TW201927769A - 經取代之吡咯啶醯胺ｉｉ - Google Patents

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Abstract

本發明係關於根據通式(I)之化合物， 其充當糖皮質素受體之調節劑且可用於治療及/或預防至少部分地由糖皮質素受體介導之病症。

Description

經取代之吡咯啶醯胺II
本發明係關於根據通式(I)之化合物， 其充當糖皮質素受體之調節劑且可用於治療及/或預防至少部分地由糖皮質素受體介導之病症。
糖皮質素(GC)發揮強大之消炎、免疫抑制及改善疾病之治療作用，該等作用由糖皮質素受體(GR)介導。數十年來，其已廣泛用於治療炎性疾病及免疫疾病，且仍代表彼等病狀之最有效療法。然而，GC相關之副作用阻礙諸如氣喘、類風濕性關節炎、炎症性腸病、慢性阻塞性肺病、急性呼吸窘迫症候群、囊腫性纖維化、骨關節炎、風濕性多肌痛及巨細胞性動脈炎之炎性疾病的長期GC治療。此等不希望之副作用包括胰島素抗性、糖尿病、高血壓、青光眼、抑鬱症、骨質疏鬆症、腎上腺抑制及肌肉消瘦，其中自醫師角度看，骨質疏鬆症及糖尿病係最嚴重之副作用(Hapgood JP.等人，Pharmacol Ther.2016年9月；165：93-113；Buttgereit F.等人，Clin Exp Rheumatol.2015年7月-8月；33(4增刊92)：S29-33；Hartmann K.等人，Physiol Rev.2016年4月；96(2)：409-47)。
口服糖皮質素之一個實例係潑尼松(prednisone)，常開處方用於治療 若干炎性病症(De Bosscher K等人，Trends Pharmacol Sci.2016年1月；37(1)：4-16；Buttgereit F.等人，JAMA.2016；315(22)：2442-2458)。因為GC引起腎上腺抑制，所以當疾病之所有徵象均已消失時，若突然中止藥物，則潑尼松龍(prednisolone)戒斷症狀可能嚴重。因此，GC逐漸減少至生理劑量常常為治療方案之一部分以降低復發及其他戒斷症狀之風險(Liu D.等人，Allergy Asthma Clin Immunol.2013年8月15日；9(1)：30)。因此，醫學上高度需要具有較少副作用之新穎有效之消炎藥。
近來研究已集中在研發部分促效劑或選擇性糖皮質素受體調節劑，其活化炎症抑制路徑但避免靶向引起GC相關之副作用的路徑。已證明大部分此等作用由稱為反式活化(transactivation)及反式阻遏(transrepression)之不同GR依賴性基因組機制介導。GC之消炎作用主要可歸因於炎性基因之反式阻遏，而某些副作用主要經由若干基因之反式活化介導。根據配位體之性質，可以有利於反式阻遏而非反式活化之特定構形選擇性地調節GR，從而提高治療益處(De Bosscher K等人，Trends Pharmacol Sci.2016年1月；37(1)：4-16)。在約二十年前即已定義此類解離配位體之概念，且已鑑別出若干化合物且在臨床前測試及臨床測試中進行評估，但迄今其中無一者經批准用於臨床使用。
亦例如自WO 2007/122165、WO 2008/076048及WO 2008/043789、WO 2009/035067、WO 2009/142571、WO 2016/046260及WO 2017/034006已知具有作為糖皮質素受體之調節劑之活性的化合物。
本發明之一目標為提供作為糖皮質素受體之調節劑且較佳具有優於先前技術之化合物之優點的新穎化合物。該等新穎化合物應尤其適用於治療及/或預防至少部分地由糖皮質素受體介導之病症或疾病。
此目標已由本專利申請專利範圍之標的物實現。
意外地發現根據本發明之化合物係糖皮質素受體之高度有效之調節劑。
本發明係關於根據通式(I)之化合物， 其中R 1 表示-C1-10烷基；-C3-10環烷基；-C1-6伸烷基-C3-10環烷基；3至7員雜環烷基；-C1-6伸烷基-(3至7員雜環烷基)；芳基；-C1-6伸烷基-芳基；5或6員雜芳基；或-C1-6伸烷基-(5或6員雜芳基)；R 2 表示-C(=O)-C1-10烷基；-C(=O)-C3-10環烷基；-C(=O)-C1-6伸烷基-C3-10環烷基；-C(=O)-(3至7員雜環烷基)；-C(=O)-C1-6伸烷基-(3至7員雜環烷基)；-C(=O)-芳基；-C(=O)-C1-6伸烷基-芳基；-C(=O)-(5或6員雜芳基)；-C(=O)-C1-6伸烷基-(5或6員雜芳基)；-S(=O)1-2-C1-10烷基；-S(=O)1-2-C3-10環烷基；-S(=O)1-2-C1-6伸烷基-C3-10環烷基；-S(=O)1-2-(3至7員雜環烷基)；-S(=O)1-2-C1-6伸烷基-(3至7員雜環烷基)；-S(=O)1-2-芳基；-S(=O)1-2-C1-6伸烷基-芳基；-S(=O)1-2-(5或6員雜芳基)；或-S(=O)1-2-C1-6伸烷基-(5或6員雜芳基)；R 3 表示-C1-10烷基；-C3-10環烷基；-C1-6伸烷基-C3-10環烷基；芳基；-C1-6伸烷基-芳基；-C(=O)-C1-10烷基；-C(=O)-C3-10環烷基；-C(=O)-C1-6伸烷基-C3-10環烷基；-C(=O)-芳基；-C(=O)-C1-6伸烷基-芳基；-S(=O)1-2-C1-10烷基；-S(=O)1-2-C3-10環烷基；-S(=O)1-2-C1-6伸烷基-C3-10環烷基；-S(=O)1-2-芳基；或-S(=O)1-2-C1-6伸烷基-芳基； R 4 表示-H；-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-CF3；-CF2H；-CFH2或環丙基；X 表示N或CR 5 ；其中R 5 表示-H；-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-C1-10烷基或-C3-10環烷基；Y 表示N或CR 6 ；其中R 6 表示-H；-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-C1-10烷基或-C3-10環烷基；Z 表示N或CR 7 ；其中R 7 表示-H；-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-C1-10烷基或-C3-10環烷基；其中在各情況下-C1-10烷基、-C1-4烷基及-C1-6伸烷基-彼此獨立地為直鏈或分支鏈、飽和或不飽和的；其中在各情況下-C1-10烷基、-C1-4烷基、-C1-6伸烷基-、-C3-10環烷基及3至7員雜環烷基彼此獨立地未經取代或經一或多個選自以下之取代基單取代或多取代：-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-C1-6烷基；-CF3；-CF2H；-CFH2；-CF2Cl；-CFCl2；-C(=O)-C1-6烷基；-C(=O)-OH；-C(=O)-OC1-6烷基；-C(=O)-NH2；-C(=O)-NH(C1-6烷基)；-C(=O)-N(C1-6烷基)2；-OH；=O；-OCF3；-OCF2H；-OCFH2；-OCF2Cl；-OCFCl2；-O-C1-6烷基；-O-C(=O)-C1-6烷基；-O-C(=O)-O-C1-6烷基；-O-(CO)-NH(C1-6烷基)；-O-C(=O)-N(C1-6烷基)2；-O-S(=O)2-NH2；-O-S(=O)2-NH(C1-6烷基)；-O-S(=O)2-N(C1-6烷基)2；-NH2；-NH(C1-6烷基)；-N(C1-6烷基)2；-NH-C(=O)-C1-6烷基；-NH-C(=O)-O-C1-6烷基；-NH-C(=O)-NH2；-NH-C(=O)-NH(C1-6烷基)；-NH-C(=O)-N(C1-6烷基)2；-N(C1-6烷基)-C(=O)-C1-6烷基；-N(C1-6烷基)-C(=O)-O-C1-6烷基；-N(C1-6烷基)-C(=O)-NH2；-N(C1-6烷基)-C(=O)-NH(C1-6烷基)；-N(C1-6烷基)-C(=O)-N(C1-6烷基)2；-NH-S(=O)2OH；NH-S(=O)2-C1-6烷基；-NH-S(=O)2-O-C1-6烷基；-NH-S(=O)2-NH2；-NH-S(=O)2-NH(C1-6烷基)；-NH-S(=O)2N(C1-6烷基)2；-N(C1-6烷基)-S(=O)2-OH；-N(C1-6烷基)-S(=O)2-C1-6烷基；-N(C1-6烷基)-S(=O)2-O-C1-6烷基；-N(C1-6烷基)-S(=O)2-NH2；-N(C1-6烷 基)-S(=O)2-NH(C1-6烷基)；-N(C1-6烷基)-S(=O)2-N(C1-6烷基)2；-SCF3；-SCF2H；-SCFH2；-S-C1-6烷基；-S(=O)-C1-6烷基；-S(=O)2-C1-6烷基；-S(=O)2-OH；-S(=O)2-O-C1-6烷基；-S(=O)2-NH2；-S(=O)2-NH(C1-6烷基)；-S(=O)2-N(C1-6烷基)2；-C3-6環烷基；3至6員雜環烷基；苯基；5或6員雜芳基；-O-C3-6環烷基；-O-(3至6員雜環烷基)；-O-苯基；-O-(5或6員雜芳基)；-C(=O)-C3-6環烷基；-C(=O)-(3至6員雜環烷基)；-C(=O)-苯基；-C(=O)-(5或6員雜芳基)；-S(=O)2-(C3-6環烷基)；-S(=O)2-(3至6員雜環烷基)；-S(=O)2-苯基或-S(=O)2-(5或6員雜芳基)；其中在各情況下芳基及5或6員雜芳基彼此獨立地未經取代或經一或多個選自以下之取代基單取代或多取代：-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-C1-6烷基；-CF3；-CF2H；-CFH2；-CF2Cl；-CFCl2；-C1-4伸烷基-CF3；-C1-4伸烷基-CF2H；-C1-4伸烷基-CFH2；-C(=O)-C1-6烷基；-C(=O)-OH；-C(=O)-OC1-6烷基；-C(=O)-NH(OH)；-C(=O)-NH2；-C(=O)-NH(C1-6烷基)；-C(=O)-N(C1-6烷基)2；-OH；=O；-OCF3；-OCF2H；-OCFH2；-OCF2Cl；-OCFCl2；-O-C1-6烷基；-O-C3-6環烷基；-O-(3至6員雜環烷基)；-NH2；-NH(C1-6烷基)；-N(C1-6烷基)2；-NH-C(=O)-C1-6烷基；-N(C1-6烷基)-C(=O)-C1-6烷基；-NH-C(=O)-NH2；-NH-C(=O)-NH(C1-6烷基)；-NH-C(=O)-N(C1-6烷基)2；-N(C1-6烷基)-C(=O)-NH(C1-6烷基)；-N(C1-6烷基)-C(=O)-N(C1-6烷基)2；-NH-S(=O)2-C1-6烷基；-SCF3；-S-C1-6烷基；-S(=O)-C1-6烷基；-S(=O)2-C1-6烷基；-S(=O)2-NH2；-S(=O)2-NH(C1-6烷基)；-S(=O)2-N(C1-6烷基)2；-C3-6環烷基；-C1-4伸烷基-C3-6環烷基；3至6員雜環烷基；-C1-4伸烷基-(3至6員雜環烷基)；苯基或5或6員雜芳基；其呈游離化合物或其生理學上可接受之鹽的形式。
在一較佳實施例中，根據本發明之化合物呈游離化合物形式存在。出於說明之目的，「游離化合物」較佳意謂根據本發明之化合物不呈鹽形式存 在。確定化學物質呈游離化合物還是呈鹽形式存在之方法為熟練技術人員所知，諸如14N或15N固態NMR、x射線繞射、x射線粉末繞射、IR、拉曼(Raman)、XPS。在溶解狀態中記錄之1H-NMR亦可用於考慮質子化之存在。
在另一較佳實施例中，根據本發明之化合物呈生理學上可接受之鹽形式存在。出於本說明書之目的，術語「生理學上可接受之鹽」較佳係指自根據本發明之化合物及生理學上可接受之酸或鹼獲得的鹽。
根據本發明，根據本發明之化合物可呈任何可能形式存在，包括溶劑合物、共晶體及多晶型物。出於本說明書之目的，術語「溶劑合物」較佳係指(i)根據本發明之化合物及/或其生理學上可接受之鹽與(ii)不同分子當量之一或多種溶劑的加合物。
此外，根據本發明之化合物可呈外消旋體、對映異構體、非對映異構體、互變異構體或其任何混合物形式存在。
本發明亦包括本發明化合物之同位素異構體，其中化合物之至少一個原子經與主要天然存在之同位素不同的相應原子之同位素置換；以及此類化合物之同位素異構體之任何混合物。較佳同位素為2H(氘)、3H(氚)、13C及14C。本發明化合物之同位素異構體一般可藉由所屬領域之技術人員已知之習知程序製備。
根據本發明，術語「-C1-10烷基」、「-C1-8烷基」、「-C1-6烷基」及「-C1-4烷基」較佳意謂非環狀之飽和或不飽和脂族(亦即非芳族)烴基，其可為直鏈(亦即無支鏈)或分支鏈且其可未經取代或經單取代或多取代(例如二取代或三取代)，且其分別含有1至10(亦即1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)個、1至8(亦即1、2、3、4、5、6、7或8)個、1至6(亦即1、2、3、4、5或6)個及1至4(亦即1、2、3或4)個碳原子。在一較佳實施例中，-C1-10烷基、-C1-8烷基、-C1-6烷基及-C1-4烷基為飽和的。在另一較佳實施例中，-C1-10烷基、-C1-8烷基、 -C1-6烷基及-C1-4烷基不為飽和的。根據此實施例，-C1-10烷基、-C1-8烷基、-C1-6烷基及-C1-4烷基包含至少一個C-C雙鍵(C=C-鍵)或至少一個C-C參鍵(C≡C-鍵)。在另一較佳實施例中，-C1-10烷基、-C1-8烷基、-C1-6烷基及-C1-4烷基(i)為飽和的或(ii)不為飽和的，其中-C1-10烷基、-C1-8烷基、-C1-6烷基及-C1-4烷基包含至少一個，較佳一個C-C參鍵(C≡C-鍵)。
較佳-C1-10烷基係選自甲基、乙基、乙烯基(乙烯基)、正丙基、2-丙基、1-丙炔基、2-丙炔基、丙烯基(-CH2CH=CH2、-CH=CH-CH3、-C(=CH2)-CH3)、正丁基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-丁烯基、2-丁烯基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、1-戊烯基、2-戊烯基、1-戊炔基、2-戊炔基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、3-甲基丁-2-基、2-甲基丁-2-基、3-甲基丁-1-炔基、2,2-二甲基丙基、正己基、2-己基、3-己基、2-甲基戊基、4-甲基戊基、4-甲基戊-2-基、2-甲基戊-2-基、3,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁-2-基、3-甲基戊基、3-甲基戊-2-基及3-甲基戊-3-基；更佳甲基、乙基、正丙基、2-丙基、1-丙炔基、2-丙炔基、丙烯基(-CH2CH=CH2、-CH=CH-CH3、-C(=CH2)-CH3)、正丁基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-丁烯基、2-丁烯基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、1-戊烯基、2-戊烯基、1-戊炔基、2-戊炔基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、3-甲基丁-2-基、2-甲基丁-2-基、3-甲基丁-1-炔基、2,2-二甲基丙基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基及正癸基。
較佳-C1-8烷基係選自甲基、乙基、乙烯基(乙烯基)、正丙基、2-丙基、1-丙炔基、2-丙炔基、丙烯基(-CH2CH=CH2、-CH=CH-CH3、-C(=CH2)-CH3)、正丁基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-丁烯基、2-丁烯基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、1-戊烯基、2-戊烯基、1-戊炔基、2-戊炔基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、3-甲基丁-2-基、2-甲基丁-2-基、3-甲基丁-1-炔基、2,2-二甲基丙基、正己基、2-己基、3-己基、2-甲基戊基、4-甲基戊基、4-甲基戊-2- 基、2-甲基戊-2-基、3,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁-2-基、3-甲基戊基、3-甲基戊-2-基及3-甲基戊-3-基；更佳甲基、乙基、正丙基、2-丙基、1-丙炔基、2-丙炔基、丙烯基(-CH2CH=CH2、-CH=CH-CH3、-C(=CH2)-CH3)、正丁基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-丁烯基、2-丁烯基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、1-戊烯基、2-戊烯基、1-戊炔基、2-戊炔基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、3-甲基丁-2-基、2-甲基丁-2-基、3-甲基丁-1-炔基、2,2-二甲基丙基、正己基、正庚基及正辛基。
較佳-C1-6烷基係選自甲基、乙基、乙烯基(乙烯基)、正丙基、2-丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、3-甲基丁-2-基、2-甲基丁-2-基、2,2-二甲基丙基、正己基、2-己基、3-己基、2-甲基戊基、4-甲基戊基、4-甲基戊-2-基、2-甲基戊-2-基、3,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁-2-基、3-甲基戊基、3-甲基戊-2-基及3-甲基戊-3-基；更佳甲基、乙基、正丙基、2-丙基、1-丙炔基、2-丙炔基、丙烯基(-CH2-CH=CH2、-CH=CH-CH3、-C(=CH2)-CH3)、正丁基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-丁烯基、2-丁烯基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、1-戊烯基、2-戊烯基、1-戊炔基、2-戊炔基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、3-甲基丁-2-基、2-甲基丁-2-基、3-甲基丁-1-炔基、2,2-二甲基丙基、正己基。尤其較佳之-C1-6烷基係選自C1-4烷基。
較佳-C1-4烷基係選自甲基、乙基、乙烯基(乙烯基)、正丙基、2-丙基、1-丙炔基、2-丙炔基、丙烯基(-CH2CH=CH2、-CH=CH-CH3、-C(=CH2)-CH3)、正丁基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-丁烯基、2-丁烯基、異丁基、第二丁基、第三丁基及3-甲基丁-1-炔基。
進一步根據本發明，術語「-C1-6伸烷基-」、「-C1-4伸烷基-」及「-C1-2伸烷基-」係指直鏈或分支鏈、較佳直鏈且較佳飽和之脂族殘基，其較佳選自由 以下組成之群：亞甲基(-CH2-)、伸乙基(-CH2CH2-)、伸丙基(-CH2CH2CH2-或-C(CH3)2-)、伸丁基(-CH2CH2CH2CH2-)、伸戊基(-CH2CH2CH2CH2CH2-)及伸己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-)；更佳亞甲基(-CH2-)及伸乙基(-CH2CH2-)且最佳亞甲基(-CH2-)。較佳地，-C1-6伸烷基-係選自-C1-4伸烷基-，更佳係選自-C1-2伸烷基-。
更進一步根據本發明，術語「-C3-10環烷基」及「-C3-6環烷基」較佳意謂分別含有3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個或10個碳原子及3個、4個、5個或6個碳原子之環狀脂族烴，其中在各情況下烴可為飽和或不飽和(但非芳族)、未經取代或經單取代或多取代。
較佳地，-C3-10環烷基及-C3-6環烷基為飽和的。-C3-10環烷基及-C3-6環烷基可經由環烷基之任何希望及可能之環成員結合至相應上級通用結構。-C3-10環烷基及-C3-6環烷基亦可與其他飽和、(部分)不飽和、(雜)環、芳族或雜芳族環系統(亦即與環烷基、雜環基、芳基或雜芳基殘基)縮合，在各情況下該等環系統又可未經取代或經單取代或多取代。此外，-C3-10環烷基及-C3-6環烷基可單獨或多重橋接，諸如在金剛烷基、雙環[2.2.1]庚基或雙環[2.2.2]辛基之情況下。然而，較佳地，-C3-10環烷基及-C3-6環烷基既不與其他環系統縮合，亦不橋接。更佳地，-C3-10環烷基及-C3-6環烷基既不與其他環系統縮合，亦不橋接，且為飽和的。較佳-C3-10環烷基係選自由以下組成之群：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環戊烯基、環己烯基、環庚基、環辛基、環壬基、環癸基、金剛烷基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基、環辛烯基、雙環[2.2.1]庚基及雙環[2.2.2]辛基。尤其較佳之-C3-10環烷基係選自-C3-6環烷基。
較佳-C3-6環烷基係選自由以下組成之群：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環戊烯基及環己烯基。尤其較佳之-C3-6環烷基係選自由以下組成之群：環丙基、環丁基、環戊基及環己基，最佳環丙基。
根據本發明，術語「3至7員雜環烷基」及「3至6員雜環烷基」較 佳意謂分別具有3至7個，亦即3個、4個、5個、6個或7個環成員及3至6個，亦即3個、4個、5個或6個環成員的雜環脂族飽和或不飽和(但非芳族)殘基，其中在各情況下至少一個、若適當亦可兩個或三個碳原子經各彼此獨立地選自由以下組成之群的雜原子或雜原子基團置換：O、S、S(=O)、S(=O)2、N、NH及N(C1-4烷基)，諸如N(CH3)，其中環之碳原子可未經取代或經單取代或多取代。
較佳地，3至7員雜環烷基及3至6員雜環烷基為飽和的。3至7員雜環烷基及3至6員雜環烷基亦可與其他飽和或(部分)不飽和環烷基或雜環基、芳族或雜芳族環系統縮合。然而，更佳地，3至7員雜環烷基及3至6員雜環烷基不與其他環系統縮合。更佳地，3至7員雜環烷基及3至6員雜環烷基不與其他環系統縮合且為飽和的。若未另外指示，否則3至7員雜環烷基及3至6員雜環烷基可經由雜環脂族殘基之任何希望及可能之環成員結合至上級通用結構。在一較佳實施例中，3至7員雜環烷基及3至6員雜環烷基經由碳原子結合於上級通用結構。
較佳3至7員雜環烷基係選自由以下組成之群：氮雜環庚烷基、二氧雜環庚烷基、氧氮雜環庚烷基、二氮雜環庚烷基、噻唑啶基、四氫噻吩基、四氫吡啶基、硫嗎啉基、四氫哌喃基、氧雜環丁烷基、氧雜環丙烷基、四氫呋喃基、嗎啉基、吡咯啶基、4-甲基哌嗪基、嗎啉酮基、氮雜環丁烷基、氮丙啶基、二硫戊環基、二氫吡咯基、二噁烷基、二氧雜環戊烷基、二氫吡啶基、二氫呋喃基、二氫異噁唑基、二氫噁唑基、咪唑啶基、異噁唑啶基、噁唑啶基、哌嗪基、哌啶基、吡唑啶基、哌喃基；四氫吡咯基、二氫喹啉基、二氫異喹啉基、二氫吲哚啉基、二氫異吲哚基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基及四氫吲哚啉基。尤其較佳之3至7員雜環烷基係選自3至6員雜環烷基。
較佳3至6員雜環烷基係選自由以下組成之群：四氫哌喃基、氧雜 環丁烷基、氧雜環丙烷基、四氫呋喃基、噻唑啶基、四氫噻吩基、四氫吡啶基、硫嗎啉基、嗎啉基、吡咯啶基、4-甲基哌嗪基、嗎啉酮基、氮雜環丁烷基、氮丙啶基、二硫戊環基、二氫吡咯基、二噁烷基、二氧雜環戊烷基、二氫吡啶基、二氫呋喃基、二氫異噁唑基、二氫噁唑基、咪唑啶基、異噁唑啶基、噁唑啶基、哌嗪基、哌啶基、吡唑啶基、哌喃基、四氫吡咯基、二氫吲哚啉基、二氫異吲哚基及四氫吲哚啉基。尤其較佳之3至6員雜環烷基係選自由四氫哌喃基、氧雜環丁烷基、氧雜環丙烷基及四氫呋喃基組成之群。
根據本發明，術語「芳基」較佳意謂具有6至14個，亦即6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個或14個環成員，較佳具有6至10個，亦即6個、7個、8個、9個或10個環成員之芳族烴，包括苯基及萘基。各芳基殘基可未經取代或經單取代或多取代。芳基可經由芳基殘基之任何希望及可能之環成員結合至上級通用結構。芳基殘基亦可與其他飽和或(部分)不飽和環烷基或雜環烷基、芳族或雜芳族環系統縮合，該等環系統又可未經取代或經單取代或多取代。在一較佳實施例中，芳基與另一環系統縮合。縮合芳基殘基之實例為2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮基、1H-苯并[d]咪唑基、2,3-二氫-1H-茚基、四氫萘基、異色原烷、1,3-二氫異苯并呋喃基、苯并二氧雜環戊烷基及苯并二噁烷基。
較佳地，芳基係選自由以下組成之群：苯基、1H-苯并[d]咪唑基、2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮基、2,3-二氫-1H-茚基、四氫萘基、異色原烷、1,3-二氫異苯并呋喃基、1-萘基、2-萘基、茀基及蒽基，各可分別未經取代或經單取代或多取代。在另一較佳實施例中，芳基不與任何其他環系統縮合。一尤其較佳之芳基為未經取代或經單取代或多取代之苯基。
根據本發明，術語「5至6員雜芳基」較佳意謂含有至少1個、若適當亦可2個、3個、4個或5個雜原子之5或6員環狀芳族殘基，其中雜原子各 彼此獨立地選自S、N及O之群，且若未另外指示，則雜芳基殘基可未經取代或經單取代或多取代。在雜芳基上進行取代的情況下，取代基可相同或不同，且處於雜芳基之任何希望及可能之位置中。若未另外指示，則可經由雜芳基殘基之任何希望及可能之環成員結合至上級通用結構。較佳地，5至6員雜芳基經由雜環之碳原子結合至上級通用結構。雜芳基亦可為具有多達14個環成員之雙環或多環系統的一部分，其中環系統可用其他飽和或(部分)不飽和環烷基或雜環烷基、芳族或雜芳族環系統形成，若未另外指示，則該等其他環系統又可未經取代或經單取代或多取代。在一較佳實施例中，5至6員雜芳基為雙環或多環、較佳雙環系統之一部分。在另一較佳實施例中，5至6員雜芳基不為雙環或多環系統之一部分。
較佳地，5至6員雜芳基係選自由以下組成之群：吡啶基(亦即2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、吡啶酮(吡啶酮)、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、呋喃基、噻吩基(苯硫基)、三唑基、噻二唑基、4,5,6,7-四氫-2H-吲唑基、2,4,5,6-四氫環戊并[c]吡唑基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、喹唑啉基、喹噁啉、咔唑基、喹啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、咪唑并噻唑基、吲唑基、吲嗪基、吲哚基、異喹啉基、萘啶基、噁唑基、噁二唑基、吩嗪基、吩噻嗪基、酞嗪基、嘌呤基、吩嗪基、四唑基及三嗪基。尤其較佳之5至6員雜芳基係選自由吡啶基(亦即2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)組成之群。因為吡啶酮可視為經=O取代之吡啶，所以出於本說明書之目的，可視情況經=O取代之吡啶之定義涵蓋吡啶酮。
根據本發明之化合物藉由取代基，例如藉由R 1 、R 2 、R 3 及R 4 (第1代取代基)定義，該等取代基自身部分視情況可經取代(第2代取代基)。視定義而定，取代基之此等取代基部分可視情況再次經取代(第3代取代基)。若例如 R 1 =-C1-10烷基(第1代取代基)，則-C1-10烷基部分可例如經-NH(C1-6烷基)(第2代取代基)取代。此產生官能基R 1 =(-C1-10烷基-NH-C1-6烷基)。因此-NH-C1-6烷基部分可例如經-Cl(第3代取代基)再次取代。總言之，此產生官能基R 1 =-C1-10烷基-NH-C1-6烷基，其中-NH-C1-6烷基之-C1-6烷基經-Cl取代。
然而，在一較佳實施例中，第3代取代基可不再次取代，亦即不存在第4代取代基。更佳地，第2代取代基可不再次取代，亦即不存在第3代取代基。
若殘基在分子內多次存在，則針對多個取代基，此殘基可分別具有不同含義：若例如R 2 與R 3 表示-C1-6烷基，則對於R 2 而言，-C1-6烷基可例如表示乙基，且對於R 3 而言，可表示甲基。
結合術語「-C1-10烷基」、「-C1-6烷基」、「-C1-4烷基」、」-C3-10環烷基」、「-C3-6環烷基」、「3至7員雜環烷基」、「3至6員雜環烷基」、「-C1-6伸烷基-」、「-C1-4伸烷基-」及「-C1-2伸烷基-」，術語「取代」在本發明之意義上關於對應殘基或基團係指一或多個氫原子各彼此獨立地經至少一個取代基單次取代(單取代)或多重取代(多取代)，例如二取代或三取代；更佳地，係指單取代或二取代。在多重取代之情況下，亦即在經多取代之殘基，諸如經二取代或三取代之殘基之情況下，此等殘基可在不同原子上或在相同原子上經多取代，例如如在-CF3、-CH2CF3之情況下，在相同碳原子上經三取代；或如在1,1-二氟環己基之情況下，經二取代；或如在-CH(OH)-CH=CH-CHCl2或1-氯-3-氟環己基之情況下，在多個點經多取代。多重取代可使用相同取代基或使用不同取代基進行。
關於術語「芳基」、「苯基」、「雜芳基」及「5至6員雜芳基」，術語「取代」在本發明之意義上係指一或多個氫原子各彼此獨立地經至少一個取代基單次取代(單取代)或多重取代(多取代)，例如二取代或三取代。多重取代 可使用相同取代基或使用不同取代基進行。
根據本發明，較佳在各情況下-C1-10烷基-、-C1-6烷基、-C1-4烷基、-C3-10環烷基、-C3-6環烷基、3至7員雜環烷基、3至6員雜環烷基、-C1-6伸烷基-、-C1-4伸烷基-及-C1-2伸烷基-彼此獨立地未經取代或經一或多個選自以下之取代基單取代或多取代：-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-C1-6烷基；-CF3；-CF2H；-CFH2；-CF2Cl；-CFCl2；-C(=O)-C1-6烷基；-C(=O)-OH；-C(=O)-OC1-6烷基；-C(=O)-NH2；-C(=O)-NH(C1-6烷基)；-C(=O)-N(C1-6烷基)2；-OH；=O；-OCF3；-OCF2H；-OCFH2；-OCF2Cl；-OCFCl2；-O-C1-6烷基；-O-C(=O)-C1-6烷基；-O-C(=O)-O-C1-6烷基；-O-(CO)-NH(C1-6烷基)；-O-C(=O)-N(C1-6烷基)2；-O-S(=O)2-NH2；-O-S(=O)2-NH(C1-6烷基)；-O-S(=O)2-N(C1-6烷基)2；-NH2；-NH(C1-6烷基)；-N(C1-6烷基)2；-NH-C(=O)-C1-6烷基；-NH-C(=O)-O-C1-6烷基；-NH-C(=O)-NH2；-NH-C(=O)-NH(C1-6烷基)；-NH-C(=O)-N(C1-6烷基)2；-N(C1-6烷基)-C(=O)-C1-6烷基；-N(C1-6烷基)-C(=O)-O-C1-6烷基；-N(C1-6烷基)-C(=O)-NH2；-N(C1-6烷基)-C(=O)-NH(C1-6烷基)；-N(C1-6烷基)-C(=O)-N(C1-6烷基)2；-NH-S(=O)2OH；-NH-S(=O)2-C1-6烷基；-NH-S(=O)2-O-C1-6烷基；-NH-S(=O)2-NH2；-NH-S(=O)2-NH(C1-6烷基)；-NH-S(=O)2N(C1-6烷基)2；-N(C1-6烷基)-S(=O)2-OH；-N(C1-6烷基)-S(=O)2-C1-6烷基；-N(C1-6烷基)-S(=O)2-O-C1-6烷基；-N(C1-6烷基)-S(=O)2-NH2；-N(C1-6烷基)-S(=O)2-NH(C1-6烷基)；-N(C1-6烷基)-S(=O)2-N(C1-6烷基)2；-SCF3；-SCF2H；-SCFH2；-S-C1-6烷基；-S(=O)-C1-6烷基；-S(=O)2-C1-6烷基；-S(=O)2-OH；-S(=O)2-O-C1-6烷基；-S(=O)2-NH2；-S(=O)2-NH(C1-6烷基)；-S(=O)2-N(C1-6烷基)2；-C3-6環烷基；3至6員雜環烷基；苯基；5或6員雜芳基；-O-C3-6環烷基；-O-(3至6員雜環烷基)；-O-苯基；-O-(5或6員雜芳基)；-C(=O)-C3-6環烷基；C(=O)-(3至6員雜環烷基)；-C(=O)-苯基；-C(=O)-(5或6員雜芳基)；-S(=O)2-(C3-6環烷基)；-S(=O)2-(3至6員雜環烷基)；-S(=O)2-苯基及-S(=O)2-(5或 6員雜芳基)。
-C1-10烷基、-C1-6烷基、-C1-4烷基、-C3-10環烷基、-C3-6環烷基、3至7員雜環烷基、3至6員雜環烷基、-C1-6伸烷基-及-C1-4伸烷基-之較佳取代基係選自由以下組成之群：-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-C1-6烷基；-CF3；-CF2H；-CFH2；-C(=O)-NH2；-C(=O)-NH(C1-6烷基)；-C(=O)-N(C1-6烷基)2；-OH；-OCF3；-OCF2H；-OCFH2；-O-C1-6烷基；-NH2；-NH(C1-6烷基)；-N(C1-6烷基)2；-SCF3；-SCF2H；-SCFH2；-S-C1-6烷基；-S(=O)-C1-6烷基；-S(=O)2-C1-6烷基；-C3-6環烷基；3至6員雜環烷基；苯基及5或6員雜芳基；且尤其較佳-F、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CF3；-CF2H；-CFH2；-C(=O)-NH2；-C(=O)-NH(CH3)；-C(=O)-N(CH3)2；-OH、-NH2、-OCH3、-SCH3、-S(=O)2(CH3)、-S(=O)(CH3)、-N(CH3)2、環丙基及氧雜環丁烷基。根據此實施例，-C1-10烷基、-C1-6烷基、-C1-4烷基、-C3-10環烷基、-C3-6環烷基、3至7員雜環烷基、3至6員雜環烷基較佳各彼此獨立地未經取代、經選自由以下之群的取代基單取代、二取代或三取代，更佳未經取代或經選自由以下之群的取代基單取代或二取代：-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-C1-6烷基；-CF3；-CF2H；-CFH2；-C(=O)-NH2；-C(=O)-NH(C1-6烷基)；-C(=O)-N(C1-6烷基)2；-OH；-OCF3；-OCF2H；-OCFH2；-O-C1-6烷基；-NH2；-NH(C1-6烷基)；-N(C1-6烷基)2；-SCF3；-SCF2H；-SCFH2；-S-C1-6烷基；-S(=O)-C1-6烷基；-S(=O)2-C1-6烷基；-C3-6環烷基；3至6員雜環烷基；苯基及5或6員雜芳基。較佳地，-C1-6伸烷基-及-C1-4伸烷基-係未經取代。
根據本發明，較佳在各情況下芳基、苯基及5或6員雜芳基彼此獨立地未經取代或經一或多個選自以下之取代基單取代或多取代：-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-C1-6烷基；-CF3；-CF2H；-CFH2；-CF2Cl；-CFCl2；-C1-4伸烷基-CF3；C1-4伸烷基-CF2H；-C1-4伸烷基-CFH2；-C(=O)-C1-6烷基；-C(=O)-OH；-C(=O)-OC1-6烷基；-C(=O)-NH(OH)；-C(=O)-NH2；-C(=O)-NH(C1-6烷基)；-C(=O)-N(C1-6烷 基)2；=O；-OH；-OCF3；-OCF2H；-OCFH2；-OCF2Cl；-OCFCl2；-O-C1-6烷基；-O-C3-6環烷基；-O-(3至6員雜環烷基)；-NH2；-NH(C1-6烷基)；-N(C1-6烷基)2；-NH-C(=O)-C1-6烷基；-N(C1-6烷基)-C(=O)-C1-6烷基；-NH-C(=O)-NH2；-NH-C(=O)-NH(C1-6烷基)；-NH-C(=O)-N(C1-6烷基)2；-N(C1-6烷基)-C(=O)-NH(C1-6烷基)；-N(C1-6烷基)-C(=O)-N(C1-6烷基)2；-NH-S(=O)2-C1-6烷基；-SCF3；-S-C1-6烷基；-S(=O)-C1-6烷基；-S(=O)2-C1-6烷基；-S(=O)2-NH2；-S(=O)2-NH(C1-6烷基)；-S(=O)2-N(C1-6烷基)2；-C3-6環烷基；-C1-4伸烷基-C3-6環烷基；3至6員雜環烷基；-C1-4伸烷基-(3至6員雜環烷基)；苯基或5或6員雜芳基。
芳基、苯基及5或6員雜芳基之較佳取代基係選自由以下組成之群：-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-C1-6烷基；-CF3；-CF2H；-CFH2；-C1-4伸烷基-CF3；-C1-4伸烷基--CF2H；-C1-4伸烷基-CFH2；-OH；-OCF3；-OCF2H；-OCFH2；-O-C1-6烷基；-O-C3-6環烷基及-C3-6環烷基；且尤其較佳-F；-Cl；-Br；-CN；-CH3；-CH2CH3；-CF3；-CF2H；-CFH2；-CH2-CF3；=O；-OH；-OCF3；-OCF2H；-OCFH2；-O-CH3；-O-環丙基及環丙基。根據此實施例，芳基、苯基及5或6員雜芳基較佳各彼此獨立地未經取代、經選自由以下之群的取代基單取代、二取代或三取代，更佳未經取代或經選自由以下之群的取代基單取代或二取代：-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-C1-6烷基；-CF3；-CF2H；-CFH2；-C1-4伸烷基-CF3；-C1-4伸烷基-CF2H；-C1-4伸烷基-CFH2；=O；-OH；-OCF3；-OCF2H；-OCFH2；-O-C1-6烷基；-O-C3-6環烷基及-C3-6環烷基。一尤其較佳之經取代之5或6員雜芳基為N-甲基-2-側氧基-吡啶基。
在一較佳實施例中，根據本發明之化合物具有根據通式(II)、(III)、(IV)或(V)之立體化學：
在一較佳實施例中，根據本發明之化合物具有根據通式(II)或(III)之立體化學，使得吡咯啶酮環上之殘基-R1及-NH-R2呈反式取向。較佳地，根據本發明之化合物具有根據通式(II)之立體化學。較佳地，根據本發明之化合物具有根據通式(III)之立體化學。根據通式(II)之立體化學尤其較佳。
在另一較佳實施例中，根據本發明之化合物具有根據通式(IV)或(V)之立體化學，使得吡咯啶酮環上之殘基-R1及-NH-R2呈順式取向。較佳地，根據本發明之化合物具有根據通式(IV)之立體化學。較佳地，根據本發明之化合物具有根據通式(V)之立體化學。
在根據通式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)中之任一者的本發明之化合物中，R 1 表示-C1-10烷基；-C3-10環烷基；-C1-6伸烷基-C3-10環烷基；3至7員雜環烷基；-C1-6伸烷基-(3至7員雜環烷基)；芳基；-C1-6伸烷基-芳基；5或6員雜芳基；或-C1-6伸烷基-(5或6員雜芳基)。
在一較佳實施例中，R 1 表示-C3-10環烷基；-C1-6伸烷基-C3-10環烷基；芳基；或5或6員雜芳基。
在尤其較佳實施例中，R 1 表示 (i)環丙基，未經取代；(ii)-CH2-環丙基，未經取代；(iii)苯基，未經取代或經彼此獨立地選自由以下組成之群的取代基單取代或二取代：-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-CN、環丙基及-OCH3，其中苯基視情況藉由取代基-O-CH2CH2-O-連接至二氧雜環戊烷環；或(iv)吡啶基，未經取代或經彼此獨立地選自由以下組成之群的取代基單取代或二取代：-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-CN及-OCH3。
在根據通式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)中之任一者的本發明之化合物中，R 2 表示-C(=O)-C1-10烷基；-C(=O)-C3-10環烷基；-C(=O)-C1-6伸烷基-C3-10環烷基；-C(=O)-(3至7員雜環烷基)；-C(=O)-C1-6伸烷基-(3至7員雜環烷基)；-C(=O)-芳基；-C(=O)-C1-6伸烷基-芳基；-C(=O)-(5或6員雜芳基)；-C(=O)-C1-6伸烷基-(5或6員雜芳基)；-S(=O)1-2-C1-10烷基；-S(=O)1-2-C3-10環烷基；-S(=O)1-2-C1-6伸烷基-C3-10環烷基；-S(=O)1-2-(3至7員雜環烷基)；-S(=O)1-2-C1-6伸烷基-(3至7員雜環烷基)；-S(=O)1-2-芳基；-S(=O)1-2-C1-6伸烷基-芳基；-S(=O)1-2-(5或6員雜芳基)；或-S(=O)1-2-C1-6伸烷基-(5或6員雜芳基)。
在一較佳實施例中，R 2 表示-C(=O)-C1-10烷基；-C(=O)-C3-10環烷基；-C(=O)-C1-6伸烷基-C3-10環烷基；-C(=O)-(3至7員雜環烷基)；-C(=O)-(5或6員雜芳基)；-S(=O)2-C1-10烷基；-S(=O)2-C3-10環烷基；-S(=O)2-C1-6伸烷基-C3-10環烷基或-S(=O)2-(5或6員雜芳基)。
在尤其較佳實施例中，R 2 表示(i)-C(=O)-C1-10烷基，未經取代或經彼此獨立地選自由以下組成之群的取代基單取代或二取代：-F、-Cl及-Br；(ii)-C(=O)-環丙基，未經取代或經彼此獨立地選自由以下組成之群的取代基單取代或二取代：-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-CN及-OCH3； (iii)-C(=O)-環丁基，未經取代或經彼此獨立地選自由以下組成之群的取代基單取代或二取代：-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-CN及-OCH3；(iv)-C(=O)-2-四氫呋喃基，未經取代；(v)-C(=O)-(5至6員雜芳基)，其中該5至6員雜芳基係選自由以下組成之群：噻唑基、吡唑基、噁唑基及1-噁-2,4-二唑基、1,2,5-噁二唑基、異噁唑基、異噻唑基，其中在各情況下該5至6員雜芳基未經取代或經彼此獨立地選自由以下組成之群的取代基單取代或二取代：-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-CN、=O及-OCH3；(vi)-S(=O)2-C1-10烷基，未經取代；(vii)-S(=O)2-環丙基，未經取代；(viii)-S(=O)2-CH2-環丙基，未經取代；或(ix)-S(=O)2-(5至6員雜芳基)，其中該5至6員雜芳基係選自由以下組成之群：噻唑基、吡唑基、噁唑基及1-噁-2,4-二唑基、1,2,5-噁二唑基、異噁唑基、異噻唑基，其中在各情況下該5至6員雜芳基未經取代或經彼此獨立地選自由以下組成之群的取代基單取代或二取代：-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-CN、=O及-OCH3。
在根據通式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)中之任一者的本發明之化合物中，R 3 表示-C1-10烷基；-C3-10環烷基；-C1-6伸烷基-C3-10環烷基；芳基；-C1-6伸烷基-芳基；-C(=O)-C1-10烷基；-C(=O)-C3-10環烷基；-C(=O)-C1-6伸烷基-C3-10環烷基；-C(=O)-芳基；-C(=O)-C1-6伸烷基-芳基；-S(=O)1-2-C1-10烷基；-S(=O)1-2-C3-10環烷基；-S(=O)1-2-C1-6伸烷基-C3-10環烷基；-S(=O)1-2-芳基；或-S(=O)1-2-C1-6伸烷基-芳基。
在一較佳實施例中，R 3 表示-C1-10烷基；-C3-10環烷基；-C1-6伸烷基-C3-10環烷基；芳基；-C1-6伸烷基-芳基。
在尤其較佳實施例中，R 3 表示(i)-C1-10烷基，未經取代或經彼此獨立地選自由以下組成之群的取代基單取代 或二取代：-F、-Cl及-Br；(ii)-環己基，未經取代或經彼此獨立地選自由以下組成之群的取代基單取代或二取代：-F、-Cl及-Br；(iii)-CH2-環丙基，未經取代；(iv)-CH2-環己基，未經取代或經彼此獨立地選自由以下組成之群的取代基單取代或二取代：-F、-Cl及-Br；(v)苯基，未經取代或經彼此獨立地選自由以下組成之群的取代基單取代或二取代：-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-CN及-OCH3；或(vi)-CH2-苯基，未經取代或經彼此獨立地選自由以下組成之群的取代基單取代或二取代：-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-CN及-OCH3。
在根據通式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)中之任一者的本發明之化合物中，R 4 表示-H；-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-CH3；-CF3；-CF2H；-CFH2或環丙基。
在一較佳實施例中，R 4 表示-H。
在根據通式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)中之任一者的本發明之化合物中，X表示N或CR 5 ；其中R 5 表示-H；-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-C1-10烷基或-C3-10環烷基。
在一較佳實施例中，X表示N或CH。
在根據通式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)中之任一者的本發明之化合物中，Y表示N或CR 6 ；其中R 6 表示-H；-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-C1-10烷基或-C3-10環烷基。
在一較佳實施例中，Y表示N或CH。
在根據通式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)中之任一者的本發明之化合物中，Z表示N或CR 7 ；其中R 7 表示-H；-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-C1-10烷基或-C3-10環烷基。
在一較佳實施例中，Z表示N或CH。
在尤其較佳實施例中，(i)X表示CR 5 ，較佳CH；Y表示CR 6 ，較佳CH；且Z表示CR 7 ，較佳CH；或(ii)X表示N；Y表示CR 6 ，較佳CH；且Z表示CR 7 ，較佳CH；或(iii)X表示CR 5 ，較佳CH；Y表示N；且Z表示CR 7 ，較佳CH；或(iv)X表示CR 5 ，較佳CH；Y表示CR 6 ，較佳CH；且Z表示N；或(v)X表示N；Y表示N；且Z表示CR 7 ，較佳CH；或(vi)X表示N；Y表示CR 6 ，較佳CH；且Z表示N；或(vii)X表示CR 5 ，較佳CH；Y表示N；且Z表示N；或(viii)X表示N；Y表示N；且Z表示N。
在根據通式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)中之任一者的本發明之尤其較佳實施例中，R 1 表示苯基，未經取代或經彼此獨立地選自由以下組成之群的取代基單取代或二取代：-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-CN及-OCH3；及/或R 2 表示-C(=O)-C1-6烷基；-C(=O)-環丙基；或-C(=O)-環丁基，未經取代或經彼此獨立地選自由以下組成之群的取代基單取代或二取代：-F、-Cl及-Br；及/或R 3 表示氟-苯基。
在一較佳實施例中，根據本發明之化合物係選自由以下組成之群：
1 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-2-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-側氧基-吡咯啶-3-基]丙醯胺
2 2,2-二氟-N-[(2R,3S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-基]丙醯胺
3 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-側氧基-2-苯 基-吡咯啶-3-基]丙醯胺
4 2,2-二氟-N-[(2R,3S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-2-(2-甲氧基-4-吡啶基)-5-側氧基-吡咯啶-3-基]丙醯胺
5 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-側氧基-吡咯啶-3-基]丙醯胺
6 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-1-[1-(3,4-二氟苯基)吲唑-5-基]-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-基]丙醯胺
7 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-2-(3-甲氧基苯基)-5-側氧基-吡咯啶-3-基]丙醯胺
8 N-[外消旋-(2R,3S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-基]環丙烷甲醯胺
9 N-[外消旋-(2R,3S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-基]環丙烷磺醯胺
10 N-[外消旋-(2R,3S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-2-(3-甲氧基苯基)-5-側氧基-吡咯啶-3-基]環丙烷磺醯胺
11 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-2-(4-氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-側氧基-吡咯啶-3-基]丙醯胺
12 N-[(2R,3S)-2-(3-氯苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-側氧基-吡咯啶-3-基]-2,2-二氟-丙醯胺
13 1-甲基-N-[外消旋-(2R,3S)-2-(4-氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-側氧基-吡咯啶-3-基]環丙烷甲醯胺
14 1-氟-N-[外消旋-(2R,3S)-2-(3-氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-側氧基-吡咯啶-3-基]環丙烷甲醯胺
15 N-[外消旋-(2R,3S)-2-(3-氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-側氧基- 吡咯啶-3-基]-1-(三氟甲基)環丙烷甲醯胺
16 N-[外消旋-(2R,3S)-2-(3-氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-側氧基-吡咯啶-3-基]甲烷磺醯胺
17 N-[外消旋-(2R,3S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-2-(3-甲氧基苯基)-5-側氧基-吡咯啶-3-基]-1-(三氟甲基)環丙烷甲醯胺
18 1-甲基-N-[外消旋-(2R,3S)-2-(3-氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-側氧基-吡咯啶-3-基]環丙烷甲醯胺
19 N-[外消旋-(2R,3S)-2-(3-氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-側氧基-吡咯啶-3-基]環丁烷甲醯胺
20 2,2-二氟-N-[(2S,3R)-2-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-側氧基-吡咯啶-3-基]丙醯胺
21 2,2-二氟-N-[(2R,3S)-2-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-側氧基-吡咯啶-3-基]丙醯胺
22 1-甲基-N-[外消旋-(2R,3S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-2-(3-甲氧基苯基)-5-側氧基-吡咯啶-3-基]環丙烷甲醯胺
23 1-氟-N-[外消旋-(2R,3S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-2-(3-甲氧基苯基)-5-側氧基-吡咯啶-3-基]環丙烷甲醯胺
24 2,2-二氟-N-[(2S,3R)-2-(2-氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-側氧基-吡咯啶-3-基]丙醯胺
25 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-1-[1-(3-氟苯基)吲唑-5-基]-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-基]丙醯胺
26 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-2-(3,5-二氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-側氧基-吡咯啶-3-基]丙醯胺
27 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-5-側氧基-2-苯基-1-(1-苯基吲唑-5-基)吡 咯啶-3-基]丙醯胺
28 N-[(2R,3S)-2-(2-氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-側氧基-吡咯啶-3-基]環丙烷甲醯胺
29 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-1-[1-(4-氰基苯基)吲唑-5-基]-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-基]丙醯胺
30 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-1-[1-(3-氰基苯基)吲唑-5-基]-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-基]丙醯胺
31 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-2-(3-氯苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-側氧基-吡咯啶-3-基]丙醯胺
32 N-[外消旋-(2R,3S)-2-(3-氯苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-側氧基-吡咯啶-3-基]環丁烷甲醯胺
33 2,2-二氟-N-[(2R,3S)-2-(2-氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-側氧基-吡咯啶-3-基]丙醯胺
34 N-[(2R,3S)-2-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-側氧基-吡咯啶-3-基]環丙烷甲醯胺
36 2,2-二氟-N-[外消旋-(2S,3S)-2-環丙基-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-側氧基-吡咯啶-3-基]丙醯胺
37 1-環丙基-N-[外消旋-(2R,3S)-2-(3-氯苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-側氧基-吡咯啶-3-基]甲烷磺醯胺
38 2,2-二氟-N-[(2S,3R)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-2-(鄰甲苯基)-5-側氧基-吡咯啶-3-基]丙醯胺
39 N-[(2S,3R)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-基]環丙烷甲醯胺
42 2,2-二氟-N-[(2S,3R)-2-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5- 基]-5-側氧基-吡咯啶-3-基]丙醯胺
43 N-[(2S,3R)-2-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-側氧基-吡咯啶-3-基]環丙烷甲醯胺
45 (1S,2S)-2-氟-N-[(2R,3S)-2-(4-氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-側氧基-吡咯啶-3-基]環丙烷甲醯胺與(1S,2S)-2-氟-N-[(2S,3R)-2-(4-氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-側氧基-吡咯啶-3-基]環丙烷甲醯胺之1：1混合物
46 外消旋-(1S,2R)-2-氟-N-[外消旋-(2R,3S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-2-(3-甲氧基苯基)-5-側氧基-吡咯啶-3-基]環丙烷甲醯胺
48 2,2-二氟-N-[外消旋-(2S,3R)-2-環丙基-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-側氧基-吡咯啶-3-基]丙醯胺
49 N-[(2R,3S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-2-(2-甲氧基-4-吡啶基)-5-側氧基-吡咯啶-3-基]環丙烷甲醯胺
51 N-[外消旋-(2R,3S)-2-(4-氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-側氧基-吡咯啶-3-基]環丙烷磺醯胺
52 2-甲基-N-[外消旋-(2R,3S)-2-(3-氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-側氧基-吡咯啶-3-基]環丙烷甲醯胺
53 N-[(2R,3S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-2-(鄰甲苯基)-5-側氧基-吡咯啶-3-基]環丙烷甲醯胺
54 N-[外消旋-(2R,3S)-2-(4-氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-側氧基-吡咯啶-3-基]環丙烷甲醯胺
55 N-[外消旋-(2R,3S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-2-(3-甲氧基苯基)-5-側氧基-吡咯啶-3-基]環丙烷甲醯胺
56 (1R,2R)-2-氟-N-[(2R,3S)-2-(4-氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-側 氧基-吡咯啶-3-基]環丙烷甲醯胺與(1R,2R)-2-氟-N-[(2S,3R)-2-(4-氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-側氧基-吡咯啶-3-基]環丙烷甲醯胺之1：1混合物
61 N-[外消旋-(2R,3S)-2-(3-氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-側氧基-吡咯啶-3-基]環丙烷甲醯胺
62 N-[(2R,3S)-2-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-側氧基-吡咯啶-3-基]環丙烷甲醯胺
63 (1R,2R)-2-氟-N-[(2R,3S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-2-(3-甲氧基苯基)-5-側氧基-吡咯啶-3-基]環丙烷甲醯胺與(1R,2R)-2-氟-N-[(2S,3R)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-2-(3-甲氧基苯基)-5-側氧基-吡咯啶-3-基]環丙烷甲醯胺之1：1混合物
65 N-[(2R,3S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-基]環丙烷甲醯胺
66 N-[外消旋-(2R,3S)-2-(3-氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-側氧基-吡咯啶-3-基]乙醯胺
67 N-[外消旋-(2R,3S)-2-(3-氯苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-側氧基-吡咯啶-3-基]環丙烷甲醯胺
68 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-2-(3-氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-側氧基-吡咯啶-3-基]丙醯胺
69 2,2-二氟-N-[(2R,3S)-2-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-側氧基-吡咯啶-3-基]丙醯胺
70 1-氟-N-[外消旋-(2R,3S)-2-(4-氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-側氧基-吡咯啶-3-基]環丙烷甲醯胺
71 N-[外消旋-(2R,3S)-2-(4-氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-側氧基- 吡咯啶-3-基]-1-(三氟甲基)環丙烷甲醯胺
72 2,2-二氟-N-[(2R,3S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-2-(鄰甲苯基)-5-側氧基-吡咯啶-3-基]丙醯胺
73 1-氟-N-[(2R,3S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-基]環丙烷甲醯胺
74 N-[(2R,3S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-基]-1-甲基-環丙烷甲醯胺
75 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-1-[1-(4,4-二氟環己基)吲唑-5-基]-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-基]丙醯胺
76 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-1-(1-環己基吲唑-5-基)-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-基]丙醯胺
77 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-2-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-1-(1-甲基吲唑-5-基)-5-側氧基-吡咯啶-3-基]丙醯胺
78 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-1-[1-(2,2-二氟乙基)吲唑-5-基]-2-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-5-側氧基-吡咯啶-3-基]丙醯胺
79 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-1-[1-[(2-氟苯基)甲基]吲唑-5-基]-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-基]丙醯胺
80 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-1-[1-[(3-氟苯基)甲基]吲唑-5-基]-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-基]丙醯胺
81 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-1-[1-[(4-氟苯基)甲基]吲唑-5-基]-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-基]丙醯胺
82 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-1-[1-(環丙基甲基)吲唑-5-基]-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-基]丙醯胺
84 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-1-[1-[(4,4-二氟環己基)甲基]吲唑-5- 基]-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-基]丙醯胺
85 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-2-(4-氟苯基)-1-[1-[(2-氟苯基)甲基]吲唑-5-基]-5-側氧基-吡咯啶-3-基]丙醯胺
86 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-2-(4-氟苯基)-1-[1-[(4-氟苯基)甲基]吲唑-5-基]-5-側氧基-吡咯啶-3-基]丙醯胺
87 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-2-(4-氟苯基)-1-[1-[(3-氟苯基)甲基]吲唑-5-基]-5-側氧基-吡咯啶-3-基]丙醯胺
88 N-[(2R,3S)-2-苯甲基-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基吡咯啶-3-基]-2,2-二氟丙醯胺
89 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-2-乙基-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-側氧基吡咯啶-3-基]丙醯胺
90 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3R)-2-(環丙基甲基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-側氧基吡咯啶-3-基]丙醯胺
91 2-環丙基-N-[(2S,3R)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基]乙醯胺
92 N-[(2R,3S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺
93 N-[(2R,3S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基]-1H-咪唑-2-甲醯胺
94 N-[(2R,3S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基]-2-甲基噁唑-5-甲醯胺
95 N-[(2R,3S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基]-5-甲基噻唑-4-甲醯胺
96 N-[(2R,3S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3- 基]嘧啶-2-甲醯胺
97 N-[(2R,3S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基]菸鹼醯胺
98 N-[(2R,3S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基]氧雜環丁烷-3-甲醯胺
99 N-[(2R,3S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基]噻唑-5-磺醯胺
100 N-[外消旋-(2R,3R)-2-(5-氯噻吩-2-基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-側氧基吡咯啶-3-基]環丙烷磺醯胺
101 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-1-[1-(4-氟苯基)吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基]-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基]丙醯胺
102 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-1-[1-(4-氟苯基)吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基]-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基]丙醯胺
103 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-1-[1-(4-氟苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基]-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基]丙醯胺
在各情況下呈游離化合物或其生理學上可接受之鹽的形式。
根據本發明之化合物可藉由所屬領域之技術人員已知之有機化學領域中之標準反應或以如本文所述之方式(參考以下反應流程)或類似地合成。本文所述之合成途徑中之反應條件為熟練技術人員已知且針對一些情況，亦在本文所述之實例中例示。
反應流程1：
式(D)及式(F)之化合物中的經取代之吲唑部分藉由使內醯胺(B)或內醯胺(E)與對應吲唑鹵化物(C)、較佳與對應吲唑碘化物進行區域選擇性金屬催化之C-N偶合反應而引入。金屬催化之C-N偶合反應一般為所屬領域中已知(Current Organic Synthesis, 2011,8,53)。有利之C-N偶合反應為鈀及銅催化之交叉偶合反應(Chem.Rev., 2016,116,12564；Chem.Soc.Rev., 2014,43,3525；Chem.Sci., 2010,1,13)。與芳基鹵化物之區域選擇性C-N偶合為所屬領域中已知(Chem.Sci., 2011,2,27；J.Am.Chem.Soc., 2001,123,7727)。
使用市售酸(使用例如HATU活化酸)或醯基氯，在標準醯胺偶合反應條件下將一級胺(A)及(G)轉變成對應醯胺及磺醯胺(醯化及磺醯胺形成)(B)及(D)(March's Advanced Organic Chemistry, 2007，第6版，第1427-1474頁)。
在文獻中充分描述將(A)轉變成(E)之不同正交保護基PG(例如Boc、Cbz)之引入以及式(E)之化合物脫除保護基成(A)(T.W.Green,P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,Wiley-Interscience,New York,1999)。
反應流程1.1：
化合物(A)及(E)可根據文獻中描述之程序合成。
途徑1：式(A)及(E)之化合物可自式(H)化合物開始來合成(J.Org.Chem., 2010,76,948)。
途徑2：文獻中描述式(M)及(L)之化合物之合成(J.Org.Chem., 2007,72,5016；Org.Lett., 2007,9,4077；J.Org.Chem., 2012,77,160)。式(A)及(E)之化合物可使用庫爾提斯重排(Curtius rearrangement)作為將羧酸(L)轉變成對應一級胺(A)或(E)之關鍵步驟合成。庫爾提斯重排為所屬領域中所熟知(Tetrahedron Letters, 2010,385)。
途徑3：文獻中描述式(J)化合物之合成(Org.Lett., 2009,11,4512；ACS Sustainable Chem.Eng., 2015,3,1873)。高度官能化之內醯胺(J)之還原給出用於合成式(A)及(E)之化合物之替代途徑。硝基之還原為所屬領域中所熟知(March's Advanced Organic Chemistry, 2007，第6版，第1815f頁)。
途徑4：文獻中描述式(K)化合物之合成(J.Heterocyclic Chem., 2014, 51,E25)。高度官能化之內醯胺(K)之還原給出用於合成式(A)及(E)之化合物之替代途徑。烯醯胺/亞胺之還原為所屬中所熟知(March's Advanced Organic Chemistry, 2007，第6版，第1053f頁及第1811f頁)。
反應流程2：
式(D)化合物可經由化合物(O)之區域選擇性C-N偶合合成。所屬領域中已知適於含有N-H之雜環的C-N偶合反應(Synthesis, 2011,829；Chem.Sci., 2011,2,27；Beilstein J.Org.Chem., 2011,7,59；J.Org.Chem., 2004,69,5578)。式(O)化合物係經由在酸性條件下化合物(N)之脫除保護基合成。
根據本發明之化合物可以這裡描述之方式或以類似方式產生。
在一較佳實施例中，根據本發明之化合物為糖皮質素受體之調節劑。在本發明之意義上，術語「糖皮質素受體之選擇性調節劑(糖皮質素受體調節劑)」較佳意謂相應化合物在關於對糖皮質素受體之促效或拮抗效力的細胞標靶接合分析中展現對糖皮質素受體之EC50或IC50值為至多15μM(10．10-6mol/L)或至多10μM；更佳至多1μM；更佳至多500nM(10-9mol/L)；更佳至多300nM；甚至更佳至多100nM；最佳至多10nM；且尤其至多1nM。在一較佳實施例中，根據本發明之化合物在關於對糖皮質素受體之促效或拮抗效力的細胞標靶接合分析中展現對糖皮質素受體之EC50或IC50值在1μM至15μM、更佳100nM至1μM、最佳低於100nM範圍內。
所屬領域之技術人員知道如何測試化合物對糖皮質素受體之活性之調節(促效或拮抗)。下文描述用於測試化合物對糖皮質素受體之促效或拮抗效力(EC50、IC50)的較佳標靶接合分析：
糖皮質素受體基於細胞之分析
可使用基於細胞之分析測試本發明之潛在選擇性糖皮質素受體調節劑對糖皮質素受體之活性之調節。此等分析涉及中國倉鼠卵巢(CHO)細胞株，其含有糖皮質素受體之片段以及融合蛋白。所用糖皮質素受體片段能夠結合配位體(例如倍氯米松(beclomethasone))以鑑別與糖皮質素受體配位體競爭結合之分子。更詳細地，使糖皮質素受體配位體結合域與轉錄因子GAL4之DNA結合域(DBD)融合(GAL4 DBD-GR)，且穩定地整合至含有GAL4-UAS-螢光素酶報導構築體之CHO細胞株中。為鑑別選擇性糖皮質素受體調節劑，使用8點半對數化合物稀釋曲線，將報導細胞株與分子一起培育若干小時。在細胞溶解之後，偵測在添加受質之後由螢光素酶產生之發光且可計算EC50或IC50值。經由糖皮質素受體結合於DNA而誘導基因表現之分子的接合引起螢光素酶基因在融合蛋白GAL4 DBD-GR控制下表現，因此引起發光信號之劑量依賴性增加。阻遏倍氯米松誘導之螢光素酶基因在融合蛋白GAL4 DBD-GR控制下之基因表現的分子的結合引起發光信號之劑量依賴性減少。
在一較佳實施例中，根據本發明之化合物在關於對糖皮質素受體之促效或拮抗效力的細胞標靶接合分析中展現對糖皮質素受體之EC50或IC50值為至多1μM(10-6mol/L)；更佳至多500nM(10-9mol/L)；更佳至多300nM；甚至更佳至多100nM；最佳至多50nM；且尤其至多10nM或至多1nM。
在一較佳實施例中，根據本發明之化合物在關於對糖皮質素受體之促效或拮抗效力的細胞標靶接合分析中展現對糖皮質素受體之EC50或IC50值在1μM至15μM、更佳100nM至1μM、最佳低於100nM範圍內。
在一較佳實施例中，根據本發明之化合物在關於對糖皮質素受體之促效或拮抗效力的細胞標靶接合分析中展現對糖皮質素受體之EC50或IC50值在0.1nM(10-9mol/L)至1000nM；更佳1nM至800nM；更佳1nM至500nM； 甚至更佳1nM至300nM；最佳1nM至100nM；及尤其1nM至80nM範圍內。
較佳地，根據本發明之化合物可用作糖皮質素受體之選擇性調節劑。
因此，根據本發明之化合物較佳可用於在活體內治療或預防涉及糖皮質素受體參與之疾病。
因此，本發明進一步係關於根據本發明之化合物，其用於調節糖皮質素受體活性。
因此，本發明之另一態樣係關於根據本發明之化合物，其用於治療及/或預防至少部分地由糖皮質素受體介導之病症。本發明之另一態樣係關於治療至少部分地由糖皮質素受體介導之病症的方法，該方法包括向有需要之個體、較佳人類投與治療有效量之根據本發明之化合物。
本發明之另一態樣係關於根據本發明之化合物的用途，其係用作藥劑。
本發明之另一態樣係關於一種醫藥劑型，其包含根據本發明之化合物。較佳地，該醫藥劑型包含根據本發明之化合物及一或多種醫藥賦形劑，諸如生理學上可接受之載劑、添加劑及/或輔助物質；及視情況存在之一或多種其他藥理學活性成分。合適生理學上可接受之載劑、添加劑及/或輔助物質之實例為填充劑、溶劑、稀釋劑、著色劑及/或黏合劑。此等物質為所屬領域之技術人員已知(參見H.P.Fiedler,Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie,Kosmetik und angrenzende Gebiete,Editio Cantor Aulendoff)。
根據本發明之醫藥劑型較佳用於全身、表面或局部投與，較佳經口投與。因此，醫藥劑型可呈液體、半固體或固體形式，例如呈注射溶液、滴劑、汁液、糖漿、噴霧、懸浮液、錠劑、貼片、薄膜、膠囊、膏劑、栓劑、軟膏、乳膏、洗劑、凝膠劑、乳液、氣溶膠形式或呈多粒子形式，例如呈球粒或顆粒 形式，適當時壓成錠劑、傾析於膠囊中或懸浮在液體中，且亦可原樣投與。
根據本發明之醫藥劑型較佳藉助於所屬領域中已知之習知方式、裝置、方法及製程製備。根據本發明之化合物向患者投與之量可變化，且例如視患者體重或年齡以及投與類型、適應症及病症嚴重程度而定。較佳每公斤患者體重投與0.001至100mg、更佳0.05至75mg、最佳0.05至50mg根據本發明之化合物。
咸信糖皮質素受體能夠改善諸如人類之哺乳動物的多種疾病或病症。此等疾病尤其包括炎性疾病、氣喘、類風濕性關節炎、炎症性腸病、慢性阻塞性肺病、急性呼吸窘迫症候群、囊腫性纖維化、骨關節炎、風濕性多肌痛、巨細胞性動脈炎、休格連氏症候群(Sjögren syndrome)、杜興氏肌肉萎縮(Duchenne muscular dystrophy)、血管炎、白塞氏病(Behçet's disease)、潰瘍性結腸炎及克羅恩氏病(Crohn's disease)。
咸信由糖皮質素受體調節之其他疾病及病症包括內分泌病症，較佳選自原發性或繼發性腎上腺皮質機能不足、先天性腎上腺增生、與癌症相關之高鈣血症及非化膿性甲狀腺炎；風濕病；較佳選自牛皮癬性關節炎、類風濕性關節炎、青少年型類風濕性關節炎、強直性脊椎炎、急性及亞急性滑液囊炎、急性非特異性腱鞘炎、急性痛風性關節炎、創傷後骨關節炎、骨關節炎之滑膜炎及上髁炎；膠原蛋白疾病，較佳選自全身性紅斑狼瘡、全身性皮膚肌炎(多肌炎)及急性風濕性心臟炎；皮膚病，較佳選自天疱瘡、大皰性疱疹樣皮炎、重度多形性紅斑(斯-約二氏症候群(Stevens-Johnson syndrome))、剝脫性皮炎、蕈樣真菌病、牛皮癬及脂溢性皮炎；過敏病況，較佳選自季節性或常年性過敏性鼻炎、支氣管性氣喘、接觸性皮炎、異位性皮炎、血清病及藥物過敏性反應；眼病，較佳選自過敏性角膜邊緣性潰瘍、眼部帶狀疱疹、前段炎症、擴散性後葡萄膜炎及脈絡膜炎、交感性眼炎、過敏性結膜炎、角膜炎、脈絡膜視網膜炎、視神 經炎、虹膜炎及虹膜睫狀體炎；呼吸道疾病，較佳選自症狀性結節病、呂佛勒症候群(Loeffler's syndrome)、鈹中毒、當與抗結核化學療法同時使用時暴發性或播散性肺結核、吸入性肺炎；血液病症，較佳選自特發性血小板減少性紫癜、繼發性血小板減少症、獲得性(自體免疫)溶血性貧血、紅血球母細胞減少症(RBC貧血)、先天性(類紅血球)發育不全性貧血；贅生性疾病，較佳選自白血病及淋巴瘤、兒童期急性白血病；胃腸疾病，較佳選自潰瘍性結腸炎及局部性迴腸炎。
本發明之另一態樣係關於根據本發明之化合物，其用於治療及/或預防疼痛及/或炎症；更佳炎性疼痛。
本發明之另一態樣係關於根據本發明之化合物，其用於治療及/或預防氣喘、類風濕性關節炎、炎症性腸病、慢性阻塞性肺病、急性呼吸窘迫症候群、囊腫性纖維化、骨關節炎、風濕性多肌痛、巨細胞性動脈炎、休格連氏症候群、杜興氏肌肉萎縮、血管炎、白塞氏病、潰瘍性結腸炎及/或克羅恩氏病。
本發明之另一態樣係關於根據本發明之化合物，其用於治療及/或預防內分泌病症，較佳選自原發性或繼發性腎上腺皮質機能不足、先天性腎上腺增生、與癌症相關之高鈣血症及非化膿性甲狀腺炎；風濕病；較佳選自牛皮癬性關節炎、類風濕性關節炎、青少年型類風濕性關節炎、強直性脊椎炎、急性及亞急性滑液囊炎、急性非特異性腱鞘炎、急性痛風性關節炎、創傷後骨關節炎、骨關節炎之滑膜炎及上髁炎；膠原蛋白疾病，較佳選自全身性紅斑狼瘡、全身性皮膚肌炎(多肌炎)及急性風濕性心臟炎；皮膚病，較佳選自天疱瘡、大皰性疱疹樣皮炎、重度多形性紅斑(斯-約二氏症候群)、剝脫性皮炎、蕈樣真菌病、牛皮癬及脂溢性皮炎；過敏病況，較佳選自季節性或常年性過敏性鼻炎、支氣管性氣喘、接觸性皮炎、異位性皮炎、血清病及藥物過敏性反應；眼病，較佳選自過敏性角膜邊緣性潰瘍、眼部帶狀疱疹、前段炎症、擴散性後葡萄膜炎及脈絡膜炎、交感性眼炎、過敏性結膜炎、角膜炎、脈絡膜視網膜炎、視神經炎、 虹膜炎及虹膜睫狀體炎；呼吸道疾病，較佳選自症狀性結節病、呂佛勒症候群(Loeffler's syndrome)、鈹中毒、當與抗結核化學療法同時使用時暴發性或播散性肺結核、吸入性肺炎；血液病症，較佳選自特發性血小板減少性紫癜、繼發性血小板減少症、獲得性(自體免疫)溶血性貧血、紅血球母細胞減少症(RBC貧血)、先天性(類紅血球)發育不全性貧血；贅生性疾病，較佳選自白血病及淋巴瘤、兒童期急性白血病；胃腸疾病，較佳選自潰瘍性結腸炎及局部性迴腸炎。
本發明之另一態樣係關於治療疼痛及/或炎症、更佳炎性疼痛之方法。本發明之另一態樣係關於治療氣喘、類風濕性關節炎、炎症性腸病、慢性阻塞性肺病、急性呼吸窘迫症候群、囊腫性纖維化、骨關節炎、風濕性多肌痛、巨細胞性動脈炎、休格連氏症候群、杜興氏肌肉萎縮、血管炎、白塞氏病、潰瘍性結腸炎及/或克羅恩氏病之方法。
以下實例進一步說明本發明，但不應視為限制其範疇。
以下縮寫用於描述實驗：AcOH=乙酸；Attaphos=雙(二第三丁基(4-二甲基胺基苯基)瞵)二氯鈀(II)；Cbz=苄氧羰基；DCM=二氯甲烷；DEA=二乙胺；DIPEA=N,N-二異丙基乙胺；DMAP=4-(二甲基胺基)-吡啶；DMF=N,N-二甲基甲醯胺；DMSO=二甲亞碸；DPPA=二苯基磷醯基疊氮化物；dppf=1,1'-雙(二苯基磷烷基)二茂鐵；EA=乙酸乙酯；EtOAc=乙酸乙酯；EtOH=乙醇；HATU=1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠3-氧化物六氟磷酸鹽；h=小時；LDA=二異丙基胺基鋰；LiHMDS=雙(三甲基矽烷基)胺基鋰；MeOH=甲醇；min=分鐘；n-BuLi=正丁基鋰；sat.=飽和；RT=室溫；Rt=滯留時間；tert=第三；TEA=三乙胺；TFA=三氟乙酸；THF=四氫呋喃；p-TSA=對甲苯磺酸；TMSCl=三甲基氯矽烷。
合成反式-4-胺基-5-(3-氯苯基)吡咯啶-2-酮(中間物A1)
步驟1：將順丁烯二酸酐(9.8g，100mmol，1.0當量)、對甲苯硫酚(12.4g，100mmol，1.0當量)、乙酸銨(7.8g，100mmol，1.0當量)、3-氯苯甲醛(11.5mL，100mmol，1.0當量)及甲苯(100mL)放於密封管中。將反應混合物在室溫下攪拌1小時且接著在150℃下攪拌16小時。冷卻至室溫後，在減壓下蒸發溶劑，且將殘餘物用飽和NaHCO3溶液鹼化且用DCM萃取。在冰冷卻下將水層用2N HCl酸化且粗產物用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到粗2-(3-氯苯基)-5-側氧基-3-(對甲苯基硫基)吡咯啶-3-甲酸(10.0g)。
步驟2：在0℃下向攪拌之粗2-(3-氯苯基)-5-側氧基-3-(對甲苯基硫基)吡咯啶-3-甲酸(10.0g，27.7mmol，1.0當量)於丙酮(100mL)中之溶液添加碳酸鉀(15.3g，110.8mmol，4.0當量)及碘甲烷(7.0mL，110.8mmol，4.0當量)且將反應混合物在室溫下攪拌16小時。在減壓下移除溶劑，且殘餘物分配於DCM與 水之間。將水層用DCM萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。粗產物藉由管柱層析法(100-200矽膠，50% EtOAc：己烷)來純化，得到呈灰白色固體狀之2-(3-氯苯基)-5-側氧基-3-(對甲苯基硫基)吡咯啶-3-甲酸甲酯(4.0g，38%)。
步驟3：向攪拌之2-(3-氯苯基)-5-側氧基-3-(對甲苯基硫基)吡咯啶-3-甲酸甲酯(10.0g，26.66mmol，1.0當量)於EtOH：THF(100mL，2：1)中之溶液添加雷氏鎳(2.5g)且將反應混合物在室溫下攪拌2小時。完成後，反應混合物經矽藻土床過濾且接著將矽藻土床用EtOAc洗滌2-3次。將合併之有機層濃縮且粗產物藉由管柱層析法(100-200矽膠，50% EtOAc：己烷)來純化，得到呈灰白色固體狀之2-(3-氯苯基)-5-側氧基吡咯啶-3-甲酸甲酯(6.0g，89%)(順：反，1：1混合物)。
步驟4：向攪拌之2-(3-氯苯基)-5-側氧基吡咯啶-3-甲酸甲酯(3.0g，11.85mmol，1.0當量)於MeOH(50mL)中之溶液添加2N NaOH溶液(10mL)且將反應混合物在80℃下攪拌2小時。反應完成後(藉由LCMS監測)，將反應混合物濃縮且用2N HCl溶液酸化且接著將粗產物用30%異丙醇-DCM萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮，得到反式-2-(3-氯苯基)-5-側氧基吡咯啶-3-甲酸(2.5g，88%)。
步驟5：向攪拌之反式-2-(3-氯苯基)-5-側氧基吡咯啶-3-甲酸(2.0g，8.36mmol，1.0當量)於苯：THF(100mL，4：1)中之溶液添加TEA(2.35mL，16.73mmol，2.0當量)及DPPA(2.35ml，10.8mmol，1.3當量)且將反應混合物在室溫下攪拌2小時。接著將2,4-二甲氧基苯甲醇(1.8g，10.87mmol，1.3當量)添加至反應混合物且將反應混合物加熱至回流，保持16小時。完成後，將反應混合物在減壓下濃縮，得到粗物質，將其用水及EtOAc萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮，得到粗產物，其藉由管柱層析法(100-200目矽膠；2% MeOH-DCM；Rf-值-0.5)來純化，得到反式-(2-(3-氯苯基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)胺基甲酸2,4-二甲氧基苯甲酯(1.5g，44%)。
步驟6：在0℃下向攪拌之反式-(2-(3-氯苯基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)胺基甲酸2,4-二甲氧基苯甲酯(0.5g，1.23mmol，1.0當量)於DCM(10mL)中之溶液添加TFA(2mL)，且將反應在室溫下攪拌3小時。完成後，將反應混合物用EtOAc稀釋且用飽和NaHCO3溶液洗滌。合併之有機層經Na2SO4乾燥且濃縮，得到呈白色固體狀之所需反式-4-胺基-5-(3-氯苯基)吡咯啶-2-酮(0.25g，96%)。
合成反式-4-胺基-5-苯基吡咯啶-2-酮(中間物A2)
步驟1：將順丁烯二酸酐(9.8g，100mmol，1.0當量)、對甲苯硫酚(12.4g，100mmol，1.0當量)、乙酸銨(7.8g，100mmol，1.0當量)及苯甲醛(10mL，100mmol，1.0當量)放於密封管中且添加100ml甲苯。將反應混合物在室溫下攪拌1小時且接著在150℃下攪拌16小時。冷卻至室溫後，在減壓下蒸發溶劑，且將殘餘物用飽和NaHCO3溶液鹼化且用DCM萃取。在冰冷卻下將水層用2N HCl酸化且粗產物用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到粗5-側氧基-2-苯基-3-(對甲苯基硫基)吡咯啶-3-甲酸(10.0g，粗)。
步驟2：在0℃下向攪拌之粗5-側氧基-2-苯基-3-(對甲苯基硫基)吡咯 啶-3-甲酸(10.0g，30.58mmol，1.0當量)於丙酮(100mL)中之溶液添加碳酸鉀(16.8g，122.32mmol，4.0當量)及碘甲烷(7.6ml，122.32mmol，4.0當量)，且將反應在室溫下攪拌16小時。在減壓下移除溶劑，且殘餘物分配於DCM與水之間。將水層用DCM萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮。粗產物藉由管柱層析法(100-200矽膠，50% EtOAc：己烷)來純化，得到呈灰白色固體狀之5-側氧基-2-苯基-3-(對甲苯基硫基)吡咯啶-3-甲酸甲酯(4.0g，38%)。
步驟3：向攪拌之5-側氧基-2-苯基-3-(對甲苯基硫基)吡咯啶-3-甲酸甲酯(4.0g，11.73mmol，1.0當量)於EtOH：THF(100mL，2：1)中之溶液添加雷氏鎳(1g)且將反應混合物在室溫下攪拌2小時。完成後，反應混合物經矽藻土床過濾且將矽藻土床用EtOAc洗滌2-3次。將合併之有機層濃縮且粗物質藉由管柱層析法(100-200矽膠，50% EtOAc：己烷)來純化，得到呈灰白色固體狀之5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-甲酸甲酯(2.2g，88%，順：反，1：1混合物)。
步驟4：向攪拌之5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-甲酸甲酯(1.0g，4.56mmol，1.0當量)於MeOH(25mL)中之溶液添加2N NaOH溶液(5mL)且將反應混合物在80℃下攪拌2小時。反應完成後(藉由LCMS監測)，將反應混合物濃縮且用2N HCl溶液酸化且用30%異丙醇-DCM萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮，得到所需反式-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-甲酸(0.8g，85%)。
步驟5：向攪拌之反式-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-甲酸(0.5g，2.43mmol，1.0當量)於苯：THF(25mL，4：1)中之溶液添加TEA(0.68ml，4.87mmol，2.0當量)及DPPA(0.68ml，3.17mmol，1.3當量)且將反應混合物在室溫下攪拌2小時。接著添加苯甲醇(0.33mL，3.17mmol，1.3當量)且將反應混合物加熱至回流，保持16小時。完成後，將反應混合物在減壓下濃縮，得到粗化合物，將 其用水及EtOAc萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮，得到粗產物，其藉由管柱層析法(100-200目矽膠；2% MeOH-DCM；Rf-值-0.5)來純化，得到反式-(5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)胺基甲酸苯甲酯(0.38g，50%)。
步驟6：向攪拌之反式-(5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)胺基甲酸苯甲酯(1.7g，5.48mmol，1.0當量)於MeOH(20mL，2：1)中之溶液添加Pd/C(0.058g，0.548mmol，0.1當量)，且將反應在室溫下在氫氣球下攪拌2小時。完成後，反應混合物經矽藻土床過濾且將矽藻土床用EtOAc洗滌2-3次。將合併之有機層濃縮，得到呈棕色膠狀之所需反式-4-胺基-5-苯基吡咯啶-2-酮(0.9g，93%)。
合成(4S,5R)-4-胺基-5-苯基吡咯啶-2-酮(中間物A2-ent2)
在室溫下向攪拌之反式-4-胺基-5-苯基-吡咯啶-2-酮(中間物A2)(10.0g，0.056mol)於EtOH(180mL)及乙腈(200mL)中之溶液添加L-酒石酸(8.5g，0.056mol)。將所得懸浮液在90℃下攪拌1小時。向此回流懸浮液緩慢添加水(110mL)。所得反應混合物維持在90℃下且攪拌4小時。使所得澄清溶液緩慢冷卻至室溫且靜置於室溫下24小時。由此沈澱之固體藉由過濾來收集且用EtOH(100mL)洗滌，得到7.5g呈對應L-酒石酸鹽形式之對掌性(ent-2)。在室溫下將此固體物質用1N NaOH水溶液處理。接著將所得鹼性水溶液用含10% MeOH之DCM(100mL×5-6次)萃取，得到呈白色固體狀之(4S,5R)-4-胺基-5-苯基-吡咯啶-2-酮(3g，60%)(中間物A2-ent2)。
藉由對掌性HPLC(管柱名稱：Chiralpak IA(4.6×250mm)，5μm；移 動相：己烷/EtOH/IP胺：80/20/0.1；流速：1.0ml/min；RT=25.0min)測定之對映異構體過量(ee)：ee=99.7%
比旋光度：25℃下[+29.9°],C=EtOH中1%。
合成(4R,5S)-4-胺基-5-苯基吡咯啶-2-酮(中間物A2-ent1)
在室溫下向攪拌之反式-4-胺基-5-苯基-吡咯啶-2-酮(中間物A2)(7.0g，39.77mmol)於EtOH(126mL)及乙腈(140mL)中之溶液添加D-酒石酸(5.96g，39.77mmol)。將所得懸浮液在90℃下攪拌1小時。向此回流懸浮液緩慢添加水(77mL)。所得反應混合物維持在90℃下，保持4小時。使所得澄清溶液緩慢冷卻至室溫且靜置於室溫下24小時。由此沈澱之固體藉由過濾來收集且用EtOH(70mL)洗滌，得到5.2g呈灰白色固體狀之呈對應D-酒石酸鹽形式之對掌性(ent-1)。在室溫下將(4R,5S)-4-胺基-5-苯基吡咯啶-2-酮(2R,3R)-2,3-二羥基丁二酸酯(5.2g)用1N NaOH溶液處理。接著將所得鹼性水溶液用含10% MeOH之DCM(4×50mL)萃取，得到呈白色固體狀之(4R,5S)-4-胺基-5-苯基吡咯啶-2-酮(2.4g，34%)。
藉由對掌性HPLC(管柱名稱：Chiralpak IA(4.6×250mm)，5μm；移動相：己烷/EtOH/IP胺：80/20/0.1；流速：1.0ml/min；RT=17.65min)測定之對映異構體過量(ee)：ee=99.1%
比旋光度：25℃下[-34.5°],C=EtOH中1.0%。
合成反式-4-胺基-5-(2,4-二氟苯基)吡咯啶-2-酮(中間物A3)
步驟1：將順丁烯二酸酐(28.9g，295.7mmol，1.0當量)、對甲苯硫酚(36.6g，295.7mmol，1.0當量)、乙酸銨(22.7g，295.7mmol，1.0當量)及2,4-二氟苯甲醛(42.0g，295.7mmol，1.0當量)放於密封管中且添加100mL甲苯。將反應混合物在室溫下攪拌1小時且接著在150℃下攪拌16小時。冷卻至室溫後，在減壓下蒸發溶劑，且將殘餘物用飽和NaHCO3溶液鹼化且用DCM萃取。在冰冷卻下將水層用2N HCl酸化且接著用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮，得到粗3-((2,4-二氟苯基)硫基)-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-甲酸(120.0g)。
步驟2：在0℃下向攪拌之粗3-((2,4-二氟苯基)硫基)-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-甲酸(107.0g，粗)於丙酮(600mL)中之溶液添加碳酸鉀(162.7g，1170mmol，4.0當量)及碘甲烷(73.3mL，1170mmol，4.0當量)，且將反應混合物在室溫下攪拌16小時。在減壓下移除溶劑，且殘餘物分配於DCM與水之間。將水層用DCM萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。粗產物藉由管柱層析法(100-200矽膠，50% EtOAc：己烷)來純化，得到呈灰白色固體狀之3-((2,4-二氟苯基)硫基)-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-甲酸甲酯(6.0g，5%)。
步驟3：向攪拌之3-((2,4-二氟苯基)硫基)-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-甲酸甲酯(6.0g，15.9mmol，1.0當量)於EtOH：THF(225mL，2：1)中之溶液添加雷氏鎳(60.0g)且將反應在室溫下攪拌2小時。完成後，反應混合物經矽藻土床過濾且將矽藻土床用EtOAc洗滌2-3次。將合併之有機層濃縮且粗產物藉由管柱層析法(100-200矽膠，50% EtOAc：己烷)來純化，得到呈灰白色固體狀之2-(2,4-二氟苯基)-5-側氧基吡咯啶-3-甲酸甲酯(2.8g，69%，順：反1：1)。
步驟4：向攪拌之2-(2,4-二氟苯基)-5-側氧基吡咯啶-3-甲酸甲酯(2.0g，7.84mmol，1.0當量)於MeOH(47mL)中之溶液添加2N NaOH溶液(12mL)且將反應混合物在70℃下攪拌3小時。反應完成後(藉由LCMS監測)，將反應混合物濃縮且用2N HCl溶液酸化且接著用30%異丙醇-DCM萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮，得到所需反式-2-(2,4-二氟苯基)-5-側氧基吡咯啶-3-甲酸(1.8g，95%)。
步驟5：向攪拌之反式-2-(2,4-二氟苯基)-5-側氧基吡咯啶-3-甲酸(1.8g，7.46mmol，1.0當量)於苯：THF(60mL，4：1)中之溶液添加TEA(2.07mL，14.93mmol，2.0當量)及DPPA(2.1mL，9.7mmol，1.3當量)且將反應混合物在周圍溫度下攪拌2小時。接著添加苯甲醇(1.0ml，9.7mmol，1.3當量)且將反應混合物加熱至回流，保持16小時。完成後，將反應混合物在減壓下濃縮，得到粗物質，將其用水及EtOAc萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮，得到粗產物，其藉由急驟管柱層析法(100-200目矽膠；2% MeOH-DCM；Rf-值-0.5)來純化，得到呈灰白色固體狀之反式-(2-(2,4-二氟苯基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)胺基甲酸苯甲酯(1.2g，46%)。
步驟6：向攪拌之反式-(2-(2,4-二氟苯基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)胺基甲酸苯甲酯(1.2g，3.46mmol，1.0當量)於MeOH(15mL)中之溶液添加Pd/C(0.12g，10% w/w)，且將反應在室溫下在氫氣球下攪拌2小時。完成後，反應混合物 經矽藻土床過濾且將矽藻土床用EtOAc洗滌2-3次。將合併之有機層濃縮，得到呈灰白色固體狀之所需反式-4-胺基-5-(2,4-二氟苯基)吡咯啶-2-酮(0.85g)。
合成反式-4-胺基-5-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)吡咯啶-2-酮(中間物A4)
步驟1：將順丁烯二酸酐(5.97g，60.9mmol，1.0當量)、對甲苯硫酚(7.55g，60.9mmol，1.0當量)、乙酸銨(4.68g，60.9mmol，1.0當量)及2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-甲醛(10.0g，60.9mmol，1.0當量)放於密封管中，接著添加80mL甲苯。將反應混合物在室溫下攪拌1小時且接著加熱至150℃，保持16小時。冷卻至室溫後，在減壓下蒸發溶劑，且將殘餘物用飽和NaHCO3溶液鹼化且用DCM萃取。在冰冷卻下將水層用2N HCl酸化且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到粗2-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-5-側氧基-3-(對甲苯基硫基)吡咯啶-3-甲酸(2.20g)。
步驟2：在0℃下向攪拌之粗2-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-5-側氧基-3-(對甲苯基硫基)吡咯啶-3-甲酸(2.2g，5.707mmol，1.0當量)於丙酮(100mL)中之溶液添加碳酸鉀(3.2g，22.831mmol，4.0當量)及碘甲烷(1.42mL，22.831mmol，4.0當量)，且將反應在室溫下攪拌16小時。在減壓下移除溶劑， 且殘餘物分配於DCM與水之間。將水層用DCM萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。粗產物藉由管柱層析法(100-200矽膠，50% EtOAc：己烷)來純化，得到呈灰白色固體狀之2-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-5-側氧基-3-(對甲苯基硫基)吡咯啶-3-甲酸甲酯(0.9g，41%)。
步驟3：向攪拌之2-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-5-側氧基-3-(對甲苯基硫基)吡咯啶-3-甲酸甲酯(0.9g，2.253mmol，1.0當量)於EtOH：THF(60mL，2：1)中之溶液添加雷氏鎳(1.0g)，且將反應在室溫下攪拌2小時。完成後，反應混合物經矽藻土床過濾且將矽藻土床用EtOAc洗滌2-3次。將合併之有機層濃縮且粗剩餘物藉由管柱層析法(100-200矽膠，50% EtOAc：己烷)來純化，得到呈灰白色固體狀之2-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-5-側氧基吡咯啶-3-甲酸甲酯(0.6g，96%，順：反，1：1)。
步驟4：向攪拌之2-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-5-側氧基吡咯啶-3-甲酸甲酯(0.7g，2.524mmol，1.0當量)於MeOH(15mL)中之溶液添加2N NaOH溶液(3.7mL)且將反應混合物在80℃下攪拌2小時。反應完成後(藉由LCMS監測)，將反應混合物濃縮且用2N HCl溶液酸化且接著用30%異丙醇-DCM萃取。有機層經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮，得到所需反式-2-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-5-側氧基吡咯啶-3-甲酸(0.5g，75%)。
步驟5：向攪拌之反式-2-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-5-側氧基吡咯啶-3-甲酸(0.3g，1.139mmol，1.0當量)於苯：THF(15mL，4：1)中之溶液添加TEA(0.31mL，4.87mmol，2.0當量)及DPPA(0.32mL，1.48mmol，1.3當量)且將反應混合物在室溫下攪拌2小時。接著添加苯甲醇(3mL)且將反應混合物加熱至回流，保持16小時。完成後，將反應混合物在減壓下濃縮，得到粗物質，將其用水及EtOAc萃取。有機層經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮，得到粗產物，其藉由管柱層析法(100-200目矽膠；2% MeOH-DCM；Rf-值-0.5) 來純化，得到反式-(-2-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)胺基甲酸苯甲酯(0.2g，47%)。
步驟6：向攪拌之反式-(-2-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)胺基甲酸苯甲酯(0.32g，0.869mmol，1.0當量)於MeOH：THF(20mL，2：1)中之溶液添加Pd/C(50.0mg)且將反應在室溫下在氫氣球下攪拌2小時。完成後，反應混合物經矽藻土床過濾且將矽藻土床用EtOAc洗滌2-3次。將合併之有機層濃縮，得到呈棕色膠狀之所需反式-4-胺基-5-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)吡咯啶-2-酮(0.2g，98%)。
合成反式-4-胺基-5-(3-氟苯基)吡咯啶-2-酮(中間物A5)
步驟1：將順丁烯二酸酐(19.7g，201.61mmol，1.0當量)、對甲苯硫酚(25.0g，201.61mmol，1.0當量)、2,4-二甲氧基苯甲胺(33.6g，201.61mmol，1.0當量)及3-氟苯甲醛(25.0g，201.61mmol，1.0當量)放於圓底燒瓶中，接著添加250mL甲苯。在用力攪拌下使反應混合物回流16小時。反應完成後(藉由TLC 監測)，使反應混合物冷卻至室溫且在減壓下蒸發溶劑，得到呈膠黏液體狀之粗1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-(3-氟苯基)-5-側氧基-3-(對甲苯基硫基)吡咯啶-3-甲酸(89.0g，89%)，其未經進一步純化即用於下一步。
步驟2：在0℃下向攪拌之1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-(3-氟苯基)-5-側氧基-3-(對甲苯基硫基)吡咯啶-3-甲酸(99.7g，201.4mmol，1.0當量)於丙酮(1L)中之溶液添加碳酸鉀(111.3g，805.6mmol，4.0當量)及碘甲烷(51.0mL，805.6mmol，4.0當量)且將反應在室溫下攪拌16小時。反應完成後(藉由TLC監測)，在減壓下移除溶劑且殘餘物分配於EtOAc與水之間。將水層用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮。粗產物藉由管柱層析法(100-200矽膠，己烷中40% EtOAc)來純化，得到呈灰白色固體狀之1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-(3-氟苯基)-5-側氧基-3-(對甲苯基硫基)吡咯啶-3-甲酸甲酯(79.0g，77%)。
步驟3：在0℃下經加料漏斗向攪拌之1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-(3-氟苯基)-5-側氧基-3-(對甲苯基硫基)吡咯啶-3-甲酸甲酯(78.0g，153.2mmol，1.0當量)於乙腈(500mL)中之溶液逐滴添加溶於水中之CAN(251.9g，459.6mmol，3.0當量)。接著將反應混合物在室溫下攪拌16小時。反應完成後(藉由TLC監測)，將反應混合物用水稀釋且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。粗產物藉由管柱層析法(230-400矽膠，40-50% EtOAc：己烷)來純化，得到呈灰白色固體狀之2-(3-氟苯基)-5-側氧基-3-(對甲苯基硫基)吡咯啶-3-甲酸甲酯(47.0g，85%)。
步驟4：向攪拌之2-(3-氟苯基)-5-側氧基-3-(對甲苯基硫基)吡咯啶-3-甲酸甲酯(30.0g，83.5mmol，1.0當量)於EtOH：THF(500mL：500mL，1：1)中之溶液添加雷氏鎳(20.0g)且將反應在室溫下在氫氣氛圍下攪拌16小時。完成後(藉由TLC監測)，反應混合物經矽藻土床過濾且將矽藻土床用THF洗滌4-5次。將 濾液濃縮，得到呈白色固體狀之2-(3-氟苯基)-5-側氧基吡咯啶-3-甲酸甲酯(15.2g，77%，順：反混合物)。
步驟5：向攪拌之2-(3-氟苯基)-5-側氧基吡咯啶-3-甲酸甲酯(16.0g，67.4mmol，1.0當量)於MeOH(320mL)中之溶液添加2N NaOH溶液(75mL)且將反應混合物在80℃下攪拌16小時。反應完成後(藉由TLC監測)，將反應混合物濃縮且用2N HCl溶液酸化，得到固體，將其濾出且用乙醚洗滌，且接著真空乾燥，得到反式-2-(3-氟苯基)-5-側氧基吡咯啶-3-甲酸(9.3g，62%)。
步驟6：向攪拌之反式-2-(3-氟苯基)-5-側氧基吡咯啶-3-甲酸(13.0g，58.3mmol，1.0當量)於甲苯(130mL)中之溶液添加TEA(8.5mL，61.2mmol，1.05當量)及DPPA(19.3g，70.0mmol，1.2當量)且將反應混合物在90℃下攪拌30分鐘。接著添加苯甲醇(12.6g，116.6mmol，2.0當量)且將反應混合物加熱至回流，保持16小時。完成後(藉由TLC監測)，將反應混合物在減壓下濃縮。接著將殘餘物用EtOAc(100mL)稀釋，用水(2×100mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮，得到粗產物，其藉由管柱層析法(230-400目矽膠；DCM中0-2% MeOH)來純化，得到反式-(2-(3-氟苯基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)胺基甲酸苯甲酯(7.0g，37%)。
步驟7：向攪拌之反式-(2-(3-氟苯基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)胺基甲酸苯甲酯(7.0g，21.3mmol，1.0當量)於MeOH(50mL)及THF(20mL)中之溶液添加Pd-C(1.5g，14.9mmol，0.7當量)且將反應混合物在室溫下在氫氣球下攪拌2小時。完成後(藉由TLC監測)，反應混合物經矽藻土床過濾且將矽藻土床用THF洗滌2-3次。將濾液濃縮，得到呈棕色膠狀之所需反式-4-胺基-5-(3-氟苯基)吡咯啶-2-酮(3.8g，92%)。
合成反式-4-胺基-5-(2-氟苯基)吡咯啶-2-酮(中間物A6)
步驟1：使順丁烯二酸酐(19.7g，201.4mmol，1.0當量)、對甲苯硫酚(25.0g，201.4mmol，1.0當量)、2,4-二甲氧基苯甲胺(33.6g，201.4mmol，1.0當量)及2-氟苯甲醛(25.0g，201.4mmol，1.0當量)溶解於300mL甲苯中。在用力攪拌下使反應混合物回流16小時。反應完成後(藉由TLC監測，TLC系統DCM中5% MeOH，Rf-0.1)，使反應混合物冷卻至室溫且在減壓下蒸發溶劑，得到呈膠黏液體狀之粗1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-(2-氟苯基)-5-側氧基-3-(對甲苯基硫基)吡咯啶-3-甲酸(95.0g，95%)，其未經進一步純化即用於下一步。
步驟2：在0℃下向攪拌之粗1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-(2-氟苯基)-5-側氧基-3-(對甲苯基硫基)吡咯啶-3-甲酸(95.0g，191.7mmol，1.0當量)於丙酮(1L)中之溶液添加碳酸鉀(111.3g，805.0mmol，4.2當量)及碘甲烷(50.0mL，805.0mmol，4.2當量)，且將反應混合物在室溫下攪拌16小時。反應完成後(藉由TLC監測；TLC系統己烷中30% EtOAc，Rf-0.3)，在減壓下移除溶劑且殘餘物分配於EtOAc與水之間。將水層用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。粗產物藉由管柱層析法(100-200矽膠，己烷中40% EtOAc)來純化，得到呈灰白色固體狀之所需1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-(2-氟苯基)-5-側氧基-3-(對甲苯基硫基)吡咯啶-3-甲酸甲酯(55.0g，56%)。
步驟3：在0℃下經加料漏斗向攪拌之1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-(2-氟苯基)-5-側氧基-3-(對甲苯基硫基)吡咯啶-3-甲酸甲酯(55.0g，108.0mmol，1.0當量)於乙腈(300mL)中之溶液逐滴添加含CAN(178.0g，324.0mmol，3.0當量)之水(300mL)。接著將反應混合物在室溫下攪拌16小時。反應完成後(藉由TLC監測，TLC系統己烷中50% EtOAc，Rf-0.3)，將反應混合物用水稀釋且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。粗產物藉由管柱層析法(230-400矽膠，40-50% EtOAc：己烷)來純化，得到呈灰白色固體狀之2-(2-氟苯基)-5-側氧基-3-(對甲苯基硫基)吡咯啶-3-甲酸甲酯(15.0g，39%)。
步驟4：向攪拌之2-(2-氟苯基)-5-側氧基-3-(對甲苯基硫基)吡咯啶-3-甲酸甲酯(15.0g，41.7mmol，1.0當量)於EtOH：THF(300：300mL，1：1)中之溶液添加雷氏鎳(15g)，且將反應在室溫下在氫氣氛圍下攪拌16小時。完成後(藉由TLC監測，TLC系統己烷中70% EtOAc，Rf-0.4)，反應混合物經矽藻土床過濾且將矽藻土床用THF洗滌4-5次。將濾液濃縮，得到呈白色固體狀之2-(2-氟苯基)-5-側氧基吡咯啶-3-甲酸甲酯(9.0g，91%；順：反混合物)。
步驟5：向攪拌之2-(2-氟苯基)-5-側氧基吡咯啶-3-甲酸甲酯(9.0g，37.9mmol，1.0當量)於MeOH(180mL)中之溶液添加2N NaOH溶液(40mL)且將反應混合物在80℃下攪拌16小時。反應完成後(藉由TLC監測，TLC系統DCM中5% MeOH，Rf-0.1)，將反應混合物濃縮且用2N HCl溶液酸化，得到固體，將其濾出且接著用乙醚洗滌且真空乾燥，得到反式-2-(2-氟苯基)-5-側氧基吡咯啶-3-甲酸(7.0g，83%)。
步驟6：向攪拌之反式-2-(2-氟苯基)-5-側氧基吡咯啶-3-甲酸(7.0g，31.4mmol，1.00當量)於甲苯(80mL)中之溶液添加TEA(4.6mL，33.0mmol，1.05 當量)及DPPA(10.4g，37.7mmol，1.2當量)且將反應混合物在90℃下攪拌30分鐘。接著添加苯甲醇(6.8g，62.8mmol，2.0當量)且將反應混合物加熱至回流，保持16小時。完成後(藉由TLC監測，TLC系統DCM中5% MeOH，Rf-0.3)，將反應混合物在減壓下濃縮且接著用EtOAc(100mL)稀釋，用水(2×100mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮，得到粗產物，其藉由管柱層析法(230-400目矽膠；DCM中0-2% MeOH)來純化，得到反式-(2-(2-氟苯基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)胺基甲酸苯甲酯(4.7g，46%)。
步驟7：向攪拌之反式-(2-(2-氟苯基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)胺基甲酸苯甲酯(4.7g，14.3mmol，1.0當量)於MeOH：THF(20mL，2：1)中之溶液添加Pd/C(2.0g，10%濕)，且將反應在室溫下在氫氣球下攪拌2小時。完成後(藉由TLC監測，TLC系統DCM中5% MeOH，Rf-0.2)，反應混合物經矽藻土床過濾且將矽藻土床用THF洗滌2-3次。將濾液濃縮，得到呈棕色膠狀之所需反式-4-胺基-5-(2-氟苯基)吡咯啶-2-酮(2.5g，90%)。
合成反式-4-胺基-5-(4-氟-3-甲氧基苯基)吡咯啶-2-酮(中間物A7)
步驟1：在裝配有迪恩斯托克分水器(dean stark trap)及冷凝器之雙頸圓底燒瓶中使順丁烯二酸酐(14.6g，149.7mmol，1.0當量)、對甲苯硫酚(18.5g，149.7mmol，1.0當量)、2,4-二甲氧基苯甲胺(25.0g，149.7mmol，1.0當量)及4-氟-3-甲氧基苯甲醛(23.0g，149.7mmol，1.0當量)溶於500mL甲苯中。接著將反應混合物加熱至150℃，保持16小時。冷卻至室溫後，在減壓下蒸發溶劑，得到粗1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-5-側氧基-3-(對甲苯基硫基)吡咯啶-3-甲酸，其未經進一步純化即進入下一步。
步驟2：在0℃下向攪拌之粗1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-5-側氧基-3-(對甲苯基硫基)吡咯啶-3-甲酸(最大149.7mmol，1.0當量)於丙酮(500mL)中之溶液添加碳酸鉀(82.0g，598.0mmol，4.0當量)及碘甲烷(37.5mL，598.0mmol，4.0當量)，且將反應在室溫下攪拌16小時。在減壓下移除溶劑，且殘餘物分配於DCM與水之間。將水層用DCM萃取兩次。將合併之有機 層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。粗產物藉由管柱層析法(100-200矽膠，50% EtOAc：己烷)來純化，得到呈灰白色固體狀之1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-5-側氧基-3-(對甲苯基硫基)吡咯啶-3-甲酸甲酯(72.0g，88%)。
步驟3：在0℃下向攪拌之1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-5-側氧基-3-(對甲苯基硫基)吡咯啶-3-甲酸甲酯(70.0g，129.0mmol，1.0當量)於乙腈：水(500mL 1：1)中之溶液添加CAN且將反應在室溫下攪拌16小時。在減壓下移除溶劑，且殘餘物分配於EtOAc與水之間。將水層用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。粗產物藉由管柱層析法(100-200矽膠，50% EtOAc：己烷)來純化，得到呈灰白色固體狀之2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-5-側氧基-3-(對甲苯基硫基)吡咯啶-3-甲酸甲酯(25.0g，50%)。
步驟4：向攪拌之2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-5-側氧基-3-(對甲苯基硫基)吡咯啶-3-甲酸甲酯(15.0g，64.3mmol，1.0當量)於EtOH：THF(300mL，2：1)中之溶液添加雷氏鎳(5.0g)，且將反應在室溫下攪拌2小時。完成後，反應混合物經矽藻土床過濾且用EtOAc洗滌2-3次。將合併之有機層濃縮且粗產物藉由管柱層析法(100-200矽膠，50% EtOAc：己烷)來純化，得到呈灰白色固體狀之2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-5-側氧基吡咯啶-3-甲酸甲酯(10.0g，98%，順：反，1：1混合物)。
步驟5：向攪拌之2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-5-側氧基吡咯啶-3-甲酸甲酯(10.0g，37.5mmol，1.0當量)於MeOH(250mL)中之溶液添加2N NaOH溶液(50mL)且將反應混合物在80℃下攪拌2小時。反應完成後(藉由LCMS監測)，將反應混合物濃縮，用2N HCl溶液酸化且接著用30%異丙醇-DCM萃取。合併之有機層經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮，得到所需反式-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-5-側氧基吡咯啶-3-甲酸(8.0g，84%)。
步驟6：向攪拌之反式-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-5-側氧基吡咯啶-3-甲 酸(2.0g，7.90mmol，1.0當量)於苯：THF(100mL，4：1)中之溶液添加TEA(2.2mL，15.81mmol，2.0當量)及DPPA(2.2mL，10.27mmol，1.3當量)且將反應混合物在室溫下攪拌2小時。接著將苯甲醇(1.0mL，10.27mmol，1.3當量)添加至反應混合物且加熱至回流，保持16小時。完成後，將反應混合物在減壓下濃縮，得到粗物質，將其用水及EtOAc萃取。有機層經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮，得到粗產物，其藉由管柱層析法(100-200目矽膠；2% MeOH-DCM；Rf-值-0.5)來純化，得到反式-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)胺基甲酸苯甲酯(1.4g，50%)。
步驟7：向攪拌之反式-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)胺基甲酸苯甲酯(7g，19.55mmol，1當量)於MeOH：THF(20mL，2：1)中之溶液添加Pd-C(0.7g)，且將反應在室溫下攪拌2小時。完成後，反應混合物經矽藻土床過濾且用EtOAc洗滌2-3次。合併之有機層濃縮，得到呈棕色膠狀之反式-4-胺基-5-(4-氟-3-甲氧基苯基)吡咯啶-2-酮(4g，91%)。
合成反式-4-胺基-5-(4-氟苯基)吡咯啶-2-酮(中間物A8)
步驟1：使順丁烯二酸酐(19.7g，201.6mmol，1.0當量)、對甲苯硫酚(25.0g，201.6mmol，1.0當量)、2,4-二甲氧基苯甲胺(33.6g，201.6mmol，1.0當量)及4-氟苯甲醛(25.0g，201.6mmol，1.0當量)溶解於250mL甲苯中。在用力攪拌下使反應混合物回流16小時。反應完成後(藉由TLC監測，TLC系統DCM中5% MeOH，Rf-0.1)，使反應混合物冷卻至室溫且在減壓下蒸發溶劑，得到呈膠黏液體狀之粗1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-(4-氟苯基)-5-側氧基-3-(對甲苯基硫基)吡咯啶-3-甲酸(92.0g，92%)，其未經進一步純化即用於下一步。
步驟2：在0℃下向攪拌之粗1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-(4-氟苯基)-5-側氧基-3-(對甲苯基硫基)吡咯啶-3-甲酸(92.0g，201.4mmol，1.0當量)於丙酮(1L)中之溶液添加碳酸鉀(111.3g，805.6mmol，4.0當量)及碘甲烷(50.0mL，805.6mmol，4.0當量)且將反應在室溫下攪拌16小時。反應完成後(藉由TLC監測)，在減壓下移除溶劑且殘餘物分配於EtOAc與水之間。將水層用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。粗產物藉由管柱層析法(100-200矽膠，己烷中40% EtOAc)來純化，得到呈灰白色固體狀之1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-(4-氟苯基)-5-側氧基-3-(對甲苯基硫基)吡咯啶-3-甲酸甲酯(79.0g，84%)。
步驟3：在0℃下經加料漏斗向攪拌之1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-(4-氟苯基)-5-側氧基-3-(對甲苯基硫基)吡咯啶-3-甲酸甲酯(92.0g，180.7mmol，1.0當量)於乙腈中之溶液，向反應混合物逐滴添加含CAN(297.0g，542.1mmol， 3.0當量)之水。接著將反應在室溫下攪拌16小時。反應完成後(藉由TLC監測，TLC系統己烷中50% EtOAc，Rf-0.3)，將反應混合物用水稀釋且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。粗產物藉由管柱層析法(230-400矽膠，40-50% EtOAc：己烷)來純化，得到呈灰白色固體狀之2-(4-氟苯基)-5-側氧基-3-(對甲苯基硫基)吡咯啶-3-甲酸甲酯(41.0g，63%)。
步驟4：向攪拌之2-(4-氟苯基)-5-側氧基-3-(對甲苯基硫基)吡咯啶-3-甲酸甲酯(13.0g，36.2mmol，1.0當量)於EtOH：THF(260：130mL，2：1)中之溶液添加雷氏鎳(13.0g)且將反應混合物在室溫下在氫氣氛圍下攪拌16小時。反應完成後(藉由TLC監測)，反應混合物經矽藻土床過濾且將矽藻土床用THF洗滌4-5次。將濾液濃縮，得到呈白色固體狀之2-(4-氟苯基)-5-側氧基吡咯啶-3-甲酸甲酯(6.7g，78%，順：反混合物)。
步驟5：向攪拌之2-(4-氟苯基)-5-側氧基吡咯啶-3-甲酸甲酯(10.0g，42.2mmol，1.0當量)於MeOH(200mL)中之溶液添加2N NaOH溶液(48mL)且將反應混合物在80℃下攪拌16小時。反應完成後(藉由TLC監測，TLC系統DCM中5% MeOH，Rf-0.1)，將反應混合物濃縮且用2N HCl溶液酸化，獲得固體，將其過濾且用乙醚洗滌，接著真空乾燥，得到反式2-(4-氟苯基)-5-側氧基吡咯啶-3-甲酸(6.4g，68%)。
步驟6：向攪拌之反式2-(4-氟苯基)-5-側氧基吡咯啶-3-甲酸(5.0g，22.4mmol，1.00當量)於甲苯(50mL)中之溶液添加TEA(3.3mL，23.5mmol，1.05當量)及DPPA(7.4g，26.9mmol，1.20當量)且將反應混合物加熱至90℃，保持30分鐘。接著添加苯甲醇(4.8g，44.8mmol，2.00當量)且將反應混合物加熱至回流，保持16小時。完成後(藉由TLC監測)，將反應混合物在減壓下濃縮。接著將殘餘物用EtOAc(100mL)稀釋，用水(2×100mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且最終在減壓下濃縮，得到粗產物，其藉由管柱層析法(230-400目矽膠；DCM中0-2% MeOH)來純化，得到反式-(2-(4-氟苯基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)胺基甲酸苯甲酯(4.1g，56%)。
步驟7：向攪拌之反式-(2-(4-氟苯基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)胺基甲酸苯甲酯(2.0g，6.1mmol，1.0當量)於MeOH(50mL)及THF(20mL)中之溶液添加Pd/C(0.3g，3.0mmol，0.5當量)且將反應在室溫下在氫氣球下攪拌2小時。完成後(藉由TLC監測)，反應混合物經矽藻土床過濾且將矽藻土床用THF洗滌2-3次。將濾液濃縮，得到呈棕色膠狀之所需反式4-胺基-5-(4-氟苯基)吡咯啶-2-酮(1.1g，93%)。
合成反式-4-胺基-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)吡咯啶-2-酮(中間物A9)
步驟1：使順丁烯二酸酐(17.2g，175.0mmol，1.0當量)、對甲苯硫酚(21.7g，175.0mmol，1.0當量)、2,4-二甲氧基苯甲胺(29.2g，175.0mmol，1.0當量)及2-甲氧基吡啶-4-甲醛(24.0g，175.0mmol，1.0當量)溶解於300mL甲苯 中。在用力攪拌下使反應混合物回流16小時。反應完成後(藉由TLC監測，TLC系統DCM中5% MeOH，Rf-0.1)，使反應混合物冷卻至室溫且在減壓下蒸發溶劑，得到呈膠黏液體狀之粗1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5-側氧基-3-(對甲苯基硫基)吡咯啶-3-甲酸(80.0g)，其未經進一步純化即用於下一步。
步驟2：在0℃下向攪拌之1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5-側氧基-3-(對甲苯基硫基)吡咯啶-3-甲酸(57.0g，112.1mmol，1.0當量)於丙酮(300mL)中之溶液添加碳酸鉀(61.9g，448.3mmol，4.0當量)及碘甲烷(28.0mL，448.3mmol，4.0當量)，且將反應在室溫下攪拌16小時。反應完成後(藉由TLC監測，TLC系統己烷中30% EtOAc，Rf-0.3)，在減壓下移除溶劑且殘餘物分配於EtOAc與水之間。將水層用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。粗產物藉由管柱層析法(100-200矽膠，己烷中40% EtOAc)來純化，得到呈灰白色固體狀之1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5-側氧基-3-(對甲苯基硫基)吡咯啶-3-甲酸甲酯(35.0g，60%)。
步驟3：在0℃下經加料漏斗向攪拌之1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5-側氧基-3-(對甲苯基硫基)吡咯啶-3-甲酸甲酯(60.0g，114.8mmol，1.0當量)於乙腈(300mL)中之溶液逐滴添加含CAN(188.8g，344.4mmol，3.0當量)之水(300mL)且接著將反應混合物在室溫下攪拌16小時。反應完成後(藉由TLC監測，TLC系統己烷中70% EtOAc，Rf-0.3)，將反應混合物用水稀釋且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。粗產物藉由管柱層析法(230-400矽膠，40-50% EtOAc：己烷)來純化，得到呈灰白色固體狀之2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5-側氧基-3-(對甲苯基硫基)吡咯啶-3-甲酸甲酯(12.0g，28%)。
步驟4：向攪拌之2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5-側氧基-3-(對甲苯基硫基) 吡咯啶-3-甲酸甲酯(11.4g，30.6mmol，1.0當量)於EtOH：THF(50：100mL，1：2)中之溶液添加雷氏鎳(18g)，且將反應在室溫下在氫氣氛圍下攪拌16小時。完成後(藉由TLC監測，TLC系統己烷中70% EtOAc，Rf-0.4)，反應混合物經矽藻土床過濾且將矽藻土床用THF洗滌4-5次。將濾液濃縮，得到呈白色固體狀之2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5-側氧基吡咯啶-3-甲酸甲酯(7.1g，93%，順：反混合物)。
步驟5：向攪拌之2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5-側氧基吡咯啶-3-甲酸甲酯(0.7g，2.8mmol，1當量)於MeOH(10mL)中之溶液添加2N NaOH溶液(6mL)且將反應混合物在80℃下攪拌16小時。反應完成後(藉由TLC監測，TLC系統DCM中5% MeOH，Rf-0.1)，將反應混合物濃縮且用2N HCl溶液酸化，得到固體，將其濾出且用乙醚洗滌。真空乾燥後，獲得反式-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5-側氧基吡咯啶-3-甲酸(0.4g，61%)。
步驟6：向攪拌之反式-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5-側氧基吡咯啶-3-甲酸(0.37g，1.58mmol，1.00當量)於甲苯(20mL)中之溶液添加TEA(0.30mL，1.66mmol，1.05當量)及DPPA(0.40mL，1.89mmol，1.20當量)且將反應混合物在90℃下攪拌30分鐘。接著將苯甲醇(0.40mL，3.16mmol，2.00當量)添加至反應混合物且加熱至回流，保持16小時。完成後(藉由TLC監測，TLC系統DCM中5% MeOH，Rf-0.3)，將反應混合物在減壓下濃縮。接著將殘餘物用EtOAc(100mL)稀釋，用水(2×100mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮，得到粗產物，其藉由管柱層析法(230-400目矽膠；DCM中0-2% MeOH)來純化，得到反式-(2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)胺基甲酸苯甲酯(0.20g，37%)。
步驟7：向攪拌之反式-(2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)胺基甲酸苯甲酯(0.2g，24.0mmol，1.0當量)於MeOH：THF(20mL，2：1)中之溶液添加Pd/C(0.2g，10%，濕)且將反應在室溫下在氫氣球下攪拌2小時。完成後(藉由TLC監測，TLC系統DCM中5% MeOH，Rf-0.2)，反應混合物經矽藻 土床過濾且將矽藻土床用THF洗滌2-3次。將濾液濃縮，得到呈棕色膠狀之反式-4-胺基-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)吡咯啶-2-酮(0.1g，82%)。
合成反式-4-胺基-5-(鄰甲苯基)吡咯啶-2-酮(中間物A10)
步驟1：使順丁烯二酸酐(20.3g，208.2mmol，1.0當量)、對甲苯硫酚(25.8g，208.2mmol，1.0當量)、2,4-二甲氧基苯甲胺(34.7g，208.2mmol，1.0當量)及2-氟苯甲醛(25.0g，208.2mmol，1.0當量)溶解於300mL甲苯中。在用力攪拌下使反應混合物回流16小時。反應完成後(藉由TLC監測，TLC系統DCM中5% MeOH，Rf-0.1)，使反應混合物冷卻至室溫且在減壓下蒸發溶劑，得到呈膠黏液體狀之粗1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-5-側氧基-2-(鄰甲苯基)-3-(對甲苯基硫基)吡咯啶-3-甲酸(101.0g)，其未經進一步純化即用於下一步。
步驟2：在0℃下向攪拌之粗1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-5-側氧基-2-(鄰甲苯基)-3-(對甲苯基硫基)吡咯啶-3-甲酸(101.0g，208.2mmol，1.0當量)於丙酮(1L)中之溶液添加碳酸鉀(115.0g，832.8mmol，4.0當量)及碘甲烷(52.0mL，832.8mmol，4.0當量)且將反應在室溫下攪拌16小時。反應完成後(藉由TLC監測， TLC系統己烷中30% EtOAc，Rf-0.3)，在減壓下移除溶劑且殘餘物分配於EtOAc與水之間。將水層用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。粗產物藉由管柱層析法(100-200矽膠，己烷中40% EtOAc)來純化，得到呈灰白色固體狀之1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-5-側氧基-2-(鄰甲苯基)-3-(對甲苯基硫基)吡咯啶-3-甲酸甲酯(80.0g，76%)。
步驟3：在0℃下經加料漏斗向攪拌之1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-5-側氧基-2-(鄰甲苯基)-3-(對甲苯基硫基)吡咯啶-3-甲酸甲酯(80.0g，158.0mmol，1.0當量)於乙腈(300mL)中之溶液，向反應混合物逐滴添加含CAN(260.0g，475.0mmol，3.0當量)之水(300mL)且將反應混合物在室溫下攪拌16小時。反應完成後(藉由TLC監測，TLC系統己烷中50% EtOAc，Rf-0.3)，將反應混合物用水稀釋且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。粗產物藉由管柱層析法(230-400矽膠，40-50% EtOAc：己烷)來純化，得到呈灰白色固體狀之5-側氧基-2-(鄰甲苯基)-3-(對甲苯基硫基)吡咯啶-3-甲酸甲酯(21.5g，38%)。
步驟4：向攪拌之5-側氧基-2-(鄰甲苯基)-3-(對甲苯基硫基)吡咯啶-3-甲酸甲酯(21.5g，60.5mmol，1.0當量)於EtOH：THF(300：300mL，1：1)中之溶液添加雷氏鎳(約18g)，且將反應在室溫下在氫氣氛圍下攪拌16小時。完成後(藉由TLC監測，TLC系統己烷中70% EtOAc，Rf-0.4)，反應混合物經矽藻土床過濾且將矽藻土床用THF洗滌4-5次。將濾液濃縮，得到呈白色固體狀之5-側氧基-2-(鄰甲苯基)吡咯啶-3-甲酸甲酯(11.5g，82%，順：反混合物)。
步驟5：向攪拌之5-側氧基-2-(鄰甲苯基)吡咯啶-3-甲酸甲酯(11.5g，49.3mmol，1.0當量)於MeOH(400mL)中之溶液添加2N NaOH溶液(80mL)且將反應混合物在80℃下攪拌16小時。反應完成後(藉由TLC監測，TLC系統DCM中5% MeOH，Rf-0.1)，將反應混合物濃縮且用2N HCl溶液酸化，得到固 體，將其濾出且用乙醚洗滌。接著真空乾燥，得到反式-5-側氧基-2-(鄰甲苯基)吡咯啶-3-甲酸(8.5g，79%)。
步驟6：向攪拌之反式-5-側氧基-2-(鄰甲苯基)吡咯啶-3-甲酸(8.5g，38.0mmol，1.00當量)於甲苯(110mL)中之溶液添加TEA(5.5mL，39.9mmol，1.05當量)及DPPA(10.5g，45.0mmol，1.20當量)且將反應混合物在90℃下攪拌30分鐘。30分鐘後，添加苯甲醇(8.4g，77.0mmol，2.00當量)且將反應混合物加熱至回流，保持16小時。完成後(藉由TLC監測，TLC系統DCM中5% MeOH，Rf-0.3)，將反應混合物在減壓下濃縮。接著將殘餘物用EtOAc(100mL)稀釋，用水(2×100mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且接著在減壓下濃縮，得到粗產物，其藉由管柱層析法(230-400目矽膠；DCM中0-2% MeOH)來純化，得到反式-(5-側氧基-2-(鄰甲苯基)吡咯啶-3-基)胺基甲酸苯甲酯(8.0g，65%)。
步驟7：向攪拌之反式-(5-側氧基-2-(鄰甲苯基)吡咯啶-3-基)胺基甲酸苯甲酯(8.0g，24.0mmol，1.0當量)於MeOH：THF(20mL，2：1)中之溶液添加Pd/C(2.0g，10%，濕)，且將反應混合物在室溫下在氫氣球下攪拌2小時。完成後(藉由TLC監測，TLC系統DCM中5% MeOH，Rf-0.2)，反應混合物經矽藻土床過濾且將矽藻土床用THF洗滌2-3次。將濾液濃縮，得到呈棕色膠狀之所需反式-4-胺基-5-(鄰甲苯基)吡咯啶-2-酮(4.5g，99%)。
合成反式-4-胺基-5-(2-氟-5-甲氧基苯基)吡咯啶-2-酮(中間物A11)
步驟1：使順丁烯二酸酐(14.6g，149.7mmol，1.0當量)、對甲苯硫酚(18.5g，149.7mmol，1.0當量)、2,4-二甲氧基苯甲胺(25.0g，149.7mmol，1.0當量)及2-氟-5-甲氧基苯甲醛(23.0g，149.7mmol，1.0當量)溶解於300mL甲苯中。在用力攪拌下使反應混合物回流16小時。反應完成後(藉由TLC監測，TLC系統DCM中5% MeOH，Rf-0.1)，使反應混合物冷卻至室溫且接著在減壓下蒸發溶劑，得到呈膠黏液體狀之粗產物(75.0g，96%)，其未經進一步純化即用於下一步。
步驟2：在0℃下向攪拌之粗1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-(2-氟-5-甲氧基苯基)-5-側氧基-3-(對甲苯基硫基)吡咯啶-3-甲酸(75.0g，142.9mmol，1.0當量)於丙酮(1L)中之溶液添加碳酸鉀(78.9g，571.4mmol，4.0當量)及碘甲烷(35.0mL，571.4mmol，4.0當量)，且將反應混合物在室溫下攪拌16小時。反應完成後(藉由TLC監測，TLC系統己烷中30% EtOAc，Rf-0.3)，在減壓下移除溶劑且殘餘 物分配於EtOAc與水之間。將水層用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。粗產物藉由管柱層析法(100-200矽膠，己烷中40% EtOAc)來純化，得到呈灰白色固體狀之所需1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-(2-氟-5-甲氧基苯基)-5-側氧基-3-(對甲苯基硫基)吡咯啶-3-甲酸甲酯(45.0g，58%)。
步驟3：在0℃下經加料漏斗向攪拌之1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-(2-氟-5-甲氧基苯基)-5-側氧基-3-(對甲苯基硫基)吡咯啶-3-甲酸甲酯(45.0g，83.5mmol，1.0當量)於乙腈中之溶液，向反應混合物逐滴添加含CAN(137.3g，250.4mmol，3.0當量)之水且將反應混合物在室溫下攪拌16小時。反應完成後(藉由TLC監測，TLC系統己烷中50% EtOAc，Rf-0.3)，將反應混合物用水稀釋且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。粗產物藉由管柱層析法(230-400矽膠，40-50% EtOAc：己烷)來純化，得到呈灰白色固體狀之2-(2-氟-5-甲氧基苯基)-5-側氧基-3-(對甲苯基硫基)吡咯啶-3-甲酸甲酯(17.0g，52%)。
步驟4：向攪拌之2-(2-氟-5-甲氧基苯基)-5-側氧基-3-(對甲苯基硫基)吡咯啶-3-甲酸甲酯(17.0g，43.7mmol，1.0當量)於EtOH：THF(300：300mL，1：1)中之溶液添加雷氏鎳(17g)且將反應混合物在氫氣氛圍下在室溫下攪拌16小時。完成後(藉由TLC監測，TLC系統己烷中70% EtOAc，Rf-0.4)，反應混合物經矽藻土床過濾且將矽藻土床用THF洗滌4-5次。將濾液濃縮，得到呈白色固體狀之所需2-(2-氟-5-甲氧基苯基)-5-側氧基吡咯啶-3-甲酸甲酯(9.0g，77%，順：反混合物)。
步驟5：向攪拌之2-(2-氟-5-甲氧基苯基)-5-側氧基吡咯啶-3-甲酸甲酯(9.0g，33.7mmol，1當量)於MeOH(180mL)中之溶液添加2N NaOH溶液(36mL)且將反應混合物在80℃下攪拌16小時。反應完成後(藉由TLC監測，TLC系統 DCM中5% MeOH，Rf-0.1)，將反應混合物濃縮且用2N HCl溶液酸化，獲得固體，將其濾出且接著用乙醚洗滌。真空乾燥，得到反式-2-(2-氟-5-甲氧基苯基)-5-側氧基吡咯啶-3-甲酸(7.9g，93%)。
步驟6：向攪拌之反式-2-(2-氟-5-甲氧基苯基)-5-側氧基吡咯啶-3-甲酸(7.9g，31.2mmol，1.00當量)於甲苯(80mL)中之溶液添加TEA(4.6mL，32.8mmol，1.05當量)及DPPA(10.3g，37.46mmol，1.20當量)且將反應混合物在90℃下攪拌30分鐘。30分鐘後，添加苯甲醇(6.7g，62.4mmol，2.00當量)且將反應混合物加熱至回流，保持16小時。完成後(藉由TLC監測，TLC系統DCM中5% MeOH，Rf-0.3)，將反應混合物在減壓下濃縮。接著將殘餘物用EtOAc(100mL)稀釋，用水(2×100mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮，得到粗產物，其藉由管柱層析法(230-400目矽膠；DCM中0-2% MeOH)來純化，得到(反式-2-(2-氟-5-甲氧基苯基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)胺基甲酸苯甲酯(1.5g，13%)。
步驟7：向攪拌之(反式-2-(2-氟-5-甲氧基苯基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)胺基甲酸苯甲酯(1.5g，4.2mmol，1.0當量)於MeOH：THF(20mL，2：1)中之溶液添加Pd/C(0.3g，0.548mmol，0.1當量)，且將反應混合物在室溫下在氫氣球下攪拌2小時。完成後(藉由TLC監測，TLC系統DCM中5% MeOH，Rf-0.2)，反應混合物經矽藻土床過濾且將矽藻土床用THF洗滌2-3次。將濾液濃縮，得到呈棕色膠狀之所需反式-4-胺基-5-(2-氟-5-甲氧基苯基)吡咯啶-2-酮(0.9g，96%)。
合成(反式-2-環丙基-5-側氧基吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(中間物A12-Boc)及(順式-2-環丙基-5-側氧基吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(中間物A13-Boc)
步驟1：在0℃下向攪拌之2-胺基-2-環丙基乙酸(40.0g，347.4mmol)、0.5N NaOH水溶液(240mL)及1,4-二噁烷(200mL)之溶液添加二碳酸二第三丁酯(83.3g，382.1mmol)。接著使反應混合物升溫至周圍溫度且攪拌16小時。反應完成後，將反應混合物用5% KHSO4溶液酸化。將水層用EtOAc萃取，接著將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到呈黃色黏性液體狀之2-((第三丁氧羰基)胺基)-2-環丙基乙酸(40.0g)。
步驟2：在0℃下向攪拌之2-((第三丁氧羰基)胺基)-2-環丙基乙酸(78.5g，365.1mmol)及DCM(785mL)之溶液添加麥氏酸(Meldrum’s acid)(59.9g，401.6mmol)及DMAP(62.4g，511.1mmol)。將反應混合物在此溫度下攪拌30分鐘。向此反應混合物添加EDC．HCl(98.0g，511.1mmol)且將反應混合物在周圍溫度下攪拌12小時。將反應混合物用EtOAc稀釋。將有機層用5%檸檬酸、水及鹽水洗滌。接著將有機層加熱至75℃，保持1小時，在減壓下濃縮。將所得殘餘物用乙醚濕磨，得到呈灰白色固體狀之2-環丙基-3,5-二側氧基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(33.1g，38%)。
步驟3：在0℃下向攪拌之2-環丙基-3,5-二側氧基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(40.0g，167.3mmol)於1,4-二噁烷(200mL)中之溶液添加1,4-二噁烷．HCl(200mL)。接著將反應混合物在周圍溫度下攪拌3小時。接著反應混合物在減壓下濃縮，得到呈灰白色固體狀之5-環丙基吡咯啶-2,4-二酮(30.0g)。
步驟4：在氮氣氛圍下向攪拌之5-環丙基吡咯啶-2,4-二酮(30.0g，215.8mmol)於乙醇(270mL)與乙酸(30mL)之混合物中之溶液添加(4-甲氧基苯基)甲胺(29.6g，215.8mmol)。接著將反應加熱至80℃，保持12小時。將反應混合物在減壓下濃縮，所獲得之殘餘物用1N NaOH鹼化，引起沈澱。濾出沈澱固體且接著在減壓下乾燥，得到淡黃色固體。
1H NMR(DMSO-d6)δ：7.17(d,2H),6.98(q,1H),6.83(d,2H),6.66-6.58(m,1H),4.17(s,1h)4.06(d,2H),3.64(s,3H),0.96(td,1H),0.46(dq,1H),0.37(p,1H),0.21(dt,1H),0.12(dd,1H)。
步驟5：在0℃下向攪拌之5-環丙基-4-((4-甲氧基苯甲基)胺基)-1,5-二氫-2H-吡咯-2-酮(17.0g，65.9mmol)及乙酸(170mL)之溶液添加氰基硼氫化鈉(24.8g，395.3mmol)且將反應在此溫度下攪拌1小時。接著反應混合物在減壓下濃縮；將所獲得之殘餘物用1N NaOH鹼化且用EtOAc萃取。將合併之有機層用水及鹽水洗滌且接著經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到粗產物，其未經進一步純化即用於下一步。
步驟6：向攪拌之5-環丙基-4-((4-甲氧基苯甲基)胺基)吡咯啶-2-酮(3.8g，14.6mmol)及MeOH(38mL)之溶液添加2N HCl(4.0mL)、甲酸銨(18.4g，292.3mmol)及10%鈀/碳(3.8g)。接著將反應混合物加熱至80℃，保持12小時。接著反應混合物經矽藻土床過濾且將濾液在減壓下濃縮，得到呈黃色黏性固體狀之4-胺基-5-環丙基吡咯啶-2-酮(5.8g)。
步驟7：在0℃下向攪拌之反式-4-胺基-5-環丙基吡咯啶-2-酮(5.8g，40.25mmol)及DCM(25mL)之溶液添加TEA(17.2mL，123.17mmol)及Boc酸酐(9.8g，45.17mmol)。接著將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。接著將反應混合物用DCM稀釋。將有機層用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。所得殘餘物藉由管柱層析法，使用中性氧化鋁及1% MeOH及CHCl3作為溶析劑來 純化，得到灰白色固體，其藉由製備型HPLC進一步純化，得到呈灰白色固體狀之(反式-2-環丙基-5-側氧基吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(0.42g)及(順式-2-環丙基-5-側氧基吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(1.4g)。
(反式-2-環丙基-5-側氧基吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(中間物C12-Boc)： 1H NMR(DMSO-d6)δ：7.78(s,1H),7.20(d,1H),3.87(p,1H),2.79(dd,1H),2.46(d,1H),2.01(dd,1H),0.82(dt,1H),0.38(dd,2H),0.26(dd,1H),0.13-0.07(m,1H)。
(順式-2-環丙基-5-側氧基吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(中間物C13-Boc)： 1H NMR(DMSO-d6)δ：7.84(s,1H),7.25(d,1H),4.18(q,1H),2.88(t,1H),2.25(d,2H),1.38(s,9H),0.74(dt,1H),0.38(dt,2H),0.09(d,2H)。
合成((2R,3R)-2-(環丙基甲基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(中間物C14-Boc)
步驟1：在0℃下向攪拌之(R)-2-胺基-3-環丙基丙酸(20.0g，154.9mmol)於1,4-二噁烷(100mL)中之溶液添加0.5N NaOH水溶液(120mL)及二碳酸二第三丁酯(40.6g，185.8mmol)，接著繼續在室溫下攪拌16小時。接著在減壓下濃縮溶劑，將所得殘餘物用2N HCl溶液酸化。將剩餘物用EtOAc萃取，用水及鹽水洗滌。接著有機層經Na2SO4乾燥且真空濃縮，得到呈灰白色固體狀之(R)-2-((第三丁氧羰基)胺基)-3-環丙基丙酸(25.0g)。
步驟2：在0℃下向攪拌之(R)-2-((第三丁氧羰基)胺基)-3-環丙基丙酸(20.0g，87.2mmol)於DCM(200mL)中之溶液添加麥氏酸(13.8g，96.0mmol)及DMAP(14.9g，122.1mmol)。30分鐘後，在0℃下添加EDC．HCl(23.4g，122.1mmol)，接著將反應混合物在周圍溫度下攪拌20小時。將反應混合物用EtOAc(50ml)稀釋，用冷5% KHSO4溶液及鹽水洗滌。有機層經Na2SO4乾燥且在減壓下蒸餾掉溶劑。將剩餘物用乙酸乙酯(50mL)稀釋，且在65℃下回流1小時。在減壓下移除溶劑，得到呈黃色固體狀之(R)-2-(環丙基甲基)-3-羥基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-1-甲酸第三丁酯(27.0g)。
1H NMR(DMSO-d6)δ：12.3(s,1H),δ 8.31(s,1H),δ 4.89(s,1H),4.4-4.38(m,1H),4.05-3.99(m,1H),1.77-1.73(m,1H),1.38(s,9H),0.45-0.44(m,1H),0.23-0.22(m,2H),0.2-0.1(m,2H)。
步驟3：在0℃下在氮氣氛圍下向攪拌之(R)-2-(環丙基甲基)-3,5-二側氧基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(10.0g，65.4mmol)於1,4-二噁烷(270mL)中之溶液添加4M HCl之1,4-二噁烷溶液(135mL)且將反應混合物在周圍溫度下攪拌2小時。接著反應混合物真空濃縮且將所得殘餘物用乙醚濕磨，得到呈白色膠黏固體狀之(R)-5-(環丙基甲基)吡咯啶-2,4-二酮(18.0g)。
步驟4：在0℃下向攪拌之(R)-5-(環丙基甲基)吡咯啶-2,4-二酮(10.0g，65.4mmol)於EtOH：AcOH(100mL，9：1 w/v)中之溶液添加(4-甲氧基苯基)甲胺 (13.4g，98.0mmol)且在氮氣氛圍下將反應混合物攪拌至80℃，保持1小時。將反應混合物在減壓下濃縮且將所得殘餘物用1N NaOH濕磨，得到呈灰白色固體狀之(R)-5-(環丙基甲基)-4-((4-甲氧基苯甲基)胺基)-1,5-二氫-2H-吡咯-2-酮(5.0g，23%)。
步驟5：在0℃下向攪拌之(R)-5-(環丙基甲基)-4-((4-甲氧基苯甲基)胺基)-1,5-二氫-2H-吡咯-2-酮(5.0g，18.4mmol)於AcOH(50mL)中之溶液添加NaCNBH3(3.4g，55.1mmol)且接著反應混合物在周圍溫度下在氮氣氛圍下攪拌2小時。接著反應混合物在減壓下濃縮。在0℃下將所獲得之殘餘物用1N NaOH鹼化，引起沈澱。固體濾出且真空乾燥，得到粗產物，其藉由combiflash(使用MeOH：DCM(0-5%))來純化，得到(4R,5R)-5-(環丙基甲基)-4-((4-甲氧基苯甲基)胺基)吡咯啶-2-酮(5.0g)。
步驟6：在周圍溫度下在氮氣氛圍下向(4R,5R)-5-(環丙基甲基)-4-((4-甲氧基苯甲基)胺基)吡咯啶-2-酮(7.0g，25.5mmol)於MeOH(210mL)中之溶液添加HCOONH4(32.1g，510.3mmol)及10% Pd/C(7.0g)且接著將反應混合物加熱至75℃，保持2小時。接著反應混合物經矽藻土過濾且將所獲得之濾液在減壓下濃縮，得到(4R,5R)-4-胺基-5-(環丙基甲基)吡咯啶-2-酮(3.9g)。
步驟7：在0℃下向(4R,5R)-4-胺基-5-(環丙基甲基)吡咯啶-2-酮(3.9g，25.5mmol)於DCM(39mL)中之溶液添加TEA(4.5g，44.6mmol)及(Boc)2O(6.1g，28.0mmol)。將混合物在周圍溫度下攪拌16小時。接著將反應混合物用DCM稀釋且連續用5%檸檬酸溶液及鹽水洗滌。在減壓下移除溶劑，得到呈灰白色固體狀之粗產物，將其用乙醚(2×1mL)洗滌，過濾且固體真空乾燥，得到呈白色固體狀之((2S,3S)-2-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(2.6g，40%)。
1H NMR(DMSO-d6)δ 7.8(s,1H),7.3-7.2(m,1H),4.26-4.21(m,1H) 3.70-3.60(m,1H),3.4(s,2H),2.46-2.40(m,1H),1.38(s,9H),0.45-0.44(m,1H),0.23-0.22(m,2H),0.20-0.10(m,2H)。
合成(反式)-4-胺基-5-(3,5-二氟苯基)吡咯啶-2-酮(中間物A15)
步驟1：將3,5-二氟苯甲醛(100.0g，0.7mol，1.0當量)、4-甲基-苯硫醇(87.4g，0.7mol，1當量)、順丁烯二酸酐(69.0g，0.7mol，1.0當量)及乙酸銨(54.2g，0.7mol，1.0當量)於甲苯(2.5L)中之溶液在周圍溫度下攪拌2小時，接著在高壓釜中加熱至140℃，保持16小時。起始物質完全消失後(藉由LCMS監測)，使反應混合物冷卻至周圍溫度且在減壓下濃縮，得到呈棕色膠狀之2-(3,5-二氟-苯基)-5-側氧基-3-對甲苯基硫烷基-吡咯啶-3-甲酸(266g粗物質)。
步驟2：向2-(3,5-二氟-苯基)-5-側氧基-3-對甲苯基硫烷基-吡咯啶-3-甲酸(266.0g，0.73mol，1.0當量)於丙酮(2.6l)中之懸浮液添加K2CO3(405.1g，2.93mol，4.0當量)，接著添加碘甲烷(273.7mL，4.39mol，6.0當量)且將所得懸浮液在周圍溫度下攪拌48小時。接著過濾反應混合物且將濾液在減壓下濃縮。粗殘餘物藉由管柱層析法(二氧化矽100-200目及40%乙酸乙酯/己烷作為溶析劑)來純化，得到呈棕色固體狀之2-(3,5-二氟-苯基)-5-側氧基-3-對甲苯基硫烷基-吡咯啶-3-甲酸甲酯(24.0g，兩步9%)。
步驟3：向2-(3,5-二氟-苯基)-5-側氧基-3-對甲苯基硫烷基-吡咯啶-3-甲酸甲酯(20.0g，0.053mol，1.0當量)於乙醇：THF混合物(360mL，2：1)中之溶液添加雷氏鎳(10g)。使所得懸浮液在帕耳震盪器(Parr shaker)中在40psi氫壓下 反應4小時。反應完成後(藉由LCMS監測)，反應混合物經矽藻土床過濾且將矽藻土床用乙醇(2×150ml)洗滌。合併之濾液在減壓下濃縮，得到呈棕色膠狀之2-(3,5-二氟-苯基)-5-側氧基-吡咯啶-3-甲酸甲酯(9g粗物質)。
步驟4：在0℃下向2-(3,5-二氟-苯基)-5-側氧基-吡咯啶-3-甲酸甲酯(13.0g，0.05mol，1.0當量)於MeOH(130mL)中之懸浮液添加2N NaOH(75mL，0.15mol，3.0當量)且接著將所得懸浮液在80℃下攪拌6小時。反應完成後(藉由LCMS監測)，將反應混合物濃縮且將殘餘物用水稀釋且用乙酸乙酯(2×150ml)洗滌。將水性鹼性混合物用6N HCl酸化至pH 4。過濾沈澱固體，乾燥且用乙酸乙酯及乙醚濕磨，得到呈灰白色固體狀之反式-5-側氧基-2-(3,5-二氟苯基)吡咯啶-3-甲酸(4.1g)。
步驟5：在周圍溫度下向攪拌之反式-5-側氧基-2-(3,5-二氟苯基)吡咯啶-3-甲酸(4.6g，0.019mol，1.0當量)於苯(60mL)與THF(23mL)之混合物中之溶液添加DPPA(5.43ml，0.025mol，1.3當量)，接著添加DIPEA(4.96ml，0.029mol，1.5當量)。將所得反應混合物在周圍溫度下攪拌2小時，接著添加苯甲醇(5.2g，0.048mol，2.5當量)且將反應混合物在90℃下加熱16小時。反應完成後(藉由TLC監測)，將反應混合物濃縮。粗殘餘物藉由管柱層析法(二氧化矽100-200目，10% EA-己烷作為溶析劑)來純化，接著使用MTBE濕磨，得到呈灰白色固體狀之反式-(5-側氧基-2-(3,5-二氟苯基)吡咯啶-3-基)胺基甲酸苯甲酯(中間物A15-Cbz)(1.2g，18%)。
步驟6：使反式-苯甲基-N-(5-側氧基-2-(3,5-二氟苯基)吡咯啶-3-基)胺基甲酸酯(611.0mg，1.764mmol，1.0當量)溶於EtOH/EtOAc/AcOH(35mL，24/2/1，v/v/v)中且使用流動型氫化設備(Pd/C作為催化劑，H2壓力低於10巴)氫化。將進口燒瓶用上述溶劑混合物反復沖洗。接著在減壓下移除溶劑，且剩餘物使用離子交換層析法(DSC-SCX)來純化。獲得N-反式-(5-側氧基-2-(3,5-二氟苯 基)吡咯啶-3-基)胺(中間物A15)，產率99%(370.1mg)。
合成(反式-2-(3-甲氧基苯基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)胺基甲酸苯甲酯(中間物A16-Cbz)
步驟1：將3-甲氧基-苯甲醛(100.0g，0.73mol，1.0當量)、4-甲基-苯硫醇(91.2g，0.73mol，1.0當量)、順丁烯二酸酐(72.0g，0.73mol，1.0當量)及乙酸銨(56.2g，0.73mol，1.0當量)於甲苯(2.5L)中之溶液在周圍溫度下攪拌2小時，接著在高壓釜中加熱至140℃，保持16小時。反應完成後(藉由LCMS監測)，使反應混合物冷卻至周圍溫度且在減壓下濃縮，得到呈棕色膠狀之2-(3-甲氧基-苯基)-5-側氧基-3-對甲苯基硫烷基-吡咯啶-3-甲酸(262g粗物質)。
步驟2：向2-(3-甲氧基-苯基)-5-側氧基-3-對甲苯基硫烷基-吡咯啶-3-甲酸(262.0g，0.73，1.0當量)於丙酮(2.6L)中之懸浮液添加K2CO3(405.7g，2.93mol，4.0當量)，接著添加碘甲烷(274.1mL，4.40mol，6.0當量)且將所得懸浮液在周圍溫度下攪拌48小時。過濾反應混合物且將濾液在減壓下濃縮。粗殘餘物藉由管柱層析法(二氧化矽100-200目及15%乙酸乙酯/己烷作為溶析劑)來純化，得到呈棕色固體狀之2-(3-甲氧基-苯基)-5-側氧基-3-對甲苯基硫烷基-吡咯啶-3-甲酸甲酯(42.0g，2步15%)。
步驟3：向2-(3-甲氧基-苯基)-5-側氧基-3-對甲苯基硫烷基-吡咯啶-3-甲酸甲酯(40.0g，0.053mol，1.0當量)於乙醇：THF混合物(670mL，2：1)中之溶 液添加雷氏鎳(40g)且將所得懸浮液在氫壓下(使用氫氣球)攪拌16小時。反應完成後(藉由LCMS監測)，反應混合物經矽藻土床過濾且將矽藻土床用乙醇(2×150ml)洗滌。合併之濾液在減壓下濃縮，得到呈棕色膠狀之2-(3-甲氧基-苯基)-5-側氧基-吡咯啶-3-甲酸甲酯(20.0g，77%)。
步驟4：在0℃下向2-(3-甲氧基-苯基)-5-側氧基-吡咯啶-3-甲酸甲酯(20.0g，0.08mol，1.0當量)於MeOH(480mL)中之懸浮液添加2N NaOH(240mL)且將所得懸浮液在80℃下攪拌66小時。反應完成後(藉由LCMS監測)，將反應混合物濃縮且將殘餘物用水稀釋且用乙酸乙酯(2×250mL)洗滌。將鹼性水層用6N HCl酸化至pH 4。將沈澱固體過濾，乾燥，用乙酸乙酯及乙醚濕磨，得到呈灰白色固體狀之反式-5-側氧基-2-(3-甲氧基苯基)吡咯啶-3-甲酸(9.5g，50%)。
步驟5：在周圍溫度下向攪拌之反式-5-側氧基-2-(3-甲氧基苯基)吡咯啶-3-甲酸(8.3g，0.035mol，1.0當量)於苯(250mL)與THF(80mL)之混合物中之溶液添加DPPA(9.9ml，0.046mol，1.3當量)，接著添加TEA(9.8ml，0.705mol，20.0當量)。將所得反應混合物在周圍溫度下攪拌2小時，接著添加苯甲醇(4.8ml，0.046mol，1.3當量)且將反應混合物加熱至90℃，保持16小時。反應完成後(藉由TLC監測)，將反應混合物濃縮且粗殘餘物藉由管柱層析法(二氧化矽100-200目，10% EA-己烷作為溶析劑)來純化，接著使用MTBE濕磨，得到呈灰白色固體狀之(反式-2-(3-甲氧基苯基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)胺基甲酸苯甲酯(中間物A16-Cbz)(5.6g，46%)。
合成((2R,3S)-2-苯甲基-5-側氧基吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(中間物A17-Boc ent1)
步驟1：在周圍溫度下在氬氣氛圍下將苯甲醛(150g，1.41mol)添加至攪拌之硝基甲烷(300mL)、乙酸(20mL)及乙酸銨(11g，0.14mol)之溶液。接著將溶液加熱至110℃，保持4小時。接著使反應混合物冷卻且用水(1000mL)稀釋且用EtOAc(3×500mL)萃取。將合併之有機層用水及鹽水洗滌。接著濃縮分離之有機層，獲得粗產物。此粗產物藉由管柱層析法(矽膠，溶析劑EtOAc/己烷5：95)來純化，得到130g(62%)呈淺黃色固體狀之(E)-(2-硝基乙烯基)苯。(TLC系統：石油醚中10%乙酸乙酯；Rf：0.6)。
步驟2：在0℃下向攪拌之NaBH4(43g，1.13mol)於EtOH(300mL)及1,4-二噁烷(1000mL)中之溶液添加(E)-(2-硝基乙烯基)苯於1,4-二噁烷(1000mL)中之溶液。將所得反應混合物在周圍溫度下攪拌30分鐘。接著將反應混合物用飽和NH4Cl溶液淬滅且接著混合物用EtOAc(500mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(500mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且濃縮濾液，獲得粗產物。此粗產物藉由管柱層析法(矽膠，溶析劑EtOAc/己烷2：98)來純化，得到100g (77%)呈棕色液體狀之(2-硝基乙基)苯(TLC系統：石油醚中5%乙酸乙酯；Rf：0.5)。
步驟3：在0℃下向攪拌之(2-硝基乙基)苯(140g，0.927mol)及順丁烯二酸二甲酯(116mL，0.97mol)之混合物添加TBAF.3H2O(58g，0.185mol)。接著將反應混合物在25℃下攪拌16小時。將反應混合物用EtOAc(1000mL)稀釋，用水及鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，且在減壓下濃縮，得到棕色液體。此物質進行急驟管柱層析法(溶析劑己烷/EtOAc 90：10)，得到呈棕色液體狀之2-(1-硝基-2-苯基乙基)丁二酸二甲酯(200g，73%)。(TLC系統：石油醚中30%乙酸乙酯；Rf：0.4)。
步驟4：向攪拌之2-(1-硝基-2-苯基乙基)丁二酸二甲酯(100g，0.33mol)於EtOAc(2L)中之溶液添加乙酸(150mL)、水(50mL)及鋅(110g，1.69mol，逐批)。將反應混合物加熱至80℃，保持16小時。反應完成後，使反應混合物冷卻且過濾，且將濾液用EtOAc及水稀釋。分離各層，且將分離之有機層用水及飽和NaHCO3溶液洗滌且接著在減壓下濃縮，得到50g(65%)呈棕色液體狀之2-苯甲基-5-側氧基吡咯啶-3-甲酸甲酯。(TLC：石油醚中50% EtOAc；Rf：0.3)。
步驟5：在周圍溫度下向攪拌之2-苯甲基-5-側氧基吡咯啶-3-甲酸甲酯(50g，0.214mol)於甲醇(500mL)中之溶液添加2N NaOH溶液且將混合物在N2氛圍下加熱至回流，保持24小時。接著混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，將其用水(100mL)稀釋，用飽和KHSO4溶液酸化且接著用EtOAc(3×300mL)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌且濃縮，得到38g(82%)呈棕色液體狀之反式-2-苯甲基-5-側氧基吡咯啶-3-甲酸。(TLC系統：20% MeOH/DCM；Rf：0.1)。
步驟6：向攪拌之反式-2-苯甲基-5-側氧基吡咯啶-3-甲酸(12g，54.79mmol)於THF(120mL)中之溶液添加50% T3P(35mL，54.79)及TEA(23mL，164.3mmol)且將所得混合物在周圍溫度下攪拌10分鐘，接著添加TMSN3(14.5mL， 109.56)且將所得混合物加熱至回流，保持3小時。使反應混合物冷卻至周圍溫度，用水(50mL)稀釋且用EtOAc(3×100mL)萃取。將分離之有機層用鹽水洗滌且濃縮，得到粗產物。此粗產物藉由管柱層析法(矽膠，溶析劑MeOH/CH2Cl2 2：98)來純化，得到3.0g(21%)呈棕色固體狀之(反式-2-苯甲基-5-側氧基吡咯啶-3-基)胺甲醯基疊氮化物(TLC系統：100% EA；Rf：0.5)。
步驟7：在0℃下將(反式-2-苯甲基-5-側氧基吡咯啶-3-基)胺甲醯基疊氮化物(3.0g，11.58mmol)於THF(30mL)中之溶液逐滴添加至30mL 2N NaOH溶液。將所得反應混合物在周圍溫度下攪拌30分鐘且藉由TLC監測，接著在周圍溫度下添加Boc酸酐(6mL)且繼續攪拌16小時。將反應混合物用水(30mL)稀釋且用EtOAc(3×50mL)萃取。將分離之有機層用鹽水洗滌且濃縮，得到粗產物。將粗產物用含50% EtOAc之石油醚濕磨，得到2.1g(63%)呈灰白色固體狀之(反式-2-苯甲基-5-側氧基吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯，其藉由SFC分離，得到個別對映異構體。
對掌性製備型SFC如下進行：管柱：對掌性pak IG(4.6×150mm)3μm，共溶劑：甲醇(40%)，總流速：3公克/分鐘，ABPR：1500psi，溫度30℃。滯留時間：對映異構體1(中間物A17-Boc ent1)：1.329分鐘，對映異構體2：1.965分鐘。
合成反式{1-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲唑-5-基]-5-側氧基-2-乙基-吡咯啶-3-基}-胺基甲酸苯甲酯(中間物A18-Cbz)
步驟1：將N-[(3S)-2,5-二側氧基四氫呋喃-3-基]胺基甲酸苯甲酯(500.0mg，2.006mmol，1.0當量)稱重至舒倫克瓶(Schlenk flask)，添加攪拌棒，密封燒瓶且充以氮氣。接著添加THF(20mL)，接著冷卻反應混合物至-78℃。接著，經兩分鐘逐滴添加溴化乙基鎂(3.2mL 1M THF溶液，1.6當量)，且將混合物在該溫度下攪拌2小時。接著，在-78℃下添加7mL 10%檸檬酸。使混合物溫熱至周圍溫度。接著添加Et2O以及水。分離各層，且將水層用Et2O再萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，且在減壓下移除溶劑，得到無色油狀物(638mg，含有3-(苯甲氧基羰基胺基)-4-側氧基-己酸及副產物)，其未經進一步純化即用於下一步。
步驟2：使3-(苯甲氧基羰基胺基)-4-側氧基-己酸(638mg，來自步驟1，呈粗物質與所有非揮發性副產物一起使用)溶於乙醇(20mL)。添加攪拌棒，用隔片密封燒瓶，且充以氮氣。使反應混合物冷卻0℃。接著，添加亞硫醯氯(0.14mL，1.9mmol)，且將混合物在周圍溫度下攪拌16小時。溶劑在減壓下蒸發，且接著粗物質經由矽膠層析法來純化，得到438.1mg透明油狀物，其含有3-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-4-側氧基己酸乙酯。所需化合物伴有不可分離之副產物。
步驟3：將氰基硼氫化鈉(53.8mg，0.855mmol，0.6當量)及乙酸銨(1099.0mg，14.250mmol，10.0當量)稱重至燒瓶，添加攪拌棒，密封燒瓶且充以氮氣。接著，添加含乙基-3-(苯甲氧基羰基胺基)-4-側氧基-己酸酯(438mg，來 自步驟2，呈粗物質與所有非揮發性副產物一起使用)之乙醇(5.0mL)，且將混合物加熱至50℃，保持一小時。接著移除溶劑，且剩餘物溶解於EtOAc及水中。分離各層，且將水相用EtOAc再萃取兩次。接著合併之有機層經MgSO4乾燥，移除溶劑且粗物質經由矽膠層析法來純化，得到125.0mg(33%)(2-乙基-5-側氧基吡咯啶-3-基)胺基甲酸苯甲酯。
步驟4：將N-(2-乙基-5-側氧基-吡咯啶-3-基)胺基甲酸苯甲酯(285.0mg，1.087mmol，1.0當量)、1-(4-氟苯基)-5-碘-吲唑(404.1mg，1.120mmol，1.1當量)、K3PO4(461.2mg，2.173mmol，2.0當量)及碘化銅(165.5mg，0.869mmol，0.8當量)稱重至微波小瓶。添加攪拌棒，密封小瓶且充以氮氣。接著，添加1,4-二噁烷(10.8mL)及反式-N,N’-二甲基環己烷-1,2-二胺(0.108mmol，15.4mg，0.1當量)且將混合物在90℃下攪拌16小時。接著使反應混合物冷卻至周圍溫度，添加飽和NaHCO3溶液及DCM，且混合物經疏水性玻璃料過濾。接著在減壓下移除有機溶劑，且粗物質經由矽膠層析法來純化，得到160.0mg(31%)反式-{1-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲唑-5-基]-5-側氧基-2-乙基-吡咯啶-3-基}-胺基甲酸苯甲酯及70.0mg(14%)順式-{1-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲唑-5-基]-5-側氧基-2-乙基-吡咯啶-3-基}-胺基甲酸苯甲酯。
合成(反式-2-(5-氯噻吩-2-基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)胺基甲酸苯甲酯(中間物A19-Cbz)
步驟1：在周圍溫度下向5-氯噻吩-2-甲醛(60g，409.30mmol)、對甲苯硫酚(50.7g，409.30mmol)及順丁烯二酸酐(40.13g，409.30mmol)於甲苯(1L)中之懸浮液添加(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(68.81g，409.30mmol)。使用迪恩-斯托克分水器(Dean-Stark trap)使所得混合物回流16小時且接著濃縮。粗產物經由矽膠(100-200目)管柱層析法，使用石油醚中50% EtOAc作為溶析劑來純化，得到110g(52%)呈棕色固體狀之2-(5-氯噻吩-2-基)-1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-5-側氧基-3-(對甲苯基硫基)吡咯啶-3-甲酸(TLC系統：EtOAc/石油醚(3：7)，Rf：0.1)。
步驟2：在0℃下向2-(5-氯噻吩-2-基)-1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-5-側氧基-3-(對甲苯基硫基)吡咯啶-3-甲酸(95g，183.7mmol)及K2CO3(101.4g，735mmol)於丙酮(1.2L)中之懸浮液添加碘甲烷(47.4mL，735mmol)。將所得混合物在周圍溫度下攪拌16小時，接著過濾且濃縮濾液。粗產物經由矽膠(100-200目)管柱層析法，使用石油醚中5-10% EtOAc作為溶析劑來純化，得到79g(81%)呈無色黏性液體狀之2-(5-氯噻吩-2-基)-1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-5-側氧基-3-(對甲苯基硫基)吡咯啶-3-甲酸甲酯(TLC系統：EtOAc/石油醚(3：7)，Rf：0.44)。
步驟3：向2-(5-氯噻吩-2-基)-1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-5-側氧基-3-(對 甲苯基硫基)吡咯啶-3-甲酸甲酯(33g，62.14mmol)於甲苯(700mL)中之溶液添加AIBN(5.09g，31.07mmol)及參(三甲基矽烷基)矽烷(30.9g，124.29mmol)。使所得混合物回流16小時且接著濃縮。將粗產物用石油醚濕磨；濾出所得固體且真空乾燥，得到20g(80%)呈灰白色固體狀之2-(5-氯噻吩-2-基)-1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-5-側氧基吡咯啶-3-甲酸甲酯(TLC系統：EtOAc/石油醚(5：5)，Rf：0.5)。
步驟4：將2-(5-氯噻吩-2-基)-1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-5-側氧基吡咯啶-3-甲酸甲酯(10g，24.44mmol)於TFA(100mL)中之溶液在80℃下攪拌16小時。濃縮反應物料。將殘餘物用飽和NaHCO3鹼化至pH 8，且用EtOAc(2×500mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(500mL)洗滌，經Na2SO4乾燥。且濃縮。將殘餘物用正戊烷濕磨，得到5g呈灰白色固體狀之粗產物2-(5-氯噻吩-2-基)-5-側氧基吡咯啶-3-甲酸甲酯(TLC系統：EtOAc/石油醚(5：5)，Rf：0.5)。
步驟5：將2-(5-氯噻吩-2-基)-5-側氧基吡咯啶-3-甲酸甲酯(5g，19.3mmol)及2N NaOH(15mL)於甲醇(100mL)中之混合物在80℃下攪拌4小時。接著濃縮反應混合物且用乙醚濕磨兩次。殘餘物溶解於冷水(100mL)中且用6N HCl酸化至pH 2，接著用EtOAc(2×500mL)萃取。接著合併之有機層經Na2SO4乾燥且濃縮，得到3.7g(78%)呈固體狀之反式-5-側氧基-2-(5-氯噻吩-2-基)吡咯啶-3-甲酸(TLC系統：EtOAc/石油醚(6：4)，Rf：0.1)。
步驟6：向反式-5-側氧基-2-(5-氯噻吩-2-基)吡咯啶-3-甲酸(12g，48.97mmol)於苯-THF(240mL及120mL)中之溶液添加DPPA(13.6mL，63.66mmol)及三乙胺(8.8mL，63.66mmol)。將所得混合物在周圍溫度下攪拌3小時，接著添加苯甲醇(6.6mL，63.66mmol)。接著將所得混合物加熱至80℃，保持16小時。使反應混合物冷卻至周圍溫度，用水(500mL)稀釋且用EtOAc(2×500mL)萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥且濃縮。粗產物經由矽膠(100-200目)管柱層析法，使用石油醚中40-50% EtOAc作為溶析劑來純化，得到6.3g(36%)呈灰白 色固體狀之(反式-2-(5-氯噻吩-2-基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)胺基甲酸苯甲酯(TLC系統：EtOAc/石油醚(6：4)，Rf：0.4)。
合成反式-N-(1-(1H-吲唑-5-基)-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)-2,2-二氟丙醯胺(中間物B1)
步驟1：將攪拌之中間物A2(1.2g，4.477mmol，1.0當量)、5-碘-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑(1.8g，5.373mmol，1.2當量)及K3PO4(1.9g，8.955mmol，2.0當量)於1,4-二噁烷(20mL)中之溶液用氬氣脫氣30分鐘。接著添加反式-N,N’-二甲基環己烷-1,2-二胺(0.3g，1.791mmol，0.4當量)及CuI(0.2g，0.985mmol，0.2當量)且將反應混合物在密封管中在90℃下攪拌16小時。反應完成後(藉由TLC監測，TLC系統DCM中5% MeOH，Rf-0.5)，反應混合物經矽藻土床過濾且將矽藻土床用1,4-二噁烷洗滌2-3次。將合併之有機層濃縮，得到粗產物，其藉由管柱層析法(230-400目矽膠；DCM中0至2% MeOH)來純化，得到所需反式-2,2-二氟-N-(5-側氧基-2-苯基-1-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡咯啶-3-基)丙醯胺(1.5g，72%)。
步驟2：在0℃下向攪拌之反式-2,2-二氟-N-(5-側氧基-2-苯基-1-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡咯啶-3-基)丙醯胺(1.5g，3.20mmol，1.0當量)於DCM(20mL)中之溶液添加TFA(15mL)且將反應在周圍溫度下攪拌16小時。反應完成後(藉由TLC監測，TLC系統DCM中5% MeOH，Rf-0.3)，將反應混合物濃縮且用NaHCO3溶液鹼化。將水相用DCM(3×100mL)萃取。合併之有機 層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到呈固體狀之反式-N-(1-(1H-吲唑-5-基)-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)-2,2-二氟丙醯胺(1.1g，89%)。
合成1-(4,4-二氟環己基)-5-碘-1H-吲唑(中間物C1)
在0℃下向攪拌之5-碘-1H-吲唑(1.00g，4.09mmol，1.0當量)於THF(20mL)中之溶液添加DIAD(1.2mL，6.15mmol，1.5當量)及Ph3P(1.60g，6.15mmol，1.5當量)。接著在0℃下添加4,4-二氟-環己醇(0.84g，6.15mmol，1.5當量)且接著將反應混合物在周圍溫度下攪拌16小時。反應完成後(藉由TLC監測，TLC系統己烷中20% EtOAc，Rf-0.3)，將反應混合物用EtOAc(35mL)稀釋，用冰冷水(3×25mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮，得到呈區域異構體之混合物形式之粗產物，其藉由管柱層析法(230-400目矽膠；己烷中0至20% EtOAc)來純化及分離，得到1-(4,4-二氟環己基)-5-碘-1H-吲唑(0.10g，7%)。
合成1-環己基-5-碘-1H-吲唑(中間物C2)
中間物C2係自環己醇開始，類似於針對中間物C1所述之合成程序合成。
合成1-(2-氟苯甲基)-5-碘-1H-吲唑(中間物C3)
在0℃下在N2氛圍下向攪拌之5-碘-1H-吲唑(1.00g，4.099mmol，1.0當量)於THF(10mL)中之溶液添加NaH(0.24g，4.917mmol，1.2當量)。10分鐘後，在周圍溫度下添加1-(溴甲基)-2-氟苯(0.93g，4.917mmol，1.2當量)。將反應混合物在周圍溫度下攪拌1小時。反應完成後(藉由TLC監測，己烷中20% EtOAc，Rf-0.6)，將反應混合物用冰冷水(20mL)淬滅且用EtOAc(3×20ml)萃取，經Na2SO4乾燥且接著在減壓下濃縮。粗產物藉由管柱層析法(使用230-400矽膠)分離兩種異構體來純化。經1H-NMR證實，主要異構體為所需1-(2-氟苯甲基)-5-碘-1H-吲唑，得到中間物C3(0.57g，40%)。
合成1-(3-氟苯甲基)-5-碘-1H-吲唑(中間物C4)
在0℃下在N2氛圍下向攪拌之5-碘-1H-吲唑(1.00g，4.099mmol，1.0當量)於THF(20mL)中之溶液添加NaH(0.24g，4.917mmol，1.2當量)。10分鐘後，添加1-(溴甲基)-3-氟苯(0.93g，4.917mmol，1.2當量)。將反應混合物在周圍溫度下攪拌1小時。反應完成後(藉由TLC監測，己烷中20% EtOAc，Rf-0.6)，將反應混合物用冰冷水(20mL)淬滅且用EtOAc(3×20ml)萃取，經Na2SO4乾燥 且接著濃縮。粗產物藉由管柱層析法(使用230-400矽膠)分離兩種異構體來純化。經1H-NMR證實，主要異構體為所需1-(3-氟苯甲基)-5-碘-1H-吲唑，得到中間物C4(0.61g，42%)。
合成1-(4-氟苯甲基)-5-碘-1H-吲唑(中間物C5)
在0℃下在N2氛圍下向攪拌之5-碘-1H-吲唑(1.00g，4.099mmol，1.0當量)於THF(10mL)中之溶液添加NaH(0.24g，4.9174mmol，1.2當量)。10分鐘後，添加1-(溴甲基)-4-氟苯(0.93g，4.917mmol，1.2當量)。將反應混合物在周圍溫度下攪拌1小時。反應完成後(藉由TLC監測，己烷中20% EtOAc，Rf-0.6)，將反應混合物用冰冷水(20mL)淬滅且用EtOAc(3×20mL)萃取，經Na2SO4乾燥且接著濃縮，得到粗產物，其藉由管柱層析法(使用230-400矽膠)分離兩種異構體來純化。經1H-NMR證實，主要異構體為所需1-(4-氟苯甲基)-5-碘-1H-吲唑，得到中間物C5(0.54g，37%)。
合成1-(環丙基甲基)-5-碘-1H-吲唑(中間物C6)
向冰冷的攪拌之5-碘-1H-吲唑(1.00g，4.09mmol，1.0當量)於DMF(20mL)中之溶液添加NaH(0.23g，4.91mmol，1.2當量，50重量%)且將反應混 合物攪拌15分鐘。使溴甲基-環丙烷(0.43ml，4.50mmol，1.1當量)溶於DMF(10mL)中且接著在0℃下逐滴添加。接著將反應混合物加熱至100℃，保持16小時。接著將反應混合物用EtOAc稀釋且用水洗滌。將合併之有機層在減壓下濃縮，得到粗產物，其藉由管柱層析法(100-200目矽膠；50% EtOAc/己烷；Rf-值-0.5)分離兩種異構體來純化。經1H-NMR證實，主要異構體為所需1-(環丙基甲基)-5-碘-1H-吲唑，得到中間物C6(0.60g，50%)。
合成1-((4,4-二氟環己基)甲基)-5-碘-1H-吲唑(中間物C7)
步驟1：在0℃下向攪拌之(4,4-二氟環己基)甲醇(2.00g，14.372mmol，1.0當量)於DCM(20mL)中之溶液添加PBr3(1.63mL，17.247mmol，1.2當量)且接著將反應混合物在周圍溫度下攪拌2小時。反應完成後(藉由TLC監測，TLC系統DCM中5% MeOH，Rf-0.3)，將反應用NaHCO3溶液(150mL)淬滅，用DCM(3×150mL)萃取，經Na2SO4乾燥且濃縮，得到4-(溴甲基)-1,1-二氟環己烷(2.80g，96%)。
步驟2：在0℃下向攪拌之5-碘-1H-吲唑(0.83g，5.396mmol，0.8當量)於DMF(15mL)中之溶液添加NaH(0.25mg，3.396mmol，1.2當量，50重量%)，接著添加4-(溴甲基)-1,1-二氟環己烷(0.90g，4.245mmol，1.0當量)且將反應混合物在周圍溫度下攪拌16小時。反應完成後(藉由TLC監測，TLC系統5% MeOH/DCM，Rf-0.4)，將反應混合物用冰冷水(50mL)淬滅，用EtOAc(3×50mL)萃取，用鹽水(50mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且接著在減壓下濃縮，得到粗產物，其藉由管柱層析法(230-400目矽膠；0至3% MeOH-DCM)分離兩種異構體來純化。經1H-NMR證實，主要異構體為所需1-((4,4-二氟環己基)甲基)-5-碘-1H-吲 唑，得到中間物C7(0.54g，32%)。
合成5-溴-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中間物C8)
步驟1：將5-溴-2-氟-吡啶-3-甲醛(200.0mg，0.980mmol，1.0當量)及(4-氟苯基)肼鹽酸鹽(159.4mg，0.980mmol，1.0當量)於NMP(3.0mL)中之混合物在周圍溫度下攪拌兩小時，接著添加碳酸銫(958.3mg，2.941mmol，3.0當量)且將混合物加熱至115℃，保持1小時。使混合物冷卻至周圍溫度，且用水/EtOAc稀釋。分離各層，且將水層用EtOAc再萃取兩次。接著將合併之有機層用鹽水洗滌且經MgSO4乾燥。在減壓下移除溶劑且剩餘物使用矽膠層析法來純化，獲得184.4mg(64%)5-溴-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。
合成5-溴-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(中間物C9)
5-溴-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶係類似於5-溴-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶，使用2-溴-5-氟異菸鹼醛代替5-溴-2-氟-吡啶-3-甲醛製備。產率：47%
合成(反式)-4-胺基-5-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)吡咯啶-2-酮(中間物D1)
步驟1：在周圍溫度下在N2氛圍下向攪拌之呋喃-2,5-二酮(2.98g，30.46mmol，1.0當量)、4-甲基苯硫醇(3.78g，30.46mmol，1.0當量)及2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-甲醛(5.00g，30.46mmol，1.0當量)於無水甲苯(100mL)中之溶液添加苯甲胺(3.25g，30.46mmol，1.0當量)且將反應混合物在111℃下攪拌24小時。反應完成後(藉由TLC監測)，真空移除溶劑且使殘餘物溶於丙酮(100mL)中，接著在0℃下添加K2CO3(16.81g，121.83,mmol，4.0當量)及碘甲烷(17.29g，121.83mmol，4.0當量)。使反應混合物緩慢升溫至周圍溫度且攪拌隔夜。在減壓下移除溶劑後，添加水且用EtOAc萃取。將有機層用水及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。粗殘餘物藉由管柱層析法(矽膠，己烷中10-50% EtOAc)來純化，得到呈蒼黃色液體狀之1-苯甲基-2-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-5-側氧基-3-(對甲苯基硫基)吡咯啶-3-甲酸甲酯(3.0g，21%)。
步驟2：在室溫下在N2氛圍下向攪拌之1-苯甲基-2-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-5-側氧基-3-(對甲苯基硫基)吡咯啶-3-甲酸甲酯(7.0g，14.31mmol，1.0當量)於THF：EtOH之1：2混合物(656mL)中之溶液添加雷氏鎳 (49.0g)且將反應混合物在周圍溫度下攪拌48小時。反應混合物經矽藻土過濾，且溶劑真空移除。接著反應混合物用水稀釋且用EtOAc萃取。將有機層用水及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之產物，其呈甲基-1-苯甲基-2-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-5-側氧基吡咯啶-3-甲酸酯之外消旋混合物形式(5.0g，53%)。
步驟3：在室溫下在N2氛圍下向攪拌之甲基-1-苯甲基-2-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-5-側氧基吡咯啶-3-甲酸酯(12.0g，32.66mmol，1.0當量)於第三丁醇與THF之1：1混合物(1.2L)中之溶液添加KOtBu(1.1g，10.19mmol，0.3當量)且接著將反應混合物在周圍溫度下攪拌隔夜。接著真空移除溶劑，且粗產物未經純化即用於下一步(產率：12g粗物質)。
步驟4：在室溫下在N2氛圍下向攪拌之反式-5-側氧基-2-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)吡咯啶-3-甲酸甲酯(5.0g，8.98mmol，1.0當量)於MeOH(50mL)中之溶液添加1M LiOH(15.71ml，15.72mmol，1.75當量)且接著將反應混合物在室溫下攪拌6小時。反應完成後(藉由TLC監測)，真空移除溶劑。反應混合物冷卻至0℃且用水稀釋。用1N HCl調整pH值至4，引起固體緩慢沈澱。將此沈澱過濾且真空乾燥，得到呈白色固體狀之反式-5-側氧基-2-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)吡咯啶-3-甲酸(3.3g)。
步驟5：在0℃下在N2氛圍下向攪拌之反式-5-側氧基-2-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)吡咯啶-3-甲酸(8.0g，22.64mmol，1.0當量)於t-BuOH(50.3g，679.17mmol，30.0當量)中之溶液添加TEA(2.7g，27.17mmol，1.2當量)及DPPA(7.5g，27.17mmol，1.2當量)且接著將反應混合物在82℃下攪拌1小時，接著加熱至100℃，保持5小時。反應進展藉由TLC監測且在完成後，真空移除溶劑。使反應混合物冷卻至周圍溫度，用飽和NaHCO3稀釋且用EtOAc萃取。將有機層用水及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。粗殘 餘物使用管柱層析法(矽膠，己烷中10-40% EtOAc)來純化，得到呈白色固體狀之((反式)-1-苯甲基-2-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(6.0g，63%)。
步驟6：在含有含((反式)-1-苯甲基-2-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(2.0g，4.71mmol，1.0當量)之無水THF(81.4ml)的圓底燒瓶中，使無水氨在-70℃下縮合，將鈉(2g)添加至反應混合物。繼續在相同溫度下攪拌30分鐘。在-70℃下，將固體NH4Cl添加至反應混合物，接著使其升溫至0℃。將殘餘物用飽和NH4Cl溶液處理，升溫至室溫且用二氯甲烷(3×30mL)萃取。有機萃取物經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。粗殘餘物藉由管柱層析法(矽膠，己烷中0-70% EtOAc)來純化，得到呈白色固體狀之((反式)-2-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(0.65g，41%)。
步驟7：向含有((反式)-2-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(100mg，0.30mmol，1.00當量)、2,2'-聯吡啶(33mg，0.21mmol，0.70當量)及磷酸鉀(130mg，0.60mmol，2.00當量)之密封小瓶添加二甲亞碸(2.1mL)及1-(4-氟苯基)-5-碘-吲唑(150mg，0.45mmol，1.50當量)且在氮氣氛圍下使混合物脫氣。約2分鐘後，添加碘化銅(I)(2.3mg，0.01mmol，0.04當量)且再次使密封小瓶脫氣。將所得混合物在110℃下攪拌隔夜。接著添加DCM及飽和碳酸氫鈉溶液，經由疏水性玻璃料分離各相，且在減壓下移除有機溶劑。粗殘餘物藉由管柱層析法，接著製備型HPLC來純化，得到((反式)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-2-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(22mg，13%)。
步驟8：使((反式)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-2-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(21.0mg， 0.039mmol，1.0當量)於乙醇(0.45ml)中之溶液冷卻至0℃，且逐滴添加乙醯氯(0.014mL，0.193mmol，5.0當量)。接著移除冰浴，且將反應混合物在40℃下攪拌3小時。接著，使混合物冷卻至周圍溫度，且攪拌隔夜。接著在減壓下移除溶劑，得到粗(反式)-4-胺基-5-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)吡咯啶-2-酮(中間物D1，15.0mg，81%)。
合成(反式)-4-胺基-1-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲唑-5-基]-5-苯基-吡咯啶-2-酮(中間物D2)
步驟1：向密封管中攪拌之N-[(反式)-2-苯基-5-側氧基-吡咯啶-3-基]胺基甲酸苯甲酯(中間物A2-Cbz)(1.0g，3.22mmol，1.0當量)及1-(4-氟-苯基)-5-碘-1H-吲唑(1.1g，3.22mmol，1.0當量)於1,4-二噁烷(80mL)中之溶液添加磷酸鉀(1.4g，6.44mmol，2.0當量)，接著添加反式-N,N'-二甲基環己烷-1,2-二胺(1.02ml，0.644mmol，0.2當量)。使反應混合物在氬氣氛圍下脫氣30分鐘。添加CuI(61.3mg，0.322mmol，0.1當量)且將反應加熱至90℃，保持16小時(藉由LCMS監測)。反應混合物經矽藻土床過濾且將矽藻土床用乙酸乙酯(500mL)洗滌，將合併之濾液在減壓下濃縮且藉由管柱層析法(100-200矽膠，30-40%乙酸乙酯-己烷作為溶析劑)來純化，得到反式{1-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲唑-5-基]-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-基}-胺基甲酸苯甲酯(0.70g，42%)
步驟2：向攪拌之反式{1-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲唑-5-基]-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-基}-胺基甲酸苯甲酯(18.0g，34.58mmol)於THF(800mL)中之溶液添加10% Pd/C(50%濕，40g)且接著將反應混合物在H2氣球下攪拌直至完成 (藉由TLC監測)。反應混合物經矽藻土床過濾且將矽藻土床用THF洗滌。將濾液濃縮且用DCM-戊烷濕磨，得到呈灰色固體狀之反式4-胺基-1-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲唑-5-基]-5-苯基-吡咯啶-2-酮(10.8g，81%)。
外消旋中間物D2可藉由對掌性HPLC，使用以下條件分離：管柱：CHIRALPAK AD-H(4.6×2500)mm，移動相：MeOH(100%)，溫度：40℃。
使用彼等條件，可獲得中間物D2-ent1(滯留時間：6.15分鐘)及中間物D2-ent2(滯留時間：9.31分鐘)。
合成(反式)-4-胺基-5-(3-氯苯基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)吡咯啶-2-酮(中間物D6)
步驟1：將N-[(反式)-2-(3-氯苯基)-5-側氧基-吡咯啶-3-基]胺基甲酸(2,4-二甲氧基苯基)甲酯(中間物A1'，500mg，1.235mmol，1.00當量)、1-(4-氟苯基)-5-碘-吲唑(438mg，1.297mmol，1.05當量)、磷酸鉀(524mg，2.470mmol，2.00當量)及CuI(12mg，0.062mmol，0.05當量)稱至小瓶。接著在氮氣氛圍下使反應混合物脫氣。接著添加1,4-二噁烷(5mL)及反式-N,N'-二甲基環己烷-1,2-二胺(14mg，0.124mmol，0.1當量)，且將反應混合物加熱至115℃，隔夜。反應混合物經矽藻土床過濾且將矽藻土床用DCM洗滌且合併之濾液在減壓下濃縮。粗殘餘物藉由管柱層析法(矽膠，cHex/EtOAc)來純化，得到反式{1-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲唑-5-基]-5-側氧基-2-(3-氯苯基)吡咯啶-3-基}-胺基甲酸2,4-二甲氧基苯甲酯(590mg，78%)。
步驟2：將反式{1-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲唑-5-基]-5-側氧基-2-(3-氯苯 基)吡咯啶-3-基}-胺基甲酸2,4-二甲氧基苯甲酯(590mg，0.959mmol，1.0當量)之溶液在周圍溫度下攪拌。反應完成後(藉由LCMS監測)，反應混合物冷卻至0℃且用飽和碳酸氫鈉溶液淬滅。用DCM萃取，接著用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌合併之有機層，且經硫酸鎂乾燥。過濾後，將溶液在減壓下濃縮，得到(反式)-4-胺基-5-(3-氯苯基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)吡咯啶-2-酮(中間物D6，338mg，84%)。
合成(4S,5R)-4-胺基-5-苯甲基-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)吡咯啶-2-酮(中間物D8)
步驟1：將((2R,3S)-2-苯甲基-5-側氧基吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(300mg，1.033mmol，1.0當量)、1-(4-氟苯基)-5-碘-吲唑(366.8mg，1.085mmol，1.05當量)、K3PO4(438.6mg，2.066mmol，2.0當量)、碘化銅(157.4mg，0.826mmol，0.8當量)及反式-N,N’-二甲基環己烷-1,2-二胺(14.7mg，0.103mmol，0.1當量)稱重至微波小瓶。添加攪拌棒，密封小瓶且充以氮氣。接著，添加1,4-二噁烷(5.2mL)，且將混合物在微波照射下加熱至100℃，保持22小時。接著，溫度升至120℃，保持16小時。使反應混合物冷卻至周圍溫度，且添加飽和NaHCO3溶液及DCM。混合物經疏水性玻璃料過濾，且接著蒸發有機溶劑。粗剩餘物使用矽膠層析法來純化，得到180.0mg(35%)((2R,3S)-2-苯甲基-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯。
步驟2：使((2R,3S)-2-苯甲基-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(180.0mg，0.360mmol，1.0當量)溶於乙醇(3.6mL)且使混合物冷卻至0℃。接著，添加乙醯氯(0.26mL，3.596mmol，10當量)，且 將反應混合物在周圍溫度下攪拌16小時。接著，添加乙醯氯(0.26mL，3.596mmol，10當量)及一滴水，且將混合物再攪拌24小時。接著反應混合物蒸發至乾，得到93.0mg(53%)(4S,5R)-4-胺基-5-苯甲基-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)吡咯啶-2-酮(中間物D8)。
合成順式-4-胺基-5-(環丙基甲基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)吡咯啶-2-酮中間物D9)
步驟1：將順式-5-(環丙基甲基)-4-((4-甲氧基苯甲基)胺基)吡咯啶-2-酮(200.0mg，0.729mmol，1.0當量)、5-溴-1-(4-氟苯基)吲唑(318.3mg，1.093mmol，1.5當量)、碳酸銫(475.0mg，1.458mmol，2.0當量)、Xantphos(63.2mg，0.109mmol，0.15當量)及Pd2dba3(33.3mg，0.036mol，0.05當量)稱重至微波小瓶，添加攪拌棒，密封小瓶且用氮氣淨化。接著添加1,4-二噁烷(7.5mL)，且將混合物加熱至90℃，保持48小時。接著使反應混合物冷卻至周圍溫度，接著過濾且在減壓下移除溶劑。接著粗剩餘物經由矽膠層析法來純化，得到150.0mg順式-5-(環丙基甲基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-4-((4-甲氧基苯甲基)胺基)吡咯啶-2-酮。
步驟2：使順式-5-(環丙基甲基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-4-((4-甲氧基苯甲基)胺基)-吡咯啶-2-酮(118.0mg，0.244mmol，1.0當量)溶於乙醇(23.6mL)及乙酸乙酯(23.6mL)。接著混合物使用流動型氫化(高達10巴H2壓)氫化。剩餘物蒸發至乾，獲得81.8mg(92%)順式-4-胺基-5-(環丙基甲基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)吡咯啶-2-酮(中間物D9)。
表1中之中間物係類似於上述實例，使用以下指定之起始物質合成。
實例1：N-(反式-2-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)-2,2-二氟丙醯胺
將2,2-二氟丙酸(8.6mg，0.078mmol，2.0當量)稱至小瓶中，接著在周圍溫度下添加含(反式)-4-胺基-5-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6- 基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)吡咯啶-2-酮(中間物D1，19.0mg，0.039mmol，1.0當量)之二氯甲烷(0.19mL)，接著添加三乙胺(0.011mL，0.078mmol，2.0當量)。接著添加丙基膦酸酐溶液(乙酸乙酯中50wt.%，0.046mL，0.078mmol，2.0當量)，且將反應混合物攪拌隔夜。16小時後，將反應混合物用飽和NaHCO3溶液及DCM稀釋。將所得混合物再攪拌30分鐘，接著經疏水性玻璃料過濾。在減壓下移除溶劑且殘餘物藉由管柱層析法及隨後HPLC來純化，得到實例1(14.0mg，67%)。
1H NMR(DMSO-d 6)δ：9.43(d,1H),8.32(d,1H),7.89(d,1H),7.78-7.74(m,2H),7.73(d,1H),7.64(dd,1H),7.46-7.35(m,2H),6.87-6.74(m,3H),5.22(d,1H),4.30-4.20(m,1H),4.19-4.15(m,4H),3.09(dd,1H),2.60(dd,1H),2.07(s,1H),1.79(t,3H)。
實例2：2,2-二氟-N-((2R,3S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)丙醯胺
步驟1：向攪拌之中間物A2(1.0g，5.68mmol，1.0當量)於DMF(20mL)中之溶液添加HATU(3.2g，8.52mmol，1.5當量)、DIPEA(4.9mL，28.40mmol，5.0當量)及2,2-二氟-丙酸(0.8g，7.38mmol，1.3當量)。接著將反應混合物在周圍溫度下攪拌16小時。完成後，將反應混合物用EtOAc稀釋且用冰冷水、飽和NaHCO3及飽和NH4Cl溶液洗滌。將合併之有機層在減壓下濃縮，得到粗產物，其藉由管柱層析法(100-200目矽膠；2% MeOH-DCM；Rf-值-0.5)來純化，得到反式-2,2-二氟-N-(5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)丙醯胺(1.4g，93%)。
步驟2：將攪拌之反式-2,2-二氟-N-(5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)丙醯胺(0.50g，1.86mmol，1.0當量)、1-(4-氟苯基)-5-碘-1H-吲唑(0.75g，2.23mmol，1.2當量)及K3PO4(0.79g，3.73mmol，2.0當量)於1,4-二噁烷(20mL)中之溶液用氬氣脫氣15分鐘。接著添加反式-N,N’-二甲基環己烷-1,2-二胺(0.10g，0.75mmol，0.4當量)及CuI(0.07g，0.37mmol，0.2當量)且將反應在90℃下攪拌16小時。完成後，反應混合物經矽藻土床過濾且將矽藻土床用EtOAc洗滌2-3次。將合併之有機層濃縮，得到粗產物，其藉由管柱層析法(100-200目矽膠；50% EtOAc-己烷；Rf-值-0.5)來純化，得到外消旋產物。藉由對掌性製備型HPLC進行進一步對映異構體分離，得到2,2-二氟-N-((2S,3R)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)丙醯胺(0.06g；RT=4.32min；管柱名稱：Chiralpak IA(250×4.6mm)5μm，移動相：己烷/EA/EtOH/DEA：50/25/25/0.1，流速：1.0ml/min)及2,2-二氟-N-((2R,3S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)丙醯胺(0.05g；RT=5.20min；管柱名稱：Chiralpak IA(250×4.6mm)5μm，移動相：己烷/EA/EtOH/DEA：50/25/25/0.1，流速：1.0ml/min)。
1H NMR(DMSO-d6)δ：9.48(d,1H),8.30(d,1H),7.88(d,1H),7.76-7.72(m,2H),7.71(d,1H),7.64(dd,1H),7.42-7.34(m,4H),7.32(t,2H),7.26-7.22(m,1H),5.32(d,1H),4.34-4.25(m,1H),3.11(dd,1H),2.64(dd,1H),1.79(t,3H)。
實例4：2,2-二氟-N-((2R,3S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)丙醯胺
步驟1：在0℃下向攪拌之2,2-二氟丙酸(0.64g，5.79mmol，1.2當 量)於DMF(10mL)中之溶液添加HATU(3.60g，9.65mmol，2.0當量)、DIPEA(4.2mL，24.13mmol，5.0當量)及中間物A9(1.00g，4.83mmol，1.0當量)且接著將反應混合物在周圍溫度下攪拌16小時。反應完成後(藉由TLC監測，TLC系統DCM中5% MeOH，Rf-0.3)，將反應混合物用EtOAc(25mL)稀釋，用冰冷水(3×25mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮，得到粗產物，其藉由管柱層析法(230-400目矽膠；0至2% MeOH-DCM)來純化，得到反式-2,2-二氟-N-(2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)丙醯胺(0.76g，52%)。
步驟2：將攪拌之反式-2,2-二氟-N-(2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)丙醯胺(0.378g，1.263mmol，1.0當量)、1-(4-氟苯基)-5-碘-1H-吲唑(0.512g，1.515mmol，1.2當量)及K3PO4(0.535g，2.526mmol，2.0當量)於1,4-二噁烷(25mL)中之溶液用氬氣脫氣30分鐘。接著添加反式-N,N'-二甲基環己烷-1,2-二胺(0.071g，0.505mmol，0.4當量)及CuI(0.048g，0.253mmol，0.2當量)且將反應混合物在密封管中在90℃下攪拌16小時。反應完成後(藉由TLC監測，TLC系統DCM中5% MeOH，Rf-0.1)，反應混合物經矽藻土床過濾且將矽藻土床用二噁烷洗滌2-3次。將合併之有機層在減壓下濃縮，得到粗產物，其藉由管柱層析法(230-400目矽膠；DCM中0至6% MeOH)來純化，得到外消旋產物。藉由製備型對掌性HPLC進行進一步對映異構體分離，得到純2,2-二氟-N-((2S,3R)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)丙醯胺(0.057g，RT=6.16min；管柱名稱：Chiralpak IA(250×4.6mm)5μm，移動相：己烷/EA/EtOH/DEA：70/15/15/0.1，流速：1.0ml/min)及2,2-二氟-N-((2R,3S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)丙醯胺(0.047g，RT=6.89min；管柱名稱：Chiralpak IA(250×4.6mm)5μm，移動相：己烷/EA/EtOH/DEA：70/15/15/0.1，流速：1.0ml/min)。
1H NMR(DMSO-d6)δ：9.51-9.49(m,1H),8.32(s,1H),8.09(d,1H),7.89 (s,1H),7.77-7.72(m,3H),7.67-7.64(m,1H),7.42-7.37(m,2H),7.00(d,1H),6.76(s,1H),5.33-5.32(m,1H),4.31-4.29(m,1H),3.76(s,3H),3.14-3.07(m,1H),2.67-2.62(m,1H),1.84-1.74(m,3H)。
實例5：N-(反式-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)-2,2-二氟丙醯胺
步驟1：在HATU(3.04g，8.01mmol，2.0當量)及DIPEA(3.5mL，20.04mmol，2.0當量)存在下將中間物A3(0.85g，4.09mmol，1.0當量)於DMF(12mL)中之溶液用2,2-二氟丙酸(0.57g，5.21mmol，1.3當量)處理且將此混合物在周圍溫度下攪拌16小時。在如自LCMS顯而易見，確保起始物質完全耗盡後，反應混合物分配於EtOAc與水之間。將有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥且在減壓下濃縮，得到粗產物，其藉由急驟管柱層析法(230-400目矽膠；5% MeOH/EtOAc；Rf-值-0.4)來純化，得到呈灰白色固體狀之N-(反式-2-(2,4-二氟苯基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)-2,2-二氟丙醯胺(0.70g，58%)。
步驟2：在周圍溫度下在氮氣氛圍下向攪拌之N-(反式-2-(2,4-二氟苯基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)-2,2-二氟丙醯胺(0.25g，0.82mmol，1.0當量)及1-(4-氟苯基)-5-碘-1H-吲唑(0.28g，0.82mmol，1.0當量)於1,4-二噁烷(4mL)中之溶液添加K3PO4(0.35g，1.64mmol，2.0當量)、CuI(0.03g，0.16mmol，0.2當量)及反式-N,N'-二甲基環己烷-1,2-二胺(0.05g，0.32mmol，0.4當量)且用氮氣流使混合物脫氣5分鐘。接著將所得混合物加熱至90℃，保持16小時。接著使反應混合物冷卻至周圍溫度，過濾且濃縮，得到粗產物，其藉由急驟管柱層析法 (230-400目矽膠；5% MeOH/EtOAc；Rf-值-0.4)來純化，得到呈灰白色固體狀之N-(反式-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)-2,2-二氟丙醯胺(0.15g，36%)。
1H NMR(DMSO-d6)δ：9.42(d,1H),8.33(s,1H),7.8(d,1H),7.76-7.71(m,3H),7.51-7.45(m,2H),7.4(t,2H),7.22-7.17(m,1H),7.02-6.98(m,1H),5.50(d,1H),4.49(m,1H),3.15-3.08(m,1H),2.70(dd,1H),1.76(t,3H)。
實例6：N-(反式-1-(1-(3,4-二氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)-2,2-二氟丙醯胺
向攪拌之中間物B1(0.200g，0.521mmol，1.0當量)、(3,4-二氟苯基)硼酸(0.165g，1.042mmol，2.0當量)及吡啶(0.1mL，1.042mmol，2.0當量)於DCM(20mL)中之溶液添加Cu(OAc)2(0.142g，0.781mmol，1.5當量)且將反應混合物在周圍溫度下攪拌16小時。反應完成後(藉由TLC監測，TLC系統DCM中5% MeOH，Rf-0.4)，在減壓下移除溶劑，且殘餘物分配於DCM與水之間。將水層用DCM(2×50mL)萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。粗產物藉由製備型HPLC來純化，得到N-(反式-1-(1-(3,4-二氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)-2,2-二氟丙醯胺(0.051g，20%)。
1H NMR(DMSO-d6)δ：9.50-9.49(m,1H),8.34(s,1H),7.89-7.87(m, 3H),7.67-7.60(m,3H),7.36-7.23(m,5H),5.32(s,1H),4.29-4.25(m,1H),3.14-3.07(m,1H),2.65-2.60(m,1H),1.83-1.73(m,3H)。
實例9：N-反式-(1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)環丙烷磺醯胺
使N-反式-(1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)胺(中間物D2，144.0mg，0.373mmol，1.0當量)溶於DCM(2.0mL)中，且溶液冷卻至0℃。接著添加三乙胺(0.31mL，2.236mmol，6.0當量)，接著逐滴添加環丙烷磺醯氯(0.15mL，1.491mmol，4.0當量)。接著使反應混合物升溫至周圍溫度且攪拌72小時。接著將反應混合物用水及DCM稀釋且經疏水性玻璃料過濾。在減壓下移除溶劑且剩餘物經由管柱層析法來純化，得到實例9(69.4mg，38%)。
1H NMR(DMSO-d 6)δ：8.30(s,1H),8.00(d,1H),7.83(d,1H),7.76-7.72(m,2H),7.70(d,1H),7.58(dd,1H),7.42-7.35(m,4H),7.32(t,2H),7.26-7.21(m,1H),5.31(d,1H),4.01-3.92(m,1H),3.15(dd,1H),2.62(dd,1H),2.53-2.45(m,1H),0.96-0.87(m,2H),0.87-0.78(m,2H)。
實例12：N-((2R,3S)-2-(3-氯苯基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)-2,2-二氟丙醯胺
步驟1：向攪拌之中間物A1(0.25g，1.19mmol，1.0當量)於DMF(10mL)中之溶液添加HATU(0.68g，1.78mmol，1.5當量)、DIPEA(1.0mL，5.95mmol，5.0當量)及2,2-二氟丙酸(0.17g，1.54mmol，1.3當量)且接著將反應混合物在周圍溫度下攪拌16小時。完成後，將反應混合物用EtOAc稀釋且用冰冷水、飽和NaHCO3及飽和NH4Cl溶液洗滌。將合併之有機層濃縮，得到粗產物，其藉由管柱層析法(100-200目矽膠；2% MeOH-DCM；Rf-值-0.5)來純化，得到N-(反式-2-(3-氯苯基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)-2,2-二氟丙醯胺(0.19g，53%)。
步驟2：將攪拌之N-(反式-2-(3-氯苯基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)-2,2-二氟丙醯胺(0.30g，0.99mmol，1當量)、1-(4-氟苯基)-5-碘-1H-吲唑(0.40g，1.19mmol，1.2當量)及K3PO4(0.42g，1.98mmol，2.0當量)於1,4-二噁烷(20mL)中之溶液用氬氣脫氣15分鐘。接著添加反式-N,N'-二甲基環己烷-1,2-二胺(0.06g，0.40mmol，0.4當量)及CuI(0.04g，0.20mmol，0.2當量)且將反應混合物在90℃下攪拌16小時。完成後，反應混合物經矽藻土床過濾且將矽藻土床用EtOAc洗滌2-3次。將合併之有機層濃縮，得到粗產物，其藉由管柱層析法(100-200目矽膠；50% EtOAc-己烷；Rf-值-0.5)來純化，得到外消旋產物。藉由製備型對掌性HPLC進行進一步對映異構體分離，得到N-((2S,3R)-2-(3-氯苯基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)-2,2-二氟丙醯胺(0.07g；RT=5.32min；管柱名稱：Chiralpak IA(250×4.6mm)5μm，移動相：己烷/EA/EtOH/DEA：70/15/15/0.1，流速：1.0ml/min)及N-((2R,3S)-2-(3-氯苯基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)-2,2-二氟丙醯胺(0.06g；RT=7.21min；管柱名稱：Chiralpak IA(250×4.6mm)5μm，移動相：己烷/EA/EtOH/DEA：70/15/15/0.1， 流速：1.0ml/min)。
1H NMR(DMSO-d6)δ：9.48(d,1H),8.32(s,1H),7.89(s,1H),7.77-7.71(m,3H),7.64(d,1H),7.46(s,1H),7.39(t,2H),7.34-7.28(m,3H),5.35(s,1H),4.30(bs,1H),3.15-3.09(m,1H),2.67-2.63(m,1H),1.78(t,3H)。
實例13：N-反式-(1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基-2-(4-氟苯基)吡咯啶-3-基)-1-甲基環丙烷-1-甲醯胺
在氮氣氛圍下使N-反式-(1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基-2-(4-氟苯基)吡咯啶-3-基)胺(中間物D2，50.0mg，0.124mmol，1.0當量)溶於二氯甲烷(1.4mL)中，接著添加三乙胺(0.035mL，0.247mmol，2.0當量)。將混合物攪拌十分鐘，接著添加1-甲基環丙烷羰基氯(0.03mL，0.247mmol，2.0當量)。將反應混合物在周圍溫度下攪拌20分鐘，接著添加飽和NaHCO3溶液。將混合物用DCM稀釋，且接著經疏水性玻璃料過濾。在減壓下移除溶劑且接著剩餘物藉由管柱層析法及隨後HPLC來純化，得到實例13(42.0mg，70%)。
1H NMR(DMSO-d 6)δ：8.30(d,1H),8.13(d,1H),7.85(d,1H),7.76-7.72(m,2H),7.70(d,1H),7.61(dd,1H),7.44-7.35(m,4H),7.16-7.08(m,2H),5.26(d,1H),4.27-4.19(m,1H),3.02(dd,1H),2.62(dd,1H),1.31(s,3H),1.06-0.94(m,2H),0.56(d,2H)
實例20及實例21：2,2-二氟-N-((2S,3R)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)丙醯胺及2,2-二氟-N-((2R,3S)-2-(4-氟 -3-甲氧基苯基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)丙醯胺
步驟1：向攪拌之中間物A7(3.12g，13.92mmol，1.0當量)於DMF(30mL)中之溶液添加HATU(7.90g，20.89mmol，1.5當量)、DIPEA(12.0mL，69.64mmol，5.0當量)及2,2-二氟-丙酸(2.00g，18.10mmol，1.3當量)且將反應混合物在周圍溫度下攪拌16小時。完成後，將反應混合物用EtOAc稀釋且將用冰冷水、飽和NaHCO3及飽和NH4Cl溶液洗滌。將有機層濃縮，得到粗產物，其藉由管柱層析法(100-200目矽膠；2% MeOH-DCM；Rf-值-0.5)來純化，得到2,2-二氟-N-(反式-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)丙醯胺(3.50g，80%)。
步驟2：將攪拌之2,2-二氟-N-(反式-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)丙醯胺(0.30g，0.95mmol，1.0當量)、1-(4-氟苯基)-5-碘-1H-吲唑(0.38g，1.13mmol，1.2當量)及K3PO4(0.40g，1.89mmol，2.0當量)於1,4-二噁烷(20mL)中之溶液用氬氣脫氣15分鐘。接著添加反式-N,N'-二甲基環己烷-1,2-二胺(0.05g，0.38mmol，0.4當量)及CuI(0.04g，0.19mmol，0.2當量)且將反應混合物在90℃下攪拌16小時。完成後，反應混合物經矽藻土床過濾且用EtOAc洗滌2-3次。將合併之有機層濃縮，得到粗產物，其藉由管柱層析法(100-200目矽膠；50% EtOAc-己烷；Rf-值-0.5)來純化，得到外消旋產物。藉由製備型對掌性HPLC進行進一步對映異構體分離，得到呈灰白色固體狀之2,2-二氟-N-((2S,3R)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)丙醯胺(0.12g；RT=3.08min；管柱名稱：Chiralpak IA移動相：MeOH) 及2,2-二氟-N-((2R,3S)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)丙醯胺(0.12g；RT=3.78min；管柱名稱：Chiralpak IA移動相：MeOH)。
1H NMR(DMSO-d6)δ：9.45-9.43(m,1H),8.31(s,1H),7.87-7.86(m,1H),7.77-7.71(m,3H),7.63-7.60(m,1H),7.42-7.37(m,2H),7.20-7.17(m,1H),7.13-7.08(m,1H),6.87-6.84(m,1H),5.29(s,1H),4.35-4.28(m,1H),3.78(s,3H),3.13-3.07(m,1H),2.67-2.61(m,1H),1.83-1.78(m,3H)。
實例24：2,2-二氟-N-((2S,3R)-2-(2-氟苯基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)丙醯胺及實例33：2,2-二氟-N-((2R,3S)-2-(2-氟苯基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)丙醯胺
實例24及實例33係自中間物A6開始，類似於針對實例20及實例21所述之合成程序合成。
藉由製備型對掌性HPLC進行對映異構體分離，得到實例24(0.07g；RT=6.13min；管柱名稱：Chiralpak IA(250×4.6mm)5μm，移動相：己烷/EA/EtOH/DEA：70/15/15/0.1，流速：1.0ml/min)及實例33(0.06g；RT=10.12min；管柱名稱：Chiralpak IA(250×4.6mm)5μm，移動相：己烷/EA/EtOH/DEA：70/15/15/0.1，流速：1.0ml/min)。
1H NMR(DMSO-d6)δ：9.46-9.44(m,1H),8.32(s,1H),7.81(s,1H),7.76-7.71(m,3H),7.54-7.51(m,1H),7.41-7.37(m,3H),7.27-7.24(m,1H),7.16-7.08(m,2H),5.54-5.53(m,1H),4.48-4.46(m,1H),3.17-3.10(m,1H),2.70-2.64(m,1H), 1.81-1.71(m,3H)。
實例25：2,2-二氟-N-(反式-1-(1-(3-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)丙醯胺
實例25係自中間物B1開始，類似於針對實例6所述之合成程序合成。
1H NMR(DMSO-d6)δ：9.51-9.49(m,1H),8.35(s,1H),7.90(s,1H),7.85-7.83(m,1H),7.68-7.66(m,1H),7.60-7.58(m,3H),7.37-7.30(m,4H),7.23-7.20(m,2H),5.33-5.32(m,1H),4.29-4.25(m,1H),3.14-3.07(m,1H),2.65-2.60(m,1H),1.83-1.74(m,3H)。
實例26：N-反式-(1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基-2-(3,5-二氟苯基)吡咯啶-3-基)-2,2-二氟丙醯胺
步驟1：將2,2-二氟丙酸(383.9mg，3.488mmol，2.0當量)稱至燒瓶中，添加攪拌棒且將燒瓶密封。將燒瓶用氮氣淨化，接著添加DCM(2.0mL)及三乙胺(0.49mL，3.488mmol，2.0當量)。接著添加丙基膦酸酐溶液(乙酸乙酯中50wt.%，2.1mL，3.488mmol，2.0當量)，且將混合物攪拌10分鐘。接著添加含N-反式-(5-側氧基-2-(3,5-二氟苯基)吡咯啶-3-基)胺(中間物15，370.1mg，1.744 mmol，1.0當量)之DCM(7mL)。將反應混合物在周圍溫度下攪拌16小時。接著將反應混合物用水及EtOAc稀釋。分離各層，且將水層用EtOAc再萃取兩次。接著合併之有機層用鹽水洗滌且經MgSO4乾燥。在減壓下移除溶劑且接著剩餘物經由管柱層析法來純化，得到呈白色固體狀之反式-2,2-二氟-N-(5-側氧基-2-(3,5-二氟苯基)吡咯啶-3-基)丙醯胺(466.8mg，88%)。
步驟2：將反式-2,2-二氟-N-(5-側氧基-2-(3,5-二氟苯基)吡咯啶-3-基)丙醯胺(47.0mg，0.154mmol，1.0當量)、磷酸三鉀(65.6mg，0.309mmol，2.0當量)、碘化銅(5.9mg，0.031mmol，0.2當量)及1-(4-氟苯基)-5-碘-吲唑(62.7mg，0.185mmol，1.2當量)稱至小瓶中，將小瓶密封，添加攪拌棒且將小瓶用氮氣淨化。接著添加1,4-二噁烷(1.0mL)，接著添加反式-環己烷-1,2-二胺(7.4μL，0.62mmol，0.4當量)。接著將反應混合物加熱至110℃，保持16小時。此後，使混合物冷卻至周圍溫度且用水及DCM稀釋。混合物經疏水性玻璃料過濾且在減壓下移除溶劑。剩餘物藉由管柱層析法及隨後HPLC來純化，得到實例26(14.4mg，18%)。
1H NMR(DMSO-d 6)δ：9.45(d,1H),8.33(d,1H),7.92-7.88(m,1H),7.79-7.72(m,3H),7.64(dd,1H),7.41(t,2H),7.16-7.08(m,3H),5.37(d,1H),4.42-4.28(m,1H),3.14(dd,1H),2.67(dd,1H),1.80(t,3H)。
實例27：2,2-二氟-N-(反式-5-側氧基-2-苯基-1-(1-苯基-1H-吲唑-5-基)吡咯啶-3-基)丙醯胺
實例27係自中間物B1開始，類似於針對實例6所述之合成程序合成。
1H NMR(DMSO-d6)δ：9.51-9.49(m,1H),8.31(s,1H),7.88(s,1H),7.78-7.70(m,3H),7.65-7.63(m,1H),7.58-7.54(m,2H),7.40-7.23(m,6H),5.32(s,1H),4.29-4.25(m,1H),3.14-3.07(m,1H),2.66-2.59(m,1H),1.83-1.74(m,3H)。
實例28：N-((2R,3S)-2-(2-氟苯基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)環丙烷甲醯胺
步驟1：在0℃下向攪拌之環丙烷甲酸(0.53g，6.18mmol，1.2當量)於DMF(8.0mL)中之溶液添加HATU(4.00g，10.30mmol，2.0當量)、DIPEA(4.5mL，25.75mmol，5.0當量)及中間物A6(1.00g，5.15mmol，1.0當量)且接著將反應混合物在周圍溫度下攪拌16小時。反應完成後(藉由TLC監測，TLC系統DCM中5% MeOH，Rf-0.3)，將反應混合物用EtOAc(25mL)稀釋且用冰冷水(3×25mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮，得到粗產物，其藉由管柱層析法(230-400目矽膠；0至2% MeOH-DCM)來純化，得到N-(反式-2-(2-氟苯基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)環丙烷甲醯胺(0.56g，41%)。
步驟2：將攪拌之N-(反式-2-(2-氟苯基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)環丙烷甲醯胺(0.250g，0.953mmol，1當量)、1-(4-氟苯基)-5-碘-1H-吲唑(0.385g，1.140mmol，1.2當量)及K3PO4(0.404g，1.906mmol，2.0當量)於1,4-二噁烷(10mL)中之溶液用氬氣脫氣30分鐘。接著添加反式-N,N'-二甲基環己烷-1,2-二胺(0.054g，0.381mmol，0.4當量)及CuI(0.036g，0.191mmol，0.2當量)且將反應混合 物在密封管中在90℃下攪拌16小時。反應完成後(藉由TLC監測，TLC系統DCM中5%甲醇，Rf-0.4)，反應混合物經矽藻土床過濾且將矽藻土床用1,4-二噁烷洗滌2-3次。將合併之有機層濃縮，得到粗產物，其藉由管柱層析法(230-400目矽膠；DCM中0至2% MeOH)來純化，得到外消旋產物。藉由製備型對掌性HPLC進行進一步對映異構體分離，得到純N-((2S,3R)-2-(2-氟苯基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)環丙烷甲醯胺(0.063g，14%；RT=7.76min；管柱名稱：Chiralpak IA(250×4.6mm)5μm，移動相：己烷/EA/EtOH/DEA：70/15/15/0.1，流速：1.0ml/min)及N-((2R,3S)-2-(2-氟苯基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)環丙烷甲醯胺(0.036g，8%；RT=10.73min；管柱名稱：Chiralpak IA(250×4.6mm)5μm，移動相：己烷/EA/EtOH/DEA：70/15/15/0.1，流速：1.0ml/min)。
1H NMR(DMSO-d6)δ：8.87-8.85(m,1H),8.32(s,1H),7.84(s,1H),7.76-7.71(m,3H),7.57-7.55(m,1H),7.42-7.37(m,3H),7.27-7.26(m,1H),7.16-7.09(m,2H),5.44(s,1H),4.37-4.32(m,1H),3.13-3.07(m,1H),2.54(s,1H),1.59-1.57(m,1H),0.70-0.68(m,4H)。
實例29：N-(反式-1-(1-(4-氰基苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)-2,2-二氟丙醯胺
將攪拌之中間物B1(0.600g，1.563mmol，1.0當量)、4-溴苯甲腈(0.339g，1.875mmol，1.2當量)及K3PO4(0.662g，3.125mmol，2.0當量)於1,4-二噁 烷(30mL)中之溶液用氬氣脫氣30分鐘。接著添加反式-N,N'-二甲基環己烷-1,2-二胺(0.088g，0.625mmol，0.4當量)及CuI(0.060g，0.3125mmol，0.2當量)且將反應混合物在密封管中在90℃下攪拌16小時。反應完成後(藉由TLC監測，TLC系統DCM中5%甲醇，Rf-0.4)，反應混合物經矽藻土床過濾且將矽藻土床用1,4-二噁烷洗滌2-3次。將合併之有機層濃縮，得到粗產物，其藉由管柱層析法(230-400目矽膠；DCM中0至2% MeOH)來純化，接著使用製備型HPLC進一步純化，得到純N-(反式-1-(1-(4-氰基苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)-2,2-二氟丙醯胺(0.22g，29%)。
1H NMR(DMSO-d6)δ：9.51-9.49(m,1H),8.43(s,1H),8.02-7.97(m,4H),7.94-7.92(m,2H),7.72-7.70(m,1H),7.36-7.29(m,4H),7.24-7.23(m,1H),5.34(s,1H),4.27(bs,1H),3.15-3.08(m,1H),2.65-2.60(m,1H),1.83-1.73(m,3H)。
實例30：N-(反式-1-(1-(3-氰基苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)-2,2-二氟丙醯胺
實例30係自中間物B1開始，類似於針對實例29所述之合成程序合成。
1H NMR(DMSO-d6)δ：9.51-9.49(m,1H),8.39(s,1H),8.20(s,1H),8.11-8.09(m,1H),7.92-7.89(m,2H),7.84-7.82(m,1H),7.77-7.75(m,1H),7.68-7.66(m,1H),7.37-7.30(m,4H),7.25-7.23(m,1H),5.33(s,1H),4.27(bs,1H),3.14-3.08(m,1H),2.65-2.60(m,1H),1.83-1.73(m,3H)。
實例34：N-((2R,3S)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-側 氧基吡咯啶-3-基)環丙烷甲醯胺
步驟1：向攪拌之中間物A7(0.70g，3.12mmol，1.0當量)於DMF(30mL)中之溶液添加HATU(1.78g，4.68mmol，1.5當量)、DIPEA(2.7mL，15.62mmol，5.0當量)及環丙烷甲酸(0.34g，4.06mmol，1.3當量)且將反應混合物在周圍溫度下攪拌16小時。完成後，將反應混合物用EtOAc稀釋且用冰冷水、飽和NaHCO3及飽和NH4Cl溶液洗滌。將合併之有機層在減壓下濃縮，得到粗產物，其藉由管柱層析法(100-200目矽膠；2% MeOH-DCM；Rf-值-0.5)來純化，得到N-(反式-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)環丙烷甲醯胺(0.70g，77%)。
步驟2：將攪拌之N-(反式-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)環丙烷甲醯胺(0.25g，0.86mmol，1.0當量)、1-(4-氟苯基)-5-碘-1H-吲唑(0.35g，1.02mmol，1.2當量)及K3PO4(0.36g，1.71mmol，2.0當量)於1,4-二噁烷(20mL)中之溶液用氬氣脫氣15分鐘。接著添加反式-N,N'-二甲基環己烷-1,2-二胺(0.05g，0.34mmol，0.4當量)及CuI(0.03g，0.17mmol，0.2當量)且將反應混合物在90℃下攪拌16小時。完成後，反應混合物經矽藻土床過濾且將矽藻土床用EtOAc洗滌2-3次。將合併之有機層濃縮，得到粗產物，其藉由管柱層析法(100-200目矽膠；5% MeOH-DCM；Rf-值-0.5)來純化，得到外消旋產物。藉由製備型對掌性HPLC進行進一步對映異構體分離，得到N-((2S,3R)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)環丙烷甲醯胺(0.07g；RT=10.55min；管柱名稱：Chiralpak ID(250×4.6mm)5μm，移動相： 己烷/EtOH/DEA：80/20/0.1，流速：1.0ml/min)及N-((2R,3S)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)環丙烷甲醯胺(0.06g；RT=13.05min；管柱名稱：Chiralpak ID(250×4.6mm)5μm，移動相：己烷/EtOH/DEA：80/20/0.1，流速：1.0ml/min)。
1H NMR(DMSO-d6)δ：8.87(d,1H),8.31(s,1H),7.90-7.89(m,1H),7.77-7.72(m,3H),7.69-7.66(m,1H),7.42-7.38(t,2H),7.19-7.16(m,1H),7.14-7.09(m,1H),6.86-6.83(m,1H),5.23(s,1H),4.18-4.17(m,1H),3.79(s,3H),3.11-3.05(m,1H),2.44-2.43(m,1H),1.61-1.58(m,1H),0.74-0.69(m,4H)。
實例38：2,2-二氟-N-((2S,3R)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基-2-(鄰甲苯基)吡咯啶-3-基)丙醯胺及實例72：2,2-二氟-N-((2R,3S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基-2-(鄰甲苯基)吡咯啶-3-基)丙醯胺
實例38及實例72係自中間物A10開始，類似於針對實例20及實例21所述之合成程序合成。
藉由製備型對掌性HPLC進行對映異構體分離，得到實例38(0.07g；RT=4.01min；管柱名稱：Chiralpak IA(250×4.6mm)5μm，移動相：己烷/EA/EtOH/DEA：50/25/25/0.1，流速：1.0ml/min)及實例72(0.06g；RT=4.99min；管柱名稱：Chiralpak IA(250×4.6mm)5μm，移動相：己烷/EA/EtOH/DEA：50/25/25/0.1，流速：1.0ml/min)。
1H NMR(DMSO-d6)δ：9.63-9.61(m,1H),8.32(s,1H),7.87(s,1H),7.76-7.71(m,3H),7.64-7.62(m,1H),7.41-7.37(m,2H),7.16-7.13(m,4H),5.54(s, 1H),4.27(s,1H),3.17-3.10(m,1H),2.38(s,3H),1.83-1.73(m,3H)。
實例39：N-((2S,3R)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)環丙烷甲醯胺及實例65：N-((2R,3S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)環丙烷甲醯胺
步驟1：在0℃下向攪拌之環丙烷甲酸(0.59g，6.818mmol，1.2當量)於DMF(15mL)中之溶液添加HATU(4.32g，11.363mmol，2.0當量)、DIPEA(5.0mL，28.409mmol，5.0當量)及中間物A2(1.00g，5.681mmol，1.0當量)且接著將反應混合物在周圍溫度下攪拌16小時。反應完成後(藉由TLC監測，TLC系統DCM中5% MeOH，Rf-0.3)，將反應混合物用EtOAc(35mL)稀釋且用冰冷水(3×25mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮，得到粗產物，其藉由管柱層析法(230-400目矽膠；0至4% MeOH-DCM)來純化，得到N-(反式-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)環丙烷甲醯胺(0.45g，32%)。
步驟2：將攪拌之N-(反式-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)環丙烷甲醯胺(0.450g，1.844mmol，1.0當量)、1-(4-氟苯基)-5-碘-1H-吲唑(0.748g，2.213mmol，1.2當量)及K3PO4(0.781g，3.688mmol，2.0當量)於1,4-二噁烷(30mL)中之溶液用氬氣脫氣30分鐘。接著添加反式-N,N'-二甲基環己烷-1,2-二胺(0.104g，0.737mmol，0.4當量)及CuI(0.070g，0.368mmol，0.2當量)且將反應混合物在密封管中在90℃下攪拌16小時。反應完成後(藉由TLC監測，TLC系統DCM中5% MeOH，Rf-0.4)，反應混合物經矽藻土床過濾且將矽藻土床用1,4-二噁烷洗滌2-3次。將合併之有機層濃縮，得到粗產物，其藉由管柱層析法(230-400目矽膠； DCM中0至2% MeOH)來純化，得到外消旋產物。藉由製備型對掌性HPLC進行進一步對映異構體分離，得到純N-((2S,3R)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)環丙烷甲醯胺(0.267g，32%；RT=5.56min；管柱名稱：Chiralpak IA(250×4.6mm)5μm，移動相：己烷/異丙醇/DCM/DEA：70/15/15/0.1，流速：1.0ml/min)及N-((2R,3S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)環丙烷甲醯胺(0.254g，30%；RT=7.13min；管柱名稱：Chiralpak IA(250×4.6mm)5μm，移動相：己烷/異丙醇/DCM/DEA：70/15/15/0.1，流速：1.0ml/min)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.90(s,1H),8.30(s,1H),7.91(s,1H),7.73-7.71(d,4H),7.41-7.23(m,7H),5.26(s,1H),4.16-4.12(m,1H),3.09-3.03(m,1H),2.42-2.32(d,1H),1.62-1.58(m,1H),0.71-0.69(m,4H)。
實例42：2,2-二氟-N-((2S,3R)-2-(2-氟-5-甲氧基苯基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)丙醯胺及實例69：2,2-二氟-N-((2R,3S)-2-(2-氟-5-甲氧基苯基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)丙醯胺
實例42及實例69係自中間物A11開始，類似於針對實例20及實例21所述之合成程序合成。
藉由製備型對掌性HPLC進行對映異構體分離，得到實例42(0.07g；RT=7.96min；管柱名稱：Chiralpak ID(250×4.6mm)5μm，移動相：EtOH，流速：0.5ml/min)及實例69(0.06g；RT=10.31min；管柱名稱：Chiralpak ID(250×4.6mm)5μm，移動相：EtOH，流速：0.5ml/min)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ 9.42-9.40(m,1H),8.34(s,1H),7.81(s,1H),7.77-7.72(m,3H),7.54-7.51(m,1H),7.42(t,2H),7.08(t,1H),6.92-6.90(m,1H),6.80-6.77(m,1H),5.51-5.50(m,1H),4.49-4.48(m,1H),3.64(s,3H),3.16-3.09(m,1H),2.69-2.64(m,1H),1.81-1.71(m,3H)。
實例43：N-((2S,3R)-2-(2-氟-5-甲氧基苯基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)環丙烷甲醯胺及實例62：N-((2R,3S)-2-(2-氟-5-甲氧基苯基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)環丙烷甲醯胺
實例43及實例62係自中間物A11開始，類似於針對實例39及實例65所述之合成程序合成。
藉由製備型對掌性HPLC進行對映異構體分離，得到實例43(0.07g；RT=5.05min；管柱名稱：Chiralpak ID(250×4.6mm)5μm，移動相：己烷/EA/EtOH/DEA：50/25/25/0.1，流速：1.0ml/min)及實例62(0.06g；RT=7.12min；管柱名稱：Chiralpak ID(250×4.6mm)5μm，移動相：己烷/EA/EtOH/DEA：50/25/25/0.1，流速：1.0ml/min)。
1H NMR (DMSO-d6)δ：8.84-8.82(m,1H),8.33(s,1H),7.84(s,1H),7.77-7.72(m,3H),7.58-7.55(m,1H),7.42(t,2H),7.08(t,1H),6.87-6.85(m,1H),6.80-6.77(m,1H),5.42(s,1H),4.37-4.35(m,1H),3.64(s,3H),3.13-3.07(m,1H),2.54-2.52(m,1H),1.58-1.55(m,1H),0.70-0.68(m,4H)。
實例49：N-((2R,3S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)環丙烷甲醯胺
步驟1：在0℃下向攪拌之環丙烷甲酸(0.50g，5.79mmol，1.2當量)於DMF(10mL)中之溶液添加HATU(3.60g，9.65mmol，2.0當量)、DIPEA(4.2mL，24.13mmol，5.0當量)及中間物A9(1.00g，4.82mmol，1.0當量)且接著將反應混合物在周圍溫度下攪拌16小時。反應完成後(藉由TLC監測，TLC系統DCM中5% MeOH，Rf-0.3)，將反應混合物用EtOAc(25mL)稀釋且用冰冷水(3×25mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮，得到粗產物，其藉由管柱層析法(230-400目矽膠；0至2% MeOH-DCM)來純化，得到N-(反式-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)環丙烷甲醯胺(0.88g，66%)。
步驟2：將攪拌之N-(反式-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)環丙烷甲醯胺(0.444g，1.612mmol，1.0當量)、1-(4-氟苯基)-5-碘-1H-吲唑(0.654g，1.935mmol，1.2當量)及K3PO4(0.683g，3.224mmol，2.0當量)於1,4-二噁烷(10mL)中之溶液用氬氣脫氣30分鐘。接著添加反式-N,N'-二甲基環己烷-1,2-二胺(0.092g，0.645mmol，0.4當量)及CuI(0.062g，0.322mmol，0.2當量)且將反應混合物在密封管中在90℃下攪拌16小時。反應完成後(藉由TLC監測，TLC系統DCM中5% MeOH，Rf-0.4)，反應混合物經矽藻土床過濾且將矽藻土床用1,4-二噁烷洗滌2-3次。將合併之有機層濃縮，得到粗產物，其藉由管柱層析法(230-400目矽膠；DCM中0至6% MeOH)來純化，得到外消旋產物。藉由製備型對掌性HPLC進行進一步對映異構體分離，得到純N-((2S,3R)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)環丙烷甲醯胺(0.042g；RT=8.74min；管柱名稱：Chiralpak IA(250×4.6mm)5μm，移動相： 己烷/EA/EtOH/DEA：70/15/15/0.1，流速：1.0ml/min)及N-((2R,3S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)環丙烷甲醯胺(0.060g；RT=7.54min；管柱名稱：Chiralpak IA(250×4.6mm)5μm，移動相：己烷/EA/EtOH/DEA：70/15/15/0.1，流速：1.0ml/min)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ 8.92-8.91(m,1H),8.32(s,1H),8.10(d,1H),7.92(s,1H),7.77-7.71(m,4H),7.42(t,2H),7.00(d,1H),6.73(s,1H),5.25-5.24(m,1H),4.18-4.14(m,1H),3.77(s,3H),3.11-3.04(m,1H),2.45-2.44(m,1H),1.59(bs,1H),0.76-0.70(m,4H)。
實例53：N-((2R,3S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基-2-(鄰甲苯基)吡咯啶-3-基)環丙烷甲醯胺
實例53係自中間物A10開始，類似於針對實例28所述之合成程序合成。
藉由製備型對掌性HPLC進行對映異構體分離，得到N-((2S,3R)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基-2-(鄰甲苯基)吡咯啶-3-基)環丙烷甲醯胺(0.134g，RT=4.48min；管柱名稱：Chiralpak IA(250×4.6mm)5μm，移動相：己烷/EA/EtOH/DEA：50/25/25/0.1，流速：1.0ml/min)及實例63(0.077g，RT=5.32min；管柱名稱：Chiralpak IA(250×4.6mm)5μm，移動相：己烷/EA/EtOH/DEA：50/25/25/0.1，流速：1.0ml/min)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ 9.01(d,1H),8.32(s,1H),7.92(s,1H),7.76-7.72(m,3H),7.69-7.67(m,1H),7.42-7.37(m,2H),7.20-7.17(m,1H),7.13-7.08(m,3H), 5.41(s,1H),4.19-4.15(m,1H),3.10-3.04(m,1H),2.42-2.39(m,4H),1.62-1.59(m,1H),0.71-0.69(m,4H)。
實例73：1-氟-N-((2R,3S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)環丙烷-1-甲醯胺
實例73係自中間物A2開始，類似於針對實例28所述之合成程序合成。
藉由製備型對掌性HPLC進行對映異構體分離，得到1-氟-N-((2S,3R)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)環丙烷-1-甲醯胺(0.07g；RT=7.17min；管柱名稱：Chiralpak IA(250×4.6mm)5μm，移動相：己烷/EA/EtOH/DEA：70/15/15/0.1，流速：1.0ml/min)及實例73(0.10g；RT=10.00min；管柱名稱：Chiralpak IA(250×4.6mm)5μm，移動相：己烷/EA/EtOH/DEA：70/15/15/0.1，流速：1.0ml/min)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ 9.20-9.18(m,1H),8.30(s,1H),7.87(s,1H),7.76-7.63(m,4H),7.41-7.28(m,6H),7.23-7.21(m,1H),5.36-5.35(m,1H),4.35-4.31(m,1H),3.10-3.03(m,1H),2.67-2.62(m,1H),1.34-1.30(m,2H),1.21(s,2H)。
實例74：N-((2R,3S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)-1-甲基環丙烷-1-甲醯胺
實例74係自中間物A2開始，類似於針對實例28所述之合成程序合成。
藉由製備型對掌性HPLC進行對映異構體分離，得到N-((2S,3R)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)-1-甲基環丙烷-1-甲醯胺(0.050g；RT=4.75min；管柱名稱：Chiralpak ID(250×4.6mm)5μm，移動相：己烷/EA/EtOH/DEA：50/25/25/0.1，流速：1.0ml/min)及實例74(0.063g；RT=6.78min；管柱名稱：Chiralpak ID(250×4.6mm)5μm，移動相：己烷/EA/EtOH/DEA：50/25/25/0.1，流速：1.0ml/min)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ 8.30(s,1H),8.18(s,1H),7.87(s,1H),7.73-7.66(m,4H),7.39-7.21(m,7H),5.25(s,1H),4.20(s,1H),3.19-3.01(m,1H),2.61(s,1H),1.30(s,3H),1.00(s,2H),0.55(s,2H)。
實例75：N-(反式-1-(1-(4,4-二氟環己基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)-2,2-二氟丙醯胺
將攪拌之2,2-二氟-N-(反式-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)丙醯胺(合成參見實例2步驟1)(0.20g，0.75mmol，1.0當量)、中間物C1(0.32g，0.90mmol，1.2當量)及K3PO4(0.32g，1.49mmol，2.0當量)於1,4-二噁烷(20mL)中之溶液用氬氣脫氣30分鐘。接著添加反式-N,N'-二甲基環己烷-1,2-二胺(0.04g，0.30mmol，0.4當量)及CuI(0.03g，0.15mmol，0.2當量)且將反應在密封管中在90℃下攪拌16小時。反應完成後(藉由TLC監測，TLC系統DCM中5% MeOH，Rf-0.5)， 反應混合物經矽藻土床過濾且將矽藻土床用1,4-二噁烷洗滌2-3次。將合併之有機層濃縮，得到粗產物，其藉由管柱層析法(230-400目矽膠；DCM中0至2% MeOH)來純化，得到所需N-(反式-1-(1-(4,4-二氟環己基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)-2,2-二氟丙醯胺(0.06g，15%)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ 9.47-9.46(m,1H),8.01(s,1H),7.72(s,1H),7.62-7.60(m,1H),7.53-7.51(m,1H),7.34-7.21(m,5H),5.27(s,1H),4.79(s,1H),4.26(s,1H),3.11-3.05(m,1H),2.63-2.58(m,1H),2.162.07(m,7H),1.96(s,2H),1.83-1.73(m,3H)。
實例76：N-(反式-1-(1-(環己基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)-2,2-二氟丙醯胺
實例76係自中間物C2開始，類似於針對實例75所述之合成程序合成。
1H NMR(DMSO-d6)δ：9.47-9.46(m,1H),7.96(s,1H),7.69(s,1H),7.62-7.60(m,1H),7.48-7.45(m,1H),7.34-7.28(m,4H),7.23-7.21(m,1H),5.25(s,1H),4.51-4.47(m,1H),4.27-4.23(m,1H),3.10-3.04(m,1H),2.63-2.57(m,1H),1.83-1.73(m,8H),1.69-1.66(m,1H),1.46-1.43(m,2H),1.24-1.21(m,1H)。
實例77：2,2-二氟-N-(反式-2-(2-氟-5-甲氧基苯基)-1-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)丙醯胺
步驟1：在0℃下向攪拌之2,2-二氟丙酸(0.35g，3.214mmol，1.2當量)於DMF(8mL)中之溶液添加HATU(2.03g，5.357mmol，2.0當量)、DIPEA(2.4mL，13.392mmol，5.0當量)及中間物A11(0.60g，2.678mmol，1.0當量)且將反應在周圍溫度下攪拌16小時。反應完成後(藉由TLC監測，TLC系統DCM中5% MeOH，Rf-0.3)，將反應混合物用EtOAc(25mL)稀釋且用冰冷水(3×25mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮，得到粗產物，其藉由管柱層析法(230-400目矽膠；0至2% MeOH-DCM)來純化，得到2,2-二氟-N-(反式-2-(2-氟-5-甲氧基苯基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)丙醯胺(0.60g，71%)。
步驟2：將攪拌之2,2-二氟-N-(反式-2-(2-氟-5-甲氧基苯基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)丙醯胺(0.150g，0.474mmol，1.0當量)、5-碘-1-甲基-1H-吲唑(0.146g，0.569mmol，1.2當量)及K3PO4(0.200g，0.949mmol，2.0當量)於1,4-二噁烷(10mL)中之溶液用氬氣脫氣30分鐘。接著添加反式-N,N'-二甲基環己烷-1,2-二胺(0.027g，0.189mmol，0.4當量)及CuI(0.018g，0.095mmol，0.2當量)且將反應混合物在90℃下攪拌16小時。完成後，反應混合物經矽藻土床過濾且將矽藻土床用EtOAc洗滌2-3次。將合併之有機層濃縮，得到粗產物，其藉由管柱層析法(230-400目矽膠；3% MeOH-DCM；Rf-值-0.4)來純化，得到2,2-二氟-N-(反式-2-(2-氟-5-甲氧基苯基)-1-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)丙醯胺(0.059g，28%)。
1H NMR(DMSO-d6)δ：9.39-9.38(m,1H),7.98(s,1H),7.65(s,1H),7.56-7.54(m,1H),7.40-7.37(m,1H),7.05-7.01(m,1H),6.88-6.87(m,1H),6.76-6.74 (m,1H),5.47(s,1H),4.50-4.46(m,1H),3.97(s,3H),3.63(s,3H),3.12-3.06(m,1H),2.68-2.62(m,1H),1.80-1.70(m,3H)。
實例78：N-(反式-1-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-5-基)-2-(2-氟-5-甲氧基苯基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)-2,2-二氟丙醯胺
實例78係自1-(2,2-二氟乙基)-5-碘-1H-吲唑及2,2-二氟-N-(反式-2-(2-氟-5-甲氧基苯基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)丙烯醯胺(參見實例77步驟1)開始，類似於針對實例75所述之合成程序合成。
1H NMR(DMSO-d6)δ：9.41-9.39(m,1H),8.11(s,1H),7.69-7.63(m,2H),7.45-7.43(m,1H),7.07-7.02(m,1H),6.90(s,1H),6.77(s,1H),6.38(s,1H),5.47(s,1H),4.90(t,2H),4.48(s,1H),3.63(s,3H),3.11-3.07(m,1H),2.68-2.62(m,1H),1.80-1.70(m,3H)。
實例79：2,2-二氟-N-(反式-1-(1-(2-氟苯甲基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)丙醯胺
實例79係自中間物C3開始，類似於針對實例75所述之合成程序合 成。
1H NMR(DMSO-d6)δ：9.47-9.45(m,1H),8.03(s,1H),7.73(s,1H),7.63-7.61(m,1H),7.50-7.47(m,1H),7.32-7.21(m,7H),7.12-7.08(m,2H),5.56(s,2H),5.25(s,1H),4.26-4.22(s,1H),3.10-3.03(m,1H),2.66-2.57(m,1H),1.82-1.72(m,3H)。
實例80：2,2-二氟-N-(反式-1-(1-(3-氟苯甲基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)丙醯胺
實例80係自中間物C4開始，類似於針對實例75所述之合成程序合成。
1H NMR(DMSO-d6)δ：9.47-9.45(m,1H),8.05(s,1H),7.75(s,1H),7.63-7.61(m,1H),7.51-7.49(m,1H),7.32-7.21(m,6H),7.08-6.97(m,3H),5.60(s,2H),5.26(s,1H),4.27-4.23(m,1H),3.10-3.03(m,1H),2.61-2.57(m,1H),1.82-1.72(m,3H)。
實例81：2,2-二氟-N-(反式-1-(1-(4-氟苯甲基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)丙醯胺
實例81係自中間物C5開始，類似於針對實例75所述之合成程序合成。
1H NMR(DMSO-d6)δ：9.47-9.45(m,1H),8.05(s,1H),7.75(s,1H),7.64-7.61(m,1H),7.51-7.48(m,1H),7.32-7.27(m,4H),7.23-7.21(m,1H),7.06-6.97(m,3H),5.60(s,2H),5.26(s,1H),4.26-4.22(s,1H),3.05-3.03(m,1H),2.62-2.57(m,1H),1.82-1.72(m,3H)。
實例82：N-(反式-1-(1-(環丙基甲基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)-2,2-二氟丙醯胺
實例82係自中間物C6開始，類似於針對實例75所述之合成程序合成。
1H NMR(DMSO-d6)δ：9.47-9.46(m,1H),7.96(s,1H),7.71(s,1H),7.61-7.59(m,1H),7.48-7.46(m,1H),7.34-7.28(m,4H),7.23-7.19(m,1H),5.27-5.26(m,1H),4.25-4.20(m,3H),3.10-3.04(m,1H),2.63-2.57(m,1H),1.83-1.73(m,3H), 1.21-1.19(m,1H),0.46-0.42(m,2H),0.34-0.33(m,2H)。
實例84：N-(反式-1-(1-((4,4-二氟環己基)甲基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)-2,2-二氟丙醯胺
實例84係自中間物C7開始，類似於針對實例75所述之合成程序合成。
1H NMR(DMSO-d6)：δ 9.48-9.46(m,1H),7.99(s,1H),7.70(s,1H),7.63-7.61(m,1H),7.50-7.48(m,1H),7.33-7.22(m,5H),5.26(s,1H),4.26-4.24(m,3H),3.10-3.04(m,1H),2.66-2.57(m,1H),1.95-1.93(m,3H),1.83-1.66(m,5H),1.51(s,2H),1.26-1.23(m,2H)。
實例85：2,2-二氟-N-((反式)-1-(1-(2-氟苯甲基)-1H-吲唑-5-基)-2-(4-氟苯基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)丙醯胺
步驟1：使5-溴-1H-吲唑(500.0mg，2.538mmol，1.0當量)溶於DMF(5mL)中且混合物冷卻至0℃。接著添加氫化鈉(於礦物油中之60%分散液，121.8mg，3.045mmol，1.2當量)，且將混合物攪拌10分鐘，接著添加1-(溴甲基)-2-氟-苯(0.36mL，3.045mmol，1.2當量)。使混合物升溫至周圍溫度，隔夜。反應 混合物藉由添加水來淬滅。接著將混合物用EtOAc萃取三次。將合併之有機層用水洗滌，接著用鹽水洗滌且接著經MgSO4乾燥。移除溶劑且剩餘物經由管柱層析法來純化。獲得所需化合物，產率60%(467.0mg)。
步驟2：將5-溴-1-(2-氟苯甲基)-1H-吲唑(64.0mg，0.210mmol，1.2當量)、碘化銅(6.7mg，0.035mmol，0.2當量)、碘化鈉(52.4mg，0.349mmol，2.0當量)、2,2-二氟-N-[(反式)-2-(4-氟苯基)-5-側氧基-吡咯啶-3-基]丙醯胺(50.0mg，0.175mmol，1.0當量)及K3PO4(74.2mg，0.349mmol，2.0當量)稱至小瓶中，添加攪拌棒，將小瓶密封且用氮氣淨化。添加1,4-二噁烷(1.0mL)，接著添加反式-N,N'-二甲基環己烷-1,2-二胺(9.9mg，0.070mmol，0.4當量)。將混合物加熱至110℃，保持16小時。混合物冷卻至周圍溫度且接著用DCM及水稀釋。混合物經疏水性玻璃料過濾且接著經由管柱層析法來純化，得到2,2-二氟-N-((反式)-1-(1-(2-氟苯甲基)-1H-吲唑-5-基)-2-(4-氟苯基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)丙醯胺(86.8mg，97%)。
1H NMR(DMSO-d 6)δ：9.43(d,1H),8.04(d,1H),7.74(d,1H),7.62(d,1H),7.49(dd,1H),7.42-7.37(m,2H),7.36-7.29(m,1H),7.21-7.15(m,1H),7.15-7.06(m,4H),5.63(s,2H),5.28(d,1H),4.34-4.22(m,1H),3.07(dd,1H),2.64(dd,1H),1.78(t,3H)。
實例86：2,2-二氟-N-((反式)-1-(1-(4-氟苯甲基)-1H-吲唑-5-基)-2-(4-氟苯基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)丙醯胺
實例86係類似於針對實例85所述之合成程序，在步驟1中用1-(溴甲基)-4-氟苯替換1-(溴甲基)-2-氟-苯(產率56.4%)及在步驟2中用5-溴-1-(4-氟苯甲基)-1H-吲唑替換5-溴-1-(2-氟苯甲基)-1H-吲唑合成。獲得實例86，產率41%(36.6mg)。
1H NMR(DMSO-d 6)δ：9.42(d,1H),8.04(d,1H),7.72(d,1H),7.63(d,1H),7.46(dd,1H),7.42-7.36(m,2H),7.28-7.24(m,2H),7.14-7.09(m,4H),5.57(s,2H),5.27(d,1H),4.34-4.22(m,1H),3.07(dd,1H),2.63(dd,1H),1.78(t,3H)
實例87：2,2-二氟-N-((反式)-1-(1-(3-氟苯甲基)-1H-吲唑-5-基)-2-(4-氟苯基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)丙醯胺
實例87係類似於針對實例85所述之合成程序，在步驟1中用1-(溴甲基)-3-氟苯替換1-(溴甲基)-2-氟-苯(產率67%)及在步驟2中用5-溴-1-(3-氟苯甲基)-1H-吲唑替換5-溴-1-(2-氟苯甲基)-1H-吲唑且需要經由HPLC額外純化最終化合物來合成。獲得實例87，產率43%(38.0mg)。
1H NMR(DMSO-d 6)δ：9.42(d,1H),8.06(d,1H),7.74(d,1H),7.63(d,1H),7.47(dd,1H),7.40-7.37(m,2H),7.35-7.30(m,1H),7.14-7.10(m,2H),7.09-7.05(m,1H),7.03-6.99(m,2H),5.61(s,2H),5.27(d,1H),4.33-4.23(m,1H),3.07(dd,1H),2.63(dd,1H),1.78(t,3H)
實例89：N-(反式-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基-2-乙基吡咯啶-3-基)-2,2-二氟丙醯胺
步驟1：將碘化鈉(304.5mg，2.032mmol，6.0當量)稱重至微波小瓶，添加攪拌棒，密封小瓶且充以氮氣。接著添加含反式-{1-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲唑-5-基]-5-側氧基-2-乙基-吡咯啶-3-基}-胺基甲酸苯甲酯(160.0mg，0.339mmol，1.0當量)之乙腈(8.0mL)，接著添加TMSCl(0.17mL，1.354mmol，4.0當量)，且將所得混合物在周圍溫度下攪拌16小時。接著添加乙醇(9.6mL)且所得混合物使用陽離子交換樹脂來純化，獲得170mg粗N-反式-(1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基-2-乙基吡咯啶-3-基)胺。
步驟2：將2,2-二氟丙酸(39.0mg，0.355mmol，1.5當量)稱重至小瓶，添加攪拌棒，密封小瓶且用氮氣淨化。接著添加DCM(2.3mL)，接著添加T3P(乙酸乙酯中50wt.%，0.28mL，2.0當量)及三乙胺(0.13mL，0.946mmol，4.0當量)。將所得反應混合物在周圍溫度下攪拌10分鐘。接著添加含N-反式-(1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基-2-乙基吡咯啶-3-基)胺(步驟1中獲得之170mg中之80mg)之DCM(2.3mL)，且將反應混合物在周圍溫度下攪拌10分鐘。接著，添加飽和NaHCO3溶液及更多DCM，且混合物經疏水性玻璃料過濾。有機層接著在減壓下蒸發且所得粗物質經由矽膠層析法來純化，獲得45.0mg N-(反式 -1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基-2-乙基吡咯啶-3-基)-2,2-二氟丙醯胺。
1H NMR(DMSO-d 6 )δ：9.33(d,1H),8.39(s,1H),7.92(s,1H),7.86-7.77(m,3H),7.59(dd,1H),7.44(t,2H),4.37-4.28(m,1H),4.15(dd,1H),3.01(dd,1H),2.52-2.44(m,1H),1.80(t,3H),1.66-1.54(m,1H),1.55-1.42(m,1H),0.83(t,3H)
實例100：N-反式-(1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基-2-(5-氯噻吩-2-基)吡咯啶-3-基)環丙烷磺醯胺
步驟1：使(反式-2-(5-氯噻吩-2-基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)胺基甲酸苯甲酯(1.7g，4.845mmol，1.0當量)於TFA(15ml)中之溶液回流16小時。反應完成後(藉由TLC監測，DCM中5%甲醇，Rf=0.1)，在減壓下蒸發TFA且使所得殘餘物溶於含10% DCM之MeOH(150ml)且用飽和NaHCO3水溶液(2×75ml)及鹽水(50ml)洗滌。接著有機層經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮，獲得粗產物，其藉由管柱層析法(230-400目矽膠；DCM中3-5% MeOH)來純化，得到呈黏性液體狀之反式-4-胺基-5-(5-氯噻吩-2-基)吡咯啶-2-酮(0.75g，71%)。
步驟2：在0℃下向攪拌之反式-4-胺基-5-(5-氯噻吩-2-基)吡咯啶-2-酮(220mg，1.015mmol，1.0當量)於DCM(15ml)中之溶液添加DIPEA(0.3ml，1.522mmol，1.5當量)及環丙烷磺醯氯(214mg，l.522mmol，1.5當量)且接著將反應在周圍溫度下攪拌16小時。反應完成後(藉由TLC監測，TLC系統DCM中5%甲醇，Rf-0.3)，在減壓下移除溶劑，獲得殘餘物，將其用DCM(100mL)稀釋，用碳酸氫鈉溶液(3×50mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮，獲得殘餘物。此殘餘物藉由管柱層析法(230-400目矽膠；2至4% MeOH-DCM)來純化，得到N-(反式-2-(5-氯噻吩-2-基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)環丙烷磺醯胺(300mg，92%)。
步驟3：用氬氣使攪拌之N-(反式-2-(5-氯噻吩-2-基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)環丙烷磺醯胺(150mg，0.467mmol，1.0當量)、1-(4-氟苯基)-5-碘-1H-吲唑(205mg，0.607mmol，1.3當量)及K3PO4(198mg，0.935mmol，2.0當量)於1,4-二噁烷(25ml)中之溶液脫氣30分鐘。接著添加反式-N,N’-二甲基環己烷-1,2-二胺(26.6mg，0.187mmol，0.4當量)及CuI(17.8mg，0.0935mmol，0.2當量)且將反應在密封管中在90℃下攪拌16小時。反應完成後(藉由TLC監測，TLC系統DCM中5%甲醇，Rf-0.4)，在減壓下濃縮反應混合物，用乙酸乙酯(100mL)稀釋，用水(2×75mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮，得到粗產物，其藉由HPLC來純化，得到N-反式-(1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基-2-(5-氯噻吩-2-基)吡咯啶-3-基)環丙烷磺醯胺(47.5mg，17%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.36(s,1H),8.02(d,1H),7.86(bs,1H),7.79-7.74(m,3H),7.56-7.53(m,1H),7.43-7.39(m,2H),7.03(d,1H),6.93(d,1H),5.48(d,1H),4.07-4.05(m,1H),3.20-3.14(m,1H),2.67-2.58(m,2H),0.99-0.85(m,4H)。
實例101：N-(反式-2-苯基-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)-2,2-二氟丙醯胺
步驟1：實例101係類似於實例102，使用5-溴-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶代替5-溴-1-(4-氟苯基)吡唑并[3,4-c]吡啶製備。產率：46%。
1H NMR(DMSO-d 6)δ：9.48(d,1H),8.75(d,1H),8.43-8.35(m,2H), 8.24-8.15(m,2H),7.42-7.36(m,4H),7.32(dd,2H),7.25(d,1H),5.38(d,1H),4.38(tt,1H),3.15(dd,1H),2.68(dd,1H),1.79(t,3H)。
實例102：N-(反式-2-苯基-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)-2,2-二氟丙醯胺
步驟1：將5-溴-1-(4-氟苯基)吡唑并[3,4-c]吡啶(65.3mg，0.224mmol，1.2當量)、碘化鈉(55.9mg，0.373mmol，2.0當量)、碘化銅(7.1mg，0.037mmol，0.2當量)、反式-2,2-二氟-N-(5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)丙醯胺(50.0mg，0.186mmol，1.0當量)及磷酸鉀(79.1mg，0.373mmol，2.0當量)稱重至小瓶，添加攪拌棒，密封小瓶且用氮氣淨化。接著添加1,4-二噁烷(1.0mL)及反式-N,N’-二甲基環己烷-1,2-二胺(0.012mL，0.075mmol，0.4當量)，且將混合物加熱至110℃，保持16小時。使混合物冷卻至周圍溫度且用DCM及水稀釋。接著混合物經疏水性玻璃料過濾且移除溶劑。接著粗化合物經由MPLC及HPLC來純化，得到13.3mg(15%)實例102。
1H NMR(DMSO-d 6)δ：9.57(d,1H),8.97(d,1H),8.72(d,1H),8.56(d,1H),7.89-7.79(m,2H),7.42-7.36(m,2H),7.33-7.29(m,4H),7.22(td,1H),5.78(d,1H),4.24(t,1H),3.16(dd,1H),2.69(dd,1H),1.80(t,3H)。
實例103：N-(反式-2-苯基-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)-2,2-二氟丙醯胺
步驟1：實例103係類似於實例102，使用5-溴-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶代替5-溴-1-(4-氟苯基)吡唑并[3,4-c]吡啶製備。產率：61%。
1H NMR(DMSO-d 6)δ：9.59(d,1H),8.54(d,1H),8.39-8.31(m,2H),7.84-7.75(m,2H),7.43(dd,2H),7.36-7.29(m,4H),7.27-7.20(m,1H),5.78(d,1H),4.26(ddd,1H),3.19(dd,1H),2.68(dd,1H),1.80(t,3H)。
GRE促效劑
報導細胞株CHO-Gal4/GR由含有在穩定地整合至CHO細胞中的與GAL4之DNA結合域(DBD)融合的GR配位體結合域(GAL4 DBD-GR)控制下的螢火蟲螢光素酶基因之中國倉鼠卵巢(CHO)細胞株(Leibniz Institute DSMZ-German Collection of Microorganisms and Cell Cultures GmbH：ACC-110)組成。此細胞株係藉由用GAL4-UAS-螢光素酶報導構築體穩定轉染CHO細胞而建立。在 後續步驟中，將自pFA-AT2選殖至含有GAL4之DNA結合域的pIRES2-EGFP-GAL4中的GR之配位體結合域轉染。此融合構築體活化螢火蟲螢光素酶在多聚GAL4上游活化序列(UAS)控制下的表現。發射之光之信號藉由FLIPRTETRA記錄。此允許特定偵測配位體誘導之GR活化，因此鑑別具有促效性之化合物。將GAL4/UAS報導分子與組成性表現海腎螢光素酶之載體預混合，其用作轉染效率之內部陽性對照物。
該分析之完全培養基為：
- DMEM F-12(1：1)混合物(LONZA目錄號：BE04-687F/U1)500mL
- 5mL 100mM丙酮酸鈉(LONZA目錄號：BE12-115E)
- 25mL 7.5%碳酸氫鈉(LONZA目錄號BE17-613E)
- 6.5mL 1M Hepes(LONZA目錄號：BE17-737E)
- 5mL 100X青黴素/鏈黴素(LONZA目錄號DE17-602E)
- 50mL胎牛血清(Euroclone目錄號ECS 0180L)
- 0.25mL 10mg/mL嘌呤黴素(InvivoGen目錄：ant-pr-1)
- 0.5mL 100mg/mL Zeocin(InvivoGen目錄：ant-zn-1)
使低溫保存之CHO-Gal4/GR細胞懸浮在完全培養基中且將5000個細胞/25微升/孔接種至384孔聚苯乙烯分析盤(Thermo Scientific，目錄號4332)之孔中且在37℃、5% CO2及95%濕度下培養。在24小時之後，小心移除生長培養基且用30μl Opti-MEM(GIBCO，目錄號31985062)作為分析緩衝液替換。為測試化合物，在100% DMSO中，自2mM原液開始，產生8點半對數化合物稀釋曲線，且接著在Opti-MEM中1：50稀釋化合物。接著將10μl化合物添加至含有30μl Opti-MEM之孔中，使得最終分析濃度範圍為0.5% DMSO中10μM至0.003μM。在8個濃度下以一式四份數據點測試化合物。將細胞與化合物及作為對照化合物之倍氯米松(beclometasone)(Sigma，目錄號Y0000351)一起在 37℃、5% CO2及95%濕度下培育6小時，總體積為40μl。最終，將細胞用20μl Triton/螢光素溶液溶解且在FLIPRTETRA記錄發射之光之信號，歷時2分鐘。
化合物之相對功效(作用%)係基於促效劑倍氯米松之完全作用計算：
- 作用%=((化合物-min)/(max-min))×100
- [min=僅僅Opti-MEM，max=倍氯米松]
為計算各化合物之EC50、max、min及斜率因子，藉由使用4參數對數方程，繪製作用%對比化合物濃度之圖，來擬合濃度反應曲線：
- y=A+(B-A)/(1+((10C)/x)D)
- [A=min y，B=max y，C=logEC50，D=斜率]
GRE拮抗劑
報導細胞株CHO-Gal4/GR由含有在穩定地整合至CHO細胞中的與GAL4之DNA結合域(DBD)融合的GR配位體結合域(GAL4 DBD-GR)控制下的螢火蟲螢光素酶基因之中國倉鼠卵巢(CHO)細胞株(Leibniz Institute DSMZ-German Collection of Microorganisms and Cell Cultures GmbH：ACC-110)組成。此細胞株係藉由用GAL4-UAS-螢光素酶報導構築體穩定轉染CHO細胞而建立。在後續步驟中，將自pFA-AT2選殖至含有GAL4之DNA結合域的pIRES2-EGFP-GAL4中的GR之配位體結合域轉染。此融合構築體活化螢火蟲螢光素酶在多聚GAL4上游活化序列(UAS)控制下的表現。發射之光之信號藉由FLIPRTETRA記錄。此允許藉由量測由配位體誘導之倍氯米松活化之GR的抑制而特定偵測化合物之拮抗性。將GAL4/UAS報導分子與組成性表現海腎螢光素酶之載體預混合，其用作轉染效率之內部陽性對照物。
該分析之完全培養基為：
- DMEM F-12(1：1)混合物(LONZA目錄號：BE04-687F/U1)500mL
- 5mL 100mM丙酮酸鈉(LONZA目錄號：BE12-115E)
- 25mL 7.5%碳酸氫鈉(LONZA目錄號BE17-613E)
- 6.5mL 1M Hepes(LONZA目錄號：BE17-737E)
- 5mL 100X青黴素/鏈黴素(LONZA目錄號DE17-602E)
- 50mL胎牛血清(Euroclone目錄號ECS 0180L)
- 0.25mL 10mg/mL嘌呤黴素(InvivoGen目錄號：ant-pr-1)
- 0.5mL 100mg/mL Zeocin(InvivoGen目錄號：ant-zn-1)
使低溫保存之CHO-Gal4/GR細胞懸浮在完全培養基中且將5000個細胞/25微升/孔接種至384孔聚苯乙烯分析盤(Thermo Scientific，目錄號4332)之孔中且在37℃、5% CO2及95%濕度下培養。在24小時之後，小心移除生長培養基且用20μl Opti-MEM(GIBCO，目錄號31985062)作為分析緩衝液替換。為測試化合物，在100% DMSO中，自2mM原液開始，產生8點半對數化合物稀釋曲線，且接著在Opti-MEM中1：50稀釋化合物。為測試拮抗模式之化合物，接著將10μl化合物添加至含有20μl Opti-MEM之孔中，且培育10分鐘。在此預培育之後，添加EC50為2.5nM之10μl參考促效劑倍氯米松(Sigma，目錄號Y0000351)，使得最終分析濃度範圍為0.5% DMSO中10μM至0.003μM，總體積為40μl。在8個濃度下以一式四份數據點測試化合物。將細胞與化合物及作為對照化合物之米非司酮(mifepristone)(Sigma，目錄號M8046)一起在37℃、5% CO2及95%濕度下培育6小時。最終，將細胞用20μl Triton/螢光素溶液溶解且在FLIPRTETRA記錄發射之光之信號，歷時2分鐘。
化合物之相對功效(作用%)係基於拮抗劑米非司酮之完全作用計算：
- 作用%=((化合物-min)/(max-min))×-100
- [min=僅僅Opti-MEM，max=米非司酮]
為計算各化合物之IC50、max、min及斜率因子，藉由使用4參數對數方程，繪製作用%對比化合物濃度之圖，來擬合濃度反應曲線：
- y=A+(B-A)/(1+((10C)/x)D)
- [A=min y，B=max y，C=logIC50，D=斜率]

Claims (15)

  1. 一種根據通式(I)之化合物， 其中R 1 表示-C1-10烷基；-C3-10環烷基；-C1-6伸烷基-C3-10環烷基；3至7員雜環烷基；-C1-6伸烷基-(3至7員雜環烷基)；芳基；-C1-6伸烷基-芳基；5或6員雜芳基；或-C1-6伸烷基-(5或6員雜芳基)；R 2 表示-C(=O)-C1-10烷基；-C(=O)-C3-10環烷基；-C(=O)-C1-6伸烷基-C3-10環烷基；-C(=O)-(3至7員雜環烷基)；-C(=O)-C1-6伸烷基-(3至7員雜環烷基)；-C(=O)-芳基；-C(=O)-C1-6伸烷基-芳基；-C(=O)-(5或6員雜芳基)；-C(=O)-C1-6伸烷基-(5或6員雜芳基)；-S(=O)1-2-C1-10烷基；-S(=O)1-2-C3-10環烷基；-S(=O)1-2-C1-6伸烷基-C3-10環烷基；-S(=O)1-2-(3至7員雜環烷基)；-S(=O)1-2-C1-6伸烷基-(3至7員雜環烷基)；-S(=O)1-2-芳基；-S(=O)1-2-C1-6伸烷基-芳基；-S(=O)1-2-(5或6員雜芳基)；或-S(=O)1-2-C1-6伸烷基-(5或6員雜芳基)；R 3 表示-C1-10烷基；-C3-10環烷基；-C1-6伸烷基-C3-10環烷基；芳基；-C1-6伸烷基-芳基；-C(=O)-C1-10烷基；-C(=O)-C3-10環烷基；-C(=O)-C1-6伸烷基-C3-10環烷基；-C(=O)-芳基；-C(=O)-C1-6伸烷基-芳基；-S(=O)1-2-C1-10烷基；-S(=O)1-2-C3-10環烷基；-S(=O)1-2-C1-6伸烷基-C3-10環烷基；-S(=O)1-2-芳基；或-S(=O)1-2-C1-6伸烷基-芳基；R 4 表示-H；-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-CH3；-CF3；-CF2H；-CFH2或環 丙基；X 表示N或CR 5 ；其中R 5 表示-H；-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-C1-10烷基或-C3-10環烷基；Y 表示N或CR 6 ；其中R 6 表示-H；-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-C1-10烷基或-C3-10環烷基；Z 表示N或CR 7 ；其中R 7 表示-H；-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-C1-10烷基或-C3-10環烷基；其中在各情況下-C1-10烷基、-C1-4烷基及-C1-6伸烷基-彼此獨立地為直鏈或分支鏈、飽和或不飽和的；其中在各情況下-C1-10烷基、-C1-4烷基、-C1-6伸烷基-、-C3-10環烷基及3至7員雜環烷基彼此獨立地未經取代或經一或多個選自以下之取代基單取代或多取代：-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-C1-6烷基；-CF3；-CF2H；-CFH2；-CF2Cl；-CFCl2；-C(=O)-C1-6烷基；-C(=O)-OH；-C(=O)-OC1-6烷基；-C(=O)-NH2；-C(=O)-NH(C1-6烷基)；-C(=O)-N(C1-6烷基)2；-OH；=O；-OCF3；-OCF2H；-OCFH2；-OCF2Cl；-OCFCl2；-O-C1-6烷基；-O-C(=O)-C1-6烷基；-O-C(=O)-O-C1-6烷基；-O-(CO)-NH(C1-6烷基)；-O-C(=O)-N(C1-6烷基)2；-O-S(=O)2-NH2；-O-S(=O)2-NH(C1-6烷基)；-O-S(=O)2-N(C1-6烷基)2；-NH2；-NH(C1-6烷基)；-N(C1-6烷基)2；-NH-C(=O)-C1-6烷基；-NH-C(=O)-O-C1-6烷基；-NH-C(=O)-NH2；-NH-C(=O)-NH(C1-6烷基)；-NH-C(=O)-N(C1-6烷基)2；-N(C1-6烷基)-C(=O)-C1-6烷基；-N(C1-6烷基)-C(=O)-O-C1-6烷基；-N(C1-6烷基)-C(=O)-NH2；-N(C1-6烷基)-C(=O)-NH(C1-6烷基)；-N(C1-6烷基)-C(=O)-N(C1-6烷基)2；-NH-S(=O)2OH；NH-S(=O)2-C1-6烷基；-NH-S(=O)2-O-C1-6烷基；-NH-S(=O)2-NH2；-NH-S(=O)2-NH(C1-6烷基)；-NH-S(=O)2N(C1-6烷基)2；-N(C1-6烷基)-S(=O)2-OH；-N(C1-6烷基)-S(=O)2-C1-6 烷基；-N(C1-6烷基)-S(=O)2-O-C1-6烷基；-N(C1-6烷基)-S(=O)2-NH2；-N(C1-6烷基)-S(=O)2-NH(C1-6烷基)；-N(C1-6烷基)-S(=O)2-N(C1-6烷基)2；-SCF3；-SCF2H；-SCFH2；-S-C1-6烷基；-S(=O)-C1-6烷基；-S(=O)2-C1-6烷基；-S(=O)2-OH；-S(=O)2-O-C1-6烷基；-S(=O)2-NH2；-S(=O)2-NH(C1-6烷基)；-S(=O)2-N(C1-6烷基)2；-C3-6環烷基；3至6員雜環烷基；苯基；5或6員雜芳基；-O-C3-6環烷基；-O-(3至6員雜環烷基)；-O-苯基；-O-(5或6員雜芳基)；-C(=O)-C3-6環烷基；-C(=O)-(3至6員雜環烷基)；-C(=O)-苯基；-C(=O)-(5或6員雜芳基)；-S(=O)2-(C3-6環烷基)；-S(=O)2-(3至6員雜環烷基)；-S(=O)2-苯基或-S(=O)2-(5或6員雜芳基)；其中在各情況下芳基及5或6員雜芳基彼此獨立地未經取代或經一或多個選自以下之取代基單取代或多取代：-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-C1-6烷基；-CF3；-CF2H；-CFH2；-CF2Cl；-CFCl2；-C1-4伸烷基-CF3；-C1-4伸烷基-CF2H；-C1-4伸烷基-CFH2；-C(=O)-C1-6烷基；-C(=O)-OH；-C(=O)-OC1-6烷基；-C(=O)-NH(OH)；-C(=O)-NH2；-C(=O)-NH(C1-6烷基)；-C(=O)-N(C1-6烷基)2；-OH；=O；-OCF3；-OCF2H；-OCFH2；-OCF2Cl；-OCFCl2；-O-C1-6烷基；-O-C3-6環烷基；-O-(3至6員雜環烷基)；-NH2；-NH(C1-6烷基)；-N(C1-6烷基)2；-NH-C(=O)-C1-6烷基；-N(C1-6烷基)-C(=O)-C1-6烷基；-NH-C(=O)-NH2；-NH-C(=O)-NH(C1-6烷基)；-NH-C(=O)-N(C1-6烷基)2；-N(C1-6烷基)-C(=O)-NH(C1-6烷基)；-N(C1-6烷基)-C(=O)-N(C1-6烷基)2；-NH-S(=O)2-C1-6烷基；-SCF3；-S-C1-6烷基；-S(=O)-C1-6烷基；-S(=O)2-C1-6烷基；-S(=O)2-NH2；-S(=O)2-NH(C1-6烷基)；-S(=O)2-N(C1-6烷基)2；-C3-6環烷基；-C1-4伸烷基-C3-6環烷基；3至6員雜環烷基；-C1-4伸烷基-(3至6員雜環烷基)；苯基或5或6員雜芳基；其呈游離化合物或其生理學上可接受之鹽的形式。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中X 表示CR 5 ，Y表示CR 6 ；且Z表示CR 7 ；或X 表示N，Y表示CR 6 ；且Z表示CR 7 ；或X 表示CR 5 ，Y表示N；且Z表示CR 7 ；或X 表示CR 5 ，Y表示CR 6 ；且Z表示N；或X 表示N，Y表示N；且Z表示CR 7 ；或X 表示N，Y表示CR 6 ；且Z表示N；或X 表示CR 5 ，Y表示N；且Z表示N；或X 表示N，Y表示N；且Z表示N。
  3. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中視情況存在之R 5 表示-H；視情況存在之R 6 表示-H；及/或視情況存在之R 7 表示-H。
  4. 如前述申請專利範圍中任一項之化合物，其中R 1 表示-C3-10環烷基；-C1-6伸烷基-C3-10環烷基；芳基；或5或6員雜芳基。
  5. 如前述申請專利範圍中任一項之化合物，其中R 2 表示-C(=O)-C1-10烷基；-C(=O)-C3-10環烷基；-C(=O)-C1-6伸烷基-C3-10環烷基；-C(=O)-(3至7員雜環烷基)；-C(=O)-(5或6員雜芳基)；-S(=O)2-C1-10烷基；-S(=O)2-C3-10環烷基；-S(=O)2-C1-6伸烷基-C3-10環烷基；或-S(=O)2-(5或6員雜芳基)。
  6. 如前述申請專利範圍中任一項之化合物，其中R 3 表示-C1-10烷基；-C3-10環烷基；-C1-6伸烷基-C3-10環烷基；芳基；-C1-6伸烷基-芳基。
  7. 如前述申請專利範圍中任一項之化合物，其中R 4 表示-H。
  8. 如前述申請專利範圍中任一項之化合物，其中R 1 表示環丙基，未經取代；-CH2-環丙基，未經取代；苯基，未經取代或經彼此獨立地選自由以下組成之群的取代基單取代或二取代：-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-CN、環丙基及-OCH3，其中苯基視情況藉由取代基-O-CH2CH2-O-連接至二氧雜環戊烷環；或吡啶基，未經取代或經彼此獨立地選自由以下組成之群的取代基單取代或二取代：-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-CN及-OCH3。
  9. 如前述申請專利範圍中任一項之化合物，其中R 2 表示-C(=O)-C1-10烷基，未經取代或經彼此獨立地選自由以下組成之群的取代基單取代或二取代：-F、-Cl及-Br；-C(=O)-環丙基，未經取代或經彼此獨立地選自由以下組成之群的取代基單取代或二取代：-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-CN及-OCH3；-C(=O)-環丁基，未經取代或經彼此獨立地選自由以下組成之群的取代基單取代或二取代：-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-CN及-OCH3；-C(=O)-2-四氫呋喃基，未經取代；-C(=O)-(5至6員雜芳基)，其中該5至6員雜芳基係選自由以下組成之群：噻唑基、吡唑基、噁唑基及1-噁-2,4-二唑基、1,2,5-噁二唑基、異噁唑基、異噻唑基，其中在各情況下該5至6員雜芳基未經取代或經彼此獨立地選自由以下組成之群的取代基單取代或二取代：-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-CN、=O及-OCH3；-S(=O)2-C1-10烷基，未經取代； -S(=O)2-環丙基，未經取代；-S(=O)2-CH2-環丙基，未經取代；或-S(=O)2-(5至6員雜芳基)，其中該5至6員雜芳基係選自由以下組成之群：噻唑基、吡唑基、噁唑基及1-噁-2,4-二唑基、1,2,5-噁二唑基、異噁唑基、異噻唑基，其中在各情況下該5至6員雜芳基未經取代或經彼此獨立地選自由以下組成之群的取代基單取代或二取代：-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-CN、=O及-OCH3。
  10. 如前述申請專利範圍中任一項之化合物，其中R 3 表示-C1-10烷基，未經取代或經彼此獨立地選自由以下組成之群的取代基單取代或二取代：-F、-Cl及-Br；-環己基，未經取代或經彼此獨立地選自由以下組成之群的取代基單取代或二取代：-F、-Cl及-Br；-CH2-環丙基，未經取代；-CH2-環己基，未經取代或經彼此獨立地選自由以下組成之群的取代基單取代或二取代：-F、-Cl及-Br；苯基，未經取代或經彼此獨立地選自由以下組成之群的取代基單取代或二取代：-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-CN及-OCH3；或-CH2-苯基、未經取代或經彼此獨立地選自由以下組成之群的取代基單取代或二取代：-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-CN及-OCH3。
  11. 如前述申請專利範圍中任一項之化合物，其中R 1 表示苯基，未經取代或經彼此獨立地選自由以下組成之群的取代基單取代或二取代：-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-CN、環丙基及-OCH3；及/或 R 2 表示-C(=O)-C1-6烷基；-C(=O)-環丙基；或-C(=O)-環丁基，未經取代或經彼此獨立地選自由以下組成之群的取代基單取代或二取代：-F、-Cl及-Br；及/或R 3 表示氟-苯基。
  12. 如前述申請專利範圍中任一項之化合物，其係選自由以下組成之群：1 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-2-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-側氧基-吡咯啶-3-基]丙醯胺2 2,2-二氟-N-[(2R,3S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-基]丙醯胺3 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-基]丙醯胺4 2,2-二氟-N-[(2R,3S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-2-(2-甲氧基-4-吡啶基)-5-側氧基-吡咯啶-3-基]丙醯胺5 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-側氧基-吡咯啶-3-基]丙醯胺6 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-1-[1-(3,4-二氟苯基)吲唑-5-基]-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-基]丙醯胺7 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-2-(3-甲氧基苯基)-5-側氧基-吡咯啶-3-基]丙醯胺8 N-[外消旋-(2R,3S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-基]環丙烷甲醯胺9 N-[外消旋-(2R,3S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-基]環丙烷磺醯胺 10 N-[外消旋-(2R,3S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-2-(3-甲氧基苯基)-5-側氧基-吡咯啶-3-基]環丙烷磺醯胺11 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-2-(4-氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-側氧基-吡咯啶-3-基]丙醯胺12 N-[(2R,3S)-2-(3-氯苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-側氧基-吡咯啶-3-基]-2,2-二氟-丙醯胺13 1-甲基-N-[外消旋-(2R,3S)-2-(4-氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-側氧基-吡咯啶-3-基]環丙烷甲醯胺14 1-氟-N-[外消旋-(2R,3S)-2-(3-氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-側氧基-吡咯啶-3-基]環丙烷甲醯胺15 N-[外消旋-(2R,3S)-2-(3-氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-側氧基-吡咯啶-3-基]-1-(三氟甲基)環丙烷甲醯胺16 N-[外消旋-(2R,3S)-2-(3-氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-側氧基-吡咯啶-3-基]甲烷磺醯胺17 N-[外消旋-(2R,3S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-2-(3-甲氧基苯基)-5-側氧基-吡咯啶-3-基]-1-(三氟甲基)環丙烷甲醯胺18 1-甲基-N-[外消旋-(2R,3S)-2-(3-氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-側氧基-吡咯啶-3-基]環丙烷甲醯胺19 N-[外消旋-(2R,3S)-2-(3-氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-側氧基-吡咯啶-3-基]環丁烷甲醯胺20 2,2-二氟-N-[(2S,3R)-2-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-側氧基-吡咯啶-3-基]丙醯胺21 2,2-二氟-N-[(2R,3S)-2-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-側氧基-吡咯啶-3-基]丙醯胺 22 1-甲基-N-[外消旋-(2R,3S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-2-(3-甲氧基苯基)-5-側氧基-吡咯啶-3-基]環丙烷甲醯胺23 1-氟-N-[外消旋-(2R,3S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-2-(3-甲氧基苯基)-5-側氧基-吡咯啶-3-基]環丙烷甲醯胺24 2,2-二氟-N-[(2S,3R)-2-(2-氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-側氧基-吡咯啶-3-基]丙醯胺25 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-1-[1-(3-氟苯基)吲唑-5-基]-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-基]丙醯胺26 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-2-(3,5-二氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-側氧基-吡咯啶-3-基]丙醯胺27 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-5-側氧基-2-苯基-1-(1-苯基吲唑-5-基)吡咯啶-3-基]丙醯胺28 N-[(2R,3S)-2-(2-氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-側氧基-吡咯啶-3-基]環丙烷甲醯胺29 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-1-[1-(4-氰基苯基)吲唑-5-基]-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-基]丙醯胺30 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-1-[1-(3-氰基苯基)吲唑-5-基]-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-基]丙醯胺31 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-2-(3-氯苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-側氧基-吡咯啶-3-基]丙醯胺32 N-[外消旋-(2R,3S)-2-(3-氯苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-側氧基-吡咯啶-3-基]環丁烷甲醯胺33 2,2-二氟-N-[(2R,3S)-2-(2-氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-側氧基-吡咯啶-3-基]丙醯胺 34 N-[(2R,3S)-2-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-側氧基-吡咯啶-3-基]環丙烷甲醯胺36 2,2-二氟-N-[外消旋-(2S,3S)-2-環丙基-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-側氧基-吡咯啶-3-基]丙醯胺37 1-環丙基-N-[外消旋-(2R,3S)-2-(3-氯苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-側氧基-吡咯啶-3-基]甲烷磺醯胺38 2,2-二氟-N-[(2S,3R)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-2-(鄰甲苯基)-5-側氧基-吡咯啶-3-基]丙醯胺39 N-[(2S,3R)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-基]環丙烷甲醯胺42 2,2-二氟-N-[(2S,3R)-2-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-側氧基-吡咯啶-3-基]丙醯胺43 N-[(2S,3R)-2-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-側氧基-吡咯啶-3-基]環丙烷甲醯胺45 (1S,2S)-2-氟-N-[(2R,3S)-2-(4-氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-側氧基-吡咯啶-3-基]環丙烷甲醯胺與(1S,2S)-2-氟-N-[(2S,3R)-2-(4-氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-側氧基-吡咯啶-3-基]環丙烷甲醯胺之1：1混合物46 外消旋-(1S,2R)-2-氟-N-[外消旋-(2R,3S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-2-(3-甲氧基苯基)-5-側氧基-吡咯啶-3-基]環丙烷甲醯胺48 2,2-二氟-N-[外消旋-(2S,3R)-2-環丙基-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-側氧基-吡咯啶-3-基]丙醯胺49 N-[(2R,3S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-2-(2-甲氧基-4-吡啶基)-5-側氧基-吡咯啶-3-基]環丙烷甲醯胺 51 N-[外消旋-(2R,3S)-2-(4-氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-側氧基-吡咯啶-3-基]環丙烷磺醯胺52 2-甲基-N-[外消旋-(2R,3S)-2-(3-氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-側氧基-吡咯啶-3-基]環丙烷甲醯胺53 N-[(2R,3S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-2-(鄰甲苯基)-5-側氧基-吡咯啶-3-基]環丙烷甲醯胺54 N-[外消旋-(2R,3S)-2-(4-氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-側氧基-吡咯啶-3-基]環丙烷甲醯胺55 N-[外消旋-(2R,3S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-2-(3-甲氧基苯基)-5-側氧基-吡咯啶-3-基]環丙烷甲醯胺56 (1R,2R)-2-氟-N-[(2R,3S)-2-(4-氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-側氧基-吡咯啶-3-基]環丙烷甲醯胺與(1R,2R)-2-氟-N-[(2S,3R)-2-(4-氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-側氧基-吡咯啶-3-基]環丙烷甲醯胺之1：1混合物61 N-[外消旋-(2R,3S)-2-(3-氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-側氧基-吡咯啶-3-基]環丙烷甲醯胺62 N-[(2R,3S)-2-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-側氧基-吡咯啶-3-基]環丙烷甲醯胺63 (1R,2R)-2-氟-N-[(2R,3S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-2-(3-甲氧基苯基)-5-側氧基-吡咯啶-3-基]環丙烷甲醯胺與(1R,2R)-2-氟-N-[(2S,3R)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-2-(3-甲氧基苯基)-5-側氧基-吡咯啶-3-基]環丙烷甲醯胺之1：1混合物65 N-[(2R,3S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-基]環丙烷甲醯胺 66 N-[外消旋-(2R,3S)-2-(3-氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-側氧基-吡咯啶-3-基]乙醯胺67 N-[外消旋-(2R,3S)-2-(3-氯苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-側氧基-吡咯啶-3-基]環丙烷甲醯胺68 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-2-(3-氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-側氧基-吡咯啶-3-基]丙醯胺69 2,2-二氟-N-[(2R,3S)-2-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-側氧基-吡咯啶-3-基]丙醯胺70 1-氟-N-[外消旋-(2R,3S)-2-(4-氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-側氧基-吡咯啶-3-基]環丙烷甲醯胺71 N-[外消旋-(2R,3S)-2-(4-氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-側氧基-吡咯啶-3-基]-1-(三氟甲基)環丙烷甲醯胺72 2,2-二氟-N-[(2R,3S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-2-(鄰甲苯基)-5-側氧基-吡咯啶-3-基]丙醯胺73 1-氟-N-[(2R,3S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-基]環丙烷甲醯胺74 N-[(2R,3S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-基]-1-甲基-環丙烷甲醯胺75 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-1-[1-(4,4-二氟環己基)吲唑-5-基]-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-基]丙醯胺76 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-1-(1-環己基吲唑-5-基)-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-基]丙醯胺77 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-2-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-1-(1-甲基吲唑-5-基)-5-側氧基-吡咯啶-3-基]丙醯胺 78 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-1-[1-(2,2-二氟乙基)吲唑-5-基]-2-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-5-側氧基-吡咯啶-3-基]丙醯胺79 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-1-[1-[(2-氟苯基)甲基]吲唑-5-基]-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-基]丙醯胺80 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-1-[1-[(3-氟苯基)甲基]吲唑-5-基]-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-基]丙醯胺81 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-1-[1-[(4-氟苯基)甲基]吲唑-5-基]-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-基]丙醯胺82 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-1-[1-(環丙基甲基)吲唑-5-基]-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-基]丙醯胺84 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-1-[1-[(4,4-二氟環己基)甲基]吲唑-5-基]-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-基]丙醯胺85 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-2-(4-氟苯基)-1-[1-[(2-氟苯基)甲基]吲唑-5-基]-5-側氧基-吡咯啶-3-基]丙醯胺86 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-2-(4-氟苯基)-1-[1-[(4-氟苯基)甲基]吲唑-5-基]-5-側氧基-吡咯啶-3-基]丙醯胺87 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-2-(4-氟苯基)-1-[1-[(3-氟苯基)甲基]吲唑-5-基]-5-側氧基-吡咯啶-3-基]丙醯胺88 N-[(2R,3S)-2-苯甲基-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基吡咯啶-3-基]-2,2-二氟丙醯胺89 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-2-乙基-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-側氧基吡咯啶-3-基]丙醯胺90 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3R)-2-(環丙基甲基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-側氧基吡咯啶-3-基]丙醯胺 91 2-環丙基-N-[(2S,3R)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基]乙醯胺92 N-[(2R,3S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺93 N-[(2R,3S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基]-1H-咪唑-2-甲醯胺94 N-[(2R,3S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基]-2-甲基噁唑-5-甲醯胺95 N-[(2R,3S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基]-5-甲基噻唑-4-甲醯胺96 N-[(2R,3S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基]嘧啶-2-甲醯胺97 N-[(2R,3S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基]菸鹼醯胺98 N-[(2R,3S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基]氧雜環丁烷-3-甲醯胺99 N-[(2R,3S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基]噻唑-5-磺醯胺100 N-[外消旋-(2R,3R)-2-(5-氯噻吩-2-基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-側氧基吡咯啶-3-基]環丙烷磺醯胺101 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-1-[1-(4-氟苯基)吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基]-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基]丙醯胺102 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-1-[1-(4-氟苯基)吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基]-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基]丙醯胺 103 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-1-[1-(4-氟苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基]-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基]丙醯胺在各情況下呈游離化合物或其生理學上可接受之鹽的形式。
  13. 一種醫藥劑型，其包含如申請專利範圍第1項至第12中任一項之化合物。
  14. 如申請專利範圍第1項至第12中任一項之化合物，其用於治療及/或預防疼痛及/或炎症。
  15. 如申請專利範圍第14項之化合物，其用於治療及/或預防氣喘、類風濕性關節炎、炎症性腸病、慢性阻塞性肺病、急性呼吸窘迫症候群、囊腫性纖維化、骨關節炎、風濕性多肌痛、巨細胞性動脈炎、休格連氏症候群(Sjögren syndrome)、杜興氏肌肉萎縮(Duchenne muscular dystrophy)、血管炎、白塞氏病(Behçet's disease)、潰瘍性結腸炎及/或克羅恩氏病(Crohn's disease)。
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