BR112020004857A2 - composto heteroarila contendo hidrogênio, e uso farmacêutico do mesmo - Google Patents

composto heteroarila contendo hidrogênio, e uso farmacêutico do mesmo Download PDF

Info

Publication number
BR112020004857A2
BR112020004857A2 BR112020004857-7A BR112020004857A BR112020004857A2 BR 112020004857 A2 BR112020004857 A2 BR 112020004857A2 BR 112020004857 A BR112020004857 A BR 112020004857A BR 112020004857 A2 BR112020004857 A2 BR 112020004857A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
compound
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
nmr
alkyl
Prior art date
Application number
BR112020004857-7A
Other languages
English (en)
Inventor
Hironobu Nagamori
Tatsuya NISHIMARU
Masaki Takagi
Ikuo Mitani
Yuichi Nakagawa
Original Assignee
Japan Tobacco, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Japan Tobacco, Inc. filed Critical Japan Tobacco, Inc.
Publication of BR112020004857A2 publication Critical patent/BR112020004857A2/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4433—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • C07D217/16—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

A presente invenção fornece um composto tendo uma atividade inibidora de GLUT9. A presente invenção fornece um composto de Fórmula [I] ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo. (Os símbolos na fórmula são como definidos no relatório descritivo.)

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSTO HETEROARILA CONTENDO HIDROGÊNIO, E USO FARMACÊUTICO DO MESMO". Campo Técnico
[001] A presente invenção refere-se a um composto de heteroarila contendo nitrogênio tendo uma atividade inibidora de GLUT9, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, uma composição farmacêutica contendo o mesmo, e um uso farmacêutico do mesmo. Técnica Antecedente
[002] Ácido úrico é uma substância fracamente solúvel tendo um peso molecular de 168 e uma constante de dissociação (valor pKa) de 5,75 e está presente na forma de ácido úrico ou uma base conjugada (urato) do mesmo, dependendo do pH, quando ele está no fluido corporal. Em humanos e muitos outros primatas, devido à ausência funcional de urato oxidase (uricase) no fígado, o ácido úrico é o metabólito final no metabolismo da purina. Cerca de 70% do ácido úrico no corpo que resultam da ingestão dietética ou produção endógena são eliminados através da urina por meio do rim, e os 30% restantes são eliminados através das fezes por meio do tubo intestinal.
[003] GLUT9 pertence à família de transportadores de glicose codificada por genes SLC2A9 (Família de transportador de soluto 2, membro de transportador de glicose facilitado 9), que foi clonado como uma molécula expressa no rim, fígado, placenta e similares em humanos (Documento de Não Patente 1). De acordo com uma série de relatos subsequentes, a análise de associação ampla do genoma confirmou a correlação entre as mutações nesta molécula e os níveis de ácido úrico sanguíneo, e esta molécula funcionava como um transportador de ácido úrico de alta afinidade, alta capacidade (Documentos de Não Patente 2 e 3). Foi também reportado que GLUT9 tem duas isoformas (GLUT9S e GLUT9L) devido à ligação da porção intracelular N-terminal, e ambas têm a mesma atividade de transporte de ácido úrico (Documentos de Não Patente 4 e 5). Além disso, tornou- se evidente que a função deprimida desta molécula causa grave hipouricemia a partir da análise da família de variação genética GLUT9 (Documentos de Não Patente 6 e 7).
[004] A cinética do transporte do ácido úrico no rim tem sido estudada desde os primeiros tempos. Desse modo, o ácido úrico primeiro passa através do glomerular, e em seguida passa por transporte bidirecional através de transportador que é ou reabsorção ou secreção, e eventualmente cerca de 90% da quantidade do ácido úrico que passou através de glomerular são reabsorvidos. O GLUT9 é, a partir da informação mencionada acima, considerado desempenhar o principal papel na reabsorção do ácido úrico no rim, e desse modo, uma molécula importante que controla os níveis de ácido úrico no sangue. Portanto, espera-se que um inibidor de GLUT9 reduza os níveis de ácido úrico no sangue e seja eficaz na hiperuricemia e condições patológicas associadas à mesma.
[005] No Japão, a hiperuricemia é definida como uma condição em que o nível sérico de ácido úrico excede 7,0 mg/dL, com base na concentração de ácido úrico dissolvido no sangue (Documento de Não Patente 8). A hiperuricemia persistente causa artrite de gota ou lesão renal (rim gotoso) resultante da deposição de cristais de urato nos tecidos. Um período prolongado de doença em casos de artrite gotosa resulta na formação de granuloma como o tofo gotoso, que é principalmente devido ao urato.
[006] Além disso, nos últimos anos, a hiperuricemia foi reconhecida como uma doença do estilo de vida, e tem havido muitos relatos que sugerem que a hiperuricemia está associada a várias condições patológicas. A cura da hiperuricemia pode ser um potencial tratamento e profilaxia para aquela condição patológica. As condições patológicas listadas abaixo são geralmente conhecidas estarem associadas à hiperuricemia e são particularmente sugeridas ter uma relação com o ácido úrico elevado. 1) Doença renal crônica (CKD)
[007] Muitos estudos epidemiológicos mostraram que a hiperuricemia é um fator de risco para o desenvolvimento de insuficiência renal terminal ou início de CKD (Documentos de Não Patente 9, 10 e 11), e existe um relato de exerimento de intervenção envolvendo o uso de agentes de diminuição de ácido úrico que observou um efeito renoprotetivo (Documento de Não Patente 12). É também reportado que o plomorfismo de gene de GLUT9 é responsável pelo início de CKD (Documento de Não Patente 13). 2) Hipertensão
[008] Muitos estudos clínicos têm gradualmente convencido que a hiperuricemia está intimamente associada ao início da hipertensão (Documentos de Não Patente 14 e 15). Além disso, há resultados clínicos relatando que a pressão arterial tem sido diminuída pelo tratamento da hiperuricemia (Documento de Não Patente 16). 3) Diabetes
[009] Em uma meta-análise que reúne múltiplos estudos clínicos prospectivos, a hiperuricemia é reportada como um fator de risco independente para diabetes tipo 2 (Documento de Não Patente 17). Também estudos envolvendo o uso de camundongos e células cultivadas mostram que o ácido úrico em concentração elevada suprime a secreção de insulina e induz à resistência insulínica (Documentos de Não Patente 18 e 19). 4) Doença cardíaca (doença cardiovascular, insuficiência cardíaca, fibrilação atrial)
[0010] O nível de ácido úrico no sangue tem sido relatado como um fator de risco independente ou eventos cardiovasculares (Documento de Não Patente 20). Além dos eventos, um estudo de correlações entre as características da artéria coronária e do ácido úrico usando ultrassom intravascular (IVUS) mostra que a hiperuricemia está associada ao volume da placa e à lesão calcificada (Documento de Não Patente 21). Hiperuricemia é também observada em muitos pacientes com insuficiência cardíaca crônica.
[0011] Um estudo epidemiológico japonês realizado sob o teste Japanese Cardiac Registry of Heart Failure in Cardiology (j-CARE- CARD) demonstrou que pacientes com hiperuricemia cardíaca tiveram uma taxa significativamente maior de morte por todas as causas e morte cardíaca (Documento de Não Patente 22). Nos últimos anos, uma complicação da hiperuricemia e fibrilação atrial tem atraído a atenção. Foi reportado que a prevalência de fibrilação atrial aumenta de acordo com o nível sérico de ácido úrico, e a prevalência de hiperuricemia com 8 mg/dL ou maior é significativamente maior do que a de 6,9 mg/dL ou menor (Documento de Não Patente 23). 5) Doença arteriosclerótica
[0012] A frequência de hiperuricemia em pacientes com hipertrigliceridemia é tão elevada quanto cerca de 30%, que é reportada ser intimamente relacionada com hiperuricemia e hiperlipemia (Documentos de Não Patente 24 e 25). 6) Doença do fígado gorduroso não alcoólica (NAFLD) e esteato- hepatite não alcoólica (NASH)
[0013] NAFLD está associada com o fígado gorduroso e é uma doença hepática crônica de causa desconhecida que é comumente diagnosticada em pessoas que não bebem álcool. Além disso, uma condição patológica com uma inflamação progressiva e fibrose é chamada "NASH" que pode causar cirrose hepática e hepatoma. Muitos pacientes de NAFLD têm uma complicação com hiperuricemia, onde o nível de ácido úrico sérico é um fator de risco independente para
NAFLD. Existe um resultado de meta-análise que reporta que o aumento de 1 mg/dL no nível de ácido úrico sérico aumenta o nível de início de NAFLD em 21% (Documento de Não Patente 26). 7) Psoríase
[0014] Há muito se sabe que os pacientes com psoríase geralmente apresentam um nível de ácido úrico mais elevado em relação aos indivíduos saudáveis, como observado no relatório que hiperuricemia foi observada em cerca da metade dos pacientes com psoríase (Documento de Não Patente 27). Além disso, como tem sido reportado que os riscos de doença cardiovascular e lesão renal são significativamente maiores em pacientes com psoríase em relação a indivíduos saudáveis, a hiperuricemia pode ser um fator que desempenha um papel no aumento destes riscos (Documentos de Não Patente 28 e 29).
[0015] Como descrito acima, um inibidor de GLUT9 é considerado ser um agente para o tratamento ou profilaxia de condições patológicas que envolvem níveis elevados de ácido úrico sanguíneos; especificamente, hiperuricemia, gota (por exemplo, artrite gotosa, rim gotoso, e tofo gotoso) e similares. Além disso, ele é considerado ter potencial para ser útil como um agente para o tratamento ou profilaxia de condições patológicas que são geralmente conhecidas ter uma complicação com hiperuricemia e são particularmente sugeridas ter associação com ácido úrico elevado; especificamente, doença renal crônica (CKD), hipertensão, diabetes, doença cardíaca (por exemplo, doença cardiovascular, insuficiência cardíaca, e fibrilação atrial), doença arteriosclerótica, doença do fígado gorduroso não alcoólica (NAFLD), esteato-hepatite não alcoólica (NASH), psoríase e similares. Lista de Documento Documento de Não Patente
[0016] [Documento de Não Patente 1] Genomics. 1 de Junho de
2000; 66(2):217-20.
[0017] [Documento de Não Patente 2] PLoS Genet. Novembro de 2007; 3(11):e194.
[0018] [Documento de Não Patente 3] Nat Genet. Abril de 2008; 40(4):437-42.
[0019] [Documento de Não Patente 4] J Biol Chem. 3 de Outubro de 2008; 283(40):26834-8.
[0020] [Documento de Não Patente 5] ADMET & DMPK. 2017; 5(2):59-74.
[0021] [Documento de Não Patente 6] Am J Hum Genet. Dezembro de 2008; 83(6):744-51.
[0022] [Documento de Não Patente 7] Nephrol Dial Transplant. Março de 2012; 27(3):1035-41.
[0023] [Documento de Não Patente 8] guia japonês para o controle de hiperuricemia e gota; segunda edição, editado pelo Guideline Revision Committee, Japanese Society of gout and Nucleic Acid Metabolism, Osaka, Medical Review Co., Ltd., 2010
[0024] [Documento de Não Patente 9] Am J Kidney Dis. Outubro de 2004; 44(4):642-50.
[0025] [Documento de Não Patente 10] J Am Soc Nephrol. Dezembro de 2008; 19(12):2407-13.
[0026] [Documento de Não Patente 11] PLoS One. 24 de Junho de 2014; 9(6):e100801.
[0027] [Documento de Não Patente 12] Am J Kidney Dis. Dezembro de 2015; 66(6):945-50.
[0028] [Documento de Não Patente 13] Clin J Am Soc Nephrol. 6 de Junho de 2014; 9(6):1059-65.
[0029] [Documento de Não Patente 14] Hipertensão. Dezembro de 2006; 48(6):1031-6.
[0030] [Documento de Não Patente 15] Ann Rheum Dis. Agosto de
2013; 72(8):1321-7.
[0031] [Documento de Não Patente 16] JAMA. 27 de Agosto de 2008; 300(8):924-32.
[0032] [Documento de Não Patente 17] PLoS One. 2013; 8(2):e56864.
[0033] [Documento de Não Patente 18] Mol Cell Endocrinol. 15 de Agosto de 2013; 375(1-2):89-96.
[0034] [Documento de Não Patente 19] Biochem Biophys Res Commun. 16 de Maio de 2014; 447(4):707-14.
[0035] [Documento de Não Patente 20] National Health and Nutrition Examination Survey. JAMA. 10 de Maio de 2000; 283(18):2404-10.
[0036] [Documento de Não Patente 21] Coron Artery Dis. Junho de 2014; 25(4):343-8.
[0037] [Documento de Não Patente 22] Int J Cardiol. 1 de Setembro de 2011; 151(2):143-7.
[0038] [Documento de Não Patente 23] Hypertens Res. Agosto de 2014; 37(8):785-9.
[0039] [Documento de Não Patente 24] Br J Rheumatol. Agosto de 1994; 33(8):731-4.
[0040] [Documento de Não Patente 25] Ther Res 33:1397-1405, 2012
[0041] [Documento de Não Patente 26] J Clin Endocrinol Metab. Novembro de 2015; 100(11):4198-207.
[0042] [Documento de Não Patente 27] Am J Dermatopathol. Inverno de 1981; 3(4):397-404.
[0043] [Documento de Não Patente 28] Arch Dermatol. Novembro de 2008; 144(11):1518-9.
[0044] [Documento de Não Patente 29] BMJ. 15 de Outubro de 2013; 347:f5961.
Sumário da Invenção
[0045] A presente invenção fornece um composto de heteroarila contendo nitrogênio tendo uma atividade inibidora de GLUT9, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, uma composição farmacêutica contendo o mesmo, um uso farmacêutico do mesmo, e similares. consequentemente, a presente invenção abrange as modalidades exemplificadas abaixo. [Item 1]
[0046] Um composto de Fórmula [I], ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
[0047] em que
[0048] =X- é =C(R5)- ou =N-;
[0049] -L-COOH é
[0050] (1) -COOH,
[0051] (2) -C(R71)(R72)-COOH,
[0052] (3) -C(R73)(R74)-C(R75)(R76)-COOH, ou
[0053] (4) -O-C(R77)(R78)-COOH;
[0054] n é 0, 1, ou 2;
[0055] m é 0, 1, 2, ou 3;
[0056] R1 é cada qual independentemente halogênio ou C1-3 alquila;
[0057] R2 é
[0058] (1) halogênio,
[0059] (2) hidróxi,
[0060] (3) ciano,
[0061] (4) C1-6 alquila opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em ciano e C1-3 alcóxi,
[0062] (5) halo C1-6 alquila,
[0063] (5) C1-6 alcóxi,
[0064] (7) halo C1-6 alcóxi,
[0065] (8) -COOR21 em que R21 é hidrogênio ou C1-3 alquila,
[0066] (9) -CON(R22)(R23) em que R22 e R23 são cada qual independentemente hidrogênio ou C1-3 alquila,
[0067] (10) C3-6 cicloalquila ou
[0068] (11) um grupo heterocíclico saturado de 4 a 6 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos como um átomo de anel, além dos átomos de carbono, em que o heteroátomo é independentemente selecionado do grupo que consiste em átomos de oxigênio, nitrogênio e enxofre, e
[0069] R3 é
[0070] (1) hidrogênio,
[0071] (2) halogênio,
[0072] (3) ciano,
[0073] (4) C1-3 alquila,
[0074] (5) halo C1-3 alquila,
[0075] (6) C1-3 alcóxi, ou
[0076] (7) -COOR31 em que R31 é hidrogênio ou C1-3 alquila ou
[0077] R2 e R3, juntamente com os átomos de carbono aos quais eles são ligados formam um heterociclo saturado de 4 a 6 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos como um átomo de anel, além dos átomos de carbono, em que o heteroátomo é independentemente selecionado do grupo que consiste em átomos de oxigênio, nitrogênio e enxofre;
[0078] R4 é
[0079] (1) C1-8 alquila opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados do seguinte Grupo A,
[0080] (2) halo C1-6 alquila,
[0081] (3) –CON(R41)(R42) em que R41 e R42 são cada qual independentemente hidrogênio ou C1-6 alquila,
[0082] (4) C3-6 cicloalquila opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de C1-3 alcóxi, ou
[0083] (5) um grupo heterocíclico saturado de 4 a 6 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos como um átomo de anel, além dos átomos de carbono, em que o heteroátomo é independentemente selecionado do grupo que consiste em átomos de oxigênio, nitrogênio e enxofre, e em que o átomo de anel no grupo heterocíclico ligado a
[0084] é um átomo de carbono,
[0085] e
[0086] Grupo A consiste em
[0087] (a) hidróxi,
[0088] (b) C1-3 alcóxi opcionalmente substituído com um hidróxi ou C1-3 alcóxi,
[0089] (c) halo C1-3 alcóxi,
[0090] (d) C3-6 cicloalquila opcionalmente substituída com um hidróxi, e
[0091] (e) fenila, e
[0092] R5 é hidrogênio, halogênio ou C1-3 alquila ou
[0093] R4 e R5, juntamente com os átomos de carbono aos quais eles são ligados formam C3-6 cicloalcano;
[0094] R6 são cada qual independentemente halogênio, hidróxi,
C1-3 alquila ou C1-3 alcóxi; e
[0095] R71, R72, R73, R74, R75, R76, R77, e R78 são cada qual independentemente hidrogênio ou C1-3 alquila.
[0096] [Item 2]
[0097] Composto de acordo com o Item 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que =X- é =C(R5)-.
[0098] [Item 3]
[0099] Composto de acordo com o Item 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que =X- é =N-.
[00100] [Item 4]
[00101] Composto de acordo com qualquer um dos itens 1 a 3 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -L-COOH é - COOH.
[00102] [Item 5]
[00103] Composto de acordo com qualquer um dos itens 1 a 4 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 0 ou 1.
[00104] [Item 6]
[00105] Composto de acordo com qualquer um dos itens 1 a 4 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 0.
[00106] [Item 7]
[00107] Composto de acordo com qualquer um dos itens 1 a 4 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1.
[00108] [Item 8]
[00109] Composto de acordo com qualquer um dos itens 1 a 7 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que m é 0 ou 1.
[00110] [Item 9]
[00111] Composto de acordo com qualquer um dos itens 1 a 7 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que m é 0.
[00112] [Item 10]
[00113] Composto de acordo com qualquer um dos itens 1 a 7 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que m é 1.
[00114] [Item 11]
[00115] Composto de acordo com qualquer um dos itens 1 a 10 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é halogênio.
[00116] [Item 12]
[00117] Composto de acordo com qualquer um dos itens 1 a 10 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é C1-3 alquila.
[00118] [Item 13]
[00119] Composto de acordo com qualquer um dos itens 1 a 12 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R3 é
[00120] (1) hidrogênio, ou
[00121] (2) halogênio.
[00122] [Item 14]
[00123] Composto de acordo com qualquer um dos itens 1 a 12 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R3 é hidrogênio.
[00124] [Item 15]
[00125] Composto de acordo com qualquer um dos itens 1 a 12 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R3 é halogênio.
[00126] [Item 16]
[00127] Composto de acordo com qualquer um dos itens 1 a 15 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que
[00128] R4 é
[00129] (1) C1-8 alquila opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados do seguinte Grupo A,
[00130] (2) halo C1-6 alquila, ou
[00131] (3) –CON(R41)(R42) em que R41 e R42 são cada qual independentemente hidrogênio ou C1-6 alquila, e
[00132] Grupo A consiste em
[00133] (a) hidróxi,
[00134] (b) C1-3 alcóxi opcionalmente substituído com um hidróxi ou
C1-3 alcóxi,
[00135] (c) halo C1-3 alcóxi,
[00136] (d) C3-6 cicloalquila opcionalmente substituída com um hidróxi, e
[00137] (e) fenila.
[00138] [Item 17]
[00139] Composto de acordo com qualquer um dos itens 1 a 15 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que
[00140] R4 é C1-8 alquila opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados do seguinte Grupo A, e
[00141] Grupo A consiste em
[00142] (a) hidróxi,
[00143] (b) C1-3 alcóxi opcionalmente substituído com um hidróxi ou C1-3 alcóxi,
[00144] (c) halo C1-3 alcóxi,
[00145] (d) C3-6 cicloalquila, e
[00146] (e) fenila.
[00147] [Item 18]
[00148] Composto de acordo com qualquer um dos itens 1 a 15 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R4 é – CON(R41)(R42) em que R41 e R42 são cada qual independentemente hidrogênio ou C1-6 alquila.
[00149] [Item 19]
[00150] Um composto da seguinte fórmula ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: (Exemplo 21).
[00151] [Item 20]
[00152] Um composto da seguinte fórmula ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: (Exemplo 35).
[00153] [Item 21]
[00154] Um composto da seguinte fórmula ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: (Exemplo 67).
[00155] [Item 22]
[00156] Um composto da seguinte fórmula ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: (forma livre de Exemplo 76).
[00157] [Item 23]
[00158] Um composto da seguinte fórmula ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: (Exemplo 84).
[00159] [Item 24]
[00160] Um composto da seguinte fórmula ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: (Exemplo 98).
[00161] [Item 25]
[00162] Um composto da seguinte fórmula ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: (Exemplo 107).
[00163] [Item 26]
[00164] Um composto da seguinte fórmula ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
(Exemplo 109).
[00165] [Item 27]
[00166] Um composto da seguinte fórmula ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
O H3C
N
O CH3
HO O CH3 (Exemplo 116).
[00167] [Item 28]
[00168] Um composto da seguinte fórmula ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: (Exemplo 118).
[00169] [Item 29]
[00170] Um composto da seguinte fórmula ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
(Exemplo 126).
[00171] [Item 30]
[00172] Uma composição farmacêutica que compreende o composto de acordo com qualquer um dos itens 1 a 29 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
[00173] [Item 31]
[00174] Um inibidor de GLUT9 que compreende o composto de acordo com qualquer um dos itens 1 a 29 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00175] [Item 32]
[00176] Um agente para o tratamento ou profilaxia de uma doença selecionada do grupo que consiste em hiperuricemia e gota, que compreende o composto de acordo com qualquer um dos itens 1 a 29 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00177] [Item 33]
[00178] Um método para a inibição de GLUT9 em um mamífero em necessidade de tal inibição, que compreende administrar uma quantidade farmaceuticamente eficaz de composto de acordo com qualquer um dos itens 1 a 29 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ao mamífero.
[00179] [Item 34]
[00180] Um método para o tratamento ou profilaxia de uma doença selecionada do grupo que consiste em hiperuricemia e gota em um mamífero em necessidade de tal tratamento ou profilaxia, que compreende administrar uma quantidade farmaceuticamente eficaz de composto de acordo com qualquer um dos itens 1 a 29 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ao mamífero.
[00181] [Item 35]
[00182] Uso de composto de acordo com qualquer um dos itens 1 a 29 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para a fabricação de um inibidor de GLUT9.
[00183] [Item 36]
[00184] Uso de composto de acordo com qualquer um dos itens 1 a 29 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para a fabricação de um agente para o tratamento ou profilaxia de uma doença selecionada do grupo que consiste em hiperuricemia e gota.
[00185] [Item 37]
[00186] Composto de acordo com qualquer um dos itens 1 a 29 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso na inibição de GLUT9.
[00187] [Item 38]
[00188] Composto de acordo com qualquer um dos itens 1 a 29 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento ou profilaxia de uma doença selecionada do grupo que consiste em hiperuricemia e gota. [Item 39]
[00189] Um pacote comercial compreendendo a composição de acordo com o Item 30 e uma matéria escrita associada à mesma , a matéria escrita estabelecendo que a composição pode ou deve ser usada para o tratamento ou profilaxia de uma doença selecionada do grupo que consiste em hiperuricemia e gota.
[00190] [Item 40]
[00191] Um kit compreendendo a composição de acordo com o Item 30 e uma matéria escrita associada a ele, a matéria escrita estabelecendo que a composição pode ou deve ser usada para o tratamento ou profilaxia de uma doença selecionada do grupo que consiste em hiperuricemia e gota. Modalidades da Invenção
[00192] As definições dos termos usados aqui são como segue.
[00193] A seguinte linha ondulada:
[00194] Na estrutura parcial significa uma abreviação de um parceiro de ligação.
[00195] Exemplos do "halogênio" incluem flúor, cloro, bromo e iodo.
[00196] A "C1-3 alquila" significa um grupo hidrocarboneto saturado de cadeia linear ou ramificada tendo de 1 a 3 átomos de carbono. Exemplos da "C1-3 alquila" incluem metila, etila, n-propila e isopropila.
[00197] A "C1-6 alquila" significa um grupo hidrocarboneto saturado de cadeia linear ou ramificada tendo de 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos da "C1-6 alquila" incluem metila, etila, n-propila, isopropila, n- butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, n-pentila, isopentila e n-hexila.
[00198] A "C1-8 alquila" significa um grupo hidrocarboneto saturado de cadeia linear ou ramificada tendo 1 a 8 átomos de carbono. Exemplos da "C1-8 alquila" incluem metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, n-pentila, isopentila, n-hexila, n-heptila e n-octia.
[00199] A "halo C1-3 alquila" significa a "C1-3 alquila" acima mencionada substituída com 1 a 5 halogênios independentemente selecionados do grupo que consiste no "halogênio" acima mencionado. Exemplos da "halo C1-3 alquila" incluem monofluorometila, difluorometila, trifluorometila, 2-fluoroetila, 2-cloroetila, 2-bromoetila, 1,1-difluoroetila, 2,2,2-trifluoroetila, pentafluoroetila, 3-fluoropropila, 3- cloropropila, 1,1-difluoropropila e 3,3,3-trifluoropropila.
[00200] A "halo C1-6 alquila" significa a "C1-6 alquila" acima mencionada substituída com 1 a 5 halogênios independentemente selecionados do grupo que consiste no "halogênio" acima mencionado. Exemplos da "halo C1-6 alquila" incluem monofluorometila, difluorometila, trifluorometila, 2-fluoroetila, 2-cloroetila, 2-bromoetila, 1,1-difluoroetila, 2,2,2-trifluoroetila, pentafluoroetila, 3-fluoropropila, 3- cloropropila, 1,1-difluoropropila, 3,3,3-trifluoropropila, 4,4,4- trifluorobutila, 5,5,5-trifluoropentila e 6,6,6-trifluoro-hexila.
[00201] O "C1-3 alcóxi" significa a group em que a "C1-3 alquila acima mencionada" é ligada a um átomo de oxigênio. Exemplos do "C1-3 alcóxi" incluem metóxi, etóxi, n-propóxi e isopropóxi.
[00202] O "C1-6 alcóxi" significa um grupo em que a "C1-6 alquila" acima mencionada é ligada a um átomo de oxigênio. Exemplos da "C1- 6 alcóxi" incluem metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, isobutóxi, sec-butóxi, terc-butóxi, n-pentilóxi, isopentilóxi e n-hexilóxi.
[00203] O "halo C1-3 alcóxi" significa o "C1-3 alcóxi" acima mencionado substituído com 1 a 5 halogênios independentemente selecionados do grupo que consiste no acima mencionado "halogênio". Exemplos do "halo C1-3 alcóxi" incluem monofluorometóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, 2-fluoroetóxi, 2-cloroetóxi, 2-bromoetóxi, 1,1-difluoroetóxi, 2,2,2-trifluoroetóxi, pentafluoroetóxi, 3-fluoropropóxi, 3-cloropropóxi, 1,1-difluoropropóxi e 3,3,3-trifluoropropóxi.
[00204] O "halo C1-6 alcóxi" significa o "C1-6 alcóxi" acima mencionado substituído com 1 a 5 halogênios independentemente selecionados do grupo que consiste no acima mencionado "halogênio". Exemplos do "halo C1-6 alcóxi" incluem monofluorometóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, 2-fluoroetóxi, 2-cloroetóxi, 2-bromoetóxi, 1,1-difluoroetóxi, 2,2,2-trifluoroetóxi, pentafluoroetóxi, 3-fluoropropóxi, 3-cloropropóxi, 1,1-difluoropropóxi, 3,3,3-trifluoropropóxi, 4,4,4- trifluorobutóxi, 5,5,5-trifluoropentilóxi e 6,6,6-trifluoro-hexilóxi.
[00205] A "C3-6 cicloalquila" significa um hidrocarboneto saturado monocíclico tendo de 3 a 6 átomos de carbono. Exemplos da "C3-6 cicloalquila" incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclo-hexila.
[00206] O "C3-6 cicloalcano" significa um hidrocarboneto saturado monocíclico tendo de 3 a 6 átomos de carbono. Exemplos do "C3-6 cicloalcano" incluem ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano e ciclo- hexano. Exemplos do "C3-6 cicloalcano" formados por R4 e R5, juntamente com os átomos de carbono aos quais eles são ligados incluem os seguintes anéis: .
[00207] Exemplos da "grupo heterocíclico saturado de 4 a 6 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos como um átomo de anel, além dos átomos de carbono, em que o heteroátomo é independentemente selecionado do grupo que consiste em átomos de oxigênio, nitrogênio e enxofre" incluem oxetanila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila, azetidinila, pirrolidinila e piperidila.
[00208] Por exemplo, exemplos do "grupo heterocíclico saturado de 4 a 6 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos como um átomo de anel, além dos átomos de carbono, em que o heteroátomo é independentemente selecionado do grupo que consiste em átomos de oxigênio, nitrogênio e enxofre, e em que o átomo de anel no grupo heterocíclico ligado a
[00209] é um átomo de carbono"
[00210] em (5) de R4 incluem os seguintes grupos: .
[00211] Exemplos do "heterociclo saturado de 4 a 6 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos como um átomo de anel, além dos átomos de carbono, em que o heteroátomo é independentemente selecionado do grupo que consiste em átomos de oxigênio, nitrogênio e enxofre" incluem oxetano, tetra-hidrofurano, tetra-hidropirano, 1,4- dioxano, pirrolidina e piperidina.
[00212] Por exemplo, exemplos da "heterociclo saturado de 4 a 6 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos como um átomo de anel, além dos átomos de carbono, em que o heteroátomo é independentemente selecionado do grupo que consiste em átomos de oxigênio, nitrogênio e enxofre" formados por R2 e R3, juntamente com os átomos de carbono aos quais eles são ligados incluem os seguintes anéis: .
[00213] Com respeito ao termo "substituído", por exemplo, C1-6 alquila "opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de ciano e C1-3 alcóxi" em (4) de R2 significa C1-6 alquila não substituída, ou C1-6 alquila substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de ciano e C1-3 alcóxi em qualquer posição substituível.
[00214] O "composto de Fórmula [I]" é aqui a seguir também referido como "Composto [I]".
[00215] Modalidades específicas de cada grupo de Composto [I] são exemplificadas abaixo, que não devem ser construídas como limitantes. O Composto [I] também abrange combinações de duas ou mais modalidades selecionadas apropriadamente das modalidades específicas de cada grupo.
[00216] -L-COOH é preferivelmente
[00217] (1) -COOH,
[00218] (2) -C(R71)(R72)-COOH, ou
[00219] (3) -C(R73)(R74)-C(R75)(R76)-COOH.
[00220] -L-COOH é mais preferivelmente –COOH.
[00221] n é preferivelmente 0 ou 1.
[00222] m é preferivelmente 0, 1 ou 2.
[00223] m é mais preferivelmente 0 ou 1.
[00224] R2 é preferivelmente
[00225] (1) halogênio,
[00226] (2) hidróxi,
[00227] (3) ciano,
[00228] (4) C1-6 alquila opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em ciano e C1-3 alcóxi,
[00229] (5) halo C1-6 alquila,
[00230] (6) C1-6 alcóxi,
[00231] (7) halo C1-6 alcóxi,
[00232] (8) -COOR21 em que R21 é hidrogênio ou C1-3 alquila, ou
[00233] (9) -CON(R22)(R23) em que R22 e R23 são cada qual independentemente hidrogênio ou C1-3 alquila.
[00234] R2 é mais preferivelmente
[00235] (2) hidróxi,
[00236] (6) C1-6 alcóxi, ou
[00237] (7) halo C1-6 alcóxi.
[00238] R3 é preferivelmente
[00239] (1) hidrogênio,
[00240] (2) halogênio,
[00241] (3) ciano,
[00242] (4) C1-3 alquila,
[00243] (5) halo C1-3 alquila,
[00244] (6) C1-3 alcóxi, ou
[00245] (7) -COOR31 em que R31 é hidrogênio ou C1-3 alquila.
[00246] R3 é mais preferivelmente
[00247] (1) hidrogênio, ou
[00248] (2) halogênio.
[00249] R4 é preferivelmente
[00250] (1) C1-8 alquila opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados do seguinte Grupo A,
[00251] (2) halo C1-6 alquila, ou
[00252] (3) –CON(R41)(R42) em que R41 e R42 são cada qual independentemente hidrogênio ou C1-6 alquila.
[00253] O Grupo A consiste em
[00254] (a) hidróxi,
[00255] (b) C1-3 alcóxi opcionalmente substituído com um hidróxi ou C1-3 alcóxi,
[00256] (c) halo C1-3 alcóxi,
[00257] (d) C3-6 cicloalquila, e
[00258] (e) fenila.
[00259] O Grupo A preferivelmente consiste em
[00260] (a) hidróxi,
[00261] (b) C1-3 alcóxi opcionalmente substituído com um hidróxi ou C1-3 alcóxi, e
[00262] (c) halo C1-3 alcóxi.
[00263] R5 é preferivelmente hidrogênio.
[00264] Uma modalidade preferível é o Composto [I], em que
[00265] =X- é =C(R5)- ou =N-;
[00266] -L-COOH é
[00267] (1) -COOH,
[00268] (2) -C(R71)(R72)-COOH, ou
[00269] (3) -C(R73)(R74)-C(R75)(R76)-COOH;
[00270] n é 0 ou 1;
[00271] m é 0, 1 ou 2;
[00272] R1 é halogênio ou C1-3 alquila;
[00273] R2 é
[00274] (1) halogênio,
[00275] (2) hidróxi,
[00276] (3) ciano,
[00277] (4) C1-6 alquila opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em ciano e C1-3 alcóxi,
[00278] (5) halo C1-6 alquila,
[00279] (6) C1-6 alcóxi,
[00280] (7) halo C1-6 alcóxi,
[00281] (8) -COOR21 em que R21 é hidrogênio ou C1-3 alquila, ou
[00282] (9) -CON(R22)(R23) em que R22 e R23 são cada qual independentemente hidrogênio ou C1-3 alquila;
[00283] R3 é
[00284] (1) hidrogênio,
[00285] (2) halogênio,
[00286] (3) ciano,
[00287] (4) C1-3 alquila,
[00288] (5) halo C1-3 alquila,
[00289] (6) C1-3 alcóxi, ou
[00290] (7) -COOR31 em que R31 é hidrogênio ou C1-3 alquila;
[00291] R4 é
[00292] (1) C1-8 alquila opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados do seguinte Grupo A,
[00293] (2) halo C1-6 alquila, ou
[00294] (3) –CON(R41)(R42) em que R41 e R42 são cada qual independentemente hidrogênio ou C1-6 alquila, e
[00295] Grupo A consiste em
[00296] (a) hidróxi,
[00297] (b) C1-3 alcóxi opcionalmente substituído com um hidróxi ou C1-3 alcóxi,
[00298] (c) halo C1-3 alcóxi,
[00299] (d) C3-6 cicloalquila, e
[00300] (e) fenila;
[00301] R5 é hidrogênio;
[00302] R6 são cada qual independentemente halogênio, hidróxi, C1-3 alquila ou C1-3 alcóxi; e
[00303] R71, R72, R73, R74, R75, R76, R77, e R78 são cada qual independentemente hidrogênio ou C1-3 alquila.
[00304] Uma modalidade mais preferível é o Composto [I], em que
[00305] =X- é =C(R5)- ou =N-;
[00306] -L-COOH é -COOH;
[00307] n é 0 ou 1;
[00308] m é 0 ou 1;
[00309] R1 é halogênio ou C1-3 alquila;
[00310] R2 é
[00311] (2) hidróxi,
[00312] (6) C1-6 alcóxi, ou
[00313] (7) halo C1-6 alcóxi;
[00314] R3 é
[00315] (1) hidrogênio, ou
[00316] (2) halogênio;
[00317] R4 é
[00318] (1) C1-8 alquila opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados do seguinte Grupo A,
[00319] (2) halo C1-6 alquila, ou
[00320] (3) –CON(R41)(R42) em que R41 e R42 são cada qual independentemente hidrogênio ou C1-6 alquila, e
[00321] O Grupo A consiste em
[00322] (a) hidróxi,
[00323] (b) C1-3 alcóxi opcionalmente substituído com um hidróxi ou C1-3 alcóxi,
[00324] (c) halo C1-3 alcóxi,
[00325] (d) C3-6 cicloalquila, e
[00326] (e) fenila;
[00327] R5 é hidrogênio ; e
[00328] R6 é halogênio, hidróxi, C1-3 alquila ou C1-3 alcóxi.
[00329] Outra modalidade preferível é um composto de Fórmula [II], ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
[00330] em que
[00331] n é 0 ou 1;
[00332] m é 0 ou 1;
[00333] R1 é halogênio ou C1-3 alquila;
[00334] R2 é hidróxi, C1-6 alcóxi ou halo C1-6 alcóxi;
[00335] R3 é hidrogênio ou halogênio;
[00336] R4 é
[00337] (1) C1-8 alquila opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados do seguinte Grupo A,
[00338] (2) halo C1-6 alquila, ou
[00339] (3) –CON(R41)(R42) em que R41 e R42 são cada qual independentemente hidrogênio ou C1-6 alquila, e
[00340] O Grupo A consiste em
[00341] (a) hidróxi,
[00342] (b) C1-3 alcóxi opcionalmente substituído com um hidróxi ou C1-3 alcóxi,
[00343] (c) halo C1-3 alcóxi,
[00344] (d) C3-6 cicloalquila, e
[00345] (e) fenila; e
[00346] R6 é halogênio, hidróxi, C1-3 alquila ou C1-3 alcóxi.
[00347] Outra modalidade preferível é um composto de Fórmula [III], ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
[00348] em que
[00349] n é 0 ou 1;
[00350] m é 0 ou 1;
[00351] R1 é halogênio ou C1-3 alquila;
[00352] R2 é hidróxi, C1-6 alcóxi ou halo C1-6 alcóxi;
[00353] R3 é hidrogênio ou halogênio;
[00354] R4 é
[00355] (1) C1-8 alquila opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados do seguinte Grupo A,
[00356] (2) halo C1-6 alquila, ou
(1) (3) –CON(R41)(R42) em que R41 e R42 são cada qual independentemente hidrogênio ou C1-6 alquila, e
[00357] O Grupo A consiste em
[00358] (a) hidróxi,
[00359] (b) C1-3 alcóxi opcionalmente substituído com um hidróxi ou C1-3 alcóxi,
[00360] (c) halo C1-3 alcóxi,
[00361] (d) C3-6 cicloalquila, e
[00362] (e) fenila; e
[00363] R6 é halogênio, hidróxi, C1-3 alquila ou C1-3 alcóxi.
[00364] O "sal farmaceuticamente aceitável" pode ser qualquer sal conhecido na técnica, contanto que não esteja associado com toxicidade indevida. Exemplos específicos do mesmo incluem sais com ácido inorgânico, sais com ácido orgânico, sais com base inorgânica e sais com base orgânica.
[00365] Várias formas de sais farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidas na técnica e, por exemplo, elas são descritas nos seguintes documentos:
[00366] (a) Berge et al., J. Pharm. Sci., 66, p 1-19 (1977),
[00367] (b) Stahl et al., "Handbook of Pharmaceutical Salt: Properties, Selection, and Use" (Wiley-VCH, Weinheim, Alemanha, 2002),
[00368] (c) Paulekuhn et al., J. Med. Chem., 50, p 6665–6672 (2007)
[00369] O sal farmaceuticamente aceitável de Composto [I] pode ser obtido reagindo o Composto [I] com um ácido inorgânico, um ácido orgânico, uma base inorgânica ou uma base orgânica, de acordo com um método conhecido.
[00370] Exemplos do sal com ácido inorgânico incluem sais com ácido fluorídrico, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico,
ácido nítrico, ácido fosfórico e ácido sulfúrico.
[00371] Exemplos da sal com ácido orgânico incluem sais com ácido acético, ácido adípico, ácido algínico, ácido 4-aminossalicílico, ácido anidrometilenocítrico, ácido benzoico, ácido benzenossulfônico, ácido canfórico, ácido cânfor-10-sulfônico, ácido carbônico, ácido cítrico, ácido edético, ácido etano-1,2-dissulfônico, ácido dodecilsulfúrico ácido etanossulfônico, ácido fumárico, ácido glico- heptônico, ácido glicônico, ácido glicurônico, ácido glicolilarsanílico, ácido hidroxinaftoico, ácido 2-hidróxi-1-etanossulfônico, ácido lático, ácido lactobiônico, ácido málico, ácido maleico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, metilsulfúrico ácido, ácido metilnítrico, metilenobis (ácido salicílico), ácido galactárico, ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido 2- naftoico, ácido 1,5-naftalenodissulfônico, ácido oleico, ácido oxálico, ácido pamoico, ácido pantotênico, ácido péctico, ácido pícrico, ácido propiônico, ácido poligalacturônico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido tânico, ácido tartárico, ácido teóclico, ácido tiociânico, ácido trifluoroacético, ácido p-toluenossulfônico, ácido undecanoico, ácido aspártico e ácido glutâmico.
[00372] Exemplos do sal com base inorgânica incluem sais com lítio, sódio, potássio, magnésio, cálcio, bário, alumínio, zinco, bismassa e amônio.
[00373] Exemplos do sal com base orgânica incluem sais com arecolina, betaína, colina, clemizol, etileno diamina, N-metilglucamina, N-benzilfenotilamina, tris(hidroximetil)metilamina, arginina e lisina.
[00374] Modalidades preferíveis do "sal farmaceuticamente aceitável" são como seguem.
[00375] Exemplos da sal com ácido inorgânico incluem sais com ácido clorídrico, ácido cítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico e ácido bromídrico.
[00376] Exemplos do sal com ácido orgânico incluem sais com ácido oxálico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido lático, ácido málico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido benzoico, ácido glucurônico, ácido oleico, ácido pamoico, ácido metanossulfônico, ácido benzeno-sulfônico, ácido p- toluenossulfônico e ácido 2-hidróxi-1-etanossulfônico.
[00377] Exemplos do sal com base inorgânica incluem sais com sódio, potássio, cálcio, magnésio e zinco.
[00378] Exemplos do sal com base orgânica incluem sais com tris(hidroximetil)metilamina, N-metilglucamina e lisina. O Composto [I] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode estar presente como um solvato.O "solvato" é o Composto [I] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo que é coordenado com uma molécula de solvente, e também abrange hidratos. O solvato é preferivelmente um solvato farmaceuticamente aceitável, e exemplos do mesmo incluem um hidrato, um etanolato e um sulfoxidato de dimetila de Composto [I] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.Exemplos específicos incluem semi-hidrato, mono-hidrato, di- hidrato e monoetanolato de Composto [I], mono-hidrato de cloridrato de Composto [I], e 2/3 etanolato de dicloridrato de Composto [I]. Estes solvatos podem ser obtidos de acordo com um método conhecido. O Composto [I] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode estar presente como um tautômero. Neste caso, O Composto [I] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser um tautômero simples ou uma mistura dos mesmos.O Composto [I] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ter uma ligação dupla de carbono-carbono. Neste caso, O Composto [I] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode estar presente como uma forma E, uma forma Z, ou uma mistura das mesmas. O Composto [I] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ter um estereoisômero que deve ser reconhecido como um isômero cis/trans.
Neste caso, o Composto [I] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode estar presente como uma forma cis, uma forma trans, ou uma mistura das mesmas.O Composto [I] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ter um ou mais carbonos assimétricos.
Neste caso, o Composto [I] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode estar presente como um enantiômero simples, um diastereômero simples, uma mistura de enantiômeros ou uma mistura de diastereômeros.O Composto [I] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode estar presente como um atropisômero.
Neste caso, o Composto [I] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode estar presente como um atropisômero simples ou uma mistura dos mesmos.
O Composto [I] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode simultaneamente conter características estruturais plurais derivadas dos isômeros acima mencionados.
Além disso, o Composto [I] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ter os isômeros acima mencionados em qualquer relação.
As fórmulas, estruturas químicas e nomes de composto indicados aqui, sem especificar a estereoquímica, abrangem todos os isômeros descritos acima que podem estar presentes, a menos que uma observação específica à estereoquímica seja feita aqui.
Uma mistura diastereomérica pode ser separada em cada diastereômero por métodos convencionais, tais como cromatografia e cristalização.
Alternativamente, cada diastereômero também pode ser produzido usando um material de partida estereoquimicamente simpes, ou por um método de síntese que emprega uma reação estereosseletiva.Uma mistura enantiomérica pode ser separada em cada enantiômero único por um método bem conhecido na técnica.
Por exemplo, primeiro, uma mistura diastereomérica pode ser preparada reagindo uma mistura enantiomérica com um composto enantiomérico substancialmente puro conhecido como um auxiliar quiral.
A seguir, a mistura diastereomérica obtida pode ser separada em um diastereômero simples tendo relação de isômero elevada ou um diastereômero simples substancialmente puro por um método convencional tal como cristalização fracional e cromatografia.
Finalmente, o diastereômero separado pode ser convertido em um enantiômero removendo o auxiliar quiral por clivagem.
Além disso, uma mistura enantiomérica também pode ser diretamente separada em cada enantiômero por um método cromatográfico usando uma fase sólida quiral bem conhecida na técnica.
Alternativamente, um dos enantiômeros também pode ser obtido usando um material de partida opticamente ativo substancialmente puro ou usando a síntese estereosseletiva (indução assimétrica) de um intermediário pró-quiral usando um auxiliar quiral e um catalisador assimétrico.
A configuração estérica absoluta pode ser determinada pela análise dos cristais de raio X do produto cristalino ou intermediário.
Neste caso, um produto cristalino ou intermediário derivatizado com um reagente tendo um centro assimétrico com uma configuração estéril conhecida pode ser usado, se necessário.
O Composto [I] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser rotulado com isótopo (por exemplo, 2H, 3H, 14C, e 35S,). O Composto [I] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é preferivelmente substancialmente puro, mais preferivelmente tem uma pureza de 80% ou mais.
Como usado aqui, a composição farmacêutica pode ser produzida de acordo com um método conhecido de per si na técnica de preparações farmacêuticas, misturando o Composto [I] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo com uma quantidade adequada de pelo menos um tipo de veículo farmaceuticamente aceitável e similares, como apropriado.
O teor do Composto [I] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na composição farmacêutica varia dependendo da forma de dosagem, dose e similares, e é, por exemplo, de 0,1 a 100 % em peso da composição inteira.
Exemplos da forma de dosage do Composto [I] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo incluem preparações orais tais como comprimido, cápsula, grânulo, pó, trocisco, xarope, emulsão, e suspensão, e preparações parenterais tais como preparação externa, supositório, injeção, colírio, preparações nasais, e preparação pulmonar.
Exemplos do "veículo farmaceuticamente aceitável" incluem várias substâncias portadoras orgânicas ou inorgânicas convencionalmente usadas como materiais de preparação, e especificamente incluem excipiente, desintegrante, aglutinante, deslizante e lubrificante para preparações sólidas; solvente, agente de solubilização, agente de suspensão, agente isotônico, agente de tamponamento, e agente calmante para preparações líquidas; e base, emulsionante, agente umectante, estabilizante, agente estabilizante, dispersante, plastificante, ajustador de pH, realçador de absorção, agente gelificante, conservante, carga, solvente, agente solubilizante, e agente de suspensão para preparações semissólidas.
Quando necessário, podem ser usados aditivos tais como conservante, antioxidante, corante e adoçante.
Exemplos do "excipiente" incluem lactose, sacarose, D-manitol, D- sorbitol, amido de milho, dextrina, celulose microcristalina, celulose cristalina, carmelose, carmelose cálcica, amido de carboximetila sódico, hidroxipropilcelulose de baixa substituição e goma arábica.
Exemplos do "desintegrante" incluem carmelose, carmelose cálcica, carmelose sódica, amido de carboximetila sódico, croscarmelose sódica, crospovidona, hidroxipropilcelulose de baixa substituição, hidroxipropilmetilcelulose e celulose cristalina.
Exemplos do "aglutinante" incluem hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, povidona, celulose cristalina, sacarose, dextrina, amido, gelatina, carmelose sódica e goma arábica.
Exemplos do "deslizante" incluem ácido silícico anidroso leve e estearato de magnésio.
Exemplos do "lubrificante" incluem estearato de magnésio, estearato de cálcio e talco.Exemplos do "solvente" incluem água purificada, etanol, propileno glicol, macrogol, óleo de gergelim, óleo de milho e azeite de oliva.
Exemplos do "agente solubilizante" incluem glicol propileno, D-manitol, benzoato de benzila, etanol, trietanolamina, carbonato de sódio e citrato de sódio.
Exemplos do "agente de suspensão" incluem cloreto de benzalcônio, carmelose, hidroxipropilcelulose, propilenoglicol, povidona, metilcelulose e monoestearato de glicerol.
Exemplos do "agente isotônico" incluem glicose, D-sorbitol, cloreto de sódio e D- manitol.
Exemplos do "agente de tamponamento" incluem hidrogenosfato de sódio, acetato de sódio, carbonato de sódio e citrato de sódio.
Exemplos do "agente calmante" incluem o álcool benzílico.
Exemplos da "base" incluem água, óleos animais e vegetais (por exemplo, azeite de oliva, óleo de milho, óleo de amendoim, óleo de gergelim, óleo de rícino), álcoois inferiores (por exemplo, etanol, propanol, propileno glicol, 1,3-butileno glicol, e fenol), ácidos gordurosos superiores e ésteres dos mesmos, cera, álcoois superiores, poliálcoois, hidrocarbonetos (por exemplo, vaselina branca, parafina líquida, e parafina), vaselina hidrofílica, lanolina purificada, pomada absorvente, lanolina hidratada, pomada hidrofílica, amido, pululano, goma arábica, goma de tragacanto, gelatina, dextrano, derivados da celulose (por exemplo, metil celulose, carboximetil celulose, hidroxietil celulose, e hidroxipropil celulose), polímeros sintéticos (por exemplo, polímero de carboxivinila, poliacrilato de sódio, álcool polivinílico, e polivinil pirrolidona), glicol propileno, Macrogol (por exemplo, Macrogol 200 a 600), e combinações de dois ou mais tipos dos mesmos.
Exemplos do "conservante" incluem para-hidroxibenzoato de etila, clorobutanol, álcool benzílico, desidroacetato de sódio e ácido sórbico.
Exemplos do "antioxidante" incluem sulfito de sódio e ácido ascórbico.
Exemplos do "corante" incluem corantes alimentares (por exemplo, Corante Alimentar Vermelho nº 2 ou 3, e Corante Alimentar Amarelo nº 4 ou 5) e -
caroteno.
Exemplos do "agente adoçante" incluem sacarina sódica, glicirrizinato de dipotássio e aspartame.
Como usado aqui, a composição farmacêutica pode ser administrada oral ou parenteralmente (por exemplo, administração tópica, retal, intravenosa, intramuscular, e subcutânea) a humanos bem como mamíferos que não sejam humanos (por exemplo, camundongo, rato, hamster, cobaia, coelho, gato, cachorro, porco, bovino, cavalo, ovelha, e macaco). A dose varia dependendo do indivíduo de administração, doença, sintoma, forma de dosagem, rotina de administração e similares.
Por exemplo, a dose diária para administração oral a um paciente adulto está geralmente na faixa de cerca de 0,01 mg a 1 g com base no princípio ativo (isto é, Composto [I]). Esta quantidade pode ser administrada em uma a diversas porções.
Visto que o Composto [I] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo tem uma ação inibitória de GLUT9, ele é útil como um inibidor de GLUT9. A expressão "tem ação inibitória de GLUT9" ou "inibe GLUT9" significa eliminação ou atenuação de atividade de GLUT9 inibindo uma função de GLUT9, por exemplo, significa inibição específica de função de GLUT9 sob a condição mencionada abaixo de Exemplo Teste 1. O "inibidor de GLUT9" significa uma substância que inibe uma função de GLUT9. O "GLUT9" é preferivelmente "GLUT9 humano". Em uma modalidade, visto que o Composto [I] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo tem uma ação inibitória de GLUT9, espera-se que ele seja eficaz para doenças que envolvem GLUT9. Isto é, o Composto [I] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é esperado ser útil para o tratamento ou profilaxia de uma doença selecionada do grupo que consiste em hiperuricemia e gota.
Exemplos da "gota" incluem artrite gotosa, rim gotoso e tofo gotoso.
Em outra modalidade, o Composto [I] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é esperado ser útil para o tratamento ou profilaxia de doenças selecionadas do grupo que consiste em doença renal crônica (CKD), hipertensão, diabetes, doença cardíaca, doença arteriosclerótica, doença do fígado gorduroso não alcoólica (NAFLD), esteato-hepatite não alcoólica (NASH) e psoríase. Exemplos da "doença cardíaca" incluem doença cardiovascular, insuficiência cardíaca e fibrilação atrial. Como usado aqui, o "tratamento" abrange a melhora dos sintomas, prevenção do agravamento de sintomas, manutenção da remissão dos sintomas, prevenção da exacerbação dos sintomas, e prevenção de recaída dos sintomas. Como usado aqui, a "profilaxia" significa suprimir o início dos sintomas. O Composto [I] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser usado em combinação com um ou uma pluralidade de outros medicamentos (aqui a seguir também referido como fármaco concomitante) de acordo com um método geralmente empregado no campo médico (aqui a seguir referido como uso combinado). O período de administração do Composto [I] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e o fármaco concomitante não é limitado, e podem ser administrados ao indivíduo como uma preparação de combinação, ou as duas preparações podem ser administradas simultânea ou separadamente em certos intervalos. Além disso, uma composição farmacêutica contendo o Composto [I] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e o fármaco concomitante pode ser usada na forma de um kit. A dose do fármaco concomitante é similar à dose empregada clinicamente e pode ser adequadamente selecionada de acordo com o indivíduo da administração, doença, sintoma, forma de dosagem, rotina de administração, tempo de administração, combinação e similares. A forma de administração do medicamento concomitante não é particularmente limitada desde que seja combinada com o Composto [I] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Exemplos do fármaco concomitante incluem
[00379] (1) um agente para o tratamento e/ou profilaxia de hiperuricemia, e
[00380] (2) um agente para o tratamento e/ou profilaxia de gota,
[00381] e pelo menos um destes agentes pode ser usado em combinação com o Composto [I] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Desde que a modalidade descrita aqui não contradiga outras modalidades descritas aqui, qualquer combinação de quaisquer duas ou mais tais modalidades destina-se a ser abrangida pelo escopo técnico da presente invenção. Os métodos de produção de Composto [I] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo são explicados nos seguintes, que não devem ser construídos como limitantes. A menos que de outro modo referido, o sal de cada composto nos métodos de produção geral pode ser selecionado apropriadamente do "sal farmaceuticamente aceitável" acima mencionado. O composto obtido em cada etapa pode ser, se necessário, isolado ou purificado de acordo com um método conhecido de per si, tal como destilação, recristalização e cromatografia de coluna, ou diretamente usado na etapa seguinte sem isolamento ou purificação.
[00382] [Método de Produção Geral]
[00383] Método de Produção A1: Método de produção de Composto [IA] ou um sal do mesmo
Q32 B 33 (R 6) Q m H2N N H 2N N Q41OOC L [A1-Q3] (R6) X m Q31 X Step A1-1 Q41OOC L [A1-1] [A1-2] Q23 H2N Q22 B N R4a H2N N [A1-Q2] (R6) X Q21 (R 6) X R4a m m Step A1-2 Step A1-3 Q41OOC L Q41OOC L [A1-3] [A1-4] H2N N Q11 N (R6) X R4A (R6) X R4A m m Step A1-4 Step A1-5 Q41OOC L Q41OOC L [A1-5] [A1-6] (R1)n R2 (R1)n (R1)n Q12 R2 R3 B R2 [A1-Q1] Q13 N N R3 Step A1-6 R3 Step A1-7 (R6) X R 4A (R6) X R4A m m
HOOC L Q41OOC L [A1-7] [ IA ] Legenda da figura: etapa
[00384] em que
[00385] R4a é
[00386] (1) C1-8 alquenila opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de Grupo A,
[00387] (2) halo C1-6 alquenila,
[00388] (4) C3-6 cicloalquenila opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de C1-3 alcóxi, ou
[00389] (5) um grupo heterocíclico insaturado de 3 a 4 membros contendo uma ligação dupla de carbono-carbono, e contendo 1 ou 2 heteroátomos como um átomo de anel, além dos átomos de carbono, em que o heteroátomo é independentemente selecionado do grupo que consiste em átomos de oxigênio, nitrogênio e enxofre, e em que o átomo de anel no grupo heterocíclico de Composto [A1-Q2] ligado ao boro é um átomo de carbono, e o átomo de anel no grupo heterocíclico de Composto [A1-4] ligado a
[00390] é um átomo de carbono,
[00391] R4A é
[00392] (1) C1-8 alquila opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de Grupo A,
[00393] (2) halo C1-6 alquila,
[00394] (4) C3-6 cicloalquila opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de C1-3 alcóxi, ou
[00395] (5) um grupo heterocíclico saturado de 4 a 6 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos como um átomo de anel, além dos átomos de carbono, em que o heteroátomo é independentemente selecionado do grupo que consiste em átomos de oxigênio, nitrogênio e enxofre, e em que o átomo de anel no grupo heterocíclico ligado a
[00396] é um átomo de carbono,
[00397] Grupo A é como definido acima,
[00398] Q11 e Q21 são cada qual independentemente halogênio,
[00399] Q31 é um grupo de saída (por exemplo, halogênio e sulfonilóxi (por exemplo, metanossulfonilóxi, trifluorometanossulfonilóxi, benzenossulfonilóxi, e toluenossulfonilóxi)),
[00400] Q12, Q13, Q22, Q23, Q32, e Q33 são hidróxi, ou Q12 e Q13, Q22 e Q23, e Q32 e Q33, juntamente com o átomo de boro ao qual eles são ligados para, cada qual independente, opcionalmente formar um borato,
[00401] Q41 é um grupo de proteção para um grupo carbóxi (por exemplo, metila, benzila, e terc-butila), e
[00402] Os outros símbolos são como definidos acima.
[00403] (Etapa A1-1)O Composto [A1-2] ou um sal do mesmo pode ser obtido submetendo o Composto [A1-1] ou um sal do mesmo e Composto [A1-Q3] à reação de acoplamento Suzuki.
Por exemplo, o Composto [A1-2] ou um sal do mesmo pode ser obtido reagindo o Composto [A1-1] ou um sal do mesmo com o Composto [A1-Q3] sob aquecimento na presença de uma base e um catalisador de paládio, em um solvente.
Exemplos do solvente incluem solventes de éter tais como 1,4-dioxano, tetra-hidrofurano, e 1,2-dimetoxietano; solventes de álcool tais como metanol, e etanol; solventes de hidrocarboneto tais como benzeno, tolueno, e xileno; solventes polares tais como N,N- dimetilformamida, dimetil sulfóxido, e acetonitrila; solventes mistos dos mesmos, e solventes mistos do solvente e água acima mencionados.
Um solvente preferível é um solvente misto de 1,4-dioxano e água, um solvente misto de tetra-hidrofurano e água, um solvente misto de 1,2- dimetoxietano e água, um solvente misto de tolueno e água, ou um solvente misto do solvente misto acima mencionado e um solvente de álcool tal como etanol.
Exemplos da base incluem fosfato de potássio, carbonato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de césio e fluoreto de césio.
Uma base preferível é fosfato de potássio, carbonato de potássio ou carbonato de sódio.
Exemplos do catalisador de paládio incluem complexos de paládio tais como tetracis(trifenilfosfina)paládio(0), dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II), e dicloreto de [1,1’-bis(difenilfosfino)- ferroceno]paládio(II); e complexos de paládio preparados no sistema de reação a partir de um composto de paládio (por exemplo, paládio(II) acetato, e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0)), e um ligante de fosfina (por exemplo, 2-diciclo-hexilfosfino-2’,6’-dimetoxibifenila, e 2- diciclo-hexilfosfino-2’,4’,6’-tri-isopropilbifenila). Um catalisador de paládio preferível é tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) ou dicoreto de [1,1’- bis(difenilfosfino)-ferroceno]paládio(II). Quando Q31 é cloro, um método que usa acetato de paládio(II) e 2-diciclo-hexilfosfino-2’,6’- dimetoxibifenila é preferivelmente empregado. A temperatura de reação sob aquecimento é, por exemplo, 40ºC a 140 C, preferivelmente 70ºC a 110 C. O Composto [A1-1] ou um sal do mesmo é um produto comercialmente disponível, ou pode ser obtido por um método conhecido. O Composto [A1-Q3] é um produto comercialmente disponível, ou pode ser obtido por um método conhecido.
[00404] (Etapa A1-2)O Composto [A1-3] ou um sal do mesmo pode ser obtido submetendo o Composto [A1-2] ou um sal do mesmo a uma reação de halogenação. Por exemplo, o Composto [A1-3] ou um sal do mesmo pode ser obtido reagindo o Composto [A1-2] ou um sal do mesmo com um agente de halogenação em um solvente. Exemplos do solvente incluem solventes polares tais como N,N-dimetilformamida, dimetil sulfóxido, acetonitrila, e ácido acético; e solventes de halogênio tais como diclorometano, e clorofórmio. Um solvente preferível é N,N- dimetilformamida ou acetonitrila. Exemplos do agente de halogenação incluem N-bromossuccinimida, N-iodossuccinimida, N- clorossuccinimida e bromo. Um agente de halogenação preferível é N- bromossuccinimida ou N-iodossuccinimida. A temperatura de reação é de, por exemplo, 0ºC a 120 C, preferivelmente 0 C a temperatura ambiente (cerca de 25 C).
[00405] (Etapa A1-3)O Composto [A1-4] ou um sal do mesmo pode ser obtido reagindo o Composto [A1-3] ou um sal do mesmo e Composto [A1-Q2] de acordo com a Etapa A1-1. O Composto [A1-Q2] é um produto comercialmente disponível, ou pode ser obtido por um método conhecido.
[00406] (Etapa A1-4) O Composto [A1-5] ou um sal do mesmo pode ser obtido submetendo o Composto [A1-4] ou um sal do mesmo a uma reação de hidogenação. Por exemplo, o Composto [A1-5] ou um sal do mesmo pode ser obtido reagindo o Composto [A1-4] ou um sal do mesmo sob atmosfera de gás de hidrogênio na presença de um catalisador de paládio, em um solvente. Exemplos do solvente incluem solventes de éter tais como 1,4-dioxano, tetra-hidrofurano, e 1,2- dimetoxietano; solventes de álcool tais como metanol, e etanol; solventes de éster tais como acetato de etila, e isobutila de ácido acético, e solventes mistos dos mesmos. Um solvente preferível é metanol, acetato de etila, ou um solvente misto de metanol ou acetato de etila e tetra-hidrofurano. Exemplos do catalisador de paládio incluem paládio sobre carbono a 5% ou 10% (produto seco, produto úmido). Um catalisador de paládio preferível é paládio sobre carbono a 10% (produto úmido). A temperatura de reação é de, por exemplo, temperatura ambiente (cerca de 25 C) a 50 C, preferivelmente temperatura ambiente (cerca de 25 C). A pressão é, por exemplo, 1 atm a 4 atm, preferivelmente 1 atm.
[00407] (Etapa A1-5) O Composto [A1-6] ou um sal do mesmo pode ser obtido submetendo o Composto [A1-5] ou um sal do mesmo à reação Sandmeyer. Por exemplo, o Composto [A1-6] ou um sal do mesmo pode ser obtido submetendo o Composto [A1-5] ou um sal do mesmo a uma diazotização em um solvente, e em seguida reagindo o composto resultante com um agente de halogenação. Exemplos do solvente incluem dibromometano, acetonitrila, tetra-hidrofurano, N,N- dimetilformamida, e água. Um solvente preferível é dibromometano. Exemplos do agente de diazotização incluem nitritos tais como isobutil nitrito, t-butil nitrito e isopentil nitrito, e nitrito sódico. Um agente de diazotização preferível é isobutil nitrito, t-butil nitrito, isopentil nitrito ou nitrito sódico. Exemplos do agente de halogenação incluem bromotrimetilsilano, e brometo de cobre(II). Um agente de halogenação preferível é bromotrimetilsilano.A temperatura de reação é de, por exemplo, 0ºC a 80 C, preferivelmente 0 C para temperatura ambiente (cerca de 25 C).
[00408] (Etapa A1-6)O Composto [A1-7] ou um sal do mesmo pode ser obtido reagindo o Composto [A1-6] ou um sal do mesmo com o Composto [A1-Q1] de acordo com a Etapa A1-1. O Composto [A1-Q1] é um produto comercialmente disponível, ou pode ser obtido por um método conhecido.
[00409] (Etapa A1-7) Composto [IA] ou um sal do mesmo pode ser obtido submetendo o Composto [A1-7] ou um sal do mesmo a uma reação de desproteção para remover Q41. A reação de desproteção pode ser realizada em uma condição adequada dependendo do tipo de Q41. Por exemplo, quando Q41 é metila, Composto [IA] ou um sal do mesmo pode ser obtido submetendo o Composto [A1-7] ou um sal do mesmo a uma reação de hidrólise na presença de uma base, em um solvente. Exemplos do solvente incluem um solvente misto de água e um solvente de álcool tais como metanol e etanol, e um solvente misto de um solvente de álcool, água e tetra-hidrofurano. Um solvente preferível é um solvente misto de metanol e água . Exemplos da base incluem hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, e hidróxido de potássio. Uma base preferível é hidróxido de sódio. A temperatura de reação é de, por exemplo, temperatura ambiente (cerca de 25 C) a 80 C, preferivelmente temperatura ambiente (cerca de 25 C) a 50 C.
[00410] Método de produção A2: Etapa Alternativa de Etapa A1-3 e Etapa A1-4 Legenda: Etapa
[00411] em que
[00412] R4AA é
[00413] (1) C1-8 alquila opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de Grupo A, ou
[00414] (2) halo C1-6 alquila,
[00415] Grupo A é como definido acima,
[00416] Q24 é halogênio, e
[00417] Os outros símbolos são como definidos acima.
[00418] (Etapa A2-1)
[00419] O Composto [A2-1] ou um sal do mesmo pode ser obtido submetendo o Composto [A1-3] ou um sal do mesmo e o Composto [A2- Q2] à reação de acoplamento Negishi. Por exemplo, o Composto [A2-1] ou um sal do mesmo pode ser obtido reagindo o Composto [A1-3] ou um sal do mesmo com o Composto [A2-Q2] na presença de um catalisador de paládio e um ligante, em um solvente.
[00420] Exemplos do solvente incluem solventes de éter tais como 1,4-dioxano, tetra-hidrofurano, e 1,2-dimetoxietano; e solventes de hidrocarboneto tais como benzeno, tolueno, e xileno. Um solvente preferível é tetra-hidrofurano ou tolueno.
[00421] Exemplos do catalisador de paládio incluem acetato de paládio(II), e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0). Um catalisador de paládio preferível é acetato de paládio(II).
[00422] Exemplos do ligante incluem 2-diciclo-hexilfosfino-2’,6’- dimetoxibifenila, 2-diciclo-hexilfosfino-2’,6’-di-isopropiloxibifenila, e 2- diciclo-hexilfosfino-2’,6’-bis(N,N-dimetilamino)bifenila. Um ligante preferível é 2-diciclo-hexilfosfino-2’,6’-bis(N,N-dimetilamino)bifenila.
[00423] A temperatura de reação é de, por exemplo, 0ºC a 50 C, preferivelmente 0 C para temperatura ambiente (cerca de 25 C).
[00424] O Composto [A2-Q2] é um produto comercialmente disponível, ou pode ser obtido por um método conhecido. Método de produção A3: Método alternativo de produção de Composto [IA] ou um sal do mesmo
(R1 )n Q32 R2 B 33 (R1) n (R )m6 Q (R1) n 3 Q12 R 2 R2 R B Q41OOC L Q11 N [A1-Q1] Q13 N [A1-Q3] N R3 R3 X NH2 Step A3-1 Step A3-2 6 Q31 X NH2 (R )m X NH2 Q31 [A3-1] [A3-2] Q OOC41
L [A3-3] (R1) n Q23 (R1 ) n R2 R2 Q22 B 4a
R N N [A1-Q2] R3 R3 (R6 )m X R4a Step A3-3 (R6 )m X Q 21 Step A3-4 41
Q OOC L Q41OOC L [A3-5] [A3-4] (R1 )n (R1 )n R2 R2
N N R3 R3 Step A3-5 (R6)m X R4A Step A1-7 (R6 )m X R4A Q 41OOC L HOOC L [A1-7] [ IA ] Legenda : Etapa em que cada símbolo é como definido acima, contanto que Q31 seja preferivelmente um grupo tendo reatividade igual ou menor do que Q11 (por exemplo, quando Q11 é cloro, Q31 é cloro), e
[00425] aqueles versados na técnica podem facimente selecionar tal grupo.
[00426] (Etapa A3-1)O Composto [A3-2] ou um sal do mesmo pode ser obtido reagindo o Composto [A3-1] ou um sal do mesmo com o Composto [A1-Q1] de acordo com a Etapa A1-1. O Composto [A3-1] ou um sal do mesmo é um produto comercialmente disponível, ou pode ser obtido por um método conhecido.
[00427] (Etapa A3-2)O Composto [A3-3] ou um sal do mesmo pode ser obtido reagindo o Composto [A3-2] ou um sal do mesmo com o Composto [A1-Q3] de acordo com a Etapa A1-1.
[00428] (Etapa A3-3)O Composto [A3-4] ou um sal do mesmo pode ser obtido reagindo o Composto [A3-3] ou um sal do mesmo de acordo com a Etapa A1-5.
[00429] (Etapa A3-4)O Composto [A3-5] ou um sal do mesmo pode ser obtido reagindo o Composto [A3-4] ou um sal do mesmo com o Composto [A1-Q2] de acordo com a Etapa A1-1.
[00430] (Etapa A3-5)O Composto [A1-7] ou um sal do mesmo pode ser obtido reagindo o Composto [A3-5] ou um sal do mesmo de acordo com a Etapa A1-4.
[00431] Método de produção A4: Etapa alternativa da Etapa A3-4 e Etapa A3-5 Legenda : Etapa
[00432] em que cada símbolo é como definido acima.
[00433] (Etapa A4-1)O Composto [A4-1] ou um sal do mesmo pode ser obtido reagindo o Composto [A3-4] ou um sal do mesmo com o Composto [A2-Q2] de acordo com a Etapa A2-1.
[00434] Método de produção A5: Método de produção de Composto [IAA] ou um sal do mesmo
Legenda: Etapa
[00435] em que
[00436] R4X e R5A, juntamente com os átomos de carbono aos quais eles são ligados formam C3-6 cicloalcano, e
[00437] os outros símbolos são como definido acima.
[00438] (Etapa A5-1)O Composto [A5-2] ou um sal do mesmo pode ser obtido reagindo o Composto [A5-1] ou um sal do mesmo com o
Composto [A1-Q3] de acordo com a Etapa A1-1. O Composto [A5-1] ou um sal do mesmo é um produto comercialmente disponível, ou pode ser obtido por um método conhecido.
[00439] (Etapa A5-2)O Composto [A5-3] ou um sal do mesmo pode ser obtido reagindo o Composto [A5-2] ou um sal do mesmo de acordo com a Etapa A1-5.
[00440] (Etapa A5-3)O Composto [A5-4] ou um sal do mesmo pode ser obtido reagindo o Composto [A5-3] ou um sal do mesmo com o Composto [A1-Q1] de acordo com a Etapa A1-1.
[00441] (Etapa A5-4)O Composto [IAA] ou um sal do mesmo pode ser obtido reagindo o Composto [A5-4] ou um sal do mesmo de acordo com a Etapa A1-7.
[00442] Método de produção A6: Método de produção de Composto [IAAA] ou um sal do mesmo Legenda : Etapa
[00443] em que
[00444] p é 1, 2, 3, 4, 5 ou 6,
[00445] Q34 é metila, etila ou terc-butila,
[00446] Q14 é sulfonilóxi (por exemplo, metanossulfonilóxi, trifluorometanossulfonilóxi, benzenossulfonilóxi, e toluenossulfonilóxi)),
[00447] R4AAA é selecionado de Grupo A, e
[00448] os outros símbolos são como definido acima.
[00449] (Etapa A6-1)O Composto [A6-2] ou um sal do mesmo pode ser obtido reagindo o Composto [A6-1] ou um sal do mesmo com a metal alcóxido, em um solvente. Exemplos de uma combinação do solvente e alcóxido de metal incluem uma combinação de metanol e metóxido de metal, uma combinação de etanol e etóxido de sódio, uma combinação de álcool benzílico e sódio benzilóxido, uma combinação de terc-butanol e terc-butóxido de potássio, e uma combinação de tetra-hidrofurano ou N,N-dimetilformamida, e metóxido de metal, etóxido de sódio, benzilóxido de sódio ou terc-butóxido de potássio. Uma combinação preferível do solvente e alcóxido de metal é uma combinação de tetra- hidrofurano e terc-butóxido de potássio.A temperatura de reação é de, por exemplo, -5ºC a 30°C, preferivelmente 0ºC a 15° C. O Composto [A6-1] ou um sal do mesmo é um produto comercialmente disponível, ou pode ser obtido por um método conhecido.
[00450] (Etapa A6-2)O Composto [A6-3] ou um sal do mesmo pode ser obtido reagindo o Composto [A6-2] ou um sal do mesmo com o Composto [A1-Q3] de acordo com a Etapa A1-1.
[00451] (Etapa A6-3)O Composto [A6-4] ou um sal do mesmo pode ser obtido submetendo o Composto [A6-3] ou um sal do mesmo a uma reação de desproteção para remover Q34. A reação de desproteção pode ser realizada em uma condição adequada dependendo do tipo de Q34. Por exemplo, quando Q34 é terc-butila, o Composto [A6-4] ou um sal do mesmo pode ser obtido reagindo o Composto [A6-3] ou um sal do mesmo com um ácido, em um solvente. Exemplos do solvente incluem metanol, etanol, 2-propanol, tetra-hidrofurano, tolueno, e solvente misto do mesmo. Um solvente preferível é um solvente misto de etanol e tetra-hidrofurano. Exemplos do ácido incluem ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, e ácido trifluoroacético. Um ácido preferível é ácido clorídrico.
[00452] A temperatura de reação é de, por exemplo, 15ºC a 60 C, preferivelmente 30ºC a 40 C.
[00453] (Etapa A6-4)O Composto [A6-5] ou um sal do mesmo pode ser obtido submetendo o Composto [A6-4] ou um sal do mesmo a uma reação de halogenação de acordo com a Etapa A1-2.
[00454] (Etapa A6-5a)O Composto [A6-6a] ou um sal do mesmo pode ser obtido submetendo o Composto [A6-5] ou um sal do mesmo e o Composto [A1-R4a] a reação de acoplamento Sonogashira. Por exemplo, o Composto [A6-6a] ou um sal do mesmo pode ser obtido reagindo o Composto [A6-5] ou um sal do mesmo com o Composto [A1- R4a] na presença de uma base, um catalisador de paládio e um catalisador de cobre, em um solvente. Exemplos do solvente incluem N,N-dimetilformamida, acetonitrila, e tetra-hidrofurano. Um solvente preferível é acetonitrila. Exemplos da base incluem trietilamina, di- isopropiletilamina, e di-isopropilamina. Uma base preferível é trietilamina. Exemplos do catalisador de paládio incluem tetracis(trifenilfosfina)paládio(0), e dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II). Um catalisador de paládio preferível é dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II).Exemplos do catalisador de cobre incluem iodeto de cobre(I), e brometo de cobre(I). Um catalisador de cobre preferível é o iodeto de cobre(I).A temperatura de reação é de, por exemplo, 15ºC a 50 C, preferivelmente 25ºC a 40 C.
[00455] (Etapa A6-5b)O Composto [A6-6b] ou um sal do mesmo pode ser obtido submetendo o Composto [A6-5] ou um sal do mesmo e o Composto [A1-R4b] à reação Heck. Por exemplo, o Composto [A6-6b] ou um sal do mesmo pode ser obtido reagindo o Composto [A6-5] ou um sal do mesmo com o Composto [A1-R4b] na presença de uma base e um catalisador de paládio, em um solvente.
[00456] (Etapa A6-6)O Composto [A6-7] ou um sal do mesmo pode ser obtido submetendo o Composto [A6-6a] ou um sal do mesmo ou o Composto [A6-6b] ou um sal do mesmo a uma reação de hidogenação de acordo com a Etapa A1-4.
[00457] (Etapa A6-7)O Composto [A6-8] ou um sal do mesmo pode ser obtido submetendo o Composto [A6-7] ou um sal do mesmo a uma reação de sufonilação de hidróxi. A reação de sulfonilação pode ser realizada em uma condição adequada dependendo do tipo de Q14. Por exemplo, quando Q14 é trifluorometanossulfonilóxi, o Composto [A6-8] ou um sal do mesmo pode ser obtido reagindo o Composto [A6-7] ou um sal do mesmo com anidrido trifluorometanossulfônico na presença de uma base, em um solvente. Exemplos do solvente incluem tolueno, diclorometano, piridina, e solventes mistos de os acima mencionados solvente e água. Um solvente preferível é um solvente misto de tolueno e água . Exemplos da base incluem bases inorgânicas tais como hidrogenofosfato de dipotássio, trifosfato de potássio, e carbonato de potássio, e bases orgânicas tais como piridina, 4-dimetilaminopiridina, 2,6-lutidina, trietilamina, e di-isopropiletilamina. Uma base preferível é hidrogenofosfato de dipotássio. A temperatura de reação é de, por exemplo, 0ºC a 30 C, preferivelmente 5ºC a 10 C.
[00458] (Etapa A6-8)O Composto [A6-9] ou um sal do mesmo pode ser obtido reagindo o Composto [A6-8] ou um sal do mesmo com o Composto [A1-Q1] de acordo com a Etapa A1-6.
[00459] (Etapa A6-9)Composto [IAAA] ou um sal do mesmo pode ser obtido submetendo o Composto [A6-9] ou um sal do mesmo a uma reação de hidrólise de acordo com a Etapa A1-7.
[00460] Método de produção B1: Método de produção de Composto [IB] ou um sal do mesmo Legenda: Etapa
[00461] em que cada símbolo é como definido acima.
[00462] (Etapa B1-1)O Composto [B1-2] ou um sal do mesmo pode ser obtido reagindo o Composto [B1-1] ou um sal do mesmo com o Composto [A1-Q1] de acordo com a Etapa A1-1. O Composto [B1-1] ou um sal do mesmo é um produto comercialmente disponível, ou pode ser obtido por um método conhecido.
[00463] (Etapa B1-2)O Composto [B1-3] ou um sal do mesmo pode ser obtido reagindo o Composto [B1-2] ou um sal do mesmo de acordo com a Etapa A1-5.
[00464] (Etapa B1-3)O Composto [B1-4] ou um sal do mesmo pode ser obtido reagindo o Composto [B1-3] ou um sal do mesmo com o Composto [A1-Q3] de acordo com a Etapa A1-1.
[00465] (Etapa B1-4)O Composto [B1-5] ou um sal do mesmo pode ser obtido reagindo o Composto [B1-4] ou um sal do mesmo em temperatura ambiente (cerca de 25 C) de acordo com a Etapa A1-7.
[00466] (Etapa B1-5)O Composto [B1-6] ou um sal do mesmo pode ser obtido submetendo o Composto [B1-5] ou um sal do mesmo e O Composto [B1-R4] ou um sal do mesmo a uma reação de amidação. Por exemplo, O Composto [B1-6] ou um sal do mesmo pode ser obtido reagindo o Composto [B1-5] ou um sal do mesmo com O Composto [B1- R4] ou um sal do mesmo na presença de um agente de condensação e uma base opcional, em um solvente. Exemplos do solvente incluem solventes de éter tais como 1,4-dioxano, tetra-hidrofurano, e 1,2- dimetoxietano; solventes de halogênio tais como diclorometano, e clorofórmio; e solventes polares tais como N,N-dimetilformamida, e acetonitrila. Um solvente preferível é N,N-dimetilformamida ou acetonitrila. Exemplos do agente de condensação incluem N,N’-diciclo- hexilcarbodi-imida, 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida, e HATU [hexafuorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'- tetrametilurônio] [aliás: hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol- 1-il)-1,1,3,3-tetrametilurônio]. Um agente de condensação preferível é HATU. Exemplos da base opcional incluem trietilamina, e N,N-di- isopropiletilamina. Uma base preferível é trietilamina. A temperatura de reação é de, por exemplo, temperatura ambiente (cerca de 25 C) a 60 C, preferivelmente temperatura ambiente (cerca de 25 C). O Composto [B1-R4] ou um sal do mesmo é um produto comercialmente disponível, ou pode ser obtido por um método conhecido.
[00467] (Etapa B1-6)O Composto [IB] ou um sal do mesmo pode ser obtido reagindo o Composto [B1-6] ou um sal do mesmo de acordo com a Etapa A1-7.
[00468] Método de produção C1: Método de produção de Composto [IC] ou um sal do mesmo Legenda : Etapa
[00469] em que
[00470] L4C é C1-8 alquileno ou C3-6 cicloalquileno,
[00471] R4C é C1-3 alquila opcionalmente substituída com um hidróxi ou um C1-3 alcóxi, ou halo C1-3 alquila,
[00472] Q25 é halogênio, e
[00473] os outros símbolos são como definido acima.
[00474] (Etapa C1-1)O Composto [C1-2] ou um sal do mesmo pode ser obtido reagindo o Composto [C1-1] ou um sal do mesmo com o Composto [A1-Q1] de acordo com a Etapa A1-1. O Composto [C1-1] ou um sal do mesmo é um produto comercialmente disponível, ou pode ser obtido por um método conhecido.
[00475] (Etapa C1-2)O Composto [C1-3] ou um sal do mesmo pode ser obtido submetendo o Composto [C1-2] ou um sal do mesmo e o Composto [C1-Q2] a uma reação de aquilação. Por exemplo, o
Composto [C1-3] ou um sal do mesmo pode ser obtido reagindo o Composto [C1-2] ou um sal do mesmo com o Composto [C1-Q2] na presença de uma base, em um solvente. Exemplos do solvente incluem solventes de éter tais como 1,4-dioxano, tetra-hidrofurano e 1,2- dimetoxietano, e N,N-dimetilformamida. Um solvente preferível é tetra- hidrofurano ou N,N-dimetilformamida. Exemplos da base incluem hidreto de sódio, t-butóxido de potássio, e t-butóxido de sódio. Uma base preferível é hidreto de sódio. A temperatura de reação é de, por exemplo, 0ºC a 70°C, preferivelmente 0°C a temperat ura ambiente (cerca de 25°C). O Composto [C1-Q2] é um produto co mercialmente disponível, ou pode ser obtido por um método conhecido.
[00476] (Etapa C1-3)O Composto [C1-4] ou um sal do mesmo pode ser obtido reagindo o Composto [C1-3] ou um sal do mesmo com o Composto [A1-Q3] de acordo com a Etapa A1-1.
[00477] (Etapa C1-4)Composto [IC] ou um sal do mesmo pode ser obtido reagindo o Composto [C1-4] ou um sal do mesmo de acordo com a Etapa A1-7.
[00478] ExemplosA seguir, o método de produção do Composto [I] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é concretamente explicado referindo-se aos Exemplos, que não devem ser construídos como limitantes. Nos seguintes Exemplos, a seguinte abreviação é usada.
[00479] HATU: hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)- N,N,N',N'-tetrametilurônio [aliás: hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1H- benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilurônio]
[00480] Exemplo de Produção 1
[00481] Síntese de ácido 4-(3-(3,5-difluoro-4-metoxifenil)-6-(3- metoxipropil)pirazin-2-il)benzoico (Exemplo 67)
[00482] Etapa 1-1: 4-(3-aminopirazin-2-il)benzoato de metila
[00483] Sob uma atmosfera de gás inerte, a uma solução de 3- cloropirazin-2-amina (3,00 g, 23,2 mmol), ácido (4- (metoxicarbonil)fenil)borico (5,00 g, 27,8 mmol) e aduzido de diclorometano de dicloreto de [1,1’-bis(difenilfosfino)- ferroceno]paládio(II) (0,378 g, 0,463 mmol) em tetra-hidrofurano (100 mL) foi adicionada solução de fosfato de potássio aquoso a 2M (23,2 mL, 46,3 mmol), e a mistura foi agitada a 70ºC durante 1 h. A solução de reação foi diluída com água e acetato de etila, e separada, e a camada orgânica foi lavada sucessivamente com água e salmoura saturada, e secada sobre sulfato de sódio. O sulfato de sódio foi removido por filtragem, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (hexano:acetato de etila =2:1 a 1:2) para fornecer 4-(3-aminopirazin-2- il)benzoato de metila (2,56 g, produção de 48%).
[00484] 1H-RMN (DMSO-D6) δ: 3,87 (3H, s), 6,27 (2H, br s), 7,84 (2H, dt, J = 8,4, 1,8 Hz), 7,89 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,97 (1H, d, J = 2,5 Hz), 8,04 (2H, dt, J = 8,6, 1,8 Hz).
[00485] Etapa 1-2: 4-(3-amino-6-bromopirazin-2-il)benzoato de metila
[00486] Sob resfriamento com gelo, a uma suspensão de 4-(3- aminopirazin-2-il)benzoato de metila (3,15 g, 13,7 mmol) em acetonitrila (80 mL) foi adicionada N-bromossuccinimida (2,56 g, 14,4 mmol), e a mistura foi agitada durante 30 min. À solução de reação foi adicionada água (160 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h. O sólido precipitado foi coletado por filtragem, e secado sob pressão reduzida para fornecer 4-(3-amino-6-bromopirazin-2-il)benzoato de metila (3,93 g, produção de 92%).
[00487] 1H-RMN (DMSO-D6) δ: 3,88 (3H, s), 6,57 (2H, br s), 7,82 (2H, dt, J = 8,5, 1,8 Hz), 8,05 (2H, dt, J = 8,6, 1,8 Hz), 8,12 (1H, s).
[00488] Etapa 1-3: (E)-4-(3-amino-6-(3-metoxiprop-1-en-1-il)pirazin- 2-il)benzoato de metila
[00489] Sob uma atmosfera de gás inerte, a uma suspensão de 4-(3- amino-6-bromopirazin-2-il)benzoato de metila (2,00 g, 6,49 mmol), (E)- 2-(3-metoxiprop-1-en-1-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (1,54 g, 7,79 mmol) e aduzido de diclorometano de dicloreto de [1,1’- bis(difenilfosfino)-ferroceno]paládio(II) (0,106 g, 0,130 mmol) in tolueno (20 mL) foi adicionada solução de fosfato de potássio aquoso a 2M (4,87 mL, 9,74 mmol), e a mistura foi agitada a 100ºC durante 2 h. A mistura foi deixada resfriar para temperatura ambiente, e diluída com acetato de etila (50 mL), e a solução insolúvel foi removida por filtragem através de Celite. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com água e salmoura saturada, e secada sobre sulfato de magnésio. O sulfato de magnésio foi removido por filtragem, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em sílica-gel (hexano:acetato de etila =2:1 a 1:4) para fornecer (E)-4-(3- amino-6-(3-metoxiprop-1-en-1-il)pirazin-2-il)benzoato de metila (1,78 g, produção de 91%).
[00490] 1H-RMN (DMSO-D6) δ: 3,27 (3H, s), 3,88 (3H, s), 4,04 (2H, dd, J = 5,4, 1,3 Hz), 6,37 (2H, br s), 6,46-6,53 (1H, m), 6,59 (1H, dt, J = 15,7, 1,2 Hz), 7,86 (2H, dt, J = 8,5, 1,8 Hz), 8,03-8,06 (3H, m).
[00491] Etapa 1-4: 4-(3-amino-6-(3-metoxipropil)pirazin-2- il)benzoato de metila
[00492] Ao (E)-4-(3-amino-6-(3-metoxiprop-1-en-1-il)pirazin-2- il)benzoato de metila (777 mg, 2,60 mmol) foram adicionados metanol (13 mL) e catalisador de paládio sobre carbono a 10% (umidade a 50%, 155 mg), e a mistura foi agitada sob atmosfera de gás hidrogênio durante 24 h. O catalisador de paládio sobre carbono foi removido da solução de reação por filtragem, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (hexano:acetato de etila =1:4) para fornecer 4-(3-amino-6-(3- metoxipropil)pirazin-2-il)benzoato de metila (772 mg, produção de 98%).
[00493] 1H-RMN (DMSO-D6) δ: 1,80-1,88 (2H, m), 2,64 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,21 (3H, s), 3,34 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,87 (3H, s), 6,02 (2H, br s), 7,84-7,87 (3H, m), 8,03 (2H, dt, J = 8,6, 1,8 Hz).
[00494] Etapa 1-5: 4-(3-bromo-6-(3-metoxipropil)pirazin-2- il)benzoato de metila
[00495] Uma solução de 4-(3-amino-6-(3-metoxipropil)pirazin-2- il)benzoato de metila (5,00 g, 16,6 mmol) em dibromometano (140 mL) foi agitada em temperatura ambiente, e isopentil nitrito (2,40 mL, 18,3 mmol) foi adicionado à mesma. À solução de reação foi adicionada gota a gota uma solução de bromotrimetilsilano (2,41 mL, 18,3 mmol) em dibromometano (20 mL) durante 10 min, e a solução de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 24 h. À solução de reação foi adicionada solução de hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado (50 mL), e a mistura foi extraída com acetato de etila (100 mL). A camada orgânica foi lavada sucessivamente com água e salmoura saturada, e secada sobre sulfato de sódio. O sulfato de sódio foi removido por filtragem, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (hexano:acetato de etila =7:1 a 2:1) para fornecer 4-(3-bromo-6-(3- metoxipropil)pirazin-2-il)benzoato de metila (4,31 g, produção de 71%).
[00496] 1H-RMN (DMSO-D6) δ: 1,89-1,96 (2H, m), 2,82-2,87 (2H, m), 3,21 (3H, s), 3,36 (2H, t, J = 6,2 Hz), 3,89 (3H, s), 7,85 (2H, dt, J = 8,5, 1,8 Hz), 8,08 (2H, dt, J = 8,4, 1,8 Hz), 8,43 (1H, s).
[00497] Etapa 1-6: 4-(3-(3,5-difluoro-4-metoxifenil)-6-(3- metoxipropil)pirazin-2-il)benzoato de metila
[00498] Sob uma atmosfera de gás inerte, a uma solução de 4-(3-
bromo-6-(3-metoxipropil)pirazin-2-il)benzoato de metila (4,30 g, 11,8 mmol) e ácido (3,5-difluoro-4-metoxifenil)bórico (2,66 g, 14,1 mmol) em tolueno (44 mL) foram adicionados aduzido de diclorometano de dicloreto de [1,1’-bis(difenilfosfino)-ferroceno]paládio(II) (0,192 g, 0,235 mmol) e solução de fosfato de potássio aquoso a 2M (8,83 mL, 17,7 mmol), e a mistura foi agitada a 100ºC durante 4 h. A mistura foi deixada resfriar para temperatura ambiente, água (100 mL) foi adicionado à mesma, e a mistura foi extraída com acetato de etila (200 mL). A camada orgânica foi lavada sucessivamente com água e salmoura saturada, e secada sobre sulfato de sódio. O sulfato de sódio foi removido por filtragem, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em sílica-gel (hexano:acetato de etila =4:1 a 2:1) para fornecer 4-(3-(3,5-difluoro-4- metoxifenil)-6-(3-metoxipropil)pirazin-2-il)benzoato de metila (4,86 g, produção de 96%).
[00499] 1H-RMN (DMSO-D6) δ: 1,94-2,01 (2H, m), 2,90-2,94 (2H, m), 3,23 (3H, s), 3,40 (2H, t, J = 6,2 Hz), 3,85 (3H, s), 3,93 (3H, s), 7,05- 7,12 (2H, m), 7,56 (2H, dt, J = 8,5, 1,8 Hz), 7,95 (2H, dt, J = 8,4, 1,8 Hz), 8,65 (1H, s).
[00500] Etapa 1-7: ácido 4-(3-(3,5-difluoro-4-metoxifenil)-6-(3- metoxipropil)pirazin-2-il)benzoico
[00501] A uma solução de 4-(3-(3,5-difluoro-4-metoxifenil)-6-(3- metoxipropil)pirazin-2-il)benzoato de metila (1,00 g, 2,33 mmol) em metanol (14 mL) foi adicionada solução de hidróxido de sódio aquoso a 4N (3,50 mL, 14,0 mmol), e a mistura foi agitada a 50ºC durante 2 h. A mistura foi deixada resfriar para temperatura ambiente, solução de ácido cítrico aquoso a 10% (10,5 mL) e água (15 mL) foram adicionadas à mesma, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h. O sólido precipitado foi coletado por filtragem, e secado sob pressão reduzida para fornecer ácido 4-(3-(3,5-difluoro-4-metoxifenil)-6-(3- metoxipropil)pirazin-2-il)benzoico (824 mg, produção de 85%).
[00502] 1H-RMN (DMSO-D6) δ: 1,92-2,02 (2H, m), 2,91 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,24 (3H, s), 3,40 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,93 (3H, s), 7,09 (2H, d, J = 9,5 Hz), 7,53 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,92 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,64 (1H, s), 13,10 (1H, s).
[00503] Etapa 1-8: Cristais de ácido 4-(3-(3,5-difluoro-4-metoxifenil)- 6-(3-metoxipropil)pirazin-2-il)benzoicoAo ácido 4-(3-(3,5-difluoro-4- metoxifenil)-6-(3-metoxipropil)pirazin-2-il)benzoico (50 mg) foram adicionados 2-propanol (0,075 mL) e n-heptano (0,025 mL), e a mistura foi agitada a 100 C para fornecer uma solução. A agitação foi interrompida, e a mistura foi deixada resfriar para temperatura ambiente. O sólido precipitado foi coletado por filtragem, e secado sob pressão reduzida para fornecer cristais de ácido 4-(3-(3,5-difluoro-4-metoxifenil)- 6-(3-metoxipropil)pirazin-2-il)benzoico (31 mg, produção de 62%).
[00504] Exemplo de Produção 2
[00505] Síntese de cloridrato de ácido 4-(5-(butilcarbamoil)-2-(4- metoxifenil)piridin-3-il)benzoico (Exemplo 76)
[00506] Etapa 2-1: 5-amino-6-(4-metoxifenil)nicotinato de metila
[00507] A uma mistura de 5-amino-6-bromonicotinato de metila (0,500 g, 2,16 mmol), ácido (4-metoxifenil)bórico (0,660 g, 4,34 mmol) e fosfato de potássio (1,43 g, 6,73 mmol) foram adicionados 1,2- dimetoxietano (12 mL) e água (4 mL), Sob uma atmosfera de gás inerte, aduzido de diclorometano de dicloreto de [1,1’-bis(difenilfosfino)- ferroceno]paládio(II) (0,180 g, 0,220 mmol) foi adicionado à mesma, e a mistura foi agitada a 100ºC durante 3,5 h. A solução de reação foi diluída com água e acetato de etila, e a solução insolúvel foi removida por filtragem. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, e secada sobre sulfato de sódio. O sulfato de sódio foi removido por filtragem, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (10 mL), e solução de acetato de etila de cloreto de hidrogênio a 4N (2 mL) foi adicionada à mesma. O sólido precipitado foi coletado por filtragem, e dissovido em água (20 mL). A esta solução foi adicionada solução de hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado, e o sólido resultante foi coletado por filtragem, e secado sob pressão reduzida para fornecer 5-amino-6-(4- metoxifenil)nicotinato de metila (0,448 g, produção de 80%).
[00508] 1H-RMN (DMSO-D6) δ: 3,80 (3H, s), 3,84 (3H, s), 5,36 (2H, br s), 7,02 (2H, dt, J = 9,5, 2,4 Hz), 7,63-7,68 (3H, m), 8,37 (1H, d, J = 1,8 Hz).
[00509] Etapa 2-2: 5-bromo-6-(4-metoxifenil)nicotinato de metila
[00510] Sob uma atmosfera de gás inerte, uma solução de 5-amino- 6-(4-metoxifenil)nicotinato de metila (0,448 g, 1,74 mmol) em dibromometano foi agitada em temperatura ambiente, e isopentil nitrito (0,256 mL, 1,91 mmol) foi adicionado à mesma. À solução de reação foi adicionada gota a gota uma solução de bromotrimetilsilano (0,249 mL, 1,91 mmol) em dibromometano, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h. À solução de reação foi adicionada solução de hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado (10 mL), e a mistura foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, e secada sobre sulfato de sódio. O sulfato de sódio foi removido por filtragem, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (hexano:acetato de etila =6:1 a 4:1) para fornecer metil 5-bromo-6-(4- metoxifenil)nicotinate (0,308 g, produção de 55%).
[00511] Etapa 2-3: 5-(4-(terc-butoxicarbonil)fenil)-6-(4- metoxifenil)nicotinato de metila
[00512] A uma mistura de 5-bromo-6-(4-metoxifenil)nicotinato de metila (0,308 g, 0,956 mmol), (ácido 4-(terc-butoxicarbonil)fenil)bórico (0,425 g, 1,91 mmol) e fosfato de potássio (0,609 g, 2,87 mmol) foram adicionados tolueno (4,5 mL) e água (1,5 mL). Sob uma atmosfera de gás inerte, aduzido de diclorometano de dicloreto de [1,1’- bis(difenilfosfino)-ferroceno]paládio(II) (0,078 g, 0,096 mmol) foi adicionado à mesma, e a mistura foi agitada a 100ºC durante 4 h. A solução de reação foi diluída com água e acetato de etila, e a solução insolúvel foi removida por filtragem. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, e secada sobre sulfato de sódio. O sulfato de sódio foi removido por filtragem, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (hexano:acetato de etila =5:1 a 3:1), acetato de etila (1 mL) e hexano (10 mL) foram adicionados ao mesmo, e a suspensão obtida foi agitada. A solução insolúvel foi coletada por filtragem, e secada sob pressão reduzida para fornecer 5-(4-(terc-butoxicarbonil)fenil)-6-(4- metoxifenil)nicotinato de metila (0,149 mg, produção de 37%).
[00513] 1H-RMN (DMSO-D6) δ: 1,53 (9H, s), 3,73 (3H, s), 3,91 (3H, s), 6,85 (2H, dt, J = 9,4, 2,5 Hz), 7,29 (2H, dt, J = 9,4, 2,5 Hz), 7,37 (2H, dt, J = 8,4, 1,8 Hz), 7,86 (2H, dt, J = 8,3, 1,8 Hz), 8,17 (1H, d, J = 2,1 Hz), 9,14 (1H, d, J = 2,1 Hz).
[00514] Etapa 2-4: ácido 5-(4-(terc-butoxicarbonil)fenil)-6-(4- metoxifenil)nicotínico
[00515] 5-(4-(terc-butoxicarbonil)fenil)-6-(4-metoxifenil)nicotinato de metila (137 mg, 0,327 mmol) foi dissolvido em metanol (2 mL) e tetra- hidrofurano (2 mL). A esta solução foi adicionada solução de hidróxido de lítio aquoso a 4M (0,50 mL, 2,00 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 16 h. À solução de reação foi adicionado ácido clorídrico a 1M (2,0 mL), o metanol e tetra-hidrofurano foram evaporados sob pressão reduzida, e o resíduo foi diluído com água (1 mL). O sólido precipitado foi coletado por filtragem, e secado sob pressão reduzida para fornecer ácido 5-(4-(terc-butoxicarbonil)fenil)-6- (4-metoxifenil)nicotínico (56 mg).
[00516] Etapa 2-5: 4-(5-(butilcarbamoil)-2-(4-metoxifenil)piridin-3-
il)benzoato de terc-butila
[00517] A uma solução de ácido 5-(4-(terc-butoxicarbonil)fenil)-6-(4- metoxifenil)nicotínico (56 mg, 0,138 mmol) obtida na etapa anterior em N,N-dimetilformamida foram adicionados sucessivamente butan-1- amina (0,050 mL, 0,51 mmol), trietilamina (0,060 mL, 0,43 mmol) e HATU (80 mg, 0,21 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 23 h. A solução de reação foi diluída com solução de hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e água, e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com água e salmoura saturada, e secada sobre sulfato de sódio. O sulfato de sódio foi removido por filtragem, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica- gel (hexano:acetato de etila =3:1 a 1:1) para fornecer 4-(5- (butilcarbamoil)-2-(4-metoxifenil)piridin-3-il)benzoato de terc-butila (19 mg, produção de 29%).
[00518] Etapa 2-6: cloridrato de ácido 4-(5-(butilcarbamoil)-2-(4- metoxifenil)piridin-3-il)benzoico 4-(5-(butilcarbamoil)-2-(4-metoxifenil)piridin-3-il)benzoato de terc-butila (18 mg, 0,039 mmol) foi dissovido em ácido trifluoroacético (1,0 mL), e a solução foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 h. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e ao resíduo obtido foi adicionado solução de acetato de etila de cloreto de hidrogênio a 4N. O precipitado resultante foi coletado por filtragem, e secado sob pressão reduzida para fornecer cloridrato de ácido 4-(5-(butilcarbamoil)-2-(4- metoxifenil)piridin-3-il)benzoico (7,9 mg, produção de 45%).
[00519] 1H-RMN (DMSO-D6) δ: 0,91 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,32-1,40 (2H, m), 1,50-1,57 (2H, m), 3,31 (2H, dd, J = 12,8, 6,8 Hz), 3,74 (3H, d, J = 0,7 Hz), 6,86 (2H, dd, J = 8,9, 2,9 Hz), 7,28 (2H, dd, J = 8,8, 1,6 Hz), 7,39 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,91 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,25 (1H, br s), 8,74 (1H, br s), 9,07 (1H, s).
[00520] Exemplo de Produção 3
[00521] Síntese de ácido 4-(2-(4-metoxifenil)-5-(3- metoxipropil)piridin-3-il)benzoico (Exemplo 84)
[00522] Etapa 3-1: 3-(Benzilóxi)-5-bromo-2-cloropiridina
[00523] A uma solução de 5-bromo-2-cloropiridin-3-ol (50,2 g, 241 mmol) em N,N-dimetilformamida (200 mL) foram adicionados sucessivamente brometo de benzila (33,0 mL, 278 mmol) e carbonato de potássio (48,6 g, 352 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 4 h. À solução de reação foi adicionada água (600 mL), e a mistura foi agitada durante 2 h. O precipitado foi coletado por filtragem, e secado sob pressão reduzida para fornecer 3-(benzilóxi)-5- bromo-2-cloropiridina (69,7 g, produção de 96%).
[00524] 1H-RMN (DMSO-D6) δ: 5,29 (2H, s), 7,33-7,47 (5H, m), 7,98
(1H, d, J = 2,1 Hz), 8,14 (1H, d, J = 1,8 Hz).
[00525] Etapa 3-2: (E)-3-(Benzilóxi)-2-cloro-5-(3-metoxiprop-1-en-1- il)piridina
[00526] A uma suspensão de 3-(benzilóxi)-5-bromo-2-cloropiridina (25,7 mg, 86,0 mmol) e fosfato de potássio (54,9 g, 259 mmol) em tetra- hidrofurano (180 mL) foram adicionados sucessivamente água (130 mL), (E)-2-(3-metoxiprop-1-en-1-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano (20,1 mL, 95,0 mmol) e aduzido de diclorometano de dicloreto de [1,1’-bis(difenilfosfino)-ferroceno]paládio(II) (3,54 g, 4,33 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h. aduzido de diclorometano de dicloreto de [1,1’-bis(difenilfosfino)- ferroceno]paládio(II) (1,70 g, 2,04 mmol) foi adicionado novamente à mesma , e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 h, aquecida para 33 C, e agitada durante 1 h. A solução de reação foi diluída com acetato de etila (180 mL), e a solução insolúvel foi removida por filtragem. A camada orgânica do filtrado foi lavada com água e salmoura saturada, sílica-gel (50 g) foi adicionada à mesma, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h. A sílica-gel foi removida por filtragem, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (hexano:acetato de etila =15:1 a 4:3) para fornecer (E)-3-(benzilóxi)-2- cloro-5-(3-metoxiprop-1-en-1-il)piridina (20,9 g, produção de 83%).
[00527] 1H-RMN (DMSO-D6) δ: 3,29 (3H, s), 4,06-4,07 (2H, m), 5,29 (2H, s), 6,59-6,60 (2H, m), 7,32-7,49 (5H, m), 7,81 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,02 (1H, d, J = 2,1 Hz).
[00528] Etapa 3-3: (E)-3-(Benzilóxi)-2-(4-metoxifenil)-5-(3- metoxiprop-1-en-1-il)piridina
[00529] A uma solução de (E)-3-(benzilóxi)-2-cloro-5-(3-metoxiprop- 1-en-1-il)piridina (17,8 g, 61,4 mmol), ácido 4-metoxifenilbórico (11,2 g, 73,7 mmol), acetato de paládio(II) (0,276 g, 1,13 mmol) e 2-diciclo- hexilfosfino-2’,6’-dimetoxibifenila (1,01 g, 2,46 mmol) em 1,2- dimetoxietano (138 mL) foi adicionada solução de fosfato de potássio aquoso a 2M (46,1 mL, 92,2 mmol), e a mistura foi agitada a 50ºC durante 5 h. A solução de reação foi deixada resfriar para temperatura ambiente, água (100 mL) foi adicionada à mesma , e a mistura foi extraída com acetato de etila (200 mL). A camada orgânica foi lavada sucessivamente com água e salmoura saturada, e secada sobre sulfato de sódio. O sulfato de sódio foi removido por filtragem, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (hexano:acetato de etila =3:1 a 1:1) para fornecer (E)-3-(benzilóxi)-2-(4-metoxifenil)-5-(3-metoxiprop-1-en-1- il)piridina (23,1 g, produção de 104%).
[00530] 1H-RMN (DMSO-D6) δ: 3,30 (3H, s), 3,77 (3H, s), 4,07-4,09 (2H, m), 5,26 (2H, s), 6,52-6,66 (2H, m), 6,95 (2H, dt, J = 9,6, 2,5 Hz), 7,30-7,46 (5H, m), 7,72 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,93 (2H, dt, J = 9,6, 2,5 Hz), 8,27 (1H, d, J = 1,6 Hz).
[00531] Etapa 3-4: 2-(4-Metoxifenil)-5-(3-metoxipropil)piridin-3-ol
[00532] À (E)-3-(benzilóxi)-2-(4-metoxifenil)-5-(3-metoxiprop-1-en-1- il)piridina (23,1 g) obtida na etapa anterior foram adicionados metanol
(230 mL) e catalisador de paládio sobre carbono a 10% (umidade a 50%, 4,62g), e a mistura foi agitada sob atmosfera de gás hidrogênio durante 24 h. O catalisador de paládio sobre carbono foi removido da solução de reação por filtragem, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Aos cristais brutos obtidos foi adicionado acetato de etila (50 mL), a mistura foi agitada a 80ºC durante 20 min, e hexano (150 mL) foi adicionado à mesma. A mistura foi agitada durante mais 2 h enquanto deixada resfriar para temperatura ambiente. O precipitado foi coletado por filtragem, e secado sob pressão reduzida para fornecer 2-(4- metoxifenil)-5-(3-metoxipropil)piridin-3-ol (13,6 g, produção de em duas etapas 81%).
[00533] 1H-RMN (DMSO-D6) δ: 1,74-1,81 (2H, m), 2,54-2,58 (2H, m), 3,23 (3H, s), 3,32 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,77 (3H, s), 6,95 (2H, dt, J = 9,5, 2,5 Hz), 7,09 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,95-7,99 (3H, m), 9,94 (1H, br s).
[00534] Etapa 3-5: Trifluorometanossulfonato de 2-(4-Metoxifenil)-5- (3-metoxipropil)piridin-3-ila
[00535] A uma solução de 2-(4-metoxifenil)-5-(3-metoxipropil)piridin- 3-ol (13,7 g, 50,0 mmol) em N,N-dimetilformamida (100 mL) foi adicionado carbonato de potássio (15,2 g, 110 mmol). A solução de reação foi resfriada com gelo, N-(5-cloropiridin-2-il)-1,1,1-trifluoro-N- ((trifluorometil)sulfonil)metanossulfonamida (21,6 g, 55,0 mmol) foi adicionada à mesma, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h. A solução de reação foi diluída com água, e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com água e salmoura saturada, e secada sobre sulfato de sódio. O sulfato de sódio foi removido por filtragem, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica- gel (hexano:acetato de etila =4:1 a 1:1) para fornecer trifluorometanossulfonato de 2-(4-metoxifenil)-5-(3-metoxipropil)piridin- 3-ila (18,9 g, produção de 93%).
[00536] 1H-RMN (DMSO-D6) δ: 1,82-1,89 (2H, m), 2,73-2,77 (2H, m), 3,23 (3H, s), 3,34 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,81 (3H, s), 7,06 (2H, dt, J = 9,5, 2,5 Hz), 7,68 (2H, dt, J = 9,6, 2,5 Hz), 7,90 (1H, d, J = 1,6 Hz), 8,59 (1H, d, J = 1,6 Hz).
[00537] Etapa 3-6: 4-(2-(4-metoxifenil)-5-(3-metoxipropil)piridin-3- il)benzoato de metila
[00538] A uma solução de trifluorometanossulfonato de 2-(4- metoxifenil)-5-(3-metoxipropil)piridin-3-ila (18,9 g, 46,7 mmol) e ácido (4-(metoxicarbonil)fenil)bórico (10,1 g, 56,1 mmol) em 1,2- dimetoxietano (105 mL) foram adicionados sucessivamente solução de fosfato de potássio aquoso a 2M (35,0 mL, 70,0 mmol) e aduzido de diclorometano de dicloreto de [1,1’-bis(difenilfosfino)- ferroceno]paládio(II) (0,763 g, 0,934 mmol), e a mistura foi agitada a 80ºC durante 1 h. A solução de reação foi deixada resfriar para temperatura ambiente, e água foi adicionada à mesma. A mistura foi extraída com acetato de etila, e a camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio. O sulfato de sódio foi removido por filtragem, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Ao resíduo obtido foram adicionados acetato de etila (50 mL) e hexano (150 mL), a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 min, e a solução insolúvel foi removida por filtragem. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em sílica- gel (hexano:acetato de etila =3:1 a 1:1) para fornecer 4-(2-(4- metoxifenil)-5-(3-metoxipropil)piridin-3-il)benzoato de metila (16,9 g, 43,4 mmol).
[00539] 1H-RMN (DMSO-D6) δ: 1,83-1,90 (2H, m), 2,68-2,73 (2H, m), 3,24 (3H, s), 3,36 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,71 (3H, s), 3,83 (3H, s), 6,79 (2H, dt, J = 9,4, 2,5 Hz), 7,18 (2H, dt, J = 9,4, 2,5 Hz), 7,33 (2H, dt, J = 8,4, 1,8 Hz), 7,64 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,88 (2H, dt, J = 8,5, 1,9 Hz), 8,51 (1H, d, J = 2,1 Hz).
[00540] Etapa 3-7: ácido 4-(2-(4-metoxifenil)-5-(3- metoxipropil)piridin-3-il)benzoico
[00541] A uma solução de 4-(2-(4-metoxifenil)-5-(3- metoxipropil)piridin-3-il)benzoato de metila (2,00 g, 5,11 mmol) em metanol (30,6 mL) foi adicionada solução de hidróxido de sódio aquoso a 4N (7,66 mL, 30,6 mmol), e a mistura foi agitada a 50ºC durante 2 h. A mistura foi deixada resfriar para temperatura ambiente, solução de ácido cítrico aquoso a 10% (23,0 mL) e água (46 mL) foram adicionadas à mesma, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h. O sólido precipitado foi coletado por filtragem, e secado sob pressão reduzida para fornecer ácido 4-(2-(4-metoxifenil)-5-(3- metoxipropil)piridin-3-il)benzoico (1,66 g, produção de 86%).
[00542] 1H-RMN (DMSO-D6) δ: 1,84-1,93 (2H, m), 2,72 (2H, t, J = 7,8 Hz), 3,25 (3H, s), 3,38 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,72 (3H, s), 6,81 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,32 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,65 (1H,
d, J = 2,2 Hz), 7,87 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,52 (1H, d, J = 2,2 Hz), 12,99 (1H, br s).
[00543] Etapa 3-8: Cristais (Forma II) de ácido 4-(2-(4-metoxifenil)-5- (3-metoxipropil)piridin-3-il)benzoico Ao ácido 4-(2-(4-metoxifenil)-5-(3- metoxipropil)piridin-3-il)benzoico (300 mg) foi adicionado t-butil éter de metila (3 mL), e a mistura foi agitada a 70 C para fornecer uma solução. Enquanto agitando, a mistura foi deixada resfriar para temperatura ambiente, e em seguida durante 3 dias. O sólido precipitado foi coletado por filtragem, e secado sob pressão reduzida para fornecer cristais (Forma II) de ácido 4-(2-(4-metoxifenil)-5-(3-metoxipropil)piridin-3- il)benzoico (191 mg, produção de 64%).
[00544] Etapa 3-9: Cristais (Forma X) de ácido 4-(2-(4-metoxifenil)- 5-(3-metoxipropil)piridin-3-il)benzoico Ácido 4-(2-(4-metoxifenil)-5-(3- metoxipropil)piridin-3-il)benzoico (20 mg) foi suspenso em metanol (0,12 mL), e a suspensão foi agitada em temperatura ambiente durante 2 semanas. O sólido resultante foi coletado por filtragem, e secado sob pressão reduzida para fornecer cristais (Forma X) of ácido 4-(2-(4- metoxifenil)-5-(3-metoxipropil)piridin-3-il)benzoico (8,3 mg, produção de 42%).
[00545] Etapa 3-10: Cristais (Forma VIII) de ácido 4-(2-(4- metoxifenil)-5-(3-metoxipropil)piridin-3-il)benzoico Ao ácido 4-(2-(4- metoxifenil)-5-(3-metoxipropil)piridin-3-il)benzoico (600 mg) foi adicionado metanol (3,6 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 4 dias. A esta mistura foi adicionada uma quantidade de traço de Forma X, e a mistura foi agitada durante mais 3 dias. O sólido resultante foi coletado por filtragem, e secado sob pressão reduzida para fornecer cristais (Forma VIII) de ácido 4-(2-(4- metoxifenil)-5-(3-metoxipropil)piridin-3-il)benzoico.
[00546] Etapa 3-11: Cristais (Forma XV) de ácido 4-(2-(4- metoxifenil)-5-(3-metoxipropil)piridin-3-il)benzoico A Forma II (15 mg) e
Forma VIII (15 mg) de ácido 4-(2-(4-metoxifenil)-5-(3- metoxipropil)piridin-3-il)benzoico foram suspensas em um solvente misto de 1-propanol (0,24 mL) e água (0,24 mL), e a suspensão foi agitada em temperatura ambiente durante 11 dias. O sólido resultante foi coletado por filtragem, e secado sob pressão reduzida para fornecer cristais (Forma XV) de ácido 4-(2-(4-metoxifenil)-5-(3- metoxipropil)piridin-3-il)benzoico.
[00547] Exemplo de Produção 4
[00548] Síntese de ácido 4-(2-(4-metoxifenil)-5-(3- metoxipropil)piridin-3-il)-2-metilbenzoico (Exemplo 116)
[00549] Etapa 4-1: 4-(2-(4-metoxifenil)-5-(3-metoxipropil)piridin-3-il)- 2-metilbenzoato de metila
[00550] A uma solução de trifluorometanossulfonato de 2-(4- metoxifenil)-5-(3-metoxipropil)piridin-3-ila (2,00 g, 4,93 mmol), que foi sintetizado por um método similar àquele de Etapa 3-5 no Exemplo de Produção 3, e ácido (4-(metoxicarbonil)-3-metilfenil)bórico (1,05 g, 5,43 mmol) em 1,2-dimetoxietano (11,1 mL) foram adicionados sucessivamente solução de fosfato de potássio aquoso a 2M (3,70 mL, 7,40 mmol) e aduzido de diclorometano de dicloreto de [1,1’- bis(difenilfosfino)-ferroceno]paládio(II) (0,081 g, 0,099 mmol), e a mistura foi agitada a 80ºC durante 2 h. A solução de reação foi deixada resfriar para temperatura ambiente, e água foi adicionada à mesma. A mistura foi extraída com acetato de etila, e a camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio. O sulfato de sódio foi removido por filtragem, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (hexano:acetato de etila =3:1 a 1:1) para fornecer 4-(2-(4-metoxifenil)-5-(3-metoxipropil)piridin-3- il)-2-metilbenzoato de metila (1,85 g, produção de 92%).
[00551] 1H-RMN (DMSO-D6) δ: 1,83-1,90 (2H, m), 2,47 (3H, s), 2,68- 2,72 (2H, m), 3,24 (3H, s), 3,36 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,71 (3H, s), 3,80 (3H, s), 6,80 (2H, dt, J = 9,4, 2,5 Hz), 7,01 (1H, dd, J = 8,1, 1,4 Hz), 7,20 (2H, dt, J = 9,4, 2,5 Hz), 7,26 (1H, d, J = 1,4 Hz), 7,63 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,69 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,49 (1H, d, J = 2,1 Hz).
[00552] Etapa 4-2: ácido 4-(2-(4-metoxifenil)-5-(3- metoxipropil)piridin-3-il)-2-metilbenzoico
[00553] A uma solução de 4-(2-(4-metoxifenil)-5-(3- metoxipropil)piridin-3-il)-2-metilbenzoato de metila (2,30 g, 5,67 mmol) em metanol (34 mL) foi adicionada solução de hidróxido de sódio aquoso a 4N (8,51 mL, 34,0 mmol), e a mistura foi agitada a 50ºC durante 2 h. A mistura foi deixada resfriar para temperatura ambiente, solução de ácido cítrico aquoso a 10% (25,5 mL) e água (55 mL) foram adicionados à mesma , e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h. O sólido precipitado foi coletado por filtragem, e secado sob pressão reduzida para fornecer ácido 4-(2-(4-metoxifenil)-5-(3- metoxipropil)piridin-3-il)-2-metilbenzoico (2,05 g, produção de 92%).
[00554] 1H-RMN (DMSO-D6) δ: 1,81-1,91 (2H, m), 2,47 (3H, s), 2,70
(2H, t, J = 7,7 Hz), 3,24 (3H, s), 3,36 (2H, t, J = 6,2 Hz), 3,71 (3H, s), 6,81 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,98 (1H, dd, J = 8,1, 1,4 Hz), 7,18-7,24 (3H, m), 7,62 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,69 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,49 (1H, d, J = 2,3 Hz), 12,81 (1H, br s).
[00555] Etapa 4-3: Cristais de ácido 4-(2-(4-metoxifenil)-5-(3- metoxipropil)piridin-3-il)-2-metilbenzoicoAo ácido 4-(2-(4-metoxifenil)-5- (3-metoxipropil)piridin-3-il)-2-metilbenzoico (50 mg) foi adicionado 2- propanol (0,300 mL), e a mistura foi agitada a 100 C para fornecer uma solução. A agitação foi interrompida, e a mistura foi deixada resfriar para temperatura ambiente. O sólido precipitado foi coletado por filtragem, e secado sob pressão reduzida para fornecer cristais de ácido 4-(2-(4- metoxifenil)-5-(3-metoxipropil)piridin-3-il)-2-metilbenzoico (36 mg, produção de 72%).
[00556] Exemplo de Produção 5
[00557] Síntese de ácido 4-(2-(4-metoxifenil)-5-(propoximetil)piridin- 3-il)benzoico (Exemplo 118)
[00558] Etapa 5-1: (5-Cloro-6-(4-metoxifenil)piridin-3-il)metanol
[00559] A uma mistura de (5,6-dicloropiridin-3-il)metanol (200 mg, 1,12 mmol) e ácido (4-metoxifenil)bórico (188 mg, 1,24 mmol) foi adicionado tolueno (5 mL). Sob uma atmosfera de gás inerte, aduzido de diclorometano de dicloreto de [1,1’-bis(difenilfosfino)-
ferroceno]paládio(II) (45,9 mg, 0,056 mmol) e solução de fosfato de potássio aquoso a 2M (1,12 mL, 2,24 mmol) foram adicionados sucessivamente à mesma , e a mistura foi agitada a 70ºC durante 1 h. A mistura foi deixada resfriar para temperatura ambiente, e a solução de reação foi diluída com água e acetato de etila, e separada. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com água e salmoura saturada, e secada sobre sulfato de sódio. O sulfato de sódio foi removido por filtragem, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (hexano:acetato de etila =2:1 a 1:2) para fornecer (5-cloro-6-(4-metoxifenil)piridin-3-il)metanol (250 mg, produção de 89%).
[00560] Etapa 5-2: 3-Cloro-2-(4-metoxifenil)-5-(propoximetil)piridina
[00561] Sob uma atmosfera de gás inerte, a uma suspensão de hidreto de sódio (44,0 mg, 1,10 mmol) em tetra-hidrofurano (5 mL) foram adicionados sucessivamente 1-bromopropano (0,455 mL, 5,01 mmol) e uma solução de (5-cloro-6-(4-metoxifenil)piridin-3-il)metanol (250 mg, 1,00 mmol) em tetra-hidrofurano (3 mL), e a mistura foi agitada a 100ºC durante 24 h. A solução de reação foi deixada resfriar para temperatura ambiente, diluída com água (20 mL), e extraída com acetato de etila (20 mL). A camada orgânica foi lavada sucessivamente com água e salmoura saturada, e secada sobre sulfato de sódio. O sulfato de sódio foi removido por filtragem, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (hexano:acetato de etila =3:1 a 1:1) para fornecer 3-cloro-2-(4- metoxifenil)-5-(propoximetil)piridina (123 mg, produção de 42%).
[00562] Etapa 5-3: 4-(2-(4-metoxifenil)-5-(propoximetil)piridin-3- il)benzoato de metila
[00563] Sob uma atmosfera de gás inerte, a uma mistura de 3-cloro- 2-(4-metoxifenil)-5-(propoximetil)piridina (50,0 mg, 0,171 mmol), acetato de paládio(II) (3,9 mg, 0,017 mmol), 2-diciclo-hexilfosfino-2’,6’- dimetoxibifenil (14,1 mg, 0,034 mmol) e ácido (4- (metoxicarbonil)fenil)borico (93,0 mg, 0,514 mmol) foram adicionados sucessivamente tolueno (2 mL) e solução de fosfato de potássio aquoso a 2M (0,343 mL, 0,685 mmol), e a mistura foi agitada a 100ºC durante 2 h. A solução de reação foi deixada resfriar para temperatura ambiente, diluída com água (10 mL), e extraída com acetato de etila (50 mL). A camada orgânica foi lavada sucessivamente com água e salmoura saturada, e secada sobre sulfato de sódio. O sulfato de sódio foi removido por filtragem, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (hexano:acetato de etila =2:1 a 1:2) para fornecer 4-(2-(4-metoxifenil)- 5-(propoximetil)piridin-3-il)benzoato de metila (47,4 mg, produção de 70%).
[00564] Etapa 5-4: ácido 4-(2-(4-metoxifenil)-5-(propoxymetil)piridin- 3-il)benzoico
[00565] A uma solução de 4-(2-(4-metoxifenil)-5- (propoximetil)piridin-3-il)benzoato de metila (47,4 mg, 0,121 mmol) em metanol (0,90 mL) foi adicionada solução de hidróxido de sódio aquoso a 4N (0,182 mL, 0,726 mmol), e a mistura foi agitada a 50ºC durante 2 h. A solução de reação foi deixada resfriar para temperatura ambiente, solução de ácido cítrico aquoso a 10% (0,546 mL) e água (2 mL) foram adicionados à mesma , e a mistura foi agitada. O sólido precipitado foi coletado por filtragem, e secado sob pressão reduzida para fornecer ácido 4-(2-(4-metoxifenil)-5-(propoximetil)piridin-3-il)benzoico (43,5 mg, produção de 95%).
[00566] 1H-RMN (DMSO-D6) δ: 0,88 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,51-1,62 (2H, m), 3,45 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,71 (3H, s), 4,57 (2H, s), 6,81 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,21 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,71 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,86 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,60 (1H, d, J = 2,1 Hz), 13,01 (1H, br s).
[00567] Exemplo de Produção 6
[00568] Método Alternativo de produção de ácido 4-(3-(3,5-difluoro- 4-metoxifenil)-6-(3-metoxipropil)pirazin-2-il)benzoico (Exemplo 67)
[00569] Etapa 6-1: 2-(terc-Butóxi)-3-cloropirazina
[00570] Sob atmosfera de nitrogênio, 2,3-dicloropirazina (150,0 g, 1007 mmol) foi dissolvida em tetra-hidrofurano (450 mL), e uma solução de terc-butóxido de potássio (129,9 g, 1158 mmol) em tetra-hidrofurano (600 mL) foi adicionada gota a gota à mesma sob resfriamento com gelo a partir de funil de gotejamento. O funil de gotejamento foi lavado com tetra-hidrofurano (150 mL), e a solução de lavagem foi adicionada gota a gota à mistura de reação. A mistura de reação foi agitada sob resfriamento com gelo durante 1 h, água (450 mL) foi adicionada à mesma, e a mistura foi separada. A camada orgânica foi lavada com salmoura a 10% para fornecer uma solução de 2-(terc-butóxi)-3- cloropirazina em tetra-hidrofurano. A solução obtida de 2-(terc-butóxi)- 3-cloropirazina em tetra-hidrofurano foi usada na etapa seguinte, considerada como produção de 100%. A solução de 2-(terc-butóxi)-3- cloropirazina em tetra-hidrofurano foi sintetizada pelo mesmo método de produção, e concentrada, e a RMN foi medida.
[00571] 1H-RMN (DMSO-D6) δ: 1,60 (9H, s), 8,01 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,19 (1H, d, J = 2,8 Hz).
[00572] Etapa 6-2: 4-(3-(terc-butóxi)pirazin-2-il)benzoato de etila
[00573] Sob atmosfera de nitrogênio, à 2-(terc-butóxi)-3- cloropirazina em solução de tetra-hidrofurano (correspondendo a 1007 mmol) foram adicionados ácido (4-(etoxicarbonil)fenil)bórico (195,3 g, 1007 mmol) e tetra-hidrofurano (150 mL), Em seguida, 2-diciclo- hexilfosfino-2’,6’-dimetoxibifenil (8,27 g, 20,1 mmol) e acetato de paládio(II) (2,26 g, 10,1 mmol) foram adicionados à mesma. O sistema de reação foi desgaseificado sob pressão reduzida, e substituído com nitrogênio. O procedimento foi repetido três vezes no total. A esta mistura foi adicionada gota a gota uma solução de trifosfato de potássio (363,3 g, 1712 mmol) em água (600 mL) durante cerca de 30 min a 40 C. A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura durante cerca de 1 h, deixada resfriar, e separada. A camada orgânica foi lavada duas vezes com salmoura a 10% (600 mL). À camada orgânica foi adicionado carbono ativado (15,00 g), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h. O carbono ativado foi removido por filtragem, e lavado com tetra-hidrofurano (450 mL). O filtrado combinado foi concentrado sob pressão reduzida até o volume chegar a 400 mL para fornecer uma solução de 4-(3-(terc-butóxi)pirazin-2-il)benzoato de etila em tetra-hidrofurano. A solução obtida de 4-(3-(terc-butóxi)pirazin- 2-il)benzoato de etila em tetra-hidrofurano foi usada na etapa seguinte, considerada como produção de 100%. A solução de 4-(3-(terc- butóxi)pirazin-2-il)benzoato de etila em tetra-hidrofurano foi sintetizada pelo mesmo método de produção, e concentrada até a secura e o sólido foi coletado por filtragem com um solvente misto de etanol/água (2/1), e a RMN foi medida.
[00574] 1H-RMN (DMSO-D6) δ: 1,35 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,62 (9H, s), 4,35 (2H, q, J = 7,1 Hz), 8,05 (2H, dt, J = 6,8, 2,0 Hz), 8,14 (2H, dt, J = 6,8, 2,0 Hz), 8,22 (1H, d, J = 2,5 Hz), 8,31 (1H, d, J = 2,5 Hz).
[00575] Etapa 6-3: 4-(3-hidroxipirazin-2-il)benzoato de etila
[00576] Sob atmosfera de nitrogênio, à 4-(3-(terc-butóxi)pirazin-2- il)benzoato de etila em solução de tetra-hidrofurano (correspondendo a 1007 mmol) foi adicionado etanol (300 mL), e em seguida ácido hidroclórico a 4N (300 mL, 1200 mmol) foi adicionado gota a gota à mesma em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante cerca de 1 h. À suspensão de reação foi adicionada água (750 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h. Água (750 mL) foi adicionada novamente à mesma , e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h. O sólido precipitado foi coletado por filtragem, e o sólido obtido foi lavado duas vezes com um solvente misto de água /etanol (4/1, 300 mL), e secado sob pressão reduzida a 60 C para fornecer 4-(3-hidroxipirazin-2-il)benzoato de etila (232,1 g, 950,6 mmol, produção de 94,4% de 2,3-dicloropirazina).
[00577] 1H-RMN (DMSO-D6) δ: 1,34 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,34 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,53 (1H, d, J = 3,7 Hz), 7,55 (1H, d, J = 3,7 Hz), 8,02 (2H, dt, J = 8,6, 1,8 Hz), 8,46 (2H, dt, J = 8,6, 1,8 Hz), 12,67 (1H, s).
[00578] Etapa 6-4: 4-(3-hidróxi-6-iodopirazin-2-il)benzoato de etila
[00579] Sob atmosfera de nitrogênio, à 4-(3-hidroxipirazin-2- il)benzoato de etila (100 g, 409 mmol) foi adicionada acetonitrila (500 mL), e em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (31,2 g, 205 mmol) foi adicionado à mesma. A esta mistura foi adicionada gota a gota uma solução de N-iodossuccinimida (101 g, 450 mmol) em acetonitrila (750 mL) durante cerca de 1 h em temperatura ambiente a partir de funil de gotejamento. O funil de gotejamento foi lavado com acetonitrila (50 mL), a solução de lavagem foi adicionada gota a gota à mistura de reação, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante cerca de 2 h. À suspensão de reação foi adicionada gota a gota uma solução de sulfito de sódio (12,4 g, 123 mmol) em água (600 mL), e a mistura foi agitada durante 20 min. Em seguida, uma solução de ácido clorídrico concentrado (21,3 g, 205 mmol) em água (600 mL) foi adicionada gota a gota à mesma , e a mistura foi agitada a 45 a 55ºC durante 30 min, e em seguida em temperatura ambiente durante cerca de 30 min. O sólido precipitado foi coletado por filtragem, e o sólido obtido foi lavado duas vezes com um solvente misto de acetonitrila/água (1/2, 300 mL), e secado sob pressão reduzida a 50 C para fornecer 4-(3-hidróxi-6- iodopirazin-2-il)benzoato de etila (135 g, produção de 89,3%).
[00580] 1H-RMN (DMSO-D6) δ: 1,34 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,35 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,98 (1H, br s), 8,03 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,35 (2H, d, J = 8,6 Hz), 12,85 (1H, s).
[00581] Etapa 6-5: 4-(3-hidróxi-6-(3-metoxiprop-1-in-1-il)pirazin-2- il)benzoato de etila
[00582] Sob atmosfera de nitrogênio, a 4-(3-hidróxi-6-iodopirazin-2- il)benzoato de etila (200 g, 540 mmol) foi adicionada acetonitrila (1200 mL), e trietilamina (164 g, 1621 mmol) foi adicionada ao mesmo, e em seguida, iodeto de cobre(I) (4,12 g, 21,6 mmol), trifenilfosfina (2m83 g, 10,8mmol) e dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (3,79 g, 5,40 mmol) foram adicionados ao mesmo. O sistema de reação foi desgaseificado sob pressão reduzida, e substituído com nitrogênio. O procedimento foi repetido três vezes no total. A esta mistura foi adicionada gota a gota uma solução de metilpropargil éter (56,8 g, 810 mmol) em acetonitrila (200 mL) durante cerca de 1 h a 40 C, e a mistura foi agitada na mesma temperatura durante cerca de 2 h. À mistura de reação foi adicionado acetonitrila (600 mL), e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida até o volume chegar a 1000 mL. Ao resíduo foi adicionada gota a gota ácido acético (64,89 g, 1081 mmol) a 40 C, e a mistura foi agitada na mesma temperatura durante 1 h, e em seguida em temperatura ambiente durante mais 1 h. O sólido precipitado foi coletado por filtragem, e lavado com acetonitrila (400 mL). O sólido obtido foi suspenso em acetonitrila (1600 mL), e a supensão foi agitada a 70ºC durante 1 h, e em seguida em temperatura ambiente durante 10 h. O sólido resultante foi coletado por filtragem, lavado duas vezes com acetonitrila (400 mL), e secado sob pressão reduzida a 50 C para fornecer 4-(3-hidróxi-6-(3-metoxiprop-1-in-1-il)pirazin-2-il)benzoato de etila (121 g, produção de 71,7%).
[00583] 1H-RMN (DMSO-D6) δ: 1,34 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,34 (3H, s), 4,35 (4H, q, J = 7,2 Hz), 7,85 (1H, s), 8,03 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,40 (2H, d, J = 8,6 Hz), 12,96 (1H, s).
[00584] Etapa 6-6: 4-(3-hidróxi-6-(3-metoxipropil)pirazin-2- il)benzoato de etila
[00585] Sob atmosfera de nitrogênio, ao 4-(3-hidróxi-6-(3- metoxiprop-1-in-1-il)pirazin-2-il)benzoato de etila (30,0 g, 96,1 mmol) foi adicionado tetra-hidrofurano (360 mL), e catalisador de paládio sobre carbono a 5% (umidade a 50%, 1,50 g) foi adicionado à mesma. O sistema de reação foi substituído com hidrogênio, e a mistura foi agitada sob 0,2 MPa de pressão de hidrogênio durante 4 h. O catalisador de paládio sobre carbono a 5% foi removido por filtragem, e lavado com tetra-hidrofurano (120 mL), e o filtrado combinado foi concentrado sob pressão reduzida até o volume chegar a 150 mL. Ao resíduo foi adicionado gota a gota heptano (120 mL) a 40 C, e a mistura foi agitada na mesma temperatura durante 10 min. Heptano (480 mL) foi adicionado gota a gota à mesma a 45 C, e a mistura foi agitada na mesma temperatura durante 30 min, e em seguida em temperatura ambiente durante 30 min. O sólido precipitado foi coletado por filtragem, e o sólido obtido foi lavado com heptano (150 mL), e secado sob pressão reduzida a 50 C para fornecer 4-(3-hidróxi-6-(3-
metoxipropil)pirazin-2-il)benzoato de etila (28,0 g, produção de 92,1%).
[00586] 1H-RMN (DMSO-D6) δ: 1,34 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,84-1,91 (2H, m), 2,61 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,24 (3H, s), 3,38 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,34 (2H, q, J = 6,9 Hz), 7,37 (1H, s), 8,02 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,47 (2H, d, J = 8,6 Hz), 12,49 (1H, s).
[00587] Etapa 6-7: 4-(6-(3-metoxipropil)-3- (((trifluorometil)sulfonil)óxi)pirazin-2-il)benzoato de etila
[00588] Sob atmosfera de nitrogênio, a uma solução de hidrogenofosfato de dipotássio (42,1 g, 242 mmol) em água (85 mL) foi adicionado tolueno (153 mL), e 4-(3-hidróxi-6-(3-metoxipropil)pirazin-2- il)benzoato de etila (17,0 g, 53,7 mmol) foi adicionado à mesma. A esta mistura foi adicionado gota a gota anidrido trifluorometanossulfônico (22,7 g, 80,5 mmol) durante 1 h a 5 a 10 C, e a mistura foi agitada na mesma temperatura durante 1 h. A mistura de reação foi separada, e a camada orgânica foi lavada com salmoura a 20% (68 g) para fornecer uma solução de 4-(6-(3-metoxipropil)-3-(((trifluorometil)sulfonil)óxi)pirazin-2-il)benzoato de etila em tolueno. A solução obtida de 4-(6-(3-metoxipropil)-3- (((trifluorometil)sulfonil)óxi)pirazin-2-il)benzoato de etila em tolueno foi usada na etapa seguinte, considerada como produção de 100%. A solução de 4-(6-(3-metoxipropil)-3-(((trifluorometil)sulfonil)óxi)pirazin-2-il)benzoato de etila em tolueno foi sintetizada pelo mesmo método de produção, e concentrada até a secura e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (hexano:acetato de etila =4:1), e a RMN foi medida.
[00589] 1H-RMN (DMSO-D6) δ: 1,36 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,97-2,04 (2H, m), 3,00 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,23 (3H, s), 3,41 (2H, t, J = 6,2 Hz),
4,37 (2H, q, J = 7,2 Hz), 8,00 (2H, dt, J = 8,6, 1,8 Hz), 8,15 (2H, dt, J = 8,6, 1,8 Hz), 8,53 (1H, s).
[00590] Etapa 6-8: 4-(3-(3,5-difluoro-4-metoxifenil)-6-(3- metoxipropil)pirazin-2-il)benzoato de etila
[00591] Sob atmosfera de nitrogênio, a uma solução de 4-(6-(3- metoxipropil)-3-(((trifluorometil)sulfonil)óxi)pirazin-2-il)benzoato de etila em tolueno (correspondendo a 53,7 mmol) foi adicionado tetra- hidrofurano (34 mL), e ácido (3,5-difluoro-4-metoxifenil)bórico (12,1 g, 64,5 mmol) foi adicionado à mesma, e o recipiente usado foi lavado com tetra-hidrofurano (17 mL). Dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (0,377 g, 0,537 mmol) foi adicionado à mesma, e o sistema de reação foi desgaseificado sob pressão reduzida, e substituído com nitrogênio. A esta mistura foi adicionada gota a gota uma solução de trifosfato de potássio (13,7 g, 64,5 mmol) em água (65 mL) durante 2 h a 70 C, e a mistura foi agitada na mesma temperatura durante 2 h. A mistura de reação foi separada, e a camada orgânica foi lavada duas vezes com salmoura a 20% (68 g), e concentrada sob pressão reduzida até o volume chegar a 68 mL. Ao resíduo foi adicionado tolueno até o volume chegar a 136 mL, carbono ativado (3.4 g) e removerdor de metal (Fuji Silysia Chemical Ltd, SCAVENGER SH SILICA, 1,0 g) foram adicionados à mesma , e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h. O carbono ativado e o removedor de metal foram removidos por filtragem, e lavados com tolueno (51 mL). O filtrado combinado foi concentrado sob pressão reduzida, ao resíduo foi adicionado 2-propanol (102 mL), e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O procedimento foi repetido duas vezes no total. Ao resíduo foi adicionado
2-propanol até o volume chegar a 85 mL, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h, e em seguida sob resfriamento com gelo durante 2 h. O sólido precipitado foi coletado por filtragem, lavado com 2-propanol resfriado (51 mL), e secado sob pressão reduzida a 50°C para fornecer 4-(3-(3,5-difluoro-4-metoxifenil )-6-(3- metoxipropil)pirazin-2-il)benzoato de etila (21,9 g, produção de 92,1%).
[00592] 1H-RMN (DMSO-D6) δ: 1,33 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,96-2,03 (2H, m), 2,91-2,95 (2H, m), 3,25 (3H, s), 3,42 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,95 (3H, s), 4,33 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,08-7,14 (2H, m), 7,57 (2H, dt, J = 8,5, 1,8 Hz), 7,96 (2H, dt, J = 8,5, 1,8 Hz), 8,66 (1H, s).
[00593] Etapa 6-9: ácido 4-(3-(3,5-difluoro-4-metoxifenil)-6-(3- metoxipropil)pirazin-2-il)benzoico
[00594] Sob atmosfera de nitrogênio, 4-(3-(3,5-difluoro-4- metoxifenil)-6-(3-metoxipropil)pirazin-2-il)benzoato de etila (5,0 g, 11,3 mmol) foi adicionado etanol (15 mL), e solução de hidróxido de sódio aquoso a 2N (7,5 mL, 15,0 mmol) foi adicionado à mesma, e a mistura foi agitada a 40ºC durante 1,5 h. A mistura de reação foi filtrada através de filtro de membrana de 0,45 µM, e lavado com um solvente misto de etanol/água (3/1,4, 22 mL). Ao filtrado combinado foi adicionado gota a gota ácido clorídrico a 3N (5,5 mL, 16,5 mmol) em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 0,5 h. A esta mistura foi adicionada gota a gota água (10 mL) a 35 C, e a mistura foi agitada na mesma temperatura durante 30 min, e em seguida em temperatura ambiente durante cerca de 2 h. O sólido precipitado foi coletado por filtragem, e o sólido obtido foi lavado sucessivamente com um solvente misto de etanol/água (1/2, 22,5 mL) e água (30 mL), e secado sob pressão reduzida a 50 C para fornecer ácido 4-(3-(3,5- difluoro-4-metoxifenil)-6-(3-metoxipropil)pirazin-2-il)benzoico (4,45 g, produção de 95,1%).
[00595] 1H-RMN (DMSO-D6) δ: 1,96-2,03 (2H, m), 2,93 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,25 (3H, s), 3,42 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,95 (3H, s), 7,07-7,14 (2H, m), 7,54 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,94 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8,66 (1H, s), 13,11 (1H, s).Os compostos dos outros Exemplos foram obtidos de acordo com os Métodos de Produção Gerais acima mencionados ou por um método similar àquele de Exemplo de Produção, usando os outros métodos conhecidos, quando necessário. As fórmulas estruturais e os dados de propriedades dos compostos dos Exemplos 1 a 153 são mostrados na Tabela 1-1 a Tabela 1-20 a seguir. O valor EMSmarcado com "-COOH" nas tabelas significa um valor de fragmento após descarboxilação.
Tabela 1-1
MS MS Ex. Structure NMR (M+H) (M-H) 1H-NMR (DMSO-D6) δ: 0.92 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.38 (2H, td, J = 14.8, 7.5 Hz), 1.68-1.77 (2H, m), 2.85 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.74 1 (3H, s), 6.87 (2H, dt, J = 9.4, 2.5 Hz), 7.29 (2H, dt, J = 9.4, 2.5 363 361 Hz), 7.49 (2H, dt, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.88 (2H, dt, J = 8.5, 1.8 Hz),
8.59 (1H, t, J = 4.9 Hz), 13.01 (1H, br s).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 0.93 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.35-1.44 (2H, m), 1.71-1.79 (2H, m), 1.92 (3H, s), 2.88 (2H, t, J = 7.7 2 Hz), 3.73 (3H, s), 6.72 (1H, dd, J = 8.3, 2.5 Hz), 6.76 (1H, d, J = 377 375
2.5 Hz), 7.04 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.42 (2H, dd, J = 6.7, 1.8 Hz),
7.81 (2H, dd, J = 6.7, 1.8 Hz), 8.61 (1H, s), 13.00 (1H, br s).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 0.93 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.34-1.43 (2H, m), 1.70-1.78 (2H, m), 2.88 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.76 (3H, 3 s), 6.71 (1H, dd, J = 12.3, 2.5 Hz), 6.87 (1H, dd, J = 8.7, 2.4 381 379 Hz), 7.43-7.51 (3H, m), 7.84 (2H, dd, J = 6.7, 1.8 Hz), 8.64 (1H, s), 13.04 (1H, br s).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 0.90 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.35 (2H, td, J = 14.9, 7.4 Hz), 1.70 (2H, dt, J = 15.8, 7.0 Hz), 1.98 (3H, s), 4 2.84 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.70 (3H, s), 6.78-6.84 (2H, m), 7.21- 377 375
7.29 (3H, m), 7.74 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.78 (1H, s), 8.62 (1H, s), 12.97 (1H, br s).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 0.91 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.31-1.43 (2H, m), 1.65-1.76 (2H, m), 2.85 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.72 (3H, 5 s), 6.85 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.56 (1H, 381 379 dd, J = 10.4, 1.4 Hz), 7.68 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.85 (1H, dd, J =
7.9, 1.2 Hz), 8.66 (1H, s), 13.37 (1H, br s).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 0.93 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.32-1.45 (2H, m), 1.67-1.79 (2H, m), 2.85 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.58 (3H, 6 s), 3.74 (3H, s), 6.90 (2H, dt, J = 9.4, 2.5 Hz), 7.00-7.06 (2H, 393 391 m), 7.32 (2H, dt, J = 9.3, 2.5 Hz), 7.57 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.58 (1H, s), 12.66 (1H, br s).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 0.93 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.34-1.45 7 (2H, m), 1.69-1.80 (2H, m), 2.89 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.45-7.50 377 375 (4H, m), 7.84-7.89 (4H, m), 8.67 (1H, s), 13.03 (2H, br s).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 0.92 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.32-1.43 (2H, m), 1.67-1.77 (2H, m), 2.07 (3H, s), 2.84 (2H, t, J = 7.7 8 Hz), 3.75 (3H, s), 6.81 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.99-7.07 (1H, m), 377 375
7.28 (1H, dd, J = 2.3, 0.7 Hz), 7.49 (2H, dt, J = 8.4, 1.8 Hz),
7.88 (2H, dt, J = 8.4, 1.7 Hz), 8.57 (1H, s), 13.02 (1H, br s).
Tabela 1-2
MS MS Ex. Structure NMR (M+H) (M-H) 1H-NMR (DMSO-D6) δ: 0.92 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.33-1.45 (2H, m), 1.69-1.79 (2H, m), 2.89 (2H, t, J = 7.7 Hz), 7.48 (2H, d, 9 358 356 J = 8.6 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.80 (2H, d, J = 8.1 Hz),
7.88 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.69 (1H, s), 13.08 (1H, s).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 0.92 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.33-1.44 (2H, m), 1.68-1.78 (2H, m), 2.87 (2H, t, J = 7.7 Hz), 7.16 (2H, t, 10 351 349 J = 8.9 Hz), 7.39 (2H, dd, J = 8.8, 5.5 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.88 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.63 (1H, s), 13.05 (1H, br s).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 0.92 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.31-1.44 (2H, m), 1.66-1.78 (2H, m), 2.86 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.82 (3H, 11 381 379 s), 7.03-7.12 (2H, m), 7.19-7.26 (1H, m), 7.51 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.90 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.61 (1H, s), 13.05 (1H, br s).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.61-1.68 (2H, m), 1.69-1.76 (2H, m),
2.31 (2H, t, J = 6.2 Hz), 2.80 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.66 (3H, s), 12 6.70 (2H, dt, J = 9.4, 2.5 Hz), 7.09 (2H, dt, J = 9.5, 2.5 Hz), 7.21 360 358 (2H, dt, J = 8.2, 1.8 Hz), 7.86 (2H, dt, J = 8.3, 1.8 Hz), 8.36 (1H, s), 12.97 (1H, br s).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 0.93 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.34-1.45 (2H, m), 1.69-1.80 (2H, m), 2.89 (2H, t, J = 7.7 Hz), 7.49 (2H, d, 13 401 399 J = 8.6 Hz), 7.58 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.69 (2H, d, J = 8.8 Hz),
7.89 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.69 (1H, s), 13.09 (1H, br s).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 0.92 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.32-1.44 (2H, m), 1.67-1.77 (2H, m), 2.85 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.75 (3H, 14 381 379 s), 6.90 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.22-7.35 (4H, m), 7.78 (1H, t, J =
7.9 Hz), 8.61 (1H, s), 13.32 (1H, br s).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 0.92 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.33-1.44 (2H, m), 1.67-1.78 (2H, m), 2.86 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.79 (3H, 15 s), 7.02 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 8.7, 2.4 Hz), 7.51 407 405 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.78 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.89 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.61 (1H, s), 12.81 (1H, br s).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 0.92 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.31-1.45 (2H, m), 1.66-1.78 (2H, m), 2.86 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.83 (3H, 16 s), 7.05 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 8.6, 2.1 Hz), 7.45- 397 395
7.54 (3H, m), 7.90 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.61 (1H, s), 13.09 (1H, br s).
Tabela 1-3
MS MS Ex. Structure NMR (M+H) (M-H)
O H3C N 1H-NMR (DMSO-D6) δ: 0.92 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.33-1.44 N (2H, m), 1.68-1.77 (2H, m), 2.87 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.90 (3H, 17 N CH3 s), 7.18 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.56 (1H, 388 386
HO dd, J = 8.8, 2.3 Hz), 7.73 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.91 (2H, d, J =
6.7 Hz), 8.63 (1H, s), 13.09 (1H, br s).
O
O H3C N 1H-NMR (DMSO-D6) δ: 0.91 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.30-1.40 (2H, m), 1.58-1.66 (2H, m), 2.67 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.71 (3H, 18 CH3 s), 6.79 (2H, dt, J = 9.4, 2.5 Hz), 7.19 (2H, dt, J = 9.5, 2.5 Hz), 362 360
7.30 (2H, dt, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.62 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.85 (2H,
HO dt, J = 8.6, 1.8 Hz), 8.50 (1H, d, J = 2.1 Hz), 12.93 (1H, br s).
O 1H-NMR (DMSO-D6) δ: 0.92 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.32-1.44 (2H, m), 1.66-1.79 (2H, m), 2.87 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.87 (3H, 19 431 429 s), 7.18 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.48-7.53 (3H, m), 7.66 (1H, d, J =
2.3 Hz), 7.91 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.63 (1H, s), 13.06 (1H, br s).
O H3C N 1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.56-1.63 (2H, m), 1.75-1.83 (2H, m),
2.87 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.22 (3H, s), 3.36 (2H, t, J = 6.3 Hz), 20 CH3 3.75 (3H, s), 6.88 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.7 Hz), 393 391
N O HO 7.51 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.90 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.60 (1H, s),
13.05 (1H, br s).
O 1H-NMR (DMSO-D6) δ: 0.92 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.31-1.44 (2H, m), 1.66-1.78 (2H, m), 2.87 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.93 (3H, 21 399 397 s), 7.08 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.92 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.64 (1H, s), 13.11 (1H, br s).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 0.93 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.33-1.45 (2H, m), 1.68-1.79 (2H, m), 2.80-3.00 (8H, m), 7.33 (2H, d, J = 22 404 402
8.3 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.87 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.66 (1H, s), 13.04 (1H, br s).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 0.93 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.32-1.46 (2H, m), 1.68-1.80 (2H, m), 2.90 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.67 (3H, 23 s), 7.03 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.24 (1H, s), 7.50 (2H, d, J = 8.3 431 429 Hz), 7.54 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.90 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.69 (1H, s), 13.11 (1H, br s).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 0.93 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.33-1.45 (2H, m), 1.68-1.80 (2H, m), 2.90 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.31 (1H, d, 24 419 417 J = 8.1 Hz), 7.47-7.57 (3H, m), 7.72 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.91 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.70 (1H, s), 13.08 (1H, br s).
Tabela 1-4
MS MS Ex. Structure NMR (M+H) (M-H) 1H-NMR (DMSO-D6) δ: 0.91 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.31-1.39 (2H, m), 1.57-1.64 (2H, m), 2.68 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.69 (3H, 25 s), 6.76-6.79 (2H, m), 7.16 (2H, dt, J = 9.4, 2.5 Hz), 7.32 (2H, d, 378 380 J = 8.1 Hz), 7.89 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.57 (1H, d, J = 9.9 Hz),
13.03 (1H, br s).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 0.93 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.33-1.44 (2H, m), 1.69-1.79 (2H, m), 2.38 (3H, s), 2.89 (2H, t, J = 7.7 26 Hz), 7.23 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.56 (2H, 415 413 d, J = 8.3 Hz), 7.89 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.68 (1H, s), 13.07 (1H, br s).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 0.93 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.33-1.44 (2H, m), 1.69-1.80 (2H, m), 2.90 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.42 (1H, d, 27 J = 8.3 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.75 (1H, s), 7.78 (1H, d, J 435 433 = 8.3 Hz), 7.91 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.70 (1H, s), 13.13 (1H, br s).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 0.93 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.34-1.46 (2H, m), 1.69-1.80 (2H, m), 2.92 (2H, t, J = 7.7 Hz), 7.53 (2H, d, 28 469 467 J = 8.6 Hz), 7.83 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.92 (2H, d, J = 8.6 Hz),
7.96-8.03 (2H, m), 8.74 (1H, s), 13.09 (1H, br s).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.56-1.63 (2H, m), 1.76-1.84 (2H, m),
2.91 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.20 (3H, s), 3.35 (2H, t, J = 6.4 Hz), 29 7.50 (2H, dd, J = 6.7, 1.8 Hz), 7.58 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.70 429 431 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.89 (2H, dd, J = 6.7, 1.8 Hz), 8.69 (1H, s),
13.07 (1H, br s).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 0.91 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.30-1.40 (2H, m), 1.58-1.66 (2H, m), 2.67 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.79 (3H, s), 6.93-6.96 (1H, m), 7.01 (1H, t, J = 8.7 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 30 378 380
12.7, 2.1 Hz), 7.32 (2H, dt, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.65 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.88 (2H, dt, J = 8.5, 1.8 Hz), 8.51 (1H, d, J = 2.1 Hz),
13.00 (1H, br s).
Cl N 1H-NMR (DMSO-D6) δ: 0.94 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.35-1.45 (2H, m), 1.79-1.71 (2H, m), 2.89 (2H, t, J = 7.7 Hz), 7.37-7.42 31 CH3 367 365 N (4H, m), 7.50 (2H, dt, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.91 (2H, dt, J = 8.4, 1.8 HO Hz), 8.66 (1H, s), 13.07 (1H, br s).
O 1H-NMR (DMSO-D6) δ: 0.93 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.35-1.44 (2H, m), 1.77-1.70 (2H, m), 2.85 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.13 (2H, t, J = 8.7 Hz), 4.54 (2H, t, J = 8.7 Hz), 6.65 (1H, d, J = 8.3 Hz), 32 375 373
6.99 (1H, dd, J = 8.3, 2.0 Hz), 7.35 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.52 (2H, dt, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.90 (2H, dt, J = 8.5, 1.8 Hz), 8.58 (1H, s), 13.02 (1H, s).
Tabela 1-5
MS MS Ex. Structure NMR (M+H) (M-H) 1H-NMR (DMSO-D6) δ: 0.93 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.34-1.44 (2H, m), 1.69-1.77 (2H, m), 2.85 (2H, t, J = 7.6 Hz), 6.69 (2H, 33 dt, J = 9.2, 2.4 Hz), 7.19 (2H, dt, J = 9.2, 2.4 Hz), 7.50 (2H, dt, J 349 347 = 8.4, 1.7 Hz), 7.89 (2H, dt, J = 8.4, 1.7 Hz), 8.57 (1H, s), 9.69 (1H, s), 13.03 (1H, br s).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 0.66-0.69 (2H, m), 0.92-0.98 (5H, m),
1.44-1.35 (2H, m), 1.70-1.78 (2H, m), 1.87-1.92 (1H, m), 2.87 34 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.02 (2H, dt, J = 8.5, 1.8 Hz), 7.25 (2H, dt, J 373 371 = 8.4, 1.8 Hz), 7.50 (2H, dt, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.89 (2H, dt, J =
8.5, 1.8 Hz), 8.62 (1H, s), 13.04 (1H, s).
F
O H3C 1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.54-1.63 (2H, m), 1.72-1.83 (2H, m),
N F 2.88 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.20 (3H, s), 3.34 (2H, t, J = 6.5 Hz), 35 CH3 429 427 N O 3.93 (3H, s), 7.09 (2H, d, J = 9.5 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.6 Hz), HO 7.92 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.64 (1H, s), 13.10 (1H, br s).
O 1H-NMR (DMSO-D6) δ: 0.98 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.73-1.85 (2H, m), 2.87 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.58 36 387 385 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.70 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.89 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.69 (1H, s), 13.08 (1H, br s).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 0.96 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.70-1.82 (2H, m), 2.82 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.74 (3H, s), 6.87 (2H, d, J = 37 349 347
8.8 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.88 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.58 (1H, s), 13.04 (1H, br s).
O H3C
N 1H-NMR (DMSO-D6) δ: 0.93 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.34-1.44 CH3 (2H, m), 1.70-1.77 (2H, m), 2.84 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.58 (2H, 331 38 N 377 s), 3.75 (3H, s), 6.88 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.22 (2H, d, J = 7.8 (-COOH) Hz), 7.31-7.36 (4H, m), 8.54 (1H, s), 12.35 (1H, s).
HO O 1H-NMR (DMSO-D6) δ: 0.95 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.36-1.46 (2H, m), 1.53-1.61 (2H, m), 2.02 (3H, s), 2.68 (2H, t, J = 7.6 39 Hz), 3.68 (3H, s), 6.71 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.09 (2H, d, J = 8.7 376 374 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.88 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.41 (1H, s), 12.98 (1H, br s).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 0.94 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.35-1.44 (2H, m), 1.70-1.78 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.87 (2H, t, J = 7.7 40 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.49 (2H, 347 345 d, J = 8.6 Hz), 7.88 (2H, dt, J = 8.6, 1.7 Hz), 8.63 (1H, s), 13.04 (1H, s).
Tabela 1-6
MS MS Ex. Structure NMR (M+H) (M-H) 1H-NMR (DMSO-D6) δ: 0.93 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.61-1.71 (2H, m), 2.64 (2H, t, J = 9.7 Hz), 3.71 (3H, s), 6.79 (2H, dd, J = 41 6.7, 2.1 Hz), 7.19 (2H, dd, J = 6.8, 2.2 Hz), 7.30 (2H, dd, J = 346 348
6.7, 1.8 Hz), 7.62 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.85 (2H, dd, J = 6.7, 1.8 Hz), 8.50 (1H, d, J = 2.3 Hz), 12.97 (1H, br s).
O H3C 1H-NMR (DMSO-D6) δ: 0.86-1.00 (2H, m), 1.08-1.35 (4H, m),
N
1.47-1.81 (7H, m), 2.67 (2H, t, J = 8.0 Hz), 3.71 (3H, s), 6.79 42 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.6 416 414 Hz), 7.62 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.85 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.49 (1H,
HO d, J = 2.1 Hz), 13.00 (1H, br s).
O 1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.81-1.92 (2H, m), 2.72 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.36-3.53 (6H, m), 3.71 (3H, s), 4.56 (1H, t, J = 5.3 Hz), 43 6.80 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.19 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.30 (2H, d, J 408 406 = 8.3 Hz), 7.64 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.85 (2H, d, J = 8.6 Hz),
8.51 (1H, d, J = 2.1 Hz), 12.97 (1H, br s).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.32-1.47 (1H, m), 1.49-1.74 (5H, m),
1.89 (4H, dd, J = 8.8, 6.5 Hz), 2.68 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.71 (3H, 44 s), 4.75 (1H, s), 6.80 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.19 (2H, d, J = 8.8 418 416 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.63 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.85 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.51 (1H, d, J = 2.1 Hz), 12.96 (1H, br s).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 0.87 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.28-1.36 (4H, m), 1.60-1.68 (2H, m), 2.66 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.71 (3H, s), 6.79 (2H, dt, J = 9.4, 2.5 Hz), 7.19 (2H, dt, J = 9.3, 2.5 Hz), 45 374 376
7.30 (2H, dd, J = 6.6, 1.7 Hz), 7.62 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.85 (2H, dd, J = 6.7, 1.8 Hz), 8.50 (1H, d, J = 2.1 Hz), 12.97 (1H, br s).
O H3C
N 1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.17-1.58 (5H, m), 1.65-1.90 (5H, m),
2.58-2.70 (1H, m), 3.71 (3H, s), 6.79 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.18 46 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.62 (1H, d, J = 2.3 388 386 Hz), 7.85 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.53 (1H, d, J = 2.1 Hz), 13.00
HO (1H, s).
O 1H-NMR (DMSO-D6) δ: 0.92-1.22 (5H, m), 1.55-1.67 (6H, m),
2.55 (2H, d, J = 6.9 Hz), 3.71 (3H, s), 6.79 (2H, dt, J = 9.5, 2.4 47 Hz), 7.19 (2H, dt, J = 9.4, 2.5 Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.57 400 402 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.84 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.44 (1H, d, J = 2.1 Hz), 13.13 (1H, br s).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 0.93 (3H, t, J = 7.9 Hz), 1.34-1.44 (2H, m), 1.47 (6H, s), 1.69-1.77 (2H, m), 2.83 (2H, t, J = 7.6 359 48 405 Hz), 3.76 (3H, s), 6.88 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.30-7.38 (6H, m), (-COOH)
8.53 (1H, s), 12.36 (1H, s).
Tabela 1-7
MS MS Ex. Structure NMR (M+H) (M-H)
O 1H-NMR (DMSO-D6) δ: 0.93 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.34-1.44 N (2H, m), 1.69-1.77 (2H, m), 1.86-1.93 (2H, m), 2.66 (2H, t, J =
6.3 Hz), 2.85 (2H, t, J = 7.6 Hz), 4.14 (2H, t, J = 4.9 Hz), 6.60 49 CH3 389 387 N (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.92 (1H, dd, J = 8.5, 1.9 Hz), 7.23 (1H, d, J HO = 1.9 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.91 (2H, d, J = 8.6 Hz),
8.58 (1H, s), 13.05 (1H, br s).
O 1H-NMR (DMSO-D6) δ: 0.93 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.34-1.44 (2H, m), 1.69-1.77 (2H, m), 2.85 (2H, t, J = 7.8 Hz), 4.19-4.26 50 391 389 (4H, m), 6.74-6.79 (2H, m), 6.92 (1H, br s), 7.52 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.91 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.59 (1H, s), 13.07 (1H, br s).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.42-1.53 (2H, m), 1.60-1.72 (2H, m),
2.67 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.38-3.46 (2H, m), 3.71 (3H, s), 4.38 51 (1H, br s), 6.79 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.19 (2H, d, J = 8.8 Hz), 378 376
7.30 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.63 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.85 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.50 (1H, d, J = 2.1 Hz), 12.97 (1H, br s).
O H3C 1H-NMR (DMSO-D6) δ: 0.03-0.11 (2H, m), 0.37-0.45 (2H, m), N 0.66-0.80 (1H, m), 1.54 (2H, dd, J = 15.4, 7.1 Hz), 2.74 (2H, dd, J = 14.4, 6.6 Hz), 3.71 (3H, s), 6.79 (2H, d, J = 8.8 Hz), 52 374 372
7.18 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.64 (1H, d, J HO = 2.1 Hz), 7.85 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.51 (1H, d, J = 2.3 Hz), O 12.99 (1H, br s).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.50-1.57 (2H, m), 1.61-1.67 (2H, m),
1.71-1.82 (2H, m), 1.95-2.02 (2H, m), 2.67-2.76 (1H, m), 3.25 (3H, s), 3.49 (1H, br s), 3.72 (3H, s), 6.81 (2H, d, J = 8.4 Hz), 53 418 416
7.20 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.58 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.87 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.54 (1H, d, J = 1.7 Hz),
13.00 (1H, br s).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.20-1.32 (2H, m), 1.55-1.67 (2H, m),
1.87-1.95 (2H, m), 2.09-2.16 (2H, m), 2.61-2.70 (1H, m), 3.15-
3.25 (1H, m), 3.27 (3H, s), 3.72 (3H, s), 6.81 (2H, d, J = 8.4 54 418 416 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.65 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.86 (2H, d, J = 8.0 Hz), 8.56 (1H, d, J = 1.5 Hz),
13.00 (1H, br s).
CH3 H3C H3C 1H-NMR (DMSO-D6) δ: 0.92 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.25 (9H, s), N 1.33-1.43 (2H, m), 1.68-1.77 (2H, m), 2.86 (2H, t, J = 7.7 Hz), 55 7.30 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.49 (2H, d, J 389 387 CH3 N = 8.3 Hz), 7.87 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.62 (1H, s), 13.08 (1H, br HO s).
O 1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.26 (3H, t, J = 7.7 Hz), 2.71 (2H, q, J = 7.7 Hz), 3.72 (3H, s), 6.81 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.20 (2H, d, J = 56 334 332
9.0 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.66 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.87 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.54 (1H, d, J = 2.1 Hz), 12.99 (1H, br s).
Tabela 1-8
MS MS Ex. Structure NMR (M+H) (M-H) 1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.30 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.99-3.10 (1H, m), 3.72 (3H, s), 6.81 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.20 (2H, d, J = 57 348 346
8.9 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.67 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.87 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.58 (1H, d, J = 2.1 Hz), 12.99 (1H, br s).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 0.93 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.87-1.99 (1H, m), 2.56 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.72 (3H, s), 6.81 (2H, d, J = 58 8.9 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.61 362 360 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.87 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.48 (1H, d, J = 2.1 Hz), 12.99 (1H, br s).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.58-1.87 (6H, m), 2.04-2.15 (2H, m),
3.04-3.15 (1H, m), 3.72 (3H, s), 6.81 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.20 59 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.65 (1H, d, J = 2.1 374 372 Hz), 7.87 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.57 (1H, d, J = 2.1 Hz), 12.99 (1H, br s).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.74-1.83 (4H, m), 2.88-2.99 (1H, m),
3.41-3.52 (2H, m), 3.72 (3H, s), 3.94-4.01 (2H, m), 6.81 (2H, d, 60 J = 9.0 Hz), 7.20 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.2 Hz), 390 388
7.67 (1H, br s), 7.87 (2H, d, J = 8.2 Hz), 8.59 (1H, br s), 12.91 (1H, br s).
O H3C
N 1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.75-1.84 (2H, m), 2.68-2.75 (2H, m),
3.42-3.49 (2H, m), 3.72 (3H, s), 4.51-4.56 (1H, m), 6.81 (2H, d, 61 OH J = 9.0 Hz), 7.20 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.1 Hz), 364 362
7.64 (1H, br s), 7.87 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.52 (1H, br s), 12.99
HO (1H, br s).
O 1H-NMR (DMSO-D6) δ: 2.66-2.79 (2H, m), 2.93 (2H, dd, J =
9.8, 6.4 Hz), 3.71 (3H, s), 6.80 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.19 (2H, d, 62 J = 8.8 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.79 (1H, d, J = 2.1 Hz), 402 400
7.86 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.59 (1H, d, J = 2.3 Hz), 13.01 (1H, br s).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.06-1.22 (2H, m), 1.40-1.70 (6H, m),
1.70-1.85 (3H, m), 2.67 (2H, t, J = 7.9 Hz), 3.71 (3H, s), 6.79 63 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.18 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.6 402 400 Hz), 7.63 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.85 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.50 (1H, d, J = 2.1 Hz), 13.01 (1H, br s).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 0.92 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.32-1.44 (2H, m), 1.68-1.78 (2H, m), 2.87 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.90 (3H, d, 64 J = 1.6 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 11.9, 2.0 Hz), 7.29 (1H, t, J = 1.7 415 413 Hz), 7.53 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.93 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.65 (1H, s), 13.09 (1H, br s).
Tabela 1-9
MS MS Ex. Structure NMR (M+H) (M-H) 1H-NMR (DMSO-D6) δ: 0.92 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.32-1.44 (2H, m), 1.68-1.78 (2H, m), 2.88 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.82 (3H, 65 431 429 s), 7.42 (2H, s), 7.53 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.93 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.65 (1H, s), 13.13 (1H, br s).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 0.96 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.71-1.83 (2H, m), 2.85 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.93 (3H, s), 7.09 (2H, d, J = 66 385 383
9.5 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.92 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.64 (1H, s), 13.11 (1H, br s).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.92-2.02 (2H, m), 2.91 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.24 (3H, s), 3.40 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.93 (3H, s), 7.09 67 415 413 (2H, d, J = 9.5 Hz), 7.53 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.92 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.64 (1H, s), 13.10 (1H, s).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 0.91 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.29-1.39 (2H, m), 1.58-1.66 (2H, m), 2.65-2.71 (2H, m), 3.90 (3H, s), 68 6.95 (2H, d, J = 9.7 Hz), 7.34 (2H, dd, J = 6.7, 1.8 Hz), 7.70 396 398 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.90 (2H, dd, J = 6.5, 1.8 Hz), 8.54 (1H, d, J = 2.1 Hz), 13.04 (1H, br s).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 0.94 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.35-1.44 (2H, m), 1.70-1.78 (2H, m), 2.87 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.78 (3H, 353 69 399 s), 6.95 (2H, dt, J = 9.4, 2.5 Hz), 7.18 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.36 (-COOH) (2H, dt, J = 9.4, 2.5 Hz), 8.65 (1H, s), 14.03 (1H, s).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 0.93 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.34-1.43 (2H, m), 1.69-1.77 (2H, m), 2.82 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.76 (3H, 70 393 391 s), 4.69 (2H, s), 6.86-6.91 (4H, m), 7.35-7.31 (4H, m), 8.49 (1H, s), 13.02 (1H, s).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 0.93 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.33-1.43 (2H, m), 1.68-1.76 (2H, m), 2.23 (2H, t, J = 7.7 Hz), 2.76 (2H, t, 71 J = 7.7 Hz), 2.82 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.75 (3H, s), 6.87 (2H, dt, J 391 389 = 9.5, 2.5 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.1 Hz),
7.31 (2H, dt, J = 9.4, 2.5 Hz), 8.50 (1H, s).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 0.93 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.34-1.42 (2H, m), 1.70-1.77 (2H, m), 2.84 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.22 (2H, br 349 72 s), 3.76 (3H, s), 6.91 (2H, dt, J = 9.4, 2.5 Hz), 7.03-7.10 (2H, 395 (-COOH) m), 7.20 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.35 (2H, dt, J = 9.4, 2.5 Hz), 8.53 (1H, s).
Tabela 1-10
MS MS Ex. Structure NMR (M+H) (M-H) 1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.10 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.91 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.46 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.66 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.72 73 (3H, s), 6.81 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.31 378 376 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.70 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.87 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.54 (1H, d, J = 2.2 Hz), 12.99 (1H, br s).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 0.94 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.17 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.33-1.46 (2H, m), 1.69-1.79 (2H, m), 2.60 (2H, q, J 74 = 7.6 Hz), 2.87 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.17 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.29 361 359 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.88 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.63 (1H, s), 13.09 (1H, br s).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 0.94 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.34-1.46 (2H, m), 1.69-1.81 (2H, m), 2.90 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.34 (2H, d, 75 417 415 J = 8.4 Hz), 7.46-7.53 (4H, m), 7.90 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.67 (1H, s), 13.11 (1H, br s).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 0.91 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.32-1.40 (2H, m), 1.50-1.57 (2H, m), 3.31 (2H, dd, J = 12.8, 6.8 Hz), 76 3.74 (3H, d, J = 0.7 Hz), 6.86 (2H, dd, J = 8.9, 2.9 Hz), 7.28 405 403 (2H, dd, J = 8.8, 1.6 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.91 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.25 (1H, br s), 8.74 (1H, br s), 9.07 (1H, s).
O H3C 1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.11 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.83-1.92
N (2H, m), 2.70-2.76 (2H, m), 3.38-3.46 (4H, m), 3.72 (3H, s), 77 O CH3 6.81 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.32 (2H, d, J 392 390 = 8.6 Hz), 7.65 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.87 (2H, d, J = 8.6 Hz),
HO
8.52 (1H, d, J = 2.2 Hz), 12.98 (1H, br s).
O
O H3 C N 1H-NMR (DMSO-D6) δ: 3.36 (3H, s), 3.73 (3H, s), 4.55 (2H, s), 6.82 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.33 (2H, 78 O 350 348 CH3 d, J = 8.6 Hz), 7.74 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.88 (2H, d, J = 8.6 Hz), HO 8.62 (1H, d, J = 2.1 Hz), 13.01 (1H, br s).
O 1H-NMR (DMSO-D6) δ: 0.86 (3H, t, J = 7.3 Hz), 0.92 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.33-1.43 (2H, m), 1.50-1.62 (2H, m), 1.68-1.78 (2H, 79 m), 2.53 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.86 (2H, t, J = 7.7 Hz), 7.13 (2H, d, 375 373 J = 8.3 Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.47 (2H, d, J = 8.6 Hz),
7.85 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.61 (1H, s), 13.04 (1H, s).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.16-1.26 (2H, m), 1.45-1.55 (2H, m),
1.58-1.73 (4H, m), 2.10-2.17 (1H, m), 2.67 (2H, d, J = 7.4 Hz),
3.71 (3H, s), 6.79 (2H, dt, J = 9.5, 2.5 Hz), 7.19 (2H, dt, J = 9.4, 80 386 388
2.5 Hz), 7.30 (2H, dt, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.62 (1H, d, J = 2.1 Hz),
7.85 (2H, dt, J = 8.5, 1.8 Hz), 8.49 (1H, d, J = 2.1 Hz), 12.97 (1H, br s).
Tabela 1-11
MS MS Ex. Structure NMR (M+H) (M-H) 1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.70-1.86 (4H, m), 1.96-2.05 (2H, m),
2.57-2.66 (1H, m), 2.76 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.71 (3H, s), 6.79 81 (2H, dt, J = 9.5, 2.4 Hz), 7.18 (2H, dt, J = 9.4, 2.5 Hz), 7.29 (2H, 372 374 dt, J = 8.4, 1.7 Hz), 7.58 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.85 (2H, dt, J =
8.4, 1.8 Hz), 8.47 (1H, d, J = 2.1 Hz), 12.97 (1H, br s).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 0.92 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.32-1.43 (2H, m), 1.66-1.77 (2H, m), 2.84 (2H, t, J = 82 7.6 Hz), 4.00 (2H, q, J = 6.9 Hz), 6.85 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.28 377 375 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.47 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.87 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.58 (1H, s), 13.13 (1H, br s).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 0.94 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.35-1.42 (2H, m), 1.69-1.77 (2H, m), 2.48 (3H, s), 2.85 (2H, t, J = 7.7 83 Hz), 3.75 (3H, s), 6.89 (2H, dt, J = 9.4, 2.5 Hz), 7.18 (1H, dd, J 377 375 = 8.1, 1.6 Hz), 7.32 (2H, dt, J = 9.4, 2.5 Hz), 7.41 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.72 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.59 (1H, s), 12.92 (1H, br s).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.84-1.93 (2H, m), 2.72 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.25 (3H, s), 3.38 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.72 (3H, s), 6.81 84 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.3 378 376 Hz), 7.65 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.87 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.52 (1H, d, J = 2.2 Hz), 12.99 (1H, br s).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 0.94 (6H, d, J = 6.4 Hz), 1.50-1.65 (3H, m), 2.68 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.72 (3H, s), 6.81 (2H, d, J = 85 8.9 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.65 376 374 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.87 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.52 (1H, d, J = 2.1 Hz), 12.99 (1H, br s).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 0.92 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.32-1.44 (2H, m), 1.68-1.79 (2H, m), 2.87 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.27 (3H, 86 s), 4.39 (2H, s), 7.25 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.3 377 375 Hz), 7.47 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.86 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.63 (1H, s), 13.02 (1H, br s).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 0.92 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.33-1.45 (2H, m), 1.67-1.79 (2H, m), 2.87 (2H, t, J = 7.7 Hz), 4.04 (2H, 87 s), 7.29 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.48 (2H, 372 370 d, J = 8.6 Hz), 7.87 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.64 (1H, s), 13.06 (1H, br s).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 0.92 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.17 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.32-1.44 (2H, m), 1.67-1.78 (2H, m), 2.81-2.91 (3H, 88 m), 7.18 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.49 (2H, 375 373 d, J = 8.6 Hz), 7.87 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.61 (1H, s), 13.04 (1H, br s).
Tabela 1-12
MS MS Ex. Structure NMR (M+H) (M-H) 1H-NMR (DMSO-D6) δ: 0.92 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.33-1.44 (2H, m), 1.67-1.80 (2H, m), 2.87 (2H, t, J = 7.6 Hz), 4.19-4.28 (1H, m), 4.59 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.90 (2H, dd, J = 8.4, 5.9 Hz), 89 389 387
7.34 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.87 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.63 (1H, s), 13.05 (1H, br s).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 0.94 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.35-1.45 (2H, m), 1.71-1.78 (2H, m), 2.88 (2H, t, J = 7.7 Hz), 7.10-7.15 90 (2H, m), 7.29 (1H, t, J = 73.5 Hz), 7.42 (2H, dt, J = 9.2, 2.4 Hz), 399 397
7.51 (2H, dt, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.90 (2H, dt, J = 8.4, 1.8 Hz), 8.65 (1H, s), 13.07 (1H, s).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 0.92 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.31-1.44 (2H, m), 1.66-1.78 (2H, m), 2.84 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.74 (3H, d, 91 379 377 J = 3.7 Hz), 6.83-6.92 (3H, m), 6.97 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.33 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.70 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.58 (1H, s).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 0.92 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.33-1.44 (2H, m), 1.67-1.77 (2H, m), 2.85 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.75 (3H, 92 397 395 s), 6.91 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.29-7.37 (3H, m), 7.57 (1H, d, J =
1.6 Hz), 7.70 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.61 (1H, s), 13.47 (1H, br s).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 0.92 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.31-1.44 (2H, m), 1.66-1.77 (2H, m), 2.49-2.54 (2H, m), 2.82 (4H, t, J = 93 7.6 Hz), 3.75 (3H, s), 6.88 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 409 407
7.9, 1.6 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 11.1, 1.6 Hz), 7.25 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.31 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.55 (1H, s), 12.23 (1H, br s).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.83-1.90 (2H, m), 2.51-2.55 (2H, m),
2.69 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.81 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.25 (3H, s), 94 3.37 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.72 (3H, s), 6.79 (2H, d, J = 8.4 Hz), 406 404
7.10 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.17-7.20 (4H, m), 7.57 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.45 (1H, d, J = 1.5 Hz), 12.12 (1H, br s).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.83-1.92 (2H, m), 2.50-2.57 (2H, m),
2.72 (2H, t, J = 7.7 Hz), 2.84 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.25 (3H, s), 95 3.37 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.91 (3H, s), 6.91-6.99 (2H, m), 7.14 442 440 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.65 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.50 (1H, d, J = 1.8 Hz), 12.13 (1H, s).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 0.24-0.30 (2H, m), 0.47-0.54 (2H, m),
1.00-1.11 (1H, m), 2.60 (2H, d, J = 6.9 Hz), 3.73 (3H, s), 6.81 96 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.1 360 358 Hz), 7.71 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.88 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.57 (1H, d, J = 1.8 Hz), 12.99 (1H, br s).
Tabela 1-13
MS MS Ex. Structure NMR (M+H) (M-H) 1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.95-2.02 (2H, m), 2.54 (2H, t, J = 7.7 Hz), 2.85 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.90 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.25 (3H, 97 s), 3.41 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.94 (3H, s), 7.09 (2H, d, J = 9.9 443 441 Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.58 (1H, s), 12.14 (1H, s).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 0.94 (6H, d, J = 6.7 Hz), 2.06-2.19 (1H, m), 2.75 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.93 (3H, s), 7.10 (2H, d, J = 98 399 397
9.5 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.92 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.61 (1H, s), 13.07 (1H, br s).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 0.91 (6H, t, J = 5.4 Hz), 1.86-1.99 (1H, m), 2.57 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.90 (3H, s), 6.96 (2H, d, J = 99 398 396
9.7 Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.67 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.90 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.51 (1H, d, J = 2.1 Hz), 12.97 (1H, br s).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 0.85 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.19-1.41 (6H, m), 1.56-1.69 (2H, m), 2.66 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.71 (3H, 100 s), 6.79 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.19 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.27 (2H, 390 388 d, J = 8.3 Hz), 7.62 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.84 (2H, d, J = 8.6 Hz),
8.49 (1H, d, J = 2.1 Hz).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 3.70 (3H, s), 4.04 (2H, s), 6.79 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.14-7.23 (3H, m), 7.23-7.36 (6H, m), 7.65 (1H, d, 101 396 394 J = 2.1 Hz), 7.84 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.57 (1H, d, J = 2.3 Hz),
13.01 (1H, br s).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 2.91 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.27 (3H, s),
3.63 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.72 (3H, s), 6.81 (2H, d, J = 8.8 Hz), 102 7.20 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.69 (1H, d, J 364 362 = 2.2 Hz), 7.87 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.54 (1H, d, J = 2.2 Hz),
12.99 (1H, br s).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 0.93 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.61-1.71 (2H, m), 2.66 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.90 (3H, s), 6.95 (2H, d, J = 103 9.7 Hz), 7.34 (2H, dt, J = 8.5, 1.8 Hz), 7.70 (1H, d, J = 2.1 Hz), 382 384
7.90 (2H, dt, J = 8.3, 1.8 Hz), 8.54 (1H, d, J = 2.1 Hz), 13.04 (1H, br s).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.88-2.00 (2H, m), 2.73 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.64 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.72 (3H, s), 4.06 (2H, q, J = 9.5 104 Hz), 6.81 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.32 (2H, 446 444 d, J = 8.1 Hz), 7.67 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.87 (2H, d, J = 8.1 Hz),
8.53 (1H, d, J = 1.8 Hz), 13.04 (1H, br s).
Tabela 1-14
MS MS Ex. Structure NMR (M+H) (M-H)
O H3C
N 1H-NMR (DMSO-D6) δ: 2.98 (4H, s), 3.72 (3H, s), 6.81 (2H, d, 105 J = 8.7 Hz), 7.17-7.23 (3H, m), 7.25-7.34 (6H, m), 7.66 (1H, s), 410 408
7.87 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.52 (1H, s), 13.05 (1H, br s).
HO O F
O H3C 1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.83-1.94 (2H, m), 2.73 (2H, t, J = 7.8 N Hz), 3.26 (3H, s), 3.38 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.80 (3H, s), 6.93- 106 7.07 (2H, m), 7.13 (1H, d, J = 12.9 Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.1 Hz), 396 394
O CH3 7.68 (1H, s), 7.89 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.54 (1H, s), 13.04 (1H, HO br s).
O 1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.83-1.94 (2H, m), 2.74 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.25 (3H, s), 3.38 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.91 (3H, s), 6.96 107 (2H, d, J = 9.6 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.72 (1H, d, J = 1.8 414 412 Hz), 7.91 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.56 (1H, d, J = 1.8 Hz), 13.09 (1H, br s).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.82-1.92 (2H, m), 2.51-2.56 (2H, m),
2.70 (2H, t, J = 7.7 Hz), 2.83 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.25 (3H, s), 108 3.37 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.81 (3H, s), 7.00-7.14 (5H, m), 7.20 424 422 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.60 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.47 (1H, d, J = 2.2 Hz), 12.13 (1H, br s).
F
O H3C 1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.95-2.02 (2H, m), 2.51 (3H, s), 2.92 N (2H, t, J = 8.4 Hz), 3.25 (3H, s), 3.42 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.95
F 109 O (3H, s), 7.12 (2H, d, J = 9.7 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 8.1, 1.4 Hz), 429 427 N CH3
7.43 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.77 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.64 (1H, s),
HO
12.96 (1H, s). O CH3 1H-NMR (DMSO-D6) δ: 0.91 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.31-1.42 (2H, m), 1.65-1.76 (2H, m), 2.14 (6H, s), 2.81 (2H, t, J = 7.7 110 391 389 Hz), 3.74 (3H, s), 6.88 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.03 (2H, s), 7.33 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.52 (1H, s).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 0.92 (3H, t, J = 7.4 Hz), 0.97 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.32-1.44 (2H, m), 1.67-1.77 (2H, m), 2.78 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.84 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.73 (3H, s), 6.88 (2H, d, J = 111 391 389
9.0 Hz), 7.23 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.29 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 8.1, 1.8 Hz), 7.73 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.57 (1H, s),
12.92 (1H, br s).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.93-2.03 (2H, m), 2.92 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.24 (3H, s), 3.41 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.94 (3H, s), 7.13 112 (2H, d, J = 9.5 Hz), 7.26 (1H, dd, J = 8.1, 1.6 Hz), 7.37 (1H, dd, 433 431 J = 11.7, 1.5 Hz), 7.82 (1H, t, J = 7.9 Hz), 8.67 (1H, s), 13.38 (1H, br s).
Tabela 1-15
MS MS Ex. Structure NMR (M+H) (M-H) 1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.93-2.02 (2H, m), 2.90 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.24 (3H, s), 3.40 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.83 (3H, s), 7.07- 113 415 413
7.15 (2H, m), 7.24-7.28 (2H, m), 7.32 (1H, dt, J = 15.0, 5.5 Hz),
7.80 (1H, t, J = 7.9 Hz), 8.63 (1H, s), 13.37 (1H, br s).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 0.93 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.31-1.42 (2H, m), 1.58-1.68 (2H, m), 2.49 (3H, s), 2.67 (2H, t, J = 7.6 114 Hz), 3.73 (3H, s), 6.82 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 8.0, 376 374
1.5 Hz), 7.21-7.23 (3H, m), 7.62 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.70 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.50 (1H, d, J = 2.0 Hz), 12.84 (1H, br s).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.82-1.91 (2H, m), 2.49 (3H, s), 2.72 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.24 (3H, s), 3.36 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.90 115 (3H, s), 6.97 (2H, d, J = 9.5 Hz), 7.04 (1H, dd, J = 8.1, 1.6 Hz), 428 426
7.23 (1H, s), 7.69 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.74 (1H, d, J = 8.1 Hz),
8.53 (1H, d, J = 2.3 Hz), 12.90 (1H, br s).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.81-1.91 (2H, m), 2.47 (3H, s), 2.70 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.24 (3H, s), 3.36 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.71 116 (3H, s), 6.81 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 8.1, 1.4 Hz), 392 390
7.18-7.24 (3H, m), 7.62 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.69 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.49 (1H, d, J = 2.3 Hz), 12.81 (1H, br s).
F
O H3C 1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.08 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.11 (2H, t, J
N F = 6.5 Hz), 3.46 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.80 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.93 117 415 413 N O CH3 (3H, s), 7.10 (2H, d, J = 9.7 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.92 HO (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.65 (1H, s), 13.10 (1H, s).
O 1H-NMR (DMSO-D6) δ: 0.88 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.51-1.62 (2H, m), 3.45 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.71 (3H, s), 4.57 (2H, s), 6.81 118 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.3 378 376 Hz), 7.71 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.86 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.60 (1H, d, J = 2.1 Hz), 13.01 (1H, br s).
O H3C 1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.86-1.97 (2H, m), 2.83 (2H, t, J = 7.6
N Hz), 3.21 (3H, s), 3.39-3.51 (6H, m), 3.75 (3H, s), 6.91 (2H, d, J 119 O CH3 = 9.0 Hz), 7.26 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.6 Hz), 422 420
O
7.89 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.15 (1H, br s), 8.68 (1H, d, J = 1.8
HO HCl Hz), 13.04 (1H, br s).
O 1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.82-1.92 (2H, m), 2.70 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.24 (3H, s), 3.36 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.72 (3H, s), 6.84 120 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 8.1, 1.6 Hz), 7.22 (2H, d, J 412 410 = 8.8 Hz), 7.42 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.64-7.70 (2H, m), 8.51 (1H, d, J = 2.1 Hz), 13.39 (1H, br s).
Tabela 1-16
MS MS Ex. Structure NMR (M+H) (M-H) 1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.96-2.03 (2H, m), 2.93 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.25 (3H, s), 3.42 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.96 (3H, s), 7.17 121 449 447 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 8.1, 1.6 Hz), 7.64 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.75 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.68 (1H, s), 13.52 (1H, s).
F
O H3C 1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.82-1.92 (2H, m), 2.72 (2H, t, J = 7.7 N Hz), 3.24 (3H, s), 3.36 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.91 (3H, s), 7.00
F 122 O (2H, d, J = 9.7 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 8.0, 1.7 Hz), 7.47 (1H, d, J 446 448 CH3 = 1.6 Hz), 7.71 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.76 (1H, d, J = 2.1 Hz), HO 8.55 (1H, d, J = 2.1 Hz), 13.42 (1H, br s). O Cl 1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.51-1.74 (4H, m), 2.69 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.22 (3H, s), 3.35 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.72 (3H, s), 6.81 123 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.1 392 390 Hz), 7.64 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.87 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.52 (1H, d, J = 1.5 Hz), 12.99 (1H, br s).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.82-1.91 (2H, m), 2.72 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.24 (3H, s), 3.36 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.91 (3H, s), 6.70 124 (1H, dd, J = 8.1, 1.6 Hz), 6.87 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.00 (2H, d, J 430 428 = 9.7 Hz), 7.70 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.71 (1H, d, J = 8.1 Hz),
8.54 (1H, d, J = 2.1 Hz), 11.37 (1H, br s), 14.00 (1H, br s).
O H3C
N 1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.50-1.59 (2H, m), 1.62-1.72 (2H, m),
2.67 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.20 (3H, s), 3.34 (2H, t, J = 6.4 Hz), 125 CH3 3.72 (3H, s), 6.84 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 8.0, 1.7 426 424
O Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.41 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.65-7.69
HO (2H, m), 8.51 (1H, d, J = 2.1 Hz), 13.39 (1H, br s). O Cl 1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.50-1.59 (2H, m), 1.62-1.71 (2H, m),
2.47 (3H, s), 2.67 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.20 (3H, s), 3.33 (2H, t, J 126 = 6.4 Hz), 3.71 (3H, s), 6.81 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.98 (1H, dd, J 406 404 = 8.0, 1.5 Hz), 7.19-7.23 (3H, m), 7.61 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.68 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.48 (1H, d, J = 2.1 Hz), 12.81 (1H, br s).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.49-1.58 (2H, m), 1.60-1.71 (2H, m),
2.47-2.53 (2H, m), 2.65 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.80 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.20 (3H, s), 3.33 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.71 (3H, s), 6.77 127 420 418 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.19 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.55 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.44 (1H, d, J = 2.1 Hz), 12.15 (1H, br s).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.08 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.49-2.55 (2H, m), 2.82 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.89 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.44 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.64 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.90 (3H, s), 6.94 128 442 420 (2H, d, J = 9.7 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.67 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.51 (1H, d, J = 2.1 Hz), 12.15 (1H, br s).
Tabela 1-17
MS MS Ex. Structure NMR (M+H) (M-H)
F O 1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.52-1.72 (4H, m), 2.71 (2H, t, J = 7.6 H3C N Hz), 3.21 (3H, s), 3.35 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.91 (3H, s), 6.94-
F 129 6.99 (2H, m), 7.36 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.71 (1H, d, J = 1.8 Hz), 428 426 CH3 O 7.92 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.56 (1H, d, J = 1.8 Hz), 13.06 (1H, br HO s).
O 1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.50-1.73 (4H, m), 2.51 (3H, s), 2.71 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.22 (3H, s), 3.35 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.91 130 (3H, s), 6.94-7.01 (2H, m), 7.06 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.25 (1H, br 442 440 s), 7.70 (1H, br s), 7.76 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.54 (1H, br s),
12.90 (1H, br s).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.50-1.75 (4H, m), 2.71 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.22 (3H, s), 3.32-3.38 (2H, m), 3.93 (3H, s), 6.97-7.06 131 462 460 (2H, m), 7.20 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.48 (1H, br s), 7.71-7.77 (2H, m), 8.56 (1H, br s), 13.46 (1H, br s).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.50-1.73 (4H, m), 2.50-2.56 (2H, m),
2.69 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.84 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.21 (3H, s), 132 3.31-3.37 (2H, m), 3.91 (3H, s), 6.91-7.00 (2H, m), 7.13 (2H, d, 456 454 J = 8.0 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.64 (1H, d, J = 1.7 Hz),
8.50 (1H, d, J = 1.7 Hz), 12.13 (1H, br s).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.08 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.49 (3H, s),
3.10 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.46 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.79 (2H, t, J = 133 6.5 Hz), 3.93 (3H, s), 7.11 (2H, d, J = 9.5 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 429 427
8.1, 1.4 Hz), 7.41 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.75 (1H, d, J = 8.1 Hz),
8.64 (1H, s), 12.96 (1H, br s).
F O 1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.08 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.53 (2H, t, J H3C N = 7.6 Hz), 2.83 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.08 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.45
F 134 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.79 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.93 (3H, s), 7.08 443 441 N O CH3 (2H, d, J = 9.7 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.3 HO Hz), 8.58 (1H, s), 12.07 (1H, br s).
O 1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.56-1.63 (2H, m), 1.75-1.82 (2H, m),
2.51 (3H, s), 2.89 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.22 (3H, s), 3.36 (2H, t, J 135 = 6.5 Hz), 3.94 (3H, s), 7.11 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.23 (1H, dd, J 443 441 = 8.1, 1.4 Hz), 7.42 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.77 (1H, d, J = 8.1 Hz),
8.64 (1H, s), 12.96 (1H, s).
F
O H3 C 1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.56-1.63 (2H, m), 1.75-1.83 (2H, m), N 2.89 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.22 (3H, s), 3.36 (2H, t, J = 6.5 Hz),
F 136 CH3
3.94 (3H, s), 7.11 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 463 461 N O Hz), 7.42 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.77 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.64 (1H, HO s), 12.96 (1H, s). O Cl
Tabela 1-18
MS MS Ex. Structure NMR (M+H) (M-H) 1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.11 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.49 (3H, s),
2.90 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.46 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.65 (2H, t, J =
6.7 Hz), 3.73 (3H, s), 6.83 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.00 (1H, d, J = 137 392 390
8.1 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.23 (1H, brs), 7.68 (1H, d, J =
1.8 Hz), 7.71 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.53 (1H, d, J = 1.8 Hz), 12.84 (1H, s).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.11 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.91 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.47 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.66 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.74 (3H, s), 6.86 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz), 138 7.23 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.43 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.71 (1H, d, J 412 410 = 8.1 Hz), 7.74 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.55 (1H, d, J = 1.8 Hz),
13.41 (1H, s).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.10 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.51 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.81 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.88 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.46 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.65 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.73 (3H, s), 6.79 139 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.09 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.1 406 404 Hz), 7.21 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.62 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.48 (1H, d, J = 1.8 Hz), 12.18 (1H, s).
F O 1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.10 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.93 (2H, t, J = H3C
N
6.6 Hz), 3.46 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.66 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.91 F (3H, s), 6.97 (2H, d, J = 9.3 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.76 140 414 412 O CH3 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.92 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.59 (1H, d, J = 2.1 HO Hz), 13.06 (1H, s).
O 1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.10 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.51 (3H, s),
2.92 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.43-3.49 (2H, m), 3.66 (2H, t, J = 6.7 141 428 426 Hz), 3.92 (3H, s), 6.96-7.07 (3H, m), 7.22-7.25 (1H, m), 7.73-
7.77 (2H, m), 8.57 (1H, d, J = 1.8 Hz), 12.91 (1H, br s).
F O 1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.10 (3H, t, J = 6.9 Hz), 2.93 (2H, t, J = H3C N 6.6 Hz), 3.46 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.66 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.93
F 142 (3H, s), 7.02 (2H, d, J = 9.3 Hz), 7.19 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.47 448 446 Cl O CH3 (1H, s), 7.73 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.81 (1H, s), 8.59 (1H, s), HO 13.47 (1H, s).
O 1H-NMR (DMSO-D6) δ: 0.88 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.50-1.61 (2H, m), 2.47 (3H, s), 3.45 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.72 (3H, s), 4.56 143 (2H, s), 6.82 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 8.0, 1.5 Hz), 392 390
7.20-7.26 (3H, m), 7.70 (2H, dd, J = 5.1, 3.0 Hz), 8.59 (1H, d, J = 2.1 Hz), 12.82 (1H, br s).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 0.88 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.50-1.61 (2H, m), 2.48-2.54 (2H, m), 2.80 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.44 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.71 (3H, s), 4.55 (2H, s), 6.79 (2H, d, J = 9.0 Hz), 144 406 404
7.08 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.17 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.21 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.64 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.54 (1H, d, J = 2.1 Hz),
12.09 (1H, br s).
Tabela 1-19
MS MS Ex. Structure NMR (M+H) (M-H) 1H-NMR (DMSO-D6) δ: 0.88 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.51-1.62 (2H, m), 3.46 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.90 (3H, s), 4.59 (2H, s), 6.97 145 (2H, d, J = 9.7 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.78 (1H, d, J = 2.1 414 412 Hz), 7.91 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.65 (1H, d, J = 2.1 Hz), 12.99 (1H, br s).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 0.88 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.51-1.62 (2H, m), 2.50-2.55 (2H, m), 2.83 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.45 (2H, t, 146 J = 6.6 Hz), 3.90 (3H, s), 4.57 (2H, s), 6.96 (2H, d, J = 9.7 Hz), 442 440
7.12 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.71 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.59 (1H, d, J = 1.8 Hz), 12.12 (1H, br s).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 0.88 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.51-1.62 (2H, m), 2.49 (3H, s), 3.45 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.91 (3H, s), 4.59 147 (2H, s), 6.99 (2H, d, J = 9.7 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 8.0, 1.5 Hz), 428 426
7.23 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.72-7.78 (2H, m), 8.63 (1H, d, J = 2.1 Hz), 12.89 (1H, br s).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.56-1.63 (2H, m), 1.74-1.82 (2H, m),
2.54 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.83-2.89 (4H, m), 3.21 (3H, s), 3.36 148 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.94 (3H, s), 7.09 (2H, d, J = 9.5 Hz), 7.25 457 455 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.58 (1H, s), 12.13 (1H, s).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 0.94 (6H, d, J = 6.7 Hz), 2.07-2.18 (1H, m), 2.49 (3H, s), 2.75 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.93 (3H, s), 149 7.10 (2H, d, J = 9.5 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 8.1, 1.4 Hz), 7.40 413 411 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.76 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.59 (1H, s), 12.91 (1H, br s).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 0.94 (6H, d, J = 6.7 Hz), 2.06-2.17 (1H, m), 2.52 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.72 (2H, d, J = 7.2 Hz), 2.83 150 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.93 (3H, s), 7.08 (2H, d, J = 9.5 Hz), 7.23 427 425 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.53 (1H, s), 12.13 (1H, br s).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 0.94 (6H, d, J = 6.5 Hz), 2.07-2.19 (1H, m), 2.76 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.94 (3H, s), 7.16 (2H, d, J = 151 433 431
9.5 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 8.1, 1.8 Hz), 7.61 (1H, d, J = 1.6 Hz),
7.74 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.62 (1H, s), 13.50 (1H, br s).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 0.93 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.35-1.44 (2H, m), 1.70-1.77 (2H, m), 2.51 (3H, s), 2.88 (2H, t, J = 7.6 152 Hz), 3.95 (3H, s), 7.11 (2H, d, J = 9.5 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 8.1, 413 411
1.5 Hz), 7.42 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.77 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.64 (1H, s), 12.95 (1H, s).
Tabela 1-20
MS MS Ex. Structure NMR (M+H) (M-H) 1H-NMR (DMSO-D6) δ: 0.93 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.34-1.43 (2H, m), 1.69-1.77 (2H, m), 2.54 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.83-2.88 153 427 425 (4H, m), 3.94 (3H, s), 7.09 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.25 (2H, d, J =
8.3 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.58 (1H, s), 12.12 (1H, s).
Legendas das tabelas 1 a 20: Estrutura – RMN – EM trocando ponto por vírgula nos valoresOs exemplos de formulação da presente invenção incluem as seguintes formulações. Entretanto, a presente invenção não está imitada por tais exemplos de formulação. Exemplo de formulação 1 (Produção de cápsula)
[00596] 1) Composto de Exemplo 1 30 mg
[00597] 2) Celulose microcristalina 10 mg
[00598] 3) Lactose 19 mg
[00599] 4) Estearato de Magnésio 1 mg
[00600] 1), 2), 3) e 4) são isturados e carregados em uma cápsula de gelatina. Exemplo de formulação 2 (Produção de comprimidos)
[00601] 1) Composto de Exemplo 1 10 g
[00602] 2) Lactose 50 g
[00603] 3) Amido de milho 15 g
[00604] 4) Carmelose cálcica 44 g
[00605] 5) Estearato de Magnésio 1 gA quantidade total de 1), 2), 3) e 30 g de 4) é amassada com água, secada a vácuo e peneirada. O pó peneirado é misturado com 14 g de 4) e 1 g de 5), e a mistura é comprimida por uma máquina de produção de comprimidos. Deste modo, 1000 comprimidos contendo 10 mg do composto de Exemplo 1 por comprimido são obtidos.
[00606] Exemplo Teste 1: Avaliação de Atividade Inibidora de GLUT9 humanoUm método para medir a atividade inibidora de GLUT9 usando células que expressam GLUT9 humano transduzidas com Uricase/Hiper é mostrado a seguir. A atividade inibidora de GLUT9 (valor IC50) do composto teste foi calculada com base na quantidade de captação intracelular de ácido úrico rotulado ([14C]ácido úrico) transportado por GLUT9.
[00607] Preparação de plasmídeo de expressão de GLUT9 humano A região de codificação de GLUT9S humano (NM_001001290,1) foi amplificada pelo método de PCR usando PrimeSTAR MAX DNA Polymerase (Takara Bio). O produto de PCR obtido foi submetido à eletroforese em gel de agarose, e o tamanho desejado do produto de PCR foi purificado pelo QIAquick Gel Extraction Kit (QIAGEN). Em seguida, o vetor pEBMulti-Bsd (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) foi submetido à digestão usando enzimas de restrição SalI e EcoR V, e ligado ao produto de PCR contendo GLUT9S por reação de In-Fusion usando o In-Fusion HD Cloning Kit (Takara Bio). Células competentes XL10-Gold (Agilent Technologies) foram transformadas em solução de reação In-Fusion, e os transfectantes obtidos foram cultivados com agitação durante a noite em meio LB ao qual foi adicionado Blasticidin S HCl (Thermo Fisher Scientific). O DNA do plasmídeo de expressão GLUT9 humano foi preparado a partir dos transfectantes coletados usando o EndoFree Plasmid Kit (Takara Bio).
[00608] 2. Estabelecimento da célula de expressão estável de GLUT9 humanaCélulas HEK293T (Coleta de Cultura do Tipo Americano, DS Pharma Biomedical) foram semeados em placa de 6 cavidades a 1×106 células/cavidade. No dia seguinte, O plasmídeo de expressão de GLUT9 humano foi transfectado usando o Lipofectamina 3000 Reagent (Thermo Fisher Scientific) como segue. O Lipofectamina 3000 Reagent (5 µL) foi diluído com Opti-MEM (125 µL, Thermo Fisher Scientific). Separadamente, o DNA do plasmídeo (2,5 µg) foi diluído com Opti-MEM (125 µL) e o P3000 Reagent (5 µL) foi adicionado ao mesmo. A solução obtida foi misturada com a solução diluída anteriormente obtida, e a mistura foi deixada em temperatura ambiente durante 5 min, e adicionada às células. No dia seguinte, as células transfectadas foram diluídas e semeadas novamente em uma placa de 6 4×10 5 células/cavidade, e a seleção de fármaco foi realizada na presença de 30 µg/mL de Blasticidina S HCl, e desse modo, A linhagem celular que expressa estavelmente o GLUT9 humano resistente à blasticidina foi estabelecido. As células simuladas foram preparadas pela introdução do vetor pEBMulti-Bsd nas células HEK293T de maneira similar.
[00609] 3. Preparação de plasmídeo de expressão de Uricase/Hiper O plasmídeo de expressão Uricase/Hiper foi preparado pela ligação das regiões codificadoras do gene da uricase derivada de Aspergillus Flavus e do gene Hiper de vetor pHiPer-Cyto (Evrogen) ao vetor pEBMulti-Hig (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) e em seguida introduzindo-o. O método de preparação foi realizado por referência a Gout and Nucleic Acid Metabolism 2013, 37(2), 93-101, e sete sequências de ligantes repetidas de glicina-glicina-glicina-serina foram preparadas aqui.
[00610] 4. Preparação de célula de coexpressão de GLUT9 humano- Uricase/Hiper Células expressando estavelmente GLUT9 humano foram semeada a 3,6×107 células por frasco de 225cm2. No dia seguinte, o plasmídeo de expressão de Uricase/Hiper foi transfectado usando o Lipofectamina 3000 Reagent como segue. O reagente Lipofectamina 3000 (40 µL) foi diluído com Opti-MEM (750 µL). Separadamente, o DNA do plasmídeo (20 µg) foi diluído com Opti-MEM (750 µL) e o P3000 Reagent (40 µL) foi adicionado ao mesmo. A solução obtida foi misturada com a solução diluída anteriormente obtida, e a mistura foi deixada em temperatura ambiente durante 5 min, e adicionada às células. No dia seguinte, as células transfectadas foram coletadas para preparar células de coexpressão de GLUT9 humano- Uricase/Hiper.
[00611] 5. Avaliação de Atividade Inibidora de GLUT9 As células que expressam estavelmente o GLUT9 transfectado transitoriamente por Uricase/Hiper ou células simuladas (blank) foram semeadas em uma placa de 96 cavidades (Corning) a 1,6 × 105 células/cavidade, e cultivadas durante a noite a 37 °C, CO 2 a 5%. D-MEM/glicose elevada (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) contendo 10% de soro bovino fetal (Lifetechnology) e 100 unidades/ml de penicilina/100 µg/ml de estreptomicina (GIBCO) foram usados como um meio.
Tampão K + elevado (KCl 129,8 mM, KH2PO4 1,2 mM, MgSO4 1,2 mM - 7H2O, CaCl2 1,3 mM 2H2O, HEPES a 25 mM, pH 7,4 com Tris 1 M) e o meio foram misturados em quantidade igual para preparar o tampão de ensaio.
O meio em cada cavidade foi removido e a solução de composto teste (DMSO final a 1%) diluída com o tampão de ensaio foi adicionada exatamente a 50 µl/cavidade, e a mistura foi deixada repousar em temperatura ambiente durante 30 a 60 min.
Para o controle de solvente e blank, o tampão de ensaio contendo DMSO sozinho foi adicionado a 50 µl/cavidade, e a mistura foi deixada repousar em temperatura ambiente durante 30 a 60 min.
Além disso, a solução de ácido úrico (contendo [14C] ácido úrico como um marcador) diluída com o tampão de ensaio foi adicionada a cada cavidade a 15 µl/cavidade (final de 300 µM de ácido úrico) e a reação de absorção foi realizada em temperatura ambiente durante 6 min.
Após a conclusão da reação, as células foram lavadas três vezes com tampão de lavagem (solução salina equilibrada de Hank contendo albumina de soro bovino a 0,01%) a 150 µl/cavidade, e a solução aquosa de NaOH a 0,1N foi adicionada a 25 µl/cavidade para dissolver a célula.
O MicroScint-20 (Perkin-Elmer) foi adicionado à mesma a 150 µl/cavidade, a placa foi agitada e o CPM de [14C] foi medido pelo TopCount NXT (Perkin-Elmer).Os dados foram obtidos deduzindo a média do CPM no cavidade em branco da média do CPM em cada cavidade tratado.
A taxa inibitória do composto teste em cada concentração foi calculada a partir da seguinte fórmula: [(A-B)/A] × 100,
dados de controle do solvente, dados de controle do solvente, dados de tratamento composto do teste.
O valor IC50 (concentração de inibição de 50%) do composto de teste foi obtido aplicando a taxa inibitória do composto teste em cada concentração na curva logística.Os resultados são mostrados na Tabela 2-1 a Tabela 2-6. Com relação aos Exemplos 7, 15, 22, 33, 47, 54, 60 e 76 nas tabelas, as taxas inibitória de GLUT9 a 10 µM do composto são mostradas nas tabelas.
Tabela 2-1 Atividade inibidora de GLUT9 humano Exemplo (valor IC50 (µM)) 1 0,0807 2 0,9461 3 0,1341 4 0,6124 5 0,0626 6 0,1409 7 9% de inibição em 10 µM 8 0,1504 9 0,4831 10 1,7769 11 0,0659 12 5,0637 13 0,2188 14 0,0914 15 5% de inibição em 10 µM 16 0,0819 17 0,6922 18 0,0942 19 3,0737 20 0,1198
Atividade inibidora de GLUT9 humano Exemplo (valor IC50 (µM)) 21 0,0607 22 9% de inibição em 10 µM 23 0,9916 24 0,1342 25 0,0837 26 0,1543 27 0,2548 28 4,2515 29 0,1578 30 0,0892
Tabela 2-2 atividade inibidora de GLUT9 em humanos Exemplo (valor IC50 (µM)) 31 0,1336 32 0,0888 33 28% de inibição em 10 µM 34 0,1241 35 0,1193 36 0,1891 37 0,1106 38 0,8652 39 1,4456 40 0,3405 41 0,0890 42 6,5049 43 7,1322 atividade inibidora de GLUT9 em humanos Exemplo (valor IC50 (µM)) 44 1,6522 45 0,0506 46 2,7530 47 47% de inibição em 10 µM 48 7,1178 49 0,2005 50 0,1333 51 0,9618 52 0,1186 53 0,4600 54 43% de inibição em 10 µM 55 3,9895 56 0,1798 57 0,3443 58 0,0520 59 0,1315 60 45% de inibição em 10 µM
Tabela 2-3 atividade inibidora de GLUT9 em humanos Exemplo (valor IC50 (µM)) 61 5,5905 62 0,1267 63 0,6586 64 0,0987 65 0,0946 66 0,0770 atividade inibidora de GLUT9 em humanos Exemplo (valor IC50 (µM)) 67 0,1024 68 0,0578 69 0,8563 70 1,6718 71 0,1318 72 0,5258 73 0,1044 74 0,1410 75 0,0844 76 10% de inibição em 10 µM 77 0,0585 78 2,2102 79 0,3686 80 0,8421 81 0,1924 82 0,2450 83 0,0662 84 0,1167 85 0,8527 86 1,8180 87 1,7851 88 0,9282 89 1,7982 90 0,1397
Tabela 2-4 atividade inibidora de GLUT9 em humanos Exemplo (valor IC50 (µM)) 91 0,2470 92 0,1810 93 0,1837 94 0,0918 95 0,0576 96 0,0887 97 0,0795 98 0,0605 99 0,0514 100 0,0820 101 0,1642 102 0,7899 103 0,0720 104 0,1388 105 0,4533 106 0,1007 107 0,0627 108 0,0712 109 0,0799 110 0,2649 111 0,0826 112 0,5607 113 1,0001 114 0,0604 115 0,0497 116 0,0684 atividade inibidora de GLUT9 em humanos Exemplo (valor IC50 (µM)) 117 0,5432 118 0,1078 119 0,5012 120 0,5391
Tabela 2-5 atividade inibidora de GLUT9 em humanos Exemplo (valor IC50 (µM)) 121 0,5007 122 0,2579 123 0,0589 124 0,1826 125 0,2287 126 0,0497 127 0,0688 128 0,0732 129 0,0569 130 0,0521 131 0,1552 132 0,0519 133 0,3134 134 0,5248 135 0,0613 136 0,2502 137 0,0917 138 0,4993 139 0,1672 atividade inibidora de GLUT9 em humanos Exemplo (valor IC50 (µM)) 140 0,0713 141 0,0639 142 0,2263 143 0,1253 144 0,3270 145 0,1065 146 0,1387 147 0,0868 148 0,0807 149 0,0574 150 0,1018 Tabela 2-6 atividade inibidora de GLUT9 em humanos Exemplo (valor IC50 (µM)) 151 0,1064 152 0,0590 153 0,1023
[00612] Aplicabilidade Industrial Visto que o Composto [I] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo tem uma atividade inibidora de GLUT9, ele pode ser útil para o tratamento ou profilaxia de uma doença selecionada do grupo que consiste em hiperuricemia e gota.

Claims (26)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto caracterizado por apresentar a Fórmula [I], ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: em que =X- é =C(R5)- ou =N-; -L-COOH é (1) -COOH, (2) -C(R71)(R72)-COOH, (3) -C(R73)(R74)-C(R75)(R76)-COOH, ou (4) -O-C(R77)(R78)-COOH; n é 0, 1, ou 2; m é 0, 1, 2, ou 3; R1 é cada qual independentemente halogênio ou C1-3 alquila; R2 é (1) halogênio, (2) hidróxi, (3) ciano, (4) C1-6 alquila opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em ciano e C1-3 alcóxi, (5) halo C1-6 alquila, (6) C1-6 alcóxi, (7) halo C1-6 alcóxi,
(8) -COOR21 em que R21 é hidrogênio ou C1-3 alquila, (9) -CON(R22)(R23) em que R22 e R23 são cada qual independentemente hidrogênio ou C1-3 alquila, (10) C3-6 cicloalquila ou (11) um grupo heterocíclico saturado de 4 a 6 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos como um átomo de anel, além dos átomos de carbono, em que o heteroátomo é independentemente selecionado do grupo que consiste em átomos de oxigênio, nitrogênio e enxofre, e R3 é (1) hidrogênio, (2) halogênio, (3) ciano, (4) C1-3 alquila, (5) halo C1-3 alquila, (6) C1-3 alcóxi, ou (7) -COOR31 em que R31 é hidrogênio ou C1-3 alquila ou R2 e R3, juntamente com os átomos de carbono aos quais eles são ligados formam um heterociclo saturado de 4 a 6 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos como um átomo de anel, além dos átomos de carbono, em que o heteroátomo é independentemente selecionado do grupo que consiste em átomos de oxigênio, nitrogênio e enxofre; R4 é (1) C1-8 alquila opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados do seguinte Grupo A, (2) halo C1-6 alquila, (3) –CON(R41)(R42) em que R41 e R42 são cada qual independentemente hidrogênio ou C1-6 alquila, (4) C3-6 cicloalquila opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de C1-3 alcóxi, ou (5) um grupo heterocíclico saturado de 4 a 6 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos como um átomo de anel, além dos átomos de carbono, em que o heteroátomo é independentemente selecionado do grupo que consiste em átomos de oxigênio, nitrogênio e enxofre, e em que o átomo de anel no grupo heterocíclico ligado a é um átomo de carbono, e Grupo A consiste em (a) hidróxi, (b) C1-3 alcóxi opcionalmente substituído com um hidróxi ou C1-3 alcóxi, (c) halo C1-3 alcóxi, (d) C3-6 cicloalquila opcionalmente substituída com um hidróxi, e (e) fenila, e R5 é hidrogênio, halogênio ou C1-3 alquila ou R4 e R5, juntamente com os átomos de carbono aos quais eles são ligados formam C3-6 cicloalcano; R6 são cada qual independentemente halogênio, hidróxi, C1- 3 alquila ou C1-3 alcóxi; e R71, R72, R73, R74, R75, R76, R77, e R78 são cada qual independentemente hidrogênio ou C1-3 alquila.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que -L-COOH é -COOH.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que n é 0 ou 1.
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado peo fato de que m é 0 ou 1.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R3 é (1) hidrogênio ou (2) halogênio.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R4 é (1) C1-8 alquila opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados do seguinte Grupo A, (2) halo C1-6 alquila, ou (3) –CON(R41)(R42) em que R41 e R42 são cada qual independentemente hidrogênio ou C1-6 alquila, e Grupo A consiste em (a) hidróxi, (b) C1-3 alcóxi opcionalmente substituído com um hidróxi ou C1-3 alcóxi, (c) halo C1-3 alcóxi, (d) C3-6 cicloalquila opcionalmente substituída com um hidróxi, e (e) fenila.
7. Composto, caracterizado pelo fato de que é da fórmula a seguir ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
(Exemplo 21).
8. Composto, caracterizado pelo fato de que é da fórmula a seguir ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: (Exemplo 35).
9. Composto, caracterizado pelo fato de que é da fórmula a seguir ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: (Exemplo 67).
10. Composto, caracterizado pelo fato de que é da fórmula a seguir ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
(forma livre de Exemplo 76).
11. Composto, caracterizado pelo fato de que é da fórmula a seguir ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: (Exemplo 84).
12. Composto, caracterizado pelo fato de que é da fórmula a seguir ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: (Exemplo 98).
13. Composto, caracterizado pelo fato de que é da fórmula a seguir ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
(Exemplo 107).
14. Composto, caracterizado pelo fato de que é da fórmula a seguir ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: (Exemplo 109).
15. Composto, caracterizado pelo fato de que é da fórmula a seguir ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
O H3 C
N
O CH3
HO O CH3 (Exemplo 116).
16. Composto, caracterizado pelo fato de que é da fórmula a seguir ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
(Exemplo 118).
17. Composto, caracterizado pelo fato de que é da fórmula a seguir ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: (Exemplo 126).
18. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende o composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 17, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
19. Inibidor de GLUT9, caracterizado pelo fato de que compreende o composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 17, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
20. Agente para o tratamento ou profilaxia de uma doença selecionada do grupo que consiste em hiperuricemia e gota, caracterizado pelo fato de que compreende o composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 17, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
21. Método para a inibição de GLUT9 em um mamífero em necessidade de tal inibição, caracterizado pelo fato de que compreende administrar uma quantidade farmaceuticamente eficaz do composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 17, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ao mamífero.
22. Método para o tratamento ou profilaxia de uma doença selecionada do grupo que consiste em hiperuricemia e gota em um mamífero em necessidade de tal tratamento ou profilaxia, caracterizado pelo fato de que compreende administrar uma quantidade farmaceuticamente eficaz do composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 17, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ao mamífero.
23. Uso do composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 17, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um inibidor de GLUT9.
24. Uso do composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 17, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um agente para o tratamento ou profilaxia de uma doença selecionada do grupo que consiste em hiperuricemia e gota.
25. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado peo fato de que é para uso na inibição de GLUT9.
26. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado peo fato de que é para uso no tratamento ou profilaxia de uma doença selecionada do grupo que consiste em hiperuricemia e gota.
BR112020004857-7A 2017-10-04 2018-10-03 composto heteroarila contendo hidrogênio, e uso farmacêutico do mesmo BR112020004857A2 (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2017-194005 2017-10-04
JP2017194005 2017-10-04
PCT/JP2018/037007 WO2019069973A1 (ja) 2017-10-04 2018-10-03 含窒素ヘテロアリール化合物およびその医薬用途

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BR112020004857A2 true BR112020004857A2 (pt) 2020-09-15

Family

ID=65994698

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BR112020004857-7A BR112020004857A2 (pt) 2017-10-04 2018-10-03 composto heteroarila contendo hidrogênio, e uso farmacêutico do mesmo

Country Status (18)

Country Link
US (1) US10752596B2 (pt)
EP (1) EP3693358B1 (pt)
JP (1) JP7125882B2 (pt)
KR (1) KR20200064101A (pt)
CN (1) CN111148735B (pt)
AR (1) AR113270A1 (pt)
AU (1) AU2018345221A1 (pt)
BR (1) BR112020004857A2 (pt)
CA (1) CA3074989A1 (pt)
CL (1) CL2020000898A1 (pt)
CO (1) CO2020003977A2 (pt)
IL (1) IL273573A (pt)
MX (1) MX2020003816A (pt)
PH (1) PH12020550403A1 (pt)
RU (1) RU2020115045A (pt)
SG (1) SG11202003005PA (pt)
TW (1) TW201922706A (pt)
WO (1) WO2019069973A1 (pt)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110156698B (zh) * 2019-06-06 2020-10-13 沈阳海诺威医药科技有限公司 2-苯基-1，6-二氢嘧啶-5-甲酸衍生物的制备方法和用途
CN113181206B (zh) * 2021-04-30 2023-07-14 青岛大学 与高尿酸血症伴高血脂、高血糖治疗相关基因SLC2A9的siRNA及其应用
WO2023131868A1 (en) * 2022-01-07 2023-07-13 Horizon Therapeutics Ireland Dac Heterocyclic inhibitors of glut9 for treatment of disease
CN114805192B (zh) * 2022-03-30 2023-05-23 华南理工大学 一种含2-羟基苯甲酸的三环类xor/urat1双重抑制剂及其制备方法与应用

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5861419A (en) 1996-07-18 1999-01-19 Merck Frosst Canad, Inc. Substituted pyridines as selective cyclooxygenase-2 inhibitors
AU723179B2 (en) * 1996-07-18 2000-08-17 Merck Canada Inc. Substituted pyridines as selective cyclooxygenase-2 inhibitors
US6562828B1 (en) * 1998-04-10 2003-05-13 Japan Tobacco Inc. Amidine compounds
WO2005013907A2 (en) * 2003-08-07 2005-02-17 Japan Tobacco Inc. Pyrrolo[1,2-b]pyridazine derivatives
CA2606288A1 (en) * 2005-04-18 2006-10-26 Neurogen Corporation Subtituted heteroaryl cb1 antagonists
JP2007176933A (ja) * 2005-11-29 2007-07-12 Tanabe Seiyaku Co Ltd 医薬組成物
JP5162827B2 (ja) * 2005-12-27 2013-03-13 ぺんてる株式会社 鉛筆芯の製造方法
WO2008126901A1 (ja) * 2007-04-11 2008-10-23 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 含窒素複素環化合物およびそれを含有する医薬組成物
JP2009016193A (ja) * 2007-07-05 2009-01-22 Daihen Corp 電気機器用樹脂ブッシング
EP2746282A1 (en) * 2009-07-17 2014-06-25 Japan Tobacco Inc. Triazolopyridine compound, and action thereof as prolyl hydroxylase inhibitor and erythropoietin production inducer
EP2549863A4 (en) 2010-03-24 2014-01-01 Univ Ohio COMPOSITIONS AND METHODS FOR GLUCOSE TRANSPORTATION
AR081930A1 (es) * 2010-06-16 2012-10-31 Ardea Biosciences Inc Compuestos de tioacetato
CN105439946B (zh) * 2014-08-13 2018-02-02 益方生物科技（上海）有限公司 羧酸化合物及其制备方法和用途
CN104306363B (zh) * 2014-10-31 2017-06-06 南京葆赫生物技术有限公司 芪类衍生物及其药学可接受的盐在制备治疗高尿酸血症药物中的应用

Also Published As

Publication number Publication date
WO2019069973A1 (ja) 2019-04-11
US20190152926A1 (en) 2019-05-23
MX2020003816A (es) 2020-08-13
CA3074989A1 (en) 2019-04-11
RU2020115045A (ru) 2021-11-08
US10752596B2 (en) 2020-08-25
CN111148735B (zh) 2023-08-08
EP3693358B1 (en) 2023-02-22
EP3693358A4 (en) 2021-06-02
SG11202003005PA (en) 2020-04-29
EP3693358A1 (en) 2020-08-12
AR113270A1 (es) 2020-03-11
PH12020550403A1 (en) 2021-02-15
JP2019065009A (ja) 2019-04-25
IL273573A (en) 2020-05-31
KR20200064101A (ko) 2020-06-05
AU2018345221A1 (en) 2020-05-07
CO2020003977A2 (es) 2020-04-24
CN111148735A (zh) 2020-05-12
JP7125882B2 (ja) 2022-08-25
TW201922706A (zh) 2019-06-16
CL2020000898A1 (es) 2020-08-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6861858B2 (ja) Ｓｓａｏ阻害剤
BR112020004857A2 (pt) composto heteroarila contendo hidrogênio, e uso farmacêutico do mesmo
KR100810468B1 (ko) 사이클로옥시게나제-2의 저해제로서 선택성이 뛰어난1ｈ-인돌 유도체
EP2948147B1 (en) N-substituted-5-substituted phthalamic acids as sortilin inhibitors
JP4324221B2 (ja) Ｐｐａｒアゴニスト活性を有する誘導体
TWI654172B (zh) 環烷基甲酸類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
CN107721931A (zh) 吡啶衍生物
CA2953472C (en) Halogen-substituted heterocyclic compound salt
EP3810591A1 (en) Pyridinyl and pyrazinyl-(aza)indolsulfonamides
TW201619146A (zh) １－烷基－６－側氧基－１，６－二氫吡啶－３－基化合物及其用途
JP7446460B2 (ja) 新規ｅｐ４拮抗薬の合成及びその癌及び炎症における使用
US20200115357A1 (en) Liver x receptors (lxr) modulators
WO2013183718A1 (ja) スクリーニング方法、タンパク質の不安定性及び／又は安定性を誘導する物質、及び、タンパク質の活性評価
JP5665057B2 (ja) Ｈｄｌ上昇剤
CN117440948A (zh) 酰胺类化合物及其用途
JP2021521109A (ja) Ｋｅａｐ１／ｎｒｆ２タンパク質間相互作用の１，４−置換イソキノリン阻害剤
KR20120130678A (ko) ＲＯＲα의 활성자로서의 신규한 ｔｈｉｏｕｒｅａ 유도체 및 이를 함유하는 약학적 조성물
WO2017098733A1 (ja) インドール酢酸誘導体
FR2948119A1 (fr) Derives de 5,6-bisaryl-2-pyridine-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique comme antagonistes des recepteurs a l'urotensine ii

Legal Events

Date Code Title Description
B350 Update of information on the portal [chapter 15.35 patent gazette]
B11A Dismissal acc. art.33 of ipl - examination not requested within 36 months of filing
B11Y Definitive dismissal - extension of time limit for request of examination expired [chapter 11.1.1 patent gazette]