JP2017529369A - １−アルキル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル化合物及びｓｇｒｍモジュレーターとしての使用 - Google Patents

Abstract

本明細書は、概して、１−アルキル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル化合物（その塩を含む）に関する。本明細書は、そのような化合物を含む医薬組成物及びキット、そのような化合物の使用（治療方法及び医薬製剤を含む）、並びにそのような化合物を製造する方法にも関する。

Description

本明細書は、概して、１−アルキル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル化合物（その塩を含む）に関する。本明細書は、そのような化合物を含む医薬組成物及びキット、そのような化合物の使用（治療方法及び医薬製剤を含む）、並びにそのような化合物を製造する方法にも関する。

グルココルチコイド（ＧＣ）は、関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患（「ＣＯＰＤ」）、変形性関節症、リウマチ熱、アレルギー性鼻炎、全身性エリテマトーデス、クローン病、炎症性腸疾患、及び潰瘍性大腸炎を含む急性及び慢性の炎症性病態及び免疫病態を治療するのに数十年間にわたって使用されてきた。ＧＣの例には、デキサメタゾン、プレドニゾン、及びプレドニゾロンがある。残念なことに、ＧＣは、骨粗鬆症、高血糖症、グルコース代謝に対する作用（糖尿病）、皮膚の菲薄化、高血圧、緑内障、筋萎縮、クッシング症候群、体液の恒常性、及び精神病（うつ病）など、重度で時には不可逆な副作用と関連することが多い。これらの副作用により、慢性の状況においてＧＣの使用が特に制限されることがある。そのため、ＧＣの有益な効果を有するが、副作用の可能性が減少した代替療法が依然として必要とされている。

ＧＣはＧＣ受容体（ＧＲ）と複合体を形成し、遺伝子転写を調節する。ＧＣ−ＧＲ複合体は細胞核に移動し、次いで、種々の遺伝子のプロモーター領域中のＧＣ応答エレメント（ＧＲＥ）に結合する。生じたＧＣ−ＧＲ−ＧＲＥ複合体は、次に、近くに位置する遺伝子の転写を活性化又は阻害する。ＧＣ−ＧＲ複合体は、また（又は代りに）、ＤＮＡ結合を含まないプロセスにより遺伝子転写を負に調節することもある。転写抑制（ｔｒａｎｓｒｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）と呼ばれるこのプロセスにおいて、ＧＣ−ＧＲ複合体は核に入り、他の転写因子と（タンパク質−タンパク質相互作用により）直接相互作用し、遺伝子転写を誘導する他の因子の能力を抑制し、したがってタンパク質発現を抑制する。

ＧＣの副作用のいくつかは、幾分相同なリガンド結合ドメインを有する他のステロイド受容体（例えば、プロゲステロン、アンドロゲン、鉱質コルチコイド、及びエストロゲン受容体）との交差反応；並びに／又は遺伝子発現及び下流のシグナル伝達の選択的な調節ができないことの結果であると考えられる。その結果、他のステロイドホルモン受容体より高い親和性でＧＲと結合する効能のある選択的ＧＲモジュレーター（ＳＧＲＭ）であれば、ＧＣの有益な作用を有すると同時に副作用が少ない療法の依然として満たされていない必要性に対処する別の療法を与えるであろうと考えられる。

様々な化合物がＳＧＲＭ活性を有すると報告されている。例えば、国際公開第２００７／０４６７７４７号パンフレット、国際公開第２００７／１１４７６３号パンフレット、国際公開第２００８／００６６２７号パンフレット、国際公開第２００８／０５５７０９号パンフレット、国際公開第２００８／０５５７１０号パンフレット、国際公開第２００８／０５２８０８号パンフレット、国際公開第２００８／０６３１１６号パンフレット、国際公開第２００８／０７６０４８号パンフレット、国際公開第２００８／０７９０７３号パンフレット、国際公開第２００８／０９８７９８号パンフレット、国際公開第２００９／０６５５０３号パンフレット、国際公開第２００９／１４２５６９号パンフレット、国際公開第２００９／１４２５７１号パンフレット、国際公開第２０１０／００９８１４号パンフレット、国際公開第２０１３／００１２９４号パンフレット、及び欧州特許第２０７２５０９号明細書を参照されたい。依然として、例えば、向上した効力、効能、ステロイド非感受性患者における有効性、選択性、経口投与を可能にする溶解度、望ましい投薬レジメンを可能にする薬物動態プロファイル、保存安定性（ｓｔａｂｉｌｉｔｙ ｏｎ ｔｈｅ ｓｈｅｌｆ）（例えば、加水分解安定性、熱安定性、化学的安定性、又は光化学的安定性）、結晶性、様々な患者にとっての忍容性、副作用プロファイル、及び／又は安全性プロファイルを示す新たなＳＧＲＭが引き続き必要とされている。

本明細書は、とりわけ、１−アルキル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル化合物；１−アルキル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル化合物を使用する治療の方法（例えば、種々の病態を治療するための、及び薬理学的ツールとしての化合物の使用）；医薬品を製造するための１−アルキル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル化合物の使用；１−アルキル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル化合物を含む組成物（例えば、医薬組成物）；１−アルキル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル化合物を含むキット；１−アルキル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル化合物を製造する方法；及びそのような製造方法に使用される中間体を対象とする。

簡潔に言うと、本明細書は、部分的に、式Ｉの化合物又はその塩を対象とする。式Ｉは、
に対応する。

ここで、
Ｒ^１は、ハロ、メチル、及びハロメチルから選択される。

各Ｒ^２は、独立に選択されるハロである。

Ｒ^３Ａ、Ｒ^３Ｂ、及びＲ^３Ｃのそれぞれは、Ｈ、ハロ、ハロメチル、及びハロメトキシから独立に選択される。

Ｒ^４は、Ｈ、ハロ、及びメチルから選択される。

Ｒ^５は、メチル及びエチルから選択される。

本明細書は、部分的に、医薬組成物も対象とする。そのような組成物は、式Ｉの化合物（又は薬学的に許容できる塩）及び薬学的に許容できる賦形剤を含む。

本明細書は、部分的に、経口医薬組成物も対象とする。そのような組成物は、式Ｉの化合物（又は薬学的に許容できる塩）及び薬学的に許容できる賦形剤を含む。

本明細書は、部分的に、医薬品として使用するための式Ｉの化合物（又は薬学的に許容できる塩）も対象とする。

本明細書は、部分的に、グルココルチコイド受容体により媒介される（又は他の方法で関連する）病態（一般的には疾患）の療法のための式Ｉの化合物（又は薬学的に許容できる塩）も対象とする。

本明細書は、部分的に、関節リウマチを治療するための式Ｉの化合物（又は薬学的に許容できる塩）も対象とする。

本明細書は、部分的に、医薬品の製造のための式Ｉの化合物（又は薬学的に許容できる塩）の使用も対象とする。

本明細書は、部分的に、グルココルチコイド受容体により媒介される（又は他の方法で関連する）病態（一般的には疾患）の療法のための医薬品の製造のための式Ｉの化合物（又は薬学的に許容できる塩）の使用も対象とする。

本明細書は、部分的に、関節リウマチを治療するための医薬品の製造のための式Ｉの化合物（又は薬学的に許容できる塩）の使用も対象とする。

本明細書は、部分的に、グルココルチコイド受容体により媒介される（又は他の方法で関連する）病態（一般的には疾患）の治療を、そのような治療を必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）において行う方法も対象とする。方法は、治療上有効な量の式Ｉの化合物（又は薬学的に許容できる塩）を哺乳動物に投与することを含む。

本明細書は、部分的に、関節リウマチの治療を、そのような治療を必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）において行う方法も対象とする。方法は、治療上有効な量の式Ｉの化合物（又は薬学的に許容できる塩）を哺乳動物に投与することを含む。

本明細書は、部分的に、キットを対象とする。キットは、その式Ｉの化合物（又は薬学的に許容できる塩）を含む。キットは、化合物（又は薬学的に許容できる塩）を哺乳動物（例えば、ヒト）に投与するための装置；化合物（又は薬学的に許容できる塩）を哺乳動物（例えば、ヒト）に投与するための説明書；賦形剤；又は式Ｉの化合物（又は薬学的に許容できる塩）以外の薬学的に活性な成分も含む。

本出願人の発明のさらなる態様は、本明細書を読むことから当業者には明らかであろう。

この代表的な実施形態の説明は、当業者が、本明細書を多くの形態で容易に改変及び応用できるように、当業者に、本出願人の発明、その原理、及びその実際的な用途を知らせることのみを意図し、その理由は、そのような多くの形態が特定の用途の要件に最も良く適合し得るからである。この説明及びその具体例は、本明細書の実施形態を示すが、説明のためのみのものとする。したがって、本明細書は、本明細書に記載される代表的な実施形態に限定されず、様々に改変され得る。さらに、明確さのために別々の実施形態に関連して記載される本明細書の種々の特徴が合わさり、単一の実施形態を形成し得ることが認識されよう。逆に、簡潔のために単一の実施形態に関連して記載される本明細書の種々の特徴が合わさり、その副組合せを形成し得ることもある。

Ａ．化合物
上述の通り、本明細書は、部分的に、式Ｉの化合物又はその塩を対象とする。式Ｉは、
に対応する。

一般に、Ｒ^１は、ハロ、メチル、及びハロメチルからなる群から選択される。

いくつかの実施形態において、Ｒ^１はハロである。そのようないくつかの実施形態において、Ｒ^１はフルオロである。

いくつかの実施形態において、Ｒ^１はメチルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ^１はハロメチルである。

一般に、各Ｒ^２は、独立に選択されるハロである。

いくつかの実施形態において、各Ｒ^２はフルオロである。

いくつかの実施形態において、Ｒ^１はハロであり、各Ｒ^２はフルオロである。そのようないくつかの実施形態において、Ｒ^１はフルオロであり、各Ｒ^２はフルオロである。

いくつかの実施形態において、Ｒ^１はメチルであり、各Ｒ^２はフルオロである。

一般に、Ｒ^３Ａ、Ｒ^３Ｂ、及びＲ^３Ｃのそれぞれは、Ｈ、ハロ、ハロメチル、及びハロメトキシから独立に選択される。

いくつかの実施形態において、Ｒ^３Ａ、Ｒ^３Ｂ、及びＲ^３Ｃのそれぞれは、Ｈ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、及びトリフルオロメトキシから独立に選択される。

いくつかの実施形態において、Ｒ^３Ａ、Ｒ^３Ｂ、及びＲ^３Ｃの少なくとも１つはＨである。

いくつかの実施形態において、Ｒ^３Ａ、Ｒ^３Ｂ、及びＲ^３Ｃの少なくとも１つはＨであり；且つＲ^３Ａ、Ｒ^３Ｂ、及びＲ^３Ｃの残りの２つのそれぞれは、Ｈ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、及びトリフルオロメトキシから独立に選択される。

いくつかの実施形態において、Ｒ^３Ａ、Ｒ^３Ｂ、及びＲ^３Ｃの１つのみがＨである。そのようないくつかの実施形態において、Ｒ^３ＡはＨである。そのような他の実施形態において、Ｒ^３ＢはＨである。

いくつかの実施形態において、Ｒ^３ＢはＨであり、Ｒ^３Ａ及びＲ^３Ｃのそれぞれはハロである。そのようないくつかの実施形態において、Ｒ^３Ａ及びＲ^３Ｃのそれぞれはフルオロである。そのような他の実施形態において、Ｒ^３Ａ及びＲ^３Ｃのそれぞれはクロロである。

いくつかの実施形態において、Ｒ^３Ａ、Ｒ^３Ｂ、及びＲ^３Ｃの２つ（及び２つ以下）はそれぞれＨである。

いくつかの実施形態において、Ｒ^３Ａ及びＲ^３ＢはそれぞれＨである。

いくつかの実施形態において、Ｒ^３Ａ及びＲ^３ＢはそれぞれＨであり、且つＲ^３ｃはハロである。そのようないくつかの実施形態において、Ｒ^３ｃはフルオロである。そのような他の実施形態において、Ｒ^３ｃはクロロである。

いくつかの実施形態において、Ｒ^３Ａ及びＲ^３ＣはそれぞれＨである。

いくつかの実施形態において、Ｒ^３Ａ及びＲ^３ＣはそれぞれＨであり、且つＲ^３Ｂはハロである。そのようないくつかの実施形態において、Ｒ^３Ｂはフルオロである。そのような他の実施形態において、Ｒ^３Ｂはクロロである。

いくつかの実施形態において、Ｒ^３Ａ及びＲ^３ＣはそれぞれＨであり、且つＲ^３Ｂはハロメチルである。そのようないくつかの実施形態において、Ｒ^３Ｂはトリフルオロメチルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ^３Ａ及びＲ^３ＣはそれぞれＨであり、且つＲ^３Ｂはハロメトキシである。そのようないくつかの実施形態において、Ｒ^３Ｂはジフルオロメトキシである。そのような他の実施形態において、Ｒ^３Ｂはトリフルオロメトキシである。

いくつかの実施形態において、Ｒ^３Ａ、Ｒ^３Ｂ、及びＲ^３Ｃの全てがそれぞれＨである。

一般に、Ｒ^４は、Ｈ、ハロ、及びメチルから選択される。

いくつかの実施形態において、Ｒ^４はＨである。

いくつかの実施形態において、Ｒ^４はハロである。そのようないくつかの実施形態において、Ｒ^４はクロロである。

いくつかの実施形態において、Ｒ^４はメチルである。

一般に、Ｒ^５は、メチル及びエチルから選択される。

いくつかの実施形態において、Ｒ^５はメチルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ^５はエチルである。

いくつかの実施形態において、上記実施形態の化合物は、構造で式（ＩＡ）：
に対応する。

式Ｉの化合物には、例えば、下記：
がある。

いくつかの実施形態は、以下の構造：
に対応する化合物（又はその薬学的に許容できる塩）を対象とする。そのようないくつかの実施形態において、化合物は、以下の構造：
に対応する（或いは、その薬学的に許容できる塩である）。

いくつかの実施形態は、以下の構造：
に対応する化合物（又はその薬学的に許容できる塩）を対象とする。そのようないくつかの実施形態において、化合物は以下の構造：
に対応する（或いは、その薬学的に許容できる塩である）。

いくつかの実施形態は、以下の構造：
に対応する化合物（又はその薬学的に許容できる塩）を対象とする。そのようないくつかの実施形態において、化合物は以下の構造：
に対応する（或いは、その薬学的に許容できる塩である）。

いくつかの実施形態において、本明細書の化合物及び塩は、以下の特性の１つ以上を示す：望ましい効力、効能、ステロイド非感受性患者における有効性、選択性、経口投与を可能にする溶解度、望ましい投薬レジメンを可能にする薬物動態プロファイル、保存安定性（例えば、加水分解安定性、熱安定性、化学的安定性、又は光化学的安定性）、結晶性、様々な患者にとっての忍容性、副作用プロファイル、並びに／又は安全性プロファイル。

いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物（又はその薬学的に許容できる塩）は、グルココルチコイド受容体の部分作動剤と部分拮抗剤との両方である。いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物（又はその薬学的に許容できる塩）は、以下の実施例２４の両アッセイにおいて活性を示し、ＧＲＥアゴニストアッセイにおいてトランス活性化アゴニスト効果は５０％未満であると共に、ＧＲＥアンタゴニストアッセイにおいてトランス活性化アンタゴニスト効果は５０％を超えている。

式Ｉの化合物は、少なくとも２つのキラル中心を含む。本特許中の構造又は化学名がキラリティを示さない限り、その構造又は名称は、その構造又は名称に対応するあらゆる単一のキラル異性体並びにキラル異性体のあらゆる混合物（例えば、ラセミ体）を包含するものとする。いくつかの実施形態において、単一のキラル異性体は、例えば、キラルクロマトグラフィーによる分離を利用して、異性体の混合物（例えば、ラセミ体）からそれを単離することにより得られる。他の実施形態において、単一のキラル異性体は、例えば、キラルな出発物質からの直接の合成により得られる。

いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、塩でない形態である。

いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は塩の形態である。そのようないくつかの実施形態において、塩は酸付加塩である。一般に、酸付加塩は、種々の無機酸又は有機酸を使用して調製できる。そのような塩は、典型的には、例えば、当技術分野で公知である種々の方法を利用して、化合物を酸（例えば、化学量論量の酸）と混合することにより形成できる。この混合は、水、有機溶媒（例えば、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリル）、又は水性／有機混合物中で起こり得る。

塩は、様々な温度及び湿度における安定性、又は水、油、若しくは他の溶媒への望ましい溶解度など、その化学的又は物理的性質の１つ以上により有利になり得る。いくつかの場合において、塩を使用して、化合物の単離又は精製を促進できる。いくつかの実施形態において（特に、塩が動物への投与用である場合、又は動物への投与用の化合物若しくは塩の製造に使用される試薬である場合）、塩は薬学的に許容できる。

酸付加塩の形成に典型的に使用され得る無機酸の例には、塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸、及びリン酸がある。有機酸の例には、例えば、脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族、複素環式、カルボン酸、及びスルホン酸の種類の有機酸がある。有機塩の具体例には、コール酸塩、ソルビン酸塩、ラウリン酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、ジグルコン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸（及びその誘導体、例えば、ジベンゾイル酒石酸塩）、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、グルクロン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、ピルビン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、安息香酸塩、アントラニル酸、メシル酸塩、ステアリン酸塩、サリチル酸塩、ｐ−ヒドロキシ安息香酸塩、フェニル酢酸塩、マンデル酸塩（及びその誘導体）、エンボン酸塩（パモ酸塩）、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パントテン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、スルファニル酸塩、シクロヘキシルアミノスルホン酸塩、アルゲン酸（ａｌｇｅｎｉｃ ａｃｉｄ）、β−ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸塩、ガラクツロン酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、グリコへプタン酸塩（ｇｌｙｃｏｈｅｐｔａｎｏａｔｅ）、グリセロリン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレスルホン酸塩（ｎａｐｈｔｈａｌｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、シュウ酸塩、パルモ酸塩（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、及びウンデカン酸塩がある。

式Ｉの化合物及びその塩は、式Ｉの化合物又はその塩のあらゆる同位体標識された（又は「放射性標識された」）誘導体を包含するものとする。そのような誘導体は、１つ以上の原子が、典型的に自然に存在する原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子により置き換えられている式Ｉの化合物又はその塩の誘導体である。組み込まれ得る放射性核種の例には、^２Ｈ（重水素の代りに「Ｄ」とも書かれる）、^３Ｈ（トリチウムの代りに「Ｔ」とも書かれる）、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１３Ｎ、^１５Ｎ、^１５Ｏ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^１８Ｆ、^３６Ｃｌ、^８２Ｂｒ、^７５Ｂｒ、^７６Ｂｒ、^７７Ｂｒ、^１２３Ｉ、^１２４Ｉ、^１２５Ｉ、及び^１３１Ｉがある。使用される放射性核種は、その放射性標識された誘導体の具体的な用途によるであろう。例えば、インビトロの受容体標識及び競合アッセイでは、^３Ｈ又は^１４Ｃが多くの場合に有用である。ラジオイメージング用途には、^１１Ｃ又は^１８Ｆが多くの場合に有用である。いくつかの実施形態において、放射性核種は^３Ｈである。いくつかの実施形態において、放射性核種は^１４Ｃである。いくつかの実施形態において、放射性核種は^１１Ｃである。またいくつかの実施形態において、放射性核種は^１８Ｆである。

式Ｉの化合物及びその塩が種々の固体状態形態を有し得ることが企図される。式Ｉの化合物及びその塩が、溶媒和されていない形態にも、溶媒和物（例えば、水和物）の形態にもなり得ることも企図される。

式Ｉの化合物又はその塩が、結合パートナーに、例えば、化合物若しくは塩に化学的に結合すること又は物理的にそれに会合することにより連結し得ることも企図される。結合パートナーの例には、標識若しくはレポーター分子、担持担体、キャリア若しくは輸送分子、エフェクター、薬物、抗体、又は阻害剤がある。結合パートナーは、ヒドロキシル、カルボキシル、又はアミノ基など、化合物上の適切な官能基により化合物又は塩に共有結合し得る。他の誘導体は、化合物又は塩をリポソームにより製剤することを含む。

Ｂ．医学的使用
グルココルチコイド受容体に結合するその能力のため、本出願人は、本明細書に記載される化合物が抗炎症剤として有用であり、抗アレルギー作用、免疫抑制作用、及び抗増殖性作用も示し得ると考える。そのため、式Ｉの化合物（その薬学的に許容できる塩を含む）が、哺乳動物における以下の病態（一般的には疾患）の１つ以上の治療又は予防のための医薬品として使用できることが企図される：
（ｉ）炎症性、アレルギー性、及び／又は増殖性プロセスと同時に起こる肺疾患、例えば、あらゆる原因の慢性閉塞性肺疾患（気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を含む）、異なる原因の気管支炎、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、急性呼吸窮迫症候群、気管支拡張症、全形態の拘束性肺疾患（アレルギー性肺胞炎を含む）、全形態の肺浮腫（毒性肺浮腫（ｔｏｘｉｃ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｅｄｅｍａ）を含む）、サルコイドーシス、及び肉芽腫症（ベック病を含む）；
（ｉｉ）炎症性、アレルギー性、及び／又は増殖性プロセスと同時に起こるリウマチ性疾患／自己免疫疾患／変性関節疾患、例えば、全形態のリウマチ性疾患（関節リウマチ、急性リウマチ熱、リウマチ性多発筋痛、膠原線維症、及びベーチェット病を含む）、反応性関節炎、他の原因の炎症性の軟部組織疾患、変性関節疾患における関節炎の症状（関節症）、外傷性関節炎、他の原因のコラーゲン疾患（全身性エリテマトーデス、円板状紅斑性狼蒼、強皮症、多発筋炎、皮膚筋炎、結節性多発動脈炎、及び側頭動脈炎を含む）、シェーグレン症候群、スティル症候群、フェルティ症候群、白斑、及び軟部組織リウマチ；
（ｉｉｉ）炎症性、アレルギー性、及び／又は増殖性プロセスと同時に起こるアレルギー、例えば、全形態のアレルギー反応（クインケ浮腫；虫刺され；医薬品、血液誘導体、造影剤などに対するアレルギー反応；アナフィラキシーショック；蕁麻疹；及びアレルギー性の血管疾患を含む）、アレルギー性血管炎、及び炎症性血管炎；
（ｉｖ）血管の炎症（血管炎）、例えば、結節性汎動脈炎、側頭動脈炎、結節性紅斑、結節性多発動脈炎、ウェゲナー肉芽腫症、及び巨細胞性動脈炎；
（ｖ）炎症性、アレルギー性、及び／又は増殖性プロセスと同時に起こる腎症、例えば、ネフローゼ症候群及び全腎炎（糸球体腎炎を含む）；
（ｖｉ）炎症性、アレルギー性、及び／又は増殖性プロセスと同時に起こる肝臓疾患、例えば、急性肝細胞分解、種々の原因の急性肝炎（ウイルス性、毒性、又は医薬品誘発性を含む）、並びに慢性活動性（ｃｈｒｏｎｉｃａｌｌｙ ａｇｇｒｅｓｓｉｖｅ）及び／又は慢性間欠性肝炎；
（ｖｉｉ）炎症性、アレルギー性、及び／又は増殖性プロセスと同時に起こる胃腸疾患、例えば、限局性腸炎（クローン病）、胃炎、還流食道炎、潰瘍性大腸炎、及び他の原因の胃腸炎（ネイティブ（ｎａｔｉｖｅ）スプルーを含む）；
（ｖｉｉｉ）炎症性、アレルギー性、及び／又は増殖性プロセスと同時に起こる直腸肛門の疾患、例えば、肛門湿疹、裂肛、痔核、及び特発性直腸炎；
（ｉｘ）炎症性、アレルギー性、及び／又は増殖性プロセスと同時に起こる眼疾患、例えば、アレルギー性角膜炎、ブドウ膜炎、虹彩炎、結膜炎、眼瞼炎、視神経炎、脈絡膜炎、及び交感性眼炎；
（ｘ）炎症性、アレルギー性、及び／又は増殖性プロセスと同時に起こる耳−鼻−喉領域の疾患、例えば、アレルギー性鼻炎、花粉症、外耳炎（接触性皮膚炎、感染などにより起こる）、及び中耳炎；
（ｘｉ）炎症性、アレルギー性、及び／又は増殖性プロセスと同時に起こる神経性疾患、例えば、脳浮腫（腫瘍性脳浮腫を含む）、多発性硬化症、急性脳脊髄炎、種々の形態の痙攣（乳児点頭痙攣を含む）、髄膜炎、脊髄損傷、及び脳卒中；
（ｘｉｉ）炎症性、アレルギー性、及び／又は増殖性プロセスと同時に起こる血液の疾患、例えば、後天性溶血性貧血、血小板減少症（特発性血小板減少症を含む）、Ｍ．ホジキン及び非ホジキンリンパ腫、血小板血症、及び赤血球増加症；
（ｘｉｉｉ）炎症性、アレルギー性、及び／又は増殖性プロセスと同時に起こる腫瘍疾患、急性リンパ性白血病、悪性リンパ腫、リンパ肉芽腫症、リンパ肉腫、及び広範な転移（乳癌及び前立腺癌を含む）；
（ｘｉｖ）炎症性、アレルギー性、及び／又は増殖性プロセスと同時に起こる内分泌疾患、例えば、内分泌性眼窩疾患、甲状腺クリーゼ、ド・ケルバン甲状腺炎、橋本甲状腺炎、甲状腺機能亢進、バセドウ病、肉芽腫性甲状腺炎、リンパ節様甲状腺腫；
（ｘｖ）炎症性、アレルギー性、及び／又は増殖性プロセスと同時に起こる移植；
（ｘｖｉ）炎症性、アレルギー性、及び／又は増殖性プロセスと同時に起こる重度のショック状態、例えば、アナフィラキシーショック；
（ｘｖｉｉ）炎症性、アレルギー性、及び／又は増殖性プロセスと同時に起こる補充療法、例えば、生得的な原発性副腎機能不全（先天性副腎性器症候群を含む）、後天性原発性副腎機能不全（アジソン病、自己免疫性副腎炎、感染後（ｍｅｔａ−ｉｎｆｅｃｔｉｖｅ）、腫瘍、転移などを含む）、生得的な続発性副腎機能不全（例として先天性下垂体機能低下症を含む）、及び後天性続発性副腎機能不全（感染後、腫瘍などを含む）；
（ｘｖｉｉｉ）細胞増殖抑制剤誘発性の嘔吐における５−ＨＴ_３拮抗剤との組み合わせを含む、炎症性、アレルギー性、及び／又は増殖性プロセスと同時に起こる嘔吐；
（ｘｉｘ）腰痛を含む炎症性の原因の疼痛；並びに
（ｘｘ）炎症性、アレルギー性、及び／又は増殖性プロセスと同時に起こる皮膚科疾患、例えば、アトピー性皮膚炎（小児のものを含む）、剥脱性皮膚炎、乾癬、紅斑性疾患（放射線、化学薬品、熱傷などの異なる病毒により引き起こされる）、酸熱傷、水泡性皮膚症（自己免疫尋常性天疱瘡、及び水疱性類天疱瘡を含む）、苔癬群の疾患、かゆみ（アレルギー性の原因のものを含む）、全形態の湿疹（アトピー性湿疹又は脂漏性湿疹を含む）、酒さ、尋常性天疱瘡、多形滲出性紅斑、結節性紅斑、亀頭炎、そう痒症（アレルギー性の原因のものを含む）、血管の疾患の現れ、外陰炎、炎症性の脱毛（円形脱毛症を含む）、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、あらゆる原因の発疹又は皮膚疾患、乾癬及び類乾癬群、並びに毛孔性紅色粃糠疹。

前記に影響することなく、本明細書に開示される化合物（その薬学的に許容できる塩を含む）が、Ｉ型糖尿病（インスリン依存性糖尿病）、ギラン・バレー症候群、経皮経管血管形成術後の再狭窄、アルツハイマー病、急性及び慢性疼痛、動脈硬化症、再潅流障害、熱傷、外傷に続発する多臓器損傷、急性化膿性髄膜炎、壊死性小腸結腸炎及び血液透析に関連する症候群、白血球除去、顆粒球輸血、コニーズ（Ｃｏｎｉｅｓ）症候群、原発性及び続発性高アルドステロン症、ナトリウム貯留の増加、マグネシウム及びカリウム排泄の増加（利尿）、水分貯留の増加、高血圧（孤立性収縮期及び収縮期／拡張期）、不整脈、心筋線維症、心筋梗塞、バーター症候群、過剰なカテコールアミンレベルと関連する疾患、拡張期及び収縮期の鬱血性心不全（ＣＨＦ）、末梢血管疾患、糖尿病性腎障害、浮腫及び腹水を伴う硬変、食道静脈瘤、筋衰弱、皮膚のメラニン色素沈着増加、体重減少、低血圧、低血糖、クッシング症候群、肥満、耐糖能障害、高血糖症、糖尿病、骨粗鬆症、多尿症、多渇症、炎症、自己免疫疾患、臓器移植と関連する組織拒絶反応、白血病及びリンパ腫などの悪性腫瘍、リウマチ熱、肉芽腫性多発動脈炎、骨髄細胞系の阻害、免疫増殖／アポトーシス、ＨＰＡ軸抑制及び制御、高コルチゾール血症、Ｔｈ１／Ｔｈ２サイトカインバランスの調節、慢性腎臓疾患、高カルシウム血症、急性副腎不全、慢性原発性副腎不全、続発性副腎不全、先天性副腎過形成、リトル（Ｌｉｔｔｌｅ’ｓ）症候群、全身性炎症、炎症性腸疾患、ウェゲナー肉芽腫症、巨細胞性動脈炎、変形性関節症、血管神経性浮腫、腱炎、滑液包炎、自己免疫慢性活動性肝炎、肝炎、硬変、脂肪織炎、炎症性嚢胞、壊疽性膿皮症、好酸球性筋膜炎、再発性多発性軟骨炎、サルコイドーシススウィート病、１型反応性ハンセン病（ｒｅａｃｔｉｖｅ ｌｅｐｒｏｓｙ）、毛細血管腫、扁平苔癬、結節性紅斑ざ瘡、多毛症、中毒性表皮壊死症、多形性紅斑、精神病、認知障害（記憶障害など）気分障害（うつ病及び双極性障害など）、不安障害及びパーソナリティ障害などの病態の治療に使用できることが企図される。

本明細書で使用される場合、用語「鬱血性心不全（ＣＨＦ）」又は「鬱血性心臓疾患」は、心臓が、体の組織及び器官系の要求を満たす適切な体積の血液を効率よく送り出すことができない心血管系の病態を指す。典型的には、ＣＨＦは、基礎病因が冠動脈疾患、心筋梗塞、高血圧、糖尿病、心臓弁膜症、及び心筋症を含む１つ以上の心臓又は心血管疾患状態に帰される、左室不全（収縮機能不全）及び肺の体液貯留を特徴とする。用語「拡張期鬱血性心不全」は、心臓が適切に弛緩し血液で満ちる能力の低下を特徴とするＣＨＦの状態を指す。逆に、用語「収縮期鬱血性心不全」は、心臓が適切に収縮し血液を噴出する能力の低下を特徴とするＣＨＦの状態を指す。

当業者により認識される通り、生理学的疾患は、「慢性」の状態としても、「急性」のエピソードとしても現われ得る。本明細書で使用される場合、用語「慢性」は、ゆっくりと進行し長期間継続する状態を意味する。したがって、慢性の状態はそれが診断されるときに治療され、治療は疾患の過程にわたり継続される。逆に、用語「急性」は、短い過程の悪化した事象又は発作と、それに続く寛解との期間を意味する。そのため、生理学的疾患の治療は、急性の事象と慢性の状態との両方を企図する。急性の事象において、化合物は、症状の始まりに投与され、症状が消えると中止される。

本明細書におけるいくつかの実施形態は、療法に使用するための式Ｉの化合物（又はその薬学的に許容できる塩）を対象とする。

本明細書におけるいくつかの実施形態は、ＧＲ媒介性病態（上述の病態など）の治療に使用するための式Ｉの化合物（又はその薬学的に許容できる塩）を対象とする。

本明細書におけるいくつかの実施形態は、ステロイド性グルココルチコイド（例えば、デキサメタゾン、プレドニゾン、及び／又はプレドニゾロン）に反応する炎症性病態又は免疫病態の治療に使用するための式Ｉの化合物（又はその薬学的に許容できる塩）を対象とする。

本明細書におけるいくつかの実施形態は、炎症性病態の治療に使用するための式Ｉの化合物（又はその薬学的に許容できる塩）を対象とする。

本明細書におけるいくつかの実施形態は、呼吸器病態の治療に使用するための式Ｉの化合物（又はその薬学的に許容できる塩）を対象とする。

本明細書におけるいくつかの実施形態は、リウマチ病態の治療に使用するための式Ｉの化合物（又はその薬学的に許容できる塩）を対象とする。

本明細書におけるいくつかの実施形態は、関節リウマチの治療に使用するための式Ｉの化合物（又はその薬学的に許容できる塩）を対象とする。

本明細書におけるいくつかの実施形態は、喘息の治療に使用するための式Ｉの化合物（又はその薬学的に許容できる塩）を対象とする。

本明細書におけるいくつかの実施形態は、中程度から重度の喘息増悪の治療に使用するための式Ｉの化合物（又はその薬学的に許容できる塩）を対象とする。

本明細書におけるいくつかの実施形態は、ＣＯＰＤの治療に使用するための式Ｉの化合物（又はその薬学的に許容できる塩）を対象とする。

本明細書におけるいくつかの実施形態は、中程度から重度のＣＯＰＤ増悪の治療に使用するための式Ｉの化合物（又はその薬学的に許容できる塩）を対象とする。

本明細書におけるいくつかの実施形態は、過敏性腸症候群の治療に使用するための式Ｉの化合物（又はその薬学的に許容できる塩）を対象とする。

本明細書におけるいくつかの実施形態は、コラーゲン疾患の治療に使用するための式Ｉの化合物（又はその薬学的に許容できる塩）を対象とする。

本明細書におけるいくつかの実施形態は、腎移植片拒絶の予防に使用するための式Ｉの化合物（又はその薬学的に許容できる塩）を対象とする。

本明細書におけるいくつかの実施形態は、サルコイドーシスの治療に使用するための式Ｉの化合物（又はその薬学的に許容できる塩）を対象とする。

本明細書におけるいくつかの実施形態は、アジソン病の治療に使用するための式Ｉの化合物（又はその薬学的に許容できる塩）を対象とする。

本明細書におけるいくつかの実施形態は、慢性リンパ球性白血病の治療に使用するための式Ｉの化合物（又はその薬学的に許容できる塩）を対象とする。

本明細書におけるいくつかの実施形態は、急性リンパ球性白血病の治療に使用するための式Ｉの化合物（又はその薬学的に許容できる塩）を対象とする。

本明細書におけるいくつかの実施形態は、呼吸窮迫症候群の治療に使用するための式Ｉの化合物（又はその薬学的に許容できる塩）を対象とする。

本明細書におけるいくつかの実施形態は、ネフローゼ症候群の治療に使用するための式Ｉの化合物（又はその薬学的に許容できる塩）を対象とする。

本明細書におけるいくつかの実施形態は、皮膚科疾患の治療に使用するための式Ｉの化合物（又はその薬学的に許容できる塩）を対象とする。

本明細書におけるいくつかの実施形態は、療法のための医薬品の製造に使用するための式Ｉの化合物（又はその薬学的に許容できる塩）を対象とする。

本明細書におけるいくつかの実施形態は、ＧＲ媒介性病態（上述の病態など）の治療のための医薬品の製造に使用するための式Ｉの化合物（又はその薬学的に許容できる塩）を対象とする。

本明細書におけるいくつかの実施形態は、ステロイド性グルココルチコイド（例えば、デキサメタゾン、プレドニゾン、及び／又はプレドニゾロン）に反応する炎症性病態又は免疫病態の治療のための医薬品の製造に使用するための式Ｉの化合物（又はその薬学的に許容できる塩）を対象とする。

本明細書におけるいくつかの実施形態は、炎症性病態の治療のための医薬品の製造に使用するための式Ｉの化合物（又はその薬学的に許容できる塩）を対象とする。

本明細書におけるいくつかの実施形態は、呼吸器病態の治療のための医薬品の製造に使用するための式Ｉの化合物（又はその薬学的に許容できる塩）を対象とする。

本明細書におけるいくつかの実施形態は、リウマチ病態の治療のための医薬品の製造に使用するための式Ｉの化合物（又はその薬学的に許容できる塩）を対象とする。

本明細書におけるいくつかの実施形態は、関節リウマチの治療のための医薬品の製造に使用するための式Ｉの化合物（又はその薬学的に許容できる塩）を対象とする。

本明細書におけるいくつかの実施形態は、喘息の治療のための医薬品の製造に使用するための式Ｉの化合物（又はその薬学的に許容できる塩）を対象とする。

本明細書におけるいくつかの実施形態は、中程度から重度の喘息の増悪の治療のための医薬品の製造に使用するための式Ｉの化合物（又はその薬学的に許容できる塩）を対象とする。

本明細書におけるいくつかの実施形態は、ＣＯＰＤの治療のための医薬品の製造に使用するための式Ｉの化合物（又はその薬学的に許容できる塩）を対象とする。

本明細書におけるいくつかの実施形態は、中程度から重度のＣＯＰＤの増悪の治療のための医薬品の製造に使用するための式Ｉの化合物（又はその薬学的に許容できる塩）を対象とする。

本明細書におけるいくつかの実施形態は、過敏性腸症候群の治療のための医薬品の製造に使用するための式Ｉの化合物（又はその薬学的に許容できる塩）を対象とする。

本明細書におけるいくつかの実施形態は、コラーゲン疾患の治療のための医薬品の製造に使用するための式Ｉの化合物（又はその薬学的に許容できる塩）を対象とする。

本明細書におけるいくつかの実施形態は、腎移植片拒絶の予防のための医薬品の製造に使用するための式Ｉの化合物（又はその薬学的に許容できる塩）を対象とする。

本明細書におけるいくつかの実施形態は、サルコイドーシスの治療のための医薬品の製造に使用するための式Ｉの化合物（又はその薬学的に許容できる塩）を対象とする。

本明細書におけるいくつかの実施形態は、アジソン病の治療のための医薬品の製造に使用するための式Ｉの化合物（又はその薬学的に許容できる塩）を対象とする。

本明細書におけるいくつかの実施形態は、慢性リンパ球性白血病のための医薬品の製造に使用するための式Ｉの化合物（又はその薬学的に許容できる塩）を対象とする。

本明細書におけるいくつかの実施形態は、急性リンパ球性白血病の治療のための医薬品の製造に使用するための式Ｉの化合物（又はその薬学的に許容できる塩）を対象とする。

本明細書におけるいくつかの実施形態は、呼吸窮迫症候群の治療のための医薬品の製造に使用するための式Ｉの化合物（又はその薬学的に許容できる塩）を対象とする。

本明細書におけるいくつかの実施形態は、ネフローゼ症候群の治療のための医薬品の製造に使用するための式Ｉの化合物（又はその薬学的に許容できる塩）を対象とする。

本明細書におけるいくつかの実施形態は、皮膚科疾患の治療のための医薬品の製造に使用するための式Ｉの化合物（又はその薬学的に許容できる塩）を対象とする。

本明細書におけるいくつかの実施形態は、疾患の治療を、そのような治療を必要とする哺乳動物において行う方法を対象とする。方法は、哺乳動物に、治療上有効な量の式Ｉの化合物（又はその薬学的に許容できる塩）を投与することを含む。

本明細書におけるいくつかの実施形態は、ＧＲ媒介性病態（上述の病態など）の治療を、そのような治療を必要とする哺乳動物において行う方法を対象とする。方法は、哺乳動物に、治療上有効な量の式Ｉの化合物（又はその薬学的に許容できる塩）を投与することを含む。

本明細書におけるいくつかの実施形態は、ステロイド性グルココルチコイド（例えば、デキサメタゾン、プレドニゾン、及び／又はプレドニゾロン）に反応する炎症性病態又は免疫病態の治療を、そのような治療を必要とする哺乳動物において行う方法を対象とする。方法は、哺乳動物に、治療上有効な量の式Ｉの化合物（又はその薬学的に許容できる塩）を投与することを含む。

本明細書におけるいくつかの実施形態は、炎症性病態の治療を、そのような治療を必要とする哺乳動物において行う方法を対象とする。方法は、哺乳動物に、治療上有効な量の式Ｉの化合物（又はその薬学的に許容できる塩）を投与することを含む。

本明細書におけるいくつかの実施形態は、呼吸器病態の治療を、そのような治療を必要とする哺乳動物において行う方法を対象とする。方法は、哺乳動物に、治療上有効な量の式Ｉの化合物（又はその薬学的に許容できる塩）を投与することを含む。

本明細書におけるいくつかの実施形態は、リウマチ病態の治療を、そのような治療を必要とする哺乳動物において行う方法を対象とする。方法は、哺乳動物に、治療上有効な量の式Ｉの化合物（又はその薬学的に許容できる塩）を投与することを含む。

本明細書におけるいくつかの実施形態は、関節リウマチの治療を、そのような治療を必要とする哺乳動物において行う方法を対象とする。方法は、哺乳動物に、治療上有効な量の式Ｉの化合物（又はその薬学的に許容できる塩）を投与することを含む。

本明細書におけるいくつかの実施形態は、喘息の治療を、そのような治療を必要とする哺乳動物において行う方法を対象とする。方法は、哺乳動物に、治療上有効な量の式Ｉの化合物（又はその薬学的に許容できる塩）を投与することを含む。

本明細書におけるいくつかの実施形態は、中程度から重度の喘息の増悪の治療を、そのような治療を必要とする哺乳動物において行う方法を対象とする。方法は、哺乳動物に、治療上有効な量の式Ｉの化合物（又はその薬学的に許容できる塩）を投与することを含む。

本明細書におけるいくつかの実施形態は、ＣＯＰＤの治療を、そのような治療を必要とする哺乳動物において行う方法を対象とする。方法は、哺乳動物に、治療上有効な量の式Ｉの化合物（又はその薬学的に許容できる塩）を投与することを含む。

本明細書におけるいくつかの実施形態は、中程度から重度のＣＯＰＤの増悪の治療を、そのような治療を必要とする哺乳動物において行う方法を対象とする。方法は、哺乳動物に、治療上有効な量の式Ｉの化合物（又はその薬学的に許容できる塩）を投与することを含む。

本明細書におけるいくつかの実施形態は、過敏性腸症候群の治療を、そのような治療を必要とする哺乳動物において行う方法を対象とする。方法は、哺乳動物に、治療上有効な量の式Ｉの化合物（又はその薬学的に許容できる塩）を投与することを含む。

本明細書におけるいくつかの実施形態は、コラーゲン疾患の治療を、そのような治療を必要とする哺乳動物において行う方法を対象とする。方法は、哺乳動物に、治療上有効な量の式Ｉの化合物（又はその薬学的に許容できる塩）を投与することを含む。

本明細書におけるいくつかの実施形態は、腎移植片拒絶の予防を、そのような治療を必要としている哺乳動物において行う方法を対象とする。方法は、哺乳動物に、治療上有効な量の式Ｉの化合物（又はその薬学的に許容できる塩）を投与することを含む。

本明細書におけるいくつかの実施形態は、サルコイドーシスの治療を、そのような治療を必要とする哺乳動物において行う方法を対象とする。方法は、哺乳動物に、治療上有効な量の式Ｉの化合物（又はその薬学的に許容できる塩）を投与することを含む。

本明細書におけるいくつかの実施形態は、アジソン病の治療を、そのような治療を必要とする哺乳動物において行う方法を対象とする。方法は、哺乳動物に、治療上有効な量の式Ｉの化合物（又はその薬学的に許容できる塩）を投与することを含む。

本明細書におけるいくつかの実施形態は、慢性リンパ球性白血病の治療を、そのような治療を必要とする哺乳動物において行う方法を対象とする。方法は、哺乳動物に、治療上有効な量の式Ｉの化合物（又はその薬学的に許容できる塩）を投与することを含む。

本明細書におけるいくつかの実施形態は、急性リンパ球性白血病の治療を、そのような治療を必要とする哺乳動物において行う方法を対象とする。方法は、哺乳動物に、治療上有効な量の式Ｉの化合物（又はその薬学的に許容できる塩）を投与することを含む。

本明細書におけるいくつかの実施形態は、呼吸窮迫症候群の治療を、そのような治療を必要とする哺乳動物において行う方法を対象とする。方法は、哺乳動物に、治療上有効な量の式Ｉの化合物（又はその薬学的に許容できる塩）を投与することを含む。

本明細書におけるいくつかの実施形態は、ネフローゼ症候群の治療を、そのような治療を必要とする哺乳動物において行う方法を対象とする。方法は、哺乳動物に、治療上有効な量の式Ｉの化合物（又はその薬学的に許容できる塩）を投与することを含む。

本明細書におけるいくつかの実施形態は、皮膚科疾患の治療を、そのような治療を必要とする哺乳動物において行う方法を対象とする。方法は、哺乳動物に、治療上有効な量の式Ｉの化合物（又はその薬学的に許容できる塩）を投与することを含む。

いくつかの実施形態において、上述の治療の方法は、哺乳動物に、治療上有効な量の式Ｉの化合物（又はその薬学的に許容できる塩）を経口投与することを含む。

いくつかの実施形態において、上述の治療の方法において治療される哺乳動物はヒトである。

いくつかの実施形態において、上述の治療の方法において治療される哺乳動物は、ヒト以外の哺乳動物である。そのような哺乳動物には、例えば、伴侶動物（例えば、イヌ、ネコ、及びウマ）、家畜動物（例えば、ウシ及びブタ）；実験動物（例えば、マウス及びラット）；並びに野生動物、動物園の動物、及びサーカスの動物（例えば、クマ、ライオン、トラ、類人猿、及びサル）がある。

Ｃ．医薬組成物
本明細書のいくつかの実施形態は、式Ｉの化合物（又はその薬学的に許容できる塩）を含む医薬組成物（又は医薬品）並びにそのような医薬組成物を製造するプロセスを対象とする。一般に、医薬組成物は、治療上有効な量の化合物又は塩を含む。本明細書に記載される化合物又は塩を含む医薬組成物は、幅広く様々になり得る。本明細書に記載される化合物又は塩がそれ自体で（すなわち他の有効成分も不活性な成分もなしで）投与され得ることが企図されるものの、医薬組成物は、通常、むしろ１種以上の追加の有効成分及び／又は不活性な成分を含む。本明細書の医薬組成物に存在する不活性な成分は、集合的に「賦形剤」と称されることがある。医薬組成物を製造する方法及び賦形剤の使用は当技術分野で周知である。例えば、例として、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９７５を参照されたい。

式Ｉの化合物（又はその薬学的に許容できる塩）を含む組成物が、経口、直腸、鼻腔内、局所、頬側、舌下、膣内、吸入、吹送、又は非経口投与を含む、種々の好適な投与の経路及び手段用に製剤され得ることが企図される。いくつかの実施形態において、化合物又は塩は経口投与される。いくつかの実施形態において、化合物又は塩は静脈内投与される。いくつかの実施形態において、化合物又は塩は筋肉内投与される。いくつかの実施形態において、化合物又は塩は、皮下投与される。また、いくつかの実施形態において、化合物又は塩は、腹腔内に、胸腔内に、硬膜外に、くも膜下腔内に、脳室内に投与され、関節内に注射される。いくつかの実施形態において、化合物又は塩は局所投与される。

本明細書の医薬組成物が、例えば、固体、水性又は油性の溶液、懸濁液、乳液、クリーム、軟膏、ミスト、ゲル、鼻腔内スプレー、坐剤、微粉砕された粉末、及び吸入用のエアゾール又は噴霧器の形態であり得ることが企図される。

いくつかの実施形態において、組成物は、経口投与され得る液体剤形を含む。

いくつかの実施形態において、組成物は、経口投与され得る固体剤形を含む。

固体形態の組成物は、例えば、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤、及び坐剤を含み得る。固体担体は、１種以上の物質を含み得る。そのような物質は一般的に不活性である。担体は、例えば、希釈剤、着香剤、可溶化剤、滑沢剤、保存剤、安定剤、懸濁化剤、結合剤、又は崩壊剤としても作用し得る。それは、例えば、カプセル化材料としても作用し得る。しばしば好適な担体の例には、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラクトース、糖（例えば、グルコース及びスクロース）、ペクチン、デキストリン、スターチ、トラガカント、セルロース、セルロース誘導体（例えば、メチルセルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウム）、ナトリウムサッカリン、低融点ワックス、及びカカオバターがある。

散剤において、担体は、典型的には微粉砕された固体であり、微粉砕された活性成分との混合物中にある。錠剤において、活性成分は、典型的には、望ましい結合性を有する担体と好適な比率で混合され、所望の形状及び大きさに圧縮される。

坐剤組成物を調製するために、低融点ワックス（例えば、脂肪酸グリセリドとカカオバターとの混合物）は、典型的には、最初に融かされ、それに続いて有効成分が、例えば撹拌によりその中に分散される。次いで、融かされた均質な混合物が、簡便な大きさの型に注がれ、放冷され、凝固する。坐剤組成物中に存在してよい非刺激性賦形剤の例には、例えば、カカオバター、グリセリンゼラチン、水素化植物油、種々の分子量のポリエチレングリコールの混合物、及びポリエチレングリコールの脂肪酸エステルがある。

液体組成物は、例えば、本明細書の化合物又は塩を、例えば、水、水／プロピレングリコール溶液、食塩水、水性デキストロース、グリセロール、又はエタノールなどの担体に溶解又は分散させることにより調製できる。いくつかの実施形態において、経口投与用の水溶液は、本明細書の化合物又は塩を、可溶化剤（例えば、ポリエチレングリコール）と共に水に溶解させることにより調製できる。例えば、着色剤、着香剤、安定剤、及び増粘剤も加えてよい。いくつかの実施形態において、経口使用のための水性懸濁液は、微粉砕された形態の本明細書の化合物又は塩を、粘性の物質、例えば、１種以上の天然合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、又は他の懸濁化剤などと共に水に分散させることにより製造できる。必要に応じて、液体組成物は、例えば、湿潤剤又は乳化剤、ｐＨ緩衝剤など、例えば、酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミン酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンオレアートなどの他の非毒性の補助的な不活性な成分も含み得る。そのような組成物は、他の成分、例えば、１種以上の医薬補助剤なども含み得る。

いくつかの実施形態において、医薬組成物中の式Ｉの化合物（又はその薬学的に許容できる塩）の濃度は約０．０５％〜約９９％（重量基準）である。そのようないくつかの実施形態において、例えば、濃度は、約０．０５〜約８０％、約０．１０〜約７０％、又は約０．１０％〜約５０％（重量基準）である。

本明細書の化合物又は塩が疾患を治療する単独の療法として投与される場合、「治療上有効な量」は、病態の症状若しくは他の有害な作用を減少若しくは完全に緩和するか；病態を治癒するか；病態の進行を逆転、完全に停止、若しくは緩徐化するか；病態が悪化するリスクを減少させるか；又は病態の始まりのリスクを遅延若しくは減少させるのに充分な量である。

本明細書のいくつかの実施形態において、医薬組成物は、例えば、約０．１ｍｇ〜約１０ｇの式Ｉの化合物又はその薬学的に許容できる塩を含む錠剤又はカプセルの単位剤形での経口投与に好適である。

いくつかの実施形態において、医薬組成物は、治療が望まれるＧＲ媒介性病態（上述の病態など）を治療するのに治療上有効である量の式Ｉの化合物（又はその薬学的に許容できる塩）を含む。

いくつかの実施形態において、医薬組成物は、炎症性病態を治療するのに治療上有効である量の式Ｉの化合物（又はその薬学的に許容できる塩）を含む。

いくつかの実施形態において、医薬組成物は、呼吸器病態を治療するのに治療上有効である量の式Ｉの化合物（又はその薬学的に許容できる塩）を含む。

いくつかの実施形態において、医薬組成物は、リウマチ病態を治療するのに治療上有効である量の式Ｉの化合物（又はその薬学的に許容できる塩）を含む。

いくつかの実施形態において、医薬組成物は、関節リウマチを治療するのに治療上有効である量の式Ｉの化合物（又はその薬学的に許容できる塩）を含む。

いくつかの実施形態において、医薬組成物は、喘息を治療するのに治療上有効である量の式Ｉの化合物（又はその薬学的に許容できる塩）を含む。

いくつかの実施形態において、医薬組成物は、中程度から重度の喘息の増悪を治療するのに治療上有効である量の式Ｉの化合物（又はその薬学的に許容できる塩）を含む。

いくつかの実施形態において、医薬組成物は、ＣＯＰＤを治療するのに治療上有効である量の式Ｉの化合物（又はその薬学的に許容できる塩）を含む。

いくつかの実施形態において、医薬組成物は、中程度から重度のＣＯＰＤ増悪を治療するのに治療上有効である量の式Ｉの化合物（又はその薬学的に許容できる塩）を含む。

いくつかの実施形態において、医薬組成物は、過敏性腸症候群を治療するのに治療上有効である量の式Ｉの化合物（又はその薬学的に許容できる塩）を含む。

いくつかの実施形態において、医薬組成物は、コラーゲン疾患を治療するのに治療上有効である量の式Ｉの化合物（又はその薬学的に許容できる塩）を含む。

いくつかの実施形態において、医薬組成物は、腎移植片拒絶の予防に治療上有効である量の式Ｉの化合物（又はその薬学的に許容できる塩）を含む。

いくつかの実施形態において、医薬組成物は、サルコイドーシスを治療するのに治療上有効である量の式Ｉの化合物（又はその薬学的に許容できる塩）を含む。

いくつかの実施形態において、医薬組成物は、アジソン病を治療するのに治療上有効である量の式Ｉの化合物（又はその薬学的に許容できる塩）を含む。

いくつかの実施形態において、医薬組成物は、慢性リンパ球性白血病を治療するのに治療上有効である量の式Ｉの化合物（又はその薬学的に許容できる塩）を含む。

いくつかの実施形態において、医薬組成物は、急性リンパ球性白血病を治療するのに治療上有効である量の式Ｉの化合物（又はその薬学的に許容できる塩）を含む。

いくつかの実施形態において、医薬組成物は、呼吸窮迫症候群を治療するのに治療上有効である量の式Ｉの化合物（又はその薬学的に許容できる塩）を含む。

いくつかの実施形態において、医薬組成物は、ネフローゼ症候群を治療するのに治療上有効である量の式Ｉの化合物（又はその薬学的に許容できる塩）を含む。

いくつかの実施形態において、医薬組成物は、皮膚科疾患を治療するのに治療上有効である量の式Ｉの化合物（又はその薬学的に許容できる塩）を含む。

最適な用量及び投与の頻度は、治療されている特定の病態及びその重症度；患者の種；特定の患者の年齢、性別、体格、及び体重、食事、及び全般的な肉体的状態；脳／体重比；患者が服用していることがあり得る他の医薬品；投与経路；製剤；並びに医師（ヒト患者の状況において）、獣医（非ヒト患者の状況において）、及び他の当業者に公知である種々の他の因子による。

いくつかの実施形態において、全身投与される場合、本明細書の化合物又は塩の最適な量は、１日あたり少なくとも約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重、１日あたり約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重、又は１日あたり約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重（例えば、１日あたり０．５ｍｇ／ｋｇ体重）であることが企図される。

医薬組成物が１つ以上の単位剤形であり得ることが企図される。したがって、組成物は、適切な量の活性成分を含む投薬単位に分割され得る。単位剤形は、例えば、カプセル剤、カシェ剤、又は錠剤自体であり得るか、或いはそれは、これらのいずれかが適切な数包装された形態にあるものであり得る。或いは、単位剤形は包装された製剤であって、包装が、別個な量の組成物、例えば、小分けにされた（ｐａｃｋｅｔｅｄ）錠剤、カプセル剤、又は散剤をバイアル又はアンプル中に含むものなどであり得る。単位剤形は、例えば、調剤の技術分野で周知である種々な方法により調製できる。

用量が、１日１回、又は例えば１日あたり２〜４回などの分割された投与量で与えられ得ることが企図される。

Ｄ．組み合わせ
本明細書は、式Ｉの化合物（又はその薬学的に許容できる塩）、又は式Ｉの化合物（又はその薬学的に許容できる塩）を含む医薬組成物が、先に議論された病態のいずれかの治療のための１種以上の他の活性薬剤と並行して（場合により同じ組成物で）又は連続的に投与される併用療法又は組成物も対象とする。

併用療法が利用されるいくつかの実施形態において、本明細書の化合物又は塩の量及び他の薬学的に活性な薬剤の量は、合わさると動物患者における標的疾患を治療するのに治療上有効である。これに関連して、合わせた量は、それらが合わさると、疾患の症状若しくは他の有害な作用を減少若しくは完全に緩和するか；疾患を治癒するか；疾患の進行を逆転、完全に停止、若しくは緩徐化するか；疾患が悪化するリスクを減少させるか；又は疾患の始まりのリスクを遅延若しくは減少させるのに充分である場合、「治療上有効な量」である。典型的には、そのような量は、例えば、本明細書の化合物又は塩に関して本特許に記載された用量範囲及び他の薬学的に活性な化合物の認可された又は他の方法で公表された用量範囲で始めることにより、当業者により決定され得る。

併用療法に利用される場合、本明細書の化合物又は塩及び他の有効成分が、単一の組成物でも、完全に別の組成物でも、その組み合わせでも投与され得ることが企図される。有効成分が、並行しても、同時にも、連続的にも、別々にも投与され得ることも企図される。併用療法の特定の組成物及び投薬頻度は、投与経路、治療されている病態、患者の種、単一の組成物に組み合わされる場合の有効成分の間の潜在的な相互作用、動物患者に投与される場合の有効成分間の任意の相互作用、並びに医師（ヒト患者の状況において）、獣医（非ヒト患者の状況において）、及び他の当業者に公知である種々の他の因子を含む種々の因子に依存する。

Ｅ．キット
本明細書は、部分的に、式Ｉの化合物又はその塩を含むキットを対象とする。いくつかの実施形態において、キットは、例えば：（ａ）式Ｉの化合物又はその塩を投与するための装置；（ｂ）式Ｉの化合物又はその塩を投与するための説明書；（ｃ）賦形剤（例えば、再懸濁化剤）；又は（ｄ）式Ｉの化合物又はその塩と同じ及び／又は異なる剤形でよい追加の有効成分などの１種以上の追加要素をさらに含む。いくつかの実施形態において（特に、キットが、式Ｉの化合物又はその塩の動物患者への投与に使用されるように意図される場合）、塩は薬学的に許容できる塩である。

Ｆ．化合物調製
下記は、式Ｉの化合物を製造するための種々の合成スキームを議論する。スキームの後には、種々の式Ｉの化合物及びそのような化合物を製造するための中間体の調製を説明する詳細な例が続く。有機合成の当業者が、以下の議論を（単独又は当技術分野の一般的な知識と組み合わせて）読んだ後に、方法を改変及び応用して、式Ｉにより包含されるあらゆる化合物を製造できることが期待される。当技術分野の一般知識には、例えば、下記がある：
Ａ）例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９９）に記載される、保護基を使用する従来の手順及び好適な保護基の例。
Ｂ）種々の有機合成反応を議論する参考文献には、有機化学の教科書、例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｍａｒｃｈ ４ｔｈ ｅｄ，ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ（１９９２）；及びＯｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｓｍｉｔｈ，ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ，（１９９４）などがある。参考文献には、例えば、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，２ｎｄ ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９９）；Ｆ．Ａ．Ｃａｒｅｙ；Ｒ．Ｊ．Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２ｎｄ ｅｄ．，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８４）；Ｌ．Ｓ．Ｈｅｇｅｄｕｓ，Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ Ｍｅｔａｌｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｃｏｍｐｌｅｘ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，２ｎｄ ｅｄ．，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ：Ｍｉｌｌ Ｖａｌｌｅｙ，ＣＡ（１９９４）；Ｌ．Ａ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ，Ｅｄ．，Ｔｈｅ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９４）；Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，Ｏ．Ｍｅｔｈ−Ｃｏｈｎ，ＣＷ．Ｒｅｅｓ，Ｅｄｓ．，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ：Ｏｘｆｏｒｄ，ＵＫ（１９９５）；Ｇ．Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ；Ｆ．Ｇ Ａ．Ｓｔｏｎｅ；Ｅ．Ｗ．Ａｂｅｌ，Ｅｄｓ．，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ：Ｏｘｆｏｒｄ，ＵＫ（１９８２）；Ｂ．Ｍ．Ｔｒｏｓｔ；Ｉ．Ｆｌｅｍｉｎｇ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ：Ｏｘｆｏｒｄ，ＵＫ（１９９１）；Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，ＣＷ．Ｒｅｅｓ Ｅｄｓ．，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ：Ｏｘｆｏｒｄ，ＵＫ（１９８４）；Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ；ＣＷ．Ｒｅｅｓ，Ｅ．Ｆ．Ｖ．Ｓｃｒｉｖｅｎ，Ｅｄｓ．，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＩＩ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ：Ｏｘｆｏｒｄ，ＵＫ（１９９６）；Ｃ．Ｈａｎｓｅｎ；Ｐ．Ｇ．Ｓａｍｍｅｓ；Ｊ．Ｂ．Ｔａｙｌｏｒ，Ｅｄｓ．，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ：Ｏｘｆｏｒｄ，ＵＫ（１９９０）もある。さらに、合成方法論及び関連する話題の定期的に発行される総説には下記がある：Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ；Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；Ｔｈｅ Ｔｏｔａｌ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；Ｔｈｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ：Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ ＣＡ；及びＭｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ），Ｔｈｉｅｍｅ：Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ。
Ｃ）複素環の化学を議論する参考文献には、例えば、例として、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊ．Ａ．Ｊｏｕｌｅ，Ｋ．Ｍｉｌｌｓ，Ｇ．Ｆ．Ｓｍｉｔｈ，３ｒｄ ｅｄ．，Ｃｈｅａｐｍａｎ ａｎｄ Ｈａｌｌ，ｐ．１８９−２２５（１９９５）；及びＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｔ．Ｌ．Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ，２^ｎｄ ｅｄ．Ｌｏｎｇｍａｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ，ｐ．２４８−２８２（１９９２）がある。
Ｄ）ＣＡＳ ＯｎｌｉｎｅかＳｃｉＦｉｎｄｅｒのいずれかを利用して調査できるＣｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓを含む合成変換のデータベース；及び例えば、ＳｐｏｔＦｉｒｅなどのソフトウェアを利用して調査できるＨａｎｄｂｕｃｈ ｄｅｒ Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ）。

以下のスキーム１は、ウルマン経路かアジリジン経路のいずれかを利用して本明細書に記載される化合物を製造するための一般的なプロトコルを説明する。
スキーム１において、Ａｒは
であり、Ｒは
である。

スキーム１に使用されるアミノアルコール試薬は、以下のスキーム２を利用して製造できる。
スキーム２に使用されるグリニャール試薬（ＡｒＭｇＢｒ）は市販品を得ることができるが、そうでない場合、対応するアリールブロミドとＭｇ及び／又はｉＰｒＭｇＣｌとから、既報の方法を利用して通常調製できる。

スキーム１に使用されるヨード及びヒドロキシピリドンインダゾール試薬は、それぞれ以下のスキーム３Ａ又は３Ｂを利用して製造できる。

以下のスキーム４は、本明細書に記載される化合物を製造する別のプロトコルを与える。

一般に、溶媒、温度、圧力、及び他の反応条件は、当業者により最適化され得る。出発物質は、市販されているか、文献において公知であるか、又は定型的な有機化学の方法を利用して当業者により合成され得る。また、コンビナトリアルテクニックは、例えば、中間体がそのようなテクニックに好適な基を有する場合、化合物の調製に一般に利用できる。

Ｇ．実施例
これらの実施例は、説明の目的のためにのみに与えられる。上記の議論及びこれらの実施例から、当業者は、本出願人の発明の本質的な特性を確認することができ、その趣旨及び範囲から逸脱することなく、種々の変更形態及び改変形態をなして、本明細書を種々の用途及び条件に適合させることができる。結果として、本明細書は、以下の説明的な実施例により限定されない。

実施例１〜２３．化合物合成
一般的な方法
ＮＭＲスペクトルは、プロトン周波数３００、４００、５００、又は６００ＭＨｚでＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ、Ａｖａｎｃｅ ＩＩ、又はＡｖａｎｃｅ ＩＩＩ分光計で記録した。クロロホルム−δ（Ｈ ７．２６ｐｐｍ）、ＣＤ_３ＯＤ（Ｈ ３．３０ｐｐｍ）、又はＤＭＳＯ−ｄ_６（Ｈ ２．４９ｐｐｍ）の中心のピークを内部標準として使用した。

ＬＣ／ＭＳ実験を、Ｗａｔｅｒｓ Ｘｅｖｏ Ｑ−ＴｏＦ Ｍａｓｓと組み合わせたＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙシステム又はＳｈｉｍａｄｚｕ ２０１０ＥＶ ＵＰＬＣシステムをＥＳＩモードで使用して実施した。ＬＣを、２つの構成で運転した：１）ｐＨ１０の４６ｍＭ炭酸アンモニウム水溶液／アンモニア緩衝液（Ａ）とＭｅＣＮ（Ｂ）との流量１．０ｍＬ／分での勾配（５分で２〜９５％Ｂ）と組み合わせた、又は水及びＴＦＡ（０．０５％）（Ａ）とＣＨ_３ＣＮ及びＴＦＡ（０．０５％）（Ｂ）との流量１．０ｍＬ／分での勾配（２分で５〜９５％Ｂ）と組み合わせたＢＥＨ Ｃ１８カラム（１．７μｍ ２．１×５０ｍｍ）。

鏡像体過剰率（％ｅｅ）として示される光学純度は、下記により決定した。

方法Ａ：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズクロマトグラフを使用するキラルＨＰＬＣ。Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（ＩＢ−３、ＩＡ−３、又はＩＣ−３）５０×４．６ｍｍ；３μｍを備えた装置。移動相として、流量１ｍＬ／分のヘキサン（０．１％トリエチルアミン）／ＥｔＯＨ（８５：１５）を使用した。注入体積は３μＬであり、化合物検出をＵＶにより２５４ｎｍで実施した。

方法Ｂ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（ＩＣ又はＡＤ−Ｈ）１５０×４．６ｍｍ、３μｍ又はＣｈｉｒａｃｅｌ（ＯＤ−Ｈ、ＯＪ−３、ＯＤ−３）又はＬｕｘ ５ｕセルロース−３を備えたキラルＳＦＣシステム。溶離液として、ＣＯ_２（１００ｇ／分、１２０バール、４０℃）（Ａ）と５〜４０％ＭｅＯＨ／ジエチルアミン（０．１％）、ＥｔＯＨ／ジエチルアミン（０．１％）、２０％イソプロピルアルコール又は２０％イソプロピルアルコール／ＮＨ_３ ２００：１（Ｂ）との勾配を、流量４ｍＬ／分で適用した。注入体積は０．７μＬ又は１０μＬであり、化合物検出をＵＶにより２５４ｎｍ又は２２０ｎｍで実施した。

分取ＨＰＬＣは、Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ又はＳｕｎｆｉｒｅのＰｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ ５μｍ １９×１５０ｍｍカラムを備えた、一体化されたＭＳ検出を有するＷａｔｅｒｓ ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘシステムで実施した。或いは、一体化されたＵＶ検出を有し、Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ８ １０μｍ、２０×２５０ ＩＤ又は５０×２５０ ＩＤｍｍを備えたＧｉｌｓｏｎ ＧＸ−２８１を利用した。溶離液として、水／ＭｅＣＮ／酢酸（９５／５／０．１）又は水／０．０５％ＴＦＡ（Ａ）とＭｅＣＮ／０．０５％ＴＦＡ（Ｂ）との（酸性）勾配又はＭｅＣＮ又はＭｅＯＨ（Ａ）と水中０．０３％アンモニア又は０．０３％ＮＨ_４ＨＣＯ_３（Ｂ）との（塩基性）勾配を適用した。

分取ＳＣＦを、Ｗａｔｅｒｓ Ｖｉｒｉｄｉｓ ２−ＥＰ又はＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｈｉｌｉｃ、３０×２５０ｍｍ、５μｍを備えた、一体化されたＭＳ検出を有するＷａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ１００ ＳＣＦシステムで実施した。溶離液として、ＣＯ_２（１００ｇ／分、１２０バール、４０℃）（Ａ）とＭｅＯＨ／ＮＨ_３（２０ｍＭ）又はＭｅＯＨ（５％ギ酸）又はＭｅＯＨ（Ｂ）との勾配を適用した。

特記されない限り、以下の実施例に使用した出発物質は、市販されていたか、又は以前に文献に記載されていた。溶媒及び市販の試薬は全て実験室グレードであり、特記されない限り受け取ったまま使用した。

温度は全てセルシウス度（℃）である。一般に、特記されない限り、以下の実施例で議論される操作は室温又は周囲温度（１８〜２５℃）で実施した。反応の進行は、ＨＰＬＣ、ＬＣ−ＭＳ、又はＴＬＣでモニターした。オーブンで乾燥させた標準的な実験室ガラス器具を使用し、定型的な操作は、Ｎ_２のブランケット下で、周囲温度で実施した。蒸発は、減圧下で、ロータリーエバポレーターを使用して実施した。生成物は、減圧下で、好適な温度で乾燥させた。

本特許に例示される化合物の名称は、ＣｈｅｍＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ １１．０を使用して発生させた。これは、ボタンを押すと、描かれた構造に化学名が割り当てられる化学名発生プログラムである。

実施例１．２，２−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−３−メチル−１−｛［１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］オキシ｝−１−フェニルブタン−２−イル］プロパンアミドの調製

工程Ａ．５−［５−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１−メチル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンの調製
パージしてＮ_２の不活性雰囲気下に維持した２Ｌの四つ口丸底フラスコに、５−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−１Ｈ−インダゾール（８０５ｇ、３．２ｍｏｌ）のトルエン（８Ｌ）溶液、５−ヨード−１−メチル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（８００ｇ、３．４ｍｏｌ）、及びＫ_３ＰＯ_４（１．２ｋｇ、５．８ｍｏｌ）を入れた。シクロヘキサン−１，２−ジアミン（６３ｇ、０．５ｍｏｌ）を加え、それに続いてＣｕＩ（１．３ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた。生じた溶液を１０２℃で一晩撹拌した。生じた混合物を真空下で濃縮すると３．０ｋｇの標記化合物を粗製の黒色固体として与えた。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３５６［Ｍ＋Ｈ］^＋．

工程Ｂ．５−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの調製
２Ｌの四つ口丸底フラスコに、５−［５−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１−メチル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（３．０ｋｇ、粗製）及びＨＣｌ（２Ｌ、２４ｍｏｌ、３６％）の水（２Ｌ）とＭｅＯＨ（５Ｌ）中の溶液とを入れた。生じた溶液を４０℃で１時間撹拌し、次いで蒸発乾固させた。生じた固体を水（４×５Ｌ）及び酢酸エチル（２×０．５Ｌ）で洗浄すると、４８０ｇ（６１％、２工程）の標記生成物を茶色の固体として与えた。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２４２［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ３．５２（３Ｈ，ｓ），６．６１（１Ｈ，ｍ），７．０６（２Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｍ），８．１９（２Ｈ，ｍ）９．３５（１Ｈ，ｓ）．

工程Ｃ．ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチル−１−フェニルブタン−２−イル）カルバマートの調製
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−１−オキソ−１−フェニルブタン−２−イルカルバマート（１．０ｋｇ、３．５ｍｏｌ）をトルエン（４Ｌ）に溶解させた。その後、２−プロパノール（２Ｌ）を加え、それに続いてトリイソプロポキシアルミニウム（０．１４５Ｌ、０．７３ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、５４〜５８℃で１時間減圧下で（３００〜３５０ミリバール）加熱して、共沸蒸留を開始した。０．７５Ｌの凝縮液を回収した後、２−プロパノール（２Ｌ）を加え、反応混合物を減圧下で一晩撹拌すると、全体で４Ｌの凝縮液を与えた。トルエン（３Ｌ）を２０℃で加え、それに続いて２Ｍ ＨＣｌ（２Ｌ）を１５分かけて加えて、温度を２８℃未満に保った。層を分離し（水相のｐＨ０〜１）、有機層を水（３Ｌ）、４％ＮａＨＣＯ_３（２Ｌ）、及び水（２５０ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層の体積を、５０℃及び７０ミリバールで６Ｌから２．５Ｌに減少させた。生じた混合物を５０℃に加熱し、ヘプタン（６．５Ｌ）を４７〜５３℃で加えて、物質を溶解状態に保った。混合物の温度を、ゆっくりと２０℃に低下させ、標記化合物の結晶により３７℃でシーディングし（種結晶は、同じ方法により製造し、次いで反応混合物を蒸発乾固させ、残渣をヘプタン中にスラリー化し、濾過により結晶を単離することにより、先のバッチで調製した）、一晩放置した。生成物を濾過により除き、ヘプタン（２×１Ｌ）で洗浄し、真空下で乾燥させると、８０６ｇ（８１％）の標記化合物を白色の固体として与えた。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ０．８１（ｄｄ，６Ｈ），１．１６（ｓ，８Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｄ，１Ｈ），５．２６（ｓ，１Ｈ），６．３０（ｄ，１Ｈ），７．１３−７．２（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｔ，２Ｈ），７．３−７．３６（ｍ，３Ｈ）．

工程Ｄ．（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−１−フェニルブタン−１−オール塩酸塩の調製
２０℃のＨＣｌのプロパン−２−オール溶液（５〜６Ｎ、３．１Ｌ、１６ｍｏｌ）に、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチル−１−フェニルブタン−２−イル）カルバマート（６０５ｇ、２．２ｍｏｌ）を少量ずつ７０分かけて加え、それに続いてＭＴＢＥ（２Ｌ）を３０分かけて加えた。反応混合物を５℃に冷却し、１８時間撹拌した。生成物を濾過により単離し、乾燥させると、２８６ｇの標記化合物をＨＣｌ塩として与えた（収率６１％）。母液を３００ｍＬに濃縮した。次いで、ＭＴＢＥ（３００ｍＬ）を加え、生じた沈殿を濾過により単離すると、さらに８４ｇの標記化合物をＨＣｌ塩として与えた（収率１８％）。全体で３７０ｇ（７９％）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ０．９１（ｄｄ，６Ｈ），１．６１−１．８１（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｓ，１Ｈ），６．０８（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｔ，１Ｈ），７．４０（ｄｔ，４Ｈ），７．９７（ｓ，２Ｈ）．

工程Ｅ．（２Ｓ，３Ｓ）−２−イソプロピル−１−（４−ニトロフェニルスルホニル）−３−フェニルアジリジンの調製
（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−１−フェニルブタン−１−オール塩酸塩（４３０ｇ、２．０ｍｏｌ）を２０℃のＤＣＭ（５Ｌ）と混合した。次いで、４−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（４６０ｇ、２．０ｍｏｌ）を５分かけて加えた。その後、混合物を−２７℃に冷却した。温度を−１８℃に保ちながら、トリエチルアミン（１．０ｋｇ、１０ｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を−３０℃に冷却し、温度を−２５℃に保ちながら、メタンスルホニルクロリド（４６０ｇ、４．０ｍｏｌ）をゆっくりと加えた。次いで、反応混合物を０℃で１６時間撹拌してから、トリエチルアミン（４０ｍＬ、０．３ｍｏｌ；２０ｍＬ、０．１４ｍｏｌ及び１０ｍＬ、０．０７４ｍｏｌ）を０℃で分割して４時間かけて加えた。その後に、水（５Ｌ）を２０℃で加え、生じた層を分離した。有機層を水（５Ｌ）で洗浄し、真空下で体積を１Ｌに減少させた。ＭＴＢＥ（１．５Ｌ）を加え、混合物を、ロータバップ上で、２０℃で一晩撹拌し、濾過すると、５００ｇ（７０％）の標記生成物を固体として与えた。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_−３）：δ １．１２（ｄ，３Ｈ），１．２５（ｄ，３Ｈ），２．２３（ｄｄｔ，１Ｈ），２．８９（ｄｄ，１Ｈ），３．８４（ｄ，１Ｈ），７．０８−７．２（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．３５（ｍ，４Ｈ），８．０１−８．１３（ｍ，２Ｈ），８．２２−８．３５（ｍ，２Ｈ）

工程Ｆ．Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−メチル−１−（１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）−１−フェニルブタン−２−イル）−４−ニトロベンゼンスルホンアミドの調製

（２Ｓ，３Ｓ）−２−イソプロピル−１−（４−ニトロフェニルスルホニル）−３−フェニルアジリジン（４９０ｇ、１．３ｍｏｌ）を、２０℃のアセトニトリル（５Ｌ）中の５−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（３６０ｇ、１．４ｍｏｌ）と混合した。炭酸セシウム（８５０ｇ、２．６ｍｏｌ）を５分かけて少量ずつ加えた。次いで、反応混合物を５０℃で一晩撹拌した。水（５Ｌ）を２０℃で加え、生じた混合物を２−メチルテトラヒドロフラン（５Ｌ及び２．５Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を、０．５Ｍ ＨＣｌ（５Ｌ）、水（３×５Ｌ）、及びブライン（５Ｌ）で連続的に洗浄した。残った有機層を濃い油に濃縮し、次いでＭＴＢＥ（２Ｌ）を加えた。生じた沈殿物を濾過すると、７８０ｇ（純度７１％ｗ／ｗ）の粗製の標記生成物を黄色の固体として与え、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ０．９３（ｄｄ，６Ｈ），２．０１−２．１９（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，１Ｈ），５．００（ｄ，１Ｈ），６．５４（ｄ，１Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ），６．９５−７．１５（ｍ，４Ｈ），７．２３（ｄ，２Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，１Ｈ），７．７４（ｄ，２Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，２Ｈ），８．１３（ｄ，２Ｈ）．

工程Ｇ．２，２−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−３−メチル−１−｛［１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］オキシ｝−１−フェニルブタン−２−イル］プロパンアミドの調製

Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−メチル−１−（１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）−１−フェニルブタン−２−イル）−４−ニトロベンゼンスルホンアミド（７８０ｇ、７１％ｗ／ｗ）をＤＭＦ（４Ｌ）と混合した。次いで、ＤＢＵ（８６０ｇ、５．６ｍｏｌ）を２０℃で１０分かけて加えた。２−メルカプト酢酸（１７０ｇ、１．９ｍｏｌ）を、温度を２０℃に保ったまま、ゆっくりと３０分かけて加えた。１時間後、エチル２，２−ジフルオロプロパノアート（６３５ｇ、４．６０ｍｏｌ）を１０分かけて２０℃で加えた。反応混合物を１８時間撹拌した。その後に、追加のエチル２，２−ジフルオロプロパノアート（２５４ｇ、１．８ｍｏｌ）を加え、反応混合物をさらに４時間２０℃で撹拌した。次いで、水（５Ｌ）を、温度を２０℃に保ったまま、４０分かけてゆっくりと加えた。水層を、酢酸イソプロピル（４Ｌ及び２×２Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を０．５Ｍ ＨＣｌ（４Ｌ）及びブライン（２Ｌ）で洗浄した。次いで、有機層を、９６ｇのＮ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−メチル−１−（（１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）オキシ）−１−フェニルブタン−２−イル）−４−ニトロベンゼンスルホンアミドから出発した並行反応からの有機層と合わせ、およそ１．５Ｌに濃縮した。生じた茶色の溶液を濾過した。フィルターを、酢酸イソプロピル（２×０．５Ｌ）で２回洗浄した。固体が形成するまで、濾液を蒸発させた。次いで、固体を９９．５％エタノール（１Ｌ）と同時蒸発させると、４９３ｇ（７７％、２工程）の非晶質の固体を与えた。

固体（４６４ｇ、０．９４ｍｏｌ）を、５０℃のエタノール／水２：１（３．７Ｌ）に溶解させた。次いで、反応混合物を、４７℃で標記化合物（０．５ｇ）の結晶（）でシーディングすると、わずかに不透明な混合物が形成した。混合物をその温度に１時間保った。その後、温度を７時間かけて２０℃に低下させ、２０℃で４０時間保った。固体を濾過により除き、冷（５℃）エタノール／水１：２（０．８Ｌ）で洗浄し、真空中で３７℃で一晩乾燥させると、３５６ｇ（０．７０ｍｏｌ、７４％、９９．９％ｅｅ）の標記化合物を一水和物として与えた。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４９５［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ０．９１（ｄｄ，６Ｈ），１．３８（ｔ，３Ｈ），２．４２（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），４．２１（ｍ，１Ｈ），５．２９（ｄ，１Ｈ），６．５３（ｄ，１Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，１Ｈ），７．２２（ｔ，１Ｈ），７．２９（ｔ，２Ｈ），７．４７（ｄ，２Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，１Ｈ），８．１３（ｄ，１Ｈ），８．１６（ｄ，１Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ）．

種結晶を、２，２−ジフルオロプロパン酸を使用して実施例２に従って調製し、それに続いてＨＰＬＣで精製した非晶質化合物から調製できる。化合物（４０１ｍｇ）をガラスバイアル中に量り取った。エタノール（０．４ｍＬ）を加え、バイアルを振とうして４０℃に加熱すると、透明で、わずかに黄色の溶液を与えた。エタノール／水（０．４ｍＬ、５０／５０％ｖｏｌ／ｖｏｌ）を加えた。結晶化が５分以内に起こり始め、１０分後、白色の濃い懸濁液が形成した。結晶を濾過により回収した。

実施例２ ２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−３−メチル−１−｛［１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］オキシ｝−１−フェニルブタン−２−イル］アセトアミドの調製

工程Ａ．５−ヨード−１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾールの調製
室温で空気に触れさせている（バイアルを密閉していない）ＤＣＭ（３．２ｍＬ）中の酢酸銅（ＩＩ）（８２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）と、５−ヨード−１Ｈ−インダゾール（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）と、６−メトキシピリジン−３−イルボロン酸（９１ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）と、ピリジン（１３３μＬ、１．６４ｍｍｏｌ）との混合物を一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：８）で溶離するクロマトグラフィーにより精製すると、１１４ｍｇ（８６％）の標記化合物を黄色の固体として与えた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３５２［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ３．９４（３Ｈ，ｓ），７．０４（１Ｈ，ｄ），７．５９（１Ｈ，ｄ），７．７３（１Ｈ，ｄ），８．０６（１Ｈ，ｄｄ），８．３２−８．３４（２Ｈ，ｍ），８．５５（１Ｈ，ｄ）．

工程Ｂ．５−（５−ヨード−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの調製
２ＭのＨＣｌ（３１ｍＬ、６２ｍｍｏｌ）中の５−ヨード−１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール（６．４ｇ、１８ｍｍｏｌ）とエタノール（５１ｍＬ）との撹拌されている混合物に、濃ＨＣｌ（１５ｍＬ、１８０ｍｍｏｌ）を加えた。生じた溶液を２４時間還流した。その後に、混合物を冷却し、生じた沈殿物を濾過により除き、水で洗浄し、真空中で４０℃で３．５時間乾燥させると、標記生成物５．９ｇ（９５％）を白色の固体として与えた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３３８［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ６．４８（１Ｈ，ｄ），７．４２（２Ｈ，ｄ），７．６０−７．７５（２Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｄ），８．２３（１Ｈ，ｄ），１１．９２（１Ｈ，ｂｒ）．

工程Ｃ．５−（５−ヨード−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの調製
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の５−（５−ヨード−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１．６ｇ、４．７ｍｍｏｌ、１．０当量）とＫ_２ＣＯ_３（２ｇ、１４ｍｍｏｌ、３．０当量）との混合物に、ＭｅＩ（０．９ｍＬ、１４ｍｍｏｌ、３．０当量）を室温でＮ_２下で加えた。混合物を４時間室温で撹拌し、次いでＤＣＭと水との間で分配した。有機層を分離し、水で洗浄し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１／２０）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製すると、粗製の標記生成物１．７ｇを白色の固体として与えた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３５２［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ３．６４（３Ｈ，ｓ），６．７２（１Ｈ，ｄ），７．２３（１Ｈ，ｄ），７．６５−７．７０（３Ｈ，ｍ），８．０５（１Ｈ，ｓ），８．１５（１Ｈ，ｓ）．

工程Ｄ．５−（５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−１−フェニルブトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの調製
ブチロニトリル（３０ｍＬ）中の、遊離塩基としての（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−１−フェニルブタン−１−オール（実施例１／工程Ｄ）（０．９６ｇ、５．３ｍｍｏｌ）と、５−（５−ヨード−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１．９ｇ、５．４ｍｍｏｌ）と、ヨウ化銅（Ｉ）（０．５１ｇ、２．７ｍｍｏｌ）と、２−（ジメチルアミノ）酢酸（０．５５ｇ、５．３ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム（５．２ｇ、１６ｍｍｏｌ）との混合物を１３０℃で２０時間撹拌した。その後、反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０／１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、０．５ｇ（２３％）の粗製の標記化合物を与えた。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４０３［Ｍ＋Ｈ］^＋

工程Ｅ．２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−３−メチル−１−｛［１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］オキシ｝−１−フェニルブタン−２−イル］アセトアミドの調製
ＤＭＦ（７ｍＬ）中の５−（５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−１−フェニルブトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（８５０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）と、ＴＦＡ（２５０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）と、ＨＡＴＵ（１０２１ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（０．９４ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）との混合物を、室温で数時間撹拌した。その後、反応混合物を水に注ぎ、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲル上で、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製すると、５００ｍｇ（５６％）の標記化合物を白色の固体として与えた。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４９９［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ０．９０−１．０５（６Ｈ，ｍ），１．９８−２．０８（１Ｈ，ｍ），３．５９（３Ｈ，ｓ），４．３８−４．４５（１Ｈ，ｍ），５．３３（１Ｈ，ｄ），６．１９（１Ｈ，ｄ），６．６８（１Ｈ，ｄ），６．９３（１Ｈ，ｄ），７．１１（１Ｈ，ｄｄ），７．３０−７．４５（６Ｈ，ｍ），７．５８−７．６８（２Ｈ，ｍ），７．９２（１Ｈ，ｓ）．

実施例３．Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−１−｛［１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］オキシ｝ブタン−２−イル］−２，２−ジフルオロプロパンアミド
標記化合物を、２，２−ジフルオロプロパン酸を使用して実施例２の手順に従って調製すると、５８ｍｇ（４０％）の生成物を与えた。スキーム２中のグリニャール試薬は、以下の手順に従って発生させた：マグネシウム（２．０ｇ、８３ｍｍｏｌ）、３，５−ジフルオロブロモベンゼン（１．４５ｇ、７．６ｍｍｏｌ）及びヨウ素（Ｉ_２、触媒量）をＴＨＦ（２ｍＬ）中で混合した。反応混合物を６０℃に加熱した。赤色が消えた後、ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中の追加の３，５−ジフルオロブロモベンゼン（１３ｇ、６７ｍｍｏｌ）を、温度を５０℃に保ちながら滴加した。次いで、反応混合物を３時間還流し、次いで室温に冷却した。生じた溶液（ＴＨＦ中およそ０．５Ｍ）を精製せずに使用した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５３１［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ_３）：δ ０．９９−１．０５（ｍ，６Ｈ），１．７２（ｔ，３Ｈ），２．０９−２．２０（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），４．３０−４．３７（ｍ，１Ｈ），５．１９（ｄ，１Ｈ），６．３３（ｄ，１Ｈ），６．７１−６．７８（ｍ，２Ｈ），６．９１−６．９９（ｍ，３Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｂｒ，２Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ）．

実施例４．Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−１−｛［１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］オキシ｝ブタン−２−イル］−２，２−ジフルオロプロパンアミドの調製
標記化合物を、ＴＦＡを使用して実施例２の手順に従って調製すると、４０ｍｇ（３３％）の生成物を与えた。スキーム２中のグリニャール試薬は、以下の手順に従って発生させた：マグネシウム（２．０ｇ、８３ｍｍｏｌ）、３，５−ジフルオロブロモベンゼン（１．４５ｇ、７．６ｍｍｏｌ）及びヨウ素（Ｉ_２、触媒量）をＴＨＦ（２ｍＬ）中で混合した。生じた混合物を６０℃に加熱した。赤色が消えた後、ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中の追加の３，５−ジフルオロブロモベンゼン（１３ｇ、６７ｍｍｏｌ）を、温度を５０℃に保ちながら滴加した。反応混合物を３時間還流し、次いで室温に冷却した。溶液（ＴＨＦ中およそ０．５Ｍ）を精製せずに使用した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５３５［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ_３）：δ １．０１−１．０７（ｍ，６Ｈ），２．０７−２．１８（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），４．３４−４．４０（ｍ，１Ｈ），５．２６（ｄ，１Ｈ），６．２７（ｄ，１Ｈ），６．７３−６．８１（ｍ，２Ｈ），６．９１−６．９８（ｍ，３Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．６０−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ）．

実施例５．Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−３−メチル−１−｛［１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］オキシ｝ブタン−２−イル］−２，２−ジフルオロプロパンアミドの調製
標記化合物を、２，２−ジフルオロプロパン酸を使用して実施例２の手順に従って調製すると、６２ｍｇ（４７％）の生成物を与えた。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５２９／５３１ ３：１［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ_３）：δ ０．９９−１．０５（ｍ，６Ｈ），１．６９（ｔ，３Ｈ），２．１１−２．１７（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），４．３２−４．３９（ｍ，１Ｈ），５．１９（ｄ，１Ｈ），６．３０（ｄ，１Ｈ），６．７３（ｄ，１Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ），７．２８−７．３９（ｍ，５Ｈ），７．６２−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ）．

実施例６．Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−３−メチル−１−｛［１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］オキシ｝ブタン−２−イル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミドの調製
標記化合物を、ＴＦＡを使用して実施例２の手順に従って調製すると、５５ｍｇ（６８％）の生成物を与えた。ＬＣ／ＭＳ： ｍ／ｚ ５３３／５３５ ３：１［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ_３）：δ １．０４（ｔ，６Ｈ），２．０３−２．０７（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），４．３５−４．４１（ｍ，１Ｈ），５．２７（ｄ，１Ｈ），６．２３（ｄ，１Ｈ），６．７９（ｄ，１Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），７．２８−７．３９（ｍ，５Ｈ），７．６０−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ）．

実施例７．Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−｛［１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］オキシ｝ブタン−２−イル］−２，２−ジフルオロプロパンアミドの調製
標記化合物を、２，２−ジフルオロプロパン酸を使用して実施例２の手順に従って調製すると、６０ｍｇ（３３％）の生成物を与えた。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ５２９／５３１ ３：１［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ １．０１（ｍ，６Ｈ），１．７０（ｔ，３Ｈ），２．１１（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），５．２２（ｄ，１Ｈ），６．３０（ｄ，１Ｈ），６．７０（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｍ，５Ｈ），７．６３（ｍ，２Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ）．

実施例８．Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−３−メチル−１−｛［１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］オキシ｝ブタン−２−イル］−２，２−ジフルオロプロパンアミドの調製
標記化合物を、２，２−ジフルオロプロパン酸を使用して実施例２の手順に従って調製すると、５０ｍｇ（２８％）の生成物を与えた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５６３［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ０．８９−０．９２（ｍ，６Ｈ），１．４６−１．５９（ｔ，３Ｈ），２．３９（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），４．１０−４．１７（ｍ，１Ｈ），５．３０−５．３３（ｄ，１Ｈ），６．５３−６．５６（ｄ，１Ｈ），７．１３−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．７４（ｍ，５Ｈ），８．１８−８．１９（ｍ，２Ｈ），８．３４−８．３７（ｍ，１Ｈ）．

実施例９．２，２−ジフルオロ−Ｎ−｛（１Ｒ，２Ｓ）−３−メチル−１−｛［１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］オキシ｝−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ブタン−２−イル｝プロパンアミドの調製
標記化合物を、２，２−ジフルオロプロパン酸を使用して実施例２の手順に従って調製すると、５２ｍｇ（２６％）の生成物を与えた。スキーム２中のグリニャール試薬を以下の手順に従って発生させた：マグネシウム（０．２９ｇ、１２ｍｍｏｌ）及びヨウ素（Ｉ_２、触媒量）を反応フラスコに加え、それに続いて１−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（２．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を滴加した。反応混合物を１時間還流し、次いで室温に冷却した。生じた溶液（ＴＨＦ中およそ１Ｍ）を精製せずに使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５７９［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤ_３ＯＤ）：δ １．０２−１．０５（６Ｈ，ｍ），１．３１−１．５０（３Ｈ，ｔ），２．４６−２．５３（１Ｈ，ｍ），３．６６（３Ｈ，ｓ），４．３６−４．４１（１Ｈ，ｍ），５．３１−５．３４（１Ｈ，ｄ），６．７０−６．７３（１Ｈ，ｄ），７．１７−７．２５（４Ｈ，ｍ），７．５１−７．６１（３Ｈ，ｍ），７．８１−７．８６（１Ｈ，ｍ），８．０６−８．０８（２Ｈ，ｍ）．

実施例１０．２，２−ジフルオロ−Ｎ−｛（１Ｒ，２Ｓ）−３−メチル−１−｛［１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］オキシ｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ブタン−２−イル｝プロパンアミドの調製
標記化合物を、２，２−ジフルオロプロパン酸を使用して実施例２の手順に従って調製すると、６５ｍｇ（２６％）の生成物を与えた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５６３［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ_３）：δ １．０１−１．０７（６Ｈ，ｍ），１．４４−１．７３（３Ｈ，ｔ），２．１０−２．１８（１Ｈ，ｍ），３．６３（３Ｈ，ｓ），４．３８−４．４５（１Ｈ，ｍ），５．３０−５．３２（１Ｈ，ｄ），６．３２−６．３５（１Ｈ，ｄ），６．７１−６．７５（１Ｈ，ｍ），６．９３（１Ｈ，ｓ），７．１０−７．１４（１Ｈ，ｍ），７．３４−７．３７（１Ｈ，ｍ），７．５４−７．６５（６Ｈ，ｍ），７．９４（１Ｈ，ｓ）．

実施例１１．Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−１−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−１−｛［１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］オキシ｝ブタン−２−イル］−２，２−ジフルオロプロパンアミドの調製

工程Ａ．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバマートの調製
Ｍｇ（２．０ｇ、８２ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の懸濁液に、（４−ブロモフェノキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（２０ｇ、７０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を加えた。生じた混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（メトキシ（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバマート（６．０ｇ、２４ｍｍｏｌ）の０℃のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に加えた。室温で一晩撹拌した後、反応をＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）でクエンチした。次いで、混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。生じた残渣を、酢酸エチル／石油エーテル１：５で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製すると、３．５ｇ（３６％）の標記化合物を白色の固体として与えた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４０８［Ｍ＋Ｈ］^＋．

工程Ｂ．ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニル）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イルカルバマートの調製
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバマート（３．５ｇ、８．６ｍｍｏｌ）をトルエン（２１ｍＬ）に溶解させ、プロパン−２−オール（５．７ｇ、９５ｍｍｏｌ）及びトリイソプロポキシアルミニウム（３．２ｇ、１６ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物を５０℃で１８時間加熱した。その後、反応混合物をＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、生じた残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１／５）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製すると、３．０ｇ（８５％）の標記生成物を白色の固体として与えた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３３６［Ｍ＋Ｈ−^ｔＢｕＯＨ］^＋

工程Ｃ．ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルブタン−２−イルカルバマートの調製
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニル）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イルカルバマート（３．０ｇ、７．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＦ（２２ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を周囲温度で一晩撹拌し、蒸発させ、ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。生じた残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１／３）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製すると、２．０ｇ（９６％）の標記生成物を白色の固体として与えた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２９４［Ｍ−Ｈ］⁻

工程Ｄ．ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イルカルバマートの調製
１８−クラウン−６（０．２ｇ）及びＮａＯＨ（１．８ｇ、４４ｍｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（５ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルブタン−２−イルカルバマート（２ｇ、６．８ｍｍｏｌ）のｉＰｒＯＨ（５ｍＬ）溶液を加えた。生じた混合物を周囲温度で０．５時間撹拌し、次いで６５℃に加熱した。クロロジフルオロメタン（気体）を反応混合物に６時間６５℃でバブリングした。次いで、反応混合物を室温に冷却し、ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１／５）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製すると、１．０ｇ（４３％）の標記生成物を白色の固体として与えた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３４６［Ｍ−Ｈ］^＋

工程Ｅ．（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−１−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−３−メチルブタン−１−オールの調製
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イルカルバマート（１ｇ、２．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液にＴＦＡ（３ｍＬ）を加えた。生じた混合物を周囲温度で３時間撹拌した。次いで、溶液を蒸発させ、残渣をＮａＨＣＯ_３水溶液（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１）（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＳＯ_４で乾燥させ、濃縮すると、０．６ｇ（８４％）の粗製の標記生成物を白色の固体として与え、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２４６［Ｍ＋Ｈ］^＋

工程Ｆ．Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−１−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−１−｛［１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］オキシ｝ブタン−２−イル］−２，２−ジフルオロプロパンアミドの調製
標記化合物を、２，２−ジフルオロプロパン酸を使用して実施例２の手順に従って調製すると、５０ｍｇ（３４％）の生成物を与えた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５６１［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤ_３ＯＤ）δ １．０１−１．０４（６Ｈ，ｍ），１．４０−１．５２（３Ｈ，ｔ），２．４６−２．５２（１Ｈ，ｍ），３．６６（３Ｈ，ｓ），４．３６−４．４０（１Ｈ，ｍ），５．２８−５．３１（１Ｈ，ｄ），６．６７（１Ｈ，ｔ）６．７０−６．７３（１Ｈ，ｄ），６．７８（１Ｈ，ｔ），７．１６−７．２２（４Ｈ，ｍ），７．５１−７．５４（３Ｈ，ｍ），７．８１−７．８５（１Ｈ，ｍ），８．０４−８．０７（２Ｈ，ｍ）．

実施例１２．２，２−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−３−メチル−１−｛［６−メチル−１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］オキシ｝−１−フェニルブタン−２−イル］プロパンアミドの調製

工程Ａ．５−ヨード−１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−６−メチル−１Ｈ−インダゾールの調製
ピリジン（０．３８ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の５−ヨード−６−メチル−１Ｈ−インダゾール（３００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、（６−メトキシピリジン−３−イル）ボロン酸（２７０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）及び酢酸銅（ＩＩ）（２１０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）に加えた。生じた混合物を、室温で、空気中で一晩撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。粗生成物を、酢酸エチル／石油エーテル５：９５で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、３４０ｍｇ（８０％）の標記化合物を黄色の油として与えた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３６６［Ｍ＋Ｈ］^＋．

工程Ｂ．５−（５−ヨード−６−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの調製
ＨＣｌ（４．７ｍＬ、４７ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の５−ヨード−１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−６−メチル−１Ｈ−インダゾール（３４０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）に加えた。生じた混合物を８０℃で一晩撹拌し、濾過すると、２６０ｍｇ（８０％）の標記化合物を黄色の固体として与え、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３５２［Ｍ＋Ｈ］^＋

工程Ｃ．５−（５−ヨード−６−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの調製
ヨウ化メチル（０．１４ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を、０℃のＤＭＦ（５ｍＬ）中の５−（５−ヨード−６−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリジン−２−オール（２６０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）とＫ_２ＣＯ_３（３６０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）との混合物に滴加した。生じた混合物を室温で一晩撹拌し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、２００ｍｇ（７４％）の標記化合物を茶色の固体として与え、それをさらに精製せずに次の反応に使用した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３６６［Ｍ＋Ｈ］^＋

工程Ｄ．２，２−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−３−メチル−１−｛［６−メチル−１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］オキシ｝−１−フェニルブタン−２−イル］プロパンアミドの調製
標記化合物を、工程Ｄに５−（５−ヨード−６−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンを、工程Ｅに２，２−ジフルオロプロパン酸を使用して実施例２の手順に従って調製すると、５０ｍｇ（３０％）の生成物を与えた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５０９［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ，ｐｐｍ）：δ １．００（ｍ，６Ｈ），１．４５（ｔ，３Ｈ），２．４５（ｍ，４Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），４．４２（ｍ，１Ｈ），５．３６（ｄ，１Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｍ，４Ｈ），７．５０（ｄ，２Ｈ），７．７５（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），８．００（ｂｒｓ，１Ｈ）．

実施例１３．Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−｛［１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］オキシ｝ブタン−２−イル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミドの調製

工程Ａ．５−（５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−１−（４−クロロフェニル）−３−メチルブトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
標記化合物は、実施例２の手順に従って調製した。

工程Ｂ．Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−｛［１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］オキシ｝ブタン−２−イル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミドの調製
５０ｍＬ丸底フラスコに、５−（５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−１−（４−クロロフェニル）−３−メチルブトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）、及びＴＥＡ（１０４ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。それに続いて、トリフルオロアセチル２，２，２−トリフルオロアセタート（１０８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１．５０当量）を、撹拌しながら０℃で滴加した。生じた溶液を０℃で２時間撹拌した。次いで、混合物をＨ_２Ｏで洗浄した。その後、混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。生じた残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５０：１）と共にシリカゲルカラムに適用した。これにより、９８ｍｇ（４１％）の標記化合物が薄黄色の固体として生じた。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５３３／５３５ ３：１［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ_３）：δ １．０２（ｍ，６Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），５．３０（ｄ，１Ｈ），６．２４（ｄ，１Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｍ，５Ｈ），７．６５（ｍ，２Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ）．

実施例１４．Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−３−メチル−１−｛［１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］オキシ｝ブタン−２−イル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミドの調製
標記化合物を、実施例１３の手順に従って調製すると、５０ｍｇ（２８％）の生成物を与えた。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５６７［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ ０．９０−０．９６（ｍ，６Ｈ），２．３９（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），４．１５−４．１６（ｍ，１Ｈ），５．３１−５．３４（ｄ，１Ｈ），６．５３−６．５６（ｄ，１Ｈ），７．１５−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．７４（ｍ，５Ｈ），８．１７−８．１９（ｍ，２Ｈ），９．１０−９．１３（ｍ，１Ｈ）．

実施例１５．２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛（１Ｒ，２Ｓ）−３−メチル−１−｛［１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］オキシ｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ブタン−２−イル｝アセトアミドの調製
標記化合物を、実施例１３の手順に従って調製すると、６０ｍｇ（２４％）の生成物を与えた。ｌＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５６７［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤ_３ＯＤ）：δ １．０１−１．０８（６Ｈ，ｍ），２．０２−２．１３（１Ｈ，ｍ），３．６３（３Ｈ，ｓ），４．４０−４．４７（１Ｈ，ｍ），５．３８−５．４０（１Ｈ，ｄ），６．３０−６．３３（１Ｈ，ｄ），６．７２−６．７６（１Ｈ，ｄｄ），６．９２（１Ｈ，ｓ），７．１０−７．１４（１Ｈ，ｍ），７．３５−７．３８（１Ｈ，ｍ），７．５３−７．６７（６Ｈ，ｍ），７．９５（１Ｈ，ｓ）．

実施例１６．Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−１−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−１−｛［１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］オキシ｝ブタン−２−イル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミドの調製
標記化合物を、実施例１３の手順に従って調製すると、５０ｍｇ（２６％）の生成物を与えた。工程７に使用したアミノアルコールは、実施例１４に記載の通り調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５６５［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤ_３ＯＤ）δ ０．９９−１．０４（６Ｈ，ｍ），２．４３−２．４９（１Ｈ，ｍ），３．６３（３Ｈ，ｓ），４．３３−４．３８（１Ｈ，ｍ），５．２６−５．２８（１Ｈ，ｄ），６．６８−６．７０（１Ｈ，ｄ），６．７４（１Ｈ，ｔ），７．１２−７．１９（４Ｈ，ｍ），７．４６−７．５１（３Ｈ，ｍ），７．７８−７．８２（１Ｈ，ｍ），８．０２−８．０４（２Ｈ，ｍ）．

実施例１７．Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−メチル−１−｛［１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］オキシ｝ブタン−２−イル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミドの調製
標記化合物を、実施例１３の手順に従って調製すると、１２４ｍｇ（８１％）の生成物を与えた。スキーム２中のグリニャール試薬をその場でマグネシウム粉末（１．０ｇ、４１ｍｍｏｌ）から発生させ、塩化リチウム（２．５ｇ、５９ｍｍｏｌ）をＮ_２下で乾燥テトラヒドロフラン（１１６ｍＬ）中で混合し、次いで−１０℃に冷却した。イソプロピルマグネシウムクロリド（テトラヒドロフラン中２Ｍ）（１５ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を、温度を−５℃未満に保つ速度で加えた。冷却浴を外し、添加の間温度を５℃未満に保ちながら、４−ブロモ−１−クロロ−２−フルオロベンゼン（６．７ｇ、３２ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５５１／５５３ ３：１［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ_３）：δ １．０３（ｄ，３Ｈ），１．０７（ｄ，３Ｈ），２．１３（ｄｑ，１Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），４．３８（ｄｔ，１Ｈ），５．２９（ｄ，１Ｈ），６．３６（ｄ，１Ｈ），６．７２（ｄｄ，１Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，１Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），７．４−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．９６（ｄ，１Ｈ）．

実施例１８．Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−１−［３−クロロ−５−フルオロフェニル］−３−メチル−１−｛［１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］オキシ｝ブタン−２−イル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミドの調製
標記化合物を、実施例１３の手順に従って調製すると、１００ｍｇ（６２％）の生成物を与えた。スキーム２中のグリニャール試薬を、実施例１７に記載の通り調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５５１／５５３ ３：１［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ_３）：δ １．０３（ｄ，３Ｈ），１．０７（ｄ，３Ｈ），２．０９−２．２（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），４．３７（ｄｔ，１Ｈ），５．２６（ｄ，１Ｈ），６．３５（ｄ，１Ｈ），６．７４−６．８（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ），７．０７（ｄｄｔ，２Ｈ），７．１２（ｄｄ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．６１−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ）．

実施例１９．Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−３−メチル−１−｛［１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］オキシ｝ブタン−２−イル］−２，２−ジフルオロプロパンアミドの調製
５−（５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−３−メチルブトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１４０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させ、２，２−ジフルオロプロパン酸（８２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（２４０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．３１ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、水でクエンチし、ＤＣＭで抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。生成物を、ヘプタン中酢酸エチル（０〜１００％）の勾配で溶離してカラムクロマトグラフィーで精製し、濃縮した。同時に溶離したＤＭＦを、残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解させ、水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮することにより除去すると、１２０ｍｇ（７３％）の標記化合物を与えた。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５４７／５４９ ３：１［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ_３）：δ １．００（ｄ，３Ｈ），１．０５（ｄ，３Ｈ），１．７１（ｔ，３Ｈ），２．１４−２．２４（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），４．３−４．３７（ｍ，１Ｈ），５．１９（ｄ，１Ｈ），６．４０（ｄ，１Ｈ），６．７１−６．７６（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ），７．０４（ｄｔ，１Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），７．６１−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ）．ここで使用したグリニャール試薬は、実施例１７に記載の通りに調製した。

実施例２０．Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−メチル−１−｛［１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］オキシ｝ブタン−２−イル］−２，２−ジフルオロプロパンアミドの調製
標記化合物を、実施例２３の手順に従って調製すると、８３ｍｇ（５７％）の生成物を与えた。ここで使用したグリニャール試薬は、実施例１７に記載の通り調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５４７／５４９ ３：１［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ_３）：δ １．００（ｄ，３Ｈ），１．０４（ｄ，３Ｈ），１．７１（ｔ，３Ｈ），２．１２−２．２１（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），４．３５（ｄｔ，１Ｈ），５．２２（ｄ，１Ｈ），６．３８（ｄ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，１Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，１Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｔ，１Ｈ），７．５８−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ）．

実施例２１．Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［６−クロロ−１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］オキシ｝−３−メチル−１−フェニルブタン−２−イル］−２，２−ジフルオロプロパンアミドの調製

工程Ａ．５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾールの調製
ＤＣＭ（８ｍＬ）中の６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−オール（０．５ｇ、３．０ｍｍｏｌ）と１Ｈ−イミダゾール（０．５０ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）との混合物に、０℃のｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（０．４７ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温で一晩撹拌した。その後、混合物を０．５Ｍのクエン酸水溶液（４０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（２×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を相分離器（ｐｈａｓｅ ｓｅｐａｒａｔｏｒ）により乾燥させ、濃縮すると、０．７０ｇの粗製の標記生成物を与え、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ０．２３（ｓ，６Ｈ），１．０２（ｓ，９Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），１２．９９（ｓ，１Ｈ）．

工程Ｂ．５−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの調製
５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール（０．７０ｇ）及び５−ヨード−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１、工程Ｂ）（０．６４ｇ、２．７ｍｍｏｌ）をトルエン（２ｍＬ）中で混合し、穏やかに加熱して５０℃で溶解させた。生じた混合物から空気を抜き、Ｎ_２で数回パージした。リン酸カリウム（０．４３ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）及び（１Ｓ，２Ｓ）−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．０６０ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を加え、それに続いてヨウ化銅（Ｉ）（０．０２８ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、混合物を１９時間１１０℃に加熱した。その後、混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（１２０ｍＬ）で希釈し、１ＭのＨＣｌ（５０ｍＬ）及び飽和アスコルビン酸（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層と水層とを、相分離器で分離した。有機層を濃縮すると、１．２ｇの標記生成物が紫／茶色の油として生じ、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。

工程Ｃ．５−（６−クロロ−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの調製
５−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１．２ｇ）のエタノール（７ｍＬ）溶液に、水酸化カリウム（０．２６ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。生じた混合物を２．５時間撹拌した。水（４０ｍＬ）を加え、混合物をＭＴＢＥ（４０ｍＬ）で洗浄し、３．８ＭのＨＣｌによりｐＨ４に酸性化し、２−メチルテトラヒドロフラン（２×３０ｍＬ）で抽出し、相分離器により乾燥させると、０．４５ｇ（５４％、３工程）の標記化合物が生じ、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ３．５２（ｓ，３Ｈ），６．５４（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），８．１２−８．１９（ｍ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），１０．０８（ｓ，１Ｈ）．

工程Ｄ．Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（（６−クロロ−１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）オキシ）−３−メチル−１−フェニルブタン−２−イル）−４−ニトロベンゼンスルホンアミドの調製
（２Ｓ，３Ｓ）−２−イソプロピル−１−（（４−ニトロフェニル）スルホニル）−３−フェニルアジリジン（実施例１、工程Ｅ）（０．５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）及び５−（６−クロロ−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．４２ｇ、１．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（７ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（０．７５ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を一晩５０℃に加熱した。その後、混合物を室温に冷却し、水（３０ｍＬ）に注ぎ、２−メチルテトラヒドロフラン（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、相分離器で乾燥させ、濃縮した。生じた残渣を、ヘプタン中０〜１００％酢酸エチルの勾配により溶離するＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＫＰ−ＳＩＬを使用する自動化されたフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、０．４３ｇ（６３％）の標記生成物を与えた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ０．８９（ｄ，３Ｈ），０．９８（ｄ，３Ｈ），２．２３（ｓ，１Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，１Ｈ），５．１７（ｄ，１Ｈ），６．５２（ｄ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ），７．０９（ｔ，２Ｈ），７．２４（ｄ，２Ｈ），７．６６（ｄｄ，１Ｈ），７．７２（ｄ，２Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，２Ｈ），８．１３−８．１９（ｍ，２Ｈ）．

工程Ｅ．Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［６−クロロ−１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］オキシ｝−３−メチル−１−フェニルブタン−２−イル］−２，２−ジフルオロプロパンアミドの調製
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（（６−クロロ−１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）オキシ）−３−メチル−１−フェニルブタン−２−イル）−４−ニトロベンゼンスルホンアミド（０．３７ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解させ、ＤＢＵ（０．２７ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を溶液に滴加し、それに続いて２−メルカプト酢酸（０．０８４ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を滴加した。その後に、反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、２つの等体積に分けた。１つの体積を実施例２２に使用した。もう一方の体積（０．１３２ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を室温で撹拌し、エチル２，２−ジフルオロプロパノアート（０．１２５ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を滴加した。生じた混合物を室温で１８時間撹拌し、それに続いて２時間４５℃に加熱した。その後、混合物を室温に放冷した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈した。水層を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を相分離器で乾燥させ、濃縮し、ＳＦＣで精製すると、６３ｍｇ（４０％）の標記化合物を与えた。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５２９／５３１ ３：１［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ０．９２（ｔ，６Ｈ），１．４１（ｔ，３Ｈ），２．４３（ｄ，１Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），４．２７（ｄ，１Ｈ），５．４２（ｄ，１Ｈ），６．５２（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｔ，１Ｈ），７．３１（ｔ，２Ｈ），７．４８（ｄ，２Ｈ），７．６７（ｄｄ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），８．１１−８．２２（ｍ，２Ｈ），８．３０（ｄ，１Ｈ）．

実施例２２．Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［６−クロロ−１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］オキシ｝−３−メチル−１−フェニルブタン−２−イル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミドの調製
実施例２１の１体積の中間体反応混合物（０．１３２ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を、エチル２，２，２−トリフルオロアセタート（０．１０８ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ）を滴加しながら室温で撹拌した。生じた混合物を室温で５時間撹拌し、水でクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈した。水層を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を相分離器で乾燥させ、濃縮し、ＳＦＣで精製すると、８９ｍｇ（５５％）の標記化合物を与えた。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５３３／５３５ ３：１［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ０．９５（ｄｄ，６Ｈ），２．４２（ｄ，１Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），４．２７（ｄ，１Ｈ），５．４４（ｄ，１Ｈ），６．５２（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｔ，２Ｈ），７．４６（ｄ，２Ｈ），７．６７（ｄｄ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，１Ｈ），８．１８（ｄ，１Ｈ），９．１１（ｄ，１Ｈ）．

実施例２３．Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［１−（１−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］オキシ｝−３−メチル−１−フェニルブタン−２−イル］−２，２−ジフルオロプロパンアミドの調製

工程Ａ．（１Ｒ，２Ｓ）−３−メチル−１−フェニル−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ブタン−２−アミンの調製
（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−１−フェニルブタン−１−オール（実施例１、工程Ｄ）（２．８ｇ、１５ｍｍｏｌ）、５−ヨード−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（５ｇ、１５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１．５ｇ、７．６ｍｍｏｌ）、２−（ジメチルアミノ）酢酸（１．６ｇ、１５ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１５ｇ、４５ｍｍｏｌ）をブチロニトリル（１００ｍＬ）中で混合した。生じた混合物を１３０℃で２０時間撹拌した。粗生成物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０／１）で溶離してシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、３．０ｇ（５３％）の標記生成物を茶色のガムとして与えた。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３８０［Ｍ＋Ｈ］^＋

工程Ｂ．２，２−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−３−メチル−１−［［１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］オキシ］−１−フェニルブタン−２−イル］プロパンアミドの調製
１００ｍＬ丸底フラスコに、５−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−１−フェニルブトキシ］−１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（３．０ｇ、７．９ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２０ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（３．１ｇ、２４ｍｍｏｌ）、２，２−ジフルオロプロパン酸（１．７ｇ、１５ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（６ｇ、１６ｍｍｏｌ）を入れた。生じた溶液を、室温で一晩撹拌した。生じた混合物を水に注ぎ、ＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１９）で溶離してカラムクロマトグラフィーで精製すると、３．４ｇ（９１％）の標記化合物を茶色の固体として与えた。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４７２［Ｍ＋Ｈ］^＋

工程Ｃ．Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）−３−メチル−１−フェニルブタン−２−イル）−２，２−ジフルオロプロパンアミドの調製
１００ｍＬ丸底フラスコに、２，２−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−３−メチル−１−［［１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］オキシ］−１−フェニルブタン−２−イル］プロパンアミド（４．２ｇ、８．９ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１５ｍＬ）、及びトリフルオロ酢酸（７ｍＬ）を入れた。生じた溶液を室温で一晩撹拌し、次いで、真空下で濃縮した。その後、溶液のｐＨを、炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ７〜８に調整した。生じた溶液をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮すると、３．４ｇ（９８％）の標記化合物を茶色の固体として与えた。粗製の化合物をさらに精製せずに、次の工程に使用した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３８８［Ｍ＋Ｈ］^＋

工程Ｄ．５−ブロモ−１−エチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの調製
５−ブロモピリジン−２（１Ｈ）−オン（１．０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（２．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、エチルブロミド（０．７ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を、室温で一晩撹拌した。その後、混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、石油エーテル／酢酸エチル（２０／１）で溶離してシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、０．９ｇ（７４％）の標記生成物を茶色の油として与えた。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２０２［Ｍ＋Ｈ］^＋

工程Ｆ．１−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イルボロン酸の調製
５−ブロモ−１−エチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．９ｇ、４．５ｍｍｏｌ、１．０当量）、（ＰｉｎＢ）_２（１．７ｇ、６．７ｍｍｏｌ）、及びＫＯＡｃ（１．９ｇ、１３０ｍｍｏｌ）のジオキサン（６ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（０．３ｇ）をＮ_２下で加えた。生じた溶液を、Ｎ_２下で、８０℃で３時間撹拌した。その後、混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、生じた残渣を、石油エーテル／酢酸エチル（１０／１）で溶離してシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、０．２ｇ（２７％）の標記生成物を茶色の油として与えた。粗生成物をさらに精製せずに、次の工程に使用した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ １６８［Ｍ＋Ｈ］^＋

工程Ｇ．Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［１−（１−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］オキシ｝−３−メチル−１−フェニルブタン−２−イル］−２，２−ジフルオロプロパンアミドの調製
酢酸銅（ＩＩ）（７７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を、室温で空気に触れさせている（バイアルを密閉していない）ＤＣＭ（３ｍＬ）中のＮ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）−３−メチル−１−フェニルブタン−２−イル）−２，２−ジフルオロプロパンアミド（１５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）と、１−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イルボロン酸（１６０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）と、ピリジン（１２０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）との撹拌されている混合物に加えた。生じた混合物を一晩撹拌した。次いで、固体を濾去し、濾液を真空下で濃縮した。粗生成物をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製すると、２１ｍｇ（１０％）の標記化合物を白色の固体として与えた。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５０９［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ_３）：δ １．０１−１．１０（ｍ，６Ｈ），１．３３−１．４６（ｍ，６Ｈ），２．４６−２．４９（ｍ，１Ｈ），４．０８−４．１５（ｍ，２Ｈ），４．３６−４．６１（ｍ，１Ｈ），５．２５−５．２８（ｍ，１Ｈ），６．６８−６．７１（ｄ，１Ｈ），７．１４−７．４０（ｍ，５Ｈ），７．４７−７．５１（ｍ，３Ｈ），７．７９−７．８３（ｍ，１Ｈ），８．０２−８．０６（ｍ，２Ｈ）．

実施例２４．生物学的評価
ＧＲＥアゴニストアッセイ
レポーター細胞株（ＣｈａｇｏＫ１ １８：７：２ ｓ４／ＧＲＥ）を、ヒト気管支原性癌細胞株、ＣｈａＧｏ Ｋ１（ＡＴＣＣ：ＨＴＢ １６８）のＭＭＴＶ−ＧＲＥ−ＬａｃＺレポーターコンストラクトによる安定的遺伝子導入により確立した。発生した細胞株は、ＬａｃＺ遺伝子発現の誘導によりヒトグルココルチコイド受容体（ＧＲ）でアゴニスト活性を示す化合物の特定を可能にする。リガンドにより活性化されたＧＲは、ＬａｃＺ遺伝子のプロモーター中のグルココルチコイド応答エレメント（ＧＲＥ）に結合し、転写が開始される。生じたβ−ガラクトシダーゼ活性を、色の反応（吸光度の変化）により測定する。

冷凍保存されたＣｈａｇｏＫ１ １８：７：２ ｓ４／ＧＲＥ細胞を、１０％ＦＢＳ、１％ＮＥＡＡ、及び１％ピルビン酸ナトリウムを含むＲＰＭＩ培地に懸濁させ、９６ウェルプレートに５００００細胞／２００μｌ／ウェルで播種し、３７℃で、５％ＣＯ_２及び９５％湿度で、２４時間培養した。１μｌの化合物を、異なる濃度で細胞に加え、さらに２４時間インキュベートした。細胞をＰＢＳ中で１回洗い、５０μｌの０．１％Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘで１０分間室温で溶解させた。４０μｌの反応混合物（２．５ｍＭ ＭｇＣｌ_２、０．１Ｍ β−メルカプトエタノール、１．７ｍｇ／ｍｌ ＯＮＰＧ、及び４２．５ｍＭリン酸ナトリウム、ｐＨ７．５）を各ウェルに加え、６０分間３７℃に保った。次いで、１００μｌの停止液（３００ｍＭグリシン、１５ｍＭ ＥＤＴＡ、ｐＨ１１．３、ＮａＯＨにより調整）の添加により、反応を終了させた。プレートを、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅ）で、４２０ｎｍで吸光度に関して測定した。

化合物の相対的な効能（効果％）を、デキサメタゾンの完全なアゴニスト効果に基づいて計算する。
効果％＝（（試料吸光度−最低吸光度）／（最大吸光度−最低吸光度））×１００

各化合物でＥＣ５０、最大、最小、及びスロープファクターを計算するために、濃度反応曲線を、４パラメータロジスティック方程式を使用して効果％対化合物濃度をプロットすることによりフィッティングさせる。
ｙ＝Ａ＋（Ｂ−Ａ）／（１＋（（１０Ｃ）／ｘ）Ｄ）
式中、Ａ＝最小Ｙ、Ｂ＝最大Ｙ、Ｃ＝ｌｏｇＥＣ５０、及びＤ＝スロープファクターである。

ＧＲＥアンタゴニストアッセイ
レポーター細胞株（ＣｈａｇｏＫ１ １８：７：２ ｓ４／ＧＲＥ）を、ヒト気管支原性癌細胞株、ＣｈａＧｏ Ｋ１（ＡＴＣＣ：ＨＴＢ １６８）のＭＭＴＶ−ＧＲＥ−ＬａｃＺレポーターコンストラクトの安定的遺伝子導入により確立した。発生した細胞株は、ＬａｃＺ遺伝子発現の減少により、ヒトグルココルチコイド受容体（ＧＲ）でアンタゴニスト活性を示す化合物の特定を可能にする。デキサメタゾンにより活性化されたＧＲは、ＬａｃＺ遺伝子のプロモーター中のグルココルチコイド応答エレメント（ＧＲＥ）に結合し、転写が開始される。化合物の拮抗作用を、デキサメタゾンによる予備刺激によるβ−ガラクトシダーゼ強度の減少として、色の反応（吸光度の変化）により評価する。

冷凍保存されたＣｈａｇｏＫ１ １８：７：２ ｓ４／ＧＲＥ細胞を、１０％ＦＢＳ、１％ＮＥＡＡ、及び１％ピルビン酸ナトリウムを含むＲＰＭＩ培地に懸濁させ、９６ウェルプレートに５００００細胞／２００μｌ／ウェルで播種し、３７℃で、５％ＣＯ_２及び９５％湿度で、２４時間培養した。細胞を２μｌデキサメタゾンにより（最終濃度７０ｎＭ）４〜５時間予備刺激してから、１μｌの化合物を異なる濃度で加え、さらに２４時間インキュベートした。細胞をＰＢＳ中で１回洗浄し、５０μｌの０．１％Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘで１０分間室温で溶解させた。４０μｌの反応混合物（２．５ｍＭ ＭｇＣｌ_２、０．１Ｍ β−メルカプトエタノール、１．７ｍｇ／ｍｌ ＯＮＰＧ、及び４２．５ｍＭリン酸ナトリウム、ｐＨ７．５）を各ウェルに加え、６０分間３７℃に維持した。次いで、１００μｌの停止液（３００ｍＭグリシン、１５ｍＭ ＥＤＴＡ、ｐＨ１１．３、ＮａＯＨにより調整）の添加により、反応を終了させた。プレートを、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅ）で、４２０ｎｍで吸光度に関して測定した。

化合物の相対的な効能（効果％）を、参照化合物ミフェプリストン（ＲＵ４８６）の完全なアンタゴニスト効果に基づいて計算する。
効果％＝（（試料吸光度−最低吸光度）／（最高吸光度−最低吸光度））×１００

各化合物のＩＣ_５０、最大、最小、及びスロープファクターを計算するために、濃度反応曲線を、４パラメータロジスティック方程式を使用して効果％対化合物濃度をプロットすることによりフィッティングさせる。
ｙ＝Ａ＋（Ｂ−Ａ）／（１＋（（１０Ｃ）／ｘ）Ｄ）
式中、Ａ＝最小Ｙ、Ｂ＝最大Ｙ、Ｃ＝ｌｏｇＥＣ５０、及びＤ＝スロープファクターである。

表１は、実施例１〜２３の化合物によるこれらのアッセイの結果を示す。「ＴＡ」は、ＧＲＥアゴニストアッセイにおいてアゴニストモードで、及びＧＲＥアンタゴニストアッセイにおいてアンタゴニストモードで測定したトランス活性化である。

インビトロのヒト全血
化合物及びプレドニゾロンの抗炎症活性を、ＬＰＳにより刺激された全血からのＴＮＦαの放出を阻害するその能力により、インビトロで決定した。ヒトドナーからの静脈血を収集し、ヘパリンナトリウムにより凝固抑制し、ウェルあたり１９０μＬで滅菌ポリスチレン丸底プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）に移した。

化合物を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ、Ｓｉｇｍａ）中の１０ｍＭストック溶液から、ＤＭＳＯで１／３に段階希釈することにより調製し、最高濃度が３．３３ｍＭで最低濃度が０．１μＭのマスタープレートを作製した。マスタープレートの化合物を、血液に１μＬ／ウェル（１／２００）の希釈で加えて、１６．７μＭ〜０．５ｎＭの最終濃度を与えた。対照ウェルには、１μＬのＤＭＳＯのみを与え、全ウェルで最終ＤＭＳＯ濃度は０．５％であった。試料を静かに混合し、３７℃の加湿インキュベーター（９５％空気／５％ＣＯ_２）に入れ、４５分間インキュベートした。

ＬＰＳ（大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）血清型０１２７：Ｂ８、Ｓｉｇｍａ）を、ＣａＣｌ_２／ＭｇＣｌ_２不含のＰＢＳ（Ｇｉｂｃｏ）に希釈し、６００μｇ／ｍＬの作業溶液を与えた。１０μＬを各ウェルに加えると、３０μｇ／ｍＬの最終ＬＰＳ濃度を与えた。刺激されない対照にはＰＢＳのみを１０μＬ／ウェルで与えた。試料を再び静かに混合し、プレートを一晩１８時間インキュベートした。インキュベーション後、血液を、７００×ｇで５分間遠心分離し、血漿を除去し、移動して−２０℃で冷凍してから、ＴＮＦα放出のアッセイを行った。

ＴＮＦαタンパク質レベルは、製造者の説明書に従って、ＡｌｐｈａＬＩＳＡ ｈＴＮＦαキット（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を使用して決定した。簡単に記すと、試料を室温に戻し、１５００×ｇで５分間遠心分離した。試料を１／５に希釈した（２０μＬのＡｌｐｈａＬＩＳＡ緩衝液中に５μＬの試料）。同時に、ＴＮＦαの標準曲線を、ストック溶液からの１／３の段階希釈により準備した（５０００〜２ｐｇ／ｍＬ）。５μＬ試料／標準曲線を、３８４ウェルＯｐｔｉｐｌａｔｅ（商標）に移し、これに、２０μＬの抗ヒトＴＮＦαアクセプタービーズ／ビオチン化抗体ミックスを加えた。プレートを室温で６０分間インキュベートした。このインキュベーションの後、２５μＬのストレプトアビジンドナービーズを加え、プレートをさらに６０分間、暗所で、室温でインキュベートした。Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーを利用して、試料を６８０ｎｍで励起させて６１５ｎｍで読み取った。試料中のＴＮＦαを、標準曲線からの外挿により決定し、ｐｇ／ｍＬとして表した。

ＴＮＦαの阻害％は、以下の式により決定した。
阻害％＝（１−（Ａ−Ｂ）／（Ｃ−Ｂ））×１００
ここで、Ａ＝化合物を含むＬＰＳにより刺激された試料中のＴＮＦα、Ｂ＝刺激されていない試料中のＴＮＦα、Ｃ＝化合物を含まないＬＰＳにより刺激された試料中のＴＮＦαである。阻害パーセントを濃度に対してプロットし、４−パラメーターカーブフィット（Ｘｌｆｉｔ ４．１）を利用して曲線を描いてｐＩＣ_５０を決定した。

チロシンアミノトランスフェラーゼ（「ＴＡＴ」）ｍＲＮＡ発現インビトロアッセイ
高血糖事象に対する試験化合物の影響を、ヒト肝細胞中のグルココルチコイド受容体の直接的な制御下にある、チロシンアミノトランスフェラーゼ（ＴＡＴ）をコードする遺伝子のｍＲＮＡ発現の変化を調べることにより評価した。

実験の概略
ヒトの凍結保存された初代肝細胞（ＢｉｏｒｅｃｌａｍａｔｉｏｎＩＶＴ、Ｍ００９９５−Ｐ ｌｏｔ ＥＰＢ）を、２４ウェルのコラーゲンＩコートプレート（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ、３５４４０８）に蒔いた。細胞を４時間接着させてから、試験化合物に一晩（１８時間）曝露させた。細胞を収集し、ＲＮｅａｓｙ Ｐｌｕｓ Ｍｉｎｉ Ｋｉｔ（Ｑｉａｇｅｎ、７４１３６）を使用して総ＲＮＡを単離し、それに続いて、Ｈｉｇｈ Ｃａｐａｃｉｔｙ ｃＤＮＡ逆転写キット（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、４３６８８１３）を使用してｃＤＮＡ合成を行った。ＴＡＴ用のＴａｑｍａｎプライマー（Ｌｉｆｅ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｈｓ００３５６９３０＿ｍ１）及びリファレンス遺伝子ヒポキサンチンホスホリボシルトランスフェラーゼ１（Ｌｉｆｅ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｈｓ９９９９９９０９＿ｍ１）を使用して、リアルタイムＲＴ ＰＣＲをＡｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ ７５００ ＰＣＲサイクラーで実施した。

プロトコル
ヒトの凍結保存された初代肝細胞を、事前に温めた（３７℃）播種培地（ＢｉｏｒｅｃｌａｍａｔｉｏｎＩＶＴ、Ｚ９９０００３）に移し、０．７×１０^６生細胞／ｍＬに希釈した。５００μＬの細胞懸濁液を、コラーゲンＩコート２４ウェルプレートの各ウェルに蒔き、細胞を、３７℃で４時間沈殿及び接着させた。インキュベーション後に、培地を静かに廃棄し、ＤＭＳＯに溶解された（最終ＤＭＳＯ濃度０．０１％）１μＭの対象の化合物、プレドニゾロン、又は対照としてのＤＭＳＯのみを含む、インスリン、グルコース、グルタミン、ピルビン酸塩不含培地（ＢｉｏｒｅｃｌａｍａｔｉｏｎＩＶＴ、Ｓ００３０４）に変えた。次いで、プレートを３７℃でさらに１８時間インキュベートした。培地を廃棄し、総ＲＮＡ単離（Ｑｉａｇｅｎ）及びｃＤＮＡ合成（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を、製造者のプロトコルに従って実施した。リアルタイムＲＴ ＰＣＲを、ＴａｑＭａｎ試薬（Ｌｉｆｅ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用して７５００ ＰＣＲサイクラーで実施し、ＴＡＴ遺伝子発現のＣｔ−値を対照遺伝子に対して正規化し、２^{−ΔΔＣｔ}法を利用してＤＭＳＯ対照に比較した倍率変化として表した。

特記されない限り、下記が本明細書において適用される。

用語「ハロゲン」及び「ハロ」は、クロロ、臭素、フルオロ、又はヨウ素を意味する。いくつかの実施形態において、分子中のハロゲン原子は、クロロ又はフルオロからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、分子中のハロゲン原子はクロロである。また、いくつかの実施形態において、分子中のハロゲン原子はフルオロである。

用語「ハロ」が別の置換基（例えば、メチル又はメトキシ）を修飾する場合、他の置換基は１つ以上のハロにより置換されている。そのため、例えば、「ハロメチル」は、１つのハロにより置換されたメチル（例えば、−ＣＦＨ_２）、２つのハロにより置換されたメチル（例えば、−ＣＦ_２Ｈ）、又は３つのハロにより置換されたメチル（例えば、−ＣＦ_３）を包含する。

用語「薬学的に許容できる」は、部分（例えば、塩、剤形、又は賦形剤）を、正常な医学的判断に従って使用するのに適切であると特徴づけるように使用される。一般に、薬学的に許容できる部分は、部分が有し得る任意の有害作用に優る１つ以上の利益を有する。有害作用は、例えば、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、並びに他の問題及び合併症を含み得る。

本明細書において、特記されない限り、用語「阻害剤」及び「拮抗剤」は、作動剤による応答の発生につながる伝達経路をあらゆる手段により部分的又は完全に遮断する化合物を意味する。作動剤は、完全作動剤でも部分作動剤でもあり得る。

用語「疾患」は、特記されない限り、グルココルチコイド受容体活性と関連するあらゆる病態又は疾病を意味する。

単数形でなされた言及は、複数形も含み得る。例えば、「１つの（ａ）」及び「１つの（ａｎ）」は、１つ又は２つ以上のいずれも指し得る。

本明細書中の「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という言葉は、排他的ではなく包括的に解釈されるものとする。したがって、「含んでいる」という言葉に続くいかなるリストも説明的であることが意図され、限定的であるとは意図されない。

本特許中（請求項を含む）の「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、及び「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という言葉は、排他的ではなく包括的に解釈されるものとする。この解釈は、米国特許法の下でこれらの言葉に与えられる解釈と同じであることが意図される。

用語「ＢｎＯＨ」は、ベンジルアルコールを意味する。

用語「ｂｏｃ」は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルを意味する。

用語「ＣＤＩ」は、１，１’−カルボニルジイミダゾールを意味する。

用語「ＣＯ_２」は、二酸化炭素を意味する。

用語「ＤＢＵ」は、２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピンを意味する。

用語「ＤＣＭ」は、ジクロロメタンを意味する。

用語「ＤＩＰＥＡ」は、ジイソプロピルエチルアミンを意味する。

用語「ＤＭＦ」は、ジメチルホルムアミドを意味する。

用語「ｄｐｐｆ」は、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンを意味する。

用語「ＤＭＳＯ」は、ジメチルスルホキシドを意味する。

用語「ＥＳＩ」は、エレクトロスプレーイオン化を意味する。

用語「ＥｔＯＨ」は、エタノールを意味する。

用語「ＧＣ」は、グルココルチコイドを意味する。

用語「ＧＲＥ」は、グルココルチコイド応答エレメントを意味する。

用語「ＧＲ」は、グルココルチコイド受容体を意味する。

用語「^１Ｈ ＮＭＲ」は、プロトン核磁気共鳴を意味する。

用語「ＨＡＴＵ」は、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェートを意味する。

用語「ＨＣｌ」は、塩化水素酸を意味する。

用語「ＨＰＬＣ」は、高速液体クロマトグラフィーを意味する。

用語「ｈｒ」は、１時間又は複数の時間を意味する。

用語「ＬＣＭＳ」は、液体クロマトグラフィーマススペクトル検出を意味する。

用語「ｍ／ｚ」は、質量電荷比を意味する。

用語「Ｍｅ」は、メチルを意味する。

用語「ＭｅＩ」は、ヨウ化メチルを意味する。

用語「ＭｅＯＨ」は、メタノールを意味する。

用語「ｍｉｎ」は、分又は分を意味する。

用語「ＭＳ」は、マススペクトルを意味する。

用語「ＭｓＣｌ」は、メタンスルホニルクロリドを意味する。

用語「ＭＴＢＥ」は、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを意味する。

用語「Ｎ_２」は、窒素ガスを意味する。

用語「ＮＭＲ」は、核磁気共鳴を意味する。

用語「ＮｓＣｌ」は、４−ニトロベンゼンスルホニルクロリドを意味する。

用語「（ＰｉｎＢ）２」は、ビス（ピナコラト）ジボロンを意味する。

用語「ＳＦＣ」は、超臨界流体クロマトグラフィーを意味する。

用語「ＳＧＲＭ」は、グルココルチコイド受容体を調節する非ステロイド性化合物（すなわち、部分的若しくは完全な作動剤、部分的若しくは完全な拮抗剤であるか、又は部分作動剤と部分拮抗剤との両方である）を意味する。

用語「ＴＢＡＦ」は、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリドを意味する。

用語「ＴＢＤＭＳＣｌ」は、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリドを意味する。

用語「ＴＢＴＵ」は、２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムテトラフルオロボレートを意味する。

用語「ＴＥＡ」は、トリエチルアミンを意味する。

用語「ＴＦＡ」は、トリフルオロ酢酸を意味する。

用語「ＴＦＡＡ」は、無水トリフルオロ酢酸を意味する。

上記の詳細な説明は、当業者が、本明細書をその多くの形態で適合及び応用し得るように、当業者に、本明細書、その原理、及びその実際的な用途を知らせることのみを意図し、その理由は、多くの形態が特定の用途の要求に最も良く適合し得るからである。したがって、本明細書は上記実施形態に限定されず、様々に改変され得る。

Claims (28)

1. 構造が式Ｉ：
   に対応し、
   Ｒ^１は、ハロ、メチル、及びハロメチルから選択され；
   各Ｒ^２は、独立に選択されるハロであり；
   Ｒ^３Ａ、Ｒ^３Ｂ、及びＲ^３Ｃのそれぞれは、Ｈ、ハロ、ハロメチル、及びハロメトキシから独立に選択され；
   Ｒ^４は、Ｈ、ハロ、及びメチルから選択され；且つ
   Ｒ^５は、メチル及びエチルから選択される、化合物又はその薬学的に許容できる塩。
2. 構造が式（ＩＡ）：
   に対応する、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
3. Ｒ^１がメチルである、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
4. Ｒ^１がフルオロである、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
5. 各Ｒ^２がフルオロである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
6. Ｒ^３Ａ、Ｒ^３Ｂ、及びＲ^３Ｃの少なくとも１つがＨである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
7. Ｒ^３Ａ、Ｒ^３Ｂ、及びＲ^３Ｃの１つがＨであり：且つ
   Ｒ^３Ａ、Ｒ^３Ｂ、及びＲ^３Ｃの残りの２つのそれぞれが、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、及びトリフルオロメトキシから独立に選択される、請求項６に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
8. Ｒ^３Ａ、Ｒ^３Ｂ、及びＲ^３Ｃの１つがＨであり：且つ
   Ｒ^３Ａ、Ｒ^３Ｂ、及びＲ^３Ｃの残りの２つのそれぞれが、Ｈ及びハロから独立に選択される、請求項６に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
9. Ｒ^３ＢがＨである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
10. Ｒ^３Ａ及びＲ^３ＢのそれぞれがＨである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
11. Ｒ^３Ａ及びＲ^３ＣのそれぞれがＨである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
12. Ｒ^３Ａ、Ｒ^３Ｂ、及びＲ^３ＣのそれぞれがＨである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
13. Ｒ^４がＨである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
14. Ｒ^５がメチルである、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
15. 下記：
    から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
16. 下記：
    である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
17. 下記：
    である、請求項１６に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
18. 下記：
    である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
19. 下記：
    である、請求項１８に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
20. 下記：
    である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
21. 下記：
    である、請求項２０に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
22. 医薬品として使用するための、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
23. 関節リウマチを治療する請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
24. 請求項１〜２３のいずれか一項に記載の塩ではない化合物。
25. 請求項１〜２３のいずれか一項に記載の薬学的に許容できる塩。
26. 治療上有効な量の請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩と、
    賦形剤と
    を含む医薬組成物。
27. 医薬品の製造のための、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩の使用。
28. 関節リウマチの治療を、前記治療を必要とする哺乳動物において行う方法であって、前記哺乳動物に、治療上有効な量の請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法。