MXPA05006872A - Derivados de 1-propanol y 1-propilamina y su uso como ligandos glucocorticoides. - Google Patents

Derivados de 1-propanol y 1-propilamina y su uso como ligandos glucocorticoides.

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MXPA05006872A
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quinolin
fluoro
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MXPA05006872A
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Martin Kirrane Thomas Jr
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Boehringer Ingelheim Pharma
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    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/092—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings with aromatic radicals attached to the chain
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    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
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Abstract

Compuestos de la Formula (I) (ver formulas (IA) (IB)), en donde R1, R2, R3, R4, R5, y X son como se definen en la presente por la Formula (lA) y la Formula (IB), o un tautamero, profarmaco, solvato o sal de los mismos; composiciones farmaceuticas que contienen tales compuestos y metodos para modular la funcion del receptor de glucocorticoides, y metodos para tratar enfermedades-estados o condiciones mediados por la funcion del receptor de glucocorticoides o caracterizados por procesos inflamatorios, alergicos o proliferativos en un paciente que utiliza estos compuestos.

Description

DERIVADOS DE 1-PROPANOL Y 1-PROPILAMINA Y SU USO COMO LIGANDOS GLUCOCORTICOIDES Campo de la invención. La presente invención se relaciona con ligandos o miméticos de glucocorticoides, métodos para la elaboración de tales compuestos, su uso en composiciones farmacéuticas, y su uso en la modulación de la función del receptor de glucocorticoides, tratando estados-enfermedad o condiciones mediadas por la función del receptor de glucocorticoides en un paciente que necesita tal tratamiento, y otros usos.
Antecedentes de la invención Los glucocorticoides, una clase de corticoesteroides , son hormonas endógenas con profundos efectos sobre el sistema inmunitario y múltiples sistemas de órganos. Suprimen una diversidad de funciones inmunes e inflamatorias mediante la inhibición de citoquinas inflamatorias tales como IL-1, IL-2, IL-6 y TNF, inhibición de metabolitos de ácido araquidónico, incluyendo prostaglandinas y leucotrienos , disminución de linfocitos T, y reducción de la expresión de moléculas de adhesión en células endoteliales (P. J. Barnes, Clin. Sci . , 1998, 94, pp. 557-572; P. J. Barnes et al., Trends Pharmacol . Sci., 1993, 14, pp. 436-441). Además de estos efectos, los glucocorticoides estimulan la producción de glucosa en el hígado y el catabolismo de proteínas, cumplen una función en el equilibrio hidroelectrolítico, reducen la absorción de calcio e inhiben la función de osteoblastos . La actividad supresora anti-inflamatoria e inmunitaria de los glucocorticoides endógenos ha estimulado la búsqueda de derivados sintéticos glucocorticoideos , incluyendo dexametasona, prednisona y prednisolona (L. Párente, Glucocorticoids, N. J. Goulding y R. J. Flowers (eds.), Boston: Birkhauser, 2001, pp. 35-54). Estos derivados han encontrado amplia utilización en el tratamiento de trastornos inflamatorios, inmunitarios y alérgicos, incluyendo, enfermedades reumáticas tales como artritis reumatoide, artritis infantil y espondiloartritis anquilosante, enfermedades dermatológicas, incluyendo, soriasis y pénfigo, trastornos alérgicos tales como rinitis alérgica, dermatitis atópica y dermatitis de contacto, afecciones pulmonares, incluyendo, asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica [EPOC) y otras enfermedades inmunes e inflamatorias, incluyendo enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, lupus eritematoso sistémico, hepatitis activa crónica autoinmune, osteoartritis , tendinitis y bursitis (J. .. Toogood, Glucocorticoids, N. J. Goulding y R. J. Flowers (eds.), Boston: Birkhauser, 2001, p . 161-174) . Además se han utilizado en la prevención de rechazo en trasplantes de órganos . Desafortunadamente, además de los efectos terapéuticos deseados de glucocorticoides, su uso se asocia con un número de efectos colaterales adversos, algunos de los cuales pueden ser de gravedad y mortales . Éstos incluyen alteraciones en el equilibrio hidroelectrolítico y de fluidos, edema, aumento de peso, hipertensión, debilidad muscular, manifestación o empeoramiento de diabetes mellitus y osteoporosis . Por lo tanto, sería particularmente deseable un compuesto que exhibiera un reducido perfil de efectos colaterales, mientras que al mismo tiempo, mantuviera los potentes efectos anti-inflamatorios, en especial, en el tratamiento de una enfermedad crónica. Los efectos de glucocorticoides son mediados en el nivel celular por el receptor glucocorticoide (R. H. Oakley y J. Cidlo ski, Glucocorticoids, N. J. Goulding y R. J. Flowers (ed.), Boston: Birkhauser, 2001, pp. 55-80). El receptor glucocorticoide es un miembro de una clase de receptores intracelulares estructuralmente relacionados, que cuando se acopla con un ligando, puede funcionar como un factor de trascripción que afecta la expresión genética (R. . Evans, Science, 1988, 240, pp . 889-895). Otros miembros de la familia de receptores esteroides incluyen los receptores de mineralcorticoides , progesterona, estrógenos y andrógenos. Además de los efectos mencionados anteriormente para los glucocorticoides, las hormonas que actúan en esta familia de receptores pueden tener una profunda influencia sobre la homeostasis corporal, el metabolismo de los minerales, la respuesta al estrés y el desarrollo de las características sexuales. Glucocorticoids , N. J. Goulding y . J. Flowers (ed.), Boston: Birkhauser, 2001, incorporado en la presente para referencia en su totalidad, a fin de una mejor descripción del estado del arte . Se ha propuesto un mecanismo molecular que explica los efectos anti-inflamatorios beneficiosos y los efectos colaterales indeseados (por ejemplo, S. Heck et al., E BO J. , 1994, 17, pp. 4087-4095; H . M. Reichardt et al., Cell, 1998, 93 , pp. 531-541; F. Tronche et al., Curr. Opin. in Genetics and Dev. , 1998, 8, pp. 532-538) . Se cree que muchos de los efectos colaterales metabólicos y cardiovasculares son el resultado de un proceso denominado transactivación. En la transactivación, la traslocacion del receptor glucocorticoide fijado al ligando al núcleo es seguida por la unión a elementos de respuesta glucocorticoide (GREs) en la región de promotor de genes asociados a efectos colaterales, por ejemplo, fosfoenolpiruvato carboxi quinasa (PEPCK) , en el caso de mayor producción de glucosa. El resultado es una mayor proporción de trascripción de estos genes, lo que se cree que causa, en última instancia, los efectos colaterales observados. Se piensa que los efectos anti-inflamatorios se deben a un proceso denominado transrepresión. En general, la transrepresión es un proceso independiente de la unión de ADN, que resulta de la inhibición de recorridos mediados por AP-1 y NF-kB; esto conduce a la regulación descendente de muchos mediadores inmunitarios e inflamatorios. Adicionalmente, se cree que un número de efectos colaterales observados puede deberse a la reactividad cruzada de los glucocorticoides actualmente disponibles con otros receptores esteroides, en particular, los receptores de mineralcorticoides y progesterona. De este modo, es posible descubrir ligandos para el receptor de glucocorticoides que sean sumamente selectivos y, en la fijación, puedan disociar los recorridos de transactivación y transrepresión, proporcionando agentes terapéuticos con un reducido perfil de efectos colaterales. Se han descrito sistemas de ensayo para determinar los efectos sobre la transactivación y transrepresión (por ejemplo, C. M. Bamberger y H. M. Schulte, ~Eur. J. Clin. Invest . , 2000, 3 (supl. 3), pp. 6-9). La selectividad para el receptor de glucocorticoides puede determinarse por comparación de la afinidad de fijación para este receptor con la de otros receptores de la familia de esteroides aquellos mencionados anteriormente. Los glucocorticoides también estimulan la producción de glucosa en el hígado mediante un proceso denominado gluconeogénesis , y se cree que este proceso es mediado por sucesos de transactivación. La mayor producción de glucosa puede exacerbar la diabetes tipo II, por lo tanto, un compuesto que inhiba en forma selectiva la producción de glucosa mediada por glucocorticoides puede tener utilidad terapéutica en esta indicación (J. E. Freidman et al., J. Biol . Chem. , 1997, 272, pp. 31475-31481) . Ligandos novedosos para el receptor de han sido descritos en la literatura científica y de patentes. Por ejemplo, la Publicación Internacional PCT No. WO 99/33786 describe compuestos trifenilpropanamida con potencial uso en el tratamiento de enfermedades inflamatorias. La Publicación Internacional PCT No. WO 00/66522 describe compuestos no esteroidales como moduladores selectivos del receptor de glucocorticoides potencialmente útiles en el tratamiento de enfermedades metabólicas e inflamatorias. La Publicación Internacional PCT No. WO 99/41256 describe moduladores tetraciclicos del receptor glucocorticoide potencialmente útiles en el tratamiento de enfermedades inmunes, autoinmunes e inflamatorias. La Patente Norteamericana No. 5,688,810 describe varios compuestos no esteroidales como moduladores de receptores de glucocorticoides y otros receptores de esteroides. La Publicación Internacional PCT No. WO 99/63976 describe un antagonista no esteroidal, glucocorticoide selectivo para el hígado potencialmente útil en el tratamiento de diabetes. La Publicación Internacional PCT No. WO 00/32584 describe compuestos no esteroidales que tienen actividad anti-inflamatoria con disociación entre los efectos anti-inflamatorios y metabólicos. La Publicación Internacional PCT No. WO 98/54159 describe acilanilidas cíclicamente sustituidas no esteroidales con actividad mixta gestagena y andrógena. La Patente Norteamericana No. 4,880,839 describe acilanilidas que tienen actividad progestacional y EP 253503 describe acilanilidas con propiedades antiandrogénicas . La Publicación Internacional PCT No. WO 97/27852 describe amidas que son inhibidores de la farnesil proteína transferasa. Un compuesto que se encuentra para interactuar con el receptor de glucocorticoides en un ensayo de fijación podría ser un agonista o un antagonista. Las propiedades agonistas del compuesto se podrían evaluar en los ensayos de transactivación o transrepresión que se describen anteriormente. Dada la eficacia demostrada por los fármacos de glucocorticoides disponibles en las enfermedades inflamatorias e inmunes y sus efectos colaterales adversos, continúa habiendo una necesidad de buscar nuevos agonistas del receptor glucocorticoide con selectividad sobre otros miembros de la familia de receptores esteroides, y una disociación de las actividades de transactivación y transrepresión. Alternativamente, el compuesto puede tener actividad antagonista. Como se menciona con anterioridad, los glucocorticoides estimulan la producción de glucosa en el hígado; la mayor producción de glucosa inducida por el · exceso de glucocorticoides puede exacerbar la diabetes existente, o disparar la diabetes latente. De este modo, un ligando para el receptor glucocortieoide que sea antagonista puede ser útil, ínter alia, para el tratamiento prevención de diabetes .
Sumario de la invención La presente invención está dirigida a compuestos Fórmula (IA) en donde : R1 es un grupo arilo, heteroarilo, o cicloalquilo de C5-C15, cada uno opcional e independientemente sustituido con uno a tres grupos sustituyentes , en donde cada grupo sustituyente de R1 es independientemente alquilo de Ci-C3, alquenilo de C2-C5, alquinilo de C2-CS/ cicloalquilo de C3-C8, eterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi de C1-C5, alqueniloxi de C2-C5/ alquiniloxi de C2-C5, ariloxi, acilo, alcoxicarbonilo de Ca-C5, alcanoiloxi de C1-C5, alcanoilo de 0a-05, aroilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminocarboniloxi , alquilaminocarboniloxi de Ci-C5, dialquilaminocarboniloxi de Cx-C5, cicloalquilaminocarboniloxi de C3-C5, alcanoilamino de C1-C5, alcoxicarbonilamino de C -C5, alquilsulfonilamino de QL-C5, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo de Ci-C5/ dialquilaminosulfonilo de Cx-C5, halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi , nitro, o amino, en donde el átomo de nitrógeno está opcional e independientemente mono- o di-sustituido con alquilo de Ci-C5 o arilo; o ureido, en donde cualquier átomo de nitrógeno está opcional e independientemente sustituido con alquilo de Ci-C5 o cicloalquilo de C3-C5; o alquiltio de Ci-C5 en donde el átomo de azufre está opcionalmente oxidado hasta un sulfóxido o sulfona, en donde cada grupo sustituyente de R1 está opcional e independientemente sustituido con uno a cuatro grupos sustituyentes seleccionados de arilo o heterociclilo, en donde el heterociclo está opcional e independientemente sustituido con hidroxilo, halógeno, metilo, o dialquilamino ; alcoxicarbonilo de Ci-C5, metilo, metoxi, halógeno, hidroxi, oxo, ciano o amino, en donde el átomo de nitrógeno está opcional e independientemente mono- o di-sustituido con alquilo de C3.-C5 o dialquilaminas de Ca-C3 o arilo; o ureido, en donde cualquiera de los átomos de nitrógeno está opcional e independientemente sustituido con alquilo de Ci-C5; aminosulfonilo, u oxima, en donde el átomo de oxígeno está opcionalmente sustituido con alquilo de Cx-C5 o bencilo. R2 y R3 son cada uno independientemente, hidrógeno, grupo alquilo de C1-C5 o arilalquilo de C5-C15, o R2 y R3 junto con el átomo de carbono están unidos normalmente para formar un anillo espiro cicloalquilo de C3-C8, o R1 y R2, cuando se toman juntos, son un cromanilo o dihidrobenzofuranilo opcionalmente sustituido con alquilo de C1-C5, alquenilo de C2-C3, alquinilo de C2-C5, cicloalquilo de C3-C8, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi de Ci-C5, alqueniloxi de C2-C5, alquiniloxi de C2-C5, ariloxi, acilo, alcoxicarbonilo de C3.-C5, alcanoiloxi de C1-C5, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminocarboniloxi, alquilaminocarboniloxi de Q1.-C5, dialquilaminocarboniloxi de Cx-C5, alcanoilamino de C1-C5, alcoxicarbonilamino de C1-C5, alquilsulfonilamino de Ci-C5, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo de C1-C5, dialquilaminosulfonilo de C1-C5, halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi , trifluorometiltio, nitro, o amino, en donde el átomo de nitrógeno está opcional e independientemente mono- o di -sustituido con alquilo de Ca-C5; o ureido, en donde cualquier átomo de nitrógeno está opcional e independientemente sustituido con alquilo de Ci-C5; o alquiltio de C1-C5 en donde el átomo de azufre está opcionalmente oxidado hasta un sulfóxido o sulfona, R4 es carbonilo o metileno opcional e independientemente sustituido con uno a dos grupos sustituyentes seleccionados de alquilo de C1-C3, hidroxi y halógeno; R5 es un grupo pirrolidina, morfolina, tiomorfolina, piperazina, piperidina, lü-piridin-4-ona, lH-piridin-2-ona, 1H-piridin-4-ilidenamina, lJY-quinolin-4-ilidenamina, pirano, tetrahidropirano , 1, -diazepano, 2 , 5-diazabiciclo [2.2.1] eptano, 2 , 3 , 4 , 5-tetrahidrobenzo [jb] [1 , 4] diazepina, dihidroquinolina, . tetrahidroquinolina, 5 , 6 , 7 , 8-tetrahidro-li_"-quinolin-4-ona, tetrahidroisoquinolina, decahidroisoquinolina, 2.3-dihidro-lH-isoindol, 2 , 3-dihidro-lH-indol , cromano, 1, 2 , 3 , -tetrahidroquinoxalina, 1 , 2 -dihidroindazol-3 -ona, 3,4-dihidro-2H-benzo [1 , 4] oxazina, 4H-benzo [1 , 4] tiazina, 3,4-dihidro-2ff-benzo [1, 4] tiazina, 1 , 2 -dihidrobenzo [d] [1 , 3] oxazin-4-ona, . 3 , 4-dihidrobenzo [1 , 4] oxazin-4-ona, 3H-quinazolin-4-ona, 3.4-dihidro-lJi-quinoxalin-2-ona, lJí-cinolin-4-ona, 1H-quinazolin-4-ona, 1H- [1, 5] naf iridin-4-ona, 5 , 6 , 7 , 8-tetrahidro-1H- [1, 5] naftiridin-4-ona, 2 , 3-dihidro-lH- [1 , 5] naftiridin-4-ona , 1, 2-dihidropirido [3 , 2-d] [1 , 3] oxazin-4-ona, pirrólo [3 , 4-c] piridin-1, 3 -diona, 1 , 2-dihidropirrolo [3 , 4-c] piridin-3 -ona, o tetrahidro [jb] [1 , 4] diazepinona, cada uno opcional e independientemente sustituido con uno a tres grupos sustituyentes , en donde cada grupo susti uyente de R5 es independientemente alquilo de Ca-C5, alquenilo de C2-C5, alquinilo de C2-C3, cicloalquilo de C3-Ca, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi de 1.-C5, alqueniloxi de C2-C5/ alquiniloxi de C2-C5, ariloxi, acilo, alcoxicarbonilo de C1.-C5, alcanoiloxi de C1-C5, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminocarboniloxi , alquilaminocarboniloxi de Ci-C3, dialquilaminocarboniloxi de Ci~Cs, alcanoilamino de C1-C5, alcoxicarbonilamino de Ci-C5/ alquilsulfonilaraino de Ci-C3, alquilaminosulfonilo de Ci-C3, dialquilaminosulfonilo de C1-C5, halógeno, hidroxi, oxo( carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi , trifluorometiltio, nitro, o amino, en donde el átomo de nitrógeno está opcional e independientemente mono- o di-sustituido con alquilo de C3.-C5; o ureido, en donde cualquier átomo de nitrógeno está opcional e independientemente sustituido con alquilo de C1-C5; o alquiltio de C1-C5 en donde el átomo de azufre está opcionalmente oxidado hasta un sulfóxido o sulfona, en donde cada grupo sustituyente de R5 está opcional e independientemente sustituido ' con uno a tres grupos sustituyentes seleccionados de alquilo de C1-C3, alcoxi de C1-C3, alcoxicarbonilo de C3.-C3, acilo, arilo, bencilo, heteroarilo, heterociclilo, halógeno, hidroxi, oxo, ciano, amino, en donde el átomo de nitrógeno está opcional e independientemente mono- o di-sustituido con alquilo de o ureido, en donde cualquier átomo de nitrógeno está opcional e independientemente sustituido con alquilo de C3.-C5; o trifluorometilo; y X es un hidroxi o amino, en donde el átomo de nitrógeno está opcional e independientemente mono- o di-sustituido con alquilo de C1-C5, o un tautómero, profármaco, solvato o sal de los mismos. Otro aspecto de la invención incluye compuestos de la Fórmula (IA) , en donde: R1 es fenilo, dihidrobenzofuranilo, benzofuranilo, dihidroindolilo, indolilo, benzo [1 , 3] dioxol , dihidrobenzotienilo, benzotienilo, benzoxazol, benzisoxazol , benzpirazol, benzimidazol , tienilo, quinolinilo, tetrahid oguinolinona, tetrahidronaftiridinona, dihidrocromeno , piridinilo, pirimidinilo, o pirazinilo, cada uno opcional e independientemente sustituido con uno a tres grupos sustituyentes , en donde cada grupo sustituyente de R1 es independientemente alquilo de C1-C3, alquenilo de C2-C3, alquinilo de C2-C3, alcoxi de C1-C3, alqueniloxi de C2-C3, alcanoilo de Ci-C3f alcoxicarbonilo de ^-C3l alcanoiloxi de C1-C3, halógeno, hidroxi, acilo, oxo, carboxi, ciano, trifluorometilo, nitro, o alquiltio de C1-C3 en donde el átomo de azufre está opcionalmente oxidado hasta un sulfóxido o sulfona, en donde cada grupo sustituyente de R1 está opcional e independientemente sustituido con un grupo sustituyente seleccionado entre metilo, metoxi, halógeno, hidroxi, oxo, ciano, o amino; R2 y R3 son, cada uno independientemente hidrógeno, alquilo de ¾-03? bencilo o fenetilo, o R2 y R3 junto con el átomo de carbono están normalmente unidos ¦ forman un anillo espiro cicloalquilo de C3-C6, y R4 es CH2, o un tautómero, profármaco, solvato o sal de los mismos . Aun otro aspecto de la invención incluye compuestos de la Fórmula (IA) , en donde: R1 es fenilo, piridilo, dihidrobenzofuranilo, o benzofuranilo, cada uno opcional e independientemente sustituido con uno a tres grupos sustxtuyentes, en donde cada grupo sustituyente de R1 es independientemente metilo, etilo, metoxi, etoxi, fluoro, cloro, bromo, hidroxi, trifluorometilo, acilo, oxo, alquiltio de C1-C5, en donde el átomo de azufre está opcionalmente oxidado hasta un sulfóxido o sulfona, o ciano; R2 y R3 son, cada uno independientemente, metilo, o R2 y R3 junto con el átomo de carbono están normalmente unidos forman un anillo espiro ciclopropilo; y R4 es CH2, o un tautómero, profármaco, solvato o sal de los mismos . Aun otro aspecto de la invención incluye compuestos de la Fórmula (IA) , en donde: R1 es fenilo, dihidrobenzofuranilo, o benzofuranilo, cada uno opcional e independientemente sustituido con uno a tres grupos sustituyentes , en donde cada grupo sustituyente de R1 es independientemente alquilo de C -03, alquenilo de C2-C3i alquinilo de C2-C3, alcoxi de Cx-C3, alqueniloxi de C2-C3, alcanoilo de C1-C3, alcoxicarbonilo de C1-C3, alcanoiloxi de C1-C3, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, o nitro, o alquiltio de C1-C3 en donde el átomo de azufre está opcionalmente oxidado hasta un sulfóxido o sulfona, y R2 y R3 son cada uno independientemente hidrógeno, o alquilo de C1-C3, o un tautómero, profármaco, solvato o sal de los mismos . Un aspecto de la invención incluye compuestos de la Fórmula (IA) , en donde: R5 es un grupo raorfolina , tiomorfolina, piperazina, piperidina, lfí-piridin-4-ona, pirano, tetrahidropirano, dihidroquinolina, tetrahidroquinolina, cromano, 1,2,3,4-tetrahidroquinoxalina, 3 , 4-dihidro-2JT-benzo [1 , 4] oxazina, 3,4-dihidro-2Jí-benzo [1, 4] tiazina, 1, 2-dihidrobenzo [d] [1,3] oxazin-4-ona, 3 , 4-dihidrobenzo [1, 4] oxazin-4-ona, 3 , 4 -dihidro-lJí-quinoxalin-2-ona, 3 , 4-dihidro-2H-naftalen-l-ona, lH-cinolin-4-ona, liT-quinazolin-4-ona, 1H- [1, 5] naftiridin-4-ona, 2,3-dihidro-lJT- [1, 5] naftiridin-4-ona, 3 , -dihidro-2íí-isoquinolin-l-ona, 1 , 2 -dihidropirido [3 , 2-d] [1 , 3] oxazin-4 -ona , pirrolo[3,4-c]piridin-l, 3-diona, tetrahidro [J ] [1, 4] diazepinona, o 1,2-dihidropirrolo [3 , 4-c] piridin-3-ona, cada uno opcional e independientemente sustituido con uno a tres grupos sustituyentes, en donde cada grupo sustituyente de R5 es independientemente alquilo de Ci~C5, alquenilo de C2-C5, alquinilo de C2-C5, cicloalquilo de C3-Ca, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi de Ci-C5, alqueniloxi de C2-C5/ alquiniloxi de C2-C5, ariloxi, acilo, alcoxicarbonilo de C1-C5, alcanoiloxi de Cj-Cs, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminocarboniloxi , alquilarainocarboniloxi de Ci-C3, dialquilaminocarboniloxi de C1-C5, alcanoilamino de C1-C5, alcoxicarbonilamino de C1- C5 , alquilsulfonilamino de Ci-C5/ alquilaminosulfonilo de C1-C5, dialquilaminosulfonilo de C1-C5, halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, trifluorometilo , trifluorometoxi , trifluorometiltio, nitro, o amino, en donde el átomo de nitrógeno está opcional e independientemente mono- o di-sustituido con alquilo de C1-C5; o ureido, en donde cualquier átomo de nitrógeno está opcional e independientemente sustituido con alquilo de C1-C5; o alquiltio de Cx-C5 en donde el átomo de azufre está opcionalmente oxidado hasta un sulfóxido o sulfona, en donde cada grupo sustituyente de R5 está opcional e independientemente sustituido con uno a tres grupos sustituyentes seleccionados de alquilo de Cx-C3, alcoxi de C1-C3, halógeno, hidroxi, oxo, ciano, amino, o trifluorometilo, o un tautómero, profármaco, solvato o sal de los mismos . Los siguientes compuestos son representativos de la Fórmula (IA) de acuerdo con la invención: 1- {5- [4- (5-Fluoro-2-metoxife nil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -2,3,4, 5-tetra idrobenzo [b] [1,4] diazepin-l-il }etanona 5- [4- (5-Fluoro-2-metoxifenil) -2 -hidroxi- -metil-2 -trifluorometil pentil] -1,3,4,5-tetrahidro benzo [J ] [1 , 4] diazepin-2-ona 2- [4- (5-Fluoro-2-metoxifen il) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] isoindol - 1 , 3 -diona F 2- [4- (5-Fluoro-2-metoxi fenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] pirro lo [3,4-c]piridin-l,3-diona 2- [4- (5-Fluoro-2-metoxi fenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -1,3-dioxo-2 , 3-dihidro-lJT- F isoindol-5-carbonit ilo 2 - (2 , 3 -Dihidrobenzo [1,4] tiazin-4-ilmetil) -1,1,1-trifluoro-4- (4-fluorofenil) 4-metilpentan-2-ol 4 - (2,3 -Dihidrobenzofuran-7-il) -1,1, 1-trifluoro-4-metil-2- (4-metil-3,4-dihidro-2H- quinoxalin- 1-ilmetil) pentan-2-ol l-{4- [4- (5-Bromo-2,3-dihidrobenzofuran-7-.il) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -3,4-dihidro-2H-quinoxalin-l-il jetanona 4- [4- (5-Fluoro-2,3-dihidrobenzofuran- 7-il) hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -3 dihidro-1H-quinoxalin-2 1- {4- [4- (3-fluorofenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorom etilpentil] -2 , 6-dimetilpi perazin-l-il } etanona 1- [4- (5-Fluoro-2-metoxifenil) ~2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil pentil] -lff-cinnolin-4-ona 1- [4- (5-Fluoro-2-metoxi fenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpent11] -3-metil-lH-quinolin-4-ona F 1- [4- (5-Fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpen til] -3-isopropil-lH-quinolin-4-ona 1- [4- (5-Fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpent il] -2, 3 -dihidro-??-guiñolin- 4-ona 1- [4- (4-fluorofenil) -2-hidroxi-4-metil-2 -trifluorometilpentil] piperid in-4-ona 1- [4- (4-fluorofenil) -2 hidroxi-4-metil-2 -trifluorometilpentil] -quinolin-4-ona 1- [4- (3-fluorofenil) -2 hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] - quinolin-4-ona 1- [4- (2-fluorofenil) -2 hidroxi-4-metil~2-trifluorometilpentil] -quinolin-4-ona 1- [4- (3-Fluoro-4-metilfenil) -2 -hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpen til] -lH-quinolin-4-ona 1- [4- (4-Fluoro-2-hidroxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpen til] -lJí-quinolin-4-ona 1- [4- (2-Metilfenil) -2 hidroxi-4-meti1-2-trifluorometilpentil] quinolin-4 -ona 1- [4- (3-Cianofenil) -2 hidroxi-4~metil-2-trifluorometilpentil] quinolin-4-ona 1- [4- (3-Carboxamidofenil) -2- idroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -in quino1in-4 -ona 1- [4- (2, 6-dimetilfenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -IH-quinolin-4 -ona 1- [4-Fenil-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -inquino!in-4-ona 1- [4-Ciclohexil-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -in-quinolin-4 -ona 1- [4- (Tiofen-2-il) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] quinolin-4-ona 1- [4- (Piridin-2-il) -2 hidroxi-4 -meti1 -2 -trifluorometilpentil] quinolin-4 -ona 1- [4- (Piridin-3-il) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -1H-quinolin-4-ona 1- [4- (Piridin-4-il) -2 hidroxi-4-metil-2 -trifluorometilpentil] quinolin-4 -ona 1- [4- (4-fluorofenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -3,5-dimetilpiperidin-4-ona 1- [4- (4-fluorofenil) -2 hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -quinazolin- 4 -ona 1- [4- (4-fluorofenil) -2 hidroxi-4-metil~2-trifluorometilpentil] - cinolin-4-ona 1- [4- (5-Metil-2,3-dihidrobenzofuran- 7- il hidroxi-4-metil-2 -trifluorometilpentil] -quinolin-4-ona 1- [4- (5-Cloro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il) -2-hidroxi-4~metil-2 -trifluorometilpentil] -IH-quinolin-4-ona 1- [4- (2 , 3 -Dihidrobenzofuran-7-il) -2-hidroxi~4-metil-2-trifluorometilpentil] -IH-quinolin-4-ona 1- [4- (5-Metoxi-2,3-dihidrobenzofuran-7-il) -2· hidroxi-4-metil~2 -trifluorometilpentil] -1H- quinolin-4-ona 1- [4- (5-Fluoro-2,3-dihidrobenzofuran- 7 -il) hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -3 dimetilpiperidin- -ona 1- [4- (5-Fluoro-2-metilfenil) -2-hidroxi-metil-2-trifl orometil pentil] -lH-quinolin-4- 1- [4- (2,4-diraetilfeni hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpen il] quinolin-4-ona 1- [4- (4-Fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi metil-2-trifluorometil pentil] -1H-quinolin-4- 1- [4- (3-Fluoro-4-metoxifenil) -2-h.idroxi metil-2-trifluorometil pentil] -1H-quinolin-4- 1- (4-Benzo [1,3] dioxol-4-il- 2 -hidroxi-4 -metil-2-trifluorometilpentil) -1H-quinolin-4-ona 1- [4- (5-Fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpent il] -1, 2-dihidroindazol-3 -ona 1- [4- (5-Acetil-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -IH-q inolin-4-ona 1- (2-Hidroxi-4- {3- [1- (metoxiimino) etil] fenil} -4-metil-2-trifluorometilpentil) -IH- quinolin-4-ona 1- [4- (5-Bromo-2-hidroxifenil) ~2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -1H- quinolin-4 -ona 1- (2-Hidroxi-4-{3- [1- (hidroxiimino) etil] fenil}' 4-metil-2-trifluorometilpentil) -IH- guinolin-4-ona 1- [4- (5-Bromo-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2 -trifluorometil pentil] -lH-quinolin-4-ona 1- [2-Hidroxi-4- (3-hidroximetilfenil) -4-metil- 2 -trifluorometilpentil] -inf OH quino!in- -ona 1- [4- (3- [l,3]Dioxan-2-ilfenil) -2- idroxi-4-metil- 2-trifluorometilpentil] -inOv ]lC( quino!in-4-ona 1- [4- (3-Acetilfenil) -2-hidroxi-4~metil-2 -trifluorometilpentil] -in quino!in~4-ona 1- {4- [3- (3,5-Dimetilisoxa zol-4-il) fenil] -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil pentil } -lH-quinolin-4-ona 1- [4- (5-Fluoro-2-metilfeni 1) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -3,5-. dimetil-m-piridin-4-ona 8-Fluoro-l- [4- (5-fluoro-2-hidroxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -1H-quinolin-4-ona 6-Fluoro-l- [4- (5-fl oro-2-hidroxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -1H-quinolin-4-ona l-{4- [5-Fluoro-2- (2-hidroxi propoxi) fenil] -2 -hidroxi-4-metil-2-trifluorometil pentil} -lH-quinolin-4-ona l-{4- [5-Fluoro-2- (2-oxopropoxi) fenil] -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil } quinolin-4-ona 7-Cloro-l- [4- (5-fluoro-2-hidroxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -1H- quinolin-4-ona ?- [4- (5-Fluoro-2-isopropoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil pentil] -lH-quinolin-4-ona 1- [4- (2-Benciloxi-5-fluorofenil) -2-hidroxi-4~ metil-2-trifluorometil pentil] -lH-quinolin-4-ona 1- [4- (2-Etoxi-5-fluorofenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil pentil] -lH-quinolin-4-ona 8-Fluoro-l- [4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -2 -hidroxi-4-raetil-2-trifluorometil pentil] -lH-quinolin-4-ona 6-Fluoro-l- [4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil pentil] -lfí-quinolin-4 -ona F 1- [2-Hidroxi-4- (5-metansulf onil-2 , 3-dihidrobenzofuran- ·. rf 7-il) -4-metil-2-trifluorome tilpentil] -lJí-quinolin-4- Q=r|=0 ona 1- [2-Hidroxi-4- (5-metansulfinil-2 , 3-dihidrobenzofuran-7-il) -4-metil-2-trifluorometil pentil] -lff-quinolin-4-ona l-.[2-Hidroxi-4-metil-4- (5-metilsulfanil-2 , 3-dihidrobenzofuran-7-il) -2-trifluororaetilpentil] -1H-quinolin-4-ona 7-Cloro-l- [4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -2 -h.idroxi-4-metil-2-trifluorometil pentil] -1H-guiñolin-4-ona amida de ácido l-[4-(5-Fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluoro metilpentil] piperidin-4- T F carboxilico 1- [4- (2 , 3-Di idroxifenil) - 2-hidroxi-4~metil-2 -trifluorometilpentil] -1H- quinolin-4-ona 1- [4- (3-Fluoro-4-hidroxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil pentil] -lH-quinolin-4-ona 3- [4- (5-Fluoro~2-raetoxifenil) -2-hidroxi-4-metil -2-trifluorometil pentil] -3H-quinazolin-4-ona 4- [4- (5-Fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil pentil] -l-metil-3 , 4-dihidro-1H-quinoxalin-2-ona 1- [4- (5-Fluoro-2-metoxifenil) -2- idroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -1H- piridin-2 -ona 1- [4- (5-Fluoro-2-metoxifeni 1) -2- idroxi-4-metil-2~ trifluorometilpentil] -4,6- 0 dimetil-2-oxo-l, 2 -dihidro F piridin-3-carbonitrilo 1- [4- (5-Fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2 -trifluorometil pentil] -4-metil-lff-quinolin-2-ona 1- [4- (5-Fluoro-2-metoxifenil) -2 -hidroxi-4-metil- 2 -trifluorometilpenti 1] -3 -nitro-5-trifluorometil -lH-piridin-2-ona 1- [4- (5-Fluoro-2-metoxifenil) -2 -hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpenti 1] -3-nitro-lH-piridin-2-ona 1- [4- (5-Fluoro-2- °-¾, /° metoxifenil) ~2-hidroxi-4-metil-2- >H trifluorometilpentil] -5- T0 F nitro-lff-piridiñ-2 -ona 3-Cloro-l- [4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -2- idroxi-4-metil -2 -trifluorometil pentil] -5-trifluorometil- lJí-piridin-2-ona 1- [4- (5-Fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpenti 1] -4-metil-lH-piridin-2~ona 1- [4- (5-Fluoro-2-metoxifenil) -2 -hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpent w fl i il] -4-metil-3-nitro-lH- F piridin-2-ona 1- [4- (5-Fluoro-2-metoxifen il) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -4-metil-5-nitro-lJí-piridin-2- ona 2- (3,4-Dihidro-lH-isoquinolin-2-ilmetil) -1, 1, 1-trifluoro-4- (5-fluoro-2 -metoxifenil) -4- F metilpentan-2 -ol 2- (1, 3-Dihidroisoindol-2-ilmetil) -1,1, 1-trifluoro-4- f v ( (5-fluoro-2-metoxifenil) -4-metilpentan-2-ol " Vr ' 2- (2, 3-Dihidroindol-l-ilmetil) -1,1, 1-trifluoro-4- i" -(5-fluoro-2 -metoxifenil) -4-metilpentan-2-ol F 1- [4- (5-Fluoro-2-metoxifenil) -2- idroxi-4-metil.-2-trifluorometilpen til] -1, 3-dihidroindol-2-ona 1- [4- (3-Dimetilaminometil fenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -in quino1in-4 -ona 1- [2-Hidroxi-4-metil-4- (3-morfolin-4-ilmetllfenil) -2-trifluorometilpentil] -1H- quinolin-4- na 1- [4- (3-Dietilaminometil fenil) -2-hidroxi~4-metil-2 -trifluorometilpentil] -inquino!in-4-ona 1- [4- (3-{ [ (2-Dimetilaminoet í il) metilamino] metil } fenil) - 2-hidroxi-4 -metil-2 - rifluo rometilpentil] -líf-quinolin- -ona 1- [2-Hidroxi-4-metil-4- (3-metilaminometilfenil ) -2-trifluorometilpentil] -1H- quinolin-4-ona (4- [4- (5-Fluoro-2-hidroxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2 -trifluorometilpent il] iperazin-1-il }furan-2-ilmetanona 1- [2-Hidroxi-4- (5-metansul fonil-2 , 3 -dihidrobenzofuran -7-il) -4-metil-2-trifluorom etilpentil] -3 -metil-lü"-quinolin-4-ona 1- [4- (2 , 3 -Dihidrobenzofura ?-7-il) -2 -hidroxi-4-metil- G\ v - r f 2 -trifluorometilpentil] -3-metil-lií-quinolin-4-ona 1- [4- (5-Cloro-2, 3-dihidrobenzofuran-7-il) -2-hidroxi-4-meti1-2-trifluorometilpentil] -3- C! meti1-1H-quino1in-4-ona 51 1- [4- (3-Acetil-2-hidroxifenil) -2 -hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -IH- quinolin-4-ona 1- [4- (3-Acetil-2-hidroxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -3- metil-lfí-quinolin-4-ona 1- [4- (3-Bromo-2-hidroxifenil) -2 -hidroxi-4-metil-2-trifluorometil pentil] -lií-quinolin-4-ona 1- [2-Hidroxi-4- (2-hidroxibifenil-3-il) -4-metil -2 -trifluorometil pentil] -lJí-quinolin-4-ona 1- (4-Croman-8-il-2- idroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil) -IH- c quinolin-4 -ona 1- (4-Croman-8-il-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil) -3-metil-l£f-quinolin~4-ona 1- [4- (2-Acetil-5-fluorofenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil pentil] -lií-quinolin-4-ona 1- [4- (5-Fluoro-2-metansulfonilfenil) -2 hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] quinolin-4-ona 4-Fluoro-2 - [4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-l, 1-dimetil-3- (4-oxo-4H-quinolin-l-ilmetil) butil] bencensulfonamida 4-Fluoro-2- [4,4,4-trifluoro-3 - hidroxi-1, 1-dimetil-3- (4-oxo-4H-quinolin-1- ilmetil) butil] benzamida {4- [4- (5-Fluoro-2 -hidroxi fenil) -2 -hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -3,4-dihidro-2H-quinoxalin-l-il } furan-2 -ilmetanona {4- [4- (5-Fluoro-2-hidroxi fenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -3,4-dihidro-2H-quinoxalin~l-il }tiofen-2-ilmetanona {4- [4- (5-Fluoro-2-hidroxi fenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -3,4-dihidro-2J?-quinoxalin-l-il } fenilmetanona {4- [4- (5-Fluoro-2-hidroxi fenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -3,4-dihidro-2Jí-quinoxalin-l- il } - (4-fluorofenil) metanona {4- [4- (5-Fluoro-2-hidroxi fenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -3,4-dihidro-2H-quinoxalin-l- il}- (2 -fluorofenil) metanona {4- [4- (5-Fluoro-2-hidroxi fenil) -2 -hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -3,4-dihidro-2H-quinoxalin-l- il}- (3-fluorofenil) metanona 1- [4- (5-Fluoro-2-hidroxi fenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -5,6,7, 8-tetrahidro-lJí-q inolin-4-ona 1- [2-Hidroxi-4- (5-metansulf onil-2 , 3-dihidrobenzofuran-7-il) -4-metil-2-trifluorom etilpentil] -5,6,7, 8-tetra hidro-líf-quinolin-4-ona 1- [4- (2, 3 -Dihidrobenzofuran -7-il) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -5-metil-5 , 6,7, 8 -tetrahidro- 1H- [1 , 5] naftiridin-4-ona 1- [2-Hidroxi-4- (5-metansulf onil-2 , 3 -dihidrobenzof ran-7-il) -4-met il-2-trifluorometilpentil] -5,6, 7, 8-tetrahidro-lH- [1, 5] naftiridin -4-ona 1- [4- (4-Fluoro-3-morfolin-4-ilmetilfenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil pentil] -lH-quinolin-4-ona 1- [4- (3-Fluoro-4~morfolin-4-ilmetilfenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometi1 pentil] -líí-quinolin-4-ona 1- [4- (2- { [Etil- (2-metoxieti 1) amino] metil} fenil) -2-hidr oxi- -metil-2-trifluorometi Ipentil] -lJí-quinolin-4-ona 2- [4- (3-Cloro-5-trifluoro metilpiridin-2-il) piperazin -1-ilmetil] - , 1, 1-trifluoro -4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -4-metilpentan-2-ol F {4- [4- (5-Fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpenti 1] iperazin-l-il}furan-2- ilmetanona 1- (4- {4- [4- (5-Fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] pipera zin-l-il}fenil) etanona 1,1,1-trifluoro-4- (5-fluoro-2 -metoxifenil) -2- [4- (4 -fluorofenil) piperazin-1-ilmetil] -4-metilpentan-2-ol 1, 1, l-trifluoro-4- (5-fluoro-2 -metdxifenil) -4 metil-2- (4-fenilpiperaz 1-ilmetil) entan-2-ol 2- [4- (2,4-Difluorofenil)pip erazin-l-ilmetil] -1,1, 1-tri fluoro-4- (5-fluoro-2-metoxi fenil) -4-metilpentan-2-ol ácido 4- [4- (5-Fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpenti 1] iperazin-1-carboxílico, etil éster {4- [4- (5-Fluoro-2- 0 metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpent I ] OH il]piperazin-l-il} - (tetrahi F drofuran-2-il) metanona ácido 4- [4- (5-Fluoro-2-meto xifenil) -2-hidroxi-4-metil-2 -trifluorometilpentil] pipe razin-l-carboxílico, bencil éster 1,1, l-trifluoro-4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -4-metil-2- (4-?? rimidin-2-ilpiperazin-1- Jl 1 v OH ilmetil ) pentan-2-ol F amida de ácido 1- [4- (5-Fluo ro-2 -metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil -2-trifluoro metilpentil] piperidin-3- F carboxilico ácido 4- [4- (5-Fluoro-2-meto xifenil) -2-hidroxi-4-metil-2 -trifluorometilpentil] - [1,4] diazepan-1-carboxílico, bencil éster 1, 1, 1-trifluoro-4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -4- 1 metil-2- (octahidroisoquino t OHó5 lin-2-ilmetil) pentan-2-ol F etil éster del ácido {4- [4- r (5-Fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2- 1 j * OH trifluorometilpentil] pipera F zin-l-il } acético 1- [4- (5-Fluoro-2-metoxifenil) -2 -hidroxi-4-metil-2 -trifluorometilpen til] -3 , 3-dimetil-2 , 3- F dihidro- ??-quinolin-4 -ona 1- [4- (5-Fluoro-2-hidroxifen il) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -3 , 3-dimetil-2 , 3-dihidro-lH- guinolin-4-ona 1- [4- (5-Fluoro-2 , 3-dihidro benzofuran-7-il) -2-hidroxi-4-metil-2 - trifluorometilpen til] -3 , 3~dimetil-2 , 3- dihidro-lfí-quinolin-4 -ona 1- [2-Hidroxi-4- (2-hidroxi-3 , 5-dimetilfenil) -4-metil- 2 -trifluorometilpentil] - 3 , 3-dimetil-2 , 3 -dihidro-lH- quinolin-4-ona 1- [2-Hidroxi-4- (2 -hidroxi-5-tiofen-3-ilfenil) -4-metil-2-trifluorometilpen til] -3 , 3-dimetil-2 , 3-dihidro-liT-quinolin-4-ona 1- [4- (3-Etoxifenil) -2-hidro xi-4-metil-2-trifluorometil pentil] -3,3-dimetil-2,3- " OH Yj dihidro-IH-quinolin-4-ona dimetilamida de ácido 7- [4,4, 4-trifluoro-3 -hidroxi-1 , l-dimetil-3- (3-metil-4-oxo-4Jí-quinolin-l-ilmetil) b 0=S=0 i útil] -2 , 3-dihidrobenzofuran A -5-sulfónico 1- [4- (4-Bromofenil) -2-hidroxi-4-metil-2~ trifluorometilpentil] -3-metil-lH-quinolin-4-ona 3-Metil-l- [3,3,3-trifluoro-2- (6-fluoro-4-metilcroman- 4-ilmetil) -2-hidroxipropil] -1H- [1, 5] naftiridin-4-ona 1- [3,3,3-trifluoro-2- (6-fluoro-4-metilcroman-4-ilmetil) -2-hidroxipropil] - 1H- [1,5] naftiridin-4-ona 2- (4-Bencilpiperazin-l-ilmetil) -1,1, 1-trifluoro-4- OH (5-fluoro-2-metoxifenil) -4- F metilpentan-2 -ol 2- (4-Benzo [1,3] dioxol-5-ilme tilpiperazin-l-ilmetil) -1,1, 1-trifluoro-4- (5-fluoro-2-me F toxifenil) -4-metilpentan-2-ol 1, 1, 1-trifluoro-4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -4-metil-2- (2-metilpiperidin-l- F ilmetil)pentan-2-ol 1,1, 1-trifluoro-4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -4-metil-2- (4-trifluorometilpiperidin-1- Y ilmetil) pentan-2-ol 1,1, 1-trifluoro-4- (5-fluoro-2 -metoxifenil) -2- [4- (4- 1 f 3 r fluorofenil) iperidin-l- 1 OH ilmetil] -4-metilpentan-2-ol F 2- [4- (4-Bromofenll) iperidi n- 1-ilmetil] -1, 1, 1-trifluor 0-4- (5-fluoro-2-metoxi fenil) -4-metilpentan-2-ol F 1, 1, 1-trifluoro-4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -4-metil-2- (4-metilpiperidin-1-ilmetil)pentan-2-ol ter-butil éster del ácido 4- [4- (5-Fluoro-2-metoxifenil) - 2-hidroxi-4-metil-2 - í F trifluorometilpentil] -[1,4] diazepan-l-carbox£lico ter-butil éster del ácido 4- [4- (5-Fluoro-2 -metoxifenil) - 2-hidroxi-4-metil-2- trifluorometilpen til] piperazin-l-carbox£lico 1, 1, l-trifluoro-4- (5-fluoro-2 -metoxifenil) -2- [4- (2-metoxifenil) piperazin-1-ilmetil] -4-metilpentan-2-ol F 1,1, l-trifluoro-4- (5-fluoro-2 -metoxifenil) -4-metil-2- (4-pirrolidin-l-ilpiperidin-1-ilmetil) pentan-2-ol 2- [l,4']Bipiperidinil-l' -ilmetil-1 , 1, 1-trifluoro-4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -4-metilpentan-2-ol 2- [4- (2-Etoxietil) piperazin-1-ilmetil] -1, 1 , 1-trifluoro-4- (5-fluoro-2-metoxifenil) - Ft 4-metilpentan-2 -ol 1,1, l-trifluoro-4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -2- [4- (2-metoxietil) piperazin-1- ilmetil] -4-metilpentan-2-ol 2- (4-Bencilpiperidin-l-ilmetil) -1 , 1, 1-trifluoro-4- jl * OH (5-fluoro-2 -metoxifenil) -4- F metilpentan-2 -ol dietilamida de ácido 1- [4-(5-Fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorom etilpentil] piperidin-3- carboxilico etil éster del ácido 1- [4-(5-Fluoro-2 -metoxifenil) -2-hidroxi-4-meti1-2 -trifluorometilpentil] iperid in-3-carboxí1ico l-{l- [4- (5-Fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi metil-2-trifluorometil pentil] piperidin-4-il} dihidroindol-2 -ona 1, 1, 1-trifluoro-4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -4-metil-2- (4-fenilpiperidin-1-ilmetil) entan-2 -ol 2- (4-Bencilpiperidin-l-ilmetil) -1,1, 1-trifluoro-4 ¦ (5-fluoro-2-metoxifenil) -4- metilpentan-2-ol 1, 1, l-trifluoro-4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -2- [4- (1H- rP indol-2-il)piperidin-l-ilmetil] -4-metilpentan-2-ol F 5-Cloro-l-{l- [4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -2 -hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpen 1 f * OH til] iperidin-4-il } -1 , 3- F dihidrobenzimidazol-2 -ona etil éster del ácido {l- [4- (5-Fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorom etilpentil] piperidin-4-il }acético 2- [4- (2 , 4-Dimetilfenil) pipe razin-l-ilmetil] -1,1, 1-trif luoro-4- (5-fluoro-2-metoxi fenil) -4-metilpentan-2-ol 2- (4-Bencil- [1 , 4] diazepan-1- 0 i CF3 ilmetil) -1 , i , 1-trifluoro-4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -4-metilpentan-2-ol 4- [4- (5-Fluoro-2-metoxifenil) -2 -hidroxi-4-metil-2-trifluorornetilpen til] piperazin-1-carbaldehído ter-butil éster del ácido 4- [4-(5-Fluoro-2-metoxifenll) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluo rometllpentil] -3 -metoxicarbo y 0H F nilmetilpiperazin-1-carboxílico 2- (4- ter-Butilpiperazin-1-ilmetil) -1,1, 1-trifluoro-4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -4- metilpentan-2-ol 2- (3 -Dimetilaminopirrolidin-1-ilmetil) -1,1, 1-trifluoro-4- (5-fluoro-2-metoxifenil) - <VH >H 4--metilpentan-2-ol 1,1, 1-trifluoro-4- (5-fluoro-2-raetoxifenil) -4-metil-2-pir OH rolidin-l-ilmetilpentan-2 -ol F 1, 1, 1-trifluoro-4- (5-fluoro-2-metoxifenil ) -4~metil-2- 5H piperidin-1-ilmetilpentan-2-ol ácido carbónico 4-fluoro-2- [4 , 4 , 4-trifluoro -3-hidroxi- 1, l-dimetil-3- (4-oxo-4H- quinolin-l-ilmetil) butil] fenil éster-etil éster ácido etilcarbámico 4-fluoro-2- [ ,4, 4-trifluoro-3-hidroxi-l, 1- dimetil-3- (4-oxo-4H-quinolin-l- ilmetil) butil] fenil éster ácido etilcarbámico 4-fluoro- 2- [4 , 4 , 4-trifluoro-3-hidroxi- 1, l-dimetil-3- (3-metil-4-oxo- 4ií-quinolin-l-ilmetil) butil] fenil éster F ácido e ilcarbámico, 2- [3- (3 , 3 -dimetil-4 -oxo-3 , 4-' dihidro-2H-quinolin-l- ilmetil) -4,4,4-trifluoro-3- hidroxi-1, 1-dimetilbutil] -4- fluorofenil éster ácido metilcarbámico, 2- [4,4,4- trifluoro-3-hidroxi-l, 1-dimetil- 3- (4-oxo-4íT-quinolin-l- ilmetil) butil] fenil éster ácido carbónico 2-[3-(3,5-dimetil-4-oxo-4.H"-piridin-l-ilmetil) -4, 4 , 4-trifluoro-3 -hidrox -1, 1-dimetilbutil] -4- F fluorofenil éster-metil éster ácido metilcarbámico 2-[3-(3,5-dimetil-4-oxo-4íí-piridiri-l-_ - " i i ilmetil) -4 , 4, 4-trifluoro-3- TÍ f¦ rf hidroxi-1, 1-diraetilbutil] -4- ™ F fluorofenil éster ácido ciclopropilcarbámico 2- [4,4, -trifluoro-3 -hidroxi-1, l-dimetil-3- (4-oxo-4H-quinolin-1- ilmetil) butil] fenil éster l-Ciclopropil-3- {2- [4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1, 1-dimetil-3- (4-oxo-4Jí-quinolin-l-ilmetil) butil] fenil}urea l-Ciclopropil-3-{2- [4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1, 1-dimetil-3- (3-metil-4-oxo-4H- quinolin-l-ilraetil) butil] fenil}urea l-Metil-3-{2- [4,4,4-trifluoro -3-hidroxi-l, l-diraetil-3- (3-me i1-4 -oxo-4H-quinolin-1 - ilmetil) butil] fenil }urea 1- {2- [3- (3 , 3-Dimetil-4-oxo-3 , 4-dihidro-2H-quinolin-l- OH *° ilmetil) -4 , 4 , 4-trifluoro-3-hidroxi-1 , 1-dimetilbutil] fenil} -3 -metilurea 1- (2,2,3, 3-Tetrametilciclopro pil) -3 -{2- [4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1, l-dimetil-3- (4-oxo-4íf-quinolin-l-ilmetil) butil] fenil }urea ácido (2 , 2 , 3 , 3-tetrametilcicl opropil) carbámico, 2- [4,4,4-trifluoro-3 -hidroxi-1 , 1-dimetil-3- (4-oxo-4H-quinolin~ 1-ilmetil) butil] fenil éster ácido dimetilcarbámico, 2- [4, 4, 4-trifluoro-3-hidroxi-l, 1-dimetil-3- (4~oxo-4Jí-quinolin-1-ilmetil) butil] fenil éster ácido dimetilcarbámico, 2-[4,4, 4-trifluoro-3 -hidroxi-1, l-dimetil-3- (3-metil~4-oxo- 4H-quinolin-l-ilmetil) butil] fenil éster ácido pirrolidin-l-carboxílico 2- [4 , 4 , 4-trifluoro-3-hidroxi-1 , l-dimetil-3- (4-oxo-4H-quino lin-l-ilmetil) butil] fenil éster ácido pirrolidin-l-carbox£lico, 2- [3- (3,3-dimetil-4-oxo-3,4- o dihidro-2í-"-quinolin-l-ilmetil) -4 , 4, 4-trifluoro-3 -hidroxi-1 , 1-dimetilbutil] fenil éster 1- [2-Hidroxi-4- (2-metoxi-5-piridin-3-ilfenil) -4-metil-2-trifluorometilpentil] -1H-quinolin-4-ona 1- [2-Hidroxi-4- (2-hidroxi-3 , 5~dimetilfenil) -4-metil-2-trifluorometilpentil] -1H- quinolin-4-ona 1- [4- (2, 3-Dihidrobenzofuran- 7-il) -2-hidroxi-4-metil-2- trifluorometilpentil] -3-metil -1H- [1, 5] naftiridin-4 -ona 1- (4-Benzo [1,3] dioxol-4-il-2- . hidroxi-4-metil-2- trifluorometilpentil) -3-metil -1H- [1,5] naftiridin-4 -ona o un tautómero, profármaco, solvato o sal de los mismos. Compuestos preferidos de la Formula (IA) incluyen los siguientes: 4- [4- (5-Fluoro-2 -metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -2, 6-dimetilpiperazin-l-carbaldehído; 2- (1,1-010X0-2, 3 -dihidro-lH-l 6-benzo [1,4] tiazin-4-ilmetil) -1,1, 1-trifluoro-4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -4-metilpentan-2 -ol ,- 2- (2 , 6-Dimetilmorfolin-4-ilmetil) -1,1, 1-trifluoro-4-(5-fluoro-2 -metoxifenil) -4-metilpentan-2-ol ; 2- (2 , 3-Dihidrobenzo [1,4] oxazin-4-ilmetil) -1,1,1-trifluoro-4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -4-metilpentan-2-ol ; 1- [4- (5-Fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -1H-quinolin- -ona ; 1- [4- (5-Fluoro-2~metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -3 , 5-dimetilpiperidin-4-ona; 1- [4- (5-Fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-cinolin-4-ona; 1- [4- (5-Fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -3 -metil-lfí-quinolin-4-ona; 1- [4- (5-Fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -2 , 3-dihidro-lH-quinolin-4-ona; 1- [4- (4-fluorofenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-quinolin- -ona; 1- [4- (3-fluorofenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona 1- [4- (3-Fluoro-4-metilfenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -líí-quinolin-4-ona; 1- [4- (4-Fluoro-2-hidroxifenil) -2 -hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -1H-quinolin-4-ona; 1- [4-Fenil-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] 1H-quinolin-4-ona; 1- [4- (5-Fluoro-2 , 3-dihidrobenzofuran-7-il) -2-hidroxi 4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; 1- [4- (5-Bromo-2 , 3 -dihidrobenzofuran-7-il) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lfí-quinolin-4-ona; 1- [4- (5-Metil-2,3-dihidrobenzofuran-7-il) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -1H-quinolin-4-ona; 1- [4- (5-Cloro-2 , 3 -dihidrobenzofuran-7-il) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -1H-quinolin-4-ona; 1- [4- (2 , 3 -Dihidrobenzofuran-7-il) -2-hidroxi-4-metil-2 -1rifluorometiIpenti1] -1H-quinolin-4-ona; 1- [4- (5-Fluoro-2-hidroxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -1H- [1, 5] naftiridin-4-ona; 1- [4- (5-Fluoro-2-metoxifenil) ~2-hidroxi-2 , 4-dimetilpentil] -3 , 5-dimetil-lH-piridin-4-ona; 1- [4- (5-Fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2 -trifluorometilpentil] -1H- [1, 5] naftiridin-4-ona,- 1,1, 1-trifluoro-4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -4-metil-2 (l-oxo-2, 3-dihidro-lH-^4-benzo [1,4] tiazin~4-ilmetil)pentan-2-ol; 1- [2-Hidroxi-4- (2 -metoxi-5-tiofen-2-ilfenil) -4-metil 2-trifluorometilpentil] -lJÍ-quinolin-4-ona; 1- [4- (6-Bromobenzo [1,3] dioxol-4-il) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -1H-quinolin- -ona ; 1- [4- (5-Fluoro-2-hidroxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -3-metil-lfi-quinolin-4-ona 1- [2-Hidroxi-4- (4-hidroxibifenil-3-il) -4-metil-2-trifluorometiIpentil] -Iff-quinolin-4-ona 1- {4- [5- (3 , 5-Dimetilisoxazol-4-il) -2-hidroxifenil] -2 hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil} -1H-quinolin-4-ona 1- [2-Hidroxi-4- (2 -hidroxi-5-tiofen-3-ilfenil) -4-metil-2 -trifluorometilpentil] -1H-quinolin-4 -ona; 1- {4- [5- (3 , 5-Dimetilisoxazol-4-il) -2-metoxifenil] -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil } -1H-quinolin-4-ona; 1- [4- (5-Fluoro-2-metilfenil) -2-hidroxi- -metil-2-trifluorometilpentil] -IH- [1, 5]naftiridin-4~ona; 1- [2-Hidroxi-4- (51metansulfonil-2 , 3 -dihidrobenzofuran-7-il) -4-metil-2-trifluorometilpentil] -1H-[1 , 5] naftiridin-4-ona; 1- [2-Hidroxi-4-metil-4- (3-piridin-3 -ilfenil) -2-trifluorometilpentil] -lií-quinolin-4-ona; 1- [2-Hidroxi-4- (2-hidroxi-.5-morfolin-4-ilmetilfenil) 4-metil-2-trifluorometilpentil] -lJÍ-quinolin-4-ona; 1- [2~Hidroxi-4- (2-metoxi-5-morfolin-4-ilmetilfenil) -4-metil-2-trifluorometilpentil] -??G-quinolin-4-ona; 1- [2 -Hidroxi-4- (5-hidroximetil-2-metoxifenil) -4-rnetil-2-trifluorometilpenti1] -1H-quinolin-4-ona; 4-Metoxi-3- [4 , 4 , 4-trifluoro-3- idroxi-1 , l-dimetil-3-(4-oxo-4fí-quinolin-l-ilmetil) butil] benzaldehido; 1- [4- (5- [1,3] Dioxan-2-il-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -líí-quinolin-4 -ona; 1- [2-Hidroxi-4- (2-metoxi-5-tiofen-3-ilfenil) -4-metil 2-trifluorometilpentil] -1H-quinolin-4-ona; 1- [4- (5-Furan-3-il-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lif-quinolin-4 -ona ; 1- [4- (5-Fluoro-2-hidroxifenil) -2- idroxi~4-metil-2 -trifluorometilpentil] -lJí-quinazolin-4-ona; 1- [2-Hidroxi-4- (4-metoxibifenil-3-il) -4-metil-2-trifluorometilpentil] -1H-quinolin-4-ona; 1- [4- (5-Acetil-2-hidroxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpenti1] -1H-quinolin-4-ona; 1- [3,3, 3 -trifluoro-2 - (6-fluoro-4-metilcroman-4-ilmetil) -2-hidroxipropil] -lií-quinolin-4-ona; 1- (4- {3- [1- (Benciloxiimino) etil] fenil} -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil) -lH-quinolin-4-ona; 1- [4- (3 -Ciclopropancarbonilfenil) -2-hidroxi~4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona,- 1- [4- (5-Acetil-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2~ trifluorometilpentil] - 1H-quinolin-4-ona; 1- (2-Hidroxi-4- {3- [1- (metoxiimino) etil] fenil} -4-raetil-2-trifluorometilpentil) -1H-quinolin-4-ona; 1- [4- (5-Bromo-2-hidroxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; 1- (2-Hidroxi-4-{3- [1- (hidroxiimino) etil] fenil}-4-metil-2-trifluorometilpentil) -lJí-quinolin-4-ona; 1- [4- (5-Bromo-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lff-quinolin- -ona; ' 1- [4- (3 , 5-Dífluorofenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -1H-quinolin-4 -ona; 1- [4- (3 , 5-Dimetilfenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -l£T-quinolin-4-ona; 1- {2-Hidroxi-4-metil-4- [3- (2-metil- [1 , 3] dioxolan-2-il) fenil] -2-trifluorometilpentil} -lH"-quinolin-4-ona; 1- [4- (2 , 3-Dihidrobenzofuran-7-il) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -2-hidroximetil-3 , 5-dimetil-lH-piridin-4-ona; 1- [4- (2 , 3-Dihidrobenzofuran-7-il) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -1H- [1 , 5] naftiridin-4-ona; 1- [2-Hidroxi-4- (3 -hidroximetilfenil) -4-metil-2~ trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; 1- [4- (3- [1, 3]Dioxan-2-ilfenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; 1- [4- (3-Acetilfenil) -2-hidroxi-4-metil-2÷-trifluorometilpenti1] -1H-quinolin-4-ona; 1- {4- [3- (3, 5-Dimetilisoxazol-4-il) fenil] -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil } -IH-quinolin- -ona; 1- [4- (5-Fluoro-2-metilfenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -3 , 5-dimetil-líí-piridin-4-ona; l-{2-Hidroxi-4- [3- (1-hidroxietil) fenil] -4-metil-2-trifluorometilpentil } -1H-quinolin-4-ona; 1- [4- (2 , 3-Dihidrobenzofuran-7-il) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -3 , 5-dimetil-lH-piridin-4-ona; 1- [4- (5-Fluoro-2-hidroxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -2- idroximetil-3 , 5-dimetil-lií-piridin-4-ona; 3- [4, 4 , 4-trifluoro-3-hidroxi-l, l-dimetil-3 - (4-oxo-4JÍ-quinolin-l-ilmetil) butil] benzaldehído; 1- [4- (5-Fluoro-2 -metoxifenil) -2-hidroxi-4rmetil-2-tri luorometilpentil] -2-hidroximetil-3 , 5-dimetil-lff-piridin-4-ona; 1- [4- (5-Fluoro~2-hidroxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2 trifluorometilpentil] -3-hidroximetil-lH-quinolin-4-ona; 1- [4- (3-Bromofenil) -2 -hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -1H-quinolin-4-ona; 1- [4- (5-Fluoro-2-hidroxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2 trifluorometiIpenti1] -7-hidroxi-lH-qui olin-4-ona; 1- [4- (5-Fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4~metil-2-trifluorometilpentil] - 6-metil-li:-"-quinolin-4-ona; 1- [4- (5-Fluoro-2 -metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -3-hidroximetil-lH-quinolin-4-ona; 6-Cloro-l- [4- (5-fluoro-2-hidroxifenil) -2-hidroxi-4 metil-2-trifluorometilpentil] -líT-quinolin-4-ona; 1- [-4- (2-Difluorometoxi-5-fluorofenil) -2-hidroxi-4 metil-2-trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; 1- (4-Bifenil-3-il-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpenti1) -1H-quinolin-4-ona ; 6-Cloro-l- [4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-meti1-2-1rifluorometilpenti1] -1H-quinolin-4-ona; 1- [2-Hidroxi-4- (2-hidroxi-5-metilfenil) -4-metil-2-trifluorometilpentil] -líf-quinolin-4-ona; 1- {2-Hidroxi-4-metil-4- [3- (2-oxopropoxi) fenil] -2-trifluorometilpentil } -1H-quinolin- -ona; 1- [2-Hidroxi-4- (3-isopropoxifenil) -4-metil-2-trifluorometilpentil] -lff-quinolin-4-ona; 1- [4- (3-Etoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2 -trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; 1- [2-Hidroxi-4- (2 -metoxi-5-metilfenil ) -4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; 1- [4- (2 , 5-Dimetilfenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; 1- [2-Hidroxi-4- (3 -hidroxifenil) -4~metil-2-trifluorometilpentil] -1H-quinolin-4-ona; 1- [2-Hidroxi-4- (3-metoxifenil) -4-metil-2-trifluorometilpentil] -1H-quinolin- -ona; 1- [4- (5-Fluoro-2 -hidroxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -1, 2-dihidroindazol-3-ona; 7-Fluoro-l- [4- (5-fluoro-2-hidroxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -1H-quinolin-4-ona; 1- [4- (5-Fluoro-2-hidroxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -3, 5-dimetil-li-"-piridin-4-ona; 7-Fluoro-l- [4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -1H-quinolin-4-ona; 1- (2-Hidroxi-4-metil-4-fenil-2-trifluorometilhexil) -1H-quinolin-4 -ona; 1- [4- (4-Fluoro-2-metilfenil) -2 -hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-quinolin- -ona; 1- [4- (3,4-Dimetilfenil) -2-hidroxi-4-metil-2-triflúorornetilpenti1] -1H-quinolin-4-ona; 8-Fluoro-l- [4- (5-fluoro-2-hidroxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2 -trifluorometilpentil] -1H-quinolin- -ona; 6-Fluoro-l- [4- (5-fluoro-2-hidroxifenil) -2~hidroxi-4-metil-2 -trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4 -ona; 1- {4- [5-Fluoro-2- (2-oxopropoxi) fenil] -2-hidroxi-4-metil-2 -trifluorometilpentil} -liT-quinolin-4-ona; 7-Cloro-l- [4- (5-fluoro-2-hidroxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lJí-quinolin-4-ona; 1- [4- (5-Fluoro-2-isopropoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2 -trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; 1- [4- (2-Benciloxi-5-fluorofenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; 1- [4- (2-Etoxi-5-fluorofenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; 8-Fluoro-l- [4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -liT-quinolin-4-ona; 6-Fluoro-l- [4- (5-fluoro-2 -metoxifenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -li."-quinolin-4-ona; 1- [2-Hidroxi-4- (5-metansulfonil-2 , 3 -dihidrobenzofuran-7-il) -4-metil-2-trifluorometilpentil] -inquino!in-4-ona; 1- [2-Hidroxi-4- (5 -metansulfinil-2 , 3 -dihidrobenzofuran-7-il) -4-metil -2-trifluorometilpentil] -IH-quinolin-4 -ona; 1- [2-Hidroxi-4-metil-4- (5-metilsulfanil-2 , 3-dihidrobenzofuran-7-il) -2-trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; 7-Cloro-l- [4- (5—fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -l.ff-quinolin-4-ona; 1- [4- (3-Fluoro-4-hidroxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; 1- [4- (5-Fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -3-nitro-5-trifluorometil-liT-piridin-2-ona; 3-Cloro-1- [4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -5-trifluorometil-lií-piridin-2-ona; 2- (2 , 3-Dihidroindol-l-ilmetil) -1, 1, 1-trifluoro-4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -4-metilpentan-2-ol ; 1- [2-Hidroxi-4-metil-4- (3-morfolin-4-ilmetilfenil) -2 trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; {4- [4- (5-Fluoro-2-hidroxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] piperazin-l-il } furan-2-ilmetanona; 1- [2-Hidroxi-4- (5-metansulfonil-2 , 3-dihidrobenzofuran-7-il) - -metil-2-trifluorometilpentil] -3-metil-lH-quinolin-4-ona 2- [4- (3-Cloro-5-trifluorometilpiridin-2-il) piperazin 1-ilmetil] -1,1, 1-trifluoro-4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -4-metilpentan-2-ol ; (4- [4- (5-Fluoro-2 -metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] piperazin-l-il}furan-2-ilmetanona; 1- [2-Hidroxi-4- (2-metoxi-5-piridin-3-ilfenil) -4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-q inolin-4-ona; 1- [2-Hidroxi-4- (2-hidroxi-3 , 5-dimetilfenil) -4-metil-2-trifluorometilpentil] -lJí-quinolin-4-ona; 1- [4- (3- [1, 3]Dioxan-2-il-4-fluorofenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; 1- [2-Hidroxi-4- (2-metoxi-5-pirimidin-5-ilfenil) -4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; 1- [4- (5-Fluoro-2-hidroxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lií-quinolin-4-ona; 1- [4- (5-Fluoro-2-metilfenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona 1- [4- (2, 4-dimetilfenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpenti1] -I -quinolin-4-ona ; 1- [4- (4-Fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-quinolin-^-ona ; 1- [4- (3-Fluoro-4-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpenti1] -lH-quinolin-4-ona ; 1- (4-Benzo [1, 3] dioxol-4-il-2~hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil) -líí-quinolin-4-ona; 1- [4- (5-Fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2 -trifluorometilpentil] -1, 2-dihidroindazol-3 -ona ,- 2- (3 , 4-Dihidro-2-7-quinoxalin-l-ilmetil) -1,1,1-trifluoro-4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -4-metilpentan-2-ol ; 1,1, 1-trifluoro-4- (5-fluoro-2 -metoxifenil) -4-metil-2- (4-metil-3 , 4-dihidro-2H-quinoxalin-l-ilmetil) entan-2-ol ; 2- (2, 3-Dihidrobenzo [1,4] tiazin-4-ilmetil) -1, 1,1-trifluoro-4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -4-metilpentan-2-ol ; 1- {4- [4- (5-Fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi~4-metil-2-trifluorometilpentil] -3 , 4-dihidro-2H-quinoxalin-l-il}etanona; 1- [2-Hidroxi-4- (2-hidroxi-5-tiofen-3-ilfenil) -4-metil-2-trifluorometilpentil] -líZ-quinolin-4-ona; 1- [4- (2,3-Dihidrobenzofuran-7-il) -2- idroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -3-metil-lH-quinolin-4-ona; 1- [2 -Hidroxi-4- (2 -metoxi-3 , 5-dimetilfenil) -4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; 1- [2-Hidroxi-4- (2-hidroxi-5-piridin-3-ilfenil) -4-metil-2-trifluorometilpentil] -líf-quinolin-4-ona ; 1- [2-Hidroxi-4- (2-hidroxi-5-pirimidin-5-ilfenil) -4-metil-2 -trifluorometilpentil] -lfT-quinolin-4-ona; y Ácido carbónico, 4-fluoro-2- [4 , 4 , 4-trifluoro-3-hidroxi-1, l-dimetil-3- (4-oxo-4H-quinolin-l-ilmetil) butil] fenil éster metil éster, o un tautómero, profármaco, solvato o sal de los mismos . Los compuestos más preferidos de la Fórmula (IA) incluyen los siguientes: 2- (2 , 6-Dimetilmorfolin-4-ilmetil) -1,1, 1-trifluoro-4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -4-metilpentan-2-ol ; 1- [4- (5-Fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; 1- [4- (5-Fluoro-2 -metoxifen.il) -2-hidroxi-4-metil~2-trifluorometilpentil] -3 , 5~dimetilpiperidin-4-ona; 1- [4- (5-Fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluoromet lpentil] -3 -metil -IH-quinolin-4-ona; 1- [4- (5-Fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -2 , 3-dihidro-lH-quinolin-4-ona; 1- [4- (4-fluorofenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; 1- [4- (3-fluorofenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -1H-quinolin-4-ona ; 1- [4- (4-Fluoro-2-hidroxifenil) -2-hidroxi-4-metil 2-trifluorometilpenti1] -1H-quinolin-4 -ona ; 1- [4-Fenil-2-hídroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] lH-quinolin-4-ona f"~ -- 1- [4- (5-Fluoro-2 , 3-dihidrobenzofuran-7-il) -2-hidroxi 4-metil -2 -trifluorometilpentil] -1H-quinolin-4 -ona ; 1- [4- (5-Bromo-2 , 3-dihidrobenzofuran-7-il) -2-hidroxi-4-metil -2 -trifluorometilpentil] -lfí-quinolin-4-ona ; 1- [4- (5-Metil-2 , 3-dihidrobenzofuran-7-il) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; 1- [4- (5-Cloro-2 , 3 -dihidrobenzofuran-7-il) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] - 1H-quinolin-4-ona; 1- [4- (2 , 3 -Dihidrobenzofuran-7-il) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -1JT-quinolin-4 -ona; 1- [4- (5-Fluoro-2 -hidroxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -1H- [1 , 5] naftiridin-4-ona; 1- [4- (5-Fluoro-2 -metoxifenil) -2 -hidroxi-2 , -dimetilpentil] -3 ,5-dimetil-lH-piridin-4-ona; · 1- [2-Hidroxi-4- (2-metoxi-5-tiofen-2-ilfenil) -4-metil-2-trifluorometilpentil] -1H-quinolin-4-ona; 1- [4- (6-Bromobenzo [1,3] dioxol-4-il) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; 1- [4- (5-Fluoro-2-hidroxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -3-metil-lH-quinolin-4-ona; 1- [2-Hidroxi-4- (4-hidroxibifenil-3-il) -4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; 1- {4- [5- (3 , 5-Dimetilisoxazol-4-il) -2-hidroxifenil] -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil } -lH-quinolin-4-ona; 1- [2-Hidroxi-4- (2-hidroxi-5-tiofen-3-ilfenil) -4-metil-2-trifluorometilpentil] -lJí-quinolin-4-ona l-'{4- [5- (3 , 5-Dimetilisoxazol-4-il) -2-metoxifenil] -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil } -lJÍ-quinolin-4-ona; 1- [2-Hidroxi-4-metil-4- (3-piridin-3-ilfenil) -2-trifluorometilpentil] -lfí-quinolin-4-ona; 4-Metoxi-3 - [ , , -trifluoro-3 -hidroxi-1 , l-dimetil-3- (4-oxo-4H-quinolin-l-ilmetil) butil] benzaldehído; 1- [2-Hidroxi-4- (2-metoxi-5-tiofen-3-ilfenil) -4-metil-2-1rifluorometilpentil] -1H-quinolin-4-ona; 1- [4- (5-Furan-3-il-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -1H-quinolin-4-ona; 1- [2-Hidroxi-4- (4-metoxibifenil-3-il) -4 -metil-2 -trifluorometilpentil] - lff-quinolin-4-ona; 1- [4- (5-Acetil-2-hidroxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] - 1H-quinolin-4-ona; 1- [3 , 3 , 3 -trifluoro-2- (6-fluoro-4-metilcroman-4-ilmetil) -2 -hidroxipropil] -1H~guiñolin-4-ona; 1- (4- {3- [1- (Benciloxiitnino) etil] fenil} -2 -hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil) -lJí-quinolin-4-ona; 1- [4- (5-Acetil-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lJí-quinolin-4-ona; 1- (2-Hidroxi-4-{3- [1- (metoxiimino) etil] fenil}-4-metil-2-trifluorometilpentil) -1H-quinolin-4-ona; 1- [4- (5-Bromo-2-hidroxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometiIpenti1] -1H-quinolin-4-ona ; 1- (2-Hidroxi-4- {3- [1- (hidroxiimino) etil] fenil}-4-metil-2 -trifluorometilpentil) -lH-quinolin-4-ona; 1- [4- (5-Bromo-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; 1- [4- (3 , 5-Difluorofenil) -2-hidroxi-4 -metil-2-trifluorometilpentil] -lH-quinolin- -ona; 1- [4- (3 , 5-Dimetilfenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona ; 1- {2-Hidroxi-4-metil-4- [3- (2-metil- [1 , 3] dioxolan-2-il) fenil] -2 -trifluorometilpentil } -1H-quinolin-4-ona; 1- [4- (2 , 3-Dihidrobenzofuran-7-il) ~2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -1H- [1 , 5] naftiridin-4-ona; 1- [4- (3- [1, 3] Dioxan-2-ilfenil) -2 -hidroxi-4 -metil-2 -trifluorometilpentil] -1H-quinolin-4-ona ; 1- {4- [3- (3 , 5-Dimetilisoxazol-4-il) fenil] -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil}-lH-quinolin-4-ona; 1- [4- (2 , 3 -Dihidroben2ofuran-7-il) -2-hidroxi-4 -metil-2-trifluorometilpentil] -3 , 5-dimetil-lH-piridin-4 -ona; 1- [4- (5-Fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -2-hidroximetil-3 , 5-dimetil-lff-piridin-4-ona; 1- [4- (5-Fluoro-2 -hidroxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -3-hidroximetil-lH-quinolin-4-ona; 1- [4- (3-Bromofenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -1H-quinolin-4-ona; 1- [4- (5-Fluoro-2 -metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -6-metil-lH-quinolin-4-ona 6-Cloro-l- [4- (5-fluoro-2 -hidroxifenil) -2 -hidroxi-4-metil -2 -trifluorometilpentil] -1H-quinolin-4-ona; 1- [-4- (2-Difluorometoxi-5-fluorofenil) -2-hidroxi-4-metil-2 -trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; 1- (4-Bifenil-3-il-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil) - lH-quinolin-4-ona; 1- [2 -Hidroxi-4- (2-hidroxi-5-metilfenil) -4-metil-2-trifluorometilpentil] -lií-quinolin-4-ona; 1- [2-Hidroxi-4- (3-isopropoxifenil) -4-metil-2-trifluorometilpentil] -liT-guinolin-4-ona; 1- [4- (3-Etoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2 -trifluorometilpentil] -lií-guinolin-4-ona; 1- [2-Hidroxi-4- (2-metoxi-5-metilfenil) -4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-guinolin-4-ona; 1- [4- (2 , 5-Dimetilfenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-guinolin-4-ona; 1- [2~Hidroxi-4- (3-metoxifenil) -4-metil-2-trifluorometilpentil] -1H-guiñolin-4-on ; 1- [4- (5-Fluoro-2-hidroxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -1, 2 -dihidroindazol-3-on ; 7-Fluoro-l- [4- (5-fluoro-2 -hidroxifenil) -2-hidroxi-4 metil-2-trifluorometilpentil] -1H-guiñolin-4-ona; 1- [4- (5-Fluoro-2-hidroxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -3, 5-dimetil-lií-piridin-4-ona; 7-Fluoro-l- [4- (5-fluoro-2 -metoxifenil) -2 -hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -1H-guiñolin-4-ona; 1- (2 -Hidroxi-4-metil-4-fenil-2 -trifluorometilhexil) 1H-quinolin-4-ona; 1- [4- (4-Fluoro-2-metilfenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lJí-guinolin-4-ona; 1- [4- (3 , 4-Dimetilfenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpenti1] -1H-guiñolin-4-ona-; 8-Fluoro-l- [4- (5-fluoro-2-hidroxifenil) -2-hidroxi-4 metil-2-trifluorometilpentil] -1H~guiñolin- -ona; 6-Fluoro-l- [4- (5-fluoro-2-hidroxifenil) -2-hidroxi-4 metil-2-trifluorometilpentil] -lff-quinolin-4-ona; 7-Cloro-l- [4- (5-fluoro-2-hidroxifenil) -2 -hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4 -ona; 1- [4- (5-Fluoro-2 -isopropoxifenil) -2-hidroxi-4-metil 2-trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; 1- [4- (2-Etoxi-5-fluorofenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; 8-Fluoro-l- [4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona,- 6-Fluoro-l- [4- (5-fluoro-2 -metoxifenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lfí-quinolin-4-ona; 1- [2-Hidroxi-4- (5-metansulfonil-2 , 3-dihidrobenzofuran-7-il) -4-metil-2-trifluorometilpentil] -inquino!in-4-ona; 1- [2-Hidroxi-4-metil-4- (5-metilsulfanil-2 , 3-dihidrobenzofuran-7-il) -2-trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4 ona; 7-Cloro-1- [4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; 3-Cloro-l- [4- (5- luoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -5-trifluorometil-lH-piridin-2 -ona,- 1- [2-Hidroxi-4- (5 -metansulfonil-2 , 3-dihidrobenzofuran-7-il) -4 -metil-2 -trifluorometilpentil] -3-metil-liT-quinolin-4-ona; 1- [2-Hidroxi-4- (2-metoxi-5-piridin-3 -il enil) -4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; 1- [2-Hidroxi-4- (2-hidroxi-3 , 5-dimetilfenil) -4-metil 2-trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; 1- [4- (3- [1, 3]Dioxan-2-il-4-fluorofenil) -2-hidroxi-4 metil-2-trifluorometilpentil] -l-T-quinolin-4-ona; 2- (1, l-Dioxo-2,3-dihidro-lH-ll6-benzo [1,4] tiazin-4-ilmetil) -1,1, 1-trifluoro-4- (5-fluoro-2 -metoxifenil) -4-metilpent n-2 -ol ,- 2- (2 , 3 -Dihidrobenzo [1,4] oxazin-4-ilmetíl) -1,1,1-trifluoro-4- (5-fluoro-2 -metoxifenil) -4-metilpentan-2-ol ; 1- [4- (5-Fluoro-2-hidroxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; 1- [4- (5-Fluoro-2-hidroxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -1H- [1 , 5] naftiridin-4-ona; 1- [4- (5-Fluoro-2-metilfenil) -2-hidroxi-4-metil-2 -trifluorometilpentil] -líí-quinolin-4 -ona; 1- [4- (2,4-dimetilfenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; 1- [4- (4-Fluoro-2 -metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2 -trifluorometilpentil] -líí-quinolin-4-ona ; 1- [4- (3-Fluoro-4-metoxifenil) -2 -hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lJT-quinolin-4-ona; 1- (4-Benzo [1, 3] dioxol-4-il-2- idroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil) -lH-quinolin-4 -ona; 1- [4- (5-Fluoro-2-metoxifenil) -2 -hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -1,2-dihidroindazol-3-ona; 1, 1 , 1-trifluoro-4- (5-fluoro-2-metoxiferiil) -4-metil-2-(l-oxo-2 , 3 -dihidro-lH-l -benzo [1,4] tiazin-4-ilmetil)pentan-2-ol; 1- [4- (5-Fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -2-hidroximetil-3 , 5-dimetil-lJi-piridin-4-ona; 1- [4- (2 , 3 -Dihidrobenzofuran-7-il) -2-hidroxi-4-metil- 2-trifluorometilpentil] -3~metil-lH-quinolin-4-ona; 1- [2-Hidroxi-4- (2-metoxi-3 , 5-dimetilfenil) -4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; 1- [2-Hidroxi-4- (2-hidroxi-5-piridin-3-ilfenil) -4-metil-2 -trifluorometilpentil] -líí-quinolin-4-ona; y 1- [2-Hidroxi-4- (2-hidroxi-5-pirimidin-5-ilfenil) -4-metil-2-trifluorometilpentil] -lfí-quinolin-4-ona, o un tautomero, profármaco, solvato · o sal de los mismos . La invención también proporciona un método para la elaboración de un compuesto de la Fórmula (IA) Q(IA) donde R1, R2, R3, R5 y X se definen según se describe anteriormente, y R4 es -CH2-, en donde el método comprende: (a) hacer- reaccionar un éster de la Fórmula (II) con un agente reductor adecuado, en un solvente apropiado, a fin de formar un diol de la Fórmula (III) II (b) hacer reaccionar el diol de la Fórmula (III) con un cloruro de ácido sulfónico, R'S02C1, a fin de formar un éster de ácido sulfónico de la Fórmula (IV) III ÍV (c) hacer reaccionar el intermediario de la Fórmula (IV) con una base adecuada, para formar el epóxido de la Fórmula (V) IV V Y (d) hacer reaccionar el epóxido de la Fórmula (V) con el R5H deseado, para formar el compuesto de la Fórmula (IA) V ?? ( = ??£?= ??) Además, la invención también proporciona un método para la ' elaboración de un compuesto de la Fórmula (IA) donde R1, R2, R3, R5 y X se definen según se describe anteriormente, y R4 es -C(O)-, en donde el método comprende: (a) hidrolizar el éster de la Fórmula (II) a fin de producir el ácido carboxílico de la Fórmula (X) II X (b) acoplar el ácido carboxílico de la Fórmula (X) con R5H, para proporcionar el compuesto deseado de la Fórmula (I) ???? X IA (R4 = -C{0)-, X = OH) La presente invención está dirigida a compuestos Fórmula (IB) . en donde : R1 es un grupo arilo, heteroarilo, o cicloalquilo de Cs-C15, cada uno opcional e independientemente sustituido con uno a tres grupos sustituyentes , en donde cada grupo sustituyente de R1 es independientemente alquilo de Ci-C5, alquenilo de C2-C5, alquinilo de C2-C5 cicloalquilo de C3-C3, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi de Ci-C5, alqueniloxi de C2-C5í alquiniloxi de C2-C5, ariloxi, acilo, alcoxicarbonilo de Ci-C5," alcanoiloxi de QL-CS, alcanoilo de Ci-C5, aroilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminocarboniloxi , alquilaminocarboniloxi de Ci-C5, dialquilaminocarboniloxi de Ci-C5, alcanoilamino de . Cx-C5, alcoxicarbonilamino de C1-C5, alquilsulfonilamino de Ci-C5/ aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo de Cx-C5, dialquilaminosulfonilo de Ci-C5í halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi , nitro, o amino, en donde el átomo de nitrógeno está opcional e- independientemente mono- o di-sustituido con alquilo de Ci-C5 o arilo; o ureido, en donde cualquier átomo de nitrógeno está opcional e independientemente sustituido con alquilo de Ci-C3; o alquiltio de Ci-C5 en donde el átomo de azufre está opcionalmente oxidado hasta un sulfóxido o sulfona, en donde cada grupo sustituyente de R1 está opcional e independientemente sustituido con uno a tres grupos sustituyentes seleccionados de arilo o heterociclilo, en donde el heterociclo está opcional e independientemente sustituido con hidroxilo, halógeno, metilo, di lquilamino; metilo, metoxi, halógeno, hidroxi, oxo, ciano, o amino, en donde el átomo de nitrógeno está opcional e independientemente mono- o disustituido con alquilo de Ci-C5 o dialquilaminas de Ci-C3 o arilo; o ureido, en donde cualquiera de los átomos de nitrógeno está opcional e independientemente sustituido con alquilo de Ci-C5; aminosulfonilo, oxima, en donde el átomo de oxígeno está opcionalmente sustituido con alquilo de C1-C5 o bencilo, R2 y R3 son, cada uno independientemente, hidrógeno, grupo alquilo de C1-C5 o arilalquilo de C5-C1S, o R2 y R3 junto con el. átomo de carbono están normalmente unidos forman un anillo espiro cicloalquilo de C3-C8, o R1 y R2, cuando se toman juntos, son un cromanilo o dihidrobenzofuranilo opcionalmente sustituido con alquilo de C1-C5, alquenilo de C2-C3, alquinilo de C2-C5, cicloalquilo de C3-C3, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi de C1-C5, alqueniloxi de C2-C5, alquiniloxi de C2-C5, ariloxi, acilo, alcoxicarbonilo de C1-C5, alcanoiloxi de C1-C5, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminocarboniloxi , alquilaminocarboniloxi de C1-C5, dialquilaminocarboniloxi de Ci-C5, alcanoilamino de Ci-Cs, alcoxicarbonilamino de C1-C5, alquilsulfonilamino de C1-C5, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo de Ci-C5, dialquilaminosulfonilo de Ci-C5, halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi , trifluorometiltio, nitro, o amino, en donde el átomo de nitrógeno está opcional e independientemente mono- o di-sustituido con alquilo de C1-C5; o ureido, en donde cualquier átomo de nitrógeno está opcional e independientemente sustituido con alquilo de Ci-Cs; o alquiltio de C1-C5 en donde el átomo de azufre está opcionalmente oxidado hasta un sulfóxido o sulfona; R4 es carbonilo o metileno opcional e independientemente sustituido con uno a dos grupos sustituyentes _ seleccionados de alquilo de C3.-C3, hidroxi y halógeno; R5 es un grupo pirrolidina, morfolina, tiomorfolina, piperazina, piperidina, liT-piridin-4-ona, lJí-piridin-2-ona, 1H-piridin-4-ilidenamina, lH-quinolin-4-ilidenamina, pirano, tetrahidropirano, 1, 4-diazepano, 2,5-diazabiciclo [2.2.1] heptano , 2,3,4,5-tetrahidrobenzo [b] [1 , 4] diazepina, dihidroquinolina, tetrahidroquinolina, 5,6,7, 8-tetrahidro-lJí-quinolin-4-ona, tetrahidroisoquinolina , decahidroisoquinolina, 2 , 3-dihidro-lH-isoindol, 2, 3 -dihidro-lH-indol , cromano, 1,2,3,4-tetrahidroquinoxalina, 1 , 2-dihidroindazol-3-ona, 3,4-dihidro-2ff-benzo [1 , 4] oxazina, 4H-benzo [1 , 4] tiazina, 3 , 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazina, 1, 2-dihidrobenzo [d] [1, 3] oxazin-4-ona, 3,4-dihidrobenzo [1, 4] oxazin-4-ona, 3JJ-quinazolin-4-ona, 3,4-dihidro-lJí-quinoxalin-2 -ona, líí-cinolin-4-ona, lH-quinazolin-4 -ona, 1H- [1, 5] naftiridin-4-ona, 5 , 6 , 7 , 8-tetrahidro-lH- [1,5] naftiridin-4-ona, 2 , 3-dihidro-lH- [1,5] naftiridin-4-ona, 1, 2-dihidropirido [3 , 2-d] [1, 3] oxazin-4-ona, pirrólo [3 , 4 -c] piridin-1 3-diona, 1, 2-dihidropirrolo [3 , 4-c] piridin-3-ona, o tetrahidro [b] [1 , 4] diazepinona, cada uno opcional e independientemente sustituido con uno a tres grupos sustituyentes, en donde cada grupo sustituyente de R5 es independientemente alquilo de Ci-C5, alquenilo de C2-C5, alquinilo de C2-C5, cicloalquilo de C3-C8, heterociclílo, arilo, heteroarilo, alcoxi de Ca-C5, alqueniloxi de C2-CS/ alquiniloxi de C2-C5, ariloxi, acilo, alcoxicarbonilo de Ci-C5, alcanoiloxi de Ci-C5, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminocarboniloxi , alquilaminocarboniloxi de 0?-05( dialquilaminocarboniloxi de C5, alcanoilamino de Ci-Cs, alcoxicarbonilamino de C1-C5, alquilsulfonilamino de alquilaminosulfonilo de C1-C5, dialquilaminosulfonilo de Cx-Cs, halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi , tr-ifluorometiltio, nitro, o amino, en donde el átomo de nitrógeno está opcional e independientemente mono- o disustituido con alquilo de Ci-C5; o ureido, en donde cualquier átomo de nitrógeno está opcional e independientemente sustituido con alquilo de Ci-C3; o alquiltio de C3.-C5 en donde el átomo de azufre está opcionalmente oxidado hasta un sulfóxido o sulfona, en donde cada grupo sustituyente de R5 está opcional e independientemente sustituido con uno a tres grupos sustituyentes seleccionados de alquilo de C1-C3, alcoxi de Cx-C3, alcoxicarbonilo de C3.-C3, acilo, bencilo, heteroarilo, heterociclilo, halógeno, hidroxi, oxo, ciano, amino, en donde el átomo de nitrógeno está opcional e independientemente mono-o di-sustituido con alquilo de C1-C5; o ureido, en donde cualquier átomo de nitrógeno está opcional e independientemente sustituido con alquilo de Ci-C5, o trifluorometilo; y Re es hidrógeno, alquilo de Ci-C8, alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2~CB, carbociclo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, carbociclo-alquilo de C^-Cs, carboxi, alcoxicarbonilo, aril-alquilo de Ci-C8/ aril-haloalquilo de Ci~ Ca, heterociclil-alquilo de -Cg, heteroaril -alquilo de Ci-CB/ carbociclo- alquenilo de C2-C8, aril- alquenilo de C2-CB, heterociclil -alquenilo de C2-C8, o heteroaril alquenilo de C2-C8, cada uno opcional e independientemente sustituido con uno a tres grupos sustituyentes, en donde cada grupo - sustituyente de Rs es independientemente alquilo de C1-C5, alquenilo de C2-C5, alquinilo de C2-C5, cicloalquilo de C3-C3, fenilo, alcoxi de C5, fenoxi, alcanoilo de Ci-C5/ aroilo, alcoxicarbonilo de Ci-C3, alcanoiloxi de C3.-C5, aminocarboniloxi , alquilaminocarboniloxi de C1-C5, dialquilaminocarboniloxi de 0?-05, _ aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo de C1-C5, dialquilaminocarbonilo de C1-C5, alcanoilamino de Ca-C5, alcoxicarbonilamino de C1-C5, alquilsulfonilamino de Ci-C5/ alquilarainosulfonilo de Ci-C3, dialquilaminosulfonilo de C -C , halógeno, hidroxi, oxo , carboxi, ciano, trifluorometilo, nitro, amino, en donde el átomo de nitrógeno está opcional e independientemente mono- o di -sustituido con alquilo de C1-C5; o ureido, en donde cualquier átomo de nitrógeno está opcional e independientemente sustituido con alquilo de Ci-C3; o alquiltio de C1-C5 en donde el átomo de azufre está opcionalmente oxidado hasta - un sulfóxido o sulfona, en donde Rs no puede ser trifluorometilo, X es un hidroxi o amino, en donde el átomo de nitrógeno está opcional e independientemente mono- o di-sustituido con alquilo de C1-C5, o un tautómero, profármaco, solvato o sal de los mismos . Otro aspecto de la invención comprende compuestos de la Fórmula (IB) en donde: R1 es fenilo, dihidrobenzofuranilo, benzofuranilo, dihidroindolilo, indolilo, benzo [1, 3] dioxol, dihidrobenzotienilo, benzotienilo, benzoxazol, benzisoxazol , benzipirazol , benzimidazol , tienilo, quinolinilo, tetrahidroquinolinona, tetrahidronaftiridinona, dihidrocromeno, piridinilo, pirimidinilo, o pirazinilo, cada uno opcional e independientemente sustituido con uno a tres grupos sustituyentes , en donde cada grupo sustituyente de R1 es independientemente alquilo de Ci-C3í alquenilo de C2-C3í alquinilo de C2-C3, alcoxi de C1-C3, alqueniloxi de C2-C3, alcanoilo de C1-C3, alcoxicarbonilo de ¾-03, alcanoiloxi de Ci-C3, halógeno, hidroxi, acilo, oxo, carboxi, ciano, trifluorometilo, nitro, o alquiltio de C1-C3 en donde el átomo de azufre está opcionalmente oxidado hasta un sulfóxido o sulfona, en donde cada grupo sustituyente de R1 está opcional e independientemente sustituido con un grupo sustituyente seleccionado entre metilo, metoxi, halógeno, hidroxi, oxo, ciano, o amino; R2 y R3 son, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo de Ca-C3, bencilo o fenetilo, o R2 y R3 junto con el átomo de carbono están normalmente unidos forman un anillo espiro cicloalquilo de C3-C6, R4 es CH2, y Rs es alquilo de C1-C5, alquenilo de C2-C5, cicloalquilo de C3-C6, fenilo, cicloalquilo de C3-C5-alquilo de C1-C3, fenil-alquilo de C1-C3, fenil-haloalquilo de C1-C3, cicloalquilo de C3-Ce-alquenilo de C2-C3, fenil-alquenilo de C2-C3/ cada uno opcional e independientemente sustituido con uno a tres grupos sustituyentes , en donde cada grupo sustituyente de R6 es independientemente alquiló de C1-C3, alquenilo de C2-C3, alquinilo de C2-C3, alcoxi de aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo de C1-C3 , dialquilaminocarbonilo de C1-C3, halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, trifluorometilo, nitro, o alquiltio de Cx-C3 en donde el átomo de azufre está opcionalmente oxidado hasta un sulfóxido o sulfona, ,.,en donde Rs no puede ser trifluorometilo, o un tautómero, profármaco, solvato o sal de los mismos . Aun otro aspecto de la invención comprende compuestos de la Fórmula (IB), en donde: R1 es fenilo, piridilo, dihidrobenzofuranilo, o benzofuranilo, cada uno opcional e independientemente sustituido con uno a tres grupos sustituyentes, en donde cada grupo sustituyente de R1 es independientemente metilo, etilo, metoxi, etoxi, flúor, cloro, bromo, hidroxi, trifluorometilo, acilo, oxo, alquiltio de C1-C5, en donde el átomo de azufre está opcionalmente oxidado hasta un sulfóxido o sulfona, o ciano; R2 y R3 son, cada uno independientemente, metilo, o R2 y R3 junto con el átomo de carbono están normalmente unidos forman un anillo espiro ciclopropilo; y R4 es CH2, o un tautómero, profármaco, solvato o sal de los mismos . Aun otro aspecto de la invención comprende compuestos de la Fórmula (IB) , en donde: R1 es fenilo, dihidrobenzofuranilo, o benzofuranilo, cada uno opcional e independientemente sustituido con uno a tres grupos sustituyentes, en donde cada grupo sustituyente de R1 es independientemente alquilo de Ci-C3, alquenilo de C2-C3, alquinilo de C2-C3, alcoxi de C!-C3, algueniloxi de C2-C3, alcanoilo de CX-C3/ alcoxicarbonilo de QL-C3, alcanoiloxi de CX-C3, halógeno, hidroxi , carboxi, ciano, trifluorometilo, nitro, o alquiltio de Ci-C3 en donde el átomo de azufre está opcionalmente oxidado hasta un sulfóxido o sulfona, y R2 y R3 son, cada uno independientemente, hidrógeno, o alquilo de Cx-C3, o un tautómero, profármaco, solvato o sal de los mismos . Un aspecto de la invención comprende compuestos de la Fórmula (IB) , en donde: R5 es un grupo morfolina, tioraorfolina, piperazina, piperidina, lH-piridin-4-ona, irano, tetrahidropirano, dihidroquinolina, tetrahidroquinolina , cromano , 1,2,3,4-tetrahidroquinoxalina, 3 , 4 -dihidro-2Jí-benzo [1, 4] oxazina, 3,4-dihidro-2ff-benzo [1, 4] tiazina, 1 , 2 -dihidrobenzo [d] [1, 3] oxazin-4-ona, 3 , 4 -dihidrobenzo [1,4] oxazin-4 -ona, 3 , 4-dihidro-lJÍ-quinoxalin-2-ona, 3 , 4-dihidro-2H-naftalen-l-ona, lH-cinolin-4 -ona, lfí-quinazolin-4-ona, 1H- [1 , 5] naftiridin-4-ona, 2,3-dihidro-lff- [1, 5] naftiridin-4-ona, 3 , 4-dihidro-2H-isoquinolin-l-ona, 1, 2-dihidroplrido [3 , 2-d] [1, 3] oxazin-4-ona, pirrolo[3,4-c]piridin-l, 3-diona, tetrahidro [jb] [1, 4] diazepinona, o 1, 2-dihidropirrolo [3 , 4 -c] piridin-3 -ona, cada uno opcional e independientemente sustituido con uno a tres grupos sustituyentes, en donde cada grupo sustituyente de R5 es independientemente alquilo de x-C5, alquenilo de C2-C5, alquinilo de C2~C5, cicloalquilo de C3-C8, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi de Ci-C5, alqueniloxi de C2-C5/ alquiniloxi de C2-C5, ariloxi, acilo, alcoxicarbonilo de Ci-C5, alcanoiloxi de Ci-Cs, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminocarboniloxi , alquilaminocarboniloxi de 0?-05, dialquilaminocarboniloxi de Ci-C5, alcanoilamino de C1-C5, alcoxicarbonilamino de Ci-C5, alquilsulfonilamino de C3.-C5, alquilaminosulfonilo de -C5, dialquilaminosulfonilo de C2.-C5, halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi , trifluorometiltio, nitro, o amino, en donde el átomo de nitrógeno está opcional e independientemente mono- o disustituido con alquilo de L-CS; o ureido, en donde cualquier átomo de nitrógeno está opcional e independientemente sustituido con alquilo de Ci-C5; o alquiltio de Ci-C5 en donde el átomo de azufre está opcionalmente oxidado hasta un sulfóxido o sulfona, en donde cada grupo sustituyente de R5 está opcional e independientemente sustituido con uno a tres grupos sustituyentes seleccionados de alquilo de Ci-C3, alcoxi de ¾-C3, halógeno, hidroxi, oxo, ciano, amino, o trifluorometilo; y R6 es alquilo de ¾-05, cicloalquilo de C3-C3, cicloalquilmetilo de C3-C6, o bencilo, , cada uno opcional e independientemente sustituido con uno a tres grupos sustituyentes, en donde cada grupo sustituyente de R6 es independientemente metilo, metoxi, flúor, cloro, bromo, ciano, trifluorometilo, o hidroxi, en donde R6 no puede ser trifluorometilo, o un tautómero, profármaco, sol ato o sal de los mismos . Los que siguen son compuestos representativos de la Fórmula (IB) de conformidad con la invención: Nombre del compuesto Estructura del compuesto 1- [2-Ciclopropil-4- (5-fluoro-2 -metoxifenil) -2- )H idroxi-4-metilpentil] -1H- G J quinolin- -ona F 1- [2-Difluorometil-4- (5-fluoro-2 -metoxifenil) -2-hidroxi-4-metilpentil] -1H-quinolin- -ona F 1- [4- (5-Fluoro-2- o i OH f ° metoxifenil) -2~hidroxi-4-metilpentil] -líí-quinolin-4- F ona 1- [4- (5-Fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-2-isopropil-4-metilpentil] -1H-quinolin- -ona F 1- [4- (5-Fluoro-2-metoxifenil) -2-fluorotnetil- 2-hidroxi-4-metilpentil] -1H-guinolin-4-ona 1- [2-Ciclobutil-4- (5-fluoro- 2 -metoxifenil) -2-hidroxi-4-metilpentil] -lJí-quinolin-4-ona F o un tautómero, prof rmaco, solvato o sal de los mismos . Compuestos preferidos de la Fórmula (IB) comprenden: 1- [2-Ciclopropil-4- (5-fluoro-2 -metoxifenil) -2-hidroxi-4-metilpentil] -lH-quinolin-4-ona; y 1- [2-Difluorometil-4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi -4 -metilpenti1 ] -1H-quinolin-4 -ona , o un tautómero, profármaco, solvato o sal de los mismos . La invención además proporciona un método para la elaboración de un compuesto de la Fórmula (IB) donde R1 , 2 , R3, Rs, R6 y X se definen según describe anteriormente, y R4 es -CH2-, en donde el método comprende : (a) hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula (IA) con una base adecuada en un solvente apropiado, a fin de formar una cetona de la Fórmula (IIB) (Á fíB (b) hacer reaccionar la cetona de la Fórmula (IIB) con un reactivo organometálico, a fin de formar un compuesto de la Fórmula (IB) IIB ' !8{R4=CH2;X = OH) En otro aspecto de la invención, los compuestos de conformidad con la invención se formulan como composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz, preferentemente, una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto conforme a la invención, o un tautómero, profármaco, solvato o sal de tal compuesto, y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable . La invención además proporciona un método para la modulación de la función del receptor de glucocorticoides en un paciente, en donde el método comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de un compuesto conforme a la invención, o un tautómero, profármaco, solvato o sal de tal compuesto. La invención también proporciona un método de tratamiento de un estado de enfermedad o afección mediada por la función del receptor de glucocorticoides en un paciente que necesita tal tratamiento, en donde el método comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de un compuesto farmacéuticamente aceptable conforme a la invención, o un tautómero, profármaco, solvato o sal de tal compuesto. Además, la invención también proporciona un método de tratamiento de un estado de enfermedad o afección seleccionado entre: diabetes tipo II, obesidad, enfermedades cardiovasculares,, hipertensión, arterieesclerosis, enfermedades neurológicas , tumores pituitarios y suprarrenales y glaucoma, en un. aciente que necesita tal tratamiento, en donde el método comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de un compuesto farmacéuticamente aceptable conforme a la invención, o un tautómero, profármaco, solvato o sal de tal compuesto. La invención además proporciona un método para el tratamiento de una enfermedad caracterizada por procesos inflamatorios, alérgicos o proliferativos en un paciente que necesita tal tratamiento, en donde el método comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de un compuesto farmacéuticamente aceptable conforme a la invención, o un tautómero, profármaco, solvato o sal.de tal compuesto. En una realización preferida de la invención, la enfermedad caracterizada por procesos inflamatorios, alérgicos o proliferativos se selecciona entre: ' (i) enfermedades pulmonares; (ii) enfermedades reumáticas o enfermedades autoinmunes, o enfermedades de las articulaciones; (iii) enfermedades alérgicas; (iv) enfermedades de tipo vasculitis; (v) enfermedades dermatológicas; (vi) enfermedades renales; (vii) enfermedades hepáticas; (viii) enfermedades gastrointestinales; (ix) enfermedades proctológicas ; (x) enfermedades oculares; (xi) enfermedades de la región de los oídos, nariz y garganta (ONG) ; (xii) enfermedades neurologxcas; (xiii) enfermedades de la sangre; (xiv) enfermedades tumorales; (xv) enfermedades endocrinas; (xvi) trasplantes de órganos y tejidos y enfermedades de rechazo de injerto contra huésped; (xvii) estados graves de choque; (xviii) terapia de sustitución; y (xix) dolor de origen inflamatorio. En otra realización preferida de la invención, la enfermedad caracterizada por procesos inflamatorios, alérgicos o proliferativos se selecciona entre: diabetes tipo I, osteoartritis, síndrome de Guillain-Barre , reestenosis pos-angioplastía coronaria trasluminal percutánea, enfermedad de Alzheimer, dolor agudo y crónico, ateroesclerosis, daños de la revascularización, enfermedades de resorción ósea, insuficiencia cardiaca congestiva, infarto de miocardio, daños térmicos, daños de múltiples órganos secundarios al trauma, meningitis purulenta aguda, enterocolitis necrosante y síndromes asociados con hemodiálisis, leucocitaféresis y transfusión de granulocitos. La invención además proporciona métodos de tratamiento de los estados de enfermedad o afecciones mencionadas anteriormente en un paciente que necesita tal tratamiento, en donde los métodos comprenden administrar al paciente, en forma simultánea o en secuencias: (a) una cantidad eficaz de un compuesto farmacéuticamente aceptable conforme a la invención o un tautómero, profármaco, solvato o sal de tal compuesto, y (b) un glucocorticoesteroide farmacéuticamente aceptable . La invención también provee un método de ensayo de la función del receptor de glucocorticoides en una muestra, que comprende: (a) poner en contacto la muestra con una cantidad seleccionada de un compuesto conforme a la invención, o un tautómero, profármaco, solvato o sal de tal compuesto; y (b) detectar la cantidad del compuesto conforme a la invención, o de un tautómero, profármaco, solvato o sal de tal compuesto, fijada a los receptores de glucocorticoides en la muestra. En una realización preferida de la invención, el compuesto conforme a la invención o un tautómero, profármaco, solvato o sal de tal compuesto, está marcado con un marcador detectable seleccionado entre: una radiomarca, una etiqueta fluorescente, una etiqueta quimioluminiscente, un cromóforo y una marca espín. La invención además proporciona un método para obtener imágenes de la distribución de los receptores glucocorticoides en una muestra o en un paciente, en donde el método comprende: (a) poner en contacto la muestra, o administrar a un paciente, un compuesto conforme a la invención o un tautómero, profármaco, solvato o sal de tal compuesto que tiene un marcador detectable; (b) detectar la distribución espacial y la cantidad del compuesto conforme a la invención, o de un tautómero, profármaco, solvato o sal de tal compuesto que tiene un marcador detectable, fijada a los receptores glucocorticoides en la muestra o paciente, usando un medio de imagen para obtener ' imágenes; y (c) exhibir una imagen de la distribución espacial y la cantidad del compuesto conforme a la invención o tautómero, profármaco, solvato o sal de tal compuesto que tiene un marcador detectable fijado a los receptores de glucocorticoides en la muestra. En una realización preferida de la invención, el medio para obtener imágenes se selecciona entre: radiogammagraf£a, imagen de resonancia magnética nuclear (RMN) , tomografía computada (TC) o tomografía por emisión de positrones (TEP) . La invención también proporciona un equipo para la determinación del diagnóstico in vitro de la función de los receptores glucocorticoides en una muestra, que comprende: (a) una cantidad eficaz para propósitos de diagnóstico, de un compuesto conforme a la invención o un tautómero, profármaco, solvato o sal de tal compuesto; y (b) instrucciones para el uso del equipo de diagnóstico .
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Definiciones de términos y pautas utilizadas Los términos · que no se definen de manera específica en la presente deberían tener el significado que los expertos en el arte les atribuirían en vista de la descripción y el contexto. Sin embargo, como se utilizan en la memoria descriptiva y reivindicaciones adjuntas a menos que se especifique lo contrario, los siguientes términos poseen el significado indicado y se aplican las siguientes pautas.
A. Nomenclatura química, términos y pautas En los grupos, radicales o porciones definidas en la presente a continuación, el número de átomos de carbono a menudo se especifica a continuación del grupo, por ejemplo, alquilo de Ci-Cio significa un grupo o radical alquilo que tiene 1 a 10 átomos de carbono. El término "inferior" aplicado a cualquier grupo que contenga carbono significa un grupo que contiene de 1 a 8 átomos de carbono, según sea apropiado para el grupo (es decir, un grupo cíclico debe tener por lo menos 3 átomos para constituir un anillo) . En general, para los grupos que comprenden dos o más subgrupos, el último grupo nombrado es el punto de unión de los radicales; por ejemplo, "alquilarilo" significa un radical monovalente de la fórmula Alq-Ar- , mientras que "arilalquilo" significa un radical monovalente de la fórmula Ar-Alq- (donde Alq es un grupo alquilo y Ar es un grupo arilo) . Además, se interpretará que el uso de un término que designa un radical monovalente cuando - es apropiado un radical divalente designará el radical divalente respectivo y viceversa. A menos que se especifique lo contrario, rigen las definiciones de términos convencionales, y se dan por entendidas y logradas las valencias de átomos estables convencionales en todas las fórmulas y grupos. Los términos "alquilo" o "grupo alquilo" significan un radical monovalente hidrocarburo alifático, saturado, de cadena recta o ramificada. Este término se ejemplifica por medio de grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, 1-metiletilo (isopropilo) , n-butilo, n-pentilo, 1, 1-dimetiletilo (ter-butilo) y similares. Puede abreviarse "Alq". Los términos "alquenilo" o "grupo alquenilo" significan un radical monovalente hidrocarburo alifático, de cadena recta o ramificada, que contiene por lo menos un enlace doble carbono-carbono . Este término se ejemplifica por medio de grupos tales como etenilo, propenilo, n-butenilo, isobutenilo, 3-metilbut-2-enilo, n-pentenilo, heptenilo, octenilo, decenilo y similares. Los términos "alquinilo" o "grupo alquinilo" significan un radical monovalente hidrocarburo alifático, de cadena recta o ramificada, que contiene por lo menos un enlace triple carbono-carbono . Este término se ejemplifica por medio de grupos tales como etinilo, propinilo, n-butinilo, 2-butinilo, 3 -metilbutinilo, n-pentinilo, heptinilo, octinilo, decinilo y similares. Los términos "alquileno" o "grupo alquileno" significan un radical divalente hidrocarburo alifático, saturado, de cadena recta o ramificada, que tiene el número especificado de átomos de carbono. Este término se ejemplifica por medio de grupos tales como metileno, etileno, propileno, n-butileno y similares, y alternativa y equivalentemente, puede ser representado en la presente como -(alquilo)-. Los términos "alquenileno" o "grupo alquenileno" significan un radical divalente hidrocarburo alifático, de cadena recta o ramificada, que tiene el número especificado de átomos de carbono y por lo menos un enlace doble carbono-carbono. Este término se ejemplifica por medio de grupos tales como etenileno, propenileno, n-butenileno y similares, y alternativa y equivalentemente, puede ser representado en la presente como - (alquilenilo) - . Los términos "alquinileno" o "grupo alquinileno" significan un radical divalente hidrocarburo alifático, de cadena recta o ramificada, que contiene por lo menos un enlace triple carbono-carbono. Este término se ejemplifica por medio de grupos tales como etinileno, propinileno, 23-butinileno, 2-butinileno, 3-metilbutinileno, n-pentinileno, heptinileno, octinileno, decinileno y similares, y alternativa y equivalentemente, puede ser representado en la presente como -(alquinilo) - . Los términos "alcoxi" o "grupo alcoxi" significan un radical monovalente de la fórmula AlqO-, donde Alq es un grupo alquilo. Este término se ejemplifica por medio de grupos tales como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, sec-butoxi, ter-butoxi, pentoxi y similares. Los términos "ariloxi" o "grupo ariloxi" significan un radical monovalente de la fórmula ArO- , donde Ar es arilo. Este término se ejemplifica por medio de grupos tales como fenoxi, naftoxi y similares. El término "oxo" significa un radical oxígeno divalente de enlace doble, de la fórmula (=0) . Por ejemplo, un grupo alquilo sustituido con un "oxo" sería un grupo de la fórmula Alq-C (0) -Alq, en donde cada Alq es un alquilo. Los términos "alquilcarbonilo" , "grupo alquilcarbonilo" , "alcanoilo" o "grupo alcanoilo" significan un radical monovalente de la fórmula AlqC(O)-, donde Alq es alquilo o hidrógeno. Los términos "arilcarbonilo" , "grupo arilcarbonilo" , "aroilo" o "grupo aroilo" significan un- radical monovalente de la fórmula ArC(O)-, donde Ar es arilo. Los términos "acilo" o "grupo acilo" significan un radical monovalente de la fórmula RC(O)-, donde R es un sustituyente seleccionado entre hidrógeno o un sustituyente orgánico. Ejemplos de sustituyentes comprenden alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, heteroarilalquilo y similares. Como tales, los términos comprenden grupos alquilcarbonilo y grupos arilcarbonilo. Los términos "acilamino" o "grupo acilamino" significan un radical monovalente de la fórmula RC(0)N(R)-, donde cada R es un sustituyente seleccionado entre hidrógeno o un grupo sustituyente. Los términos "alcoxicarbonilo" o "grupo alcoxicarbonilo" significan un radical monovalente de la fórmula AlqO-C(O)-, donde Alq es alquilo. Ejemplos de grupos alcoxicarbonilo que comprenden metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, ter-butiloxicarbonilo y similares. Los términos "ariloxicarbonilo" o "grupo ariloxicarbonilo" significan un radical monovalente de la fórmula ArO-C(O)-, donde Ar es arilo. Los términos "alquilcarboniloxi" o "grupo alquilcarboniloxi" , o "alcanoiloxi" o "grupo alcanoiloxi" significan un radical monovalente de la fórmula AlqC(0)0-, donde Alq es alquilo.
Los términos "arilcarboniloxi" o "grupo arilcarboniloxi" , o "aroiloxi" o "grupo aroiloxi" significan un radical monovalente de la fórmula ArC (0)0-, donde Ar es arilo. Los términos "alquilaminocarboniloxi" o "grupo alguilaminocarboniloxi" significan un radical monovalente de la fórmula 2NC(0)0-, donde cada R es independientemen e hidrógeno o alquilo inferior. Los términos "alcoxicarbonilamino" o "grupo alcoxicarbonilamino" significan un radical monovalente de la fórmula R0C(0) H-, donde R es alquilo inferior. Los términos "alquilcarbonilamino" o "grupo alquilcarbonilamino" , o "alcanoilamino" o "grupo alcanoilamino" significan un radical monovalente de la fórmula AlqC (O) NH- , donde Alq es alquilo. Ejemplos de grupos alquilcarbonilamino que comprenden acetamido (CH3C (O)NH-) . Los términos "alquilaminocarboniloxi" o "grupo alquilaminocarboniloxi" significan un radical monovalente de la fórmula AlqNHC(0)0-, donde Alq es alquilo. Los términos "amino" o "grupo amino" significan un grupo -N¾. Los términos "alquilamino" o "grupo alquilamino" significan un radical monovalente de la fórmula (Alq) H-, donde Alq es alquilo. Ejemplos de grupos alquilamino abarcan metilamino, etilamino, propilamino, butilamino, ter-butilamino y similares .
Los términos "dialquilamino" o "grupo dialquilamino" significan un radical monovalente de la fórmula (Alq) (Alq)N- , donde cada Alq es independientemente alquilo. Ejemplos de grupos dialquilamino abarcan dimetilamino, metiletilamino, dietilamino, dipropilamino, etilpropilamino y similares. Los términos "amino sustituido" o "grupo amino sustituido" significan un radical monovalente de la fórmula - B.2, donde cada R es independientemente un sustituyente seleccionado entre hidrógeno o los sustituyentes especificados (pero donde ambos R no pueden ser hidrógeno) . Ejemplos de sustituyentes comprenden alquilo, alcanoilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, heteroarilalquilo y similares. Los términos "alcoxicarbonilamino" o "grupo alcoxicarbonilamino" significan un radical monovalente de la fórmula AlqOC(0)NH-, donde Alq es alquilo. Los términos "ureido" o "grupo ureido" significan un radical monovalente de la fórmula R2NC(0)NH-, donde cada R es independientemente hidrógeno o alquilo. Los términos "halógeno" o "grupo halógeno" significan un grupo flúor, cloro, bromo, o yodo. El término "halo" significa que uno o más átomos de hidrógeno del grupo están reemplazados con grupos halógeno. Los términos "haloalquilo" o "grupo haloalquilo" significan un radical monovalente hidrocarburo alifático, saturado, de cadena recta o ramificada, en donde uno o más átomos de hidrógeno de tal radical están, cada uno independientemente, reemplazados con átomos de halógeno. Este término se ejemplifica por medio de grupos tales como clorometilo, 1 , 2-dibromoetilo, 1, 1, 1-trifluoropropilo, 2-yodobutilo, l-cloro-2-bromo-3-fluoropentilo y similares. Los términos "sulfañilo" , "grupo sulfanilo" , "tioéter" , o "grupo tioéter" significan un radical divalente de la fórmula -S-. Los términos "alquiltio" o "grupo alquiltio" significan un radical monovalente de la fórmula AlqS-, donde Alq es alquilo. Grupos ejemplares comprenden metiltio, etiltio, n-propiltio, isopropiltio, n-butiltio y similares. Los términos "ariltio" o "grupo ariltio" significan un radical monovalente de la fórmula ArS-, donde Ar es arilo. Los términos "sulfinilo" o "grupo sulfinilo" , "tionilo" o "grupo tionilo" significan un radical divalente de la fórmula -SO- . Los términos "sulfonilo" o "grupo sulfonilo" significan un radical divalente de la fórmula -S02- . Los términos "sulfonilamino" o "grupo sulfonilamino" significan un radical divalente de la fórmula -S02 R-, donde R es un hidrógeno o un grupo sustituyente . Los . términos "aminosulfonilo" o "grupo aminosulfonilo" significan un radical monovalente de la fórmula NR2S02-, donde R es, cada uno independientemente, un hidrógeno o un grupo sustituyente . Los términos "carbociclo" o "grupo carbocíclico" significan un radical monovalente o di alente, monocíclico o policíclico, de 3 a 15 miembros, alifático, estable, que consiste solamente en átomos de carbono e hidrógeno, que puede comprender uno o más anillos puenteados o fusionados, preferentemente, un anillo bicíclico de 7 a 10 miembros, o monocíclico de 5 a 7 miembros. A menos que se especifique lo contrario, el carbociclo puede estar unido en cualquier átomo de carbono que produzca una estructura estable, y si está sustituido, puede estar sustituido en cualquier átomo de carbono adecuado que logre una estructura estable. El término comprende cicloalquilo (lo que abarca espiro cicloalquilo) , cicloalquileno, cicloalquenilo, cicloalquenileno, cicloalquinilo y cicloalquinileno y similares. Los términos "cicloalquilo" o "grupo cicloalquilo" significan un radical monovalente, monocíclico o policíclico, de 3 a 15 miembros, alifático, saturado, estable, que consiste solamente en átomos de carbono e hidrógeno, que puede comprender uno o más anillos puenteados o fusionados, preferentemente, un anillo bicíclico de 7 a 10 miembros, o monocíclico de 5 a 7 miembros. ? menos que se especifique lo contrario, el anillo cicloalquilo puede estar unido en cualquier átomo de carbono que produzca una estructura estable, y si está sustituido, puede estar sustituido en cualquier átomo de carbono adecuado que logre una estructura estable. Ejemplos de grupos cicloalquilo abarcan ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo, norbornanilo, adamantilo, tetrahidronaftilo (tetralina) , 1-decalinilo, biciclo [2.2.2] octanilo, 1-metilciclopropilo, 2-raetilciclopentilo, 2-metilciclooctilo y similares. Los términos "cicloalquenilo" o "grupo cicloalquenilo" significan un radical monovalente, monociclico o policíclico, de 3 a 15 miembros, alifático, estable, que tiene por lo menos un enlace doble carbono-carbono y que consiste solamente en átomos de carbono e hidrógeno, que puede comprender uno o más anillos puenteados o fusionados, preferentemente, un anillo bicíclico de 7 a 10 miembros, o monociclico de 5 a 7 miembros. A menos que se especifique lo contrario, el anillo cicloalquenilo puede estar unido en cualquier átomo de carbono que produzca una estructura estable, y si está sustituido, puede estar sustituido en cualquier átomo de carbono adecuado que logre una estructura estable. Ejemplos de grupos cicloalquenilo abarcan ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo, ciclononenilo , ciclodecenilo, norbornenilo, 2-metilciclopentenilo, 2 -metilciclooctenilo y similares. Los términos "cicloalquinilo" o "grupo cicloalquinilo" significan un radical monovalente, monocíclico o policíclico, de 8 a 15 miembros, alifático, estable, que tiene por lo menos un enlace triple carbono-carbono y que consiste solamente en átomos de carbono e hidrógeno, que puede comprender uno o más anillos puenteados o fusionados, preferentemente, un anillo bicíclico de 12 a 15 miembros, o monocíclico de 8 a 10 miembros. A menos que se especifique lo contrario, el anillo cicloalquinilo puede estar unido en cualquier átomo de carbono que produzca una estructura estable, y si está sustituido, puede estar sustituido en cualquier átomo de carbono adecuado que logre una estructura estable. Ejemplos de grupos cicloalquinilo abarcan ciclooctinilo, ciclononinilo, ciclodecinilo, 2-metilciclooctinilo y similares. Los términos "cicloalquileno" o "grupo cicloalquileno" significan un radical divalente, monocíclico o policíclico, de 3 a 15 miembros, alifático, saturado, estable, que consiste solamente en átomos de carbono e hidrógeno, que puede comprender uno o más anillos puenteados o fusionados, preferentemente, un anillo bicíclico de 7 a 10 miembros, o monocíclico de 5 a 7 miembros. A menos que se especifique lo contrario, el anillo cicloalquilo puede estar unido en cualquier átomo de carbono que produzca una estructura estable, y si está sustituido, puede estar sustituido en cualquier átomo de carbono adecuado que logre una estructura estable. Ejemplos de grupos cicloalquileno abarcan ciclopentileno y similares.
Los términos "cicloalquenileno" o "grupo cicloalquenileno" significan un radical divalente, monocíclico o policíclico, de 5 a 15 miembros, alifático, estable, que tiene por lo menos un enlace doble carbono-carbono y que consiste solamente en átomos de carbono e hidrógeno, que puede comprender uno o más anillos puenteados o fusionados, preferentemente, un anillo bicíclico de 7 a 10 miembros, o monocíclico de 5 a 7 miembros. A menos que se especifique lo contrario, el anillo cicloalquenileno puede estar unido en cualquier átomo de carbono que produzca una estructura estable, y si está sustituido, puede estar sustituido en cualquier átomo de carbono adecuado que logre una estructura estable. Ejemplos de grupos cicloalquenileno abarcan ciclopentenileno, ciclohexenileno , cicloheptenileno, ciclooctenileno, ciclononenileno, ciclodecenileno, norbornenileno, 2-metilciclopentenileno, 2-metilciclooctenileno y similares. Los términos "cicloalquinileno" o "grupo cicloalquinileno" significan un radical divalente, monocíclico o policíclico, de 8 a 15 miembros, alifático, estable, que tiene por lo menos un enlace triple carbono-carbono y que consiste solamente en átomos de carbono e hidrógeno, que puede comprender uno o más anillos puenteados o fusionados, preferentemente, un anillo bicíclico de 12 a 15 miembros, o monocíclico de 8, a 10 miembros. A menos que se especifique lo contrario, el anillo cicloalquinileno puede estar unido en cualquier átomo de carbono que produzca una estructura estable, y si está sustituido, puede estar sustituido en cualquier átomo de carbono adecuado que logre una estructura estable. Ejemplos de grupos cicloalquinileno abarcan ciclooctinileno, ciclononinileno, ciclodecinileno, 2-metilciclooctinileno y similares. Los términos "arilo" o "grupo arilo" significan un radical divalente o monovalente, carbocíclico, aromático, de desde 6 hasta 14 átomos de carbono, que tiene un anillo simple (por ejemplo, fenilo o fenileno) o múltiples anillos condensados (por ejemplo, naftilo o antranilo) . A menos que se especifique lo contrario, el anillo arilo puede estar unido en cualquier átomo de carbono adecuado que produzca una estructura estable, y si está sustituido, puede estar sustituido en cualquier átomo de carbono adecuado que logre una estructura estable. Ejemplos de grupos arilo comprenden fenilo, naftilo, antrilo, fenantrilo, indanilo, indenilo, bifenilo y similares. Puede abreviarse "Ar" . Los términos "heteroarilo" o "grupo heteroarilo" significan un radical divalente o monovalente, monocíclico o policíclico, de 5 a 14 miembros, aromático, estable, que puede comprender uno o más anillos puenteados o fusionados, preferentemente, un radical bicíclico de 7 a 10 miembros, o monocíclico de 5 - 7 miembros, que tiene desde uno hasta cuatro heteroátomos en el anillo o anillos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde cualquier heteroátomo de azufre en forma opcional puede estar oxidado y cualquier heteroátomo de nitrógeno en forma opcional puede estar oxidado o cuaternizado . A menos que se especifique lo contrario, el anillo heteroarilo puede estar unido en cualquier heteroátomo o átomo de carbono adecuado que produzca una estructura estable, y si está sustituido, puede estar sustituido en cualquier heteroátomo o átomo de carbono adecuado que logre una estructura estable. Ejemplos de heteroarilos preferidos abarcan furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo , pirazinilo, triazinilo, indolizinilo, azaindolizinilo, indolilo, azaindolilo, diazaindolilo, dihidroindolilo, dihidroazaindolilo , isoindolilo, azaisoindolilo, benzofuranilo, furanopiridinilo, furanopirimidinilo, furanopirazinilo, furanopiridazinilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrofuranopiridinilo, dihidrofuranopirimidinilo, benzotienilo, tienopiridinilo, tienopirimidinilo, tienopirazinilo, tienopiridazinilo, dihidrobenzotienilo, dihidrotienopiridinilo, dihidrotienopirimidinilo, indazolilo, azaindazolilo, diazaindazolilo, benzimidazolilo, imidazopiridinilo, benztiazolilo, tiazolopiridinilo, tiazolopirimidinilo, benzoxazolilo , oxazolopiridinilo, oxazolopirimidinilo, benzisoxazolilo, purinilo, cromanilo, ·¦ . azacromanilo, quinolizinilo, quinolinilo, dihidroquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, dihidroisoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, cinolinilo, azacinolinilo, talazinilo, azatalazinilo, quinazolinilo, azaquinazolinilo, quinoxalinilo, azaquinoxalinilo, naftiridinilo, dihidronaftiridinilo, tetrahidronaftiridinilo, teridinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo , benzo [1 , 3] dioxano, dihidrobenzimidazolona y similares. Los términos "heterociclo" , "grupo heterociclo" , "heterociclilo" o "grupo heterociclilo" significan un anillo divalente o monovalente, monocíclico o policiclico, de 5 a 14 miembros, no aromático, estable, que puede comprender uno o más anillos puenteados o fusionados, preferentemente, un anillo bicíclico de 7 a 10 miembros, o monociclico de 5 a 7 miembros, que tiene desde uno hasta tres heteroátomos en el anillo o anillos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde cualquier heteroátomo de azufre en forma opcional puede estar oxidado y cualquier heteroátomo de nitrógeno en forma opcional puede estar oxidado o cuaternizado . A menos que se especifique lo contrario, el anillo heterociclilo puede estar unido en cualquier heteroátomo o átomo de carbono, adecuado que produzca una estructura estable, y si está sustituido, puede estar sustituido en cualquier heteroátomo o átomo de carbono adecuado que logre una estructura estable. Ejemplos de heterociclos preferidos abarcan pirrolinilo, pirrolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrofuranilo, hexahidropirimidinilo, hexahidropiridazinilo y similares. El término "compuestos de la invención" y expresiones equivalentes tienen la intención de abarcar compuestos de la Fórmula (I) según se describe en la presente, lo que comprende los tautómeros, profármacos, sales, en particular, las sales farmacéuticamente aceptables y los solvatos e hidratos de tales compuestos, cuando el contexto así lo permita. En general y preferentemente, se entiende que los compuestos de la invención y las fórmulas que designan los compuestos de la invención sólo abarcan los compuestos estables y excluyen compuestos inestables, aun si podría considerarse que un compuesto inestable es literalmente comprendido por la fórmula del compuesto. Asimismo, la referencia a intermediarios, reivindicados o no en sí mismos, tiene la intención de incluir sus sales y solvatos, cuando el contexto así lo permita. Por razones de claridad, cuando el contexto lo permite, a veces se indican en el texto ejemplos particulares, pero estos ejemplos son sólo ilustrativos y no se tiene el objetivo de excluir otros ejemplos, cuando el contexto lo permita. Los términos "opcional" u "opcionalmente" significan que el suceso o circunstancias posteriormente descritas pueden o no suceder, y que la descripción comprende casos donde el suceso o circunstancia se produce y casos en los que no. Por ejemplo, "arilo opcionalmente sustituido" significa que el radical arilo puede o no estar sustituido, y que la descripción abarca tanto radicales arilo sustituido como radicales arilo que no tienen sustitución. Los términos "compuesto estable" o "estructura estable" significan un compuesto que es suficientemente fuerte para sobrevivir a la aislación de una mezcla de reacción a un grado útil de pureza, y a · la formulación como un agente de diagnóstico o terapéutico eficaz. Por ejemplo, un compuesto que tiene una "valencia colgante" o es un carbanión no es un compuesto contemplado por la invención. El término "sustituido" significa que uno o más hidrógenos en un átomo de un grupo o porción, ya sea designados en forma específica o no, están reemplazados con una selección del grupo indicado de sustituyentes , siempre que la valencia normal . del átomo no se exceda, y que la sustitución produzca un compuesto estable. En caso de mostrarse un enlace a un sustituyente a través del enlace que conecta dos átomos en un anillo, entonces tal sustituyente puede estar unido a cualquier átomo en el anillo. Cuando se cita un sustituyente sin indicar el átomo por medio del cual tal sustituyente está unido al resto del compuesto, entonces tal sustituyente puede estar ligado por medio de ..cualquier átomo en tal sustituyente. Por ejemplo, cuando el sustituyente es piperazinilo, piperidinilo o tetrazolilo, a menos que se especifique lo contrario, tal grupo piperazinilo, piperidinilo o tetrazolilo puede ligarse al resto del compuesto de la invención por medio de cualquier átomo en tal grupo piperazinilo, piperidinilo o tetrazolilo. En general, cuando cualquier sustituyente o grupo aparece más de una vez en cualquier constituyente o compuesto, su definición en cada aparición es independiente de su definición en cualquier otra aparición. Así, por ejemplo, en el caso de que un grupo esté sustituido con 0 a 2 R5, entonces tal grupo está opcionalmente sustituido con hasta dos grupos R5 y R5 en cada aparición se selecciona independientemente de la lista definida de posibles R . Dichas combinaciones de sustituyentes y/o variables, sin embargo, son permisibles sólo si dichas combinaciones logran compuestos estables. En una realización específica, el término "aproximadamente" o "alrededor de" significa dentro del 20%, preferentemente, dentro del 10% y más preferentemente, dentro del 5% de una gama o valor determinado. El rendimiento de cada una de las reacciones que se describe en la presente se expresa como un porcentaje del rendimiento teórico.
B. Términos y pautas referidas a sal, profármaco, derivado y solvato Los términos "profármaco" o "derivado profármaco" significan un derivado covalentemente unido o portador del compuesto madre o sustancia de fármaco activo que se somete a por lo menos alguna biotransformación antes de exhibir sus efectos farmacológicos. En general, tales profármacos tienen grupos metabólicamente escindibles y son rápidamente transformados ¦ in vivo para producir el compuesto madre, por ejemplo, por hidrólisis en sangre, y generalmente, comprenden análogos de amida y esteres de los compuestos madre. El profármaco se formula con el objetivo de mejorar la estabilidad química, la aceptación y cumplimiento del paciente, la biodisponibilidad, de prolongar la duración de acción, mejorar la selectividad de órganos, mejorar la formulación (por ejemplo, mayor hidrosolubilidad) y/o reducir los efectos colaterales (por ejemplo, toxicidad) . En general, los profármacos en sí tienen débil actividad biológica o no la tienen, y son estables en condiciones normales. Los profármacos se pueden preparar con facilidad a partir de los compuestos madre usando métodos conocidos en el arte, tales como aquéllos que se describen en A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen y H. Bundgaard (ed.), Gordon & Breach, 1991, en particular, Capítulo 5: "Design and Applications of Prodrugs" (Diseño y aplicación de profármacos) ; Design of Prodrugs , H. Bundgaard (ed.), Elsevier, 1985; Prodrugs : Topical and Ocular Drug Delivery, . B. Sloan (ed.) , Marcel Dekker, 1998; Methods in Enzymology, K. Widder et al., (ed.), Vol . 42, Academic Press, 1985, en particular, pp. 309-396; Burger' s Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5th Ed., M. Wolff (ed.), John iley & Sons, 1995, en particular, Vol. 1 y pp. 172-178 y pp. 949-982; Pro-Drugs as Novel Delivery Systems, T. Higuchi y V. Stella (ed.), Am. Chem. Soc . , 1975; Bioreversible Carriers in Drug Design, E. B. Roche (ed.), Elsevier, 1987, cada una de las cuales se incorpora a la presente como referencia en su totalidad. El término "profármaco farmacéuticamente aceptable" como se utiliza en la presente significa un profármaco de un compuesto de la invención que, dentro del alcance del sólido juicio médico, es adecuado para el uso en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores, sin indebida toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares; junto con una relación razonable de beneficio/riesgo, y eficaz para el uso propuesto; como así también las formas zwitteriónicas, cuando son posibles . El término "sal" significa una forma iónica del compuesto madre o el producto de la reacción entre el compuesto madre con una base o ácido adecuado para elaborar la sal de ácido o sal de base del compuesto madre. Las sales de los compuestos de la presente invención se pueden sintetizar a partir de los compuestos madre que contienen una porción ácida o básica, por métodos químicos convencionales. En general, las sales se preparan haciendo reaccionar la base libre o compuesto madre ácido con cantidades estequiométricas o con un exceso de la base o ácido orgánico o inorgánico que formará la sal deseada, en un solvente apropiado o varias combinaciones de solventes . El término "sal farmacéuticamente aceptable" significa una sal de un compuesto de la invención que, dentro del alcance del- sólido juicio médico, es adecuada para el uso en contacto con los tejidos- de humanos y animales inferiores, sin indebida toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares; junto con una relación razonable de beneficio/riesgo, en general, dispersable o soluble en aceite o agua, y eficaz para el uso propuesto. El término comprende sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables y sales de adición de base farmacéuticamente aceptables. Dado que los compuestos de la presente invención son útiles tanto en forma de sal como de base libre, en la práctica, el uso de la forma de sal equivale al uso de la forma de base. En, por ejemplo, S. M. Birge et al., J. Pharm. Sci . , 1977, 66, pp. 1-19, incorporada a la presente como referencia en su totalidad, se encuentran listas de sales adecuadas. El término "sal de adición de ácido f rmacéuticamente aceptable" significa aquellas sales que retienen las propiedades y eficacia biológicas de las bases libres y que no son biológicamente o de otra manera indeseables, formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, y ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido tricloroacético, ácido trifluoracético, ácido adípico, ácido alglnico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido 2-acetoxibenzoico, ácido butírico, ácido alcanfórico, ácido alcanforsulfónico, ácido cinámico, ácido cítrico, ácido diglucónico, ácido etanosulfónico, ácido glutámico, ácido glicólico, ácido glicerofosfórico, ácido hemisúlfico, ácido heptanoico, ácido hexanoico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido 2-hidroxietanosulfónico (ácido isetiónico) , ácido láctico, ácido málico, ácido hidroximaleico, ácido maléico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido mesitilensulfónico, ácido metansulfónico, ácido naftalensulfónico, ácido nicotínico, ácido 2-naftalensulfónico, ácido oxálico, ácido pamoico, ácido pectínico, ácido fenilacético, ácido 3 -fenilpropiónico, ácido pícrico, ácido piválico, ácido propiónico, ácido pirúvico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfanílico, ácido tartárico, ácido p-toluensulfónico, ácido undecanoico y similares . El término "sal de adición de base farmacéuticamente aceptable" significa aquellas sales que retienen las propiedades y eficacia biológicas de los ácidos libres y que no son biológicamente o de otra manera indeseables, formadas con bases -inorgánicas tales como amoníaco o hidróxido, carbonato o bicarbonato de amonio o un catión metálico tal como sodio, potasio, litio, calcio, magnesio, hierro, zinc, cobre, manganeso, aluminio y similares. Se prefieren en particular las sales de amonio, potasio, sodio, calcio y magnesio. Las sales derivadas de bases no tóxicas orgánicas farmacéuticamente aceptables comprenden sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, compuestos de amina cuaternaria, aminas sustituidas, incluyendo, aminas sustituidas naturales, aminas de cíclicas y resinas de intercambio iónico básicas, tales como metilamina, dimetilamina, trimetilamina, etilamina, dietilamina, trietilamina, isopropilamina, tripropilamina, tributilamina, etanolamina, dietanolamina, 2-dimetilaminoetanol , 2-dietilaminoetanol, diciclohexilamina, Usina, arginina, histidina, cafeína, hidrabamina, colina, betaína, etilendiamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, N-etilpiperidina, compuestos de tetrametilamonio, compuestos de tetraetilamonio, piridina, N/N-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilmorfolina, diciclohexilamina, dibencilamina, N,N-dibencilfenetilamina, 1-efenamina, ?,?' -dibenciletilendiamina, resinas de poliamina y similares. Las bases no tóxicas orgánicas particularmente preferidas son isopropilamina, dietil mina, etanolamina, trimetilamina, diciclohexilamina, colina y cafeína. El término "solvato" significa una asociación física de un compuesto con una o más moléculas de solvente o un complejo de estequiometría variable formado por un soluto (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I)) y un solvente, por ejemplo, agua, etanol, o ácido acético. Esta asociación física puede comprometer varios grados de enlace iónico y covalente, tal como enlace de hidrógeno. En ciertos casos, el solvato será capaz de aislación, por ejemplo, cuando una' o más moléculas de solvente están incorporadas en la rejilla de cristal del sólido cristalino. En general, los solventes seleccionados no interfieren con la actividad biológica del soluto. Los solvatos abarcan tanto solvatos en fase de solución como capaces de aislación. Los solvatos representativos abarcan hidratos, etanolatos, metanolatos y similares. El término "hidrato" significa un solvato, en donde la molécula o moléculas de solvente son ¾0. Los compuestos de la presente invención según se analizan a continuación comprenden el ácido o base libre de tales compuestos, sus sales, solvatos y profármacos, y pueden comprender átomos de azufre oxidados o átomos de nitrógeno cuaternizados en su estructura, si bien no se establece o se expone de manera explícita, en particular, las formas farmacéuticamente aceptables de éstos. Dichas formas, en particular, las formas farmacéu icamente aceptables, tienen la intención de ser abarcadas por las reivindicaciones adjuntas.
C. Términos y pautas en referencia a isómeros El término "isómeros" significa compuestos que tienen el mismo número y clase de átomos, y en consecuencia, el mismo peso molecular, pero que difieren con respecto a la disposición o configuración de los átomos en el espacio. El término abarca estereoisómeros e isómeros geométricos. Los términos "estereoisómero" o "isómero óptico" significan un isómero estable que tiene por lo menos un átomo quiral o rotación restringida, lo que da origen a planos asimétricos perpendiculares (por ejemplo, ciertos bifenilos, alenos y compuestos espiro) y pueden girar la luz polarizada por plano. Debido a que en los compuestos de la invención se presentan centros asimétricos y otra estructura química que dan origen a estereosomerismo, la invención contempla los estereoisómeros y mezclas de éstos. Los compuestos de la invención y sus sales comprenden átomos de carbono asimétricos, y por lo tanto, pueden presentarse como estereoisómeros individuales, racematos y como mezclas de enantiómeros y diastereómeros . Típicamente, tales compuestos se prepararán como una mezcla racémica. Si se desea, sin embargo, tales compuestos se pueden preparar o aislar como estereoisómeros puros, es decir, como diastereómeros o enantiómeros individuales, o como mezclas enriquecidas con estereoisómeros . Como se analiza en mayor detalle a continuación, los estereoisómeros individuales de los compuestos se preparan por síntesis a partir de materiales iniciales ópticamente activos que contienen los centros quirales deseados, o por preparación de mezclas de productos enantiómeros seguidos de separación o resolución, tal como conversión a una mezcla de diastereómeros seguido de separación o recristalización, técnicas cromatográficas , uso de agentes de resolución quiral o separación directa de los enantiómeros en columnas de cromatografía quiral . Los compuestos iniciales de estereoquímica particular se pueden obtener comercialmente, o bien se pueden elaborar por medio de los métodos que se describen más adelante, y resolver mediante técnicas bien conocidas en el arte. El término "enantiómeros" significa un par de estereoisómeros que son imágenes de espejo entre sí, que no se superponen. Los términos iastereoisómeros" o "diastereómeros" significan isómeros ópticos que no son imágenes de espejo entre sí . Los términos "mezcla racémica" o "racemato" significan una mezcla que contiene partes iguales de los enantiómeros individuales. El término "mezcla no racémica" significa una mezcla que contiene partes desiguales de los enantiómeros individuales . El término "isómero geométrico" significa un isómero estable que se origina a partir de la libertad restringida de rotación alrededor de los enlaces dobles (por ejemplo, cis-2- buteno y trans-2-buteno) o en una estructura cíclica (por ejemplo, cis-1, 3-diclorociclobutano y trans-1,3- diclorociclobutano) . Debido a los enlaces dobles (olefinicos) carbono-carbono, pueden presentarse enlaces dobles C=N, estructuras cíclicas y similares en los compuestos de la -invención; la invención contempla cada uno de los varios isómeros geométricos estables y mezclas de éstos que resulten de la disposición de sustituyentes alrededor de estos enlaces dobles y en estas estructuras cíclicas. Los sustituyentes y los isómeros se designan usando la pauta cis/trans, o usando el sistema E o Z, en donde el término "E" significa sustituyentes de orden superior en laterales opuestos del enlace doble, y el término "Z" significa sustituyentes de orden superior en el mismo lateral del enlace doble. En J. March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 4th ed. , John Wiley & Sons, 1992, incorporada a la presente como referencia en su totalidad, se proporciona un análisis completo de isomerismo E y Z. Varios de los ejemplos que siguen representan isómeros E individuales, isómeros Z individuales y mezclas de isómeros E/Z. La determinación de los isómeros E y Z se puede realizar por métodos - analíticos tales como cristalografía de rayos x, ½ RMN y 13C RMN. Algunos de los compuestos de la invención pueden presentarse en más de una forma tautómera. Como se menciona anteriormente, los compuestos de la invención comprenden todos tales tautomeros . Es bien sabido en el arte el hecho de que la actividad biológica y farmacológica de un compuesto es sensible a la estereoquímica del compuesto. Así, por ejemplo, los enantiómeros a menudo exhiben actividad biológica sorprendentemente diferente, lo que abarca diferencias en las propiedades farmacocinéticas , incluyendo, metabolismo, fijación de proteínas y similares, y propiedades farmacológicas, incluyendo, el tipo de actividad exhibida, el grado de actividad, toxicidad y similares. En consecuencia, un experto en el arte apreciará que un enantiómero puede ser más activo o puede exhibir efectos beneficiosos cuando se presenta con un enriquecimiento en relación al otro enantiómero, o cuando se separa del otro enantiómero. Además, un experto en el arte sabrá cómo separar, enriquecer o preparar selectivamente los enantiómeros de los compuestos de la_ invención a partir de esta descripción y del conocimiento del arte previo. Por lo tanto, si bien puede utilizarse la mezcla racémica del fármaco, a menudo ésta es menos eficaz que la administración de una cantidad equivalente de fármaco enantioméricaraente puro; de hecho, en algunos casos, un enantiómero puede ser f rmacológicamente inactivo y sólo serviría como un simple diluyente. Por ejemplo, a pesar de que el ibuprofeno, se ha administrado anteriormente como un racemato, se ha demostrado que sólo el isómero S de ibuprofeno es eficaz como un agente anti-inflamatorio (en el caso de ibuprofeno, sin embargo, si bien el isómero R es inactivo, es convertido in vivo al isómero S, y en consecuencia, la rapidez de acción de la forma racémica del fármaco es menor que aquélla del isómero S puro) . Además, las actividades farmacológicas de los enantiomeros pueden tener distinta actividad biológica. Por ejemplo, S-penicilamina es un agente terapéutico para artritis crónica, mientras que jR-penicilamina es tóxico. De hecho, algunos enantiomeros purificados poseen ventajas sobre los racematos : se ha informado que los isómeros individuales purificados tienen mayores velocidades de penetración transdérmica en comparación con la mezcla racémica. véase Patentes de los Estados Unidos No. 5,114,946 y 4,818,541. En consecuencia, si un enantiómero es farmacológicamente más activo, menos tóxico o tiene una disposición preferida en el cuerpo que el otro enantiómero, sería terapéuticamente más beneficioso administrar con preferencia ese enantiómero. De esta manera, el paciente que se somete a tratamiento sería expuesto a una menor dosis total del fármaco y a menor dosis de un enantiómero que probablemente sea tóxico o inhibidor del otro enantiómero . La preparación de enantiómeros puros, o mezclas de exceso enantiómero deseado (ee) , o pureza enantiómera, se efectúa por medio de uno o más de muchos métodos de (a) separación o resolución de enantiómeros, o (b) síntesis enantioselectiva conocida por los expertos en el arte, o una combinación de tales métodos. Estos métodos de resolución en general se basan en el reconocimiento quiral y comprenden, por ejemplo, cromatografía usando fases estacionarias quirales, acomplejamiento huésped-anfitrión enantioselectivo, resolución o síntesis usando auxiliares quirales, síntesis enantioselectiva, resolución cinética no enzimática y enzimática, o cristalización enantioselectiva espontánea. Dichos métodos se describen generalmente en Chiral Separation Techniques : A Practical Approach (2nd Ed.), G. Subramanian (ed.), Wiley-VCH, 2000; T. E. Beesley y R. P. W. Scott, Chiral Chrornatography, John Wiley & Sons, 1999; y Satinder Ahuja, Chiral Separations by Chromatography, Am. Chem. Soc . , 2000. Además, existen métodos igualmente bien conocidos para la cuantificación de exceso enantiómero o pureza, por ejemplo, GC, HPLC, CE o RMN, y asignación de configuración y conformación absoluta, por ejemplo, CD ORD, cristalografía de rayos x o RMN. En general, se proponen todas las formas tautómeras y formas isómeras y mezclas, ya sean estereoisómeros o isómeros geométricos individuales o mezclas racémicas o no racémicas, de una estructura química o compuesto, a menos que la estereoquímica específica o forma isómera se indique de manera específica en la estructura o nombre del compuesto.
D. Términos y pautas en referencia a la administración farmacéutica/ diagnóstico y tratamiento El término "paciente" comprende tanto humanos como mamíferos no humanos. El término "cantidad eficaz" significa una cantidad de un compuesto conforme a la invención que, en el contexto en el cual se administra o se usa, es suficiente para lograr el efecto o resultado deseado. Según el contexto, el término "cantidad eficaz" puede comprender o ser sinónimo de una cantidad farmacéuticamente eficaz, o una cantidad eficaz para diagnóstico. Los términos "cantidad farmacéuticamente eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz" significan una cantidad de un compuesto conforme a la invención que, cuando se administra a un paciente que lo necesita, es suficiente para efectuar el tratamiento de enfermedades, afecciones o trastornos para los cuales los compuestos son útiles. Dicha cantidad será suficiente para producir la respuesta biológica o médica de un tejido, sistema o paciente, buscada por el investigador o médico. La cantidad de un compuesto conforme a la invención que constituye una cantidad terapéuticamente eficaz variará según factores tales como el compuesto y su actividad biológica, la composición empleada para administración, el tiempo de administración, la via de administración, la proporción de excreción del compuesto, la duración del tratamiento, el tipo de enfermedad o trastorno que se trata y su gravedad, los fármacos utilizados en combinación o en forma conjunta con los compuestos de la invención y la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del paciente. Dicha cantidad terapéuticamente eficaz puede ser determinada en forma rutinaria por el experto en el arte, teniendo en cuenta su propio conocimiento, el arte previo y esta descripción. El término "cantidad eficaz para el diagnóstico" significa una cantidad de un compuesto conforme a la invención que, cuando se usa en un método, aparato o ensayo de diagnóstico, es suficiente para lograr el efecto de diagnóstico deseado o la actividad biológica deseada necesaria para el método de diagnóstico, aparato o ensayo. Dicha cantidad será suficiente para producir la respuesta biológica o médica en un método, aparato o ensayo de diagnóstico, que puede comprender una respuesta biológica o médica en un paciente o en un sistema o tejido in vitro o in vivo, buscada por el investigador o médico. La cantidad de un compuesto conforme a la invención que constituye una cantidad eficaz para el diagnóstico variará según factores · tales como el compuesto y su actividad biológica, el método, aparato o ensayo de diagnóstico empleado, la composición empleada para administración, el tiempo de administración, la vía de administración, la proporción de excreción del compuesto, la duración del tratamiento, los fármacos y otros compuestos utilizados en combinación o en forma conjunta con los compuestos de la invención y, si el paciente es el sujeto de la administración para diagnóstico, la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del paciente. Dicha cantidad eficaz para diagnóstico puede ser determinada en forma rutinaria por el experto en el arte, teniendo en cuenta su propio conocimiento, el arte previo y esta descripción. El término "modular" significa la capacidad de un compuesto para alterar. la función del receptor glucocorticoide, por ejemplo, por fijación y estimulación o inhibición de las respuestas funcionales del receptor glucocorticoide. El término "modulador" en el contexto de la descripción de compuestos de conformidad con la invención significa un compuesto que modula la función del receptor glucocorticoide. Así, los moduladores comprenden, sin limitación, agonistas, agonistas parciales, antagonistas y antagonistas parciales. El término "agonista" en el contexto de la descripción de compuestos de conformidad con la invención significa un compuesto que, cuando se fija a un receptor glucocorticoide, mejora o aumenta la función de este receptor glucocorticoide. Así, los agonistas abarcan agonistas parciales y agonistas totales. El término "agonista total" en el contexto de la descripción de compuestos de conformidad con la invención significa un compuesto que produce la máxima respuesta estimulante del receptor glucocorticoide, aun cuando se presenten receptores glucocorticoides disponibles (sin ocupación) . El término "agonista parcial" en el contexto de la descripción de compuestos de conformidad con la invención significa un compuesto que es incapaz de producir la máxima respuesta estimulante del receptor glucocorticoide, aun a concentraciones suficientes para saturar los receptores glucocorticoides presentes. El término "antagonista" en el contexto de la descripción de compuestos de conformidad con la invención significa un compuesto que, directa o indirectamente, inhibe o suprime la función del receptor glucocorticoide. Así, los antagonistas abarcan antagonistas parciales y antagonistas totales. El término "antagonista total" en el contexto de la descripción de compuestos de conformidad con la invención significa un compuesto que produce la máxima respuesta inhibitoria del receptor glucocorticoide, aun cuando se presenten receptores glucocorticoides disponibles (sin ocupación) .
El término "antagonista parcial" en el contexto de la descripción de compuestos de conformidad con la invención significa un compuesto que es incapaz de producir la máxima respuesta inhibitoria del receptor glucocorticoide , aun a concentraciones suficientes para saturar los receptores glucocorticoides presentes . Los términos "tratamiento" o "tratar" significan el tratamiento de una enfermedad en un paciente, y comprenden: (i) evitar que se produzca la enfermedad en un paciente, en particular, cuando tal paciente está genéticamente o de otra manera predispuesto a la enfermedad, pero al que aún no se le ha diagnosticado dicha enfermedad; (ii) inhibir o mejorar la enfermedad en un paciente, es decir, detener o disminuir su desarrollo; o (iii) aliviar la enfermedad en un paciente, es decir, causar la regresión o cura de la enfermedad.
Métodos de síntesis generales para la elaboración de compuestos de la Fórmula (IA) La invención también proporciona procesos para elaborar compuestos de la Fórmula (I) . En todos los esquemas, a menos que se especifique lo contrario, R1 a R5 en las fórmulas a continuación tienen el significado de R1 a R5 en la Fórmula (I) de la invención descrita anteriormente. Los intermediarios utilizados en la preparación de compuestos de la invención se pueden obtener comercialmente, o se pueden preparar sin dificultad por medio de métodos conocidos por los expertos en la materia. Los tiempos de reacción y las condiciones óptimas de reacción pueden variar según los reactivos particulares utilizados. A menos que se especifique lo contrario, los solventes, temperaturas, presiones y otras condiciones de reacción pueden ser seleccionados sin dificultad por el experto en el arte. Los procedimientos específicos se proveen en la sección titulada "Ejemplos experimentales". En general, si se desea, el progreso de la reacción puede ser controlado por cromatografía de capa delgada (TLC) , y los intermediarios y productos pueden purificarse por cromatografía en gel de sílice y/o recristalización. Los compuestos de la Fórmula (IA) se pueden preparar por el método representado en el Esquema I . Los compuestos de la Fórmula (IA) en los cuales R4 es -CH2- se pueden preparar por el método representado en el Esquema I .
Como se ilustra en el Esquema I, se reduce un éster intermediario de la Fórmula (II) donde R' es Me o Et, con un agente reductor adecuado, tal como hidruro de litio aluminio, en un solvente apropiado tal como tetrahidrofurano (THF) o dietil éter (Et20) , a fin de producir el 1,2-diol de la Fórmula (III) . El diol luego se hace reaccionar con un reactivo, por ejemplo, R'S02C1 (R' = metilo o p-tolilo) que formará un grupo de salida L, con el alcohol primario de la Fórmula (III) . Un grupo de salida apropiado será, por ejemplo, un éster de ácido sulfónico tal como un mesilato o tosilato (IV, L es -S02CH3 o -S02 (p-tolilo) ) . El "intermediario (IV) se puede aislar o hacer reaccionar in situ con una base tal como carbonato de potasio, a fin de producir epóxido (V) . La reacción de epóxido (V) con el R5H deseado, proporciona el producto deseado de la Fórmula (IA) . La reacción puede tener lugar por calentamiento de R5H y epóxido (V) en - un solvente adecuado tal como DMF, o por calentamiento de R5H y epóxido (V) juntos en un solvente ante la presencia de una base adecuada, tal como etóxido de sodio en EtOH. Los intermediarios de la Fórmula (II) se pueden preparar por métodos conocidos en el arte. En el Esquema II se ilustran dos procedimientos.
Para un grupo R1 que se someterá a una alquilación de Friedel-Crafts, se puede hacer reaccionar un piruvato (VI) que porta CF3 y donde R' es Me o Et, con una olefina de bromometilo - (VII) que porta un R2 y un grupo olefina (=CH-R") que se tornará R3, ante la presencia de manganeso y un ácido de Lewis, tal como cloruro de zinc, en un solvente adecuado, tal como THF, a fin de producir un 2-hidroxi éster (VIII) . La alquilación de Friedel-Crafts de R1 con este intermediario (VIII) ante la presencia de un ácido de Lewis adecuado tal como cloruro de aluminio, proporciona el compuesto (II) (R3 = - C¾R") . Alternativamente, se puede efectuar una reacción de Grignard con un piruvato que porta CF3 (VI) y un haluro de etü magnesio (IX) que porta Ra, R2 y R3, a fin de proporcionar el intermediario deseado de la Fórmula (II) . Los compuestos en los cuales R4 es -C(0)- se pueden preparar fácilmente a partir del intermediario (II) , como se ilustra en el Esquema III.
IA (R - -C{0)-, X=OH) Esquema III Como se representa en el Esquema III, la hidrólisis del intermediario (II) , por ejemplo, por reflujo con una base acuosa tal como hidróxido de potasio y un cosolvente adecuado tal como metanol, proporciona ácido carboxilico (X) . El ácido carboxilico (X) resultante se puede acoplar con R5H en condiciones modelo de acoplamiento bien conocidas en el arte (véase, por ejemplo M. Bodanszky, The Practice of Peptide Synthesis (Springer-Verlag : 1984) , incorporado a la presente como referencia en su totalidad) . Por ejemplo, se puede acoplar ácido carboxílico (X) y RSH por tratamiento con clorhidrato de 1- [3- (dimetilamino) ropil] -3-etilcarbodiimida (EDC) seguido de 1-hidroxibenzotriazol hidrato (HOBT) en un solvente adecuado, tal como DMF. Los compuestos de la Fórmula (IB) se pueden preparar por el método que se representa en el Esquema IV. donde R1, R2, R3, R5, R6 y, X se definen según se describe anteriormente, y R4 es -CH2-, en donde el método comprende : (a) hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula (IA) con una base adecuada, en un solvente apropiado, a fin de formar una cetona de la Fórmula (IIB) IA IIB (b) hacer reaccionar la cetona de la Fórmula (IIB) reactivo organometálico, a fin de formar un compuesto de la Fórmula (IB) IIB !B (R4 = CH2; X = OH) Con el objetivo de lograr una mejor comprensión de esta invención, se exponen los siguientes ejemplos. Estos ejemplos tienen la intención de ilustrar las realizaciones de esta invención, y no deben interpretarse como un límite al alcance de la invención en forma alguna, ya que, como es reconocido por los expertos en el arte, los reactivos o condiciones particulares podrían modificarse según sea necesario para los compuestos individuales . Los materiales iniciales utilizados se pueden obtener comercialmente, o pueden ser preparados sin dificultad por los expertos en el arte, a partir de materiales comercialmente disponibles.
Ejemplos experimentales Ejemplo 1. Síntesis de 2- (2, 6-dimetilmorfolin-4-ilmetil) -1, 1, 1-trifluoro-4- (5-£luoro-2-metoxifenil) -4-metilpentan-2-ol, clorhidrato A una mezcla de 8.5 g (49.9 truno1) de etil trifluorometilpiruvato, 6.6 g (120 mmol) de manganeso y 0.65 g (4.8 mmol) de cloruro de zinc en 40 mL de THF calentada hasta reflujo se agregaron 200 µ?? (2 mmol) de l-bromo-2-metilpropeno . Después de 30 minutos, se agregaron por goteo 9.13 mL (90.5 mmol) de l-bromo-2-metilpropeno en 30 mL de THF, en un período de 1 hora. La mezcla se sometió a reflujo durante 1 hora luego de la adición, y se enfrió entonces hasta 0°C, se diluyó con 150 mL de cloruro de amonio acuoso saturado y 100 mL de acetato de etilo (EtOAc) . Se separó la fase orgánica y la capa acuosa se extrajo con tres porciones de 100 mL de EtOAc . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con dos porciones de 50 mL de cloruro de amonio acuoso saturado, seguido de dos porciones de 50 mL de salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio (MgSOj) / se filtró y se concentró al vacío. El residuo crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con EtOAc-hexanos (5:95), a fin de obtener 5.9 g (52%) de éster etílico de ácido 2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpent-4-enoico . A una mezcla de 5.9 g (26.1 mmol) del éster etílico de ácido 2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpent-4-enoico en 30 mL de 4-fluoroanisol se agregaron en varias porciones 5,2 g (39.4 mmol) de cloruro de aluminio. La mezcla se tornó exotérmica y negra con la primera adición, y se enfrió con un baño de hielo-agua. La mezcla se agitó durante 3 días y luego se volcó en 200 mL de HC1 acuoso 1 N helado, y se extrajo con tres porciones de 150 mL de EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 50 mL de ácido clorhídrico acuoso 1 N, tres porciones de 50 mL de salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo crudo se purificó por ' cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc-hexanos (1:9, luego 2:8, luego 3:7, luego 4:6), a fin de obtener 6.6 g (71%) de éster etílico de ácido 4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-met.il-2-trifluorometilpentanoico . A éster etílico de ácido 4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentanoico (10.07 g) en 100 mL de THF anhidro a 0-5°C se agregó 1.3 g de hidruro de litio aluminio, en porciones. La mezcla se calentó lentamente hasta temperatura ambiente, y se agitó durante dos días. La reacción se enfrió con 1.3 mL de agua, 1.3 mL de NaOH acuoso al 15% y 3.9 mL de agua. Se filtró la mezcla a través de tierra de diatomeas, se diluyó con éter dietílico, se lavó con agua, salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Los volátiles se eliminaron al vacío. El producto 4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -4-metil-2 -trifluorometilpentan-1 , 2-diol continuó sin otra purificación . A una solución de 4- (5-fluoro-2 -metoxifenil) -4-metil-2-trifluorometilpentan-1, 2-diol (8.15 g) y piridina (21.2 mL) en 50 mL de cloruro de metileno (CH2C12) a 0°C-5°C se agregó en porciones cloruro de metansulfonilo (2.63 mL) . La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente, se agitó durante la noche y se agregaron metanol (80 mL) y 2C03 (36.2 g) . Se agitó la mezcla durante 4 horas, se diluyó con éter dietílico, se lavó con agua, HC1 diluido y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio. La eliminación de los volátiles al vacío logró un residuo, el cual se purificó por cromatografí en gel de sílice instantánea usando EtOAc al 5% en hexanos como el eluyente. Las fracciones enriquecidas con producto se recolectaron y se eliminaron los volátiles al vacío, a fin de proporcionar 2- [2-(5-fluoro-2 -metoxifenil ) -2 -metilpropil] -2-trifluorometiloxirano . Una mezcla de 2- [2 - (5-fluoro-2-metoxifenil) -2-metilpropil] -2-trifluorometiloxirano (0.219 g) y 2-6- dimetilmorfolina (0.26 mL) en 2 mL de DMF anhidra se calentó hasta 100 °C durante 2 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con éter dietílico, se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. La eliminación de los volátiles al vacío logró un aceite, el cual se disolvió en aproximadamente 15 mL de éter dietílico y se agregó HC1 en dioxano. Los volátiles se eliminaron al vacío, y el sólido resultante se trituró con éter dietílico y se secó al vacío, a fin de proporcionar el compuesto del enunciado, p.f. 133 °C- 135°C.
Ejemplo 2. Síntesis de clorhidrato de 2- (2,3- dihidrobenzo [1,4] oxazin-4-ilmetil) -1,1, 1-trifluoro-4- (5-fluoro- 2-metoxifenil) -4-metilpentan-2 -ol Una mezcla de 2- [2- (5-fluoro-2-metoxifenil) -2- metilpropil] -2-trifluorometilo irano (véase Ejemplo 1; 0.139 g) y 3 , 4-dihidro-2H-benzo [1 , 4] oxazina (0.76 g) se disolvió en aproximadamente 5 mL de cloruro de metileno y se agregó 0.55 g de gel de sílice instantáneo. Los volátiles se eliminaron al vacío y el residuo se sometió a microondas durante 60 segundos a 150 °C, y se aplicó a una columna de gel de sílice instantáneo. La elución con EtOAc-hexanos (1:10) y la concentración al vacio de las fracciones enriquecidas con producto lograron un residuo, el cual se disolvió en éter dietílico. Se agregó HCl en dioxano. Se eliminaron los volátiles al vacío; el residuo se trituró con éter dietílico. El sólido resultante se secó al vacío, a fin de proporcionar el compuesto del enunciado, p.f. 98°C-99°C.
Ejemplo 3. Síntesis de 1- [4- (5-fl oro-2-metoxifenil) -2-hidroxi- 4-metil-2-trifluorometilpentxl] -lff-quinolin-4-ona Una mezcla de 2- [2- (5-fluoro-2-metoxifenil) -2- metilpropil] -2-trifluorometiloxirano (véase Ejemplo 1; 0.21 g) , 4-hidroxiquinolina (0.105 g) y etóxido de sodio (21% en peso en EtOH) en 4 mL de EtOH anhidro se calentó hasta 85 °C durante 6 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y ácido acético, se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. La eliminación de los volátiles al vacío logró un residuo, el cual se purificó con gel de sílice instantáneo usando EtOAc como el eluyente. La concentración al vacío de las fracciones enriquecidas con producto proporcionó el compuesto del enunciado, p.f. 170°C-172°C.
Ejemplo 4. Síntesis de 2 - (3 , 4-dihidro-2ff-quinoxalin-l-ilmetil) - 1, 1, 1-trifluoro-4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -4-metilpentan-2-ol Una solución de 2- [2- (5-fluoro-2-metoxifenil) -2- metilpropil] -2-trifluorometiloxirano (véase Ejemplo 1) (54.4 mg) y tetrahidroquinoxalina (124.8 mg) en DMF (0.6 mL) se calentó a 100°C durante 6 horas. La mezcla resultante se diluyó con éter dietílico, se lavó con agua y cloruro de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por TLC preparativo (eluído con éter dietílico al 25%-benceno) , para proporcionar el compuesto del enunciado en forma de un aceite claro (31.2 mg) .
Ejemplo 5. Síntesis de 1, 1, 1-trifluoro-4- (5-fluoro-2- metoxifenil) -4 -metil-2 - (4-metil-3 , 4-dihidro-2JT-quinoxalin-l- ilmetil)pentan-2-ol A una solución de 2- (3 , 4 -dihidro-2H-quinoxalin-l-ilmetil) -1,1, 1-trifluoro-4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -4-metilpentan-2-ol (Ejemplo 4) (18.6 mg) en acetonitrilo (3 mL) se agregó solución de formaldehído (37% p/p acuoso, 300 µ?,) seguido de cianoborohidruro de sodio (13.8 mg) . Después de 30 minutos a temperatura ambiente, se agregó ácido acético (50.4 µ??) . La mezcla resultante se agitó durante. 3 horas, se enfrió con solución de bicarbonato de sodio saturado acuoso y se extrajo tres veces con cloruro de metileno. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y los volátiles se eliminaron al vacío. El residuo se purificó por TLC preparativa (eluído con EtOAc al 25%-hexanos) , a fin de proporcionar el compuesto del enunciado en forma de un aceite de color amarillo pálido (16.6 mg) .
Ejemplo 6. .Síntesis de 1, 1, 1-trifluoro-4- (5 - fluoro-2 -metoxifenil) -4-metil-2-tiomorfolin-4-ilmetilpentan-2-ol metilpropil] -2-trifluorometiloxirano (véase Ejemplo 1) (130 mg) y tiomorfolina (84.6 µ?;) en dimetilformamida (1 mL) se calentó a 100°C durante 15 horas. La mezcla resultante se diluyó con éter dietílico, se lavó con agua y cloruro de sodio saturado acuoso, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y los volátiles se eliminaron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, usando EtOAc-hexanos al 2% como el eluyente. Las fracciones enriquecidas con producto se concentraron al vacío, para proporcionar el compuesto del enunciado como un aceite claro (161 mg) .
Ejemplo 7. Síntesis de 1, 1, 1-trifluoro-4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -4-metil-2- (l-oxo-l 4-tiomor£olin-4-ilmetilpentan- 2-ol A una solución de 1, 1, 1-trifluoro-4- (5-fluoro-2-metoxifenil ) -4-metil-2 -tiomorfolin-4-ilmetilpentan-2-ol (Ejemplo 6) (34 mg) en MeOH (1.5 mL) se agregó una solución de periodato de sodio (20 mg) en agua (1.5 mL) . Después de 21 horas a temperatura ambiente, se agregó una porción adicional de periodato de sodio (7 mg) a la reacción incompleta. L¾ mezcla resultante se dejó en agitación durante 15 horas, se concentró al vacío, se diluyó con agua y se extrajo dos veces con éter dietílico. Las fases orgánicas combinadas se' lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío. Se purificó el residuo por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 50% a 70%-hexanos , a fin de suministrar el compuesto del enunciado en forma de un sólido de color blanco (29 mg) , p. f. 135°C-136°C.
Ejemplo 8. Síntesis de 2- (1, l-dioxo-??6-tiomorfolin-4-ilmetil) - 1, 1, 1-trifluoro-4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -4-metilpentan-2 -ol A una' solución de 1 , 1 , 1-trifluoro-4- (5-fluoro-2 -metoxifenil) -4-metil-2-tiomorfolin-4-ilmetilpentan-2-ol (Ejemplo 6) (65 mg) en CH2Cl2 (2 mL) se agregó una solución de peróxido de hidrógeno (30% p/p, acuoso, 46.8 µ?.) en ácido trifluoracético (0.5 mL) . La mezcla resultante se agitó durante 3,5 días, se enfrió con bicarbonato de sodio saturado acuoso y se extrajo dos veces con éter dietílico. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con cloruro de sodio saturado acuoso, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. Se purificó el residuo por TLC preparativa (eluído con acetato de etilo al 50%-hexanos más trietilamina al 0.2%), a fin de proporcionar el compuesto del enunciado en forma de un aceite claro (13.1 mg) .
Ejemplo 9. Síntesis de 2- (2, 3-dihidrobenzo [1,4] tiazin-4-ilmetil) -1, 1, 1-trifluoro-4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -4-metilpentan-2-ol Una solución de 2- [2- (5-fluoro-2-metoxifenil) -2-metilpropil] -2-trifluorome iloxirano (118 mg) y 3 , 4-dihidro-2H-1, 4-benzotiazina (H. I. El-Subbagh et al., Arch. Pharm. Med. Chem. , 1999, 332, pp. 19-24; 122 mg) en dimetilformamida (1 mL) se calentó hasta 140°C durante 73 horas. La mezcla resultante se diluyó con éter dietílico, se lavó con bicarbonato de sodio saturado acuoso, agua y cloruro de sodio saturado acuoso, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía radial con un cromatotrón (eluído con acetato de etilo al 0 a 1%-hexanos) , a fin de proporcionar el compuesto del enunciado en forma de un sólido de color blanco (53.5 mg) , p.f. 103°C-104°C.
Ejemplo 10. Síntesis de 2 - (3 , 5-dimetilpirazin-l-ilmetil) -1, 1, 1-trifluoro-4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -4 -metilpentan-2 -ol metilpropil] -2-trifluorometiloxirano (98.7 mg) y 2,6-dimetilpiperazina (77.2 mg) en dimetilformamida (1 mL) se calentó a 100°C durante 5 horas. La mezcla resultante se diluyó con éter dietílico, se lavó con agua y cloruro de sodio saturado acuoso, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna con gel de sílice (eluido con 1:98.5:0.5 metanol-cloruro de metileno-trietilamina) , a fin de proporcionar el compuesto del enunciado en forma de un sólido de color blanco (97.3 mg) , p.f. 61°C-62°C.
Ejemplo 11. Síntesis de l-{4- [4- (5-fluoro-2 -metoxifenil) -2- hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -2, 6-dimetilpiperazin-l- il}etanona A una solución de 2- (3 , 5-dimetilpiperazin-l-ilmetil) - 1,1, 1-trifluoro-4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -4-metilpentan-2-ol (18 mg) en cloruro de metileno (1 mL) se agregó piridina (55.8 mL) , y luego anhídrido acético (43.4 µL) . La mezcla resultante se agitó durante la noche, se enfrió con solución de bicarbonato de sodio saturado acuoso y se extrajo dos veces con cloruro de metileno. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna con gel de sílice (eluído con acetato de etilo al 50%-hexanos) , a fin de proporcionar el compuesto del enunciado en forma de un aceite claro (20 mg) .
Ejemplo 12. Síntesis de 4- [4- (5-fluoro-2 -metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -2 , 6-dimetilpiperazin-l-carbaldehído A una solución de 2- (3 , 5-dimetilpiperazin-l-ilme il) -1 , 1, 1-trifluoro-4- (5-fluoro-2 -metoxifenil) -4-metilpentan-2-ol (20 mg) en cloruro de metileno (1 mL) a 0°C se agregó piridina (60.7 µ?.) , y luego anhídrido fórmico (2 M en cloruro de metileno, 0.5 mL) (el anhídrido fórmico se preparó fresco mediante la lenta adición de un equivalente de 1,3-diisopropilcarbodiimida a 2 equivalentes de ácido fórmico en cloruro de metileno. La suspensión resultante se agitó durante 1 hora y se filtró) . La mezcla resultante se agitó durante la noche un lapso de 20 horas, se filtró a través de un tapón de algodón, se volcó en solución de bicarbonato de sodio medio saturado acuoso y se extrajo dos veces con cloruro de metileno. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron .y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna con TLC preparativa (eluído con metanol al 5%-cloruro de metileno) , a fin de proporcionar el compuesto del enunciado en forma de un aceite claro (19.3 mg) .
Ejemplo 13. Síntesis de 4- [4- (5-fluoro-2 -metoxifenil) hidroxi-4-metil -2 -trifluorometilpentil] -3 , 4-dihidro-lff-quinoxalin-2 -ona Una solución de 2- [2- (5-fluoro-2-metoxifenil) -2-metilpropil] -2-trifluorometiloxirano (105 mg) y 3 , 4-dihidro-lH-quinoxalin-2-ona (R. E. TenBrink et al., J. Med. Chem. , 1994, 37, pp. 758-768; 267 mg) en dime ilformamida (0.75 mL) se calentó a 140°C durante 45 horas. La mezcla resultante se volcó en agua y se extrajo dos veces con éter dietílico. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con cloruro de sodio saturado acuoso, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna con gel de sílice (eluído con acetato de etilo al 30%-hexanos) , a fin de proporcionar el compuesto del enunciado en forma de un sólido de color amarillo pálido (67.8 mg) , p.f. 69°e~71°C.
Ejemplo 14. Síntesis de 4- [4- (5-fluoro-2 -metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2 -trifluorometilpentil] -l-metil-3 , 4 -dihidro-lH-quinoxalin-2 -ona Una solución de 2- [2- (5-fluoro-2-metoxifenil) -2-metilpropil] -2-trifluorometiloxirano (98.8 mg) y l-metil-3, 4-dihidro-lií-quinoxalin-2-ona (preparado como el regioisómero menor siguiendo un procedimiento similar al descrito para 3,4-dihidro-lJí-quinoxa.lin-2 -ona; R. E. TenBrink et al., J. Med. Chem. , 1994, 37, pp. 758-768) (165 mg) en dimetilformamida (0.75 mL) se calentó a 140°C durante 60 horas. La mezcla resultante se volcó en solución de bicarbonato de sodio saturado acuoso y se extrajo dos veces con éter dietílico. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna con gel de sílice (eluído con acetato de etilo al 20%-hexanos) , a fin de proporcionar el compuesto del enunciado en forma de un sólido de color amarillo pálido (16.2 mg) , p.f. 132°C-134°C.
Ejemplo 15. Síntesis de 1- [4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2 - trifluorometilpentil] -3 -hidroximetil-inquino!in-4-ona Una mezcla de 4-hidroxiquinolina (5.0 g) , solución de hidróxido de sodio acuoso (1 M, 42 mL) y solución de formaldehído (37% en agua, 6 mL) se calentó a 45°C durante 18.5 horas. La mezcla de reacción se filtró, se acidificó con HCl 2 N (21 mL) y se extrajo con acetato de etilo. El producto, 4-hidroxi-3- idroximetilquinolina (2.0 g) se precipitó de la capa acuosa por enfriamiento a -20°C. A una suspensión de 2- [2- (5-fluoro-2-metoxifenil) -2-raetilpropil] -2-trifluorometiloxirano (344 mg) y 4-hidroxi-3-hidroximetilquinolina (412 mg) en etanol anhidro (2.5 mL) se agregó etóxido de sodio (solución al 21% en peso en etanol, 439 pL) . Después de calentar a 85°C durante 17 horas, la mezcla de reacción se volcó en bicarbonato de sodio saturado acuoso y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna con gel de sílice (eluído con acetato de etilo al 80%-100%-hexanos) , a fin de proporcionar el compuesto del enunciado en forma de un sólido de color blanco (405 mg) , p.f. 183°C-184°C.
Ejemplo 16. Síntesis de 1- [4- (5-fluoro-2 -metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorornetil entil] -3-metoximeti1-1H-quinolin-4 -ona A una suspensión de 1- [4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2 -trifluorometilpentil] -3 -hidroximeti1-1H-quinolin-4-ona (51.5 mg) y óxido de plata (I) (127 mg) en acetonitrilo (3 mL) se agregó yoduro de metilo (68.5 µ?^) . Después de calentar a 50°C durante 15 horas, la mezcla de reacción se filtró y se concentró al vacio. El residuo se purificó por cromatografía de columna con gel de sílice (eluído con acetato de etilo al 50%-70%-hexanos) , a fin de proporcionar el compuesto del enunciado en forma de un sólido de color blanco (37.5 mg Ejemplo 17. Síntesis de 1 , 1, 1-trifluoro-4- (5- fluoro-2 -metoxifenil) -2- (4-imino-4ff-quinolin-l-ilmetil) -4-metilpentan-2-ol Una mezcla de 4-aminoquinolina (H. Shinkaí et al., J. Med. Chem. , 2000, 43, pp. 4667-4677) (251 mg) , clorotrifenilmetano (533 mg) y trietilamina (266 µ? en cloruro de metileno (5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción luego se volcó en solución de bicarbonato de sodio saturado acuoso y se extrajo dos veces con cloruro de metileno. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacio. El residuo se purificó por cromatografía de columna con gel de sílice (eluído con acetato de etilo al 50%~hexanos) , a fin de proporcionar quinolin-4-iltritilamina en forma de una espuma de color amarillo pálido (610 mg) . A una suspensión de quinolin-4-iltritilamina (428 mg) en dimetilsulfóxido anhidro (3.4 mL) y tetrahidrofurano (0.6 mL) se agregó hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 44.3 mg) en una porción. Después de 30 minutos, se agregó 2- [2- (5-fluoro-2-metoxifenil) -2-metilpropil] -2-trifluorometiloxirano (292 mg) y la mezcla se agitó durante 3 horas. La mezcla se volcó en cloruro de amonio medio saturado acuoso y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, cloruro de sodio saturado acuoso, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna con gel de sílice (eluído con trietilamina al 0.2%-acetato de etilo) , a fin de proporcionar una mezcla 2:1 de quinolin-4-iltritilamina y producto, 1,1,1-trifluoro-4- (5-fluoro-2-metoxifenil) ~4-metil-2- [4- (tritilimino) -4H-quinolin-l-ilmetil] pentan-2-ol (480 mg) , el que se usó sin otra purificación. A una solución de 1, 1, 1-trifluoro-4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -4-metil-2- [4- (tritilimino) -4H-quinolin-l-ilmetil] pentan-2 -ol (470 mg) en cloruro de metileno (50 mL) se agregó ácido trifluoracético (2 mL) . Después de 2 horas, se agregó otra porción de ácido trifluoracético (1 mL) y la mezcla se agitó durante otras 4 horas . La reacción se enfrió mediante la lenta adición de solución de bicarbonato de sodio saturado acuoso y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se -purificó por cromatografía de columna con gel de sílice (eluído con metanol al 8 a 10%-cloruro de metileno) , a fin de proporcionar el compuesto del enunciado (84.2 mg) , p.f. 137°C-140°C.
Ejemplo 18- Síntesis de 1- [2-hidroxi-4-metil-4- (3 -morfolin-4 - ilmetilfenil) -2 - rifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona A una solución de 3- [ , 4 , 4-trifluoro-3 -hidroxi-1 , 1- dimetil-3- (4-oxo-4ií-quinolin-l-ilmetil) butil] benzaldehído (0.05 g, 0.12 mmol), dicloroetano (3.0 mL) y ácido acético (0.09 mL, 1.46 mmol) en un baño de hielo se agregó morfolina (0.26 mL, 3.00 mmol) en un lote. La solución se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 0.5 h. Se agregó triacetoxi borohidruro de sodio (0.06 g, 0.30 mmol) en una sola porción, y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3.0 horas. Se diluyó la solución con EtOAc y se agregó NH40H al 3% (3 mL) . El sistema bifásico se transfirió a un embudo de separación, y la capa acuosa se eliminó y se extrajo nue\¾mente con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y el solvente se evaporó al vacio. El producto fue eluído a partir de una columna de cromatografía instantánea con EtOAc/hexanos , y la evaporación del solvente al vacío logró 1- [2-hidroxi-4-metil-4-(3-morfolin-4-ilmetilfenil) -2 -trifluorometilpentil] -1H-quinolin-4~ona en forma de un sólido incoloro (0.03 g, 45%) .
Ejemplo 19. Síntesis de 1- [4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil -2 -trifluorometilpentil] -l.ff-quinazolin-4-ona Una solución de 2- [2- (5-fluoro-2-metoxifenil) -2-metilpropil] -2-trifluorometiloxirano (500 mg) y 2-aminobenzamida (1.17 g) en dimetilformamida (2.5 mL) se calentó a 140°C durante 19.5 horas. La mezcla resultante se diluyó con éter dietílico, se lavó con agua y cloruro de sodio saturado acuoso, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío. Se purificó el residuo por cromatografía de columna con gel de sílice (eluído con acetato de etilo al 15 a 30%-hexanos) a fin de lograr 2- [4- (5-fluoro-2 -metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometílpentilamino] benzamida, en forma de una espuma de color blanco (447 mg) . A una solución de 2- [4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentilamino] benzamida (106 mg) en trimetilortoformiato (6 mL) se agregó ácido trifluoracético (0.1 mL) . Después de 1.5 h, la mezcla de la reacción se concentró al vacío. Se purificó el residuo por cromatografía de columna con gel de sílice (eluido con acetato de etilo al 70%-hexanos) , a fin de obtener el compuesto del enunciado en forma de un sólido de color blanco (82 mg) , p.f. 118°C-121°C.
Ejemplo 20. Síntesis de 1- [4- (5-fluoro-2 -metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2- trifl orometilpentil] -lH-cinolin-4-ona A una suspensión de 2- [2- (5-fluoro-2-metoxifenil) -2-metilpropil] -2-trifluorometiloxirano (216 mg) y cinolin-4-ol (V. G. Chapoulaud et al., Tetrahedron, 2000, 56, p . 5499-5507) (216 mg) en etanol anhidro (1.2 mL) se agregó etóxido de sodio (solución al 21% en peso en etanol, 276 µL) . Después de calentar a 85 °C durante 16 horas, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por TLC preparativa (eluído con acetato de etilo al 40%-hexanos) , a fin de proporcionar el compuesto del enunciado en forma de un sólido de color amarillo pálido (26 mg) , p.f. 122°C-123°C.
Ejemplo 21. Síntesis de 1- [4- (2, 3-dihidrobenzofuran-7-il) -2-hidroxi-4-metil-2 - trifluorometilpenti1] -2-hidroximetil-3 , 5-dimetil -lff-piridin- 4 -ona Una mezcla de (4-metoxi-3 , 5-dimetilpiridin-2-il)metanol (1.0 g) y cloruro de litio anhidro (0.76 mg) en dimetilformamida (10 mL) se calentó a reflujo durante 43 horas. Luego se agregó solución de hidróxido de sodio (10% p/v, 30 mL) y la solución resultante se extrajo dos veces con éter dietílico. Se neutralizó la fase acuosa con HC1 1N (21 mL) y se eliminaron los volátiles al vacío. El sólido resultante se purificó por cromatografía de columna con gel de sílice (eluído con metanol al 10%-cloruro de metileno) . Las fracciones ricas en producto se combinaron, se concentraron al vacío y se trituraron con cloroformo-acetonitrilo (4:1), a fin de lograr el producto, 2-hidroximetil-3,5-dimetilpiridin-4-ol, en forma de un sólido de color blanco (0.78 g) . A una suspensión de 7- [1, l-dimetil-2- (2-trifluorometiloxiranil) etil] -2 , 3 -dihidrobenzofurano (30.0 mg) y 2-hidroximetil-3 , 5-dimetilpiridin-4-ol (32,2 mg) en etanol anhidro (0.25 mL) se agregó etóxido de sodio (solución al 21% en peso en etanol, 39.0 µ??) . Después de calentar a 85°C durante 18 horas, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacio. Se purificó el residuo por cromatografía de columna con gel de sílice (eluído con metanol al 4% a 7%-cloruro de metileno) , a fin de obtener el compuesto del enunciado en forma de un sólido de color blanco (10.4 mg) , p.f. 160°C-162°C.
Ejemplo 22. Síntesis de 1- [2-hidroxi-4- (5-metansulfonil-2, 3-dihidrobenzofuran-7 -il) -4-me il-2 - trifluorometilpentil] -3 , 5-dimetil-LEr-piridin-4-ona A una suspensión de yoduro de triraetilsulfoxonio (1.36 g) en dimetilsulfóxido anhidro (7.7 mL) se agregó hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 246 mg) . La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, y luego se agregó por goteo" a una solución de 1,1,1-trifluoro-4-metil-4- (5-metilsulfanil-2 , 3~dihidrobenzofuran-7-il)pentan-2-ona (1.63 g) en dimetilsulfóxido anhidro (6.5 mL) . Después de 2 horas, se agregó agua (100 mL) y la mezcla resultante se extrajo con tres porciones de 100 mL de éter dietílico. Las fases orgánicas combinadas se lavaron dos veces con agua, ' luego con cloruro de sodio saturado acuoso, se secaron sobre sulfato - de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío, a fin de lograr 7- [1, l-dimetil-2- (2-trifluorometiloxiranil) etil] -5-metilsulfanil-2 , 3-dihidrobenzofurano, en forma de un aceite claro (1.64 g) , el cual se utilizó sin otra purificación. A una solución de 7- [1 , l-dimetil-2- (2-trifluorometiloxiranil ) etil] -5-metilsulfanil-2 , 3-dihidrobenzofurano (535 mg) en -acetonitrilo (30 mL) y agua (10 mL) se agregó periodato de sodio (1.03 g) , y luego cloruro de rutenio (III) (1 mg) como catalizador. Después de 2 horas, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron, para obtener 7- [1 , l-dimetil-2- (2-trifluorometiloxiranil) etil] -5-metansulfonil-2 , -dihidrobenzofurano, en forma de un sólido de color tostado (568 mg) , el cual se utilizó sin otra purificación. A una suspensión de 7- [1 , l-dimetil-2- (2-trifluorometiloxiranil) etil] -5 -metansulfonil-2 , 3-dihidrobenzofurano (51.0 mg) y , 5-dimetilpiridin-4-ol (B. Boduszek et al., Synthesis, 1979, pp. 452-453) (34 mg) en etanol anhidro (0.40 mL) se agregó etóxido de sodio (solución al 21% en peso en etanol, 52.0 µL) . Después de' calentar a 85°C durante 16 horas, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se secó sobre sulfato, de sodio, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna con gel de sílice (eluído con metanol al 4 %- cloruro de metileno) , a fin de obtener el compuesto del enunciado en forma de un sólido de color blanco (47 mg) , p.f. 150°C-152°C.
Ejemplo 23. Síntesis de 1- [4- (5-£luoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil~2 - trifluorometilpentil] -1, 2 -dihidroindazol-3-ona A una solución de 2- [2- (5-fluoro-2-metoxifenil) -2-metilpropil] -2 - trifluorometiloxirano (0.29 g) y 1,2-dihidroindazol-3-ona (0.17 g) en dimetilsulfóxido anhidro (1 mL) se agregó bis (trimetilsilil) amida de sodio (1.0 M en tetrahidrofurano, 1.0 mL) . Después de 14 días, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó dos veces con agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por TLC preparativa (eluído con etanol al 1%-cloruro de metileno) , a fin de proporcionar 1- [4- (5-fluoro-2-metoxifenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -1 , 2-dihidroindazol-3-ona, en forma de un sólido de color blanco (91 mg) , p.f. 141°C-144°C.
Ejemplo 24. Síntesis de 1- [2-ciclopropil-4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -2 -hidroxi-4-metilpentil] -l#-quinolin-4-ona A una- solución de 1- [4- (5-fluoro-2 -metoxifenil) -2-hidroxi-4-raetil-2 -trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona (2.25 g, 5.14 mmol) en DMF (40 mL) se agregó carbonato de potasio (2.13 g, 15.4 mmol), seguido de calentamiento a 120°C en un recipiente de reacción sellado durante 14 horas . La solución se diluyó con 300 mL de éter dietílico, se lavó con una porción de 200 mL de bicarbonato de sodio saturado, tres porciones de 100 mL de agua, una porción de 100 mL de salmuera, se secó sobre sulfito de sodio anhidro (Na2S03) y se evaporó el solvente al vacío.- El material crudo se purificó por cromatografía de columna instantánea (MeOH al 5%/CH2Cl2) , a fin de proporcionar 1- [4- (5-fluoro-2 -metoxifenil) -4 -metil-2 -oxopentil] -líí-quinolin-4-ona, en forma de una espuma de color marrón (1.07 g, 57%) .
Un matraz de base redonda, secado al horno, cargado con cloruro de cerio (0.27 g, 1.08 mmol) se secó al vacío y a 140°C durante 1 hora, seguido de vacío a temperatura ambiente durante 14 horas adicionales. El frasco se selló con un tabique, se evacuó- al vacío y se cargó con argón desde un balón. Se agregó THF (3 mL) y la suspensión se sometió a sonicación durante 1 hora, a fin de lograr una suspensión de color amarillo. A esta suspensión se agregó 1- [4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -4 -metil-2-oxopentil] - lH-quinolin-4 -ona (0.20 g, 0.54 mmol) disuelta en 1 mL de THF, lo que logró la formación de una solución de color marrón oscuro. Esta solución se agitó durante 1 hora a temperatura" ambiente, y luego se agregó el bromuro de ciclopropilmagnesio (2.18 mL, 0.5 mol/L) a 0°C. La reacción se dejó en agitación a esta temperatura durante 3 horas, y luego se enfrió mediante la adición del cloruro de amonio saturado (10.0 mL) , lo que logró la formación de un precipitado de color blanco. El sistema bifásico se filtró y se separó la capa acuosa. La capa orgánica se lavó con una porción de 25 mL de salmuera, se secó sobre sulfito de sodio anhidro, se filtró y el solvente se evaporó al vacio, a fin de obtener un aceite de color amarillo. Se obtuvo el producto puro, 1- [2-ciclopropil-4- (5-fluoro-2 -metoxifenil) -2-hidroxi-4-metilpentil] -lH-quinolin-4-ona (2.0 mg, 1%) por cromatografía instantánea en gel de sílice, utilizando mezclas de EtOAc- exanos , como eluyente.
Ejemplo 25. Síntesis de 1- [2-hidroxi-4- (3 -hidroximetilfenil) -4-metil-2 -trifluorometilpentil] -l -quinolin-4-ona una solución del 3 - [4 , 4 , 4-trifluoro-3-hidroxi-l , 1 dime il-3 - (4-oxo-4H-quinolin-l~ilmetil) butil] benzaldehxdo (20.0 mg, 0.05 mmol) en metanol (0.50 mL) y THF (0.50 mL) se agregó NaBH4 (20.0 mg, 0.48 mmol) en un lote. El recipiente de la reacción se selló y se agitó durante 45 minutos. Se evaporó el solvente al vacio y el sólido blanquecino se disolvió nuevamente en EtOAc y agua, y se transfirió a un embudo de separación. La capa acuosa se extrajo con dos porciones de 10 mL de EtOAc y las capas orgánicas combinadas se lavaron con una porción de 10 mL de salmuera, . se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y el solvente se evaporó al vacio, a fin de obtener una espuma de color blanco. El material se sometió a cromatografía (MeOH al 6%/C¾Cl2, NH40H al 0.5%), a fin de obtener el compuesto deseado, 1- [2-hidroxi-4- (3-hidroximetilfenil) -4 -metil -2 -trifluorometilpentil] -lJí-quinolin-4-ona, en forma de una espuma de color blanco (6.6 mg, 36%).
Ejemplo 26. Síntesis. de 1- [4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi -4 -metil -2 - trifluorometilpentil] -3 -metil - lH-quinolin-4 -ona Una mezcla de anilina (10.7 g) y dietil oxalpropionato (21.7 mL) en 75 mL de cloruro de metileno se calentó a reflujo durante la noche, se enfrió hasta temperatura ambiente, se lavó con HC1 1 N, agua, salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Los volátiles se eliminaron al vacío, y el residuo (ácido 2-metil-3- (fenilimino) succínico, dietil éster) prosiguió sin purificación adicional.
Una mezcla de ácido 2-metil-3- (fenilimino) succínico, dietil éster (2.42 g) en aceite de silicio (7 mL) se calentó a 240°C-245°C durante 20 minutos con eliminación de etanol por destilación, se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con hexanos y se filtró. El (ácido -metil-4 -oxo-1 , 4 -dihidroquinolin-2-carboxílico, etil éster) sólido se secó al vacío. Rendimiento: 0.91 g.
Una mezcla de ácido 3-metil-4-oxo-l, 4-dihidroquinolin-2-carboxílico, etil éster (1.42 g) y NaOH acuoso (18.4 mL de una solución 1 N) se calentó a reflujo durante 3 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente, se acidificó con HCl concentrado, se filtró y el sólido se secó al vacío. Se suspendió el sólido (1.1 g) en 10 mL de aceite de sílice y se calentó a 260°C-265°C durante 10 minutos, se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con hexanos y se filtró. La (3-metil-lH-quinolin-4-ona) sólida se secó al vacío.
Una mezcla de 3 -metil-lH-quinolin-4-ona (0.76 g) , 2- [2- (5-fluoro-2-metoxifenil) -2-metilpropil] -2-trifluorometiloxirano (0.089 g) y etóxido de sodio en etanol (0.18 mL de una solución al 21% en peso) en 2 mL de etanol anhidro se calentó a 85°C durante 12 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente y se eliminó la mayoría de los volátiles al vacío. El residuo se diluyó con éter dietílico y metanol, se lavó con agua y salmuera y se secó .sobre sulfato de magnesio. Se purificó el residuo por cromatografía en gel de sílice instantánea usando acetato de etilo como el eluyente . Las fracciones ricas en producto se concentraron al vacío y se secaron, a fin de lograr 1- [4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -3-metil-lJí-quinolin-4-ona; p.f. > 225°C.
Ejemplo 27. Síntesis de 1- [4- (2-etoxi-5-fluorofenil) -2-hidroxi-4-metil-2 -trifluorometilpentil] -lH-quinolin- -ona Una mezcla de 1- [4- (5-fluoro-2-hidroxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona (0.053 g) , yodoetano (0.011 mL) y carbonato de -potasio en polvo (0.090 g) en 1 mL de DMP anhidra se calentó a 80°C durante 18 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua y se filtró. El sólido se purificó por cromatografía en gel de sílice instantánea usando acetato de etilo como el eluyente . Las fracciones ricas en producto se concentraron al vacío, y se logró 1- [4- (2-etoxi-5-fluorofenil) -2-hidroxi-4-metil~2-trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; p.f. 195°C-196°C.
Ejemplo 28. Síntesis de 1- [4- (2-difluorometoxi-5-fluorofenil) -2 -hidroxi-4-metil-2 - trifluorometilpentil] -lfí-quinolin-4-ona r\ Una mezcla de 1- [4- (5-fluoro-2- idroxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona (0.05 g) , metil 2-cloro-2 , 2-difluoracetato (0.014 mL) y carbonato de cesio (0.195 g) en 1.5 mL de DMF se calentó a 60°C durante 20 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con ácido acético acuoso, agua y salmuera. El residuo se purificó por- HPLC de fase inversa usando acetonitrilo/agua como el eluyente. Las fracciones ricas en producto se concentraron al vacío, a fin de lograr 1- [4- (2-difluorometoxi-5-fluorofenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -Ifí-quinolin-4-ona; p.f. 150°C-155°C.
Ejemplo 29. Síntesis de 1- [2-hidroxi-4- (2-metoxi-5-tiofen-3-ilfenil) -4-metil-2-trifluorometilpentil] - 12í-guiñolin~4-ona A una solución de bromuro de 2 -metoxifenilmagnesio (131 mL, 65.7 mmol , solución 0.5 M en THF) a 0°C se agregó Cul (12.5 g, 65.7 mmol) . La mezcla de la reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Se agregó una solución de 4-metil-l , 1 , 1-trifluorpent-3 -en-2 -ona (10.0 g, 65.74 mmol; preparada por medio del procedimiento que se describe en la Solicitud Internacional PCT WO 03/082280, Ejemplo 10) en éter dietilico (200 mL) , y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. La reacción se enfrió con cloruro de amonio acuoso saturado (50 mL) y se extrajo con tres porciones de 300 mL de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo al 0%-5% en hexanos como el eluyente. La concentración al vacío de las fracciones ricas en producto logró 14 g (82%) de 1,1, 1-trifluoro-4- (2-metoxifenil) -4-metilpentan-2-on .
Una mezcla de N-bromosuccinimida (6.84 g, 38.42 mmol), peróxido de benzoilo (cantidad catalítica) y 1,1,1-trifluoro-4- (2 -metoxifenil ) -4-metilpentan-2-ona (10.0 g, 38.42 mmol) en tetracloruro de carbono CC14 (120 mL) fue mantenida a reflujo por espacio de dos días. Después del enfriamiento, la solución fue lavada con agua (60 mL) y NaOH 1.0 M (60 mL) , secada sobre sulfato de sodio (Na2S04) y concentrada al vacío para dar 1 , 1 , 1-trifluoro-4- (5-bromo-2-metoxifenil) -4-metilpentan-2 -ona y el material de partida en forma de mezcla 3:1 (13.0 g) .
Preparación de la Solución base de iluro: A yoduro de trimetilsulfoxonio (8.0 g, 36.3 mmol) en 30 mL de DMSO anhidro se agregó NaH (1.46 g, 36.35 mmol, dispersión al 60 % en aceite mineral) en porciones. La mezcla fue agitada durante 30 minutos.
Formación de Epóxido : A una solución de 1 , 1, 1-trifluoro-4- (5-bromo-2-metoxifenil) -4-metilpentan-2-ona (5 g, 14.7 mmol) en 5 mL de DMSO anhidro a temperatura ambiente se agregaron 14.6 mL de la solución base de iluro (17.3 mmol) en un lapso de 5 minutos. La reacción fue apagada al cabo de 2 horas con agua y éter dietílico. Se extrajo la capa acuosa con éter dietílico. Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con agua y solución salina, secadas sobre sulfato de magnesio, filtradas y concentradas al vacío para dar 2- [2- (5-bromo~2-metoxifenil) -2-metilpropil] -2-trifluorometiloxirano en forma de aceite amarillo oscuro.
Una mezcla de 2- [2- (5-bromo-2-metoxfenil) -2-metilpropil] -2 -trifluorometiloxirano (5.0 g, 14.2 mmol) , 4-hidroxiquinolina (3.08 g, 21.2 mmol) y etóxido de sodio (solución al 21 % en peso en etanol, 5.3 mL, 14.2 mmol en etanol (120 mL) fue calentada a 85°C por espacio de 14 horas. La reacción fue apagada con agua y concentrada al vacío para eliminar la mayor parte del etanol. El residuo fue diluido con cloruro de metileno y lavado con bicarbonato de sodio medio saturado (NaHC03) , secado con sulfato de magnesio, filtrado y concentrado al vacío. Se provocó la precipitación del producto de éter dietílico-hexanos para dar 1- [4- (5-bromo-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2 -trifluorometilpentil] -1H-quinolin-4-ona (5.2 g, 73 % de rendimiento).
Una mezcla de 1- [4- (5-bromo-2-metoxifenil) -2 -hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lfí-quinolin- -ona (0.2 g, 0.4 mmol), ácido 3-tiofenobórico (77 mg, 0.6 mmol) , carbonato de sodio (Na2C03; 85 mg 0.8 mmol) en DME-MeOH-DMF (1:1.5:0.5/ 3.0 mL) fue agitada durante 10 minutos y se agregó Pd(PPh3)4 (46.2 mg, 0.04 mmol) . La mezcla fue sometida a microondas durante 15 minutos a 120°C, enfriada a temperatura ambiente y filtrada a través de un auxiliar de filtro CELITE®. El residuo fue diluido con EtOAc (20 mL) y lavado con NaOH acuoso (10 mL, 1.0 M) , agua y solución salina y secado sobre sulfato de sodio y los volátiles fueron eliminados al vacío. El residuo fue purificado por cromatografía en gel de sílice y luego por HPLC de fase inversa para dar SO mg (30 %) de 1- [2 -Hidroxi-4- (2 -metoxi-5-tiofen-3-ilfenil) -4 -metil-2 -trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona en forma de espuma blanca.
Ejemplo 30: Síntesis de 1- [2 -Hidroxi-4- (2 - idroxi-5- tiofen- 3· ilfenil.) -4-metil-2-trifluorometilpentil] -lír-quinolin-4-ona una solución de 1- [2-Hidroxi-4- (2-metoxi-5-tiofen 3-ilfenil) -4-metil-2-trifluorometilpentil] -lJT-quinolin-4-ona (32 mg, 0.06 mmol) en cloruro de metileno (1 mL) a 0°C bajo atmósfera de argón, se agregó BBr3 (0.06 mL, 0.6 mmol) . La mezcla fue calentada a temperatura ambiente, agitada durante 3 horas, enfriada a 0°C, agitada durante 2 días y apagada con metanol (5 mL) . Los volátiles fueron eliminados al vacío y el residuo diluido con acetato de etilo (10 mL) , lavado con una solución saturada de bicarbonato de sodio acuoso (5 mL) y solución salina (5 mL) y secado sobre sulfato de magnesio. Los volátiles fueron eliminados al vacío y el residuo purificado por HPLC de fase inversa para dar 1- [2 -Hidroxi-4- (2-hidroxi-5- tiofen-3-ilfenil) -4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-quinolin- 4-ona (20 mg, 68 %) .
Ejemplo 31: Síntesis de 1- [2-hidroxi-4- (4-metoxibifenil-3-il) - 4-metil- 2-trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona Una mezcla de 1- [4- (5-bromo-2-metoxifenil) -2-hidroxi- 4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona (200 mg, 0.4 mmol), Pd(Oac)2 O mg, 0.04 mmol), DCyBPP ((2- diciclohexilfosfino) bifenilo, 28 mg, 0.08 mmol), KF (93 mg, 1.6 mmol) en tolueno/THF (3/2 mL) a temperatura ambiente fue tratada con ácido fenilbórico (98 mg, 0.8 mmol) . La mezcla de reacción fue agitada durante la noche a temperatura ambiente y filtrada a través de un auxiliar de filtro CELITE®. El residuo fue diluido con EtOAc (20 mL) , lavado con NaOH acuoso (10 mL, 1.0 M) , agua y solución salina (lOmL) . La fase orgánica fue secada sobre sulfato de sodio, filtrada y el solvente evaporado al vacío. El residuo fue purificado por cromatografía en gel de sílice y luego por HPLC de fase inversa para dar 1- [2-Hidroxi-4- (4-metoxibifenil-3-il) ~4 -rnetil-2 -trifluorometilpentil] -1H-quinolin-4-ona en forma de sólido blanco.
Ejemplo 32: Síntesis de 1- [4- (5 -Acetil-2 -metoxifenil) -2-hidroxi -4 -metil -2 -trifluorometilpentil] -l£f-quinolin-4-ona Una mezcla de 1- [4- (-bromo-2 -metoxifenil) -2 -hidroxi-4 -metil -2 -trifluorometilpentil] -lIí-quinolin-4-ona (200 mg,..0.4 mmol), 1-viniloxibutano (0.26 mL, 2.0 mmol), Pd(OAc)2 (5 mg, 0.02 mmol), 1 , 3 -bis (difenilfosfino) ropano (DPPP) (10.5 mg, 0.03 mmol), K2C03 (66.34 mg, 0.48 mmol) y agua (0.1 mL) en DMF (1 mL) fue sometida a microondas durante 1 hora a 122 °C. Después de enfriar, la mezcla fue vertida en 5 mL de HCl al 5 %, agitada por espacio de 30 minutos y extraída con tres porciones de 10 mL de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 10% de K2C03 acuoso y se secaron. El residuo fue purificado por cromatografía en gel de sílice y luego por HPLC de fase inversa para dar 50 mg (27 % de rendimiento) de 1- [4- (5-acetil-2-metoxifenil) -2~hidroxi-4-metil-2 -trifluorometilpentil] -lH~quinolin-4-ona en forma de sólido blanco.
Ejemplo 33: Síntesis de 3-cloro-l- [4- (5-fluoro-2-me oxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2- trifluorometilpentil] -5-trifluorometil-lfí-piridin-2-ona Una mezcla de 3-cloro-5-trifluorometilpiridin-2-ol (135 mg, 0.68 mmol) en 1 mL de EtOH fue agregada a 0.13 mL de una solución de etóxido de sodio 1 en etanol y calentada a 85°C por espacio de 5 minutos en un frasco herméticamente cerrado. La mezcla fue enfriada a temperatura ambiente, se agregó 2- [2- (5-fluoro-2 -metoxifenil) -2 -metilpropil] -2-trifluorornetiloxirano y la mezcla fue calentada a 85°C durante la noche en un frasco herméticamente sellado. Se eliminaron los volátiles al vacío y se diluyó el residuo con agua y se extrajo con EtOAc . Los extractos orgánicos fueron combinados, secados sobre sulfato de sodio y concentrados al vacío. El residuo fue purificado en placa de PLC (hexanos-EtOAc (8:2)) para dar 125 mg de 3-cloro-l- [4- (5-fluoro-2-metoxifenil) ~2-hidroxi~4-metil- 2-trifluorometilpentil] -5-trifluorometil-lJí-piridin-2-ona en forma de sólido.
Ejemplo 34: Síntesis de l-{4- [3 - (3 , 5-dimetilisoxazol-4- il) fenil] -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil} -Inquinolin-4-ona Una solución de 3-bromoacetofenona (9.9 mL, 0.075 mol), metilcianoacetato (9.8 mL, 0.112 mmol , 1.5 equiv.), bencilamina (0.87 mL, 0.008 mol, 0.1 equiv) y ácido acético (4.3 mL) en 110 mL de tolueno fue mantenida a reflujo durante la noche con eliminación azeotrópica de agua. La reacción fue concentrada al vacío y purificada por cromatografía instantánea utilizando un gradiente de hexanos/acetato de etilo para eluir el producto éster metílico del ácido (Z) -3- (3-bromofenil) ~2-cianobut-2-enoico . Rendimiento 14.13 g (67 %) . A una suspensión enfriada (0°C) de Cul purificado por extracción soxlet (14.28 g, 0.075 mol, 1.5 equiv.) en 150 mL de éter dietílico anhidro, se agregó una solución 1.6 M de metil litio (84.4 mL, 0.135 mol, 2.7 equiv) en éter dietílico. La mezcla fue agitada por espacio de 10 minutos, enfriada a -25°C y luego se agregó por goteo una solución del éster metílico del ácido (Z) -3- (3-bromofenil) -2-cianobut-2-enoico (14.13 g, 0.05 mol) en 150 mL de éter dietílico anhidro. La mezcla fue agitada a -25°C durante 30 minutos, calentada a temperatura ambiente y agitada durante la noche. La reacción fue apagada con una solución saturada de cloruro de amonio acuoso y extraída con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con solución salina, secados con sulfato de sodio, filtrados y concentrados al vacío para dar un aceite marrón. El aceite fue purificado por cromatografía instantánea utilizando un gradiente de hexanos-acetato de etilo para dar el éster metílico del ácido 3- (3-bromofenil) -2-ciano-3-metilbutírico . Rendimiento: 8.88 g (60 %) . Una mezcla del éster metílico del ácido 3- (3-bromofenil) -2 -ciano-3 -metilbutírico (8.88 g, 28.6 mmol) y cloruro de sodio (4.69 g, 80.2 mmol, 2.8 equiv.) en 74 mL de dimetilsulfóxido con 3.5 mL de agua, fue sometida a reflujo durante la noche. La reacción fue enfriada y diluida con solución salina y extraída con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con agua y solución salina, secadas sobre sulfato de sodio, filtradas y concentradas al vacío para dar un aceite que fue purificado por cromatografía instantánea. Se utilizó un gradiente de hexanos-acetato de etilo para eluir el producto. Las fracciones del producto fueron agrupadas y concentradas al vacío para dar un aceite marrón' oscuro, 3- (3-bromofenil) -3-metilbutironitrilo.
Rendimiento: 5.1 g (75 %) . A una mezcla de 3- (3-bromofenil) -3-metilbutironitrilo (5.1 g, 21 mmol) en cloruro de metileno anhidro (94 mL) a -78°C se agrego hidruro de diisobutilaluminio (1 M en dielorómeta o) por goteo. La reacción fue agitada por espacio de 1 hora, calentada lentamente a temperatura ambiente y apagada con una solución acuosa saturada de sal de Rochelle y extraída con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con solución salina, secados con sulfato de sodio, filtrados y concentrados al vacío para dar un aceite. El aceite fue purificado por cromatografía instantánea utilizando un gradiente de hexanos-acetato de etilo para eluir 3- (3-bromofenil ) - 3 -metilbutiraldehído . A 3- (3-bromofenil) -3 -metilbutiraldehído (3.1 g, 12.8 mmol) en una solución 0.5 M de trimetil (trifluorometil) silano en THF (25.7 mL, 12.8 mmol) se agregó, en un lapso de 2 minutos, fluoruro de tetrabutilamonio (2.6 mL de una solución en THF 1 M) . La mezcla fue agitada por espacio de 30 minutos y se agregaron 10.3 mL más de la solución de fluoruro de tetrabutilamonio 1 M. La mezcla fue diluida con agua y extraída con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con solución salina, secados con sulfato de sodio, filtrados y concentrados al vacío. El residuo fue purificado por crornatografxa instantánea empleando un gradiente de hexanos - acetato de etilo para eluir 4- (3-bromofenil) -1, 1, 1-trifluoro-4-metilpentan-2 -ol . Rendimiento: 2.048 g (51 %) . A una solución de 4- (3-bromofenil) -1, 1, 1-trifluoro-4 -metilpentan-2-ol (2.05 g, 6.58 mmol) en diclorometano (33 mL) se agregó periodinano de Dess-Martin (3.9 g, 9.2 mmol) . La mezcla fue agitada por espacio de 48 horas y luego concentrada al vacío. El residuo fue diluido con hexanos y filtrado. El filtrado fue concentrado al vacío y purificado por cromatografía instantánea empleando un gradiente de hexanos -acetato de etilo para eluir el producto 4- (3-bromofenil) -1, 1, 1-trifluoro-4-metilpentan-2-ona Rendimiento: 68 mg (34 %) . A una solución de 4- (3-bromofenil) -1, 1 , 1-trifluoro-4-metilpentan-2-ona (68 mg, 2.2 mmol) en 2.9 mL de DMSO anhidro, se agregó, en un lapso de 5 minutos, una solución del iluro de yoduro de trimetilsulfoxonio (3.3 mL de una solución en DMSO 0.8 M preparada a partir de 2.66 g (12.1 mmol) de yoduro de trimetilsulfoxonio en 15 mL de DMSO anhidro y 483 mg de NaH al 60 % en aceite mineral (12.1 mmol) en porciones y se la dejó madurar por espacio de 30 minutos) . La mezcla fue agitada durante 2 horas y apagada con agua y acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con agua y solución salina, y se secó sobre sulfato de sodio. La eliminación de los volátiles al vacío dio el aceite amarillo 2- [2- (3-bromofenil) -2-metilpropil] -2-trifluorometiloxirano que fue utilizado sin más purificación. Una mezcla de 2- [2- (3-bromofenil) -2-metilpropil] -2-trifluorometiloxirano, 4-hidroxiquinolina (2 equiv.) y etóxido de sodio (solución al 21 % en peso en etanol, 1 equiv.) en etanol, fue calentada a 85 °C por espacio de 14 horas, apagada con agua y concentrada al vacío para eliminar la mayor parte del etanol . El residuo fue diluido con una solución medio saturada de bicarbonato de sodio acuoso y cloruro de metileno. La fase orgánica fue secada sobre sulfato de sodio, filtrada y concentrada al vacío. La purificación del residuo por cromatografía instantánea utilizando un gradiente de acetato de etilo - hexanos y la concentración de las fracciones ricas en producto dio 1- [4- (3- (bromofenil) ~2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona . Una mezcla de 1- [4- (3-bromofenil) -2 -hidroxi-4-metil- 2 -trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona (30 mg, 0.064 mmol) , ácido 3 , 5-dimetilisoxazol-4-bórico (9 mg, 0.064 mmol, 1 equiv.), bisdiclorotrifenilfosfinopaladio (II) (cantidad catalítica) y carbonato de cesio (21mg, 0.064 mmol) en 1.1 mL de dimetil éter de etilenglicol-agua-etanol (7:3:2) fue desgasificada, envasada herméticamente en un frasco e irradiada dos veces (microondas) a 160°C por espacio de 300 segundos. La reacción fue enfriada a temperatura ambiente y filtrada a través de un auxiliar de filtro CELITE®. El filtrado fue diluido con agua y extraído con éter dietilico. Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con solución salina y secadas sobre sulfato de sodio. La eliminación de los volátiles al vacío produjo un residuo que fue purificado por HPLC para dar 1- {4- [3- (3 , 5-dimetilisoxazol-4-il) fenil] -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometílpentil } -lH-quinolin-4-ona Ejemplo 35: Síntesis de 1- [4 - (3 -ciclopropancarbonilfenil) -2 -hidroxi -4-metil-2-trifluorometilpentil] - L£T-quino1in-4- ona A una solución del reactivo de Grignard derivado de 2- (3-bromofenil) - [1 , 3] dioxano (52.6 mL de 0.25 M en THF, 13.1 mmol) a 0°C se agregó yoduro de cobre (I) (25 g, 13.1 mmol) . Al cabo de 45 minutos, se agregó 1, 1, l-trifluoro-4-metilpent-3-en~ 2-ona (2 g, 13.1 mmol) y la mezcla de reacción fue calentada lentamente a temperatura ambiente y agitada durante la noche. La mezcla fue apagada con cloruro de amonio acuoso saturado y extraída con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con una solución saturada de cloruro de sodio acuoso, secadas con sulfato de sodio y .concentradas al vacío. El residuo fue triturado con hexanos y filtrado. El filtrado fue concentrado al vacío para dar 4- (3- [1, 3] dioxan-2-ilfenil) -1, 1, 1-trifluoro-4-metilpentan-2-ona. A una solución de 4- (3- [1 , 3] dioxan-2 -ilfenil) -1 , 1 , 1-trifluoro-4~metilpentan-2-ona (1 g, 3 mmol) en 4.1 mL de DMSO anhidro se agregó el iluro de sodio de yoduro de trimetilsulfoxonio (3.0 mL de una solución en DMSO 0.8 M) en un lapso de 5 minutos. La reacción fue agitada durante dos horas y apagada con agua y acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con agua y solución salina, y se secó sobre sulfato de sodio. La eliminación de los volátiles al vacío dio 2- {3- [1, 1-dimetil-2- (2-trifluorometiloxiranil) etil] fenil}- [1, 3] dioxano en forma de aceite amarillo. Una mezcla de 2- {3- [1, l-dimetil-2- (2-trifluorometiloxiranil) etil] fenil} - [1 , 3] dioxano, (0.910 g, 2.75 mmol), 4-hidroxiquinolina (806 mg, 5.55 mmol) y etóxido de sodio (solución al 21 % en peso en etanol, 1.03 mL, 2.7 mmol) en etanol (7.7 mL) , fue tapada y calentada a 85°C por espacio de 14 horas. La mezcla fue apagada con agua y concentrada al vacío para eliminar la mayor parte del etanol. El residuo fue diluido con una solución medio saturada de bicarbonato de sodio acuoso y cloruro de metileno. La fase orgánica fue secada sobre sulfato de sodio y concentrada al vacío. La purificación del residuo por cromatografía instantánea utilizando acetato de etilo - hexanos como eluyente. Las fracciones ricas en producto fueron concentrados al vacío para dar 1- [4- (3- [1, 3] dioxan-2-ilfenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona . Una mezcla de 1- [4- (3- [1, 3] dioxan-2 -ilfenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lií-quinolin-4-ona (0.99 g, 2.09 mmol) , etanol (66 mL) , agua (13.2 mL) y ácido piridinio p-toluensulfónico (262 mg, 1.04 mmol) fue calentada a reflujo por espacio de 3 horas, enfriada a temperatura ambiente y concentrada al vacío para separar el etanol . El residuo fue diluido con acetato de etilo y agua. La capa acuosa fue extraída con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con bicarbonato de sodio acuoso saturado y solución salina y secadas sobre sulfato de sodio. La eliminación de los volátiles al vacío dio origen a 3- [4,4,4-trifluoro-3 -hidroxi-1 , l-dimetil-3 - (4-oxo-4H-quinolin-l~ ilmetil) butil] benzaldehído . Rendimiento: 77 mg (89 %) . A una solución de 3- [4, 4, 4-trifluoro-3 -hidroxi-1, 1-dimetil-3- (4-oxo-4iT-quinolin-l-ilmetil) butil] benzaldehldo (0.10 g, 0.24 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (5 tnL) y enfriada en un baño de hielo/isopropanol se agregó por .goteo bromuro de ciclopropilmagnesio (0.71 mL de una solución 0.84 M en THF, 0.6 mmol) . La mezcla fue calentada lentamente a temperatura ambiente, apagada con una solución saturada de cloruro de amonio acuoso y extraída con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con solución salina, secadas sobre sulfato de sodio y concentradas al vacío. Una mezcla del residuo y resina de hidracina en THF fue agitada por espacio de varias horas y filtradas. La eliminación de los volátiles al vacío produjo el alcohol l-{4-[3- (ciclopropilhidroximetil) fenil] ~2-hidroxi-4-metil~2-trifluorometilpentil} -lH-quinolin-4-ona . Una mezcla de l-{4-[3- (ciclopropilhidroximetil) fenil] -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil } -lJÍ-quinolin-4-ona (26 mg, 0.057 mmol) y Mn02 (5 mg, 0.57 mmol) en cloruro de metileno (2 mL) fue agitada durante 48 horas a temperatura ambiente bajo atmósfera de argón y filtrada sobre un auxiliar de filtro CELITE®. El filtrado fue concentrado al vacío y el residuo purificado por HPLC de fase inversa para dar l-[4-(3-diclopropancarbonilfenil) -2 -hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona . Rendimiento: 9 mg (35 %) .
Ejemplo 36a y 36b: Síntesis de 1- (2-hidroxi-4-{3 - [1- ( idroxiimino) etil] fenil} -4-metil-2- trifluorometilpentil) -1H- quinolin-4-ona y 1- (2-hidroxi-4-{3 - [1- (metoxiimino) etil] fenil}- 4-metil-2 -trifluorometilpentil) -lH-quinolin-4-ona Una mezcla de 3-bromoacetofenona (10 mL, 75.6 mmol) , etilenglicol (10.1 mL, 181 mmol) y ácido p-toluensulfónico hidrato en tolueno (120 .mL) fue calentada con eliminación azeotrópica de agua. Al cabo de 4 horas se agregó una segunda porción de etilenglicol y la mezcla fue calentada a reflujo por espacio de 48 horas. La reacción fue enfriada a temperatura ambiente y lavada con una solución saturada de bicarbonato de sodio acuoso y solución salina y secada sobre sulfato de sodio. La eliminación de los volátiles al vacío . produj o un residuo que fue purificado por cromatografía instantánea. La concentración de las fracciones ricas en producto dio 2 - (3 -bromofenil) -2-metil- [1, 3] dioxolano en forma de aceite traslúcido. Rendimiento: 2.44 g. A una solución de 2- (3 -bromofenil) -2-metil- [1, 3] dioxolano (1 g) en THF (5 mL) se agregó metal magnesio en porciones (0.2 g) y la reacción fue calentada a reflujo por espacio de 30 minutos. La mezcla fue enfriada a temperatura ambiente y se agregó complejo CuBr-DMS (846 mg, 4.11 mmol) . La mezcla fue agitada durante 3 minutos a temperatura ambiente, enfriada a 0°C y se le agregó por goteo 1, 1, 1-trifluoro-4-metilpent-3-en-2-ona (62 mg, 4.11 mmol) en 20 mL de THF. La mezcla fue agitada durante 30 minutos a 0°C, calentada a temperatura ambiente, agitada durante la noche y apagada con una solución de cloruro de amonio acuoso y acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con solución salina, secada sobre sulfato de sodio y concentrada al vacío para dar un residuo que fue purificado por cromatografía instantánea. La concentración al vacío de las fracciones ricas en producto dio 0.56 g de 1, 1, 1-trifluoro-4-metil-4- [3- (2-metil- [1,3] dioxolan-2-il) fenil] entan-2-ona . A una solución de 1, 1, 1-trifluoro-4-metil-4- [3- (2-metil- [1,3] dioxolan-2 -il ) fenil] pentan-2-ona (0.56 g, 1.8 mmol) en DMSO anhidro (2.3 mL) se agregó el iluro de sodio de yoduro de trimetilsulfoxonio (2.6 mL de una solución en DMSO 0.8 M) en un lapso de 5 minutos. La mezcla fue agitada durante dos horas y apagada con agua y extraída con acetato de etilo. Se lavaron las capas orgánicas combinadas con agua y solución salina, y se secó sobre sulfato de sodio. La solución fue concentrada al vacío para dar un aceite amarillo, 2- { 3 - [1 , l-dimetil-2- (2-trifluorometiloxiranil) etil] fenil} -2-metil- [1 , 3] dioxolano . que fue utilizado sin máa purificación. Una mezcla de 2- {3- [1, l-dimetil-2- (2-trifluorometiloxiranil) etil] fenil } -2-metil- [1,3] dioxolano (0.514 g, 1.55 mmol) , 4-hidroxiquinolina (0.433 g, 2.98 mmol) y etóxido de sodio (solución al 21 % en peso en etanol, 0.55 mL, 1.49 mmol) en etanol (4.2 mL) , fue calentada a 85°C por espacio de 14 horas, enfriada a temperatura ambiente, apagada con agua y concentrada al vacío para eliminar la mayor parte del etanol . El residuo fue diluido con una solución medio saturada de bicarbonato de sodio acuoso y extraído con cloruro de metileno. Se combinaron las capas orgánicas, que fueron secadas sobre sulfato de sodio y concentradas al vacío. El residuo fue purificado por cromatografía instantánea utilizando acetato de etilo - hexanos como eluyente. Las fracciones ricas en producto fueron concentradas al vacío para dar 1- {2 -hidroxi-4-metil-4- [3- (2-metil- [1, 3] dioxolan-2-il) fenil] -2-trifluorometilpentil} -lH-quinolin- -ona . Rendimiento: 0.35 %. Una mezcla de 1- {2-hidroxi-4-metil-4- [3- (2-metil- [1, 3] dioxolan-2 -il) fenil] -2 -trifluorometilpentil } -líí-quinolin- -ona (0.35 g, 0.75 mmol), etanol (24 mL) , agua (4.8 mL) y ácido piridinio p-toluensulfónico (95 rag, 0.37 mmol) fue calentada a reflujo por espacio de 3 horas, enfriada a temperatura ambiente y concentrada al vacío para separar la mayor parte del etanol. El residuo fue diluido con acetato de etilo y agua. La capa acuosa fue extraída con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con bicarbonato de sodio acuoso saturado y solución salina y secadas sobre sulfato de sodio. La eliminación de los volátiles al vacío dio origen a 1- [4- (3-acetilfenil) ~2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona . Rendimiento: 0.27 g (84 %) . Una mezcla de 1- [4- (3-acetilfenil) -2-hidroxi-4~metil~ 2-trifluorometilpentil] -l.fí-quinolin-4-ona (60 mg, 0.14 mmol), carbonato _de potasio (79 mg, 0.57 mmol) y clorhidrato de hidroxilamina (39 mg, 0.55 mmol) en metanol (1 mL) fue calentada a 65 °C por espacio de 3 horas enfriada a temperatura ambiente y concentrada ' al vacío. El residuo fue diluido con agua y extraído con acetato, de etilo. Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con solución salina, secadas sobre sulfato de sodio y concentradas al vacío. El residuo fue purificado por cromatografía instantánea para dar 1- (2-hidroxi-4- {3- [1- (hidroxiimino) etil] fenil } -4-metil-2-trifluorometilpentil ) -li-'-quinolin- -ona . Rendimiento: 38 mg. Una mezcla de 1- [4- (3-acetilfenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lJJ-quinolin-4-ona (55 mg, 0.12 mmol), carbonato de potasio (72 mg, 0.52 mmol) y clorhidrato de metoxiamína (42 mg, 0.51 mmol) en 1 mL de metanol fue calentada a 65 °C por espacio de 3 horas enfriada a temperatura ambiente y concentrada al vacío. El residuo fue diluido con agua y extraído con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con solución salina, secadas sobre sulfato de sodio, y concentradas al vacío. El residuo fue purificado por cromatografía instantánea para dar 1- (2-hidroxi-4- {3- [1- (metoxiimino) etil] fenil} -4-metíl-2-trifluorometilpentil) -1H- quinolin-4-ona. Rendimiento: 48 mg .
Ejemplo 37: Síntesis de 1- [2 -hidroxi-4 - (5-metansulfonil-2, 3- dihidrobenzofuran-7-il) -4 -metil-2 -trifluorometilpentil] -1H- quinolin-4-ona A una solución de 10 g (29 mmol) del éster etílico del ácido 4- (2 , 3-dihidrobenzofuran-7-il) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentanoico en 20 mL de ácido acético (HOAC) se agregó por goteo una solución de 1.55 mL (30 mmol) de bromo en 10 mL de HOAC. La reacción fue monitoreada por R M protónica. Se agregó 0.5 mL más de Br2. La mezcla fue diluida con bicarbonato de sodio acuoso saturado y extraída con éter dietílico. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio y concentrada al vacío para dar 11.7 g (95 %) del éster etílico del ácido 4- (5-bromo-2 , 3-dihidrobenzofuran-7-il) -2-hidroxi-4 -metil-2 -trifluorometilpentanoico . A una suspensión de 1.25 g (33 mmol) de LiAlH4 en 50 mL de THF a 0°C se agregó por goteo una solución de 11.7 g (27.5 mmol) del éster etílico del ácido 4- (5-bromo-2 , 3-dihidrobenzofuran-7-il) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentanoico en 20 mL de THF. La reacción fue calentada a temperatura ambiente, agitada durante 2 horas, enfriada a 0°C, apagada cuidadosamente con agua, luego con HCl 1 N y extraída con EtOAc. Las capas orgánicas fueron combinadas, secadas sobre sulfato de magnesio y concentradas al vacío. El residuo fue triturado con hexanos ' y el sólido fue recogido por filtración para dar 7.6 g (72 %) de 4- (5-bromo-2 , 3-dihidrobenzofuran-7-il) -4-metil-2-trifluorometilpentan-1 , 2 -diol . Una mezcla de 7.6 g (20 mmol) de 4- (5-bromo-2 , 3-dihidrobenzofuran- 7 -il) -4 -metil -2 -trifluorometilpentan- 1 ,2-diol y 0.754 g (4 mmol) de ácido p-toluensulfónico monohidrato en 200 mL de acetona fue agitada a temperatura ambiente por espacio de 6 días y los volátiles fueron eliminados al vacío. Se disolvió el residuo en EtOAc, se lo lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo fue extraído con éter dietílico y el filtrado concentrado al vacío para dar 6.3 g (75 %) de 5-bromo-7- [2- (2 , 2-dimetil-4-trifluorometil- [1, 3] dioxolan-4-il) -1, 1-dimetiletil] -2 , 3 -dihidrobenzofurano . A una solución de 1 g (2.4 mmol) de 5-bromo-7- [2~ (2, 2 -dimetil -4-trifluorometil- [1,3] dioxolan-4-il ) -1,1-dimetiletil] -2 , 3 -dihidrobenzofurano en 20 mL de THF a -78°C se agregó 1.05 mL (2.6 mmol) de una solución de. n-BuLi 2.5 M en hexanos. Al cabo de 20 minutos se agregó 0.255 mL (2.8 mmol) de disulfuro de metilo y la reacción fue calentada a temperatura ambiente. La reacción fue monitoreada por TLC. La mezcla fue enfriada a -78°C y apagada con cloruro de amonio saturado y extraída con éter dietílico. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre sulfato de magnesio y concentradas al vacío para dar 0.89 g de un aceite que fue purificado por cromatografía en gel de sílice utilizando cloruro de metileno de 5 % a 40 % en hexanos como eluyente. La concentración al vacío de las fracciones ricas en producto dio 0.31 g (34 %) de 7- [2- (2 , 2-dimetil-4-trifluorometil- [1,3] dioxolan-4-il) -1,1-dimetiletil] -5-metilsulfanil-2 , 3 -dihidrobenzofurano . Una solución de 0.31 g de 7- [2- (2 , 2-dimetil-4-trifluorometil- [1, 3] dioxolan-4-il) -1, 1-dimetiletil] -5-metilsulfanil-2 , 3 -di idrobenzofurano y 0.015 g de ácido p-toluensulfónico (p-TsOH) monohidrato en metanol (10 mL) fue agitada a temperatura ambiente por espacio de 7 días, calentada a reflujo durante 1 minuto y los volátiles fueron removidos al vacío. El- residuo fue diluido con bicarbonato de sodio acuoso saturado y filtrado. El sólido fue lavado con agua y hexanos y secado para dar 0.235g de 4~metil-4 - (5-metilsulfanil-2 , 3 -dihidrobenzofuran- 7-il) -2-trifluorometilpentan-1 , 2 -diol . A una solución de 0.313 g (0.8 mmol) de 4-metil-4- (5-metilsulfanil-2 , 3-dihidrobenzofuran-7-il) -2-trifluorometilpentan-1 , 2 -diol y 0.06 mL de cloruro de metansulfonilo en 10 mL de MeOHCH2Cl2 a 0°C se agregó 0.015 g (0.08 mmol) de p-TsOH monohidrato. La mezcla fue calentada a temperatura ambiente, agitada durante la noche y se agregó más (0.01 g) p-TsOH monohidrato. La mezcla fue agitada durante 3 días y concentrada al vacío. El residuo fue diluido con bicarbonato de sodio acuoso saturado y el sólido fue recogido por filtración. El sólido fue lavado con agua y hexanos y secado para dar 0.235 g (84 %) de un sólido que fue disuelto en 10 mL de THF y enfriado a 0°C. Se agregó NaH (0.064 g de una dispersión en aceite al 60 %) y se calentó la mezcla a temperatura ambiente y se la agitó durante la noche. La mezcla fue apagada con cloruro de amonio acuoso saturado (NH4C1) y extraída con éter dietílico. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre sulfato de magnesio y concentradas al vacío. El residuo fue purificado en placa de PLC (hexanos-EtOAc - (95:5)) para dar 0.145 g de 7- [1 , l-dimetil-2- (2 - trifluorometiloxiranil) etil] -5 -metilsulfa il -2 , 3- dihidrobenzofurano . Se hizo reaccionar el 7- [1, l-dimetil-2- (2- trifluorometiloxiranil) etil] -5-metilsulfanil-2 , 3- dihidrobenzofurano con 4 hidroxiquinolina y etóxido de sodio de acuerdo con el Ejemplo 35 para dar 1- [2-hidroxi-4-metil-4- (5- metilsulfanil-2 , 3 -dihidrobenzofuran-7-il) -2- trifluorometilpentil] -lJí-quinolin-4-ona . A una solución de 0.03 g (0.06 mmol) de 1- [2-hidroxi- 4-metil-4~ (5-metilsulfanil-2 , 3-dihidrobenzofuran-7-il) -2- trifluorometilpentil] -liT-quinolin-4-ona y 0.04 g (0.18 mmol) de NaI0 en 3 mL de acetonitrilo y 1 mL de agua a temperatura ambiente, se agregó una cantidad catalítica de uCl3. La mezcla fue agitada por espacio de 30 minutos, diluida con agua y extraída con EtOAc . Las capas orgánicas fueron combinadas, secadas sobre sulfato de sodio y concentradas al vacío. El residuo fue purificado en una placa de PLC eluyendo con diclorometano-metanol (CH2Cl2/MeOH, 95:5) para dar 0.008 g (27 %) de 1- [2-hidroxi-4- (5-metansulfonil-2 , 3 -dihidrobenzofuran-7- il) -4-metil-2-trifluorometilpentil] -lJí-quinolin-4-ona .
Ejemplo 38: Síntesis de 1, 1, 1-trifluoro-3- (6-fluoro-4-metilcroman-4 -il) propan-2 -ona Una mezcla de 10.0 g (60 mmol) de 6-fluorocroman-4-ona, 7.9 mL (90 mmol) de cianoacetato de metilo, 0.54 mL (5 mmol) de bencilamina y 3 mL de ácido acético en 100 mL de tolueno fue calentada a reflujo con eliminación azeotrópica de agua. Al cabo de 18 horas, se agregó más cianoacetato de metilo y ácido acético. La reacción fue monitoreada por TLC y luego concentrada bajo una corriente de nitrógeno. Se hizo pasar el residuo a través de una almohadilla de gel de sílice empleando EtOAc-hexanos (1:9) para dar 3.4 g (22 %) del éster metílico del ácido ciano- [6-fluorocroman- ( E/Z) -ilideno] acético, que era una mezcla de isómeros 'geométricos. A una suspensión enfriada (0°C) de 4.3 g (22.6 mmol) de yoduro de cobre (I) en 75 mL de éter dietílico se agregaron 26 mL (41.6 mmol) de una solución de metillitio en éter dietílico 1.6 M. Al cabo de 5 minutos, la mezcla fue enfriada a -20°C y luego se agregó una solución de 3.36 g (13.6 mmol) del éster metílico del ácido ciano- [6-fluorocroman- {4E/Z) -ilideno] acético en 20 mL de éter dietílico. La mezcla fue calentada lentamente a temperatura ambiente y monitoreada por RMN protónica. La reacción fue enfriada a -78 °C y apagada con cloruro de amonio acuoso saturado y calentada a temperatura ambiente. A continuación la mezcla fue filtrada a través de tierra de diatomeas y la capa acuosa fue separada y extraída con éter dietílico. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas con sulfato de magnesio y concentradas al vacío para dar 3.1 g (86 ¾) del éster metílico del ácido ciano- (6-fluoro-4-metilcroman-4-il) acético en forma de mezcla de diastereómeros , que fue utilizado sin más purificación. Una mezcla de 3.1 g (11.8 mmol del éster metílico del ácido ciano- (6-fluoro-4-metilcroman-4-il) acético y 2.47 g (42.4 mmol) de cloruro de sodio en 30 mL de dimetilsulfóxido húmedo fue calentada a reflujo. La reacción fue monitoreada por TLC. Al cabo de 4 horas, la reacción fue enfriada y diluida con agua y extraída con éter dietílico. Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con cuatro porciones de agua, solución salina, secadas sobre sulfato de magnesio y concentradas al vacío para dar 2.1 g (87 %) de (6-fluoro-4-metilcroman-4-il) acetonitrilo en forma de aceite. A una solución enfriada (-40°C) de 2.1 g (10.2 mmol) de (6-fluoro-4-metilcroman-4-il) acetonitrilo en 30 mL de diclorometano se agregaron 11.4 mL (11.4 mmol) de una solución 1 M de hidruro de diisobutilaluminio en diclorometano. La mezcla fue calentada a temperatura ambiente. Al cabo de 1 hora, la mezcla fue cuidadosamente apagada con una ínfima cantidad de agua, secada sobre sulfato de magnesio, filtrada a través de tierra de diatoraeas y concentrada al vacío para dar 1.7 g (80 %) de (6-fluoro-4-metilcroman-4-il) acetaldehído en forma de aceite que fue utilizado sin más purificación. A 1.7 g (8.16 mmol) de (6-fluoro-4-metilcroman-4-il) acetaldehído y 1.69 mL (11.4 mmol) de trimetil (trifluorometil) silano en -15 mL de tetrahidrofurano se agregó 1 mL (1 mmol) de una solución 1 M de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano . La mezcla fue agitada durante 1 hora y luego se agregaron 9 mL más (9 mmol) de una solución 1 M de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano . Al cabo de 18 horas, la mezcla fue concentrada al vacío y diluida con HCl acuoso 1 N y extraída con tres porciones de 50 mL de éter dietílico. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre sulfato de magnesio y concentradas al vacío para dar 2.4 g crudo de 1 , 1 , 1-trifluoro-3- (6-fluoro-4-metilcroman-4-il) propan-2-ol como mezcla de diastereómeros . El aceite crudo fue utilizado sin más purificación . A una solución de 2.4 g (8.62 mmol) de 1,1,1-trifluoro-3- (6-fluoro-4-metilcroman-4-il)propan-2-ol en 20 mL de diclorometano se agregaron 11.8 mmol de periodinano de Dess-Martin. Al cabo de 18 horas, la mezcla fue adsorbida en gel de sílice y se la hizo pasar a través de una almohadilla de gel de sílice, lavando con EtOAc-hexanos (1:9) para dar 1.05 g (44 %) del compuesto del título en forma de aceite. También se prepararon las siguientes trifluorometil cetonas por el método del Ejemplo 34: 1,1, 1-trifluoro-3- (1-metilindan-l-il) propan-2-one; 1,1, 1-trifluoro-3- (6-fluorocroman-4-il) ropan-2-ona (preparada siguiendo el paso de cuprato de metilo y reduciendo el enlace doble en condiciones estándar de hidrogenación (Pd/C, atmósfera de H2) ; 3 -Croman-4-il-1 , 1 , 1-trifluoropropan-2 -ona y 4-Benzo [1,3] dioxol-4-il-l , 1 , 1-trifluoro-4-metilpentan-2-ona .
Ejemplo 39: Síntesis de 1-benzo [1, 3] dioxol-4-iletanona A una solución enfriada (-78°C) de 10 g de benzo [1 , 3] dioxol-4-carbaldehído en 200 mL de THF se agregaron, por medio de un embudo de adición, 43.7 mL de una solución de MeLi 1.6 M en éter dietílico. La reacción fue calentada lentamente a temperatura ambiente y agitada durante la noche . La reacción fue monitoreada por TLC. A continuación, la mezcla fue enfriada a -78°C y apagada con cloruro de amonio acuoso saturado y concentrada al vacío. El residuo fue extraído con EtOAc . Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre sulfato de magnesio y concentradas al vacío para dar 11 g de 1-benzo [1 , 3] dioxol-4-iletanol en forma de aceite marrón que cristalizó al reposar. A una solución de 11 g de 1-benzo [1, 3] dioxol-4-iletanol en 100 mL de THF se agregaron 17.25 g de Mn02 en una porción y se monitoreó la reacción por TLC. Al cabo de varias horas, la TLC mostró un producto nuevo y material de partida. Se agregó más n02. La TLC indicó que la reacción aún no se había completado. La mezcla fue filtrada a través de un auxiliar de filtro CELITE® y concentrada al vacío para dar un aceite que fue parcialmente cristalizado. A una solución enfriada (-60°C) de 9.24 mL de cloruro de oxalilo en 120 mL de cloruro de metileno se agregó una solución de 15 mL de DMSO en 20 mL de cloruro de metileno. Después de 10 minutos, se agregó una solución de la mezcla de alcohol/cetona antes mencionada (53 mmol) en 20 mL de cloruro de metileno. Al cabo de 15 minutos, se agregaron 44.3 mL de trietilamina . Se dejó que la reacción calentara lentamente a temperatura ambiente durante la noche y luego se la vertió sobre hielo. Se separó la capa orgánica y se la lavó con cinco porciones de 100 mL de agua, se la lavó con solución salina, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacio para dar un sólido color tostado. La trituración con hexanos dio 9.33 g del compuesto del título. Se convirtió a la 1-benzo [1, 3] dioxol-4-iletanona a la correspondiente trifluorometil cetona de acuerdo con el Ejemplo 34.
Ejemplo 40: Síntesis del éster etílico del ácido 2-Hidroxi metil-4-fenil-2-trifluorometilhexanoico A una solución de 5 g (38 mmol) de 2- fenilpropionitrilo en 50 mL de DMSO se agregaron 42 mL de una solución 1 de NaHMDS en THF. Al cabo de 15 minutos, la reacción fue enfriada a 0°C y se agregaron 4.S mL de yoduro de etilo. La reacción fue monitoreada por TLC. Después de 30 minutos, la mezcla fue vertida en agua y extraída con éter dietílico. Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con cuatro porciones de agua, lavadas con solución salina, secadas sobre sulfato de magnesio, filtradas y concentradas al vacío para dar 6.1 g de 2-metil-2-fenilbutironitrilo en forma de aceite . A una solución de 6.1 de 2-metil-2-fenilbutironitrilo en 50 mL de cloruro de metileno a temperatura ambiente se agregaron por goteo 57 mL de una solución 1 M de DIBAI en cloruro de metileno. La reacción fue monitoreada por TLC. Al cabo de 30 minutos, la reacción fue vertida cuidadosamente en 100 mL de HC1 acuoso 1 N y la capa orgánica fue separada y concentrada al vacío. El residuo fue diluido con éter dietílico, combinado con la capa acuosa y extraído con éter dietílico. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre sulfato de magnesio y concentradas al vacío. El residuo fue purificado en columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo-hexanos (0-2 %) para dar 4.2 g 2-metil-2-fenilbutiraldehído en forma de aceite incoloro. A una solución enfriada (0°C) de 7.4 g del éster etílico del ácido (dietoxifosforil) etoxiacético en 30 mL de THF se agregaron 16 mL de una solución de LDA 1.8 M. Al cabo de 30 minutos, se agregaron 4.2 g de 2-metil-2 -fenilbutiraldehído en 30 mL de THF por goteo por medio de una jeringa. La mezcla fue calentada a temperatura ambiente, apagada con cloruro de amonio acuoso saturado y extraída con éter dietílico. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre sulfato de magnesio y concentradas al vacío para dar 8.3 g del éster etílico del ácido 2-etoxi-4-metil-4-fenilhex-2-enoico en forma de aceite anaranjado y mezcla de isómeros geométricos (2:1) .
A una solución de 8.3 g del éster etílico del ácido 2-etoxi-4-metil-4-fenilhex-2-enoico en 25 mL de ácido acético se agregaron 116 mL de ácido sulfúrico acuoso 1 M (H2S04) . La reacción fue agitada a temperatura ambiente durante varias horas. Se monitoreó la reacción por TLC. Se calentó la reacción a 100°C durante la noche. Se agregaron 2 mL más de ácido sulfúrico concentrado y 20 mL de ácido acético. Al cabo de 1 hora, la reacción fue enfriada a temperatura ambiente y extraída con éter dietílico. Los orgánicos combinados fueron lavados con cuatro porciones de agua, lavados con solución salina, secados sobre sulfato de magnesio, filtrados y concentrados al vacío para dar 2.5 g de un aceite anaranjado. La RMN protónica indicó una mezcla 1:1 del isómero menor y aldehido. Se extrajo la capa acuosa con EtOAc . Las capas combinadas de acetato de etilo fueron secadas sobre sulfato de magnesio y concentradas al vacío para dar un líquido marrón. La RMN mostró una mezcla del producto deseado como cetoácido. La mezcla fue diluida con 200 mL de etanol, se agregó 1 mL de HCl concentrado y la mezcla fue mantenida a reflujo durante la noche. La reacción fue enfriada a temperatura ambiente y concentrada al vacío. El residuo fue diluido con agua y extraído con éter dietílico. Los extractos orgánicos combinados fueron secados sobre sulfato de magnesio, filtrados y concentrados al vacío para dar 4.3 g del éster etílico del ácido 4~metil-2-oxo-4-fenilhexanoico en forma de aceite anaranj ado . A una solución 4.3 del éster etílico del ácido 4-metil-2-oxo-4-fenilhexanoico y 3.6 mL de trifluorometiltrimetil silano en 50 mL de THF se agregó 1.5 mL (0.1 eguiv.) de TBAF 1 M en THF. La reacción fue agitada hasta que el cetoéster se hubo consumido según la TLC. A los 30 minutos, se agregaron 17.5 mL de TBAF. Al cabo de 1 hora, la mezcla fue concentrada al vacío y el residuo diluido con HCl acuoso 1 N y extraído con éter dietílico. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre sulfato de magnesio, filtradas y concentradas al vacío para dar un aceite marrón. El residuo fue diluido con hexanos (brumoso) , tratado con carbón activado, filtrado a través de un auxiliar de filtro CELITE® y concentrado al vacío para dar 3.8 g del éster metílico del ácido 2-hidroxi-4-metil-4-fenil-2~ trifluorometilhexanoico como mezcla de diastereómeros en forma de aceite verde claro. Se convirtió a la mezcla diastereomérica de esteres a los correspondiente epóxidos de acuerdo con el Ejemplo 1.
Ejemplo 41: Síntesis de 6 -bromo-4- [1 , 1] dimetil-2 - (2 -trifluorometiloxiranil) etil] benzo [1,3] dioxol A una solución de 0.1 g (0.35 'mmol) de 4- [1,1-dimetil-2- (2-trifluorometiloxiranil ) etiljbenzo [1,3] dioxol en 5 mL de THF se agregó 0.06 g (0.35 mmol) de N-bromosuccinimida . La reacción fue monitoreada por TLC. Después de agitarla durante la noche, la TLC exhibió material de partida y una nueva mancha, ligeramente más polar. La reacción fue concentrada al vacío y el residuo diluido con hexanos . La suspensión asi obtenida fue filtrada para eliminar el material insoluble y el filtrado fue purificado por cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo - hexanos (0-10 %) para dar un aceite en forma de mezcla de material de partida y producto (3.5:1) por RMN protónica. Se disolvió el residuo en 3 mL de acetonitrilo y se agregó 0.06 g (0.35 mmol) de N-bromosuccinimida . A las 3 horas, la TLC indicó que la reacción se había completado y fue estimulada igual que antes para dar 0.07 g (54 %) de 6-bromo-4- [1, l-dimetil-2- (2-trifluorometiloxiranil) etil] benzo [1, 3] dioxol en forma de aceite amarillo.
Ejemplo 42: "síntesis de 1- [4- (5-fluoro-2 -metoxifenil) -2- idroxi-4-metil-2 -trifluorometilpentil] -1, 3 -dihidroindol-2-ona A una solución de 42 mg (0.31 mmol) de oxindol en 1 mL de DMF se agregaron 10 mg (0.39 mmol) de hidruro de sodio al 60 % en aceite mineral. Una vez cesada la evolución de hidrógeno, se agregaron 50 mg (0.17 mmol) de 2- [2- (5-fluoro-2-metoxifenil ) -2 -metilpropil] -2 -trifluorometiloxirano y la mezcla fue calentada a 75°C. La reacción fue monitoreada por TLC (acetato de etilo-hexanos (15:85)). Al cabo de 40 minutos, la mezcla fue enfriada y diluida con cloruro de amonio acuoso saturado y extraída con tres porciones de 5 mL de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con tres porciones de 5 mL de solución salina, secadas sobre sulfato de magnesio y concentradas al vacío. El material crudo fue cromatografi do en placas de preparación de gel de sílice (2 x 1 mm, acetato de etilo-hexanos (15:85)) . El material de la placa de preparación fue recristalizado de diclorometano-hexanos-éter para dar 14 mg del compuesto del título.
Ejemplo 43: Síntesis de 1- [2-difluorometil-4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metilpentil] -lff-quinolin-4-ona una solución de 4-fluorofenol (25.3 g) y cloruro dimetilacriloilo (25.9 g) en éter diisopropllico (500 mL) enfriado en un baño de hielo, se agregó trietilamina (35 mL) por goteo en el curso de un período de 20 minutos. Al cabo de 1 hora, la mezcla de reacción fue lavada con agua y solución salina, secada sobre sulfato de sodio y el solvente orgánico fue evaporado al vacío para dar el éster crudo. La destilación al vacío dio el 4 -fluorofenil éster de dimetilacrilato (38.20 g, 87 %) .
A una suspensión agitada de tricloruro de aluminio (18.0 g) en disulfuro de carbono (30 mL) se agregó el 4-fluorofenil éster de dimetilacrilato (18.0 g, 92.7 mmol) , puro, por goteo en el curso de 0.5 hora. La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente por espacio de 14.0 horas. La reacción fue vertida sobre hielo y extraída con acetato de etilo - hexanos (1:10, 200 mL) . La fase orgánica fue lavada con bicarbonato de sodio saturado, secada sobre sulfato de sodio anhidro y evaporada al vacío . La trituración del residuo con hexano frío dio 6-fluoro-4 , 4-dimetilcroman-2-ona incolora cristalina (13.9 g, 77 %) .
A una solución de 6-fluoro-4 , -dímetilcroman-2-ona (5.40 g) disuelta en DMSO (20.0 mL) se agregó una solución de idróxido de potasio (6.00 g) disuelto en agua (10.0 mL) en el curso de 5 minutos. A los 20 minutos se agregó en porciones, en un lapso de 15 minutos, yoduro de metilo (4.0 mL) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente por espacio de 14.0 horas . La mezcla fue diluida con hexanos, lavada con agua, secada, filtrada y evaporada al vacio. La destilación dio 3-metil-3- (2-metoxi-5-fluorofenil) butanoato de metilo (4.2 g, 63 %) .
A una suspensión de hidruro de aluminio y litio (0.75 g) en THF (20 mL) agitada bajo nitrógeno se agregó por goteo una solución de 3-met±l-3- (2 -metoxi-5-fluorofenil) butanoato de metilo (4.2 g) disuelto en THF (10 mL) . La mezcla fue agitada a temperatura ambiente por espacio de 4 horas . La reacción fue apagada mediante la adición cuidadosa de agua (1 mL) y diluida con éter (100 mL) . La mezcla fue filtrada a través de un adsorbente selectivo FLORISIL® y evaporada a sequedad al vacío para dar 3-metil-3- (2-metoxi-5-fluorofenil) butan-l-ol en forma de aceite (3.30 g, 89 %) .
A una solución ¦' de 3-metil-3~ (2-metoxi-5-fluorofenil) butan-l-ol (3.30 g) en cloruro de metileno (40 mL) agitada a temperatura ambiente, se agregó clorocromato de piridinio (4.2 g) en porciones en el curso de 5 minutos. La mezcla fue agitada durante 3 horas y luego filtrada a través de un auxiliar de filtro CELITE®. El solvente fue evaporado al vacío y el residuo fue fraccionado por cromatografía en gel de sílice (cloruro de metileno-hexano (gradiente de 1:3 a 1:1) para dar 3-metil-3- (2-metoxi-5-fluorofenil) butiraldehído en forma de aceite (2.5 g, 76 %) .
A una solución del éster dietílico del ácido difluorometilfosfónico (1.35 g) en THF (5.0 mL) enfriado en un baño de hielo seco / acetona se agregó LDA (5.0 mL, 1.5 M en ciclohexano) por goteo en el curso de 5.0 minutos. Al cabo de 10.0 minutos, se agregó por goteo una solución de 3-metil-3- (2 -metoxi-5-fluorofenil) butiraldehído (0.94 g) en THF (5.0 mL) . Después de 20.0 minutos más, se agregó ácido acético (1 mL) y la mezcla fue calentada a temperatura ambiente. La mezcla fue diluida en acetato de etilo, lavada con agua, secada, filtrada y evaporada al vacío. El fraccionamiento del residuo sobre gel de sílice (eluyente: cloruro de metileno-acetato de etilo (1:4)) dio el éster dietílico del ácido [1 , 1-difluor-4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metilpentil] fosfónico (1.15 g, 40 %) en forma de aceite que cristalizó ante el tratamiento con hexanos .
Una solución de cloruro de oxalilo (2.2 mL, 2.0 M en diclorometano) fue diluida con diclorometano (3.0 mL) y enfriada en un baño de hielo seco / acetona. ? esta solución se le agregó una solución de DMSO (0.7 mL) en diclorometano (2.5 mL) por goteo. Al cabo de 10 minutos, se agregó una solución del éster dietílico del ácido [1 , l-difluor-4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4~metilpentil] fosfónico (1.10 g) en diclorometano (3 mL) y la mezcla fue agitada durante 15 minutos. Se agregó trietilamina (4.0 mL) , se retiró el baño refrigerante, se dejó calentar la mezcla a temperatura ambiente y se la apagó con agua y diluyó con hexanos. La capa orgánica fue separada, lavada con agua, secada, filtrada y concentrada al vacío. El residuo fue purificado por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: gradiente de hexanos a hexanos-acetato de etilo (2:1)) para dar el éster dietílico del ácido [1,1-difluor-4- (5-fluoro-2 -metoxifenil) ~4-metil-2-oxopentil] fosfónico en forma de aceite (1.0 g, 91 %) .
A una solución del éster dietílico del ácido [1,1-difluor-4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -4-metil-2-oxopentil] fosfónico (1.0 g) en metanol (12.0 mL) se agregó una solución de hidróxido de sodio (0.04 g) en agua (1 mL) . La mezcla fue agitada a temperatura ambiente por espacio de 30 minutos. La mezcla fue diluida con hexanos (50 mL) y agua (50 mL) y la fase orgánica fue separada, secada, filtrada y concentrada al vacío para dar 1 , 1-difluor-4-metil-4- (2-metoxi-5-fluorofenil) pentan-2-ona (0.63 g) en forma de aceite que fue utilizado sin más purificación.
A una suspensión de yoduro de triraetilsulfoxonio (0.22) en DMSO (0.5 mL) y THF (0.5 mL) agitada bajo nitrógeno y enfriada sobre hielo, se agregó hexametildisilazida sódica (1.0 mL, 1.0 M en THF) por goteo en el curso de 5 minutos. Después de 15 minutos, se agregó por goteo una solución de 1,1-difluor- 4-metil-4- (2-metoxi-5-fluorofenil) pentan-2-ona (0.23 g) en THF (0.6 mL) y se dejó que la mezcla alcanzara la temperatura ambiente en un lapso de 2 horas. La mezcla fue diluida con hexano, lavada con agua, secada, filtrada y evaporada al vacío para dar 2- [2~ (5-fluoro~2~metoxifenil) -2-metilpropil] -2- diflurometiloxirano en forma de aceite (0.25 g) .
A una solución de la 4-hidroxiquinolina y 2-[2-(5- fluoro-2-metoxifenil) -2-metilpropil] -2-diflurometiloxirano en DMSO (1.0 mL) agitada bajo nitrógeno, se agregó NaHMDS (1.2 mL, l.o M en THF) por goteo. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente por espacio de 15 días. La mezcla fue diluida con acetato de etilo, lavada con agua, secada, filtrada y evaporada al vacío. La trituración del residuo con éter dietílico dio el producto 1- [2-difluorometil-4- (5-fluoro-2 -metoxifenil) -2-hidroxi-4-metilpentil] -lH-quinolin-4-ona en forma de sólido cristalino que fue recogido por filtración y secado en aire (77.7 mg, 20 %) .
Ejemplo 44: Síntesis de 1, 1, 1-Trifluoro-4- (2 -metoxi-5-metilfenil) -4-metilpentan-2-ona A una solución amarilla de 20 g de 4-metilanisol y 1.7 mL de ácido sulfúrico concentrado se agregaron por goteo 19.17 mL de 3-cloro-2-metilpropeno . La reacción se calentó y se tornó de color violeta oscuro y, al cabo de 20 minutos, se formó un precipitado . Las reacciones fueron monitoreadas por TLC, que indicó un nuevo producto menos polar. Pasadas 18 horas, la reacción fue vertida sobre hielo y extraída con éter dietílico. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre sulfato de magnesio, filtradas y concentradas al vacio para dejar un aceite. El residuo fue diluido con exanos , enfriado a -78°C y los sólidos fueron recogidos por filtración para dar 14 g de 2- (2-cloro-l, 1-dimetiletil) -l-raetoxi-4-metilbenceno, que fundió al calentarse a temperatura ambiente. El filtrado fue concentrado al vacío para dar 15.5 g del producto y el anisol de partida (mezcla 4:1). A una suspensión de 1.87 g de virutas de Mg en 30 'mL de éter dietílico seco bajo argón, en un baño de agua, se agregó 1.62 mL de dibromoetano lentamente por medio de una jeringa, en tanto se mantenía la temperatura por debajo de 27°C. Se agregó una solución de 4 g de 2- (2-cloro-l, 1-dimetiletil) -l-metoxi-4-metilbenceno y se agregó más dibromoetano (1.62 mL) en 20 mL de éter dietílico por medio de un embudo de adición a una velocidad tal que la temperatura interna se mantuviera por debajo de 25 °C. La reacción se tornó verde y se formó un fino precipitado. Al cabo de 1 hora, la reacción fue enfriada a -78°C, se formaron sólidos en el fondo, se dejó de agitar y se agregó una solución de 3.98 mL de anhídrido trifluoracético en 4 mL de éter dietílico mediante un embudo de adición mientras se arremolinaba la reacción a mano. La reacción fue entibiada a temperatura ambiente y se reanudó la agitación a más de -40°C. La reacción fue monitoreada por TLC, la que indicó un nuevo producto ligeramente más polar y material de partida. La reacción fue vertida en HCl acuoso 1 N frío y extraída con éter dietílico. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre sulfato de magnesio y concentradas al vacío. El residuo fue purificado en columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo-hexanos (0 - 5 %) para dar 1.7 g de 1, 1, 1-trifluoro-4- (2-metoxi-5-mtilfenil) -4-metilpentan-2-ona en forma de aceite traslúcido.
Evaluación de las Propiedades Biológicas Se evaluó a los compuestos de la presente invención para determinar la unión al receptor de esteroides por un ensayo de unión competitiva por polarización de fluorescencia. Las descripciones completas de la preparación del complejo de receptor de glucocorticoides recombinante (GR) empleado en este ensayo han sido expuestas en la Publicación de Solicitud de Patente de los Estados Unidos No. 2003/00175503 y se incorporan a la presente como referencia en su totalidad. La preparación de la sonda de dexametasona marcada con tetrametil rodamina (TAMRA) se logró utilizando un procedimiento estándar en la literatura (M. Pons y otros, J. Steroid Biochem, 1985, 22, pág. 267-273) .
A. Ensayo de Unión Competitiva al Receptor de Glucocorticoides Paso 1. Caracterización de la Sonda Fluorescente En primer lugar se deben medir las longitudes de onda para la máxima excitación y emisión de la sonda fluorescente. Un ejemplo de ese tipo de sondas es la dexametasona marcada con rodamina (TAMRA) -. Luego se determinó la afinidad de la sonda por el receptor de esteroides en un experimento de titulación. El valor de polarización de fluorescencia de la sonda en tampón de ensayo se midió en un fluorímetro SLM 8100 utilizando los valores máximos de excitación y emisión antes descriptos. Se agregaron alícuotas del lisado de vector de expresión y se midió la polarización de la fluorescencia después de cada adición hasta que no se hubo observado ningún cambio más en el valor de polarización. Se utilizó el análisis de regresión no lineal de cuadrados mínimos para calcular la constante de disociación de la sonda a partir de los valores obtenidos para la unión del lisado a la sonda.
Paso 2. Screening en busca de Inhibidores de la Unión a la Sonda Este ensayo utiliza la polarización de fluorescencia (FP) para cuantificar la capacidad de los compuestos de ensayo para competir con la dexametasona marcada con tetrametil rodamina (TAMRA) para unirse a un complejo de receptor de glucocorticoide (GR) humano preparado a partir de un sistema de expresión de insectos. El buffer de ensayo consistía en: TES 10 mM, KC1 50 mM, Na2Mo04-2H20 20 mM, EDTA 1.5 mM, 0.04 % p/v de CHAPS, 10 % v/v de glicerol, ditiotreitol 1 mM, pH 7.4. Se disolvieron los compuestos de ensayo hasta la concentración de 1 mM en DMSO puro y luego se diluyó a lOx la concentración de ensayo en buffer de ensayo suplementado con 10 % v/v de DMSO.
Los compuestos de. -ensayo fueron diluidos en serie a lOx las concentraciones de ensayo en 10 % de buffer con contenido de DMSO en placas de polipropileno de 96 pocilios. Se prepararon mezclas de reacción de unión en placas microtituladoras Dynex negras de 96 pocilios mediante la adición sucesiva de los siguientes componentes de ensayo a cada pocilio: 15 µ? de lOx la solución del compuesto de ensayo, 85 µ? de lisado de baculovirus con contenido de GR diluido 1:170 en buffer de ensayo y 50 µ? de dexametasona marcada con TAMRA 15 nM. Los controles positivos consistían en mezclas de reacción que no contenían el compuesto de ensayo; los controles negativos (testigos) eran mezclas de reacción que contenían dexametasona de 0.7 µ? a 2 µ?. Las reacciones de unión fueron incubadas por espacio de 1 hora a temperatura ambiente y luego se leyó la polarización de fluorescencia en el LJL Analyst ajustado a 550 nm de excitación y 580 nm de emisión, con el espejo dicroico de Rhodamina 561 instalado. Se determinaron los valores de CI50 mediante ajuste a la curva no lineal iterativo de los datos de señales de FP a una ecuación logística de 4 parámetros . Los compuestos que demostraron unirse al receptor de glucocorticoides pueden ser evaluados con respecto a la unión al receptor de progesterona (PR) , al receptor de estrógeno (ER) y a los receptores de mineralocorticoides a fin de evaluar la selectividad del compuesto por GR. Los protocolos para PR y MR son idénticos al método GR antes expuesto, con las siguientes excepciones: El lisado de células de insectos con PR se diluye 1:7.1 y el lisado de MR se diluye 1:9.4. La sonda para PR es mifepristona marcada con TAMRA, utilizada en una concentración final de 5 nM en el ensayo y los controles negativos (testigos) eran reacciones que contenían mifepristona a razón de 0.7 µ? a 2 µ?. El protocolo de ER es similar a los protocolos descriptos, aunque utiliza la sonda marcada con fluoresceína del receptor de PanVera kit . Los componentes del ensayo se preparan en los mismos volúmenes que los anteriores, para producir concentraciones finales de ensayo de 15 nM en el caso de ER y 1 nM en el caso de la sonda ES2. Más aun, el orden de adición de los componentes se modifica con respecto al de los ensayos anteriores: la sonda es agregada a la placa en primer lugar, seguida por el receptor y el compuesto de ensayo. Las placas son leídas en el LJL Analyst ajustado a 485 nm de excitación y 530 nm de emisión, con el espejo dicroico Fluorescein 505 instalado. Los compuestos que demostraron unirse al receptor de glucocorticoides pueden ser evaluados para determinar la disociación de la transactivación y transrepresión mediante los ensayos citados en los Antecedentes de la Invención (C. M. Bamberger y H. M. Schulte, Eur. J. Clin. Invest . ,¦ 2000, 30 (suplem. 3) 6-9) o por medio de los ensayos antes descriptos.
B . Ensayos Celulares de Receptor de Glucocorticoides 1. Inducción de Aromatasa en Fibroblastos (Ensayo Celular para determinar la Transactivación) La dexametasona, un ligando sintético para el receptor de glucocorticoides (GR) , induce la expresión de la aromatasa en células fibroblásticas de prepucio humano. La actividad de aromatasa se mide por la conversión de testosterona a estradiol en medios de cultivo. Los compuestos que exhiben unión al GR son evaluados en cuanto a su capacidad para inducir actividad de aromatasa en fibroblastos de prepucio humano . Las células fibroblásticas de prepucio humano (ATCC Cat. No. CRL-2429, designación CCD112SK) son cultivadas en placas de 96 pocilios a razón de 50.000 células por pocilio durante 5 días antes de usarlas, en Medio de Dulbecco Modificado de Iscove (GibcoBRL Life Technologies, No. Cat. 12440-053) suplementado con FBS al 10 % filtrado con carbón (Clonetech No. Cat. SH30068) y Gentamicina (Gibco BRL Life Technologies, No. Cat. 15710-064). El día del experimento, se reemplazan los medios contenidos en los pocilios por medios frescos. Se trata a las células con los compuestos de ensayo hasta una concentración final de 10"5 M a 10"8 , y con testosterona hasta una concentración final de 300 ng/mL. Cada pocilio tiene un volumen total de 100 µ? . Se preparan muestras por duplicado. Los pocilios control incluyen: (a) los pocilios que recibieran sólo testosterona y (b) los pocilios que recibieran testosterona más dexametasona 2 µ? para producir una máxima inducción de la aromatasa. Las placas son incubadas a 3°C durante la noche (15 a 18 horas) y al final de la incubación se cosechan los sobrenadantes. Se mide el estradiol presente en el sobrenadante utilizando kits de ELISA para estradiol (elaborados por ALPCO, obtenidos de American Laboratory Products No. Cat. 020-DR-2693) de acuerdo con las instrucciones del fabricante . La cantidad de estradiol es inversamente proporcional a las señales de ELISA en cada pocilio. El grado de inducción de aromatasa por los compuestos de ensayo se expresa en términos de porcentaje con respecto a la dexametasona. Los valores de EC50 de los compuestos de ensayo se obtienen por ajuste a la curva no lineal. 2. Inhibición de la Producción de IL-6 en Fibroblastos (Ensayo Celular para evaluar la Transrepresión) Las células fibroblásticas de prepucio humano producen IL-6 en respuesta a la estimulación de la citocina IL-1 proinflamatoria . Esta respuesta inflamatoria, medida por la producción de IL-6, puede ser inhibida con eficacia por la dexametasona, un ligando sintético para el receptor de glucocorticoides (GR) . Se evalúa a los compuestos que exhiben unión al GR para determinar su capacidad para inhibir la producción de IL-6 en fibroblastos de prepucio humano.
Las células fibroblásticas de prepucio humano (ATCC No. Cat . CRL-2429) son cultivadas en placas de 96 pocilios a razón de 5.000 células por pocilio el día antes de usarlas, en Medio de Dulbecco Modificado de Iscove (GibcoBRL Life Technologies, No. Cat. 12440-053) suplementado con FBS al 10 % filtrado con carbón (Clonetech No. Cat. SH30068) y Gentamicina (Gibco BRL Life Technologies, No. Cat. 15710-064). Al día siguiente, se reemplazan el medio de los pocilios con medio fresco. Se trata a las células con IL-1 (rhlL-loc, R&D Systems, No. Cat. 200-LA) hasta obtener una concentración final de 1 ng/mL y con los compuestos de ensayo hasta concentraciones finales de 10"5 M a 1CT8 M, en un volumen total de 200 µ? por pocilio. Las muestras se preparan por duplicado. Los pocilios control de fondo no reciben los compuestos de ensayo o IL-1. Los pocilios control positivos reciben IL-1 solamente y representan la cantidad máxima (o 100 %) de producción de IL-6. Las placas son incubadas a 37°C durante la noche (15 a 18 horas) y los sobrenadantes son cosechados al final de la incubación. Se determinan los niveles de IL-6 en los sobrenadantes por los kits de ELISA para IL-6 (MedSystems Diagnostics GmbH, Viena, Austria, No. Cat. B S213TEN) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. El grado de inhibición de IL-6 por los compuestos de ensayo se expresa en términos de porcentaje con respecto a los controles positivos. Los valores de EC50 de los compuestos de ensayo se obtienen por ajuste a la curva no lineal. La evaluación de la actividad agonista o antagonista de los compuestos que se unen al receptor de glucocorticoides se puede realizar por cualquiera de los ensayos. 3. Modulación de la Inducción de Tirosina ñminotransferasa (TAT) en Células de epato a de Rata Ensayo de los compuestos para determinar la actividad agonista o antagonista en la inducción de tirosina aminotransferasa (TAT) en células de hepatoma de ratas. Se incubaron células H4-II-E-C3 durante la noche en placas de 96 pocilios (20.000 células /100 µ?/pocillo) en medio EM que contenía 10 % de FBS termoinactivado y 1 % de aminoácidos no esenciales. Al día siguiente, las células fueron estimuladas con las concentraciones indicadas de dexametasona o compuesto de ensayo (disuelto en DMSO, concentración final en DIVISO 0.2 %) por espacio de 18 horas. Las células control fueron tratadas con DMSO al 0.2 %. Al cabo de 18 horas, las células fueron lisadas en un buffer que contenía 0.1 % de Tritón X-100 y se midió la actividad de TAT en un ensayo fotométrico utilizando tirosina y alfa-cetoglutarato como sustratos. Para medir la actividad antagonista, las células de hepatoma fueron preestimuladas mediante la adición de dexametasona (rangos de concentración desde 3 x 10"9 M a 3 x 10" 8 M) poco antes de aplicar el compuesto de ensayo a las células. Se utilizó el antagonista esteroide no selectivo de GR/PR mifepristona como control. 4. Modulación de la Inducción de MMTV-Luc en células HeLa Ensayo de los compuestos para determinar la actividad agonista o antagonista en la estimulación del promotor MMTV (virus de tumor mamario de ratones) en células HeLa. Las células HeLa fueron cotransfectadas de modo estable con el plásmido pHHLuc que contenía un fragmento del MMTV-LTR (-200 a +100 con respecto al sitio de comienzo de la trascripción) clonado frente al gen de luciferasa (Norden, 1988) y el plásmido pcDNA3.1 (Invitrogen) que expresaba constitutivamente la resistencia al antibiótico selectivo GEMETICIN®. Se seleccionaron los clones con la mejor inducción del promotor MMTV y se los utilizó para continuar con los experimentos . Las células fueron cultivadas durante la noche en medio DMEM sin rojo fenol, suplementado con CCS al 3 % (suero de ternero tratado con carbón vegetal) y luego transferidas a placas de 96 pocilios (15.000 células/100 µ?/pocillo) . Al día siguiente, se estimuló la activación del promotor MMTV mediante la adición del compuesto de ensayo o dexametasona disuelta en DMSO (concentración final, 0.2 %) . Las células control fueron tratadas con DMSO solamente. Al cabo de 18 horas, las células fueron lisadas con reactivo de lisis celular (Promega, No. Cat .
E1531) , se agregó reactivo de ensayo de luciferasa (Promega, No. Cat . E1501) y se midió la luminiscencia de brillo utilizando un luminómetro (BMG, Offenburg) . Para medir la actividad antagonista, se estimuló previamente al promotor MMTV mediante la adición de dexametasona (3 x 10"9 M a 3 x 10~8 M) poco antes de la aplicación del compuesto de ensayo a las células. Se utilizó el antagonista esteroide no selectivo de GR/PR mifepristona como control . 5. Modulación de la Producción de IL-8 en Células U937 Ensayo de los compuestos para determinar la actividad agonista o antagonista en la inhibición mediada por GR de la secreción de IL-8 inducida por LPS en células U-937. Se incubaron células U-937 por espacio de 2 a 4 días en medio RPMI1640 que contenía 10 % de CCS (suero de ternero tratado con carbón vegetal) . Las células fueron transferidas a placas de 96 pocilios (40.000 células/100 µ?/pocillo) y estimuladas con 1 µg/mL de LPS (disuelto en PBS) en presencia o ausencia de dexametasona o del compuesto de ensayo (disuelto en DMSO, concentración final 0.2 %) . Las células control fueron tratadas con DMSO al 0.2 %. Al cabo de 18 horas, se midió por ELISA la concentración de IL-8 en el sobrenadante celular, utilizando el equipo de IL-8 humana "OptEIA" (Pharmingen, No. Cat . 2654KI) .
Para medir la actividad antagonista, se inhibió la secreción de IL-8 inducida por LPS mediante la adición de dexametasona (3 x 10"9 M a 3 x 10~8 M) poco antes de la aplicación del compuesto de ensayo a las células. Se utilizó el antagonista esteroide no selectivo de GR/PR mifepristona como control . 6. Modulación de la Expresión de ICAM-Luc en Células HeLa Análisis de los compuestos para determinar la actividad agonista o antagonista en la inhibición de la activación del promotor ICAM en células HELA, inducida por TNF-alfa Las células HeLa fueron cotransfectadas de manera estable con un plásmido que contenía un fragmento de 1.3 kb del promotor ICAM humano (-1353 a -9 con respecto al sitio de comienzo de la trascripción, Lebedur y Parks, 1995) clonado delante del gen de luciferasa y el plásmido pcDNA3.1 (Invítrogen) que expresa constitutivamente la resistencia al antibiótico GENETICIN®. Se seleccionaron los clones con la mejor inducción del promotor ICAM y se utilizó para continuar con los experimentos. Las células fueron transferidas a placas de 96 pocilios (15.000 células/100 µ?/pocillo) en medio DMEM suplementado con 3 % de CCS. Al día siguiente se indujo la activación del promotor ICAM mediante la adición de 10 ng/mL de TNF-alfa recombinante (R&D System, No. Cat . 210-TA) .
Simultáneamente, las células fueron tratadas con el compuesto de ensayo o con dexametasona (disuelta en DMSO, concentración final 0.2 %) . Las células control fueron tratadas con DMSO solamente. Al cabo de 18 horas, las células fueron Usadas con reactivo de lisis celular (Promega, No. Cat . E1531) , se agregó reactivo de ensayo de luciferasa (Promega, No. Cat. E1501) y se midió la luminiscencia de brillo utilizando un luminómetro (BMG, Offenburg) . Para medir la actividad antagonista, se inhibió la activación inducida por TNF alfa del promotor ICAM mediante la adición de dexametasona (3 x 10~9 M a 3 x 10"3 M) poco antes de la aplicación del compuesto de ensayo a las células. Se utilizó el antagonista esteroide no selectivo de GR/PR mifepristona como control . Los compuestos representativos de la presente invención han sido ensayados y han exhibido actividad como moduladores de la función del receptor de glucocorticoides en uno o más de los ensayos precedentemente descriptos . Por ejemplo, los siguientes compuestos de la presente invención de la Fórmula (IA) y la fórmula (IB) han demostrado potente actividad en el ensayo de unión a GR: 4- [4- (5-Fluoro-2 -metoxifenil) -2~hidroxi-4-metíl-2-trifluorometilpentil] -2 , 6-dimetilpiperazin-l-carbaldeh£do; 2- (1, l-Dioxo-2,3-dihidro-lH~lA6-benzo[l,4] tiazin-4-ilmetil) -1 , 1 , 1-trifÍuoro-4- (5-Fluoro-2-metoxifenil) -4-metilpentan-2-ol ; 2- (2 , 6-Dimetilmorfolin-4-ilmetil) -1,1, 1-trifluoro-4-(5-Fluoro-2 -metoxifenil) -4 -metilpentan-2 -ol ; 2- (2 , 3-Dihidrobenzo [1 , 4] oxazin-4-ilmetil) -1,1,1-trifluoro-4- (5-fluoro-2 -metoxifenil) -4-metilpentan-2-ol ; 1- [4- (5-Fluoro-2-metoxifenil) -2 -hidroxi-4 -metil-2 -trifluorornetilpentil] -1Jí-quinolin-4-one ; 1- [4- (5-Fluoro-2 -metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2 -trifluorometilpentil] -3 , 5-dimetilpiperidin-4-ona; 1- [4- (5-Fluoro-2-metoxifenil) -2 -hidroxi-4 -metil-2-trifluorometilpentil] - lJT-quinolin-4-ona ; 1- [4- (5 -Fluoro-2 -metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -3 -metil-lH-quinolin-4-ona; 1- [4- (5-Fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -2 , 3-dihidro-lH-quinolin-4-ona; 1- [4- (4-fluorofenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; 1- [4- (3-fluorofenil) -2-hidroxi-4-metil-2 -trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; 1- [4- (3-Fluoro-4-metilfenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; 1- [4- (4 -Fluoro-2 -hidroxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; 1- [4-Fenil-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-oña; 1- [4- (5-Fluoro-2 , 3-dihidrobenzofuran~7-il) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -líí-quinolin-4-ona; 1- [4- (5-Bromo-2 , 3-dihidrobenzofuran-7-il) -2-hidroxi-4-metil -2-trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; 1- [4- (5-Metil-2,3-dihidrobenzofuran-7-il) -2-hidroxi- 4 -metil-2- rifluorometilpentil] -líf-quinolin-4-ona; 1- [4- (5-Chloro-2 , 3-dihidrobenzofuran-7-il) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; 1- [4- (2 , 3-Dihidrobenzofuran-7-il) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lfí-quinolin-4-ona; 1- [4- (5-Fluoro-2-hidroxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -IH- [1, 5] naftiridin-4-ona; 1- [4- (5-Fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-2 , 4-dimetilpentil] -3 , 5-dimetil-lH-piridin-4-ona; 1- [4- (5-Fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -1H- [1, 5] naftiridin-4-ona; 1,1, 1-trifluoro-4- (5-Fluoro-2 -metoxifenil) -4-metil-2-(l-oxo-2, 3 -dihidro-liT-lX4-benzo [1/4] tiazin-4-ilmetil) pentan-2-ol; 1- [2-Hidroxi-4- (2 -metoxi-5-tiofen-2-ilfenil) -4-metil- 2-trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; 1- [4- (6-Bromobenzo [1,3] dioxol-4-il) -2- idroxi-4-metil-2 -trifluorometilpentil] -lü-quinolin-4-ona; 1- [4- (5-Fluoro-2-hidroxifenil) -2 -hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -3-metil-lH-quinolin-4-ona; 250 1- [2-Hidroxi-4- (4-hidroxibifenil-3-il) -4-metil-2-trifluorometilpentil] -liT-quinolin-4-ona; 1- {4- [5- (3 , 5-Dimetilisoxazol-4-il) -2-hidroxifenil] -2 hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil} -lH-quinolin-4-ona; 1- [2-Hidroxi-4- (2-hidroxi-5-tiofen-3-ilfenil) -4-metil-2 -trifluorometilpentil] -líí-quinolin-4-ona; 1- {4- [5- (3 , 5-Dimetilisoxazol-4-il) -2 -metoxifenil] -2- idroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil } -líí-quinolin-4-ona; 1- [4- (5-Fluoro-2-metilfenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -1H- [1, 5] naftiridin-4-ona; 1- [2-Hidroxi-4- (5-metansulfonil-2 , 3 -dihidrobenzofuran-7-il) -4-metil-2-trifluorometilpentil] -1H- [1 , 5] naftiridin-4-ona; 1- [2-Hidroxi-4-metil-4- (3 -piridin-3 -ilfenil) -2-trifluorometilpentil] -líT-quinolin-4-ona; 1- [2-Hidroxi-4- (2-hidroxi-5-morfolin-4-ilmetilfenil) 4-metil-2 -trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; 1- [2-Hidroxi-4- (2-metoxi-5-morfolin-4-ilmetilfenil) -4-metil -2-trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; 1- [2-Hidroxi-4- (5-hidroximetil-2-metoxifenil) -4-metil -2 -trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4 -ona; 4-Metoxi-3- [4 , 4 , 4 -trifluoro-3-hidroxi-l, l-dimetil-3- (4-oxo-4H-quinolin-l-ilmetil) butil] benzaldehído; 1- [4- (5- [1,3] Dioxan-2-il~2 -metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona 1- [2-Hidroxi-4- (2-metoxi-5-tiofen-3-ilfenil) -4-metil 2 -trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; 1- [4- (5-Furan-3-il-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2 -trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; 1- [4- (5-fluoro-2-hidroxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lJí-quinazolin-4-ona; 1- [2-hidroxi-4- (4-metoxibifenil-3-il) -4-metil-2-trifluorometilpentil] -1H-guiñolin-4 -ona; 1- [4- (5-Acetil-2-hidroxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; 1- [3 , 3 , 3-trifluoro-2- (6-fluoro-4-metilcroman-4-ilmetil) -2-hidroxipropil] -liT-quinolin-4-ona; 1- (4-{3- [1- (benciloxiimino) etil] enil } -2 -hidroxi-4-metil -2 -trifluorometilpentil) -lfí-quinolin-4-ona; 1- [4- (3 -ciclopropanecarbonilfenil) -2-hidroxi-4-metil 2 -trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; 1- [4- (5-acetil-2-metoxifenil) -2- idroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -líí-quinolin-4-ona; 1- (2-hidroxi-4-{3- [1- (metoxiimino) etil] fenil}-4-metil-2-trifluorometilpentil) -líí-quinolin-4-ona; 1- [4- (5-bromo-2-hidroxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lff-quinolin-4-ona; 1- (2-hidroxi-4- {3- [1- (hidroxiimino) etil] fenil} -4-meti1-2 - rifluorometilpenti1 ) -1H-quinolin-4 -ona ; 1- [4- (5-bromo-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lff-quinolin-4-ona; 1- [4- (3 , 5-difluorofenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometiIpenti1] -IH-quinolin-4 -ona; 1- [4- (3 , 5-dimetilfenil) -2 -hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] - 1H-quinolin-4-ona; 1- {2-hidroxi-4-metil-4- [3- (2-metil- [1,3] dioxolan-2-il) fenil] -2-trifluorometilpentil } -lH-quinolin-4-ona; 1- [4- (2 , 3-dihidrobenzofuran-7-il) -2-hidroxi-4-metil 2- rifluorometilpentil] -2 -hidroximetil-3 , 5-dimetil-liT-piridin 4-ona; 1- [4- (2 , 3-dihidrobenzofuran-7-il) -2-hidroxi-4 -metil 2-trifluorometilpentil] -IH- [1 , 5] aftiridinT4-ona; 1- [2-hidroxi-4- (3 -hidroximetilfenil) -4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; 1- [4- (3- [1, 3]Dioxan-2-ilfenil) -2 -hidroxi- -metil-2-t if1uorornetilpentil] -1H-quinolin-4-ona ; 1- [4- (3-acetilfenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -1H-quinolin-4-ona; ?-{4- [3- (3, 5-dimetilisoxazol-4-il) fenil] -2-hidroxi-metil-2-trifluorometilpentil } -1H-quinolin-4 -ona; 1- [4- (5-fluoro-2-metilfenil) -2-hidroxi-4-metil~2-trifluorometilpentil] -3 , 5-dimetil-lH-piridin-4-ona; 1- {2 -hidroxi-4- [3- (1-hidroxietil) fenil] -4-metil-2-trifluorometilpentil} -1H-quinolin-4-ona; 1- [4- (2 , 3-dihidrobenzofuran-7-il) -2 -hidroxi-4 -metil 2-trifluorometilpentil] -3 , 5-dimetil-l#-piridin-4-ona; 1- [4- (5-Fluoro-2-hidroxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -2~hidroximetil-3 , 5-diraetil-lJT-piridin-4-ona; 3- [4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-l, l-dimetil-3- (4-oxo-4H-quinolin-l-ilmetil) util] benzaldehido; 1- [4- (5-Fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -2-hidroximetil-3 , 5-dimetil-lff-piridin-4-ona; 1- [4- (5-Fluoro-2-hidroxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -3-hidroximetil-líí-quinolin-4-ona; 1- [4- (3-Bromofenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; 1- [4- (5-Fluoro-2-hidroxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -7-hidroxi-lJí-quinolin-4-ona; 1- [4- (5-Fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -6-meti1-lff-quinolin-4-ona; 1- [4- (5-Fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2~ trifluorometilpentil] -3-hidroximetil-lH-quinolin-4-ona; 6-Cloro-l- [4- (5-fluoro-2-hidroxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2- rifluorometiIpentil] -lJí-quinolin-4-ona ; 1- [-4- (2-Difluorometoxi-5-fluorofenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lfí-quinolin-4 -ona; 1- (4-Bifenil-3-il-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil) -lH-quinolin-4-ona; 6-Cloro-l- [4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lfí-quinolin-4-ona; 1- [2-Hidroxi-4- (2-hidroxi-5-metilfenil) -4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; 1- {2 -Hidroxi-4-metil-4- [3- (2-oxopropoxi) fenil] -2-trifluorometilpenti1} -líf-quinolin-4-ona 1- [2-Hidroxi-4- (3-isopropoxifen.il) -4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; 1- [4- (3-Etoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2 -trifluorometilpentil] -lJT-quinolin-4-ona; 1- [2-Hidroxi-4- (2-metoxi-5-metilfenil) -4-metil-2-trifluorometilpentil] -1JT-quinolin-4~ona ; 1- [4- (2, 5-Dimetilfenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpenti1] -1H-quinolin-4-ona; 1- [2-Hidroxi-4- (3-hidroxifenil) -4-metil-2-trifluorometilpenti1] -1H-quino1in-4-on ; 1- [2-Hidroxi-4- (3-metoxifenil) -4-metil-2-trifluorometilpentil] -1H-quinolin-4-ona; 1- [4- (5-Fluoro-2 -hidroxifenil) -2 -hidroxi-4-metil-2 trifluorometilpentil] -1, 2-dihidroindazol-3-ona; 7-Fluoro-l- [4- (5-fluoro-2-hidroxifenil) -2-hidroxi-metil-2 -trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; 1- [4- (5-Fluoro-2 -hidroxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2 trifluorometilpentil] -3 , 5-dimetil-lJí-piridin-4-ona; 7-Fluoro-l- [4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4 metil-2 -trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; 1- (2-Hidroxi-4-metil-4-fenil -2-trifluorometilhexil) -lH-quinolin-4-ona; 1- [ _ (4-Fluoro-2-metilfenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -líí-quinolin-4-ona; 1- [4- (3, 4-Dimetilfenil) -2-hidroxi- -metil -2-trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; 8-Fluoro-l- [4- (5-fluoro-2-hidroxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2 -trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; 6-Fluoro-l- [4- (5-fluoro-2-hidroxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2 -trifluorometilpentil] -lH-quinolin- -ona; l-{4- [5-Fluoro-2- (2-oxopropoxi) fenil] -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil} -lH-quinolin-4 -on ,- 7-Cloro-l- [4- (5-fluoro-2.-hidroxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; 1- [4- (5-Fluoro-2-isopropoxifenil) -2 -hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-on ; 1- [4- (2-Benciloxi-5-fluorofenil) -2-hidroxi-4-metil-2 -trifluorometilpenti1] -1H-quinolin-4-ona; 1- [4- (2-Etoxi-5-fluorofenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpenti1] -1H-quinolin-4-ona; 8-Fluoro-l- [4- (5-fluoro-2 -metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -1H-quinolin-4-ona; 6-Fluoro-l- [4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lfí-quinolin-4-ona ; 1- [2 -Hidroxi-4- (5-metansulfonil-2 , 3-dihidrobenzofuran-7-il) -4-metil-2-trifluorometilpentil] -inquino!in-4 -ona; 1- [2-Hidroxi-4- (5-metansulfinil-2 , 3-dihidrobenzofuran-7-il) -4 -metil-2-trifluorometilpentil] -1H-quinolin-4 -ona ; 1- [2-Hidroxi-4-metil-4- (5-metilsulfanil-2 ,3-dihidrobenzofuran-7-il ) -2-trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4 ona ; 7-Cloro-l- [4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil -2 -trifluorometilpentil ] -IH-quinolin-4 -ona ; 1- [4- (3-Fluoro-4-hidroxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -líí-quinolin-4-ona ; 1- [4- (5-Fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -3 -nitro- 5 -trifluorometil-lH-piridin-2 -ona; 3 -Cloro- 1- [4- (5-fluoro-2 -metoxifenil) -2-hidroxi-4 -metil-2-trifluorometilpentil] -5 -trifluorometil-lH-piridin-2-ona; 2- (2, 3-Dihidroindol-l-ilmetil) -1 , 1 , 1-trifluoro-4- (5 fluoro-2 -metoxifenil) -4-metilpentan-2-ol ; 1- [2-Hidroxi-4-metil-4- (3-morfolin-4-ilmetilfenil) -trifluorometilpentil] -lfí-quinolin-4-ona; {4- [4- (5-Fluoro-2-hidroxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2 trifluorometilpentil] piperazin-l-il } furan-2-ilmetanona; 1- [2-Hidroxi-4- (5-metansulfonil-2 , 3- dihidrobenzofuran-7-il) -4-metil-2 -trifluorometilpentil] -3- meti1-1H-quinolin-4-ona; 2- [4- (3-Cloro-5-trifluorometilpiridin-2-il)piperazin-"1-ilmetil] -1,1, 1-trifluoro-4- (5-Fluoro-2-metoxifenil) r4- metilpentan-2 -ol ; {4- [4- (5-Fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2- trifluorometilpentil] piperazin-1-il}furan-2-ilmetanona; 1- [2-Hidroxi-4- (2-metoxi-5-piridin-3-ilfenil) -4- metil-2-trifluorometilpentil] -1H-quinolin-4-ona; 1- [2 -Hidroxi-4- (2-hidroxi-3 , 5-dimetilfenil) -4-metil- 2-trifluorometilpentil] -1H-quinolin-4-ona; 1- [4- (3- [l,3]Dioxan-2-il-4-fluorofenil) -2-hidroxi-4- metil-2-trifluorometilpentil] -1H-quinolin-4-ona; 1- [2 -Hidroxi-4- (2-metoxi-5-pirimidin-5-ilfenil) -4- metil-2-trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; 1- [4- (5-Fluoro-2 -hidroxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2- trifluorometilpentil] -1H-quinolin-4-ona; 1- [4- (5~Fluoro-2-metilfenil) -2-hidroxi-4-metil-2- trifluorometilpentil] -1H-quinolin-4-ona; 1- [4- (2,4-dimetilfenil) -2-hidroxi-4-metil-2- trifluorometilpentil] -1H-quinolin- -ona; 1- [4- (4-Fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2- trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; 1- [4- (3-Fluoro-4-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lff-quinolin-4-ona; 1- (4-Benzo [1,3] dioxol-4-il-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil) -lH-quinolin-4-ona; 1- [4- (5-Fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -1 , 2-dihidroindazol-3-ona; 2- (3 , 4-Dihidro-2H-guinoxalin-l-ilmetil) -1,1, 1-trifluoro-4- (5-Fluoro-2-metoxifenil) -4-metilpentan-2 -ol ; 1,1, 1-trifluoro-4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -4-metil-2-(4-metil-3 , 4-dihidro-2H-guinoxalin-l-ilmetil)pentan-2-ol ; 2- (2,3-Dihidrobenzo[l,4] tiazin-4-ilmetil) -1,1,1-trifluoro-4- (5-Fluoro-2-metoxifenil) -4-metilpentan-2-ol ; l-{4- [4- (5-Fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil~2-trifluorometilpentil] -3 , 4~dihidro-2H~quinoxalin-l-il}etanona; 1- [2-Hidroxi-4- (2 -hidroxi-5-tiofen-3-ilfenil) -4-metil-2-trifluorometilpentil] -lJT-quinolin-4-ona; 1- [4- (2, 3-Dihidrobenzofuran-7-il) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -3-metil-lH-quinolin-4-ona; 1- [2-Hidroxi-4- (2-metoxi-3, 5-dimetilfenil) -4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; 1- [2-Hidroxi-4- (2-hidroxi-5-piridin-3-ilfenil) -4-metil-2-trifluorometilpentil] -líf-quinolin-4-ona; 1- [2-Hidroxi-4- (2 -hidroxi-5-pirimidin-5-ilfenil) -4-metil-2 -trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona 4-Fluoro-2- [4 , , 4-trifluoro-3-hidroxi-1 , l-dimetil-3-(4-oxo-4íí-quinolin-l-ilmetil) butil] fenil éster metil éster del ácido carbónico; 1- [2-Ciclopropil-4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -2 hidroxi-4-metilpentil] -lH-quinolin-4-ona; y 1- [2-Difluorometil-4- (5-fluoro-2-metoxifenil) hidroxi-4-metilpentil] -lH-quinolin-4-ona . 7. Inhibición de la Producción de Osteocalcina de la Línea Celular de Osteoblastos MG-63 Se cultivaron células de osteosarcoma humano MG-63 (ATCC, No. Cat. CRL-1427) en placas de 96 pocilios a razón de 20, 000 por pocilio el día antes de utilizarlas en 200 µ? de medio de D-MEM/F-12 al 99 % (Gibco-Invitrogen, No. Cat. 11039-021) , suplementado con penicilina al 1% y estreptomicina (Gibco-Invitrogen, No. Cat. 15140-122), 10 µ?/t?? de Vitamina C (Sigma, No. Cat. A-4544) y 1% de Suero Fetal Bovino filtrado con carbón vegetal (HyClone, No. Cat. SH30068.02). Al día siguiente, se reemplazó el medio de los pocilios con medio fresco. Las células se trataron con Vitamina D (Sigma, No. Cat. D1530) hasta una concentración final de 10 nM y con los compuestos de ensayo en concentraciones de 10~s a 109 M, en un volumen total de 200 µ? por pocilio. Las muestras son preparadas por duplicado. Los pocilios control de fondo no reciben Vitamina D o compuestos. Los pocilios control positivos reciben sólo Vitamina D, sin compuestos y representan una cantidad máxima (100%) de producción de osteocalcina. Las placas se incubaron a 37°C en incubadora por espacio de 48 horas y los sobrenadantes son cosechados al final de la incubación. Se determinan las cantidades de osteocalcina en los sobrenadantes por el kit de ELISA de osteocalcina Glype (Zymed, No. Cat . 99-0054) de acuerdo con el protocolo del fabricante. La inhibición de la osteocalcina por los compuestos de ensayo se expresa en términos de porcentaje con respecto a los controles positivos. Los valores de CI50 de los compuestos de ensayo se obtienen por ajuste a la curva no lineal. Los siguientes compuestos de la Fórmula (IA) inhiben la producción de osteocalcina estimulada por la Vitamina D. 7-Fluoro-l- [4- (5-fluoro-2-hidroxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona 1- [2-Hidroxi-4- (5-metansulfonil-2 , 3-dihidrobenzofuran-7-il) -4-metil-2-trifluorometilpentil] -Ifí-quinolin-4-ona; 1- [4- (5 -Fluoro-2 -hidroxifenil) -2 -hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -liT-quinolin-4-ona; 1- [4- (5-Bromo-2 , 3 -dihidrobenzofuran-7-il) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -líí-quinolin-4-ona; 1- (4-Bifenil-3-il-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil) -lH-quinolin-4-ona y 1- [4- (5-Fluoro-2-hidroxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2~ trifluorometilpentil] -lfí- [1 , 5] naftiridin-4 -ona . La invención también proporcionar métodos para modular la función del receptor de corticoides en un paciente que comprende administrar al paciente un compuesto de acuerdo con la invención. Si el propósito de modular la función del receptor de corticoides en un paciente es tratar un estado patológico o trastorno, la administración comprende preferiblemente una cantidad terapéutica o farmacéuticamente efectiva de un compuesto farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la invención. Si el propósito de la modulación de la función del receptor de corticoides en un paciente es el diagnóstico u otro fin (por ejemplo, determinar la aplicabilidad del paciente para la terapia o sensibilidad a diversas dosis sub-terapéuticas de los compuestos de acuerdo con la invención) , la administración comprende preferiblemente una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con la invención, es decir, la cantidad necesaria para obtener el efecto o grado de modulación deseado.
Métodos de Uso Terapéutico Como se señalara anteriormente, los compuestos de la invención son útiles para modular la función del receptor de glucocorticoides. Por este motivo, estos compuestos tienen utilidad terapéutica en el tratamiento de enfermedades y trastornos mediados por la función del receptor de glucocorticoides o que se beneficiarían por la modulación de la función del receptor de glucocorticoides.
Como los compuestos de la invención modulan" la función del receptor de glucocorticoides , tienen actividad anti-inflamatoria y anti-alérgica, inmunosupresora y anti-proliferativa muy provechosa, y pueden utilizarse en pacientes como fármacos, especialmente en forma de composiciones farmacéuticas de acuerdo con lo expuesto a continuación, para el tratamiento de estados de enfermedad y trastornos. Los compuestos agonistas de acuerdo con la invención pueden emplearse como fármacos en pacientes para el tratamiento de los siguientes estados patológicos o indicaciones que están acompañados por procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos : (i) Enfermedades pulmonares: enfermedades pulmonares obstructivas crónicas de cualquier génesis, especialmente asma bronquial y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) ,-síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto (SIRA) , bronquiectasis, bronquitis de diversas génesis, todas las formas de enfermedades pulmonares, especialmente la alveolitis alérgica, todas las formas de edema pulmonar, en especial el edema pulmonar tóxico, todas las formas de enfermedades pulmonares intersticiales de cualquier génesis, por ejemplo pneumonitis por radiación y sarcoidosis y granulomatosis, en especial la enfermedad de Boeck. (ii) Enfermedades reumáticas o enfermedades autoinmunes o enfermedades articulares: todas las formas de enfermedades reumáticas, especialmente la artritis reumatoidea, fiebre reumática aguda y polimialgia reumática; artritis reactiva, enfermedades reumáticas de los tejidos blandos, enfermedades inflamatorias de los tejidos blandos de otras etiologías, síntomas artríticos en las enfermedades articulares degenerativas (artrosis) , artritis traumática, colagenosis de cualquier génesis, por ejemplo lupus eritematoso sistémico, escleroderma, polimiositis , dermatomiositis, síndrome de Sjogren, enfermedad de Still y síndrome de Felty. (iii) Enfermedades alérgicas: todas las formas de reacciones alérgicas, por ejemplo edema angioneurótico, fiebre de heno, mordeduras de insectos, reacciones alérgicas a fármacos, derivados de sangre, agentes de contraste, etc., shock anafiláctico (anafilaxis) , edema angioneurótico y dermatitis de contacto; (iv) Enfermedades por vasculitis: panarteritis nodosa, poliarteritis nodosa, arteritis temporalis, granulomatosis de Wegner, artritis de células gigantes y eritema nodoso; (v) Enfermedades dermatológicas: dermatitis atópica, especialmente en los niños, psoriasis, pitiriasis rubra pilarás, enfermedades eritematosas disparadas por diversas agentes nocivos, por ejemplo rayos, productos químicos, quemaduras, etc., dermatosis hullosas, enfermedades del complejo liquenoide, prurito (por ejemplo, de origen alérgico) , dermatitis seborreica, rosácea, pénfigo vulgar, eritema multiforme exudativo, balanitis, vulvitis, pérdida del cabello, como la que se produce en la alopecia areata y linfomas de células T cutáneas; (vi) Enfermedades renales: síndrome nefrótico y todos los tipos de nefritis, por ejemplo la glomerulonefritis ; (vii) Enfermedades hepáticas: desintegración aguda de las células hepáticas, hepatitis aguda de diversas génesis, por ejemplo viral, tóxica, inducida por fármacos y hepatitis crónicamente agresiva y/o crónicamente intermitente; (viii) Enfermedades gastrointestinales: enfermedades inflamatorias intestinales, por ejemplo enteritis regional (enfermedad de Crohn) , colitis ulcerativa, gastritis, esofagitis péptica (esofagitis por reflujo) y gastroenteritis de otras génesis, por ejemplo esprue no tropical; (ix) Enfermedades proctológicas : eczema anal, fisuras, hemorroides y proctitis idiopática; (x) Enfermedades oculares: queratitis alérgica, uveitis o iritis; conjuntivitis, blefaritis, neuritis del nervio óptico, coroiditis y oftalmía simpática; (xi) Enfermedades de la región de oído, nariz y garganta (ong) : rinitis alérgica o fiebre de heno, otitis externa, por ejemplo causada por eczema de contacto, infección, etc. y otitis media; (xii) Enfermedades neurológicas : edema cerebral, en especial el edema cerebral relacionado con tumores, esclerosis múltiple, encefalomielitis aguda, meningitis,., lesión aguda de la médula espinal, apoplejía y diversas formas de convulsiones, por ejemplo espasmos con movimiento oscilatorio de cabeza; (xiii) Enfermedades sanguíneas: anemia hemolítica adquirida y trombocitopenia idiopática; (xiv) Enfermedades tumorales: leucemia linfática aguda, linfoma maligno, linfogranulomatosis , linfosarcoma, metástasis extensas, en especial en el carcinoma mamario, bronquial y prostático. (xv) Enfermedades endocrinas: oftalmopatía endocrina, orbitopatía endocrina, crisis tirotóxica, Tiroiditis de Quervain, tiroiditis de Hashimoto, orbus Basedow, tiroiditis granulomatosa, estruma linfomatosa y enfermedad de Grave; (xvi) Transplante de órganos y tejidos y enfermedades de injerto versus huésped; (xvii). Estados de shock graves, por ejemplo shock séptico, shock anafiláctico y síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS) ; (xviii) Terapia de sustitución de: insuficiencia adrenal primaria, por ejemplo síndrome adrenogenital , insuficiencia adrenal primaria adquirida, por ejemplo enfermedad de Addison, adrenalitis autoinmune, post-infección, tumores, metástasis, etc.; insuficiencia adrenal secundaria congénita, por ejemplo hipopituitarismo congénito e insuficiencia adrenal secundaria adquirida, por ejemplo post-infección, tumores, metástasis, etc. (xix) Dolor de origen inflamatorio, por ejemplo lumbago y (xx) Diversas enfermedades y trastornos más, incluyendo la diabetes de tipo I (diabetes insulinodependiente) , osteoartritis , síndrome de Guillain-Barre, restenosis posterior a la angioplastía coronaria transluminal percutánea, enfermedad de Alzheimer, dolor agudo y crónico, aterosclerosis , lesión por reperfusión, enfermedades de resorción ósea, insuficiencia cardiaca congestiva, infarto de miocardio, lesión térmica, lesión de órganos múltiples secundaria al trauma, meningitis aguda purulenta, enterocolitis necrotizante y síndromes asociados con la hemodiálisis , leucoféresis y transfusión de granulocitos. Además, los compuestos de acuerdo con la invención pueden utilizarse para el tratamiento de cualquier otra enfermedad-estados o condiciones no mencionados anteriormente que haya sido tratado, que se esté tratando o que se trate en el futuro con glucocorticoides sintéticos (véase, por ejemplo, H.J. Hatz, Glucocorticoide : Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien [Glucocorticoids : Immunological Fundamentáis, Pharmacology, and Therapeutic Guidelines] , Stuttgart : Verlagsgesellschaft mbH, 1998, que se incorpora a la presente para referencia en su totalidad) . La mayoría o todas las indicaciones (i) a (xx) . mencionadas anteriormente han sido descritas en detalle en Glucocorticoide : Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinie . Por lo tanto, los compuestos de la invención pueden utilizarse también para . tratar otros trastornos aparte de los enumerados anteriormente o los mencionados o descritos en la presente, incluyendo en los Antecedentes de la Invención. La invención incluye el uso de un compuesto de acuerdo con la invención para la preparación de una composición farmacéutica. La invención también incluye el uso de un compuesto de acuerdo con la invención en combinación con un glucocorticoide farmacéuticamente aceptable para la preparación de una composición farmacéutica. La invención adicionalmente incluye el uso de un compuesto de acuerdo con la invención en combinación con otros excipientes e ingredientes f rmacéuticamente aceptables de acuerdo con lo expuesto en la presente para la preparación de una composición farmacéutica. La invención también incluye el uso de un compuesto de acuerdo con la invención para la preparación de una composición farmacéutica como se describe en la presente para el tratamiento de una enfermedad-estado o condición mediado por la función del receptor de glucocorticoides; la diabetes tipo II, obesidad, enfermedades cardiovasculares, hipertensión, arteriesclerosis, enfermedades neurológicas , tumores adrenales y pituitarios y glaucoma; una enfermedad que se caracteriza por procesos inflamatorios, alérgicos o proliferativos , (i) enfermedades pulmonares, (ii) enfermedades reumáticas/enfermedades autoinmunes/enfermedades articulares, (iii) enfermedades alérgicas, (iv) enfermedades por vasculitis, (v) , enfermedades dermatológicas, (vi) enfermedades renales, (vii) enfermedades hepáticas, (viii) enfermedades gastrointestinales, (ix) enfermedades proctológicas, (x) enfermedades oculares, (xi) enfermedades de la región del oído, nariz y garganta (ONG) , (xii) enfermedades neurológicas , (xiii) enfermedades de la sangre, (xiv) enfermedades tumorales, (xv) enfermedades endocrinas, (xvi) enfermedades por transplantes de órganos y tejidos y de injerto versus huésped, (xvii) estados de shock graves, (xviii) terapia de sustitución y (xix) dolor de origen inflamatorio . Los compuestos antagonistas de acuerdo con la invención, ya sea antagonistas totales o antagonistas totales, pueden emplearse en pacientes como fármacos para el tratamiento de las siguientes enfermedades-estados o indicaciones, sin limitación: diabetes tipo II (diabetes no insulinodependiente) , obesidad, enfermedades cardiovasculares, hipertensión, arteriosclerosis, enfermedades neurológicas tales como psicosis y depresión, tumores adrenales y pituitarios, glaucoma y síndrome de Cushing basado en un tumor secretor de ACTH como el adenoma pituitario. En particular, los compuestos de la invención son ventajosos para el tratamiento de la obesidad y todos los estados patológicos e indicaciones relacionadas con un metabolismo desregulado de los ácidos grasos tales como la hipertensión, aterosclerosis y otras enfermedades cardiovasculares . Con el uso de los compuestos de la invención que son antagonistas de GR, debe ser posible antagonizar tanto el metabolismo de los carbohidratos como el metabolismo de los ácidos grasos. Por consiguiente, los compuestos antagonistas de la invención son útiles en el tratamiento de todos los estados patológicos y trastornos que implican un metabolismo incrementado de los carbohidratos, las proteínas y los lípidos e incluiría los estados patológicos y trastornos que llevan al catabolismo como la fragilidad muscular (como ejemplo de metabolismo de las proteínas) .
Métodos de Uso para Diagnóstico Los compuestos de la invención pueden utilizarse asimismo en aplicaciones de diagnóstico y para fines comerciales y de otro tipo como patrones en ensayos de unión competitiva. En tales casos, los compuestos de la invención pueden emplearse en forma de los compuestos en sí o se puede modificar mediante la anexión de un radioisótopo, luminiscencia, marcador fluorescente o similar para obtener un radioisótopo, luminiscencia o sonda fluorescente, como sería de conocimiento de las personas capacitadas en la materia y de acuerdo con lo reseñado en Handbook of Fluorescent Probes and Research Chemicals, 6th Edition, R.P. Haugland (ed.)/ Eugene : Molecular Probes, 1996; Fluorescence and Luminescence Probes for Biological Activity, W.T. Masón (ed.), San Diego: Academic Press, 1993; Receptor-Ligand Interaction, A Practical Approach, E.C. Hulme (ed.), Oxford: IRL Press, 1992, cada uno de los cuales se incorpora en la presente para referencia en toda su extensión.
Administración General y Composiciones Farmacéuticas Cuando se utiliza como productos farmacéuticos, los compuestos de la invención son administrados típicamente en forma de composición farmacéutica. Tales composiciones se pueden preparar utilizando los procedimientos muy conocidos en el campo farmacéutico y comprenden por lo menos un compuesto de la invención. Los compuestos de la invención pueden administrarse asimismo solos o en combinación con adyuvantes que potencien la estabilidad de los compuestos de la invención, faciliten la administración de las composiciones farmacéuticas que los contienen en ciertas modalidades, produzcan una disolución o dispersión mejorada, una mayor actividad inhibitoria, que den lugar a una terapia adjunta y demás. Los compuestos de acuerdo con la invención pueden utilizarse solos o conjuntamente con otras sustancias activas de acuerdo con la invención, opcionalmente también conjuntamente con otras sustancias f rmacológicamente activas. En general, los compuestos de la invención se administran en una cantidad terapéutica o farmacéuticamente efectiva, aunque pueden administrarse en cantidades menores para fines de diagnóstico o de otro tipo. Particularmente, los compuestos de la invención son útiles en combinación con glucocorticoides o corticoides. Como se señalara anteriormente, la terapia normal para una variedad de trastornos inmunes o inflamatorios incluye la administración de corticoides, que tienen la capacidad de suprimir las respuestas inmunológicas e inflamatorias. (A-.P. Truhán et al., Annals of Allergy, 1989, 62, pp. 375-391; J.D. Baxter, Hospital Practice, 1992, 27_, pp. 111-134; R.P. Kimberly, Curr. Opin. Rheumatol . , 1992, 4, pp . 325-331; M.H. eisman, Curr. Opin. Rheumatol., 1995, 7, pp. 183-190; W. Sterry, Arch. Dermatol . Res., 1992, 284 (Suppl . ) , pp. S27-S29) . Mientras que es terapéuticamente ventajoso, sin embargo, el uso de corticoides está asociado con un número de efectos secundarios, que abarcan desde los leves a los que constituyen un riesgo para la vida, especialmente con el uso de esteroides prolongado y/o en dosis elevadas. En consecuencia, los métodos y composiciones que permitan el uso de una dosis efectiva más reducida de corticoides (referidos para el "steroid sparing effect") sería altamente ventajoso para evitar los efectos secundarios adversos. Los compuestos de la invención brindan ese efecto de reducción de esteroides al producir el efecto terapéutico deseado permitiendo, sin embargo, el uso de dosis más reducidas y una administración menos frecuente de glucocorticoides y corticoides . La administración de los compuestos de la invención, en forma pura o en una composición farmacéutica adecuada, puede llevarse a cabo utilizando cualquiera de las modalidades de administración de composiciones farmacéuticas aceptadas. Por consiguiente, la administración puede ser, por ejemplo, por vía oral, bucal (por ejemplo, sublingual), nasal, parenteral, tópica, transdérmica, vaginal o rectal, en forma de sólido, semisólido, polvo liofilizado o en formas de dosificación liquidas tales como, por ejemplo, tabletas, supositorios, pildoras, cápsulas blandas elásticas y duras, polvos, soluciones, suspensiones o aerosoles y demás, preferiblemente en formas de dosificación unitaria adecuadas para una administración sencilla de dosis precisas. Las composiciones farmacéuticas generalmente incluirán un portador o excipiente farmacéutico convencional y un compuesto de la invención como agente activo y, además, pueden incluir otros agentes medicinales, agentes farmacéuticos, portadores, adyuvantes, diluyentes, vehículos o combinaciones de los mismos. Tales excipientes, portadores o aditivos, así como los métodos para preparar las composiciones farmacéuticas para diversas modalidades de administración son muy conocidos por las personas capacitadas en la técnica. El estado del arte se manifiesta, por ejemplo, en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edición, A. Gennaro (ed.), Lippincott ¦ Williams & Wilkins, 2000; Handbook of Pharmaceutical Additives, Michael & Irene Ash (eds.), Gower, 1995; Handbook of Pharmaceutical Excipients, A.H. Kibbe (ed.), American Pharmaceutical Ass'n, 2000; H.C. Ansel y N.G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 5a ed. , Lea y Febiger, 1990, cada uno de los cuales se incorporan en la presente para referencia en toda su extensión para describir mejor el estado del arte. Como esperarla una persona experta en la técnica, se han de seleccionar las formas de los compuestos de la invención utilizadas en una formulación farmacéutica específica (por ejemplo sales) que posean las características físicas adecuadas (por e emplo, . solubilidad en agua) necesarias para que la formulación resulte efectiva. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración bucal (sublingual) incluyen grageas que comprenden un compuesto de la invención en una base saborizada, habitualmente sacarosa, y acacia o tragacanto, y pastillas que comprenden el compuesto en una base inerte tal como gelatina y glicerina o sacarosa y acacia. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración parenteral comprenden preparaciones estériles acuosas de un compuesto de la invención. Estas preparaciones se administran preferiblemente por vía intravenosa, si bien también se puede llevar a cabo la administración por medio de una inyección subcutánea, intramuscular o intradérmica . Las composiciones farmacéuticas inyectables se basan comúnmente en solución salina estéril inyectable, salina con buffer de fosfato, suspensiones oleaginosas u otros portadores inyectables conocidos en la técnica y generalmente se tornan estériles e isotónicas con la sangre. Las formulaciones farmacéuticas inyectables pueden presentarse, por lo tanto, en forma de solución o suspensión estéril inyectable en un diluyente o solvente aceptable . para la vía parenteral, incluyendo 1 , 3-butandiol , agua, solución de Ringer, solución isotónica de cloruro de sodio, aceites fijos tales como los mono- o diglicéridos sintéticos, ácidos grasos tales como el ácido oleico y demás. Esas formulaciones farmacéuticas inyectables se formulan de . acuerdo con la técnica conocida utilizando agentes dispersantes o de sedimentación y agentes de suspensión. Las composiciones inyectables generalmente contienen de 0.1 a 5% p/p de un compuesto de la invención. Las formas de dosificación sólidas par la administración oral de los compuestos incluyen cápsulas, tabletas, pildoras, polvos y gránulos. Para tal administración oral, se forma una - composición farmacéuticamente aceptable que comprende uno o más compuestos de la invención mediante la incorporación de . cualquiera de los excipientes normalmente empleados tales como, por ejemplo, grados farmacéuticos de manitol, lactosa, almidón, almidón pregelatinizado, estearato de magnesio, sacarina sódica, talco, derivados de éter de celulosa, glucosa, gelatina, sacarosa, citrato, propil galato y demás. Tales formulaciones sólidas pueden incluir formulaciones, como son conocidas también en la técnica, que proporcionen la administración prolongada o sostenida del fármaco al tracto gastrointestinal por cualquier número de mecanismos que incluyen, aunque no se limitan a la liberación sensible al pH de la forma de dosificación basándose en el cambio de pH del intestino delgado, la erosión lenta de una tableta o cápsula, la retención en el estómago en virtud de las propiedades físicas de la formulación, la bioadhesión de la forma de dosificación al revestimiento de mucosa del tracto intestinal o la liberación enzimática del fármaco activo desde la forma de dosificación. Las formas de dosificación liquidas para la administración oral de los compuestos incluyen emulsiones, microemulsiones , soluciones, suspensiones, jarabes y elixires, opcionalmente que contienen de adyuvantes f rmacéuticos en un portador tal como, por ejemplo, agua, salina, dextrosa acuosa, glicerol, etanol y demás. Estas composiciones también pueden contener otros adyuvantes tales como agentes humectantes, emulsionantes, de suspensión, edulcorantes, saborizantes y - aromatizantes . Las formas de dosificación tópicas de los compuestos incluyen ungüentos, pomadas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, rocíos, inhalantes, ungüentos oftálmicos, gotas oculares u óticas, compresas impregnadas y aerosoles, y pueden contener aditivos convencionales apropiados tales como conservantes, solventes para asistir en la penetración del fármaco y emolientes en ungüentos y cremas. La aplicación tópica puede tener lugar una o más veces por día dependiendo de las consideraciones médicas habituales. Además, los compuestos preferidos para la presente invención pueden administrarse en forma intranasal por medio del uso tópico de vehículos intranasales adecuados . Las formulaciones pueden contener además portadores convencionales compatibles tales como bases para cremas o ungüentos y etanol o alcohol olellico en el caso de las lociones. Tales portadores pueden estar presentes, por ejemplo, desde aproximadamente 1% hasta aproximadamente 98% de la formulación, más habitualmente conforman hasta aproximadamente 80% de la formulación. También es posible la administración transdérmica .
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración transdérmica se pueden presentar en forma de parches separados adaptados para permanecer en contacto íntimo con la epidermis del receptor durante un período de tiempo prolongado. Para ser administrada en forma de sistema de administración transdérmico, la administración de la dosis ha de ser, por supuesto, continua y no intermitente durante todo el régimen de dosificación. Dichos parches contienen adecuadamente un compuesto de la invención en una solución acuosa opcionalmente con buffer, disuelta y/o dispersa en un adhesivo o dispersa en un polímero. Una concentración adecuada del compuesto activo es de aproximadamente 1% a 35%, preferiblemente de aproximadamente 3% a 15%. Para la administración por inhalación, los compuestos de la invención se administran convenientemente en forma de rocío en aerosol desde un dispositivo de válvula rodadora que no requiera gas impelente o desde en envase presurizado o un nebulizador haciendo uso de un impelente adecuado, por ejemplo diclorodiflurornetaño, triclorofluormetano, diclorotetrafluoretano, tetrafluoretano, heptafluorpropano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En cualquier caso, la unidad de dosificación en rocío en aerosol se puede determinar por medio de una válvula para administrar una cantidad medida de manera que se utilice el inhalador de dosis medida (IDM) para administrar los compuestos de la invención en forma reproducible y controlada. Tales dispositivos inhaladores, nebulizadores o atomizadores son conocidos en la técnica anterior, por ejemplo en las Publicaciones Internacionales PCT Nos. WO 97/12687 (especialmente la Figura 6 de la misma, que es la base del nebulizador comercial RESPIMAT®) , WO 94/07607, WO 97/12683 y WO.97/20590, a las cuales se hace referencia en la presente incorporándose cada una de ellas a la presente como referencia en toda su extensión. La administración rectal puede efectuarse utilizando supositorios de dosis unitarias en los cuales se mezcla el compuesto con sólidos hidrosolubles o no hidrosolubles de bajo punto de fusión tales como grasas, manteca de cacao, gelatina glicerinada, aceites vegetales hidrogenados, mezclas de glicoles de polie ileno de diversos pesos moleculares o esteres de ácidos grasos de glicoles de polietileno, o similares. El compuesto activo es habitualmente un componente minoritario, frecuentemente de aproximadamente 0.05 a 10% en peso, consistiendo el resto en el componente base. En todas las composiciones farmacéuticas antes expuestas, los compuestos de la invención se formulan con un portador o excipiente adecuado. Los portadores o excipientes empleados deben ser aceptados, naturalmente, en el sentido que deben ser compatibles con los demás ingredientes de la composición, y no deben ser nocivos para el paciente. El portador o excipiente puede ser un sólido o un liquido, o ambos, y preferiblemente se lo formula con el compuesto de la invención en forma de composición de dosis unitaria, por ejemplo una tableta, que puede contener de 0.05% a 95% en peso del compuesto activo . Entre tales portadores o excipientes se incluyen los materiales de carga o diluyentes, aglutinantes, lubricantes, agentes desintegrantes, retardadores de la disolución, aceleradores de la resorción, agentes de absorción y agentes colorantes inertes. Entre los aglutinantes adecuados se cuentan el- almidón, gelatina, los azúcares naturales tales como glucosa o ß-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como acacia, tragacanto o alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol , ceras y demás. Entre los lubricantes se cuentan el oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y demás. Entre los desintegrantes se cuentan almidón, metilcellosa, agar, bentonita, goma de xántano y demás . En general, una dosis diaria terapéuticamente efectiva es de aproximadamente 0.001 mg a aproximadamente 15 mg/kg de peso corporal por día de un compuesto de la invención; preferiblemente de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal por día y, muy preferiblemente, de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 1.5 mg/kg de peso corporal por día. Por ejemplo, para la administración a una persona de 70 kg, el rango de dosificación sería de aproximadamente 0.07 mg a aproximadamente 1050 mg por día de un compuesto de la invención, preferiblemente de aproximadamente 7.0 mg a aproximadamente 700 mg por día y muy preferiblemente de aproximadamente 7,0 mg a aproximadamente 105 mg por día. Se puede requerir cierto grado de optimización de la dosis de rutina para determinar un nivel y patrón de dosificación óptimos. Los portadores y excipientes farmacéuticamente aceptables abarcan todos los aditivos mencionados y demás .
Ejemplos de Formulaciones Farmacéuticas Se mezcla la sustancia activa finamente molida, la lactosa y parte del almidón de maíz entre sí. La mezcla es tamizada, luego humedecida con una solución de polivinilpirrolidona en agua, amasada, granulada en húmedo y secada. Se tamizan y se mezclan los gránulos, el resto del almidón de maíz y el estearato de magnesio. Se comprime la mezcla para producir tabletas de forma y tamaño adecuados .
B. TABLETAS Componente Cantidad por tableta (mg) sustancia activa 80 lactosa 55 almidón de maíz 190 polivinilpirrolidona 15 estearato de magnesio 2 celulosa microcristalina 35 carboximetil almidón 23 sódico TOTAL 400 Se mezcla la sustancia activa finamente molida, parte del almidón de maíz, lactosa, celulosa microcristalina y polivinilpirrolidona; se tamiza la mezcla y se la trabaja con el resto del almidón de maíz y agua para formar un granulado que es secado y tamizado. Se agrega el carboximetil almidón sódico y el estearato de magnesio y se incorporan a la mezcla y se la comprime para formar tabletas de un tamaño adecuado.
B. TABLETAS REVESTIDAS Componente Cantidad por tableta (mg) sustancia activa 5 lactosa 30 almidón de maíz 41.5 polivinilpirrolidona 3 estearato de magnesio 0.5 TOTAL 90 Se mezcla bien a fondo la sustancia activa, el almidón de maiz, la . lactosa y la polivinilpirrolidona parte del almidón de maiz entre sí y se humedece con agua. Se hace pasar la masa húmeda a través de un cedazo con un tamaño de malla de 1 mm, se la seca a aproximadamente 45°C~y luego se hacen pasar los gránulos a través del mismo cedazo. Después de incorporar el estearato de magnesio, se comprimen núcleos de tabletas convexos con un diámetro de 6 mm en una máquina para fabricar tabletas. Los núcleos de tableta así producidos son revestidos de manera conocida con una cubierta que consiste esencialmente en azúcar y talco. Las tabletas revestidas terminados son lustrados con cera.
D. CAPSULAS Componente Cantidad por cápsula (mg) sustancia activa 50 almidón de maíz 268.5 estearato de 1.5 magnesio TOTAL 320 Se mezcla la sustancia con el almidón de maíz y se humedece con agua. La masa húmeda es tamizada y secada. Los granulos secos son tamizados y mezclados con estearato de magnesio. Se envasa la mezcla en cápsulas de gelatina dura tamaño 1.
Se disuelve la sustancia activa en agua a su propio pH u, opcionalmente, a un pH de 5.5 a 6.5 y se agrega cloruro de sodio para hacerla isotónica. La solución obtenida es filtrada libre de pirógenos y se transfiere el filtrado en condiciones asépticas a ampollas que luego son esterilizadas y selladas por fusión. Las ampollas contienen 5 rag, 25 mg y 50 mg de la sustancia activa.
Se funde la grasa dura. A 40°C, se dispersa en forma homogénea la sustancia activa molida en la grasa fundida. Se enfría la mezcla a 38°C y se la vierte en moldes para supositorios ligeramente enf iados.
G. AEROSOL DOSIFICADOR Componente Cantidad sustancia activa 0.005 trioleato de sorbitano 0.1 monofluortric1orómetano hasta 100 y difluordiclorometano (2:3) Se transfiere la suspensión a un recipiente de aerosol convencional con válvula dosificadora . De preferencia, se administran 50 µ? por atomización. La sustancia activa también puede ser dosificada en dosis mayores, si resulta conveniente (por ejemplo, 0,02% en peso) .
En los Ejemplos H, I, J y K, se produce el polvo para inhalaciones de la manera habitual mezclando entre sí los ingredientes individuales.

Claims (8)

REIVINDICACIONES 1. Compuesto de la Fórmula (IA) en donde : R1 es un grupo arilo, heteroarilo o cicloalquilo de Cs-Cis, cada uno opcional e independientemente sustituido con uno a tres grupos sustituyentes , donde cada grupo sustituyente de R1 es independientemente alquilo de Ci_C5, alquenilo de C2-C3, alquinilo de C2~C5, cicloalquilo de C3-C8, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi de C^-Cs, alqueniloxi de C2-C5, alquiniloxi de C2-C5, ariloxi, acilo, alcoxicarbonilo de Ci-C5, alcanoiloxi de Ci-Cs, alcanoilo de C3.- C5 , aroilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminocarboniloxi , alquilaminocarboniloxi de Ci_C5, dialquilaminocarboniloxi de Ci_C5/ cicloalquilaminocarboniloxi de C3.C5; alcanoilamino de C1-C5, alcoxicarbonilamino de ¾.05) alquilsulfonilamino de CX-C5, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo de Ci_C5, dialquilaminosulfonilo de ¾.05, halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi , nitro o amino, donde el átomo de nitrógeno está opcional e independientemente mono- o di-sustituido con alquilo de C^Cs o arilo; o ureido donde cualquiera de los átomos de nitrógeno está opcional e independientemente sustituido con alquilo de C1-C5 o cicloalquilo de C3-C5; o alquiltio de Ci-C5 donde el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o una sulfona, donde cada grupo sustituyente de R1 está opcional e independientemente sustituido con uno a cuatro grupos sustituyente seleccionados entre arilo o heterociclilo, donde el heterociclo está opcional e independientemente sustituido con hidroxilo, halógeno, metilo o dialquilamino; alcoxicarbonilo de Ca-C5, metilo, metoxi, halógeno, hidroxi, oxo , ciano o amino, donde el átomo de nitrógeno está opcional e independientemente mono- o di-sustituido con alquilo de Ci_C5 o dialquilaminas de Ca_C3 o arilo; o ureido donde cualquiera de los átomos de nitrógeno está opcional e independientemente sustituido con alquilo de CX.C5; aminosulfonilo u oxima, en donde el átomo de oxígeno está opcionalmente sustituido con alquilo de Ci-Cs o bencilo;_ cada uno de R2 y R3 es independientemente hidrógeno, un grupo alquilo de Ci-C3 o arilalquilo de C3.-C5, o R2 y R3 junto con el átomo de carbono al que están comúnmente unidos para formar un anillo espiro de cicloalquilo de C3_C8, o R1 y R2 cuando se toman juntos son un cromanilo o dihidrobenzofuranilo opcionalmente sustituido con alquilo de Ci_C5, alquenilo de C2-C5/ alquinilo de C2-C5, cicloalquilo de C3-C8, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi de Ci_C5, alqueniloxi de C2-C5, alquiniloxi de C2-C5, ariloxi , acilo, alcoxicarbonilo de Ci.Cs, alcanoiloxi de Ca_C5, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminocarboniloxi , alquilaminocarboniloxi de Ci_C5, dialquilaminocarboniloxi de Ci_C5, alcanoilamino de Cj.Cs, alcoxicarbonilamino de Ci.Cs, alquilsulfonilamino de - Ci-C5, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo de Ca_C5, dialquilaminosulfonilo de Ci_C5/ halógeno, hidroxi, carboxi oxo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi , trifluorometiltio, nitro o amino, donde el átomo de nitrógeno está opcional e independientemente mono- o di-sustituido con alquilo de C ,C5; o bien ureido, donde cualquiera de los átomos de nitrógeno está opcional e independientemente sustituido con alquilo de Ci_C5 o alquiltio de Ci_C5 donde el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o una sulfona; R4 es carbonilo o met ileno opcional e independientemente sustituido con uno a dos grupos sustituyentes seleccionados de alquilo de Ci_C3, hidroxi y halógeno; R5 es un grupo pirrolidina, morfolina, tiomorfolina, piperazina, piperidina, lff-piridin-4-ona, 1H-piridin-2-ona, lfí-piridin-4-ilidenamina, lH-quinolin-4-ilidenamina, piran, tetrahidropiran, 1 , 4-diazepina, 2,5-diazabiciclo [2.2.1] eptaina, 2,3,4,5-tetrahidrobenzo [b] [1 , 4] diazepina, dihidroquinolina, tetrahidroquinolina, 5,6,7, 8-tetrahidro-lH-quinolin-4-ona, tetrahidroisoquinolina, decahidroisoquinolina, 2 , 3 -dihidro-lH-isoindol, 2 , 3-dihidro-lH-indol , croman, 1,2,3,4-tetrahidroquinoxalina, 1 , 2-dihidroindazol-3-ona, 3,4-dihidro-2fT-benzo [1 , 4] oxazina, 4H-benzo [1 , 4] tiazina, 3 , 4-dih.idro-2.Ff~ benzo [1 , 4] tiazina, 1 , 2-dihidrobenzo [d] [1 , 3] oxazin-4-ona, 3,4-dihidrobenzo [1, 4] oxazin-4-ona, 3H-quinazolin-4-ona, 3,4-dihidro-lH-quinoxalin-2-ona, lJí-cinolin-4-ona, lH-quinazolin-4-ona, 1H~ [1, 5] naf iridin-4-ona, 5 , 6 , 7 , 8-tetrahidro-lH- [1 , 5] naftiridin-4-ona, 2 , 3-dihidro-lJT- [1,5] naftiridin-4-ona, 1, 2-dihidropirido [3 , 2-d] [1 , 3] oxazin-4-ona, pirrólo [3,4-c]piridina-l,3-diona, 1 , 2-dihidropirrolo [3 , 4-c] piridin-3-ona, o tetrahidro [jb] [1 , 4] diázepinona, cada uno está opcional e independientemente sustituido con uno a tres grupos sustituyentes , donde cada grupo sustituyente de R5 es independientemente alquilo de Ci_C5, alquenilo de C2-C5, alquinilo de C2-C5, cicloalquilo de C3-C8, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi de Cj-C5, alqueniloxi de C2-C5, alquiniloxi de C2-Cs, ariloxi, acilo, alcoxicarbonilo de Ci-CS/ alcanoiloxi de Ci-C5, aminocarbonilo, - alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminocarboniloxi, alquilaminocarboniloxi de ¾-05, dialquilaminocarboniloxi de Ci_C5, alcanoilamino de Ci_C5, alcoxicarbonilamino de Ci_C5/ alquilsulfonilamino de L.CS, alquilaminosulfonilo de C1-C5, dialquilaminosulfonilo de C1.C5, halógeno, hidroxi, carboxi, oxo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, nitro o amino, donde el átomo de nitrógeno está opcional e independientemente mono- o di-sustituido con alquilo de C^Cs; o ureido, donde cualquiera de los átomos de nitrógeno está opcional e independientemente sustituido con alquilo de Ci_C5 o alquiltio de Ci_C5 donde el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o una sulfona, en donde cada grupo sustituyente de R5 está opcional e independientemente sustituido con uno a tres grupos sustituyentes seleccionados de alquilo de ¾_03, alcoxi de Ci_C3/ alcoxicarbonilo de Ci_C3, acilo, arilo, bencilo, heteroarilo, eterociclilo, halógeno, hidroxi, oxo, ciano, amino donde el átomo de nitrógeno está opcional e independientemente mono- o di-sustituido con alquilo de C;]__C5; o ureido, donde cualquiera de los átomos de nitrógeno está opcional e independientemente sustituido con alquilo de Ci-C5 o trifluorometilo; y X es un hidroxi o amino en donde el átomo de nitrógeno está opcional e independientemente mono- o di-sustituido con alquilo de Ci_C5; o un tautómero, profármaco, solvato o sal de los mismos . 2. Compuesto de la Fórmula (??) de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque: R1 es fenilo, dihidrobenzofuranilo, benzofuranilo, dihidroindolilo, indolilo, benzo [1 , 3] dioxol, dihidrobenzotienilo, benzotienilo, benzoxazol, benzisoxazol , benzpirazol, benzimidazol, tienilo, quinolinilo, tetrahidroquinolinona, tetrahidronaftiridinona, dihidrocromeno, piridinilo, pirimidinilo, o pirazinilo, cada uno está opcional e independientemente sustituido con uno a tres grupos sustituyentes, donde cada grupo sustituyente de 1 es independientemente alquilo de Ci_C3í alquenilo de C2-C3, alquinilo de C2-C3, alcoxi de Cx-C3r alqueniloxi de C2-C3, alcanoilo de Ci-C3, alcoxicarbonilo de Ci_C3, alcanoiloxi de Ci_ C3, halógeno, hidroxi, acilo, oxo, carboxi, ciano, trifluorometilo, nitro o alquiltio de !.C3, en donde el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o una sulfona, en donde cada grupo sustituyente de R1 está opcional e independientemente sustituido con un grupo sustituyente seleccionado entre metilo, metoxi, halógeno, hidroxi, oxo, ciano o amino, cada uno de R2 y R3 es independientemente hidrógeno, alquilo de C^C^, bencilo o fenetilo, o bien R2 y R3 junto con el átomo de carbono al cual están comúnmente unidos, forman un anillo espirocicloalquilo de C3_CS y R4 es CH2, o un tautómero, profármaco, solvato o sal de los mismos. 3. Compuesto de la Fórmula (IA) de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque: R1 es fenilo, piridilo, dihidrobenzofuranilo o benzofuranilo, cada uno opcional e independientemente sustituido con uno a tres grupos sustituyentes, en donde cada grupo sustituyente de R1 es independientemente metilo, etilo, metoxi, etoxi, fluoro, cloro, bromo, hidroxi, trifluorometilo, acilo, oxo, alquiltio de X.C5 en donde el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o una sulfona, o ciano, cada uno de R2 y R3 es independientemente metilo, o R2 y R3 junto con el átomo de carbono al que están comúnmente unidos forman un anillo de espirociclopropilo y R4 es CH2, o un tautómero, profármaco, solvato o sal de los mismos. 4. Compuesto de la Fórmula (IA) de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque: R1 es fenilo, dihidrobenzofuranilo o benzofuranilo, cada uno opcional e independientemente sustituido con uno a tres grupos sustituyentes, en donde cada grupo sustituyente de R1 es independientemente alquilo de Ci-C3, alquenilo de C2-C3, alquinilo de C2-C3, alcoxi de Ci_C3, alqueniloxi de C2-C3, alcanoilo de Ci_C3í alcoxicarbonilo de Ca_C3, alcanoiloxi de Ci_ C3, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, nitro o alquiltio de Ci-C3, donde el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o una sulfona y cada uno de R2 y R3 es independientemente hidrógeno o alquilo de Ca-C3, o un tautómero, profármaco, solvato o sal de los mismos. 5. Compuesto seleccionado a partir de: l-{4-[4-(5- Fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2- trifluorometilpentil] -2 , 6-dimetilpiperazin-l-il } etanona; 4- [4- (5-Fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2- trifluorometilpentil] -2 , 6-dimetilpiperazin-l-carbaldehído; 1-¦ {5- [4- (5-Fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4 -metil-2- trifluorometilpentil] -2 , 5-diazabiciclo [2.2.1] hept-2 -il}etanona,- 4- [4- (5-Fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2 - trifluorometilpentil] -3 , 4-dihidro-2H-quinoxalin-l-carbaldehído; 4- [4- (5-Fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -3 , 4-dihidro-lff-quinoxalin~2 -ona; 4- [4- (5-Fl oro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-meti1-2 -trifluorometilpentil] iperazin-2 , 6-diona; 2- (2, 6- Dimetiltiomorfolin-4-ilmetil) -1,1, 1-trifluoro-4- (5-fluoro-2 -metoxifenil) -4-metilpentan-2-ol; 2- (1, l-Dioxo-líí-lX6-benzo [1,4] tiazin-4-ilmetil) -1,1, 1-trifluoro-4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -4-metilpentan-2 -ol ; 2- (1, l-Dioxo-2 , 3-dihidro-lJí-lX6-benzo [1, 4] tiazin-4-ilmetil) -1, 1, 1-trifluoro-4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -4-metilpentan-2 -ol ; l-{5- [4- (5-Fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2~trifluorometilpentil] -2,3,4,5-tetrahidrobenzo [b] [1, 4] diazepin-l-il}etanona; 5- [4- (5-Fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -1,3,4, 5-tetrahidrobenzo [b] [1, 4] diazepin-2-ona; 2- [4- (5-Fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] isoindol -1, 3 -diona; 2- [4- (5-Fluoro-2 -metoxifenil) -2 -hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] pirrólo [3,4-c]piridin-l,3-diona; 2- [4- (5-Fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -l, 3-dioxo-2 , 3 -dihidro-lJf-isoindol-5-carbonitrilo; 2- (2 , 3-Dihidrobenzo [1,4] tiazin-4 -ilmetil) -1,1,1-trifluoro-4- (4-fluoro enil) -4-metilpentan-2-ol; 4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il) -1,1, 1-trifluoro-4-metil-2- (4-metil-3 , 4-dihidro-2H-quinoxalin-l-ilmetil)pentan-2-ol ; l-{4- [4- (5-Bromo-2,3-dihidrobenzofuran-7-il) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -3 , 4-dihidro-2H-quinoxalin-l-il}etanona; 4- [4- (5-Fluoro-2, 3 -dihidrobenzofuran-7-il) -2 -hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -3 , 4-dihidro-lH-quinoxalin-2-ona; l-{4- [4-(3-fluorofenil) -2-hidroxi-4-metil-2 -trifluorometilpentil] -2,6-dimetilpiperazin-l-il}etanona; 4- (2 , 3 -Dihidrobenzofuran-7-il) -2- (2 , 3-dihidrobenzo [1,4] tiazin-4-ilmetil) -1,1, 1-trifluoro-4-metilpentan-2-ol ; 2- (3 , 4-Dihidro-2íí-quinoxalin-l-ilmetil) - 1,1, 1-trifluoro-4- (4 -fluoro enil ) -4-metilpentan-2-ol; 2 - (2,6-Dimetiltiomorfolin-4-ilmetil) -1,1, 1-trifluoro-4- (4-fluorofenil) -4-metilpentan-2-ol ; 2- (1 , l-Dioxo-2 , 3 -dihidro-lH-lX6-benzo [1,4] tiazin-4-ilmetil) -1, 1 , 1-trifluoro-4- (5-fluoro-2 , 3 -dihidrobenzofuran-7-il) -4-metilpentan-2~ol ; 5- [4- (5-Fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -2,5-diazabiciclo [2.2.1] heptan-3 -ona; 1,1, 1-trifluoro-4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -4-metil-2-morfolin-4-ilmetilpentan-2-ol; 2- (2,6-Dimetilmorfolin-4-ilmetil) -1,1, 1-trifluoro-4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -4-metilpentan-2-ol ; 2- (2 , 3-Dihidrobenzo [1 , 4] oxazin-4-ilmetil) -1,1, 1-trifluoro-4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -4-raetilpentan-2-ol ; 2- (2 , 3-Dihidrobenzo [1, 4] oxazin-4-ilmetil) -1,1, 1-trifluoro-4- (5-fluoro-2 , 3-dihidrobenzofuran-7-il) -4-ntetilpentan-2-ol ; 1- [4- (5-Fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-nietil-2 -trifluorometilpentil] iperidin-4 -ona; 1- [4- (5-Fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -1H-quinolin-4-ona; 1- [4- (5-Fluoro-2 -hidroxifenil) -2 -hidroxi-4-metil-2 -trifluorometilpentil] -lfí-quinolin-4-ona; 1- [4- (5- Fluoro-2 -metoxifenil) -2-hidroxi-4 -metil-2 -trifluorometilpentil] -3-metoxi-lH-quinolin-4-ona; 1- [4- (5-Fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-2 , 4 -dimetilpentil] -3 , 5-dimetil-lH-piridin-4-ona; 1- [4- (5-Fluoro-2 -metoxifenil) -2-hidroxi-4 metil-2-trifluorometilpentil] -3 , 5-dimetilpiperidin-4-ona; 1- [4 (5-Fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lff-quinazolin-4-ona; 1- [4- (5-Fluoro-2 metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -IH-cinolin-4-ona; 1- [4- (5-Fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil 2 -trifluorometilpentil] -3-metil-lH-quinolin-4-ona; 1- [4- (5 Fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2 -trifluorometilpentil] -3-isopropil-lH-quinolin-4-ona; 1- [4- (5 Fluoro-2-metoxifenil) -2 -hidroxi-4-meti1-2 -trifluorometilpentil] -2 , 3-dihidro-lH-quinolin-4-ona; 1- [4- (4 fluorofenil ) -2 -hidroxi-4-metil-2 -trifluorometilpentil] piperidin-4-ona; 1- [4- (4-fluorofenil) -2 hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lfí-quinolin-4-ona; 1 [4- (3-fluorofenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona 1- [4- (2-fluorofenil) -2-hidroxi-4-metil-2 trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; 1- [4- (3-Fluoro-4 metilfenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -1H-quinolin-4-ona 1- [4- (4-Fluoro-2-hidroxifenil) -2-hidroxi-4 metil-2-trifluorometilpentil] -lfí-quinolin-4-ona; 1- [4- (2 Metilfenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -1H-quinolin-4-ona 1- [4- (3-Cianofenil) -2-hidroxi-4-metil-2 trifluorometilpentil] -lfí-quinolin-4-ona; 1- [4- (3 Carboxamidofenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -1H-quinolin-4-ona; 1- [4- (2 , 6-dimetilfenil) -2-hidroxi-4-metil-2 trifluorometilpentil] -1H-guiñolin-4-ona; 1- [4-Fenil-2 -hidroxi 4-metil-2-trifluorometilpentil] quinolin-4-ona; 1- [4 Ciclohexil-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] ~1H-quinolin-4-ona; 1- [4- (Tiofen-2-il) -2 -hidroxi-4-metil-2 trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; 1- [4- (Piridin-2-il) -2 hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; 1 [4- (Piridin-3-il) -2-hidroxi-4-metil~2 -trifluorometilpentil] -1H-quinolin-4 -ona; 1- [4- (Piridin-4-il) -2 -hidroxi-4-metil-2 trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; 1- [4- (4-fluorofenil) 2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -3 , 5-dimetilpiperidin-4-ona; 1- [4- (4-fluorofenil) -2-hidroxi-4-metil-2 trifluorometilpentil] -lH-quinazolin-4-ona; 1- [4- (4 fluorofenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -1H-cinolin-4-ona; 1- [4- (4-fluorofenil) -2-hidroxi-4-metil-2 trifluorometilpentil] -3-metil-lH-quinolin-4-ona; 1- [4- (4 fluorofenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -3-isopropil-lfí-quinolin-4-ona; 1- [4- (5-Fluoro-2 , 3 dihidrobenzofuran-7-il ) -2 -hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -1H-quinolin-4-ona; 1- [4- (5-Fluoro-2 , 3 dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -3-metil-lH-quinolin-4-ona; 1- [4- (5-Bromo 2 , 3 -dihidrobenzofuran-7-il) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -1H-quinolin-4-ona; 1- [4- (5-Ciano-2 , 3 dihidrobenzofuran-7-il) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lií-quinolin-4-ona; 1- [4- (5-Metil-2 , 3 dihidrobenzofuran-7 -il) -2 -hidroxi-4 -meti1 -2 -trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; 1- [4- (5-Cloro-2,3 dihidrobenzof ran- 7 -il) -2 -hidroxi-4 -metil -2 -trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; l-[4-(2,3 Dihidrobenzofuran-7-il) -2 -hidroxi -4 -met l-2 -trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; 1- [4- (5-Metoxi-2 , 3 dihidrobenzofuran-7-il) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; 1- [4- (5-Fluoro-2 , 3 dihidrobenzofuran- -il) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -3 , 5-dimetilpiperidin-4 -ona; 1- [4- (5 Fluoro-2 , 3-dihidrobenzofuran-7-il) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-quinazolin-4-ona; 1- [4- (5-Fluoro-2 , 3 dihidrobenzofuran-7-i1 ) -2 -hidroxi-4 -metil-2-trifluorometilpentil] -lH-cinolin-4-ona; 1- [4- (5-Fluoro-2, 3 dihidrobenzofuran-7-il) -2 -hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -2 , 3-dihidro-lJÍ-quinolin-4-ona; 1- [4- (5 Bromo-2 , 3-dihidrobenzofuran-7-il) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -2 , 3-dihidro-lH-quinolin-4-ona; 1- [4- (5 Ciano-2 ,3 -dihidrobenzofuran-7-il) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -2, 3-dihidro-lH-quinolin-4-ona; 1- [4- (4 Fluoro-2 , 3-dihidrobenzofuran-7-il) -2-hidrox -4 -metil -2 -trifluorometilpentil] -2, 3-dihidro-lfí-quinolin-4-ona; 1- [2,2,2 trifluoro-1 -hidroxi-1- (4-metilcroman-4-ilmetil) etil] -1H-quinolin-4-ona; 1- [4- (5-Fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4 metil-2 -trifluorometilpentil] -1 , 2-dihidrobenzo [d] [1, 3] oxazin-4-ona; 1- [4- (5-Fluoro-2-hidroxifenil) ~2-hidroxi-4-metil-2 trifluorometilpentil] -1 , 2-dihidrobenzo [d] [1 , 3] oxazin-4-ona; 4 [4- (5-Fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi- -metil-2-trifluorometilpentil] -3 , 4-dihidrobenzo [1, 4] oxazin-2 -ona; 4- [4 (5-Fluoro-2- idroxifeni1) -2 -hidroxi-4-meti1-2-trifluorometilpentil] -3 , 4-dihidrobenzo [1 , 4] oxazin-2 -ona; 1- [4 (5-Fluoro-2-metoxifeni1) -2-hidroxi-4-metil-2 -trifluorometilpentil] -1H- [1 , 5] naftiridin-4-ona; 1- [4- (5-Fluoro 2-hidroxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -1H- [1,5] aftiridin-4-ona; 1- [4- (5-Fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi 4-metil-2-trifluorometilpentil] -2, 3-dihidro-lH- [1, 5] naftiridin-4-ona; 1- [4- (5-Fluoro-2-hidroxifenil) -2 -hidroxi-4-metil-2 trifluorometilpentil] -2 , 3 -dihidro-lfí- [1 , 5] aftiridin-4-ona; 1 [4- (5-Fluoro-2-metilfenil) -2-hidroxi~4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; 1- [4- (2,4 dimetilfenil) - -hidroxi-4 -metil-2-trifluorometilpentil] -1H-quinolin-4-ona; 1- [4- (4-Fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4 metil-2 -trifluorometilpentil] -lfí-quinolin-4-ona; 1- [4- (3 Fluoro-4-metoxifenil) -2 -hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; 1- (4-Benzo [1, 3] dioxol 4-il-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil) -lJí-quinolin-4-ona; 1- [4- (5-Fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2 trifluorometilpentil] -1 , 2-dihidroindazol-3-ona; 1,1,1 trifluoro-4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -4-metil-2-piperazin-l-ilmetilpentan-2-ol; 1,1, 1-trifluoro-4- (5-fluoro-2 -metoxifenil) 4-metil-2- (4-metilpiperazin-l-ilmetil)pentan-2-ol; 1- {4- [4- (5 Fluoro-2-metoxifenil ) -2-hidroxi-4-metil-2 -trifluorometilpentil]piperazin-l-il}etanona; 2- (3,5 Dimetilpiperazin-l-ilmetil) -1, 1, 1-trifluoro-4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -4-metilpentan-2 -ol ; 1,1, 1-trifluoro-4- (5-fluoro-2 metoxifenil) -4-metil-2- (3,4, 5-trimetilpiperazin-l-ilmetil)pentan-2-ol; 2- (3 , -Dihidro-2JI-quinoxalin-l-ilmetil) 1,1, 1-trifluoro-4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -4-metilpentan-2-ol; 1,1, l-trifluoro-4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -4-metil-2- (4-metil-3,4-dihidro~2iT-quinoxalin-l-ilmetil)pentan-2-ol; 2 [1, 4] Diazepan-l-ilmetil-1, 1, 1-trifluoro-4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -4~metilpentan-2 -ol ; 1,1, 1-trifluoro-4- (5-fluoro-2 metoxifenil) -4-metil-2- (4-metil- [1 , 4] diazepan-l-ilmetil) pentan-2-ol; 1- {4- [4- (5-Fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2 trifluorometilpentil] - [1 , 4] diazepan-l-il }etanona 4- [4- (5 Fluoro-2-me oxifenil) -2-hidroxi- -metil-2-trifluorometilpentil] - [1, 4] diazepan-1-carbaldehído; 1,1,1 trifluoro-4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -4-metil-2-tiomorfolin-4-ilmetilpentan-2-ol ; 1, 1, 1-trifluoro-4- (5-fluoro-2-metoxifenil) 4-metil-2- (l-oxo-lA5-tiomorfolin-4-ilmetil)pentan-2-ol; 2- (1,1 Dioxo-lAs-tiomorfolin-4-ilmetil) -1,1, 1-trifluoro-4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -4-metilpentan-2-ol; 2- (2,3 Dihidrobenzo [1,4] tiazin-4-ilmetil) -1 , 1 , 1-trifluoro-4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -4 -metilpentan-2 -ol ; 1,1, 1-trifluoro-4- (5-fluoro 2-metoxifenil) -4-metil-2- (l-oxo-2, 3 -dihidro-lii-lA4-benzo [1 , 4] tiazin-4-ilmetil) entan-2-ol ; 1- {4- [4- (5-Pluoro-2 metoxifenil) -2 -hidroxi-4 -metil-2-trifluorometilpentil] -3 , 4-dihidro-2H-quinoxalin-l-il}etanona; 1- [2-Hidroxi-4- (2-metoxi-5 tiofen-2-ilfenil) -4-metil-2-trifluorometilpentil] -IH-quinolin-4-ona; 1- [4- (6-Bromobenzo [1,3] dioxol-4-il) -2-hidroxi-4-metil-2 trifluorometilpentil] -lJí-quinolin-4-ona; 1- [4- (5-Fluoro-2 idroxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -3-metil-lH-quinolin-4-ona; 1- [2~Hidroxi-4- (4-hidroxibifenil-3 il) -4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; 1- {4- [5 (3, 5-Dimetilisoxazol-4-il) -2-hidroxifenil] -2-hidroxi-4-metil-2 -trifluorometilpentil} -lü-quinolin-4-ona; 1- [2 -Hidroxi-4 - (2-hidroxi-5-tiofen-3 -ilfenil) -4-metil-2-trifluorometilpentil] -1H-quinolin-4-ona; 1- {4- [5- (3 , 5-Dimetilisoxazol-4-il) -2-metoxifenil] -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil} -IH-quinolin-4-ona; 1- [4- (5-Fluoro-2-metilfenil) -2 -hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -1H- [1, 5] naf iridin-4-ona; 1- [2-Hidroxi-4- (5-metansulfonil-2 , 3-dihidrobenzofuran-7-il) -4-metil-2-trifluorometilpentil] -1H- [1 , 5] naftiridin-4 -ona ; 1- [2 -Hidroxi-4 -metil-4- (3-piridin-3-ilfenil) -2-trifluorometilpentil] -IH-quinolin-4-ona; 1- [2-Hidroxi-4- (2 -hidroxi-5-morfolin-4-ilmetilfenil ) -4-metil-2-trifluorometilpentil] -lJí-quinolin-4-ona; 1- [2-Hidroxi-4- (2-metoxi-5-morfolin-4-ilmetilfenil) -4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; 1- [2-Hidroxi-4- (5-hidroximetil-2 -metoxifenil) -4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; 4-Metoxi-3- [4,4,4 trifluoro-3 -hidroxi-1 , l-dimetil-3- (4-oxo-4H-quinolin-l-ilmetil) butil] benzaldehído; 1- [4- (5- [1 , 3] Dioxan-2-il-2 metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -1H-quinolin-4-ona; 1- [2-Hidroxi-4- (2 -metoxi-5-tiofen-3-ilfenil) -4 metil-2 -trifluorometilpentil] -líí-quinolin-4-ona; 1- [4- (5-Furan 3 -il-2 -metoxifenil) -2 -hidroxi -4-metil -2 -trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; 1- [2 -Hidroxi-4- (5 -metansulfonil -2 , 3 dihidrobenzofuran-7-il) -4-metil-2-trifluorometilpentil] -3 , 5-dimetil-lH-piridin-4-ona; 1- [4- (5-Fluoro-2-hidroxifenil) -2 hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpenti1] -1H-quinazolin- -ona; 1 [2-Hidroxi-4- (4-metoxibifenil-3-il) -4~metil-2-trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona 1- [4- (5-Acetil-2 hidroxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -1H-quinolin-4-ona; 1- [3 , 3 , 3 -trifluoro-2 - ( 6- fluoro-4 -metilcroman-4 ilmetil) -2-hidroxipropil] -líí-quinolin-4-ona; 1- (4- {3- [1 (Benciloxiimino) etil] fenil} -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil) -lJí-quinolin-4-ona; 1- [4- (3 Ciclopropancarbonilfenil) -2 -hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lfí-quinolin-4-ona; 1- [4- (5-Acetil-2 metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -1H-quinolin-4-ona ; 1- (2 -Hidroxi-4- {3- [1- (metoxiimino) etil] fenil } 4-metil-2-trifluorometilpentil) -lH-quinolin-4-ona; 1- [4- (5 Bromo-2 -hidroxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; 1- (2-Hidroxi-4- {3- [1 (hidroxiimino) etil] fenil} -4-metil-2-trifluorometilpentil) -1H-quinolin-4-ona; 1- [4- (5-Brorao-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil 2 -trifluorometilpentil] -lií-quinolin-4-ona; 1- [4- (3,5 Difluorofenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -1H-quinolin-4-ona ; 1- [4 - (3 , 5-Dimetilfenil ) -2 -hidroxi-4-metil-2 trifluorometilpentil] -liT-quinolin-4-ona; 1- {2 -Hidroxi-4-metil 4- [3- (2-metil- [1 , 3] dioxolan-2 - il ) fenil] -2-trifluorometilpentil} -lH-quinolin-4-ona; 1- [4- (2,3 Dihidrobenzofuran- 7-il) -2 -hidroxi-4-metil -2-trifluorometilpentil] -2 -hidroximetil-3 , 5-dimetil-lJi-piridin-4-ona; 1- [4- (2 , 3 -Dihidrobenzofuran-7 -il) -2-hidroxi-4-metil-2 trifluorometilpentil] -IH- [1 , 5] naftiridin-4-ona; 1- [2-Hidroxi-4 (3 -hidroximetilfenil) -4-metil-2-trifluorometilpentil] -IH-quinolin-4-ona; 1- [4- (3- [1, 3] Dioxan-2-ilfenil) -2-hidroxi-4 metil-2-trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; 1- [4- (3 Acetilfenil) -2 -hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -IH-quinolin-4-ona; 1- {4- [3- (3 , 5-Dimetilisoxazol-4-il) fenil] -2 hidroxi-4-metil-2 -trifluorometilpentil } -lH-quinolin-4-ona; 1 [4- (5-Fluoro-2-metilfenil) -2-hidroxi-4~metil-2-trifluorometilpentil] -3 , 5-dimetil-lH-piridin-4-ona; 1~{2 Hidroxi-4- [3- (1-hidroxietil) fenil] -4-metil-2-trifluorometilpentil} -lff-quinolin-4-ona; 1- [4- (2,3 Dihidrobenzofuran- 7-il ) -2 -hidroxi-4-metil -2-trifluorometilpentil] -3 , 5-dimetil-lH-piridin-4-ona ; 1- [4- ( 5 Fluoro-2-hidroxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2- trifl orometilpentil] -2-hidroximetil-3 , 5-dimetil-lH-piridin-4- ona 3- [ , 4 , 4-trifl oro-3 -hidroxi-1 , l-dimetil-3- (4-oxo-4H quinolin-l-ilmetil) butil] benzaldehído; 1/1/ 1-trifluoro-4- (5 fluoro-2-metoxifenil) -2- (4-imino-4H-quinolin-l-ilmetil) -4- 5 metilpentan-2-ol; 1- [4- (5-Fluoro-2-metoxifenil) ~2-hidroxi-4 metil-2-trifluorometilpentil] -2-hidroximetil-3 , 5-dimetil-liJ- piridin-4-ona; 1- [4- (5-Fluoro-2-hidroxifenil) -2-hidroxi-4 metil-2-trifluorometilpentil] -3-hidroximetil-li¾'-quinolin-4-ona; 1- [4- (5-Fluoro-2-hidroxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-10 trifluorometilpentil] -3-hidroxi-2-metil-lH-piridin-4-ona; 1- [4 (5-Fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2- trifluorometilpentil] -3-metoxi-2~metil-lH-piridin-4~ona; 1- [4 (3-Bromofenil) -2 -hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -1H- quinolin-4-ona; 1- [4- (5-Fluoro-2-hidroxifenil) -2 -hidroxi-4 15- metil-2-trifluorometilpentil] -6-hidroxi-lH-quinolin-4-ona; 1 [4- (5-Fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2 - trifluorometilpentil] -3-metoximetil-líT-quinolin-4-ona; 1- [4- (5 Fluoro-2-hidroxifenil) -2-hidroxi-4-meti1-2 - trifluorometilpentil] -7-hidroxi-lH-quinolin-4-ona; 1- [4- (5 20 Fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2- trifluorometilpentil] -7-metoxi-lH-quinolin-4-ona; 1- [4- (5 Fluoro-2 -metoxifenil) -2-hidroxi-4 -metil-2 - trifluorometilpentil] -6-metoxi-lH-quinolin-4-ona; 1- [4- (5 Fluoro-2 -metoxifenil) -2 -hidroxi-4 -metil -2-25 trifluorometilpentil] -6-metil-lJí-quinolin-4-ona; 1- [4- (5 Fluoro-2 -metoxifenil ) -2 -hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -3-hidroximetil-lH-quinolin-4-ona; 6 Cloro-1- [4- (5-fluoro-2 -hidroxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; 1- [-4- (2 Difluorometoxi-5-fluorofenil) -2 -hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; 1- (4-Bifenil-3 -il-2 hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil) -lH-quinolin-4-ona ; 6 Cloro-1- [4- (5-fluoro-2 -metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lJí-quinolin-4-ona; 1- [2-Hidroxi-4- (2 hidroxi-5-metilfenil) -4 -metil -2 -trifluorometilpentil] -1H-quinolin-4-ona; 1- {2 -Hidroxi-4-metil-4- [3- (2 -oxopropoxi) fenil] 2-trifluorometilpentil } -lH-quinolin-4-ona; 1- [2 -Hidroxi-4- (3 isopropoxifenil) -4 -metil -2 -trifluorometilpentil] -lfí-quinolin-4-ona; 1- [4- (3-Etoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2 trifluorometilpentil] -líí-quinolin-4-ona; 1- [2-Hidroxi-4- (2 metoxi-5-metilfenil) -4-metil-2-trifluorometilpentil] -1H-quinolin-4-ona; 1- [4- (2 , 5-Dimetilfenil) -2- idroxi-4-metil-2 trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; 1- [2-Hidroxi-4- (3 hidroxifenil) -4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; 1- [2-Hidroxi-4- (3-metoxifenil) -4-metil-2 trifluorometilpentil] -lfí-q'uinolin-4-ona; 1- [4- (5-Fluoro-2 hidroxifenil) -2 -hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -1, 2-dihidroindazol-3-ona; 7-Fluoro-l- [4- (5 -fluoro-2 -hidroxifenil ) 2-hidroxi- -metil -2 -trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; 1 [4- (5-Fluoro-2 -hidroxifenil) -2 -hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -3 , 5-dimetil-lií-piridin-4-ona; 7-Fluoro-l [4- (5-fluoro-2 -metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2~ trifluorometilpentil] -lff-quinolin-4-ona; 1- (2-Hidroxi-4-metil 4-fenil -2 -trifluorometilhexil ) -lH-quinolin-4-ona; 2- (3,4 Dihidro-2ff-quinolin-l-ilmetil) -1, 1, 1-trifluoro-4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -4 -metilpentan-2-ol ,- 1- [4- (4-Fluoro-2 -metilfenil) 2 -hidroxi-4 -metil-2-trifluorometilpentil] -lif-quinolin-4-ona; 1 [4- (5-Fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] piperidin-4-ol ; 1- [4- (3 , -Dimetilfenil) -2 hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; 8 Fluoro-1- [4- (5-fluoro-2 -hidroxifenil) -2~hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lU-quinolin-4-ona; 6-Fluoro-l- [4- (5 fluoro-2-hidroxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; 1- {4- [5-Fluoro-2- (2 hidroxipropoxi) fenil] -2-hidroxi-4-metil -2 -trifluorometilpentil} -lff-quinolin-4-ona; 1- (4- [5-Fluoro-2-l2 oxopropoxi) fenil] -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil} -1H-quinolin-4-ona; 7-Cloro-l- [4- (5-fluoro-2 -hidroxifenil) -2 hidroxi-4-metil-2 -trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; 1 [4- (5-Fluoro-2-isopropoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -líí-quinolin-4-ona; 1- [4- (2-Benciloxi-5 fluorofenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -1H-quinolin-4-ona 1- [4- (2-Etoxi-5-fluorofenil) -2-hidroxi-4-metil 2-trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; 8-Fluoro-l- [4- (5 fluoro-2 -metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -líí-quinolin-4-ona; 6-Fluoro-l- [4- (5 fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metí1-2-trifluorometilpentil] -liT-quinolin-4-ona; 1- [2 -Hidroxi-4- (5 metansulfonil-2 , 3-dihidrobenzofuran-7~il) -4-metil~2-trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; 1- [2 -Hidroxi-4- (5 metansulfinil-2 , 3 -dihidrobenzofuran-7-il) -4-metil-2 -trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; 1- [2-Hidroxi-4-metil 4- (5-metilsulfanil-2 , 3-dihidrobenzofuran-7-il) -2-trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; 7-Cloro-l- [4- (5 fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona ; Amida del ácido l-[4 (5-fluoro-2 -metoxifenil) -2 -hidroxi- -metil-2-trifluorometilpentil] piperidin-4-carbox£lico; 1- [4- (2,3 Dihidroxifenil) -2 ~hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] quinolin-4-ona; 1- [4- (3~Fluoro-4-hidroxifenil) -2-hidroxi-4 metil-2 -trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; 3- [4- (5 Fluoro-2 -metoxifenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -3H-quinazolin-4-ona; 4- [4- (5-Fluoro-2 metoxifenil) -2 -hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -1-metil-3, 4-dihidro-liJ-quinoxalin-2-ona; 1- [4- (5-Fluoro-2-metoxifenil) 2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-piridin-2-ona; 1 [4- (5-Fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -4 , 6-dimetil-2 -oxo-1 , 2 -dihidropiridin-3-carbonitrilo; 1- [4- (5-Fluoro-2 -metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil 2-trifluorometilpentil] -4-metil-lH-quinolin-2-ona 1- [4- (5 Fluoro-2 -metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -3 -nitro-5 -trifluorometil-lH-piridin-2-ona; 1- [4- (5-Fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2 trifluorometilpentil] -3~nitro-lH-piridin-2~ona; 1- [4- (5-Fluoro 2 -metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -5-nitro-lH-piridin-2 -on ; 3-Cloro-l- [4- (5-fluoro-2-metoxifenil) 2 -hidroxi -4 -metil-2 -trifluorometilpentil] -5 -trifluorometil-??-piridin-2-ona; 1- [4- ( 5 -Fluoro-2 -metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil 2-trifluorometilpentil] -4-metil~lH-piridin-2 -ona; 1- [4- (5 Fluoro-2-metoxifenil) -2 -hidroxi-4-metil-2 -trifluorometilpentil] -4-metil-3 -nitro-lH-piridin-2-ona; .1- [4 (5 -Fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -4-metil-5-nitro-lH-piridin-2-ona; 2- (3,4 Dihidro-lH-isoquinolin-2-ilmetil) -1, 1, 1-trifluoro-4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -4 -metilpentan-2-ol ; 2- (1,3 -Dihidroisoindol-2 ilmetil) -1,1, 1-trifluoro-4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -4-metilpentan-2-ol ; 2- (2, 3 -Dihidroindol-1-ilmetil) -1,1,1 trifluoro-4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -4-metilpentan-2 -ol ; 1- [4 (5 -Fluoro-2 -metoxifenil) -2 -hidroxi -4-metil-2 -trifluorometilpentil] -1,3 -dihidroindol-2 -ona; 1- [4- (3 Dimetilaminometilfenil) -2 -hidroxi- -metil-2 -trifluorometilpentil] -lJf-quinolin-4-ona; 1- [2 -Hidroxi-4-metil 4- (3-morfolin-4-ilmetilfenil) -2-trifluorometilpentil] -inquino!in-4-ona; 1- [4- (3-Dietilaminometilfenil) -2-hidroxi-4 metil-2 -trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; l-[4-(3-{[(2 Dimetilaminoetil) metilamino] metil } fenil ) ~2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -líT-quinolin-4-ona; 1- {2-Hidroxi-4- [3- (3 hidroxipirrolidin-l-ilmetil) fenil] -4-metil-2-trifluorometilpentil} -lJí-quinolin-4-ona; 1- [4- (3 Etilaminometilfenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lff-quinolin-4-ona; 1- [2 -Hidroxi-4 -metil-4- ( -pirrolidin-1 ilmetilfenil) -2-trifluorometilpentil] -lff-quinolin-4-ona; 1- [2 Hidroxi-4-metil-4- (3 -piperidin-1-ilmetilfenil) -2-trifluorometilpentil] -lJí-quinolin-4-ona; 1- {2-Hidroxi-4-metil 4- [3- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) fenil] -2-trifluorometilpentil } -lff-quinolin-4-on ; l-{4- [3- (3 Dimetilaminopirrolidin-l-ilmetil) fenil] -2 -hidroxi-4-metil-2 -trifluorometilpentil } -lff-quinolin-4-ona 1- [2-Hidroxi-4-metil 4- (3 -metilaminometilfenil ) -2-trifluorometilpentil] -IH-quinolin-4-ona; {4- [4- (5-Fluoro-2-hidroxifenil) -2 -hidroxi-4-metil-2 trifluorometilpentil] piperazin-l~il}furan-2-ilme anona; 1- [2 Hidroxi-4- (5-metansulfonil-2 , 3-dihidrobenzofuran-7-il) -4-metil- 2-trifluorometilpentil] -3-metil-lH-quinolin-4-ona; 1- [4- (2,3 Dihidrobenzofuran-7-i1) -2 -hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -3-metil-lH-quinolin-4-ona; 1- [4- (5-Cloro 2 , 3 -dihidrobenzofuran-7-il) -2-hidroxi-4-metil-2 -trifluorometilpentil] -3-metil-lH-quinolin-4-ona; 1- [4- (5 Fluoro-2-metilfenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] - 3-metil-lH-quinolin-4-ona; Amida del ácido 7- [4 , 4 , 4-trifluoro 3-hidroxi-l, l-dimetil-3- (3-metil-4-oxo-4H-quinolin-l-ilmetil) util] -2 , 3-dihidrobenzofuran-5-sulfónico; 1- [2-Hidroxi - (2 -metoxi-3 , 5-dimetilfenil) -4-metil-2 -trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; 1- [2-Hidroxi-4- (2-metoxi-3 , 5-dimetilfenil) 4-metil-2~trifluorometilpentil] -3 -metil -lH-quinolin- -ona; 1 [2-Hidroxi-4- (2-hidroxi-3 , 5-dimetilfenil) -4-metil-2-trifluorometilpentil] -3-metil-lH-quinolin-4-ona; 1- [4- (3 Acetil-2-hidroxifenil) -2-hidroxi-4-metil~2-trifluorometilpentil] - lfí-quinolin-4-ona ; 1- [4- (3-Acetil-2 hidroxifenil ) -2 -hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -3-metil-lH-quinolin-4-ona; 1- [4- (3 -Bromo-2 -hidroxifenil) -2 hidroxi-4-metil-2 -trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; 1 [2-Hidroxi-4- (2-hidroxibifenil-3-il) -4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4 -ona ; 1- (4-Croman-8-il-2 hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil) -lH-quiñolin-4-ona; 1 (4-Croman- 8 -il-2 -hidroxi-4 -metil-2-trifluorometilpentil) -3-raetil-lJí-quinolin-4-ona; 1- [4- (2 -Acetil-5-fluorofeni-1) -2 hidroxi- -metil -2 -trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; 1 [4- (5-Fluoro-2-metansulfonilfenil) -2 -hidroxi-4 -metil-2 -trifluorometilpentil] -lH~quinolin-4-ona; 4-Pluoro-2- [4,4,4 trifluoro-3 -hidroxi -1, l-dimetil-3- (4 -oxo-4H-quinolin-l-ilmetil) butil] bencensul onamida; 4-Fluoro-2- [4,4, 4-trifluoro-3 hidroxi-1, l-dimetil-3- (4-oxo-4fí-quinolin-l-ilmetil ) butil] benzamida; 4-Fluoro-ÍJ,I\7"-dimetil-2- [4,4,4 trifluoro-3-hidroxi-l, l-dimetil-3- (4 -oxo-4fí-quinolin-l-ilmetil) butil] benzamida; 1- [4- (5-Fluoro-2-oxazol-2-ilfenil) -2 hidrox±-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; 1 [4- (5-Fluoro-2-oxazol-5-ilfenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lií-quinolin-4-ona ; 1- [2-Hidroxi-4- (2 hidroxi-3-oxazol-2-ilfenil) -4-metil-2-trifluorometilpentil] -IH-quinolin-4-ona; 1- [2 -Hidroxi- - (2-hidroxi-3 -oxazol-5-ilfenil) 4-metil-2-trifluorometilpentil] -liT-quinolin-4-ona; {4- [4- (5 Fluoro-2 -metoxifenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -3 , 4-dihidro-2lí-quinoxalin-l-il}furan-2-ilmetanona; {4- [4- (5-Fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2 trifluorometilpentil] -3 , 4-dihidro-2H-quinoxalin-l-il}tiofen-2-ilmetanona; {4- [4- (5-Fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2 trifluorometilpentil] -3 , 4-dihidro-2H-quinoxalin-l-il}fenilmetanona; {4- [4- (5-Fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4 metil-2 -trifluorometilpentil] -3 , 4-dihidro-2i-r-quinoxalin-l-il } -(4-fluorofenil) metanona; {4- [4- (5-Fluoro-2-metoxifenil) -2 hidroxi-4-metil~2-trifluorometilpentil] -3 , 4 -dihidro-2H-quinoxalin-l-il } - (2-fluorofenil) metanona; {4- [4- (5-Fluoro-2 metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2 -trifluorometilpentil] -3,4-dihidro-2ií-quinoxalin-l-il}- (3-fluorofenil) metanona; {4- [4- (5 Fluoro-2-hidroxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -3 , -dihidro-2ií-quinoxalin-l-il }furan-2 -ilmetanona; {4- [4- (5 -Fluoro-2 -hidroxifenil ) -2 -hidroxi-4-metil 2-trifluorometilpentil] -3 , 4-dihidro-2H-quinoxalin-l-il } tiofen-2-ilmetanona; {4- [4- (5-Fluoro-2-hidroxifenil) -2-hidroxi-4 metil-2-trifluorometilpentil] -3 , 4-di idro-2H-quinoxalin-l-il}fenilmetanona; {4- [4- (5-Fluoro-2 - idroxifenil) -2- idroxi-4 metil-2 -trifluorometilpentil] -3 , 4 -dihidro-2H-quinoxalin-l-il } -(4-fluorofenil) metanona; {4- [4- (5-Fluoro-2~hidroxifenil) -2 hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -3 , 4 -dihidro-2.fi-quinoxalin-l-il } - (2-fluorofenil) metanona; {4- [4- (5-Fluoro-2 hidroxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -3,4-dihidro-2íí-quinoxalin-l-il} - (3- fluorofenil) metanona; 1- [4- (5 Fluoro-2-hidroxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -5,6,7, 8 -tetrahidro-lJí-quinolin-4-ona ; 1 [2-Hidroxi-4- (5-metansulfonil-2 , 3-dihidrobenzofuran-7-il) -4-metil-2-trifluorometilpentil] -5,6,7, 8-tetrahidro-lfí-quinolin-4-ona; 1- [4- (2 , 3-Dihidrobenzofuran-7-il) -2-hidroxi-4~metil-2 trifluorometilpentil] -5-metil-5 ,6,7, 8-tetrahidro-lH- [-1,5] naftiridin-4-ona; 1- [2-Hidroxi-4- (5-metansulfonil-2 , 3 dihidrobenzofuran-7-il) -4-metil-2-trifluorometilpentil] - 5,6,7, 8-tetrahidro-lfí- [1 , 5] naftiridin-4-ona; 1- [4- (4-Fluoro-3 mo folin-4-ilmetilfenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lií-quinolin-4-ona; 1- [4- (3-Fluoro-4 morfolin-4-ilmetilfenil) -2-hidroxi-4-metil-2~ trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; 1- [4- (2- { [Etil- (2 metoxietil) amino] metil} fenil) -2-hidroxi-4 -metil-2 -trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; 2- [4- (3-Cloro-5 trifluorometilpiridin-2-il) piperazin-l-ilmetil] -1,1,1-trifluoro-4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -4-metilpentan-2-ol ; {4- [4 (5-Fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]piperazin-l-il}furan-2-ilmetanona; 1- (4-{4- [4- (5-Fluoro-2-metoxifenil) -2~hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] piperazin-l-il } fenil) etanona; 1,1,1-trifluoro-4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -2- [4- (4-fluorofenil) iperazin-l-ilmetil] -4-metilpentan-2-ol ; 1,1,1-trifluoro-4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -4-metil-2- (4-fenilpiperazin-l-ilmetil)pentan-2-ol; 2- [4- (2,4- Difluorofenil) píperazin-1-ilmetil] -1,1, 1-trifluoro-4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -4-metilpentan-2.-ol; Ester etílico del ácido 4-[4- (5~Fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] piperazin-l-carboxílico; {4- [4- (5-Fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4~metil-2-txifluorometilpentil] piperazin-1-il) - (tetrahidrofuran-2 -il) metanona; Ester bencílico del ácido 4- [4- (5-Fluoro-2-raetoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2~ trifluorometilpentil] piperazin-l-carboxílico; 1,1, 1-trifluoro-4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -4-metil-2- (4-pirimidin-2 -ilpiperazin-l-ilmetil) entan-2-ol ; Amida del ácido 1- [4- (5-Fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]piperidin-3-carboxílico,- Ester bencílico del ácido 4- [4- (5-Fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] - [1,4] diazepan-l-carboxílico; 1,1,1-trifluoro-4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -4-metil-2- [4- (5-pirazin-2-il- [1,3,4] oxadiazol-2-il ) piperidin-l-ilmetil] pentan-2-ol ; 1,1, 1-trifluoro-4- (5-fluoro-2 -metoxifenil) -4-metil-2- (4-piridin-2-ilpiperazin-l-ilmetil) pentan-2-ol ; metil éster del ácido 1- [4- (5-Fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] piperidin-4-carboxílico; 4- [4- (5-Fluoro~2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] piperazin-2-ona; l-{l- [4- (5-Fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4 -metil-2 -trifluorometilpentil] piperidin-4-il} -1 , 3-dihidrobenzimidazol-2 -ona; 1,1, 1-trifluoro-4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -4-metil-2- (octahidroisoquinolin-2-ilmetil) pentan-2 -ol ; Éster etílico del ácido {4- [4- (5-Fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] iperazin-l-il }acético; 1- [4- (5-Fluoro-2-metoxifenil) -2 -hidroxi-4 -metil-2-trifluorometilpentil] -3,3-dimetil-2 , 3 -dihidro-lH-quinolin-4-ona; 1- [4- (5-Fluoro-2-hidroxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -3,3-dimetil-2, 3 -dihidro-lH-quinolin-4-ona; 1- [4- (5-Fluoro-2 , 3-dihidrobenzofuran-7-il) -2 -hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -3 , 3-dimetil-2 , 3 -dihidro-lJT-quinolin-4-ona; 1- [2 -Hidroxi-4- (5-metansulfonil-2 , 3-dihidrobenzofuran-7-il) -4-metil-2-trifluorometilpentil] -3 , 3-dimetil-2 , 3-dihidro-lJÍ-quinolin-4-ona; 1- [4- (2 , 3-Dihidrobenzofuran-7-il) -2-hidroxi-4-metil-2 -trifluorometilpentil] -3 , 3-dimetil-2 , 3-dihidro-lií-quinolin-4-ona ; 1- [4- (5-Fluoro-2-metilfenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -3 , 3 -dimetil-2 , 3-dihidro-lJT-quinolin-4-ona; 1- [4- (2-Acetil-5-fluorofenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -3 , 3-dimetil-2 , 3 -dihidro-lJÍ-quinolin-4-ona; 1- [2 -Hidroxi-4- (2-metoxi-3 , 5-dimetilfenil) -4-metil-2~ trifluorometilpentil] -3 , 3-dimetil-2 , 3~dihidro-lH-quinolin-4-ona; 1- [2-Hidroxi-4- (2-hidroxi-3 , 5-dimetilfenil) -4-metil-2-trifluorometilpentil] -3 , 3-dimetil-2 , 3 -dihidro-lH-quinolin-4-ona; 1- [2 -Hidroxi-4- (2 -hidroxi-5-tiofen-3-ilfenil) -4-metil-2-trifluorometilpentil] -3 , 3-dimetil-2 , 3-dihidro-lH-quinolin-4~ ona; 1- [4- (3-Etoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -3 , 3-dimetil-2 , 3-dihidro-lH-quinolin-4-ona; Dimetilamida del ácido 7- [4, 4, 4-trifluoro-3-hidroxi-l, 1-dimetil-3- (3-metil-4-oxo-4H-quinolin-l-ilmetil) butil] -2,3-dihidrobenzofuran-5-sulfónico; 1- [4- (4-Bromofenil) -2-hidroxi-4-metil-2 -trifluorometilpentil] -3-metil-líí-quinolin-4-ona ; 4- [4,4, 4-trifluoro-3-hidroxi-l , l-dimetil-3- (3 -metil-4-oxo-4fí-quinolin-l-ilmetil) butil] benzonitrilo; Dimetilamida del ácido 7- [4, 4, 4-trifluoro-3 -hidroxi-1, l-dimetil-3- (4-oxo-4H-quinolin-1-ilmetil) butil] -2 , 3 -dihidrobenzofuran-5-sulfónico; ¦¦ 1- [4- (4-Bromofenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] ~1H-quinolin-4-ona; 4- [4 , 4 , -trifluoro-3 -hidroxi-1 , l-dimetil-3- (4-oxo-4H-quinolin-l-ilmetil) butil] benzonitrilo; 3 -Metil-1- [3,3,3-trifluoro-2- (6-fluoro-4-metilcroman-4-ilmetil) -2-hidroxipropil] -lJí-quinolin-4-ona; 3-Metil-l- [3 , 3 , 3-trifluoro-2-(S-fluoro- -metilcroman-4-ilmetil) -2 -hidroxipropil] -1H- [1,5] naftiridin-4-ona; 1- [3,3, 3-trifluoro-2- (6-fluoro-4-metilcroman-4-ilmetil) -2-hidroxipropil] -1H- [1 , 5] naftiridin-4-ona; 2- (4-Bencilpiperazin-l-ilmetil) -1, 1, 1-trifluoro-4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -4-met±lpentan-2-ol ; 2- (4- Benzo [1,3] dioxol-5-ilmetilpiperazin-l-ilmetil) -1, 1, 1-trifluoro-4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -4-metilpentan-2-ol; 1,1, 1-trifluoro-4- (5-fluoro-2-raetoxifenil) -4-metil-2- (2-metilpiperidin-l-ilmetil)pentan-2-ol; 1 , 1, 1-trifluoro-4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -4-metil-2- (4-trifluorometilpiperidin-1-ilmetil)pentan-2-ol ; 1, 1, 1-trifluoro-4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -2- [4- (4-fluorofenil) piperidin-l-ilmetil] -4-metilpentan-2-ol ; 2- [4- (4-Bromofenil) iperidin-l-ilmetil] -1,1, 1-trifluoro-4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -4-metilpentan-2-ol; 1,1, 1-trifluoro-4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -4-metil-2- (4-metilpiperidin-l-ilmetil) pentan-2-ol ; Ter-butil éster del ácido 4- [4- (5-Fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] - [1 , ] diazepan-l-carboxilico; Ter-butil éster del ácido 4- [4- (5-Fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] piperazin-l-carbox£lico; 1,1,1-trifluoro-4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -2- [4- (2-metoxifenil) iperazin-l-ilmetil] -4-metilpentan-2-ol ; 1,1,1-trifluoro-4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -4-metil-2- (4-pirrolidin-l-ilpiperidin-l-ilmetil) entan-2-ol ; 2- [1 , 4 ' ] Bipiperidinil-1' -ilmetil-1 , 1 , 1-trifluoro-4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -4-metilpentan-2 -ol ; 2- [4 - (2-Etoxietil ) piperazin-l-ilmetil] -1,1,1-trifluoro-4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -4-metilpentan-2-ol ; 1,1,1-trifluoro-4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -2- [4- (2-metoxietil) piperazin-l-ilmetil] -4-metilpentan-2 -ol ; 2- (4-Bencilpiperidin-l-ilmetil) -1,1, l-trifluoro-4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -4-metilpentan-2-ol ; Dietilamida del ácido 1- [4- (5-Fluoro-2-metoxifenil) -2 -hidroxi-4~metil-2-trifluorometilpentil]piperidin-3-carboxílico; Etil éster del ácido 1- [4- (5-Fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] piperidin-3 -carboxílico ; l-{l-[4~(5-= Fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi- -metil -2-trifluorometilpentil] piperidin-4-il } -1, 3 -dihidroindol-2 -ona; 1,1, 1-trifluoro-4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -4-metil-2- (4-fenilpiperidin-l-ilmetil)pentan-2-ol; 2- (4-Bencilpiperidin-l-ilmetil) -1,1, 1-trifluoro-4- (5-fluoro-2 -metoxifenil) -4-metilpentan-2-ol ; 1,1, 1-trifluoro-4- (5-fluoro-2-metoxifenil ) -2- [4- (lH-indol-2-il) iperidin-l-ilmetil] -4 -metilpentan-2-ol ; 5-Cloro-l-{l- [4- (5-fluoro-2 -metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil~2~ trifluorometilpentil] piperidin- -il } -1, 3-d_ihidrobenzimidazol~2-ona; Etil éster del ácido {l- [4- (5-Fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2- rifluorometilpentil] piperidin-4-il) acético ; 2- [4- (2 , -Dimetilfenil) piperazin-1-ilmetil] -1,1, 1-trifluoro- - (5-fluoro-2-metoxifenil) -4 -metilpentan-2 -ol ; 2-(4-Bencil- [1, ] diazepan-1-ilmetil) -1, 1, 1-trifluoro-4- (5-fluoro-2 -metoxifenil) -4-metilpentan-2-ol; 4- [4- (5 -Fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4 -metil-2 -trifluorometilpentil] piperazin-1-carbaldehído; Ter-butil éster del ácido 4- [4- (5-Fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -3-metoxicarbonilmetilpiperazin-l-carboxílico ; 2-(4-ter-Butilpiperazin-l-ilmetil) -1,1, 1-trifluoro-4- (5-fluoro-2 -metoxifenil) -4-metilpentan-2-ol ; 2- (3 -Dimetilaminopirrolidin-1-ilmetil) -1,1, 1-trifluoro-4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -4-metilpentan-2-ol; 1,1, 1-trifluoro-4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -4-metil-2-pirrolidin-l-ilmetilpentan-2-ol; 1,1, 1-trifluoro-4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -4-metil-2-piperidin-l-ilmetilpentan-2-ol ; ácido carbónico 4-fluoro-2 - [4 , 4 , 4-trifluoro „ -3-hidroxi-l, 1-dimetil-3- (4-oxo-4H-quinolin~l-ilmetil) butil] fenil ster-etil éster; ácido etilcarbámico 4-Fluoro-2- [4, , 4-trifluoro-3- idroxi-1, l-dimetil-3- (4-oxo-4H-quinolin-l-ilmetil) butil] fenil éster; ácido etilcarbámico 4-fluoro-2 - [4 , 4 , 4-trifluoro-3 -hidroxi-1, l-dimetil-3- (3-metil-4-oxo-4Jí-quinolin-l-ilmetil) butil] fenil éster; ácido etilcarbámico 2-[3-(3,3-dimetil-4-oxo-3 , 4-dihidro-2H-quinolin-l-ilmetil) -4,4,4-trifluoro-3 -hidroxi-1, 1-dimetilbutil] -4-fluorofenil éster; ácido metilcarbámico 2- [4, 4, 4-trifluoro-3-hidroxi-1, 1-dimetil-3- (4-oxo-4Jí-quinolin-l-ilmetil) butil] fenil éster; ácido carbónico 2- [3~ (3 , 5-dimetil-4-oxo-4ií-piridin-l-ilmetil) -4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1, 1-dimetilbutil] -4-fluorofenil éster-metil éster; ácido metilcarbámico 2- [3- (3 , 5-dimetil-4-oxo-4H-piridin-1-ilmetil) -4 , 4, 4-trifluoro-3 -hidroxi-1 , 1-dimetilbutil] -4-fluorofenil éster; ácido ciclopropilcarbámico 2- [4,4,4-trifluoro-3 -hidroxi-1, l-dimetil-3 - (4-oxo-4íí-quinolin-l-ilmetil) butil] fenil éster; l-Ciclopropil-3- {2 - [4 , 4 , 4-trifluoro-3-hidroxi-l, l-dimetil-3- (4-oxo-4ff-quinolin-l-ilmetil) butil] fenil}urea l-Ciclopropil-3- {2- [4,4, 4-trifluoro-3-h droxi-1,1-dimetil-3- (3-meti1-4-oxo-4H-quinolin-1-ilmetil) butil] fenil}urea; l-Metil-3- {2- [4 , , 4-trifluoro-3 -hidroxi-1 , l-dimetil-3- (3 -metil-4 -oxo-4Ji-quinolin-l-ilmetil) butil] fenil}urea; 1- {2- [3- (3 , 3 -Dimetil-4-oxo-3 , 4-dihidro-2H-quinolin-l-ilmetil) -4,4, 4-trifluoro-3 -hidroxi-1 , 1-dimetilbutil] fenil} -3-metilurea; 1- (2 , 2 , 3, 3- Tetrametilciclopropil) -3- {2- [4,4 , 4-trifluoro-3 -hidroxi-1 , 1-dimetil-3- (4-oxo-4H-quinolin-l-ilmetil) butil] fenil}urea; 2- [4,4, 4-trifluoro-3-hidroxi-l, l-dimetil-3- (4-oxo-4H-quinolin-l-ilmetil) util] fenil éster del ácido (2,2,3,3- Tetrametilciclopropil) carbámico ; 2- [4 , , 4-trifluoro-3-hidroxi-1, l-dimetil-3- (4-oxo-4H~quinolin-l-ilmetil) butil] fenil éster del ácido dimetilcarbámico ; 2 - [4 , , 4-trifluoro-3-hidroxi-1 , 1-dimetil-3- (3-metil-4-oxo-4H-quinolin-l-ilmetil) butil] fenil éster del ácido dimetilcarbámico ; 2- [4 , 4 , 4-trifluoro-3 -hidroxi-1, l-dimetil-3- (4-oxo-4H-quinolin-l-ilmetil ) butil] fenil éster del ácido pirrolidin-l-carboxílico 2- [3- (3 , 3 -dimetil-4-???-3 , 4-dihidro-2Jí-quinolin-l~ilmetil) -4,4, -trifluoro-3-hidroxi-1, 1-dimetilbutil] fenil éster del ácido pirrolidin-1-carboxílico; 1- [2 -Hidroxi-4- (2-metoxi-5-piridin-3-ilfenil) -4-metil-2 - rifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; 1- [2-Hidroxi-4- (2-hidroxi-3 , 5-dimetilfenil) -4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; 1- [4- (3- [1 , 3] Dioxan-2-il-4-fluorofenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -líí-quinolin-4-ona; 1- [2 -Hidroxi- - (2 -metoxi-5-pirimidin-5-ilfenil) -4-metil-2-trifluororaetilpentil] -lif-quinolin-4-ona; 1- [4- (4- [1 , 3] Dioxan-2 -il-3 -fluorofenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -IH-quinolin-4-ona ; 1- [2 -Hidroxi-4- (2-hidroxi-5-piridin-3-ilfenil) -4-metil-2-trifluorometilpentil] -líf-quinolÍn-4-ona l-[2-Hidroxi-4- (2-hidroxi-5-pirimidin-5-ilfenil) -4-metil-2-trifluorometilpentil] -lif-quinolin-4-ona; 4-fluoro-2- [4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-l, l-dimetil-3- (4-oxo-4H-quinolin-l-ilmetil) util] fenil éster raetil éster del ácido carbónico; 1- [4- (2 , 3-Dihidrobenzofuran-7-il) -2 -hidroxi-4 -metil-2-trifluorometilpentil] -3-metil-lH- [1, 5] naftiridin-4-ona y l-(4-Benzo [1,3] dioxol-4-il-2-hidroxi-4-metil-2 -trifluorometilpentil) -3-metil-lH- [1 , 5] naftiridin-4-ona, o un tautómero, profármaco, solvato o sal de los mismos. 6. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, caracterizado porque el compuesto se selecciona de: los compuestos preferidos de la formula (IA) que incluyen los siguientes: 4- [4- (5-Fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -2, 6-dimetilpiperazin-l-carbaldehído; 2-(1, l-Dioxo-2, 3-dihidro-líí-lA6-benzo [1,4] tiazin-4-ilmetil) - 1,1, 1-trifl oro-4- (5-fluoro-2 -me oxifenil) -4-metilpentan-2-ol ; 2- (2 , 6-Dimetilmorfolin-4-ilmetil) -1, 1 , 1-trifluoro-4 - (5-fluoro-2-metoxifenil) -4 -metilpentan-2 -ol ; 2- (2,3- Dihidrobenzo [1, 4] oxazin-4-ilmetil) -1,1, 1-trifluoro-4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -4-metilpentan-2-ol ; 1- [4- (5-Fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil~2-trifluorometilpentil] -1H-quinolin-4-ona; 1- [4- (5-fluoro-2 -metoxifenil) -2-hidroxi-4 raetil-2-trifluorometilpentil] -3 , 5-dimetilpiperidin-4-ona; 1- [4 (5- fluoro-2 -metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-cinnolin-4-ona; 1- [4- (5-fluoro-2 metoxifenil ) -2 -hidroxi- -metil-2 -trifluorometilpentil] -3 -metil-líí-quinolin-4-ona; 1- [4- (5 -fluoro-2 -metoxifenil ) -2-hidroxi~4 metil-2-trifluorometilpentil] -2 , 3 -dihidro-lH-quinolin-4-ona ; 1 [4- (4-Fluorofenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lJf-quinolin-4-ona; 1- [4- (3 -Fluorofenil) -2 -hidroxi-4-metil-2 trifluorometilpentil] -liJ-quinolin-4-ona; 1- [4- (3-fluoro-4 metilfenil) -2-hidroxi-4-metil-2 -trifluorometilpentil] -1H-quinolin-4-ona ; 1- [4- (4-fluoro-2 -hidroxifenil) -2 -hidroxi-4 metil-2-trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; 1- [4-Fenil-2 hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; 1 [4- (5-fluoro-2 , 3 -dihidrobenzofuran- 7-il ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -líf-quinolin-4-ona; 1- [4- (5-Bromo-2,3 dihidrobenzof ran- 7 - il) -2 -hidroxi-4-metil-2 -trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; 1- [4- (5-Metil-2,3 dihidrobenzofuran- 7-il) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lií-quinolin-4-ona; 1- [4- (5-Cloro-2,3 dihidrobenzofuran- 7 - il) -2 -hidroxi-4 -metil-2 -trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona ; 1- [4- (2,3 Dihidrobenzofuran- 7 -il ) -2 -hidroxi-4 -metil -2-trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; 1- [4- (5-fluoro-2 hidroxif nil) -2-hidroxi-4-metil -2-trifluorometilpentil] -1H-[1, 5] naftiridin-4-ona 1- [4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi 2 , -dimetilpentil] -3 , 5-dimetil-lH-piridin-4-ona; 1- [4- (5 fluoro-2 -metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2 -trifluorometilpentil] -1H- [1, 5] naftiridin-4-ona ; 1,1,1 trifluoro-4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -4-metil-2- (l-oxo-2 , 3-dihidro-lH-lA4-benzo [1, 4] tiazin-4-ilmetil) entan-2-ol; 1- [2 Hidroxi-4- (2-metoxi-5-tiofen-2-ilfenil) -4-metil-2-trifluorometilpentil] -lJÍ-quinolin-4-ona; 1- [4- (6 Bromobenzo [1, 3] dioxol-4-il) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; 1- [4- (5-fluoro-2 hidroxifenil) -2-hidroxi-4-metil~2-trifluorometilpentil] -3-metil-lií-quinolin- -ona; 1- [2-Hidroxi-4- (4-hidroxibifenil-3 il) -4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; l-{4- [5 (3, 5-Dimetilisoxazol-4-il) -2-hidroxifenil] -2-hidroxi~4-metil-2-trifluorotnetilpentil}-lH-quinolin-4-ona; 1- [2-Hidroxi-4- (2 hidroxi-5 -tiofen-3 -ilfenil) -4-metil-2-trifluorometilpentil] -inquino!in-4-ona; 1- {4- [5- (3 , 5-Dimetilisoxazol-4-il) -2 metoxifenil] -2-hidroxi- -metil-2 -trifluorometilpentil} -1H-gui olin-4-ona; 1- [4- (5-fluoro-2-rnetilfenil) -2 -hidroxi- -metil 2-trifluorometilpentil] -1H- [1, 5] aftiridin-4-ona; 1- [2-Hidroxi 4- (5-metansulfonil-2 , 3-dihidrobenzofuran-7-il) -4-metil-2-trifluorometilpentil] [1 , 5] naftiridin-4-ona; 1- [2-Hidroxi-4 metil-4- (3-piridin-3-ilfenil) -2-trifluorometilpentil] -1H-quinolin-4-ona; 1- [2-Hidroxi-4- (2-hidroxi-5-morfolin-4 ilmetilfenil) - -metil -2-trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4 -ona; 1- [2 -Hidroxi-4- (2-metoxi-5-morfolin-4-ilmetilfenil) -4 metil-2-trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; 1- [2-Hidroxi 4- (5-hidroximetil-2-metoxifenil) -4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; 4-Metoxi-3 - [4 , 4 , 4 trifluoro-3 -hidroxi-1 , 1-dimeti1 -3- (4-oxo-&H-quinolin-1-ilmetil)butil]benzaldehído; 1- [4- (5- [1, 3] Dioxan-2 -il-2 metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -1H-quinolin-4-ona; 1- [2 -Hidroxi-4- (2-metoxi-5-tiofen-3-ilfenil) -4 metil-2-trifluorometilpentil] -1H-quinolin-4-ona; 1- [4- (5-Furan 3-il-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4 -metil-2-trifluorometilpentil] -1H-quinolin-4-ona; 1- [4- (5-fluoro-2 -hidroxifenil) -2-hidroxi-4 metil-2-trifluorometilpentil] -lH-quinazolin-4-ona; 1- [2 Hidroxi-4- (4-metoxibifenil-3-il) -4-metil-2-trifluorometilpentil] -1H-quinolin-4-ona; 1- [4- (5-Acetil-2 hidroxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -1H-quinolin-4 -ona; 1- [3 , 3 , 3-trifluoro-2- (6-fluoro-4-metilcroman-4 ilmetil) -2-hidroxipropil] -lH-quinolin-4-ona; 1- (4- {3- [1 (Bencil.oxiimino) etil] fenil} -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil) -IH-quinolin- -ona; l-[4-(3 Ciclopropanecarbonilfenil ) -2-hidroxi-4-metil-2 -trifluorometilpentil] -1H-quinolin-4-ona; 1- [4- (5-Acetil-2 metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -1H-quinolin-4-ona; 1- (2-Hidroxi-4- {3- [i- (metoxiimino) etil] fenil} 4-metil-2-trifluorometilpentil) -lií-quinolin-4-ona; l-[4-(5 Bromo-2 -hidroxifenil) -2 -hidroxi -4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; 1- (2-Hidroxi-4- (3- [1 (hidroxiimino) etil] fenil } -4-metil-2-trifluorometilpentil) -1H~ quinolin-4-ona; 1- [4- ( 5 -Bromo-2 -metoxifenil ) -2-hidroxi-4-metil 2-trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; l-[4-(3,5 Difl orofenil) -2 -hidroxi-4- etil -2 -trifluorome ilpentil] -3.H-quinolin-4-ona; 1- [4- (3 , 5-Dimetilfenil ) -2 -hidroxi-4-metil-2 trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; 1- (2-Hidroxi-4-metil 4- [3- (2-metil- [1,3] dioxolan-2-il) fenil] -2-trifluorometilpentil}-líí-quinolin-4-ona; l-[4-(2,3 Dihidrobenzofuran-7-il) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -2-hidroximetil-3 , 5-dimetil-lH-piridin-4-ona; 1- [4- (2 , 3-Dihidrobenzofuran-7-il) -2 -hidroxi-4-metil-2 trifluorometilpentil] -1H- [1 , 5] aftiridin-4-ona; 1- [2-Hidroxi~4 (3-hidroximetilfenil) -4-metil-2-trifluorometilpentil] -1H-quinolin-4-ona; 1- [4- (3- [1 , 3] Dioxan-2-ilfenil) -2-hidroxi-4 metil-2-trifluorometilpentil] -lfí-quinolin-4-ona; 1- [4- (3 Acetilfenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -1H-quinolin-4-ona; . 1- {4- [3- (3 , 5-Dimetilisoxazol-4-il) fenil] -2 hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil} -líf-quinolin-4-ona; 1 [4- (5-fluoro-2 -metilfenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -3 , 5-dimetil-lJí-piridin-4-ona; 1- {2 Hidroxi-4- [3- (1-hidroxietil ) fenil] ~4-metil-2-trifluorometilpentil } -lfí-quinolin-4-ona; l-[4-(2,3 Dihidrobenzofuran-7-il) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -3 , 5-dimetil-lií-piridin-4-ona; 1- [4- (5 fluoro-2-hidroxífenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -2- idroximetil-3 , 5-dimetil-lH-piridin-4-ona ; 3- [4 , 4 , 4 -trifluoro-3-hidroxi-l , l-dimetil-3 - (4-oxo-4H quinolin-l-ilmetil) butil] benzaldehído ; 1- [4- (5-fluoro-2 metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -2-hidroximetil-3 , 5-dimetil-lH-piridin-4-ona; 1- [4- (5-fluoro-2 hidroxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -3-hidroximetil-lH-quinolin-4-ona; 1- [4- (3-Bromofenil) -2-hidroxi 4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; l-[4-(5 fluoro-2-hidroxifenil) -2-hidroxi-4-metil -2 -trifluorometilpentil] -7-hidroxi- lJí-quinolin-4-ona; 1- [4- (5 fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -6-metil-lH-quinolin-4-ona ; 1- [4- (5 fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -3 -hidroximetil-líí-quinolin-4-ona ; 6 Cloro-1- [4- (5-fluoro-2 -hidroxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2 -trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; 1- [-4- (2-Difluometoxi 5-Fluorofenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -1H-quinolin-4-ona; 1 - (4 -Bifenil -3 -il-2 -hidroxi -4-metil-2 trifluorometilpentil) -lfí-quinolin-4-ona; 6-Cloro-l- [4- (5 fluoro-2 -metoxifenil ) -2 -hidroxi- -metil-2 -trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; 1- [2-Hidroxi-4- (2 hidroxi-5-metilfenil) -4-metil-2-trifluorometilpentil] -1H-quinolin-4-ona ; 1- {2-Hidroxi-4-metil-4- [3- (2-oxopropoxi) fenil] 2-trifluorometilpentil}-lH-quinolin-4-ona; 1- [2 -Hidroxi -4 - (3 isopropoxifenil) -4 -metil-2 -trifluorometilpentil] -1H-quinolin-4 - ona; 1- [4- (3 -Etoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2 trifluorometilpentil] -1H-quinolin-4 -ona; 1- [2-Hidroxi-4- (2 metoxi-5-metilfenil) -4-metil-2-trifluorometilpentil] -IH- quinolin-4-ona; 1- [4- (2 , 5-Dimetilfenil) -2-hidroxi-4-metil-2 trifluorometilpentil] -1H-quinolin- -ona ; 1- [2-Hidroxi-4- (3 hidroxifenil) -4-metil-2-trifluorometilpentil] -1H-quinolin-4- bna; 1- [2 -Hidroxi-4- (3-metoxifenil) - -metil-2 trifluorometilpentil] -1H-quinolin-4 -ona; 1- [4- (5-fluoro-2 hidroxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -1,2- dihidroindazol-3-ona; 7-fluoro-l- [4- (5-fluoro-2 -hidroxifenil) 2-hidroxi-4-metil-2 -trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; 1 [4- (5-fluoro-2 -hidroxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2- trifluorometilpentil] -3 , 5-dimetil-lH-piridin-4-ona; 7-fluoro-l — [4- (5-fluoro-2 -metoxifenil) ~2-hidroxi-4-metil-2- trifluorometilpentil] -1H-quinolin-4-ona; 1- (2 -Hidroxi-4-metil 4-fenil-2-trifluorometilhexil) -1H-quinolin-4-ona; ¦ 1- [4- (4 fluoro-2 -metilfenil) -2 -hidroxi -4-metil -2 -trifluorometilpentil] - 1H-quinolin- -ona; 1- [4- (3 , 4-Dimetilfenil ) -2 -hidroxi-4 -metil -2 trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; 8-fluoro-l- [4- (5 fluoro-2 -hidroxifeni1 ) -2 -hidroxi-4-meti1 -2 - trifluorometilpentil] -lJí-quinolin-4-ona; 6-fluoro-1- [4- (5 f1uoro-2 - idroxifeni1 ) -2 -hid oxi-4-meti1-2 - trifluorometilpentil] -lfí-quinolin-4-ona; l-{4- [5-fluoro-2 - (2 oxopropoxi) fenil] -2 -hidroxi-4 -metil-2 -trifluorometilpentil } -1H-quinolin-4-ona ; 7-Cloro-l- [4- (5-fluoro-2 -hidroxifenil) -2 hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; 1 [4- (5-fluoro-2 -isopropoxifenil) -2~hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; 1- [4- (2-Benciloxi-5 Fluorofenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -1H-quinolin-4-ona; 1- [4- (2 -Etoxi-5-Fluorofenil) -2-hidroxi-4-metil 2 -trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; 8-fluoro-l- [4- (5 fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2- -· trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; 6-fluoro-1- [4 - (5 fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lJí-quinolin-4-ona ; 1- [2-Hidroxi-4- (5 metansulfonil -2 ; 3 -dihidrobenzofuran-7-il) -4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona 1- [2-Hidroxi-4- (5 metansulfinil-2 , 3 -dihidrobenzofuran-7-il) -4-metil-2-trifluorometilpentil] -lJí-quinolin-4-ona 1- [2 -Hidroxi-4-metil 4- (5-metilsulfanil-2 , 3 -dihidrobenzofuran- 7 -il) -2-trifluorometilpentil] -líí-quinolin-4-ona ; 7-Cloro-l- [4- (5 fluoro-2 -metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona ; 1- [4- (3-fluoro-4 hidroxifenil) -2 -hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -1H-quinolin-4-ona; 1- [4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4 metil-2 -trifluorometilpentil] -3 -nitro-5-trifluorometil-lJT-piridin-2-ona ; 3-Cloro-l- [4- (5-fluoro-2 -metoxifenil) -2-hidroxi 4-metil-2-trifluorometilpentil] -5-trifluorometil-lJí-piridin-2-ona; 2- (2 , 3-Dihidroindol-l-ilmetil) -1,1, 1-trifluoro-4- (5-fluoro-2-metoxifenil) - -metilpentan-2-ol ; 1- [2-Hidroxi-4~metil-4- (3-morfolin-4-ilmetilfenil) -2 -trifluororaetilpentil] -inquino!in-4 -ona; {4- [4- (5-fluoro-2-hidroxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2 -trifluorometilpentil] piperazin-l-il }furan-2 -ilmetanona;
1- [
2-Hidroxi-4- (5-metansulfonil-2 ,
3-dihidrobenzofuran-7-il) -
4-metil-2 -trifluorometilpentil] -3-metil-li:í-quinolin-4-ona; 2- [4- (3-Cloro-
5-trifluorometilpiridin-2-il) piperazin-l-ilmetil] -1,1, 1-trifluoro-4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -4-metilpentan-2 -ol ; {4- [4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] iperazin-l-il } furan-2 -ilmetanona; 1- [2-Hidroxi-4- (2-metoxi-5-piridin-3-ilfenil) -4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; 1- [2-Hidroxi-4- (2-hidroxi-3 , 5-dimetilfenil) -4-metil-2-trifluorometilpentil] -1H-quinolin-4-ona; 1- [4- (3- [1 , 3] Dioxan-2-il-4-Fluorofenil) -2-hidroxi-4 -metil-2 -trifluorometilpentil] -1H-guiñolin-4-ona; 1- [2-Hidroxi-4- (2-metoxi-5-pirimidin-5-ilfenil) -4-metil-2-trifluorometilpentil] -1H-guiñolin-4-ona; 1- [4- (5-fluoro-2-hidroxifenil) -2- idroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -1H-quinolin-4-ona; 1- [4- (5-fluoro-2-metilfenil) -2-hidroxi-4-metil- 2-trifluorometilpentil] -lfí-quinolin-4-ona; 1- [4- (2,4-dimetilfenil) -2 -hidroxi-4-metil-2- rifluorometilpentil] -Ifí-quinolin-4-ona; 1- [4- (4-fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona ; 1- [4- (3-fluoro-4-metoxifenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lJí-quinolin-4-ona; 1- (4-Benzo [1, 3] dioxol-4-il-2-hidroxi-4-metil-2 -trifluorometilpentil) -lH-quinolin-4-ona; 1- [4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -1, 2-dihidroindazol-3-ona; 2- (3 , 4-Dihidro-2H-quinoxalin-l-ilmetil) -1,1, 1-trifluoro-4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -4-metilpentan-2 -ol ; 1,1, 1-trifluoro-4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -4-metil-2- (4-metil-3 , 4-dihidro-2H-quinoxalin-l-ilmetil) pentan-2-ol ; 2- (2 , 3 -Dihidrobenzo [1,4] iazin-4-ilmetil) -1,1, 1-trifluoro-4- (5-fluoro-2 -metoxifenil) -4-metilpentan-2-ol ; l-{4- [4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -3 , 4-dihidro-2H-quinoxalin-l-il}etanona; 1- [2-Hidroxi-4- (2-hidroxi-5-tiofen-3 -ilfenil ) -4-metil-2-trifluorometilpentil] -lfí-quinolin-4-ona; 1- [4- (2,3- Dihidrobenzof ran-7 - il ) -2 -hidroxi-4 -metil-2-trifluorometilpentil] -3-metil-lH-quinolin-4-ona; 1- [2-Hidroxi-4- (2-metoxi-3 , 5-dimetilfenil) -4-metil-2-trifluorometilpentil] -líí-quinolin-4-ona; 1- [2 -Hidroxi-4 - (2 -hidroxi-5 -piridin-3 -ilfenil) -4-metil-2-trifluorometilpentil] -lfí-quinolin-4-ona; 1- [2-Hidroxi-4- (2- idroxi-5-pirimidin-5-ilfenil) -4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona y 4-fluoro-2- [4 , 4 , 4-trifluoro-3-hidroxi-l, l-dimetil-3- (4 -oxo-4íí-quinolin-l-ilmetil ) butil] fenil éster metil éster del ácido carbónico, o un tautómero, profármaco, solvato o sal de los mismos. 7. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, caracterizado porque el compuesto se selecciona de: 2- (2,
6-Dimetilmorfolin-4-ilmetil) -1,1, 1- trifluoro-4- (5-Fluoro~2-metoxifenil) -4-metilpentan-2-ol ; 1- [4- (5-Fluoro-2-metoxifenil) 2 -hidroxi - 4 -metil -2 -trifluorome ilpentil] - lH-quinolin- -ona ; 1 [4- (5-Fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil~2-triflüorometilpentil] -3 , 5'-dimetilpiperidin-4-ona; 1- [4- (5 Fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-triflüorometilpentil] -3-metil-lJ-"-quinolin-4-ona ; 1- [4- (5 Fluoro-2 -metoxifenil ) -2 -hidroxi -4 -metil - 2 -trifluorometilpentil] -2 , 3-dihidro-lH-quinolin-4-ona; 1- [4- (4 fluorofenil) ~2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -1H-quinolin-4-ona; l- [4- (3 -fluorofenil) -2-hidroxi-4-metil-2 trifluorometilpentil] -lJí-quinolin-4-ona; 1- [4- (4-Fluoro-2 hidroxifenil) ~2-hidroxi-4~metil-2-triflúorometilpentil] -1H-quinolin-4-ona; 1- [4-Fenil-2-hidroxi-4-metil-2 trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; 1- [4- (5-Fluoro-2 , 3 dihidrobenzofuran-
7-il) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorome ilpentil] -lfí-quinolin-4-ona; 1- [4- (5-Bromo-2,3 dihidrobenzofuran-7-il) -2-hidroxi~4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; 1- [4- (5-Metil-2,3 dihidrobenzofuran-7-il) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lfl-quinolin-4-ona ; 1- [4- (5-Cloro-2 , 3 dihidrobenzofuran- 7 -il ) - 2 -hidroxi -4 -metil - 2 -trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; 1- [4- (2 , 3 Dihidrobenzofuran- 7 - il ) -2 -hidroxi -4 -metil -2 -trifluorometilpentil] -lfí-quinolin-4-ona; 1- [4- (5-Fluoro-2 trifluoro-2 - (6-Fluoro-4-metilcroman-4-ilmetil) -2-hidroxipropil] -lií-quinolin-4-ona; 1- (4- {3- [1 (Benciloxiimino) etil]- fenil } ~2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil) -lfí-quinolin-4-ona; 1- [4- (5-Acetil-2 metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -1H-quinolin-4-ona; 1- (2 -Hidroxi- - {3- [1- (metoxiimino) etil] fenil} 4-metil-2-trifluorometilpentil) -lfí"-quinolin-4-ona; 1- [4- (5 B omo-2 -hidroxifenil-) -2-hidroxi~4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4 -ona; 1- (2 -Hidroxi-4- {3- [1 (hidroxiimino) etil] fenil} -4-metil-2-trifluorometilpentil) -1H-quinolin-4-ona; 1- [4- (5 -Bromo-2 -metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil 2-trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; 1- [4- (3,5 Difluorofenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -1H-quinolin-4-ona; 1- [4- (3 , 5-Dimetilfenil) -2-hidroxi-4-metil-2 trifluorometilpentil] -líf-quinolin-4-ona; 1- { 2 -Hidroxi-4-metil 4- [3- (2-metil- [1, 3] dioxolan-2-il) fenil] -2-trifluorometilpentil } -líf-quinolin-4-ona; 1- [4- (2,3 Dihidrobenzofuran-7 - il ) -2 -hidroxi-4 -metil-2 -trifluorometilpentil] -1H- [1, 5] naftiridin-4-ona; 1- [4- (3 [1, 3]Dioxan-2-ilfenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; l-{4- [3- (3,5 Dimetilisoxazol-4-il ) fenil] -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil } -lH-quinolin-4-ona; 1- [4- (2 , 3 Dihidrobenzofuran- 7 - il ) -2 -hidroxi-4-metil -2 -trifluorometilpentil] -3 , 5-dimetil-lH-piridin-4-ona; 1- [4- (5 Fl oro-2-metoxifenil ) -2-hidroxi-4-metil~2-trifluorometilpentil] -2-hidroximetil-3 , 5-dimetil-lJf-piridin-4-ona; 1- [4- (5-Fluoro-2-hidroxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -3-hidroximetil-líí-quinolin-4-ona; 1- [4-(3 -Bromofenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -1H~ quinolin-4-ona; 1- [4- (5-Fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi~4-metil-2-trifluorometilpentil] ~6-metil-lH-quinolin-4-ona; S-Cloro-1- [4- (5-Fluoro-2-hidroxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; 1- [-4- (2-Diifluormetoxi-5-fluorofen'il) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] - líí-quinolin-4-ona ; 1- (4-Bifenil-3-il-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil) -lH-quinolin-4-ona; 1- [2-Hidroxi-4- (2 -hidroxi-5 -metilfenil) -4 -metil-2 -trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; 1- [2-Hidroxi-4- (3 -isopropoxifenil) -4-metil-2 -trifluorometilpentil] -lJf-quinolin-4-ona; 1- [4- (3-Etoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; 1- [2-Hidroxi-4- [2-metoxi-5-metilfenil) -4-metil-2-trifluorometilpentil] -IH-quinolin-4-ona; 1- [4- (2 , 5-Dimetilfenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; 1- [2-Hidroxi-4- (3-metoxifenil ) -4 -metil-2 -trifluorometilpentil] -lfí-quinolin-4-ona; 1- [4- (5-Fluoro-2 -hidroxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -1, 2 -dihidroindazol-3 -ona; 7-Fluoro-l- [4- (5-Fluoro-2 -hidroxifenil) -2-hidroxi-4-metil~2-trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; 1- [4- (5-Fluoro-2-hidroxifenil) -2~hidroxi-4-metil-2~trifluorometilpentil] -3 , 5-diraetil-lH-piridiri-4-ona; 7-Fluoro-l- [4- (5-Fluoro-2 metoxifenil) -2 -hidroxi-4-metil-2 -trifluorometilpentil] -inquino!in-4-ona ; 1- (2-Hidroxi-4-metil-4-fenil-2 trifluorometilhexil) -lH-quinolin-4-ona; 1- [4- (4-Fluoro-2 metilfenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -IH-quinolin-4-ona; 1- [4- (3 , 4-Dimetilfenil) -2-hidroxi-4-metil-2 trifluorometilpentil] -l.H-quinolin-4-ona;
8-Fluoro-l- [4- (5 Fluoro-2 -hidroxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2 -trifluorometilpentil] -liT-quinolin-4-ona; 6-Fluoro-l- [4- (5 Fluoro- 2 -hidroxifenil) -2 -hidroxi-4 -metil-2 -trifluorometilpentil] -lfí-quinolin-4-ona ; 7-Cloro-l- [4- (5 Fluoro-2 -hidroxifeni1) -2-hidroxi - -metil-2 -trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; 1- [4- (5-Fluoro-2 isopropoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -inquino!in-4-ona; 1- [4- (2-Etoxi-5-fluorofenil) -2-hidroxi- -metil 2-trifluorometilpentil] -lfí-quinolin-4-ona; 8-Fluoro-l- [4- (5 Fluoro- 2 -metoxifenil ) - 2 -hidroxi-4-metil-2 -trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; 6-Fluoro-i- [4- (5 Fluoro-2 -metoxifenil) -2 -hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; 1- [2 -Hidroxi-4- (5 metansulfonil-2 , 3-dihidrobenzofuran-7-il) -4-metil-2-trifluorometilpentil] -líf-quinolin-4-ona; 1- [2-Hidroxi-4-metil 4- (5-metilsulfañil-2 , 3-dihidrobenzofuran-7-il) -2-trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; 7-Cloro-l- [4- (5 Fluoro-2 -metoxifenil ) -2-hidroxi-4-metil -2 -trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona 3-Cloro-l- [4- (5 Fluoro-2-metoxifenil ) -2-hidroxi-4-metil-2 -trifluorometilpentil] -5-trifluorometil-lH-piridin-2 -ona; 1- [2 Hidroxi-4- (5-metansulfonil-2 , 3-dihidrobenzofuran-7-il) -4-metil-2-trifluorometilpentil] -3-metil-liJ-guinolin~4-ona; 1- [2 Hidroxi-4- (2-metoxi-5-piridin-3-ilfenil) -4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; 1- [2-Hidroxi-4- (2 hidroxi-3 , 5-dimetilfenil) -4-metil-2-trifluorometilpentil] -lfí-quinolin-4-ona; 1- [4- (3- [1 , 3] Dioxan-2-il-4-fluorofenil) -2 hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; 2 (1, l-Dioxo-2 , 3-dihidro-lH-l 6-benzo[l , 4]tiazin-4-ilmetil) -1,1,1-trifluoro-4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -4-metilpentan-2-ol ; 2 (2, 3-Dihidrobenzo [1,4] oxazin-4-ilmetil) -1,1, 1-trifluoro-4- IBFluoro-2-metoxifenil) -4-metilpentan-2 -ol ; 1- [4- (5-Fluoro-2 hidroxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -1H-quinolin-4-ona; 1- [4- (5-Fluoro-2-hidroxifenil) -2-hidroxi-4 metil-2 -trifluorometilpentil] -1H-[1 , 5]-naftiridin-4-ona; 1- [4 (5-Fluoro-2-metilfenil) -2 -hidroxi-4 -metil-2-trifluorometilpentil] -lfí-quinolin-4-ona; l-[4-(2,4 dimetilfenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -IH-quinolin-4-ona,- 1- [4- (4-Fluoro-2 -metoxifenil) -2-hidroxi-4 metil-2 -trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; 1- [4- (3 Fluoro-4-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4 -on ; 1 - (4-Benzo [1,3] dioxol 4-il-2-hidroxi-4-metil-2 -trifluorometilpentil) -lH-quinolin-4-ona,- 1- [4- (5-Fluoro~2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -1, 2-dihidroindazol-3-ona; 1,1,1-trifluoro-4- (5-Fluoro-2-metoxifenil) -4-metil-2- (i-oxo-2, 3-dihidro-lH-lX-benzo[l , 4]tiazin-4 -ilmetil ) pentan-2-ol l-[4 - (5-Fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil -2-trifluorometilpentil]-2 -hidroximetil-3 , 5-dimetil-lH-piridin-4-ona; 1- [4- (2 , 3~Dihidrobenzofuran-7-il) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -3-metil-lH-quinolin-4-ona; 1- [2-Hidroxi-4- (2-metoxi-3 , 5-dimetilfenil) -4-metil-2 -trifluorometilpentil] -lJí-quinolin-4-ona; 1- [2-Hidroxi-4- (2-hidroxi-5-piridin-3-ilfenil) -4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; y 1- [2-Hidroxi-4- (2 -hidroxi-5 -pirimidin-5- ilfenil) -4-metil-2-trifluorometilpentil] -lJí-quinolin-4-ona, o un tautómero, profármaco, solvato o sal de los mismos. 8. Composición farmacéutica caracterizada porque comprende una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 7, o un tautómero, profármaco, solvato o sal de los mismos, y un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable. 9. Método para modular la función del receptor de glucocorticoides en un paciente, caracterizado porque el método comprende administrar al paciente una cantidad efectiva de un compuesto farmacéuticamente aceptable de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 7, o un tautómero, profármaco, solvato o sal de los mismos, y un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable . 10. Método para tratar una enfermedad-estado o condición mediado por la función del receptor de glucocorticoides en un paciente que necesita tal tratamiento, caracterizado porque el método comprende administrar al paciente una cantidad efectiva de un compuesto farmacéuticamente aceptable de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 7, o un tautómero, profármaco, solvato o sal de los mismos. 11. Método para tratar una enfermedad-estado o condición seleccionado de: diabetes tipo II, obesidad, enfermedades cardiovasculares, hipertensión, arteriesclerosis, enfermedades neurológicas , tumores adrenales y pituitarios ' y glaucoma, . en un paciente que necesita tal tratamiento, caracterizado porque el método comprende administrar al paciente una cantidad efectiva de un compuesto farmacéuticamente aceptable . de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 7, o un tautómero, profármaco, solvato o sal de los mismos. 12. Método para tratar una enfermedad caracterizado por procesos inflamatorios, alérgicos o proliferativos en un paciente que necesita tal tratamiento, método que comprende administrar al paciente una cantidad efectiva de un compuesto farmacéuticamente aceptable de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 7, o un tautómero, profármaco, solvato o sal de los mismos . 13. Método de acuerdo con la reivindicación 12, caracterizado porque la enfermedad se selecciona de: diabetes de tipo I (diabetes insulinodependiente) , osteoartritis , síndrome de Guillain-Barre, restenosis posterior a la angioplastía coronaria transluminal percut nea, enfermedad de Alzheimer, dolor agudo y crónico, aterosclerosis , lesión por reperfusión, enfermedades de resorción ósea, insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio, lesión térmica, lesión de órganos múltiples secundaria al trauma, meningitis aguda purulenta, enterocolitis necrotizante y síndromes asociados con la hemodiálisis, leucoféresis y transfusión de granulocitos . 14. Método de acuerdo con la reivindicación 12, caracterizado porque la enfermedad se selecciona de: (i) enfermedades pulmonares, (ii) enfermedades reumáticas/enfermedades autoinmunes/enfermedades articulares, (iii) enfermedades alérgicas, (iv) enfermedades por vasculitis, (v) , enfermedades dermatológicas, (vi) enfermedades renales, (vii) enfermedades hepáticas, (viii) enfermedades gastrointestinales, (ix) enfermedades proctológicas, (x) enfermedades oculares, (xi) enfermedades de la región del oído, nariz y garganta (ONG) , (xii) enfermedades neurológicas , (xiii) enfermedades de la sangre, (xiv) enfermedades tumorales, (xv) enfermedades endocrinas, (xvi) enfermedades por transplantes de órganos y tejidos y de injerto versus huésped, (xvii) estados de shock graves, (xviii) terapia de sustitución y (xix) dolor de origen inflamatorio. 15. Método para tratar una enfermedad-estado o condición mediado por la función del receptor de glucocorticoides en un paciente que necesita tal tratamiento, caracterizado porque el método comprende administrar sucesiva o simultáneamente al paciente: (a) una cantidad efectiva de un compuesto farmacéuticamente aceptable de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 7, o un tautómero, profármaco, solvato o sal del mismo y (b) un glucocorticoide farmacéuticamente aceptable . 16. Compuesto de la Fórmula IB en donde: R1 es un grupo arilo, heteroarilo o cicloalquilo de C5-C15 cada uno independientemente sustituido con uno a tres grupos sustituyentes , en donde cada grupo sustituyente de R1 es independientemente alquilo de Ci-C5, alquenilo de C2-C5, alquinilo de C2-C5, cicloalquilo de C3-C8, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi de Ci_C5, alqueniloxi de C2-C5, alquiniloxi de C2~C5, ariloxi, acilo, alcoxicarbonilo de C1-C5, alcanoiloxi de Ci_C5 / alcanoilo de Cx_CS / aroilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo , dialquilaminocarbonilo , aminocarboniloxi , alquilaminocarboniloxi de Ci_C5 < dialquilaminocarboniloxi de Ci_C5 í alcanoilamino de Ci_C5 , alcoxicarbonilamino de Ca-C5, alquilsulfonilamino de C1- C5 , aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo de Ci_Cs , dialquilaminosulfonilo de Ci_Cs , halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro o amino, donde el átomo de nitrógeno está opcional e independientemente mono- o di-sustituido con alquilo de CX.C5 o a ilo; o ureido, donde cualquiera de los átomos de nitrógeno está opcional e independientemente sustituido con . alquilo de C -Cs o; o alquiltio de Ci_C5 donde el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o una sulfona, en donde cada grupo sustituyente de R1 está opcional e independientemente sustituido con uno a tres grupos sustituyentes seleccionados de arilo o heterociclilo, en donde el heterociclo está opcional e independientemente sustituido con hidroxilo, halógeno, metilo, dialquilamino ; metilo, metoxi, halógeno, hidroxi, oxo, ciano o amino, donde el átomo de nitrógeno está opcional e independientemente mono- o di-sustituido con alquilo de Ca-C5 o dialquilaminas de Ci_C3 o arilo; o ureido, donde cualquiera de los átomos de nitrógeno está opcional e independientemente sustituido con alquilo de Ci_ C5f aminosulfonilo , oxima, en donde el átomo de oxígeno está opcionalmente sustituido con alquiló de Ca_C5 o bencilo; cada uno de R2 y R3 es independientemente hidrógeno, un grupo alquilo de Ci_C5 o arilalquilo de "Ci-Ci57 o R2 y R3, junto con el átomo de carbono al que están comúnmente unidos, forman un anillo de espirocicloalquilo de C3_C8, o R1 y R2, tomados junto con un cromanilo o dihidrobenzofuranilo opcionalmente sustituido cor-alquilo de C1-C5, alquenilo de C2-C5, alquinilo de C2-C5, cicloalquilo de C3-C8, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi de Cx-Cs, alqueniloxi de C2-C5, alquiniloxi de C2-C5, ariloxi, acilo, alcoxicarbonilo de Ci_C5, alcanoiloxi de C^Cs, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminocarboniloxi , alquilaminocarboniloxi de Ci_C5, dialquilaminocarboniloxi de Ci_Cs, alcanoilamino de Ci_C5/ alcoxicarbonilamino de Ci_C5, alquilsulfonilamino de Ci_C5, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo de C1-C5, dialquilaminosulfonilo de Ci_C5í halógeno, hidroxi, carboxi oxo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi , trifluorometiltio, nitro o amino, donde el átomo de nitrógeno está opcional e independientemente mono- o di-sustituido con alquilo de C1-C5 o ureido, donde -cualquiera de los átomos de nitrógeno está opcional e independientemente sustituido con alquilo de C ,C5 o alquiltio de Ci_C5 en donde el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o una sulfona, R4 es carbonilo o metileno opcional e independientemente sustituido con uno a dos grupos sustituyentes seleccionados de alquilo de Ca-C3, hidroxi y halógeno; R5 es un grupo pirrolidina, morfolina, tiomorfolina, piperazina, piperidina, lH-piridin-4-ona, lJí-piridin-2-ona, lH-piridin-4-ilidenamina, lfí-guinolin-4-ilidenamina, piran, tetrahidropiran, 1, 4 -diazepina, 2,5-diazabiciclo [2.2.1] heptano, 2,3,4,5-tetrahidrobenzo [b] [1 , 4] diazepina, dihidroqúinolina, tetrahidroquinolina, 5, 6 , 7 , 8-tetrahidro-lH-quinolin-4-ona, tetrahidroisoquinolina, decahidroisoquinolina, 2 , 3 -dihidro-lH-isoindol, 2 , 3 -dihidro-lü-indol , croman, 1,2,3,4-tetrahidroquinoxalina, 1, 2-dihidroindazol-3-ona, 3,4-dihidro-2Jí-benzo [1 , 4] oxazina, 4H-benzo [1 , 4] tiazina, 3 t 4-dihidro-2iT-benzo [1, 4] tiazina, .1 , 2 -dihidrobenzo [d] [1, 3] oxazin-4-ona, 3,4-dihidrobenzo [1 , 4] oxazin-4-ona, 3H-quinazolin-4-ona, 3,4-dihidro-líí-quinoxalin-2-ona, li:í-cinolin-4-ona, lJT-quinazolin-4-ona, 1H- [1 , 5] naftiridin-4-ona, 5 , 6 , 7 , 8-tetrahidro-lH- [1 , 5] naftiridin-4-ona, 2 , 3-dihidro-líí- [1 , 5] naftiridin-4-ona, 1 , 2 -dihidropirido [3 , 2-d] [1, 3] oxazin-4-ona, pirrolo[3,4-c]piridina-l, 3-diona, 1 , 2-dihidropirrolo [3 , 4- c] piridin-3-ona, o tetrahidro [b] [1, 4] diazepinona, cada uno está opcional e independientemente sustituido con uno a tres grupos sustituyentes , en donde cada grupo sustituyente de R5 es independientemente alquilo de Ci_C5, · alquenilo de C2-C5, alquinilo de C2-C5, cicloalquilo de C3-C8, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi de Cx-Cs, alqueniloxi de C2-C5, alqu niloxi de C2-C5, ariloxi, acilo, alcoxicarbonilo de Ci_C5, alcanoiloxi de C3.-C5, aminocarbonilo , alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo , aminocarboniloxi , alquilaminocarboniloxi de Ci_Cs, dialquilaminocarboniloxi de Cx. C5, alcanoilamino de Ci_C5/ alcoxicarbonilamino de C1.C5, alquilsulfonilamino de Ci_C5, alquilaminosulfonilo de C1.C5, dialquilaminosulfonilo de Ci_CE, halógeno, hidroxi, carboxi oxo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi , trifluorometiltio, nitro o amino, donde el átomo de nitrógeno está opcional e independientemente mono- o di-sustituido con alquilo de C^Cs; o ureido, donde cualquiera de los átomos de nitrógeno está opcional e independientemente sustituido con alquilo de Cx-Cs o alquiltio de Ci_Cs donde el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o una sulfona, en donde cada grupo sustituyente de R5 está opcional e independientemente sustituido con uno a tres grupos sustítuyentes seleccionados de alquilo de Ci-C2, alcoxi de Q1.-C3, alcoxicarbonilo de Ci_C3, acilo, bencilo, heteroarilo, heterociclilo, halógeno, hidroxi, oxo, ciano, amino en donde el átomo de nitrógeno está opcional e independientemente mono- o di-sustituido con alquilo de C1-C5; o ureido, en donde cualquiera de los átomos de nitrógeno está opcional e independientemente sustituido con alquilo de Ci_C5 o trifluorometilo y R6 es hidrógeno, alquilo de Ci_CS/ alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2_C8, carbociclo, "heterociclilo, arilo, heteroarilo, carbociclo-alquilo de Ci_C8, carboxi, alcoxicarbonilo, aril-alquilo de QL.CS, aril-haloalqüilo de Ci-C8, heterociclilo-Ci-C8 , heteroarilalquilo de Cx.Cs, carbociclo-alquenilo de C2-Ca, aril-alquenilo de C2-Ca, heterociclilo-alquenilo de C2-C8 o heteroaril-alquenilo de C2-C3, cada uno está opcional e independientemente sustituido con uno a tres grupos sustituyentes , en donde cada grupo sustituyente de Rs es independientemente alquilo de Ci_ 5 alquenilo de C2-C5, alquinilo de C2-C5, cicloalquilo de C3-C8, fenilo, alcoxi de Ci_ C5, fenoxi, alcanoilo de Ci-CS/ aroilo, alcoxicarbonilo de Ci_C5/ alcanoiloxi de Ci_C5, aminocarboniloxi , alquilaminocarboniloxi de Ci_C5, dialquilaminocarboniloxi de Cx.C5l aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo Ci_C5/ dialquilaminocarbonilo Ci_C5, alcanoilamino de Ci-C5/ alcoxicarbonilamino de Ci_C5, alquilsulfonilamino de Ci.C5/ alquilaminosulfonilo de Ci_C5, dialquilaminosulfonilo de Ca-C5, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, oxo, trifluorometilo, nitro, amino, donde el átomo de nitrógeno está opcional e independientemente mono- o disustituido con alquilo de Ci_C5; o ureido, donde cualquiera de los átomos de nitrógeno está opcional e independientemente sustituido con alquilo de 0?_05 o alquiltio de Ci_C5 donde el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o una sulfona, donde R6 no puede ser trifluorometilo y X es un hidroxi o amino, donde el átomo de nitrógeno está opcional e independientemente mono- o di-sustituido con alquilo de Ci_C5; o un tautómero, profármaco, solvato o sal de los mismos. 17. Compuesto de la Fórmula (IB) de acuerdo con la reivindicación 16, caracterizado porque: R es fenilo, dihidrobenzofuraniló, benzofuranilo, dihidroindolilo, indolilo, benzo [1 , 3] dioxol , dihidrobenzotienilo benzotienilo, benzoxazol , bencisoxazol ,¦ benzopirazol , benzimidazol , tienilo, quinolinilo, tetrahidroquinolinona, tetrahidronaftiridinona, dihidrocromeno, piridinilo, pirimidinilo, o pirazinilo, cada uno está opcional e independientemente sustituido con uno a tres grupos sustituyentes, en donde cada grupo sustituyente de R1 es independientemente alquilo de Ci-C3, alquenilo de C2-C3, alquinilo de C2_C3, alcoxi de Ci_C3, alqueniloxi de C2-C3, alcanoilo de Ci_C3, alcoxicarbonilo de Ci_C3, alcanoiloxi de Ci-C3, halógeno, hidroxi, acilo, oxo, carboxi, ciano, trifluorometilo, nitro o alquiltio de Ci-C3, en donde el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o una sulfona, en .donde cada grupo sustituyente de R1 está opcional e independientemente . sustituido con un grupo sustituyente seleccionado entre " metilo, metoxi, halógeno, hidroxi, oxo, ciano o amino, cada uno de R2 y R3 es independientemente hidrógeno, alquilo de Ci_C3/ bencilo o fenetilo, o bien R2 y R3 junto con el átomo de carbono al cual están comúnmente unidos, forman un anillo espirocicloalquilo de C3_C6 y R4 es CH2 y R6 es alquilo de Cx-C5, alquenilo de C2_C5, cicloalquilo de C3.C6, fenilo, cicloalquilo de C3_C6-alquilo de Ci-C3, fenilalquilo de Ci_C3( fenilhaloalquilo de Ca-C3, cicloalquilo de C3_C6-alquenilo de C2-C3, fenil -alquenilo de C2-C3, cada uno está opcional e independientemente sustituido con uno a tres grupos sustituyentes , en donde cada grupo su sustituyente de R6 es independientemente alquilo de Cx_C3, alquenilo de C2-C3, alquinilo de C2~C3, alcoxi de Ci_C3, aminocarbonilo , alquilaminocarbonilo de Ci-C3/ dialquilaminocarbonilo Ci_C3, halógeno, hidroxi, oxo, carboxi ciano, trifluorometilo, nitro o alquiltio de Ci_C3 - en donde el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o una sulfona, en donde R6 no puede ser trifluorometilo o un tautómero, profármaco, solvato o sal de los mismos. 18. Compuesto de la Fórmula (IB) de acuerdo con la reivindicación 16, caracterizado porque: R1 es fenilo, piridilo, dihidrobenzofuranilo o benzofuranilo, cada uno está opcional e independientemente sustituido con uno a tres grupos sustituyentes, en donde" cada grupo sustituyente de R1 es independientemente metilo, etilo, metoxi, etoxi, fluoro, cloro, bromo, hidroxi, trifluorometilo, acilo, oxo, alquiltio de ^C5 donde el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o una sulfona, o ciano, cada uno de R2 y R3 es independientemente metilo, o bien R2 y R3 junto con el átomo de carbono al que están comúnmente unidos forman un anillo de espirociclopropilo y R4 es CH2, o un tautómero, profármaco, solvato o sal de los mismos. 19. Compuesto de la Fórmula (IB) de acuerdo con la reivindicación 16, caracterizado porque: R1 es fenilo, dihidrobenzofuranilo o benzofurariilo, cada uno está opcional e independientemente sustituido con uno a tres grupos sustituyentes , en donde cada grupo sustituyente de R1 es independientemente alquilo de Ci_C3, alquenilo de C2-C3, alquinilo de C2-C3, alcoxi de Ci_C3, alqueniloxi de C2-C3, alcanoilo de CJ..C3, alcoxicarbonilo de Ci_C3, alcanoiloxi de ¾_ C3/ halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, nitro o alquiltio de C1.C3 donde el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o una sulfona; y cada uno de R2 y R3 es independientemente hidrógeno o alquilo de Ca_C3, o un tautómero, profármaco, solvato o sal de los mismos. 20. Compuesto seleccionado de: 1- [2-Ciclopropil-4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metilpentil] -lH-quinolin-4-ona; 1- [2-Difluometil-4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -2 -hidroxi-4-metilpentil] -lH-quinolin-4-ona; 1- [4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metilpentil] -lH-quinolin-4-ona; 1- [4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -2 -hidroxi-2 - isopropil-4-metilpentil] -lff-quinolin-4-ona; 1- [4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -2-fluometil-2-hidroxi-4-metilpentil] -lH-quinolin-4 -ona; 1- [2-Ciclobutil-4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metilpentil] -lfí-quinolin-4-ona; 1- [4-(5-fluoro-2-metoxifenil) -2 -hidroxi-2 , 4-dimetilpentil] -1H-quinolin-4-ona ; y 1- [2-Etil-4- (5-fluoro-2 -metoxifenil) -2-hidroxi -4-metilpentil] -lH-quinolin-4 -ona , o un tautómero, profármaco, solvato o sal de los mismos. 21. Composición farmacéutica caracterizada porque comprende una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 16 a 20, o un tautómero, profármaco, solvato o sal de los mismos, y un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable. 22. Método para modular la función del receptor de glucocorticoides en un paciente, caracterizado porque el método comprende administrar al paciente una cantidad efectiva de un compuesto farmacéuticamente aceptable de acuerdo con una de las reivindicaciones 16 a 20, o un tautómero, profármaco, solvato o sal de los mismos. 23. Método para tratar una enfermedad-estado o condición mediado por la función del receptor de glucocorticoides en un paciente que necesita tal tratamiento, caracterizado porque el método comprende administrar al paciente una cantidad efectiva de un compuesto farmacéuticamente aceptable de acuerdo con una de las reivindicaciones 16 a 20, o un tautómero, profármaco, solvato o sal de los mismos . 24. Método para tratar una enfermedad-estado o condición seleccionado de: diabetes tipo II, obesidad, enfermedades cardiovasculares, hipertensión, arteriesclerosis, enfermedades neurológicas , tumores adrenales y pituitarios y glaucoma, en un paciente que necesita tal tratamiento, caracterizado porque el método comprende administrar al paciente una cantidad efectiva de un compuesto farmacéuticamente aceptable de acuerdo con una de las reivindicaciones 16 a 20, o un tautómero, profármaco, solvato o sal de los mismos. 25. Método para tratar una enfermedad caracterizado por procesos inflamatorios, alérgicos o proliferativos en un paciente que necesita tal tratamiento, método que comprende administrar al paciente una cantidad efectiva de un compuesto farmacéuticamente aceptable de acuerdo con una de las reivindicaciones 16 a 20, o un tautómero, profármaco, solvato o sal de los mismos. 26. Método de acuerdo con la reivindicación 25, caracterizado porque la enfermedad se selecciona de: diabetes de tipo I (diabetes insulinodependiente) , osteoartritis , síndrome de Guillain-Barre, restenosis posterior a la angioplastía coronaria transluminal percutánea, enfermedad de Alz eimer, dolor agudo y crónico, aterosclerosis , lesión por reperfusión, enfermedades de resorción ósea, insuficiencia cardiaca congestiva, infarto de miocardio, lesión térmica, lesión de_ órganos múltiples secundaria al trauma, meningitis aguda purulenta, enterocolitis necrotizante y síndromes asociados con la hemodiálisis, leucoféresis y transfusión de granulocitos . 27. Método de acuerdo con la reivindicación 25, caracterizado porque la enfermedad se selecciona de: (i) enfermedades pulmonares, (ii) enfermedades reumáticas/enfermedades autoinmunes/enfermedades articulares, (iii) enfermedades alérgicas, (iv) enfermedades por vasculitis, (v) , enfermedades dermatológicas, (vi) enfermedades renales, (vii) enfermedades hepáticas, (viii) enfermedades gastrointestinales, (ix) enfermedades proctológicas , (x) enfermedades oculares, (xi) enfermedades de la región del oído, nariz y garganta (ONG) , (xii) enfermedades neurológicas , (xiii) enfermedades de la sangre, (xiv) enfermedades tumorales, (xv) enfermedades endocrinas, (xvi) enfermedades por transplantes de órganos y tejidos y de injerto versus huésped, (xvii) estados de shock graves, (xviii) terapia de sustitución y (xix) dolor de origen inflamatorio . 28. Método para tratar una enfermedad- estado o condición mediado por la función del receptor de glucocorticoides en un paciente que necesita tal tratamiento, caracterizado porque el método comprende administrar sucesiva o simultáneamente al paciente: (a) una cantidad efectiva de un compuesto farmacéuticamente aceptable de acuerdo con una de las reivindicaciones 16 a 20, o un tautomero, profármaco, solvato o sal del mismo y (b) un glucocorticoide farmacéuticamente aceptable. 29. Uso de un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 16 para la preparación de una composición farmacéutica . 30. Uso de un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 16 en combinación con un glucocorticoide farmacéuticamente aceptable para la preparación de una composición farmacéutica. 31. Uso de acuerdo con las reivindicaciones 27 y 28 para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad-estado o condición mediado por la función del receptor de glucocorticoides : diabetes tipo II, obesidad, enfermedades cardiovasculares, hipertensión, arteriosclerosis , enfermedades neurológicas , tumores adrenales y pituitarios, y glaucoma; una enfermedad que se caracteriza por procesos inflamatorios, alérgicos o proliferativos , (i) enfermedades pulmonares, (ii) - enfermedades reumáticas/enfermedades autoinmunes/enfermedades articulares, (iii) enfermedades alérgicas, (iv) enfermedades por vasculitis, (v) , enfermedades dermatológicas, (vi) enfermedades renales, (vil) enfermedades hepáticas, (viii) enfermedades gastrointestinales, (ix) enfermedades proctológicas , (x) enfermedades oculares, (xi) enfermedades de la región del oído, nariz y garganta (ONG) , (xii) enfermedades neurológicas, (xiii) enfermedades de la sangre, (xiv) enfermedades tumorales, (xv) enfermedades endocrinas, (xvi) enfermedades por transplantes de órganos y te idos y de injerto versus huésped, (xvii) estados de shock graves, (xviii) terapia de sustitución -y (xix) dolor de origen inflamatorio. 32. Uso de acuerdo con las reivindicaciones 27 y 28 para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de: diabetes de tipo I (diabetes insulinodependiente) , osteoartritis , síndrome de Guillain-Barre, restenosis posterior a la angioplastía coronaria transluminal percutánea, enfermedad de Alzheimer, dolor agudo y crónico, aterosclerosis , lesión por reperfusión, enfermedades de resorción ósea, insuficiencia cardiaca congestiva, infarto de miocardio, lesión térmica, lesión de órganos múltiples secundaria al trauma, meningitis aguda purulenta, enterocolitis necrotizante y síndromes asociados con la hemodiálisis , leucoféresis y transfusión de granulocitos.
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