CN111491931A - 经取代的吡咯烷酰胺ii - Google Patents

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Abstract

本发明涉及根据通式(I)、(I)的化合物，

Description

经取代的吡咯烷酰胺II
本发明涉及根据通式(I)的化合物，
Figure BDA0002543424880000011
所述化合物充当糖皮质激素受体调节剂且可用于治疗和/或预防至少部分地由糖皮质激素受体介导的病症。
糖皮质激素(GC)发挥强大的消炎、免疫抑制和改善疾病的治疗作用，这些作用是由糖皮质激素受体(GR)介导的。数十年来，它已经广泛用于治疗炎症性疾病和免疫疾病，且仍代表着那些疾患最有效的疗法。然而，GC相关的副作用阻碍了如哮喘、类风湿性关节炎、炎症性肠病、慢性阻塞性肺病、急性呼吸窘迫综合征、囊性纤维化、骨关节炎、风湿性多肌痛和巨细胞动脉炎的炎症性疾病的长期GC治疗。这些不希望有的副作用包括胰岛素抵抗、糖尿病、高血压、青光眼、抑郁症、骨质疏松症、肾上腺抑制和肌肉消瘦，其中从医师的角度看，骨质疏松症和糖尿病是最严重的副作用(Hapgood JP.等人,Pharmacol Ther.2016年9月；165:93-113；Buttgereit F.等人,Clin Exp Rheumatol.2015年7月-8月；33(4增刊92):S29-33；Hartmann K.等人,Physiol Rev.2016年4月；96(2):409-47)。
口服糖皮质激素的一个实例是泼尼松(prednisone)，常常开处方用于治疗若干炎症性病症(De Bosscher K等人,Trends Pharmacol Sci.2016年1月；37(1):4-16；Buttgereit F.等人,JAMA.2016；315(22):2442-2458)。因为GC引起肾上腺抑制，所以当疾病的所有征象都已经消失时，如果突然中止药物，那么泼尼松龙(prednisolone)戒断症状可能严重。因此，GC逐渐减少至生理剂量常常是治疗方案的一部分以降低复发和其它戒断症状的风险(Liu D.等人,Allergy Asthma Clin Immunol.2013年8月15日；9(1):30)。因此，医学上高度需要具有较少副作用的新颖有效的消炎药。
近来研究已经集中在研发部分激动剂或选择性糖皮质激素受体调节剂上，这些剂激活炎症抑制通路，但避免靶向引起GC相关的副作用的通路。已经证明大部分的这些作用是由称为反式激活(transactivation)和反式阻遏(transrepression)的不同的GR依赖性基因组机制介导。GC的消炎作用主要可归因于炎性基因的反式阻遏，而某些副作用主要经由若干基因的反式激活介导。根据配体的性质，可选择性地将GR调节成有利于反式阻遏而非反式激活的特定构象，从而提高治疗益处(De Bosscher K等人,Trends PharmacolSci.2016年1月；37(1):4-16)。在约二十年前就已经定义了这类解离配体的概念，且已经鉴定出若干化合物并在临床前测试和临床测试中进行评估，但迄今其中未有一种化合物经批准用于临床使用。
还从例如WO 2007/122165、WO 2008/076048和WO 2008/043789、WO 2009/035067、WO 2009/142571、WO 2016/046260和WO 2017/034006获知具有作为糖皮质激素受体调节剂的活性的化合物。
本发明的一目标是提供作为糖皮质激素受体调节剂且优选具有优于先前技术的化合物的优点的新颖化合物。所述新颖化合物应尤其适用于治疗和/或预防至少部分地由糖皮质激素受体介导的病症或疾病。
这个目标已经由本专利的权利要求书的标的物实现。
意外地发现根据本发明的化合物是高度有效的糖皮质激素受体调节剂。
本发明涉及根据通式(I)的化合物，
Figure BDA0002543424880000031
其中
R1表示-C1-10烷基；-C3-10环烷基；-C1-6亚烷基-C3-10环烷基；3至7元杂环烷基；-C1-6亚烷基-(3至7元杂环烷基)；芳基；-C1-6亚烷基-芳基；5或6元杂芳基；或-C1-6亚烷基-(5或6元杂芳基)；
R2表示-C(＝O)-C1-10烷基；-C(＝O)-C3-10环烷基；-C(＝O)-C1-6亚烷基-C3-10环烷基；-C(＝O)-(3至7元杂环烷基)；-C(＝O)-C1-6亚烷基-(3至7元杂环烷基)；-C(＝O)-芳基；-C(＝O)-C1-6亚烷基-芳基；-C(＝O)-(5或6元杂芳基)；-C(＝O)-C1-6亚烷基-(5或6元杂芳基)；-S(＝O)1-2-C1-10烷基；-S(＝O)1-2-C3-10环烷基；-S(＝O)1-2-C1-6亚烷基-C3-10环烷基；-S(＝O)1-2-(3至7元杂环烷基)；-S(＝O)1-2-C1-6亚烷基-(3至7元杂环烷基)；-S(＝O)1-2-芳基；-S(＝O)1-2-C1-6亚烷基-芳基；-S(＝O)1-2-(5或6元杂芳基)；或-S(＝O)1-2-C1-6亚烷基-(5或6元杂芳基)；
R3表示-C1-10烷基；-C3-10环烷基；-C1-6亚烷基-C3-10环烷基；芳基；-C1-6亚烷基-芳基；-C(＝O)-C1-10烷基；-C(＝O)-C3-10环烷基；-C(＝O)-C1-6亚烷基-C3-10环烷基；-C(＝O)-芳基；-C(＝O)-C1-6亚烷基-芳基；-S(＝O)1-2-C1-10烷基；-S(＝O)1-2-C3-10环烷基；-S(＝O)1-2-C1-6亚烷基-C3-10环烷基；-S(＝O)1-2-芳基；或-S(＝O)1-2-C1-6亚烷基-芳基；
R4表示-H；-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-CF3；-CF2H；-CFH2或环丙基；
X表示N或CR5；其中R5表示-H；-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-C1-10烷基或-C3-10环烷基；
Y表示N或CR6；其中R6表示-H；-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-C1-10烷基或-C3-10环烷基；
Z表示N或CR7；其中R7表示-H；-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-C1-10烷基或-C3-10环烷基；
其中在每种情况下-C1-10烷基、-C1-4烷基和-C1-6亚烷基-彼此独立地为直链或分支链、饱和或不饱和的；
其中在每种情况下-C1-10烷基、-C1-4烷基、-C1-6亚烷基-、-C3-10环烷基和3至7元杂环烷基彼此独立地未取代或经一个或多个选自以下的取代基单取代或多取代：-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-C1-6烷基；-CF3；-CF2H；-CFH2；-CF2Cl；-CFCl2；-C(＝O)-C1-6烷基；-C(＝O)-OH；-C(＝O)-OC1-6烷基；-C(＝O)-NH2；-C(＝O)-NH(C1-6烷基)；-C(＝O)-N(C1-6烷基)2；-OH；＝O；-OCF3；-OCF2H；-OCFH2；-OCF2Cl；-OCFCl2；-O-C1-6烷基；-O-C(＝O)-C1-6烷基；-O-C(＝O)-O-C1-6烷基；-O-(CO)-NH(C1-6烷基)；-O-C(＝O)-N(C1-6烷基)2；-O-S(＝O)2-NH2；-O-S(＝O)2-NH(C1-6烷基)；-O-S(＝O)2-N(C1-6烷基)2；-NH2；-NH(C1-6烷基)；-N(C1-6烷基)2；-NH-C(＝O)-C1-6烷基；-NH-C(＝O)-O-C1-6烷基；-NH-C(＝O)-NH2；-NH-C(＝O)-NH(C1-6烷基)；-NH-C(＝O)-N(C1-6烷基)2；-N(C1-6烷基)-C(＝O)-C1-6烷基；-N(C1-6烷基)-C(＝O)-O-C1-6烷基；-N(C1-6烷基)-C(＝O)-NH2；-N(C1-6烷基)-C(＝O)-NH(C1-6烷基)；-N(C1-6烷基)-C(＝O)-N(C1-6烷基)2；-NH-S(＝O)2OH；NH-S(＝O)2-C1-6烷基；-NH-S(＝O)2-O-C1-6烷基；-NH-S(＝O)2-NH2；-NH-S(＝O)2-NH(C1-6烷基)；-NH-S(＝O)2N(C1-6烷基)2；-N(C1-6烷基)-S(＝O)2-OH；-N(C1-6烷基)-S(＝O)2-C1-6烷基；-N(C1-6烷基)-S(＝O)2-O-C1-6烷基；-N(C1-6烷基)-S(＝O)2-NH2；-N(C1-6烷基)-S(＝O)2-NH(C1-6烷基)；-N(C1-6烷基)-S(＝O)2-N(C1-6烷基)2；-SCF3；-SCF2H；-SCFH2；-S-C1-6烷基；-S(＝O)-C1-6烷基；-S(＝O)2-C1-6烷基；-S(＝O)2-OH；-S(＝O)2-O-C1-6烷基；-S(＝O)2-NH2；-S(＝O)2-NH(C1-6烷基)；-S(＝O)2-N(C1-6烷基)2；-C3-6环烷基；3至6元杂环烷基；苯基；5或6元杂芳基；-O-C3-6环烷基；-O-(3至6元杂环烷基)；-O-苯基；-O-(5或6元杂芳基)；-C(＝O)-C3-6环烷基；-C(＝O)-(3至6元杂环烷基)；-C(＝O)-苯基；-C(＝O)-(5或6元杂芳基)；-S(＝O)2-(C3-6环烷基)；-S(＝O)2-(3至6元杂环烷基)；-S(＝O)2-苯基或-S(＝O)2-(5或6元杂芳基)；
其中在每种情况下芳基和5或6元杂芳基彼此独立地未取代或经一个或多个选自以下的取代基单取代或多取代：-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-C1-6烷基；-CF3；-CF2H；-CFH2；-CF2Cl；-CFCl2；-C1-4亚烷基-CF3；-C1-4亚烷基-CF2H；-C1-4亚烷基-CFH2；-C(＝O)-C1-6烷基；-C(＝O)-OH；-C(＝O)-OC1-6烷基；-C(＝O)-NH(OH)；-C(＝O)-NH2；-C(＝O)-NH(C1-6烷基)；-C(＝O)-N(C1-6烷基)2；-OH；＝O；-OCF3；-OCF2H；-OCFH2；-OCF2Cl；-OCFCl2；-O-C1-6烷基；-O-C3-6环烷基；-O-(3至6元杂环烷基)；-NH2；-NH(C1-6烷基)；-N(C1-6烷基)2；-NH-C(＝O)-C1-6烷基；-N(C1-6烷基)-C(＝O)-C1-6烷基；-NH-C(＝O)-NH2；-NH-C(＝O)-NH(C1-6烷基)；-NH-C(＝O)-N(C1-6烷基)2；-N(C1-6烷基)-C(＝O)-NH(C1-6烷基)；-N(C1-6烷基)-C(＝O)-N(C1-6烷基)2；-NH-S(＝O)2-C1-6烷基；-SCF3；-S-C1-6烷基；-S(＝O)-C1-6烷基；-S(＝O)2-C1-6烷基；-S(＝O)2-NH2；-S(＝O)2-NH(C1-6烷基)；-S(＝O)2-N(C1-6烷基)2；-C3-6环烷基；-C1-4亚烷基-C3-6环烷基；3至6元杂环烷基；-C1-4亚烷基-(3至6元杂环烷基)；苯基或5或6元杂芳基；
所述化合物呈游离化合物或其生理学上可接受的盐的形式。
在一优选实施方案中，根据本发明的化合物呈游离化合物形式存在。出于说明的目的，“游离化合物”优选意指根据本发明的化合物不呈盐形式存在。确定化学物质呈游离化合物还是呈盐形式存在的方法是熟练技术人员已知的，例如14N或15N固态NMR、x射线衍射、x射线粉末衍射、IR、拉曼(Raman)、XPS。在溶解状态下记录的1H-NMR也可用于考虑质子化的存在。
在另一优选实施方案中，根据本发明的化合物呈生理学上可接受的盐形式存在。出于本说明书的目的，术语“生理学上可接受的盐”优选是指从根据本发明的化合物和生理学上可接受的酸或碱获得的盐。
根据本发明，根据本发明的化合物可呈任何可能的形式存在，包括溶剂化物、共晶体和多晶型物。出于本说明书的目的，术语“溶剂化物”优选是指(i)根据本发明的化合物和/或其生理学上可接受的盐与(ii)不同分子当量的一种或多种溶剂的加合物。
此外，根据本发明的化合物可呈外消旋体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或它们的任何混合物形式存在。
本发明还包括本发明化合物的同位素异构体，其中化合物的至少一个原子经与天然主要存在的同位素不同的相应原子的同位素置换；以及这类化合物的同位素异构体的任何混合物。优选同位素为2H(氘)、3H(氚)、13C和14C。本发明化合物的同位素异构体一般可通过本领域的技术人员已知的常规程序制备。
根据本发明，术语“-C1-10烷基”、“-C1-8烷基”、“-C1-6烷基”和“-C1-4烷基”优选意指非环状的饱和或不饱和脂肪族(即非芳香族)烃基，它可为直链(即无支链)或分支链，且可未取代或经单取代或多取代(例如二取代或三取代)，且分别含有1至10(即1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)个、1至8(即1、2、3、4、5、6、7或8)个、1至6(即1、2、3、4、5或6)个和1至4(即1、2、3或4)个碳原子。在一优选实施方案中，-C1-10烷基、-C1-8烷基、-C1-6烷基和-C1-4烷基为饱和的。在另一优选实施方案中，-C1-10烷基、-C1-8烷基、-C1-6烷基和-C1-4烷基不为饱和的。根据这个实施方案，-C1-10烷基、-C1-8烷基、-C1-6烷基和-C1-4烷基包含至少一个C-C双键(C＝C-键)或至少一个C-C三键(C≡C-键)。在另一优选实施方案中，-C1-10烷基、-C1-8烷基、-C1-6烷基和-C1-4烷基(i)为饱和的或(ii)不为饱和的，其中-C1-10烷基、-C1-8烷基、-C1-6烷基和-C1-4烷基包含至少一个、优选一个C-C三键(C≡C-键)。
优选-C1-10烷基选自甲基、乙基、乙烯基(乙烯基)、正丙基、2-丙基、1-丙炔基、2-丙炔基、丙烯基(-CH2CH＝CH2、-CH＝CH-CH3、-C(＝CH2)-CH3)、正丁基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-丁烯基、2-丁烯基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、1-戊烯基、2-戊烯基、1-戊炔基、2-戊炔基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、3-甲基丁-2-基、2-甲基丁-2-基、3-甲基丁-1-炔基、2,2-二甲基丙基、正己基、2-己基、3-己基、2-甲基戊基、4-甲基戊基、4-甲基戊-2-基、2-甲基戊-2-基、3,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁-2-基、3-甲基戊基、3-甲基戊-2-基和3-甲基戊-3-基；更优选甲基、乙基、正丙基、2-丙基、1-丙炔基、2-丙炔基、丙烯基(-CH2CH＝CH2、-CH＝CH-CH3、-C(＝CH2)-CH3)、正丁基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-丁烯基、2-丁烯基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、1-戊烯基、2-戊烯基、1-戊炔基、2-戊炔基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、3-甲基丁-2-基、2-甲基丁-2-基、3-甲基丁-1-炔基、2,2-二甲基丙基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。
优选-C1-8烷基选自甲基、乙基、乙烯基(乙烯基)、正丙基、2-丙基、1-丙炔基、2-丙炔基、丙烯基(-CH2CH＝CH2、-CH＝CH-CH3、-C(＝CH2)-CH3)、正丁基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-丁烯基、2-丁烯基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、1-戊烯基、2-戊烯基、1-戊炔基、2-戊炔基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、3-甲基丁-2-基、2-甲基丁-2-基、3-甲基丁-1-炔基、2,2-二甲基丙基、正己基、2-己基、3-己基、2-甲基戊基、4-甲基戊基、4-甲基戊-2-基、2-甲基戊-2-基、3,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁-2-基、3-甲基戊基、3-甲基戊-2-基和3-甲基戊-3-基；更优选甲基、乙基、正丙基、2-丙基、1-丙炔基、2-丙炔基、丙烯基(-CH2CH＝CH2、-CH＝CH-CH3、-C(＝CH2)-CH3)、正丁基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-丁烯基、2-丁烯基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、1-戊烯基、2-戊烯基、1-戊炔基、2-戊炔基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、3-甲基丁-2-基、2-甲基丁-2-基、3-甲基丁-1-炔基、2,2-二甲基丙基、正己基、正庚基和正辛基。
优选-C1-6烷基选自甲基、乙基、乙烯基(乙烯基)、正丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、3-甲基丁-2-基、2-甲基丁-2-基、2,2-二甲基丙基、正己基、2-己基、3-己基、2-甲基戊基、4-甲基戊基、4-甲基戊-2-基、2-甲基戊-2-基、3,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁-2-基、3-甲基戊基、3-甲基戊-2-基和3-甲基戊-3-基；更优选甲基、乙基、正丙基、2-丙基、1-丙炔基、2-丙炔基、丙烯基(-CH2-CH＝CH2、-CH＝CH-CH3、-C(＝CH2)-CH3)、正丁基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-丁烯基、2-丁烯基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、1-戊烯基、2-戊烯基、1-戊炔基、2-戊炔基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、3-甲基丁-2-基、2-甲基丁-2-基、3-甲基丁-1-炔基、2,2-二甲基丙基、正己基。尤其优选的-C1-6烷基选自C1-4烷基。
优选-C1-4烷基选自甲基、乙基、乙烯基(乙烯基)、正丙基、2-丙基、1-丙炔基、2-丙炔基、丙烯基(-CH2CH＝CH2、-CH＝CH-CH3、-C(＝CH2)-CH3)、正丁基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-丁烯基、2-丁烯基、异丁基、仲丁基、叔丁基和3-甲基丁-1-炔基。
进一步根据本发明，术语“-C1-6亚烷基-”、“-C1-4亚烷基-”和“-C1-2亚烷基-”是指直链或分支链、优选直链且优选饱和的脂肪族残基，它优选选自由以下组成的组：亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基(-CH2CH2CH2-或-C(CH3)2-)、亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)、亚戊基(-CH2CH2CH2CH2CH2-)和亚己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-)；更优选亚甲基(-CH2-)和亚乙基(-CH2CH2-)且最优选亚甲基(-CH2-)。优选地，-C1-6亚烷基-选自-C1-4亚烷基-，更优选选自-C1-2亚烷基-。
更进一步根据本发明，术语“-C3-10环烷基”和“-C3-6环烷基”优选意指分别含有3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或10个碳原子和3个、4个、5个或6个碳原子的环状脂肪族烃，其中在每种情况下烃可为饱和或不饱和(但非芳香族)、未取代或经单取代或多取代。
优选地，-C3-10环烷基和-C3-6环烷基为饱和的。-C3-10环烷基和-C3-6环烷基可经由环烷基的任何希望和可能的环成员结合至相应上级通用结构。-C3-10环烷基和-C3-6环烷基也可与其它饱和、(部分)不饱和、(杂)环、芳香族或杂芳香族环系统(即与环烷基、杂环基、芳基或杂芳基残基)缩合，在每种情况下所述环系统又可未取代或经单取代或多取代。此外，-C3-10环烷基和-C3-6环烷基可单独或多重桥接，例如在金刚烷基、双环[2.2.1]庚基或双环[2.2.2]辛基的情况下。然而，优选地，-C3-10环烷基和-C3-6环烷基既不与其它环系统缩合，也不桥接。更优选地，-C3-10环烷基和-C3-6环烷基既不与其它环系统缩合，也不桥接，且为饱和的。优选-C3-10环烷基选自由以下组成的组：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环戊烯基、环己烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、金刚烷基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基、双环[2.2.1]庚基和双环[2.2.2]辛基。尤其优选的-C3-10环烷基选自-C3-6环烷基。
优选-C3-6环烷基选自由以下组成的组：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环戊烯基和环己烯基。尤其优选的-C3-6环烷基选自由以下组成的组：环丙基、环丁基、环戊基和环己基，最优选环丙基。
根据本发明，术语“3至7元杂环烷基”和“3至6元杂环烷基”优选意指分别具有3至7个，即3个、4个、5个、6个或7个环成员和3至6个，即3个、4个、5个或6个环成员的杂环脂肪族饱和或不饱和(但非芳香族)残基，其中在每种情况下至少一个、适当的话也可两个或三个碳原子经各彼此独立地选自由以下组成的组的杂原子或杂原子基团置换：O、S、S(＝O)、S(＝O)2、N、NH和N(C1-4烷基)，例如N(CH3)，其中环的碳原子可未取代或经单取代或多取代。
优选地，3至7元杂环烷基和3至6元杂环烷基为饱和的。3至7元杂环烷基和3至6元杂环烷基也可与其它饱和或(部分)不饱和环烷基或杂环基、芳香族或杂芳香族环系统缩合。然而，更优选地，3至7元杂环烷基和3至6元杂环烷基不与其它环系统缩合。更优选地，3至7元杂环烷基和3至6元杂环烷基不与其它环系统缩合且为饱和的。如果未另外指示，那么3至7元杂环烷基和3至6元杂环烷基可经由杂环脂肪族残基的任何希望和可能的环成员结合至上级通用结构。在一优选实施方案中，3至7元杂环烷基和3至6元杂环烷基经由碳原子结合于上级通用结构。
优选3至7元杂环烷基选自由以下组成的组：氮杂环庚烷基、二氧杂环庚烷基、氧氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、噻唑烷基、四氢噻吩基、四氢吡啶基、硫吗啉基、四氢吡喃基、氧杂环丁烷基、氧杂环丙烷基、四氢呋喃基、吗啉基、吡咯烷基、4-甲基哌嗪基、吗啉酮基、氮杂环丁烷基、氮丙啶基、二硫戊环基、二氢吡咯基、二噁烷基、二氧杂环戊烷基、二氢吡啶基、二氢呋喃基、二氢异噁唑基、二氢噁唑基、咪唑烷基、异噁唑烷基、噁唑烷基、哌嗪基、哌啶基、吡唑烷基、吡喃基；四氢吡咯基、二氢喹啉基、二氢异喹啉基、二氢吲哚啉基、二氢异吲哚基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基和四氢吲哚啉基。尤其优选的3至7元杂环烷基选自3至6元杂环烷基。
优选3至6元杂环烷基选自由以下组成的组：四氢吡喃基、氧杂环丁烷基、氧杂环丙烷基、四氢呋喃基、噻唑烷基、四氢噻吩基、四氢吡啶基、硫吗啉基、吗啉基、吡咯烷基、4-甲基哌嗪基、吗啉酮基、氮杂环丁烷基、氮丙啶基、二硫戊环基、二氢吡咯基、二噁烷基、二氧杂环戊烷基、二氢吡啶基、二氢呋喃基、二氢异噁唑基、二氢噁唑基、咪唑烷基、异噁唑烷基、噁唑烷基、哌嗪基、哌啶基、吡唑烷基、吡喃基、四氢吡咯基、二氢吲哚啉基、二氢异吲哚基和四氢吲哚啉基。尤其优选的3至6元杂环烷基选自由四氢吡喃基、氧杂环丁烷基、氧杂环丙烷基和四氢呋喃基组成的组。
根据本发明，术语“芳基”优选意指具有6至14个，即6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个、13个或14个环成员，优选具有6至10个，即6个、7个、8个、9个或10个环成员的芳香族烃，包括苯基和萘基。每个芳基残基可未取代或经单取代或多取代。芳基可经由芳基残基的任何希望和可能的环成员结合至上级通用结构。芳基残基也可与其它饱和或(部分)不饱和环烷基或杂环烷基、芳香族或杂芳香族环系统缩合，所述环系统又可未取代或经单取代或多取代。在一优选实施方案中，芳基与另一环系统缩合。缩合芳基残基的实例为2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮基、1H-苯并[d]咪唑基、2,3-二氢-1H-茚基、四氢萘基、异色满、1,3-二氢异苯并呋喃基、苯并二氧杂环戊烷基和苯并二噁烷基。
优选地，芳基选自由以下组成的组：苯基、1H-苯并[d]咪唑基、2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮基、2,3-二氢-1H-茚基、四氢萘基、异色满、1,3-二氢异苯并呋喃基、1-萘基、2-萘基、芴基和蒽基，每一个可分别未取代或经单取代或多取代。在另一优选实施方案中，芳基不与任何其它环系统缩合。一尤其优选的芳基为未取代或经单取代或多取代的苯基。
根据本发明，术语“5至6元杂芳基”优选意指含有至少1个、适当的话也可含有2个、3个、4个或5个杂原子的5或6元环状芳香族残基，其中杂原子各彼此独立地选自S、N和O的组，且如果未另外指示，那么杂芳基残基可未取代或经单取代或多取代。在杂芳基上进行取代的情况下，取代基可相同或不同，且处于杂芳基的任何希望和可能的位置中。如果未另外指示，那么可经由杂芳基残基的任何希望和可能的环成员结合至上级通用结构。优选地，5至6元杂芳基经由杂环的碳原子结合至上级通用结构。杂芳基也可为具有多达14个环成员的双环或多环系统的一部分，其中环系统可用其它饱和或(部分)不饱和环烷基或杂环烷基、芳香族或杂芳香族环系统形成，如果未另外指示，那么所述其它环系统又可未取代或经单取代或多取代。在一优选实施方案中，5至6元杂芳基为双环或多环、优选双环系统的一部分。在另一优选实施方案中，5至6元杂芳基不为双环或多环系统的一部分。
优选地，5至6元杂芳基选自由以下组成的组：吡啶基(即2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、吡啶酮(吡啶酮)、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基(苯硫基)、三唑基、噻二唑基、4,5,6,7-四氢-2H-吲唑基、2,4,5,6-四氢环戊并[c]吡唑基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、咔唑基、喹啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、咪唑并噻唑基、吲唑基、吲嗪基、吲哚基、异喹啉基、萘啶基、噁唑基、噁二唑基、吩嗪基、吩噻嗪基、酞嗪基、嘌呤基、吩嗪基、四唑基和三嗪基。尤其优选的5至6元杂芳基选自由吡啶基(即2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)组成的组。因为吡啶酮可视为经＝O取代的吡啶，所以出于本说明书的目的，可任选地经＝O取代的吡啶的定义涵盖吡啶酮。
根据本发明的化合物由取代基，例如由R1、R2、R3和R4(第1代取代基)界定，所述取代基自身部分任选地可经取代(第2代取代基)。取决于界定，取代基的这些取代基部分可任选地再次经取代(第3代取代基)。如果例如R1＝-C1-10烷基(第1代取代基)，那么-C1-10烷基部分可例如经-NH(C1-6烷基)(第2代取代基)取代。这产生了官能团R1＝(-C1-10烷基-NH-C1-6烷基)。因此-NH-C1-6烷基部分可例如经-Cl(第3代取代基)再次取代。总的来说，这产生了官能团R1＝-C1-10烷基-NH-C1-6烷基，其中-NH-C1-6烷基的-C1-6烷基经-Cl取代。
然而，在一优选实施方案中，第3代取代基可不再次取代，即不存在第4代取代基。更优选地，第2代取代基可不再次取代，即不存在第3代取代基。
如果残基在分子内多次存在，那么针对多个取代基，所述残基可分别具有不同含义：如果例如R2与R3表示-C1-6烷基，那么对于R2来说，-C1-6烷基可例如表示乙基，且对于R3来说，可表示甲基。
结合术语“-C1-10烷基”、“-C1-6烷基”、“-C1-4烷基”、”-C3-10环烷基”、“-C3-6环烷基”、“3至7元杂环烷基”、“3至6元杂环烷基”、“-C1-6亚烷基-”、“-C1-4亚烷基-”和“-C1-2亚烷基-”，术语“取代”在本发明的意义上关于对应残基或基团是指一个或多个氢原子各彼此独立地经至少一个取代基单次取代(单取代)或多重取代(多取代)，例如二取代或三取代；更优选地，是指单取代或二取代。在多重取代的情况下，即在经多取代的残基，例如经二取代或三取代的残基的情况下，这些残基可在不同原子上或在相同原子上经多取代，例如如在-CF3、-CH2CF3的情况下，在相同碳原子上经三取代；或如在1,1-二氟环己基的情况下，经二取代；或如在-CH(OH)-CH＝CH-CHCl2或1-氯-3-氟环己基的情况下，在多个点经多取代。多重取代可使用相同取代基或使用不同取代基进行。
关于术语“芳基”、“苯基”、“杂芳基”和“5至6元杂芳基”，术语“取代”在本发明的意义上是指一个或多个氢原子各彼此独立地经至少一个取代基单次取代(单取代)或多重取代(多取代)，例如二取代或三取代。多重取代可使用相同取代基或使用不同取代基进行。
根据本发明，优选在每种情况下-C1-10烷基-、-C1-6烷基、-C1-4烷基、-C3-10环烷基、-C3-6环烷基、3至7元杂环烷基、3至6元杂环烷基、-C1-6亚烷基-、-C1-4亚烷基-和-C1-2亚烷基-彼此独立地未取代或经一个或多个选自以下的取代基单取代或多取代：-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-C1-6烷基；-CF3；-CF2H；-CFH2；-CF2Cl；-CFCl2；-C(＝O)-C1-6烷基；-C(＝O)-OH；-C(＝O)-OC1-6烷基；-C(＝O)-NH2；-C(＝O)-NH(C1-6烷基)；-C(＝O)-N(C1-6烷基)2；-OH；＝O；-OCF3；-OCF2H；-OCFH2；-OCF2Cl；-OCFCl2；-O-C1-6烷基；-O-C(＝O)-C1-6烷基；-O-C(＝O)-O-C1-6烷基；-O-(CO)-NH(C1-6烷基)；-O-C(＝O)-N(C1-6烷基)2；-O-S(＝O)2-NH2；-O-S(＝O)2-NH(C1-6烷基)；-O-S(＝O)2-N(C1-6烷基)2；-NH2；-NH(C1-6烷基)；-N(C1-6烷基)2；-NH-C(＝O)-C1-6烷基；-NH-C(＝O)-O-C1-6烷基；-NH-C(＝O)-NH2；-NH-C(＝O)-NH(C1-6烷基)；-NH-C(＝O)-N(C1-6烷基)2；-N(C1-6烷基)-C(＝O)-C1-6烷基；-N(C1-6烷基)-C(＝O)-O-C1-6烷基；-N(C1-6烷基)-C(＝O)-NH2；-N(C1-6烷基)-C(＝O)-NH(C1-6烷基)；-N(C1-6烷基)-C(＝O)-N(C1-6烷基)2；-NH-S(＝O)2OH；-NH-S(＝O)2-C1-6烷基；-NH-S(＝O)2-O-C1-6烷基；-NH-S(＝O)2-NH2；-NH-S(＝O)2-NH(C1-6烷基)；-NH-S(＝O)2N(C1-6烷基)2；-N(C1-6烷基)-S(＝O)2-OH；-N(C1-6烷基)-S(＝O)2-C1-6烷基；-N(C1-6烷基)-S(＝O)2-O-C1-6烷基；-N(C1-6烷基)-S(＝O)2-NH2；-N(C1-6烷基)-S(＝O)2-NH(C1-6烷基)；-N(C1-6烷基)-S(＝O)2-N(C1-6烷基)2；-SCF3；-SCF2H；-SCFH2；-S-C1-6烷基；-S(＝O)-C1-6烷基；-S(＝O)2-C1-6烷基；-S(＝O)2-OH；-S(＝O)2-O-C1-6烷基；-S(＝O)2-NH2；-S(＝O)2-NH(C1-6烷基)；-S(＝O)2-N(C1-6烷基)2；-C3-6环烷基；3至6元杂环烷基；苯基；5或6元杂芳基；-O-C3-6环烷基；-O-(3至6元杂环烷基)；-O-苯基；-O-(5或6元杂芳基)；-C(＝O)-C3-6环烷基；C(＝O)-(3至6元杂环烷基)；-C(＝O)-苯基；-C(＝O)-(5或6元杂芳基)；-S(＝O)2-(C3-6环烷基)；-S(＝O)2-(3至6元杂环烷基)；-S(＝O)2-苯基和-S(＝O)2-(5或6元杂芳基)。
-C1-10烷基、-C1-6烷基、-C1-4烷基、-C3-10环烷基、-C3-6环烷基、3至7元杂环烷基、3至6元杂环烷基、-C1-6亚烷基-和-C1-4亚烷基-的优选取代基选自由以下组成的组：-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-C1-6烷基；-CF3；-CF2H；-CFH2；-C(＝O)-NH2；-C(＝O)-NH(C1-6烷基)；-C(＝O)-N(C1-6烷基)2；-OH；-OCF3；-OCF2H；-OCFH2；-O-C1-6烷基；-NH2；-NH(C1-6烷基)；-N(C1-6烷基)2；-SCF3；-SCF2H；-SCFH2；-S-C1-6烷基；-S(＝O)-C1-6烷基；-S(＝O)2-C1-6烷基；-C3-6环烷基；3至6元杂环烷基；苯基和5或6元杂芳基；且尤其优选-F、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CF3；-CF2H；-CFH2；-C(＝O)-NH2；-C(＝O)-NH(CH3)；-C(＝O)-N(CH3)2；-OH、-NH2、-OCH3、-SCH3、-S(＝O)2(CH3)、-S(＝O)(CH3)、-N(CH3)2、环丙基和氧杂环丁烷基。根据这个实施方案，-C1-10烷基、-C1-6烷基、-C1-4烷基、-C3-10环烷基、-C3-6环烷基、3至7元杂环烷基、3至6元杂环烷基优选各彼此独立地未取代、经选自由以下组成的组的取代基单取代、二取代或三取代，更优选未取代或经选自由以下组成的组的取代基单取代或二取代：-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-C1-6烷基；-CF3；-CF2H；-CFH2；-C(＝O)-NH2；-C(＝O)-NH(C1-6烷基)；-C(＝O)-N(C1-6烷基)2；-OH；-OCF3；-OCF2H；-OCFH2；-O-C1-6烷基；-NH2；-NH(C1-6烷基)；-N(C1-6烷基)2；-SCF3；-SCF2H；-SCFH2；-S-C1-6烷基；-S(＝O)-C1-6烷基；-S(＝O)2-C1-6烷基；-C3-6环烷基；3至6元杂环烷基；苯基和5或6元杂芳基。优选地，-C1-6亚烷基-和-C1-4亚烷基-未取代。
根据本发明，优选在每种情况下芳基、苯基和5或6元杂芳基彼此独立地未取代或经一个或多个选自以下的取代基单取代或多取代：-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-C1-6烷基；-CF3；-CF2H；-CFH2；-CF2Cl；-CFCl2；-C1-4亚烷基-CF3；C1-4亚烷基-CF2H；-C1-4亚烷基-CFH2；-C(＝O)-C1-6烷基；-C(＝O)-OH；-C(＝O)-OC1-6烷基；-C(＝O)-NH(OH)；-C(＝O)-NH2；-C(＝O)-NH(C1-6烷基)；-C(＝O)-N(C1-6烷基)2；＝O；-OH；-OCF3；-OCF2H；-OCFH2；-OCF2Cl；-OCFCl2；-O-C1-6烷基；-O-C3-6环烷基；-O-(3至6元杂环烷基)；-NH2；-NH(C1-6烷基)；-N(C1-6烷基)2；-NH-C(＝O)-C1-6烷基；-N(C1-6烷基)-C(＝O)-C1-6烷基；-NH-C(＝O)-NH2；-NH-C(＝O)-NH(C1-6烷基)；-NH-C(＝O)-N(C1-6烷基)2；-N(C1-6烷基)-C(＝O)-NH(C1-6烷基)；-N(C1-6烷基)-C(＝O)-N(C1-6烷基)2；-NH-S(＝O)2-C1-6烷基；-SCF3；-S-C1-6烷基；-S(＝O)-C1-6烷基；-S(＝O)2-C1-6烷基；-S(＝O)2-NH2；-S(＝O)2-NH(C1-6烷基)；-S(＝O)2-N(C1-6烷基)2；-C3-6环烷基；-C1-4亚烷基-C3-6环烷基；3至6元杂环烷基；-C1-4亚烷基-(3至6元杂环烷基)；苯基或5或6元杂芳基。
芳基、苯基和5或6元杂芳基的优选取代基选自由以下组成的组：-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-C1-6烷基；-CF3；-CF2H；-CFH2；-C1-4亚烷基-CF3；-C1-4亚烷基--CF2H；-C1-4亚烷基-CFH2；-OH；-OCF3；-OCF2H；-OCFH2；-O-C1-6烷基；-O-C3-6环烷基和-C3-6环烷基；且尤其优选-F；-Cl；-Br；-CN；-CH3；-CH2CH3；-CF3；-CF2H；-CFH2；-CH2-CF3；＝O；-OH；-OCF3；-OCF2H；-OCFH2；-O-CH3；-O-环丙基和环丙基。根据此实施方案，芳基、苯基和5或6元杂芳基优选各彼此独立地未取代、经选自由以下组成的组的取代基单取代、二取代或三取代，更优选未取代或经选自由以下组成的组的取代基单取代或二取代：-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-C1-6烷基；-CF3；-CF2H；-CFH2；-C1-4亚烷基-CF3；-C1-4亚烷基-CF2H；-C1-4亚烷基-CFH2；＝O；-OH；-OCF3；-OCF2H；-OCFH2；-O-C1-6烷基；-O-C3-6环烷基和-C3-6环烷基。一尤其优选的经取代的5或6元杂芳基为N-甲基-2-氧代基-吡啶基。
在一优选实施方案中，根据本发明的化合物具有根据通式(II)、(III)、(IV)或(V)的立体化学：
Figure BDA0002543424880000161
在一优选实施方案中，根据本发明的化合物具有根据通式(II)或(III)的立体化学，使得吡咯烷酮环上的残基-R1和-NH-R2呈反式取向。优选地，根据本发明的化合物具有根据通式(II)的立体化学。优选地，根据本发明的化合物具有根据通式(III)的立体化学。根据通式(II)的立体化学尤其优选。
在另一优选实施方案中，根据本发明的化合物具有根据通式(IV)或(V)的立体化学，使得吡咯烷酮环上的残基-R1和-NH-R2呈顺式取向。优选地，根据本发明的化合物具有根据通式(IV)的立体化学。优选地，根据本发明的化合物具有根据通式(V)的立体化学。
在根据通式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)中的任一式的本发明的化合物中，R1表示-C1-10烷基；-C3-10环烷基；-C1-6亚烷基-C3-10环烷基；3至7元杂环烷基；-C1-6亚烷基-(3至7元杂环烷基)；芳基；-C1-6亚烷基-芳基；5或6元杂芳基；或-C1-6亚烷基-(5或6元杂芳基)。
在一优选实施方案中，R1表示-C3-10环烷基；-C1-6亚烷基-C3-10环烷基；芳基；或5或6元杂芳基。
在尤其优选的实施方案中，R1表示
(i)环丙基，未取代；
(ii)-CH2-环丙基，未取代；
(iii)苯基，未取代或经彼此独立地选自由以下组成的组的取代基单取代或二取代：-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-CN、环丙基和-OCH3，其中苯基任选地通过取代基-O-CH2CH2-O-连接至二氧杂环戊烷环；或
(iv)吡啶基，未取代或经彼此独立地选自由以下组成的组的取代基单取代或二取代：-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-CN和-OCH3。
在根据通式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)中的任一式的本发明的化合物中，R2表示-C(＝O)-C1-10烷基；-C(＝O)-C3-10环烷基；-C(＝O)-C1-6亚烷基-C3-10环烷基；-C(＝O)-(3至7元杂环烷基)；-C(＝O)-C1-6亚烷基-(3至7元杂环烷基)；-C(＝O)-芳基；-C(＝O)-C1-6亚烷基-芳基；-C(＝O)-(5或6元杂芳基)；-C(＝O)-C1-6亚烷基-(5或6元杂芳基)；-S(＝O)1-2-C1-10烷基；-S(＝O)1-2-C3-10环烷基；-S(＝O)1-2-C1-6亚烷基-C3-10环烷基；-S(＝O)1-2-(3至7元杂环烷基)；-S(＝O)1-2-C1-6亚烷基-(3至7元杂环烷基)；-S(＝O)1-2-芳基；-S(＝O)1-2-C1-6亚烷基-芳基；-S(＝O)1-2-(5或6元杂芳基)；或-S(＝O)1-2-C1-6亚烷基-(5或6元杂芳基)。
在一优选实施方案中，R2表示-C(＝O)-C1-10烷基；-C(＝O)-C3-10环烷基；-C(＝O)-C1-6亚烷基-C3-10环烷基；-C(＝O)-(3至7元杂环烷基)；-C(＝O)-(5或6元杂芳基)；-S(＝O)2-C1-10烷基；-S(＝O)2-C3-10环烷基；-S(＝O)2-C1-6亚烷基-C3-10环烷基或-S(＝O)2-(5或6元杂芳基)。
在尤其优选的实施方案中，R2表示
(i)-C(＝O)-C1-10烷基，未取代或经彼此独立地选自由以下组成的组的取代基单取代或二取代：-F、-Cl和-Br；
(ii)-C(＝O)-环丙基，未取代或经彼此独立地选自由以下组成的组的取代基单取代或二取代：-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-CN和-OCH3；
(iii)-C(＝O)-环丁基，未取代或经彼此独立地选自由以下组成的组的取代基单取代或二取代：-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-CN和-OCH3；
(iv)-C(＝O)-2-四氢呋喃基，未取代；
(v)-C(＝O)-(5至6元杂芳基)，其中所述5至6元杂芳基选自由以下组成的组：噻唑基、吡唑基、噁唑基和1-噁-2,4-二唑基、1,2,5-噁二唑基、异噁唑基、异噻唑基，其中在每种情况下所述5至6元杂芳基未取代或经彼此独立地选自由以下组成的组的取代基单取代或二取代：-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-CN、＝O和-OCH3；
(vi)-S(＝O)2-C1-10烷基，未取代；
(vii)-S(＝O)2-环丙基，未取代；
(viii)-S(＝O)2-CH2-环丙基，未取代；或
(ix)-S(＝O)2-(5至6元杂芳基)，其中所述5至6元杂芳基选自由以下组成的组：噻唑基、吡唑基、噁唑基和1-噁-2,4-二唑基、1,2,5-噁二唑基、异噁唑基、异噻唑基，其中在每种情况下所述5至6元杂芳基未取代或经彼此独立地选自由以下组成的组的取代基单取代或二取代：-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-CN、＝O和-OCH3。
在根据通式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)中的任一式的本发明的化合物中，R3表示-C1-10烷基；-C3-10环烷基；-C1-6亚烷基-C3-10环烷基；芳基；-C1-6亚烷基-芳基；-C(＝O)-C1-10烷基；-C(＝O)-C3-10环烷基；-C(＝O)-C1-6亚烷基-C3-10环烷基；-C(＝O)-芳基；-C(＝O)-C1-6亚烷基-芳基；-S(＝O)1-2-C1-10烷基；-S(＝O)1-2-C3-10环烷基；-S(＝O)1-2-C1-6亚烷基-C3-10环烷基；-S(＝O)1-2-芳基；或-S(＝O)1-2-C1-6亚烷基-芳基。
在一优选实施方案中，R3表示-C1-10烷基；-C3-10环烷基；-C1-6亚烷基-C3-10环烷基；芳基；-C1-6亚烷基-芳基。
在尤其优选的实施方案中，R3表示
(i)-C1-10烷基，未取代或经彼此独立地选自由以下组成的组的取代基单取代或二取代：-F、-Cl和-Br；
(ii)-环己基，未取代或经彼此独立地选自由以下组成的组的取代基单取代或二取代：-F、-Cl和-Br；
(iii)-CH2-环丙基，未取代；
(iv)-CH2-环己基，未取代或经彼此独立地选自由以下组成的组的取代基单取代或二取代：-F、-Cl和-Br；
(v)苯基，未取代或经彼此独立地选自由以下组成的组的取代基单取代或二取代：-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-CN和-OCH3；或
(vi)-CH2-苯基，未取代或经彼此独立地选自由以下组成的组的取代基单取代或二取代：-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-CN和-OCH3。
在根据通式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)中的任一式的本发明的化合物中，R4表示-H；-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-CH3；-CF3；-CF2H；-CFH2或环丙基。
在一优选实施方案中，R4表示-H。
在根据通式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)中的任一式的本发明的化合物中，X表示N或CR5；其中R5表示-H；-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-C1-10烷基或-C3-10环烷基。
在一优选实施方案中，X表示N或CH。
在根据通式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)中的任一式的本发明的化合物中，Y表示N或CR6；其中R6表示-H；-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-C1-10烷基或-C3-10环烷基。
在一优选实施方案中，Y表示N或CH。
在根据通式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)中的任一式的本发明的化合物中，Z表示N或CR7；其中R7表示-H；-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-C1-10烷基或-C3-10环烷基。
在一优选实施方案中，Z表示N或CH。
在尤其优选的实施方案中，
(i)X表示CR5，优选CH；Y表示CR6，优选CH；且Z表示CR7，优选CH；或
(ii)X表示N；Y表示CR6，优选CH；且Z表示CR7，优选CH；或
(iii)X表示CR5，优选CH；Y表示N；且Z表示CR7，优选CH；或
(iv)X表示CR5，优选CH；Y表示CR6，优选CH；且Z表示N；或
(v)X表示N；Y表示N；且Z表示CR7，优选CH；或
(vi)X表示N；Y表示CR6，优选CH；且Z表示N；或
(vii)X表示CR5，优选CH；Y表示N；且Z表示N；或
(viii)X表示N；Y表示N；且Z表示N。
在根据通式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)中的任一式的本发明的尤其优选的实施方案中，
R1表示苯基，未取代或经彼此独立地选自由以下组成的组的取代基单取代或二取代：-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-CN和-OCH3；和/或
R2表示-C(＝O)-C1-6烷基；-C(＝O)-环丙基；或-C(＝O)-环丁基，未取代或经彼此独立地选自由以下组成的组的取代基单取代或二取代：-F、-Cl和-Br；和/或
R3表示氟-苯基。
在一优选实施方案中，根据本发明的化合物选自由以下组成的组：
1 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-2-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-氧代基-吡咯烷-3-基]丙酰胺
2 2,2-二氟-N-[(2R,3S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-氧代基-2-苯基-吡咯烷-3-基]丙酰胺
3 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-氧代基-2-苯基-吡咯烷-3-基]丙酰胺
4 2,2-二氟-N-[(2R,3S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-2-(2-甲氧基-4-吡啶基)-5-氧代基-吡咯烷-3-基]丙酰胺
5 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-氧代基-吡咯烷-3-基]丙酰胺
6 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-1-[1-(3,4-二氟苯基)吲唑-5-基]-5-氧代基-2-苯基-吡咯烷-3-基]丙酰胺
7 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-2-(3-甲氧基苯基)-5-氧代基-吡咯烷-3-基]丙酰胺
8 N-[外消旋-(2R,3S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-氧代基-2-苯基-吡咯烷-3-基]环丙烷甲酰胺
9 N-[外消旋-(2R,3S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-氧代基-2-苯基-吡咯烷-3-基]环丙烷磺酰胺
10 N-[外消旋-(2R,3S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-2-(3-甲氧基苯基)-5-氧代基-吡咯烷-3-基]环丙烷磺酰胺
11 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-2-(4-氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-氧代基-吡咯烷-3-基]丙酰胺
12 N-[(2R,3S)-2-(3-氯苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-氧代基-吡咯烷-3-基]-2,2-二氟-丙酰胺
13 1-甲基-N-[外消旋-(2R,3S)-2-(4-氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-氧代基-吡咯烷-3-基]环丙烷甲酰胺
14 1-氟-N-[外消旋-(2R,3S)-2-(3-氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-氧代基-吡咯烷-3-基]环丙烷甲酰胺
15 N-[外消旋-(2R,3S)-2-(3-氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-氧代基-吡咯烷-3-基]-1-(三氟甲基)环丙烷甲酰胺
16 N-[外消旋-(2R,3S)-2-(3-氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-氧代基-吡咯烷-3-基]甲烷磺酰胺
17 N-[外消旋-(2R,3S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-2-(3-甲氧基苯基)-5-氧代基-吡咯烷-3-基]-1-(三氟甲基)环丙烷甲酰胺
18 1-甲基-N-[外消旋-(2R,3S)-2-(3-氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-氧代基-吡咯烷-3-基]环丙烷甲酰胺
19 N-[外消旋-(2R,3S)-2-(3-氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-氧代基-吡咯烷-3-基]环丁烷甲酰胺
20 2,2-二氟-N-[(2S,3R)-2-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-氧代基-吡咯烷-3-基]丙酰胺
21 2,2-二氟-N-[(2R,3S)-2-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-氧代基-吡咯烷-3-基]丙酰胺
22 1-甲基-N-[外消旋-(2R,3S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-2-(3-甲氧基苯基)-5-氧代基-吡咯烷-3-基]环丙烷甲酰胺
23 1-氟-N-[外消旋-(2R,3S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-2-(3-甲氧基苯基)-5-氧代基-吡咯烷-3-基]环丙烷甲酰胺
24 2,2-二氟-N-[(2S,3R)-2-(2-氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-氧代基-吡咯烷-3-基]丙酰胺
25 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-1-[1-(3-氟苯基)吲唑-5-基]-5-氧代基-2-苯基-吡咯烷-3-基]丙酰胺
26 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-2-(3,5-二氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-氧代基-吡咯烷-3-基]丙酰胺
27 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-5-氧代基-2-苯基-1-(1-苯基吲唑-5-基)吡咯烷-3-基]丙酰胺
28 N-[(2R,3S)-2-(2-氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-氧代基-吡咯烷-3-基]环丙烷甲酰胺
29 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-1-[1-(4-氰基苯基)吲唑-5-基]-5-氧代基-2-苯基-吡咯烷-3-基]丙酰胺
30 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-1-[1-(3-氰基苯基)吲唑-5-基]-5-氧代基-2-苯基-吡咯烷-3-基]丙酰胺
31 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-2-(3-氯苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-氧代基-吡咯烷-3-基]丙酰胺
32 N-[外消旋-(2R,3S)-2-(3-氯苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-氧代基-吡咯烷-3-基]环丁烷甲酰胺
33 2,2-二氟-N-[(2R,3S)-2-(2-氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-氧代基-吡咯烷-3-基]丙酰胺
34 N-[(2R,3S)-2-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-氧代基-吡咯烷-3-基]环丙烷甲酰胺
36 2,2-二氟-N-[外消旋-(2S,3S)-2-环丙基-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-氧代基-吡咯烷-3-基]丙酰胺
37 1-环丙基-N-[外消旋-(2R,3S)-2-(3-氯苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-氧代基-吡咯烷-3-基]甲烷磺酰胺
38 2,2-二氟-N-[(2S,3R)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-2-(邻甲苯基)-5-氧代基-吡咯烷-3-基]丙酰胺
39 N-[(2S,3R)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-氧代基-2-苯基-吡咯烷-3-基]环丙烷甲酰胺
42 2,2-二氟-N-[(2S,3R)-2-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-氧代基-吡咯烷-3-基]丙酰胺
43 N-[(2S,3R)-2-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-氧代基-吡咯烷-3-基]环丙烷甲酰胺
45(1S,2S)-2-氟-N-[(2R,3S)-2-(4-氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-氧代基-吡咯烷-3-基]环丙烷甲酰胺与(1S,2S)-2-氟-N-[(2S,3R)-2-(4-氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-氧代基-吡咯烷-3-基]环丙烷甲酰胺的1:1混合物
46外消旋-(1S,2R)-2-氟-N-[外消旋-(2R,3S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-2-(3-甲氧基苯基)-5-氧代基-吡咯烷-3-基]环丙烷甲酰胺
48 2,2-二氟-N-[外消旋-(2S,3R)-2-环丙基-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-氧代基-吡咯烷-3-基]丙酰胺
49 N-[(2R,3S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-2-(2-甲氧基-4-吡啶基)-5-氧代基-吡咯烷-3-基]环丙烷甲酰胺
51 N-[外消旋-(2R,3S)-2-(4-氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-氧代基-吡咯烷-3-基]环丙烷磺酰胺
52 2-甲基-N-[外消旋-(2R,3S)-2-(3-氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-氧代基-吡咯烷-3-基]环丙烷甲酰胺
53 N-[(2R,3S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-2-(邻甲苯基)-5-氧代基-吡咯烷-3-基]环丙烷甲酰胺
54 N-[外消旋-(2R,3S)-2-(4-氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-氧代基-吡咯烷-3-基]环丙烷甲酰胺
55 N-[外消旋-(2R,3S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-2-(3-甲氧基苯基)-5-氧代基-吡咯烷-3-基]环丙烷甲酰胺
56(1R,2R)-2-氟-N-[(2R,3S)-2-(4-氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-氧代基-吡咯烷-3-基]环丙烷甲酰胺与(1R,2R)-2-氟-N-[(2S,3R)-2-(4-氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-氧代基-吡咯烷-3-基]环丙烷甲酰胺的1:1混合物
61 N-[外消旋-(2R,3S)-2-(3-氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-氧代基-吡咯烷-3-基]环丙烷甲酰胺
62 N-[(2R,3S)-2-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-氧代基-吡咯烷-3-基]环丙烷甲酰胺
63(1R,2R)-2-氟-N-[(2R,3S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-2-(3-甲氧基苯基)-5-氧代基-吡咯烷-3-基]环丙烷甲酰胺与(1R,2R)-2-氟-N-[(2S,3R)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-2-(3-甲氧基苯基)-5-氧代基-吡咯烷-3-基]环丙烷甲酰胺的1:1混合物
65 N-[(2R,3S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-氧代基-2-苯基-吡咯烷-3-基]环丙烷甲酰胺
66 N-[外消旋-(2R,3S)-2-(3-氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-氧代基-吡咯烷-3-基]乙酰胺
67 N-[外消旋-(2R,3S)-2-(3-氯苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-氧代基-吡咯烷-3-基]环丙烷甲酰胺
68 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-2-(3-氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-氧代基-吡咯烷-3-基]丙酰胺
69 2,2-二氟-N-[(2R,3S)-2-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-氧代基-吡咯烷-3-基]丙酰胺
70 1-氟-N-[外消旋-(2R,3S)-2-(4-氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-氧代基-吡咯烷-3-基]环丙烷甲酰胺
71 N-[外消旋-(2R,3S)-2-(4-氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-氧代基-吡咯烷-3-基]-1-(三氟甲基)环丙烷甲酰胺
72 2,2-二氟-N-[(2R,3S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-2-(邻甲苯基)-5-氧代基-吡咯烷-3-基]丙酰胺
73 1-氟-N-[(2R,3S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-氧代基-2-苯基-吡咯烷-3-基]环丙烷甲酰胺
74 N-[(2R,3S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-氧代基-2-苯基-吡咯烷-3-基]-1-甲基-环丙烷甲酰胺
75 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-1-[1-(4,4-二氟环己基)吲唑-5-基]-5-氧代基-2-苯基-吡咯烷-3-基]丙酰胺
76 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-1-(1-环己基吲唑-5-基)-5-氧代基-2-苯基-吡咯烷-3-基]丙酰胺
77 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-2-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-1-(1-甲基吲唑-5-基)-5-氧代基-吡咯烷-3-基]丙酰胺
78 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-1-[1-(2,2-二氟乙基)吲唑-5-基]-2-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-5-氧代基-吡咯烷-3-基]丙酰胺
79 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-1-[1-[(2-氟苯基)甲基]吲唑-5-基]-5-氧代基-2-苯基-吡咯烷-3-基]丙酰胺
80 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-1-[1-[(3-氟苯基)甲基]吲唑-5-基]-5-氧代基-2-苯基-吡咯烷-3-基]丙酰胺
81 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-1-[1-[(4-氟苯基)甲基]吲唑-5-基]-5-氧代基-2-苯基-吡咯烷-3-基]丙酰胺
82 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-1-[1-(环丙基甲基)吲唑-5-基]-5-氧代基-2-苯基-吡咯烷-3-基]丙酰胺
84 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-1-[1-[(4,4-二氟环己基)甲基]吲唑-5-基]-5-氧代基-2-苯基-吡咯烷-3-基]丙酰胺
85 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-2-(4-氟苯基)-1-[1-[(2-氟苯基)甲基]吲唑-5-基]-5-氧代基-吡咯烷-3-基]丙酰胺
86 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-2-(4-氟苯基)-1-[1-[(4-氟苯基)甲基]吲唑-5-基]-5-氧代基-吡咯烷-3-基]丙酰胺
87 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-2-(4-氟苯基)-1-[1-[(3-氟苯基)甲基]吲唑-5-基]-5-氧代基-吡咯烷-3-基]丙酰胺
88 N-[(2R,3S)-2-苯甲基-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代基吡咯烷-3-基]-2,2-二氟丙酰胺
89 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-2-乙基-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-氧代基吡咯烷-3-基]丙酰胺
90 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3R)-2-(环丙基甲基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-氧代基吡咯烷-3-基]丙酰胺
91 2-环丙基-N-[(2S,3R)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代基-2-苯基吡咯烷-3-基]乙酰胺
92 N-[(2R,3S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代基-2-苯基吡咯烷-3-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺
93 N-[(2R,3S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代基-2-苯基吡咯烷-3-基]-1H-咪唑-2-甲酰胺
94 N-[(2R,3S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代基-2-苯基吡咯烷-3-基]-2-甲基噁唑-5-甲酰胺
95 N-[(2R,3S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代基-2-苯基吡咯烷-3-基]-5-甲基噻唑-4-甲酰胺
96 N-[(2R,3S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代基-2-苯基吡咯烷-3-基]嘧啶-2-甲酰胺
97 N-[(2R,3S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代基-2-苯基吡咯烷-3-基]烟酰胺
98 N-[(2R,3S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代基-2-苯基吡咯烷-3-基]氧杂环丁烷-3-甲酰胺
99 N-[(2R,3S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代基-2-苯基吡咯烷-3-基]噻唑-5-磺酰胺
100 N-[外消旋-(2R,3R)-2-(5-氯噻吩-2-基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-氧代基吡咯烷-3-基]环丙烷磺酰胺
101 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-1-[1-(4-氟苯基)吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基]-5-氧代基-2-苯基吡咯烷-3-基]丙酰胺
102 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-1-[1-(4-氟苯基)吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基]-5-氧代基-2-苯基吡咯烷-3-基]丙酰胺
103 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-1-[1-(4-氟苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基]-5-氧代基-2-苯基吡咯烷-3-基]丙酰胺
在每种情况下呈游离化合物或其生理学上可接受的盐的形式。
根据本发明的化合物可通过本领域的技术人员已知的有机化学领域中的标准反应或以如本文所述的方式(参考以下反应方案)或类似地合成。本文所述的合成途径中的反应条件是熟练技术人员已知的，且也在本文所述的实施方案中例示一些情况。
反应方案1：
Figure BDA0002543424880000271
式(D)和式(F)的化合物中的经取代的吲唑部分通过使内酰胺(B)或内酰胺(E)与对应吲唑卤化物(C)、优选与对应吲唑碘化物进行区域选择性的金属催化的C-N偶合反应而引入。金属催化的C-N偶合反应一般是本领域中已知的(Current Organic Synthesis,2011,8,53)。有利的C-N偶合反应为钯和铜催化的交叉偶合反应(Chem.Rev.,2016,116,12564；Chem.Soc.Rev.,2014,43,3525；Chem.Sci.,2010,1,13)。与芳基卤化物的区域选择性C-N偶合是本领域中已知的(Chem.Sci.,2011,2,27；J.Am.Chem.Soc.,2001,123,7727)。
使用市售酸(使用例如HATU活化酸)或酰基氯，在标准酰胺偶合反应条件下将伯胺(A)和(G)转变成对应酰胺和磺酰胺(酰化和磺酰胺形成)(B)和(D)(March's AdvancedOrganic Chemistry,2007,第6版,第1427-1474页)。
在文献中充分描述了将(A)转变成(E)的不同正交保护基PG(例如Boc、Cbz)的引入以及式(E)的化合物脱除保护基形成(A)(T.W.Green,P.G.M.Wuts,Protective Groups inOrganic Synthesis,Wiley-Interscience,New York,1999)。
反应方案1.1：
化合物(A)和(E)可根据文献中描述的程序合成。
Figure BDA0002543424880000281
途径1：式(A)和(E)的化合物可从式(H)化合物开始来合成(J.Org.Chem.,2010,76,948)。
途径2：文献中描述了式(M)和(L)的化合物的合成(J.Org.Chem.,2007,72,5016；Org.Lett.,2007,9,4077；J.Org.Chem.,2012,77,160)。式(A)和(E)的化合物可使用库尔提斯重排(Curtius rearrangement)作为将羧酸(L)转变成对应伯胺(A)或(E)的关键步骤来合成。库尔提斯重排是本领域中众所周知的(Tetrahedron Letters,2010,385)。
途径3：文献中描述了式(J)化合物的合成(Org.Lett.,2009,11,4512；ACSSustainable Chem.Eng.,2015,3,1873)。高度官能化的内酰胺(J)的还原给出了用于合成式(A)和(E)的化合物的替代途径。硝基的还原是本领域中众所周知的(March's AdvancedOrganic Chemistry,2007,第6版,第1815f页)。
途径4：文献中描述了式(K)化合物的合成(J.Heterocyclic Chem.,2014,51,E25)。高度官能化的内酰胺(K)的还原给出了用于合成式(A)和(E)的化合物的替代途径。烯酰胺/亚胺的还原是本领域中众所周知的(March's Advanced Organic Chemistry,2007,第6版,第1053f页和第1811f页)。
反应方案2：
Figure BDA0002543424880000291
式(D)化合物可经由化合物(O)的区域选择性C-N偶合合成。本领域中已知适于含有N-H的杂环的C-N偶合反应(Synthesis,2011,829；Chem.Sci.,2011,2,27；BeilsteinJ.Org.Chem.,2011,7,59；J.Org.Chem.,2004,69,5578)。式(O)化合物是经由在酸性条件下化合物(N)的脱除保护基来合成。
根据本发明的化合物可以这里描述的方式或以类似方式产生。
在一优选实施方案中，根据本发明的化合物为糖皮质激素受体调节剂。在本发明的意义上，术语“选择性糖皮质激素受体调节剂(糖皮质激素受体调节剂)”优选意指相应化合物在关于对糖皮质激素受体的激动或拮抗效力的细胞靶标接合测定法中展现对糖皮质激素受体的EC50或IC50值为至多15μM(10·10-6mol/L)或至多10μM；更优选至多1μM；更优选至多500nM(10-9mol/L)；更优选至多300nM；甚至更优选至多100nM；最优选至多10nM；且尤其至多1nM。在一优选实施方案中，根据本发明的化合物在关于对糖皮质激素受体的激动或拮抗效力的细胞靶标接合测定法中展现对糖皮质激素受体的EC50或IC50值在1μM至15μM、更优选100nM至1μM、最优选低于100nM范围内。
本领域的技术人员知道如何测试化合物对糖皮质激素受体的活性的调节(激动或拮抗)。下文描述了用于测试化合物对糖皮质激素受体的激动或拮抗效力(EC50、IC50)的优选靶标接合测定法：
糖皮质激素受体的基于细胞的测定法
可使用基于细胞的测定法测试本发明的潜在选择性糖皮质激素受体调节剂对糖皮质激素受体的活性的调节。这些测定法涉及中国仓鼠卵巢(CHO)细胞系，所述细胞系含有糖皮质激素受体的片段以及融合蛋白。所用糖皮质激素受体片段能够结合配体(例如倍氯米松(beclomethasone))以鉴定与糖皮质激素受体配体竞争结合的分子。更详细地，使糖皮质激素受体配体结合域与转录因子GAL4的DNA结合域(DBD)融合(GAL4 DBD-GR)，并稳定地整合至含有GAL4-UAS-荧光素酶报告构建体的CHO细胞系中。为了鉴定选择性糖皮质激素受体调节剂，使用8点半对数化合物稀释曲线，将报告细胞系与分子一起孵育若干小时。在细胞溶解后，检测在加入底物后由荧光素酶产生的发光且可计算EC50或IC50值。经由糖皮质激素受体结合于DNA而诱导基因表达的分子的接合引起荧光素酶基因在融合蛋白GAL4DBD-GR控制下表达，因此引起发光信号的剂量依赖性增加。阻遏倍氯米松诱导的荧光素酶基因在融合蛋白GAL4 DBD-GR控制下的基因表达的分子的结合引起发光信号的剂量依赖性减少。
在一优选实施方案中，根据本发明的化合物在关于对糖皮质激素受体的激动或拮抗效力的细胞靶标接合测定法中展现对糖皮质激素受体的EC50或IC50值为至多1μM(10- 6mol/L)；更优选至多500nM(10-9mol/L)；更优选至多300nM；甚至更优选至多100nM；最优选至多50nM；且尤其至多10nM或至多1nM。
在一优选实施方案中，根据本发明的化合物在关于对糖皮质激素受体的激动或拮抗效力的细胞靶标接合测定法中展现对糖皮质激素受体的EC50或IC50值在1μM至15μM、更优选100nM至1μM、最优选低于100nM范围内。
在一优选实施方案中，根据本发明的化合物在关于对糖皮质激素受体的激动或拮抗效力的细胞靶标接合测定法中展现对糖皮质激素受体的EC50或IC50值在0.1nM(10-9mol/L)至1000nM；更优选1nM至800nM；更优选1nM至500nM；甚至更优选1nM至300nM；最优选1nM至100nM；和尤其1nM至80nM范围内。
优选地，根据本发明的化合物可用作选择性糖皮质激素受体调节剂。
因此，根据本发明的化合物优选可用于在活体内治疗或预防涉及糖皮质激素受体参与的疾病。
因此，本发明进一步涉及根据本发明的化合物，所述化合物用于调节糖皮质激素受体活性。
因此，本发明的另一方面涉及根据本发明的化合物，所述化合物用于治疗和/或预防至少部分地由糖皮质激素受体介导的病症。本发明的另一方面涉及治疗至少部分地由糖皮质激素受体介导的病症的方法，所述方法包括向有需要的受试者、优选人施用治疗有效量的根据本发明的化合物。
本发明的另一方面涉及根据本发明的化合物的用途，所述化合物用作药剂。
本发明的另一方面涉及一种药物剂型，所述药物剂型包含根据本发明的化合物。优选地，所述药物剂型包含根据本发明的化合物和一种或多种药物赋形剂，例如生理学上可接受的载体、添加剂和/或辅助物质；和任选地存在的一种或多种其它药理学活性成分。合适的生理学上可接受的载体、添加剂和/或辅助物质的实例为填充剂、溶剂、稀释剂、着色剂和/或粘合剂。这些物质是本领域的技术人员已知的(参见H.P.Fiedler,Lexikon derHilfsstoffe fur Pharmazie,Kosmetik und angrenzende Gebiete,Cantor Aulendoff编辑)。
根据本发明的药物剂型优选用于全身、表面或局部施用，优选经口施用。因此，药物剂型可呈液体、半固体或固体形式，例如呈注射溶液、滴剂、汁液、糖浆、喷雾、悬浮液、片剂、贴片、薄膜、胶囊、膏剂、栓剂、软膏、乳膏、洗剂、凝胶剂、乳液、气溶胶形式或呈多粒子形式，例如呈球粒或颗粒形式，适当时压成片剂、倾析于胶囊中或悬浮在液体中，还可原样施用。
根据本发明的药物剂型优选借助于本领域中已知的常规方式、装置、方法和工艺制备。根据本发明的化合物向患者施用的量可变化，且例如取决于患者体重或年龄以及施用类型、适应症和病症严重程度。优选每公斤患者体重施用0.001至100mg、更优选0.05至75mg、最优选0.05至50mg根据本发明的化合物。
相信糖皮质激素受体能够改善例如人的哺乳动物的多种疾病或病症。这些疾病尤其包括炎症性疾病、哮喘、类风湿性关节炎、炎症性肠病、慢性阻塞性肺病、急性呼吸窘迫综合征、囊性纤维化、骨关节炎、风湿性多肌痛、巨细胞动脉炎、舍格伦综合征(
Figure BDA0002543424880000321
syndrome)、杜氏肌营养不良(Duchenne muscular dystrophy)、血管炎、白塞氏病(
Figure BDA0002543424880000322
disease)、溃疡性结肠炎和克罗恩病(Crohn's disease)。
相信由糖皮质激素受体调节的其它疾病和病症包括内分泌病症，优选选自原发性或继发性肾上腺皮质机能不足、先天性肾上腺增生、与癌症相关的高钙血症和非化脓性甲状腺炎；风湿病；优选选自牛皮癣性关节炎、类风湿性关节炎、青少年型类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、急性和亚急性滑液囊炎、急性非特异性腱鞘炎、急性痛风性关节炎、创伤后骨关节炎、骨关节炎的滑膜炎和上髁炎；胶原蛋白疾病，优选选自全身性红斑狼疮、全身性皮肌炎(多肌炎)和急性风湿性心脏炎；皮肤病，优选选自天疱疮、大疱性疱疹样皮炎、重度多形性红斑(斯-约二氏综合征(Stevens-Johnson syndrome))、剥脱性皮炎、蕈样真菌病、牛皮癣和脂溢性皮炎；过敏病况，优选选自季节性或常年性过敏性鼻炎、支气管性哮喘、接触性皮炎、异位性皮炎、血清病和药物过敏性反应；眼病，优选选自过敏性角膜边缘性溃疡、眼部带状疱疹、前段炎症、扩散性后葡萄膜炎和脉络膜炎、交感性眼炎、过敏性结膜炎、角膜炎、脉络膜视网膜炎、视神经炎、虹膜炎和虹膜睫状体炎；呼吸道疾病，优选选自症状性结节病、吕佛勒综合征(Loeffler's syndrome)、铍中毒、当与抗结核化学疗法同时使用时的暴发性或播散性肺结核、吸入性肺炎；血液病症，优选选自特发性血小板减少性紫癜、继发性血小板减少症、获得性(自体免疫)溶血性贫血、成红细胞减少症(RBC贫血)、先天性(红系)再生不良性贫血；肿瘤性疾病，优选选自白血病和淋巴瘤、儿童期急性白血病；胃肠疾病，优选选自溃疡性结肠炎和局部性回肠炎。
本发明的另一方面涉及根据本发明的化合物，所述化合物用于治疗和/或预防疼痛和/或炎症；更优选炎症性疼痛。
本发明的另一方面涉及根据本发明的化合物，所述化合物用于治疗和/或预防哮喘、类风湿性关节炎、炎症性肠病、慢性阻塞性肺病、急性呼吸窘迫综合征、囊性纤维化、骨关节炎、风湿性多肌痛、巨细胞动脉炎、舍格伦综合征、杜氏肌营养不良、血管炎、白塞氏病、溃疡性结肠炎和/或克罗恩病。
本发明的另一方面涉及根据本发明的化合物，所述化合物用于治疗和/或预防内分泌病症，优选选自原发性或继发性肾上腺皮质机能不足、先天性肾上腺增生、与癌症相关的高钙血症和非化脓性甲状腺炎；风湿病；优选选自牛皮癣性关节炎、类风湿性关节炎、青少年型类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、急性和亚急性滑液囊炎、急性非特异性腱鞘炎、急性痛风性关节炎、创伤后骨关节炎、骨关节炎的滑膜炎和上髁炎；胶原蛋白疾病，优选选自全身性红斑狼疮、全身性皮肌炎(多肌炎)和急性风湿性心脏炎；皮肤病，优选选自天疱疮、大疱性疱疹样皮炎、重度多形性红斑(斯-约二氏综合征)、剥脱性皮炎、蕈样真菌病、牛皮癣和脂溢性皮炎；过敏病况，优选选自季节性或常年性过敏性鼻炎、支气管性哮喘、接触性皮炎、异位性皮炎、血清病和药物过敏性反应；眼病，优选选自过敏性角膜边缘性溃疡、眼部带状疱疹、前段炎症、扩散性后葡萄膜炎和脉络膜炎、交感性眼炎、过敏性结膜炎、角膜炎、脉络膜视网膜炎、视神经炎、虹膜炎和虹膜睫状体炎；呼吸道疾病，优选选自症状性结节病、吕佛勒综合征、铍中毒、当与抗结核化学疗法同时使用时的暴发性或播散性肺结核、吸入性肺炎；血液病症，优选选自特发性血小板减少性紫癜、继发性血小板减少症、获得性(自体免疫)溶血性贫血、成红细胞减少症(RBC贫血)、先天性(红系)再生不良性贫血；肿瘤性疾病，优选选自白血病和淋巴瘤、儿童期急性白血病；胃肠疾病，优选选自溃疡性结肠炎和局部性回肠炎。
本发明的另一方面涉及一种治疗疼痛和/或炎症、更优选炎症性疼痛的方法。本发明的另一方面涉及治疗哮喘、类风湿性关节炎、炎症性肠病、慢性阻塞性肺病、急性呼吸窘迫综合征、囊性纤维化、骨关节炎、风湿性多肌痛、巨细胞动脉炎、舍格伦综合征、杜氏肌营养不良、血管炎、白塞氏病、溃疡性结肠炎和/或克罗恩病的方法。
以下实施例进一步说明本发明，但不应视为限制其范围。
以下缩写用于描述实验：AcOH＝乙酸；Attaphos＝双(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)瞵)二氯钯(II)；Cbz＝苄氧羰基；DCM＝二氯甲烷；DEA＝二乙胺；DIPEA＝N,N-二异丙基乙胺；DMAP＝4-(二甲基氨基)-吡啶；DMF＝N,N-二甲基甲酰胺；DMSO＝二甲亚砜；DPPA＝二苯基磷酰基叠氮化物；dppf＝1,1'-双(二苯基磷烷基)二茂铁；EA＝乙酸乙酯；EtOAc＝乙酸乙酯；EtOH＝乙醇；HATU＝1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶嗡3-氧化物六氟磷酸盐；h＝小时；LDA＝二异丙基氨基锂；LiHMDS＝双(三甲基硅烷基)氨基锂；MeOH＝甲醇；min＝分钟；n-BuLi＝正丁基锂；sat.＝饱和；RT＝室温；Rt＝保留时间；tert＝叔；TEA＝三乙胺；TFA＝三氟乙酸；THF＝四氢呋喃；p-TSA＝对甲苯磺酸；TMSCl＝三甲基氯硅烷。
合成反式-4-氨基-5-(3-氯苯基)吡咯烷-2-酮(中间体A1)
Figure BDA0002543424880000351
步骤1：将顺丁烯二酸酐(9.8g，100mmol，1.0当量)、对甲苯硫酚(12.4g，100mmol，1.0当量)、乙酸铵(7.8g，100mmol，1.0当量)、3-氯苯甲醛(11.5mL，100mmol，1.0当量)和甲苯(100mL)放于密封管中。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后在150℃下搅拌16小时。冷却至室温后，在减压下蒸发溶剂，并将残余物用饱和NaHCO3溶液碱化并用DCM萃取。在冰冷却下将水层用2N HCl酸化并将粗产物用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗2-(3-氯苯基)-5-氧代基-3-(对甲苯基硫基)吡咯烷-3-甲酸(10.0g)。
步骤2：在0℃下向搅拌的粗2-(3-氯苯基)-5-氧代基-3-(对甲苯基硫基)吡咯烷-3-甲酸(10.0g，27.7mmol，1.0当量)于丙酮(100mL)中的溶液加入碳酸钾(15.3g，110.8mmol，4.0当量)和碘甲烷(7.0mL，110.8mmol，4.0当量)并将反应混合物在室温下搅拌16小时。在减压下去除溶剂，且残余物分配于DCM与水之间。将水层用DCM萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗产物通过柱色谱法(100-200硅胶，50％EtOAc:己烷)来纯化，得到呈灰白色固体状的2-(3-氯苯基)-5-氧代基-3-(对甲苯基硫基)吡咯烷-3-甲酸甲酯(4.0g，38％)。
步骤3：向搅拌的2-(3-氯苯基)-5-氧代基-3-(对甲苯基硫基)吡咯烷-3-甲酸甲酯(10.0g，26.66mmol，1.0当量)于EtOH:THF(100mL，2:1)中的溶液加入兰尼镍(2.5g)并将反应混合物在室温下搅拌2小时。完成后，反应混合物经硅藻土床过滤，然后将硅藻土床用EtOAc洗涤2-3次。将合并的有机层浓缩且粗产物通过柱色谱法(100-200硅胶，50％EtOAc:己烷)来纯化，得到呈灰白色固体状的2-(3-氯苯基)-5-氧代基吡咯烷-3-甲酸甲酯(6.0g，89％)(顺:反，1:1混合物)。
步骤4：向搅拌的2-(3-氯苯基)-5-氧代基吡咯烷-3-甲酸甲酯(3.0g，11.85mmol，1.0当量)于MeOH(50mL)中的溶液加入2N NaOH溶液(10mL)并将反应混合物在80℃下搅拌2小时。反应完成后(通过LCMS监测)，将反应混合物浓缩并用2N HCl溶液酸化，然后将粗产物用30％异丙醇-DCM萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥并在减压下浓缩，得到反式-2-(3-氯苯基)-5-氧代基吡咯烷-3-甲酸(2.5g，88％)。
步骤5：向搅拌的反式-2-(3-氯苯基)-5-氧代基吡咯烷-3-甲酸(2.0g，8.36mmol，1.0当量)于苯:THF(100mL，4:1)中的溶液加入TEA(2.35mL，16.73mmol，2.0当量)和DPPA(2.35ml，10.8mmol，1.3当量)并将反应混合物在室温下搅拌2小时。然后将2,4-二甲氧基苯甲醇(1.8g，10.87mmol，1.3当量)加入至反应混合物中并将反应混合物加热至回流，保持16小时。完成后，将反应混合物在减压下浓缩，得到粗物质，将粗物质用水和EtOAc萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥并在减压下浓缩，得到粗产物，其通过柱色谱法(100-200目硅胶；2％MeOH-DCM；Rf-值-0.5)来纯化，得到反式-(2-(3-氯苯基)-5-氧代基吡咯烷-3-基)氨基甲酸2,4-二甲氧基苯甲酯(1.5g，44％)。
步骤6：在0℃下向搅拌的反式-(2-(3-氯苯基)-5-氧代基吡咯烷-3-基)氨基甲酸2,4-二甲氧基苯甲酯(0.5g，1.23mmol，1.0当量)于DCM(10mL)中的溶液加入TFA(2mL)，并将反应在室温下搅拌3小时。完成后，将反应混合物用EtOAc稀释并用饱和NaHCO3溶液洗涤。合并的有机层经Na2SO4干燥并浓缩，得到呈白色固体状的所需反式-4-氨基-5-(3-氯苯基)吡咯烷-2-酮(0.25g，96％)。
合成反式-4-氨基-5-苯基吡咯烷-2-酮(中间体A2)
Figure BDA0002543424880000371
步骤1：将顺丁烯二酸酐(9.8g，100mmol，1.0当量)、对甲苯硫酚(12.4g，100mmol，1.0当量)、乙酸铵(7.8g，100mmol，1.0当量)和苯甲醛(10mL，100mmol，1.0当量)放于密封管中并加入100ml甲苯。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后在150℃下搅拌16小时。冷却至室温后，在减压下蒸发溶剂，并将残余物用饱和NaHCO3溶液碱化并用DCM萃取。在冰冷却下将水层用2N HCl酸化并将粗产物用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗5-氧代基-2-苯基-3-(对甲苯基硫基)吡咯烷-3-甲酸(10.0g，粗)。
步骤2：在0℃下向搅拌的粗5-氧代基-2-苯基-3-(对甲苯基硫基)吡咯烷-3-甲酸(10.0g，30.58mmol，1.0当量)于丙酮(100mL)中的溶液加入碳酸钾(16.8g，122.32mmol，4.0当量)和碘甲烷(7.6ml，122.32mmol，4.0当量)，并将反应在室温下搅拌16小时。在减压下去除溶剂，且残余物分配于DCM与水之间。将水层用DCM萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。粗产物通过柱色谱法(100-200硅胶，50％EtOAc:己烷)来纯化，得到呈灰白色固体状的5-氧代基-2-苯基-3-(对甲苯基硫基)吡咯烷-3-甲酸甲酯(4.0g，38％)。
步骤3：向搅拌的5-氧代基-2-苯基-3-(对甲苯基硫基)吡咯烷-3-甲酸甲酯(4.0g，11.73mmol，1.0当量)于EtOH:THF(100mL，2:1)中的溶液加入兰尼镍(1g)并将反应混合物在室温下搅拌2小时。完成后，反应混合物经硅藻土床过滤并将硅藻土床用EtOAc洗涤2-3次。将合并的有机层浓缩且粗物质通过柱色谱法(100-200硅胶，50％EtOAc:己烷)来纯化，得到呈灰白色固体状的5-氧代基-2-苯基吡咯烷-3-甲酸甲酯(2.2g，88％，顺:反，1:1混合物)。
步骤4：向搅拌的5-氧代基-2-苯基吡咯烷-3-甲酸甲酯(1.0g，4.56mmol，1.0当量)于MeOH(25mL)中的溶液加入2N NaOH溶液(5mL)并将反应混合物在80℃下搅拌2小时。反应完成后(通过LCMS监测)，将反应混合物浓缩并用2N HCl溶液酸化并用30％异丙醇-DCM萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥并在减压下浓缩，得到所需反式-5-氧代基-2-苯基吡咯烷-3-甲酸(0.8g，85％)。
步骤5：向搅拌的反式-5-氧代基-2-苯基吡咯烷-3-甲酸(0.5g，2.43mmol，1.0当量)于苯:THF(25mL，4:1)中的溶液加入TEA(0.68ml，4.87mmol，2.0当量)和DPPA(0.68ml，3.17mmol，1.3当量)并将反应混合物在室温下搅拌2小时。然后加入苯甲醇(0.33mL，3.17mmol，1.3当量)并将反应混合物加热至回流，保持16小时。完成后，将反应混合物在减压下浓缩，得到粗化合物，将其用水和EtOAc萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥并在减压下浓缩，得到粗产物，其通过柱色谱法(100-200目硅胶；2％MeOH-DCM；Rf-值-0.5)来纯化，得到反式-(5-氧代基-2-苯基吡咯烷-3-基)氨基甲酸苯甲酯(0.38g，50％)。
步骤6：向搅拌的反式-(5-氧代基-2-苯基吡咯烷-3-基)氨基甲酸苯甲酯(1.7g，5.48mmol，1.0当量)于MeOH(20mL，2:1)中的溶液加入Pd/C(0.058g，0.548mmol，0.1当量)，并将反应在室温下在氢气球下搅拌2小时。完成后，反应混合物经硅藻土床过滤并将硅藻土床用EtOAc洗涤2-3次。将合并的有机层浓缩，得到呈棕色胶状的所需反式-4-氨基-5-苯基吡咯烷-2-酮(0.9g，93％)。
合成(4S,5R)-4-氨基-5-苯基吡咯烷-2-酮(中间体A2-ent2)
Figure BDA0002543424880000391
在室温下向搅拌的反式-4-氨基-5-苯基-吡咯烷-2-酮(中间体A2)(10.0g，0.056mol)于EtOH(180mL)和乙腈(200mL)中的溶液加入L-酒石酸(8.5g，0.056mol)。将所得悬浮液在90℃下搅拌1小时。向所述回流悬浮液缓慢加入水(110mL)。所得反应混合物维持在90℃下并搅拌4小时。使所得澄清溶液缓慢冷却至室温并静置于室温下24小时。由此沉淀的固体通过过滤来收集并用EtOH(100mL)洗涤，得到7.5g呈对应L-酒石酸盐形式的手性(ent-2)。在室温下将此固体物质用1N NaOH水溶液处理。然后将所得碱性水溶液用含10％MeOH的DCM(100mL×5-6次)萃取，得到呈白色固体状的(4S,5R)-4-氨基-5-苯基-吡咯烷-2-酮(3g，60％)(中间体A2-ent2)。
通过手性HPLC(柱名称：Chiralpak IA(4.6×250mm)，5μm；流动相：己烷/EtOH/IP胺：80/20/0.1；流速：1.0ml/min；RT＝25.0min)测定的对映异构体过量(ee):ee＝99.7％
比旋光度:25℃下[+29.9°],C＝EtOH中1％。
合成(4R,5S)-4-氨基-5-苯基吡咯烷-2-酮(中间体A2-ent1)
Figure BDA0002543424880000401
在室温下向搅拌的反式-4-氨基-5-苯基-吡咯烷-2-酮(中间体A2)(7.0g，39.77mmol)于EtOH(126mL)和乙腈(140mL)中的溶液加入D-酒石酸(5.96g，39.77mmol)。将所得悬浮液在90℃下搅拌1小时。向所述回流悬浮液缓慢加入水(77mL)。所得反应混合物维持在90℃下，保持4小时。使所得澄清溶液缓慢冷却至室温并静置于室温下24小时。由此沉淀的固体通过过滤来收集并用EtOH(70mL)洗涤，得到5.2g呈灰白色固体状的呈对应D-酒石酸盐形式的手性(ent-1)。在室温下将(4R,5S)-4-氨基-5-苯基吡咯烷-2-酮(2R,3R)-2,3-二羟基丁二酸酯(5.2g)用1N NaOH溶液处理。然后将所得碱性水溶液用含10％MeOH的DCM(4×50mL)萃取，得到呈白色固体状的(4R,5S)-4-氨基-5-苯基吡咯烷-2-酮(2.4g，34％)。
通过手性HPLC(柱名称：Chiralpak IA(4.6×250mm)，5μm；流动相：己烷/EtOH/IP胺：80/20/0.1；流速：1.0ml/min；RT＝17.65min)测定的对映异构体过量(ee):ee＝99.1％
比旋光度:25℃下[-34.5°],C＝EtOH中1.0％。
合成反式-4-氨基-5-(2,4-二氟苯基)吡咯烷-2-酮(中间体A3)
Figure BDA0002543424880000411
步骤1：将顺丁烯二酸酐(28.9g，295.7mmol，1.0当量)、对甲苯硫酚(36.6g，295.7mmol，1.0当量)、乙酸铵(22.7g，295.7mmol，1.0当量)和2,4-二氟苯甲醛(42.0g，295.7mmol，1.0当量)放于密封管中并加入100mL甲苯。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后在150℃下搅拌16小时。冷却至室温后，在减压下蒸发溶剂，并将残余物用饱和NaHCO3溶液碱化并用DCM萃取。在冰冷却下将水层用2N HCl酸化，然后用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗3-((2,4-二氟苯基)硫基)-5-氧代基-2-苯基吡咯烷-3-甲酸(120.0g)。
步骤2：在0℃下向搅拌的粗3-((2,4-二氟苯基)硫基)-5-氧代基-2-苯基吡咯烷-3-甲酸(107.0g，粗)于丙酮(600mL)中的溶液加入碳酸钾(162.7g，1170mmol，4.0当量)和碘甲烷(73.3mL，1170mmol，4.0当量)，并将反应混合物在室温下搅拌16小时。在减压下去除溶剂，且残余物分配于DCM与水之间。将水层用DCM萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗产物通过柱色谱法(100-200硅胶，50％EtOAc:己烷)来纯化，得到呈灰白色固体状的3-((2,4-二氟苯基)硫基)-5-氧代基-2-苯基吡咯烷-3-甲酸甲酯(6.0g，5％)。
步骤3：向搅拌的3-((2,4-二氟苯基)硫基)-5-氧代基-2-苯基吡咯烷-3-甲酸甲酯(6.0g，15.9mmol，1.0当量)于EtOH:THF(225mL，2:1)中的溶液加入兰尼镍(60.0g)并将反应在室温下搅拌2小时。完成后，反应混合物经硅藻土床过滤并将硅藻土床用EtOAc洗涤2-3次。将合并的有机层浓缩且粗产物通过柱色谱法(100-200硅胶，50％EtOAc:己烷)来纯化，得到呈灰白色固体状的2-(2,4-二氟苯基)-5-氧代基吡咯烷-3-甲酸甲酯(2.8g，69％，顺:反1:1)。
步骤4：向搅拌的2-(2,4-二氟苯基)-5-氧代基吡咯烷-3-甲酸甲酯(2.0g，7.84mmol，1.0当量)于MeOH(47mL)中的溶液加入2N NaOH溶液(12mL)并将反应混合物在70℃下搅拌3小时。反应完成后(通过LCMS监测)，将反应混合物浓缩并用2N HCl溶液酸化，然后用30％异丙醇-DCM萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥并在减压下浓缩，得到所需反式-2-(2,4-二氟苯基)-5-氧代基吡咯烷-3-甲酸(1.8g，95％)。
步骤5：向搅拌的反式-2-(2,4-二氟苯基)-5-氧代基吡咯烷-3-甲酸(1.8g，7.46mmol，1.0当量)于苯:THF(60mL，4:1)中的溶液加入TEA(2.07mL，14.93mmol，2.0当量)和DPPA(2.1mL，9.7mmol，1.3当量)并将反应混合物在周围温度下搅拌2小时。然后加入苯甲醇(1.0ml，9.7mmol，1.3当量)并将反应混合物加热至回流，保持16小时。完成后，将反应混合物在减压下浓缩，得到粗物质，将其用水和EtOAc萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥并在减压下浓缩，得到粗产物，其通过快速柱色谱法(100-200目硅胶；2％MeOH-DCM；Rf-值-0.5)来纯化，得到呈灰白色固体状的反式-(2-(2,4-二氟苯基)-5-氧代基吡咯烷-3-基)氨基甲酸苯甲酯(1.2g，46％)。
步骤6：向搅拌的反式-(2-(2,4-二氟苯基)-5-氧代基吡咯烷-3-基)氨基甲酸苯甲酯(1.2g，3.46mmol，1.0当量)于MeOH(15mL)中的溶液加入Pd/C(0.12g，10％w/w)，并将反应在室温下在氢气球下搅拌2小时。完成后，反应混合物经硅藻土床过滤并将硅藻土床用EtOAc洗涤2-3次。将合并的有机层浓缩，得到呈灰白色固体状的所需反式-4-氨基-5-(2,4-二氟苯基)吡咯烷-2-酮(0.85g)。
合成反式-4-氨基-5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)吡咯烷-2-酮(中间体A4)
Figure BDA0002543424880000431
步骤1：将顺丁烯二酸酐(5.97g，60.9mmol，1.0当量)、对甲苯硫酚(7.55g，60.9mmol，1.0当量)、乙酸铵(4.68g，60.9mmol，1.0当量)和2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-甲醛(10.0g，60.9mmol，1.0当量)放于密封管中，然后加入80mL甲苯。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后加热至150℃，保持16小时。冷却至室温后，在减压下蒸发溶剂，并将残余物用饱和NaHCO3溶液碱化并用DCM萃取。在冰冷却下将水层用2N HCl酸化并用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗2-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-5-氧代基-3-(对甲苯基硫基)吡咯烷-3-甲酸(2.20g)。
步骤2：在0℃下向搅拌的粗2-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-5-氧代基-3-(对甲苯基硫基)吡咯烷-3-甲酸(2.2g，5.707mmol，1.0当量)于丙酮(100mL)中的溶液加入碳酸钾(3.2g，22.831mmol，4.0当量)和碘甲烷(1.42mL，22.831mmol，4.0当量)，并将反应在室温下搅拌16小时。在减压下去除溶剂，且残余物分配于DCM与水之间。将水层用DCM萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗产物通过柱色谱法(100-200硅胶，50％EtOAc:己烷)来纯化，得到呈灰白色固体状的2-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-5-氧代基-3-(对甲苯基硫基)吡咯烷-3-甲酸甲酯(0.9g，41％)。
步骤3：向搅拌的2-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-5-氧代基-3-(对甲苯基硫基)吡咯烷-3-甲酸甲酯(0.9g，2.253mmol，1.0当量)于EtOH:THF(60mL，2:1)中的溶液加入兰尼镍(1.0g)，并将反应在室温下搅拌2小时。完成后，反应混合物经硅藻土床过滤并将硅藻土床用EtOAc洗涤2-3次。将合并的有机层浓缩且粗剩余物通过柱色谱法(100-200硅胶，50％EtOAc:己烷)来纯化，得到呈灰白色固体状的2-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-5-氧代基吡咯烷-3-甲酸甲酯(0.6g，96％，顺:反，1:1)。
步骤4：向搅拌的2-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-5-氧代基吡咯烷-3-甲酸甲酯(0.7g，2.524mmol，1.0当量)于MeOH(15mL)中的溶液加入2N NaOH溶液(3.7mL)并将反应混合物在80℃下搅拌2小时。反应完成后(通过LCMS监测)，将反应混合物浓缩并用2N HCl溶液酸化，然后用30％异丙醇-DCM萃取。有机层经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩，得到所需反式-2-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-5-氧代基吡咯烷-3-甲酸(0.5g，75％)。
步骤5：向搅拌的反式-2-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-5-氧代基吡咯烷-3-甲酸(0.3g，1.139mmol，1.0当量)于苯:THF(15mL，4:1)中的溶液加入TEA(0.31mL，4.87mmol，2.0当量)和DPPA(0.32mL，1.48mmol，1.3当量)并将反应混合物在室温下搅拌2小时。然后加入苯甲醇(3mL)并将反应混合物加热至回流，保持16小时。完成后，将反应混合物在减压下浓缩，得到粗物质，将其用水和EtOAc萃取。有机层经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩，得到粗产物，其通过柱色谱法(100-200目硅胶；2％MeOH-DCM；Rf-值-0.5)来纯化，得到反式-(-2-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-5-氧代基吡咯烷-3-基)氨基甲酸苯甲酯(0.2g，47％)。
步骤6：向搅拌的反式-(-2-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-5-氧代基吡咯烷-3-基)氨基甲酸苯甲酯(0.32g，0.869mmol，1.0当量)于MeOH:THF(20mL，2:1)中的溶液加入Pd/C(50.0mg)并将反应在室温下在氢气球下搅拌2小时。完成后，反应混合物经硅藻土床过滤并将硅藻土床用EtOAc洗涤2-3次。将合并的有机层浓缩，得到呈棕色胶状的所需反式-4-氨基-5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)吡咯烷-2-酮(0.2g，98％)。
合成反式-4-氨基-5-(3-氟苯基)吡咯烷-2-酮(中间体A5)
Figure BDA0002543424880000451
步骤1：将顺丁烯二酸酐(19.7g，201.61mmol，1.0当量)、对甲苯硫酚(25.0g，201.61mmol，1.0当量)、2,4-二甲氧基苯甲胺(33.6g，201.61mmol，1.0当量)和3-氟苯甲醛(25.0g，201.61mmol，1.0当量)放于圆底烧瓶中，然后加入250mL甲苯。在用力搅拌下使反应混合物回流16小时。反应完成后(通过TLC监测)，使反应混合物冷却至室温并在减压下蒸发溶剂，得到呈胶粘液体状的粗1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-(3-氟苯基)-5-氧代基-3-(对甲苯基硫基)吡咯烷-3-甲酸(89.0g，89％)，其未经进一步纯化即用于下一步。
步骤2：在0℃下向搅拌的1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-(3-氟苯基)-5-氧代基-3-(对甲苯基硫基)吡咯烷-3-甲酸(99.7g，201.4mmol，1.0当量)于丙酮(1L)中的溶液加入碳酸钾(111.3g，805.6mmol，4.0当量)和碘甲烷(51.0mL，805.6mmol，4.0当量)并将反应在室温下搅拌16小时。反应完成后(通过TLC监测)，在减压下去除溶剂且残余物分配于EtOAc与水之间。将水层用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。粗产物通过柱色谱法(100-200硅胶，己烷中40％EtOAc)来纯化，得到呈灰白色固体状的1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-(3-氟苯基)-5-氧代基-3-(对甲苯基硫基)吡咯烷-3-甲酸甲酯(79.0g，77％)。
步骤3：在0℃下经加料漏斗向搅拌的1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-(3-氟苯基)-5-氧代基-3-(对甲苯基硫基)吡咯烷-3-甲酸甲酯(78.0g，153.2mmol，1.0当量)于乙腈(500mL)中的溶液逐滴加入溶于水中的CAN(251.9g，459.6mmol，3.0当量)。然后将反应混合物在室温下搅拌16小时。反应完成后(通过TLC监测)，将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗产物通过柱色谱法(230-400硅胶，40-50％EtOAc:己烷)来纯化，得到呈灰白色固体状的2-(3-氟苯基)-5-氧代基-3-(对甲苯基硫基)吡咯烷-3-甲酸甲酯(47.0g，85％)。
步骤4：向搅拌的2-(3-氟苯基)-5-氧代基-3-(对甲苯基硫基)吡咯烷-3-甲酸甲酯(30.0g，83.5mmol，1.0当量)于EtOH:THF(500mL:500mL，1:1)中的溶液加入兰尼镍(20.0g)并将反应在室温下在氢气气氛下搅拌16小时。完成后(通过TLC监测)，反应混合物经硅藻土床过滤并将硅藻土床用THF洗涤4-5次。将滤液浓缩，得到呈白色固体状的2-(3-氟苯基)-5-氧代基吡咯烷-3-甲酸甲酯(15.2g，77％，顺:反混合物)。
步骤5：向搅拌的2-(3-氟苯基)-5-氧代基吡咯烷-3-甲酸甲酯(16.0g，67.4mmol，1.0当量)于MeOH(320mL)中的溶液加入2N NaOH溶液(75mL)并将反应混合物在80℃下搅拌16小时。反应完成后(通过TLC监测)，将反应混合物浓缩并用2N HCl溶液酸化，得到固体，将其滤出并用乙醚洗涤，然后真空干燥，得到反式-2-(3-氟苯基)-5-氧代基吡咯烷-3-甲酸(9.3g，62％)。
步骤6：向搅拌的反式-2-(3-氟苯基)-5-氧代基吡咯烷-3-甲酸(13.0g，58.3mmol，1.0当量)于甲苯(130mL)中的溶液加入TEA(8.5mL，61.2mmol，1.05当量)和DPPA(19.3g，70.0mmol，1.2当量)并将反应混合物在90℃下搅拌30分钟。然后加入苯甲醇(12.6g，116.6mmol，2.0当量)并将反应混合物加热至回流，保持16小时。完成后(通过TLC监测)，将反应混合物在减压下浓缩。然后将残余物用EtOAc(100mL)稀释，用水(2×100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩，得到粗产物，其通过柱色谱法(230-400目硅胶；DCM中0-2％MeOH)来纯化，得到反式-(2-(3-氟苯基)-5-氧代基吡咯烷-3-基)氨基甲酸苯甲酯(7.0g，37％)。
步骤7：向搅拌的反式-(2-(3-氟苯基)-5-氧代基吡咯烷-3-基)氨基甲酸苯甲酯(7.0g，21.3mmol，1.0当量)于MeOH(50mL)和THF(20mL)中的溶液加入Pd-C(1.5g，14.9mmol，0.7当量)并将反应混合物在室温下在氢气球下搅拌2小时。完成后(通过TLC监测)，反应混合物经硅藻土床过滤并将硅藻土床用THF洗涤2-3次。将滤液浓缩，得到呈棕色胶状的所需反式-4-氨基-5-(3-氟苯基)吡咯烷-2-酮(3.8g，92％)。
合成反式-4-氨基-5-(2-氟苯基)吡咯烷-2-酮(中间体A6)
Figure BDA0002543424880000481
步骤1：使顺丁烯二酸酐(19.7g，201.4mmol，1.0当量)、对甲苯硫酚(25.0g，201.4mmol，1.0当量)、2,4-二甲氧基苯甲胺(33.6g，201.4mmol，1.0当量)和2-氟苯甲醛(25.0g，201.4mmol，1.0当量)溶解于300mL甲苯中。在用力搅拌下使反应混合物回流16小时。反应完成后(通过TLC监测，TLC系统DCM中5％MeOH，Rf-0.1)，使反应混合物冷却至室温并在减压下蒸发溶剂，得到呈胶粘液体状的粗1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-(2-氟苯基)-5-氧代基-3-(对甲苯基硫基)吡咯烷-3-甲酸(95.0g，95％)，其未经进一步纯化即用于下一步。
步骤2：在0℃下向搅拌的粗1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-(2-氟苯基)-5-氧代基-3-(对甲苯基硫基)吡咯烷-3-甲酸(95.0g，191.7mmol，1.0当量)于丙酮(1L)中的溶液加入碳酸钾(111.3g，805.0mmol，4.2当量)和碘甲烷(50.0mL，805.0mmol，4.2当量)，并将反应混合物在室温下搅拌16小时。反应完成后(通过TLC监测；TLC系统己烷中30％EtOAc，Rf-0.3)，在减压下去除溶剂且残余物分配于EtOAc与水之间。将水层用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗产物通过柱色谱法(100-200硅胶，己烷中40％EtOAc)来纯化，得到呈灰白色固体状的所需1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-(2-氟苯基)-5-氧代基-3-(对甲苯基硫基)吡咯烷-3-甲酸甲酯(55.0g，56％)。
步骤3：在0℃下经加料漏斗向搅拌的1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-(2-氟苯基)-5-氧代基-3-(对甲苯基硫基)吡咯烷-3-甲酸甲酯(55.0g，108.0mmol，1.0当量)于乙腈(300mL)中的溶液逐滴加入含CAN(178.0g，324.0mmol，3.0当量)的水(300mL)。然后将反应混合物在室温下搅拌16小时。反应完成后(通过TLC监测，TLC系统己烷中50％EtOAc，Rf-0.3)，将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗产物通过柱色谱法(230-400硅胶，40-50％EtOAc:己烷)来纯化，得到呈灰白色固体状的2-(2-氟苯基)-5-氧代基-3-(对甲苯基硫基)吡咯烷-3-甲酸甲酯(15.0g，39％)。
步骤4：向搅拌的2-(2-氟苯基)-5-氧代基-3-(对甲苯基硫基)吡咯烷-3-甲酸甲酯(15.0g，41.7mmol，1.0当量)于EtOH:THF(300:300mL，1:1)中的溶液加入兰尼镍(15g)，并将反应在室温下在氢气气氛下搅拌16小时。完成后(通过TLC监测，TLC系统己烷中70％EtOAc，Rf-0.4)，反应混合物经硅藻土床过滤并将硅藻土床用THF洗涤4-5次。将滤液浓缩，得到呈白色固体状的2-(2-氟苯基)-5-氧代基吡咯烷-3-甲酸甲酯(9.0g，91％；顺:反混合物)。
步骤5：向搅拌的2-(2-氟苯基)-5-氧代基吡咯烷-3-甲酸甲酯(9.0g，37.9mmol，1.0当量)于MeOH(180mL)中的溶液加入2N NaOH溶液(40mL)并将反应混合物在80℃下搅拌16小时。反应完成后(通过TLC监测，TLC系统DCM中5％MeOH，Rf-0.1)，将反应混合物浓缩并用2N HCl溶液酸化，得到固体，将其滤出，然后用乙醚洗涤并真空干燥，得到反式-2-(2-氟苯基)-5-氧代基吡咯烷-3-甲酸(7.0g，83％)。
步骤6：向搅拌的反式-2-(2-氟苯基)-5-氧代基吡咯烷-3-甲酸(7.0g，31.4mmol，1.00当量)于甲苯(80mL)中的溶液加入TEA(4.6mL，33.0mmol，1.05当量)和DPPA(10.4g，37.7mmol，1.2当量)并将反应混合物在90℃下搅拌30分钟。然后加入苯甲醇(6.8g，62.8mmol，2.0当量)并将反应混合物加热至回流，保持16小时。完成后(通过TLC监测，TLC系统DCM中5％MeOH，Rf-0.3)，将反应混合物在减压下浓缩，然后用EtOAc(100mL)稀释，用水(2×100mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩，得到粗产物，其通过柱色谱法(230-400目硅胶；DCM中0-2％MeOH)来纯化，得到反式-(2-(2-氟苯基)-5-氧代基吡咯烷-3-基)氨基甲酸苯甲酯(4.7g，46％)。
步骤7：向搅拌的反式-(2-(2-氟苯基)-5-氧代基吡咯烷-3-基)氨基甲酸苯甲酯(4.7g，14.3mmol，1.0当量)于MeOH:THF(20mL，2:1)中的溶液加入Pd/C(2.0g，10％湿)，并将反应在室温下在氢气球下搅拌2小时。完成后(通过TLC监测，TLC系统DCM中5％MeOH，Rf-0.2)，反应混合物经硅藻土床过滤并将硅藻土床用THF洗涤2-3次。将滤液浓缩，得到呈棕色胶状的所需反式-4-氨基-5-(2-氟苯基)吡咯烷-2-酮(2.5g，90％)。
合成反式-4-氨基-5-(4-氟-3-甲氧基苯基)吡咯烷-2-酮(中间体A7)
Figure BDA0002543424880000511
步骤1：在装配有迪安斯托克分水器(dean stark trap)和冷凝器的双颈圆底烧瓶中使顺丁烯二酸酐(14.6g，149.7mmol，1.0当量)、对甲苯硫酚(18.5g，149.7mmol，1.0当量)、2,4-二甲氧基苯甲胺(25.0g，149.7mmol，1.0当量)和4-氟-3-甲氧基苯甲醛(23.0g，149.7mmol，1.0当量)溶于500mL甲苯中。然后将反应混合物加热至150℃，保持16小时。冷却至室温后，在减压下蒸发溶剂，得到粗1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-5-氧代基-3-(对甲苯基硫基)吡咯烷-3-甲酸，其未经进一步纯化即进入下一步。
步骤2：在0℃下向搅拌的粗1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-5-氧代基-3-(对甲苯基硫基)吡咯烷-3-甲酸(最大149.7mmol，1.0当量)于丙酮(500mL)中的溶液加入碳酸钾(82.0g，598.0mmol，4.0当量)和碘甲烷(37.5mL，598.0mmol，4.0当量)，并将反应在室温下搅拌16小时。在减压下去除溶剂，且残余物分配于DCM与水之间。将水层用DCM萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗产物通过柱色谱法(100-200硅胶，50％EtOAc:己烷)来纯化，得到呈灰白色固体状的1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-5-氧代基-3-(对甲苯基硫基)吡咯烷-3-甲酸甲酯(72.0g，88％)。
步骤3：在0℃下向搅拌的1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-5-氧代基-3-(对甲苯基硫基)吡咯烷-3-甲酸甲酯(70.0g，129.0mmol，1.0当量)于乙腈:水(500mL 1:1)中的溶液加入CAN并将反应在室温下搅拌16小时。在减压下去除溶剂，且残余物分配于EtOAc与水之间。将水层用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗产物通过柱色谱法(100-200硅胶，50％EtOAc:己烷)来纯化，得到呈灰白色固体状的2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-5-氧代基-3-(对甲苯基硫基)吡咯烷-3-甲酸甲酯(25.0g，50％)。
步骤4：向搅拌的2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-5-氧代基-3-(对甲苯基硫基)吡咯烷-3-甲酸甲酯(15.0g，64.3mmol，1.0当量)于EtOH:THF(300mL，2:1)中的溶液加入兰尼镍(5.0g)，并将反应在室温下搅拌2小时。完成后，反应混合物经硅藻土床过滤并用EtOAc洗涤2-3次。将合并的有机层浓缩且粗产物通过柱色谱法(100-200硅胶，50％EtOAc:己烷)来纯化，得到呈灰白色固体状的2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-5-氧代基吡咯烷-3-甲酸甲酯(10.0g，98％，顺:反，1:1混合物)。
步骤5：向搅拌的2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-5-氧代基吡咯烷-3-甲酸甲酯(10.0g，37.5mmol，1.0当量)于MeOH(250mL)中的溶液加入2N NaOH溶液(50mL)并将反应混合物在80℃下搅拌2小时。反应完成后(通过LCMS监测)，将反应混合物浓缩，用2N HCl溶液酸化，然后用30％异丙醇-DCM萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩，得到所需反式-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-5-氧代基吡咯烷-3-甲酸(8.0g，84％)。
步骤6：向搅拌的反式-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-5-氧代基吡咯烷-3-甲酸(2.0g，7.90mmol，1.0当量)于苯:THF(100mL，4:1)中的溶液加入TEA(2.2mL，15.81mmol，2.0当量)和DPPA(2.2mL，10.27mmol，1.3当量)并将反应混合物在室温下搅拌2小时。然后将苯甲醇(1.0mL，10.27mmol，1.3当量)加入至反应混合物中并加热至回流，保持16小时。完成后，将反应混合物在减压下浓缩，得到粗物质，将其用水和EtOAc萃取。有机层经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩，得到粗产物，其通过柱色谱法(100-200目硅胶；2％MeOH-DCM；Rf-值-0.5)来纯化，得到反式-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-5-氧代基吡咯烷-3-基)氨基甲酸苯甲酯(1.4g，50％)。
步骤7：向搅拌的反式-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-5-氧代基吡咯烷-3-基)氨基甲酸苯甲酯(7g，19.55mmol，1当量)于MeOH:THF(20mL，2:1)中的溶液加入Pd-C(0.7g)，并将反应在室温下搅拌2小时。完成后，反应混合物经硅藻土床过滤并用EtOAc洗涤2-3次。将合并的有机层浓缩，得到呈棕色胶状的反式-4-氨基-5-(4-氟-3-甲氧基苯基)吡咯烷-2-酮(4g，91％)。
合成反式-4-氨基-5-(4-氟苯基)吡咯烷-2-酮(中间体A8)
Figure BDA0002543424880000531
步骤1：使顺丁烯二酸酐(19.7g，201.6mmol，1.0当量)、对甲苯硫酚(25.0g，201.6mmol，1.0当量)、2,4-二甲氧基苯甲胺(33.6g，201.6mmol，1.0当量)和4-氟苯甲醛(25.0g，201.6mmol，1.0当量)溶解于250mL甲苯中。在用力搅拌下使反应混合物回流16小时。反应完成后(通过TLC监测，TLC系统DCM中5％MeOH，Rf-0.1)，使反应混合物冷却至室温并在减压下蒸发溶剂，得到呈胶粘液体状的粗1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-(4-氟苯基)-5-氧代基-3-(对甲苯基硫基)吡咯烷-3-甲酸(92.0g，92％)，其未经进一步纯化即用于下一步。
步骤2：在0℃下向搅拌的粗1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-(4-氟苯基)-5-氧代基-3-(对甲苯基硫基)吡咯烷-3-甲酸(92.0g，201.4mmol，1.0当量)于丙酮(1L)中的溶液加入碳酸钾(111.3g，805.6mmol，4.0当量)和碘甲烷(50.0mL，805.6mmol，4.0当量)并将反应在室温下搅拌16小时。反应完成后(通过TLC监测)，在减压下去除溶剂且残余物分配于EtOAc与水之间。将水层用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗产物通过柱色谱法(100-200硅胶，己烷中40％EtOAc)来纯化，得到呈灰白色固体状的1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-(4-氟苯基)-5-氧代基-3-(对甲苯基硫基)吡咯烷-3-甲酸甲酯(79.0g，84％)。
步骤3：在0℃下经加料漏斗向搅拌的1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-(4-氟苯基)-5-氧代基-3-(对甲苯基硫基)吡咯烷-3-甲酸甲酯(92.0g，180.7mmol，1.0当量)于乙腈中的溶液，向反应混合物逐滴加入含CAN(297.0g，542.1mmol，3.0当量)的水。然后将反应在室温下搅拌16小时。反应完成后(通过TLC监测，TLC系统己烷中50％EtOAc，Rf-0.3)，将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗产物通过柱色谱法(230-400硅胶，40-50％EtOAc:己烷)来纯化，得到呈灰白色固体状的2-(4-氟苯基)-5-氧代基-3-(对甲苯基硫基)吡咯烷-3-甲酸甲酯(41.0g，63％)。
步骤4：向搅拌的2-(4-氟苯基)-5-氧代基-3-(对甲苯基硫基)吡咯烷-3-甲酸甲酯(13.0g，36.2mmol，1.0当量)于EtOH:THF(260:130mL，2:1)中的溶液加入兰尼镍(13.0g)并将反应混合物在室温下在氢气气氛下搅拌16小时。反应完成后(通过TLC监测)，反应混合物经硅藻土床过滤并将硅藻土床用THF洗涤4-5次。将滤液浓缩，得到呈白色固体状的2-(4-氟苯基)-5-氧代基吡咯烷-3-甲酸甲酯(6.7g，78％，顺:反混合物)。
步骤5：向搅拌的2-(4-氟苯基)-5-氧代基吡咯烷-3-甲酸甲酯(10.0g，42.2mmol，1.0当量)于MeOH(200mL)中的溶液加入2N NaOH溶液(48mL)并将反应混合物在80℃下搅拌16小时。反应完成后(通过TLC监测，TLC系统DCM中5％MeOH，Rf-0.1)，将反应混合物浓缩并用2N HCl溶液酸化，获得固体，将其过滤并用乙醚洗涤，然后真空干燥，得到反式2-(4-氟苯基)-5-氧代基吡咯烷-3-甲酸(6.4g，68％)。
步骤6：向搅拌的反式2-(4-氟苯基)-5-氧代基吡咯烷-3-甲酸(5.0g，22.4mmol，1.00当量)于甲苯(50mL)中的溶液加入TEA(3.3mL，23.5mmol，1.05当量)和DPPA(7.4g，26.9mmol，1.20当量)并将反应混合物加热至90℃，保持30分钟。然后加入苯甲醇(4.8g，44.8mmol，2.00当量)并将反应混合物加热至回流，保持16小时。完成后(通过TLC监测)，将反应混合物在减压下浓缩。然后将残余物用EtOAc(100mL)稀释，用水(2×100mL)洗涤，经Na2SO4干燥并最终在减压下浓缩，得到粗产物，其通过柱色谱法(230-400目硅胶；DCM中0-2％MeOH)来纯化，得到反式-(2-(4-氟苯基)-5-氧代基吡咯烷-3-基)氨基甲酸苯甲酯(4.1g，56％)。
步骤7：向搅拌的反式-(2-(4-氟苯基)-5-氧代基吡咯烷-3-基)氨基甲酸苯甲酯(2.0g，6.1mmol，1.0当量)于MeOH(50mL)和THF(20mL)中的溶液加入Pd/C(0.3g，3.0mmol，0.5当量)并将反应在室温下在氢气球下搅拌2小时。完成后(通过TLC监测)，反应混合物经硅藻土床过滤并将硅藻土床用THF洗涤2-3次。将滤液浓缩，得到呈棕色胶状的所需反式4-氨基-5-(4-氟苯基)吡咯烷-2-酮(1.1g，93％)。
合成反式-4-氨基-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)吡咯烷-2-酮(中间体A9)
Figure BDA0002543424880000561
步骤1：使顺丁烯二酸酐(17.2g，175.0mmol，1.0当量)、对甲苯硫酚(21.7g，175.0mmol，1.0当量)、2,4-二甲氧基苯甲胺(29.2g，175.0mmol，1.0当量)和2-甲氧基吡啶-4-甲醛(24.0g，175.0mmol，1.0当量)溶解于300mL甲苯中。在用力搅拌下使反应混合物回流16小时。反应完成后(通过TLC监测，TLC系统DCM中5％MeOH，Rf-0.1)，使反应混合物冷却至室温并在减压下蒸发溶剂，得到呈胶粘液体状的粗1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5-氧代基-3-(对甲苯基硫基)吡咯烷-3-甲酸(80.0g)，其未经进一步纯化即用于下一步。
步骤2：在0℃下向搅拌的1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5-氧代基-3-(对甲苯基硫基)吡咯烷-3-甲酸(57.0g，112.1mmol，1.0当量)于丙酮(300mL)中的溶液加入碳酸钾(61.9g，448.3mmol，4.0当量)和碘甲烷(28.0mL，448.3mmol，4.0当量)，并将反应在室温下搅拌16小时。反应完成后(通过TLC监测，TLC系统己烷中30％EtOAc，Rf-0.3)，在减压下去除溶剂且残余物分配于EtOAc与水之间。将水层用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗产物通过柱色谱法(100-200硅胶，己烷中40％EtOAc)来纯化，得到呈灰白色固体状的1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5-氧代基-3-(对甲苯基硫基)吡咯烷-3-甲酸甲酯(35.0g，60％)。
步骤3：在0℃下经加料漏斗向搅拌的1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5-氧代基-3-(对甲苯基硫基)吡咯烷-3-甲酸甲酯(60.0g，114.8mmol，1.0当量)于乙腈(300mL)中的溶液逐滴加入含CAN(188.8g，344.4mmol，3.0当量)的水(300mL)，然后将反应混合物在室温下搅拌16小时。反应完成后(通过TLC监测，TLC系统己烷中70％EtOAc，Rf-0.3)，将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗产物通过柱色谱法(230-400硅胶，40-50％EtOAc:己烷)来纯化，得到呈灰白色固体状的2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5-氧代基-3-(对甲苯基硫基)吡咯烷-3-甲酸甲酯(12.0g，28％)。
步骤4：向搅拌的2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5-氧代基-3-(对甲苯基硫基)吡咯烷-3-甲酸甲酯(11.4g，30.6mmol，1.0当量)于EtOH:THF(50:100mL，1:2)中的溶液加入兰尼镍(18g)，并将反应在室温下在氢气气氛下搅拌16小时。完成后(通过TLC监测，TLC系统己烷中70％EtOAc，Rf-0.4)，反应混合物经硅藻土床过滤并将硅藻土床用THF洗涤4-5次。将滤液浓缩，得到呈白色固体状的2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5-氧代基吡咯烷-3-甲酸甲酯(7.1g，93％，顺:反混合物)。
步骤5：向搅拌的2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5-氧代基吡咯烷-3-甲酸甲酯(0.7g，2.8mmol，1当量)于MeOH(10mL)中的溶液加入2N NaOH溶液(6mL)并将反应混合物在80℃下搅拌16小时。反应完成后(通过TLC监测，TLC系统DCM中5％MeOH，Rf-0.1)，将反应混合物浓缩并用2N HCl溶液酸化，得到固体，将其滤出并用乙醚洗涤。真空干燥后，获得反式-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5-氧代基吡咯烷-3-甲酸(0.4g，61％)。
步骤6：向搅拌的反式-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5-氧代基吡咯烷-3-甲酸(0.37g，1.58mmol，1.00当量)于甲苯(20mL)中的溶液加入TEA(0.30mL，1.66mmol，1.05当量)和DPPA(0.40mL，1.89mmol，1.20当量)并将反应混合物在90℃下搅拌30分钟。然后将苯甲醇(0.40mL，3.16mmol，2.00当量)加入至反应混合物中并加热至回流，保持16小时。完成后(通过TLC监测，TLC系统DCM中5％MeOH，Rf-0.3)，将反应混合物在减压下浓缩。然后将残余物用EtOAc(100mL)稀释，用水(2×100mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩，得到粗产物，其通过柱色谱法(230-400目硅胶；DCM中0-2％MeOH)来纯化，得到反式-(2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5-氧代基吡咯烷-3-基)氨基甲酸苯甲酯(0.20g，37％)。
步骤7：向搅拌的反式-(2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5-氧代基吡咯烷-3-基)氨基甲酸苯甲酯(0.2g，24.0mmol，1.0当量)于MeOH:THF(20mL，2:1)中的溶液加入Pd/C(0.2g，10％，湿)并将反应在室温下在氢气球下搅拌2小时。完成后(通过TLC监测，TLC系统DCM中5％MeOH，Rf-0.2)，反应混合物经硅藻土床过滤并将硅藻土床用THF洗涤2-3次。将滤液浓缩，得到呈棕色胶状的反式-4-氨基-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)吡咯烷-2-酮(0.1g，82％)。
合成反式-4-氨基-5-(邻甲苯基)吡咯烷-2-酮(中间体A10)
Figure BDA0002543424880000591
步骤1：使顺丁烯二酸酐(20.3g，208.2mmol，1.0当量)、对甲苯硫酚(25.8g，208.2mmol，1.0当量)、2,4-二甲氧基苯甲胺(34.7g，208.2mmol，1.0当量)和2-氟苯甲醛(25.0g，208.2mmol，1.0当量)溶解于300mL甲苯中。在用力搅拌下使反应混合物回流16小时。反应完成后(通过TLC监测，TLC系统DCM中5％MeOH，Rf-0.1)，使反应混合物冷却至室温并在减压下蒸发溶剂，得到呈胶粘液体状的粗1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-5-氧代基-2-(邻甲苯基)-3-(对甲苯基硫基)吡咯烷-3-甲酸(101.0g)，其未经进一步纯化即用于下一步。
步骤2：在0℃下向搅拌的粗1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-5-氧代基-2-(邻甲苯基)-3-(对甲苯基硫基)吡咯烷-3-甲酸(101.0g，208.2mmol，1.0当量)于丙酮(1L)中的溶液加入碳酸钾(115.0g，832.8mmol，4.0当量)和碘甲烷(52.0mL，832.8mmol，4.0当量)并将反应在室温下搅拌16小时。反应完成后(通过TLC监测，TLC系统己烷中30％EtOAc，Rf-0.3)，在减压下去除溶剂且残余物分配于EtOAc与水之间。将水层用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗产物通过柱色谱法(100-200硅胶，己烷中40％EtOAc)来纯化，得到呈灰白色固体状的1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-5-氧代基-2-(邻甲苯基)-3-(对甲苯基硫基)吡咯烷-3-甲酸甲酯(80.0g，76％)。
步骤3：在0℃下经加料漏斗向搅拌的1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-5-氧代基-2-(邻甲苯基)-3-(对甲苯基硫基)吡咯烷-3-甲酸甲酯(80.0g，158.0mmol，1.0当量)于乙腈(300mL)中的溶液，向反应混合物逐滴加入含CAN(260.0g，475.0mmol，3.0当量)的水(300mL)并将反应混合物在室温下搅拌16小时。反应完成后(通过TLC监测，TLC系统己烷中50％EtOAc，Rf-0.3)，将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗产物通过柱色谱法(230-400硅胶，40-50％EtOAc:己烷)来纯化，得到呈灰白色固体状的5-氧代基-2-(邻甲苯基)-3-(对甲苯基硫基)吡咯烷-3-甲酸甲酯(21.5g，38％)。
步骤4：向搅拌的5-氧代基-2-(邻甲苯基)-3-(对甲苯基硫基)吡咯烷-3-甲酸甲酯(21.5g，60.5mmol，1.0当量)于EtOH:THF(300:300mL，1:1)中的溶液加入兰尼镍(约18g)，并将反应在室温下在氢气气氛下搅拌16小时。完成后(通过TLC监测，TLC系统己烷中70％EtOAc，Rf-0.4)，反应混合物经硅藻土床过滤并将硅藻土床用THF洗涤4-5次。将滤液浓缩，得到呈白色固体状的5-氧代基-2-(邻甲苯基)吡咯烷-3-甲酸甲酯(11.5g，82％，顺:反混合物)。
步骤5：向搅拌的5-氧代基-2-(邻甲苯基)吡咯烷-3-甲酸甲酯(11.5g，49.3mmol，1.0当量)于MeOH(400mL)中的溶液加入2N NaOH溶液(80mL)并将反应混合物在80℃下搅拌16小时。反应完成后(通过TLC监测，TLC系统DCM中5％MeOH，Rf-0.1)，将反应混合物浓缩并用2N HCl溶液酸化，得到固体，将其滤出并用乙醚洗涤。然后真空干燥，得到反式-5-氧代基-2-(邻甲苯基)吡咯烷-3-甲酸(8.5g，79％)。
步骤6：向搅拌的反式-5-氧代基-2-(邻甲苯基)吡咯烷-3-甲酸(8.5g，38.0mmol，1.00当量)于甲苯(110mL)中的溶液加入TEA(5.5mL，39.9mmol，1.05当量)和DPPA(10.5g，45.0mmol，1.20当量)并将反应混合物在90℃下搅拌30分钟。30分钟后，加入苯甲醇(8.4g，77.0mmol，2.00当量)并将反应混合物加热至回流，保持16小时。完成后(通过TLC监测，TLC系统DCM中5％MeOH，Rf-0.3)，将反应混合物在减压下浓缩。然后将残余物用EtOAc(100mL)稀释，用水(2×100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，然后在减压下浓缩，得到粗产物，其通过柱色谱法(230-400目硅胶；DCM中0-2％MeOH)来纯化，得到反式-(5-氧代基-2-(邻甲苯基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸苯甲酯(8.0g，65％)。
步骤7：向搅拌的反式-(5-氧代基-2-(邻甲苯基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸苯甲酯(8.0g，24.0mmol，1.0当量)于MeOH:THF(20mL，2:1)中的溶液加入Pd/C(2.0g，10％，湿)，并将反应混合物在室温下在氢气球下搅拌2小时。完成后(通过TLC监测，TLC系统DCM中5％MeOH，Rf-0.2)，反应混合物经硅藻土床过滤并将硅藻土床用THF洗涤2-3次。将滤液浓缩，得到呈棕色胶状的所需反式-4-氨基-5-(邻甲苯基)吡咯烷-2-酮(4.5g，99％)。
合成反式-4-氨基-5-(2-氟-5-甲氧基苯基)吡咯烷-2-酮(中间体A11)
Figure BDA0002543424880000611
步骤1：使顺丁烯二酸酐(14.6g，149.7mmol，1.0当量)、对甲苯硫酚(18.5g，149.7mmol，1.0当量)、2,4-二甲氧基苯甲胺(25.0g，149.7mmol，1.0当量)和2-氟-5-甲氧基苯甲醛(23.0g，149.7mmol，1.0当量)溶解于300mL甲苯中。在用力搅拌下使反应混合物回流16小时。反应完成后(通过TLC监测，TLC系统DCM中5％MeOH，Rf-0.1)，使反应混合物冷却至室温，然后在减压下蒸发溶剂，得到呈胶粘液体状的粗产物(75.0g，96％)，其未经进一步纯化即用于下一步。
步骤2：在0℃下向搅拌的粗1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-(2-氟-5-甲氧基苯基)-5-氧代基-3-(对甲苯基硫基)吡咯烷-3-甲酸(75.0g，142.9mmol，1.0当量)于丙酮(1L)中的溶液加入碳酸钾(78.9g，571.4mmol，4.0当量)和碘甲烷(35.0mL，571.4mmol，4.0当量)，并将反应混合物在室温下搅拌16小时。反应完成后(通过TLC监测，TLC系统己烷中30％EtOAc，Rf-0.3)，在减压下去除溶剂且残余物分配于EtOAc与水之间。将水层用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗产物通过柱色谱法(100-200硅胶，己烷中40％EtOAc)来纯化，得到呈灰白色固体状的所需1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-(2-氟-5-甲氧基苯基)-5-氧代基-3-(对甲苯基硫基)吡咯烷-3-甲酸甲酯(45.0g，58％)。
步骤3：在0℃下经加料漏斗向搅拌的1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-(2-氟-5-甲氧基苯基)-5-氧代基-3-(对甲苯基硫基)吡咯烷-3-甲酸甲酯(45.0g，83.5mmol，1.0当量)于乙腈中的溶液，向反应混合物逐滴加入含CAN(137.3g，250.4mmol，3.0当量)的水并将反应混合物在室温下搅拌16小时。反应完成后(通过TLC监测，TLC系统己烷中50％EtOAc，Rf-0.3)，将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗产物通过柱色谱法(230-400硅胶，40-50％EtOAc:己烷)来纯化，得到呈灰白色固体状的2-(2-氟-5-甲氧基苯基)-5-氧代基-3-(对甲苯基硫基)吡咯烷-3-甲酸甲酯(17.0g，52％)。
步骤4：向搅拌的2-(2-氟-5-甲氧基苯基)-5-氧代基-3-(对甲苯基硫基)吡咯烷-3-甲酸甲酯(17.0g，43.7mmol，1.0当量)于EtOH:THF(300:300mL，1:1)中的溶液加入兰尼镍(17g)并将反应混合物在氢气气氛下在室温下搅拌16小时。完成后(通过TLC监测，TLC系统己烷中70％EtOAc，Rf-0.4)，反应混合物经硅藻土床过滤并将硅藻土床用THF洗涤4-5次。将滤液浓缩，得到呈白色固体状的所需2-(2-氟-5-甲氧基苯基)-5-氧代基吡咯烷-3-甲酸甲酯(9.0g，77％，顺:反混合物)。
步骤5：向搅拌的2-(2-氟-5-甲氧基苯基)-5-氧代基吡咯烷-3-甲酸甲酯(9.0g，33.7mmol，1当量)于MeOH(180mL)中的溶液加入2N NaOH溶液(36mL)并将反应混合物在80℃下搅拌16小时。反应完成后(通过TLC监测，TLC系统DCM中5％MeOH，Rf-0.1)，将反应混合物浓缩并用2N HCl溶液酸化，获得固体，将其滤出，然后用乙醚洗涤。真空干燥，得到反式-2-(2-氟-5-甲氧基苯基)-5-氧代基吡咯烷-3-甲酸(7.9g，93％)。
步骤6：向搅拌的反式-2-(2-氟-5-甲氧基苯基)-5-氧代基吡咯烷-3-甲酸(7.9g，31.2mmol，1.00当量)于甲苯(80mL)中的溶液加入TEA(4.6mL，32.8mmol，1.05当量)和DPPA(10.3g，37.46mmol，1.20当量)并将反应混合物在90℃下搅拌30分钟。30分钟后，加入苯甲醇(6.7g，62.4mmol，2.00当量)并将反应混合物加热至回流，保持16小时。完成后(通过TLC监测，TLC系统DCM中5％MeOH，Rf-0.3)，将反应混合物在减压下浓缩。然后将残余物用EtOAc(100mL)稀释，用水(2×100mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩，得到粗产物，其通过柱色谱法(230-400目硅胶；DCM中0-2％MeOH)来纯化，得到(反式-2-(2-氟-5-甲氧基苯基)-5-氧代基吡咯烷-3-基)氨基甲酸苯甲酯(1.5g，13％)。
步骤7：向搅拌的(反式-2-(2-氟-5-甲氧基苯基)-5-氧代基吡咯烷-3-基)氨基甲酸苯甲酯(1.5g，4.2mmol，1.0当量)于MeOH:THF(20mL，2:1)中的溶液加入Pd/C(0.3g，0.548mmol，0.1当量)，并将反应混合物在室温下在氢气球下搅拌2小时。完成后(通过TLC监测，TLC系统DCM中5％MeOH，Rf-0.2)，反应混合物经硅藻土床过滤并将硅藻土床用THF洗涤2-3次。将滤液浓缩，得到呈棕色胶状的所需反式-4-氨基-5-(2-氟-5-甲氧基苯基)吡咯烷-2-酮(0.9g，96％)。
合成(反式-2-环丙基-5-氧代基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体A12-Boc)和(顺式-2-环丙基-5-氧代基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体A13-Boc)
Figure BDA0002543424880000641
步骤1：在0℃下向搅拌的2-氨基-2-环丙基乙酸(40.0g，347.4mmol)、0.5N NaOH水溶液(240mL)和1,4-二噁烷(200mL)的溶液加入二碳酸二叔丁酯(83.3g，382.1mmol)。然后使反应混合物升温至周围温度并搅拌16小时。反应完成后，将反应混合物用5％KHSO4溶液酸化。将水层用EtOAc萃取，然后将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到呈黄色粘性液体状的2-((叔丁氧羰基)氨基)-2-环丙基乙酸(40.0g)。
步骤2：在0℃下向搅拌的2-((叔丁氧羰基)氨基)-2-环丙基乙酸(78.5g，365.1mmol)和DCM(785mL)的溶液加入麦氏酸(Meldrum’s acid)(59.9g，401.6mmol)和DMAP(62.4g，511.1mmol)。将反应混合物在这个温度下搅拌30分钟。向所述反应混合物加入EDC·HCl(98.0g，511.1mmol)并将反应混合物在周围温度下搅拌12小时。将反应混合物用EtOAc稀释。将有机层用5％柠檬酸、水和盐水洗涤。然后将有机层加热至75℃，保持1小时，在减压下浓缩。将所得残余物用乙醚湿磨，得到呈灰白色固体状的2-环丙基-3,5-二氧代基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(33.1g，38％)。
步骤3：在0℃下向搅拌的2-环丙基-3,5-二氧代基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(40.0g，167.3mmol)于1,4-二噁烷(200mL)中的溶液加入1,4-二噁烷·HCl(200mL)。然后将反应混合物在周围温度下搅拌3小时。然后将反应混合物在减压下浓缩，得到呈灰白色固体状的5-环丙基吡咯烷-2,4-二酮(30.0g)。
步骤4：在氮气气氛下向搅拌的5-环丙基吡咯烷-2,4-二酮(30.0g，215.8mmol)于乙醇(270mL)与乙酸(30mL)的混合物中的溶液加入(4-甲氧基苯基)甲胺(29.6g，215.8mmol)。然后将反应加热至80℃，保持12小时。将反应混合物在减压下浓缩，所获得的残余物用1N NaOH碱化，引起沉淀。滤出沉淀固体，然后在减压下干燥，得到淡黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.17(d,2H),6.98(q,1H),6.83(d,2H),6.66-6.58(m,1H),4.17(s,1h)4.06(d,2H),3.64(s,3H),0.96(td,1H),0.46(dq,1H),0.37(p,1H),0.21(dt,1H),0.12(dd,1H)。
步骤5：在0℃下向搅拌的5-环丙基-4-((4-甲氧基苯甲基)氨基)-1,5-二氢-2H-吡咯-2-酮(17.0g，65.9mmol)和乙酸(170mL)的溶液加入氰基硼氢化钠(24.8g，395.3mmol)并将反应在这个温度下搅拌1小时。然后将反应混合物在减压下浓缩；将所获得的残余物用1NNaOH碱化并用EtOAc萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到粗产物，其未经进一步纯化即用于下一步。
步骤6：向搅拌的5-环丙基-4-((4-甲氧基苯甲基)氨基)吡咯烷-2-酮(3.8g，14.6mmol)和MeOH(38mL)的溶液加入2N HCl(4.0mL)、甲酸铵(18.4g，292.3mmol)和10％钯/碳(3.8g)。然后将反应混合物加热至80℃，保持12小时。然后反应混合物经硅藻土床过滤并将滤液在减压下浓缩，得到呈黄色粘性固体状的4-氨基-5-环丙基吡咯烷-2-酮(5.8g)。
步骤7：在0℃下向搅拌的反式-4-氨基-5-环丙基吡咯烷-2-酮(5.8g，40.25mmol)和DCM(25mL)的溶液加入TEA(17.2mL，123.17mmol)和Boc酸酐(9.8g，45.17mmol)。然后将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后将反应混合物用DCM稀释。将有机层用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。所得残余物通过柱色谱法，使用中性氧化铝和1％MeOH和CHCl3作为洗脱剂来纯化，得到灰白色固体，其通过制备型HPLC进一步纯化，得到呈灰白色固体状的(反式-2-环丙基-5-氧代基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(0.42g)和(顺式-2-环丙基-5-氧代基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(1.4g)。
(反式-2-环丙基-5-氧代基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体C12-Boc)：
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.78(s,1H),7.20(d,1H),3.87(p,1H),2.79(dd,1H),2.46(d,1H),2.01(dd,1H),0.82(dt,1H),0.38(dd,2H),0.26(dd,1H),0.13-0.07(m,1H)。
(顺式-2-环丙基-5-氧代基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体C13-Boc)：
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.84(s,1H),7.25(d,1H),4.18(q,1H),2.88(t,1H),2.25(d,2H),1.38(s,9H),0.74(dt,1H),0.38(dt,2H),0.09(d,2H)。
合成((2R,3R)-2-(环丙基甲基)-5-氧代基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体C14-Boc)
Figure BDA0002543424880000671
步骤1：在0℃下向搅拌的(R)-2-氨基-3-环丙基丙酸(20.0g，154.9mmol)于1,4-二噁烷(100mL)中的溶液加入0.5N NaOH水溶液(120mL)和二碳酸二叔丁酯(40.6g，185.8mmol)，然后继续在室温下搅拌16小时。然后在减压下浓缩溶剂，将所得残余物用2NHCl溶液酸化。将剩余物用EtOAc萃取，用水和盐水洗涤。然后有机层经Na2SO4干燥且真空浓缩，得到呈灰白色固体状的(R)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-环丙基丙酸(25.0g)。
步骤2：在0℃下向搅拌的(R)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-环丙基丙酸(20.0g，87.2mmol)于DCM(200mL)中的溶液加入麦氏酸(13.8g，96.0mmol)和DMAP(14.9g，122.1mmol)。30分钟后，在0℃下加入EDC·HCl(23.4g，122.1mmol)，然后将反应混合物在周围温度下搅拌20小时。将反应混合物用EtOAc(50ml)稀释，用冷5％KHSO4溶液和盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥并在减压下蒸馏掉溶剂。将剩余物用乙酸乙酯(50mL)稀释，并在65℃下回流1小时。在减压下去除溶剂，得到呈黄色固体状的(R)-2-(环丙基甲基)-3-羟基-5-氧代基-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(27.0g)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:12.3(s,1H),δ8.31(s,1H),δ4.89(s,1H),4.4-4.38(m,1H),4.05-3.99(m,1H),1.77-1.73(m,1H),1.38(s,9H),0.45-0.44(m,1H),0.23-0.22(m,2H),0.2-0.1(m,2H)。
步骤3：在0℃下在氮气气氛下向搅拌的(R)-2-(环丙基甲基)-3,5-二氧代基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(10.0g，65.4mmol)于1,4-二噁烷(270mL)中的溶液加入4M HCl的1,4-二噁烷溶液(135mL)并将反应混合物在周围温度下搅拌2小时。然后反应混合物真空浓缩并将所得残余物用乙醚湿磨，得到呈白色胶粘固体状的(R)-5-(环丙基甲基)吡咯烷-2,4-二酮(18.0g)。
步骤4：在0℃下向搅拌的(R)-5-(环丙基甲基)吡咯烷-2,4-二酮(10.0g，65.4mmol)于EtOH:AcOH(100mL，9:1w/v)中的溶液加入(4-甲氧基苯基)甲胺(13.4g，98.0mmol)并在氮气气氛下将反应混合物搅拌至80℃，保持1小时。将反应混合物在减压下浓缩并将所得残余物用1N NaOH湿磨，得到呈灰白色固体状的(R)-5-(环丙基甲基)-4-((4-甲氧基苯甲基)氨基)-1,5-二氢-2H-吡咯-2-酮(5.0g，23％)。
步骤5：在0℃下向搅拌的(R)-5-(环丙基甲基)-4-((4-甲氧基苯甲基)氨基)-1,5-二氢-2H-吡咯-2-酮(5.0g，18.4mmol)于AcOH(50mL)中的溶液加入NaCNBH3(3.4g，55.1mmol)，然后在周围温度下在氮气气氛下搅拌反应混合物2小时。然后将反应混合物在减压下浓缩。在0℃下将所获得的残余物用1N NaOH碱化，引起沉淀。将固体滤出并真空干燥，得到粗产物，其通过combiflash(使用MeOH:DCM(0-5％))来纯化，得到(4R,5R)-5-(环丙基甲基)-4-((4-甲氧基苯甲基)氨基)吡咯烷-2-酮(5.0g)。
步骤6：在周围温度下在氮气气氛下向(4R,5R)-5-(环丙基甲基)-4-((4-甲氧基苯甲基)氨基)吡咯烷-2-酮(7.0g，25.5mmol)于MeOH(210mL)中的溶液加入HCOONH4(32.1g，510.3mmol)和10％Pd/C(7.0g)，然后将反应混合物加热至75℃，保持2小时。然后反应混合物经硅藻土过滤并将所获得的滤液在减压下浓缩，得到(4R,5R)-4-氨基-5-(环丙基甲基)吡咯烷-2-酮(3.9g)。
步骤7：在0℃下向(4R,5R)-4-氨基-5-(环丙基甲基)吡咯烷-2-酮(3.9g，25.5mmol)于DCM(39mL)中的溶液加入TEA(4.5g，44.6mmol)和(Boc)2O(6.1g，28.0mmol)。将混合物在周围温度下搅拌16小时。然后将反应混合物用DCM稀释并连续用5％柠檬酸溶液和盐水洗涤。在减压下去除溶剂，得到呈灰白色固体状的粗产物，将其用乙醚(2×1mL)洗涤，过滤且固体真空干燥，得到呈白色固体状的((2S,3S)-2-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-5-氧代基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(2.6g，40％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.8(s,1H),7.3-7.2(m,1H),4.26-4.21(m,1H)3.70-3.60(m,1H),3.4(s,2H),2.46-2.40(m,1H),1.38(s,9H),0.45-0.44(m,1H),0.23-0.22(m,2H),0.20-0.10(m,2H)。
合成(反式)-4-氨基-5-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-2-酮(中间体A15)
Figure BDA0002543424880000691
步骤1：将3,5-二氟苯甲醛(100.0g，0.7mol，1.0当量)、4-甲基-苯硫醇(87.4g，0.7mol，1当量)、顺丁烯二酸酐(69.0g，0.7mol，1.0当量)和乙酸铵(54.2g，0.7mol，1.0当量)于甲苯(2.5L)中的溶液在周围温度下搅拌2小时，然后在高压釜中加热至140℃，保持16小时。起始物质完全消失后(通过LCMS监测)，使反应混合物冷却至周围温度并在减压下浓缩，得到呈棕色胶状的2-(3,5-二氟-苯基)-5-氧代基-3-对甲苯基硫烷基-吡咯烷-3-甲酸(266g粗物质)。
步骤2：向2-(3,5-二氟-苯基)-5-氧代基-3-对甲苯基硫烷基-吡咯烷-3-甲酸(266.0g，0.73mol，1.0当量)于丙酮(2.6l)中的悬浮液加入K2CO3(405.1g，2.93mol，4.0当量)，然后加入碘甲烷(273.7mL，4.39mol，6.0当量)并将所得悬浮液在周围温度下搅拌48小时。然后过滤反应混合物并将滤液在减压下浓缩。粗残余物通过柱色谱法(二氧化硅100-200目和40％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到呈棕色固体状的2-(3,5-二氟-苯基)-5-氧代基-3-对甲苯基硫烷基-吡咯烷-3-甲酸甲酯(24.0g，两步9％)。
步骤3：向2-(3,5-二氟-苯基)-5-氧代基-3-对甲苯基硫烷基-吡咯烷-3-甲酸甲酯(20.0g，0.053mol，1.0当量)于乙醇:THF混合物(360mL，2:1)中的溶液加入兰尼镍(10g)。使所得悬浮液在帕尔震荡器(Parr shaker)中在40psi氢压下反应4小时。反应完成后(通过LCMS监测)，反应混合物经硅藻土床过滤并将硅藻土床用乙醇(2×150ml)洗涤。将合并的滤液在减压下浓缩，得到呈棕色胶状的2-(3,5-二氟-苯基)-5-氧代基-吡咯烷-3-甲酸甲酯(9g粗物质)。
步骤4：在0℃下向2-(3,5-二氟-苯基)-5-氧代基-吡咯烷-3-甲酸甲酯(13.0g，0.05mol，1.0当量)于MeOH(130mL)中的悬浮液加入2N NaOH(75mL，0.15mol，3.0当量)，然后将所得悬浮液在80℃下搅拌6小时。反应完成后(通过LCMS监测)，将反应混合物浓缩并将残余物用水稀释且用乙酸乙酯(2×150ml)洗涤。将水性碱性混合物用6N HCl酸化至pH 4。过滤沉淀固体，干燥并用乙酸乙酯和乙醚湿磨，得到呈灰白色固体状的反式-5-氧代基-2-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-3-甲酸(4.1g)。
步骤5：在周围温度下向搅拌的反式-5-氧代基-2-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-3-甲酸(4.6g，0.019mol，1.0当量)于苯(60mL)与THF(23mL)的混合物中的溶液加入DPPA(5.43ml，0.025mol，1.3当量)，然后加入DIPEA(4.96ml，0.029mol，1.5当量)。将所得反应混合物在周围温度下搅拌2小时，然后加入苯甲醇(5.2g，0.048mol，2.5当量)并将反应混合物在90℃下加热16小时。反应完成后(通过TLC监测)，将反应混合物浓缩。粗残余物通过柱色谱法(二氧化硅100-200目，10％EA-己烷作为洗脱剂)来纯化，然后使用MTBE湿磨，得到呈灰白色固体状的反式-(5-氧代基-2-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸苯甲酯(中间体A15-Cbz)(1.2g，18％)。
步骤6：使反式-苯甲基-N-(5-氧代基-2-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯(611.0mg，1.764mmol，1.0当量)溶于EtOH/EtOAc/AcOH(35mL，24/2/1，v/v/v)中并使用流动型氢化设备(Pd/C作为催化剂，H2压力低于10巴)氢化。将进口烧瓶用上述溶剂混合物反复冲洗。然后在减压下去除溶剂，且剩余物使用离子交换色谱法(DSC-SCX)来纯化。获得N-反式-(5-氧代基-2-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-3-基)胺(中间体A15)，产率99％(370.1mg)。
合成(反式-2-(3-甲氧基苯基)-5-氧代基吡咯烷-3-基)氨基甲酸苯甲酯(中间体A16-Cbz)
Figure BDA0002543424880000711
步骤1：将3-甲氧基-苯甲醛(100.0g，0.73mol，1.0当量)、4-甲基-苯硫醇(91.2g，0.73mol，1.0当量)、顺丁烯二酸酐(72.0g，0.73mol，1.0当量)和乙酸铵(56.2g，0.73mol，1.0当量)于甲苯(2.5L)中的溶液在周围温度下搅拌2小时，然后在高压釜中加热至140℃，保持16小时。反应完成后(通过LCMS监测)，使反应混合物冷却至周围温度并在减压下浓缩，得到呈棕色胶状的2-(3-甲氧基-苯基)-5-氧代基-3-对甲苯基硫烷基-吡咯烷-3-甲酸(262g粗物质)。
步骤2：向2-(3-甲氧基-苯基)-5-氧代基-3-对甲苯基硫烷基-吡咯烷-3-甲酸(262.0g，0.73，1.0当量)于丙酮(2.6L)中的悬浮液加入K2CO3(405.7g，2.93mol，4.0当量)，然后加入碘甲烷(274.1mL，4.40mol，6.0当量)并将所得悬浮液在周围温度下搅拌48小时。过滤反应混合物并将滤液在减压下浓缩。粗残余物通过柱色谱法(二氧化硅100-200目和15％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到呈棕色固体状的2-(3-甲氧基-苯基)-5-氧代基-3-对甲苯基硫烷基-吡咯烷-3-甲酸甲酯(42.0g，2步15％)。
步骤3：向2-(3-甲氧基-苯基)-5-氧代基-3-对甲苯基硫烷基-吡咯烷-3-甲酸甲酯(40.0g，0.053mol，1.0当量)于乙醇:THF混合物(670mL，2:1)中的溶液加入兰尼镍(40g)并将所得悬浮液在氢压下(使用氢气球)搅拌16小时。反应完成后(通过LCMS监测)，反应混合物经硅藻土床过滤并将硅藻土床用乙醇(2×150ml)洗涤。将合并的滤液在减压下浓缩，得到呈棕色胶状的2-(3-甲氧基-苯基)-5-氧代基-吡咯烷-3-甲酸甲酯(20.0g，77％)。
步骤4：在0℃下向2-(3-甲氧基-苯基)-5-氧代基-吡咯烷-3-甲酸甲酯(20.0g，0.08mol，1.0当量)于MeOH(480mL)中的悬浮液加入2N NaOH(240mL)并将所得悬浮液在80℃下搅拌66小时。反应完成后(通过LCMS监测)，将反应混合物浓缩并将残余物用水稀释并用乙酸乙酯(2×250mL)洗涤。将碱性水层用6N HCl酸化至pH 4。将沉淀固体过滤，干燥，用乙酸乙酯和乙醚湿磨，得到呈灰白色固体状的反式-5-氧代基-2-(3-甲氧基苯基)吡咯烷-3-甲酸(9.5g，50％)。
步骤5：在周围温度下向搅拌的反式-5-氧代基-2-(3-甲氧基苯基)吡咯烷-3-甲酸(8.3g，0.035mol，1.0当量)于苯(250mL)与THF(80mL)的混合物中的溶液加入DPPA(9.9ml，0.046mol，1.3当量)，然后加入TEA(9.8ml，0.705mol，20.0当量)。将所得反应混合物在周围温度下搅拌2小时，然后加入苯甲醇(4.8ml，0.046mol，1.3当量)并将反应混合物加热至90℃，保持16小时。反应完成后(通过TLC监测)，将反应混合物浓缩且粗残余物通过柱色谱法(二氧化硅100-200目，10％EA-己烷作为洗脱剂)来纯化，然后使用MTBE湿磨，得到呈灰白色固体状的(反式-2-(3-甲氧基苯基)-5-氧代基吡咯烷-3-基)氨基甲酸苯甲酯(中间体A16-Cbz)(5.6g，46％)。
合成((2R,3S)-2-苯甲基-5-氧代基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体A17-Boc ent1)
Figure BDA0002543424880000731
步骤1：在周围温度下在氩气气氛下将苯甲醛(150g，1.41mol)加入至搅拌的硝基甲烷(300mL)、乙酸(20mL)和乙酸铵(11g，0.14mol)的溶液中。然后将溶液加热至110℃，保持4小时。然后使反应混合物冷却并用水(1000mL)稀释并用EtOAc(3×500mL)萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤。然后浓缩分离的有机层，获得粗产物。所述粗产物通过柱色谱法(硅胶，洗脱剂EtOAc/己烷5:95)来纯化，得到130g(62％)呈浅黄色固体状的(E)-(2-硝基乙烯基)苯。(TLC系统：石油醚中10％乙酸乙酯；Rf:0.6)。
步骤2：在0℃下向搅拌的NaBH4(43g，1.13mol)于EtOH(300mL)和1,4-二噁烷(1000mL)中的溶液加入(E)-(2-硝基乙烯基)苯于1,4-二噁烷(1000mL)中的溶液。将所得反应混合物在周围温度下搅拌30分钟。然后将反应混合物用饱和NH4Cl溶液淬灭，然后将混合物用EtOAc(500mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(500mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩滤液，获得粗产物。所述粗产物通过柱色谱法(硅胶，洗脱剂EtOAc/己烷2:98)来纯化，得到100g(77％)呈棕色液体状的(2-硝基乙基)苯(TLC系统：石油醚中5％乙酸乙酯；Rf:0.5)。
步骤3：在0℃下向搅拌的(2-硝基乙基)苯(140g，0.927mol)和顺丁烯二酸二甲酯(116mL，0.97mol)的混合物加入TBAF.3H2O(58g，0.185mol)。然后将反应混合物在25℃下搅拌16小时。将反应混合物用EtOAc(1000mL)稀释，用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩，得到棕色液体。所述物质进行快速柱色谱法(洗脱剂己烷/EtOAc 90:10)，得到呈棕色液体状的2-(1-硝基-2-苯基乙基)丁二酸二甲酯(200g，73％)。(TLC系统：石油醚中30％乙酸乙酯；Rf:0.4)。
步骤4：向搅拌的2-(1-硝基-2-苯基乙基)丁二酸二甲酯(100g，0.33mol)于EtOAc(2L)中的溶液加入乙酸(150mL)、水(50mL)和锌(110g，1.69mol，逐批)。将反应混合物加热至80℃，保持16小时。反应完成后，使反应混合物冷却并过滤，并将滤液用EtOAc和水稀释。分离各层，并将分离的有机层用水和饱和NaHCO3溶液洗涤，然后在减压下浓缩，得到50g(65％)呈棕色液体状的2-苯甲基-5-氧代基吡咯烷-3-甲酸甲酯。(TLC：石油醚中50％EtOAc；Rf:0.3)。
步骤5：在周围温度下向搅拌的2-苯甲基-5-氧代基吡咯烷-3-甲酸甲酯(50g，0.214mol)于甲醇(500mL)中的溶液加入2N NaOH溶液并将混合物在N2氛围下加热至回流，保持24小时。然后混合物在减压下浓缩，得到残余物，将其用水(100mL)稀释，用饱和KHSO4溶液酸化，然后用EtOAc(3×300mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并浓缩，得到38g(82％)呈棕色液体状的反式-2-苯甲基-5-氧代基吡咯烷-3-甲酸。(TLC系统：20％MeOH/DCM；Rf:0.1)。
步骤6：向搅拌的反式-2-苯甲基-5-氧代基吡咯烷-3-甲酸(12g，54.79mmol)于THF(120mL)中的溶液加入50％T3P(35mL，54.79)和TEA(23mL，164.3mmol)并将所得混合物在周围温度下搅拌10分钟，然后加入TMSN3(14.5mL，109.56)并将所得混合物加热至回流，保持3小时。使反应混合物冷却至周围温度，用水(50mL)稀释并用EtOAc(3×100mL)萃取。将分离的有机层用盐水洗涤并浓缩，得到粗产物。所述粗产物通过柱色谱法(硅胶，洗脱剂MeOH/CH2Cl22:98)来纯化，得到3.0g(21％)呈棕色固体状的(反式-2-苯甲基-5-氧代基吡咯烷-3-基)氨甲酰基叠氮化物(TLC系统：100％EA；Rf:0.5)。
步骤7：在0℃下将(反式-2-苯甲基-5-氧代基吡咯烷-3-基)氨甲酰基叠氮化物(3.0g，11.58mmol)于THF(30mL)中的溶液逐滴加入至30mL 2N NaOH溶液中。将所得反应混合物在周围温度下搅拌30分钟并通过TLC监测，然后在周围温度下加入Boc酸酐(6mL)并继续搅拌16小时。将反应混合物用水(30mL)稀释并用EtOAc(3×50mL)萃取。将分离的有机层用盐水洗涤并浓缩，得到粗产物。将粗产物用含50％EtOAc的石油醚湿磨，得到2.1g(63％)呈灰白色固体状的(反式-2-苯甲基-5-氧代基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯，其通过SFC分离，得到个别对映异构体。
手性制备型SFC如下进行：柱：手性pak IG(4.6×150mm)3μm，共溶剂：甲醇(40％)，总流速：3克/分钟，ABPR：1500psi，温度30℃。保留时间：对映异构体1(中间体A17-Bocent1)：1.329分钟，对映异构体2：1.965分钟。
合成反式{1-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲唑-5-基]-5-氧代基-2-乙基-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸苯甲酯(中间体A18-Cbz)
Figure BDA0002543424880000761
步骤1：将N-[(3S)-2,5-二氧代基四氢呋喃-3-基]氨基甲酸苯甲酯(500.0mg，2.006mmol，1.0当量)称重至舒伦克瓶(Schlenk flask)，加入搅拌棒，密封烧瓶并充以氮气。然后加入THF(20mL)，然后冷却反应混合物至-78℃。然后，经两分钟逐滴加入乙基溴化镁(3.2mL 1M THF溶液，1.6当量)，并将混合物在该温度下搅拌2小时。然后，在-78℃下加入7mL 10％柠檬酸。使混合物温热至周围温度。然后加入Et2O以及水。分离各层，并将水层用Et2O再萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并在减压下去除溶剂，得到无色油状物(638mg，含有3-(苯甲氧基羰基氨基)-4-氧代基-己酸和副产物)，其未经进一步纯化即用于下一步。
步骤2：使3-(苯甲氧基羰基氨基)-4-氧代基-己酸(638mg，来自步骤1，呈粗物质与所有非挥发性副产物一起使用)溶于乙醇(20mL)中。加入搅拌棒，用隔片密封烧瓶，并充以氮气。使反应混合物冷却0℃。然后，加入亚硫酰氯(0.14mL，1.9mmol)，并将混合物在周围温度下搅拌16小时。溶剂在减压下蒸发，然后粗物质经由硅胶色谱法来纯化，得到438.1mg透明油状物，其含有3-(((苯甲氧基)羰基)氨基)-4-氧代基己酸乙酯。所需化合物伴有不可分离的副产物。
步骤3：将氰基硼氢化钠(53.8mg，0.855mmol，0.6当量)和乙酸铵(1099.0mg，14.250mmol，10.0当量)称重至烧瓶，加入搅拌棒，密封烧瓶并充以氮气。然后，加入含乙基-3-(苯甲氧基羰基氨基)-4-氧代基-己酸酯(438mg，来自步骤2，呈粗物质与所有非挥发性副产物一起使用)的乙醇(5.0mL)，并将混合物加热至50℃，保持一小时。然后去除溶剂，且剩余物溶解于EtOAc和水中。分离各层，并将水相用EtOAc再萃取两次。然后合并的有机层经MgSO4干燥，去除溶剂且粗物质经由硅胶色谱法来纯化，得到125.0mg(33％)(2-乙基-5-氧代基吡咯烷-3-基)氨基甲酸苯甲酯。
步骤4：将N-(2-乙基-5-氧代基-吡咯烷-3-基)氨基甲酸苯甲酯(285.0mg，1.087mmol，1.0当量)、1-(4-氟苯基)-5-碘-吲唑(404.1mg，1.120mmol，1.1当量)、K3PO4(461.2mg，2.173mmol，2.0当量)和碘化铜(165.5mg，0.869mmol，0.8当量)称重至微波小瓶。加入搅拌棒，密封小瓶并充以氮气。然后，加入1,4-二噁烷(10.8mL)和反式-N,N’-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.108mmol，15.4mg，0.1当量)并将混合物在90℃下搅拌16小时。然后使反应混合物冷却至周围温度，加入饱和NaHCO3溶液和DCM，且混合物经疏水性玻璃料过滤。然后在减压下去除有机溶剂，且粗物质经由硅胶色谱法来纯化，得到160.0mg(31％)反式-{1-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲唑-5-基]-5-氧代基-2-乙基-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸苯甲酯和70.0mg(14％)顺式-{1-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲唑-5-基]-5-氧代基-2-乙基-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸苯甲酯。
合成(反式-2-(5-氯噻吩-2-基)-5-氧代基吡咯烷-3-基)氨基甲酸苯甲酯(中间体A19-Cbz)
Figure BDA0002543424880000771
步骤1：在周围温度下向5-氯噻吩-2-甲醛(60g，409.30mmol)、对甲苯硫酚(50.7g，409.30mmol)和顺丁烯二酸酐(40.13g，409.30mmol)于甲苯(1L)中的悬浮液加入(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(68.81g，409.30mmol)。使用迪安-斯托克分水器(Dean-Stark trap)使所得混合物回流16小时，然后浓缩。粗产物经由硅胶(100-200目)柱色谱法，使用石油醚中50％EtOAc作为洗脱剂来纯化，得到110g(52％)呈棕色固体状的2-(5-氯噻吩-2-基)-1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-5-氧代基-3-(对甲苯基硫基)吡咯烷-3-甲酸(TLC系统：EtOAc/石油醚(3:7)，Rf:0.1)。
步骤2：在0℃下向2-(5-氯噻吩-2-基)-1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-5-氧代基-3-(对甲苯基硫基)吡咯烷-3-甲酸(95g，183.7mmol)和K2CO3(101.4g，735mmol)于丙酮(1.2L)中的悬浮液加入碘甲烷(47.4mL，735mmol)。将所得混合物在周围温度下搅拌16小时，然后过滤并浓缩滤液。粗产物经由硅胶(100-200目)柱色谱法，使用石油醚中5-10％EtOAc作为洗脱剂来纯化，得到79g(81％)呈无色粘性液体状的2-(5-氯噻吩-2-基)-1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-5-氧代基-3-(对甲苯基硫基)吡咯烷-3-甲酸甲酯(TLC系统：EtOAc/石油醚(3:7)，Rf:0.44)。
步骤3：向2-(5-氯噻吩-2-基)-1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-5-氧代基-3-(对甲苯基硫基)吡咯烷-3-甲酸甲酯(33g，62.14mmol)于甲苯(700mL)中的溶液加入AIBN(5.09g，31.07mmol)和三(三甲基硅烷基)硅烷(30.9g，124.29mmol)。使所得混合物回流16小时，然后浓缩。将粗产物用石油醚湿磨；滤出所得固体并真空干燥，得到20g(80％)呈灰白色固体状的2-(5-氯噻吩-2-基)-1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-5-氧代基吡咯烷-3-甲酸甲酯(TLC系统：EtOAc/石油醚(5:5)，Rf:0.5)。
步骤4：将2-(5-氯噻吩-2-基)-1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-5-氧代基吡咯烷-3-甲酸甲酯(10g，24.44mmol)于TFA(100mL)中的溶液在80℃下搅拌16小时。浓缩反应物料。将残余物用饱和NaHCO3碱化至pH 8，并用EtOAc(2×500mL)萃取。将合并的有机层用盐水(500mL)洗涤，经Na2SO4干燥。并浓缩。将残余物用正戊烷湿磨，得到5g呈灰白色固体状的粗产物2-(5-氯噻吩-2-基)-5-氧代基吡咯烷-3-甲酸甲酯(TLC系统：EtOAc/石油醚(5:5)，Rf:0.5)。
步骤5：将2-(5-氯噻吩-2-基)-5-氧代基吡咯烷-3-甲酸甲酯(5g，19.3mmol)和2NNaOH(15mL)于甲醇(100mL)中的混合物在80℃下搅拌4小时。然后浓缩反应混合物并用乙醚湿磨两次。残余物溶解于冷水(100mL)中并用6N HCl酸化至pH 2，然后用EtOAc(2×500mL)萃取。然后合并的有机层经Na2SO4干燥并浓缩，得到3.7g(78％)呈固体状的反式-5-氧代基-2-(5-氯噻吩-2-基)吡咯烷-3-甲酸(TLC系统：EtOAc/石油醚(6:4)，Rf:0.1)。
步骤6：向反式-5-氧代基-2-(5-氯噻吩-2-基)吡咯烷-3-甲酸(12g，48.97mmol)于苯-THF(240mL和120mL)中的溶液加入DPPA(13.6mL，63.66mmol)和三乙胺(8.8mL，63.66mmol)。将所得混合物在周围温度下搅拌3小时，然后加入苯甲醇(6.6mL，63.66mmol)。然后将所得混合物加热至80℃，保持16小时。使反应混合物冷却至周围温度，用水(500mL)稀释并用EtOAc(2×500mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥并浓缩。粗产物经由硅胶(100-200目)柱色谱法，使用石油醚中40-50％EtOAc作为洗脱剂来纯化，得到6.3g(36％)呈灰白色固体状的(反式-2-(5-氯噻吩-2-基)-5-氧代基吡咯烷-3-基)氨基甲酸苯甲酯(TLC系统：EtOAc/石油醚(6:4)，Rf:0.4)。
合成反式-N-(1-(1H-吲唑-5-基)-5-氧代基-2-苯基吡咯烷-3-基)-2,2-二氟丙酰胺(中间体B1)
Figure BDA0002543424880000791
步骤1：将搅拌的中间体A2(1.2g，4.477mmol，1.0当量)、5-碘-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(1.8g，5.373mmol，1.2当量)和K3PO4(1.9g，8.955mmol，2.0当量)于1,4-二噁烷(20mL)中的溶液用氩气脱气30分钟。然后加入反式-N,N’-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.3g，1.791mmol，0.4当量)和CuI(0.2g，0.985mmol，0.2当量)并将反应混合物在密封管中在90℃下搅拌16小时。反应完成后(通过TLC监测，TLC系统DCM中5％MeOH，Rf-0.5)，反应混合物经硅藻土床过滤并将硅藻土床用1,4-二噁烷洗涤2-3次。将合并的有机层浓缩，得到粗产物，其通过柱色谱法(230-400目硅胶；DCM中0至2％MeOH)来纯化，得到所需反式-2,2-二氟-N-(5-氧代基-2-苯基-1-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡咯烷-3-基)丙酰胺(1.5g，72％)。
步骤2：在0℃下向搅拌的反式-2,2-二氟-N-(5-氧代基-2-苯基-1-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡咯烷-3-基)丙酰胺(1.5g，3.20mmol，1.0当量)于DCM(20mL)中的溶液加入TFA(15mL)并将反应在周围温度下搅拌16小时。反应完成后(通过TLC监测，TLC系统DCM中5％MeOH，Rf-0.3)，将反应混合物浓缩并用NaHCO3溶液碱化。将水相用DCM(3×100mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到呈固体状的反式-N-(1-(1H-吲唑-5-基)-5-氧代基-2-苯基吡咯烷-3-基)-2,2-二氟丙酰胺(1.1g，89％)。
合成1-(4,4-二氟环己基)-5-碘-1H-吲唑(中间体C1)
Figure BDA0002543424880000801
在0℃下向搅拌的5-碘-1H-吲唑(1.00g，4.09mmol，1.0当量)于THF(20mL)中的溶液加入DIAD(1.2mL，6.15mmol，1.5当量)和Ph3P(1.60g，6.15mmol，1.5当量)。然后在0℃下加入4,4-二氟-环己醇(0.84g，6.15mmol，1.5当量)，然后将反应混合物在周围温度下搅拌16小时。反应完成后(通过TLC监测，TLC系统己烷中20％EtOAc，Rf-0.3)，将反应混合物用EtOAc(35mL)稀释，用冰冷水(3×25mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩，得到呈区域异构体的混合物形式的粗产物，其通过柱色谱法(230-400目硅胶；己烷中0至20％EtOAc)来纯化和分离，得到1-(4,4-二氟环己基)-5-碘-1H-吲唑(0.10g，7％)。
合成1-环己基-5-碘-1H-吲唑(中间体C2)
Figure BDA0002543424880000811
中间体C2是从环己醇开始，类似于针对中间体C1所述的合成程序合成。
合成1-(2-氟苯甲基)-5-碘-1H-吲唑(中间体C3)
Figure BDA0002543424880000812
在0℃下在N2氛围下向搅拌的5-碘-1H-吲唑(1.00g，4.099mmol，1.0当量)于THF(10mL)中的溶液加入NaH(0.24g，4.917mmol，1.2当量)。10分钟后，在周围温度下加入1-(溴甲基)-2-氟苯(0.93g，4.917mmol，1.2当量)。将反应混合物在周围温度下搅拌1小时。反应完成后(通过TLC监测，己烷中20％EtOAc，Rf-0.6)，将反应混合物用冰冷水(20mL)淬灭并用EtOAc(3×20ml)萃取，经Na2SO4干燥，然后在减压下浓缩。粗产物通过柱色谱法(使用230-400硅胶)分离两种异构体来纯化。经1H-NMR证实，主要异构体为所需1-(2-氟苯甲基)-5-碘-1H-吲唑，得到中间体C3(0.57g，40％)。
合成1-(3-氟苯甲基)-5-碘-1H-吲唑(中间体C4)
Figure BDA0002543424880000821
在0℃下在N2氛围下向搅拌的5-碘-1H-吲唑(1.00g，4.099mmol，1.0当量)于THF(20mL)中的溶液加入NaH(0.24g，4.917mmol，1.2当量)。10分钟后，加入1-(溴甲基)-3-氟苯(0.93g，4.917mmol，1.2当量)。将反应混合物在周围温度下搅拌1小时。反应完成后(通过TLC监测，己烷中20％EtOAc，Rf-0.6)，将反应混合物用冰冷水(20mL)淬灭并用EtOAc(3×20ml)萃取，经Na2SO4干燥，然后浓缩。粗产物通过柱色谱法(使用230-400硅胶)分离两种异构体来纯化。经1H-NMR证实，主要异构体为所需1-(3-氟苯甲基)-5-碘-1H-吲唑，得到中间体C4(0.61g，42％)。
合成1-(4-氟苯甲基)-5-碘-1H-吲唑(中间体C5)
Figure BDA0002543424880000831
在0℃下在N2氛围下向搅拌的5-碘-1H-吲唑(1.00g，4.099mmol，1.0当量)于THF(10mL)中的溶液加入NaH(0.24g，4.9174mmol，1.2当量)。10分钟后，加入1-(溴甲基)-4-氟苯(0.93g，4.917mmol，1.2当量)。将反应混合物在周围温度下搅拌1小时。反应完成后(通过TLC监测，己烷中20％EtOAc，Rf-0.6)，将反应混合物用冰冷水(20mL)淬灭并用EtOAc(3×20mL)萃取，经Na2SO4干燥，然后浓缩，得到粗产物，其通过柱色谱法(使用230-400硅胶)分离两种异构体来纯化。经1H-NMR证实，主要异构体为所需1-(4-氟苯甲基)-5-碘-1H-吲唑，得到中间体C5(0.54g，37％)。
合成1-(环丙基甲基)-5-碘-1H-吲唑(中间体C6)
Figure BDA0002543424880000832
向冰冷的搅拌的5-碘-1H-吲唑(1.00g，4.09mmol，1.0当量)于DMF(20mL)中的溶液加入NaH(0.23g，4.91mmol，1.2当量，50重量％)并将反应混合物搅拌15分钟。使溴甲基-环丙烷(0.43ml，4.50mmol，1.1当量)溶于DMF(10mL)中，然后在0℃下逐滴加入。然后将反应混合物加热至100℃，保持16小时。然后将反应混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将合并的有机层在减压下浓缩，得到粗产物，其通过柱色谱法(100-200目硅胶；50％EtOAc/己烷；Rf-值-0.5)分离两种异构体来纯化。经1H-NMR证实，主要异构体为所需1-(环丙基甲基)-5-碘-1H-吲唑，得到中间体C6(0.60g，50％)。
合成1-((4,4-二氟环己基)甲基)-5-碘-1H-吲唑(中间体C7)
Figure BDA0002543424880000841
步骤1：在0℃下向搅拌的(4,4-二氟环己基)甲醇(2.00g，14.372mmol，1.0当量)于DCM(20mL)中的溶液加入PBr3(1.63mL，17.247mmol，1.2当量)，然后将反应混合物在周围温度下搅拌2小时。反应完成后(通过TLC监测，TLC系统DCM中5％MeOH，Rf-0.3)，将反应用NaHCO3溶液(150mL)淬灭，用DCM(3×150mL)萃取，经Na2SO4干燥并浓缩，得到4-(溴甲基)-1,1-二氟环己烷(2.80g，96％)。
步骤2：在0℃下向搅拌的5-碘-1H-吲唑(0.83g，5.396mmol，0.8当量)于DMF(15mL)中的溶液加入NaH(0.25mg，3.396mmol，1.2当量，50重量％)，然后加入4-(溴甲基)-1,1-二氟环己烷(0.90g，4.245mmol，1.0当量)并将反应混合物在周围温度下搅拌16小时。反应完成后(通过TLC监测，TLC系统5％MeOH/DCM，Rf-0.4)，将反应混合物用冰冷水(50mL)淬灭，用EtOAc(3×50mL)萃取，用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，然后在减压下浓缩，得到粗产物，其通过柱色谱法(230-400目硅胶；0至3％MeOH-DCM)分离两种异构体来纯化。经1H-NMR证实，主要异构体为所需1-((4,4-二氟环己基)甲基)-5-碘-1H-吲唑，得到中间体C7(0.54g，32％)。
合成5-溴-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体C8)
Figure BDA0002543424880000851
步骤1：将5-溴-2-氟-吡啶-3-甲醛(200.0mg，0.980mmol，1.0当量)和(4-氟苯基)肼盐酸盐(159.4mg，0.980mmol，1.0当量)于NMP(3.0mL)中的混合物在周围温度下搅拌两小时，然后加入碳酸铯(958.3mg，2.941mmol，3.0当量)并将混合物加热至115℃，保持1小时。使混合物冷却至周围温度，并用水/EtOAc稀释。分离各层，并将水层用EtOAc再萃取两次。然后将合并的有机层用盐水洗涤并经MgSO4干燥。在减压下去除溶剂且剩余物使用硅胶色谱法来纯化，获得184.4mg(64％)5-溴-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。
合成5-溴-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(中间体C9)
Figure BDA0002543424880000852
5-溴-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶是类似于5-溴-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶，使用2-溴-5-氟异烟醛代替5-溴-2-氟-吡啶-3-甲醛制备。产率：47％
合成(反式)-4-氨基-5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)吡咯烷-2-酮(中间体D1)
Figure BDA0002543424880000861
步骤1：在周围温度下在N2氛围下向搅拌的呋喃-2,5-二酮(2.98g，30.46mmol，1.0当量)、4-甲基苯硫醇(3.78g，30.46mmol，1.0当量)和2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-甲醛(5.00g，30.46mmol，1.0当量)于无水甲苯(100mL)中的溶液加入苯甲胺(3.25g，30.46mmol，1.0当量)并将反应混合物在111℃下搅拌24小时。反应完成后(通过TLC监测)，真空去除溶剂且使残余物溶于丙酮(100mL)中，然后在0℃下加入K2CO3(16.81g，121.83,mmol，4.0当量)和碘甲烷(17.29g，121.83mmol，4.0当量)。使反应混合物缓慢升温至周围温度并搅拌过夜。在减压下去除溶剂后，加入水并用EtOAc萃取。将有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。粗残余物通过柱色谱法(硅胶，己烷中10-50％EtOAc)来纯化，得到呈苍黄色液体状的1-苯甲基-2-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-5-氧代基-3-(对甲苯基硫基)吡咯烷-3-甲酸甲酯(3.0g，21％)。
步骤2：在室温下在N2氛围下向搅拌的1-苯甲基-2-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-5-氧代基-3-(对甲苯基硫基)吡咯烷-3-甲酸甲酯(7.0g，14.31mmol，1.0当量)于THF:EtOH的1:2混合物(656mL)中的溶液加入兰尼镍(49.0g)并将反应混合物在周围温度下搅拌48小时。反应混合物经硅藻土过滤，且溶剂真空去除。然后将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取。将有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩，得到呈白色固体状的产物，其呈甲基-1-苯甲基-2-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-5-氧代基吡咯烷-3-甲酸酯的外消旋混合物形式(5.0g，53％)。
步骤3：在室温下在N2氛围下向搅拌的甲基-1-苯甲基-2-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-5-氧代基吡咯烷-3-甲酸酯(12.0g，32.66mmol，1.0当量)于叔丁醇与THF的1:1混合物(1.2L)中的溶液加入KOtBu(1.1g，10.19mmol，0.3当量)，然后将反应混合物在周围温度下搅拌过夜。然后真空去除溶剂，且粗产物未经纯化即用于下一步(产率：12g粗物质)。
步骤4：在室温下在N2氛围下向搅拌的反式-5-氧代基-2-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)吡咯烷-3-甲酸甲酯(5.0g，8.98mmol，1.0当量)于MeOH(50mL)中的溶液加入1M LiOH(15.71ml，15.72mmol，1.75当量)，然后将反应混合物在室温下搅拌6小时。反应完成后(通过TLC监测)，真空去除溶剂。反应混合物冷却至0℃并用水稀释。用1N HCl调整pH值至4，引起固体缓慢沉淀。将所述沉淀过滤并真空干燥，得到呈白色固体状的反式-5-氧代基-2-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)吡咯烷-3-甲酸(3.3g)。
步骤5：在0℃下在N2氛围下向搅拌的反式-5-氧代基-2-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)吡咯烷-3-甲酸(8.0g，22.64mmol，1.0当量)于t-BuOH(50.3g，679.17mmol，30.0当量)中的溶液加入TEA(2.7g，27.17mmol，1.2当量)和DPPA(7.5g，27.17mmol，1.2当量)，然后将反应混合物在82℃下搅拌1小时，然后加热至100℃，保持5小时。反应进展通过TLC监测并在完成后，真空去除溶剂。使反应混合物冷却至周围温度，用饱和NaHCO3稀释并用EtOAc萃取。将有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。粗残余物使用柱色谱法(硅胶，己烷中10-40％EtOAc)来纯化，得到呈白色固体状的((反式)-1-苯甲基-2-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-5-氧代基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(6.0g，63％)。
步骤6：在含有含((反式)-1-苯甲基-2-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-5-氧代基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(2.0g，4.71mmol，1.0当量)的无水THF(81.4ml)的圆底烧瓶中，使无水氨在-70℃下缩合，将钠(2g)加入至反应混合物中。继续在相同温度下搅拌30分钟。在-70℃下，将固体NH4Cl加入至反应混合物中，然后使其升温至0℃。将残余物用饱和NH4Cl溶液处理，升温至室温并用二氯甲烷(3×30mL)萃取。有机萃取物经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。粗残余物通过柱色谱法(硅胶，己烷中0-70％EtOAc)来纯化，得到呈白色固体状的((反式)-2-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-5-氧代基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(0.65g，41％)。
步骤7：向含有((反式)-2-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-5-氧代基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.30mmol，1.00当量)、2,2'-联吡啶(33mg，0.21mmol，0.70当量)和磷酸钾(130mg，0.60mmol，2.00当量)的密封小瓶加入二甲亚砜(2.1mL)和1-(4-氟苯基)-5-碘-吲唑(150mg，0.45mmol，1.50当量)并在氮气气氛下使混合物脱气。约2分钟后，加入碘化铜(I)(2.3mg，0.01mmol，0.04当量)并再次使密封小瓶脱气。将所得混合物在110℃下搅拌过夜。然后加入DCM和饱和碳酸氢钠溶液，经由疏水性玻璃料分离各相，并在减压下去除有机溶剂。粗残余物通过柱色谱法，然后制备型HPLC来纯化，得到((反式)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-2-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-5-氧代基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(22mg，13％)。
步骤8：使((反式)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-2-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-5-氧代基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(21.0mg，0.039mmol，1.0当量)于乙醇(0.45ml)中的溶液冷却至0℃，并逐滴加入乙酰氯(0.014mL，0.193mmol，5.0当量)。然后去除冰浴，并将反应混合物在40℃下搅拌3小时。然后，使混合物冷却至周围温度，并搅拌过夜。然后在减压下去除溶剂，得到粗(反式)-4-氨基-5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)吡咯烷-2-酮(中间体D1，15.0mg，81％)。
合成(反式)-4-氨基-1-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲唑-5-基]-5-苯基-吡咯烷-2-酮(中间体D2)
Figure BDA0002543424880000891
步骤1：向密封管中搅拌的N-[(反式)-2-苯基-5-氧代基-吡咯烷-3-基]氨基甲酸苯甲酯(中间体A2-Cbz)(1.0g，3.22mmol，1.0当量)和1-(4-氟-苯基)-5-碘-1H-吲唑(1.1g，3.22mmol，1.0当量)于1,4-二噁烷(80mL)中的溶液加入磷酸钾(1.4g，6.44mmol，2.0当量)，然后加入反式-N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺(1.02ml，0.644mmol，0.2当量)。使反应混合物在氩气气氛下脱气30分钟。加入CuI(61.3mg，0.322mmol，0.1当量)并将反应加热至90℃，保持16小时(通过LCMS监测)。反应混合物经硅藻土床过滤并将硅藻土床用乙酸乙酯(500mL)洗涤，将合并的滤液在减压下浓缩并通过柱色谱法(100-200硅胶，30-40％乙酸乙酯-己烷作为洗脱剂)来纯化，得到反式{1-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲唑-5-基]-5-氧代基-2-苯基-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸苯甲酯(0.70g，42％)
步骤2：向搅拌的反式{1-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲唑-5-基]-5-氧代基-2-苯基-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸苯甲酯(18.0g，34.58mmol)于THF(800mL)中的溶液加入10％Pd/C(50％湿，40g)，然后将反应混合物在H2气球下搅拌直至完成(通过TLC监测)。反应混合物经硅藻土床过滤并将硅藻土床用THF洗涤。将滤液浓缩且用DCM-戊烷湿磨，得到呈灰色固体状的反式4-氨基-1-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲唑-5-基]-5-苯基-吡咯烷-2-酮(10.8g，81％)。
外消旋中间体D2可通过手性HPLC，使用以下条件分离：柱：CHIRALPAK AD-H(4.6×2500)mm，流动相：MeOH(100％)，温度：40℃。
使用那些条件，可获得中间体D2-ent1(保留时间：6.15分钟)和中间体D2-ent2(保留时间：9.31分钟)。
合成(反式)-4-氨基-5-(3-氯苯基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)吡咯烷-2-酮(中间体D6)
Figure BDA0002543424880000901
步骤1：将N-[(反式)-2-(3-氯苯基)-5-氧代基-吡咯烷-3-基]氨基甲酸(2,4-二甲氧基苯基)甲酯(中间体A1'，500mg，1.235mmol，1.00当量)、1-(4-氟苯基)-5-碘-吲唑(438mg，1.297mmol，1.05当量)、磷酸钾(524mg，2.470mmol，2.00当量)和CuI(12mg，0.062mmol，0.05当量)称重至小瓶。然后在氮气气氛下使反应混合物脱气。然后加入1,4-二噁烷(5mL)和反式-N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺(14mg，0.124mmol，0.1当量)，并将反应混合物加热至115℃，过夜。反应混合物经硅藻土床过滤并将硅藻土床用DCM洗涤且合并的滤液在减压下浓缩。粗残余物通过柱色谱法(硅胶，cHex/EtOAc)来纯化，得到反式{1-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲唑-5-基]-5-氧代基-2-(3-氯苯基)吡咯烷-3-基}-氨基甲酸2,4-二甲氧基苯甲酯(590mg，78％)。
步骤2：将反式{1-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲唑-5-基]-5-氧代基-2-(3-氯苯基)吡咯烷-3-基}-氨基甲酸2,4-二甲氧基苯甲酯(590mg，0.959mmol，1.0当量)的溶液在周围温度下搅拌。反应完成后(通过LCMS监测)，反应混合物冷却至0℃并用饱和碳酸氢钠溶液淬灭。用DCM萃取，然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤合并的有机层，且经硫酸镁干燥。过滤后，将溶液在减压下浓缩，得到(反式)-4-氨基-5-(3-氯苯基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)吡咯烷-2-酮(中间体D6，338mg，84％)。
合成(4S,5R)-4-氨基-5-苯甲基-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)吡咯烷-2-酮(中间体D8)
Figure BDA0002543424880000911
步骤1：将((2R,3S)-2-苯甲基-5-氧代基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(300mg，1.033mmol，1.0当量)、1-(4-氟苯基)-5-碘-吲唑(366.8mg，1.085mmol，1.05当量)、K3PO4(438.6mg，2.066mmol，2.0当量)、碘化铜(157.4mg，0.826mmol，0.8当量)和反式-N,N’-二甲基环己烷-1,2-二胺(14.7mg，0.103mmol，0.1当量)称重至微波小瓶。加入搅拌棒，密封小瓶并充以氮气。然后，加入1,4-二噁烷(5.2mL)，并将混合物在微波照射下加热至100℃，保持22小时。然后，温度升至120℃，保持16小时。使反应混合物冷却至周围温度，并加入饱和NaHCO3溶液和DCM。混合物经疏水性玻璃料过滤，然后蒸发有机溶剂。粗剩余物使用硅胶色谱法来纯化，得到180.0mg(35％)((2R,3S)-2-苯甲基-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯。
步骤2：使((2R,3S)-2-苯甲基-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(180.0mg，0.360mmol，1.0当量)溶于乙醇(3.6mL)并使混合物冷却至0℃。然后，加入乙酰氯(0.26mL，3.596mmol，10当量)，并将反应混合物在周围温度下搅拌16小时。然后，加入乙酰氯(0.26mL，3.596mmol，10当量)和一滴水，并将混合物再搅拌24小时。然后反应混合物蒸发至干，得到93.0mg(53％)(4S,5R)-4-氨基-5-苯甲基-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)吡咯烷-2-酮(中间体D8)。
合成顺式-4-氨基-5-(环丙基甲基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)吡咯烷-2-酮中间体D9)
Figure BDA0002543424880000921
步骤1：将顺式-5-(环丙基甲基)-4-((4-甲氧基苯甲基)氨基)吡咯烷-2-酮(200.0mg，0.729mmol，1.0当量)、5-溴-1-(4-氟苯基)吲唑(318.3mg，1.093mmol，1.5当量)、碳酸铯(475.0mg，1.458mmol，2.0当量)、Xantphos(63.2mg，0.109mmol，0.15当量)和Pd2dba3(33.3mg，0.036mol，0.05当量)称重至微波小瓶，加入搅拌棒，密封小瓶并用氮气净化。然后加入1,4-二噁烷(7.5mL)，并将混合物加热至90℃，保持48小时。然后使反应混合物冷却至周围温度，然后过滤并在减压下去除溶剂。然后粗剩余物经由硅胶色谱法来纯化，得到150.0mg顺式-5-(环丙基甲基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-4-((4-甲氧基苯甲基)氨基)吡咯烷-2-酮。
步骤2：使顺式-5-(环丙基甲基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-4-((4-甲氧基苯甲基)氨基)-吡咯烷-2-酮(118.0mg，0.244mmol，1.0当量)溶于乙醇(23.6mL)和乙酸乙酯(23.6mL)中。然后混合物使用流动型氢化(高达10巴H2压)进行氢化。剩余物蒸发至干，获得81.8mg(92％)顺式-4-氨基-5-(环丙基甲基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)吡咯烷-2-酮(中间体D9)。
表1中的中间体是类似于上述实例，使用以下指定的起始物质合成。
Figure BDA0002543424880000922
Figure BDA0002543424880000931
实施例1：N-(反式-2-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-(1-(4-氟 苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代基吡咯烷-3-基)-2,2-二氟丙酰胺
Figure BDA0002543424880000932
将2,2-二氟丙酸(8.6mg，0.078mmol，2.0当量)称重至小瓶中，然后在周围温度下加入含(反式)-4-氨基-5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)吡咯烷-2-酮(中间体D1，19.0mg，0.039mmol，1.0当量)的二氯甲烷(0.19mL)，然后加入三乙胺(0.011mL，0.078mmol，2.0当量)。然后加入丙基膦酸酐溶液(乙酸乙酯中≥50wt.％，0.046mL，0.078mmol，2.0当量)，并将反应混合物搅拌过夜。16小时后，将反应混合物用饱和NaHCO3溶液和DCM稀释。将所得混合物再搅拌30分钟，然后经疏水性玻璃料过滤。在减压下去除溶剂且残余物通过柱色谱法和随后HPLC来纯化，得到实施例1(14.0mg，67％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:9.43(d,1H),8.32(d,1H),7.89(d,1H),7.78-7.74(m,2H),7.73(d,1H),7.64(dd,1H),7.46-7.35(m,2H),6.87-6.74(m,3H),5.22(d,1H),4.30-4.20(m,1H),4.19-4.15(m,4H),3.09(dd,1H),2.60(dd,1H),2.07(s,1H),1.79(t,3H)。
实施例2：2,2-二氟-N-((2R,3S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代基-2- 苯基吡咯烷-3-基)丙酰胺
Figure BDA0002543424880000941
步骤1：向搅拌的中间体A2(1.0g，5.68mmol，1.0当量)于DMF(20mL)中的溶液加入HATU(3.2g，8.52mmol，1.5当量)、DIPEA(4.9mL，28.40mmol，5.0当量)和2,2-二氟-丙酸(0.8g，7.38mmol，1.3当量)。然后将反应混合物在周围温度下搅拌16小时。完成后，将反应混合物用EtOAc稀释并用冰冷水、饱和NaHCO3和饱和NH4Cl溶液洗涤。将合并的有机层在减压下浓缩，得到粗产物，其通过柱色谱法(100-200目硅胶；2％MeOH-DCM；Rf-值-0.5)来纯化，得到反式-2,2-二氟-N-(5-氧代基-2-苯基吡咯烷-3-基)丙酰胺(1.4g，93％)。
步骤2：将搅拌的反式-2,2-二氟-N-(5-氧代基-2-苯基吡咯烷-3-基)丙酰胺(0.50g，1.86mmol，1.0当量)、1-(4-氟苯基)-5-碘-1H-吲唑(0.75g，2.23mmol，1.2当量)和K3PO4(0.79g，3.73mmol，2.0当量)于1,4-二噁烷(20mL)中的溶液用氩气脱气15分钟。然后加入反式-N,N’-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.10g，0.75mmol，0.4当量)和CuI(0.07g，0.37mmol，0.2当量)并将反应在90℃下搅拌16小时。完成后，反应混合物经硅藻土床过滤并将硅藻土床用EtOAc洗涤2-3次。将合并的有机层浓缩，得到粗产物，其通过柱色谱法(100-200目硅胶；50％EtOAc-己烷；Rf-值-0.5)来纯化，得到外消旋产物。通过手性制备型HPLC进行进一步对映异构体分离，得到2,2-二氟-N-((2S,3R)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代基-2-苯基吡咯烷-3-基)丙酰胺(0.06g；RT＝4.32min；柱名称：Chiralpak IA(250×4.6mm)5μm，流动相：己烷/EA/EtOH/DEA：50/25/25/0.1，流速：1.0ml/min)和2,2-二氟-N-((2R,3S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代基-2-苯基吡咯烷-3-基)丙酰胺(0.05g；RT＝5.20min；柱名称：Chiralpak IA(250×4.6mm)5μm，流动相：己烷/EA/EtOH/DEA：50/25/25/0.1，流速：1.0ml/min)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:9.48(d,1H),8.30(d,1H),7.88(d,1H),7.76-7.72(m,2H),7.71(d,1H),7.64(dd,1H),7.42-7.34(m,4H),7.32(t,2H),7.26-7.22(m,1H),5.32(d,1H),4.34-4.25(m,1H),3.11(dd,1H),2.64(dd,1H),1.79(t,3H)。
实施例4：2,2-二氟-N-((2R,3S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-2-(2-甲氧基 吡啶-4-基)-5-氧代基吡咯烷-3-基)丙酰胺
Figure BDA0002543424880000951
步骤1：在0℃下向搅拌的2,2-二氟丙酸(0.64g，5.79mmol，1.2当量)于DMF(10mL)中的溶液加入HATU(3.60g，9.65mmol，2.0当量)、DIPEA(4.2mL，24.13mmol，5.0当量)和中间体A9(1.00g，4.83mmol，1.0当量)，然后将反应混合物在周围温度下搅拌16小时。反应完成后(通过TLC监测，TLC系统DCM中5％MeOH，Rf-0.3)，将反应混合物用EtOAc(25mL)稀释，用冰冷水(3×25mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物，其通过柱色谱法(230-400目硅胶；0至2％MeOH-DCM)来纯化，得到反式-2,2-二氟-N-(2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5-氧代基吡咯烷-3-基)丙酰胺(0.76g，52％)。
步骤2：将搅拌的反式-2,2-二氟-N-(2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5-氧代基吡咯烷-3-基)丙酰胺(0.378g，1.263mmol，1.0当量)、1-(4-氟苯基)-5-碘-1H-吲唑(0.512g，1.515mmol，1.2当量)和K3PO4(0.535g，2.526mmol，2.0当量)于1,4-二噁烷(25mL)中的溶液用氩气脱气30分钟。然后加入反式-N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.071g，0.505mmol，0.4当量)和CuI(0.048g，0.253mmol，0.2当量)并将反应混合物在密封管中在90℃下搅拌16小时。反应完成后(通过TLC监测，TLC系统DCM中5％MeOH，Rf-0.1)，反应混合物经硅藻土床过滤并将硅藻土床用二噁烷洗涤2-3次。将合并的有机层在减压下浓缩，得到粗产物，其通过柱色谱法(230-400目硅胶；DCM中0至6％MeOH)来纯化，得到外消旋产物。通过制备型手性HPLC进行进一步对映异构体分离，得到纯2,2-二氟-N-((2S,3R)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5-氧代基吡咯烷-3-基)丙酰胺(0.057g，RT＝6.16min；柱名称：Chiralpak IA(250×4.6mm)5μm，流动相：己烷/EA/EtOH/DEA：70/15/15/0.1，流速：1.0ml/min)和2,2-二氟-N-((2R,3S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5-氧代基吡咯烷-3-基)丙酰胺(0.047g，RT＝6.89min；柱名称：Chiralpak IA(250×4.6mm)5μm，流动相：己烷/EA/EtOH/DEA：70/15/15/0.1，流速：1.0ml/min)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:9.51-9.49(m,1H),8.32(s,1H),8.09(d,1H),7.89(s,1H),7.77-7.72(m,3H),7.67-7.64(m,1H),7.42-7.37(m,2H),7.00(d,1H),6.76(s,1H),5.33-5.32(m,1H),4.31-4.29(m,1H),3.76(s,3H),3.14-3.07(m,1H),2.67-2.62(m,1H),1.84-1.74(m,3H)。
实施例5：N-(反式-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代 基吡咯烷-3-基)-2,2-二氟丙酰胺
Figure BDA0002543424880000971
步骤1：在HATU(3.04g，8.01mmol，2.0当量)和DIPEA(3.5mL，20.04mmol，2.0当量)存在下将中间体A3(0.85g，4.09mmol，1.0当量)于DMF(12mL)中的溶液用2,2-二氟丙酸(0.57g，5.21mmol，1.3当量)处理并将所述混合物在周围温度下搅拌16小时。在如从LCMS显而易见，确保起始物质完全耗尽后，反应混合物分配于EtOAc与水之间。将有机萃取物用盐水洗涤，干燥并在减压下浓缩，得到粗产物，其通过快速柱色谱法(230-400目硅胶；5％MeOH/EtOAc；Rf-值-0.4)来纯化，得到呈灰白色固体状的N-(反式-2-(2,4-二氟苯基)-5-氧代基吡咯烷-3-基)-2,2-二氟丙酰胺(0.70g，58％)。
步骤2：在周围温度下在氮气气氛下向搅拌的N-(反式-2-(2,4-二氟苯基)-5-氧代基吡咯烷-3-基)-2,2-二氟丙酰胺(0.25g，0.82mmol，1.0当量)和1-(4-氟苯基)-5-碘-1H-吲唑(0.28g，0.82mmol，1.0当量)于1,4-二噁烷(4mL)中的溶液加入K3PO4(0.35g，1.64mmol，2.0当量)、CuI(0.03g，0.16mmol，0.2当量)和反式-N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.05g，0.32mmol，0.4当量)并用氮气流使混合物脱气5分钟。然后将所得混合物加热至90℃，保持16小时。然后使反应混合物冷却至周围温度，过滤并浓缩，得到粗产物，其通过快速柱色谱法(230-400目硅胶；5％MeOH/EtOAc；Rf-值-0.4)来纯化，得到呈灰白色固体状的N-(反式-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代基吡咯烷-3-基)-2,2-二氟丙酰胺(0.15g，36％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:9.42(d,1H),8.33(s,1H),7.8(d,1H),7.76-7.71(m,3H),7.51-7.45(m,2H),7.4(t,2H),7.22-7.17(m,1H),7.02-6.98(m,1H),5.50(d,1H),4.49(m,1H),3.15-3.08(m,1H),2.70(dd,1H),1.76(t,3H)。
实施例6：N-(反式-1-(1-(3,4-二氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代基-2-苯基吡咯 烷-3-基)-2,2-二氟丙酰胺
Figure BDA0002543424880000981
向搅拌的中间体B1(0.200g，0.521mmol，1.0当量)、(3,4-二氟苯基)硼酸(0.165g，1.042mmol，2.0当量)和吡啶(0.1mL，1.042mmol，2.0当量)于DCM(20mL)中的溶液加入Cu(OAc)2(0.142g，0.781mmol，1.5当量)并将反应混合物在周围温度下搅拌16小时。反应完成后(通过TLC监测，TLC系统DCM中5％MeOH，Rf-0.4)，在减压下去除溶剂，且残余物分配于DCM与水之间。将水层用DCM(2×50mL)萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗产物通过制备型HPLC来纯化，得到N-(反式-1-(1-(3,4-二氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代基-2-苯基吡咯烷-3-基)-2,2-二氟丙酰胺(0.051g，20％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:9.50-9.49(m,1H),8.34(s,1H),7.89-7.87(m,3H),7.67-7.60(m,3H),7.36-7.23(m,5H),5.32(s,1H),4.29-4.25(m,1H),3.14-3.07(m,1H),2.65-2.60(m,1H),1.83-1.73(m,3H)。
实施例9：N-反式-(1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代基-2-苯基吡咯烷- 3-基)环丙烷磺酰胺
Figure BDA0002543424880000991
使N-反式-(1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代基-2-苯基吡咯烷-3-基)胺(中间体D2，144.0mg，0.373mmol，1.0当量)溶于DCM(2.0mL)中，且溶液冷却至0℃。然后加入三乙胺(0.31mL，2.236mmol，6.0当量)，然后逐滴加入环丙烷磺酰氯(0.15mL，1.491mmol，4.0当量)。然后使反应混合物升温至周围温度并搅拌72小时。然后将反应混合物用水和DCM稀释并经疏水性玻璃料过滤。在减压下去除溶剂且剩余物经由柱色谱法来纯化，得到实施例9(69.4mg，38％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:8.30(s,1H),8.00(d,1H),7.83(d,1H),7.76-7.72(m,2H),7.70(d,1H),7.58(dd,1H),7.42-7.35(m,4H),7.32(t,2H),7.26-7.21(m,1H),5.31(d,1H),4.01-3.92(m,1H),3.15(dd,1H),2.62(dd,1H),2.53-2.45(m,1H),0.96-0.87(m,2H),0.87-0.78(m,2H)。
实施例12：N-((2R,3S)-2-(3-氯苯基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代 基吡咯烷-3-基)-2,2-二氟丙酰胺
Figure BDA0002543424880000992
步骤1：向搅拌的中间体A1(0.25g，1.19mmol，1.0当量)于DMF(10mL)中的溶液加入HATU(0.68g，1.78mmol，1.5当量)、DIPEA(1.0mL，5.95mmol，5.0当量)和2,2-二氟丙酸(0.17g，1.54mmol，1.3当量)，然后将反应混合物在周围温度下搅拌16小时。完成后，将反应混合物用EtOAc稀释并用冰冷水、饱和NaHCO3和饱和NH4Cl溶液洗涤。将合并的有机层浓缩，得到粗产物，其通过柱色谱法(100-200目硅胶；2％MeOH-DCM；Rf-值-0.5)来纯化，得到N-(反式-2-(3-氯苯基)-5-氧代基吡咯烷-3-基)-2,2-二氟丙酰胺(0.19g，53％)。
步骤2：将搅拌的N-(反式-2-(3-氯苯基)-5-氧代基吡咯烷-3-基)-2,2-二氟丙酰胺(0.30g，0.99mmol，1当量)、1-(4-氟苯基)-5-碘-1H-吲唑(0.40g，1.19mmol，1.2当量)和K3PO4(0.42g，1.98mmol，2.0当量)于1,4-二噁烷(20mL)中的溶液用氩气脱气15分钟。然后加入反式-N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.06g，0.40mmol，0.4当量)和CuI(0.04g，0.20mmol，0.2当量)并将反应混合物在90℃下搅拌16小时。完成后，反应混合物经硅藻土床过滤并将硅藻土床用EtOAc洗涤2-3次。将合并的有机层浓缩，得到粗产物，其通过柱色谱法(100-200目硅胶；50％EtOAc-己烷；Rf-值-0.5)来纯化，得到外消旋产物。通过制备型手性HPLC进行进一步对映异构体分离，得到N-((2S,3R)-2-(3-氯苯基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代基吡咯烷-3-基)-2,2-二氟丙酰胺(0.07g；RT＝5.32min；柱名称：Chiralpak IA(250×4.6mm)5μm，流动相：己烷/EA/EtOH/DEA：70/15/15/0.1，流速：1.0ml/min)和N-((2R,3S)-2-(3-氯苯基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代基吡咯烷-3-基)-2,2-二氟丙酰胺(0.06g；RT＝7.21min；柱名称：Chiralpak IA(250×4.6mm)5μm，流动相：己烷/EA/EtOH/DEA：70/15/15/0.1，流速：1.0ml/min)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:9.48(d,1H),8.32(s,1H),7.89(s,1H),7.77-7.71(m,3H),7.64(d,1H),7.46(s,1H),7.39(t,2H),7.34-7.28(m,3H),5.35(s,1H),4.30(bs,1H),3.15-3.09(m,1H),2.67-2.63(m,1H),1.78(t,3H)。
实施例13：N-反式-(1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代基-2-(4-氟苯基) 吡咯烷-3-基)-1-甲基环丙烷-1-甲酰胺
Figure BDA0002543424880001011
在氮气气氛下使N-反式-(1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代基-2-(4-氟苯基)吡咯烷-3-基)胺(中间体D2，50.0mg，0.124mmol，1.0当量)溶于二氯甲烷(1.4mL)中，然后加入三乙胺(0.035mL，0.247mmol，2.0当量)。将混合物搅拌十分钟，然后加入1-甲基环丙烷羰基氯(0.03mL，0.247mmol，2.0当量)。将反应混合物在周围温度下搅拌20分钟，然后加入饱和NaHCO3溶液。将混合物用DCM稀释，然后经疏水性玻璃料过滤。在减压下去除溶剂，然后剩余物通过柱色谱法和随后HPLC来纯化，得到实施例13(42.0mg，70％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:8.30(d,1H),8.13(d,1H),7.85(d,1H),7.76-7.72(m,2H),7.70(d,1H),7.61(dd,1H),7.44-7.35(m,4H),7.16-7.08(m,2H),5.26(d,1H),4.27-4.19(m,1H),3.02(dd,1H),2.62(dd,1H),1.31(s,3H),1.06-0.94(m,2H),0.56(d,2H)
实施例20和实施例21：2,2-二氟-N-((2S,3R)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1-(1-(4- 氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代基吡咯烷-3-基)丙酰胺和2,2-二氟-N-((2R,3S)-2-(4- 氟-3-甲氧基苯基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代基吡咯烷-3-基)丙酰胺
Figure BDA0002543424880001012
步骤1：向搅拌的中间体A7(3.12g，13.92mmol，1.0当量)于DMF(30mL)中的溶液加入HATU(7.90g，20.89mmol，1.5当量)、DIPEA(12.0mL，69.64mmol，5.0当量)和2,2-二氟-丙酸(2.00g，18.10mmol，1.3当量)并将反应混合物在周围温度下搅拌16小时。完成后，将反应混合物用EtOAc稀释并将用冰冷水、饱和NaHCO3和饱和NH4Cl溶液洗涤。将有机层浓缩，得到粗产物，其通过柱色谱法(100-200目硅胶；2％MeOH-DCM；Rf-值-0.5)来纯化，得到2,2-二氟-N-(反式-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-5-氧代基吡咯烷-3-基)丙酰胺(3.50g，80％)。
步骤2：将搅拌的2,2-二氟-N-(反式-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-5-氧代基吡咯烷-3-基)丙酰胺(0.30g，0.95mmol，1.0当量)、1-(4-氟苯基)-5-碘-1H-吲唑(0.38g，1.13mmol，1.2当量)和K3PO4(0.40g，1.89mmol，2.0当量)于1,4-二噁烷(20mL)中的溶液用氩气脱气15分钟。然后加入反式-N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.05g，0.38mmol，0.4当量)和CuI(0.04g，0.19mmol，0.2当量)并将反应混合物在90℃下搅拌16小时。完成后，反应混合物经硅藻土床过滤并用EtOAc洗涤2-3次。将合并的有机层浓缩，得到粗产物，其通过柱色谱法(100-200目硅胶；50％EtOAc-己烷；Rf-值-0.5)来纯化，得到外消旋产物。通过制备型手性HPLC进行进一步对映异构体分离，得到呈灰白色固体状的2,2-二氟-N-((2S,3R)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代基吡咯烷-3-基)丙酰胺(0.12g；RT＝3.08min；柱名称：Chiralpak IA流动相：MeOH)和2,2-二氟-N-((2R,3S)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代基吡咯烷-3-基)丙酰胺(0.12g；RT＝3.78min；柱名称：Chiralpak IA流动相：MeOH)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:9.45-9.43(m,1H),8.31(s,1H),7.87-7.86(m,1H),7.77-7.71(m,3H),7.63-7.60(m,1H),7.42-7.37(m,2H),7.20-7.17(m,1H),7.13-7.08(m,1H),6.87-6.84(m,1H),5.29(s,1H),4.35-4.28(m,1H),3.78(s,3H),3.13-3.07(m,1H),2.67-2.61(m,1H),1.83-1.78(m,3H)。
实施例24：2,2-二氟-N-((2S,3R)-2-(2-氟苯基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5- 基)-5-氧代基吡咯烷-3-基)丙酰胺和实施例33：2,2-二氟-N-((2R,3S)-2-(2-氟苯基)-1- (1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代基吡咯烷-3-基)丙酰胺
Figure BDA0002543424880001031
实施例24和实施例33是从中间体A6开始，类似于针对实施例20和实施例21所述的合成程序合成。
通过制备型手性HPLC进行对映异构体分离，得到实施例24(0.07g；RT＝6.13min；柱名称：Chiralpak IA(250×4.6mm)5μm，流动相：己烷/EA/EtOH/DEA：70/15/15/0.1，流速：1.0ml/min)和实施例33(0.06g；RT＝10.12min；柱名称：Chiralpak IA(250×4.6mm)5μm，流动相：己烷/EA/EtOH/DEA：70/15/15/0.1，流速：1.0ml/min)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:9.46-9.44(m,1H),8.32(s,1H),7.81(s,1H),7.76-7.71(m,3H),7.54-7.51(m,1H),7.41-7.37(m,3H),7.27-7.24(m,1H),7.16-7.08(m,2H),5.54-5.53(m,1H),4.48-4.46(m,1H),3.17-3.10(m,1H),2.70-2.64(m,1H),1.81-1.71(m,3H)。
实施例25：2,2-二氟-N-(反式-1-(1-(3-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代基-2-苯 基吡咯烷-3-基)丙酰胺
Figure BDA0002543424880001032
实施例25是从中间体B1开始，类似于针对实施例6所述的合成程序合成。
1H NMR(DMSO-d6)δ:9.51-9.49(m,1H),8.35(s,1H),7.90(s,1H),7.85-7.83(m,1H),7.68-7.66(m,1H),7.60-7.58(m,3H),7.37-7.30(m,4H),7.23-7.20(m,2H),5.33-5.32(m,1H),4.29-4.25(m,1H),3.14-3.07(m,1H),2.65-2.60(m,1H),1.83-1.74(m,3H)。
实施例26：N-反式-(1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代基-2-(3,5-二氟苯 基)吡咯烷-3-基)-2,2-二氟丙酰胺
Figure BDA0002543424880001041
步骤1：将2,2-二氟丙酸(383.9mg，3.488mmol，2.0当量)称重至烧瓶中，加入搅拌棒并将烧瓶密封。将烧瓶用氮气净化，然后加入DCM(2.0mL)和三乙胺(0.49mL，3.488mmol，2.0当量)。然后加入丙基膦酸酐溶液(乙酸乙酯中≥50wt.％，2.1mL，3.488mmol，2.0当量)，并将混合物搅拌10分钟。然后加入含N-反式-(5-氧代基-2-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-3-基)胺(中间体15，370.1mg，1.744mmol，1.0当量)的DCM(7mL)。将反应混合物在周围温度下搅拌16小时。然后将反应混合物用水和EtOAc稀释。分离各层，并将水层用EtOAc再萃取两次。然后合并的有机层用盐水洗涤并经MgSO4干燥。在减压下去除溶剂，然后剩余物经由柱色谱法来纯化，得到呈白色固体状的反式-2,2-二氟-N-(5-氧代基-2-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-3-基)丙酰胺(466.8mg，88％)。
步骤2：将反式-2,2-二氟-N-(5-氧代基-2-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-3-基)丙酰胺(47.0mg，0.154mmol，1.0当量)、磷酸三钾(65.6mg，0.309mmol，2.0当量)、碘化铜(5.9mg，0.031mmol，0.2当量)和1-(4-氟苯基)-5-碘-吲唑(62.7mg，0.185mmol，1.2当量)称重至小瓶中，将小瓶密封，加入搅拌棒并将小瓶用氮气净化。然后加入1,4-二噁烷(1.0mL)，然后加入反式-环己烷-1,2-二胺(7.4μL，0.62mmol，0.4当量)。然后将反应混合物加热至110℃，保持16小时。此后，使混合物冷却至周围温度并用水和DCM稀释。混合物经疏水性玻璃料过滤并在减压下去除溶剂。剩余物通过柱色谱法和随后HPLC来纯化，得到实施例26(14.4mg，18％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:9.45(d,1H),8.33(d,1H),7.92-7.88(m,1H),7.79-7.72(m,3H),7.64(dd,1H),7.41(t,2H),7.16-7.08(m,3H),5.37(d,1H),4.42-4.28(m,1H),3.14(dd,1H),2.67(dd,1H),1.80(t,3H)。
实施例27：2,2-二氟-N-(反式-5-氧代基-2-苯基-1-(1-苯基-1H-吲唑-5-基)吡咯 烷-3-基)丙酰胺
Figure BDA0002543424880001051
实施例27是从中间体B1开始，类似于针对实施例6所述的合成程序合成。
1H NMR(DMSO-d6)δ:9.51-9.49(m,1H),8.31(s,1H),7.88(s,1H),7.78-7.70(m,3H),7.65-7.63(m,1H),7.58-7.54(m,2H),7.40-7.23(m,6H),5.32(s,1H),4.29-4.25(m,1H),3.14-3.07(m,1H),2.66-2.59(m,1H),1.83-1.74(m,3H)。
实施例28：N-((2R,3S)-2-(2-氟苯基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代 基吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺
Figure BDA0002543424880001052
步骤1：在0℃下向搅拌的环丙烷甲酸(0.53g，6.18mmol，1.2当量)于DMF(8.0mL)中的溶液加入HATU(4.00g，10.30mmol，2.0当量)、DIPEA(4.5mL，25.75mmol，5.0当量)和中间体A6(1.00g，5.15mmol，1.0当量)，然后将反应混合物在周围温度下搅拌16小时。反应完成后(通过TLC监测，TLC系统DCM中5％MeOH，Rf-0.3)，将反应混合物用EtOAc(25mL)稀释并用冰冷水(3×25mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩，得到粗产物，其通过柱色谱法(230-400目硅胶；0至2％MeOH-DCM)来纯化，得到N-(反式-2-(2-氟苯基)-5-氧代基吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺(0.56g，41％)。
步骤2：将搅拌的N-(反式-2-(2-氟苯基)-5-氧代基吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺(0.250g，0.953mmol，1当量)、1-(4-氟苯基)-5-碘-1H-吲唑(0.385g，1.140mmol，1.2当量)和K3PO4(0.404g，1.906mmol，2.0当量)于1,4-二噁烷(10mL)中的溶液用氩气脱气30分钟。然后加入反式-N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.054g，0.381mmol，0.4当量)和CuI(0.036g，0.191mmol，0.2当量)并将反应混合物在密封管中在90℃下搅拌16小时。反应完成后(通过TLC监测，TLC系统DCM中5％甲醇，Rf-0.4)，反应混合物经硅藻土床过滤并将硅藻土床用1,4-二噁烷洗涤2-3次。将合并的有机层浓缩，得到粗产物，其通过柱色谱法(230-400目硅胶；DCM中0至2％MeOH)来纯化，得到外消旋产物。通过制备型手性HPLC进行进一步对映异构体分离，得到纯N-((2S,3R)-2-(2-氟苯基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代基吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺(0.063g，14％；RT＝7.76min；柱名称：Chiralpak IA(250×4.6mm)5μm，流动相：己烷/EA/EtOH/DEA：70/15/15/0.1，流速：1.0ml/min)和N-((2R,3S)-2-(2-氟苯基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代基吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺(0.036g，8％；RT＝10.73min；柱名称：Chiralpak IA(250×4.6mm)5μm，流动相：己烷/EA/EtOH/DEA：70/15/15/0.1，流速：1.0ml/min)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:8.87-8.85(m,1H),8.32(s,1H),7.84(s,1H),7.76-7.71(m,3H),7.57-7.55(m,1H),7.42-7.37(m,3H),7.27-7.26(m,1H),7.16-7.09(m,2H),5.44(s,1H),4.37-4.32(m,1H),3.13-3.07(m,1H),2.54(s,1H),1.59-1.57(m,1H),0.70-0.68(m,4H)。
实施例29：N-(反式-1-(1-(4-氰基苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代基-2-苯基吡咯 烷-3-基)-2,2-二氟丙酰胺
Figure BDA0002543424880001071
将搅拌的中间体B1(0.600g，1.563mmol，1.0当量)、4-溴苯甲腈(0.339g，1.875mmol，1.2当量)和K3PO4(0.662g，3.125mmol，2.0当量)于1,4-二噁烷(30mL)中的溶液用氩气脱气30分钟。然后加入反式-N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.088g，0.625mmol，0.4当量)和CuI(0.060g，0.3125mmol，0.2当量)并将反应混合物在密封管中在90℃下搅拌16小时。反应完成后(通过TLC监测，TLC系统DCM中5％甲醇，Rf-0.4)，反应混合物经硅藻土床过滤并将硅藻土床用1,4-二噁烷洗涤2-3次。将合并的有机层浓缩，得到粗产物，其通过柱色谱法(230-400目硅胶；DCM中0至2％MeOH)来纯化，然后使用制备型HPLC进一步纯化，得到纯N-(反式-1-(1-(4-氰基苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代基-2-苯基吡咯烷-3-基)-2,2-二氟丙酰胺(0.22g，29％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:9.51-9.49(m,1H),8.43(s,1H),8.02-7.97(m,4H),7.94-7.92(m,2H),7.72-7.70(m,1H),7.36-7.29(m,4H),7.24-7.23(m,1H),5.34(s,1H),4.27(bs,1H),3.15-3.08(m,1H),2.65-2.60(m,1H),1.83-1.73(m,3H)。
实施例30：N-(反式-1-(1-(3-氰基苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代基-2-苯基吡咯 烷-3-基)-2,2-二氟丙酰胺
Figure BDA0002543424880001081
实施例30是从中间体B1开始，类似于针对实施例29所述的合成程序合成。
1H NMR(DMSO-d6)δ:9.51-9.49(m,1H),8.39(s,1H),8.20(s,1H),8.11-8.09(m,1H),7.92-7.89(m,2H),7.84-7.82(m,1H),7.77-7.75(m,1H),7.68-7.66(m,1H),7.37-7.30(m,4H),7.25-7.23(m,1H),5.33(s,1H),4.27(bs,1H),3.14-3.08(m,1H),2.65-2.60(m,1H),1.83-1.73(m,3H)。
实施例34：N-((2R,3S)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5- 基)-5-氧代基吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺
Figure BDA0002543424880001082
步骤1：向搅拌的中间体A7(0.70g，3.12mmol，1.0当量)于DMF(30mL)中的溶液加入HATU(1.78g，4.68mmol，1.5当量)、DIPEA(2.7mL，15.62mmol，5.0当量)和环丙烷甲酸(0.34g，4.06mmol，1.3当量)并将反应混合物在周围温度下搅拌16小时。完成后，将反应混合物用EtOAc稀释并用冰冷水、饱和NaHCO3和饱和NH4Cl溶液洗涤。将合并的有机层在减压下浓缩，得到粗产物，其通过柱色谱法(100-200目硅胶；2％MeOH-DCM；Rf-值-0.5)来纯化，得到N-(反式-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-5-氧代基吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺(0.70g，77％)。
步骤2：将搅拌的N-(反式-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-5-氧代基吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺(0.25g，0.86mmol，1.0当量)、1-(4-氟苯基)-5-碘-1H-吲唑(0.35g，1.02mmol，1.2当量)和K3PO4(0.36g，1.71mmol，2.0当量)于1,4-二噁烷(20mL)中的溶液用氩气脱气15分钟。然后加入反式-N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.05g，0.34mmol，0.4当量)和CuI(0.03g，0.17mmol，0.2当量)并将反应混合物在90℃下搅拌16小时。完成后，反应混合物经硅藻土床过滤并将硅藻土床用EtOAc洗涤2-3次。将合并的有机层浓缩，得到粗产物，其通过柱色谱法(100-200目硅胶；5％MeOH-DCM；Rf-值-0.5)来纯化，得到外消旋产物。通过制备型手性HPLC进行进一步对映异构体分离，得到N-((2S,3R)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代基吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺(0.07g；RT＝10.55min；柱名称：Chiralpak ID(250×4.6mm)5μm，流动相：己烷/EtOH/DEA:80/20/0.1，流速：1.0ml/min)和N-((2R,3S)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代基吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺(0.06g；RT＝13.05min；柱名称：Chiralpak ID(250×4.6mm)5μm，流动相：己烷/EtOH/DEA:80/20/0.1，流速：1.0ml/min)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:8.87(d,1H),8.31(s,1H),7.90-7.89(m,1H),7.77-7.72(m,3H),7.69-7.66(m,1H),7.42-7.38(t,2H),7.19-7.16(m,1H),7.14-7.09(m,1H),6.86-6.83(m,1H),5.23(s,1H),4.18-4.17(m,1H),3.79(s,3H),3.11-3.05(m,1H),2.44-2.43(m,1H),1.61-1.58(m,1H),0.74-0.69(m,4H)。
实施例38：2,2-二氟-N-((2S,3R)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代基- 2-(邻甲苯基)吡咯烷-3-基)丙酰胺和实施例72：2,2-二氟-N-((2R,3S)-1-(1-(4-氟苯基)- 1H-吲唑-5-基)-5-氧代基-2-(邻甲苯基)吡咯烷-3-基)丙酰胺
Figure BDA0002543424880001091
实施例38和实施例72是从中间体A10开始，类似于针对实施例20和实施例21所述的合成程序合成。
通过制备型手性HPLC进行对映异构体分离，得到实施例38(0.07g；RT＝4.01min；柱名称：Chiralpak IA(250×4.6mm)5μm，流动相：己烷/EA/EtOH/DEA：50/25/25/0.1，流速：1.0ml/min)和实施例72(0.06g；RT＝4.99min；柱名称：Chiralpak IA(250×4.6mm)5μm，流动相：己烷/EA/EtOH/DEA：50/25/25/0.1，流速：1.0ml/min)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:9.63-9.61(m,1H),8.32(s,1H),7.87(s,1H),7.76-7.71(m,3H),7.64-7.62(m,1H),7.41-7.37(m,2H),7.16-7.13(m,4H),5.54(s,1H),4.27(s,1H),3.17-3.10(m,1H),2.38(s,3H),1.83-1.73(m,3H)。
实施例39：N-((2S,3R)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代基-2-苯基吡咯 烷-3-基)环丙烷甲酰胺和实施例65：N-((2R,3S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧 代基-2-苯基吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺
Figure BDA0002543424880001101
步骤1：在0℃下向搅拌的环丙烷甲酸(0.59g，6.818mmol，1.2当量)于DMF(15mL)中的溶液加入HATU(4.32g，11.363mmol，2.0当量)、DIPEA(5.0mL，28.409mmol，5.0当量)和中间体A2(1.00g，5.681mmol，1.0当量)，然后将反应混合物在周围温度下搅拌16小时。反应完成后(通过TLC监测，TLC系统DCM中5％MeOH，Rf-0.3)，将反应混合物用EtOAc(35mL)稀释并用冰冷水(3×25mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩，得到粗产物，其通过柱色谱法(230-400目硅胶；0至4％MeOH-DCM)来纯化，得到N-(反式-5-氧代基-2-苯基吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺(0.45g，32％)。
步骤2：将搅拌的N-(反式-5-氧代基-2-苯基吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺(0.450g，1.844mmol，1.0当量)、1-(4-氟苯基)-5-碘-1H-吲唑(0.748g，2.213mmol，1.2当量)和K3PO4(0.781g，3.688mmol，2.0当量)于1,4-二噁烷(30mL)中的溶液用氩气脱气30分钟。然后加入反式-N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.104g，0.737mmol，0.4当量)和CuI(0.070g，0.368mmol，0.2当量)并将反应混合物在密封管中在90℃下搅拌16小时。反应完成后(通过TLC监测，TLC系统DCM中5％MeOH，Rf-0.4)，反应混合物经硅藻土床过滤并将硅藻土床用1,4-二噁烷洗涤2-3次。将合并的有机层浓缩，得到粗产物，其通过柱色谱法(230-400目硅胶；DCM中0至2％MeOH)来纯化，得到外消旋产物。通过制备型手性HPLC进行进一步对映异构体分离，得到纯N-((2S,3R)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代基-2-苯基吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺(0.267g，32％；RT＝5.56min；柱名称：Chiralpak IA(250×4.6mm)5μm，流动相：己烷/异丙醇/DCM/DEA：70/15/15/0.1，流速：1.0ml/min)和N-((2R,3S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代基-2-苯基吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺(0.254g，30％；RT＝7.13min；柱名称：Chiralpak IA(250×4.6mm)5μm，流动相：己烷/异丙醇/DCM/DEA：70/15/15/0.1，流速：1.0ml/min)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:8.90(s,1H),8.30(s,1H),7.91(s,1H),7.73-7.71(d,4H),7.41-7.23(m,7H),5.26(s,1H),4.16-4.12(m,1H),3.09-3.03(m,1H),2.42-2.32(d,1H),1.62-1.58(m,1H),0.71-0.69(m,4H)。
实施例42：2,2-二氟-N-((2S,3R)-2-(2-氟-5-甲氧基苯基)-1-(1-(4-氟苯基)- 1H-吲唑-5-基)-5-氧代基吡咯烷-3-基)丙酰胺和实施例69：2,2-二氟-N-((2R,3S)-2-(2- 氟-5-甲氧基苯基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代基吡咯烷-3-基)丙酰胺
Figure BDA0002543424880001121
实施例42和实施例69是从中间体A11开始，类似于针对实施例20和实施例21所述的合成程序合成。
通过制备型手性HPLC进行对映异构体分离，得到实施例42(0.07g；RT＝7.96min；柱名称：Chiralpak ID(250×4.6mm)5μm，流动相：EtOH，流速：0.5ml/min)和实施例69(0.06g；RT＝10.31min；柱名称：Chiralpak ID(250×4.6mm)5μm，流动相：EtOH，流速：0.5ml/min)。
1H NMR(DMSO-d6):δ9.42-9.40(m,1H),8.34(s,1H),7.81(s,1H),7.77-7.72(m,3H),7.54-7.51(m,1H),7.42(t,2H),7.08(t,1H),6.92-6.90(m,1H),6.80-6.77(m,1H),5.51-5.50(m,1H),4.49-4.48(m,1H),3.64(s,3H),3.16-3.09(m,1H),2.69-2.64(m,1H),1.81-1.71(m,3H)。
实施例43：N-((2S,3R)-2-(2-氟-5-甲氧基苯基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5- 基)-5-氧代基吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺和实施例62：N-((2R,3S)-2-(2-氟-5-甲氧基苯 基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代基吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺
Figure BDA0002543424880001122
实施例43和实施例62是从中间体A11开始，类似于针对实施例39和实施例65所述的合成程序合成。
通过制备型手性HPLC进行对映异构体分离，得到实施例43(0.07g；RT＝5.05min；柱名称：Chiralpak ID(250×4.6mm)5μm，流动相：己烷/EA/EtOH/DEA：50/25/25/0.1，流速：1.0ml/min)和实施例62(0.06g；RT＝7.12min；柱名称：Chiralpak ID(250×4.6mm)5μm，流动相：己烷/EA/EtOH/DEA：50/25/25/0.1，流速：1.0ml/min)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:8.84-8.82(m,1H),8.33(s,1H),7.84(s,1H),7.77-7.72(m,3H),7.58-7.55(m,1H),7.42(t,2H),7.08(t,1H),6.87-6.85(m,1H),6.80-6.77(m,1H),5.42(s,1H),4.37-4.35(m,1H),3.64(s,3H),3.13-3.07(m,1H),2.54-2.52(m,1H),1.58-1.55(m,1H),0.70-0.68(m,4H)。
实施例49：N-((2R,3S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-2-(2-甲氧基吡啶-4- 基)-5-氧代基吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺
Figure BDA0002543424880001131
步骤1：在0℃下向搅拌的环丙烷甲酸(0.50g，5.79mmol，1.2当量)于DMF(10mL)中的溶液加入HATU(3.60g，9.65mmol，2.0当量)、DIPEA(4.2mL，24.13mmol，5.0当量)和中间体A9(1.00g，4.82mmol，1.0当量)，然后将反应混合物在周围温度下搅拌16小时。反应完成后(通过TLC监测，TLC系统DCM中5％MeOH，Rf-0.3)，将反应混合物用EtOAc(25mL)稀释并用冰冷水(3×25mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩，得到粗产物，其通过柱色谱法(230-400目硅胶；0至2％MeOH-DCM)来纯化，得到N-(反式-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5-氧代基吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺(0.88g，66％)。
步骤2：将搅拌的N-(反式-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5-氧代基吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺(0.444g，1.612mmol，1.0当量)、1-(4-氟苯基)-5-碘-1H-吲唑(0.654g，1.935mmol，1.2当量)和K3PO4(0.683g，3.224mmol，2.0当量)于1,4-二噁烷(10mL)中的溶液用氩气脱气30分钟。然后加入反式-N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.092g，0.645mmol，0.4当量)和CuI(0.062g，0.322mmol，0.2当量)并将反应混合物在密封管中在90℃下搅拌16小时。反应完成后(通过TLC监测，TLC系统DCM中5％MeOH，Rf-0.4)，反应混合物经硅藻土床过滤并将硅藻土床用1,4-二噁烷洗涤2-3次。将合并的有机层浓缩，得到粗产物，其通过柱色谱法(230-400目硅胶；DCM中0至6％MeOH)来纯化，得到外消旋产物。通过制备型手性HPLC进行进一步对映异构体分离，得到纯N-((2S,3R)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5-氧代基吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺(0.042g；RT＝8.74min；柱名称：Chiralpak IA(250×4.6mm)5μm，流动相：己烷/EA/EtOH/DEA：70/15/15/0.1，流速：1.0ml/min)和N-((2R,3S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5-氧代基吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺(0.060g；RT＝7.54min；柱名称：Chiralpak IA(250×4.6mm)5μm，流动相：己烷/EA/EtOH/DEA：70/15/15/0.1，流速：1.0ml/min)。
1H NMR(DMSO-d6):δ8.92-8.91(m,1H),8.32(s,1H),8.10(d,1H),7.92(s,1H),7.77-7.71(m,4H),7.42(t,2H),7.00(d,1H),6.73(s,1H),5.25-5.24(m,1H),4.18-4.14(m,1H),3.77(s,3H),3.11-3.04(m,1H),2.45-2.44(m,1H),1.59(bs,1H),0.76-0.70(m,4H)。
实施例53：N-((2R,3S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代基-2-(邻甲苯 基)吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺
Figure BDA0002543424880001141
实施例53是从中间体A10开始，类似于针对实施例28所述的合成程序合成。
通过制备型手性HPLC进行对映异构体分离，得到N-((2S,3R)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代基-2-(邻甲苯基)吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺(0.134g，RT＝4.48min；柱名称：Chiralpak IA(250×4.6mm)5μm，流动相：己烷/EA/EtOH/DEA：50/25/25/0.1，流速：1.0ml/min)和实施例63(0.077g，RT＝5.32min；柱名称：Chiralpak IA(250×4.6mm)5μm，流动相：己烷/EA/EtOH/DEA：50/25/25/0.1，流速：1.0ml/min)。
1H NMR(DMSO-d6):δ9.01(d,1H),8.32(s,1H),7.92(s,1H),7.76-7.72(m,3H),7.69-7.67(m,1H),7.42-7.37(m,2H),7.20-7.17(m,1H),7.13-7.08(m,3H),5.41(s,1H),4.19-4.15(m,1H),3.10-3.04(m,1H),2.42-2.39(m,4H),1.62-1.59(m,1H),0.71-0.69(m,4H)。
实施例73：1-氟-N-((2R,3S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代基-2-苯 基吡咯烷-3-基)环丙烷-1-甲酰胺
Figure BDA0002543424880001151
实施例73是从中间体A2开始，类似于针对实施例28所述的合成程序合成。
通过制备型手性HPLC进行对映异构体分离，得到1-氟-N-((2S,3R)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代基-2-苯基吡咯烷-3-基)环丙烷-1-甲酰胺(0.07g；RT＝7.17min；柱名称：Chiralpak IA(250×4.6mm)5μm，流动相：己烷/EA/EtOH/DEA：70/15/15/0.1，流速：1.0ml/min)和实施例73(0.10g；RT＝10.00min；柱名称：Chiralpak IA(250×4.6mm)5μm，流动相：己烷/EA/EtOH/DEA：70/15/15/0.1，流速：1.0ml/min)。
1H NMR(DMSO-d6):δ9.20-9.18(m,1H),8.30(s,1H),7.87(s,1H),7.76-7.63(m,4H),7.41-7.28(m,6H),7.23-7.21(m,1H),5.36-5.35(m,1H),4.35-4.31(m,1H),3.10-3.03(m,1H),2.67-2.62(m,1H),1.34-1.30(m,2H),1.21(s,2H)。
实施例74：N-((2R,3S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代基-2-苯基吡咯烷-3-基)-1-甲基环丙烷-1-甲酰胺
Figure BDA0002543424880001161
实施例74是从中间体A2开始，类似于针对实施例28所述的合成程序合成。
通过制备型手性HPLC进行对映异构体分离，得到N-((2S,3R)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代基-2-苯基吡咯烷-3-基)-1-甲基环丙烷-1-甲酰胺(0.050g；RT＝4.75min；柱名称：Chiralpak ID(250×4.6mm)5μm，流动相：己烷/EA/EtOH/DEA：50/25/25/0.1，流速：1.0ml/min)和实施例74(0.063g；RT＝6.78min；柱名称：Chiralpak ID(250×4.6mm)5μm，流动相：己烷/EA/EtOH/DEA：50/25/25/0.1，流速：1.0ml/min)。
1H NMR(DMSO-d6):δ8.30(s,1H),8.18(s,1H),7.87(s,1H),7.73-7.66(m,4H),7.39-7.21(m,7H),5.25(s,1H),4.20(s,1H),3.19-3.01(m,1H),2.61(s,1H),1.30(s,3H),1.00(s,2H),0.55(s,2H)。
实施例75：N-(反式-1-(1-(4,4-二氟环己基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代基-2-苯基 吡咯烷-3-基)-2,2-二氟丙酰胺
Figure BDA0002543424880001171
将搅拌的2,2-二氟-N-(反式-5-氧代基-2-苯基吡咯烷-3-基)丙酰胺(合成参见实施例2步骤1)(0.20g，0.75mmol，1.0当量)、中间体C1(0.32g，0.90mmol，1.2当量)和K3PO4(0.32g，1.49mmol，2.0当量)于1,4-二噁烷(20mL)中的溶液用氩气脱气30分钟。然后加入反式-N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.04g，0.30mmol，0.4当量)和CuI(0.03g，0.15mmol，0.2当量)并将反应在密封管中在90℃下搅拌16小时。反应完成后(通过TLC监测，TLC系统DCM中5％MeOH，Rf-0.5)，反应混合物经硅藻土床过滤并将硅藻土床用1,4-二噁烷洗涤2-3次。将合并的有机层浓缩，得到粗产物，其通过柱色谱法(230-400目硅胶；DCM中0至2％MeOH)来纯化，得到所需N-(反式-1-(1-(4,4-二氟环己基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代基-2-苯基吡咯烷-3-基)-2,2-二氟丙酰胺(0.06g，15％)。
1H NMR(DMSO-d6):δ9.47-9.46(m,1H),8.01(s,1H),7.72(s,1H),7.62-7.60(m,1H),7.53-7.51(m,1H),7.34-7.21(m,5H),5.27(s,1H),4.79(s,1H),4.26(s,1H),3.11-3.05(m,1H),2.63-2.58(m,1H),2.162.07(m,7H),1.96(s,2H),1.83-1.73(m,3H)。
实施例76：N-(反式-1-(1-(环己基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代基-2-苯基吡咯烷-3- 基)-2,2-二氟丙酰胺
Figure BDA0002543424880001181
实施例76是从中间体C2开始，类似于针对实施例75所述的合成程序合成。
1H NMR(DMSO-d6)δ:9.47-9.46(m,1H),7.96(s,1H),7.69(s,1H),7.62-7.60(m,1H),7.48-7.45(m,1H),7.34-7.28(m,4H),7.23-7.21(m,1H),5.25(s,1H),4.51-4.47(m,1H),4.27-4.23(m,1H),3.10-3.04(m,1H),2.63-2.57(m,1H),1.83-1.73(m,8H),1.69-1.66(m,1H),1.46-1.43(m,2H),1.24-1.21(m,1H)。
实施例77：2,2-二氟-N-(反式-2-(2-氟-5-甲氧基苯基)-1-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-5-氧代基吡咯烷-3-基)丙酰胺
Figure BDA0002543424880001182
步骤1：在0℃下向搅拌的2,2-二氟丙酸(0.35g，3.214mmol，1.2当量)于DMF(8mL)中的溶液加入HATU(2.03g，5.357mmol，2.0当量)、DIPEA(2.4mL，13.392mmol，5.0当量)和中间体A11(0.60g，2.678mmol，1.0当量)并将反应在周围温度下搅拌16小时。反应完成后(通过TLC监测，TLC系统DCM中5％MeOH，Rf-0.3)，将反应混合物用EtOAc(25mL)稀释并用冰冷水(3×25mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩，得到粗产物，其通过柱色谱法(230-400目硅胶；0至2％MeOH-DCM)来纯化，得到2,2-二氟-N-(反式-2-(2-氟-5-甲氧基苯基)-5-氧代基吡咯烷-3-基)丙酰胺(0.60g，71％)。
步骤2：将搅拌的2,2-二氟-N-(反式-2-(2-氟-5-甲氧基苯基)-5-氧代基吡咯烷-3-基)丙酰胺(0.150g，0.474mmol，1.0当量)、5-碘-1-甲基-1H-吲唑(0.146g，0.569mmol，1.2当量)和K3PO4(0.200g，0.949mmol，2.0当量)于1,4-二噁烷(10mL)中的溶液用氩气脱气30分钟。然后加入反式-N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.027g，0.189mmol，0.4当量)和CuI(0.018g，0.095mmol，0.2当量)并将反应混合物在90℃下搅拌16小时。完成后，反应混合物经硅藻土床过滤并将硅藻土床用EtOAc洗涤2-3次。将合并的有机层浓缩，得到粗产物，其通过柱色谱法(230-400目硅胶；3％MeOH-DCM；Rf-值-0.4)来纯化，得到2,2-二氟-N-(反式-2-(2-氟-5-甲氧基苯基)-1-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-5-氧代基吡咯烷-3-基)丙酰胺(0.059g，28％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:9.39-9.38(m,1H),7.98(s,1H),7.65(s,1H),7.56-7.54(m,1H),7.40-7.37(m,1H),7.05-7.01(m,1H),6.88-6.87(m,1H),6.76-6.74(m,1H),5.47(s,1H),4.50-4.46(m,1H),3.97(s,3H),3.63(s,3H),3.12-3.06(m,1H),2.68-2.62(m,1H),1.80-1.70(m,3H)。
实施例78：N-(反式-1-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-5-基)-2-(2-氟-5-甲氧基苯 基)-5-氧代基吡咯烷-3-基)-2,2-二氟丙酰胺
Figure BDA0002543424880001191
实施例78是从1-(2,2-二氟乙基)-5-碘-1H-吲唑和2,2-二氟-N-(反式-2-(2-氟-5-甲氧基苯基)-5-氧代基吡咯烷-3-基)丙烯酰胺(参见实施例77步骤1)开始，类似于针对实施例75所述的合成程序合成。
1H NMR(DMSO-d6)δ:9.41-9.39(m,1H),8.11(s,1H),7.69-7.63(m,2H),7.45-7.43(m,1H),7.07-7.02(m,1H),6.90(s,1H),6.77(s,1H),6.38(s,1H),5.47(s,1H),4.90(t,2H),4.48(s,1H),3.63(s,3H),3.11-3.07(m,1H),2.68-2.62(m,1H),1.80-1.70(m,3H)。
实施例79：2,2-二氟-N-(反式-1-(1-(2-氟苯甲基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代基-2- 苯基吡咯烷-3-基)丙酰胺
Figure BDA0002543424880001201
实施例79是从中间体C3开始，类似于针对实施例75所述的合成程序合成。
1H NMR(DMSO-d6)δ:9.47-9.45(m,1H),8.03(s,1H),7.73(s,1H),7.63-7.61(m,1H),7.50-7.47(m,1H),7.32-7.21(m,7H),7.12-7.08(m,2H),5.56(s,2H),5.25(s,1H),4.26-4.22(s,1H),3.10-3.03(m,1H),2.66-2.57(m,1H),1.82-1.72(m,3H)。
实施例80：2,2-二氟-N-(反式-1-(1-(3-氟苯甲基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代基-2- 苯基吡咯烷-3-基)丙酰胺
Figure BDA0002543424880001202
实施例80是从中间体C4开始，类似于针对实施例75所述的合成程序合成。
1H NMR(DMSO-d6)δ:9.47-9.45(m,1H),8.05(s,1H),7.75(s,1H),7.63-7.61(m,1H),7.51-7.49(m,1H),7.32-7.21(m,6H),7.08-6.97(m,3H),5.60(s,2H),5.26(s,1H),4.27-4.23(m,1H),3.10-3.03(m,1H),2.61-2.57(m,1H),1.82-1.72(m,3H)。
实施例81：2,2-二氟-N-(反式-1-(1-(4-氟苯甲基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代基-2- 苯基吡咯烷-3-基)丙酰胺
Figure BDA0002543424880001211
实施例81是从中间体C5开始，类似于针对实施例75所述的合成程序合成。
1H NMR(DMSO-d6)δ:9.47-9.45(m,1H),8.05(s,1H),7.75(s,1H),7.64-7.61(m,1H),7.51-7.48(m,1H),7.32-7.27(m,4H),7.23-7.21(m,1H),7.06-6.97(m,3H),5.60(s,2H),5.26(s,1H),4.26-4.22(s,1H),3.05-3.03(m,1H),2.62-2.57(m,1H),1.82-1.72(m,3H)。
实施例82：N-(反式-1-(1-(环丙基甲基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代基-2-苯基吡咯 烷-3-基)-2,2-二氟丙酰胺
Figure BDA0002543424880001212
实施例82是从中间体C6开始，类似于针对实施例75所述的合成程序合成。
1H NMR(DMSO-d6)δ:9.47-9.46(m,1H),7.96(s,1H),7.71(s,1H),7.61-7.59(m,1H),7.48-7.46(m,1H),7.34-7.28(m,4H),7.23-7.19(m,1H),5.27-5.26(m,1H),4.25-4.20(m,3H),3.10-3.04(m,1H),2.63-2.57(m,1H),1.83-1.73(m,3H),1.21-1.19(m,1H),0.46-0.42(m,2H),0.34-0.33(m,2H)。
实施例84：N-(反式-1-(1-((4,4-二氟环己基)甲基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代基- 2-苯基吡咯烷-3-基)-2,2-二氟丙酰胺
Figure BDA0002543424880001221
实施例84是从中间体C7开始，类似于针对实施例75所述的合成程序合成。
1H NMR(DMSO-d6):δ9.48-9.46(m,1H),7.99(s,1H),7.70(s,1H),7.63-7.61(m,1H),7.50-7.48(m,1H),7.33-7.22(m,5H),5.26(s,1H),4.26-4.24(m,3H),3.10-3.04(m,1H),2.66-2.57(m,1H),1.95-1.93(m,3H),1.83-1.66(m,5H),1.51(s,2H),1.26-1.23(m,2H)。
实施例85：2,2-二氟-N-((反式)-1-(1-(2-氟苯甲基)-1H-吲唑-5-基)-2-(4-氟苯 基)-5-氧代基吡咯烷-3-基)丙酰胺
Figure BDA0002543424880001222
步骤1：使5-溴-1H-吲唑(500.0mg，2.538mmol，1.0当量)溶于DMF(5mL)中且混合物冷却至0℃。然后加入氢化钠(于矿物油中的60％分散液，121.8mg，3.045mmol，1.2当量)，并将混合物搅拌10分钟，然后加入1-(溴甲基)-2-氟-苯(0.36mL，3.045mmol，1.2当量)。使混合物升温至周围温度，过夜。反应混合物通过加入水来淬灭。然后将混合物用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用水洗涤，然后用盐水洗涤，然后经MgSO4干燥。去除溶剂且剩余物经由柱色谱法来纯化。获得所需化合物，产率60％(467.0mg)。
步骤2：将5-溴-1-(2-氟苯甲基)-1H-吲唑(64.0mg，0.210mmol，1.2当量)、碘化铜(6.7mg，0.035mmol，0.2当量)、碘化钠(52.4mg，0.349mmol，2.0当量)、2,2-二氟-N-[(反式)-2-(4-氟苯基)-5-氧代基-吡咯烷-3-基]丙酰胺(50.0mg，0.175mmol，1.0当量)和K3PO4(74.2mg，0.349mmol，2.0当量)称重至小瓶中，加入搅拌棒，将小瓶密封并用氮气净化。加入1,4-二噁烷(1.0mL)，然后加入反式-N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺(9.9mg，0.070mmol，0.4当量)。将混合物加热至110℃，保持16小时。混合物冷却至周围温度，然后用DCM和水稀释。混合物经疏水性玻璃料过滤，然后经由柱色谱法来纯化，得到2,2-二氟-N-((反式)-1-(1-(2-氟苯甲基)-1H-吲唑-5-基)-2-(4-氟苯基)-5-氧代基吡咯烷-3-基)丙酰胺(86.8mg，97％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:9.43(d,1H),8.04(d,1H),7.74(d,1H),7.62(d,1H),7.49(dd,1H),7.42-7.37(m,2H),7.36-7.29(m,1H),7.21-7.15(m,1H),7.15-7.06(m,4H),5.63(s,2H),5.28(d,1H),4.34-4.22(m,1H),3.07(dd,1H),2.64(dd,1H),1.78(t,3H)。
实施例86：2,2-二氟-N-((反式)-1-(1-(4-氟苯甲基)-1H-吲唑-5-基)-2-(4-氟苯 基)-5-氧代基吡咯烷-3-基)丙酰胺
Figure BDA0002543424880001241
实施例86是类似于针对实施例85所述的合成程序，在步骤1中用1-(溴甲基)-4-氟苯替换1-(溴甲基)-2-氟-苯(产率56.4％)和在步骤2中用5-溴-1-(4-氟苯甲基)-1H-吲唑替换5-溴-1-(2-氟苯甲基)-1H-吲唑合成。获得实施例86，产率41％(36.6mg)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:9.42(d,1H),8.04(d,1H),7.72(d,1H),7.63(d,1H),7.46(dd,1H),7.42-7.36(m,2H),7.28-7.24(m,2H),7.14-7.09(m,4H),5.57(s,2H),5.27(d,1H),4.34-4.22(m,1H),3.07(dd,1H),2.63(dd,1H),1.78(t,3H)
实施例87：2,2-二氟-N-((反式)-1-(1-(3-氟苯甲基)-1H-吲唑-5-基)-2-(4-氟苯 基)-5-氧代基吡咯烷-3-基)丙酰胺
Figure BDA0002543424880001242
实施例87是类似于针对实施例85所述的合成程序，在步骤1中用1-(溴甲基)-3-氟苯替换1-(溴甲基)-2-氟-苯(产率67％)和在步骤2中用5-溴-1-(3-氟苯甲基)-1H-吲唑替换5-溴-1-(2-氟苯甲基)-1H-吲唑且需要经由HPLC额外纯化最终化合物来合成。获得实施例87，产率43％(38.0mg)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:9.42(d,1H),8.06(d,1H),7.74(d,1H),7.63(d,1H),7.47(dd,1H),7.40-7.37(m,2H),7.35-7.30(m,1H),7.14-7.10(m,2H),7.09-7.05(m,1H),7.03-6.99(m,2H),5.61(s,2H),5.27(d,1H),4.33-4.23(m,1H),3.07(dd,1H),2.63(dd,1H),1.78(t,3H)
实施例89：N-(反式-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代基-2-乙基吡咯烷- 3-基)-2,2-二氟丙酰胺
Figure BDA0002543424880001251
步骤1：将碘化钠(304.5mg，2.032mmol，6.0当量)称重至微波小瓶，加入搅拌棒，密封小瓶并充以氮气。然后加入含反式-{1-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲唑-5-基]-5-氧代基-2-乙基-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸苯甲酯(160.0mg，0.339mmol，1.0当量)的乙腈(8.0mL)，然后加入TMSCl(0.17mL，1.354mmol，4.0当量)，并将所得混合物在周围温度下搅拌16小时。然后加入乙醇(9.6mL)且所得混合物使用阳离子交换树脂来纯化，获得170mg粗N-反式-(1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代基-2-乙基吡咯烷-3-基)胺。
步骤2：将2,2-二氟丙酸(39.0mg，0.355mmol，1.5当量)称重至小瓶，加入搅拌棒，密封小瓶并用氮气净化。然后加入DCM(2.3mL)，然后加入T3P(乙酸乙酯中≥50wt.％，0.28mL，2.0当量)和三乙胺(0.13mL，0.946mmol，4.0当量)。将所得反应混合物在周围温度下搅拌10分钟。然后加入含N-反式-(1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代基-2-乙基吡咯烷-3-基)胺(步骤1中获得的170mg中的80mg)的DCM(2.3mL)，并将反应混合物在周围温度下搅拌10分钟。然后，加入饱和NaHCO3溶液和更多的DCM，且混合物经疏水性玻璃料过滤。然后将有机层在减压下蒸发且所得粗物质经由硅胶色谱法来纯化，获得45.0mg N-(反式-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代基-2-乙基吡咯烷-3-基)-2,2-二氟丙酰胺。
1H NMR(DMSO-d6)δ:9.33(d,1H),8.39(s,1H),7.92(s,1H),7.86-7.77(m,3H),7.59(dd,1H),7.44(t,2H),4.37-4.28(m,1H),4.15(dd,1H),3.01(dd,1H),2.52-2.44(m,1H),1.80(t,3H),1.66-1.54(m,1H),1.55-1.42(m,1H),0.83(t,3H)
实施例100：N-反式-(1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代基-2-(5-氯噻吩- 2-基)吡咯烷-3-基)环丙烷磺酰胺
Figure BDA0002543424880001261
步骤1：使(反式-2-(5-氯噻吩-2-基)-5-氧代基吡咯烷-3-基)氨基甲酸苯甲酯(1.7g，4.845mmol，1.0当量)于TFA(15ml)中的溶液回流16小时。反应完成后(通过TLC监测，DCM中5％甲醇，Rf＝0.1)，在减压下蒸发TFA且使所得残余物溶于含10％DCM的MeOH(150ml)中并用饱和NaHCO3水溶液(2×75ml)和盐水(50ml)洗涤。然后有机层经Na2SO4干燥并在减压下浓缩，获得粗产物，其通过柱色谱法(230-400目硅胶；DCM中3-5％MeOH)来纯化，得到呈粘性液体状的反式-4-氨基-5-(5-氯噻吩-2-基)吡咯烷-2-酮(0.75g，71％)。
步骤2：在0℃下向搅拌的反式-4-氨基-5-(5-氯噻吩-2-基)吡咯烷-2-酮(220mg，1.015mmol，1.0当量)于DCM(15ml)中的溶液加入DIPEA(0.3ml，1.522mmol，1.5当量)和环丙烷磺酰氯(214mg，1.522mmol，1.5当量)，然后将反应在周围温度下搅拌16小时。反应完成后(通过TLC监测，TLC系统DCM中5％甲醇，Rf-0.3)，在减压下去除溶剂，获得残余物，将其用DCM(100mL)稀释，用碳酸氢钠溶液(3×50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，获得残余物。此残余物通过柱色谱法(230-400目硅胶；2至4％MeOH-DCM)来纯化，得到N-(反式-2-(5-氯噻吩-2-基)-5-氧代基吡咯烷-3-基)环丙烷磺酰胺(300mg，92％)。
步骤3：用氩气使搅拌的N-(反式-2-(5-氯噻吩-2-基)-5-氧代基吡咯烷-3-基)环丙烷磺酰胺(150mg，0.467mmol，1.0当量)、1-(4-氟苯基)-5-碘-1H-吲唑(205mg，0.607mmol，1.3当量)和K3PO4(198mg，0.935mmol，2.0当量)于1,4-二噁烷(25ml)中的溶液脱气30分钟。然后加入反式-N,N’-二甲基环己烷-1,2-二胺(26.6mg，0.187mmol，0.4当量)和CuI(17.8mg，0.0935mmol，0.2当量)并将反应在密封管中在90℃下搅拌16小时。反应完成后(通过TLC监测，TLC系统DCM中5％甲醇，Rf-0.4)，在减压下浓缩反应混合物，用乙酸乙酯(100mL)稀释，用水(2×75mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩，得到粗产物，其通过HPLC来纯化，得到N-反式-(1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代基-2-(5-氯噻吩-2-基)吡咯烷-3-基)环丙烷磺酰胺(47.5mg，17％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.36(s,1H),8.02(d,1H),7.86(bs,1H),7.79-7.74(m,3H),7.56-7.53(m,1H),7.43-7.39(m,2H),7.03(d,1H),6.93(d,1H),5.48(d,1H),4.07-4.05(m,1H),3.20-3.14(m,1H),2.67-2.58(m,2H),0.99-0.85(m,4H)。
实施例101：N-(反式-2-苯基-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)- 5-氧代基吡咯烷-3-基)-2,2-二氟丙酰胺
Figure BDA0002543424880001271
步骤1：实施例101是类似于实施例102，使用5-溴-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶代替5-溴-1-(4-氟苯基)吡唑并[3,4-c]吡啶制备。产率：46％。
1H NMR(DMSO-d6)δ:9.48(d,1H),8.75(d,1H),8.43-8.35(m,2H),8.24-8.15(m,2H),7.42-7.36(m,4H),7.32(dd,2H),7.25(d,1H),5.38(d,1H),4.38(tt,1H),3.15(dd,1H),2.68(dd,1H),1.79(t,3H)。
实施例102：N-(反式-2-苯基-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-5-氧代基吡咯烷-3-基)-2,2-二氟丙酰胺
Figure BDA0002543424880001281
步骤1：将5-溴-1-(4-氟苯基)吡唑并[3,4-c]吡啶(65.3mg，0.224mmol，1.2当量)、碘化钠(55.9mg，0.373mmol，2.0当量)、碘化铜(7.1mg，0.037mmol，0.2当量)、反式-2,2-二氟-N-(5-氧代基-2-苯基吡咯烷-3-基)丙酰胺(50.0mg，0.186mmol，1.0当量)和磷酸钾(79.1mg，0.373mmol，2.0当量)称重至小瓶，加入搅拌棒，密封小瓶并用氮气净化。然后加入1,4-二噁烷(1.0mL)和反式-N,N’-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.012mL，0.075mmol，0.4当量)，并将混合物加热至110℃，保持16小时。使混合物冷却至周围温度并用DCM和水稀释。然后混合物经疏水性玻璃料过滤并去除溶剂。然后粗化合物经由MPLC和HPLC来纯化，得到13.3mg(15％)实施例102。
1H NMR(DMSO-d6)δ:9.57(d,1H),8.97(d,1H),8.72(d,1H),8.56(d,1H),7.89-7.79(m,2H),7.42-7.36(m,2H),7.33-7.29(m,4H),7.22(td,1H),5.78(d,1H),4.24(t,1H),3.16(dd,1H),2.69(dd,1H),1.80(t,3H)。
实施例103：N-(反式-2-苯基-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)- 5-氧代基吡咯烷-3-基)-2,2-二氟丙酰胺
Figure BDA0002543424880001291
步骤1：实施例103是类似于实施例102，使用5-溴-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶代替5-溴-1-(4-氟苯基)吡唑并[3,4-c]吡啶制备。产率：61％。
1H NMR(DMSO-d6)δ:9.59(d,1H),8.54(d,1H),8.39-8.31(m,2H),7.84-7.75(m,2H),7.43(dd,2H),7.36-7.29(m,4H),7.27-7.20(m,1H),5.78(d,1H),4.26(ddd,1H),3.19(dd,1H),2.68(dd,1H),1.80(t,3H)。
表2中的实施例是类似于上述实施例1，使用适当羧酸、酸氯化物或磺酰氯合成。
Figure BDA0002543424880001292
Figure BDA0002543424880001301
Figure BDA0002543424880001311
Figure BDA0002543424880001321
Figure BDA0002543424880001331
Figure BDA0002543424880001341
Figure BDA0002543424880001351
Figure BDA0002543424880001361
Figure BDA0002543424880001371
Figure BDA0002543424880001381
表3中的实施例是类似于上述实施例9，使用适当羧酸、酸氯化物或磺酰氯合成。
Figure BDA0002543424880001382
Figure BDA0002543424880001391
表4中的实施例是类似于上述实施例13，使用适当羧酸、酸氯化物或磺酰氯合成。
Figure BDA0002543424880001392
Figure BDA0002543424880001401
GRE激动剂
报告细胞系CHO-Gal4/GR由中国仓鼠卵巢(CHO)细胞系(Leibniz InstituteDSMZ-German Collection of Microorganisms and Cell Cultures GmbH：ACC-110)组成，所述CHO细胞系含有在与稳定地整合至CHO细胞中的GAL4的DNA结合域(DBD)融合的GR配体结合域(GAL4DBD-GR)控制下的萤火虫荧光素酶基因。所述细胞系是通过用GAL4-UAS-荧光素酶报告构建体稳定转染CHO细胞而建立。在后续步骤中，将从pFA-AT2克隆至含有GAL4的DNA结合域的pIRES2-EGFP-GAL4中的GR的配体结合域转染。所述融合构建体活化萤火虫荧光素酶在多聚GAL4上游活化序列(UAS)控制下的表达。发射的光的信号通过FLIPRTETRA记录。这允许特定检测配体诱导的GR活化，因此鉴定具有激动性的化合物。将GAL4/UAS报告分子与组成性表达海肾荧光素酶的载体预混合，它用作转染效率的内部阳性对照物。
所述测定的完全培养基为：
-DMEM F-12(1:1)混合物(LONZA目录号：BE04-687F/U1)500mL
-5mL 100mM丙酮酸钠(LONZA目录号：BE12-115E)
-25mL 7.5％碳酸氢钠(LONZA目录号BE17-613E)
-6.5mL 1M Hepes(LONZA目录号：BE17-737E)
-5mL 100X青霉素/链霉素(LONZA目录号DE17-602E)
-50mL胎牛血清(Euroclone目录号ECS 0180L)
-0.25mL 10mg/mL嘌呤霉素(InvivoGen目录：ant-pr-1)
-0.5mL 100mg/mL Zeocin(InvivoGen目录：ant-zn-1)
使低温保存的CHO-Gal4/GR细胞悬浮在完全培养基中并将5000个细胞/25微升/孔接种至384孔聚苯乙烯测定板(Thermo Scientific，目录号4332)的孔中并在37℃、5％CO2和95％湿度下培养。在24小时后，小心去除生长培养基并用30μl Opti-MEM(GIBCO，目录号31985062)作为测定缓冲液替换。为了测试化合物，在100％DMSO中，从2mM原液开始，产生8点半对数化合物稀释曲线，然后在Opti-MEM中1:50稀释化合物。然后将10μl化合物加入至含有30μl Opti-MEM的孔中，使得最终测定浓度范围为0.5％DMSO中10μM至0.003μM。在8个浓度下以一式四份数据点测试化合物。将细胞与化合物和作为对照化合物的倍氯米松(beclometasone)(Sigma，目录号Y0000351)一起在37℃、5％CO2和95％湿度下孵育6小时，总体积为40μl。最终，将细胞用20μl Triton/荧光素溶液溶解并在FLIPRTETRA记录发射的光的信号，历时2分钟。
化合物的相对功效(作用％)是基于激动剂倍氯米松的完全作用计算：
-作用％＝((化合物-min)/(max-min))×100
-[min＝仅仅Opti-MEM，max＝倍氯米松]
为了计算每种化合物的EC50、max、min和斜率因子，通过使用4参数对数方程，绘制作用％对比化合物浓度的图，来拟合浓度反应曲线：
-y＝A+(B-A)/(1+((10C)/x)D)
-[A＝min y，B＝max y，C＝logEC50，D＝斜率]
GRE拮抗剂
报告细胞系CHO-Gal4/GR由中国仓鼠卵巢(CHO)细胞系(Leibniz InstituteDSMZ-German Collection of Microorganisms and Cell Cultures GmbH：ACC-110)组成，所述CHO细胞系含有在与稳定地整合至CHO细胞中的GAL4的DNA结合域(DBD)融合的GR配体结合域(GAL4DBD-GR)控制下的萤火虫荧光素酶基因。所述细胞系是通过用GAL4-UAS-荧光素酶报告构建体稳定转染CHO细胞而建立。在后续步骤中，将从pFA-AT2克隆至含有GAL4的DNA结合域的pIRES2-EGFP-GAL4中的GR的配体结合域转染。此融合构建体活化萤火虫荧光素酶在多聚GAL4上游活化序列(UAS)控制下的表达。发射的光的信号通过FLIPRTETRA记录。这允许通过测量由配体诱导的倍氯米松活化的GR的抑制而特定检测化合物的拮抗性。将GAL4/UAS报告分子与组成性表达海肾荧光素酶的载体预混合，它用作转染效率的内部阳性对照物。
所述测定的完全培养基为：
-DMEM F-12(1:1)混合物(LONZA目录号：BE04-687F/U1)500mL
-5mL 100mM丙酮酸钠(LONZA目录号：BE12-115E)
-25mL 7.5％碳酸氢钠(LONZA目录号BE17-613E)
-6.5mL 1M Hepes(LONZA目录号：BE17-737E)
-5mL 100X青霉素/链霉素(LONZA目录号DE17-602E)
-50mL胎牛血清(Euroclone目录号ECS 0180L)
-0.25mL 10mg/mL嘌呤霉素(InvivoGen目录号：ant-pr-1)
-0.5mL 100mg/mL Zeocin(InvivoGen目录号：ant-zn-1)
使低温保存的CHO-Gal4/GR细胞悬浮在完全培养基中并将5000个细胞/25微升/孔接种至384孔聚苯乙烯测定板(Thermo Scientific，目录号4332)的孔中并在37℃、5％CO2和95％湿度下培养。在24小时后，小心去除生长培养基并用20μl Opti-MEM(GIBCO，目录号31985062)作为测定缓冲液替换。为了测试化合物，在100％DMSO中，从2mM原液开始，产生8点半对数化合物稀释曲线，然后在Opti-MEM中1:50稀释化合物。为了测试拮抗模式的化合物，然后将10μl化合物加入至含有20μl Opti-MEM的孔中，并孵育10分钟。在所述预孵育后，加入EC50为2.5nM的10μl参考激动剂倍氯米松(Sigma，目录号Y0000351)，使得最终测定浓度范围为0.5％DMSO中10μM至0.003μM，总体积为40μl。在8个浓度下以一式四份数据点测试化合物。将细胞与化合物和作为对照化合物的米非司酮(mifepristone)(Sigma，目录号M8046)一起在37℃、5％CO2和95％湿度下孵育6小时。最终，将细胞用20μl Triton/荧光素溶液溶解并在FLIPRTETRA记录发射的光的信号，历时2分钟。
化合物的相对功效(作用％)是基于拮抗剂米非司酮的完全作用计算：
-作用％＝((化合物-min)/(max-min))×-100
-[min＝仅仅Opti-MEM，max＝米非司酮]
为了计算每种化合物的IC50、max、min和斜率因子，通过使用4参数对数方程，绘制作用％对比化合物浓度的图，来拟合浓度反应曲线：
-y＝A+(B-A)/(1+((10C)/x)D)
-[A＝min y，B＝max y，C＝logIC50，D＝斜率]
表5：
Figure BDA0002543424880001441

Claims (15)

1.一种根据通式(I)的化合物，
Figure FDA0002543424870000011
其中
R1表示-C1-10烷基；-C3-10环烷基；-C1-6亚烷基-C3-10环烷基；3至7元杂环烷基；-C1-6亚烷基-(3至7元杂环烷基)；芳基；-C1-6亚烷基-芳基；5或6元杂芳基；或-C1-6亚烷基-(5或6元杂芳基)；
R2表示-C(＝O)-C1-10烷基；-C(＝O)-C3-10环烷基；-C(＝O)-C1-6亚烷基-C3-10环烷基；-C(＝O)-(3至7元杂环烷基)；-C(＝O)-C1-6亚烷基-(3至7元杂环烷基)；-C(＝O)-芳基；-C(＝O)-C1-6亚烷基-芳基；-C(＝O)-(5或6元杂芳基)；-C(＝O)-C1-6亚烷基-(5或6元杂芳基)；-S(＝O)1-2-C1-10烷基；-S(＝O)1-2-C3-10环烷基；-S(＝O)1-2-C1-6亚烷基-C3-10环烷基；-S(＝O)1-2-(3至7元杂环烷基)；-S(＝O)1-2-C1-6亚烷基-(3至7元杂环烷基)；-S(＝O)1-2-芳基；-S(＝O)1-2-C1-6亚烷基-芳基；-S(＝O)1-2-(5或6元杂芳基)；或-S(＝O)1-2-C1-6亚烷基-(5或6元杂芳基)；
R3表示-C1-10烷基；-C3-10环烷基；-C1-6亚烷基-C3-10环烷基；芳基；-C1-6亚烷基-芳基；-C(＝O)-C1-10烷基；-C(＝O)-C3-10环烷基；-C(＝O)-C1-6亚烷基-C3-10环烷基；-C(＝O)-芳基；-C(＝O)-C1-6亚烷基-芳基；-S(＝O)1-2-C1-10烷基；-S(＝O)1-2-C3-10环烷基；-S(＝O)1-2-C1-6亚烷基-C3-10环烷基；-S(＝O)1-2-芳基；或-S(＝O)1-2-C1-6亚烷基-芳基；
R4表示-H；-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-CH3；-CF3；-CF2H；-CFH2或环丙基；
X表示N或CR5；其中R5表示-H；-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-C1-10烷基或-C3-10环烷基；
Y表示N或CR6；其中R6表示-H；-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-C1-10烷基或-C3-10环烷基；
Z表示N或CR7；其中R7表示-H；-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-C1-10烷基或-C3-10环烷基；
其中在每种情况下-C1-10烷基、-C1-4烷基和-C1-6亚烷基-彼此独立地为直链或分支链、饱和或不饱和的；
其中在每种情况下-C1-10烷基、-C1-4烷基、-C1-6亚烷基-、-C3-10环烷基和3至7元杂环烷基彼此独立地未取代或经一个或多个选自以下的取代基单取代或多取代：-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-C1-6烷基；-CF3；-CF2H；-CFH2；-CF2Cl；-CFCl2；-C(＝O)-C1-6烷基；-C(＝O)-OH；-C(＝O)-OC1-6烷基；-C(＝O)-NH2；-C(＝O)-NH(C1-6烷基)；-C(＝O)-N(C1-6烷基)2；-OH；＝O；-OCF3；-OCF2H；-OCFH2；-OCF2Cl；-OCFCl2；-O-C1-6烷基；-O-C(＝O)-C1-6烷基；-O-C(＝O)-O-C1-6烷基；-O-(CO)-NH(C1-6烷基)；-O-C(＝O)-N(C1-6烷基)2；-O-S(＝O)2-NH2；-O-S(＝O)2-NH(C1-6烷基)；-O-S(＝O)2-N(C1-6烷基)2；-NH2；-NH(C1-6烷基)；-N(C1-6烷基)2；-NH-C(＝O)-C1-6烷基；-NH-C(＝O)-O-C1-6烷基；-NH-C(＝O)-NH2；-NH-C(＝O)-NH(C1-6烷基)；-NH-C(＝O)-N(C1-6烷基)2；-N(C1-6烷基)-C(＝O)-C1-6烷基；-N(C1-6烷基)-C(＝O)-O-C1-6烷基；-N(C1-6烷基)-C(＝O)-NH2；-N(C1-6烷基)-C(＝O)-NH(C1-6烷基)；-N(C1-6烷基)-C(＝O)-N(C1-6烷基)2；-NH-S(＝O)2OH；NH-S(＝O)2-C1-6烷基；-NH-S(＝O)2-O-C1-6烷基；-NH-S(＝O)2-NH2；-NH-S(＝O)2-NH(C1-6烷基)；-NH-S(＝O)2N(C1-6烷基)2；-N(C1-6烷基)-S(＝O)2-OH；-N(C1-6烷基)-S(＝O)2-C1-6烷基；-N(C1-6烷基)-S(＝O)2-O-C1-6烷基；-N(C1-6烷基)-S(＝O)2-NH2；-N(C1-6烷基)-S(＝O)2-NH(C1-6烷基)；-N(C1-6烷基)-S(＝O)2-N(C1-6烷基)2；-SCF3；-SCF2H；-SCFH2；-S-C1-6烷基；-S(＝O)-C1-6烷基；-S(＝O)2-C1-6烷基；-S(＝O)2-OH；-S(＝O)2-O-C1-6烷基；-S(＝O)2-NH2；-S(＝O)2-NH(C1-6烷基)；-S(＝O)2-N(C1-6烷基)2；-C3-6环烷基；3至6元杂环烷基；苯基；5或6元杂芳基；-O-C3-6环烷基；-O-(3至6元杂环烷基)；-O-苯基；-O-(5或6元杂芳基)；-C(＝O)-C3-6环烷基；-C(＝O)-(3至6元杂环烷基)；-C(＝O)-苯基；-C(＝O)-(5或6元杂芳基)；-S(＝O)2-(C3-6环烷基)；-S(＝O)2-(3至6元杂环烷基)；-S(＝O)2-苯基或-S(＝O)2-(5或6元杂芳基)；
其中在每种情况下芳基和5或6元杂芳基彼此独立地未取代或经一个或多个选自以下的取代基单取代或多取代：-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-C1-6烷基；-CF3；-CF2H；-CFH2；-CF2Cl；-CFCl2；-C1-4亚烷基-CF3；-C1-4亚烷基-CF2H；-C1-4亚烷基-CFH2；-C(＝O)-C1-6烷基；-C(＝O)-OH；-C(＝O)-OC1-6烷基；-C(＝O)-NH(OH)；-C(＝O)-NH2；-C(＝O)-NH(C1-6烷基)；-C(＝O)-N(C1-6烷基)2；-OH；＝O；-OCF3；-OCF2H；-OCFH2；-OCF2Cl；-OCFCl2；-O-C1-6烷基；-O-C3-6环烷基；-O-(3至6元杂环烷基)；-NH2；-NH(C1-6烷基)；-N(C1-6烷基)2；-NH-C(＝O)-C1-6烷基；-N(C1-6烷基)-C(＝O)-C1-6烷基；-NH-C(＝O)-NH2；-NH-C(＝O)-NH(C1-6烷基)；-NH-C(＝O)-N(C1-6烷基)2；-N(C1-6烷基)-C(＝O)-NH(C1-6烷基)；-N(C1-6烷基)-C(＝O)-N(C1-6烷基)2；-NH-S(＝O)2-C1-6烷基；-SCF3；-S-C1-6烷基；-S(＝O)-C1-6烷基；-S(＝O)2-C1-6烷基；-S(＝O)2-NH2；-S(＝O)2-NH(C1-6烷基)；-S(＝O)2-N(C1-6烷基)2；-C3-6环烷基；-C1-4亚烷基-C3-6环烷基；3至6元杂环烷基；-C1-4亚烷基-(3至6元杂环烷基)；苯基或5或6元杂芳基；
所述化合物呈游离化合物或其生理学上可接受的盐的形式。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中
X表示CR5，Y表示CR6；且Z表示CR7；或
X表示N，Y表示CR6；且Z表示CR7；或
X表示CR5，Y表示N；且Z表示CR7；或
X表示CR5，Y表示CR6；且Z表示N；或
X表示N，Y表示N；且Z表示CR7；或
X表示N，Y表示CR6；且Z表示N；或
X表示CR5，Y表示N；且Z表示N；或
X表示N，Y表示N；且Z表示N。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中任选地存在的R5表示-H；任选地存在的R6表示-H；和/或任选地存在的R7表示-H
4.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中
R1表示-C3-10环烷基；-C1-6亚烷基-C3-10环烷基；芳基；或5或6元杂芳基。
5.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中
R2表示-C(＝O)-C1-10烷基；-C(＝O)-C3-10环烷基；-C(＝O)-C1-6亚烷基-C3-10环烷基；-C(＝O)-(3至7元杂环烷基)；-C(＝O)-(5或6元杂芳基)；-S(＝O)2-C1-10烷基；-S(＝O)2-C3-10环烷基；-S(＝O)2-C1-6亚烷基-C3-10环烷基；或-S(＝O)2-(5或6元杂芳基)。
6.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中
R3表示-C1-10烷基；-C3-10环烷基；-C1-6亚烷基-C3-10环烷基；芳基；-C1-6亚烷基-芳基。
7.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中
R4表示-H。
8.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中
R1表示
环丙基，未取代；
-CH2-环丙基，未取代；
苯基，未取代或经彼此独立地选自由以下组成的组的取代基单取代或二取代：-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-CN、环丙基和-OCH3，其中苯基任选地通过取代基-O-CH2CH2-O-连接至二氧杂环戊烷环；或
吡啶基，未取代或经彼此独立地选自由以下组成的组的取代基单取代或二取代：-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-CN和-OCH3。
9.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中
R2表示
-C(＝O)-C1-10烷基，未取代或经彼此独立地选自由以下组成的组的取代基单取代或二取代：-F、-Cl和-Br；
-C(＝O)-环丙基，未取代或经彼此独立地选自由以下组成的组的取代基单取代或二取代：-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-CN和-OCH3；
-C(＝O)-环丁基，未取代或经彼此独立地选自由以下组成的组的取代基单取代或二取代：-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-CN和-OCH3；
-C(＝O)-2-四氢呋喃基，未取代；
-C(＝O)-(5至6元杂芳基)，其中所述5至6元杂芳基选自由以下组成的组：噻唑基、吡唑基、噁唑基和1-噁-2,4-二唑基、1,2,5-噁二唑基、异噁唑基、异噻唑基，其中在每种情况下所述5至6元杂芳基未取代或经彼此独立地选自由以下组成的组的取代基单取代或二取代：-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-CN、＝O和-OCH3；
-S(＝O)2-C1-10烷基，未取代；
-S(＝O)2-环丙基，未取代；
-S(＝O)2-CH2-环丙基，未取代；或
-S(＝O)2-(5至6元杂芳基)，其中所述5至6元杂芳基选自由以下组成的组：噻唑基、吡唑基、噁唑基和1-噁-2,4-二唑基、1,2,5-噁二唑基、异噁唑基、异噻唑基，其中在每种情况下所述5至6元杂芳基未取代或经彼此独立地选自由以下组成的组的取代基单取代或二取代：-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-CN、＝O和-OCH3。
10.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中
R3表示
-C1-10烷基，未取代或经彼此独立地选自由以下组成的组的取代基单取代或二取代：-F、-Cl和-Br；
-环己基，未取代或经彼此独立地选自由以下组成的组的取代基单取代或二取代：-F、-Cl和-Br；
-CH2-环丙基，未取代；
-CH2-环己基，未取代或经彼此独立地选自由以下组成的组的取代基单取代或二取代：-F、-Cl和-Br；
苯基，未取代或经彼此独立地选自由以下组成的组的取代基单取代或二取代：-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-CN和-OCH3；或
-CH2-苯基，未取代或经彼此独立地选自由以下组成的组的取代基单取代或二取代：-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-CN和-OCH3。
11.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中
R1表示苯基，未取代或经彼此独立地选自由以下组成的组的取代基单取代或二取代：-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-CN、环丙基和-OCH3；和/或
R2表示-C(＝O)-C1-6烷基；-C(＝O)-环丙基；或-C(＝O)-环丁基，未取代或经彼此独立地选自由以下组成的组的取代基单取代或二取代：-F、-Cl和-Br；和/或
R3表示氟-苯基。
12.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，所述化合物选自由以下组成的组：
1 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-2-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-氧代基-吡咯烷-3-基]丙酰胺
2 2,2-二氟-N-[(2R,3S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-氧代基-2-苯基-吡咯烷-3-基]丙酰胺
3 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-氧代基-2-苯基-吡咯烷-3-基]丙酰胺
4 2,2-二氟-N-[(2R,3S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-2-(2-甲氧基-4-吡啶基)-5-氧代基-吡咯烷-3-基]丙酰胺
5 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-氧代基-吡咯烷-3-基]丙酰胺
6 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-1-[1-(3,4-二氟苯基)吲唑-5-基]-5-氧代基-2-苯基-吡咯烷-3-基]丙酰胺
7 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-2-(3-甲氧基苯基)-5-氧代基-吡咯烷-3-基]丙酰胺
8 N-[外消旋-(2R,3S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-氧代基-2-苯基-吡咯烷-3-基]环丙烷甲酰胺
9 N-[外消旋-(2R,3S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-氧代基-2-苯基-吡咯烷-3-基]环丙烷磺酰胺
10 N-[外消旋-(2R,3S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-2-(3-甲氧基苯基)-5-氧代基-吡咯烷-3-基]环丙烷磺酰胺
11 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-2-(4-氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-氧代基-吡咯烷-3-基]丙酰胺
12 N-[(2R,3S)-2-(3-氯苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-氧代基-吡咯烷-3-基]-2,2-二氟-丙酰胺
13 1-甲基-N-[外消旋-(2R,3S)-2-(4-氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-氧代基-吡咯烷-3-基]环丙烷甲酰胺
14 1-氟-N-[外消旋-(2R,3S)-2-(3-氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-氧代基-吡咯烷-3-基]环丙烷甲酰胺
15 N-[外消旋-(2R,3S)-2-(3-氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-氧代基-吡咯烷-3-基]-1-(三氟甲基)环丙烷甲酰胺
16 N-[外消旋-(2R,3S)-2-(3-氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-氧代基-吡咯烷-3-基]甲烷磺酰胺
17 N-[外消旋-(2R,3S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-2-(3-甲氧基苯基)-5-氧代基-吡咯烷-3-基]-1-(三氟甲基)环丙烷甲酰胺
18 1-甲基-N-[外消旋-(2R,3S)-2-(3-氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-氧代基-吡咯烷-3-基]环丙烷甲酰胺
19 N-[外消旋-(2R,3S)-2-(3-氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-氧代基-吡咯烷-3-基]环丁烷甲酰胺
20 2,2-二氟-N-[(2S,3R)-2-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-氧代基-吡咯烷-3-基]丙酰胺
21 2,2-二氟-N-[(2R,3S)-2-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-氧代基-吡咯烷-3-基]丙酰胺
22 1-甲基-N-[外消旋-(2R,3S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-2-(3-甲氧基苯基)-5-氧代基-吡咯烷-3-基]环丙烷甲酰胺
23 1-氟-N-[外消旋-(2R,3S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-2-(3-甲氧基苯基)-5-氧代基-吡咯烷-3-基]环丙烷甲酰胺
24 2,2-二氟-N-[(2S,3R)-2-(2-氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-氧代基-吡咯烷-3-基]丙酰胺
25 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-1-[1-(3-氟苯基)吲唑-5-基]-5-氧代基-2-苯基-吡咯烷-3-基]丙酰胺
26 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-2-(3,5-二氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-氧代基-吡咯烷-3-基]丙酰胺
27 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-5-氧代基-2-苯基-1-(1-苯基吲唑-5-基)吡咯烷-3-基]丙酰胺
28 N-[(2R,3S)-2-(2-氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-氧代基-吡咯烷-3-基]环丙烷甲酰胺
29 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-1-[1-(4-氰基苯基)吲唑-5-基]-5-氧代基-2-苯基-吡咯烷-3-基]丙酰胺
30 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-1-[1-(3-氰基苯基)吲唑-5-基]-5-氧代基-2-苯基-吡咯烷-3-基]丙酰胺
31 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-2-(3-氯苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-氧代基-吡咯烷-3-基]丙酰胺
32 N-[外消旋-(2R,3S)-2-(3-氯苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-氧代基-吡咯烷-3-基]环丁烷甲酰胺
33 2,2-二氟-N-[(2R,3S)-2-(2-氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-氧代基-吡咯烷-3-基]丙酰胺
34 N-[(2R,3S)-2-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-氧代基-吡咯烷-3-基]环丙烷甲酰胺
36 2,2-二氟-N-[外消旋-(2S,3S)-2-环丙基-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-氧代基-吡咯烷-3-基]丙酰胺
37 1-环丙基-N-[外消旋-(2R,3S)-2-(3-氯苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-氧代基-吡咯烷-3-基]甲烷磺酰胺
38 2,2-二氟-N-[(2S,3R)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-2-(邻甲苯基)-5-氧代基-吡咯烷-3-基]丙酰胺
39 N-[(2S,3R)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-氧代基-2-苯基-吡咯烷-3-基]环丙烷甲酰胺
42 2,2-二氟-N-[(2S,3R)-2-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-氧代基-吡咯烷-3-基]丙酰胺
43 N-[(2S,3R)-2-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-氧代基-吡咯烷-3-基]环丙烷甲酰胺
45(1S,2S)-2-氟-N-[(2R,3S)-2-(4-氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-氧代基-吡咯烷-3-基]环丙烷甲酰胺与(1S,2S)-2-氟-N-[(2S,3R)-2-(4-氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-氧代基-吡咯烷-3-基]环丙烷甲酰胺的1:1混合物
46外消旋-(1S,2R)-2-氟-N-[外消旋-(2R,3S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-2-(3-甲氧基苯基)-5-氧代基-吡咯烷-3-基]环丙烷甲酰胺
48 2,2-二氟-N-[外消旋-(2S,3R)-2-环丙基-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-氧代基-吡咯烷-3-基]丙酰胺
49 N-[(2R,3S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-2-(2-甲氧基-4-吡啶基)-5-氧代基-吡咯烷-3-基]环丙烷甲酰胺
51 N-[外消旋-(2R,3S)-2-(4-氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-氧代基-吡咯烷-3-基]环丙烷磺酰胺
52 2-甲基-N-[外消旋-(2R,3S)-2-(3-氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-氧代基-吡咯烷-3-基]环丙烷甲酰胺
53 N-[(2R,3S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-2-(邻甲苯基)-5-氧代基-吡咯烷-3-基]环丙烷甲酰胺
54 N-[外消旋-(2R,3S)-2-(4-氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-氧代基-吡咯烷-3-基]环丙烷甲酰胺
55 N-[外消旋-(2R,3S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-2-(3-甲氧基苯基)-5-氧代基-吡咯烷-3-基]环丙烷甲酰胺
56(1R,2R)-2-氟-N-[(2R,3S)-2-(4-氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-氧代基-吡咯烷-3-基]环丙烷甲酰胺与(1R,2R)-2-氟-N-[(2S,3R)-2-(4-氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-氧代基-吡咯烷-3-基]环丙烷甲酰胺的1:1混合物
61 N-[外消旋-(2R,3S)-2-(3-氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-氧代基-吡咯烷-3-基]环丙烷甲酰胺
62 N-[(2R,3S)-2-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-氧代基-吡咯烷-3-基]环丙烷甲酰胺
63(1R,2R)-2-氟-N-[(2R,3S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-2-(3-甲氧基苯基)-5-氧代基-吡咯烷-3-基]环丙烷甲酰胺与(1R,2R)-2-氟-N-[(2S,3R)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-2-(3-甲氧基苯基)-5-氧代基-吡咯烷-3-基]环丙烷甲酰胺的1:1混合物
65 N-[(2R,3S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-氧代基-2-苯基-吡咯烷-3-基]环丙烷甲酰胺
66 N-[外消旋-(2R,3S)-2-(3-氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-氧代基-吡咯烷-3-基]乙酰胺
67 N-[外消旋-(2R,3S)-2-(3-氯苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-氧代基-吡咯烷-3-基]环丙烷甲酰胺
68 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-2-(3-氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-氧代基-吡咯烷-3-基]丙酰胺
69 2,2-二氟-N-[(2R,3S)-2-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-氧代基-吡咯烷-3-基]丙酰胺
70 1-氟-N-[外消旋-(2R,3S)-2-(4-氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-氧代基-吡咯烷-3-基]环丙烷甲酰胺
71 N-[外消旋-(2R,3S)-2-(4-氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-氧代基-吡咯烷-3-基]-1-(三氟甲基)环丙烷甲酰胺
72 2,2-二氟-N-[(2R,3S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-2-(邻甲苯基)-5-氧代基-吡咯烷-3-基]丙酰胺
73 1-氟-N-[(2R,3S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-氧代基-2-苯基-吡咯烷-3-基]环丙烷甲酰胺
74 N-[(2R,3S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-氧代基-2-苯基-吡咯烷-3-基]-1-甲基-环丙烷甲酰胺
75 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-1-[1-(4,4-二氟环己基)吲唑-5-基]-5-氧代基-2-苯基-吡咯烷-3-基]丙酰胺
76 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-1-(1-环己基吲唑-5-基)-5-氧代基-2-苯基-吡咯烷-3-基]丙酰胺
77 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-2-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-1-(1-甲基吲唑-5-基)-5-氧代基-吡咯烷-3-基]丙酰胺
78 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-1-[1-(2,2-二氟乙基)吲唑-5-基]-2-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-5-氧代基-吡咯烷-3-基]丙酰胺
79 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-1-[1-[(2-氟苯基)甲基]吲唑-5-基]-5-氧代基-2-苯基-吡咯烷-3-基]丙酰胺
80 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-1-[1-[(3-氟苯基)甲基]吲唑-5-基]-5-氧代基-2-苯基-吡咯烷-3-基]丙酰胺
81 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-1-[1-[(4-氟苯基)甲基]吲唑-5-基]-5-氧代基-2-苯基-吡咯烷-3-基]丙酰胺
82 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-1-[1-(环丙基甲基)吲唑-5-基]-5-氧代基-2-苯基-吡咯烷-3-基]丙酰胺
84 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-1-[1-[(4,4-二氟环己基)甲基]吲唑-5-基]-5-氧代基-2-苯基-吡咯烷-3-基]丙酰胺
85 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-2-(4-氟苯基)-1-[1-[(2-氟苯基)甲基]吲唑-5-基]-5-氧代基-吡咯烷-3-基]丙酰胺
86 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-2-(4-氟苯基)-1-[1-[(4-氟苯基)甲基]吲唑-5-基]-5-氧代基-吡咯烷-3-基]丙酰胺
87 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-2-(4-氟苯基)-1-[1-[(3-氟苯基)甲基]吲唑-5-基]-5-氧代基-吡咯烷-3-基]丙酰胺
88 N-[(2R,3S)-2-苯甲基-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代基吡咯烷-3-基]-2,2-二氟丙酰胺
89 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-2-乙基-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-氧代基吡咯烷-3-基]丙酰胺
90 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3R)-2-(环丙基甲基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-氧代基吡咯烷-3-基]丙酰胺
91 2-环丙基-N-[(2S,3R)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代基-2-苯基吡咯烷-3-基]乙酰胺
92 N-[(2R,3S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代基-2-苯基吡咯烷-3-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺
93 N-[(2R,3S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代基-2-苯基吡咯烷-3-基]-1H-咪唑-2-甲酰胺
94 N-[(2R,3S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代基-2-苯基吡咯烷-3-基]-2-甲基噁唑-5-甲酰胺
95 N-[(2R,3S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代基-2-苯基吡咯烷-3-基]-5-甲基噻唑-4-甲酰胺
96 N-[(2R,3S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代基-2-苯基吡咯烷-3-基]嘧啶-2-甲酰胺
97 N-[(2R,3S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代基-2-苯基吡咯烷-3-基]烟酰胺
98 N-[(2R,3S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代基-2-苯基吡咯烷-3-基]氧杂环丁烷-3-甲酰胺
99 N-[(2R,3S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代基-2-苯基吡咯烷-3-基]噻唑-5-磺酰胺
100 N-[外消旋-(2R,3R)-2-(5-氯噻吩-2-基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-氧代基吡咯烷-3-基]环丙烷磺酰胺
101 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-1-[1-(4-氟苯基)吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基]-5-氧代基-2-苯基吡咯烷-3-基]丙酰胺
102 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-1-[1-(4-氟苯基)吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基]-5-氧代基-2-苯基吡咯烷-3-基]丙酰胺
103 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-1-[1-(4-氟苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基]-5-氧代基-2-苯基吡咯烷-3-基]丙酰胺
在每种情况下所述化合物呈游离化合物或其生理学上可接受的盐的形式。
13.一种药物剂型，所述药物剂型包含根据权利要求1至12中任一项所述的化合物。
14.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，所述化合物用于治疗和/或预防疼痛和/或炎症。
15.根据权利要求14所述的化合物，所述化合物用于治疗和/或预防哮喘、类风湿性关节炎、炎症性肠病、慢性阻塞性肺病、急性呼吸窘迫综合征、囊性纤维化、骨关节炎、风湿性多肌痛、巨细胞动脉炎、舍格伦综合征、杜氏肌营养不良、血管炎、白塞氏病、溃疡性结肠炎和/或克罗恩病。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113382990A (zh) * 2019-01-11 2021-09-10 格吕伦塔尔有限公司 取代的吡咯烷酰胺iii

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2021506964A (ja) 2017-12-18 2021-02-22 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 置換ピロリジンアミドｉ
CA3187566A1 (en) 2020-06-22 2021-12-30 Corcept Therapeutics Incorporated Quaternary indazole glucocorticoid receptor antagonists
WO2022008705A1 (en) 2020-07-09 2022-01-13 Grünenthal GmbH Substituted pyrrolidine amines and amides as mediator of the glucocortoid receptor
WO2023122600A1 (en) * 2021-12-21 2023-06-29 Corcept Therapeutics Incorporated Piperazine indazole glucocorticoid receptor antagonists
AU2022421212A1 (en) * 2021-12-21 2024-07-04 Corcept Therapeutics Incorporated Bicyclic indazole glucocorticoid receptor antagonists

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101611015A (zh) * 2006-12-21 2009-12-23 阿斯利康(瑞典)有限公司 用于治疗糖皮质激素受体所介导紊乱的吲唑基酯和吲唑基酰胺衍生物
CN106061967A (zh) * 2014-01-03 2016-10-26 百时美施贵宝公司 经杂芳基取代的烟酰胺化合物
CN108026080A (zh) * 2015-09-11 2018-05-11 勃林格殷格翰国际有限公司 吡唑基取代的杂芳基化合物及其作为药物的用途

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8093281B2 (en) * 2005-04-14 2012-01-10 Glaxo Group Limited Indazoles as glucocorticoid receptor ligands
KR20090003349A (ko) 2006-04-20 2009-01-09 글락소 그룹 리미티드 화합물
GB0620385D0 (en) 2006-10-13 2006-11-22 Glaxo Group Ltd Novel compounds
TW200829578A (en) * 2006-11-23 2008-07-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds 537
WO2009035067A1 (ja) 2007-09-13 2009-03-19 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. １，３，３－トリメチル－７－フェニル－３，４－ジヒドロ－１ｈ－キノキサリン－２－オン誘導体からなるグルココルチコイド受容体アゴニスト
SA109300309B1 (ar) * 2008-05-20 2013-01-22 باير شيرنج فارما ايه جي مشتقات فينيل وبنزو داي أوكسينيل إندازول بها استبدال
EP3087067B1 (en) * 2013-12-26 2018-10-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited 4-(piperrazin-1-yl)-pyrrolidin-2-one compounds as monoacylglycerol lipase (magl) inhibitors
BR112017006085B1 (pt) 2014-09-26 2023-03-07 Astrazeneca Ab Composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, composição farmacêutica, uso do composto ou seu sal farmaceuticamente aceitável
CN107922356A (zh) 2015-08-25 2018-04-17 参天制药株式会社 [4‑(1,3,3‑三甲基‑2‑氧代‑3,4‑二氢‑1h‑喹喔啉‑7‑基)苯氧基]乙基氧基化合物或其盐

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101611015A (zh) * 2006-12-21 2009-12-23 阿斯利康(瑞典)有限公司 用于治疗糖皮质激素受体所介导紊乱的吲唑基酯和吲唑基酰胺衍生物
CN106061967A (zh) * 2014-01-03 2016-10-26 百时美施贵宝公司 经杂芳基取代的烟酰胺化合物
CN108026080A (zh) * 2015-09-11 2018-05-11 勃林格殷格翰国际有限公司 吡唑基取代的杂芳基化合物及其作为药物的用途

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113382990A (zh) * 2019-01-11 2021-09-10 格吕伦塔尔有限公司 取代的吡咯烷酰胺iii

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