TW201619146A

TW201619146A - １－烷基－６－側氧基－１，６－二氫吡啶－３－基化合物及其用途

Info

Publication number: TW201619146A
Application number: TW104131819A
Authority: TW
Inventors: 蓮娜Ｅ瑞帕; 瑪堤Ｊ雷皮斯托; 卡洛艾德曼; 安東尼奧里納斯; 馬汀赫蒙特林; 卡洛利那勞維茲
Original assignee: 亞斯特拉塞奈卡公司
Priority date: 2014-09-26
Filing date: 2015-09-25
Publication date: 2016-06-01
Also published as: GT201700058A; EP3197878B1; US10196374B2; NI201700038A; ES2751640T3; SG11201702225VA; CA2962312A1; UY36327A; CA2962312C; NZ730250A; IL250886A0; AU2015323817A1; BR112017006085A2; JP6430000B2; CO2017003955A2; DOP2017000064A; EA031945B1; CN107001320B; PE20171110A1; CL2017000715A1

Abstract

本說明書總體上涉及1-烷基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基化合物(包括其鹽)。本說明書還涉及包含這樣一種化合物之藥物組合物和套組、這樣一種化合物之用途(包括治療方法和藥物製劑)，以及用於製造這樣一種化合物之方法。

Description

1-烷基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基化合物及其用途

發明領域

本說明書總體上涉及1-烷基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基化合物(包括它們的鹽)。本說明書還涉及包含這樣一種化合物之藥物組合物和套組(kit)、這樣一種化合物之用途(包括治療方法和藥物製劑)，以及用於製造這樣一種化合物之方法。

發明背景

糖皮質激素(GC)已經用於治療急性的和慢性的炎症的和免疫的病症持續幾十年，該等病症包括類風濕關節炎、哮喘、慢性阻塞性肺病(“COPD”)、骨關節炎、風濕熱、過敏性鼻炎、系統性紅斑狼瘡、克羅恩病、炎性腸病、以及潰瘍性結腸炎。GC的實例包括地塞米松、普賴松、以及普賴蘇穠。不幸地，GC通常關聯嚴重的並且有時是不可逆的副作用，例如骨質疏鬆症、高血糖症、影響葡萄糖代謝(糖尿病)、皮膚變薄、高血壓、青光眼、肌肉萎縮、庫興綜合症、液體平衡、以及精神病(抑鬱症)。該等副作用會特別限制GC在慢性環境中的使用。因此，對於擁有GC的有益效果，但是具有降低的副作用的可能性的替代療法持續存在需要。

GC與GC受體(GR)形成複合物來調節基因轉錄。GC-GR複合物轉移至細胞核，並且然後結合不同基因的啟動子區中的GC應答元件(GRE)。生成的GC-GR-GRE複合物進而啟動或抑制最近定位基因的轉錄。GC-GR複合物還(或可替代地)可以藉由並不涉及DNA結合的過程來負調節基因轉錄。在此稱為轉錄抑制的過程中，GC-GR複合物進入細胞核並且直接與其他轉錄因數相互作用(經由蛋白-蛋白相互作用)，抑制它們誘導基因轉錄以及由此的蛋白表現的能力。

認為GC的一些副作用係由於與其他類固醇受體(例如黃體酮的、雄激素的、鹽皮質激素的、以及雌激素的受體)的交叉反應性，該等類固醇受體具有一些同源配位基結合域；和/或沒有用來選擇性調節基因表現和下游信號轉導的能力。因此，據信以相對於其他類固醇激素受體的更大親和力結合GR的有效的選擇性GR調節劑(SGRM)，將提供替代療法，來解決對擁有GC的有益效果同時具有很少副作用的療法的未滿足的需要。

已經報告了一系列化合物具有SGRM活性。參見例如WO 2007/0467747、WO 2007/114763、WO 2008/006627、WO 2008/055709、WO 2008/055710、WO 2008/052808、WO 2008/063116、WO 2008/076048、WO 2008/079073、WO 2008/098798、WO 2009/065503、WO 2009/142569、WO 2009/142571、WO 2010/009814、WO 2013/001294、以及EP2072509。對於顯現例如在類固醇不敏感患者中的改進的效價強度、功效、有效性，選擇性，允許口服給予的可溶性，允許希望的劑量方案的藥物代謝動力學曲線，擱置時的穩定性(例如水解穩定性、熱穩定性、化學穩定性、或光化學穩定性)，結晶性，對一系列患者的可容許性，副作用屬性和/或安全屬性的新SGRM，仍持續存在需要。

發明概要

本說明書尤其針對1-烷基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基化合物；使用1-烷基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基化合物進行治療的方法(例如，使用該等化合物來治療不同病症並且作為藥理學工具)；使用1-烷基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基化合物來製造藥物；包含1-烷基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基化合物的組合物(例如，藥物組合物)；包含1-烷基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基化合物之套組；用於製造1-烷基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基化合物之方法；以及用於這類製造方法的中間體。

簡要地，本說明書部分針對具有式I之化合物或其鹽。式I對應於：

在此：R¹選自鹵素、甲基和鹵甲基。

每個R²係獨立地選擇的鹵素。

R^3A、R^3B和R^3C中的每一者獨立地選自H、鹵素、鹵甲基和鹵甲氧基。

R⁴選自H、鹵素和甲基。

R⁵選自甲基和乙基。

本說明書還部分針對藥物組合物。此類組合物包含具有式I之化合物(或藥學上可接受之鹽)、以及藥學上可接受之賦形劑。

本說明書還部分針對口服藥物組合物。此類組合物包含具有式I之化合物(或藥學上可接受之鹽)、以及藥學上可接受之賦形劑。

本說明書還部分針對具有式I之化合物(或藥學上可接受之鹽)用於用作藥物。

本說明書還部分針對具有式I之化合物(或藥學上可接受之鹽)用於病症之治療，該病症(一般是失調) 係由糖皮質激素受體介導的(或者以另外方式與其關聯)。

本說明書還部分針對用於治療類風濕關節炎的具有式I之化合物(或藥學上可接受之鹽)。

本說明書還部分針對具有式I之化合物(或藥學上可接受之鹽)用於製造藥物之用途。

本說明書還部分針對具有式I之化合物(或藥學上可接受之鹽)用於製造用於病症的治療之藥物，該病症(一般是失調)係由糖皮質激素受體介導的(或者以另外方式與其關聯)。

本說明書還部分針對具有式I之化合物(或藥學上可接受之鹽)用於製造用於治療類風濕關節炎的藥物之用途。

本說明書還部分針對在需要此類治療的哺乳動物(例如人類)中用於治療病症的方法，該病症(一般是失調)係由糖皮質激素受體介導的(或者以另外方式與其關聯)。該方法包括給予一治療有效量的具有式I之化合物(或藥學上可接受之鹽)至該哺乳動物。

本說明書還部分針對在需要治療類風濕關節炎的哺乳動物(例如人類)中用於進行此類治療之方法。該方法包括給予一治療有效量的具有式I之化合物(或藥學上可接受之鹽)至該哺乳動物。

本說明書還部分針對套組。該套組包括具有式I之化合物(或其藥學上可接受之鹽)。該套組還包括用於給予該化合物(或藥學上可接受之鹽)至哺乳動物(例如人類)之裝置；用於給予該化合物(或藥學上可接受之鹽)至哺乳動物(例如人類)之指南；賦形劑；或除了具有式I之化合物(或藥學上可接受之鹽)之外的藥物活性成分。

藉由閱讀本說明書，本申請人的發明的另外的方面對於熟習該項技術者而言將是明顯的。

說明性實施方式之說明

本說明性實施方式的說明僅旨在使熟習該項技術者熟悉本申請人的發明、它的原理、和它的實際應用，這樣使得熟習該項技術者可以容易地以其多種形式改編和應用本說明書，只要它們可以最好地適合於具體應用之要求。本說明和它的特定實例，儘管表明了本說明書之實施方式，但是僅旨在用於說明之目的。因此本說明書並不受限於在本說明書中描述的說明性實施方式，並且可以被不同地修改。此外，應理解的是，出於清楚性的原因，還可以將在分開的實施方式的上下文中描述的本說明書的不同特徵進行組合，用來形成單個的實施方式。相反地，出於簡潔性之原因，還可以將在單個實施方式的上下文中描述的本說明書的不同特徵進行組合，用來形成它們的子組合。

A.化合物

如以上所指出，本說明書部分針對具有式I之化合物或其鹽。式I對應於：

一般地，R¹選自由以下各項組成之群組：鹵素、甲基和鹵甲基。

在一些實施方式中，R¹係鹵素。在一些實施方式中，R¹係氟。

在一些實施方式中，R¹係甲基。

在一些實施方式中，R¹係鹵甲基。

一般地，每個R²係獨立地選擇的鹵素。

在一些實施方式中，R²係氟。

在一些實施方式中，R¹係鹵素，並且每個R²係氟。在一些此類實施方式中，R¹係氟，並且每個R²係氟。

在一些實施方式中，R¹係甲基，並且每個R²係氟。

一般地，R^3A、R^3B和R^3C中的每一者獨立地選自H、鹵素、鹵甲基和鹵甲氧基。

在一些實施方式中，R^3A、R^3B和R^3C中的每一者獨立地選自H、氟、氯、三氟甲基、二氟甲氧基和三氟甲氧基。

在一些實施方式中，R^3A、R^3B和R^3C中的至少一者係H。

在一些實施方式中，R^3A、R^3B和R^3C中的至少一者係H；並且R^3A、R^3B和R^3C中剩餘兩個中的每一者獨立地選自H、氟、氯、三氟甲基、二氟甲氧基和三氟甲氧基。

在一些實施方式中，R^3A、R^3B和R^3C中只有一個係H。在一些此類實施方式中，R^3A係氫。在其他此類實施方式中，R^3B係氫。

在一些實施方式中，R^3B係H，並且R^3A和R^3C中的每一者係鹵素。在一些此類實施方式中，R^3A和R^3C中每一者係氟。在其他此類實施方式中，R^3A和R^3C中每一者係氯。

在一些實施方式中，R^3A、R^3B和R^3C中的兩個(並且不多於兩個)各自是H。

在一些實施方式中，R^3A和R^3B各自是H。

在一些實施方式中，R^3A和R^3B各自是H，並且R^3c係鹵素。在一些此類實施方式中，R^3c係氟。在其他此類實施方式中，R^3c係氯。

在一些實施方式中，R^3A和R^3C各自是H。

在一些實施方式中，R^3A和R^3C各自是H，並且R^3B係鹵素。在一些實施方式中，R^3B係氟。在其他此類實施方式中，R^3B係氯。

在一些實施方式中，R^3A和R^3C各自是H，並且R^3B係鹵甲基。在一些此類實施方式中，R^3B係三氟甲基。

在一些實施方式中，R^3A和R^3C各自是H，並且R^3B係鹵甲氧基。在一些此類實施方式中，R^3B係二氟甲氧基。在其他此類實施方式中，R^3B係三氟甲氧基。

在一些實施方式中，R^3A、R^3B和R^3C全部各自是H。

一般地，R⁴選自H、鹵素和甲基。

在一些實施方式中，R⁴係H。

在一些實施方式中，R⁴係鹵素。在一些此類實施方式中，R⁴係氯。

在一些實施方式中，R⁴係甲基。

一般地，R⁵選自甲基和乙基。

在一些實施方式中，R⁵係甲基。

在一些實施方式中，R⁵係乙基。

在一些實施方式中，以上實施方式的化合物對應於式(IA)之結構：

例如，式I之化合物包括以下項：

一些實施方式針對對應於以下結構之化合物(或其藥學上可接受之鹽)：

在一些此類實施方式中，該化合物對應於以下結構(或是其藥學上可接受之鹽)：

一些實施方式針對對應於以下結構的化合物(或其藥學上可接受之鹽)：

在一些實施方式中，本說明書的化合物和鹽顯現一種或多種以下特徵：在類固醇不敏感患者中的希望的效價強度、功效、有效性，選擇性，允許口服給予的可溶性，允許希望的劑量方案的藥物代謝動力學曲線，擱置時的穩定性(例如水解穩定性、熱穩定性、化學穩定性、或光化學穩定性)，結晶性，對一系列患者的可容許性，副作用屬性和/或安全屬性。

在一些實施方式中，具有式I之化合物(或其藥學上可接受之鹽)係糖皮質激素受體的部分激動劑和部分拮抗劑兩者。在一些實施方式中，具有式I之化合物(或其藥學上可接受之鹽)在以下實例24中的兩個測定中顯現活性，在GRE激動劑測定中，具有小於50%的反式啟動激動劑效果，以及在GRE拮抗劑測定中，大於50%的反式啟動拮抗劑效果。

具有式I之化合物包括至少兩個手性中心。到本專利中的結構或化學名稱並不表明手性的程度，結構或名稱旨在涵蓋對應於該結構或名稱的任何單一手性異構物，連同手性異構物的任何混合物(例如消旋體)。在一些實施方式中，藉由使用例如手性層析分離，從異構物的混合物中分離單一手性異構物，獲得它。在其他實施方式中，藉由從例如手性起始材料進行直接合成，獲得單個手性異構物。

在一些實施方式中，具有式I之化合物係處於非鹽的形式。

在一些實施方式中，具有式I之化合物係處於鹽的形式。在一些此類實施方式中，該等鹽係酸加成鹽。一般地，可以使用不同的無機酸或有機酸製備酸加成鹽。典型地可以藉由例如使用本領域已知的不同方法，將該化合物與酸(例如化學計算量的酸)混合，形成此類鹽。這一混合可以發生在水中，有機溶劑(例如醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇、或乙腈)中，或水性的/有機的混合物中。

鹽會是有利的，這係歸因於一個或多個它的化學的或物理的特性，例如在不同溫度和濕度下的穩定性，或在水、油、或其他溶劑中的希望的可溶性。在一些實例中，鹽可以用於幫助分離或純化該化合物。在一些實施方式中(特別是在該鹽旨在用於給予至動物，或是用於製造旨在用於給予至動物的化合物或鹽的試劑的情況下)，該鹽係藥學上可接受的。

典型地可以用於形成酸加成鹽的無機酸的實例包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、碳酸、硫酸、和磷酸。有機酸的實例包括例如脂肪族的、脂環族的、芳香族的、芳代脂肪族的、雜環的、羧酸的、以及磺酸的類的有機酸。有機鹽的特定實例包括膽酸鹽、山梨酸鹽、月桂酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、甲酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、乙醇酸鹽、葡萄糖酸鹽、雙葡萄糖酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽(以及它的衍生物，例如，二苯甲醯基酒石酸鹽)、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、馬來酸鹽、延胡索酸鹽、丙酮酸鹽、天冬胺酸鹽、穀胺酸鹽、苯甲酸鹽、鄰胺基苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、硬脂酸鹽、水楊酸鹽、對-羥基苯甲酸鹽、苯乙酸鹽、杏仁酸鹽(以及它的衍生物)、恩波酸鹽(雙羥萘酸鹽)、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、泛酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、磺胺酸鹽、環己基胺基磺酸鹽、海藻酸、β-羥丁酸、粘酸鹽、半乳糖醛酸鹽、己二酸鹽、藻朊酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環戊烷丙酸鹽、十二烷基硫酸鹽、糖化庚酸鹽、甘油磷酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、煙酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽(palmoate)、果膠酸鹽、3-苯丙酸鹽、苦味酸鹽、三甲基乙酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽、以及十一烷酸鹽。

具有式I之化合物和其鹽旨在涵蓋具有式I之化合物的同位素-標記的(或“放射性-標記的”)衍生物或它們的鹽。這樣一種衍生物係具有式I之化合物之衍生物或其鹽，其中一個或多個原子被具有不同於自然中典型的發現的原子質量或質量數的原子質量或質量數的原子取代。可以摻入的放射性核素的實例包括²H(對於氘，也寫作 “D”)、³H(對於氚，也寫作“T”、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹³N、¹⁵N、¹⁵O、¹⁷O、¹⁸O、¹⁸F、³⁶Cl、⁸²Br、⁷⁵Br、⁷⁶Br、⁷⁷Br、¹²³I、¹²⁴I、¹²⁵I、和¹³¹I。使用的放射性核素將取決於放射性-標記的衍生物的具體應用。例如，對於體外受體標記和競爭測定，³H或¹⁴C通常是有用的。對於放射-成像應用，¹¹C或¹⁸F通常是有用的。在一些實施方式中，放射性核素係³H。在一些實施方式中，放射性核素係¹⁴C。在一些實施方式中，放射性核素係¹¹C。在一些實施方式中，放射性核素係¹⁸F。

在此考慮到，具有式I之化合物和其鹽可以具有不同固態形式。在此還考慮到，具有式I之化合物和其鹽可以處於非溶劑化的形式，或處於溶劑化物(例如水合物)的形式。

在此還考慮到，藉由例如被化學上偶合至化合物或鹽或物理上與它關聯，具有式I之化合物或它的鹽可以被連接至偶合伴侶。偶合伴侶的實例包括標記或報導分子、支援基質、載體或傳輸分子、效應物、藥物、抗體、或抑制劑。偶合伴侶可以經由化合物上的適當官能團，例如羥基、羧基、或胺基，被共價地連接至化合物或鹽。其他衍生物包括用脂質體配製化合物或鹽。

B.醫學用途

由於它們的結合糖皮質激素受體的能力，本申請人認為，在本說明書中描述的化合物作為抗炎劑是有用的，並且可以展示抗過敏的、免疫抑制的和抗增殖的作用。因此，考慮具有式I之化合物(包括它們的藥學上可接受之鹽)可以被用作在哺乳動物中用於治療或預防一種或多種以下病症(一般是失調)之藥物：(i)符合炎性的、過敏的和/或增殖的過程的肺病，包括任何來源的慢性阻塞性肺病(包括支氣管哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD))，不同來源的支氣管炎，成人呼吸窘迫綜合症(ARDS)，急性呼吸窘迫綜合症，支氣管擴張，所有形式的限制性肺病(包括過敏性肺泡炎)，所有形式的肺水腫(包括中毒性肺水腫)，肉狀瘤病，以及肉芽腫病(包括伯氏病(Boeck’s disease))；(ii)符合炎性的、過敏的和/或增殖的過程的風濕性疾病/自身免疫疾病/退行性關節病，包括所有形式的風濕性疾病(包括類風濕關節炎、急性風濕熱、風濕性多肌痛、膠原性疾病、以及貝賽特氏症)，反應性關節炎，其他來源的炎性軟組織病，退行性關節病中的關節炎症狀(關節病)，創傷性關節炎，其他來源的膠原病(包括全身性紅斑狼瘡、盤狀紅斑狼瘡、硬皮病、多發性肌炎、皮肌炎、結節性多動脈炎、以及顳動脈炎)，休格倫氏綜合症，Still綜合症，費爾蒂(Felty’s)綜合症，白斑病，以及軟組織風濕病；(iii)符合炎性的、過敏的和/或增殖的過程的過敏症，包括所有形式的過敏反應(包括昆克(Quincke’s)水腫；昆蟲咬傷；對藥學試劑、血液衍生物、造影劑、等的過敏反應；過敏性休克；蕁麻疹；以及過敏性血管疾病)，變應性血管炎，以及炎性血管炎； (iv)血管炎症(血管炎)，包括動脈炎，顳動脈炎，結節紅斑，結節性多動脈炎，韋格內肉芽腫病，以及巨細胞動脈炎；(v)符合炎性的、過敏的和/或增殖的過程的腎病，包括腎病綜合症以及腎炎(包括腎小球腎炎)；(vi)符合炎性的、過敏的和/或增殖的過程的肝病，包括急性肝細胞分解，不同來源的急性肝炎(包括病毒-、毒性-或藥學試劑-誘發的)，以及慢性侵襲性的和/或慢性間歇性的肝炎；(vii)符合炎性的、過敏的和/或增殖的過程的胃腸疾病，包括局限性回腸炎(克羅恩病)、胃炎、反流性食管炎、潰瘍性結腸炎、以及其他來源的胃腸炎(包括原生口炎性腹瀉)；(viii)符合炎性的、過敏的和/或增殖的過程的直腸疾病，包括肛門濕疹、潰瘍、痔、以及特發性直腸炎；(ix)符合炎性的、過敏的和/或增殖的過程的眼病，包括過敏性角膜炎、眼色素層炎、虹膜炎、結膜炎、瞼炎、視神經炎、脈絡膜炎、以及交感性眼炎；(x)符合炎性的、過敏的和/或增殖的過程的耳鼻喉區域的疾病，包括過敏性鼻炎、枯草熱、外耳炎、(由接觸性皮炎、感染、等引起)、以及中耳炎；(xi)符合炎性的、過敏的和/或增殖的過程的神經系統疾病，包括腦水腫(包括腫瘤誘發的腦水腫)，多發性硬化症，急性腦脊髓炎，不同形式的驚厥(包括嬰兒點頭痙攣)，腦膜炎，脊椎損傷，以及中風；(xii)符合炎性的、過敏的和/或增殖的過程的血液病，包括獲得性溶血性貧血，血小板減少(包括特發性血小板減少)，霍奇金淋巴瘤(Hodgkins lymphomas)和非霍奇金淋巴瘤，血小板增多，以及紅細胞增多；(xiii)符合炎性的、過敏的和/或增殖的過程的腫瘤疾病，包括急性淋巴白血病、惡性淋巴瘤、淋巴肉芽腫瘤、淋巴肉瘤、以及廣泛轉移(包括乳癌和前列腺癌)；(xiv)符合炎性的、過敏的和/或增殖的過程的內分泌疾病，包括內分泌眼眶病、甲狀腺危症、奎汶氏甲狀腺炎、橋本氏甲狀腺炎、甲狀腺功能亢進、巴塞多氏病、肉芽腫性甲狀腺炎、淋巴結樣甲狀腺腫；(xv)符合炎性的、過敏的和/或增殖的過程的移植物；(xvi)符合炎性的、過敏的和/或增殖的過程的嚴重休克狀態，包括過敏性休克；(xvii)符合炎性的、過敏的和/或增殖的過程的替代療法，包括先天原發性腎上腺機能不全(包括先天性副腎生殖器綜合症)，獲得性原發性腎上腺機能不全(包括艾迪森氏病、自身免疫性腎上腺炎、感染後的、腫瘤、轉移、等),先天繼發性腎上腺機能不全(包括實例先天性垂體功能減退症)，以及獲得性繼發性腎上腺機能不全(包括感染後的、腫瘤、等)；(xviii)符合炎性的、過敏的和/或增殖的過程的嘔吐，包括結合細胞抑制劑誘發的嘔吐中的5-HT3-拮抗劑； (xix)炎性來源的疼痛，包括腰痛；以及(xx)符合炎性的、過敏的和/或增殖的過程的皮膚疾病，包括特異性皮炎(包括在兒童中)，剝脫性皮炎，牛皮癬，紅斑病(由不同的病原，包括輻射、化學品、燒傷、等觸發)，酸燒傷，大皰皮膚病(包括自身免疫性尋常天皰瘡，以及大皰性類天皰瘡)，苔蘚病，癢(包括過敏性來源的)，所有形式的濕疹(包括異位性濕疹或皮脂溢濕疹)，紅斑痤瘡，尋常天皰瘡，多形滲出性紅斑(erythema exudativum multiforme)，結節紅斑，龜頭炎，瘙癢(包括過敏來源)，血管疾病的表現，外陰炎，炎性脫髮(包括斑禿)，皮膚T淋巴細胞瘤，任何來源的皮疹或皮膚病，牛皮癬和類牛皮癬組，以及毛髮紅糠疹。

沒有對前述內容的偏見，在此考慮到，本說明書中揭露的化合物(包括其藥學上可接受之鹽)可以用於治療以下病症，例如：I型糖尿病(胰島素依賴型糖尿病)，格-巴二氏綜合症，經皮腔內血管成形術後的再狹窄，阿茲海默症，急性痛和慢性痛，動脈硬化，再灌注損傷，熱損傷，繼發於創傷的多器官損傷，急性化膿性腦膜炎，壞死性腸結腸炎和與血液透析、白細胞除去法、粒細胞輸血關聯的綜合症，康妮綜合症(Conies Syndrome)，原發性和繼發性高醛甾酮症，增加的鈉瀦留，增加的鎂和鉀排泄(利尿)，增加的保水，高血壓(分離的收縮的，和組合的收縮的/舒張的)，心率失常，心肌纖維化，心肌梗塞，巴特氏綜合症，與過量兒茶酚胺水平關聯的失調，舒張的和收縮的充血性心力衰竭(CHF)，周圍血管疾病，糖尿病腎病，具有水腫和腹水的肝硬化，食管靜脈曲張，肌無力，增加的皮膚的黑色素沈著，體重減輕，低血壓，低血糖，庫興綜合症，肥胖，葡萄糖耐受不良，高血糖，糖尿病，骨質疏鬆症，多尿症，煩渴，炎症，自身免疫障礙，與器官移植關聯的組織排斥性，惡性腫瘤(例如白血病和淋巴瘤)，風濕熱，肉芽腫性多動脈炎，骨髓細胞系的抑制，免疫增殖/細胞凋亡，HPA軸抑制和調節，腎上腺皮質醇增多症，Th1/Th2細胞因數平衡的調節，慢性腎病，高鈣血症，急性腎上腺機能不全，慢性原發性腎上腺機能不全，繼發性腎上腺功能不全，先天性腎上腺增生症，裡特氏綜合症(Little’s syndrome)，全身炎症，炎性腸病，韋格納氏肉芽腫病(Wegener's granulomatosis)，巨細胞動脈炎，骨關節炎，血管神經性水腫，肌腱炎，粘液囊炎，自身免疫慢性活動性肝炎，肝炎，肝硬化，脂膜炎，發炎的囊腫，壞疽性膿皮病(pyoderma gangrenosum)，嗜伊紅球性筋膜炎，復發性多軟骨炎，肉樣瘤病，詩薇特氏病(Sweet’s disease)，1型反應性麻風病，毛細血管瘤，扁平苔癬，結節性紅斑，痤瘡，多毛症，中毒性表皮壞死松解症，多形性紅斑，精神病，認知障礙(例如記憶障礙)，情感障礙(例如抑鬱症和雙相障礙)，焦慮症和人格障礙。

如在此使用，術語“充血性心力衰竭”(CHF)或“充血性心臟病”係指心血管系統的疾病狀態，由此心臟不能有效泵送充足體積的血液來滿足身體的組織和器官系統的要求。典型地，CHF其特徵在於左心室衰竭(收縮功能障礙)和肺中的積液，其中根本原因係歸因於一種或多種心臟的或心血管的疾病狀態，包括冠狀動脈疾病、心肌梗塞、高血壓、糖尿病、瓣膜性心臟病、以及心肌病。術語“舒張的充血性心力衰竭”係指CHF的狀態，其特徵在於心臟適當放鬆並且充血的能力方面的損傷。相反地，術語“收縮的充血性心力衰竭”係指CHF的狀態，其特徵在於心臟適當收縮並且噴射血液的能力方面的損傷。

如熟習該項技術者將理解，生理失調可以存在為“慢性的”病症或“急性的”發作。如在此使用，術語“慢性的”係指緩慢進展並且長期持續的病症。像這樣，當慢性病症被診斷時治療了該慢性病症，並且持續的治療貫穿疾病的過程。相反地，術語“急性的”係指短期的惡化事件或發作，隨後是一緩解期。因此，生理失調的治療考慮了急性事件和慢性病症這二者。在急性事件中，在症狀發作時給予化合物，並且當症狀消失時，中斷給藥。

在本說明書中，一些實施方式係針對正用於治療的具有式I之化合物(或其藥學上可接受之鹽)。

在本說明書中，一些實施方式係針對正用於治療GR介導的病症(例如上述病症)的具有式I之化合物(或其藥學上可接受之鹽)。

在本說明書中，一些實施方式係針對正用於治療響應類固醇糖皮質激素(例如地塞米松、普賴松、和/或普賴蘇穠)的炎症的或免疫的病症的具有式I之化合物(或其藥學上可接受之鹽)。

在本說明書中，一些實施方式係針對正用於治療炎症病症的具有式I之化合物(或其藥學上可接受之鹽)。

在本說明書中，一些實施方式係針對正用於治療呼吸病症的具有式I之化合物(或其藥學上可接受之鹽)。

在本說明書中，一些實施方式係針對正用於治療風濕病症的具有式I之化合物(或其藥學上可接受之鹽)。

在本說明書中，一些實施方式係針對正用於治療類風濕關節炎的具有式I之化合物(或其藥學上可接受之鹽)。

在本說明書中，一些實施方式係針對正用於治療哮喘的具有式I之化合物(或其藥學上可接受之鹽)。

在本說明書中，一些實施方式係針對正用於治療中度到重度的哮喘惡化的具有式I之化合物(或其藥學上可接受之鹽)。

在本說明書中，一些實施方式係針對正用於治療COPD的具有式I之化合物(或其藥學上可接受之鹽)。

在本說明書中，一些實施方式係針對正用於治療中度到重度的COPD惡化的具有式I之化合物(或其藥學上可接受之鹽)。

在本說明書中，一些實施方式係針對正用於治療腸易激綜合症的具有式I之化合物(或其藥學上可接受之鹽)。

在本說明書中，一些實施方式係針對正用於治療膠原蛋白失調的具有式I之化合物(或其藥學上可接受之鹽)。

在本說明書中，一些實施方式係針對正用於預防腎移植排斥的具有式I之化合物(或其藥學上可接受之鹽)。

在本說明書中，一些實施方式係針對正用於治療肉樣瘤病的具有式I之化合物(或其藥學上可接受之鹽)。

在本說明書中，一些實施方式係針對正用於治療艾迪森氏病的具有式I之化合物(或其藥學上可接受之鹽)。

在本說明書中，一些實施方式係針對正用於治療慢性淋巴細胞白血病的具有式I之化合物(或其藥學上可接受之鹽)。

在本說明書中，一些實施方式係針對正用於治療急性淋巴細胞白血病的具有式I之化合物(或其藥學上可接受之鹽)。

在本說明書中，一些實施方式係針對正用於治療呼吸窘迫綜合症的具有式I之化合物(或其藥學上可接受之鹽)。

在本說明書中，一些實施方式係針對正用於治療腎病綜合症的具有式I之化合物(或其藥學上可接受之鹽)。

在本說明書中，一些實施方式係針對正用於治療皮膚病的具有式I之化合物(或其藥學上可接受之鹽)。

在本說明書中，一些實施方式係針對用於製造用於治療的藥物的具有式I之化合物(或其藥學上可接受之鹽)。

在本說明書中，一些實施方式係針對用於製造用於治療GR介導的病症(例如上述病症)的藥物的具有式I之化合物(或其藥學上可接受之鹽)。

在本說明書中，一些實施方式係針對用於製造用於治療響應類固醇糖皮質激素(例如地塞米松、普賴松、和/或普賴蘇穠)的炎症的或免疫的病症的藥物的具有式I之化合物(或其藥學上可接受之鹽)。

在本說明書中，一些實施方式係針對用於製造用於治療炎症病症的藥物的具有式I之化合物(或其藥學上可接受之鹽)。

在本說明書中，一些實施方式係針對用於製造用於治療呼吸病症的藥物的具有式I之化合物(或其藥學上可接受之鹽)。

在本說明書中，一些實施方式係針對用於製造用於治療風濕病症的藥物的具有式I之化合物(或其藥學上可接受之鹽)。

在本說明書中，一些實施方式係針對用於製造用於治療類風濕關節炎的藥物的具有式I之化合物(或其藥學上可接受之鹽)。

在本說明書中，一些實施方式係針對用於製造用於治療哮喘的藥物的具有式I之化合物(或其藥學上可接受之鹽)。

在本說明書中，一些實施方式係針對用於製造用於治療中度到重度的哮喘惡化的藥物的具有式I之化合物 (或其藥學上可接受之鹽)。

在本說明書中，一些實施方式係針對用於製造用於治療COPD的藥物的具有式I之化合物(或其藥學上可接受之鹽)。

在本說明書中，一些實施方式係針對用於製造用於治療中度到重度的COPD惡化的藥物的具有式I之化合物(或其藥學上可接受之鹽)。

在本說明書中，一些實施方式係針對用於製造用於治療腸易激綜合症的藥物的具有式I之化合物(或其藥學上可接受之鹽)。

在本說明書中，一些實施方式係針對用於製造用於治療膠原蛋白失調的藥物的具有式I之化合物(或其藥學上可接受之鹽)。

在本說明書中，一些實施方式係針對用於製造用於預防腎移植排斥的藥物的具有式I之化合物(或其藥學上可接受之鹽)。

在本說明書中，一些實施方式係針對用於製造用於治療肉樣瘤病的藥物的具有式I之化合物(或其藥學上可接受之鹽)。

在本說明書中，一些實施方式係針對用於製造用於治療艾迪森氏病的藥物的具有式I之化合物(或其藥學上可接受之鹽)。

在本說明書中，一些實施方式係針對用於製造用於治療慢性淋巴細胞白血病的藥物的具有式I之化合物(或其藥學上可接受之鹽)。

在本說明書中，一些實施方式係針對用於製造用於治療急性淋巴細胞白血病的藥物的具有式I之化合物(或其藥學上可接受之鹽)。

在本說明書中，一些實施方式係針對用於製造用於治療呼吸窘迫綜合症的藥物的具有式I之化合物(或其藥學上可接受之鹽)。

在本說明書中，一些實施方式係針對用於製造用於治療腎病綜合症的藥物的具有式I之化合物(或其藥學上可接受之鹽)。

在本說明書中，一些實施方式係針對用於製造用於治療皮膚病的藥物的具有式I之化合物(或其藥學上可接受之鹽)。

在本說明書中，一些實施方式係針對在需要此類治療的哺乳動物中治療疾病之方法。該方法包括給予該哺乳動物治療有效量的具有式I之化合物(或其藥學上可接受之鹽)。

在本說明書中，一些實施方式係針對在需要此類治療的哺乳動物中治療GR介導的病症(例如上述病症)之方法。該方法包括給予該哺乳動物治療有效量的具有式I之化合物(或其藥學上可接受之鹽)。

在本說明書中，一些實施方式係針對在需要此類治療的哺乳動物中治療響應類固醇糖皮質激素(例如地塞米松、普賴松、和/或普賴蘇穠)的炎症的或免疫的病症之方法。該方法包括給予該哺乳動物一個治療有效量的具有式I之化合物(或其藥學上可接受之鹽)。

在本說明書中，一些實施方式係針對在需要此類治療的哺乳動物中治療炎症病症之方法。該方法包括給予該哺乳動物治療有效量的具有式I之化合物(或其藥學上可接受之鹽)。

在本說明書中，一些實施方式係針對在需要此類治療的哺乳動物中治療呼吸病症之方法。該方法包括給予該哺乳動物治療有效量的具有式I之化合物(或其藥學上可接受之鹽)。

在本說明書中，一些實施方式係針對在需要此類治療的哺乳動物中治療風濕病症之方法。該方法包括給予該哺乳動物一個治療有效量的具有式I之化合物(或其藥學上可接受之鹽)。

在本說明書中，一些實施方式係針對在需要此類治療的哺乳動物中治療類風濕關節炎之方法。該方法包括給予該哺乳動物治療有效量的具有式I之化合物(或其藥學上可接受之鹽)。

在本說明書中，一些實施方式係針對在需要此類治療的哺乳動物中治療哮喘的方法。該方法包括給予該哺乳動物治療有效量的具有式I之化合物(或其藥學上可接受之鹽)。

在本說明書中，一些實施方式係針對在需要此類治療的哺乳動物中治療中度到重度的哮喘惡化的方法。該方法包括給予該哺乳動物治療有效量的具有式I之化合物(或其藥學上可接受之鹽)。

在本說明書中，一些實施方式係針對在需要此類治療的哺乳動物中治療COPD的方法。該方法包括給予該哺乳動物治療有效量的具有式I之化合物(或其藥學上可接受之鹽)。

在本說明書中，一些實施方式係針對在需要此類治療的哺乳動物中治療中度到重度的COPD惡化的方法。該方法包括給予該哺乳動物治療有效量的具有式I之化合物(或其藥學上可接受之鹽)。

在本說明書中，一些實施方式係針對在需要此類治療的哺乳動物中治療腸易激綜合症的方法。該方法包括給予該哺乳動物治療有效量的具有式I之化合物(或其藥學上可接受之鹽)。

在本說明書中，一些實施方式係針對在需要此類治療的哺乳動物中治療膠原蛋白失調的方法。該方法包括給予該哺乳動物治療有效量的具有式I之化合物(或其藥學上可接受之鹽)。

在本說明書中，一些實施方式係針對在需要此類治療的哺乳動物中預防腎移植排斥的方法。該方法包括給予該哺乳動物治療有效量的具有式I之化合物(或其藥學上可接受之鹽)。

在本說明書中，一些實施方式係針對在需要此類治療的哺乳動物中治療肉樣瘤病的方法。該方法包括給予該哺乳動物治療有效量的具有式I之化合物(或其藥學上可接受之鹽)。

在本說明書中，一些實施方式係針對在需要此類治療的哺乳動物中治療艾迪森氏病的方法。該方法包括給予該哺乳動物治療有效量的具有式I之化合物(或其藥學上可接受之鹽)。

在本說明書中，一些實施方式係針對在需要此類治療的哺乳動物中治療慢性淋巴細胞白血病的方法。該方法包括給予該哺乳動物治療有效量的具有式I之化合物(或其藥學上可接受之鹽)。

在本說明書中，一些實施方式係針對在需要此類治療的哺乳動物中治療急性淋巴細胞白血病的方法。該方法包括給予該哺乳動物治療有效量的具有式I之化合物(或其藥學上可接受之鹽)。

在本說明書中，一些實施方式係針對在需要此類治療的哺乳動物中治療呼吸窘迫綜合症的方法。該方法包括給予該哺乳動物治療有效量的具有式I之化合物(或其藥學上可接受之鹽)。

在本說明書中，一些實施方式係針對在需要此類治療的哺乳動物中治療腎病綜合症的方法。該方法包括給予該哺乳動物治療有效量的具有式I之化合物(或其藥學上可接受之鹽)。

在本說明書中，一些實施方式係針對在需要此類治療的哺乳動物中治療皮膚病的方法。該方法包括給予該哺乳動物治療有效量的具有式I之化合物(或其藥學上可接受之鹽)。

在一些實施方式中，上述治療的方法包括口服給予該哺乳動物治療有效量的具有式I之化合物(或其藥學上可接受之鹽)。

在一些實施方式中，在上述治療的方法中的治療的哺乳動物係人類。

在一些實施方式中，在上述治療的方法中的治療的哺乳動物係除了人類的哺乳動物。此類哺乳動物包括例如伴侶動物(例如，狗、貓、以及馬)，家畜動物(例如，牛和豬)；實驗室動物(例如，小鼠和大鼠)；以及野生的、動物園的、以及馬戲團的動物(例如，熊、獅子、老虎、猿、以及猴)。

C.藥物組合物

本說明書的一些實施方式係針對包含具有式I之化合物(或其藥學上可接受之鹽)的藥物組合物(或藥物)，連同用於製造此類藥物組合物的方法。一般地，該藥物組合物包含治療有效量的化合物或鹽。包含本說明書中描述的化合物或鹽的藥物組合物可以廣泛地變化。雖然在此考慮到，可以獨自地給予本說明書中描述的化合物或鹽(即沒有任何其他活性的或鈍性的成分)，但是，該藥物組合物正常將反而包含一種或多種另外的活性成分和/或惰性成分。本說明書的藥物組合物中存在的惰性成分有時統稱為“賦形劑”。用於製造藥物組合物的方法和賦形劑的使用係本領域熟知的。參見例如《雷明頓氏藥物科學》(Remington’s Pharmaceutical Sciences)，馬克出版公司(Mack Publishing Company)，伊斯頓(Easton)，賓夕法尼亞州，第15版，1975。

在此考慮到，可以配製包含具有式I之化合物(或其藥學上可接受之鹽)的組合物用於多種多樣的適合的給予途徑和手段，包括口服、經直腸、鼻腔、局部、頰、舌下、經陰道、吸入、吹入、或非消化道給予。在一些實施方式中，該化合物和鹽係口服給予。在一些實施方式中，該化合物和鹽係靜脈內給予。在一些實施方式中，該化合物和鹽係肌內給予。在一些實施方式中，該化合物和鹽係皮下給予。以及，在一些實施方式中，將該化合物或鹽腹膜內地、胸內地、硬膜外地、鞘內地、腦室內地給予，以及注射進關節。在一些實施方式中，該化合物和鹽係局部給予。

在此考慮到，例如，本說明書的藥物組合物可以處於以下形式：固體，水性的或油性的溶液，懸浮液，乳液，膏劑，軟膏，霧劑，凝膠，鼻腔噴霧，栓劑，精細分散粉劑，以及用於吸入的氣溶膠或噴霧劑。

在一些實施方式中，該組合物包括可以被口服給予之液體劑型。

在一些實施方式中，該組合物包括可以被口服給予之固體劑型。

固體形式組合物可以包括例如粉劑、片劑、可分散的顆粒劑、膠囊、糯米紙囊劑、以及栓劑。固體載體可以包括一種或多種物質。此類物質一般是惰性的。載體還可以充當例如稀釋劑、調味劑、增溶劑、潤滑劑、防腐劑、穩定劑、助懸劑、粘合劑、或崩解劑。它還可以充當例如包囊材料。適合載體的實例包括藥物級的甘露醇、乳糖、碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、乳糖、糖(例如葡萄糖和蔗糖)、果膠、糊精、澱粉、黃芪膠、纖維素、纖維素衍生物(例如甲基纖維素和羧甲基纖維素鈉)、糖精鈉、低-熔點蠟、以及可可脂。

在粉劑中，所述載體典型地是精細分散的固體，它係具有精細分散的活性組分的混合物。在片劑中，該活性組分典型地與該載體混合，該載體具有適合比例的希望的結合特性並且被壓縮成希望的形狀和大小。

為了製備栓劑組合物，典型地首先使一低熔點-蠟(例如脂肪酸甘油酯與可可脂的混合物)熔化，隨後例如，藉由攪拌，將活性成分在其中分散。然後將該熔化的均一混合物注入方便的-大小的模具中，並且允許其冷卻並且凝固。可以存在於栓劑組合物中的無刺激性賦形劑的實例包括例如可可脂、甘油明膠、氫化植物油、不同分子量的聚乙二醇的混合物、以及聚乙二醇的脂肪酸酯。

例如可以藉由將本說明書的化合物或鹽溶解或分散在載體(例如像水、水/丙二醇溶液、右旋糖鹽水溶液、甘油、或乙醇)中，來製備液體組合物。在一些實施方式中，可以藉由用增溶劑(例如聚乙二醇)將本說明書的化合物或鹽溶解在水中，來製備用於口服給予的水溶液。例如，還可以添加著色劑、調味劑、穩定劑、和增稠劑。在一些實施方式中，可以藉由連同粘性材料，例如像一種或多種天然合成膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、或其他助懸劑一起，將本說明書的化合物或鹽以精細分散的形式分散在水中，來製造用於口服使用的水性懸浮液。如果希望，液體組合物還可以包含其他非毒性輔助惰性成分，例如像潤濕劑或乳化劑、pH緩衝劑等，例如乙酸鈉、失水山梨醇單月桂酸酯、三乙醇胺乙酸鈉、失水山梨醇單月桂酸酯、油酸三乙醇胺、等。此類組合物還可以包含其他成分，例如像一種或多種藥用輔料。

在一些實施方式中，在該藥物組合物中，具有式I之化合物(或其藥學上可接受之鹽)的濃度係從約0.05%至約99%(重量計按)。在一些此類實施方式中，例如，該濃度係從約0.05至約80%、從約0.10至約70%、或從約0.10%至約50%(按重量計)。

當作為唯一治療給予本說明書的化合物或鹽用於治療失調時，“治療有效量”係滿足以下條件的量：足以減少或完全減輕病症的症狀或其他有害作用；治癒該病症；反轉、完全停止、或減慢該病症的進展；降低該病症變得更壞的風險；或者延遲或降低該病症發作的風險。

在本說明書的一些實施方式中，該藥物組合物係按以下單位劑型適合口服給予的：例如，包含從約0.1mg和約10g的具有式I之化合物或其藥學上可接受之鹽的片劑或膠囊。

在一些實施方式中，該藥物組合物包含對於治療希望要治療的GR介導的病症(例如上述病症)治療有效的量的式I之化合物(或其藥學上可接受之鹽)。

在一些實施方式中，該藥物組合物包含對於治療炎症病症治療有效的量的式I之化合物(或其藥學上可接受之鹽)。

在一些實施方式中，該藥物組合物包含對於治療呼吸病症治療有效的量的式I之化合物(或其藥學上可接受之鹽)。

在一些實施方式中，該藥物組合物包含對於治療風濕病症治療有效的量的式I之化合物(或其藥學上可接受之鹽)。

在一些實施方式中，該藥物組合物包含對於治療類風濕關節炎治療有效的量的式I之化合物(或其藥學上可接受之鹽)。

在一些實施方式中，該藥物組合物包含對於治療哮喘治療有效的量的式I之化合物(或其藥學上可接受之鹽)。

在一些實施方式中，該藥物組合物包含對於治療中度到重度的哮喘惡化治療有效的一個量的式I之化合物(或其藥學上可接受之鹽)。

在一些實施方式中，該藥物組合物包含對於治療COPD治療有效的量的式I之化合物(或其藥學上可接受之鹽)。

在一些實施方式中，該藥物組合物包含對於治療中度到重度的COPD惡化治療有效的量的式I之化合物(或其藥學上可接受之鹽)。

在一些實施方式中，該藥物組合物包含對於治療腸易激綜合症治療有效的一個量的式I之化合物(或其藥學上可接受之鹽)。

在一些實施方式中，該藥物組合物包含對於治療膠原蛋白失調治療有效的量的式I之化合物(或其藥學上可接受之鹽)。

在一些實施方式中，該藥物組合物包含對於預防腎移植排斥治療有效的量的式I之化合物(或其藥學上可接受之鹽)。

在一些實施方式中，該藥物組合物包含對於治療肉樣瘤病治療有效的量的式I之化合物(或其藥學上可接受之鹽)。

在一些實施方式中，該藥物組合物包含對於治療艾迪森氏病治療有效的量的式I之化合物(或其藥學上可接受之鹽)。

在一些實施方式中，該藥物組合物包含對於治療慢性淋巴細胞白血病治療有效的量的式I之化合物(或其藥學上可接受之鹽)。

在一些實施方式中，該藥物組合物包含對於治療急性淋巴細胞白血病治療有效的量的式I之化合物(或其藥學上可接受之鹽)。

在一些實施方式中，該藥物組合物包含對於治療呼吸窘迫綜合症治療有效的量的式I之化合物(或其藥學上可接受之鹽)。

在一些實施方式中，該藥物組合物包含對於治療腎病綜合症治療有效的量的式I之化合物(或其藥學上可接受之鹽)。

在一些實施方式中，該藥物組合物包含對於治療皮膚病治療有效的量的式I之化合物(或其藥學上可接受之鹽)。

給予的最佳劑量和頻率將取決於正治療的具體病症和它的嚴重性；患者的物種；具體患者的年齡、性別、體型和體重、以及身體狀況；腦/體重量比；患者正在使用的其他藥物；給予的途徑；配方；以及醫師(在人類患者的背景下)和獸醫(在非-人類患者的背景下)、以及熟習該項技術者已知的不同其他因素。

在此考慮到，在一些實施方式中，當全身給予時，本說明書的化合物或鹽的最佳量係至少約0.01mg/kg體重每天、從約0.01至約100mg/kg體重每天、或從約0.01至約10mg/kg體重每天(例如0.5mg/kg體重每天)。

在此考慮到，該藥物組合物可以處於一種或多種單位劑型。因此，可以將該組合物分為包含適當量的活性組分的單位劑量。單位劑型可以自身是例如膠囊、糯米紙囊劑(cachet)或片劑，或它可以是處於包裝形式的適當數目的任何那些劑型。單位劑型可替代地可以是包裝製劑，其中該包裝包含離散量的組合物，例如像在小瓶或安瓿中的包裝的片劑、膠囊或粉劑。例如可以藉由藥學領域熟知的不同方法來製備單位劑型。

在此考慮到，劑量可以是每天一次或按分次劑量，例如像每天從2至4次。

D.聯合

本說明書還針對聯合治療或聯用組合物，其中將具有式I之化合物(或其藥學上可接受之鹽)，或將包含具有式I之化合物(或其藥學上可接受之鹽)的藥物組合物，與一種或多種用於治療任何以上討論的病症的藥物同時地(可能在同一組合物中)或依次地給予。

在其中使用了聯合治療的一些實施方式中，在動物患者中，對於治療靶向的失調，當聯合時，本說明書的化合物或鹽的量和其他一種或多種藥學上有活性的藥劑的量係治療有效的。在本上下文中，如果當聯合時，該等量足以滿足以下條件，則它們就是“治療有效量”：減少或完全減輕該失調的症狀或其他有害作用；治癒該失調；反轉、完全停止、或減慢該失調的進展；降低該失調變得更壞的風險；或者延遲或降低該失調發作的風險。典型地，熟習該項技術者可以藉由例如從針對本說明書的化合物或鹽的本專利中描述的劑量範圍開始，以及從其他一種或多種藥學上有活性的化合物的一個或多個批准的或另外公開的劑量範圍開始，來確定此類量。

當用於聯合治療時，在此考慮到，可以按單一組合物、完全分開的組合物、或它們的組合來給予本說明書的化合物或鹽和其他活性成分。在此還考慮到，可以同時地、同步地、依次地、或分開地給予該等活性成分。聯合治療的一種或多種具體組合物和一個或多個給藥頻率將取決於多種多樣的因素，包括給予的途徑，正治療的病症，患者的物種，當聯合為單一組合物時活性成分之間的潛在相互作用，當它們被給予至動物患者時活性成分之間的任何相互作用，以及醫師(在人類患者的背景下)、獸醫(在非-人類患者的背景下)、以及熟習該項技術者已知的不同其他因素。

E.套組

簡要地，本說明書部分針對包含具有式I之化合物或其鹽的套組。在一些實施方式中，該套組進一步包含一種或多種另外的組分，例如像：(a)用於給予具有式I之化合物或其鹽的裝置；(b)用於給予具有式I之化合物或其鹽的說明書；(c)賦形劑(例如重懸劑)；或(d)另外的活性成分，該活性成分可以處於與有式I之化合物或其鹽相同的和/或不同的劑型。在一些實施方式中，(具體地當該套組旨在用於將具有式I之化合物或其鹽給予動物患者時)，該鹽係藥學上可接受之鹽。

F.化合物製備

以下討論用於製造具有式I之化合物的不同合成方案。該等方案隨後是說明多種多樣的具有式I之化合物的和用於製造此類化合物的中間體的製備的詳細實例。所預期的是，有機合成領域的普通技術人員，在閱讀以下討論(單獨地或結合本領域中的一般知識)，可以改編並且應用該等方法來製造式I涵蓋的任何化合物。本領域中的一般知識包括，例如：

A)用於使用保護基團的常規程式和適合的保護基團的實例描述於，例如，在《有機合成中的保護基團》(Protective Groups in Organic Synthesis)格林(T.W.Green)、伍茲(P.G.M.Wuts)著，威利出版社(Wiley-Interscience)，紐約，(1999年)。

B)討論不同有機合成反應的參考文獻包括有機化學教科書，例如像《高等有機化學》(Advanced Organic Chemistry)，馬奇(March)第4版，麥格希出版社(McGraw Hill)(1992)；以及《有機合成》(Organic Synthesis)，史密斯(Smith)，麥格希出版社(McGraw Hill)，(1994)。它們還包括例如拉羅克(R.C.Larock)，《綜合有機轉化》(Comprehensive Organic Transformations)，第2版，Wiley-VCH出版公司：紐約(1999)；凱裡(F.A.Carey)；松德貝裡(R.J.Sundberg)，《高等有機化學》(Advanced Organic Chemistry)，第2版，Plenum出版社：紐約(1984)；埃熱迪(L.S.Hegedus)，《複雜有機有機分子的合成中的過渡金屬》(Transition Metals in the Synthesis of Complex Organic Molecules)，第2版，大學科學書籍(University Science Books)：米爾穀(Mill Valley)，加利福尼亞州(1994)；派克特(L.A.Paquette)，編輯，《用於有機合成的試劑的百科全書》(The Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis)，約翰威立國際出版公司(John Wiley)：紐約(1994)；凱楚斯基(A.R.Katritzky)，麥斯科恩(O.Meth-Cohn)，瑞茜(CW.Rees)，編輯，《綜合有機官能團轉化》(Comprehensive Organic Functional Group Transformations)，帕加蒙出版社(Pergamon Press)：牛津，英國(1995)；威爾金森(G.Wilkinson)；斯通(F.G A.Stone)；阿貝爾(E.W.Abel)，編輯，《綜合有機金屬化學》(Comprehensive Organometallic Chemistry)，帕加蒙出版社(Pergamon Press)：牛津，英國(1982)；特羅斯特(B.M.Trost)；弗菜明(I.Fleming)，《綜合有機合成》(Comprehensive Organic Synthesis)，帕加蒙出版社(Pergamon Press)：牛津，英國(1991)；凱楚斯基(A.R.Katritzky)，瑞茜(CW.Rees)編輯，《綜合雜環化學》(Comprehensive Heterocyclic Chemistry)，帕加蒙出版社(Pergamon Press)：牛津，英國(1984)；凱楚斯基A.R.Katritzky)；瑞茜(CW.Rees)，斯克裡文(E.F.V.Scriven)，編輯，《綜合雜環化學II》Comprehensive Heterocyclic Chemistry II)，帕加蒙出版社(Pergamon Press)：牛津(Oxford)，英國(1996)；漢森(C.Hansen)；P.G.薩麥斯(Sammes)；泰勒(J.B.Taylor)，編輯，《綜合藥用化學》(Comprehensive Medicinal Chemistry)：帕加蒙出版社(Pergamon Press)：牛津，英國(1990)。此外，合成方法學和相關主題的反復出現的綜述包括：《有機反應》(Organic Reactions)，約翰威立國際出版公司(John Wiley)：紐約；《有機合成》(rganic Syntheses)；約翰威立國際出版公司(John Wiley)：紐約；《天然產物的總合成》(The Total Synthesis of Natural Products)，約翰威立國際出版公司(John Wiley)：紐約；《藥物合成的有機化學》(The Organic Chemistry of Drug Synthesis)，約翰威立國際出版公司(John Wiley)：紐約；《有機合成的年報》(Annual Reports in Organic Synthesis)，學術出版社(Academic Press)：聖達戈，加利福尼亞州；以及《有機化學的方法》(Methoden der Organischen Chemie)(豪本(Houben)-魏耳(Weyl))，蒂姆出版社(Thieme)：斯圖加特，德國。

C)討論了雜環化學的參考文獻包括例如《雜環化學》(Heterocyclic Chemistry)，焦耳(J.A.Joule)，米爾斯(K.Mills)，史密斯(G.F.Smith)，第三版，查普曼(Cheapman)與霍爾(Hall)，頁數189-225(1995)；以及《雜環化學》(Heterocyclic Chemistry)，吉爾克裡斯特(T.L.Gilchrist)，第2版，朗曼科學與技術出版公司(Longman Scientific and Technical)，頁數248-282(1992)。

D)合成轉化的數據庫，包括化學摘要(Chemical Abstracts)，可以使用CAS線上抑或SciFinder對其進行搜索；以及有機化學手冊(Handbuch der Organischen Chemie)(貝爾斯坦(Beilstein))，例如可以使用軟體，例如SpotFire對其進行搜索。

以下方案1說明了用於製造本說明書中描述的化合物的一般實驗方案，使用厄爾曼(Ullman)途徑抑或氮丙啶途徑。

在方案1中，Ar係，並且R係。

可以使用以下方案2來製造方案1中使用的胺基醇試劑。

還可以商業上獲得方案2中使用的格任亞試劑(ArMgBr)，或者不然的話，一般可以使用公開的方法，從對應的芳基溴和Mg和/或iPrMgCl進行製備。

可以分別使用以下方案3A或3B來製造方案1中使用的碘代的和羥基的吡啶酮吲唑試劑。

以下方案4提供了用於製造本說明書中描述的化合物的替代實驗方案。

一般地，可以由熟習該項技術者來優化溶劑、溫度、壓力、以及其他反應條件。在文獻中已知，起始材料係可商購的，或者能夠由熟習該項技術者使用例行有機化學方法來合成該等起始材料。並且組合的技術一般可以用於製備化合物，這係當例如中間過程基團適合此類技術時。

G.實例

僅出於說明目的提供該等實例。根從以上討論和該等實例，熟習該項技術者可確定申請人的發明的基本特徵並且不偏離其精神和範圍地產生各種變化和變動以使其適合於不同用途和條件。其結果係，本說明書並不受以下說明性實例之限制。

實例1-23.化合物合成

一般方法

在Bruker Avance、Avance II或Avance III光譜儀上，在300、400、500或600MHz的質子頻率記錄NMR譜。將氯仿-δ(H 7.26ppm)、CD₃OD(H 3.30ppm)或DMSO-d₆(H 2.49ppm)的中心峰用作內標準。

使用與Waters Xevo Q-ToF質譜儀組合的Waters Acquity系統或ESI模式的Shimadzu 2010EV UPLC系統，來進行LC/MS實驗。按兩個設置運行LC：1)與以下梯度結合的BEH C18柱(1.7μm 2.1 x 50mm)：梯度(經5min 2%-95% B)，水性46mM碳酸銨/氨水緩衝液，在pH 10(A)，以及MeCN(B)，按1.0mL/min的流速，或者與以下梯度結合：梯度(經2min 5%-95% B)，水和TFA(0.05%)(A)，以及TFA(0.05%)，按1.0mL/min的流速，(B)。

光學純度表示為鏡像異構過量(% ee)，係藉由以下進行確定：方法A：使用Agilent 1100系列層析儀進行手性HPLC。系統裝備有Chiralpak(IB-3，IA-3或IC-3)50 x 4.6mm；3μm。作為流動相，使用己烷(0.1%三乙胺)/EtOH (85：15)，具有1mL/min的流速。注射體積為3μL，並且藉由在254nm的UV來進行化合物檢測。

方法B：手性SFC系統，裝備有Chiralpak(IC或AD-H)150 x 4.6mm，3μm，或Chiracel(OD-H，OJ-3，OD-3)，或Lux 5u纖維素-3(Cellulose-3)。作為洗脫液，應用以下梯度：CO₂(100g/min，120巴，40℃)(A)HE 5%-40% MeOH/二乙胺(0.1%)，EtOH/二乙胺(0.1%)，20%異丙醇或20%異丙醇/NH₃ 200：1(B)，具有4mL/min的流速。注射體積為0.7μL或10μL，並且藉由在254nm或220nm的UV來進行化合物檢測。

用具有整合的MS檢測並且裝備有來自X-Bridge或Sunfire的製備型C18 OBD 5μm 19 x 150mm柱的Waters FractionLynx系統來進行製備型HPLC。可替代，使用具有整合的UV檢測的Gilson GX-281，裝備有Kromasil C8 10μm，20 x 250ID抑或50 x 250ID mm。作為洗脫液(酸性的)，應用以下梯度：水/MeCN/乙酸(95/5/0.1)或水/0.05% TFA(A)，以及MeCN/0.05% TFA(B)，或(鹼性的)MeCN或MeOH(A)，以及0.03%水中的氨或0.03% NH₄HCO₃(B)。

用具有整合的MS檢測，裝備有Waters Viridis 2-EP或Phenomenex Luna Hilic，30 x 250mm，5μm的Waters Prep100 SCF系統來進行製備型SCF。作為洗脫液，應用以下梯度：CO₂(100g/min，120巴，40℃)(A)，以及MeOH/NH₃(20mM)或MeOH(5%甲酸)或MeOH(B)。

除非另外指明，用於以下實例的起始材料係可商購的或者先前描述於文獻中。所有溶劑和商業試劑都是實驗室級別的，並且按原樣使用，除非另外陳述。

所有溫度都以攝氏度(℃)計。一般地，除非另外陳述，在室溫或者環境溫度(18-25℃)下進行以下實例中討論的操作。用HPLC、LC-MS或TLC來監測反應進程。使用烘乾的標準實驗室玻璃器皿，並且在N₂的包覆層下，在環境溫度下進行例行操作。使用旋轉蒸發器，在減壓下進行蒸發；並且在適合溫度下，在減壓下乾燥產物。

使用ChemDraw Ultra 11.0來產生本專利中示例的化合物之名稱。這係在按下按鈕時，分配化學名至畫出的結構的化學-名-生成程式。

實例1。2,2-二氟-N-氧基}-1-苯基丁-2-基]丙醯胺之製備。

步驟A。5-[5-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]-1H-吲唑-1-基]-1-甲基-1,2-二氫吡啶-2-酮之製備。

向2L 4-頸圓底燒瓶中，用N₂的惰性氣氛清洗並且加以維持，放置5-[(三級-丁基二甲基矽基)氧基]-1H-吲唑(805g，3.2mol)在甲苯(8L)中的的溶液，5-碘代-1-甲基-1,2-二氫吡啶-2-酮(800g，3.4mol)和K₃PO₄(1.2kg，5.8mol)。添加環己烷-1,2-二胺(63g，0.5mol)，並且隨後分若干批次添加CuI(1.3g，6.8mmol)。在102℃，將所得溶液攪拌過夜。在真空下濃縮所得混合物，以生成3.0kg的標題化合物，為粗的黑色固體。LC/MS：m/z 356[M+H]⁺。

步驟B。5-(5-羥基-1H-吲唑-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮之製備。

向2L 4-頸圓底燒瓶中，放置5-[5-[(三級-丁基二甲基矽基)氧基]-1H-吲唑-1-基]-1-甲基-1,2-二氫吡啶-2-酮(3.0kg，粗的)，以及HCl(2L，24mol，36%)在水(2L)中的溶液和MeOH(5L)。在40℃，將所得溶液攪拌1hr，並且然後蒸發至乾燥。用水(4 x 5L)和乙酸乙酯(2 x 0.5L)洗滌所得固體，以給出480g(61%，兩個步驟)的標題產物，為褐色固體。LC/MS：m/z 242[M+H]⁺。¹HNMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 3.52(3H,s),6.61(1H,m),7.06(2H,m),7.54(1H,m),7.77(1H,m),8.19(2H,m)9.35(1H,s)。

步驟C。三級丁基(1R,2S)-1-羥基-3-甲基-1-苯基丁-2-基)胺基甲酸酯之製備。

將(S)-三級丁基3-甲基-1-側氧基-1-苯基丁-2-基胺基甲酸酯(1.0kg，3.5mol)溶解在甲苯(4L)中。之後，添加2-丙醇(2L)，隨後是三異丙氧基鋁(0.145L，0.73mol)。在減壓(300-350毫巴)下，在54-58℃加熱反應混合物1hr，以開始共沸蒸餾。在收集了0.75L冷凝物後，添加2-丙醇(2L)，並且在減壓下將反應混合物攪拌過夜，以給出總計4L冷凝物。在20℃下添加甲苯(3L)，隨後是經15min添加2M HCl(2L)，以保持溫度低於28℃。分層(水相的pH 0-1)，並且用水(3L)、4% NaHCO₃(2L)和水(250mL)洗滌有機層。在50℃和70毫巴，將有機層的體積減小6L至2.5L。將所得混合物加熱至50℃，並且在47℃-53℃添加庚烷(6.5L)，以將材料維持在溶液中。將混合物的溫度緩慢低降低至20℃，在37℃，用標題化合物的晶體進行接種(藉由相同方法，並且然後將反應混合物蒸發至乾燥，將在庚烷中的殘餘物翻漿，並且藉由過濾分離晶體來製造的更早批次中，製備晶種)，並且允許靜置過夜。過濾出產物，用庚烷進行洗滌(2 x 1L)，並且在真空下乾燥，以給出806g(81%)的標題化合物，為白色固體。¹HNMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 0.81(dd,6H),1.16(s,8H),2.19(m,1H),3.51(m,1H),4.32(d,1H),5.26(s,1H),6.30(d,1H),7.13-7.2(m,1H),7.24(t,2H),7.3-7.36(m,3H)。

步驟D。(1R,2S)-2-胺基-3-甲基-1-苯基丁基-1-醇鹽酸鹽之製備。

在20℃，向丙-2-醇中的HCl溶液(5-6N，3.1L，16mol)中，經70min分多份添加三級丁基((1R,2S)-1-羥基-3-甲基-1-苯基丁-2-基胺基甲酸酯(605g，2.2mol)，隨後經30min添加MTBE(2L)。將反應混合物冷卻至5℃並且攪拌18hr。藉由過濾分離產物，並且進行乾燥，以給出286g的標題化合物，為HCl鹽(61%產率)。將母液濃縮至300mL。然後添加MTBE(300mL)，並且藉由過濾分離所得沈澱，以給出另外的84g的標題化合物，為HCl鹽(18%產率)。總計370g(79%)。¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 0.91(dd,6H),1.61-1.81(m,1H),3.11(s,1H),4.99(s,1H),6.08(d,1H),7.30(t,1H),7.40(dt,4H),7.97(s,2H)。

步驟E。(2S,3S)-2-異丙基-1-(4-硝基苯基磺醯基)-3-苯基氮丙啶之製備。

在20℃，將(1R,2S)-2-胺基-3-甲基-1-苯基丁基-1-醇鹽酸鹽(430g，2.0mol)與DCM(5L)混合。經5min，添加4-硝基苯磺醯氯(460g，2.0mol)。之後，將混合物冷卻至-27℃。緩慢地添加三乙胺(1.0kg，10mol)，同時維持溫度在-18℃。將反應混合物為冷卻至-30℃，並且緩慢地添加甲磺醯氯(460g，4.0mol)，同時維持溫度在-25℃。然後在0℃，將反應混合物攪拌16hr，之後在0℃，經4hr，分多份添加三乙胺(40mL，0.3mol；20mL，0.14mol和10mL，0.074mol)。隨後在20℃添加水(5L)，並且分離所得的層。用水(5L)洗滌有機層，並且在真空下將體積減小至1L。添加MTBE(1.5L)，並且在20℃，將混合物在旋轉揮發儀上攪拌過夜，並且過濾，以給出500g(70%)的標題產物，為固體。¹HNMR(400MHz,CDCl-₃)：δ 1.12(d,3H),1.25(d,3H),2.23(ddt,1H),2.89(dd,1H),3.84(d,1H),7.08-7.2(m,1H),7.22-7.35(m,4H),8.01-8.13(m,2H),8.22-8.35(m,2H)

步驟F。N-((1R,2S)-3-甲基-1-(1-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-苯基丁-2-基)-4-硝基苯磺醯胺之製備。

在20℃，將(2S,3S)-2-異丙基-1-(4-硝基苯基磺醯基)-3-苯基氮丙啶(490g，1.3mol)與乙腈(5L)中的5-(5-羥基-1H-吲唑-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(360g，1.4mol)混合。經5min，分多份添加碳酸銫(850g，2.6mol)。然後在50℃，將反應混合物攪拌過夜。在20℃添加水(5L)，並且用2-甲基四氫呋喃(5L和2.5L)進行萃取。依次用0.5M HCl(5L)、水(3 x 5L)和鹽水(5L)洗滌合併的有機層。將剩餘有機層濃縮為稠油，並且然後添加MTBE(2L)。過濾所得沈澱物，以給出780g(純度71% w/w)的粗標題化合物，為黃色固體，將其不經進一步純化而用於下一步驟。¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 0.93(dd,6H),2.01-2.19(m,1H),3.50(s,3H),3.74(s,1H),5.00(d,1H),6.54(d,1H),6.78(d,1H),6.95-7.15(m,4H),7.23(d,2H),7.49(d,1H),7.69(dd,1H),7.74(d,2H),8.00(s,1H),8.08(d,2H),8.13(d,2H)。

步驟G。2,2-二氟-N-[(1R,2S)-3-甲基-1-{[1-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]氧基}-1-苯基丁-2-基]丙醯胺之製備。

將N-((1R,2S)-3-甲基-1-(1-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-苯基丁-2-基)-4-硝基苯磺醯胺(780g，71%w/w)與DMF(4L)混合。然後在20℃，經10min，添加DBU(860g，5.6mol)。經30min，緩慢地添加2-巰基乙酸(170g，1.9mol)保持溫度在20℃。1hr後，在20℃，經10min添加乙基2,2-二氟丙酸酯(635g，4.60mol)。攪拌反應混合物18hr。隨後，添加另外的乙基 2,2-二氟丙酸酯(254g，1.8mol)，並且在20℃，再攪拌反應混合4hr。然後經40min，緩慢地添加水(5L)，維持溫度在20℃。用乙酸異丙酯(4L和2 x 2L)萃取水層。用0.5M HCl(4L)和鹽水(2L)洗滌合併的有機層。然後將有機層與來自開始自96g的N-((1R,2S)-3-甲基-1-((1-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)氧基)-1-苯基丁-2-基)-4-硝基苯磺醯胺的平行反應的有機層合併，並且濃縮至大約1.5L。過濾所得褐色溶液。用乙酸異丙酯(2 x 0.5L)洗滌過濾器兩次。蒸發濾液直至形成固體。然後將固體與99.5%乙醇(1L)共蒸發，給出493g(77%，兩個步驟)的非晶態固體。

在50℃，將固體(464g，0.94mol)溶解在乙醇/水2：1(3.7L)中。然後在47℃，用標題化合物(0.5g)的晶體接種反應混合物，並且形成略不透明的混合物。將混合物保持在該溫度1hr。之後，經7hr將溫度降低至20℃，並且在20℃保持40hr。過濾出固體，用冷的(5℃)乙醇/水1：2(0.8L)進行洗滌，並且在37℃，在真空下乾燥過夜，以給出356g(0.70mol，74%，99.9% ee)的標題化合物，為一水合物。LC/MS：m/z 495⁺。¹H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ 0.91(dd,6H),1.38(t,3H),2.42(m,1H),3.50(s,3H),4.21(m,1H),5.29(d,1H),6.53(d,1H),7.09(d,1H),7.13(dd,1H),7.22(t,1H),7.29(t,2H),7.47(d,2H),7.56(d,1H),7.70(dd,1H),8.13(d,1H),8.16(d,1H),8.27(d,1H)。

可以使用2,2-二氟丙酸，從根據實例2製備的非晶態化合物製備晶種，隨後是在HPLC上進行純化。將化合物(401mg)稱重放入玻璃小瓶中。添加乙醇(0.4mL)，並且搖動小瓶，並且加熱至40℃，以給出澄清的、淺黃色的溶液。添加乙醇/水(0.4mL，50/50%體積/體積)。結晶在5min內開始發生，並且10min後，形成了白色稠懸浮液。藉由過濾收集晶體。

實例2 2,2,2-三氟-N-[(1R,2S)-3-甲基-1-{[1-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]氧基}-1-苯基丁-2-基]乙醯胺之製備。

步驟A。5-碘代-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑之製備。

在室溫下，將對空氣開放(小瓶不密封)的DCM(3.2mL)中的乙酸銅(II)(82mg，0.45mmol)、5-碘代-1H-吲唑(100mg，0.41mmol)、6-甲氧基吡啶-3-基硼酸(91mg，0.59mmol)和吡啶(133μL，1.64mmol)的混合物攪拌過夜。過濾反應混合物，並且在減壓下進行蒸發。藉由用乙酸乙酯/石油醚(1：8)洗脫的層析法純化殘餘物，以給出114mg(86%)的標題化合物，為黃色固體。LCMS：m/z 352[M+H]⁺。¹HNMR(300MHz；DMSO-d6)：δ 3.94(3H,s),7.04(1H,d),7.59(1H,d),7.73(1H,d),8.06(1H,dd),8.32-8.34(2H,m),8.55(1H,d)。

步驟B。5-(5-碘代-1H-吲唑-1-基)吡啶-2(1H)-酮之製備。

向5-碘代-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑(6.4g，18mmol)在2M HCl(31mL，62mmol)和乙醇(51mL)中的攪拌混合物添加濃HCl(15mL，180mmol)。回流所得溶液24hr。隨後冷卻混合物，並且過濾出所得沈澱物，用水洗滌，並且在40℃真空乾燥3.5hr，以給出為白色固體的標題產物5.9g(95%)。LCMS：m/z 338[M+H]⁺。¹HNMR(300MHz；DMSO-d6)：δ 6.48(1H,d),7.42(2H,d),7.60-7.75(2H,m),7.81(1H,d),8.23(1H,d),11.92(1H,br)。

步驟C。5-(5-碘代-1H-吲唑-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮之製備。

在室溫下，在N₂下，向DMF(50mL)中的5-(5-碘代-1H-吲唑-1-基)吡啶-2(1H)-酮(1.6g，4.7mmol，1.0當量)和K₂CO₃(2g，14mmol，3.0當量)的混合物添加MeI(0.9mL，14mmol，3.0當量)。在室溫下攪拌混合物4hr，並且然後在DCM和水之間進行分配。分離有機層，用水洗滌，並且藉由用MeOH/DCM(1/20)洗脫的柱層析法進行純化，以給出粗標題產物1.7g，為白色固體。LCMS：m/z 352[M+H]⁺。¹HNMR(300MHz,CDCl₃)：δ 3.64(3H,s),6.72(1H,d),7.23(1H,d),7.65-7.70(3H,m),8.05(1H,s),8.15(1H,s)。

步驟D。5-(5-((1R,2S)-2-胺基-3-甲基-1-苯基丁氧基)-1H-吲唑-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮之製備。

在130℃，將丁腈(30mL)中的作為游離鹼的(1R,2S)-2-胺基-3-甲基-1-苯基丁-1-醇(實例1/步驟D)(0.96g，5.3mmol)、5-(5-碘代-1H-吲唑-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(1.9g，5.4mmol)、碘化銅(I)(0.51g，2.7mmol)、2-(二甲胺基)乙酸(0.55g，5.3mmol)和碳酸銫(5.2g，16mmol)的混合物攪拌20hr。之後，將反應混合物冷卻至室溫並且濃縮，並且藉由用DCM/MeOH(20/1)洗脫的矽膠柱層析法純化殘餘物，以給出0.5g(23%)的粗標題化合物。LC/MS：m/z 403[M+H]⁺。

步驟E。2,2,2-三氟-N-[(1R,2S)-3-甲基-1-{[1-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]氧基}-1-苯基丁-2-基]乙醯胺之製備。

在室溫下，將DMF(7mL)中的5-(5-((1R,2S)-2-胺基-3-甲基-1-苯基丁氧基)-1H-吲唑-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(850mg，1.8mmol)、TFA(250mg，2.2mmol)、HATU(1021mg，2.7mmol)和DIPEA(0.94mL，5.4mmol)的混合物攪拌若干小時。之後，將反應混合物倒入水中，並且用DCM(3 x 20mL)進行萃取，經Na₂SO₄乾燥，並且濃縮。藉由用DCM/MeOH(10/1)洗脫的柱層析法，在矽膠上純化殘餘物，以給出500mg(56%)的標題化合物，為白色固體。LCMS m/z 499[M+H]⁺。¹HNMR(300MHz,CDCl₃)：δ 0.90-1.05(6H,m),1.98-2.08(1H,m),3.59(3H,s),4.38-4.45(1H,m),5.33(1H,d),6.19(1H,d),6.68(1H,d),6.93(1H,d),7.11(1H,dd),7.30-7.45(6H,m),7.58-7.68(2H,m),7.92(1H,s)。

實例3。N-[(1R,2S)-1-(3,5-二氟苯基)-3-甲基-1-{[1-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]氧基}丁-2-基]-2,2-二氟丙醯胺。

按照用於實例2之程序，使用2,2-二氟丙酸製備標題化合物，以給出58mg(40%)的產物。根據以下程式產生方案2中的格任亞試劑：在THF(2mL)中混合鎂(2.0g，83mmol)、3,5-二氟溴苯(1.45g，7.6mmol)和碘(I2，cat.)。將反應混合物加熱至60℃。在紅色消失後，滴加另外的THF(150ml)中的3,5-二氟溴苯(13g，67mmol)，保持溫度在50℃。然後將反應混合物回流3hr，並且然後冷卻至室溫。不經純化而使用所得溶液(THF中大約0.5M)。LC/MS：m/z 531[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz；CDCl₃)：δ 0.99-1.05(m,6H),1.72(t,3H),2.09-2.20(m,1H),3.66(s,3H),4.30-4.37(m,1H),5.19(d,1H),6.33(d,1H),6.71-6.78(m,2H),6.91-6.99(m,3H),7.11(d,1H),7.37(d,1H),7.60(br,2H),7.97(s,1H)。

實例4。N-[(1R,2S)-1-(3,5-二氟苯基)-3-甲基-1-{[1-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]氧基}丁-2-基]-2,2-二氟丙醯胺之製備。

按照用於實例2之程序，使用TFA製備標題化合物，以給出40mg(33%)產物。根據以下程式產生方案2中的格任亞試劑：在THF(2mL)中混合鎂(2.0g，83mmol)、3,5-二氟溴苯(1.45g，7.6mmol)和碘(I2，cat.)。將所得混合物加熱至60℃。在紅色消失後，滴加另外的THF(150ml)中的3,5-二氟溴苯(13g，67mmol)，保持溫度在50℃。將反應混合物回流3hr，並且然後冷卻至室溫。不經純化而使用該溶液(THF中大約0.5M)。LC/MS：m/z 535[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz；CDCl₃)：δ 1.01-1.07(m,6H),2.07-2.18(m,1H),3.63(s,3H),4.34-4.40(m,1H),5.26(d,1H),6.27(d,1H),6.73-6.81(m,2H),6.91-6.98(m,3H),7.10(d,1H),7.35(d,1H),7.60-7.65(m,2H),7.97(s,1H)。

實例5。N-[(1R,2S)-1-(3-氯苯基)-3-甲基-1-{[1-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]氧基}丁-2-基]-2,2-二氟丙醯胺之製備。

按照用於實例2之程序，使用2,2-二氟丙酸製備標題化合物，以給出62mg(47%)產物。LC/MS：m/z 529/531 3：1[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz；CDCl₃)：δ 0.99-1.05(m,6H),1.69(t,3H),2.11-2.17(m,1H),3.66(s,3H),4.32-4.39(m,1H),5.19(d,1H),6.30(d,1H),6.73(d,1H),6.94(d,1H), 7.14(d,1H),7.28-7.39(m,5H),7.62-7.66(m,2H),7.95(s,1H)。

實例6。N-[(1R,2S)-1-(3-氯苯基)-3-甲基-1-{[1-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]氧基}丁-2-基]-2,2-三氟乙醯胺之製備。

按照用於實例2之程序，使用TFA製備標題化合物，以給出55mg(68%)產物。LC/MS：m/z 533/535 3：1[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz；CDCl₃)：δ 1.04(t,6H),2.03-2.07(m,1H),3.64(s,3H),4.35-4.41(m,1H),5.27(d,1H),6.23(d,1H),6.79(d,1H),6.94(d,1H),7.10(d,1H),7.28-7.39(m,5H),7.60-7.69(m,2H),7.96(s,1H)。

實例7。N-[(1R,2S)-1-(4-氯苯基)-3-甲基-1-{[1-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]氧基}丁-2-基]-2,2-二氟丙醯胺的製備。

按照用於實例2之程序，使用2,2-二氟丙酸製備標題化合物，以給出60mg(33%)產物。LCMS：m/z 529/531 3：1 [M+H]⁺。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)：δ 1.01(m,6H),1.70(t,3H),2.11(m,1H),3.62(s,3H),4.35(m,1H),5.22(d,1H),6.30(d,1H),6.70(m,1H),6.91(s,1H),7.10(m,1H),7.35(m,5H),7.63(m,2H),7.95(s,1H)。

實例8。N-[(1R,2S)-1-(3,5-二氯苯基)-3-甲基-1-{[1-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]氧基}丁-2-基]-2,2-二氟丙醯胺之製備。

按照用於實例2之程序，使用2,2-二氟丙酸製備標題化合物，以給出50mg(28%)產物。LCMS：m/z 563[M+H]⁺。¹HNMR(300MHz,CD₃OD)δ 0.89-0.92(m,6H),1.46-1.59(t,3H),2.39(m,1H),3.33(s,3H),4.10-4.17(m,1H),5.30-5.33(d,1H),6.53-6.56(d,1H),7.13-7.19(m,2H),7.50-7.74(m,5H),8.18-8.19(m,2H),8.34-8.37(m,1H)。

實例9。2,2-二氟-N-{(1R,2S)-3-甲基-1-{[1-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]氧基}-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]丁-2-基}丙醯胺之製備。

按照用於實例2之程序，使用2,2-二氟丙酸製備標題化合物，以給出52mg(26%)產物。根據以下程式產生方案2中的格任亞試劑：將鎂(0.29g，12mmol)和碘(I₂，cat.)添加至反應燒瓶，隨後滴加THF(10mL)中的1-溴-4-(三氟甲氧基)苯(2.4g，10mmol)的溶液。將反應混合物回流1hr，並且然後冷卻至室溫。不經純化而使用所得溶液液(THF中大約1M)。LCMS：m/z 579[M+H]⁺。¹H-NMR(300MHz；CD₃OD)：δ 1.02-1.05(6H,m),1.31-1.50(3H,t),2.46-2.53(1H,m),3.66(3H,s),4.36-4.41(1H,m),5.31-5.34(1H,d),6.70-6.73(1H,d),7.17-7.25(4H,m),7.51-7.61(3H,m),7.81-7.86(1H,m),8.06-8.08(2H,m)。

實例10。2,2-二氟-N-{(1R,2S)-3-甲基-1-{[1-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]氧基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]丁-2-基}丙醯胺之製備。

按照用於實例2之程序，使用2,2-二氟丙酸製備標題化合物，以給出65mg(26%)產物。LCMS：m/z 563[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz；CDCl₃)：δ 1.01-1.07(6H,m),1.44-1.73(3H,t),2.10-2.18(1H,m),3.63(3H,s),4.38-4.45(1H,m),5.30-5.32(1H,d),6.32-6.35(1H,d),6.71-6.75(1H,m),6.93(1H,s),7.10-7.14(1H,m),7.34-7.37(1H,m),7.54-7.65(6H, m),7.94(1H,s)。

實例11。N-[(1R,2S)-1-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-1-{[1-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]氧基}丁-2-基]-2,2-二氟丙醯胺之製備。

步驟A。(S)-三級丁基1-(4-(三級丁基二甲基矽氧基)苯基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基胺基甲酸酯之製備。

向乾四氫呋喃(5mL)中的鎂(2.0g，82mmol)的懸浮液添加四氫呋喃(10mL)中的(4-溴苯氧基)(三級丁基)二甲基矽烷的溶液。在環境溫度下攪拌所得混合物1hr，並且然後在0℃添加至四氫呋喃(20mL)中的(S)-三級丁基1-(甲氧基(甲基)胺基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基胺基甲酸酯(6.0g，24mmol)中。在室溫下攪拌過夜後，用水性NH₄Cl(200mL)淬滅反應。然後用乙酸乙酯(3 x 50mL)萃取混合物，並且用鹽水洗滌合併的有機層，用Na₂SO₄乾燥並且濃縮。藉由用乙酸乙酯/石油醚1：5洗脫的層析法純化所得殘餘物，以給出3.5g(36%)的標題化合物，為白色固體。LCMS：m/z 408[M+H]⁺。

步驟B。三級丁基(1R,2S)-1-(4-(三級丁基二甲基矽氧基)苯基)-1-羥基-3-甲基丁-2-基胺基甲酸酯之製備。

將(S)-三級丁基1-(4-(三級丁基二甲基矽氧基)苯基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基胺基甲酸酯(3.5g，8.6mmol)溶解在甲苯(21mL)和丙-2-醇(5.7g，95mmol)中，並且添加三異丙氧基鋁(3.2g，16mmol)。然後在50℃加熱反應混合物18hr。之後，將反應混合物倒入水性NH₄Cl(200mL)中，並且用乙酸乙酯(2 x 100mL)萃取。用鹽水洗滌合併的有機層，經Na₂SO₄乾燥，並且濃縮，並且藉由用乙酸乙酯/石油醚(1/5)洗脫的柱層析法純化，以給出3.0g(85%)的標題產物，為白色固體。LCMS：m/z 336[M+H-^tBuOH]⁺

步驟C。三級丁基(1R,2S)-1-羥基-1-(4-羥苯基)-3-甲基丁-2-基胺基甲酸酯之製備。

向四氫呋喃(7mL)中的三級丁基(1R,2S)-1-(4-(三級丁基二甲基矽氧基)苯基)-1-羥基-3-甲基丁-2-基胺基甲酸酯(3.0g，7.0mmol)的溶液添加TBAF(22mL，22mmol)。在環境溫度下攪拌所得混合物過夜，蒸發，並且用水性NH₄Cl(200mL)稀釋，並且用乙酸乙酯(2 x 100mL)萃取。用鹽水洗滌合併的有機層，經Na₂SO₄乾燥並且濃縮。藉由用乙酸乙酯/石油醚(1/3)洗脫的層析法純化所得殘餘物，以給出2.0g(96%)的標題產物，為白色固體。LCMS：m/z 294[M-H]^-

步驟D。三級丁基(1R,2S)-1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1-羥基-3-甲基丁-2-基胺基甲酸酯之製備。

向H₂O(5mL)中的18-冠-6(0.2g)和NaOH(1.8g，44mmol)的溶液添加iPrOH(5mL)中的三級丁基(1R,2S)-1-羥基-1-(4-羥苯基)-3-甲基丁-2-基胺基甲酸酯(2g，6.8mmol)的溶液。在環境溫度下攪拌所得混合物0.5hr，並且然後加熱至65℃。在65℃，將一氯二氟甲烷(氣體)鼓泡進入反應混合物持續6hr。將反應混合物冷卻至室溫，倒入水性NH₄Cl(200mL)中，並且用乙酸乙酯(3 x 50mL)萃取。用鹽水洗滌合併的有機層，用Na₂SO₄乾燥並且濃縮。藉由用乙酸乙酯/石油醚(1/5)洗脫的柱層析法純化殘餘物，以給出1.0g(43%)的標題產物，為白色固體。LCMS： m/z 346[M-H]⁺

步驟E。(1R,2S)-2-胺基-1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-3-甲基丁-1-醇。

向DCM(3mL)中的三級丁基(1R,2S)-1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1-羥基-3-甲基丁-2-基胺基甲酸酯(1g，2.8mmol)的溶液添加TFA(3mL)。在環境溫度下攪拌所得混合物3hr。然後蒸發溶液，並且用水性NaHCO₃(100mL)稀釋殘餘物，並且用DCM/MeOH(10/1)(3 x 50mL)萃取。經NaSO₄，乾燥合併的有機層，並且濃縮以給出0.6g(84%)的粗標題產物，為白色固體，將其不經進一步純化而用於下一步驟。LCMS：m/z 246[M+H]⁺

步驟F。N-[(1R,2S)-1-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-1-{[1-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]氧基}丁-2-基]-2,2-二氟丙醯胺之製備。

按照用於實例2之程序，使用2,2-二氟丙酸製備標題化合物，以給出50mg(34%)的產物。LCMS：m/z 561[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz；CD₃OD)δ 1.01-1.04(6H,m),1.40-1.52(3H,t),2.46-2.52(1H,m),3.66(3H,s),4.36-4.40(1H,m),5.28-5.31(1H,d),6.67(1H,t)6.70-6.73(1H,d),6.78(1H,t),7.16-7.22(4H,m),7.51-7.54(3H,m),7.81-7.85(1H,m),8.04-8.07(2H,m)。

實例12。2,2-二氟-N-[(1R,2S)-3-甲基-1-{[6-甲基-1-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]氧基}-1-苯基丁-2-基]丙醯胺之製備。

步驟A。5-碘代-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-6-甲基-1H-吲唑之製備。

將吡啶(0.38mL，4.6mmol)添加至DCM(10mL)中的5-碘代-6-甲基-1H-吲唑(300mg，1.16mmol)、(6-甲氧基吡啶-3-基)硼酸(270mg，1.7mmol)和乙酸銅(II)(210mg，1.2mmol)。在空氣下，在室溫下攪拌所得混合物過夜，並且然後在減壓下濃縮。藉由用乙酸乙酯/石油醚5：95洗脫的矽膠層析法純化粗產物，以給出340mg(80%)的標題化合物，為黃色油。LCMS：m/z 366[M+H]⁺。

步驟B。5-(5-碘代-6-甲基-1H-吲唑-1-基)吡啶-2(1H)-酮之製備。

將HCl(4.7mL，47mmol)添加至EtOH(5mL)中的5-碘代-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-6-甲基-1H-吲唑(340mg，0.93mmol)。在80℃攪拌所得混合物過夜，並且過濾，以給出260mg(80%)的標題化合物，為黃色固體，將其不經進一步純化而用於下一步驟。LCMS：m/z 352[M+H]⁺

步驟C。5-(5-碘代-6-甲基-1H-吲唑-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮之製備。

在0℃，將甲基碘(0.14mL，2.2mmol)滴加至DMF(5mL)中的5-(5-碘代-6-甲基-1H-吲唑-1-基)吡啶-2-醇(260mg，0.74mmol)和K₂CO₃(360mg，2.6mmol)的混合物。在室溫下攪拌所得混合物過夜，用乙酸乙酯(50mL)稀釋，並且用水(50mL)和鹽水(50mL)洗滌。經Na₂SO₄乾燥有機層，過濾並且蒸發，以給出200mg(74%) 的標題化合物，為褐色固體，其不經進一步純化而用於下一步驟。LC/MS：m/z 366[M+H]⁺

步驟D。2,2-二氟-N-[(1R,2S)-3-甲基-1-{[6-甲基-1-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]氧基}-1-苯基丁-2-基]丙醯胺之製備。

按照用於實例2之程序，使用步驟D中的5-(5-碘代-6-甲基-1H-吲唑-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮和步驟E中的2,2-二氟丙酸來製備標題化合物，以給出50mg(30%)產物。 LCMS：m/z 509[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz,CD₃OD,ppm)：δ 1.00(m,6H),1.45(t,3H),2.45(m,4H),3.60(s,3H),4.42(m,1H),5.36(d,1H),6.65(d,1H),7.00(s,1H),7.30(m,4H),7.50(d,2H),7.75(m,1H),7.95(s,1H),8.00(brs,1H)。

實例13。N-[(1R,2S)-1-(4-氯苯基)-3-甲基-1-{[1-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]氧基}丁-2-基]-2,2,2-三氟乙醯胺之製備。

步驟A。5-(5-((1R,2S)-2-胺基-1-(4-氯苯基)-3-甲基丁氧基)-1H-吲唑-1-基)-1-甲基吡啶-甲基吡啶2(1H)-酮。

按照用於實例2之程序來製備標題化合物。

步驟B。N-[(1R,2S)-1-(4-氯苯基)-3-甲基-1-{[1-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]氧基}丁-2-基]-2,2,2-三氟乙醯胺之製備。

向50-mL圓底燒瓶放置5-(5-((1R,2S)-2-胺基-1-(4-氯苯基)-3-甲基丁氧基)-1H-吲唑-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(150mg，0.34mmol，1.00當量)、DCM(10mL)、以及TEA(104mg，1.03mmol，3.00當量)。這之後，在0℃，在攪拌下滴加三氟乙醯基2,2,2-三氟乙酸酯(108mg，0.51mmol，1.50當量)。在0℃，攪拌所得溶液2hr。然後用H₂O洗滌混合物。之後，經無水硫酸鈉乾燥混合物，並且在真空下濃縮。用DCM/MeOH(50：1)將所得殘餘物應用至矽膠柱上。這生成98mg(41%)的標題化合物，為淺黃色固體。LC/MS：m/z 533/535 3：1[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz；CDCl₃)：δ 1.02(m,6H),2.05(m,1H),3.62(s,3H),4.35(m, 1H),5.30(d,1H),6.24(d,1H),6.74(d,1H),6.92(s,1H),7.10(d,1H),7.35(m,5H),7.65(m,2H),7.94(s,1H)。

實例14。N-[(1R,2S)-1-(3,5-二氯苯基)-3-甲基-1-{[1-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]氧基}丁-2-基]-2,2,2-三氟乙醯胺之製備。

按照用於實例13之程序來製備標題化合物，以給出50mg(28%)產物。LC/MS：m/z 567[M+H]⁺。¹HNMR(300MHz,CD₃OD)：δ 0.90-0.96(m,6H),2.39(m,1H),3.50(s,3H),4.15-4.16(m,1H),5.31-5.34(d,1H),6.53-6.56(d,1H),7.15-7.19(m,2H),7.51-7.74(m,5H),8.17-8.19(m,2H),9.10-9.13(m,1H)。

實例15。2,2,2-三氟-N-{(1R,2S)-3-甲基-1-{[1-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]氧基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]丁-2-基}乙醯胺之製備。

按照用於實例13之程序來製備標題化合物，以給出60mg(24%)產物。LC/MS：m/z 567[M+H]⁺。¹H NMR(300 MHz；CD₃OD)：δ 1.01-1.08(6H,m),2.02-2.13(1H,m),3.63(3H,s),4.40-4.47(1H,m),5.38-5.40(1H,d),6.30-6.33(1H,d),6.72-6.76(1H,dd),6.92(1H,s),7.10-7.14(1H,m),7.35-7.38(1H,m),7.53-7.67(6H,m),7.95(1H,s)。

實例16。N-[(1R,2S)-1-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-1-{[1-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]氧基}丁-2-基]-2,2,2-三氟乙醯胺之製備。

按照用於實例13之程序來製備標題化合物，以給出50mg(26%)產物。如在實例14中描述來製備用於步驟7的胺基醇。LC/MS：m/z 565[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz；CD₃OD)δ 0.99-1.04(6H,m),2.43-2.49(1H,m),3.63(3H,s),4.33-4.38(1H,m),5.26-5.28(1H,d),6.68-6.70(1H,d),6.74(1H,t),7.12-7.19(4H,m),7.46-7.51(3H,m),7.78-7.82(1H,m),8.02-8.04(2H,m)。

實例17。N-[(1R,2S)-1-(4-氯-3-氟苯基)-3-甲基-1-{[1-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]氧基}丁-2-基]-2,2,2-三氟乙醯胺。

按照用於實例13之程序來製備標題化合物，以給出124mg(81%)的產物。從鎂粉(1.0g，41mmol)原位產生方案2中的格任亞試劑，在N₂下，和氯化鋰(2.5g，59mmol)在乾四氫呋喃(116mL)中混合，並且然後冷卻至-10℃。按保持溫度低於-5℃的速率，添加異丙基氯化鎂(在四氫呋喃中2M)(15mL，30mmol)。移除冷卻浴，並且分批添加4-溴-1-氯-2-氟苯(6.7g，32mmol)，添加期間維持溫度低於5℃。LC/MS：m/z 551/553 3：1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz；CDCl₃)：δ 1.03(d,3H),1.07(d,3H),2.13(dq,1H),3.63(s,3H),4.38(dt,1H),5.29(d,1H),6.36(d,1H),6.72(dd,1H),6.93(d,1H),7.11(dd,1H),7.17(dd,1H),7.22(dd,1H),7.37(d,1H),7.4-7.47(m,1H),7.59-7.67(m,2H),7.96(d,1H)。

實例18。N-[(1R,2S)-1-[3-氯-5-氟苯基]-3-甲基-1-{[1-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]氧基}丁-2-基]-2,2,2-三氟乙醯胺之製備。

按照用於實例13之程序來製備標題化合物，以給出100mg(62%)的產物。如在實例17中描述來製備方案2中的格任亞試劑。LC/MS：m/z 551/553 3：1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz；CDCl₃)：δ 1.03(d,3H),1.07(d,3H),2.09-2.2(m,1H),3.64(s,3H),4.37(dt,1H),5.26(d,1H),6.35(d,1H),6.74-6.8(m,1H),6.94(d,1H),7.07(ddt,2H),7.12(dd,1H),7.22(s,1H),7.38(d,1H),7.61-7.71(m,2H),7.99(s,1H)。

實例19。N-[(1R,2S)-1-(3-氯-5-氟苯基)-3-甲基-1-{[1-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]氧基}丁-2-基]-2,2-二氟丙醯胺之製備。

將5-(5-((1R,2S)-2-胺基-1-(3-氯-5-氟苯基)-3-甲基丁氧基)-1H-吲唑-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(140mg，0.30mmol)溶解在DMF(2mL)中，並且添加2,2-二氟丙酸(82mg，0.75mmol)、TBTU(240mg、0.75mmol)和DIPEA(0.31mL，1.8mmol)。在室溫下攪拌反應混合物過夜，用水淬滅，用DCM萃取，乾燥(MgSO₄)，並且濃縮。在柱層析上純化產物，用庚烷中的乙酸乙酯的梯度(0-100%)洗脫，並且濃縮。藉由將殘餘物溶解在DCM(20mL)中除去共洗脫的DMF，用水(3 x 20mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，並且濃縮以給出120mg(73%)的標題化合物。LC/MS：m/z 547/549 3：1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz；CDCl₃)：δ 1.00(d,3H),1.05(d,3H),1.71(t,3H),2.14-2.24(m,1H),3.63(s,3H),4.3-4.37(m,1H),5.19(d,1H),6.40(d,1H),6.71-6.76(m,1H),6.94(d,1H),7.04(dt,1H),7.07(d,1H),7.12(dd,1H),7.22(s,1H),7.37(d,1H),7.61-7.67(m,2H),7.98(d,1H)。如在實例17中描述製備在此使用的格任亞試劑。

實例20。N-[(1R,2S)-1-(4-氯-3-氟苯基)-3-甲基-1-{[1-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]氧基}丁-2-基]-2,2-二氟丙醯胺之製備。

按照用於實例23之程序來製備標題化合物，以給出83mg(57%)的產物。如在實例17中描述製備在此使用的格任亞試劑。LC/MS：m/z 547/549 3：1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz；CDCl₃)：δ 1.00(d,3H),1.04(d,3H),1.71(t,3H),2.12-2.21(m,1H),3.62(s,3H),4.35(dt,1H),5.22(d,1H),6.38(d,1H),6.71(dd,1H),6.93(d,1H),7.11(dd,1H),7.17(dd,1H),7.22(dd,1H),7.36(d,1H),7.40(t,1H),7.58-7.67(m,2H),7.96(s,1H)。

實例21。N-[(1R,2S)-1-{[6-氯-1-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]氧基}-3-甲基-1-苯基丁-2-基]-2,2-二氟丙醯胺之製備。

步驟A。5-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-6-氯-1H-吲唑之製備。

在0℃，向DCM(8mL)中的6-氯-1H-吲唑-5-醇(0.5g，3.0mmol)和1H-咪唑(0.50mL，4.5mmol)的混合物添加三級丁基氯二甲基矽烷(0.47g，3.1mmol)。在室溫下攪拌所得混合物過夜。之後，將混合物倒入0.5M水性檸檬酸(40mL)，並且用DCM(2 x 60mL)萃取。用分相器乾燥合併的有機層，並且濃縮，以給出0.70g的粗標題產物，將其不經進一步純化而用於下一步驟。¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 0.23(s,6H),1.02(s,9H),7.32(s,1H),7.64(s,1H),7.97(s,1H),12.99(s,1H)。

步驟B。5-(5-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-6-氯-1H-吲唑-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮之製備。

在甲苯(2mL)中混合5-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-6-氯-1H-吲唑(0.70g)和5-碘代-1-甲基吡啶-2(1H)-酮 (實例1，步驟B)(0.64g，2.7mmol)，並且在50℃略微加熱至溶解。將所得混合物抽真空並且用N₂淨化若干次。添加磷酸鉀(0.43mL，5.2mmol)和(1S,2S)-環己烷-1,2-二胺(0.060mL，0.50mmol)，隨後是碘化銅(I)(0.028g，0.15mmol)。然後將混合物加熱至110℃，持續19hr。之後，將混合物冷卻至室溫，並且用乙酸乙酯(120mL)稀釋，用1M HCl(50mL)、和飽和抗壞血酸(30mL)洗滌。在分相器上分離有機層和水層。濃縮有機層，以生成1.2g的標題產物，為紫色/褐色油，將其不經進一步純化而用於下一步驟。

步驟C。5-(6-氯-5-羥基-1H-吲唑-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮之製備。

在室溫下，向乙醇(7mL)中的5-(5-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-6-氯-1H-吲唑-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(1.2g)的溶液中添加氫氧化鉀(0.26g，4.7mmol)。攪拌所得混合物2.5hr。添加水(40mL)，並且用MTBE(40mL)洗滌混合物，用3.8M HCl酸化至pH 4，用2-甲基四氫呋喃(2 x 30mL)萃取，並且用分相器乾燥以生成0.45g(54%，3個步驟)的標題化合物，將其不經進一步純化而用於下一步驟。¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 3.52(s, 3H),6.54(d,1H),7.28(s,1H),7.72(dd,1H),7.78(s,1H),8.12-8.19(m,1H),8.20(s,1H),10.08(s,1H)。

步驟D。N-((1R,2S)-1-((6-氯-1-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)氧基)-3-甲基-1-苯基丁-2-基)-4-硝基苯磺醯胺之製備。

向乙腈(7mL)中的(2S,3S)-2-異丙基-1-((4-硝基苯基)磺醯基-3-苯基氮丙啶(實例1，步驟E)(0.5g，1.1mmol)和5-(6-氯-5-羥基-1H-吲唑-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(0.42g，1.2mmol)的溶液添加碳酸銫(0.75g，2.3mmol)。將所得混合物加熱至50℃，過夜。之後，將混合物冷卻至室溫，倒入水(30mL)中，並且用2-甲基四氫呋喃(2 x 40mL)萃取。用水洗滌合併的有機層，用分相器乾燥，並且濃縮。藉由用來自庚烷中的0-100%乙酸乙酯的梯度洗脫的Biotage® KP-SIL上的自動快速層析法純化所得殘餘物，以生成0.43g(63%)的標題產物。¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 0.89(d,3H),0.98(d,3H),2.23(s,1H),3.49(s,3H),3.79(s,1H),5.17(d,1H),6.52(d,1H),6.94(s,1H),7.04(d,1H),7.09(t,2H),7.24(d,2H),7.66(dd,1H),7.72(d,2H),7.81(s,1H),8.04(s,1H),8.11(d,2H),8.13-8.19(m,2H)。

步驟E。N-[(1R,2S)-1-{[6-氯-1-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]氧基}-3-甲基-1-苯基丁-2-基]-2,2-二氟丙醯胺之製備。

將N-((1R,2S)-1-((6-氯-1-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)氧基)-3-甲基-1-苯基丁-2-基)-4-硝基苯磺醯胺(0.37g，0.60mmol)溶解在DMF(4mL)中，並且滴加DBU(0.27mL，1.8mmol)至溶液中，隨後是2-巰基乙酸(0.084mL，1.2mmol)。隨後在室溫下攪拌反應混合物2hr，並且然後分為兩個相等體積。一個體積用於實例22。在室溫下攪拌另一個體積(0.132g，0.30mmol)，並且滴加乙基2,2-二氟丙酸酯(0.125g，0.91mmol)。在室溫下攪拌所得混合物18hr，隨後加熱至45℃，持續2hr。之後，允許混合物冷卻至室溫。用水淬滅反應，並且用乙酸乙酯(30mL)稀釋。用乙酸乙酯萃取水層兩次，並且在分相器上乾燥合併的有機層，濃縮並且在SFC上純化，以給出63mg(40%)的標題化合物。LC/MS：m/z 529/531 3：1[M+H]⁺。¹H NMR(600MHz,DMSO-d6)：δ 0.92(t,6H),1.41(t,3H),2.43(d,1H),3.50(s,3H),4.27(d,1H),5.42(d,1H),6.52(d,1H),7.18(s,1H),7.23(t,1H),7.31(t,2H),7.48(d,2H),7.67(dd,1H),7.86(s,1H),8.11-8.22(m,2H),8.30(d,1H)。

實例22。N-[(1R,2S)-1-{[6-氯-1-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]氧基}-3-甲基-1-苯基丁-2-基]-2,2,2-三氟乙醯胺之製備。

在室溫下攪拌一個體積的來自實例21的中間體反應混合物(0.132g，0.30mmol)，同時滴加乙基2,2,2-三氟乙酸酯(0.108mL，0.91mmol)。在室溫下攪拌所得混合物5hr，用水淬滅，並且用乙酸乙酯(30mL)稀釋。用乙酸乙酯萃取水層兩次，並且在分相器上乾燥合併的有機層，濃縮並且在SFC上純化，以生成89mg(55%)的標題化合物。LC/MS：m/z 533/535 3：1[M+H]⁺。¹H NMR(600MHz,DMSO-d6)：δ 0.95(dd,6H),2.42(d,1H),3.50(s,3H),4.27(d,1H),5.44(d,1H),6.52(d,1H),7.22(s,1H),7.26(d,1H),7.32(t,2H),7.46(d,2H),7.67(dd,1H),7.86(s,1H),8.14(d,1H),8.18(d,1H),9.11(d,1H)。

實例23。N-[(1R,2S)-1-{[1-(1-乙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]氧基}-3-甲基-1-苯基丁-2-基]-2,2-二氟丙醯胺之製備。

步驟A。(1R,2S)-3-甲基-1-苯基-1-(1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基氧基)丁-2-胺之製備。

在丁腈(100mL)中混合(1R,2S)-2-胺基-3-甲基-1-苯基丁-1-醇(實例1，步驟D)(2.8g，15mmol)、5-碘代-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(5g，15mmol)、碘化銅(I)(1.5g，7.6mmol)、2-(二甲胺基)乙酸(1.6g，15mmol)和碳酸銫(15g，45mmol)。在130℃攪拌所得混合物20hr。藉由用DCM/MeOH(20/1)洗脫的矽膠層析法純化粗產物，以給出3.0g(53%)的標題產物，為褐色膠質。LC/MS：m/z 380[M+H]⁺

步驟B。2,2-二氟-N-[(1R,2S)-3-甲基-1-[[1-(氧雜環己-2-基)-1H-吲唑-5-基]氧基]-1-苯基丁-2-基]丙醯胺之製備。

向100-mL圓底燒瓶放置5-[(1R,2S)-2-胺基-3-甲基-1-苯基丁氧基]-1-(氧雜環己-2-基)-1H-吲唑(3.0g，7.9mmol)、DMF(20mL)、DIPEA(3.1g，24mmol)、2,2-二氟丙酸 (1.7g，15mmol)和HATU(6g，16mmol)。將所得溶液在室溫下攪拌過夜。將所得混合物倒入水中並且用DCM萃取，並且濃縮合併的有機層。在用DCM/MeOH(20：19)洗脫的柱層析上純化殘餘物，以給出3.4g(91%)的標題化合物，為褐色固體。LC/MS：m/z 472[M+H]⁺

步驟C。N-((1R,2S)-1-(1H-吲唑-5-基氧基)-3-甲基-1-苯基丁-2-基)-2,2-二氟丙醯胺之製備。

向100-mL圓底燒瓶放置2,2-二氟-N-[(1R,2S)-3-甲基-1-[[1-(氧雜環己-2-基)-1H-吲唑-5-基]氧基]-1-苯基丁-2-基]丙醯胺(4.2g，8.9mmol)、DCM(15mL)和三氟乙酸(7mL)。將所得溶液在室溫下攪拌過夜並且然後在真空下濃縮。之後，用水性碳酸氫鈉將溶液的pH調節至pH 7-8。用DCM萃取所得溶液。經無水Na₂SO₄乾燥合併的有機層，並且在真空下濃縮，以給出3.4g(98%)的標題化合物，為褐色固體。將粗化合物不經進一步純化而用於下一步驟。LC/MS：m/z 388[M+H]⁺

步驟D。5-溴-1-乙基吡啶-2(1H)-酮之製備。

向DMF(10mL)中的5-溴吡啶-2(1H)-酮(1.0g，6.0 mmol)和K₂CO₃(2.0g，15mmol)的溶液添加乙基溴(0.7g，7.5mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌過夜。之後，用乙酸乙酯(50mL)稀釋混合物，用H₂O(50mL)和鹽水(100mL)洗滌，經Na₂SO₄乾燥並且濃縮。藉由用石油醚/乙酸乙酯(20/1)洗脫的矽膠層析法純化殘餘物，以給出0.9g(74%)的標題產物，為褐色油。LC/MS：m/z 202[M+H]⁺

步驟F。1-乙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基硼酸之製備。

在N₂下，向二(6mL)中的5-溴-1-乙基吡啶-2(1H)-酮(0.9g，4.5mmol，1.0當量)、(PinB)₂(1.7g，6.7mmol)和KOAc(1.9g，130mmol)的溶液添加Pd(dppf)Cl₂(0.3g)。在N₂下，在80℃，攪拌所得溶液3hr。之後，用乙酸乙酯(100mL)稀釋混合物，並且用H₂O(50mL)和鹽水(100mL)洗滌。經Na₂SO₄乾燥有機物，並且藉由用石油醚/乙酸乙酯(10/1)洗脫的矽膠層析法純化所得殘餘物，以給出0.2g(27%)的標題產物。將粗產物不經進一步純化而用於下一步驟。LC/MS：m/z 168[M+H]⁺

步驟G。N-[(1R,2S)-1-{[1-(1-乙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]氧基}-3-甲基-1-苯基丁-2-基]-2,2-二氟丙醯胺之製備。

在室溫下，將乙酸銅(II)(77mg，0.42mmol)添加至對空氣開放(小瓶不密封)的DCM(3mL)中的N-((1R,2S)-1-(1H-吲唑-5-基氧基)-3-甲基-1-苯基丁-2-基)-2,2-二氟丙醯胺(150mg，0.4mmol)、1-乙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基硼酸(160mg，1.0mmol)和吡啶(120mg，1.6mmol)的攪拌的混合物。將所得混合物攪拌過夜。然後過濾出固體，並且在真空下濃縮濾液。藉由製備型HPLC純化粗產物，以給出21mg(10%)的標題化合物，為白色固體。LC/MS：m/z 509[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz；CDCl-₃)：δ 1.01-1.10(m,6H),1.33-1.46(m,6H),2.46-2.49(m,1H),4.08-4.15(m,2H),4.36-4.61(m,1H),5.25-5.28(m,1H),6.68-6.71(d,1H),7.14-7.40(m,5H),7.47-7.51(m,3H),7.79-7.83(m,1H),8.02-8.06(m,2H)。

實例24。生物學評價

GRE激動劑測定

藉由用MMTV-GRE-LacZ報導子構建體穩定轉染人支氣管癌細胞系ChaGo K1(ATCC：HTB 168)，建立報導子細胞系(ChagoK1 18：7：2 s4/GRE)。產生的細胞系允許經由LacZ基因表現的誘導，鑒定示出對人糖皮質激素受體(GR)的激動劑活性的化合物。配位基啟動的GR結合至LacZ基因的啟動子中的糖皮質激素應答元件(GRE)，並且啟動轉錄。藉由顏色反應(吸光度中的變化)測量所得β-半乳糖苷酶活性。

用10% FBS、1% NEAA和1%丙酮酸鈉將低溫封存的ChagoK1 18：7：2 s4/GRE細胞懸浮在RPMI培養基中，並且在96孔板中接種為50000個細胞/200ul/孔，在37℃，用5% CO₂和95%濕度培養24小時。按不同濃度將1μl化合物添加至細胞，並且再培養24小時。在室溫下，在PBS中洗滌細胞一次，並且用50μl的0.1% Triton-X裂解細胞10min。將40μl的反應混合物(2.5mM MgCl₂，0.1M β-巰基乙醇，1.7mg/ml ONPG以及42.5mM磷酸鈉，pH 7.5)添加至每個孔，並且保持在37℃ 60min。然後藉由添加100μl終止溶液(300mM甘胺酸，15mM EDTA，pH 11.3，用NaOH調節)，終止反應。在SpectraMax讀板儀(Molecular Device公司)中測量該等板在420nm的吸光度。

基於地塞米松的完全激動劑效果，計算化合物的相對功效(%效果)：%效果=((樣品吸光度-最小吸光度)/(最大吸光度-最小吸光度))x 100

為了計算每個化合物的EC50、最大值、最小值和斜率因數，藉由使用4參數邏輯方程，標繪%效果對比化合物濃度，而擬合濃度應答曲線：y=A+(B-A)/(1+((10C)/x)D)其中A=最小Y，B=最大Y，C=log EC50並且D=斜率因數

GRE拮抗劑測定

藉由用MMTV-GRE-LacZ報導子構建體穩定轉染人支氣管癌細胞系ChaGo K1(ATCC：HTB 168)，建立報導子細胞系(ChagoK1 18：7：2 s4/GRE)。產生的細胞系允許經由LacZ基因表現的減少，鑒定示出對人糖皮質激素受體(GR)的拮抗劑活性的化合物。地塞米松啟動的GR結合至LacZ基因的啟動子中的糖皮質激素應答元件(GRE)，並且啟動轉錄。藉由顏色反應(吸光度中的變化)，將化合物的拮抗劑特性評估為從用地塞米松預刺激的β-半乳糖苷酶強度減少。

用10% FBS、1% NEAA和1%丙酮酸鈉將低溫封存的ChagoK1 18：7：2 s4/GRE細胞懸浮在RPMI培養基中，並且在96孔板中接種為50000個細胞/200ul/孔，在37℃，用5% CO₂和95%濕度培養24hr。用2μl地塞米松(70nM終濃度)預刺激細胞4-5hr，之後按不同濃度添加1μl化合物，並且培養另外的24hr。在室溫下，在PBS中洗滌細胞一次，並且用50μl的0.1% Triton-X裂解細胞10min。將40μl的反應混合物(2.5mM MgCl₂，0.1M β-巰基乙醇，1.7mg/ml ONPG以及42.5mM磷酸鈉，pH 7.5)添加至每個孔，並且保持在37℃ 60min。然後藉由添加100μl終止溶液(300mM甘胺酸，15mM EDTA，pH 11.3，用NaOH調節)，終止反應。在SpectraMax讀板儀(Molecular Device公司)中測量該等板在420nm的吸光度。

基於參考化合物米非司酮(RU486)的完全拮抗劑效果，計算化合物的相對功效(%效果)：%效果=((樣品吸光度-最小吸光度)/(最大吸光度-最小吸光度))x 100

為了計算每個化合物的IC50、最大值、最小值和斜率因數，藉由使用4參數邏輯方程，標繪%效果對比化合物濃度，而擬合濃度應答曲線：y=A+(B-A)/(1+((10C)/x)D)

其中A=最小Y，B=最大Y，C=log IC50並且D=斜率因數

表1示出用實例1-23的化合物的該等測定的結果。“Ta”係在GRE激動劑測定中，按激動劑模式測量的反式啟動，以及在GRE拮抗劑測定中，按拮抗劑模式測量的反式啟動。

體外人類全血

在體外，藉由它們抑制TNFα從用LPS刺激的全血釋放的能力，來確定化合物和普賴蘇穠的抗炎活性。從人類供體收集靜脈血，並且用肝素鈉抗凝血，並且按190μL每孔轉移至無菌聚苯乙烯圓底板(康寧(Corning)公司) 中。

藉由在DMSO中連續稀釋1/3，從二甲亞碸(DMSO，Sigma公司)中的10mM母液製備化合物，以產生具有在3.33mM的最高濃度和在0.1μM的最低濃度的主平板。按1μL/孔(1/200)稀釋來添加來自主平板的化合物，以給出16.7μM和0.5nM之間的終濃度。對照孔僅接收1μL DMSO，並且在所有孔中最終DMSO濃度為0.5%。輕輕混合樣品，並且放入在37℃的加濕的培養箱(95%空氣/5% CO₂)，並且培養45min。

在無CaCl₂/MgCl₂的PBS(Gibco公司)中稀釋LPS(大腸桿菌血清型0127：B8，Sigma公司)，以給出在600μg/mL的工作溶液。將10μL添加至每個孔，以給出30μg/mL的最終LPS濃度。未刺激的對照僅按10μL/孔接收PBS。再次輕輕混合樣品，並且將該等板培養過夜，持續18hr。培養後，在700 x g濃縮血液5min，並且除去血漿，並且轉移以在-20℃冷凍，之後是針對TNFα釋放的測定。

根據製造商的說明書，使用AlphaLISA hTNFα套組(珀金埃爾默公司(Perkin Elmer))，確定TNFα蛋白水平。簡要地，允許樣品回到室溫，並且在1500 x g離心5min。稀釋樣品1/5(20μLAlphaLISA緩衝液中5μL樣品)。同時，藉由從母液(5000-2pg/mL)的連續1/3稀釋製備TNFα的標準曲線。將5μL樣品/標準曲線轉移至384孔Optiplate^TM，並且向其中添加20μL抗人TNFα受體珠粒/生物素標記抗體基質。在室溫培養該板60min。培養後，添加25μL鏈親和素供體珠粒，並且在室溫下，將該板在黑暗中再培養60min。使用Envision讀板儀，在680nm激發，在615nm讀取樣品。藉由來自標準曲線並且表示為pg/mL的外推法，確定樣品中的TNFα。

藉由以下方程確定TNFα的%抑制：%抑制=(1-(A-B)/(C-B))x 100

在此，A=包含化合物的LPS刺激的樣品中的TNFα，B=未刺激的樣品中的TNFα，並且C=無化合物的LPS刺激的樣品中的TNFα。針對濃度標繪百分比抑制，並且使用4參數擬合(Xlfit 4.1)繪製的曲線來確定pIC₅₀。

體外測定的酪胺酸轉胺酶(“TAT”)mRNA表現

藉由觀察編碼酪胺酸轉胺酶(TAT)的基因的mRNA表現中的變化，評估測試化合物對高血糖事件的影響，該基因的表現係在人肝細胞中的糖皮質激素受體的直接調節下的。

實驗概述

將低溫保存的人原代肝細胞(BioreclamationIVT公司，M00995-P lot EPB)放入24孔膠原蛋白I塗覆的板(Becton Dickinson公司，354408)。允許細胞貼壁4hr，之後用測試化合物激發過夜(18hr)。收穫細胞，並且使用RNeasy Plus Mini套組(Qiagen公司，74136)分離總RNA，隨後是使用高容量cDNA逆轉錄套組(應用生物系統公司(Applied Biosystems)，4368813)的cDNA合成。使用針對TAT(生命技術公司(Life technologies)，Hs00356930_m1)和參考基因次黃嘌呤磷酸核糖轉移酶1(生命技術公司(Life technologies)，Hs99999909_m1)的Taqman引物，在應用生物系統公司(Applied Biosystems)7500 PCR週期儀上進行即時RT PCR。

實驗方案

將低溫保存的人原代肝細胞轉移至預熱的(37℃)平板培養基(BioreclamationIVT公司，Z990003)中，並且稀釋至0.7 x 10⁶個活細胞/mL。將500μL的細胞懸液放入膠原I塗覆的24孔板的每個孔，並且允許在37℃使細胞沈澱並且貼壁4hr。培養後，輕輕棄去培養基，並且換為包含溶解在DMSO中的按1μM的感興趣的化合物、普賴蘇穠(最終DMSO濃度0.01%)的、或只包含DMSO作為對照的無胰島素、葡萄糖、穀胺醯胺、丙酮酸的培養基(BioreclamationIVT公司，S00304)。然後將板在37℃再培養18hr。棄去培養基，並且根據製造商的實驗方案，進行總RNA分離(Qiagen公司)和cDNA合成(應用生物系統公司(Applied Biosystems))。使用TaqMan試劑(生命技術公司(Life technologies))，在7500 PCR週期儀上進行即時RT PCR，並且並且使用2^-△△Ct方法，將針對TAT基因表現的Ct值歸一化至對照基因，並且表現為與DMSO對照相比的變化倍數。

除非另外指明，將以下內容應用至本說明書：術語“鹵素”和“鹵代”係指氯、溴、氟、或碘。在一些實施方式中，分子中的鹵素原子選自由以下各項組成之群組：氯或氟。在一些實施方式中，分子中的鹵素原子係氯。並且在一些實施方式中，分子中的鹵素原子係氟。

當術語“鹵代”修飾另一個取代基(例如，甲基或甲氧基)時，該另一個取代基被一個或多個鹵素取代。所以，例如，“鹵甲基”涵蓋用一個鹵素(例如，-CFH₂)、兩個鹵素(例如，-CF₂H)、或三個鹵素(例如，-CF₃)取代的甲基。

術語“藥學上可接受的”用於表徵因為根據合理的醫學判斷，適合使用的一個部分(例如，鹽、劑型、或賦形劑)。一般地，藥學上可接受的部分具有超過該部分可能具有的任何有害作用的一個或多個益處。有害作用可以包括例如過多毒性、刺激、過敏反應、以及其他問題和併發症。

在本說明書中，除非另有說明，術語“抑制劑”和“拮抗劑”係指這樣的化合物，所述化合物藉由任何方式部分或完全地阻斷導致激動劑所致應答產生的轉導途徑。激動劑可是完全激動劑或部分激動劑。

除非另有說明，術語“失調(disorder)”係指與糖皮質激素受體活性有關的任何病症或疾病。

以單數個做出的參考也可以包括複數個。例如，一/一個/一種(“a”和“an”)可以指一個(種)抑或多於一個(種)。

本說明書中的詞語“包括(including)”係包含地解釋而不是排他地解釋。因此，詞語“包括(including)”後的任何清單都旨在說明性的而不是旨在限制。

本專利(包括申請專利範圍)中，詞語包括(包含)(“comprise、”“comprises、”和“comprising”)都是包含地解釋而不是排他地解釋。本解釋旨在與在美國專利法下給出的該等詞語的解釋相同。

術語“BnOH”係指苯甲醇。

術語“boc”係指三級丁氧羰基。

術語“CDI”係指1,1’-羰基二咪唑。

術語“CO₂”係指二氧化碳。

術語“DBU”係指2,3,4,6,7,8,9,10-八氫嘧啶並氮呯。

術語“DCM”係指二氯甲烷。

術語“DIPEA”係指二異丙基乙胺。

術語“DMF”係指二甲基甲醯胺。

術語“dppf”係指1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵。

術語“DMSO”係指二甲亞碸。

術語“ESI”係指電灑離子化。

術語“EtOH”係指乙醇。

術語“GC”係指糖皮質激素。

術語“GRE”係指糖皮質激素應答元件。

術語“GR”係指糖皮質激素受體。

術語“¹H NMR”係指質子核磁共振。

術語“HATU”係指1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽。

術語“HCl”係指鹽酸。

術語“HPLC”係指高效液相層析法。

術語“hr”係指一個或多個小時。

術語“LCMS”係指液相層析法質譜檢測。

術語“m/z”係指質荷比。

術語“Me”係指甲基。

術語“MeI”係指甲基碘。

術語“MeOH”係指甲醇。

術語“min”係指分鐘。

術語“MS”係指質譜。

術語“MsCl”係指甲磺醯氯。

術語“MTBE”係指甲基三級丁基醚。

術語“N₂”係指氮氣。

術語“NMR”係指核磁共振。

術語“NsCl”係指4-硝基苯磺醯氯。

術語“(PinB)2”係指雙(戊醯)二硼。

術語“SFC”係指超臨界流體層析法。

術語“SGRM”係指調節糖皮質激素受體的非類固醇化合物(即是部分激動劑或完全激動劑、部分拮抗劑或完全拮抗劑、或是部分激動劑和部分拮抗劑兩者)。

術語“TBAF”係指四正丁基氟化銨。

術語“TBDMSCl”係指三級丁基二甲基氯矽烷。

術語“TBTU”係指2-(1H-苯並[d][1,2,3]三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基異脲鎓四氟硼酸。

術語“TEA”係指三乙胺。

術語“TFA”係指三氟乙酸。

術語“TFAA”係指三氟乙酸酐。

以上詳細說明僅旨在使熟習該項技術者認識本說明書、其原理和其實際應用，使得熟習該項技術者可以按其多種形式改編和應用本說明書，只要它們可以最好地適合於具體應用的要求。因此本說明書並不受限於以上實施方式，並且可以被不同地修改。

Claims

一種化合物或其藥學上可接受之鹽，其中：該化合物在結構上對應於式I： R¹選自鹵素、甲基和鹵甲基；每個R²係獨立地選擇的鹵素；R^3A、R^3B和R^3C中的每一者獨立地選自H、鹵素、鹵甲基和鹵甲氧基；R⁴選自H、鹵素和甲基；並且R⁵選自甲基和乙基。
如請求項1之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中該化合物在結構上對應於式(IA)：
如請求項1或2任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中R¹係甲基。
如請求項1或2任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中R¹係氟。
如請求項1至4中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中R²係氟。
如請求項1至5中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中R^3A、R^3B和R^3C中的至少一者係H。
如請求項6之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中：R^3A、R^3B和R^3C中的一者係H；並且R^3A、R^3B和R^3C中剩餘兩個中的每一者獨立地選自H、F、Cl、三氟甲基、二氟甲氧基和三氟甲氧基。
如請求項6之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中：R^3A、R^3B和R^3C中的一者係H；並且R^3A、R^3B和R^3C中剩餘兩個中的每一者獨立地選自H和鹵素。
如請求項1至8中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中R^3B係H。
如請求項1至8中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中^3A和R^3B中的每一者係H。
如請求項1至8中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中R^3A和R^3C中的每一者係H。
如請求項1至5中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中R^3A、R^3B和R^3C中的每一者係H。
如請求項1至12中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中R⁴係H。
如請求項1至13中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中R⁵係甲基。
如請求項1之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中該化合物選自：以及
如請求項1之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中該化合物係：
如請求項16之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中該化合物係：
如請求項1之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中該化合物係：
如請求項18之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中該化合物係：
如請求項1之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中該化合物係：
如請求項20之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中該化合物係：
如請求項1至21中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽，用於用作一藥物。
如請求項1至21中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽，用於治療糖皮質激素受體介導之病症。
如請求項1至21中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽，治療類風濕關節炎。
如請求項1至24中任一項之非鹽化合物。
如請求項1至24中任一項之藥學上可接受之鹽。
一種藥物組合物，該藥物組合物包括：治療有效量的如請求項1至26中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽，以及一賦形劑。
如請求項27之藥物組合物，其中該組合物適合口服給予。
如請求項1至26中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽用於製造藥物之用途。
如請求項1至26中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽用於製造藥物之用途，該藥物用來治療糖皮質激素受體介導的病症。
如請求項1至26中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽用於製造藥物之用途，該藥物用來治療類風濕關節炎。
一種用於在需要治療糖皮質激素受體介導的病症的哺乳動物中進行此類治療之方法，其中該方法包括給予該哺乳動物治療有效量的如請求項1至26中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽。
一種用於在需要治療類風濕關節炎的哺乳動物中進行此類治療之方法，其中該方法包括給予該哺乳動物治療有效量的如請求項1至26中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽。
如請求項32或33之方法，其中該哺乳動物係人類。
一種套組，其中該套組包括：如請求項1至26中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽；以及用於將該化合物或藥學上可接受之鹽給予至哺乳動物的一裝置；用於將該化合物或藥學上可接受之鹽給予至哺乳動物的說明書；一賦形劑；或者除了該化合物或藥學上可接受之鹽之外的一藥物活性成分。