다(수율 43%).
[실시예 22]
[(2E)-5-[3-(t-부톡시카보닐아미노)페닐]펜트-2-엔-4-이노하이드록삼산(I-29) 및 (2E)-5-(3-아미노페닐)펜트-2-엔-4-이노하이드록삼산트리플루오로 아세트산염(I-30)]
(1) 화합물(III-12)를 실시예 11(1)과 동일하게 반응시키면 목적화합물(IIb-20)이 수득된다(수율 74%).
융점 : 111-112℃
(2) 화합물(IIb-20)을 실시예 7(2)와 동일하게 가수분해시키면 목적화합물(IIa-25)가 수득된다(수율 98%).
융점 : 180-181℃
(3) 화합물(IIa-25)를 실시예 3(3)(a)와 동일하게 반응시키면 목적화합물(I-29)가 수득된다(수율 78%).
분해점 : 157℃
(4) 질소기류하에서 화합물(I-29) 120㎎(400μM)을 염화메틸렌 2㎖에 현탁시키고, 그것에 트리플루오로아세트산 153㎕(2mM)을 실온에서 가한다. 실온에서 2시간 반동안 교반시킨 후, 감압농축시키고, 용매와 과량의 트리플루오로 아세트산을 완전히 제거한다. 잔사에 에테르를 가하여 결정화시키고, 그의 결정을 에테르로 세정하여 목적화합물(I-30) 106㎎(335μM, 수율 84%)을 수득한다.
분해점 : 127℃
[실시예 23]
[(2E)-5-[3-(4-니트로페닐설포닐아미노)페닐]펜트-2-엔-4-이노하이드록삼산(I-31)]
(1) 화합물(IIb-20)을 실시예 22(4)와 동일하게 처리하면 목적화합물(IIb-21)이 수득된다(수율 97%).
융점 : 114℃
(2) 화합물(IIb-21) 0.200g(0.634mmol)의 디옥산 용액 5.0㎖에 0.627mol/ℓ의 NaHCO3용액 4.04㎖(2.53mmol), p-니트로벤젠설포닐 클로라이드 0.281g(1.27mmol)을 가한다. 실온에서 60분간 교반시킨후, 반응액을 아세트산 에틸과 2N 염산에 분배시키고, 유기층을 물, 포화 식염수로 세정한 후, 건조, 여과, 농축시킨다. 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시킨 후, 에테르/헥산으로부터 재결정화시키면 목적화합물(IIb-22) 0.169g(0.437mmol, 수율 69%)이 수득된다.
융점 : 155-156℃
(3) 화합물(IIb-22)을 실시예 7(2)와 동일하게 가수분해시키면, 목적 화합물(IIa-26)이 수득된다(수율 96%).
융점 : 208-209℃
(4) 화합물(IIa-26)을 실시예 3(3)(a)와 동일하게 반응시키면 목적화합물(I-31)이 수득된다(수율 63%)
[실시예 24]
[(2E)-5-[3-(p-톨릴설포닐아미노)페닐]펜트-2-엔-4-이노하이드록삼산(I-32)]
(1) 화합물(IIb-21)을 p-톨루엔설포닐 클로라이드를 사용하여 실시예 23(2)와 동일하게 반응시키면 목적화합물(IIb-23)이 수득된다(수율 75%).
융점 : 144-145℃
(2) 화합물(IIb-23)을 실시예 7(2)와 동일하게 가수분해시키면 목적화합물(IIa-27)이 수득된다(수율 88%)
융점 : 219-220℃
(3) 화합물(IIa-27)을 실시예 3(3)(a)와 동일하게 처리하면 목적 화합물(I-32)가 수득된다(수율 92%)
[실시예 25]
[(2E)-5-[3-(메틸설포닐아미노)페닐]펜트-2-엔-4-이노하이드록삼산(I-33)]
(1) 화합물(IIb-21)을 메탄설포닐 클로라이드를 사용하여 실시예 23(2)와 동일하게 반응시키면 목적화합물(IIb-24)가 수득된다(수율 83%).
융점 : 140-141℃
(2) 화합물(IIb-24)를 실시예 7(2)와 동일하게 가수분해 시키면 목적화합물(IIa-28)이 수득된다(수율 88%).
융점 : 236-238℃
(3) 화합물(IIa-28)을 실시예 3(3)(a)와 동일하게 처리하면 목적화합물(I-33)이 수득된다(수율 75%).
분해점 : 147-153℃
[실시예 26]
[(2E)-5-[3-(헥실설포닐아미노)페닐]펜트-2-엔-4-이노하이드록삼산(I-34)]
(1) 화합물(IIb-21)을 1-헥산설포닐 클로라이드를 사용하여 실시예 23(2)와 동일하게 반응시키면 목적화합물(IIb-25)가 수득된다(수율 37%).
융점 : 91-92℃
(2) 화합물(IIb-25)를 실시예 7(2)와 동일하게 가수분해시키면 목적화합물(IIa-29)가 수득된다(수율 99%).
융점 : 195-198℃
(3) 화합물(IIa-29)를 실시예 3(3)(a)와 동일하게 반응시키면 목적화합물(I-34)가 수득된다(수율 88%).
분해점 : 146-147℃
[실시예 27]
[(2E)-5-[3-(p-브로모페닐설포닐아미노)페닐]펜트-2-엔-4-이노하이드록삼산(I-35)]
(1) 질소기류하에서 화합물(IIb-21) 200㎎(634μM)의 염화메틸렌 용액 4㎖에 트리에틸아민 352㎕(634μM×4.0), p-브로모벤젠설포닐 클로라이드 162㎎(634μM)을 0℃에서 가하고, 실온에서 하룻밤 동안 교반한다. 반응액을 아세트산 에틸, 2N 염산에 분배하고, 유기층을 물로 세정시키고 건조한 후, 농축시켜 조제의 정제물을 수득한다. 그것을 로버 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 에테르/헥산으로부터 재결정화시켜 목적화합물(IIb-26) 68㎎(162μM, 수율 25%)을 수득한다.
융점 : 146-147℃
(2) 화합물(IIb-26)을 실시예 7(2)와 동일하게 가수분해시키면 목적화합물(IIa-30)이 수득된다(수율 88%).
융점 : 214-216℃
(3) 화합물(IIa-30)을 실시예 3(3)(a)와 동일하게 반응시키면 목적화합물(I-35)가 수득된다(수율 91%).
분해점 : 86-89℃
[실시예 28]
[(2E)-5-[3-(4-메톡시페닐설포닐아미노)페닐]펜트-2-엔-4-이노하이드록삼산(I-36)]
(1) 화합물(IIb-21)을 p-메톡시벤젠설포닐 클로라이드를 사용하여 실시예 23(2)와 동일하게 처리하면 목적화합물(IIb-27)이 수득된다(수율 78%).
융점 : 122-124℃
(2) 화합물(IIb-27)을 실시예 7(2)와 동일하게 가수분해시킴으로써 목적화합물(IIa-31)을 수득한다(수율 92%).
융점 : 208-210℃
(3) 화합물(IIa-31)을 실시예 3(3)(a)와 동일하게 반응시키면 목적화합물(I-36)이 수득된다(수율 81%)
분해점 : 151℃
[실시예 29]
[(2E)-5-[3-(2-나프틸설포닐아미노)페닐]펜트-2-엔-4-이노하이드록삼산(I-37)]
(1) 화합물(IIb-21)을 2-나프틸설포닐 클로라이드를 사용하여 실시예 23(2)와 동일하게 처리하면 목적화합물(IIb-28)이 수득된다(수율 58%).
융점 : 156-158℃
(2) 화합물(IIb-28)을 실시예 7(2)와 동일하게 가수분해시킴으로써 목적화합물(IIa-32)를 수득한다(수율 89%).
융점 : 204-207℃
(3) 화합물(IIa-32)를 실시예 3(3)(a)와 동일하게 반응시키면 목적화합물(I-37)이 수득된다(수율 78%).
분해점 : 91-93℃
[실시예 30]
[(2E)-5-[3-(4-플루오로페닐설포닐아미노)페닐]펜트-2-엔-4-이노하이드록삼산(I-38)]
(1) 화합물(IIb-21)을 p-플루오로벤젠설포닐 클로라이드를 사용하여 실시예 23(2)와 동일하게 반응시키면 목적화합물(IIb-29)가 수득된다(수율 81%).
융점 : 147-149℃
(2) 화합물(IIb-29)를 실시예 7(2)와 동일하게 가수분해시키면 목적화합물(IIa-33)이 수득된다(수율 97%).
융점 : 185-186℃
(3) 화합물(IIa-33)을 실시예 3(3)(a)와 동일하게 반응시키면 목적화합물(I-38)이 수득된다(수율 96%).
분해점 : 74℃
[실시예 31]
[(2E)-5-(3-벤조일아미노페닐)펜트-2-엔-4-이노하이드록삼산(I-39)]
(1) 화합물(IIb-21)을 벤조일 클로라이드를 사용하여 실시예 23(2)와 동일하게 반응시키면 목적화합물(IIb-30)이 수득된다(수율 95%).
융점 : 144-146℃
(2) 화합물(IIb-30)을 실시예 7(2)와 동일하게 가수분해시키면 목적화합물(IIa-34)가 수득된다(수율 96%).
융점 : 232-234℃
(3) 화합물(IIa-34)를 실시예 3(3)(a)와 동일하게 처리하면 목적화합물(I-39)가 수득된다(수율 23%).
분해점 : 142℃
[실시예 32]
[(2E)-5-(3-벤질옥시카보닐아미노페닐)펜트-2-엔-4-이노하이드록삼산(I-40)]
(1) 화합물(IIb-21) 51㎎(250μM), 디메틸아미노피리딘 80㎎(1mM) 및 벤질옥시카보닐 클로라이드 1㎖(7.5mM)의 혼합물을 빙냉하에 30분간 교반시킨 후, 반응 혼합물을 아세트산 에틸과 물에 분배하고, 유기층을 물로 세정시킨 다음 농축시키고, 잔사를 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하면 목적화합물(IIb-31) 71㎎(212μM, 수율 84%)가 수득된다.
(2) 화합물(IIb-31)을 실시예 7(2)와 동일하게 가수분해시키면 목적화합물(IIa-35)가 수득된다(수율 96%).
융점 : 190.0-190.5℃
(3) 화합물(IIa-35)를 실시예 3(3)(a)와 동일하게 반응시키면 목적화합물(I-40)이 수득된다(수율 54%).
분해점 : 139-144℃
[실시예 33]
[(2E)-5-[3′-[3″-(3″′, 4″′-디메톡시페닐)프로페노일아미노]페닐]펜트 -2-엔-4-이노하이드록삼산(I-41)]
(1) 화합물 37 1.286g(6.17mmol)의 염화메틸렌 용액 25㎖에 옥살릴 클로라이드 1.89㎖(21.6mmol)를 가한다. 실온에서 30분간 교반시킨 후, 반응액을 감압 농축시켜 산 클로라이드를 수득한다. 또다른 용기에 화합물(IIb-21) 0.400g(1.27mmol)의 디옥산 용액 30㎖를 준비하고, 미리준비된 산 클로라이드의 디옥산 용액 18㎖ 및 NaHCO3용액 0.627mmol/ℓ의 혼합물 200㎖를 상기 용액에 가하고 실온에서 하룻밤 동안 교반한다. 반응액을 아세트산 에틸과 2N 염산에 분배시켜 유기층을 물, 5% NaHCO3수용액, 물, 식염수의 순으로 세정한다. 건조, 여과 및 농축시킨 후, 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시킨 후, 아세트산 에틸/에테르/헥산으로부터 재결정화시켜 목적화합물(IIb-32) 0.3585g(0.916mmol, 수율 72%)를 수득한다.
융점 : 127~129℃
(2) 화합물(IIb-32)를 실시예 7(2)와 동일하게 가수분해시키면 목적화합물(IIa-36)이 수득된다(수율 96%).
융점 : 121-122℃
(3) 화합물(IIa-36) 90㎎(0.229mmol)의 DMF 용액(20㎖)에 빙냉하에서 트리에틸아민 35㎕(0.252mmol), WSCD·HCl(1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카복시이미드 염산염) 48㎎(0.252mmol) 및 HO-Su(N-하이드록시숙신이미드) 26.4㎎(0.229mmol)을 가한다. 실온에서 1시간동안 교한한 후, 트리에틸아민 224㎕(1.61mmol), 하이드록시아민 염산염 80.5㎎(1.16mmol)을 가한다. 실온에서 하룻밤동안 교반을 지속시킨 후, 반응액을 아세트산 에틸과 2N 염산에 분배한다. 유기층을 물, 포화식염수로 세정시킨 후, 건조, 여과 및 농축시킨다. 반응 혼합물에는 여전히 원료가 1/2 정도 남아 있기 대문에 동일한 조작을 한번더 반복한다. 즉, 반응 혼합물의 DMF 용액에 빙냉하에서 트리에틸아민 35㎕(0.251mmol), WSCD-HCl 48.4㎎(0.252mmol) 및 HO-Su 26.9㎎(0.234mmol)을 가한다. 실온에서 1시간동안 교반시킨 후, 트리에틸아민 224㎕(1.61mmol), 하이드록실아민 염산염 80.5㎎(1.17mmol)을 가한다. 하룻밤동안 실온에서 교반을 지속시킨 후, 반응액을 아세트산에틸과 2N 염산에 분배하고, 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 건조, 여과 및 농축시킨다. 잔사를 에테르로 몇번 세정시킴으로써 목적화합물(I-41)(16.2㎎(0.041mmol), 순도 84%, 수율 약 15%)을 수득한다.
[참고예 1]
(1) 원료 1 25.20g(0.153mol)을 디옥산 600㎖에 용해시키고, 5% NaHCO3용액 800㎖ 및 NaHCO315g을 가하여 격렬하게 교반시킨다. 벤젠설포닐 클로라이드 48.7㎖(0.382mol)의 디옥산용액 80㎖를 실온에서 서서히 가한 후, 약 7시간동안 교반한다. 반응액을 아세트산 에틸과 2N 염산에 분배하고, 유기층을 물, 포화식염수로 세정한 후, MgSO4로 건조 및 농축시켜 조제의 화합물 2를 수득한다. 이것을 톨루엔/벤젠으로부터 재결정화하여 화합물 2 29.24g(0.0958mol, 수율 63%)를 수득한다. 융점 : 90-92℃
(2) 질소기류하에서 화합물 2 28.85g(0.0945mol)의 THF 용액 300㎖에 수소화 알루미늄 리튬 5.32g(0.140mmol)을 조심스럽게 가하고, 실온에서 약 1시간동안 교반한다. 과잉의 환원제를 빙냉하에서 아세트산 에틸 및 물을 가함으로써 분해하고, MgSO4로 건조 및 여과시키고, 감압하에서 농축시킨다. 조 생성물을 염화메틸렌/에테르로부터 재결정화시킴으로써 화합물 3 22.34g(0.0848mol, 수율 90%)을 수득한다. 융점 : 127-128℃
(3) 화합물 3 22.06g(83.8mmol)의 염화메틸렌 용액 1500㎖에 분자체 4A(분말 44g와 피리디늄 클로로크로메이트 32.5g(151mml)을 가하여 실온에서 70분간 교반한다. 반응액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 염화메틸렌으로 정제시킴으로써 화합물(III-1) 20.46g(78.3mmol, 수율 94%)을 수득한다. 융점 : 120-122℃
[참고예 2]
(1) 화합물 4를 참고예 1(1)과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 5(수율 : 90%)를 수득한다. 융점 : 75-78℃
(2) 화합물 5를 참고예 1(2)와 동일하게 반응시켜 조제의 화합물 6을 수득한다. 이것을 조제 그대로 다음 반응 공정에 실시한다(수율 : 정량적).
(3) 화합물 6을 참고예 1(3)과 동일하게 반응시켜 목적 화합물(III-2)(수율 : 83%)을 수득한다. 융점 : 104-105℃
[참고예 3]
(1) 화합물 7을 참고예 1(1)과 동일하게 설포닐화시키면 화합물 8이 수득된다(수율 : 86%). 융점 : 182-183℃
(2) 수소화 알루미늄 리튬 3.93g(0.104mol)의 THF 현탁액 100㎖에 화합물 8 15.44g(0.0506mol)의 THF 용액 140㎖을 서서히 적하한다. 실온에서 40분간 교반시킨 후, 참고예 1(2)와 동일한 처리를 수행하고, 에테르/헥산/아세트산 에틸로부터 재결정하여 화합물 9 13.31g(0.0506mol, 수율 : 100%)를 수득한다. 융점 : 69.5-71.5℃
(3) 화합물 9를 참고예 1(3)과 동일하게 반응시키면 화합물(III-3)이 수득된다(수율 : 66%).
융점 : 135.5-137℃
[참고예 4]
(1) 화합물 10 19.7g(0.10mol)에 탄산수소나트륨 25.2g(0.30mol)을 물 300㎖에 용해시킨 용액을 가하고, 실온에서 30분간 교반한다. 디옥산 50㎖를 가하여 완전한 용액으로 한 후, 벤젠설포닐 클로라이드 15.3㎖(0.12mol)의 디옥산 용액 50㎖를 가한다. 실온에서 1시간동안 교반시킨 후, 아세트산 에틸과 농염산을 가하여 분배한다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정시킨 후, 건조, 여과 및 농축을 수행하여 조 생성물 11 33.6g(0.099mol, 조 수율 : 100%)을 수득한다. 이것을 추가의 정제없이 다음 환원반응에 이용한다.
(2) 화합물 11 31.3g(92.8mmol)의 THF 용액 300㎖에 수소화 알루미늄 리튬 3.53g(93.0mmol)을 1시간 이상동안 가한다. 실온에서 30분간 교반시킨 후, 다시 수소화 알루미늄 리튬 1.77g(46.6mmol)을 가한다. 온도를 서서히 상승시키고, 40℃에서 30분간, 45℃에서 30분간, 55℃에서 4시간동안 반응시킨다. 반응액을 0℃로 냉각하고, 아세트산 에틸과 2N 염산을 순서대로 조심해서 가하고 과량의 시약을 분해시킨다. 분배된 유기층을 물로 2회, 포화 식염수로 1회 세정한 후, 건조, 여과 및 농축시킨다. 수득된 조 결정 12을 에테르로 2 내지 3회 세정하면 비교적 고순도의 화합물 12 28.0g(86.6mol, 93%)가 수득된다. 이것을 더이상 정제하지 않고, 다음 반응에 이용한다.
융점 : 112-114℃
(3) 화합물 12를 참고예 1(3)과 동일하게 반응시켜 화합물(III-4)(수율 :54%)를 수득한다. 융점 : 140~142℃
[참고예 5]
(1) 화합물 13을 참고예 1(1)과 동일하게 반응시켜 화합물 14(수율 : 48%)를 수득한다. 융점 : 129-131℃
(2) 화합물 14 29.79g(95.4mmol)의 벤젠 용액 300㎖에 트리에틸아민 80㎖, 팔라듐 비스트리페닐렌포스핀 디클로라이드 0.671g(0.956mmol), 요오드화 구리 0.091g(0.478mmol) 및 프로파길 알콜 16.7㎖(287mmol)을 가하여 하룻밤동안 환류시킨다. 반응 종료후, 감압하에 농축시키고, 에테르를 가하고, 불용물을 여과하여 제거한다. 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 화합물 15 5.19g(18.1mmol, 수율 :19%)를 유상물로서 수득한다. 이러한 화합물은 약간의 용매를 함유하고 있지만 그대로 다음 반응에 사용한다.
(3) 화합물 15를 참고예 1(3)과 동일하게 반응시켜 화합물(III-5)를 수득한다(수율 : 82%). 융점 : 108-109℃
[참고예 6]
(1) 화합물 16을 참고예 1(1)과 동일하게 반응시킴으로써 화합물 17(수율 : 83%)을 수득한다. 융점 : 101-102℃
(2) 화합물 17을 참고예 5(2)와 동일하게 반응을 실시(반응시간은 가열 환류하에 2시간이다)하고, 화합물 18을 유상물(수율 : 63%)로서 수득한다. 약간의 용매를 함유한 상기 화합물을 그대로 다음 반응에 이용한다.
(3) 화합물 18을 참고예 1(3)과 동일하게 산화반응시키면, 목적화합물(III-6)이 수득된다(수율 : 26%). 융점 : 136-138℃
[참고예 7]
(1) 질소기류하에서 3-아미노-2-나프토에산 19 25.2g(순도 80%, 108mM)을 250㎖의 메탄올에 현탁시키고, 교반하에서 건조한 염산 기체를 통과시키면서, 7시간동안 온화하게 가열환류시킨다. 농축후, 벤젠을 가하여 다시 농축시키면 메틸 에스테르체의 염산염이 수득된다. 그것을 그대로 450㎖의 염화메틸렌에 현탁시켜 0℃에서 트리에틸아민 120㎖(108mM×8), 벤젠설포닐 클로라이드 27.6㎖(108mM×2)를 가하여 실온에서 4시간동안 교반한다. 반응액을 염화메틸렌과 2N 염산에 분배시켜 유기층을 물, 포화식염수로 세정한 후, 농축한다. 그것을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 염화메틸렌/에테르로부터 재결정을 수행하면 화합물 20 11.78g(34.5mM, 수율 : 32%)가 수득된다. 융점 : 170-172℃
(2) 화합물 20을 참고예 1(2)와 동일하게 환원시켜 조생성물을 수득한다. 이것을 아세트산 에틸/벤젠으로부터 재결정화 시켜 화합물 21을 수득한다(수율 : 85%). 융점 : 145-146℃
(3) 화합물 21을 참고예 1(3)과 동일하게 산화시켜 조생성물을 수득한다. 이것을 염화메틸렌/헥산으로부터 재결정화시켜 목적화합물(III-7)을 수득한다(수율 : 87%). 융점 : 205-207℃
[참고예 8]
(1) 참고예 7(1)에서 수득한 화합물 20을 실시예 14(1)과 동일하게 N-메틸화 반응시켜 조 생성물을 수득한다. 이것을 에테르/헥산에 의해 재결정화시켜 화합물 22를 수득한다(수율 : 92%). 융점 : 124-125℃
(2) 화합물 22를 참고예 1(2)와 동일하게 환원시켜 조 생성물을 수득한다. 이것을 에테르/헥산으로부터 재결정화시켜 화합물 23을 수득한다(수율 : 95%). 융점 : 125-126℃
(3) 화합물 23을 참고예 1(3)과 동일하게 산화시켜 조 생성물을 수득한다. 이것을 염화메틸렌/헥산으로부터 재결정화시켜 목적화합물(III-8)을 수득한다(수율 : 98%). 융점 :185~187℃
[참고예 9]
(1) 프탈라이드 10g(74.6mM)을 60cc의 메탄올 및 4cc의 염화메틸렌에 용해시키고, 0℃에서 30분간 암모니아 기체를 통과시킨다. 반응액을 실온에서 6일간 방치시킨 후 농축하면 조 결정이 수득된다. 이것을 염화메틸렌으로부터 재결정화시켜 화합물 24 2.31g(15.3mM, 수율 : 20%)를 수득한다.
융점 : 147-149℃
(2) 화합물 24 2.10g(13.9mM)을 THF 20㎖ 및 DMF 14㎖에 현탁시켜 실온에서 증류한 3,4-디하이드로-2H-피란 11.25㎖(13.9mM×8.9) 및 p-톨루엔설폰산 1수화물 200㎎(13.9mM×0.076)을 현탁액에 가하여 실온에서 하룻밤동안 교반한다. 반응 후, 아세트산 에틸과 5% NaHCO3수용액에 분배하고, 유기층을 물, 포화 식염수로 세정한다. 그 후, 건조, 농축시켜 수득한 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 수득된 것을 에테르/헥산으로부터 재결정시켜 화합물 25 1.49g(6.3mM, 수율 : 46%)를 수득한다. 융점 : 92-94℃
(3) 화합물 25 1.45g(6.16mM)을 15㎖의 THF 용액에 용해시켜 수소화리튬 알루미늄 468㎎(6.16mM×2)의 THF 현탁용액 15㎖에 실온에서 적하한다. 적하후, 그대로 실온에서 3시간동안 교반하고, 반응액에 0℃에서 아세트산 에틸, 물의 순으로 서서히 가하여 과량의 시약을 분해시킨다. 그 후 반응물을 경사분리법에 의해 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 수세후 농축시킨다. 이것을 그대로 25㎖의 염화메틸렌에 용해시켜 0℃에서 트리에틸아민 2.56㎖(6.16mM×3), 벤젠설포닐 클로라이드 789㎕(6.16mM)을 가하고, 0℃에서 1시간 동안 교반한다. 반응액을 아세트산 에틸과 냉각된 희석한 옥살산 수용액으로 분배하고, 유기층을 물, 5% NaHCO3수용액, 물, 포화 식염수 순으로 세정한다. 건조 후, 농축시켜 수득한 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 유상의 화합물 26 1.34g(3.71mM, 수율 : 60%)을 수득한다.
(4) 화합물 26 1.34g을 실시예 14(1)과 동일하게 N-메틸화반응을 수행하여 조 생성물을 수득한다. 이것을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 유상의 화합물 27 1.17g(3.11mM, 수율 : 84%)를 수득한다.
(5) 화합물 27 0.17g(3.11mM)을 20㎖의 THF에 용해시키고, 2N 염산을 4cc 가하고 24시간동안 교반한다. 반응액을 아세트산 에틸과 물로 분배하고, 유기층을 5% NaHCO3수용액, 물, 포화식염수로 세정하고, 건조 및 농축시킨다. 이것을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 유상의 화합물 28을 수득한다. 이것을 아세트산 에틸/헥산으로부터 재결정화시키면, 무색 결정 693㎎(2.38mM, 수율 : 76%)가 수득된다. 융점 : 79-80℃
(6) 화합물 28을 참고예 1(3)과 동일하게 산화시키고, 조 생성물을 수득한다. 이것을 아세트산 에틸/헥산으로부터 재결정화시켜 화합물(III-9)를 수득한다(수율 : 96%). 융점 : 105-107℃
[참고예 10]
(1) 화합물 14를 실시예 14(1)과 동일하게 반응시키면 화합물 29가 수득된다(수율 : 70%). 융점 : 74-75℃
(2) 화합물 29를 참고예 5(2)와 동일하게 반응시켜 화합물 30을 수득한다(수율 : 63%). 약간의 용매를 함유한 상기 화합물을 그대로 다음 공정에 이용한다.
(3) 화합물 30을 참고예 1(3)과 동일하게 반응시켜 화합물(III-10)을 수득한다(수율 : 55%).
[참고예 11]
(1) 화합물 17에 테트라하이드로피라닐옥시펜트-2,4-디인을 참고예 5(2)와 동일하게 반응시켜 화합물 31을 수득한다(수율 : 18%). 약간의 용매를 함유한 상기 화합물을 그대로 다음 반응에 이용한다.
(2) 화합물 31 11.67g(2.95mmol)의 THF 용액 19㎖에 2N 염산 4.8㎖를 가하고 실온에서 하룻밤동안 교반한다. 반응액을 5% 탄산수소 나트륨 용액과 아세트산 에틸에 분배하고, 유기층을 물, 포화 식염수로 세정한 후, MgSO4로 건조, 농축시킨다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시킨 후, 염화메틸렌/헥산계로부터 재결정화하여 화합물 32 0.690g(2.22mmol, 수율 : 75%)를 수득한다.
융점 : 116-117℃
(3) 화합물 32를 참고예 1(3)과 동일하게 반응시키면 화합물(III-11)이 수득된다. 이것은 불안정한 물질이기 대문에 그대로 다음 반응(여기서는 실시예 20)에 이용한다.
[참고예 12]
(1) 질소기류하에서, m-요오도아닐린 16 38.27g(175mmol)의 메탄올 용액(300㎖)에 디-t-부틸디카보네이트 47.7㎖(208mmol)를 냉각하에서 가한다. 실온에서 하룻밤동안 교반한 후, 반응을 완결시키기 위해 35℃에서 다시 4시간동안 교반시킨다. 반응액을 아세트산 에틸과 2N 염산에 분배시킨 후, 유기층을 물, 5% NaHCO3수용액, 물, 포화 식염수 순으로 세정하고, 건조, 여과 및 농축시킨다. 조 생성물을 헥산으로부터 재결정화함으로써 목적화합물 33 50.62g(159mmol, 수율 92%)을 수득한다.
융점 : 73-74℃
(2) 화합물 33을 촉매로서 테트라키스 페닐포스핀 팔라듐을 사용하여 참고예 5(2)와 동일하게 반응시키고, 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 대략적으로 정제하고, 약간의 불순물을 함유한 목적화합물 34를 수득한다(수율 52%).
(3) 질소기류하에서 디메틸설폭사이드 606㎖(85.4mmol)의 염화메틸렌 용액 50㎖를 드라이아이스/아세톤 욕조에서 -55℃로 냉각한다. 옥살릴 클로라이드 3.73㎖(42.8mmol)을 서서히 적하하고, -55℃의 온도를 그대로 유지시키면서 40분간 교반한다. 그 다음, 화합물 34 8.80g(35.6mmol)의 염화메틸렌 용액 100㎖를 20분 이상동안 반응액에 가하고, 다시 -55℃의 온도를 유지하면서 40분간 교반한다. 마지막으로, 트리에틸아민 14.88㎖(107mmol)을 서서히 가하고, 5분 후, 드라이아이스/아세톤 욕조를 제거한다. 45분간 교반하고, 반응 온도를 실온으로 가온시킨 후, 반응액을 아세트산 에틸과 2N 염산에 분배한다. 유기층을 물, 5% NaHCO3수용액, 포화 식염수로 세정한 후, 건조, 여과 및 농축시킨다. 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시킨 후, 아세트산 에틸/헥산으로부터 재결정시키면 목적화합물(III-12) 7.88g(32.1mmol, 수율 90%)가 수득된다.
융점 : 154-156℃
[참고예 13]
(1) 원료 35 10.0g(55.5mmol)의 아세톤 용액 800㎖에 탄산칼륨 122.74g(88.8mmol)과 디메틸 황산 42.0㎖(444mmol)을 가하여 2시간 반동안 가열 환류시킨다. 냉각 후, 탄산 칼륨을 여과시켜 제거하고, 여액을 농축시킨다. 잔사를 아세트산 에틸과 2N 염산에 분배하고, 유기층을 물, 포화 식염수로 세정한다. 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 아세트산 에틸-헥산으로부터 재결정화시키면 목적 화합물 36 10.062g(45.3mol, 수율 82%)가 수득된다.
융점 : 68-69℃
(2) 화합물 36을 실시예 7(2)와 동일하게 가수분해시키면 목적화합물 37이 수득된다(수율 96%).
융점 : 183℃
상기 실시예에서 수득한 화합물의 활성을 실험예에서 기재한 방법으로 평가한다.
[실험예 1]
[인간의 제대 정맥 혈관내피세포의 세포 증식 억제의 분석]
인간의 혈관내피세포는 콜라게나제의 효소 용액을 사용하여 관류법에 의해 인간의 제대 정맥으로부터 수득되었으며, M199 배지[기브코사(Gibco, Inc.)]에 20% 소태아혈청(FBS, 기브코사), 100㎍/㎖의 내피 미토겐[푸나코시(Funakoshi)], 90㎍/㎖의 헤파린, 50IU/㎖의 페니실린 및 50㎍/㎖의 스트렙토마이신을 첨가한 배양액에서 계대 배양한 것을 사용하였다. 20% FBS 함유 M199 배지중에 현탁한 1×104개의 인간의 혈관내피세포액 100㎕를 96-웰 플레이트(96-well plate)[스미또모 바켈라이트(Sumitomo Bakelite), MS-3096F]에 파종시키고, 가스 항온조에서 배양시켰다. 다음날, 다양한 농도의 샘플을 함유한 배지 10㎕를 상기 각각의 웰에 가했다. 샘플은 디메틸 설폭사이드(DMSO) 용액에 시험 화합물을 용해시키고, DMSO의 최종 농도를 0.25% 이하로 만들기 위해 상기 용액을 배양액에 희석시킴으로써 제조되었다. 3일간 배양한 후, 3㎎/㎖의 MTT 용액(3-(4,5-디메틸-2-티아졸릴)-2,5-디페닐-2H-테트라졸륨 브로마이드를 배양액에 용해) 50㎕를 가하여 4시간동안 보온시켰다. 그 후, 50㎕의 20% SDS 용액(나트륨 도데실설페이트를 0.20N HCl에 용해)을 가하여 1시간 동안 보온시키고, 세포 및 MTT 색소를 가용화시키고, 분광 광도계로 OD 570치를 측정하였다. 샘플을 가하지 않은 대조군의 OD치를 100%로 하고, 50%의 OD치를 부여한 화합물의 농도, IC50치에 의한 각 샘플의 내피세포 증식 억제 활성을 비교 검토하였다. 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
[표 1]
[실험예 2]
[인간의 제대 정맥과 혈관내피세포에 대한 백혈구 접착의 억제활성 분석]
인간의 혈관내피세포는 콜라게나제의 효소 용액을 사용하여 관류법에 의해 인간의 제대 정맥으로부터 수득되었으며, M199 배지(기브코사)에 20% 소태아혈청(FBS), 100㎍/㎖의 내피 미토겐(푸나코시) 90㎍/㎖의 헤파린, 50IU/㎖의 페니실린, 50㎍/㎖의 스트렙토마이신을 첨가한 배양액에서 계대 배양한 것을 사용하였다. HL 60 세포(인간의 골수성 백혈병 세포)는 플로우사(Flow Inc.)에서 구입했고, 10% FBS 함유 RPMI 1640의 배양액에서 계대 배양한 것을 사용했다.
10% FBS를 함유한 둘베코의 변성된 기본배지(Dulbecco′s Modified Essential Medium(DMEM))중에 현탁시킨 1×104개의 인간의 혈관내피세포액 200㎕를 96-웰 플레이트(스미또모 바켈라이트)에 파종시키고, 기체 제어 항온조에서 배양했다. 4시간 후, 다양한 농도의 샘플을 함유한 배지 4㎕를 가했다. 샘플은 시험 화합물을 DMSO에 용해시키고 DMSO의 최종 농도를 0.25% 이하로 만들기 위해 상기 용액을 배지와 희석시킴으로써 제조하였다. 16시간 후, 1×104μ/㎖의 TNF 용액(종양괴사인자를 배양액에 용해) 4㎕를 가하고, 4시간동안 보온시켰다. 그후, 샘플을 함유한 배양액을 흡인 여과하고, 10% FBS 함유 DMEM액으로 3번 세정한 후, 10% FBS 함유 DMEM액에 현탁한 3×105개의 HL-60 세포액 200㎕를 첨가하고, 37℃에서 30분간 보온시켰다. 상청액을 흡인 제거한 후, 10% FBS 함유 DMEM액으로 2번 세정하고, 0.25% 로즈 뱅갈(Rose Bengal) 용액(인산완층 생리식염수에 용해)를 100㎕가했다. 실온에서 5분간 정치시킨 후, 상청액을 흡인 제거하고, 10% FBS 함유 DMEM액으로 2번 세정하고, 에탄올/인산 완충 생리식염수 혼합액(1 : 1)을 가하여 30분간 방치시키고, 로즈 뱅갈 색소를 가용화시켜, 분광 광도계로 OD570치를 측정하였다. 샘플을 가하지 않은 대조군의 OD치를 100%로 하고, 50%의 OD치를 부여한 화합물 농도, IC50치에 의한 각 샘플의 내피세포에 대한 백혈구 접착 억제활성을 비교 평가하였다. 그 결과를 하기 표 2에 나타낸다.
[표 2]
사용한 배양액 : 둘베코의 이글(Dulbecco′s Eagle) MEM 배지(니스이 세이야꾸) 9.5g, 7% 탄산수소 나트륨 20㎖를 증류수에 가하고, 이어서 최종 농도 10 부피%로 만들기 위해 소의 태아혈청(플로우 레보러토리즈, 인코포레이티드)을 가하여 조정하였다. 씨미또모 바켈라이트사제의 96-웰 플레이트에 상기 배양액(100㎕)를 가하고, ras 유전자로 형질전환된 NIH3T3 세포를 5×103세포/웰로 접종시키고, 37℃에서 5% 탄산 기체의 배양기내에서 2시간동안 배양시켰다. 그 다음, 시험받을 샘플을 2배 희석 농도열로 첨가하고, 24시간 후에 세포의 형태를 관찰하고, 탈형질전환 활성을 구하였다. 그 결과를 하기 표 3에 나타낸다.
[표 3]
[산업상의 이용가능성]
상기한 것으로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 일반식(I)로 표시되는 화합물은 혈관내피세포 증식 억제작용, 임파구 접착인자 발현 억제 작용 및 ras 유전자에 의해 형질전환된 세포의 탈형질 전환 작용을 가지며, 세포증식을 억제하여 염증 및 종양에 효과적이다.

Claims (4)

  1. 하기 일반식(1)로 표시되는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 :
    상기식에서, [A]는 각각 비치환되거나 치환된 방향족 또는 방향족 헤테로환이고; A는 수소 또는 각각 비치환되거나 치환된 아릴 또는 방향족 헤테로 환이며; B는 단일 결합을 나타내거나 -B1-B2-로 표시되는 2가기이고, B1은 -CO- 또는 -SO2-를 나타내고, B2는 알킬렌, 알케닐렌, 알킬렌옥시 또는 알케닐렌옥시를 나타내며; X는 비치환된 알킬렌이고, 이 알킬렌은 쇄중에 O, S 또는 N의 헤테로원자가 포함될 수 있으며, 또한 불포화 결합을 가질 수도 있고; Y는 단일 결합, 헤테로 원자 또는 비치환되거나 치환된 알킬렌이며, 이 알킬렌은 쇄중에 헤테로원자가 함유될 수 있으며, 또한 불포화 결합을 가질 수도 있고; X는 Y에 결합된 질소원자와 함께 일반식의 5원 이상의 질소함유 헤테로 환을 형성할 수 있고; R1, R2및 R3는 각각 독립적으로 수소이거나, 비치환되거나 치환된 저급알킬 또는 아릴기를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, 5원 이상의 질소 함유 헤테로 환이 피롤인 화합물.
  3. 제1항에 기재된 일반식(I)의 화합물과 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 항종양제.
  4. 제1항에 기재된 일반식(I)의 화합물과 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 소염제.
KR1019930702373A 1991-12-10 1992-12-07 방향족 설폰아미드계 하이드록삼산 유도체 KR100236806B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP91-350793 1991-12-10
JP35079391 1991-12-10
PCT/JP1992/001593 WO1993012075A1 (en) 1991-12-10 1992-12-07 Hydroxamic acid derivative based on aromatic sulfonamide

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR930703243A KR930703243A (ko) 1993-11-29
KR100236806B1 true KR100236806B1 (ko) 2000-01-15

Family

ID=18412912

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019930702373A KR100236806B1 (ko) 1991-12-10 1992-12-07 방향족 설폰아미드계 하이드록삼산 유도체

Country Status (10)

Country Link
US (1) US5534654A (ko)
EP (1) EP0570594B1 (ko)
JP (1) JP3342485B2 (ko)
KR (1) KR100236806B1 (ko)
AT (1) ATE156116T1 (ko)
DE (1) DE69221290T2 (ko)
DK (1) DK0570594T3 (ko)
ES (1) ES2107557T3 (ko)
GR (1) GR3024740T3 (ko)
WO (1) WO1993012075A1 (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20240047155A (ko) 2022-10-04 2024-04-12 유영훈 열선용 커넥션 키트

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3080405B2 (ja) * 1994-04-06 2000-08-28 日本新薬株式会社 アミノスチルバゾール誘導体及び医薬
US6777217B1 (en) 1996-03-26 2004-08-17 President And Fellows Of Harvard College Histone deacetylases, and uses related thereto
AR011057A1 (es) * 1997-01-08 2000-08-02 Smithkline Beecham Corp Uso de bis-acridinas sustituidas y compuestos afines para la preparacion de medicamentos y dichos compuestos
AUPO721997A0 (en) * 1997-06-06 1997-07-03 Queensland Institute Of Medical Research, The Anticancer compounds
JP2002538151A (ja) 1999-03-02 2002-11-12 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド カテプシンの可逆的インヒビターとして有用な化合物
JP2001026506A (ja) * 1999-04-28 2001-01-30 Takeda Chem Ind Ltd スルホンアミド誘導体
US6586617B1 (en) * 1999-04-28 2003-07-01 Sumitomo Chemical Takeda Agro Company, Limited Sulfonamide derivatives
WO2000069465A1 (fr) * 1999-05-12 2000-11-23 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Agents anticancereux contenant des antagonistes de ep1 en tant que principe actif
US6420364B1 (en) 1999-09-13 2002-07-16 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compound useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
EP1233958B1 (en) * 1999-11-23 2011-06-29 MethylGene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
US20030129724A1 (en) 2000-03-03 2003-07-10 Grozinger Christina M. Class II human histone deacetylases, and uses related thereto
DK1272457T3 (da) 2000-04-13 2007-01-08 Hsc Res Dev Lp Forbindelser til modulation af celleproliferation
EP1752446A3 (en) * 2000-04-13 2007-03-21 HSC Research and Development Limited Partnership Compounds for modulating cell proliferation
PE20020354A1 (es) * 2000-09-01 2002-06-12 Novartis Ag Compuestos de hidroxamato como inhibidores de histona-desacetilasa (hda)
EP2292593A3 (en) * 2000-09-29 2011-05-25 TopoTarget UK Limited Carbamic acid compounds comprising a sulfonamide linkage as HDAC inhibitors
ATE430567T1 (de) 2000-09-29 2009-05-15 Topotarget Uk Ltd Carbaminsäurederivate enthaltend eine amidgruppe zur behandlung von malaria
GB0023983D0 (en) 2000-09-29 2000-11-15 Prolifix Ltd Therapeutic compounds
US8026280B2 (en) * 2001-03-27 2011-09-27 Errant Gene Therapeutics, Llc Histone deacetylase inhibitors
US7312247B2 (en) 2001-03-27 2007-12-25 Errant Gene Therapeutics, Llc Histone deacetylase inhibitors
US6495719B2 (en) * 2001-03-27 2002-12-17 Circagen Pharmaceutical Histone deacetylase inhibitors
US6727277B1 (en) 2002-11-12 2004-04-27 Kansas State University Research Foundation Compounds affecting cholesterol absorption
WO2004046104A2 (en) * 2002-11-20 2004-06-03 Errant Gene Therapeutics, Llc Treatment of lung cells with histone deacetylase inhibitors
AU2003299757A1 (en) * 2002-12-19 2004-07-14 Elan Pharmaceuticals Inc. Substituted n-phenyl sulfonamide bradykinin antagonists
US7135493B2 (en) 2003-01-13 2006-11-14 Astellas Pharma Inc. HDAC inhibitor
WO2004076386A2 (en) 2003-02-25 2004-09-10 Topotarget Uk Limited Carbamic acid compounds comprising a bicyclic heteroaryl group as hdac inhibitors
US20050137234A1 (en) * 2003-12-19 2005-06-23 Syrrx, Inc. Histone deacetylase inhibitors
WO2005061448A1 (en) * 2003-12-24 2005-07-07 Monash University Compositions and methods for treating vascular conditions
BRPI0508464B8 (pt) 2004-03-11 2021-05-25 Altana Pharma Ag sulfonilpirróis, composição farmacêutica compreendendo os mesmos e uso dos mesmos
CA2560584A1 (en) 2004-03-26 2005-10-06 Hsc Research And Development Limited Partnership Novel compounds for modulating cell proliferation
EP1841747B1 (en) * 2005-01-14 2012-09-05 SK Biopharmaceuticals Co., Ltd. Oxazole hydroxamic acid derivatives and use thereof
EA015533B1 (ru) 2005-03-15 2011-08-30 4Сц Аг N-сульфонилпирролы и их применение в качестве ингибиторов гистондезацетилазы
AU2006226861B2 (en) 2005-03-22 2012-08-16 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Treatment of protein degradation disorders
EP1868994B1 (en) * 2005-04-07 2011-05-25 4Sc Ag Sulfonylpyrroles as histone deacetylase inhibitors
CN102675221A (zh) 2005-09-16 2012-09-19 武田药品工业株式会社 用于制备嘧啶二酮衍生物的方法中的中间体
SI1928872T1 (sl) * 2005-09-21 2012-06-29 4Sc Ag Novi sulfonilpiroli kot inhibitorji HDAC
AU2006298881A1 (en) 2005-09-21 2007-04-12 4Sc Ag Sulphonylpyrrole hydrochloride salts as histone deacetylases inhibitors
PT1981877E (pt) 2006-02-07 2012-05-24 Astellas Pharma Inc Compostos de n-hidroxiacrilamida
AU2007345292B2 (en) 2006-02-14 2013-10-31 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Bifunctional histone deacetylase inhibitors
TW200838536A (en) 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
CN101417967A (zh) * 2007-10-26 2009-04-29 浙江海正药业股份有限公司 组蛋白去乙酰酶抑制剂、其组合物及其应用
EP2100878A1 (en) * 2008-03-12 2009-09-16 4Sc Ag Novel method for the production of sulphonylpyrroles as HDAC inhibitors
US8440716B2 (en) 2008-07-23 2013-05-14 President And Fellows Of Harvard College Deacetylase inhibitors and uses thereof
NZ592993A (en) 2008-10-22 2013-02-22 Acucela Inc Compounds for treating ophthalmic diseases and disorders
US8716344B2 (en) 2009-08-11 2014-05-06 President And Fellows Of Harvard College Class- and isoform-specific HDAC inhibitors and uses thereof
AU2012362726A1 (en) * 2011-12-29 2014-07-24 Pharmacyclics Llc Cinnamic acid hydroxyamides as inhibitors of histone deacetylase 8
CR20160272A (es) 2013-12-18 2016-08-16 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd REGULADORES DE Nrf2
KR20170124602A (ko) 2015-03-13 2017-11-10 포르마 세라퓨틱스 인크. Hdac8 억제제로서의 알파-신나미드 화합물 및 조성물
JP6786527B2 (ja) 2015-06-15 2020-11-18 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｎｒｆ２レギュレーター
CN108112251B (zh) 2015-06-15 2021-03-05 葛兰素史克知识产权发展有限公司 Nrf2调节剂
WO2017060854A1 (en) 2015-10-06 2017-04-13 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Biaryl pyrazoles as nrf2 regulators
EP3461480A1 (en) 2017-09-27 2019-04-03 Onxeo Combination of a dna damage response cell cycle checkpoint inhibitors and belinostat for treating cancer
EP3461488A1 (en) 2017-09-27 2019-04-03 Onxeo Combination of a dbait molecule and a hdac inhibitor for treating cancer
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
WO2023041805A1 (en) 2021-09-20 2023-03-23 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for improving the efficacy of hdac inhibitor therapy and predicting the response to treatment with hdac inhibitor
WO2023194441A1 (en) 2022-04-05 2023-10-12 Istituto Nazionale Tumori Irccs - Fondazione G. Pascale Combination of hdac inhibitors and statins for use in the treatment of pancreatic cancer

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2984077B2 (ja) * 1990-04-19 1999-11-29 塩野義製薬株式会社 スルホニルアミノ置換ビシクロ環系ヒドロキサム酸誘導体

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20240047155A (ko) 2022-10-04 2024-04-12 유영훈 열선용 커넥션 키트

Also Published As

Publication number Publication date
DE69221290D1 (de) 1997-09-04
WO1993012075A1 (en) 1993-06-24
GR3024740T3 (en) 1997-12-31
DK0570594T3 (ko) 1997-08-25
ATE156116T1 (de) 1997-08-15
EP0570594B1 (en) 1997-07-30
DE69221290T2 (de) 1998-01-15
EP0570594A1 (en) 1993-11-24
ES2107557T3 (es) 1997-12-01
US5534654A (en) 1996-07-09
KR930703243A (ko) 1993-11-29
JP3342485B2 (ja) 2002-11-11
EP0570594A4 (en) 1994-05-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100236806B1 (ko) 방향족 설폰아미드계 하이드록삼산 유도체
CA3029857C (en) Aromatic acetylene or aromatic ethylene compound, intermediate, preparation method, pharmaceutical composition and use thereof
WO2020177653A1 (zh) 吡嗪类衍生物及其在抑制shp2中的应用
JP5278983B2 (ja) アミド化合物の新規用途
KR100400639B1 (ko) 복소환식아미드화합물및그의의약용도
KR100810468B1 (ko) 사이클로옥시게나제-2의 저해제로서 선택성이 뛰어난1ｈ-인돌 유도체
JP4324221B2 (ja) Ｐｐａｒアゴニスト活性を有する誘導体
CN109705071B (zh) Hdac抑制剂及其制备方法和用途
WO2016197987A1 (zh) 作为Syk抑制剂和/或Syk-HDAC双重抑制剂的杂环化合物
WO2022268230A1 (zh) 作为kif18a抑制剂的化合物
WO2020244462A1 (zh) 吲哚类衍生物及其医药用途
WO2022194066A1 (zh) Kras g12d抑制剂及其在医药上的应用
BR112020004857A2 (pt) composto heteroarila contendo hidrogênio, e uso farmacêutico do mesmo
WO2023280182A1 (zh) 作为kat6抑制剂的化合物
TW202210488A (zh) 吡嗪類衍生物及其在抑制shp2中的應用
CA2268640A1 (en) Composition for preventing or treating ischemic disease
WO2018145653A1 (zh) 联芳基类化合物及其制备方法和用途
WO2023116824A1 (zh) 哒嗪酮类化合物及其制备方法、药物组合物和应用
JP3690831B2 (ja) インドール含有スルホンアミド誘導体
WO2020082921A1 (zh) 一种氮杂芳基酰胺衍生物及其制备方法和应用
FR2758329A1 (fr) Derives d'imidazole-4-butane boronique, leur preparation et leur utilisation en therapeutique
JP5665057B2 (ja) Ｈｄｌ上昇剤
WO2023116877A1 (zh) 作为tead抑制剂的杂环化合物
WO2022246907A1 (zh) 一类含有2,4-噻唑环的化合物及其制备方法和应用
CA3205277A1 (en) Erap inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee