KR20090003349A

KR20090003349A - 화합물

Info

Publication number: KR20090003349A
Application number: KR1020087028458A
Authority: KR
Inventors: 키스 비거다이크; 안토니 윌리암 제임스 쿠퍼; 데이비드 하우스; 이안 맥팔레인 맥레이; 그레이엄 로버트 울람
Original assignee: 글락소 그룹 리미티드
Priority date: 2006-04-20
Filing date: 2007-04-18
Publication date: 2009-01-09
Also published as: JP5298008B2; ES2388351T3; PE20071227A1; US7943651B2; US8178573B2; CR10353A; MA30406B1; TW200811111A; AU2007242851A1; CA2649509A1; NO20084328L; EP2013185A1; MX2008013411A; EA200801997A1; US20070265326A1; EP2013185B1; US20090111866A1; AR060536A1; JP2009534353A; BRPI0710240A2

Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 약제, 특히 염증 질환 및/또는 알레르기성 질환 치료용 약제를 제조하기 위한 이러한 화합물의 용도를 제공한다:

Description

화합물 {NOVEL COMPOUNDS}

본 발명은 비-스테로이드성(non-steroidal) 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 약제, 특히 염증 질환 및/또는 알레르기성 질환 치료용 약제를 제조하기 위한 이러한 화합물의 용도에 관한 것이다.

핵 수용체는 유전자 발현의 조절에 관여하는 구조적으로 관련된 단백질의 부류이다. 스테로이드 호르몬 수용체는 이러한 패밀리(family)의 부분집합으로서, 이의 천연 리간드는 전형적으로 내인성 스테로이드, 예를 들어 에스트라디올 (에스트로겐 수용체), 프로게스테론 (프로게스테론 수용체) 및 코르티솔 (글루코코르티코이드 수용체)을 포함한다. 이러한 수용체에 대한 인공(man-made) 리간드는 인간 건강, 특히 글루코코르티코이드 효능제를 사용하여 광범위한 염증성 질환을 치료하는 데에 있어서 중요한 역할을 한다.

글루코코르티코이드는 둘 이상의 세포내 메커니즘, 트랜스액티베이션(transactivation) 및 트랜스리프레션(transrepression)을 통해 글루코코르티코이드 수용체 (GR)에서 이의 작용을 발휘한다 (참조: Schacke, H., Docke, W-D. & Asadullah, K. (2002) Pharmacol and Therapeutics 96:23-43; Ray, A., Siegel, M.D., Prefontaine, K.E. & Ray, P. (1995) Chest 107:139S; and Konig, H., Ponta, H., Rahmsdorf, H.J. & Herrlich, P. (1992) EMBO J 11 :2241-2246)). 트랜스액티배이션은 유전자 프로모터내에서 글루코코르티코이드 수용체가 별개의 데옥시리보핵산 (DNA) 글루코코르티코이드 반응 엘리먼트 (GRE)에 직접 결합하는 것을 수반하며, 일반적으로 다운스트림 유전자 생성물의 전사를 증가시키지만 항상 그러한 것은 아니다. 최근에, GR이 DNA에 직접 결합하지 않는 추가의 경로 (트랜스리프레션)를 통해 GR이 유전자 발현을 또한 조절할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 이러한 메커니즘은 GR과 다른 전사 인자, 특히 NFkB 및 AP1과의 상호작용을 포함하여, 상기 인자의 전사전(pro-transcriptional) 활성의 억제를 초래한다 (Schacke, H., Docke, W-D. & Asadullah, K. (2002) Pharmacol and Therapeutics 96:23-43; and Ray, A., Siegel, M.D., Prefontaine, K.E. & Ray, P. (1995) Chest 107:139S)). 염증성 반응에 관여하는 다수의 유전자는 NFkB 및 AP1 경로를 통해 전사적으로 활성화되며, 이에 따라 글루코코르티코이드에 의한 이러한 경로의 억제는 이들의 항염증 효과를 설명할 수 있다 (참조: Barnes, P.J. & Adcock, I. (1993) Trend Pharmacol Sci 14:436-441; 및 Cato, A.C. & Wade, E. (1996) Bioessays 18: 371-378).

광범위한 질환을 치료하는 데에 있어서 글루코코르티코이드의 효능에도 불구하고, 다수의 부작용이 내인성 코르티솔의 병적 증가 또는 외인성 글루코코르티코이드, 특히 전신적으로 투여된 글루코코르티코이드의 사용과 관련된다. 이러한 부작용으로는 골 무기질 밀도의 감소 (Wong, C.A., Walsh, L.J., Smith, C.J.P. et al. (2000) Lancet 355:1399-1403), 성장 부진 (Allen, D.B. (2000) Allergy 55: suppl 62, 15-18), 피부 타박상(bruising) (Pauwels, R.A., Lofdahl, C-G., Latinen, L.A. et al. (1999) N Engl J Med 340:1948-1953), 백내장 발병 (Cumming, R.G., Mitchell, P. & Leeder, S.R. (1997) N Engl J Med 337:8-14) 및 지질과 글루코오스 대사의 조절곤란(dysregulation) (Faul, J.L., Tormey, W., Tormey, V. & Burke, C. (1998) BMJ 317:1491; 및 Andrews, R.C. & Walker, B.R. (1999) Clin Sci 96:513-523)이 있다. 이러한 부작용은 종종 근원 질병을 치료하는 데에 사용될 수 있는 글루코코르티코이드의 투여량을 제한하기에 충분히 심각하여 치료 효능 감소를 초래한다.

현재 공지된 글루코코르티코이드는 염증, 조직 거부, 자가면역, 다양한 악성종양, 예를 들어 백혈병 및 림프종, 쿠싱 증후군(Cushing's syndrome), 류마티스열(rheumatic fever), 결절성 다발동맥염, 육아종성 다발동맥염, 골수 세포주의 억제, 면역증식/아폽토시스, HPA 축 억제 및 조절, 고코르티솔혈증(hypercortisolemia), Th1/Th2 사이토카인 균형의 조절, 만성 신장 질병, 뇌졸중 및 척수 손상, 고칼슘혈증(hypercalcemia), 고혈당증, 급성 부신 기능부전, 만성 원발성 부신 기능부전, 속발성 부신 기능부전, 선천성 부신 증식증, 뇌 부종, 혈소판감소증 및 리틀 증후군(Little's syndrome)의 치료에 유용한 것으로 입증되었다.

글루코코르티코이드는 전신성 염증을 수반하는 질병 상태에서 특히 유용한데, 이로한 질병 상태로는 염증성 장 질환, 전신성 홍반성 루푸스, 결절성 다발동맥염, 베게너 육아종증(Wegener's granulomatosis), 거대세포 동맥염, 류마티스성 관절염, 골관절염, 계절성 비염, 알레르기성 비염, 혈관운동성 비염(vasomotor rhinitis), 두드러기(urticaria), 혈관신경성 부종, 만성 폐쇄성 폐 질환, 천식, 건염, 윤활낭염(bursitis), 크론병, 궤양성 결장염, 자가면역 만성 활성 간염, 장기 이식, 간염 및 경화증이 있다. 글루코코르티코이드는 또한 면역자극제 및 리프레서(repressor)로서 그리고 창상 치유제 및 조직 복구제로서 사용되어 왔다.

글루코코르티코이드는 또한 염증성 두피 탈모증, 지방층염(panniculitis), 건선, 원반상 홍반성 루푸스, 염증 낭종(inflamed cyst), 아토피성 피부염, 괴저성 농피증(pyoderma gangrenosum), 심상성 천포창(pemphigus vulgaris), 수포성 유사천포창(bullous pemphigoid), 전신성 홍반성 루푸스, 피부근염, 임신성 포진, 호산성 근막염, 재발성 다발연골염, 염증성 혈관염, 사르코이드증, 스위트병(Sweet's disease), 1형 반응성 한센병, 모세혈관종, 접촉성 피부염, 아토피성 피부염, 편평 태선(lichen planus), 박탈성 피부염, 결절성 홍반, 여드름(acne), 다모증(hirsutism), 독성 표피 괴사용해증(toxic epidermal necrolysis), 다형성 홍반 및 피부 T-세포 림프종과 같은 질병의 치료에 사용되어 왔다.

한 가지 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 생리학적 작용성 유도체 (이하, "본 발명의 화합물"이라 함)를 제공한다:

상기 식에서,

A¹은 5-플루오로-2-메톡시-페닐 또는 5-플루오로-2-히드록시-페닐을 나타내고;

R¹은 -N(R²)C(R³)(R⁴)CONHR⁵ 또는

를 나타내고;

R²는 수소 또는 메틸을 나타내고;

R³은 수소를 나타내고 R⁴는 수소, 메틸 또는 히드록시메틸을 나타내거나, R³ 및 R⁴는 각각 메틸을 나타내고;

R⁵는 수소 또는 메틸을 나타낸다.

또 다른 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 생리학적 작용성 유도체를 제공하는데, 여기서 이러한 화합물은 1-{[3-(4-{[(2R)-4-[5-플루오로-2-(메틸옥시)페닐]-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜틸]아미노}-6-메틸-1H-인다졸-1-일)페닐]카르보닐}-D-프롤린아미드 또는 이의 생리학적 작용성 유도체가 아니다:

상기 식에서,

R¹은 -N(R²)C(R³)(R⁴)CONHR⁵ 또는

를 나타내고;

R²는 수소 또는 메틸을 나타내고;

R³는 수소를 나타내고 R⁴는 수소, 메틸 또는 히드록시메틸을 나타내거나, R³ 및 R⁴는 각각 메틸을 나타내고;

R⁵는 수소 또는 메틸을 나타낸다.

화학식 (I)의 화합물은 1개 또는 2개의 키랄 중심을 함유한다. 따라서, 화학식 (I)의 화합물 각각의 4개 이하의 가능한 입체이성질체가 존재한다. 또한, 화학식 (I)의 화합물 각각의 가능한 입체이성질체 중 하나 이상은 글루코코르티코이드 수용체를 조절한다.

"조절제(modulator)"라는 용어는 예를 들어 글루코코르티코이드 수용체의 효능제, 부분 효능제 또는 길항제일 수 있는 화합물을 지칭하기 위해 사용된다. 한 가지 구체예에서, 글루코코르티코이드 수용체의 조절제는 글루코코르티코이드 수용체의 효능제일 수 있다.

본 발명의 화합물은 글루코코르티코이드 수용체의 효능작용(agonism)을 제공할 수 있다.

본 발명의 화합물은 수용액, 예를 들어 비내 투여용 수용액으로서 제형화될 수 있도록 적절한 수용해도를 지닐 수 있다.

하나 이상의 이성질체 (예를 들어, 라세미체의 하나의 거울상이성질체)가 상기 기재된 활성을 지닌다는 것이 당업자에 의해 인식될 것이다. 나머지 이성질체는 유사하거나 보다 적은 활성을 지니거나, 활성을 지니지 않을 수 있거나, 작용 검정에서 길항제 활성을 지닐 수 있다.

거울상이성질체 A 및 거울상이성질체 B라는 용어는 본원에 기재된 키랄 크로마토그래피 방법을 이용한 이들의 용리 순서를 기초로 하여 화학식 (I)의 화합물의 거울상이성질체를 지칭하기 위해 사용된다. 거울상이성질체 A는 용리되는 첫 번째 거울상이성질체를 의미하고, 거울상이성질체 B는 용리되는 두 번째 거울상이성질체를 의미한다.

유사하게는, 부분입체이성질체 A 및 부분입체이성질체 B라는 용어는 본원에 기재된 키랄 크로마토그래피 방법을 이용한 이들의 용리 순서를 기초로 하여 화학식 (I)의 화합물의 부분입체이성질체를 지칭하기 위해 사용된다. 부분입체이성질체 A는 용리되는 첫 번째 부분입체이성질체 의미하고, 부분입체이성질체 B는 용리되는 두 번째 부분입체이성질체를 의미한다.

크로마토그래피시의 절대 체류 시간은 가변적일 수 있지만, 동일한 컬럼 및 조건이 사용되는 경우 용리 순서는 동일하게 유지될 것임이 당업자에 의해 인식될 것이다. 그러나, 상이한 크로마토그래피 컬럼 및 조건이 사용되면 용리 순서가 변경될 수 있다.

하나의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이성질체들의 혼합물 (예를 들어, 라세미 혼합물)이 바람직할 수 있다. 따라서, 본 발명의 한 가지 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 거울상이성질체 A이다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 부분입체이성질체 A이다.

한 가지 구체예에서, 본 발명은 A¹이 5-플루오로-2-메톡시-페닐을 나타내는 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 A¹이 5-플루오로-2-히드록시-페닐을 나타내는 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.

한 가지 구체예에서, R¹은

를 나타낸다.

또 다른 구체예에서, R¹은

를 나타낸다.

본 발명이 상기 기재된 치환기의 모든 조합을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.

한 가지 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은,

N-(2-아미노-2-옥소에틸)-3-(4-{[4-[5-플루오로-2-(메틸옥시)페닐]-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜틸]아미노}-6-메틸-1H-인다졸-1-일)벤즈아미드;

N-(2-아미노-2-옥소에틸)-3-(4-{[4-[5-플루오로-2-(메틸옥시)페닐]-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜틸]아미노}-6-메틸-1H-인다졸-1-일)벤즈아미드 (거울상이성질체 A);

N-(2-아미노-2-옥소에틸)-3-(4-{[4-[5-플루오로-2-(메틸옥시)페닐]-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜틸]아미노}-6-메틸-1H-인다졸-1-일)벤즈아미드 (거울상이성질체 B);

N-(2-아미노-2-옥소에틸)-3-(4-{[4-[5-플루오로-2-(메틸옥시)페닐]-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜틸]아미노}-6-메틸-1H-인다졸-1-일)-N-메틸벤즈아미드;

N-(2-아미노-2-옥소에틸)-3-(4-{[4-[5-플루오로-2-(메틸옥시)페닐]-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜틸]아미노}-6-메틸-1H-인다졸-1-일)-N-메틸벤즈아미드 (거울상이성질체 A);

N-(2-아미노-2-옥소에틸)-3-(4-{[4-[5-플루오로-2-(메틸옥시)페닐]-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜틸]아미노}-6-메틸-1H-인다졸-1-일)-N-메틸벤즈아미드 (거울상이성질체 B);

N-[(1R)-2-아미노-1-메틸-2-옥소에틸]-3-(4-{[4-[5-플루오로-2-(메틸옥시)페닐]-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜틸]아미노}-6-메틸-1H-인다졸-1-일)벤즈아미드;

N-[(1R)-2-아미노-1-메틸-2-옥소에틸]-3-(4-{[4-[5-플루오로-2-(메틸옥시)페닐]-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜틸]아미노}-6-메틸-1H-인다졸-1-일)벤즈아미드 (부분입체이성질체 A);

N-[(1R)-2-아미노-1-메틸-2-옥소에틸]-3-(4-{[4-[5-플루오로-2-(메틸옥시)페닐]-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜틸]아미노}-6-메틸-1H-인다졸-1-일)벤즈아미드 (부분입체이성질체 B);

N-[(1S)-2-아미노-1-메틸-2-옥소에틸]-3-(4-{[4-[5-플루오로-2-(메틸옥시)페닐]-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜틸]아미노}-6-메틸-1H-인다졸-1-일)벤즈아미드;

N-(2-아미노-1,1-디메틸-2-옥소에틸)-3-(4-{[4-[5-플루오로-2-(메틸옥시)페닐]-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜틸]아미노}-6-메틸-1H-인다졸-1-일)벤즈아미드;

N-(2-아미노-1,1-디메틸-2-옥소에틸)-3-(4-{[4-[5-플루오로-2-(메틸옥시)페닐]-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜틸]아미노}-6-메틸-1H-인다졸-1-일)벤즈아미드 (거울상이성질체 A);

N-(2-아미노-1,1-디메틸-2-옥소에틸)-3-(4-{[4-[5-플루오로-2-(메틸옥시)페닐]-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜틸]아미노}-6-메틸-1H-인다졸-1-일)벤즈아미드 (거울상이성질체 B);

1-{[3-(4-{[4-[5-플루오로-2-(메틸옥시)페닐]-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜틸]아미노}-6-메틸-1H-인다졸-1-일)페닐]카르보닐}-L-프롤린아미드;

1-{[3-(4-{[4-[5-플루오로-2-(메틸옥시)페닐]-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜틸]아미노}-6-메틸-1H-인다졸-1-일)페닐]카르보닐}-D-프롤린아미드;

1-{[3-(4-{[4-[5-플루오로-2-(메틸옥시)페닐]-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜틸]아미노}-6-메틸-1H-인다졸-1-일)페닐]카르보닐}-D-프롤린아미드 (부분입체이성질체 A);

1-{[3-(4-{[4-[5-플루오로-2-(메틸옥시)페닐]-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜틸]아미노}-6-메틸-1H-인다졸-1-일)페닐]카르보닐}-D-프롤린아미드 (부분입체이성질체 B);

N-[(1S)-2-아미노-1-(히드록시메틸)-2-옥소에틸]-3-(4-{[4-[5-플루오로-2-(메틸옥시)페닐]-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜틸]아미노}-6-메틸-1H-인다졸-1-일)벤즈아미드;

N-(2-아미노-2-옥소에틸)-3-(4-{[4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜틸]아미노}-6-메틸-1H-인다졸-1-일)-N-메틸벤즈아미드;

N-(2-아미노-2-옥소에틸)-3-(4-{[4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜틸]아미노}-6-메틸-1H-인다졸-1-일)벤즈아미드;

N-[(1R)-2-아미노-1-메틸-2-옥소에틸]-3-(4-{[4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜틸]아미노}-6-메틸-1H-인다졸-1-일)벤즈아미드;

1-{[3-(4-{[4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜틸]아미노}-6-메틸-1H-인다졸-1-일)페닐]카르보닐}-D-프롤린아미드;

3-(4-{[4-[5-플루오로-2-(메틸옥시)페닐]-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜틸]아미노}-6-메틸-1H-인다졸-1-일)-N-[2-(메틸아미노)-2-옥소에틸]벤즈아미드;

N-[(1S)-2-아미노-1-메틸-2-옥소에틸]-3-(4-{[4-[5-플루오로-2-(메틸옥시)페닐]-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜틸]아미노}-6-메틸-1H-인다졸-1-일)-N-메틸벤즈아미드;

N-[(1R)-2-아미노-1-메틸-2-옥소에틸]-3-(4-{[4-[5-플루오로-2-(메틸옥시)페닐]-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜틸]아미노}-6-메틸-1H-인다졸-1-일)-N-메틸벤즈아미드;

N-[(1R)-2-아미노-1-(히드록시메틸)-2-옥소에틸]-3-(4-{[4-[5-플루오로-2-(메틸옥시)페닐]-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜틸]아미노}-6-메틸-1H-인다졸-1-일)벤즈아미드;

1-{[3-(4-{[(2R)-4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜틸]아미노}-6-메틸-1H-인다졸-1-일)페닐]카르보닐}-D-프롤린아미드; 또는

이의 생리학적 작용성 유도체이다.

또 다른 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은,

N-[(1S)-2-아미노-1-(히드록시메틸)-2-옥소에틸]-3-(4-{[4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜틸]아미노}-6-메틸-1H-인다졸-1-일)벤즈아미드;

N-[(1R)-2-아미노-1-(히드록시메틸)-2-옥소에틸]-3-(4-{[4-[5-플루오로-2-(메틸옥시)페닐]-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜틸]아미노}-6-메틸-1H-인다졸-1-일)벤즈아미드; 또는

이의 생리학적 작용성 유도체이다.

또 다른 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은,

또는 이의 생리학적 작용성 유도체이다.

또 다른 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 1-{[3-(4-{[(2R)-4-[5-플루오로-2-(메틸옥시)페닐]-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜틸]아미노}-6-메틸-1H-인다졸-1-일)페닐]카르보닐}-D-프롤린아미드 또는 이의 생리학적 작용성 유도체이다.

또 다른 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 1-{[3-(4-{[(2R)-4-[5-플루오로-2-(메틸옥시)페닐]-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜틸]아미노}-6-메틸-1H-인다졸-1-일)페닐]카르보닐}-D-프롤린아미드이다.

본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 생리학적 작용성 유도체를 포함한다. "생리학적 작용성 유도체"라는 용어는 예를 들어 체내에서 화학식 (I)의 화합물로 전환됨으로써 유리된 화학식 (I)의 화합물과 동일한 생리학적 기능을 지닌 화학식 (I)의 화합물의 화학적 유도체를 의미하며, 수용자에게 투여시에 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 활성 대사물질 또는 잔류물을 (직접적으로 또는 간접적으로) 제공할 수 있는 화학식 (I)의 화합물의 임의의 약제학적으로 허용되는 에스테르, 카르보네이트, 카르바메이트, 염 및 용매화물, 및 화학식 (I)의 화합물의 임의의 약제학적으로 허용되는 에스테르, 카르보네이트, 카르바메이트 또는 염의 용매화물을 포함한다. 따라서, 본 발명의 한 가지 구체예는 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염과 용매화물을 포함한다. 본 발명의 또 다른 구체예는 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 본 발명의 또 다른 구체예는 화학식 (I)의 화합물을 포함한다.

의학에 사용하기에 적합한 화학식 (I)의 화합물 및 이의 생리학적 작용성 유도체의 염 및 용매화물은 반대이온 또는 결합 용매(associated solvent)가 약제학적으로 허용되는 것인 염 및 용매화물이다. 그러나, 약제학적으로 허용되지 않는 반대이온 또는 결합 용매를 지닌 염 및 용매화물이 본 발명의 범위에 속하는데, 이러한 염 및 용매화물은 예를 들어 그 밖의 화학식 (I)의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 및 생리학적 작용성 유도체의 제조에서 중간체로서 사용된다. 따라서, 본 발명의 한 가지 구체예는 화학식 (I)의 화합물 및 이의 염 및 용매화물을 포함한다. 본 발명의 또 다른 구체예는 화학식 (I)의 화합물 및 이의 염을 포함한다.

본 발명에 따른 적절한 염은 유기 및 무기 산 또는 염기를 사용하여 형성된 것들을 포함한다. 예를 들어, 본 발명에 따른 적절한 염은 염기를 사용하여 형성된 것들이다. 약제학적으로 허용되는 산 부가염은 강산, 예를 들어 염산, 브롬화수소산 및 황산, 및 강한 설폰산, 예를 들어 토식산(tosic acid), 캄포르설폰산 및 메탄설폰산으로부터 형성된 것들을 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염기염은 알칼리 금속염, 예를 들어 나트륨 및 칼륨 염을 포함한다.

용매화물의 예로는 수화물이 있다.

본 발명의 화합물은 하나 이상의 형태로 결정화되는 능력을 지닐 수 있다. 이는 다형성으로서 공지된 특성이며, 이러한 다형태 ("다형체")는 본 발명의 범위에 속하는 것으로 이해된다. 다형성은 일반적으로 온도 또는 압력 또는 둘 모두의 변화에 대한 반응으로서 일어날 수 있고, 또한 결정화 방법의 변동에 기인할 수 있다. 다형체는 x선 회절 패턴, 용해도 및 융점과 같은 당 분야에 공지된 다양한 물리적 특성에 의해 구별될 수 있다.

한 가지 구체예에서, 본 발명은 결정질 형태의 1-{[3-(4-{[(2R)-4-[5-플루오로-2-(메틸옥시)페닐]-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜틸]아미노}-6-메틸-1H-인다졸-1-일)페닐]카르보닐}-D-프롤린아미드 또는 이의 생리학적 작용성 유도체를 제공한다.

또 다른 구체예에서, 본 발명은 결정질 형태의 1-{[3-(4-{[(2R)-4-[5-플루오로-2-(메틸옥시)페닐]-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜틸]아미노}-6-메틸-1H-인다졸-1-일)페닐]카르보닐}-D-프롤린아미드를 제공한다.

또 다른 구체예에서, 본 발명은 하기 특성을 나타냄을 특징으로 하는 결정질 1-{[3-(4-{[(2R)-4-[5-플루오로-2-(메틸옥시)페닐]-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜틸]아미노}-6-메틸-1H-인다졸-1-일)페닐]카르보닐}-D-프롤린아미드를 제공한다:

(i) 개시 온도가 약 112℃ 내지 약 121℃인 흡열반응을 지닌 DSC (시차주사열량측정법) 써모그램(thermogram), 및/또는

(ii) 약 5.7, 약 7.1, 약 8.2, 약 10.0 및 약 10.7에서 피크 (°2θ)를 지닌 XRPD (X선 분말 회절) 패턴.

또 다른 구체예에서, 본 발명은 실질적으로 도 1에 따른 DSC 써모그램을 나타냄을 특징으로 하는 결정질 1-{[3-(4-{[(2R)-4-[5-플루오로-2-(메틸옥시)페닐]-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜틸]아미노}-6-메틸-1H-인다졸-1-일)페닐]카르보닐}-D-프롤린아미드을 제공한다.

또 다른 구체예에서, 본 발명은 실질적으로 표 2에 제시된 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 나타냄을 특징으로 하는 결정질 1-{[3-(4-{[(2R)-4-[5-플루오로-2-(메틸옥시)페닐]-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜틸]아미노}-6-메틸-1H-인다졸-1-일)페닐]카르보닐}-D-프롤린아미드를 제공한다.

또 다른 구체예에서, 본 발명은 실질적으로 도 2에 따른 XRPD 패턴을 나타냄을 특징으로 하는 결정질 1-{[3-(4-{[(2R)-4-[5-플루오로-2-(메틸옥시)페닐]-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜틸]아미노}-6-메틸-1H-인다졸-1-일)페닐]카르보닐}-D-프롤린아미드를 제공한다.

주어진 값에서 개시 온도가 존재하는 것으로 본원에 표시된 경우, 이는 전형적으로 온도가 예시된 값의 ± 1.5℃ 이내에 존재함을을 의미한다.

주어진 값에서 XRPD 패턴에 피크가 존재하는 것으로 본원에 표시된 경우, 이는 전형적으로 피크가 예시된 값의 ± 0.2 이내에 존재함을 의미한다.

본 발명의 화합물은 글루코코르티코이드 수용체의 조절제이며, 글루코코르티코이드 수용체 활성과 관련된 질병의 치료에 유용할 수 있다. 글루코코르티코이드 수용체 활성과 관련된 질병의 예로는 염증, 조직 거부, 자가면역, 다양한 악성종양, 예를 들어 백혈병 및 림프종, 쿠싱 증후군, 류마티스열, 결절성 다발동맥염, 육아종성 다발동맥염, 골수 세포주의 억제, 면역증식/아폽토시스, HPA 축 억제 및 조절, 고코르티솔혈증, Th1/Th2 사이토카인 균형의 조절, 만성 신장 질병, 뇌졸중 및 척수 손상, 고칼슘혈증, 고혈당증, 급성 부신 기능부전, 만성 원발성 부신 기능부전, 속발성 부신 기능부전, 선천성 부신 증식증, 뇌 부종, 혈소판감소증, 리틀 증후군, 염증성 두피 탈모증, 지방층염, 건선, 원반상 홍반성 루푸스, 염증 낭종, 아토피성 피부염, 괴저성 농피증, 심상성 천포창, 수포성 유사천포창, 전신성 홍반성 루푸스, 피부근염, 임신성 포진, 호산성 근막염, 재발성 다발연골염, 염증성 혈관염, 사르코이드증, 스위트병, 1형 반응성 한센병, 모세혈관종, 접촉성 피부염, 아토피성 피부염, 편평 태선, 박탈성 피부염, 결절성 홍반, 여드름, 다모증, 독성 표피 괴사용해증, 다형성 홍반 및 피부 T-세포 림프종이 있다. 전신성 염증을 수반하는 질병 상태로는 염증성 장 질환, 전신성 홍반성 루푸스, 결절성 다발동맥염, 베게너 육아종증, 거대세포 동맥염, 류마티스성 관절염, 골관절염, 계절성 비염, 알레르기성 비염, 혈관운동성 비염, 두드러기, 혈관신경성 부종, 만성 폐쇄성 폐 질환, 천식, 건염, 윤활낭염, 크론병, 궤양성 결장염, 자가면역 만성 활성 간염, 장기 이식, 간염 및 경화증이 있다. 글루코코르티코이드 수용체 조절제는 또한 면역자극제 및 리프레서로서 그리고 창상 치유제 및 조직 복구제로서 사용될 수 있다.

본 발명의 화합물은 특히 국부 투여시에 예를 들어 글루코코르티코이드 수용체에 결합하여 이러한 수용체를 통해 반응을 일으키는 이들의 능력에 의해 입증되는 잠재적으로 유리한 항염증 효과 및/또는 항알레르기 효과를 지니는 것으로 예측된다. 따라서, 본 발명의 화합물은 염증성 장애 및/또는 알레르기성 장애의 치료에 사용될 수 있다.

본 발명의 화합물이 유용할 것으로 예측되는 염증성 및/또는 알레르기성 질병 상태의 예로는 피부병, 예를 들어 습진, 건선, 알레르기성 피부염, 신경피부염, 소양증 및 과민 반응; 코, 인후 또는 폐의 염증성 질환, 예를 들어 천식 (알레르겐 유도된 천식 반응을 포함함), 비염 (건초열을 포함함), 코폴립(nasal polyp), 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 간질성 폐 질환, 및 섬유증; 염증성 잘 질환, 예를 들어 궤양성 결장염 및 크론병; 및 자가면역 질병, 예를 들어 류마티스성 관절염이 있다.

"비염"이란 용어는 본원에서 알레르기성 비염, 예를 들어 계절성 비염 (예를 들어, 건초열) 또는 통년성 비염, 및 비알레르기성 비염 또는 혈관운동성 비염을 포함하는 모든 유형의 비염을 의미하고자 사용된다.

본원에서 치료라 함은 확립된 질환의 치료 뿐만 아니라 예방까지 확장된다는 것이 당업자에 의해 인식될 것이다.

상기 언급된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 인간 의학 또는 수의학에 사용될 것으로 예측되는데, 특히 항염증제 및/또는 항알레르기제로서 사용될 것으로 예측된다.

본 발명의 또 다른 일면으로서 인간 의학 또는 수의학에서, 특히 염증성 및/또는 알레르기성 질환, 예를 들어 류마티스성 관절염, 천식, COPD, 알레르기 및/또는 비염을 지닌 환자의 치료에 사용되는 본 발명의 화합물이 제공된다. 한 가지 구체예에서, 본 발명은 비염, 예를 들어 알레르기성 비염의 치료에 사용되는 본 발명의 화합물을 제공한다.

또한, 피부병, 예를 들어 습진, 건선, 알레르기성 피부염, 신경피부염, 소양증 및/또는 과민 반응을 지닌 환자의 치료에 사용되는 본 발명의 화합물이 제공된다.

본 발명의 또 다른 일면에 따르면, 염증성 및/또는 알레르기성 질환, 예를 들어 류마티스성 관절염, 천식, COPD, 알레르기 및/또는 비염을 지닌 환자 치료용 약제를 제조하기 위한 본 발명의 화합물의 용도가 제공된다. 한 가지 구체예에서, 본 발명은 비염, 예를 들어 알레르기성 비염을 지닌 환자 치료용 약제를 제조하기 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.

본 발명의 또 다른 일면에 따르면, 습진, 건선, 알레르기성 피부염, 신경피부염, 소양증 및/또는 과민 반응과 같은 피부병을 지닌 환자 치료용 약제를 제조하기 위한 본 발명의 화합물의 용도가 제공된다.

또 다른 일면에서, 유효량의 본 발명의 화합물을 인간 또는 동물 피검체에게 투여하는 것을 포함하여, 류마티스성 관절염, 천식, COPD, 알레르기 및/또는 비염과 같은 염증성 질환 및/또는 알레르기성 질환을 지닌 인간 또는 동물 피검체를 치료하는 방법이 제공된다. 한 가지 구체예에서, 유효량의 본 발명의 화합물을 인간 또는 동물 피검체에게 투여하는 것을 포함하여, 알레르기성 비염과 같은 비염을 지닌 인간 또는 동물 피검체를 치료하는 방법이 제공된다.

또 다른 일면에서, 유효량의 본 발명의 화합물을 인간 또는 동물 피검체에게 투여하는 것을 포함하여, 습진, 건신, 알레르기성 피부염, 신경피부염, 소양증 및/또는 과민 반응을 지닌 인간 또는 동물 피검체를 치료하는 방법이 제공된다.

본 발명의 화합물은 임의의 편리한 방식으로 투여되도록 제형화될 수 있고, 이에 따라 본 발명의 화합물을 요망되는 경우 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 희석제 및/또는 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물이 본 발명의 범위에 포함된다.

또한, 성분들을 혼합하는 것을 포함하여 상기 약제학적 조성물을 제조하는 방법이 제공된다. 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 예를 들어 주위 온도 및 대기압에서 혼합에 의해 제조될 수 있다.

본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 국부 투여 (피부외층(epicutaneous), 흡입, 비내 또는 안구 투여를 포함함), 장 투여 (경구 또는 직장 투여를 포함함) 또는 비경구 투여 (예를 들어, 주사 또는 주입)용으로 적합할 수 있다. 본 발명의 화합물은 예를 들어 경구, 협측(buccal), 설하, 비경구, 국소 직장 투여 또는 다른 국소 투여를 위해 제형화될 수 있다.

약제학적 조성물은 투여 경로에 의해 요구되는 경우 예를 들어 용액 또는 현탁액 (수성 또는 비수성), 정제, 캡슐, 경구 액체 제제, 분말, 과립, 로젠지, 로션, 크림, 연고, 겔, 포말(foam), 재구성가능한 분말 또는 좌약의 형태로 존재할 수 있다.

일반적으로, 본 발명의 화합물을 함유하는 조성물은 투여 경로에 따라 조성물의 전체 중량을 기준으로 하여 약 0.1 내지 약 99 중량%, 예를 들어 약 10 내지 약 60 중량%의 본 발명의 화합물을 함유할 수 있다. 상기 언급된 장애의 치료에 사용되는 화합물의 투여량은 장애의 중증도, 환자의 체중 및 다른 유사한 인자에 따라 통상적인 방식으로 달라질 것이다. 그러나, 일반 지침으로서, 적절한 단위 투여량은 약 0.001 내지 약 100mg, 예를 들어 약 0.001 내지 약 1mg일 수 있고, 이러한 단위 투여량은 1일 1회 이상, 예를 들어 1일 2회 또는 3회 투여될 수 있다. 이러한 요법은 수 주 또는 수 개월 동안 계속될 수 있다.

본원에 사용된 국소 투여는 취입(insufflation) 및 흡입에 의한 투여를 포함한다. 국소 투여를 위한 다양한 유형의 제제의 예로는 연고, 로션, 크림, 겔, 포말, 경피 패치에 의한 전달을 위한 제제, 분말, 스프레이, 에어로졸, 흡입기 또는 취입기에 사용되는 캡슐 또는 카트리지 또는 점적약 (예를 들어, 점안약 또는 점비약), 분무용 용액/현탁액, 좌약, 페서리(pessary), 정체 관장제(retention enema) 및 씹거나 빨아먹는 정제 또는 펠레트 (예를 들어, 아프타성 궤양(aphthous ulcer) 치료용) 또는 리포솜 또는 미세캡슐화 제제가 있다.

본 발명에 따른 국소용 조성물 중의 본 발명의 활성 화합물의 비율은 제조하려는 조성물의 정확한 유형 및 투여 경로에 좌우되지만, 일반적으로 조성물의 전체 중량을 기준으로 하여 0.001 내지 10%의 범위에 속한다. 일반적으로, 대부분의 제제 유형의 경우, 사용되는 비율은 조성물의 전체 중량을 기준으로 하여 0.005 내지 1 중량%, 예를 들어 0.01 내지 1 중량%, 예를 들어 0.01 내지 0.5 중량%의 범위에 속한다. 그러나, 흡입 또는 취입용 분말의 경우, 사용되는 비율은 통상적으로 조성물의 전체 중량을 기준으로 하여 0.1 내지 5 중량%의 범위에 속한다.

한 가지 구체예에서, 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 국부 투여, 예를 들어 비내 또는 흡입 투여용으로 적합할 수 있다. 흡입 투여는 예를 들어 에어로졸 또는 건조 분말 조성물에 의한 것과 같은 폐로의 국부 투여를 포함한다.

일반적으로, 비내 또는 흡입 투여용으로 적합한 조성물은 임의로 수성 또는 비수성 비히클, 증점제, 등장성(isotonicity) 조정제, 산화방지제 및/또는 방부제와 같은 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 희석제 및/또는 담체를 사용하여 에어로졸, 용액, 현탁액, 점적약, 겔 또는 건조 분말로서 편리하게 제형화될 수 있다.

비내 또는 흡입 투여용으로 적합한 조성물의 경우, 본 발명의 화합물은 예를 들어 미분화(micronisation) 및 분쇄에 의해 제조되는 입자 크기 감소된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 크기 감소된 (예를 들어, 미분화된) 화합물은 약 0.5 내지 약 10 마이크론의 D₅₀ 값 (예를 들어 레이저 회절을 이용하여 측정됨)에 의해 규정될 수 있다.

한 가지 구체예에서, 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 비내 투여용으로 적합하다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 용액 조성물 또는 현탁액 조성물로서, 예를 들어 수용액 조성물과 같은 용액 조성물로서 인간에서 비내 사용을 위해 제형화될 수 있다.

비내 조성물을 위한 적합한 투여법은 환자가 비강을 소제한 후 코를 통해 서서히 흡입할 수 있게 하는 것이다. 흡입 동안, 조성물은 한쪽 비공(nostril)에 투여될 수 있는데, 이때 나머지 한쪽 비공은 손으로 누르고 있는다. 그 후, 이러한 절차가 나머지 한쪽 비공에 대해 반복될 수 있다. 일반적으로, 비공 당 1개 또는 2개의 스프레이가 매일 2회 또는 3회 이하로 상기 절차에 의해 투여될 수 있다. 한 가지 구체예에서, 본 발명의 화합물을 포함하는 비내 조성물은 1일 1회 투여용으로 적합하다. 전형적으로, 비공에 대한 각각의 스프레이는 약 25 내지 약 100μL의 비내 조성물을 전달할 수 있다. 또한, 일반적으로, 비공에 대한 각각의 스프레이는 약 1 내지 약 100㎍, 예를 들어 약 1 내지 약 50㎍의 본 발명의 화합물을 전달할 수 있다.

본 발명의 화합물을 포함하는 비내 조성물은 상기 화합물이 비강의 모든 영역 (표적 조직)에 전달되게 할 수 하고, 또한 상기 화합물이 장시간 동안 표적 조직과 접촉된 상태로 유지되게 할 수 있다. 비내 투여용으로 적합한 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물은 요망에 따라 임의로 하나 이상의 현탁제, 하나 이상의 방부제, 하나 이상의 습윤제 및/또는 하나 이상의 등장성 조정제를 함유할 수 있다. 비내 투여용으로 적합한 조성물은 임의로 산화방지제 (예를 들어 나트륨 메타비설파이트), 미각차폐제(taste-masking agent) (예를 들어, 멘톨) 및 감미제 (예를 들어, 덱스트로스, 글리세롤, 사카린 및/또는 소르비톨)과 같은 다른 부형제를 추가로 함유할 수 있다. 비내 조성물에 사용될 수 있는 부형제의 예로는 자일리톨, 칼륨 소르베이트, EDTA, 시트르산나트륨, 시트르산, 폴리소르베이트 80 및 아비셀(Avicel) CL611이 있다.

현탁제는 이것이 포함되는 경우 전형적으로 조성물의 전체 중량을 기준으로 하여 약 0.1 내지 5 중량%, 예를 들어 약 1.5 내지 2.4 중량%의 양으로 비내 조성물에 존재한다. 현탁제의 예로는 아비셀, 카르복시메틸셀룰로오스, 비검(veegum), 트라가칸트(tragacanth), 벤토나이트, 메틸셀룰로오스 및 폴리에틸렌 글리콜, 예를 들어 미세결정질 셀룰로스 또는 카르복시 메틸셀룰로스 나트륨이 있다. 또한, 적절한 경우 현탁제는 예를 들어 흡입, 안구 또는 경구 투여용으로 적합한 조성물에 포함될 수 있다.

안정성을 위해, 본 발명의 화합물을 포함하는 비내 조성물은 방부제를 포함함으로써 미생물 또는 진균 오염 및 성장으로부터 보호될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 항미생물제 또는 방부제의 예로는 4차 암모늄 화합물 (예를 들어, 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드, 세트리미드 및 세틸피리디늄 클로라이드), 수은제(mercurial agent) (예를 들어, 페닐수은(phenylmercuric) 니트레이트, 페닐수은 아세테이트 및 티메로살), 알코올성 작용제 (예를 들어, 클로로부탄올, 페닐에틸 알코올 및 벤질 알코올), 항균성 에스테르 (예를 들어, 파라-히드록시벤조산의 에스테르), 킬레이트화제, 예를 들어 이나트륨 에데테이트 (EDTA) 및 다른 항미생물제, 예를 들어 클로르헥시딘, 클로로크레솔, 소르브산 및 이의 염 (예를 들어, 칼륨 소르베이트) 및 폴리믹신이 있을 수 있다. 약제학적으로 허용되는 항진균제 또는 방부제의 예로는 나트륨 벤조에이트가 있을 수 있다. 한 가지 구체예에서, 벤즈알코늄 클로라이드가 없는 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다. 방부제는 이것이 포함되는 경우 조성물의 전체 중량을 기준으로 하여 약 0.001 내지 약 1 중량%, 예를 들어 약 0.015 중량%의 양으로 존재할 수 있다. 방부제는 적절한 경우 그 밖의 투여 경로용으로 적합한 조성물에 포함될 수 있다.

현탁된 약제를 함유하는 조성물은 약제의 입자를 습윤시켜서 조성물의 수성상에 상기 입자가 분산되는 것을 촉진시키는 기능을 하는 약제학적으로 허용되는 습윤제를 포함할 수 있다. 전형적으로, 사용되는 습윤제의 양은 혼합 동안 분산액의 포우밍(foaming)을 일으키지 않는다. 습윤제의 예로는 지방 알코올, 에스테르 및 에테르, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노올레에이트 (폴리소르베이트 80)가 있다. 습윤제는 조성물의 전체 중량을 기준으로 하여 약 0.001 내지 약 1 중량%, 예를 들어 약 0.005 중량% 내지 약 1 중량%의 양으로 조성물에 존재할 수 있다. 습윤제는 적절한 경우 그 밖의 투여 경로, 예를 들어 흡입 또는 안구 투여용으로 적합한 조성물에 포함될 수 있다.

등장성 조정제는 체액, 예를 들어 비강 유체와 등장성을 달성함으로써 자극 수준을 감소시키기 위해 포함될 수 있다. 등장성 조정제의 예로는 염화나트륨, 덱스트로스, 자일리톨 및 염화칼슘이 있다. 등장성 조정제는 조성물의 전체 중량을 기준으로 하여 약 0.1 내지 약 10 중량%, 예를 들어 약 4.5 중량%의 양으로 조성물에 포함될 수 있다. 등장성 조정제는 적절한 경우 흡입, 안구, 경구 및 비경구 투여 형태용으로 적합한 조성물에 또한 포함될 수 있다.

또한, 비내 조성물은 적절한 완충제, 예를 들어 나트륨 시트레이트, 시트르산, 포스페이트, 예를 들어 이나트륨 포스페이트 (예를 들어, 도데카히드레이트, 헵타히드레이트, 디히드레이트 및 무수 형태) 또는 나트륨 포스페이트 및 이들의 혼합물을 첨가함으로서 완충될 수 있다. 완충제는 적절한 경우 그 밖의 투여 경로용으로 적합한 조성물에 또한 포함될 수 있다.

예를 들어 비염의 치료를 위해 코에 국부 투여하기 위한 조성물로는 가압 에어로졸 조성물 및 가압 펌프에 의해 코에 투여되는 수성 조성물이 있다. 한 가지 구체예에서, 본 발명은 비가압되고 비강에 국부 투여되도록 형성된 조성물을 포함한다. 적합한 조성물은 이를 위해 희석제 또는 담체로서 물을 함유한다. 폐 또는 코에 투여되는 수성 조성물에는 완충제, 긴장도 조절제 등과 같은 통상적인 부형제가 제공될 수 있다. 또한, 수성 조성물은 분무에 의해 코에 투여될 수 있다.

본 발명의 화합물은 유체 분배기, 예를 들어 사용자로부터의 힘이 유체 분배기의 펌프 메커니즘에 가해진 경우 계량된 용량의 유체 조성물을 분배시키는 분배 노즐 또는 분배 오리피스를 지닌 유체 분배기로부터 전달되는 유체 조성물로서 제형화될 수 있다. 이러한 유체 분배기에는 다수의 계량된 용량의 유체 조성물의 저장소가 일반적으로 제공되며, 이러한 용량은 순차적 펌프 작동시에 분배될 수 있다. 분배 노즐 또는 오리피스는 유체 조성물을 비강내로 스프레이 분배하기 위해 사용자의 비공내로 삽입되도록 구성될 수 있다. 상기 언급된 유형의 유체 분배기는 WO05/044354에 개시되고 예시되어 있으며, 상기 문헌의 전체 내용은 본원에 참조로 포함된다. 분배기는 유체 조성물을 함유하기 위한 컨테이너(container)상에 장착된 압축 펌프를 지닌 유체 배출 장치를 수용하는 하우징을 지닌다. 하우징은 하나 이상의 손가락으로 작동가능한 측면 레버를 지니며, 이러한 레버는 하우징에 대해 내측으로 이동가능하여 하우징에서 컨테이너를 상향 캠운동시킴으로써 펌프를 압축시켜서 계량된 용량의 조성물이 하우징의 비강 노즐을 통해 펌프 스템(pump stem)으로부터 펌핑되게 한다. 한 가지 구체예에서, 유체 분배기는 WO05/044354의 도 30 내지 40에 도시된 일반적 유형을 지닌다.

스프레이 조성물은 예를 들어 적절한 액화 추진제를 사용하여 정량식 흡입기와 같은 가압팩(pressurised pack)으로부터 전달되는 수용액 또는 현탁액으로서 또는 에어로졸로서 제형화될 수 있다. 흡입용으로 적합한 에어로졸 조성물은 현탁액 또는 용액일 수 있고, 일반적으로 화학식 (I)의 화합물 및 적절한 추진제, 예를 들어 플루오로카본 또는 수소 함유 클로로플루오로카본 또는 이들의 혼합물, 특히 히드로플루오로알칸, 특히 1,1,1,2-테트라플루오로에탄, 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로-n-프로판 또는 이들의 혼합물을 함유할 수 있다. 에어로졸 조성물은 임의로 당 분야에 널리 공지된 추가의 제형화 부형제, 예를 들어 계면활성제, 예를 들어 올레산, 레시틴 또는 올리고락트산 또는 유도체, 예를 들어 WO94/21229 및 WO98/34596에 기재된 것들 및 공용매, 예를 들어 에탄올을 함유할 수 있다.

따라서, 본 발명의 또 다른 일면으로서, 본 발명의 화합물 및 추진제로서의 플루오로카본 또는 수소 함유 클로로플루오로카본을 임의로 계면활성제 및/또는 공용매와 함께 포함하는 약제학적 에어로졸 조성물이 제공된다.

본 발명의 또 다른 일면에 따르면, 추진제가 1,1,1,2-테트라플루오로에탄, 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로-n-프로판 및 이들의 혼합물로부터 선택된 것인 약제학적 에어로졸 조성물이 제공된다.

본 발명의 조성물은 적절한 완충제를 첨가함으로써 완충될 수 있다.

에어로졸 조성물은 밀봉된 컨테이너에 멸균 형태로 1회 또는 다회투여 용량으로 제공될 수 있으며, 이는 분무 장치 또는 흡입기와 사용되도록 카트리지 또는 리필(refill) 형태를 취할 수 있다. 또한, 밀봉된 컨테이너는 계량 밸브 (정량식 흡입기)가 설치된 1회 투여용 비내 흡입기 또는 에어로졸 분배기와 같은 단일 분배 장치일 수 있으며, 이는 컨테이너의 내용물이 고갈된 경우 폐기되도록 의도된다.

흡입기 또는 취입기에 사용되는 캡슐 및 카트리지, 예를 들어 젤라틴 캡슐 및 카트리지는 락토오스 또는 전분과 같은 적절한 분말 베이스(base) 및 본 발명의 화합물의 흡입을 위한 분말 믹스를 함유하도록 제형화될 수 있다. 각각의 캡슐 또는 카트리지는 일반적으로 20㎍ 내지 10mg의 화학식 (I)의 화합물을 함유할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 락토오스와 같은 부형제없이 제공될 수 있다.

임의로, 특히 건조 분말 흡입용 조성물의 경우, 흡입 투여를 위해 적합한 조성물은 적절한 흡입 장치의 내부에 있는 스트립 또는 리본에 길이방향으로 장착된 다수의 밀봉된 투여 컨테이너 (예를 들어, 건조 분말 조성물을 함유함)내로 포함될 수 있다. 컨테이너는 요구에 따라 파괴 또는 박리-개방가능할 수 있으며, 예를 들어 건조 분말 조성물의 투여량은 글락소스미스클라인에 의해 판매되는 DISKUS™ 장치와 같은 장치를 통해 흡입에 의해 투여될 수 있다. DISKUS™ 흡입 장치는 예를 들어 GB2242134A에 기재되어 있고, 이러한 장치에서 분말 형태의 조성물을 위한 하나 이상의 컨테이너 (바람직하게는 스트립 또는 리본에 길이방향으로 장착된 다수의 밀봉된 투여 컨테이너인 컨테이너(들))가 서로에 대해 박리될 수 있게 고정된 2개의 부재 사이에 형성되며; 장치는 상기 컨테이너(들)에 대해 개방 스테이션을 형성하는 수단; 컨테이너를 개방하기 위해 개방 스테이션에서 부재를 박리시키는 수단; 및 개방된 컨테이너와 소통하는 유출구로서 이를 통해 사용자가 개방된 컨테이너로부터 분말 형태의 조성물을 흡입할 수 있는 유출구를 포함한다.

에어로졸 조성물은 바람직하게는 에어로졸의 각각의 계량된 용량 또는 "퍼프(puff)"가 20㎍ 내지 10mg, 바람직하게는 20㎍ 내지 2000㎍, 더욱 바람직하게는 20㎍ 내지 500㎍의 화학식 (I)의 화합물을 함유하도록 배열된다. 투여는 1일 1회 또는 1일 수회, 예를 들어 2회, 3회, 4회 또는 8회일 수 있으며, 예를 들어 매회 1회분, 2회분 또는 3회분 투여량을 제공한다. 에어로졸을 사용한 전체 1일 투여량은 100㎍ 내지 10mg, 바람직하게는 200㎍ 내지 2000㎍의 범위내에 속한다. 흡입기 또는 취입기내의 캡슐 및 카트리지에 의해 전달되는 전체 1일 투여량 및 계량된 용량은 일반적으로 에어로졸 조성물에 의해 전달되는 투여량의 2배이다.

현탁액 에어로졸 조성물의 경우, 미립자 (예를 들어, 미분화된) 약물의 입자 크기는 에어로졸 조성물의 투여시에 실질적으로 모든 약물가 폐내로 흡입될 수 있게 할 정도이어야 하는데, 이에 따라 100 마이크론 이하, 바람직하게는 20 마이크론 이하, 특히 1 내지 10 마이크론, 예를 들어 1 내지 5 마이크론, 더욱 바람직하게는 2 내지 3 마이크론이다.

본 발명의 조성물은 예를 들어 초음파처리 또는 고전단 혼합기의 도움을 받아 적절한 컨테이너에서 선택된 추진제에 약제 및 본 발명의 화합물을 분산시키거나 용해시킴으로써 제조될 수 있다. 방법은 바람직하게는 제어된 습도 조건하에서 수행된다.

본 발명에 따른 에어로졸 조성물의 화학적 및 물리적 안정성 그리고 약제학적 허용성은 당업자에게 널리 공지된 기술에 의해 측정될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 성분의 화학적 안정성은 예를 들어 생성물의 장기간 저장 후에 HPLC 검정에 의해 측정될 수 있다. 물리적 안정성 데이터는 예를 들어 누출 시험, 밸브 전달 검정 (작동 당 평균 샷 중량(shot weight)), 투여량 재현성(dose reproducibility) 검정 (작동 당 활성 성분) 및 스프레이 분포 분석에 의해 다른 통상적인 분석 기술로부터 획득될 수 있다.

본 발명에 따른 현탁액 에어로졸 조성물의 안정성은 예를 들어 후광 산란 기구를 사용하여 플록형성(flocculation) 크기 분포를 측정하거나 캐스케이드 임팩션(cascade impaction) 또는 "트윈 임핀저(twin impinger)" 분석 방법에 의해 입자 크기 분포를 측정함으로써 통상적인 기술에 의해 측정될 수 있다. 본원에서 사용되는 "트윈 임핀저" 검정이라 함은 영국 약전 [1988, pages A204-207, Appendix XVII C]에 규정된 바와 같이 "장치 A를 사용하여 가압 흡입에서 배출된 투여량의 침착을 측정"하는 것을 의미한다. 이러한 기술은 에어로졸 조성물의 "호흡가능한 분획(respirable fraction)"이 계산될 수 있게 한다. "호흡가능한 분획"을 계산하는 데에 사용되는 한 가지 방법은 상기 기재된 트윈 임핀저 방법을 사용하여 작동 당 전달된 활성 성분의 전체량의 비율로서 표현된 작동 당 하부 임핀지먼트(impingement) 챔버에서 수집된 활성 성분의 양인 "미세 입자 분획"을 참조로 이루어진다.

"정량식 흡입기" 또는 MDI는 캔(can), 캔을 커버하는 고정된 캡(cap) 및 캡에 위치한 조성물 계량 밸브를 포함하는 유닛을 의미한다. MDI 시스템은 적절한 채널링(channelling) 장치를 포함한다. 적절한 채널링 장치는 예를 들어 밸브 작동기 및 약제를 충전된 캐니스터(canister)로부터 계량 밸브를 통해 환자의 코 또는 입으로 전달하는 원통형 또는 원뿔형 통로, 예를 들어 마우스피스(mouthpiece) 작동기를 포함한다.

MDI 캐니스터는 사용되는 추진제의 증기압을 견딜 수 있는 컨테이너, 예를 들어 플라스틱 병 또는 플라스틱 코팅된 유리병 또는 바람직하게는 금속 캔, 예를 들어 임의로 양극산화(anodised)되고, 래커 코팅되고/되거나 플라스틱 코팅될 수 있는 알루미늄 또는 이의 합금을 포함하며 (예를 들어 내부 표면의 일부 또는 전부가 임의로 하나 이상의 비-플루오로카본 중합체와 함께 하나 이상의 플루오로카본 중합체로 코팅되는, 본원에 참조로 포함되어 있는 WO96/32099), 상기 컨테이너는 계량 밸브로 폐쇄된다. 캡은 초음파 용접, 스크류 피팅(screw fitting) 또는 크림핑(crimping)을 통해 캔상으로 고정될 수 있다. 본원에 교시된 MDI는 당 분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다 (예를 들어, 상기 바이런(Byron)의 문헌 및 WO96/32099 참조). 바람직하게는, 캐니스터에는 캡 어셈블리가 설치되어 있으며, 여기서 약물 계량 밸브가 캡에 위치하고 상기 캡은 적소에 크림핑되어 있다.

본 발명의 한 가지 구체예에서, 캔의 금속 내부 표면은 플루오로중합체, 가장 바람직하게는 비-플루오로중합체와 블렌딩(blending)된 플루오로중합체로 코팅된다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 캔의 금속 내부 표면은 폴리테트라플루오로에틸렌 (PTFE)과 폴리에테르설폰 (PES)의 중합체 블렌드로 코팅된다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 캔의 금속 내부 표면의 전부가 폴리테트라플루오로에틸렌 (PTFE)과 폴리에테르설폰 (PES)의 중합체 블렌드로 코팅된다.

계량 밸브는 작동 당 조성물의 계량된 양을 전달하도록 설계되고, 밸브를 통한 추진제의 누출을 방지하기 위해 개스킷(gasket)을 포함한다. 개스킷은 임의의 적절한 엘라스토머 물질, 예를 들어 저밀도 폴리에틸렌, 클로로부틸, 브로모부틸, EPDM, 블랙 및 화이트 부타디엔-아크릴로니트릴 고무, 부틸 고무 및 네오프렌을 포함할 수 있다. 적절한 밸브는 에어로졸 산업에서 널리 알려진 제조업자, 예를 들어 프랑스의 발로와(Valois) (예를 들어, DF10, DF30, DF60), 영국의 베스팩 피엘씨(Bespak plc) (예를 들어, BK300, BK357) 및 영국의 3M-네오티크닉 엘티 (3M-Neotechnic Ltd) (예를 들어, 스프레이마이저(Spraymiser^TM))로부터 시판된다.

다양한 구체예에서, MDI가 또한 다른 구조물과 함께 사용될 수 있는데, 이러한 구조물로는 비제한적으로 미국 특허 번호 6,119,853, 6,179,118, 6,315,112, 6,352,152, 6,390,291 및 6,679,374에 기재된 것들을 포함하는 MDI를 저장하고 격납하기 위한 오버랩 패키지(overwrap package) 뿐만 아니라 비제한적으로 미국 특허 번호 6,360,739 및 6,431,168에 기재된 것들과 같은 투여량 카운터(dose counter) 유닛이 있다.

약제학적 에어로졸 제조 분야의 당업자에게 널리 공지된 통상적인 대량 제조 방법 및 기계장치가 충전된 캐니스터의 상업적 생산을 위한 대규모 배치(batch)의 제조를 위해 사용될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 현탁액 에어로졸 조성물을 제조하기 위한 한 가지 대량 제조 방법에서, 비어있는 캐니스터를 형성하도록 계량 밸브가 알루미늄 캔상으로 크림핑된다. 미립자 약제가 장입 용기내로 첨가되고, 임의의 부형제와 함께 액화 추진제가 장입 용기를 통해 제조 용기내로 가압 충전된다. 충전 기계로 재순환되기 전에 약제 현탁액이 혼합된 후, 약제 현탁액의 분취액이 계량 밸브를 통해 캐니스터내로 충전된다. 용액 에어로졸 조성물을 제조하기 위한 한 가지 예시적 대량 제조 방법에서, 비어있는 캐니스터를 형성하도록 계량 밸브가 알루미늄 캔상으로 크림핑된다. 액화 추진제와 임의의 부형제 및 용해된 약제가 장입 용기를 통해 제조 용기내로 가압 충전된다.

대안적인 방법에서, 액화 조성물의 분취액은 조성물이 기화되지 않음을 보장하기에 충분히 차가운 조건하에서 개방된 캐니스터에 첨가된 후, 계량 밸브가 캐니스터상으로 크림핑된다.

전형적으로, 약제학적 사용을 위해 제조된 배치(batch)에서, 각각의 충전된 캐니스터가 검량(check-weigh)되고, 배치(batch) 번호로 코딩(coding)되고, 방출 시험 전에 저장을 위해 트레이내로 팩킹(packing)된다.

국부 제제는 환부에 하루에 1회 이상 적용함으로써 투여될 수 있는데, 피부 영역에 대해서는 폐쇄 드레싱(occlusive dressing)이 유리하게 사용될 수 있다. 연속 또는 장기간 전달은 부착성 저장소 시스템에 의해 달성될 수 있다.

연고, 크림 (예를 들어, 에멀젼과 같은 수중유 또는 유중수 조성물) 및 겔이 예를 들어 수성 또는 유성 베이스를 사용하고 적절한 증점제 및/또는 겔화제 및/또는 용매를 첨가하여 제형화될 수 있다. 이러한 베이스로는 예를 들어 물 및/또는 오일, 예를 들어 액체 파라핀 또는 식물성 오일, 예를 들어 아라키스(arachis) 오일 또는 피마자유, 또는 용매, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜이 있을 수 있다. 베이스의 성질에 따라 사용될 수 있는 증점제 및 겔화제로는 연질 파라핀, 알루미늄 스테아레이트, 세토스테아릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 양모지(woolfat), 밀랍(beeswax), 카르복시폴리메틸렌 및 셀룰로스 유도체, 및/또는 글리세릴 모노스테아레이트 및/또는 비이온성 에멀젼화제가 있다. 국부 제제는 임의로 하나 이상의 가용화제 및/또는 피투 침투 향상제 및/또는 계면활성제 및/또는 방향제 및/또는 방부제 및/또는 에멀젼화제를 또한 함유할 수 있다.

로션은 수성 또는 유성 베이스를 사용하여 제형화될 수 있고, 일반적으로 하나 이상의 에멀젼화제, 안정화제, 분산제, 현탁제 또는 증점제를 또한 함유한다.

외용(external application) 분말은 임의의 적절한 분말 베이스, 예를 들어 탈크, 락토오스 또는 전분을 보조물로 사용하여 형성될 수 있다. 점적약은 하나 이상의 분산제, 가용화제, 현탁제 또는 방부제를 또한 포함하는 수성 또는 비수성 베이스를 사용하여 제형화될 수 있다.

한 가지 구체예에서, 안구 투여용으로 적합한 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다. 이러한 조성물은 임의로 하나 이상의 현탁제, 하나 이상의 방부제, 하나 이상의 습윤/윤활 작용제 및/또는 하나 이상의 등장성 조정제를 함유할 수 있다. 안과용 습윤/윤활 작용제의 예로는 셀룰로스 유도체, 덱스트란 70, 젤라틴, 액체 폴리올, 폴리비닐 알코올 및 포비돈, 예를 들어 셀룰로오스 유도체 및 폴리올이 있을 수 있다.

내복 투여(internal administration)의 경우, 본 발명에 따른 화합물은 예를 들어 경구, 코, 비경구 또는 직장 투여를 위해 통상적인 방식으로 제형화될 수 있다. 경구 투여용 조성물로는 적절한 경우 전형적으로 통상적인 부형제, 예를 들어 결합제, 충전제, 윤활제, 붕해제, 습윤제, 현탁제, 에멀젼화제, 방부제, 완충염, 착향제, 착색제 및/또는 감미제를 함유하는 시럽, 엘릭서(elixir), 분말, 과립, 정제 및 캡슐이 있다. 투여량 단위 형태가 바람직할 수 있다.

본 발명의 화합물은 일반적으로 전신 글루코코르티코이드 수용체 효능제 요법이 처방되는 환자에서 내복 투여에 의해 투여될 수 있다.

서방성 조성물 또는 장용 피복 조성물이 유리할 수 있는데, 특히 염증성 장 질환의 치료를 위해 그러하다.

비경구 투여를 위한 유체 단위 투여량 형태가 본 발명의 화합물 및 수성 또는 유성일 수 있는 멸균 비히클을 사용하여 제조될 수 있다. 화합물은 비히클 및 사용되는 농도에 따라 비히클에 현탁되거나 용해될 수 있다. 용액을 제조하는 경우, 본 발명의 화합물은 주사를 위해 용해되고, 적절한 바이알 또는 앰풀내로 충전하고 밀봉하기 전에 필터 멸균될 수 있다. 임의로, 국소 마취제, 방부제 및 완충제와 같은 애쥬번트가 비히클에 용해될 수 있다. 안정성을 향상시키기 위해, 조성물은 바이알내로 충전되기 전에 동결되고, 진공하에서 수분이 제거될 수 있다. 동결건조된 비경구 조성물은 투여 직전에 적절한 용매를 사용하여 재구성될 수 있다. 비경구 현탁액은 화합물이 용해되는 대신 현탁되고 멸균이 여과에 의해 수행될 수 없다는 점을 제외하고는 실질적으로 동일한 방식으로 제조될 수 있다. 화합물은 멸균 비히클에 현탁시키기 전에 에틸렌 산화물에 노출시킴으로써 멸균될 수 있다. 화합물의 균일한 분포를 촉진시키기 위해 계면활성제 또는 습윤제가 조성물에 포함될 수 있다.

일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 경구 투여용으로 제형화될 수 있다. 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 흡입 투여용으로 제형화될 수 있다. 추가의 구체예에서, 본 발명의 화합물은 비내 투여용으로 제형화될 수 있다.

본 발명에 따른 화합물 및 약제학적 조성물은 예를 들어 항염증제, 항콜린작용제 (특히, M₁/M₂/M₃ 수용체 길항제), β2-아드레날린수용체 효능제, 항감염제, 예를 들어 항생제 또는 항바이러스제, 또는 항히스타민제로부터 선택된 하나 이상의 다른 치료제와 함께 사용되거나 이러한 치료제를 포함할 수 있다. 따라서, 본 발명은 또 다른 일면에서 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 생리학적 작용성 유도체를, 예를 들어 항염증제, 예를 들어 코르티코스테로이드 또는 NSAID, 항콜린작용제, β₂-아드레날린수용체 효능제, 항감염제, 예를 들어 항생제 또는 항바이러스제, 또는 항히스타민제로부터 선택된 하나 이상의 다른 치료적 활성제와 함께 포함하는 배합물을 제공한다. 본 발명의 한 가지 구체예는 본 발명의 화합물을 β₂-아드레날린수용체 효능제, 및/또는 항콜린작용제, 및/또는 PDE-4 억제제, 및/또는 항히스타민제를 포함하는 배합물을 포함한다.

본 발명의 한 가지 구체예는 1개 또는 2개의 다른 치료제를 포함하는 배합물을 포함한다.

적절한 경우, 다른 치료 성분(들)이 이러한 치료 성분의 활성 및/또는 안정성 및/또는 물리적 특성, 예를 들어 용해도를 최적화하기 위해 염 형태로, 예를 들어 알칼리 금속염 또는 아민염으로서 또는 산 부가염으로서, 또는 프로약물로서, 또는 저급 알킬 에스테르와 같은 에스테르로서, 또는 수화물과 같은 용매화물로서 사용될 수 있음이 당업자에게 명백할 것이다. 또한, 적절한 경우, 치료 성분이 광학적으로 순수한 형태로 사용될 수 있음이 명백할 것이다.

한 가지 구체예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 β₂-아드레날린수용체 효능제와 함께 포함하는 배합물을 포함한다.

β₂-아드레날린수용체 효능제의 예로는 살메테롤 (예를 들어, 라세미체 또는 R-거울상이성질체와 같은 단일 거울상이성질체로서), 살부타몰 (예를 들어, 라세미체 또는 R-거울상이성질체와 같은 단일 거울상이성질체로서), 포르모테롤 (라세미체 또는 R,R-부분입체이성질체와 같은 단일 부분입체이성질체로서), 살메파몰, 페노테롤, 카르모테롤, 에탄테롤, 나민테롤, 클렌부테롤, 피르부테롤, 플레로부테롤, 레프로테롤, 밤부테롤, 인다카테롤 또는 테르부탈린 및 이들의 염, 예를 들어 살메테롤의 지나포에이트 (1-히드록시-2-나프탈렌카르복실레이트) 염, 살부타몰의 설페이트 염 또는 유리 염기(free base) 또는 포르모테롤의 푸마레이트 염이 있다. 한 가지 구체예에서, β₂-아드레날린수용체 효능제는 장기간 작용성 β₂-아드레날린수용체 효능제, 예를 들어 약 12시간 이상 동안 효과적인 기관지확장작용을 제공하는 화합물이다.

β₂-아드레날린수용체 효능제의 예로는 WO02/066422A, WO02/070490, WO02/076933, WO03/024439, WO03/072539, WO 03/091204, WO04/016578, WO04/022547, WO04/037807, WO04/037773, WO04/037768, WO04/039762, WO04/039766, WO01/42193 및 WO03/042160에 기재된 것들이 있을 수 있다.

β₂-아드레날린수용체 효능제의 예로는 하기 화합물이 있다:

3-(4-{[6-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)헥실]옥시}부틸)벤젠설폰아미드;

3-(3-{[7-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-히드록시메틸)페닐]에틸}-아미노)헵틸]옥시}프로필)벤젠설폰아미드;

4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-디클로로벤질)옥시]에톡시}헥실)아미노]-1-히드록시에틸}-2-(히드록시메틸)페놀;

4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(시클로펜틸설포닐)페닐]부톡시}헥실)아미노]-1-히드록시에틸}-2-(히드록시메틸)페놀;

N-[2-히드록시-5-[(1R)-1-히드록시-2-[[2-4-[[(2R)-2-히드록시-2-페닐에틸]아미노]페닐]에틸]아미노]에틸]페닐]포름아미드,

N-2{2-[4-(3-페닐-4-메톡시페닐)아미노페닐]에틸}-2-히드록시-2-(8-히드록시-2(1H)-퀴놀리논-5-일)에틸아민, 및

5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-아미노-2-메틸-프로폭시)-페닐아미노]-페닐}-에틸아미노)-1-히드록시-에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온, 및

이들의 염.

β₂-아드레날린수용체 효능제는 황산, 염산, 푸마르산, 히드록시나프토산 (예를 들어, 1- 또는 3-히드록시-2-나프토산), 신남산, 치환된 신남산, 트리페닐아세트산, 설팜산, 설파닐산, 나프탈렌아크릴산, 벤조산, 4-메톡시벤조산, 2- 또는 4-히드록시벤조산, 4-클로로벤조산 및 4-페닐벤조산으로부터 선택된 약제학적으로 허용되는 산과의 염 형태로 존재할 수 있다.

적절한 항염증제로는 코르티코스테로이드가 있다. 본 발명의 화합물과 함꼐 사용될 수 있는 코르티코스테로이드의 예는 경구 및 흡입용 코르티코스테로이드 및 항염증 활성을 지닌 이들의 프로약물이다. 예로는 메틸 프레드니솔론, 프레드니솔론, 덱사메타손, 플루티카손, 프로피오네이트, 6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-17α-[(4-메틸-1,3-티아졸-5-카르보닐)옥시]-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르, 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르 (플루티카손 푸로에이트), 6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-프로피오닐옥시-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-(2-옥소-테트라히드로-푸란-3S-일) 에스테르, 6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-(2,2,3,3-테트라메틸시클로프로필카르보닐)옥시-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-시아노메틸 에스테르 및 6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-17α-(1-메틸시클로프로필카르보닐)옥시-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르, 베클로메타손 에스테르 (예를 들어, 17-프로피오네이트 에스테르 또는 17,21-디프로피오네이트 에스테르), 부데소니드, 플루니솔리드, 모메타손 에스테르 (예를 들어, 모메타손 푸로에이트), 트리암시놀론 아세토니드, 로플레포니드, 시클레소니드 (16α,17-[[(R)-시클로헥실메틸렌]비스(옥시)]-11β,21-디히드록시-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온), 부틱소코르트 프로피오네이트, RPR-106541, 및 ST-126가 있다. 한 가지 구체예에서, 코르티코스테로이드로는 플루티카손 프로피오네이트, 6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-17α-[(4-메틸-1,3-티아졸-5-카르보닐)옥시]-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르, 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르, 6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-(2,2,3,3-테트라메틸시클로프로필카르보닐)옥시-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-시아노메틸 에스테르 및 6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-17α-(1-메틸시클로프로필카르보닐)옥시-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르가 있다. 한 가지 구체예에서, 코르티코스테로이드는 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르이다.

코르티코스테로이드의 예로는 WO02/088167, WO02/100879, WO02/12265, WO02/12266, WO05/005451, WO05/005452, WO06/072599 및 WO06/072600에 기재된 것들이 있을 수 있다.

트랜스액티베이션에 비해 트랜스리프레션에 대해 선택성을 지니며 병용 요법에서 유용할 수 있는 글루코코르티코이드 효능작용을 지닌 비-스테로이드성 화합물로는 하기 공개 특허 출원 및 특허에 포함된 것들이 있다: WO03/082827, WO98/54159, WO04/005229, WO04/009017, WO04/018429, WO03/104195, WO03/082787, WO03/082280, WO03/059899, WO03/101932, WO02/02565, WO01/16128, WO00/66590, WO03/086294, WO04/026248, WO03/061651, WO03/08277, WO06/000401, WO06/000398 및 WO06/015870.

항염증제의 예로는 비-스테로이드성 항염증 약제 (NSAID)이 있다.

NSAID의 예로는 나트륨 크로모글리케이트, 네도크로밀 나트륨, 포스포디에스테라제 (PDE) 억제제 (예를 들어, 테오필린, PDE4 억제제 또는 혼합형 PDE3/PDE4 억제제), 류코트리엔 길항제, 류코트리엔 합성 억제제 (예를 들어, 몬테류카스트(montelukast)), iNOS 억제제, 트립타제 및 엘라스타제 억제제, 베타-2 인테그린 길항제 및 아데노신 수용체 효능제 또는 길항제 (예를 들어, 아데노신 2a 효능제), 사이토카인 길항제 (예를 들어, 케모카인 길항제, 예를 들어 CCR3 길항제) 또는 사이토카인 합성 억제제, 또는 5-리폭시게나제 억제제가 있다. iNOS (유도성 질소 산화물 합성효소 억제제)가 경구 투여를 위해 바람직하다. 적절한 iNOS 억제제로는 WO93/13055, WO98/30537, WO02/50021, WO95/34534 및 WO99/62875에 개시된 것들이 있다. 적절한 CCR3 억제제로는 WO02/26722에 개시된 것들이 있다.

한 가지 구체예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 포스포디에스테라제 4 (PDE4) 억제제와 함께 사용하는 것을 제공하는데, 이는 예를 들어 흡입용으로 형성된 조성물의 경우이다. PDE4-특이적 억제제는 PDE4 효소를 억제하는 것으로 공지되어 있거나 PDE4 억제제로서 작용하는 것으로 밝혀진 임의의 화합물이고, 이들은 단지 PDE4 억제제이며 PDE4 뿐만 아니라 PDE3 및 PDE5와 같은 PDE 패밀리의 다른 일원도 억제하는 화합물이 아니다.

화합물로는 시스-4-시아노-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)시클로헥산-1-카르복실산, 2-카르보메톡시-4-시아노-4-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)시클로헥산-1-온 및 시스-[4-시아노-4-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)시클로헥산-1-올]이 있다. 또 다른 화합물은 시스-4-시아노-4-[3-(시클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]시클로헥산-1-카르복실산 (또한, 실로밀라스트(cilomilast)로 알려져 있음) 및 이의 염, 에스테르, 프로약물 또는 물리적 형태이고, 이는 1996년 9월 3일에 허여된 미국 특허 번호 5,552,438에 기재되어 있으며, 이러한 특허 및 여기에 개시된 화합물은 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.

다른 화합물로는 엘비온(Elbion)으로부터의 AWD-12-281 (Hofgen, N. et al. 15th EFMC Int Symp Med Chem (Sept 6-10, Edinburgh) 1998, Abst P.98; CAS reference No. 247584020-9); NCS-613 (INSERM)로 명명되는 9-벤질아데닌 유도체; 키로사이언스(Chiroscience) 및 쉐링-플로우(Schering-Plough)로부터의 D-4418; CI-1018 (PD-168787)로서 확인되고 화이자(Pfizer)에 귀속되는 벤조디아제핀 PDE4 억제제; WO99/16766에서 교와 학꼬(Kyowa Hakko)에 의해 개시된 벤조디옥솔 유도체; 교와 학꼬로부터의 K-34; 나프(Napp)로부터의 V-11294A (Landells, L.J. et al Eur Resp J [Ann Cong Eur Resp Soc (Sept 19-23, Geneva) 1998] 1998, 12 (Suppl. 28): Abst P2393); 로플루밀라스트(roflumilast) (CAS reference No 162401-32-3) 및 비와이케이-굴덴(Byk-Gulden)으로부터의 프탈라지논 (WO99/47505, 이의 개시내용은 본원에 참조로 포함됨); 현재는 알타나(Altana)인 비와이케이-굴덴에 의해 제조되고 공표된 혼합형 PDE3/PDE4 억제제인 푸마펜트린(Pumafentrine), (-)-p-[(4aR^*,10bS^*)-9-에톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-8-메톡시-2-메틸벤조[c][1,6]나프티리딘-6-일]-N,N-디이소프로필벤즈아미드; 알미랄-프로데스파르마(Almirall-Prodesfarma)에 의해 개발중인 아로필린(arofylline); 베르날리스(Vernalis)로부터의 VM554/UM565; 또는 T-440 (Tanabe Seiyaku; Fuji, K. et al. J. Pharmacol. Exp. Ther.,1998, 284(1 ): 162, (1998)), 및 T2585가 있다.

추가의 화합물은 국제 공개 특허 출원 WO04/024728, PCT/EP2003/014867 (WO2004/056823) 및 PCT/EP2004/005494 (WO2004/103998, 예를 들어 실시예 399 또는 544에 개시된 것), WO2005/058892, WO2005/090348, WO2005/090353, 및 WO2005/090354에 개시되어 있으며, 상기 출원의 출원인은 모두 글락소 그룹 리미티드이다.

항콜린작용제의 예는 무스카린 수용체에서 길항제로서 작용하는 화합물, 특히 M₁ 또는 M₃ 수용체의 길항제, M₁/M₃ 또는 M₂/M₃수용체의 이중 길항제, M₁/M₂/M₃ 수용체의 전-길항제(pan-antagonist)이다. 흡입에 의해 투여되는 예시적 화합물로는 이프라트로퓸 (예를 들어, 브로마이드로서, CAS 22254-24-6, 아트로벤트(Atrovent)라는 명칭으로 판매됨), 옥시트로퓸 (예를 들어, 브로마이드로서, CAS 30286-75-0) 및 티오트로퓸 (예를 들어, 브로마이드로서, CAS 136310-93-5, 스피리바(Spiriva)라는 명칭으로 판매됨)이 있다. 또한 관심을 끄는 것은 레바트로페이트 (예를 들어, 히드로브로마이드로서, CAS 262586-79-8) 및 WO01/04118에 개시된 LAS-34273이다. 경구 투여용의 예시적 화합물로는 피렌제핀 (예를 들어, CAS 28797-61-7), 다리페나신 (예를 들어, CAS 133099-04-4, 또는 히드로브로마이드의 경우 CAS 133099-07-7, 에나블렉스(Enablex)라는 명칭으로 판매됨), 옥시부티닌 (예를 들어, CAS 5633-20-5, 디트로판(Ditropan)이라는 명칭으로 판매됨), 테로딜린 (예를 들어, CAS 15793-40-5), 톨테로딘 (예를 들어, CAS 124937-51-5, 또는 타르트레이트의 경우 CAS 124937-52-6, 데트롤(Detrol)이라는 명칭으로 판매됨), 오틸로늄 (예를 들어, 브로마이드로서, CAS 26095-59-0, 스패스모멘(Spasmomen)이라는 명칭으로 판매됨), 트로스퓸 클로라이드 (예를 들어, CAS 10405-02-4) 및 솔리페나신 (예를 들어, CAS 242478-37-1, 또는 CAS 242478-38-2, 또는 YM-905로서 공지되고 베시케어(Vesicare)라는 명칭으로 판매되는 숙시네이트)가 있다.

추가의 화합물은 WO 2005Z037280, WO 2005Z046586 및 WO 2005Z104745에 개시되어 있으며, 이들 문헌은 본원에 참조로 포함된다. 본 발명의 배합물은 비제한적으로 하기 화합물을 포함한다:

(3-엔도)-3-(2,2-디-2-티에닐에테닐)-8,8-디메틸-8-아조니아비시클로[3.2.1]옥탄 요오다이드;

(3-엔도)-3-(2-시아노-2,2-디페닐에틸)-8,8-디메틸-8-아조니아비시클로[3.2.1]옥탄 브로마이드;

4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-{2-[(페닐메틸)옥시]에틸}-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드; 및

(1R,5S)-3-(2-시아노-2,2-디페닐에틸)-8-메틸-8-{2-[(페닐메틸)옥시]에틸}-8-아조니아비시클로[3.2.1]옥탄 브로마이드.

다른 항콜린작용제로는 하기 화학식 (XXI)의 화합물이 있으며, 이는 미국 특허 출원 60/487981에 개시되어 있고:

상기 식에서, 트로판 고리에 결합된 알킬 사슬의 바람직한 배향은 엔도(endo)이고;

R³¹ 및 R³²는 바람직하게는 1개 내지 6개의 탄소 원자수를 지닌 직쇄 또는 분지쇄 저급 알킬기, 5개 내지 6개의 탄소 원자수를 지닌 시클로알킬기, 6개 내지 10개의 탄소 원자수를 지닌 시클로알킬-알킬, 2-티에닐, 2-피리딜, 페닐, 4개를 초과하지 않는 탄소 원자수를 지닌 알킬기로 치환된 페닐 및 4개를 초과하지 않는 탄소 원자수를 지닌 알콕시기로 치환된 페닐로부터 독립적으로 선택되고;

X^-는 N 원자의 양전하와 결합하는 음이온을 나타낸다. X^-는 비제한적으로 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 설페이트, 벤젠 설포네이트 및 톨루엔 설포네이트일 수 있다. 상기 화합물의 예로는 다음과 같은 것들이 있다:

(3-엔도)-3-(2,2-디-2-티에닐에테닐)-8,8-디메틸-8-아조니아비시클로[3.2.1]옥탄 브로마이드;

(3-엔도)-3-(2,2-디페닐에테닐)-8,8-디메틸-8-아조니아비시클로[3.2.1]옥탄 브로마이드;

(3-엔도)-3-(2,2-디페닐에테닐)-8,8-디메틸-8-아조니아비시클로[3.2.1]옥탄 4-메틸벤젠설포네이트;

(3-엔도)-8,8-디메틸-3-[2-페닐-2-(2-티에닐)에테닐]-8-아조니아비시클로[3.2.1]옥탄 브로마이드; 및/또는

(3-엔도)-8,8-디메틸-3-[2-페닐-2-(2-피리디닐)에테닐]-8-아조니아비시클로[3.2.1]옥탄 브로마이드.

추가의 항콜린작용제로는 하기 화학식 (XXII) 또는 (XXIII)의 화합물이 있고, 이러한 화합물은 미국 특허 출원 60/511009에 개시되어 있다:

상기 식에서,

표시된 H 원자는 엑소(exo) 위치로 존재하고;

R^41-은 N 원자의 양전하와 결합하는 음이온을 나타내고; R^41-는 비제한적으로 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 설페이트, 벤젠 설포네이트 및 톨루엔 설포네이트일 수 있고;

R⁴² 및 R⁴³은 직쇄 또는 분지쇄 저급 알킬기 (바람직하게는 1개 내지 6개의 탄소 원자수를 지님), 시클로알킬기 (5개 내지 6개의 탄소 원자수를 지님), 시클로알킬-알킬 (6개 내지 10개의 탄소 원자수를 지님), 헤테로시클로알킬 (5개 내지 6개의 탄소 원자수를 지니고 헤테로원자로서 N 또는 O를 지님), 헤테로시클로알킬-알킬 (6개 내지 10개의 탄소 원자수를 지니고, 헤테로원자로서 N 또는 O를 지님), 아릴, 치환되거나 비치환된 아릴, 헤테로아릴, 및 치환되거나 비치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;

R⁴⁴는 (C₁-C₆)알킬, (C₃-C₁₂)시클로알킬, (C₃-C₇)헤테로시클로알킬, (C₁-C₆)알킬(C₃-C₁₂)시클로알킬, (C₁-C₆)알킬(C₃-C₇)헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C₁-C₆)알킬-아릴, (C₁-C₆)알킬-헤테로아릴, -OR⁴⁵, -CH₂OR⁴⁵, -CH₂OH, -CN, -CF₃, -CH₂O(CO)R⁴⁶, -CO₂R⁴⁷, -CH₂NH₂, -CH₂N(R⁴⁷)SO₂R⁴⁵, -SO₂N(R⁴⁷)(R⁴⁸), -CON(R⁴⁷)(R⁴⁸), -CH₂N(R⁴⁸)CO(R⁴⁶), -CH₂N(R⁴⁸)SO₂(R⁴⁶), -CH₂N(R⁴⁸)CO₂(R⁴⁵), -CH₂N(R⁴⁸)CONH(R⁴⁷)로 구성된 군으로부터 선택되고;

R⁴⁵는 (C₁-C₆)알킬, (C₁-C₆)알킬(C₃-C₁₂)시클로알킬, (C₁-C₆)알킬(C₃-C₇)헤테로시클로알킬, (C₁-C₆)알킬-아릴, (C₁-C₆)알킬-헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;

R⁴⁶은 (C₁-C₆)알킬, (C₃-C₁₂)시클로알킬, (C₃-C₇)헤테로시클로알킬, (C₁-C₆)알킬(C₃-C₁₂)시클로알킬, (C₁-C₆)알킬(C₃-C₇)헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C₁-C₆)알킬-아릴, (C₁-C₆)알킬-헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;

R⁴⁷ 및 R⁴⁸은 H, (C₁-C₆)알킬, (C₃-C₁₂)시클로알킬, (C₃-C₇)헤테로시클로알킬, (C₁-C₆)알킬(C₃-C₁₂)시클로알킬, (C₁-C₆)알킬(C₃-C₇)헤테로시클로알킬, (C₁-C₆)알킬-아릴, 및 (C₁-C₆)알킬-헤테로아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다. 상기 화합물의 예로는 다음과 같은 것들이 있다:

(엔도)-3-(2-메톡시-2,2-디-티오펜-2-일-에틸)-8,8-디메틸-8-아조니아-비시클로[3.2.1]옥탄 요오다이드;

3-((엔도)-8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-2,2-디페닐-프로피오니트릴;

(엔도)-8-메틸-3-(2,2,2-트리페닐-에틸)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄;

3-((엔도)-8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-2,2-디페닐-프로피온아미드;

3-((엔도)-8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-2,2-디페닐-프로피온산;

(엔도)-3-(2-시아노-2,2-디페닐-에틸)-8,8-디메틸-8-아조니아-비시클로[3.2.1]옥탄 요오다이드;

(엔도)-3-(2-시아노-2,2-디페닐-에틸)-8,8-디메틸-8-아조니아-비시클로[3.2.1]옥탄 브로마이드;

3-((엔도)-8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-2,2-디페닐-프로판-1-올;

N-벤질-3-((엔도)-8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-2,2-디페닐-프로피온아미드;

(엔도)-3-(2-카르바모일-2,2-디페닐-에틸)-8,8-디메틸-8-아조니아-비시클로[3.2.1]옥탄 요오다이드;

1-벤질-3-[3-((엔도)-8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-2,2-디페닐-프로필]-우레아;

1-에틸-3-[3-((엔도)-8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-2,2-디페닐-프로필]-우레아;

N-[3-((엔도)-8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-2,2-디페닐-프로필]-아세트아미드;

N-[3-((엔도)-8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-2,2-디페닐-프로필]-벤즈아미드;

3-((엔도)-8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-2,2-디-티오펜-2-일-프로피오니트릴;

(엔도)-3-(2-시아노-2,2-디-티오펜-2-일-에틸)-8,8-디메틸-8-아조니아-비시클로[3.2.1]옥탄 요오다이드;

N-[3-((엔도)-8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-2,2-디페닐-프로필]-벤젠설폰아미드;

[3-((엔도)-8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-2,2-디페닐-프로필]-우레아;

N-[3-((엔도)-8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-2,2-디페닐-프로필]-메탄설폰아미드; 및/또는

(엔도)-3-{2,2-디페닐-3-[(1-페닐-메타노일)-아미노]프로필}-8,8-디메틸-8-아조니아-비시클로[3.2.1]옥탄 브로마이드.

추가의 화합물로는 다음과 같은 것들이 있다:

(엔도)-3-(2-시아노-2,2-디-티오펜-2-일-에틸)-8,8-디메틸-8-아조니아-비시클로[3.2.1]옥탄 요오다이드; 및/또는

항히스타민제 (또한 H1-수용체 길항제로 일컬어짐)의 예로는 H1-수용체를 억제하고 인간용으로 안전한 것으로 공지된 다수의 길항제 중 하나 이상이 있다. 1세대 길항제로는 에탄올아민, 에틸렌디아민 및 알킬아민의 유도체, 예를 들어 디페닐히드라민, 피릴라민, 클레마스틴, 클로르페니라민이 있다. 비-진정성(non-sedating)인 2세대 길항제로는 로라티딘, 데슬로라티딘, 테르페나딘, 아스테미졸, 아크리바스틴, 아젤라스틴, 레보세티리진 펙소페나딘 및 세티리진이 있다.

항히스타민제의 예로는 로라티딘, 데슬로라티딘, 펙소페나딘, 세티리진, 레보카르바스틴, 올로파타딘, 암렉사녹스 및 에피나스틴이 있다.

한 가지 구체예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 H1 길항제와 함께 포함하는 배합물을 제공한다. H1 길항제의 에로는 비제한적으로 아멜렉사녹스, 아스테미졸, 아자타딘, 아젤라스틴, 아크리바스틴, 브롬페니라민, 세티리진, 레보세티리진, 에플레티리진, 클로르페니라민, 클레마스틴, 시클리진, 카레바스틴, 시프로펩타딘, 카르비녹사민, 데스카르보에톡시로라타딘, 독실아민, 디메틴덴, 에바스틴, 에피나스틴, 에플레티리진, 펙소페나딘, 히드록시진, 케토티펜, 로라타딘, 레보카르바스틴, 미졸라스틴, 메퀴타진, 미안세린, 노베라스틴, 메클리진, 노라스테미졸, 올로파타딘, 피쿠마스트, 피릴아민, 프로메타진, 테르페나딘, 트리펠렌나민, 테멜라스틴, 트리메프라진 및 트리프롤리딘, 특히 세티리진, 레보세티리진, 에플레티리진 및 펙소페나딘이 있다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 H3 길항제 (및/또는 역효능제(inverse agonist))와 함께 포함하는 배합물을 제공한다. H3 길항제의 예로는 WO2004/035556 및 WO2006/045416에 개시된 화합물이 있다. 본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있는 다른 히스타민 수용체 길항제로는 H4 수용체 길항제 (및/또는 역효능제), 예를 들어 문헌 [Jablonowski et al., J. Med. Chem. 46:3957-3960 (2003)]에 개시된 화합물이 있다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 이중 H1/H3 길항제와 함께 포함하는 배합물을 제공한다. 이중 H1/H3 길항제의 예로는 우선 출원인 GB0607839.8에 기재된 4-[(4-클로로페닐)메틸]-2-({(2R)-1-[4-(4-{[3-(헥사히드로-1H-아제핀-1-일)프로필]옥시}페닐)부틸]-2-피롤리디닐}메틸)-1(2H)-프탈라지논 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 있다.

따라서, 본 발명은 또 다른 일면에서 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 생리학적 작용성 유도체를 PDE4 억제제와 함께 포함하는 배합물을 제공한다.

따라서, 본 발명은 또 다른 일면에서 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 생리학적 작용성 유도체를 β2-아드레날린수용체 효능제와 함께 포함하는 배합물을 제공한다.

따라서, 본 발명은 또 다른 일면에서 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 생리학적 작용성 유도체를 코르티코스테로이드와 함께 포함하는 배합물을 제공한다.

따라서, 본 발명은 또 다른 일면에서 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 생리학적 작용성 유도체를 또 다른 비-스테로이드성 GR 효능제와 함께 포함하는 배합물을 제공한다.

따라서, 본 발명은 또 다른 일면에서 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 생리학적 작용성 유도체를 항콜린작용제와 함께 포함하는 배합물을 제공한다.

따라서, 본 발명은 또 다른 일면에서 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 생리학적 작용성 유도체를 항히스타민제와 함께 포함하는 배합물을 제공한다.

따라서, 본 발명은 또 다른 일면에서 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 생리학적 작용성 유도체를 PDE4 억제제 및 β₂-아드레날린수용체 효능제와 함께 포함하는 배합물을 제공한다.

따라서, 본 발명은 또 다른 일면에서 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 생리학적 작용성 유도체를 항콜린작용제 및 PDE-4 억제제와 함께 포함하는 배합물을 제공한다.

이러한 배합물의 개개의 화합물은 개별적 약제학적 조성물 또는 배합된 약제학적 조성물로 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다. 한 가지 구체예에서, 개개의 화합물은 배합된 약제학적 조성물로 동시에 투여된다. 공지된 치료제의 적절한 투여량은 당업자에 의해 용이하게 인식된다.

상기 언급된 배합물은 약제학적 조성물의 형태로 사용되도록 편리하게 제공될 수 있고, 이로써 상기 규정된 배합물을 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물이 본 발명의 또 다른 일면을 나타낸다.

따라서, 본 발명은 또 다른 일면에서 본 발명의 화합물과 또 다른 치료제의 배합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

따라서, 본 발명은 또 다른 일면에서 본 발명의 화합물과 PDE4 억제제의 배합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

따라서, 본 발명은 또 다른 일면에서 본 발명의 화합물과 β2-아드레날린수용체 효능제의 배합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

따라서, 본 발명은 또 다른 일면에서 본 발명의 화합물과 코르티코스테로이드의 배합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

따라서, 본 발명은 또 다른 일면에서 본 발명의 화합물과 또 다른 비-스테로이드성 GR 효능제의 배합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

따라서, 본 발명은 또 다른 일면에서 본 발명의 화합물과 항콜린작용제의 배합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

따라서, 본 발명은 또 다른 일면에서 본 발명의 화합물과 항히스타민제의 배합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

따라서, 본 발명은 또 다른 일면에서 본 발명의 화합물과 PDE4 억제제 및 β2-아드레날린수용체 효능제의 배합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

따라서, 본 발명은 또 다른 일면에서 본 발명의 화합물과 항콜린작용제 및 PDE-4 억제제의 배합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

화학식 (I)의 화합물을 제조하기 위한 본 발명에 따른 방법은 하기 화학식 (II)의 카르복실산을 아민인 HN(R²)C(R³)(R⁴)CONHR⁵ 또는

과 커플링시키는 것을 포함하며, 여기서 R², R³, R⁴ 및 R⁵는 화학식 (I)의 화합물에 대해 상기 정의한 바와 같다:

상기 식에서, A¹은 화학식 (I)의 화합물에 대해 상기 정의한 바와 같다.

이러한 커플링은 예를 들어 DMF와 같은 적절한 용매중에서 N,N-디이소프로필에틸아민과 같은 적절한 염기의 존재하에서 HATU (O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사프루오로포스페이트)를 사용하여 수행될 수 있다. 또한, 커플링은 당 분야에 공지된 아미드 결합 형성을 위한 또 다른 통상적인 조건을 이용하여 수행될 수 있다.

또한, 화학식 (I)의 화합물은 카르복실산 (II)으로부터 제조될 수 있는데, 아미노산인 HN(R²)C(R³)(R⁴)CO₂H 또는 D- 또는 L-프롤린과 1차 커플링시킨 후, 암모니아와 같은 R⁵-NH₂와 2차 커플링시키는 2회의 순차적 아미드 커플링에 의해 제조될 수 있으며, 여기서 R², R³, R⁴ 및 R⁵는 화학식 (I)의 화합물에 대해 상기 정의한 바와 같다.

카르복실산 (II)는 하기 적절히 보호된 유도체 (III)의 탈보호에 의해 수득될 수 있다:

상기 식에서, A¹은 화학식 (I)의 화합물에 대해 상기 정의한 바와 같고, P¹은 적절한 에스테르 보호기, 예를 들어 벤질 에스테르 또는 메틸 에스테르를 나타낸다. 벤질 보호기의 경우, 탈보호는 에탄올중의 탄소상 팔라듐상에서의 가수소분해에 의해 편리하게 수행될 수 있다. 메틸 에스테르 보호기의 경우, 탈보호는 예를 들어 수성 메탄올 중의 수산화나트륨 또는 수산화칼륨을 사용하는 염기 가수분해에 의해 편리하게 수행될 수 있다. 본 발명에 따라 사용하기에 적합한 대안적인 보호기는 당업자에게 널리 공지되어 있고, 통상적인 방식으로 사용될 수 있다 (참조: "Protective groups in organic synthesis" by T. W. Greene and P. G. M. Wuts (John Wiley & sons 1999) 또는 "Protecting Groups" by P.J. Kocienski (Georg Thieme Verlag 1994)).

화학식 (III)의 중간체는 하기 화학식 (IV)의 에폭시드를 하기 화학식 (V)의 4-아미노-1-아릴인다졸과 반응시킴으로써 수득될 수 있다:

상기 식에서, A¹은 화학식 (I)의 화합물에 대해 상기 정의한 바와 같고,

P¹은 화학식 (III)의 화합물에 대해 상기 정의한 바와 같이 에스테르 보호기이다.

에폭시드 개환 반응은 예를 들어 촉매로서 이테르븀(III) 트리플레이트의 존재하에서 85℃에서 아세토니트릴 용액 중에서 에폭시드 (IV) 및 아미노인다졸 (V)을 가열함으로써 수행될 수 있다 (Synthetic Communications 2003, 33, 2989-2994 and Bioorg. Med. Chem. Letters. 2001, 11, 1625-1628). 이러한 반응을 위해 이트륨(III) 트리플레이트가 촉매로서 또한 사용될 수 있다. 사용될 수 있는 다른 촉매로는 예를 들어 아연 트리플레이트, 스칸듐 트리플레이트, 구리 트리플레이트 및 트리플산이 있다.

A¹이 5-플루오로-2-메톡시-페닐을 나타내는 화학식 (IV)의 화합물은 WO04/063163에 라세미 형태로 기재되어 있고, US2005/0234250, WO05/040145, 문헌 [Bioorg. Med. Chem. Letters. 2006, 16, 654-657] 및 문헌 [J Org Chem. 2007, 72, 292-294]에는 개별적 거울상이성질체로서 또한 기재되어 있다.

화학식 (V)의 화합물은 신규하고 본 발명의 또 다른 일면을 형성하며, 하기 6-메틸-1H-인다졸-4-아민 (Vl)과 하기 화학식 (VII)의 아릴 요오다이드를 반응시킴으로써 제조될 수 있다:

상기 식에서, P¹은 화학식 (III)의 화합물에 대해 상기 정의한 바와 같이 에스테르 보호기이다.

화학식 (VI)의 화합물과 화학식 (VII)의 화합물의 반응은 60 내지 160℃의 온도 범위, 가장 전형적으로 110℃에서 톨루엔, 디옥산, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 및 디메틸설폭시드를 포함하는 다양한 용매중에서 구리(I) 촉매, 예를 들어 구리(I) 요오다이드 및 약한 염기, 예를 들어 탄산칼륨 또는 인산칼륨 및 아민 리간드, 예를 들어 L-프롤린, 시클로헥산디아민, N,N'-디메틸시클로헥산디아민 또는 N,N'-디메틸에틸렌디아민의 존재하에서 수행될 수 있다. 대표적 절차는 하기 문헌에 보고되어 있다: [Synthesis 2005, 3, 496-499], [J. Org. Chem., 2004, 69, 5578-5587] 및 [J. Am. Chem. Soc, 2001, 123, 7727-7729].

또한, 화학식 (V)의 화합물은 하기 6-메틸-4-니트로-1H-인다졸 (VIII)과 아릴 요오다이드 (VII)의 유사한 반응에 이은 예를 들어 탄소상 팔라듐상에서의 수소화에 의한 니트로기의 환원에 의해 제조될 수 있다:

6-메틸-1H-인다졸-4-아민 (Vl) 및 6-메틸-4-니트로-1H-인다졸 (VIII)은 공지된 화합물로서, 예를 들어 문헌 [J. Chem. Soc, 1955, 2412-2423] 및 이러한 문헌에 인용된 참고문헌에 기재된 방법을 이용하여 제조될 수 있다.

화학식 (III)의 화합물을 제조하기 위한 본 발명에 따른 또 다른 방법은 하기 화학식 (IX)의 아민과 하기 화학식 (X)의 4-브로모-1-아릴인다졸을 반응시키는 것을 포함한다:

이러한 커플링 반응은 부크왈드(Buchwald)의 문헌 [Topics in Current Chemistry, 2002, 219, 131-209]에 기재된 유형의 팔라듐 촉매를 사용하여 편리하게 수행될 수 있다. 예를 들어, 커플링 반응은 환류 온도에서 톨루엔 중의 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(O), 라세미 BINAP (2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸) 및 나트륨 3차-부톡시드를 사용하거나 마이크로파 가열을 사용하여 수행될 수 있다.

A¹이 5-플루오로-2-메톡시-페닐인 화학식 (IX)의 화합물은 라세미 형태로 공지되어 있다 (WO 05/003098, WO 03/082827). 화학식 (IX)의 화합물은 벤질아민을 사용하여 화학식 (IV)의 에폭시드를 개환시킨 후, 예를 들어 촉매로서 탄소상 팔라듐을 사용하는 가수소분해에 의해 벤질기를 제거함으로써 또한 제조될 수 있다.

화학식 (IX)의 화합물의 개개의 거울상이성질체는 예를 들어 라세미 물질 (IX) 또는 이의 보호된 변형체 (XI)의 키랄 컬럼상에서의 HPLC에 의한 분리에 의해 수득될 수 있다:

상기 식에서, A¹은 화학식 (I)의 화합물에 대해 상기 정의한 바와 같고, P²는 거울상이성질체 분리 후에 제거되는 보호기를 나타낸다.

한 가지 구체예에서, P²는 벤질옥시카르보닐 (CBZ) 또는 벤질 보호기를 나타낸다. 그러나, 당업자는 대안으로서 다른 보호기를 사용하는 것을 고려할 수 있다. CBZ 또는 벤질 보호기는 예를 들어 탄소상 팔라듐과 같은 적절한 촉매상에서의 가수소분해에 의해 제거될 수 있다.

화합물 (XI) 중의 이러한 보호기 P²가 예를 들어 (R)-1-페닐에틸아민 유도체 (XII)에서 규정된 입체화학의 추가의 키랄 중심을 함유하는 경우, 생성된 부분입체이성질체는 비-키랄 또는 키랄 지지체상에서의 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있다:

상기 식에서, A¹ 기는 화학식 (I)의 화합물에 대해 상기 정의한 바와 같다.

앞서와 같이, 이성질체 분리에 이은 가수소분해에 의한 탈보호는 화학식 (IX)의 단일 거울상이성질체를 제공한다.

화학식 (XI)의 화합물은 라세미 아민 (IX)을 보호시킴으로써 직접 제조될 수 있다. 또한, 화학식 (XI) 및 (XII)의 중간체는 에폭시드 (IV)와 아민인 P²-NH₂를 반응시킴으로써 제조될 수 있다.

에폭시드 개환 반응은 예를 들어 50 내지 80℃에서 에탄올 용액 중의 아민을 사용하여 가열에 의해 수행될 수 있다.

화학식 (X)의 화합물은 신규하고 본 발명의 또 다른 일면을 형성하며, 하기 화학식 (XIII)의 히드라존의 고리화에 의해 제조될 수 있다:

상기 식에서, P¹은 화학식 (III)의 화합물에 대해 정의한 바와 같이 에스테르 보호기이다.

또한, 화학식 (X)의 화합물은 카르복실산 (XIII, P¹=H)의 고리화에 이은 에스테르 보호에 의해 수득될 수 있다.

이러한 분자내 N-아릴화는 부크왈드(Buchwald)의 문헌 [Topics in Current Chemistry, 2002, 219, 131-209]에 기재된 유형의 팔라듐 촉매를 사용하여 수행될 수 있다. 예를 들어, 고리화는 환류 온도에서 톨루엔 또는 1,4-디옥산 중의 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(O), 라세미-BINAP (2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸) 및 인산삼칼륨을 사용하여 수행될 수 있다. 또한, 이러한 고리화는 DMF와 THF의 혼합물과 같은 적절한 용매중에서 예를 들어 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드를 사용하여 팔라듐없이 수행될 수 있다.

화학식 (V)의 4-아미노-1-아릴인다졸 중간체를 제공하기 위해 4-브로모-1-아릴인다졸 카르복실산 (X, P¹ = H)이 또한 편리하게 사용될 수 있다. 예를 들어, 구리 (I) 요오다이드 촉매의 존재하에서 가압하에 4-브로모인다졸 (X, P¹ = H)을 수성 암모니아로 처리하면 4-아미노-1-아릴인다졸 (V, P¹ = H)이 제공된다.

화학식 (XIII)의 히드라존은 하기 알데히드 (XIV)를 하기 화학식 (XV)의 아릴 히드라진과 반응시킴으로써 제조될 수 있다:

또한, 알데히드 (XIV)가 보호되지 않은 카르복실산 (XV, P¹=H)과 반응하여 히드라존산 (XIII, P¹=H)을 제공할 수 있고, 이러한 히드라존산은 에스테르화된 후 고리화되어 인다졸 (X)를 제공하거나 고리화된 후 에스테르 보호되어 인다졸 (X)를 제공한다.

알데히드 (XIV)는 공지되어 있고, 룰린스키(Lulinski) 및 세르와토우스키(Serwatowski)의 문헌 [J. Org. Chem., 2003, 68, 5384-5387]에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.

아릴 히드라진 (XV)은 시판되거나, 나트륨 니트라이트로부터의 동일반응계에서(in situ) 생성된 아질산(nitrous acid)으로 처리한 후 생성된 아릴디아조늄 이온을 표준 문헌 절차에 따라 주석(II) 클로라이드를 사용하여 후속 환원시킴으로써 상응하는 아닐린으로부터 제조될 수 있다 (참조: J Med Chem 1991, 34, 2895; J Med Chem 2000 43: 4707, J Med Chem 2003 46: 2012).

A¹이 5-플루오로-2-히드록시-페닐인 화학식 (I)의 화합물은 A¹이 5-플루오로-2-메톡시-페닐인 화학식 (I)의 화합물을 예를 들어 디클로로메탄 용액 중의 붕소 트리브로마이드와 반응시키거나 220℃에서 마이크로파 가열을 이용하여 N-메틸피롤리디논 중의 리튬 요오다이드로 처리함으로써 제조될 수 있다.

화학식 (I)의 화합물은 이성질체의 혼합물이 합성에서 중간체로서 사용되는 경우 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물의 형태로 제조될 수 있다. 예를 들어, 화학식 (IV) 또는 (IX)의 화합물을 거울상이성질체의 라세미 혼합물로서 사용하면 최종 생성물에서 이성질체의 혼합물이 생성된다. 이러한 이성질체는 요망되는 경우 통상적인 방법에 의해 (예를 들어, 키랄 컬럼상에서의 HPLC 또는 키랄산 또는 키랄아민과 같은 키랄 시약을 사용하는 분리에 의해) 분리될 수 있다.

또한, 이성질체의 분리는 합성에서 보다 초기에 수행될 수 있는데, 예를 들어 화학식 (IV) 또는 (IX)의 화합물의 개개의 이성질체가 사용될 수 있고, 이는 합성의 최종 스테이지로서 이성질체의 분리를 수행할 필요를 제거할 수 있다. 이러한 방법이 이론상 보더 효율적이므로, 바람직하다. A¹이 5-플루오로-2-메톡시-페닐을 나타내는 중간체 에폭시드 (IV)는 예를 들어 하기 전구체 히드록시산 (XVI)의 거울상이성질체의 분리에 의해 호모키랄(homochiral) 형태로 편리하게 수득될 수 있다:

본 발명의 화합물을 포함하는 조성물은 본 발명의 일면을 또한 구성한다.

또한, 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 조성물을 제조하는 방법이 본 발명의 일면을 형성한다.

생리학적으로 허용되지 않는 화학식 (I)의 화합물의 용매화물, 이의 생리학적 작용성 유도체 또는 염이 그 밖의 화학식 (I)의 화합물, 이의 생리학적 작용성 유도체 또는 염의 제조에서 중간체로서 유용할 수 있다.

본 발명의 화합물은 양호한 항염증 특성 및/또는 항알레르기 특성을 나타내는 것으로 예측될 수 있다. 이러한 화합물은 또한 예를 들어 프로게스테론 수용체 보다 글루코코르티코이드 수용체에 대한 증가된 선택성에 의해 나타나는 관심을 끄는 부작용 프로파일을 지니는 것으로 예측될 수 있고, 인간 환자의 편리한 치료법에 적합한 것으로 예측된다.

이제 본 발명은 하기 비제한적 실시예에 의해 예시된다.

합성 실험

약어

CDCl₃	중수소화클로로포름
DMSO	디메틸설폭시드
EtOH	에탄올
Me	메틸
NMR	핵 자기 공명
SPE	고체상 추출
HPLC	고압 액체 크로마토그래피
LCMS	액체 크로마토그래피 질량 분석법
DMF	N,N-디메틸포름아미드
BINAP	(2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸)
HATU	O-(7-아자벤조트리아조-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HCl	염산
EtOAc	에틸 아세테이트
TBME	t-부틸 메틸 에테르 (1,1-디메틸에틸 메틸 에테르)
DCM	디클로로메탄
TFA	트리플루오로아세트산
THF	테트라히드로푸란
IMS	산업용 메틸화 주정(spirit)

크로마토그래피 정제

크로마토그래피 정제를 사전팩킹된(pre-packed) 실리카겔 카트리지를 사용하여 수행하였다. 플래쉬마스터(Flashmaster) II는 1회용 순상(normal phase) SPE 카트리지 (2g 내지 100g)를 사용하며 아르고나우트 테크놀로지스 엘티디(Argonaut Technologies Ltd)로부터 구입가능한 자동 다중-사용자 플래쉬 크로마토그래피 시스템이다. 이는 구배 방법이 실행될 수 있게 하기 위해 4원 온라인 용매 혼합(quaternary on-line solvent mixing)을 제공한다. 샘플은 용매, 유속, 구배 프로파일 및 수집 조건을 관리하는 다기능 오픈 액세스 소프트웨어(open access software)를 이용하여 대기열에 넣는다. 이러한 시스템은 자동 피크 절단, 수집 및 추적을 가능하게 하는 2개의 길슨(Gilson) FC204 분획-수집기 및 크나우너(Knauer) 가변 파장 UV-검출기를 갖추고 있다.

NMR

¹H NMR 스펙트럼은 모두 400 MHz에서 동작하는 브룩커(Bruker) DPX 400 또는 브룩커 아밴스(Avance) DRX 또는 배리안 유니티(Varian Unity) 400 분광계상에서 CDCl₃ 또는 DMSO-d₆중에서 기록하였다. 사용된 내부 표준은 CDCl₃의 경우 7.25ppm 또는 DMSO-d₆의 경우 2.50ppm의 테트라메틸실란 또는 잔류 양성자화 용매였다.

질량 기반(Mass Directed) 자동제조 HPLC

시스템 A:

전기분무 양성 모드 (ES +ve)를 사용하며 켐스테이션(chemstation) 32 정제 소프트웨어를 실행하는 애질런트(Agilent) 1100 시리즈 LC/MSD 하드웨어.

컬럼: 조르박스 이클립스(Zorbax Eclipse) XDB-C18 prep HT (치수 212 x 100mm, 5μm 팩킹), 20ml/분 용매 속도.

수성 용매 = 물 + 0.1 % TFA

유기 용매 = MeCN + 0.1 % TFA

사용된 특정 구배:

구배 1 (UV/질량 이온 트리거(trigger)상에서 수집)

화합물 용리를 위해 1분 70% 물 (0.1% TFA) : 30% MeCN (0.1% TFA)에서 9분에 걸쳐 5% 물 (0.1% TFA) : 95% MeCN (0.1% TFA)로 증가함.

구배 2 (UV 단독상에서 수집)

시스템 B:

마이크로매스(Micromass) ZQ 플랫폼을 사용하여 수행됨. 컬럼은 고정상 입자 크기가 5μm인 100mm x 20mm 수펠코(Supelco) LCABZ++이었다.

용매: A: 물 + 0.1% 포름산

B: MeCN:물 95:5 + 0.05% 포름산

구배 10분에 걸쳐 50-90% B

유속 20 mL/분

LCMS 시스템

사용된 LCMS 시스템은 다음과 같았다:

- 컬럼: 수펠코(Supelco)로부터의 3.3cm x 4.6mm ID, 3μm ABZ+PLUS

- 유속: 3ml/분

- 주입 부피: 5㎕

- 온도: RT

- UV 검출 범위: 215 내지 330nm

용매: A: 0.1% 포름산 + 1OmMolar 암모늄 아세테이트.

B: 95% 아세토니트릴 + 0.05% 포름산

구배: 시간 A% B%

0.00 100 0

0.70 100 0

4.20 0 100

5.30 0 100

5.50 100 0

원편광 이색성(Circular Dichroism)

원편광 이색성을 200 내지 350nm 범위에 걸쳐 용매로서 아세토니트릴을 사용하여 실온에서 어플라이드 포토피직스 키라스캔 분광계(Applied Photophysics Chirascan spectrophotometer)로 수행하였다.

중간체 1: 페닐메틸 3-(4-아미노-6-메틸-1H-인다졸-1-일)벤조에이트

a) 페닐메틸 3-요오도벤조에이트의 제조

3-요오도벤조산 (12.4g)을 DMF (10OmL)에 용해시키고, 탄산칼륨 (7.6g)을 첨가하였다. 그 후, 벤질 브로마이드 (6.5mL)를 약 10분에 걸쳐 적가하였고, 이는 24℃로의 약간의 발열을 초래하였다. 현탁액을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 그 후, 현탁액을 물 (약 30OmL)에 붓고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 물과 염수로 역세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 스트립핑(stripping)하여 무색 오일 (17.Og)로서 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 컬럼에 적용하고, 시클로헥산-에틸 아세테이트 (95:5)로 용리하여, 무색 오일 (13.08g)을 수득하였다.

¹H NMR (400MHz, CDCl₃) 8.41 (1H, t), 8.05 (1H, dt), 7.90 (1H, dt), 7.48-7.34 (5H, m), 7.19 (1H, t) 및 5.37 (2H, s)

b) 페닐메틸 3-(4-아미노-6-메틸-1H-인다졸-1-일)벤조에이트의 제조

6-메틸-1H-인다졸-4-아민 히드로클로라이드 (0.5g, 2.7mmol), 페닐메틸 3-요오도벤조에이트 (0.9g, 2.6mmol), 구리 (I) 요오다이드 (14mg, 0.07mmol), 탄산칼륨 (1.2g, 8.68mmol) 및 트랜스-N,N'-디메틸-1,2-시클로헥산디아민 (20mg, 0.14mmol)을 DMF (5mL)중에서 밤새 환류에서 함께 가열하였다. 혼합물을 물 (15mL)에 붓고, 에틸 아세테이트를 첨가하여 생성된 오일을 용해시켰다. 그 후, 현탁액을 셀라이트를 통해 여과시켰다. 유기상을 분리하고, 2차 에틸 아세테이트 추출물과 합치고, 물 및 염수로 연속적으로 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조 시키고, 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중의 에틸 아세테이트 1 내지 5% 구배로 용리되는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (75g)에 의해 정제하여 표제 화합물을 밝은 갈색 오일 (0.3g)로서 수득하였다.

¹H-NMR: (CDCl₃, 400 MHz) δ 8.46 (t, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.06 (m, 1H), 7.96 (m, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.42 (m, 2H), 7.38 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.15 (m, 2H), 2.42 (s, 3H)

중간체 2: 페닐메틸 3-(4-{[4-[5-플루오로-2-(메틸옥시)페닐]-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜틸]아미노)-6-메틸-1H-인다졸-1-일)벤조에이트

아세토니트릴 (2mL) 중의 라세미 2-{2-[5-플루오로-2-(메틸옥시)페닐]-2-메틸프로필}-2-(트리플루오로메틸)옥시란 (WO 04/063163에 따라 제조될 수 있음, 350mg, 1.2 mmol) 용액을 페닐메틸 3-(4-아미노-6-메틸-1H-인다졸-1-일)벤조에이트 (357mg, 1.0 mmol)와 이테르븀(III) 트리플레이트 (124mg, 0.2 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 그린하우스 장치(greenhouse apparatus)에서 질소하에서 18시간 동안 85℃로 교반하며 가열하고, 온도가 100℃로 상승한 경우 혼합물을 격렬한 환류하에서 추가 약 21시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄 (50mL)과 수성 중탄산나트륨 (50mL) 사이에 분배시켰다. 수성층을 디클로로메탄 (50mL)으로 재추출하고, 합쳐진 유기 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 40분에 걸쳐 시클로헥산 내지 1:1 시클로헥산:에틸 아세테이트 구배로 용리되는 플래쉬마스터 II (50g 카트리지)를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고형물 (424mg)로서 수득하였다.

¹H-NMR: (CDCl₃, 400 MHz) δ 8.40 (t, 1H), 8.04 - 8.07 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.91 (ddd, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.46 - 7.49 (m, 2H), 7.35 - 7.43 (m, 4H), 7.17 (dd, 1H), 6.91 - 6.99 (m, 2H), 6.85 (dd, 1H), 5.70 (broad s, 1H), 5.42 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.35 (d, 1H), 3.12 (d, 1H), 2.88 (d, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.28 (d,1H), 1.46 (s, 3H), 1.43 (s, 3H)

중간체 3: 3-(4-{[4-[5-플루오로-2-(메틸옥시)페닐]-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜틸]아미노}-6-메틸-1H-인다졸-1-일)벤조산

방법 A: 벤질 에스테르에 의함

페닐메틸 3-(4-{[4-[5-플루오로-2-(메틸옥시)페닐]-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜틸]아미노}-6-메틸-1H-인다졸-1-일)벤조에이트 (2.33g, 3.59mmol)를 에탄올 (75mL)에 현탁시키고, 10% 탄소상 팔라듐 (700mg)의 존재하에 서 실온에서 5기압에서 16시간 동안 수소화시키며 격렬히 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 여액을 증발시켜서 표제 화합물을 엷은 황색 포말 (1.85g)으로서 수득하였다.

LCMS: t_RET = 4.06분; MH⁺ = 560

방법 B: 메틸 에스테르에 의함

메틸 3-(4-{[4-[5-플루오로-2-(메틸옥시)페닐]-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜틸]아미노}-6-메틸-1H-인다졸-1-일)벤조에이트 (440mg, 0.77mmol)를 40℃에서 메탄올 (3mL) 중의 10% 수산화칼륨 중에서 교반하였다. 반응이 진행됨에 따라 출발 물질이 용해되었고, 가수분해는 HPLC에 의해 나타나는 바와 같이 1.5시간내에 완결되었다. 그 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각되게 하고, 5M HCl을 사용하여 pH를 1로 조정하였다. 물 (3mL)을 첨가하고, 침전된 생성물을 여과에 의해 수집하고, 40℃에서 진공하에서 주말에 걸쳐 건조시켜서 표제 화합물을 고형물 (352mg)으로서 수득하였다.

LCMS: t_RET = 3.92분; MH⁺ = 560

방법 C: 2-{2-[5-플루오로-2-(메틸옥시)페닐]-2-메틸프로필}-2-(트리플루오로메틸)옥시란으로부터의 2단계 절차

2-{2-[5-플루오로-2-(메틸옥시)페닐]-2-메틸프로필}-2-(트리플루오로메틸)옥시란 (344.2g, 1.18 mol)을 아세토니트릴 (1.375L)에 첨가한 후, 메틸 3-(4-아미 노-6-메틸-1H-인다졸-1-일)벤조에이트 (333.3g, 1.18mol) 및 이트륨 트리플루오로메탄설포네이트 (126.6g, 0.236mol, 20mol%)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 17시간 40분간 가열 환류 (83℃)시킨 후, 20±3℃로 냉각되게 하였다. 그 후, 염산 (0.75M, 3.42L)을 첨가한 후, TBME (1.7L)를 첨가하였다. 수성상을 제거하고, 유기상을 셀라이트를 통해 여과시켰다. 필터를 TBME (69OmL)로 세척하고, 합쳐진 유기 여액을 먼저 0.75M 염산 (2x3.42L)으로 다시 세척한 후, 포화 염수 (2.6L)로 세척하고, 셀라이트를 통해 여과시켰다. 메탄올 (2.8L)을 첨가하고, TBME를 증류시킴으로써 혼합물을 2.76L로 농축시켰다. 혼합물을 40±3℃로 냉각되게 하고, 수산화칼륨 (345g)을 첨가하였다. 메틸 에스테르의 가수분해는 약 1시간내에 완결되었는데, 그 후 물을 첨가하고, 5M 염산을 사용하여 pH를 약 1로 조정하였다. 생성물을 TBME (2L)내로 추출하고, 추출물을 최종적으로 포화 염수 (2.6L)로 세척하고, 셀라이트를 통해 여과시켰다. 필터를 TBME (0.69L)로 세척하고, 합쳐진 여액을 농축 건조시키고, 생성물을 40℃에서 진공하에서 건조시켜서 표제 화합물 (517.7g)을 수득하였다. LCMS: t_RET = 3.93분; MH⁺ = 560

중간체 4: N-{[3-(4-{[4-[5-플루오로-2-(메틸옥시)페닐]-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜틸]아미노}-6-메틸-1H-인다졸-1-일)페닐]카르보닐}-N-메틸-L-알라닌

N,N-디이소프로필에틸아민 (0.149mL, 0.855mmol)과 HATU (68.3mg, 0.18mmol)를 DMF (1 mL) 중의 3-(4-{[4-[5-플루오로-2-(메틸옥시)페닐]-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜틸]아미노}-6-메틸-1H-인다졸-1-일)벤조산 (96mg, 0.171 mmol) 용액에 첨가하고, 이러한 용액을 질소하에서 실온에서 10분간 교반하였다. N-메틸-L-알라닌 (44.1 mg, 0.43mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5일간 교반하였다. 생성된 현탁액을 메탄올과 DMSO로 희석시켜서 용액을 수득하고, 이러한 용액을 여과시키고 질량 기반 자동제조 (시스템 B)에 의해 정제하여 표제 화합물 (40.9mg)을 수득하였다. LCMS: t_RET = 3.79분; MH⁺ = 645

중간체 5: N-{[3-(4-{[4-[5-플루오로-2-(메틸옥시)페닐]-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜틸]아미노}-6-메틸-1H-인다졸-1-일)페닐]카르보닐}-N-메틸-D-알라닌

3-(4-{[4-[5-플루오로-2-(메틸옥시)페닐]-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜틸]아미노}-6-메틸-1H-인다졸-1-일)벤조산 및 N-메틸-D-알라닌으로부터 중간체 4와 유사하게 제조하였다. LCMS: t_RET = 3.80분; MH⁺ = 645

중간체 6: N-{[3-(4-{[4-[5-플루오로-2-(메틸옥시)페닐]-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜틸]아미노)-6-메틸-1H-인다졸-1-일)페닐]카르보닐}-D-세린

3-(4-{[4-[5-플루오로-2-(메틸옥시)페닐]-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜틸]아미노}-6-메틸-1H-인다졸-1-일)벤조산 및 D-세린으로부터 중간체 4와 유사하게 제조하였다.

LCMS: t_RET = 3.84분; MH⁺ = 647

중간체 7 및 8: 페닐메틸 [4-[5-플루오로-2-(메틸옥시)페닐]-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜틸]카르바메이트

라세미 2-(아미노메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-[5-플루오로-2-(메틸옥시)페닐]-4-메틸-2-펜탄올 (WO03/082827에 따라 제조될 수 있음, 894mg, 2.89 mmol)을 디클로로메탄 (15mL)에 용해시켰다. N-(벤질옥시카르보닐옥시)숙신이미드 (1.08g, 4.34mmol)를 첨가하고, 혼합물을 5분간 교반하였다. 트리에틸아민 (804μL, 5.78mmol)을 첨가하고, 3.5시간 동안 계속 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 진공하에서 증발시켰다. 10Og 실리카 카트리지 및 1시간의 기간에 걸친 시클로헥산 : EtOAc 100 : 0 내지 0 : 100의 용매 구배를 사용하는 플래쉬마스터 II에 의해 잔류물을 정제하여 라세미 생성물을 오일 (1.12g)로서 수득하였다. 이러한 오일을 75 mL/분의 유속으로 헵탄 : IPA 97.5 : 2.5로 용리되는 2인치 x 20cm 키랄팩(Chiralpak) AD 컬럼에 적용하여, 약 42분 후에 중간체 7 (2R 이성질체, 443mg)을 수득하고, 약 60분 후에 중간체 8 (2S 이성질체, 441 mg)을 수득하였다.

중간체 7 (2R 이성질체): 분석 키랄 HPLC (25 x 0.46 cm 키랄팩 AD 컬럼, 1 mL/분로 용리되는 헵탄 : IPA 97.5 : 2.5): 약 8분

LCMS: t_RET = 3.75분; MH⁺ = 444.

중간체 8 (2S 이성질체): 분석 키랄 HPLC (25 x 0.46 cm 키랄팩 AD 컬럼, 1 mL/분으로 용리되는 헵탄 : IPA 97.5 : 2.5): 약 9.8분

LCMS: t_RET = 3.75분; MH⁺ = 444.

중간체 9 및 10: 1,1,1-트리플루오로-4-[5-플루오로-2-(메틸옥시)페닐]-4-메틸-2-({[(1R)-1-페닐에틸]아미노}메틸)-2-펜탄올

무수 EtOH (3mL) 중의 라세미 2-{2-[5-플루오로-2-(메틸옥시)페닐]-2-메틸프로필}-2-(트리플루오로메틸)옥시란 (WO04/063163에 따라 제조될 수 있음, 600mg, 2.05mmol)의 교반된 용액에 (R)-(+)-1-페닐에틸아민 (1.31 mL, 10.3mmol)을 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 질소하에서 50℃에서 밤새 교반하며 가열한 후, 이를 5일간 계속하고, 실온으로 냉각시키고, 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 70g 실리카 SPE 카트리지에 적용하고, 톨루엔 중의 0.5% NH₃로 용리하였다. 적절한 분획을 합치고, 진공하에서 증발시켜서 무색 오일 (991.4mg)을 수득하였다. 710mg의 이러한 오일을 70mL/분의 유속으로 25% 아세토니트릴/0.25M 암모늄 포스페이트 (pH 4.9)로 용리되는 2인치 x 15cm 키랄팩 AD 컬럼상에서 키랄 HPC에 의해 분리하여, 17.5분 후에 중간체 9 (2S 이성질체, 230mg)를 수득하고 24.8분 후에 중간체 10 (2R 이성질체. 200mg)을 수득하였다.

중간체 9 (2S 이성질체):

에틸 아세테이트로부터 느린 증발에 의해 수득된 사방정계 결정상의 단일 결정 X선 구조는 2S 배치를 확인해주었다.

LCMS: t_RET = 2.81분; MH⁺ = 414

중간체 10 (2R 이성질체):

LCMS: t_RET = 2.91분; MH⁺ = 414

중간체 11 : (2R)-2-(아미노메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-[5-플루오로-2-(메틸옥시)페닐]-4-메틸-2-펜탄올

방법 A: (2R)-페닐메틸 [4-[5-플루오로-2-(메틸옥시)페닐]-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜틸]카르바메이트에 의함

(2R)-페닐메틸[4-[5-플루오로-2-(메틸옥시)페닐]-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜틸]카르바메이트 (343mg, 0.774 mmol)를 EtOH (25mL)에 용해시키고, 실온 및 3 바아(bar)에서 4시간 동안 10% 챠콜(charcoal)상 팔라듐 (34mg)상에서 수소화시켰다. 셀라이트를 통한 여과에 의해 촉매를 제거하고, 여액을 진공하에서 증발시켜서 표제 화합물을 회색 고형물 (213mg)로서 수득하고, 이를 추가 정제없이 사용하였다.

LCMS: t_RET = 2.38분; MH⁺ = 310

원편광 이색성 (셀 길이(Cell Length): 0.5cm; 농도: 230μM)

221.Onm (de = -1.25) 및 280.4nm (de = - 0.76)

방법 B: (2R)-1,1,1-트리플루오로-4-[5-플루오로-2-(메틸옥시)페닐]-4-메틸-2-({[(1R)-1-페닐에틸]아미노}메틸)-2-펜탄올에 의함

(2R)-1,1,1-트리플루오로-4-[5-플루오로-2-(메틸옥시)페닐]-4-메틸-2-({[(1R)-1-페닐에틸]아미노}메틸)-2-펜탄올 (200mg, 0.48mmol)을 EtOH (8mL)에 용해시키고, 53 psi 및 실온에서 16시간 동안 10% 챠콜상 팔라듐 (100mg)상에서 수소화시켰다. 셀라이트를 통한 여과에 의해 촉매를 제거하였다. 셀라이트를 EtOH로 수 회 세척하였다. 여액을 진공하에서 증발시켜서 표제 화합물을 엷은 황색 오일 (158mg)로서 수득하고, 이를 추가 정제없이 사용하였다.

LCMS: t_RET = 2.38분; MH⁺ = 310

원판 이색성 (셀 길이: 0.5cm; 농도: 230μM)

222.0nm (de = - 0.96) 및 280.8nm (de = - 0.69)

중간체 12: 3-{2-[(2,6-디브로모-4-메틸페닐)메틸리덴]히드라지노)벤조산

방법 A:

2,6-디브로모-4-메틸벤즈알데히드 (14.74g, 53mmol)와 3-히드라지노벤조산 (8.07g, 53mmol)를 메탄올 (25OmL)에 현탁시키고, 질소하에서 2시간 동안 환류에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 얼음중에서 냉각시키고, 침전물을 여과에 의해 수집하고, 빙냉(ice-cold) 메탄올 (약 2 x 5OmL)로 세척하고, 진공하에서 건조시켜서 표제 화합물 (19.8g)을 수득하였다.

LCMS: t_RET = 4.07분; MH⁺ = 411/413/415

방법 B:

2,6-디브로모-4-메틸벤즈알데히드 (150Og, 5.39mol)와 3-히드라지노벤조산 (820.2g, 5.39mol)을 질소 분위기하에서 메탄올 (12.75L)에 현탁시키고, 40℃로 가열하였다. 2시간 후, 가열을 중지하고, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 30분간 교반하였다. 침전물을 여과시키고, 냉각시킨 메탄올 (1.5L)로 세척하고, 55℃에서 진공하에서 건조시켜서 표제 화합물 (2121.8g)을 수득하였다.

LCMS: t_RET = 3.96분; MH⁺ = 411/413/415

중간체 13: 페닐메틸 3-(2-[(2,6-디브로모-4-메틸페닐)메틸리덴]히드라지노}벤조에이트

탄산칼륨 (7.41 g, 53.61 mmol)을 무수 DMF (20OmL) 중의 3-{2-[(2,6-디브로 모-4-메틸페닐)메틸리덴]히드라조}벤조산 (19.4g, 44.65mmol) 용액에 첨가하였다. 그 후, 벤질 브로마이드 (5.42mL, 45.6mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트 (50OmL)와 물 (50OmL) 사이에 분배시켰다. 유기상을 분리하고, 2차 에틸 아세테이트 추출물 (30OmL)과 합치고, 물 (4x500mL) 및 염수 (30OmL)로 연속적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시키고, 진공하에서 추가로 건조시켜서 표제 화합물 (23.2g)을 수득하였다.

LCMS: t_RET = 4.51분; MH⁺ = 501,503,505

중간체 14: 페닐메틸 3-(4-브로모-6-메틸-1H-인다졸-1-일)벤조에이트

페닐메틸 3-{2-[(2,6-디브로모-4-메틸페닐)메틸리덴]히드라지노}벤조에이트 (10.04g, 20mmol), 인산삼칼륨 (10.61g, 50mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (575mg, 1 mmol) 및 라세미 BINAP (623mg, 1 mmol)를 디옥사 (20OmL)에 용해시키고, 질소 분위기에서 48시간 동안 환류하에서 가열하였다. 그 후, 혼합물을 냉각시키고, 디클로로메탄과 묽은 염산 (각각 약 300mL) 사이에 분배시켰다. 유기상을 분리하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켰다. 미정제 생성물을 유사한 반응 (페닐메틸 3-{2-[(2,6-디브로모-4-메틸페닐)메틸리덴]히드라지노}벤조 에이트 8.9g 투입)으로부터 수득된 물질과 합치고, 40분에 걸쳐 100:0 내지 0:100 시클로헥산:디클로로메탄 구배로 용리되는 플래쉬마스터 II (2x50g 카트리지)를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합치고, 증발시켜서 황색 오일이 남게하였는데, 이는 디에틸 에테르와 교반시에 고화되었다. 에테르 (3 x 15mL)로 세척하여 표제 화합물을 베이지색 고형물 (10.2g)로서 수득하였다.

LCMS: t_RET = 4.37분; MH⁺ = 421/423

중간체 15: 페닐메틸 3-(4-{[(2R)-4-[5-플루오로-2-(메틸옥시)페닐]-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜틸]아미노}-6-메틸-1H-인다졸-1-일)벤조에이트

무수 톨루엔 (0.9mL) 중의 (2R)-2-(아미노메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-[5-플루오로-2-(메틸옥시)페닐]-4-메틸-2-펜탄올 (54.7mg, 0.177mmol), 페닐메틸 3-(4-브로모-6-메틸-1H-인다졸-1-일)벤조에이트 (65.3mg, 0.155mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (14.2mg, 0.0155mmol), 라세미-BINAP (9.7mg, 0.0155mmol) 및 나트륨 3차-부톡시드 (20.9mg, 0.217mmol)의 혼합물을 120℃의 마이크로파 반응기 (400 와트로 설정된 전력, 30초 예비교반)에서 15분간 가열하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, 여액을 물과 에틸 아세테이트 (각각 40mL) 사이에 분배시켰다. 유기상을 분리하고, 염수로 세척하고, 소수성 프릿(frit)을 통해 건조시키고, 증발시키고, 질량 기반 자동제조 (시스템 B)에 의해 정제하였다. 생성물 함유 분획을 디클로로메탄과 수성 중탄산나트륨 사이에 분배시켰다. 수성층을 디클로로메탄으로 재추출하고, 합쳐진 유기 추출물을 물 및 염수로 연속적으로 세척하고, 소수성 프릿을 통해 건조시키고, 진공하에서 증발시켜서 표제 화합물 (18.8mg)을 수득하였다.

LCMS: t_RET = 4.31분; MH⁺ = 650

중간체 16: 3-(4-{[(2R-4-[5-플루오로-2-(메틸옥시)페닐]-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜틸]아미노)-6-메틸-1H-인다졸-1-일)벤조산

방법 A:

메탄올 (0.6mL) 중의 페닐메틸 3-(4-{[(2R)-4-[5-플루오로-2-(메틸옥시)페닐]-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜틸]아미노}-6-메틸-1H-인다졸-1-일)벤조에이트 (18.8mg, 0.029mmol)를 H-큐브(cube)를 사용하여 10% 탄소상 팔라듐 (700mg)상에서 25℃에서 50기압에서 수소화시켰다. 메탄올을 증발시켜서 불순한 표제 화합물 (11.9mg)을 수득하고, 이를 추가 정제없이 사용하였다.

LCMS: t_RET = 4.03분; MH⁺ = 560

방법 B:

메탄올 (16mL) 중의 메틸 3-(4-{[(2R)-4-[5-플루오로-2-(메틸옥시)페닐]-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜틸]아미노}-6-메틸-1H-인다졸-1-일)벤조에이트 (400mg, 0.7mmol) 용액을 실온에서 교반하였다. 2M 수산화나트륨 용액 (5mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 후, 1M HCl을 사용하여 pH를 약 1로 조정하여 오프-화이트(off-white) 현탁액을 형성시키고, 이를 TBME (15mL)내로 추출하였다. 그 후, 유기상을 포화 중탄산나트륨 (10mL) 및 포화 염수 (1OmL)로 연속적으로 세척하였다. 그 후, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜서 표제 화합물을 고형물 (331 mg)로서 수득하였다.

LCMS: t_RET = 3.91분; MH⁺ = 560

중간체 17: 4-[5-플루오로-2-(메틸옥시)페닐]-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜탄산

망간 (109.2g, 1.99mol)을 무수 THF (63OmL)에 현탁시키고, THF (168mL) 중의 염화아연 0.5M 용액으로 처리하고, 혼합물을 환류하에서 가열하였다. 3-브로모 -2-메틸-1-프로펜 (2.1 mL, 20.8mmol)을 환류 (66℃의 함유물)에서 첨가한 후, THF (14mL) 라인 세척액(line wash)을 첨가하였다. 그 후, 이러한 혼합물을 57분간 교반하였다. 3-브로모-2-메틸-1-프로펜 (207g, 1.53mol)과 에틸 3,3,3-트리플루오로-2-옥소프로파노에이트 (14Og, 0.82mol) 용액을 N₂ 분위기하에서 THF (56OmL)에 용해시킨 후, 환류하에서 3ml/분으로 혼합물에 첨가하였다. 이러한 용액의 10%를 첨가한 경우, 배치(batch)를 50℃로 냉각시키고, 첨가를 중지하고, ¹⁹F NMR에 의해 분석하여 에틸 2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-4-펜테노에이트의 형성에 대해 검사하였다. 그 후, 상기 용액의 나머지 90%를 환류에서 4시간에 걸쳐 첨가하였다^*. 그 후, 혼합물을 환류하에서 1시간 동안 가열한 후, 재킷(jacket)을 20℃로 설정하고, 혼합물을 20℃에서 밤새 교반하였다. (^*THF 중의 3-브로모-2-메틸-1-프로펜과 에틸 3,3,3-트리플루오로-2-옥소프로파노에이트의 첨가는 매우 발열성인 것으로 밝혀졌고, 위험한 용기 가압을 잠재적으로 초래할 수 있다. 이러한 반응은 소량의 3-브로모-2-메틸-1-프로펜을 환류에서 첨가하여 반응을 개시시킨 후 55℃로 냉각시킨 다음 잔여 물질을 첨가함으로써 가장 안전하게 수행되며, 에틸 3,3,3-트리플루오로-2-옥소프로파노에이트의 축적이 불안전한 수준에 도달하지 않음을 보장하기 위해 NMR에 의해 다회 샘플링하고 모니터링한다).

반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (140OmL)로 희석시킨 후, 0℃로 냉각시켰다 (재킷을 0℃로 설정함). 염화 암모늄 27%w/v 용액 (70OmL)을 24분에 걸쳐 첨가하 고, 생성된 에멀젼을 4.9℃ 미만에서 56분간 교반하였다. 5M 염산 (70OmL)을 54분에 걸쳐 1 내지 5℃에서 첨가하였다. 그 후, 2상(biphasic) 혼합물을 5℃에서 20분간 교반하고, 상들을 5℃에서 분리하였다. 상부 유기상의 샘플을 ¹⁹F 및 ¹H NMR에 의해 분석하여 에틸 2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-4-펜테노에이트의 형성에 대해 검사하였다. 용액을 1시간 11분 동안 정치시켰다. 유기상을 25%w/v 수성 염수 (56OmL), 9%w/v 수성 중탄산나트륨 (56OmL) 및 25%w/v 수성 염수 (56OmL)로 연속적으로 세척하고, 20℃에서 밤새 정치시켰다. 그 후, 유기상을 상압 증류(atmospheric distillation)에 의해 560mL로 농축시켰다. 1-플루오로-4-(메틸옥시)벤젠 (518g, 4.1 mol)을 첨가하고, 용액을 중진공(medium vacuum)하에 있게 하고, 150mbar에 도달시에 혼합물을 87℃로 매우 서서히 가열하였다. 그 후, 혼합물을 630mL로 농축시키고, 135mbar의 진공 및 90℃의 온도에서 1.2시간 동안 유지시킨 후, 진공을 해제시킨 다음 20℃로 냉각시켰다. (에틸 2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-4-펜타노에이트는 단리되지 않고 다음 스테이지에서 직접 사용되었다).

알루미늄 클로라이드 (231g, 1.73mol)를 10분 간격으로 5개의 동일한 부분으로 첨가하였고, 이러한 첨가 동안 온도를 20 내지 50℃로 유지시켰다. 그 후, 혼합물을 20℃에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 1℃로 냉각시키고 (재킷을 -2℃로 설정함), 3±3℃에서 1시간에 걸쳐 IMS (14OmL)를 서서히 첨가하여 켄칭시킨 후, TBME (84OmL)를 5±5℃에서 20분에 걸쳐 첨가한 후, 물 (84OmL)을 5±5℃에서 1시간 20 분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 2상 혼합물을 5±5℃에서 10분간 교반하고, 상들을 분리하였다. 유기상을 5±5℃에서 0.5M HCl (56OmL) 및 9%w/v 수성 중탄산나트륨 (56OmL)으로 연속적으로 세척하였다. (에틸4-[5-플루오로-2-(메틸옥시)페닐]-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜타노네이트는 단리되지 않고, 다음 스테이지에서 바로 사용되었다).

에틸 4-[5-플루오로-2-(메틸옥시)페닐]-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜타노에이트를 함유하는 유기상을 상압 증류에 의해 59OmL로 농축시킨 후, 메탄올 (280OmL)로 희석시킨 다음, 용기를 냉각시켰다 (재킷을 60℃로 설정함). 그 후, 재킷을 20℃로 설정하고, 밤새 정치시켰다. 그 후, 이러한 용액을 80℃에서 상압 증류에 의해 112OmL로 농축시킨 후, 20℃로 냉각시켰다. 수산화칼륨 플레이크(flake) (231 g, 4.1 mol)를 교반하에 2개의 동일한 부분으로 첨가하며 온도를 20 내지 50℃로 유지시켰고, 각각의 첨가 사이에는 10분 간격의 교반이 존재하였다. 그 후, 현탁액을 53분간 환류에서 가열한 후, 20℃로 냉각시키고, 물 (1260mL)로 희석시켰다. 수성 메탄올 용액을 톨루엔 (2 x 84OmL)으로 세척하고, 4-[5-플루오로-2-(메틸옥시)페닐]-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜탄산의 칼륨염을 함유하는 수성상을 분리하고, 밤새 정치시켰다. 그 후, 수성상을 TBME (70OmL)로 희석시킨 후, 20±5℃ (재킷을 15℃로 설정함)의 온도에서 45분에 걸쳐 5M HCl (875mL)을 서서히 첨가함으로써 pH를 1로 조정하였다. 그 후, 혼합물을 20분간 교반한 후, 상들을 분리하였다. 유기상을 25%w/v 수성 염수 (56OmL)로 세척한 후, 이소-옥탄 (210OmL)으로 희석시키고, 상압 증류에 의해 840mL로 농축시켰다. 그 후, TBME (14OmL)를 첨가하고, 생성된 용액을 실리카 컬럼 (238g, 이소-옥탄/TBME (6:1, 98OmL)의 혼합물로 사전 용리됨)에 적용하고, 이소-옥탄/TBME (6:1, 196OmL)로 용리하였다. 생성물 함유 분획을 추가의 이소-옥탄 (98OmL)으로 희석시킨 후, 상압 증류에 의해 1680mL로 농축시켰다. 용액을 54℃로 냉각시키고, 4-[5-플루오로-2-(메틸옥시)페닐]-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜탄산의 결정 (21 mg)을 시딩(seeding)하였다. 5분 후 결정화가 이어졌고, 생성된 현탁액을 53℃에서 30분간 교반한 후, 20℃로 냉각시킨 다음, 주말에 걸쳐 정치시켰다. 그 후, 현탁액을 20℃에서 20분간 교반하고, 생성물을 여과에 의해 수집하고, 20℃에서 이소-옥탄 (2 x 21OmL)으로 세척하였다. 생성물을 40℃에서 24시간 동안 진공하에서 건조시켜서 표제 화합물을 오프-화이트 결정질 고형물 (136.1g)로서 수득하였다.

LCMS: t_RET = 1.02분; MH^- = 323

146g의 유사하게 제조된 라세미 물질을, 키랄팩 AD 20 마이크론 키랄 고정상이 팩킹된 50mm i.d. x 244mm 제조 HPLC 컬럼이 셋업된 배리안(Varian) SD-2 800G Prep HPLC 시스템을 사용하는 키랄 HPLC에 의해 이의 거울상이성질체로 분리하였다. 라세미체를 컬럼상으로의 주입을 위해 95:5:0.05의 헵탄:에탄올:트리플루오로아세트산 (전형적으로 80mL 중의 8.5g)에 용해시켰다. 컬럼을 95:5:0.05의 헵탄:에탄올:트리플루오로아세트산을 사용하여 118mL/분의 유속으로 용리하였다. 첫 번째로 용리되는 2S 거울상이성질체는 전형적으로 4.2분 내지 6.0분 사이에서 용리 되는 분획으로서 수집하였다. 혼합 분획은 전형적으로 6.0분 내지 6.6분으로부터 용리되는 것으로서 수집하였다. 두 번째로 용리되는 2R 거울상이성질체는 전형적으로 6.6분 내지 10분 사이에서 용리되는 분획으로 수집하였다. 혼합 분획을 증발시키고, 동일한 방법에 의해 재처리하였다. 첫 번째로 용리되는 거울상이성질체를 함유하는 분획을 증발시켜서 중간체 17-A (2S)-4-[5-플루오로-2-(메틸옥시)페닐]-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜탄산을 나머지 이성질체가 <0.5%로 함유된 고형물 (66g)로서 수득하였다. 두 번째로 용리되는 거울상이성질체를 함유하는 분획을 증발시켜서 중간체 17-B (2R)-4-[5-플루오로-2-(메틸옥시)페닐]-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜탄산을 나머지 거울상이성질체가 <0.5%로 함유된 고형물 (64g)로서 수득하였다.

중간체 17-A (2S-거울상이성질체) 분석 키랄 HPLC (25 x 0.46 cm 키랄팩 AD 컬럼, 95:5:0.05의 헵탄:에탄올:트리플루오로아세트산, 1 mL/분으로 용리됨, 컬럼 온도 2O℃): t_RET = 5.2분

중간체 17-B (2R-거울상이성질체) 분석 키랄 HPLC (25 x 0.46 cm 키랄팩 AD 컬럼, 95:5:0.05의 헵탄:에탄올:트리플루오로아세트산, 1 mL/분으로 용리됨, 컬럼 온도 2O℃): t_RET = 6.6분

중간체 18: (2R)-4-[5-플루오로-2-(메틸옥시)페닐]-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2-펜탄디올

리튬 알루미늄 히드라이드 용액 (테트라히드로푸란 중의 1M, 12.6mL, 12.6mmol)을 질소 분위기하에서 플라스크내로 도입시켰다. 용액을 질소하에서 50℃로 가열하였다. 그 후, 테트라히드로푸란 (4mL) 중의 (2R)-4-[5-플루오로-2-(메틸옥시)페닐]-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜탄산 (2g, 6.17mmol)을 시린지(syringe) 펌프 (50mL/h 첨가 속도)를 사용하여 적가하였다. 그 후, 용액을 50℃에서 13시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물 (0.5mL)을 서서히 첨가 (10mL/h 첨가 속도)하여 켄칭시키며 온도를 5℃ 미만으로 유지시켰다. 가스 방출이 정지된 경우, 흐린 용액을 20℃로 가온되게 하고, 15% 수산화나트륨 수용액 (0.5mL)에 이어 물 (1.5mL)을 적가 (40mL/h 첨가 속도)하였다. 슬러리를 실온에서 15분간 교반하고, 여과시키고, 무기염을 에틸 아세테이트 (2x1OmL)로 2회 세척하였다. 그 후, 유기 리커(liquor)를 7.5% 중탄산나트륨 수용액 (2OmL) 및 포화 염수 (2OmL)로 연속적으로 세척하였다. 유기 리커를 2개의 동일한 양으로 분할하고, 첫 번째 부분을 농축 건조시켜서 표제 화합물 (851 mg)을 수득하고, 두 번째 부분을 메틸-시클로헥산으로부터 재결정화하여 표제 화합물 (595mg)을 수득하였다.

LCMS (재결정화 전): t_RET = 3.26분; MH⁺ = 311

중간체 19: (2R)-2-{2-[5-플루오로-2-(메틸옥시)페닐]-2-메틸프로필}-2-(트리플루오로메틸)옥시란

트리에틸아민 (8.2mL, 58.8mmol)을 DCM (34mL) 중의 (2R)-4-[5-플루오로-2-(메틸옥시)페닐]-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2-펜탄디올 (3.4g, 10.9mmol) 용액에 첨가하였다. 그 후, 이러한 용액을 0℃로 냉각시키고, 니트(neat) 메탄설포닐 클로라이드 (1.1 mL, 15.3mmol)를 5분에 걸쳐 첨가하며 온도를 0 내지 5℃로 유지시켰다. 생성된 현탁액을 0 내지 5℃에서 15분간 교반시킨 후, 20℃로 가온시켰다. 그 후, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 추가의 니트 메탄설포닐 클로라이드 (0.84μL, 0.1 eq)를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 15분간 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 1M HCl (3 x 12mL), 9% 수성 중탄산나트륨 (12mL) 및 물 (12mL)로 연속적으로 세척한 후, 증발 건조시켜서 표제 화합물 3.08g을 수득하였다.

분석 키랄 HPLC (25 x 0.46 cm 키랄셀 OD-H 컬럼, 1 mL/분으로 용리되는 100% 헵탄, 컬럼 온도 30℃): t_RET= 5.5분 순도 99.8% (2S 거울상이성질체 t_RET = 5.1분)

중간체 20: 3-(4-브로모-6-메틸-1H-인다졸-1-일)벤조산

DMF (3.46L) 중의 3-{2-[(2,6-디브로모-4-메틸페닐)메틸리덴]히드라지노}벤조산 (105Og) 용액을 질소하에서 10℃로 냉각시켰다. 그 후, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 용액 (THF 중의 1M, 6.34L)을 첨가하며 온도를 15℃ 미만으로 유지시켰다. 교반된 용액을 70±3℃에서 64시간 동안 가열한 후, 반응 혼합물을 5℃로 냉각시키고, 물 (4.2L), 5M 염산 (2.62L) 및 물 (3.68L)을 서서히 첨가하며 순차적으로 켄칭시켰다. 생성된 슬러리를 5℃에서 1시간 34분 동안 교반하고, 여과시키고, 정제수 (5±5℃에서 1L에 이어 2.1L) 및 메탄올 (5±5℃에서 2 x 1L)로 연속적으로 세척하였다. 고형물을 50℃에서 진공하에서 건조시켜서 표제 화합물 (742.9g)을 수득하였다.

LCMS: t_RET = 3.71분; MH⁺ = 331, 333

중간체 21 : 3-(4-아미노-6-메틸-1H-인다졸-1-일)벤조산

수성 암모니아 (0.88sg, 13.5L) 중의 3-(4-브로모-6-메틸-1H-인다졸-1-일)벤 조산 (1450.5g, 4.38mol)과 구리 (I) 요오다이드 (42.47g, 0.22mol, 5mol%) 현탁액을 7 바아 ± 0.3 바아의 압력이 발생될 때까지 밀봉된 압력 용기에서 가열하였다 (함유물 온도 약 78℃). 약 2일의 기간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 20℃로 냉각시킨 후, 5M HCl 스크러버가 설치된 컨드롤드 랩 리액터(Controlled Lab Reactor)에 채워넣었다. 용액을 환류에서 가열하여 과량의 암모니아를 제거하는데, 이는 함유물 온도를 90℃를 초과하는 온도로 점진적으로 상승시킴으로써 이루어졌다 - 종말점 pH 7.87. 그 후, 반응 혼합물을 60±3℃로 냉각시키고, 아세트산 (725mL, 12.7mol)을 서서히 첨가하여 침전물을 형성하였다 - 종말점 pH= 5.68. 배치(batch)를 5±3℃로 냉각시키고, 825분간 교반하였다. 슬러리를 여과시키고, 물 (3 x 4.5L)로 세척하였다. 고형물을 50℃에서 진공하에서 건조시켜서 표제 화합물 (1112.3g)을 수득하였다.

LCMS: t_RET = 2.93분; MH⁺ = 268

중간체 22: 메틸 3-(4-아미노-6-메틸-1H-인다졸-1-일)벤조에이트

아세틸 클로라이드 (100OmL, 11.5mol)를 질소 분위기하에서 차가운 메탄올 (O±3℃에서 10.84L)에 서서히 첨가하며, 온도를 5℃ 미만으로 유지시켰다. 반응 혼합물을 0±3℃에서 추가 35분간 교반시킨 후, 3-(4-아미노-6-메틸-1H-인다졸-1- 일)벤조산 (1084.2g, 4.06mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2.5시간 동안 환류에서 가열한 후, 증류에 의해 부피를 거의 절반으로 감소시켰다. 이소프로필 아세테이트 (10.84L)를 첨가하며 온도를 50℃ 보다 높게 유지시키고, 온도를 60℃에서 1시간 동안 지속시켰다. 용액을 3시간에 걸쳐 0℃로 냉각시키고, 추가 약 10시간 동안 3±3℃에서 에이징(aging)시켰다. 침전물을 여과시키고, 냉각시킨 이소프로필 아세테이트:메탄올 (약 10:1, 3±3℃에서 3.26L)의 혼합물에 이어 냉각시킨 이소프로필 아세테이트 (3±3℃에서 2.1L)로 세척하였다. 고형물을 55℃에서 진공하에서 건조시켜서 표제 화합물을 이의 히드로클로라이드 염 (933.2g)으로서 수득하였다: LCMS: t_RET = 3.20분; MH⁺ = 282.분. 물 (5.28L) 및 2-메틸테트라히드로푸란 (8.7L)의 혼합물 중의 이러한 물질의 부분 (874.1g, 2.76mol)을 수산화나트륨 (1M, 272OmL에 이어 2M, 13mL)으로 처리하였다 (pH=7에 도달할 때까지). 유기상을 분리하고, 물 (6.1 L)로 세척하고, 수성층 추출물을 2-메틸테트라히드로푸란 (4.4L)으로 역추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 증발시켜서 거의 건조시킨 후, 톨루엔 (4.4L)을 첨가하고, 혼합물을 증발시켜서 표제 화합물 (767.4g)을 수득하였다.

LCMS: t_RET = 3.17분; MH⁺ = 282.

중간체 23: 메틸 3-(4-{[4-[5-플루오로-2-(메틸옥시)페닐]-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜틸]아미노}-6-메틸-1H-인다졸-1-일)벤조에이트

2-{2-[5-플루오로-2-(메틸옥시)페닐]-2-메틸프로필}-2-(트리플루오로메틸)옥시란 (WO 04/063163에 따라 제조될 수 있음, 96mg, 0.33mmol), 메틸 3-(4-아미노-6-메틸-1H-인다졸-1-일)벤조에이트 (85mg, 0.3mmol) 및 이테르븀 트리플루오로메탄설포네이트 (28mg, 0.045mmol)를 약간의 분자체와 함께 아세토니트릴 (0.4mL) 중에서 교반하였다. 그 후, 생성된 혼합물을 밤새 가열 환류 (80℃)시킨 후, 실온으로 냉각되게 하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (5mL)내로 붓고, 포화 수성 중탄산나트륨 및 수성 염수로 연속적으로 세척하였다. 유기상을 분리하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (시클로헥산 중의 10% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고형물 (75 mg)로서 수득하였다.

LCMS: t_RET = 4.08분; MH⁺ = 574

중간체 24: 메틸 3-(4-{[(2R)-4-[5-플루오로-2-(메틸옥시)페닐]-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜틸]아미노}-6-메틸-1H-인다졸-1-일)벤조에이트

(2R)-2-{2-[5-플루오로-2-(메틸옥시)페닐]-2-메틸프로필}-2-(트리플루오로메틸)옥시란 (530 mg, 1.81 mmol)을 아세토니트릴 (2.5mL)에 첨가한 후, 질소 분위기하에서 실온에서 메틸 3-(4-아미노-6-메틸-1H-인다졸-1-일)벤조에이트 (590mg, 2.1 mmol) 및 이트륨 트리플루오로메탄설포네이트 (197mg, 0.37mmol)를 첨가하였다. 그 후, 생성된 혼합물을 밤새 가열 환류 (83℃)시킨 후, 실온으로 냉각되게 하고, 에틸 아세테이트 (7mL)로 희석시켰다. 혼합물을 포화 중탄산나트륨 (1OmL) 및 물 (1OmL)로 연속적으로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 그 후, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (시클로헥산 중의 10% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 농축시킨 후에 표제 화합물 (540mg)을 수득하였다.

LCMS: t_RET = 4.08분; MH⁺ = 574

실시예 1: N-(2-아미노-2-옥소에틸)-3-(4-{[4-[5-플루오로-2-(메틸옥시)페닐]-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜틸]아미노}-6-메틸-1H-인다졸-1-일)벤즈아미드

N,N-디이소프로필에틸아민 (0.109mL, 0.625mmol)을 DMF (2.5mL) 중의 3-(4-{[4-[5-플루오로-2-(메틸옥시)페닐]-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜틸] 아미노}-6-메틸-1H-인다졸-1-일)벤조산 (70mg, 0.125mmol)과 HATU (47.5mg, 0.125mmol) 용액에 첨가하고, 이러한 용액을 실온에서 5분간 교반하였다. 글리신 히드로클로라이드 (34.6mg, 0.313mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 2M HCl (5OmL)과 에틸 아세테이트 (5OmL) 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 수성 중탄산나트륨 (50ml)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켜서 미정제 생성물을 수득하고, 이를 질량 기반 자동제조 (시스템 B)에 의해 정제하여 표제 화합물 (62.5mg)을 수득하였다. LCMS: t_RET = 3.59분; MH⁺ = 616.

이러한 라세미 물질을 75mL/분의 유속으로 헵탄 : EtOH 2 : 8로 용리되는 2인치 x 20cm 키랄팩 AD 컬럼상에서 키랄 HPLC에 의해 분리하여 실시예 1-A (거울상이성질체 A, 15.2mg) 및 실시예 1-B (거울상이성질체 B, 17.5mg)를 수득하였다.

실시예 1-A (거울상이성질체 A): 분석 키랄 HPLC (25 x 0.46 cm 키랄팩 AD 컬럼, 1 mL/분으로 용리되는 헵탄 : EtOH 2 : 8): t_RET = 6.7분

LCMS: t_RET = 3.60분; MH⁺ = 616

실시예 1-B (거울상이성질체 B): 분석 키랄 HPLC (25 x 0.46 cm 키랄팩 AD 컬럼, 1 mL/분으로 용리되는 헵탄 : EtOH 1 : 9): t_RET = 11.3분

LCMS: t_RET = 3.60분; MH⁺ = 616

실시예 2: N-(2-아미노-2-옥소에틸)-3-(4-{[4-[5-플루오로-2-(메틸옥시)페닐]-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}-6-메틸-1H-인다졸-1-일)-N-메틸벤즈아미드

3-(4-{[4-[5-플루오로-2-(메틸옥시)페닐]-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜틸]아미노}-6-메틸-1H-인다졸-1-일)벤조산 및 사르코신아미드 히드로클로라이드로부터 실시예 1과 유사하게 제조하였다.

LCMS: t_RET = 3.57분; MH⁺ = 630

86.2mg의 이러한 라세미 물질을 75 mL/분의 유속으로 헵탄 : EtOH 4 : 6으로 용리되는 2인치 x 20cm 키랄팩 AD 컬럼상에서 키랄 HPLC에 의해 분리하여 실시예 2-A (거울상이성질체 A, 28.7mg) 및 실시예 2-B (거울상이성질체 B, 31.5mg)를 수득하였다.

실시예 2-A (거울상이성질체 A): 분석 키랄 HPLC (25 x 0.46 cm 키랄팩 AD 컬럼, 1 mL/분으로 용리되는 헵탄 : EtOH 4 : 6): t_RET = 10.9분

LCMS: t_RET = 3.58분; MH⁺ = 630

실시예 2-B (거울상이성질체 B): 분석 키랄 HPLC (25 x 0.46 cm 키랄팩 AD 컬럼, 1 mL/분으로 용리되는 헵탄 : EtOH 4 : 6): t_RET = 19.1분

LCMS: t_RET = 3.58분; MH⁺ = 630

실시예 3: N-[(1R)-2-아미노-1-메틸-2-옥소에틸]-3-(4-{[4-[5-플루오로-2-(메틸옥시)페닐]-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜틸]아미노}-6-메틸-1H-인다졸-1-일)벤즈아미드

3-(4-{[4-[5-플루오로-2-(메틸옥시)페닐]-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜틸]아미노}-6-메틸-1H-인다졸-1-일)벤조산 및 D-알라닌아미드 히드로클로라이드로부터 실시예 1과 유사하게 제조하였다.

LCMS: t_RET = 3.65분; MH⁺ = 630

부분입체이성질체의 이러한 혼합물 95.8mg을 75 mL/분의 유속으로 헵탄 : EtOH 2 : 8로 용리되는 2인치 x 20cm 키랄팩 AD 컬럼상에서 키랄 HPLC에 의해 분리하여 실시예 3-A (부분입체이성질체 A, 42.4mg) 및 실시예 3-B (부분입체이성질체 B, 45.2mg)를 수득하였다.

실시예 3-A (부분입체이성질체 A): 분석 키랄 HPLC (25 x 0.46 cm 키랄팩 AD 컬럼, 1 mL/분으로 용리되는 헵탄 : EtOH 2 : 8): t_RET = 5.1분

LCMS: t_RET = 3.66분; MH⁺ = 630

실시예 3-B (부분입체이성질체 B): 분석 키랄 HPLC (25 x 0.46 cm 키랄팩 AD 컬럼, 1 mL/분으로 용리되는 헵탄 : EtOH 2 : 8): t_RET = 10.9분

LCMS: t_RET = 3.66분; MH⁺ = 630

실시예 4: N-[(1S)-2-아미노-1-메틸-2-옥소에틸]-3-(4-{[4-[5-플루오로-2-(메틸옥시)페닐]-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜틸]아미노}-6-메틸-1H-인다졸-1-일)벤즈아미드

질량 기반 자동제조에 의한 정제를 위해 사용되는 시스템 A에 의해 3-(4-{[4-[5-플루오로-2-(메틸옥시)페닐]-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜틸]아미노}-6-메틸-1H-인다졸-1-일)벤조산 및 L-알라닌아미드 히드로클로라이드로부터 실시예 1과 유사하게 제조하였다.

LCMS: t_RET = 3.53분; MH⁺ = 630

실시예 5: N-(2-아미노-1,1-디메틸-2-옥소에틸)-3-(4-{[4-[5-플루오로-2-(메틸옥시)페닐]-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜틸]아미노}-6-메틸-1H-인다졸-1-일)벤즈아미드

3-(4-{[4-[5-플루오로-2-(메틸옥시)페닐]-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜틸]아미노}-6-메틸-1H-인다졸-1-일)벤조산 및 2-메틸알라닌아미드로부터 실시예 1과 유사하게 제조하였다.

LCMS: t_RET = 3.70분; MH⁺ = 644

16mg의 이러한 라세미 물질을 15 mL/분의 유속으로 헵탄 : EtOH 1 : 1으로 용리되는 25cm x 2cm 키랄팩 AD 컬럼상에서 키랄 HPLC에 의해 분리하여 실시예 5-A (거울상이성질체 A, 6.0mg) 및 실시예 5-B (거울상이성질체 B, 5.2mg)를 수득하였다.

실시예 5-A (거울상이성질체 A): 분석 키랄 HPLC (25 x 0.46 cm 키랄팩 AD 컬럼, 1 mL/분으로 용리되는 헵탄 : EtOH 1 : 1): t_RET = 14.8분

LCMS: t_RET = 3.58분; MH⁺ = 644

실시예 5-B (거울상이성질체 B): 분석 키랄 HPLC (25 x 0.46 cm 키랄팩 AD 컬럼, 1 mL/분으로 용리되는 헵탄 : EtOH 1 : 1): t_RET = 23.8분

LCMS: t_RET = 3.58분; MH⁺ = 644

실시예 6: 1-{[3-(4-{[4-[5-플루오로-2-(메틸옥시)페닐]-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜틸]아미노}-6-메틸-1H-인다졸-1-일)페닐]카르보닐}-L-프롤린아미드

질량 기반 자동제조에 의한 정제를 위해 사용되는 시스템 A에 의해 3-(4-{[4-[5-플루오로-2-(메틸옥시)페닐]-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜틸]아미노}-6-메틸-1H-인다졸-1-일)벤조산 및 L-프롤린아미드로부터 실시예 1과 유사하게 제조하였다.

LCMS: t_RET = 3.52분; MH⁺ = 656

실시예 7: 1-{[3-(4-{[4-[5-플루오로-2-(메틸옥시)페닐]-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜틸]아미노}-6-메틸-1H-인다졸-1-일)페닐]카르보닐}-D-프롤린아미드

3-(4-{[4-[5-플루오로-2-(메틸옥시)페닐]-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜틸]아미노}-6-메틸-1H-인다졸-1-일)벤조산 및 D-프롤린아미드로부터 실시예 1과 유사하게 제조하였다.

LCMS: t_RET = 3.63분; MH⁺ = 656

부분입체이성질체의 이러한 혼합물 118.8mg을 75 mL/분의 유속으로 헵탄 : EtOH 1 : 9로 용리되는 2인치 x 20cm 키랄팩 AD 컬럼상에서 키랄 HPLC에 의해 분리하여 실시예 7-A (부분입체이성질체 A, 59mg) 및 실시예 7-B (부분입체이성질체 B, 61 mg)를 수득하였다.

실시예 7-A (부분입체이성질체 A, 2R 이성질체): 분석 키랄 HPLC (25 x 0.46 cm 키랄팩 AD 컬럼, 1 mL/분으로 용리되는 헵탄 : EtOH 1 : 9): t_RET = 8.4 분

LCMS: t_RET = 3.63분; MH⁺ = 656

실시예 7-B (부분입체이성질체 B, 2S 이성질체): 분석 키랄 HPLC (25 x 0.46 cm 키랄팩 AD 컬럼, 1 mL/분으로 용리되는 헵탄 : EtOH 1 : 9): t_RET = 22.4분

LCMS: t_RET = 3.63분; MH⁺ = 656

실시예 7-A: 1-{[3-(4-{[(2R)-4-[5-플루오로-2-(메틸옥시)페닐]-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜틸]아미노}-6-메틸-1H-인다졸-1-일)페닐]카르보닐}-D-프롤린아미드

방법 A:

N,N-디이소프로필에틸아민 (0.017mL, 0.098mmol)에 이어 HATU (7.8mg, 0.02mmol)를 무수 DMF (0.3mL) 중의 3-(4-{[(2R)-4-[5-플루오로-2-(메틸옥시)페닐]-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜틸]아미노}-6-메틸-1H-인다졸-1-일)벤조산 (11 mg, 0.0196mmol) 용액에 첨가하고, 이러한 용액을 질소하에서 실온에서 10분간 교반하였다. D-프롤린아미드 (6mg, 0.052mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 냉장고(fridge)에서 6일간 정치시켰다. 생성된 황색 용액을 메탄올로 희석하여 0.5mL가 되게 하고, 질량 기반 자동제조 (시스템 B)에 의해 정제하였다. 생성물 함유 분획을 디클로로메탄과 수성 중탄산나트륨 사이에 분배시 켰다. 수성층을 디클로로메탄으로 재추출하고, 합쳐진 유기 추출물을 물 및 염수로 연속적으로 세척하고, 소수성 프릿을 통해 건조시키고, 증발시켜서 표제 화합물 (4.7mg)을 수득하였다.

LCMS: t_RET = 3.51분; MH⁺ = 656. 분석 키랄 HPLC (25 x 0.46 cm 키랄셀 OJ 컬럼, 1 mL/분으로 용리되는 헵탄 : EtOH 4 : 1): t_RET = 13.9분. 이러한 동일한 분석 키랄 HPLC 시스템을 사용하는 경우, 앞서 분리된 실시예 7의 부분입체이성질체는 t_RET = 13.8분 (실시예 7-A) 및 20.9분 (실시예 7-B)을 나타내었다.

방법 B:

3-(4-{[4-[5-플루오로-2-(메틸옥시)페닐]-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜틸]아미노}-6-메틸-1H-인다졸-1-일)벤조산 (464.3g, 0.83mol)을 질소하에서 DMF (2.8L)에 첨가하고, 온도를 20±3℃로 조정한 후, N,N-디이소프로필에틸아민 (434mL, 3eq)과 HATU (331g, 1.05eq)를 첨가하였다. 그 후, 생성된 혼합물을 20±3℃에서 약 1시간 동안 교반하였다. 그 후, D-프롤린아미드 (115g, 1.Omol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 반응이 완결될 때까지 20±3℃에서 교반하였다 (약 2시간). 물 (4.6L)을 혼합물에 첨가하고, 생성물을 TBME (3 x 2.8L)내로 추출하였다. 합쳐진 TBME 추출물을 포화 염수 (2 x 약 4.5L)로 세척한 후, 감압하에서 농축 건조시키고, 최종적으로 진공하에서 40℃에서 건조시켜서 표제 화합물과 이의 2S 부분입체이성질체인 (1-{[3-(4-{[(2S)-4-[5-플루오로-2-(메틸옥시)페닐]-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜틸]아미노}-6-메틸-1H-인다졸-1-일)페닐]카르보닐}- D-프롤린아미드)의 혼합물 (512.1g)을 수득하였다.

LCMS: t_RET = 3.53분; MH⁺ = 656

86g의 유사하게 제조된 물질을, 키랄팩 AD 20 마이크론 키랄 고정상이 팩킹된 75mm i.d. x 250mm 제조 HPLC 컬럼이 셋업된 배리안 SD-2 800G Prep HPLC 시스템을 사용하는 키랄 HPLC에 의해 이의 부분입체이성질체로 분리하였다. 라세미체를 컬럼상으로의 주입을 위해 에탄올에 용해시켰다 (15mL 중의 1.5g 내지 2.7g의 배치(batch)). 컬럼을 140mL/분의 유속으로 1:1 에탄올:메탄올로 약 15 내지 18분간 용리한 후, 530mL/분으로 용리하여 두 번째로 용리되는 이성질체를 용리하였다. 첫 번째로 용리되는 2R 부분입체이성질체는 전형적으로 8.8분 내지 14.6분에서 용리되는 분획으로서 수집하였다. 혼합 분획은 전형적으로 14.6분 내지 16.2분으로부터 용리되는 것으로서 수집하고, 이를 증발시키고 동일한 방법을 이용하여 재처리하였다. 첫 번째로 용리되는 부분입체이성질체를 함유하는 분획을 증발시켜서 나머지 부분입체이성질체가 1%로 함유된 1-{[3-(4-{[(2R)-4-[5-플루오로-2-(메틸옥시)페닐]-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜틸]아미노}-6-메틸-1H-인다졸-1-일)페닐]카르보닐}-D-프롤린아미드 (2R 부분입체이성질체, 39.7g)를 수득하였다.

1-{[3-(4-{[(2R)-4-[5-플루오로-2-(메틸옥시)페닐]-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜틸]아미노}-6-메틸-1H-인다졸-1-일)페닐]카르보닐}-D-프롤린아미드 (2R 부분입체이성질체): 분석 키랄 HPLC (25 x 0.46 cm 키랄팩 AD-H 컬럼, 1:1 에탄올:메탄올, 0.7mL/분으로 용리됨, 컬럼 온도 4O℃): t_RET = 8.7분 (2S 이성질체 t_RET = 14.9분).

유사하게 제조된 1-{[3-(4-{[(2R)-4-[5-플루오로-2-(메틸옥시)페닐]-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜틸]아미노}-6-메틸-1H-인다졸-1-일)페닐]카르보닐}-D-프롤린아미드의 배치(batch)를 톨루엔으로부터 재결정화하였다. 1-{[3-(4-{[(2R)-4-[5-플루오로-2-(메틸옥시)페닐]-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜틸]아미노}-6-메틸-1H-인다졸-1-일)페닐]카르보닐}-D-프롤린아미드 (221g)를 50±3℃에서 톨루엔 (5.52L)에 첨가하였다. 용액을 청징화시키고, 톨루엔 라인 세척액 (44OmL)을 첨가하였다. 그 후, 혼합물을 50±3℃에서 45분간 교반한 후, 약 1시간에 걸쳐 20±3℃로 냉각시켰다. 슬러리를 20±3℃에서 약 2시간 동안 에이징시킨 후, 10±3℃로 냉각시키고, 95분간 에이징시켰다. 고형물을 진공하에서 여과시키고, 톨루엔 (사전 여과됨, 2 x 66OmL)으로 세척하고, 진공하에서 80℃에서 일정한 중량으로 건조시켜서 표제 화합물 (181g)을 수득하였다.

융점 개시 (DSC) 114℃

LCMS: t_RET = 3.52분; MH⁺ = 656

특성 XRPD 각 및 d-간격(d-spacing)은 표 1에 기록되어 있다.

실시예 8: N-[(1S)-2-아미노-1-(히드록시메틸)-2-옥소에틸]-3-(4-{[4-[5-플루오로-2-(메틸옥시)페닐]-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜틸]아미노}-6-메틸-1H-인다졸-1-일)벤즈아미드

질량 기반 자동제조에 의한 정제를 위해 사용되는 시스템 A에 의해 3-(4-{[4-[5-플루오로-2-(메틸옥시)페닐]-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜틸]아미노}-6-메틸-1H-인다졸-1-일)벤조산 및 L-세린아미드로부터 실시예 1과 유사하게 제조하였다.

LCMS: t_RET = 3.40분; MH⁺ = 646

실시예 9: N-(2-아미노-2-옥소에틸)-3-(4-{r4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜틸]아미노}-6-메틸-1H-인다졸-1-일)-N-메틸벤즈아미드

N-(2-아미노-2-옥소에틸)-3-(4-{[4-[5-플루오로-2-(메틸옥시)페닐]-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜틸]아미노}-6-메틸-1H-인다졸-1-일)-N-메틸벤즈아미드 (55.1 mg, 0.0875mmol)를 무수 디클로로메탄 (0.2mL)에 용해시키고, 질소하에서 -78℃로 냉각시켰다 (카르다이스(cardice)/아세톤 배쓰(bath)). 그 후, 붕소 트리브로마이드 (디클로메탄 중의 1.0M) (0.435mL, 0.435mmol)를 일부분씩 첨가하고, 5분 후에 혼합물을 실온으로 가온되게 하였다. 반응을 6시간 동안 실온에서 교반하고, -78℃로 재냉각시키고, 메탄올 (1 mL)로 켄칭시켰다. 반응물을 실온으로 가온시키고, 추가의 디클로로메탄 (1 mL)과 포화 탄산수소나트륨 수용액 (2mL)을 첨가하고, 혼합물을 격렬히 교반시킨 후, 소수성 프릿상으로 붓고, 디클로로메탄층을 수집하고, 진공하에서 증발시켰다. 이러한 미정제 생성물을 질량 기반 자동제조 (시스템 B)에 의해 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합치고, 디클로로메탄과 포화 수성 중탄산나트륨 사이에 분배시켰다. 수성층을 디클로로메탄으로 2회 더 재추출하고, 합쳐진 유기 추출물을 물 및 염수로 연속적으로 세척하고, 소수성 프릿을 통해 건조시키고, 진공하에서 증발시켜서 표제 화합물 (17.2mg)을 수득하였다.

LCMS: t_RET = 3.41분; MH⁺ = 616

실시예 10: N-(2-아미노-2-옥소에틸)-3-(4-{[4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜틸]아미노)-6-메틸-1H-인다졸-1-일)벤즈아미드

N-(2-아미노-2-옥소에틸)-3-(4-{[4-[5-플루오로-2-(메틸옥시)페닐]-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜틸]아미노}-6-메틸-1H-인다졸-1-일)벤즈아미드로부터 실시예 9와 유사하게 제조하였다.

LCMS: t_RET = 3.43분; MH⁺ = 602

실시예 11 : N-[(1R)-2-아미노-1-메틸-2-옥소에틸]-3-(4-{[4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜틸]아미노}-6-메틸-1H-인다졸-1-일)벤즈아미드

N-[(1R)-2-아미노-1-메틸-2-옥소에틸]-3-(4-{[4-[5-플루오로-2-(메틸옥시)페닐]-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜틸]아미노}-6-메틸-1H-인다졸-1-일)벤즈아미드로부터 실시예 9와 유사하게 제조하였다.

LCMS: t_RET = 3.49분; MH⁺ = 616

실시예 12: 1-{[3-(4-{[4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜틸]아미노}-6-메틸-1H-인다졸-1-일)페닐]카르보닐}-D-프롤린아미드

1-{[3-(4-{[4-[5-플루오로-2-(메틸옥시)페닐]-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜틸]아미노}-6-메틸-1H-인다졸-1-일)페닐]카르보닐}-D-프롤린아미드로부터 실시예 9와 유사하게 제조하는데, 단, 실온으로 가온시킨 후 반응물을 6시간이 아니라 밤새 정치시켰다.

LCMS: t_RET = 3.32분; MH⁺ = 642

실시예 13: 3-(4-{[4-[5-플루오로-2-(메틸옥시)페닐]-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜틸]아미노}-6-메틸-1H-인다졸-1-일)-N-[2-(메틸아미노)-2-옥소에틸]벤즈아미드

질량 기반 자동제조에 의한 정제를 위해 사용되는 시스템 A에 의해 3-(4-{[4-[5-플루오로-2-(메틸옥시)페닐]-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜틸]아미노}-6-메틸-1H-인다졸-1-일)벤조산 및 N¹-메틸글리신아미드로부터 실시예 1과 유사하게 제조하였다.

LCMS: t_RET = 3.54분; MH⁺ = 630

실시예 14: N-[(1S)-2-아미노-1-메틸-2-옥소에틸]-3-(4-{[4-[5-플루오로-2-(메틸옥시)페닐]-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜틸]아미노}-6-메틸-1H-인다졸-1-일)-N-메틸벤즈아미드

N,N-디이소프로필에틸아민 (0.044mL, 0.25mmol)과 HATU (20.1 mg, 0.053mmol)를 DMF (1 mL) 중의 N-{[3-(4-{[4-[5-플루오로-2-(메틸옥시)페닐]-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜틸]아미노}-6-메틸-1H-인다졸-1-일)페닐]카르보닐}-N-메틸-L-알라닌 (32.4mg, O.O5mmol) 용액에 첨가하고, 용액을 질소하에서 실온에서 10분간 교반하였다. 디옥산 중의 암모니아 (5M, 1.01 mL, 5.05mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 메탄올로 희석하고, 질량 기반 자동제조 (시스템 B)에 의해 정제하고, 생성물 함유 분획을 디클로로메탄과 수성 중탄산나트륨 사이에 분배시켰다. 유기상을 분리하고, 두 번째 디클로로메탄 추출물과 합치고, 물로 2회 세척하고, 소수성 프릿을 통해 건조시키고, 증발시켜서 표제 화합물 (11 mg)을 수득하였다.

LCMS: t_RET = 3.52분; MH⁺ = 644

실시예 15: N-[(1R)-2-아미노-1-메틸-2-옥소에틸]-3-(4-{[4-[5-플루오로-2-(메틸옥시)페닐]-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜틸]아미노}-6-메틸-1H-인다졸-1-일)-N-메틸벤즈아미드

N-{[3-(4-{[4-[5-플루오로-2-(메틸옥시)페닐]-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜틸]아미노}-6-메틸-1H-인다졸-1-일)페닐]카르보닐}-N-메틸-D-알라닌 및 암모니아로부터 실시예 14와 유사하게 제조하였다.

LCMS: t_RET = 3.52분; MH⁺ = 644

실시예 16: N-[(1R)-2-아미노-1-(히드록시메틸)-2-옥소에틸]-3-(4-{[4-[5-플루오로-2-(메틸옥시)페닐]-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜틸]아미노}-6-메틸-1H-인다졸-1-일)벤즈아미드

N-{[3-(4-{[4-[5-플루오로-2-(메틸옥시)페닐]-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜틸]아미노}-6-메틸-1H-인다졸-1-일)페닐]카르보닐}-D-세린 및 암모니아로부터 실시예 14와 유사하게 제조하였다.

LCMS: t_RET = 3.41분; MH⁺ = 646

실시예 17: 1-{[3-(4-{[(2R)-4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜틸]아미노}-6-메틸-1H-인다졸-1-일)페닐]카르보닐}-D-프롤린아미드

1-{[3-(4-{[(2R)-4-[5-플루오로-2-(메틸옥시)페닐]-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜틸]아미노}-6-메틸-1H-인다졸-1-일)페닐]카르보닐}-D-프롤린아미드 (340mg, 0.5185mmol)를 무수 디클로로메탄 (12mL)에 용해시키고, 질소하에서 -78℃로 냉각시켰다 (카르다이스/아세톤 배쓰). 그 후, 붕소 트리브로마이드 (디클로로메탄 중의 1.0M, 2.57mL, 2.57mmol)를 일부분씩 첨가하고, 5분 후에 교반된 혼합물을 질소하에서 실온으로 서서히 가온되게 하였다. 4시간 후, LCMS는 반응이 거의 일어나지 않았음을 제시하였고, 혼합물을 -78℃로 재냉각시키고, 추가의 붕소 트리브로마이드 (디클로로메탄 중의 1.0M, 2mL, 2mmol)을 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. LCMS는 여전히 반응이 완결되지 않았음을 나타내었고, 혼합물을 -78℃로 다시 한번 재냉각시키고, 추가의 붕소 트리브로마이드 (디클로로메탄 중의 1.0M, 2mL, 2mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, -78℃로 재냉각시키고, 메탄올 (5mL)을 점진적으로 첨가하여 켄칭시켰다. 반응물을 실온으로 가온시키고, 추가의 디클로로메탄 (3OmL)과 포화 탄산수소나트륨 수용액 (75mL)을 첨가하고, 혼합물을 5분간 격렬히 교반하였다. 유기상을 소수성 프릿을 통과시킴으로써 분리하고, 진공하에서 증발시켰다. 이러한 미정제 생성물을 질량 기반 자동제조에 의해 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합치고, 디클로로메탄과 포화 수성 중탄산나트륨 사이에 분배시켰다. 유기층을 물 및 염수로 연속적으로 세척하고, 소수성 프릿을 통해 건조시키고, 진공하에서 증발시켜서 표제 화합물 (98mg)을 수득하였다.

LCMS: t_RET = 3.36분; MH⁺ = 642

다형 실험

결정질 형태의 1-{[3-(4-{[(2R)-4-[5-플루오로-2-(메틸옥시)페닐]-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜틸]아미노}-6-메틸-1H-인다졸-1-일)페닐]카르보닐}-D-프롤린아미드를 하기 방법에 의해 제조하였다:

톨루엔 (0.5mL)을 비정질 1-{[3-(4-{[(2R)-4-[5-플루오로-2-(메틸옥시)페닐]-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜틸]아미노}-6-메틸-1H-인다졸-1-일)페닐]카르보닐}-D-프롤린아미드 (25mg)에 첨가하고, 슬러리를 2.5일간 온도 사이클링시켰다 (1시간 블록(block)으로 0 내지 40℃). 가압하에서 실온에서 용매가 유리 프릿을 통과하게 함으로써 고형물을 단리한 후, 주위 온도에서 1 내지 2일간 공기 건조되게 하였다.

생성된 결정질 형태를 DSC (시차주사열량측정법) 및 XRPD (X선 분말 회절)을 사용하여 특성화하였다.

시차주사열량측정법 (DSC)

결정질 1-{[3-(4-{[(2R)-4-[5-플루오로-2-(메틸옥시)페닐]-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜틸]아미노}-6-메틸-1H-인다졸-1-일)페닐]카르보닐}-D-프롤린아미드의 DSC 써모그램은 일련 번호 1000-0126의 TA Q1000 열량계를 사용하여 수득하였다. 샘플을 알루미늄 팬내로 칭량하고, 팬 뚜껑을 상부에 위치시키고, 팬을 밀봉하지 않으며 가볍게 크림핑시켰다. 실험은 분 당 10℃의 가열 속도를 사용하여 수행하였다.

데이터는 도 1에 도시되어 있다.

X선 분말 회절 (XRPD)

결정질 1-{[3-(4-{[(2R)-4-[5-플루오로-2-(메틸옥시)페닐]-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜틸]아미노}-6-메틸-1H-인다졸-1-일)페닐]카르보닐}-D-프롤린아미드의 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴은 도 2에 도시되어 있다. 데이터는 액셀레레이터(XCelerator) 검출기를 사용하는 모델명이 PW3040/60이고 일련 번호가 DY1850인 패낼리티컬 엑스퍼트 프로 분말 회절계 (PANalytical X'Pert Pro powder diffractometer)로 획득하였다. 획득 조건은 다음과 같았다: 방사선: Cu Ka, 발전기 전압(generator tension): 40 kV, 발전기 전류: 45 mA, 출발각: 2.0° 2θ, 종료각: 40.0° 2θ, 스텝 크기(step size): 0.0167 °2θ, 스텝 당 시간: 31.75초. 수 밀리그램의 샘플을 Si 웨이퍼 (제로 백그라운드(zero background)) 플레이트상에 올려놓음으로써 샘플을 준비시켜서, 분말 박막을 생성시켰다. 특성 XRPD 각 및 d-간격은 표 2에 기록되어 있다.

고체 상태 형태를 위한 특성 피크는 계산된 격자 간격과 함께 표 2에 요약되어 있다. 피크 위치는 하이스코어(Highscore) 소프트웨어를 이용하여 측정하였다.

약제학적 조성물 실험

비내 사용을 위한 조성물

하기 조성물의 경우, 양을 조성물의 전체 중량을 기준으로 한 중량%로서 표현하였다.

방법

1-{[3-(4-{[(2R)-4-[5-플루오로-2-(메틸옥시)페닐]-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜틸]아미노}-6-메틸-1H-인다졸-1-일)페닐]카르보닐}-D-프롤린아미드 (10mg ± 1 mg)을 신틸레이션 바이알내로 칭량하고, 길스 피펫(Gilson Pipette)을 사용하여 5mL의 적절한 비히클을 첨가하였다. 각각의 혼합물을 완전한 분산 및 습윤을 보장하도록 이따금씩 손으로 진탕시키며 2분간 초음파 처리하였다. 그 후, 샘플을 기계 진탕기상에 놓고, 밤새 약하게 흔들어주었다.

현탁액

1-{[3-(4-{[(2R)-4-[5-플루오로-2-(메틸옥시)페닐]-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜틸]아미노}-6-메틸-1H-인다졸-1-일)페닐]카르보닐}-D-프롤린아미드의 현탁액 조성물을 예를 들어 하기 부형제를 사용하여 제조하였다:

1-{[3-(4-{[(2R)-4-[5-플루오로-2-(메틸옥시)페닐]-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜틸]아미노}-6-메틸-1H-인다졸-1-일)페닐]카르보닐}-D-프롤린아미드 0.2%

자일리톨 4.5%

칼륨 소르베이트 0.3%

EDTA (에데테이트 디소듐 디히드레이트) 0.015%

시트르산나트륨 1.48%

시트르산 0.96%

폴리소르베이트 80 0.005%

물 100%가 되게 하는 양

용액

1-{[3-(4-{[(2R)-4-[5-플루오로-2-(메틸옥시)페닐]-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜틸]아미노}-6-메틸-1H-인다졸-1-일)페닐]카르보닐}-D-프롤린아미드의 용액 조성물을 예를 들어 하기 부형제를 사용하여 제조하였다:

자일리톨 4.5%

칼륨 소르베이트 0.3%

EDTA (에데테이트 디소듐 디히드레이트) 0.015%

시트르산나트륨 1.48%

시트르산 0.96%

폴리소르베이트 80 1.0%

물 100%가 되게 하는 양

생물학적 실험

시험관내 데이터

글루코코르티코이드 수용체 결합 검정

화합물이 글루티코코르티코이드 수용체에 결합하는 능력은 알렉사(Alexa) 555 형광 표지된 덱사메타손 유도체와 경합하는 상기 화합물의 능력을 평가함으로써 측정하였다. 화합물을 용매화시키고, DMSO에 희석시키고, 바로 검정 플레이트내로 옮겼다. 형광 덱사메타손 및 부분 정제된 전장 글루코코르티코이드 수용체를, GR 단백질을 안정화시키기 위한 완충 성분과 함께 (안정화 펩티드 (Panvera catalogue number P2815)를 포함함) 플레이트에 첨가하고, 어두운 곳에서 실온에서 2시간 동안 인큐베이션하였다. 각각의 화합물의 결합은 혼합물로부터의 형광 편광 신호의 감소를 측정하여 형광 리간드의 변위를 분석함으로써 평가하였다.

실시예 1, 1-A, 1-B, 2, 2-A, 2-B, 3, 3-A, 3-B, 4, 5, 5-A, 5-B, 6, 7, 7-A, 7-B 및 8 내지 15는 이러한 검정에서 pIC₅₀ >7인 글루코코르티코이드 결합을 나타내었다.

NFkB 활성의 글루코코르티코이드 매개 트랜스리프레션

인간 A549 폐 내피 세포를 문헌 [Ray, K. P., Farrow, S., Daly, M., Talabot, F. and Searle, N. "Induction of the E-selectin promoter by interleukin 1 and tumour necrosis factor alpha, and inhibition by glucocorticoids" Biochemical Journal (1997) 328: 707-15]에 공지된 바와 같이 NFkB 의존성 ELAM 프로모터의 원위(distal) 영역의 제어를 받는 분비되는 태반 알칼리 포스파타제 유전자를 함유하도록 공학처리하였다.

화합물을 용매화시키고, DMSO에 용해시키고, DMSO의 최종 농도가 0.7%가 되도록 검정 플레이트내로 바로 옮겼다. 세포의 첨가 후에 (웰 당 4OK), 플레이트를 1시간 동안 인큐베이션한 후, 3ng/ml의 인간 재조합 TNFα를 첨가하였다. 16시간 동안 계속 인큐베이션한 후, 0.7부피의 검정 완충액 (1M 디에탄올아민에 용해된 1 mg/ml p-니트로페닐포스페이트, 0.28M NaCl, 0.5mM MgCl₂)을 첨가한 후 시간에 따른 405nM에서의 광학 밀도의 변화를 측정함으로써 알칼리 포스파타제 활성을 결정하였다. 용량 반응 곡선을 작도하였고, 이로부터 EC₅₀ 값을 산정하였다.

실시예 1, 1-A, 2, 2-A, 2-B, 3, 3-A, 4, 5, 5-A, 6, 7, 7-A 및 8 내지 17은 이러한 검정에서 pEC₅₀ >8.5를 나타내었다.

프로게스테론 수용체 활성에 대한 검정

80% 컨플루언시(confluency) 밀도로 CV-1 세포를 지닌 T225 플라스크를 PBS로 세척하고, 0.25% 트립신을 사용하여 플라스크로부터 세포를 떼어내고, 시스멕스(Sysmex) KX-21N을 사용하여 계수하였다. 세포를 10% 하이클론(Hyclone), 2mM L-글루타메이트 및 1% 펜/스트렙(Pen/Strep)을 함유하는 DMEM 중에 140개 세포/㎕로 희석시키고, 10% PRb-BacMam과 10% MMTV-BacMam으로 트랜스덕션(transduction)시켰다. 70ml의 현탁 세포를 요구되는 농도로 화합물을 함유하는 백색 눈크(Nunc) 384-웰 플레이트의 각각의 웰에 분배시켰다. 24시간 후, 10㎕의 스테디라이트(Steadylite)를 플레이트의 각각의 웰에 첨가하였다. 플레이트를 어두운 곳에서 10분간 인큐베이션한 후, 뷰룩스(Viewlux) 판독기로 판독하였다. 용량 반응 곡선을 작도하였고, 이로부터 pEC₅₀ 값을 산정하였다.

실시예 1-B, 2, 2-A, 2-B, 3-B, 5-B, 6, 7, 7-A, 7-B, 8 내지 10, 12, 14 내 지 17은 이러한 검정에서 pEC₅₀ <8을 나타내었다.

상기 검정에서 실시예의 화합물을 이들의 활성에 따라 설명함에 있어서, 적어도 하나의 이성질체, 예를 들어 이성질체 혼합물 (예를 들어, 라세미체) 중의 한 거울상이성질체가 설명된 활성을 지니는 것으로 인식된다. 나머지 거울상이성질체는 작용 검정의 경우 유사한 활성 또는 보다 적은 활성을 지니거나, 활성을 지니지 않거나, 길항제 활성을 지닐 수 있다.

생체내 데이터

수컷 CD 래트에서 비내 투여된 LPS 유도된 호중구증가증

화합물/비히클 전처리

150 내지 200g의 수컷 CD 래트를 이소플루란 (5%, 2L/분 O₂, 1L/분 NO)으로 마취시키고, 곧추선채로 유지시키며 100㎕ 길슨(Gilson) 피펫을 사용하여 비공 당 25㎕의 투여 부피로 시험 화합물 또는 비히클 (식염수 중의 0.2% 트윈 80)을 투여하였다. 피펫의 첨단을 비공내로 약 3mm 만큼 삽입하고, 투여 물질을 점적주입하였다. 투여 후, 동물을 마취로부터 회복 동안 앙와위로 눕혔다.

LPS 공격(Challenge) 프로토콜

화합물 또는 비히클을 투여한 지 약 30분후에 래트를 상기와 같이 다시 마취시킨 후, 동일한 방식으로 25㎕/비공의 포스페이트 완충 식염수 비히클 (PBS) 또는 10mg/ml 리포폴리사카라이드 (LPS)를 투여하였다.

코 세척(Nasal Lavage) 프로토콜

PBS/LPS 공격한 지 4시간 후에 동물을 복강내 투여된 과량의 나트륨 펜토바르비톤을 사용하여 선별하였다. 기관(trachea)을 노출시키고, 작은 절개부를 생성시키고, 이러한 절개부내로 튜브를 비강쪽으로 오르토그레이드(orthograde)식으로 삽입시켰다. 그 후, 코를 15ml의 코 세척 (NAL) 유체 (1리터의 PBS 중에 용해된 3.72g EDTA 및 1g 우혈청알부민)으로 세척하였다.

NAL 샘플을 1300rpm에서 7분간 원심분리하고, 생성된 세포 펠레트를 0.5ml NAL 유체에 재현탁시키고, 100㎕를 FACS 분석하여 호중구 총수를 결정하였다. 호중구를 최초 NAL 부피 ml 당으로 표현하였다.

옥사졸론 유도된 마우스 귀 피부 지연형 과민 모델 (DTH)

감작 프로토콜

감작시키기 전에, 모든 마우스 (암컷 BALB/c 10 - 14 g, Charles River, UK)의 옆구리를 제모하여 감작제가 피부와 보다 잘 접촉하게 하였다. 비히클 단독 (올리브유 1부 대 아세톤 4부)을 백그라운드(background) 그룹에 적용하였다. 감작은 50㎕의 2.5% 옥사졸론 용액 (25mg/ml)을 제모된 옆구리상으로 국부 적용함으로써 수행하였다. 5일 후, 귀 두께를 마취 (5% 이소플루란, 2L/분 O₂)하에 공학용 캘리퍼를 사용하여 측정하였다.

화합물 투여 프로토콜

공격하기 1시간 전 및 공격한 지 3시간 후에, 동물을 마취하에 우측 귀에만 10㎕ 비히클 (에탄올) 또는 화합물 용액을 국부 투여하였다.

공격 프로토콜

동물을 마취하에 0.25% 옥사졸론 용액 (올리브유 1부 대 아세톤 4부 중의 2.5mg/ml; 각각의 귀의 배면으로 20㎕)을 사용하여 공격하였다. 공격한 지 24시간 후에, 귀 두께를 다시 측정하였다.

그 후, 백그라운드 그룹의 평균 귀 두께를 공격 및 화합물 처리된 그룹으로부터 감산하여 각각의 처리에 의해 유도된 귀 두께의 비증가(specific increase)를 제공하였다. 처리되지 않은 좌측 귀는 시험 화합물의 전신 활성을 나타내는 역할을 한다.

시험된 생체내 모델 시스템의 경우, 1-{[3-(4-{[(2R)-4-[5-플루오로-2-(메틸옥시)페닐]-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜틸]아미노}-6-메틸-1H-인다졸-1-일)페닐]카르보닐}-D-프롤린아미드는 플루티카손 프로피오네이트와 유사하거나 이보다 높은 효능을 지니는 것으로 밝혀졌다.

본 명세서 및 하기 청구의 범위 전반에 걸쳐, 달리 명기되어 있지 않은 한, "포함"이라는 단어 및 "포함한다" 및 "포함하는"이라는 활용형은 지정된 정수 또는 단계 또는 정수 또는 단계의 집단을 포함함을 암시하는 것이며 임의의 다른 정수 또는 단계 또는 정수 또는 단계 집단의 배제를 암시하는 것이 아닌 것으로 이해된다.

본원의 상세한 설명 및 청구의 범위가 일부를 형성하는 출원은 임의의 후속 출원과 관련하여 우선권의 기초로서 사용될 수 있다. 이러한 후속 출원의 청구의 범위는 본원에 기재된 임의의 특징 또는 이러한 특징들의 조합에 관한 것일 수 있 다. 이러한 청구의 범위는 생성물, 조성물, 방법 또는 용도 청구항의 형태를 취할 수 있으며, 예로서 그리고 비제한적으로 하기 청구의 범위를 포함할 수 있다.

본 명세서에 기재된 특허 및 특허 출원은 본원에 참조로 포함된다.

Claims

하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 생리학적 작용성 유도체:

상기 식에서,

A¹은 5-플루오로-2-메톡시-페닐 또는 5-플루오로-2-히드록시-페닐을 나타내고;

R¹은 -N(R²)C(R³)(R⁴)CONHR⁵ 또는
를 나타내고;

R²는 수소 또는 메틸을 나타내고;

R³는 수소를 나타내고, R⁴는 수소, 메틸 또는 히드록시메틸을 나타내거나, R³ 및 R⁴는 각각 메틸을 나타내고;

R⁵는 수소 또는 메틸을 나타낸다.
제 1항에 있어서, A¹이 5-플루오로-2-메톡시-페닐을 나타내는 것인 화합물.
제 1항 또는 제 2항에 있어서, R¹이
을 나타내는 것인 화합물.
실시예 1 내지 17 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 이의 생리학적 작용성 유도체.
N-(2-아미노-2-옥소에틸)-3-(4-{[4-[5-플루오로-2-(메틸옥시)페닐]-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜틸]아미노}-6-메틸-1H-인다졸-1-일)벤즈아미드;

N-(2-아미노-2-옥소에틸)-3-(4-{[4-[5-플루오로-2-(메틸옥시)페닐]-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜틸]아미노}-6-메틸-1H-인다졸-1-일)벤즈아미드 (거울상이성질체 A);

N-(2-아미노-2-옥소에틸)-3-(4-{[4-[5-플루오로-2-(메틸옥시)페닐]-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜틸]아미노}-6-메틸-1H-인다졸-1-일)벤즈아미드 (거울상이성질체 B);

N-(2-아미노-2-옥소에틸)-3-(4-{[4-[5-플루오로-2-(메틸옥시)페닐]-2-히드록 시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜틸]아미노}-6-메틸-1H-인다졸-1-일)-N-메틸벤즈아미드;

N-(2-아미노-2-옥소에틸)-3-(4-{[4-[5-플루오로-2-(메틸옥시)페닐]-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜틸]아미노}-6-메틸-1H-인다졸-1-일)-N-메틸벤즈아미드 (거울상이성질체 A);

N-(2-아미노-2-옥소에틸)-3-(4-{[4-[5-플루오로-2-(메틸옥시)페닐]-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜틸]아미노}-6-메틸-1H-인다졸-1-일)-N-메틸벤즈아미드 (거울상이성질체 B);

N-[(1R)-2-아미노-1-메틸-2-옥소에틸]-3-(4-{[4-[5-플루오로-2-(메틸옥시)페닐]-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜틸]아미노}-6-메틸-1H-인다졸-1-일)벤즈아미드;

N-[(1R)-2-아미노-1-메틸-2-옥소에틸]-3-(4-{[4-[5-플루오로-2-(메틸옥시)페닐]-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜틸]아미노}-6-메틸-1H-인다졸-1-일)벤즈아미드 (부분입체이성질체 A);

N-[(1R)-2-아미노-1-메틸-2-옥소에틸]-3-(4-{[4-[5-플루오로-2-(메틸옥시)페닐]-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜틸]아미노}-6-메틸-1H-인다졸-1-일)벤즈아미드 (부분입체이성질체 B);

N-[(1S)-2-아미노-1-메틸-2-옥소에틸]-3-(4-{[4-[5-플루오로-2-(메틸옥시)페닐]-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜틸]아미노}-6-메틸-1H-인다졸-1-일)벤즈아미드;

N-(2-아미노-1,1-디메틸-2-옥소에틸)-3-(4-{[4-[5-플루오로-2-(메틸옥시)페닐]-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜틸]아미노}-6-메틸-1H-인다졸-1-일)벤즈아미드;

N-(2-아미노-1,1-디메틸-2-옥소에틸)-3-(4-{[4-[5-플루오로-2-(메틸옥시)페닐]-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜틸]아미노}-6-메틸-1H-인다졸-1-일)벤즈아미드 (거울상이성질체 A);

N-(2-아미노-1,1-디메틸-2-옥소에틸)-3-(4-{[4-[5-플루오로-2-(메틸옥시)페닐]-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜틸]아미노}-6-메틸-1H-인다졸-1-일)벤즈아미드 (거울상이성질체 B);

1-{[3-(4-{[4-[5-플루오로-2-(메틸옥시)페닐]-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜틸]아미노}-6-메틸-1H-인다졸-1-일)페닐]카르보닐}-L-프롤린아미드;

1-{[3-(4-{[4-[5-플루오로-2-(메틸옥시)페닐]-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜틸]아미노}-6-메틸-1H-인다졸-1-일)페닐]카르보닐}-D-프롤린아미드;

1-{[3-(4-{[4-[5-플루오로-2-(메틸옥시)페닐]-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜틸]아미노}-6-메틸-1H-인다졸-1-일)페닐]카르보닐}-D-프롤린아미드 (부분입체이성질체 A);

1-{[3-(4-{[4-[5-플루오로-2-(메틸옥시)페닐]-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜틸]아미노}-6-메틸-1H-인다졸-1-일)페닐]카르보닐}-D-프롤린아미드 (부분입체이성질체 B);

N-[(1S)-2-아미노-1-(히드록시메틸)-2-옥소에틸]-3-(4-{[4-[5-플루오로-2- (메틸옥시)페닐]-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜틸]아미노}-6-메틸-1H-인다졸-1-일)벤즈아미드;

N-(2-아미노-2-옥소에틸)-3-(4-{[4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜틸]아미노}-6-메틸-1H-인다졸-1-일)-N-메틸벤즈아미드;

N-(2-아미노-2-옥소에틸)-3-(4-{[4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜틸]아미노}-6-메틸-1H-인다졸-1-일)벤즈아미드;

N-[(1R)-2-아미노-1-메틸-2-옥소에틸]-3-(4-{[4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜틸]아미노}-6-메틸-1H-인다졸-1-일)벤즈아미드;

1-{[3-(4-{[4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜틸]아미노}-6-메틸-1H-인다졸-1-일)페닐]카르보닐}-D-프롤린아미드;

3-(4-{[4-[5-플루오로-2-(메틸옥시)페닐]-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜틸]아미노}-6-메틸-1H-인다졸-1-일)-N-[2-(메틸아미노)-2-옥소에틸]벤즈아미드;

N-[(1S)-2-아미노-1-메틸-2-옥소에틸]-3-(4-{[4-[5-플루오로-2-(메틸옥시)페닐]-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜틸]아미노}-6-메틸-1H-인다졸-1-일)-N-메틸벤즈아미드;

N-[(1R)-2-아미노-1-메틸-2-옥소에틸]-3-(4-{[4-[5-플루오로-2-(메틸옥시)페닐]-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜틸]아미노}-6-메틸-1H-인다졸-1-일) -N-메틸벤즈아미드;

N-[(1R)-2-아미노-1-(히드록시메틸)-2-옥소에틸]-3-(4-{[4-[5-플루오로-2-(메틸옥시)페닐]-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜틸]아미노}-6-메틸-1H-인다졸-1-일)벤즈아미드;

1-{[3-(4-{[(2R)-4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜틸]아미노}-6-메틸-1H-인다졸-1-일)페닐]카르보닐}-D-프롤린아미드; 또는 이의 생리학적 작용성 유도체인 화합물.
1-{[3-(4-{[(2R)-4-[5-플루오로-2-(메틸옥시)페닐]-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜틸]아미노}-6-메틸-1H-인다졸-1-일)페닐]카르보닐}-D-프롤린아미드 또는 이의 생리학적 작용성 유도체인 화합물.
1-{[3-(4-{[(2R)-4-[5-플루오로-2-(메틸옥시)페닐]-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜틸]아미노}-6-메틸-1H-인다졸-1-일)페닐]카르보닐}-D-프롤린아미드인 화합물.
결정질 형태의 1-{[3-(4-{[(2R)-4-[5-플루오로-2-(메틸옥시)페닐]-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜틸]아미노}-6-메틸-1H-인다졸-1-일)페닐]카르보닐}-D-프롤린아미드 또는 이의 생리학적 작용성 유도체인 화합물.
인간 의학 또는 수의학에 사용되는 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 생리학적 작용성 유도체.
염증 질환 및/또는 알레르기성 질환의 치료에 사용되는 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 생리학적 작용성 유도체.
류마티스 관절염, 천식, COPD, 알레르기 및/또는 비염의 치료에 사용되는 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 생리학적 작용성 유도체.
비염의 치료에 사용되는 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 생리학적 작용성 유도체.
피부병 환자의 치료에 사용되는 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 생리학적 작용성 유도체.
습진, 건선, 알레르기성 피부염, 신경피부염, 소양증 및/또는 과민 반응 환자의 치료에 사용되는 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 생리학적 작용성 유도체.
염증 질환 및/또는 알레르기성 질환 환자 치료용 약제를 제조하기 위한, 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 생리학적 작용성 유도체의 용도.
류마티스 관절염, 천식, 알레르기 및/또는 비염 환자 치료용 약제를 제조하기 위한, 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 생리학적 작용성 유도체의 용도.
비염 환자 치료용 약제를 제조하기 위한, 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 생리학적 작용성 유도체의 용도.
피부병 환자 치료용 약제를 제조하기 위한, 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 생리학적 작용성 유도체의 용도.
습진, 건선, 알레르기성 피부염, 신경피부염, 소양증 및/또는 과민 반응 환자 치료용 약제를 제조하기 위한, 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 생리학적 작용성 유도체의 용도.
유효량의 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 생리학적 작용성 유도체를 염증 질환 및/또는 알레르기성 질환을 지닌 인간 또는 동물 피검체에게 투여하는 것을 포함하여 상기 인간 또는 동물 피검체를 치료하는 방법.
유효량의 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 생리학적 작용성 유도체를 류마티스 관절염, 천식, COPD, 알레르기 및/또는 비염을 지닌 인간 또는 동물 피검체에게 투여하는 것을 포함하여 상기 인간 또는 동물 피검체를 치료하는 방법.
유효량의 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 생리학적 작용성 유도체를 비염을 지닌 인간 또는 동물 피검체에게 투여하는 것을 포함하여 상기 인간 또는 동물 피검체를 치료하는 방법.
유효량의 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 생리학적 작용성 유도체를 피부병을 지닌 인간 또는 동물 피검체에게 투여하는 것을 포함하여 상기 인간 또는 동물 피검체를 치료하는 방법.
유효량의 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 생리학적 작용성 유도체를 습진, 건선, 알레르기성 피부염, 신경피부염, 소양증 및/또는 과민 반응을 지닌 인간 또는 동물 피검체에게 투여하는 것을 포함하여 상기 인간 또는 동물 피검체를 치료하는 방법.
제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 생리학적 작용 성 유도체를, 바람직하게는 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 희석제 및/또는 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물.
제 25항에 있어서, 상기 조성물이 비내 전달용으로 형성된 것인 약제학적 조성물.
제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 생리학적 작용성 유도체 및 추진제로서의 플루오로카본 또는 수소 함유 클로로플루오로카본 또는 이들의 혼합물을, 임의로 계면활성제 및/또는 공용매와 함께 포함하는 약제학적 에어로졸 조성물.
제 27항에 있어서, 추진제가 1,1,1,2-테트라플루오로에탄, 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로-n-프로판 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 것인 약제학적 에어로졸 조성물.
제 25항에 있어서, 또 다른 치료적 활성제를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
제 29항에 있어서, 상기 또 다른 치료적 활성제가 β₂-아드레날린수용체 효 능제인 약제학적 조성물.
제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 생리학적 작용성 유도체와 PDE4 억제제의 배합물을 포함하는 약제학적 조성물.
제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 생리학적 작용성 유도체와 항히스타민제의 배합물을 포함하는 약제학적 조성물.
제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 생리학적 작용성 유도체를 하나 이상의 다른 치료적 활성제와 함께 포함하는 배합물.
제 33항에 있어서, 상기 치료적 활성제가 β₂-아드레날린수용체 효능제인 배합물.
제 33항에 있어서, 상기 치료적 활성제가 PDE4 억제제인 배합물.
제 33항에 있어서, 상기 치료적 활성제가 항히스타민제인 배합물.
a) 하기 화학식 (II)의 카르복실산을 아민인 HN(R²)C(R³)(R⁴)CONHR⁵ 또는
와 커플링시키거나,

b) 하기 화학식 (II)의 카르복실산을 아민인 HN(R²)C(R³)(R⁴)CO₂H 또는 D- 또는 L-프롤린과 커플링시킨 후 R⁵-NH₂와 2차 커플링시키는 것을 포함하여 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 생리학적 작용성 유도체를 제조하는 방법으로서, 여기서 R², R³, R⁴ 및 R⁵는 제 1항에서 정의한 바와 같은, 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 생리학적 작용성 유도체를 제조하는 방법:

상기 식에서, A¹은 제 1항에서 정의한 바와 같다.
하기 화학식 (V)의 화합물:

상기 식에서, P¹은 에스테르 보호기이다.
하기 화학식 (X)의 화합물:

상기 식에서, P¹은 에스테르 보호기이다.