ES2276038T3 - Mimeticos de glucocorticoides, metodos para su obtencion, formulaciones farmaceuticas que los contienen y usos de los mismos. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de la **fórmula**, en la que R1 es un resto arilo o heteroarilo, cada uno de ellos está opcionalmente sustituido de una a tres veces por grupos sustituyentes, cada grupo sustituyente de R1 es con independencia de su aparición alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5, cicloalquilo C3-C8, arilo, alcoxi C1-C5, ariloxi, alcanoílo C1-C5, aroílo, (alcoxi C1-C5)carbonilo, alcanoiloxi C1-C5, aminocarboniloxi, (alquil C1-C5)aminocarboniloxi, di(alquil C1-C5)aminocarboniloxi, aminocarbonilo, (alquil C1-C5)aminocarbonilo, di(alquil C1-C5)aminocarbonilo, alcanoilamino C1-C5, (alcoxi C1-C5)carbonilamino, (alquil C1-C5)sulfonilamino, (alquil C1-C5)aminosulfonilo, di(alquil C1-C5)aminosulfonilo, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, trifluormetilo, nitro, amino, cuyo átomo de nitrógeno está opcionalmente mono-o di-sustituido con independencia de su aparición por alquilo C1-C5 o arilo; o ureido, cuyo átomo de nitrógeno está opcionalmente sustituido con independencia de su aparición por alquilo C1-C5; o alquiltio C1-C5, cuyo átomo de azufre está opcionalmente oxidado a sulfóxido o sulfona, cada grupo sustituyente de R1 está opcionalmente sustituido con independencia de su aparición de una a tres veces por sustituyentes elegidos entre metilo, halógeno, hidroxi, oxo, ciano, trifluormetilo y amino; R2 y R3 con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo C1-C5, o R2 y R3 junto con el átomo de carbono al que están normalmente unidos forman un anillo espiro-cicloalquilo C3-C8; R4 es CH2 o C=O; R5 es un carbociclo, heterociclilo, arilo, heteroarilo.
Description
Miméticos de glucocorticoides, métodos para su
obtención, formulaciones farmacéuticas que los contienen y usos de
los mismos.
La presente invención se refiere a miméticos de
glucocorticoides o ligandos, a métodos para la obtención de tales
compuestos, a su utilización en composiciones farmacéuticas y a su
utilización para la modulación de la función de receptor de
glucocorticoides, para el tratamiento de estados patológicos o
condiciones mediadas por la función de receptor de glucocorticoides
en un paciente que necesite tal tratamiento y a otros usos.
Los glucocorticoides, un grupo de
corticosteroides, son hormonas endógenas que tienen profundos
efectos en el sistema inmune y en múltiples sistemas del organismo.
Suprimen una gran variedad de funciones inmunes e inflamatorias por
inhibición de las citocinas inflamatorias, como son la
IL-1, la IL-2, la
IL-6 y el TNF, por inhibición de metabolitos del
ácido araquidónico, incluidas las prostaglandinas y los
leucotrienos, por depleción de los linfocitos T y por reducción de
la expresión de las moléculas de adhesión en células endoteliales
(P.J. Barnes, Clin. Sci. 94, pp. 557-572,
1998; P.J. Barnes y col., Trends Pharmacol. Sci. 14, pp.
436-441, 1993). Además de estos efectos, los
glucocorticoides estimulan la producción de glucosa en el hígado y
el catabolismo de las proteínas, desempeñan un papel en el
equilibrio de electrólitos y agua, reducen la absorción del calcio e
inhiben la función de los osteoblastos.
Las actividades antiinflamatorias e
inmunosupresivas de los glucocorticoides endógenos han estimulado el
desarrollo de los derivados de glucocorticoides sintéticos,
incluidas las dexametasona, la prednisona y la prednisolona (L.
Parente, Glucocorticoids, N.J. Goulding y R.J. Flowers (coord.),
Boston, Birkhauser, 2001, pp. 35-54). Estos se han
utilizado ampliamente en el tratamiento de trastornos inflamatorios,
inmunes y alérgicos, incluidas las enfermedades reumáticas, como son
la artritis reumatoides, la artritis juvenil y la espondilitis
anquilosante, las enfermedades dermatológicas, incluida la psoriasis
y el pénfigo, los trastornos alérgicos, incluida la rinitis
alérgica, la dermatitis atópica y la dermatitis de contacto, los
estados patológicos pulmonares, incluido el asma y la enfermedad
pulmonar obstructiva crónica (COPD) y otras enfermedades inmunes e
inflamatorias, incluida la enfermedad de Crohn, la colitis
ulcerante, el lupus sistémico eritematoso, la hepatitis autoinmune
crónica activa, la osteoartritis, la tendinitis y la bursitis (J.
Toogood, Glucocorticoids, N.J. Goulding y R.J. Flowers (coord.),
Boston, Birkhauser, 2001, pp. 161-174). Se han
utilizado también para prevenir el rechazo de órganos
trasplantados.
Por desgracia, además de los efectos
terapéuticos deseados de los glucocorticoides, su utilización
conlleva un cierto número de efectos secundarios adversos, algunos
de ellos pueden ser severos y peligrosos para la salud. Estos
inconvenientes incluyen las alteraciones del equilibrio de líquido y
electrolitos, el edema, el aumento de peso, la hipertensión, la
debilidad muscular, el desarrollo o agravamiento de la diabetes
mellitus y de la osteoporosis. Por lo tanto, sería especialmente
deseable un compuesto que presente un perfil reducido de efectos
secundarios y, al mismo tiempo, mantuviera los potentes efectos
antiinflamatorios, en especial para el tratamiento de enfermedades
crónicas.
Los efectos de los glucocorticoides están
mediados a nivel celular por el receptor de glucocorticoides (R.H.
Oakley y J. Cidlowski, Glucocorticoids, N.J. Goulding y R.J. Flowers
(coord.), Boston, Birkhauser, 2001, pp. 55-80). El
receptor de glucocorticoides pertenece a un grupo de receptores
intracelulares estructuralmente afines, que, cuando se unen a un
ligando, pueden actuar como factores de transcripción que efectúan
la expresión genética (R.M. Evans, Science 240, pp.
889-895, 1988). Otros miembros del grupo de los
receptores de esteroides son los mineralocorticoides, los
receptores de progesterona, de estrógeno y de andrógeno. Además de
los efectos recién mencionados para los glucocorticoides, las
hormonas que actúan sobre este grupo de receptores tienen una
profunda influencia en la homeostasis corporal, en el metabolismo
mineral, la respuesta al estrés y el desarrollo de las
características sexuales. En Glucocorticoids, N.J. Goulding y R.J.
Flowers (coord.), Boston, Birkhauser, 2001, se describe el estado de
la técnica.
Un mecanismo molecular que aporta efectos
antiinflamatorios beneficiosos y efectos secundarios molestos
(p.ej., S. Heck y col., EMBO J. 17, pp.
4087-4095, 1994; H.M. Reichardt y col., Cell
93, pp. 531-541, 1998; F. Tronche y col.,
Curr. Opin. in Genetics and Dev. 8, pp.
532-538, 1998). Se cree que muchos de los efectos
secundarios metabólicos y cardiovasculares son el resultado de un
proceso llamado de transactivación. En la transactivación, después
de la translocación del receptor de glucocorticoides unido a un
ligando hacia el núcleo, sigue la fijación sobre los elementos de
respuesta a glucocorticoides (GRE) de la región del promotor de los
genes asociados a los efectos secundarios, por ejemplo la
fosfoenol-piruvato-carboxi-quinasa
(PEPCK) en el caso de un aumento de la producción de glucosa. El
resultado es una mayor relación de transcripción de estos genes, que
se cree que producen, a fin de cuentas, los efectos secundarios
observados. Se cree que los efectos antiinflamatorios se deben a un
proceso llamado transrepresión. En general, la transrepresión es un
proceso independiente de la fijación del DNA, que produce la
inhibición de los mecanismos mediados por el NF-kB y
AP-1, que se traducen en una regulación a la baja de
muchos mediadores inflamatorios e inmunes. Se cree además que un
gran número de efectos secundarios observados pueden ser debidos a
la reactividad cruzada de los glucocorticoides normalmente
disponibles con otros receptores de esteroides, en particular los
mineralocorticoides y los receptores de progesterona.
Es posible, por tanto, descubrir ligandos del
receptor de glucocorticoides que sean muy selectivos y, después de
fijarse, puedan disociar los mecanismos de transactivación y de
transrepresión, proporcionando agentes terapéuticos que tengan un
perfil reducido de efectos secundarios. Ya se han descrito sistemas
de ensayo para determinar los efectos de transactivación y
transrepresión (véase p.ej. C.M. Bamberger y H.M. Schulte, Eur. J.
Clin. Invest. 30 (supl. 3), pp. 6-9, 2000).
La selectividad con respecto al receptor de glucocortidoides puede
determinarse comparando la afinidad de fijación sobre este receptor
con la de otros receptores del grupo de los esteroides, incluidos
los mencionados antes.
Los glucocorticoides pueden estimular además la
producción de glucosa en el hígado por un proceso llamado
gluconeogénesis y se cree que este proceso está mediado por
acontecimientos de transactivación. El aumento de producción de
glucosa puede exacerbar la diabetes de tipo II, por lo tanto, un
compuesto, que inhiba selectivamente la producción de glucosa
mediada por glucocorticoides, puede tener utilidad terapéutica en
esta indicación (J.E. Freidman y col., J. Biol. Chem. 272,
pp. 31475-31481, 1997).
En la bibliografía científica y patentaria se
han descrito nuevos ligandos para el receptor de glucocorticoides.
Por ejemplo, en la publicación internacional PCT nº WO 99/33786 se
describen compuestos de trifenilpropanamida de uso potencial para el
tratamiento de enfermedades inflamatorias. En la publicación
internacional PCT nº WO 00/66522 se describen compuestos no
esteroideos como moduladores selectivos del receptor de
glucocorticoides que son potencialmente útiles para el tratamiento
de enfermedades metabólicas e inflamatorias. En la publicación
internacional PCT nº WO 99/41256 se describen moduladores
tetracíclicos del receptor de glucocorticoides, que son
potencialmente útiles para el tratamiento de enfermedades inmunes,
autoinmunes e inflamatorias. En la patente US-5 688
810 se describen varios compuestos no esteroideos como moduladores
de glucocorticoides y otros receptores de esteroides. En la
publicación internacional PCT nº WO 99/63976 se describe un
antagonista de glucocorticoide no esteroideo, selectivo del hígado,
que es potencialmente útil para el tratamiento de la diabetes. En
la publicación internacional PCT nº WO 00/32584 se describen
compuestos no esteroideos que tienen actividad antiinflamatoria, con
disociación entre efectos antiinflamatorios y efecto metabólico. En
la publicación internacional PCT nº WO 98/54159 se describen
acilanilidas no esteroides sustituidas cíclicamente que tienen
actividad mixta, de gestágeno y de andrógeno. En la patente
US-4 880 839 se describen acilanilidas que tienen
actividad progestacional y en el documento EP-253
503 se describen acilanilidas que tienen propiedades
antiandrogénicas. En la publicación internacional PCT nº WO 97/27852
se describen amidas que son inhibidores de la
farnesil-proteína-transferasa.
Cuando se observa que un compuesto interacciona
con un receptor de glucocorticoide en un ensayo de fijación, dicho
compuesto puede ser agonista o antagonista. Las propiedades de un
compuesto agonista pueden evaluarse en los ensayos de
transactivación o transrepresión mencionados antes. Dada la eficacia
mostrada por los fármacos glucocorticoides disponibles en las
enfermedades inflamatorias e inmunes y sus efectos secundarios
adversos, sigue habiendo demanda de nuevos agonistas de receptores
de glucocorticoides que sean selectivos con respecto a otros
miembros del grupo de receptores de esteroides y tengan disociación
de las actividades de transactivación y de transrepresión. Tal como
se ha dicho antes, los glucocorticoides estimulación la producción
de glucosa en el hígado. Un aumento de la producción de glucosa
inducido por un exceso de glucocorticoides puede exacerbar una
diabetes ya existente o desencadenar una diabetes latente. Por lo
tanto, un ligando del receptor de glucocorticoides que sea
antagonista podría ser útil, entre otras cosas, para el tratamiento
o la prevención de la diabetes.
La presente invención se refiere a compuestos de
la fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
- R^{1}
- es un resto arilo o heteroarilo, cada uno de ellos está opcionalmente sustituido de una a tres veces por grupos sustituyentes,
- \quad
- cada grupo sustituyente de R^{1} es con independencia de su aparición alquilo C_{1}-C_{5}, alquenilo C_{2}-C_{5}, alquinilo C_{2}-C_{5}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, arilo, alcoxi C_{1}-C_{5}, ariloxi, alcanoílo C_{1}-C_{5}, aroílo, (alcoxi C_{1}-C_{5})carbonilo, alcanoiloxi C_{1}-C_{5}, aminocarboniloxi, (alquil C_{1}-C_{5})aminocarboniloxi, di(alquil C_{1}-C_{5})aminocarboniloxi, aminocarbonilo, (alquil C_{1}-C_{5})aminocarbonilo, di(alquil C_{1}-C_{5})aminocarbonilo, alcanoilamino C_{1}-C_{5}, (alcoxi C_{1}-C_{5})carbonilamino, (alquil C_{1}-C_{5})sulfonilamino, (alquil C_{1}-C_{5})aminosulfonilo, di(alquil C_{1}-C_{5})aminosulfonilo, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, trifluormetilo, nitro, amino, cuyo átomo de nitrógeno está opcionalmente mono-o di-sustituido con independencia de su aparición por alquilo C_{1}-C_{5} o arilo; o ureido, cuyo átomo de nitrógeno está opcionalmente sustituido con independencia de su aparición por alquilo C_{1}-C_{5}; o alquiltio C_{1}-C_{5}, cuyo átomo de azufre está opcionalmente oxidado a sulfóxido o sulfona,
- \quad
- cada grupo sustituyente de R^{1} está opcionalmente sustituido con independencia de su aparición de una a tres veces por sustituyentes elegidos entre metilo, halógeno, hidroxi, oxo, ciano, trifluormetilo y amino;
R^{2} y R^{3} con independencia
entre sí son hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{5}, o
R^{2} y R^{3} junto con el átomo de carbono al que están
normalmente unidos forman un anillo
espiro-cicloalquilo
C_{3}-C_{8};
- R^{4}
- es CH_{2} o C=O;
- R^{5}
- es carbociclo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, carbociclo-alquilo C_{1}-C_{8}, aril-alquilo C_{1}-C_{8}, aril-haloalquilo C_{1}-C_{8}, heterociclil-alquilo C_{1}-C_{8}, heteroaril-alquilo C_{1}-C_{8}, carbociclo-alquenilo C_{2}-C_{8}, aril-alquenilo C_{2}-C_{8}, heterociclil-alquenilo C_{2}-C_{8} o heteroaril-alquenilo C_{2}-C_{8}, cada uno de ellos está opcionalmente sustituido con independencia de su aparición de una a tres veces por grupos sustituyentes,
- \quad
- cada grupo sustituyente de R^{5} es con independencia alquilo C_{1}-C_{5}, alquenilo C_{2}-C_{5}, alquinilo C_{2}-C_{5}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, fenilo, alcoxi C_{1}-C_{5}, fenoxi, alcanoílo C_{1}-C_{5}, aroílo, (alcoxi C_{1}-C_{5})carbonilo, alcanoiloxi C_{1}-C_{5}, aminocarboniloxi, (alquil C_{1}-C_{5})-aminocarboniloxi, di(alquil C_{1}-C_{5})aminocarboniloxi, aminocarbonilo, (alquil C_{1}-C_{5})aminocarbonilo, di(alquil C_{1}-C_{5})aminocarbonilo, alcanoilamino C_{1}-C_{5}, (alcoxi C_{1}-C_{5})carbonilamino, alquilsulfonilamino C_{1}-C_{5}, alquilaminosulfonilo C_{1}-C_{5}, di(alquil C_{1}-C_{5})aminosulfonilo, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, trifluormetilo, nitro, amino, cuyo átomo de nitrógeno está opcionalmente mono-o di-sustituido con independencia de su aparición por alquilo C_{1}-C_{5}; o ureido, cuyo átomo de nitrógeno está opcionalmente sustituido con independencia de su aparición por alquilo C_{1}-C_{5}; o alquiltio C_{1}-C_{5}, cuyo átomo de azufre está opcionalmente sustituido a sulfóxido o sulfona; y
- R^{6}
- es un grupo arilo sustituido con independencia de una a tres veces por sustituyentes, o es el grupo A o el grupo B:
- \quad
- cada grupo sustituyente de R^{6} es con independencia de su aparición alquilo C_{1}-C_{5}, alquenilo C_{2}-C_{5}, alquinilo C_{2}-C_{5}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{5}, alcanoílo C_{1}-C_{5}, (alcoxi C_{1}-C_{5})carbonilo, alcanoiloxi C_{1}-C_{5}, aminocarboniloxi, (alquil C_{1}-C_{5})aminocarboniloxi, di(alquil C_{1}-C_{5})aminocarboniloxi, aminocarbonilo, (alquil C_{1}-C_{5})aminocarbonilo, di(alquil C_{1}-C_{5})aminocarbonilo, alcanoilamino C_{1}-C_{5}, (alcoxi C_{1}-C_{5})carbonilamino, alquilsulfonilamino C_{1}-C_{5}, alquilaminosulfonilo C_{1}-C_{5}, di(alquil C_{1}-C_{5})aminosulfonilo, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, trifluormetilo, nitro, amino, cuyo átomo de nitrógeno está opcionalmente mono-o di-sustituido con independencia por C(-C5 alquilo; o ureido, cuyo átomo de nitrógeno está opcionalmente sustituido con independencia de su aparición por alquilo C_{1}-C_{5}; o alquiltio C_{1}-C_{5}, cuyo átomo de azufre está opcionalmente oxidado a sulfóxido o sulfona,
o un tautómero, un éster o amida,
un profármaco, un solvato o una sal de los
mismos.
Otro aspecto de la invención incluye a
compuestos de la fórmula (I), en la que:
- R^{1}
- es fenilo, naftilo, indanilo, indenilo, cromanilo, dihidrobenzofuranilo, dihidroindolilo, dihidroquinolinilo, dihidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tienilo, furanilo, pirrolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, o benzotienilo, cada uno de ellos está opcionalmente sustituido de una a tres veces por grupos sustituyentes,
- \quad
- cada grupo sustituyente de R^{1} es con independencia alquilo C_{1}-C_{3}, alquenilo C_{2}-C_{3}, alquinilo C_{2}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, alcanoílo C_{1}-C_{3}, alcanoilamino C_{1}-C_{3}, halógeno, hidroxi, ciano, trifluormetilo, amino, cuyo átomo de nitrógeno está opcionalmente mono-o di-sustituido con independencia por alquilo C_{1}-C_{3}; o alquiltio C_{1}-C_{3}, cuyo átomo de azufre está opcionalmente oxidado a sulfóxido o sulfona,
- \quad
- cada grupo sustituyente de R^{1} está opcionalmente sustituido con independencia de su aparición de una a tres veces por sustituyentes elegidos entre metilo, flúor, cloro, bromo, hidroxi, oxo, ciano, trifluormetilo y amino;
R^{2} y R^{3} con independencia
entre sí son alquilo C_{1}-C_{3}, o R2 y R3
junto con el átomo de carbono al que están normalmente unidos forman
un anillo espirocicloalquilo
C_{3}-C_{6};
- R^{4}
- es CH_{2} o C=O;
- R^{5}
- es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, bencilo, ciclopentiletilo, ciclohexiletilo, fenetilo o fenildifluormetilo, cada uno de ellos está opcionalmente sustituido de una a tres veces por grupos sustituyentes,
- \quad
- cada grupo sustituyente de R^{5} es con independencia de su aparición metilo, metoxi, hidroxi, halógeno, ciano o trifluormetilo; y
- R^{6}
- es un grupo fenilo opcionalmente sustituido con independencia de una a tres veces por restos sustituyentes o es el resto A o el resto B:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- cada resto sustituyente de R^{6} es con independencia metilo, metoxi, halógeno, ciano o trifluormetilo,
o un tautómero, un éster o amida,
un profármaco, un solvato o una sal de los
mismos.
Otro aspecto más de la invención incluye a
compuestos de la fórmula (I) descrita anteriormente, en la que
R^{6} es un resto arilo opcionalmente sustituido de una a tres
veces por sustituyentes, cada grupo sustituyente de R^{6} es con
independencia: alquilo C_{1}-C_{5}, alquenilo
C_{2}-C_{5}, alquinilo
C_{2}-C_{5}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, alcoxi
C_{1}-C_{5}, alcanoílo
C_{1}-C_{5}, (alcoxi
C_{1}-C_{5})carbonilo, alcanoiloxi
C_{1}-C_{5}, (alquil
C_{1}-C_{5})aminocarboniloxi,
di(alquil
C_{1}-C_{5})aminocarboniloxi, (alquil
C_{1}-C_{5})aminocarbonilo,
di(alquil
C_{1}-C_{5})aminocarbonilo, alcanoilamino
C_{1}-C_{5}, (alcoxi
C_{1}-C_{5})carbonilamino,
alquilsulfonilamino C_{1}-C_{5}, (alquil
C_{1}-C_{5})aminosulfonilo,
di(alquil
C_{1}-C_{5})aminosulfonilo, halógeno,
hidroxi, carboxi, ciano, trifluormetilo, nitro, amino, cuyo átomo de
nitrógeno está opcionalmente mono-o
di-sustituido con independencia por alquilo
C_{1}-C_{5}; o ureido, cuyo átomo de nitrógeno
está opcionalmente sustituido con independencia de su aparición por
alquilo C_{1}-C_{5}; o alquiltio
C_{1}-C_{5}, cuyo átomo de azufre está
opcionalmente oxidado a sulfóxido o sulfona.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
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Los siguientes son compuestos representativos de
la invención:
o un tautómero, profármaco, solvato
o sal de los
mismos.
Los compuestos preferidos incluyen a los
siguientes:
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-bencil-2-hidroxi-4-metil-4-fenilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-hidroxi-4-metil-2-fenetil-4-fenilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-hidroxi-2-(3-metoxibencil)-4-metil-4-fenilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-hidroxi-2-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-metil-4-fenilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-ciclohexilmetil-2-hidroxi-4-metil-4-fenilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-(4-tert-butilbencil)-2-hidroxi-4-metil-4-fenilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-hidroxi-2-(3-hidroxibencil)-4-metil-4-fenilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-hidroxi-4-metil-2-(2-metil-2-fenilpropil)-4-fenilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-bencil-4-(5-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-ciclohexilmetil-4-(5-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-bencil-4-(5-fluor-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-ciclohexilmetil-4-(5-fluor-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
4-(5-fluor-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(2-metil-2-fenilpropil)pentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-(2-cloro-6-fluorbencil)-4-(5-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-(3-fluorbencil)-4-(5-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-(2-fluorbencil)-4-(5-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-(3,4-difluorbencil)-4-(5-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-(2-cloro-6-fluorbencil)-4-(5-fluor-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-(3-fluorbencil)-4-(5-fluor-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-(2-fluorbencil)-4-(5-fluor-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-
metilpentanoico;
metilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-(3,4-difluorbencil)-4-{5-fluor-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-(4-fluorbencil)-4-(5-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-(4-fluorbencil)-4-(5-fluor-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
4-(5-fluor-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(3-metilbencil)pentanoico;
(4-metil-1-oxo-1H-benzo[d][1,2]oxazin-6-il)amida
del ácido
2-bencil-4-(5-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(4-metil-1-oxo-1H-benzo[d][1,2]oxazin-6-il)amida
del ácido
2-bencil-4-(5-fluor-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(4-metil-1-oxo-1H-benzo[d][1,2]oxazin-6-il)amida
del ácido
2-ciclohexilmetil-4-(5-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(3,5-diclorofenil)amida
del ácido
2-bencil-4-(5-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
4-(5-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(2-metilbencil)pentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-(2,5-difluorbencil)-4-(5-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-(2,5-difluorbencil)-4-(5-fluor-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
4-(5-fluor-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(2-metilbencil)pentanoico;
(3,5-diclorofenil)amida
del ácido
2-ciclohexilmetil-4-(5-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(4-metil-1-oxo-1H-benzo[d][1,2]oxazin-6-il)amida
del ácido
2-ciclohexilmetil-4-(5-fluor-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(3,5-diclorofenil)amida
del ácido
2-ciclohexilmetil-4-(5-fluor-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-(3-clorobencil)-4-(5-fluor-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-
metilpentanoico;
metilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
4-(5-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-2-(2-metoxibencil)-4-metilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
4-(5-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-fenetilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-(2-clorobencil)-4-(5-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
4-(5-fluor-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-fenetilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
4-(5-fluor-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-2-[2-(4-hidroxifenil)e-
til]-4metilpentanoico;
til]-4metilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-(2-clorobencil)-4-{5-fluor-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-
metilpentanoico;
metilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
4-(5-fluor-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-2-(2-hidroxibencil)-4-metilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-(2-bromobencil)-4-{5-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-(2-bromobencil)-4-(5-fluor-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(3,5-bis-trifluormetilfenil)amida
del ácido
2-ciclohexilmetil-4-(5-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-hidroxi-2-(2-metoxibencil)-4-metil-4-fenilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-hidroxi-2-(2-hidroxibencil)-4-metil-4-fenilpentanoico;
5-[2-bencil-4-(5-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentilamino]-3H-isobenzofuran-1-ona;
(4-ciano-3-trifluormetilfenil)amida
del ácido
2-bencil-4-(5-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(4-ciano-3-trifluormetilfenil)amida
del ácido
2-bencil-4-(5-fluor-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
4-(5-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(1-fenilvinil)pentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
4-(5-fluor-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(1-feniletil)pentanoico;
(4-metil-1-oxo-1H-benzo[d][1,2]oxazin-6-il)amida
del ácido
2-bencil-2-hidroxi-4-metil-4-fenilpentanoico;
(4-metil-1-oxo-1H-benzo[d][1,2]oxazin-6-il)amida
del ácido
2-ciclohexilmetil-2-hidroxi-4-metil-4-fenilpentanoico;
(4-ciano-3-trifluormetilfenil)amida
del ácido
2-ciclohexilmetil-4-(5-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-ciclopentil-4-(5-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-ciclopentil-4-(5-fluor-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
y
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-ciclopentilmetil-4-(5-fluor-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-
metilpentanoico,
metilpentanoico,
o un tautómero, profármaco, solvato
o sal de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos más preferidos incluyen:
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-bencil-2-hidroxi-4-metil-4-fenilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-ciclohexilmetil-2-hidroxi-4-metil-4-fenilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-hidroxi-4-metil-2-(2-metil-2-fenilpropil)-4-fenilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-bencil-4-(5-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-ciclohexilmetil-4-(5-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-ciclohexilmetil-4-(5-fluor-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-(3-fluorbencil)-4-(5-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-(2-fluorbencil)-4-(5-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-(2-fluorbencil)-4-(5-fluor-2-hidroxifenil)-i-hidroxi-4-metilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-(3,4-difluorbencil)-4-(5-fluor-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-(4-fluorbencil)-4-(5-fluor-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(4-metil-1-oxo-1H-benzo[d][1,2]oxazin-6-il)amida
del ácido
2-bencil-4-(5-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(4-metil-1-oxo-1H-benzo[d][1,2]oxazin-6-il)amida
del ácido
2-bencil-4-(5-fluor-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(4-metil-1-oxo-1H-benzo[d][1,2]oxazin-6-il)amida
del ácido
2-ciclohexilmetil-4-(5-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
4-(5-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(2-metilbencil)pentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
4-(5-fluor-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(2-metilbencil)pentanoico;
(4-metil-1-oxo-1H-benzo[
d][l,2]oxazin-6-il)amida
del ácido
2-ciclohexilmetil-4-(5-fluor-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-(2-clorobencil)-4-(5-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
4-(5-fluor-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-fenetilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido 2-(2-cloro
bencil)-4-(5-fluor-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
4-(5-fluor-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-2-(2-hidroxibencil)-4-metilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-(2-bromobencil)-4-(5-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-(2-bromobencil)-4-(5-fluor-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
5-[2-bencil-4-(5-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentilamino]-3H-isobenzofuran-1-ona;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
4-(5-fluor-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(1-feniletil)pentanoico;
(4-metil-1-oxo-1H-benzo[d][1,2]oxazin-6-il)amida
del ácido
2-bencil-2-hidroxi-4-metil-4-fenilpentanoico;
\newpage
(4-metil-1-oxo-1H-benzo[d][1,2]oxazin-6-il)amida
del ácido
2-ciclohexilmetil-2-hidroxi-4-metil-4-fenilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-ciclopentil-4-(5-fluor-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
y
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-ciclopentilmetil-4-(5-fluor-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-
metilpentanoico,
metilpentanoico,
o un tautómero, profármaco, solvato
o sal de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
En otro aspecto de la invención se formulan los
compuestos según la invención en forma de composiciones
farmacéuticas que contienen una cantidad eficaz, con preferencia
una cantidad farmacéuticamente eficaz, de un compuesto según la
invención o un tautómero, profármaco, solvato o sal del mismo y un
excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
La invención describe un método de modulación de
la función de receptor de glucocorticoides en un paciente, el
método consiste en administrar al paciente una cantidad eficaz de un
compuesto según la invención o un tautómero, profármaco, solvato o
sal del mismo.
La invención describe además un método de
tratamiento de un estado patológico o condición mediada por la
función de receptor de glucocorticoides en un paciente que necesite
dicho tratamiento, el método consiste en administrar al paciente
una cantidad eficaz de un compuesto farmacéuticamente aceptable
según la invención o un tautómero, profármaco, solvato o sal del
mismo.
En la invención se describe además un método de
tratamiento de un estado patológico o condición elegido entre:
diabetes de tipo II, obesidad, enfermedades cardiovasculares,
hipertensión, arteriosclerosis, enfermedades neurológicas, tumores
adrenales y pituitarios y glaucoma, en un paciente que necesite
dicho tratamiento, el método consiste en administrar al paciente
una cantidad eficaz de un compuesto farmacéuticamente aceptable
según la invención o un tautómero, profármaco, solvato o sal del
mismo.
En la invención se describe además un método de
tratamiento de una enfermedad caracterizada por procesos
inflamatorios, alérgicos o proliferantes, en un paciente que
necesite dicho tratamiento, el método consiste en administrar al
paciente una cantidad eficaz de un compuesto farmacéuticamente
aceptable según la invención o de un tautómero, profármaco, solvato
o sal del mismo. En una forma preferida de ejecución de la
invención, la enfermedad caracterizada por procesos inflamatorios,
alérgicos o proliferantes se elige entre: (i) enfermedades
pulmonares; (ii) enfermedades reumáticas o enfermedades autoinmunes
o enfermedades articulares; (iii) enfermedades alérgicas; (iv)
enfermedades de vasculitis; (v) enfermedades dermatológicas; (vi)
enfermedades renales; (vii) enfermedades hepáticas; (viii)
enfermedades gastrointestinales; (ix) enfermedades proctológicas;
(x) enfermedades oculares; (xi) enfermedades de la región de la
garganta, nariz y oído (ENT, otorrinolaringológicas); (xii)
enfermedades neurológicas; (xiii) enfermedades de la sangre; (xiv)
enfermedades tumorales; (xv) enfermedades endocrinas; (xvi)
trasplantes de órganos y tejidos y enfermedades de injerto contra
hospedante; (xvii) estados de choque severo; (xviii) terapia de
sustitución; y (xix) dolor de origen inflamatorio. En otra forma
preferida de ejecución de la invención, la enfermedad caracterizada
por procesos inflamatorios, alérgicos o proliferantes se elige
entre: diabetes de tipo I, osteoartritis, síndrome de
Guillain-Barre, restenosis posterior a una
angioplastia coronaria transluminal percutánea, enfermedad de
Alzheimer, dolor agudo y crónico, aterosclerosis, lesión de
reperfusión, enfermedades de resorción ósea, fallo cardíaco
congestivo, infarto de miocardio, lesión térmica, lesión de
múltiples órganos a origen traumático, meningitis purulenta aguda,
enterocolitis necrótica y síndromes asociados con la hemodiálisis,
leucoféresis y transfusión de
granulocitos.
granulocitos.
En la invención se describe además un método de
ensayo de la función de receptor de glucocorticoides en una
muestra, que consiste en: (a) poner en contacto la muestra con una
cantidad seleccionada de un compuesto según la invención o un
tautómero, profármaco, solvato o sal del mismo; y (b) detectar la
cantidad del compuesto según la invención o un tautómero,
profármaco, solvato o sal del mismo que se fija sobre los receptores
de glucocorticoides de la muestra. En una forma preferida de
ejecución de la invención, el compuesto según la invención o un
tautómero, profármaco, solvato o sal del mismo, se marca con un
marcador detectable, elegido entre: un marcador radiactivo, un
marcador fluorescente, un marcador quimioluminiscente, un cromóforo
y un marcador de espín.
En la invención se describe además un método de
análisis por la imagen de la distribución de receptores de
glucocorticoides en una muestra o paciente, el método consiste en:
(a) poner en contacto la muestra o administrar a un paciente un
compuesto según la invención o un tautómero, profármaco, solvato o
sal del mismo, que tenga un marcador detectable; (b) detectar la
distribución espacial y la cantidad del compuesto según la invención
o un tautómero, profármaco, solvato o sal del mismo que tenga un
marcador detectable fijado sobre los receptores de glucocorticoides
de la muestra o paciente empleando un aparato generador de imágenes
para obtener la imagen; y (c) representar la imagen de la
distribución espacial y de la cantidad del compuesto según la
invención o un tautómero, profármaco, solvato o sal del mismo que
tenga un marcador detectable fijado sobre los receptores de
glucocorticoides de la muestra. En una forma preferida de ejecución
de la invención, el aparato generador de imágenes se elige entre:
radiocentelleografía, generación de imágenes por resonancia
magnética nuclear (MRI), tomografía computerizada (escaneo CT) o
tomografía de emisión de positrón (PET).
En la invención se describe además un kit para
la determinación diagnóstica "in vitro" de la función de
receptores de glucocorticoides en una muestra, que consiste en: (a)
una cantidad eficaz para el diagnóstico de un compuesto según la
invención o un tautómero, profármaco, solvato o sal del mismo; y (b)
instrucciones de uso del kit de diagnóstico.
La invención proporciona además un método para
la obtención un compuesto de la fórmula (I)
en la que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{5} y R^{6} tienen los significados definidos
anteriormente y R^{4} es C=O, el método consiste
en:
(a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
(II) con oxalato de dietilo en un disolvente apropiado para obtener
un cetoéster de la fórmula (III)
(b) hidrolizar el cetoéster de la fórmula (III)
para obtener un ácido carboxílico de la fórmula (IV)
(c) hacer reaccionar el ácido carboxílico de la
fórmula (IV) con una amina R^{6}NH_{2} en condiciones idóneas de
reacción para obtener la amida de la fórmula (V)
y (d) hacer reaccionar la amida de
la fórmula (V) con R^{5}M, en el que M es Li o MgX y X es Cl, Br o
I, en un disolvente apropiado para obtener el compuesto de la
fórmula (I), en la que R^{4} es
C=O
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
o bien, (a') hacer reaccionar un
bromuro de arilo R^{1} Br con un reactivo organometálico idóneo en
un disolvente apropiado y hace reaccionar el anión resultante con
una cetona que lleve R^{2} y R^{3} para obtener el alcohol de la
fórmula
(VI)
(b') hacer reaccionar el alcohol de la fórmula
(VI) con el trimetilsilil-enol-éter derivado del
piruvato de etilo, en presencia de un ácido de Lewis idóneo, en un
disolvente apropiado, para obtener un cetoéster de la fórmula
(III)
y efectuar los pasos (b), (c) y
(d), tal como se han descrito
anteriormente.
La invención proporciona además un método para
la obtención un compuesto de la fórmula (I)
en la que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{5} y R^{6} tienen los significados definidos
anteriormente y R^{4} es CH_{2}, el método consiste
en:
(a) hacer reaccionar un bromuro de arilo o
heteroarilo con un reactivo organometálico idóneo en un disolvente
apropiado y tratar el anión resultante con una solución de yoduro
cuproso en sulfuro de dimetilo y después con una
metil-vinil-cetona de la fórmula
(VII) que lleva los sustituyentes R^{2} y R^{3} para formar una
metil-cetona de la fórmula (VIII)
(b) hacer reaccionar la
metil-cetona de la fórmula (VIII) con un agente
bromante idóneo para obtener una bromocetona de la fórmula (IX)
\vskip1.000000\baselineskip
(c) hacer reaccionar la bromocetona de la
fórmula (IX) con una amina R^{6}NH_{2} en un disolvente
apropiado para obtener una aminocetona de la fórmula (X)
y (d) hacer reaccionar la
aminocetona de la fórmula (X) con R^{5}M, en el que M es Li o MgX
y X es Cl, Br o I, en un disolvente apropiado para obtener el
compuesto de la fórmula (I), en la que R^{4} es
CH_{2}
\vskip1.000000\baselineskip
Los términos que no se definen específicamente
tendrán los significados que los expertos en la materia les
atribuirán a la luz de la presente publicación y el contexto. Sin
embargo, tal como se emplean en la descripción y reivindicaciones
anexas, a menos que se indique lo contrario, los siguientes términos
tienen significados que se definen a continuación y se les aplican
las convenciones siguientes.
En los grupos, radicales o restos que se definen
a continuación, el número de átomos de carbono se especifica a
menudo después del resto, por ejemplo, alquilo
C_{1}-C_{10} significa un resto o grupo alquilo
que tiene de 1 a 10 átomos de carbono. El término "inferior"
aplicado a cualquier resto que contenga carbonos significa un resto
que contiene de 1 a 8 átomos de carbono, si fuera apropiado para el
resto (es decir, un resto cíclico tiene que tener por lo menos 3
átomos para poder constituir un anillo). En general, para los restos
que tienen dos o más subgrupos, el resto que se nombra en último
lugar es el punto de unión del conjunto, por ejemplo,
"alquilarilo" significa un resto monovalente de la fórmula
Alk-Ar-, mientras que "arilalquilo" significa
un resto monovalente de la fórmula Ar-Alk- (en la
que Alk es un resto alquilo y Ar es un resto arilo). Además, el uso
de un término que designa un resto monovalente, cuando parece
apropiado el uso de un resto divalente, deberá entenderse que
designa al resto divalente correspondiente y viceversa. A menos que
se indique lo contrario se da por supuesto y se cumple en todas las
fórmulas y restos que se cumplen las definiciones convencionales de
los términos de control y de valencias convencionales de átomos
estables.
Los términos "alquilo" o "grupo
alquilo" significan un resto hidrocarburo alifático monovalente,
de cadena lineal o ramificada. Este término se ejemplifica mediante
restos tales como el metilo, etilo, n-propilo,
1-metiletilo (isopropilo),
n-butilo, n-pentilo,
1,1-dimetiletilo (tert-butilo) y
similares. Puede abreviarse con "Alk".
Los términos "alquenilo" o "resto
alquenilo" significan un resto hidrocarburo alifático monovalente
de cadena lineal o ramificada, que contiene por lo menos un doble
enlace carbono-carbono. Este término se ilustra con
restos tales como el etenilo, propenilo, n-butenilo,
isobutenilo,
3-metilbut-2-enilo,
n-pentenilo, heptenilo, octenilo, decenilo y
similares.
Los términos "alquinilo" o "resto
alquinilo" significan un resto hidrocarburo alifático
monovalente, de cadena lineal o ramificada, que contiene por lo
menos un triple enlace carbono-carbono. Este término
se ilustra con restos tales como el etinilo, propinilo,
n-butinilo, 2-butinilo,
3-metilbutinilo, n-pentinilo,
heptinilo, octinilo, decinilo y similares.
Los términos "alquileno" o "resto
alquileno" significan un resto hidrocarburo alifático divalente,
de cadena lineal o ramificada, que tiene el número indicado de
átomos de carbono. Este término se ilustra con restos tales como el
metileno, etileno, propileno, n-butileno y similares
y puede designar de modo alternativo y equivalente con
-(alquil)-.
Los términos "alquenileno" o "resto
alquenileno" significan un resto hidrocarburo alifático
divalente, de cadena lineal o ramificada, que tiene el número
indicado de átomos de carbono y por lo menos un doble enlace
carbono-carbono. Este término se ilustra con restos
tales como el etenileno, propenileno, n-butenileno y
similares y puede designarse de modo alternativo y equivalente
mediante -(alquilenil)-.
Los términos "alquinileno" o "resto
alquinileno" significan un resto hidrocarburo alifático
divalente, de cadena lineal o ramificada, que contiene por lo menos
un triple enlace carbono-carbono. Este término se
ilustra mediante restos tales como el etinileno, propinileno,
n-butinileno, 2-butinileno,
3-metilbutinileno, n-pentinileno,
heptinileno, octinileno, decinileno y similares y puede denotarse de
modo alternativo y equivalente mediante -(alquinil)-.
Los términos "alcoxi" o "resto alcoxi"
significan un resto monovalente de la fórmula
Alk-O-, en la que Alk es un grupo alquilo. Este
término se ilustra con restos tales como el metoxi, etoxi, propoxi,
isopropoxi, butoxi, sec-butoxi,
tert-butoxi, pentoxi y similares.
Los términos "ariloxi", "resto
ariloxi", significan un resto monovalente de la fórmula
Ar-O-, en la que Ar es arilo. Este término se
ilustra con restos tales como el fenoxi, naftoxi y similares.
Los términos "alquilcarbonilo", "resto
alquilcarbonilo", "alcanoílo" o "resto alcanoílo"
significan un resto monovalente de la fórmula
Alk-C(O)-, en la que Alk es alquilo o
hidrógeno.
Los términos "arilcarbonilo", "resto
arilcarbonilo", "aroílo" o "resto aroílo" significan un
resto monovalente de la fórmula Ar-C(O)-, en
la que Ar es arilo.
Los términos "acilo" o "resto acilo"
significan un resto monovalente de la fórmula
R-C(O)-, en la que R es un sustituyente
elegidos entre hidrógeno y un sustituyente orgánico. Los
sustituyentes ejemplares incluyen al alquilo, arilo, arilalquilo,
cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, heteroarilalquilo y
similares. Como tales, los términos abarcan a los restos
alquil-carbonilo y a los restos
aril-carbonilo.
Los términos "acilamino" o "resto
acilamino" significan un resto monovalente de la fórmula
RC(O)N(R)-, en la que cada R es un
sustituyente elegido entre hidrógeno y un grupo sustituyente.
Los términos "alcoxicarbonilo" o "resto
alcoxicarbonilo" significan un resto monovalente de la fórmula
Alk-O-C(O)-, en la que Alk
es alquilo. Los grupos alcoxicarbonilo ilustrativos incluyen al
metoxicarbonilo, etoxicarbonilo,
tert-butiloxicarbonilo y similares.
Los términos "alquilcarboniloxi" o "resto
alquilcarboniloxi" o "alcanoiloxi" o "resto
alcanoiloxi" significan un resto monovalente de la fórmula
Alk-C(O)O-, en el que Alk es
alquilo.
Los términos "arilcarboniloxi" o "resto
arilcarboniloxi" o "aroiloxi" o "resto aroiloxi"
significan un resto monovalente de la fórmula
Ar-C(O)O-, en la que Ar es arilo.
Los términos "alquilaminocarboniloxi" o
"resto alquilaminocarboniloxi" significan un resto monovalente
de la fórmula R_{2}NC(O)O-, en la que R con
independencia de su aparición es hidrógeno o alquilo inferior.
El término "alcoxicarbonilamino" o "resto
alcoxicarbonilamino" significan un resto monovalente de la
fórmula R-OC(O)NH-, en la que R es
alquilo inferior.
Los términos "alquilcarbonilamino" o
"resto alquilcarbonilamino" o "alcanoilamino" o "resto
alcanoilamino" significan un resto monovalente de la fórmula
Alk-C(O)NH-, en la que Alk es alquilo.
Los grupos alquilcarbonilamino ilustrativos incluyen al acetamido
(CH_{3}C(O)NH-).
Los términos "alquilaminocarboniloxi" o
"resto alquilaminocarboniloxi" significan un resto monovalente
de la fórmula Alk-NHC(O)O-, en la que
Alk es alquilo.
Los términos "amino" o "resto amino"
significan un resto -NH_{2}.
Los términos "alquilamino" o "resto
alquilamino" significan un resto monovalente de la fórmula
(Alk)NH-, en la que Alk es alquilo. Los ejemplos de restos
alquilamino incluyen al metilamino, etilamino, propilamino,
butilamino, tert-butilamino y similares.
Los términos "dialquilamino" o "resto
dialquilamino" significan un resto monovalente de la fórmula
(Alk)(Alk)N-, en la que cada Alk es con independencia
alquilo. Los ejemplos de restos dialquilamino incluyen al
dimetilamino, metiletilamino, dietilamino, dipropilamino,
etilpropilamino y similares.
Los términos "amino sustituido" o "resto
amino sustituido" significan un resto monovalente de la fórmula
-NR_{2}, en la que cada R con independencia de su aparición es un
sustituyente elegido entre hidrógeno y los sustituyentes
especificados (pero los dos R no pueden ser hidrógeno a la vez). Los
ejemplos de sustituyentes incluyen al alquilo, alcanoílo, arilo,
arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo,
heteroarilalquilo y similares.
Los términos "alcoxicarbonilamino" o
"resto alcoxicarbonilamino" significan un resto monovalente de
la fórmula Alk-OC(O)NH-, en la que
Alk es alquilo.
\newpage
Los términos "ureido" o "resto ureido"
significan un resto monovalente de la fórmula
R_{2}NC(O)NH-, en la que cada R con independencia
de su aparición es hidrógeno o alquilo.
Los términos "halógeno" o "resto
halógeno" significan un grupo flúor, cloro, bromo o yodo.
El término "halógeno" significa también que
uno o varios átomos de hidrógeno de un grupo se han reemplazado por
átomos de halógeno.
Los términos "haloalquilo" o "resto
haloalquilo" significan un resto hidrocarburo alifático saturado
monovalente, de cadena lineal o ramificada, en el que uno o varios
átomos de hidrógeno se han reemplazado con independencia entre sí
por átomos de halógeno. Este término se ilustra con restos tales
como el clorometilo, 1,2-dibromoetilo,
1,1,1-trifluorpropilo, 2-yodobutilo,
l-cloro-2-bromo-3-fluorpentilo
y similares.
Los términos "alquiltio" o "resto
alquiltio" significan un resto monovalente de la fórmula
Alk-S-, en la que Alk es alquilo. Los ejemplos de
estos restos incluyen al metiltio, etiltio,
n-propiltio, isopropiltio,
n-butiltio y similares.
Los términos "sulfonilo" o "resto
sulfonilo" significan un resto divalente de la fórmula
-SO_{2}-.
Los términos "sulfonilamino" o "resto
sulfonilamino" significan un resto divalente de la fórmula
-SO_{2}NR-, en la que R es hidrógeno o un grupo sustituyente.
Los términos "aminosulfonilo" o "resto
aminosulfonilo" significan un resto monovalente de la fórmula
NR_{2}SO_{2}-, en la que cada R con independencia de su
aparición es hidrógeno o un grupo sustituyente.
Los términos "carbociclo" o "resto
carbocíclico" significan un resto alifático estable, monocíclico
o policíclico, de 3 a 15 eslabones, monovalente o divalente,
constituido exclusivamente por átomos de carbono e hidrógeno, que
puede tener uno o varios anillos fusionados o anexos, con
preferencia un anillo monocíclico de 5 a 7 eslabones o bicíclico de
7 a 10 eslabones. A menos que se especifique lo contrario, el
carbociclo puede estar unido en cualquiera de sus átomos de carbono
que dé lugar a una estructura estable y, si está sustituido, puede
estar sustituido en cualquiera de sus átomos de carbono que dé lugar
a una estructura estable. El término abarca al cicloalquilo
(incluido el espirocicloalquilo), cicloalquileno, cicloalquenilo,
cicloalquenileno, cicloalquinilo, cicloalquinileno y similares.
Los términos "cicloalquilo" o "resto
cicloalquilo" significan un resto alifático saturado monovalente
estable, monocíclico o policíclico de 3 a 15 eslabones, constituido
exclusivamente por átomos de carbono e hidrógeno, que puede tener
uno o varios anillos fusionados o anexos, con preferencia un anillo
monocíclico de 5 a 7 eslabones o bicíclico de 7 a 10 eslabones. A
menos que se indique lo contrario, el anillo cicloalquilo puede
estar unido en cualquiera de sus átomos de carbono que dé lugar a
una estructura estable y, si está sustituido, puede estar
sustituido en cualquiera de sus átomos de carbono que dé lugar a una
estructura estable. Los ejemplos de restos cicloalquilo incluyen al
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo,
ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo, norbornanilo, adamantilo,
tetrahidronaftilo (tetralina), l-decalinilo,
biciclo[2.2.2]octanilo,
1-metilciclopropilo,
2-metilciclopentilo,
2-metilciclooctilo y similares.
Los términos "cicloalquenilo" o "resto
cicloalquenilo" significan un resto alifático monovalente
estable, monocíclico o policíclico de 5 a 15 eslabones, que tiene
por lo menos un doble enlace carbono-carbono y que
consta solamente de átomos de carbono e hidrógeno, que contiene uno
o varios anillos fusionados o anexos, con preferencia un anillo
monocíclico de 5 a 7 eslabones o bicíclico de 7 a 10 eslabones. A
menos que se indique lo contrario, el anillo cicloalquenilo puede
estar unido en cualquiera de sus átomos de carbono que dé lugar a
una estructura estable y, si está sustituido, puede estar sustituido
en cualquiera de sus átomos de carbono que dé lugar a una
estructura estable. Los ejemplos de restos cicloalquenilo incluyen
al ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo,
ciclononenilo, ciclodecenilo, norbornenilo,
2-metilciclopentenilo,
2-metilciclooctenilo y similares.
Los términos "cicloalquinilo" o "resto
cicloalquinilo" significan un resto alifático monovalente
estable, monocíclico o policíclico de 8 a 15 eslabones, que tiene
por lo menos un triple enlace carbono-carbono y que
consta solamente de átomos de carbono e hidrógeno, que contiene uno
o varios anillos fusionados o anexos, con preferencia un anillo
monocíclico de 8 a 10 eslabones o bicíclico de 12 a 15 eslabones. A
menos que se indique lo contrario, el anillo cicloalquinilo puede
estar unido en cualquiera de sus átomos de carbono que dé lugar a
una estructura estable y, si está sustituido, puede estar sustituido
en cualquiera de sus átomos de carbono que dé lugar a una
estructura estable. Los ejem-
plos de restos cicloalquinilo incluyen al ciclooctinilo, ciclononinilo, ciclodecinilo, 2-metilciclooctinilo y similares.
plos de restos cicloalquinilo incluyen al ciclooctinilo, ciclononinilo, ciclodecinilo, 2-metilciclooctinilo y similares.
Los términos "cicloalquileno" o "resto
cicloalquileno" significan un resto alifático divalente estable,
monocíclico o policíclico de 3 a 15 eslabones, que consta solamente
de átomos de carbono e hidrógeno, que contiene uno o varios anillos
fusionados o anexos, con preferencia un anillo monocíclico de 5 a 7
eslabones o bicíclico de 7 a 10 eslabones. A menos que se indique
lo contrario, el anillo cicloalquileno puede estar unido en
cualquiera de sus átomos de carbono que dé lugar a una estructura
estable y, si está sustituido, puede estar sustituido en cualquiera
de sus átomos de carbono que dé lugar a una estructura estable. Los
ejemplos de restos cicloalquileno incluyen al ciclopentileno y
similares.
Los términos "cicloalquenileno" o "resto
cicloalquenileno" significan un resto alifático divalente
estable, monocíclico o policíclico de 5 a 15 eslabones, que tiene
por lo menos un doble enlace carbono-carbono y que
consta solamente de átomos de carbono e hidrógeno, que contiene uno
o varios anillos fusionados o anexos, con preferencia un anillo
monocíclico de 5 a 7 eslabones o bicíclico de 7 a 10 eslabones. A
menos que se indique lo contrario, el anillo cicloalquenileno puede
estar unido en cualquiera de sus átomos de carbono que dé lugar a
una estructura estable y, si está sustituido, puede estar sustituido
en cualquiera de sus átomos de carbono que dé lugar a una
estructura estable. Los ejemplos de restos cicloalquenileno incluyen
al ciclopentenileno, ciclohexenileno, cicloheptenileno,
ciclooctenileno, ciclononenileno, ciclodecenileno, norbornenileno,
2-metilciclopentenileno,
2-metilciclooctenileno y similares.
Los términos "cicloalquinileno" o "resto
cicloalquinileno" significan un resto alifático divalente
estable, monocíclico o policíclico de 8 a 15 eslabones, que tiene
por lo menos un triple enlace carbono-carbono y que
consta solamente de átomos de carbono e hidrógeno, que contiene uno
o varios anillos fusionados o anexos, con preferencia un anillo
monocíclico de 8 a 10 eslabones o bicíclico de 12 a 15 eslabones. A
menos que se indique lo contrario, el anillo cicloalquinileno puede
estar unido en cualquiera de sus átomos de carbono que dé lugar a
una estructura estable y, si está sustituido, puede estar sustituido
en cualquiera de sus átomos de carbono que dé lugar a una
estructura estable. Los ejemplos de restos cicloalquinileno incluyen
al ciclooctinileno, ciclononinileno, ciclodecinileno,
2-metilciclooctinileno y similares.
Los términos "arilo" o "resto arilo"
significan un resto carbocíclico aromático, monovalente o divalente,
de de 6 a 14 átomos de carbono, que tiene un solo anillo (p.ej.
fenilo o fenileno) o anillos múltiples condensados (p.ej. naftilo o
antranilo). A menos que se indique lo contrario, el anillo arilo
puede estar unido en cualquiera de sus átomos de carbono que dé
lugar a una estructura estable y, si está sustituido, puede estar
sustituido en cualquiera de sus átomos de carbono que dé lugar a
una estructura estable. Los ejemplos de restos arilo incluyen al
fenilo, naftilo, antrilo, fenantrilo, indanilo, indenilo, bifenilo y
similares. Puede abreviarse con "Ar".
Los términos "heteroarilo" o "grupo
heteroarilo" significan un resto aromático monovalente estable,
monocíclico o policíclico de 5 a 14 eslabones, que puede tener uno
o varios anillos fusionados o anexos, con preferencia un resto
monocíclico de 5 a 7 eslabones o bicíclico de 7 a 10 eslabones, que
tiene de uno a cuatro heteroátomos en el o en los anillos, elegidos
con independencia entre sí entre nitrógeno, oxígeno y azufre,
cualquier heteroátomo de azufre puede estar opcionalmente oxidado y
cualquier heteroátomo de nitrógeno puede estar opcionalmente
oxidado o cuaternizado. A menos que se indique lo contrario, el
anillo heteroarilo puede estar unido en cualquiera de sus átomos de
carbono que dé lugar a una estructura estable y, si está sustituido,
puede estar sustituido en cualquiera de sus átomos de carbono que
dé lugar a una estructura estable. Los ejemplos de restos
heteroarilo preferidos incluyen al furanilo, tienilo, pirrolilo,
oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo,
isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo,
piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo,
indolizinilo, azaindolizinilo, indolilo, azaindolilo, diazaindolilo,
dihidroindolilo, dihidroazaindoilo, isoindolilo, azaisoindolilo,
benzofuranilo, furanopiridinilo, furanopirimidinilo,
furanopirazinilo, furanopiridazinilo, dihidrobenzofuranilo,
dihidrofuranopiridinilo, dihidrofuranopirimidinilo, benzotienilo,
tienopiridinilo, tienopirimidinilo, tienopirazinilo,
tienopiridazinilo, dihidrobenzotienilo, dihidrotienopiridinilo,
dihidrotienopirimidinilo, indazolilo, azaindazolilo,
diazaindazolilo, bencimidazolilo, imidazopiridinilo,
benzotiazolilo, tiazolopiridinilo, tiazolopirimidinilo,
benzoxazolilo, oxazolopiridinilo, oxazolopirimidinilo,
bencisoxazolilo, purinilo, cromanilo, azacromanilo, quinolizinilo,
quinolinilo, dihidroquinolinilo, tetrahidroquinolinilo,
isoquinolinilo, dihidroisoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo,
cinolinilo, azacinolinilo, ftalazinilo, azaftalazinilo,
quinazolinilo, azaquinazolinilo, quinoxalinilo, azaquinoxalinilo,
naftiridinilo, dihidronaftiridinilo, tetrahidronaftiridinilo,
pteridinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo,
fenoxazinilo y similares.
Los términos "heterociclo", "grupo
heterociclo", "heterociclilo" o "grupo heterociclilo"
significan un anillo no aromático estable, monovalente o divalente,
monocíclico o policíclico, de 5 a 14 eslabones, que puede contener
uno o varios anillos fusionados o anexos, con preferencia un anillo
monocíclico de 5 a 7 eslabones o bicíclico de 7 a 10 eslabones, que
tiene de uno a tres heteroátomos en el o en los anillos, elegidos
con independencia entre sí entre nitrógeno, oxígeno y azufre,
cualquier heteroátomo de azufre puede estar opcionalmente oxidado y
cualquier heteroátomo de nitrógeno puede estar opcionalmente oxidado
o cuaternizado. A menos que se indique lo contrario, el anillo
heterociclilo puede estar unido en cualquiera de sus átomos de
carbono que dé lugar a una estructura estable y, si está
sustituido, puede estar sustituido en cualquiera de sus átomos de
carbono que dé lugar a una estructura estable. Los ejemplos de
heterociclos preferidos incluyen al pirrolinilo, pirrolidinilo,
pirazolinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, morfolinilo,
tiomorfolinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo,
tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrofuranilo, hexahidropirimidinilo,
hexahidropiridazinilo y similares.
El término "compuestos de la invención" y
las expresiones equivalentes abarcan a los compuestos de la fórmula
(I) ya descrita anteriormente, incluidos los tautómeros, los
profármacos, las sales, en particular las sales farmacéuticamente
aceptables y los solvatos e hidratos de los mismos, cuando el
contexto lo permita. En general y con preferencia, los compuestos
de la invención y las fórmulas que designan a los compuestos de la
invención se entienden de modo que incluyan solamente a los
compuestos estables de los mismos y excluyan a los compuestos
inestables, incluso cuando un compuesto inestable pudiera
considerarse que está literalmente contemplado en la fórmula del
compuesto. De igual manera, en referencia a los compuestos
intermedios, tanto si están reivindicados como tales o no, se
pretende abarcar también a sus sales y solvatos, cuando el contexto
lo permita. Por motivos de claridad, los casos concretos cuando el
contexto lo permite se indican algunas veces en el texto, pero
estos casos son meramente ilustrativos y no se pretende excluir
otros casos, cuando el contexto lo permita.
Los términos "opcional" y
"opcionalmente" significan que el acontecimiento o
circunstancia descrito a continuación puede ocurrir o no y que la
descripción incluye a los casos en los que el acontecimiento o
circunstancia ocurre y aquellos en los que no ocurre. Por ejemplo,
"arilo opcionalmente sustituido" significa que el resto arilo
puede estar sustituido o no y que la descripción incluye tanto a los
restos arilo sustituidos como a los restos arilo que no tienen
sustituyentes.
Los términos "compuesto estable" o
"estructura estable" significan un compuesto que es lo
suficientemente robusto para sobrevivir el aislamiento en un grado
de pureza útil, desde la mezcla reaccionante y formulación hasta el
agente terapéutico o diagnóstico eficaz. Por ejemplo, un compuesto
que tenga una "valencia oscilante" o sea un carbanión no es un
compuesto contemplado por la invención.
El término "sustituido" significa que uno o
varios hidrógenos de un átomo de un grupo o de un resto, tanto si
se designa específicamente como no, se sustituye por una selección
entre el grupo indicado de sustituyentes, con la condición de que
no se supere la valencia normal del átomo y de que con la
sustitución se forme un compuesto estable. Si el enlace de un
sustituyente se representa atravesando el enlace que une a dos
átomos del anillo, entonces tal sustituyente podrá estar unido a
cualquier átomo del anillo. Cuando se enumera un sustituyente sin
indicar el átomo del compuesto al que está unido, entonces dicho
sustituyente podrá estar unido mediante cualquiera de sus átomos.
Por ejemplo, cuando el sustituyente es piperazinilo, piperidinilo o
tetrazolilo, y no se especifica lo contrario, dicho resto
piperazinilo, piperidinilo o tetrazolilo puede estar unido al resto
del compuesto de la invención mediante cualquier átomo de dicho
resto piperazinilo, piperidinilo, o tetrazolilo. En general, cuando
un sustituyente o resto aparece más de una vez en un compuesto o
estructura, su definición en cada aparición es independiente de su
definición en cada una de las demás apariciones. Por ejemplo, si se
representa un resto sustituido de 0 a 2 veces por R^{5}, entonces
dicho grupo estará opcionalmente sustituido como máximo por dos
resto R^{5} y en cada aparición R^{5} se elige con independencia
de la enumeración de los R^{5} posibles. Sin embargo, tales
combinaciones de sustituyentes y/o variables son permisibles cuando
tales combinaciones dan lugar a compuestos estables.
En una forma específica de ejecución, el término
"en torno a" o "aproximadamente" significa dentro del 20%,
con preferencia dentro del 10% y con mayor preferencia dentro del
5% de un valor o intervalo determinados.
El rendimiento de cada una de las reacciones
descritas se expresa como porcentaje del rendimiento teórico.
Los términos "profármaco" o "derivado
profármaco" significan un derivado unido mediante enlace
covalente o un vehículo del compuesto original o de la sustancia
farmacológica activa, que sufre por lo menos una cierta
transformación antes de desplegar su o sus efectos farmacológicos.
En general, tales profármacos tienen grupos susceptibles de
descomposición metabólica y se transforman rápidamente "in
vivo" para regenerar el compuesto original, por ejemplo, por
hidrólisis en la sangre y en general incluyen a los ésteres y
análogos de amida de los compuestos originales. El profármaco se
formula con los objetivos de una mejor estabilidad química, mejor
tolerancia y aceptación en los pacientes, mejor biodisponibilidad,
prolongada duración de la acción, mejor selectividad del órgano,
mejor formulación (p.ej. mejor solubilidad en agua) y/o menos
efectos secundarios (p.ej. toxicidad).
En general, los profármacos tienen por sí mismos
una actividad biológica débil o nula y son estables en condiciones
normales. Los profármacos pueden obtenerse fácilmente a partir de
los compuestos originales empleando métodos ya conocidos de la
técnica, por ejemplo los descritos en "A Textbook of Drug Design
and Development" de Krogsgaard-Larsen y H.
Bundgaard (coord.), editorial Gordon & Breach, 1991; sobre todo
el capítulo 5: "Design and Applications of Prodrugs"; Design
of Prodrugs, H. Bundgaard (coord.), Elsevier, 1985; Prodrugs:
Topical and Ocular Drug Delivery, K.B. Sloan (coord.), editorial
Marcel Dekker, 1998; Methods in Enzymology, K. Widder y col.
(coord.), vol. 42, Academic Press, 1985, en particular las pp.
309-396; Burger's Medicinal Chemistry and Drug
Discovery, 5ª ed., M. Wolff (coord.), John Wiley & Sons, 1995,
en particular el vol. 1 y pp. 172-178 y pp.
949-982; Prodrugs as Novel Delivery Systems, T.
Higuchi y V. Stella (coord.), Am. Chem. Soc., 1975; y Bioreversible
Carriers in Drug Design, E.B. Roche (coord.), Elsevier, 1987.
El término "profármaco farmacéuticamente
aceptable" empleado aquí significa un profármaco de un compuesto
de la invención, que, dentro del alcance del sano criterio médico,
es idóneo para el uso en contacto con los tejidos de seres humanos
y de animales inferiores, sin provocar toxicidad, irritación,
respuesta alérgica indebidas ni otros efectos similares, tomando en
consideración la relación razonable entre beneficio y riesgo y es
eficaz para el uso pretendido, así como sus formas zwitteriónicas,
suponiendo que sean posibles.
El término "sal" significa una forma iónica
del compuesto original o el producto de reacción del compuesto
original con un ácido o una base idóneos, para obtener la sal de
ácido o la sal de base del compuesto original. Las sales de los
compuestos de la presente invención pueden sintetizarse a partir de
los compuestos originales que contengan un resto básico o ácido
aplicando métodos químicos convencionales. En general, las sales se
obtienen por reacción del compuesto original base o ácido libre con
cantidades estequiométricas o con un exceso del ácido o de la base
inorgánicos u orgánicos formadores de sales deseados, en un
disolvente idóneo o en combinaciones de varios disolventes.
El término "sal farmacéuticamente
aceptable" significa la sal de un compuesto de la invención que,
dentro del alcance del sano criterio médico, es idóneo para el uso
en contacto con los tejidos de seres humanos o de animales
inferiores sin provocar toxicidad, irritación, respuesta alérgica
indebidas ni otros efectos similares, tomando en consideración la
relación razonable entre beneficio y riesgo y, normalmente soluble o
dispersable en aceite o en agua, es eficaz para el uso pretendido,
así como sus formas zwitteriónicas, suponiendo que sean posibles.
El término incluye las sales de adición de ácido farmacéuticamente
aceptables y las sales de adición de base farmacéuticamente
aceptables. Los compuestos de la presente invención son útiles tanto
en forma de base libre como en forma de sal, por ello en la
práctica el uso de la forma sal es preferible al uso de la forma
base. La relación de sales idóneas puede encontrarse p.ej. en S.M.
Birge y col., J. Pharm. Sci. 66, pp. 1-19,
1977.
El término "sal de adición de ácido
farmacéuticamente aceptable" significa aquellas sales que
conservan la eficacia biológica y las propiedades de las bases
libres y que no son molestas en sentido biológico ni en ningún otro
sentido, y que se forman por reacción con ácidos inorgánicos, por
ejemplo ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico,
ácido sulfúrico, ácido sulfámico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y
similares; o con ácidos orgánicos, por ejemplo el ácido acético,
ácido tricloroacético, ácido trifluoracético, ácido adípico, ácido
algínico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido bencenosulfónico,
ácido benzoico, ácido 2-acetoxibenzoico, ácido
butírico, ácido alcanfórico, ácido alcanforsulfónico, ácido
cinámico, ácido cítrico, ácido diglucónico, ácido etanosulfónico,
ácido glutámico, ácido glicólico, ácido glicerofosfórico, ácido
hemisúlfico, ácido heptanoico, ácido hexanoico, ácido fórmico,
ácido fumárico, ácido 2-hidroxietanosulfónico (ácido
isetiónico), ácido láctico, ácido maleico, ácido hidroximaleico,
ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido
mesitilenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido
naftalenosulfónico, ácido nicotínico, ácido
2-naftalenosulfónico, ácido oxálico, ácido pamoico,
ácido pectínico, ácido fenilacético, ácido
3-fenilpropiónico, ácido pícrico, ácido piválico,
ácido propiónico, ácido pirúvico, ácido salicílico, ácido esteárico,
ácido succínico, ácido sulfanílico, ácido tartárico, ácido
p-toluenosulfónico, ácido undecanoico y
similares.
El término "sales de adición de base
farmacéuticamente aceptables" significa aquellas sales que
conservan la eficacia biológica y las propiedades de los ácidos
libres de los ácidos libres y que no son molestas en sentido
biológico ni en ningún otro sentido, que se forman por reacción con
bases inorgánicas, como puedan ser el amoníaco o los hidróxidos,
carbonatos o bicarbonatos de amonio o de un catión metálico, por
ejemplo sodio, potasio, litio, calcio, magnesio, hierro, cinc,
cobre, manganeso, aluminio y similares. Son especialmente
preferidas las sales de amonio, potasio, sodio, calcio y magnesio.
Las sales derivadas de bases orgánicas no tóxicas,
farmacéuticamente aceptables, incluyen a las sales de aminas
primarias, secundarias y terciarias, compuestos de amina
cuaternaria, aminas sustituidas que incluyen a las aminas
sustituidas de origen natural, aminas cíclicas y resinas básicas de
intercambio iónico, por ejemplo la metilamina, la dimetilamina, la
trimetilamina, la etilamina, la dietilamina, la trietilamina, la
isopropilamina, la tripropilamina, la tributilamina, la
etanolamina, la dietanolamina, el
2-dimetilaminoetanol, el
2-dietilaminoetanol, la diciclohexilamina, la
lisina, la arginina, la histidina, la cafeína, la hidrabamina, la
colina, la betaína, la etilenodiamina, la glucosamina,
metilglucamina, la teobromina, las purinas, la piperazina, la
piperidina, la N-etilpiperidina, los compuestos de
tetrametilamonio, compuestos de tetraetilamonio, la piridina,
N,N-dimetilanilina,
N-metilpiperidina, N-metilmorfolina,
la diciclohexilamina, la dibencilamina, la
N,N-dibencilfenetilamina, la
1-efenamina, la
N,N'-dibenciletilenodiamina, las resinas de
poliamina y similares. Las bases orgánicas no tóxicas especialmente
preferidas son la isopropilamina, la dietilamina, la etanolamina,
la trimetilamina, la diciclohexilamina, la colina y la cafeína.
El término "solvato" significa la
asociación física de un compuesto con una o varias moléculas de
disolvente o un complejo de estequiometría variable formado por un
soluto (por ejemplo, un compuesto de la fórmula (I)) y un
disolvente, por ejemplo, agua, etanol o ácido acético. Esta
asociación física puede implicar grados variables de enlace iónico
y covalente, incluido el puente de hidrógeno. En ciertos casos, el
solvato será susceptible de aislamiento, por ejemplo, cuando una o
varias moléculas de disolvente se incorporan a la red cristalina
del sólido cristalino. En general, los disolventes elegidos no
interfieren con la actividad biológica del soluto. Los solvatos
abarcan tanto a los solvatos de fase en solución y a los solvatos
aislables. Los ejemplos de solvatos incluyen a los hidratos,
etanolatos, metanolatos y similares.
El término "hidrato" significa un solvato,
en el que la o las moléculas de disolvente son de H_{2}O.
Los compuestos de la presente invención que se
describen a continuación incluyen a la base o al ácido libres de
los mismos, a sus sales, solvatos y profármacos y pueden incluir en
su estructura a átomos de azufre oxidado o átomos de nitrógeno
cuaternizado, aunque no se mencione o no se muestre explícitamente,
en especial las formas farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Tales formas, en especial las formas farmacéuticamente aceptables,
están contempladas en las reivindicaciones anexas.
El término "isómero" significa compuestos
que tienen el mismo número y tipo de átomos y, por tanto, el mismo
peso molecular, pero difieren en el ordenamiento o configuración de
estos átomos en el espacio. El término incluye a los
estereoisómeros y a los isómeros geométricos.
El término "estereoisómero" significa un
isómero estable que tiene por lo menos un átomo quiral o una
rotación restringida que da lugar a planos disimétricos
perpendiculares (p.ej. ciertos bifenilos, compuestos alenos y
espiro) y pueden rotar el plano de la luz polarizada. Debido a que
en los compuestos de la invención pueden existir centros
asimétricos y demás estructura química que dan lugar a isomería
óptica, la invención contempla a los estereoisómeros y mezclas de
los mismos. Los compuestos de la invención y sus sales incluyen a
los átomos de carbono asimétricos y, por ello, pueden existir en
forma de estereoisómeros individuales, racematos y en forma de
mezclas de enantiómeros y de diastereómeros. Tales compuestos suelen
obtenerse en forma de mezclas racémicas. Sin embargo, si se desea,
dichos compuestos pueden obtenerse o aislarse en forma de isómeros
ópticos puros, es decir, en forma de enantiómeros o diastereómeros
individuales o en forma de mezclas enriquecidas en uno de los
estereoisómeros. Los estereoisómeros individuales de los compuestos
se obtienen por síntesis a partir de materiales ópticamente activos
que contienen los centros quirales deseados o por obtención de
mezclas de enantiómeros y posterior separación y recristalización de
los mismos, técnicas cromatográficas, uso de agentes de resolución
quiral o separación directa de los enantiómeros en columnas
cromatográficas quirales. Los compuestos de partida de una
estereoquímica especial son productos comerciales o compuestos que
pueden obtenerse por los métodos que se describen a continuación y
resolverse por técnicas bien conocidas de química orgánica.
El término "enantiómeros" significa un par
de isómeros ópticos, que son imágenes en el espejo, no
superponibles, uno de otro.
Los términos "diastereoisómeros" o
"diastereómeros" significan estereoisómeros que no son imágenes
especulares uno de otro.
Los términos "mezcla racémica" o
"racemato" significan una mezcla que contiene partes iguales de
los enantiómeros individuales.
El término "mezcla no racémica" significa
una mezcla que contiene partes desiguales de los enantiómeros
individuales.
El término "isómero geométrico" significa
un isómero estable que da lugar a una libertad restringida de
rotación alrededor de los dobles enlaces (p.ej. el
cis-2-buteno y el
trans-2-buteno) o a una estructura
cíclica (el
cis-1,3-diclorociclobutano y el
trans-1,3-diclorociclobutano). Dado
que los dobles enlaces (olefínicos) carbono-carbono,
los dobles enlaces C=N, las estructuras cíclicas y similares pueden
estar presentes en los compuestos de la invención, la invención
contempla cada uno de los diversos isómeros geométricos estables y
las mezclas de los mismos que resultan del ordenamiento de los
sustituyentes alrededor de estos dobles enlaces y dentro de estas
estructuras cíclicas. Los sustituyentes y los isómeros se designa
empleando la convención cis/trans o utilizando el sistema E (=
trans) y Z (= cis), en el que el término "E" significa
sustituyentes de orden superior dispuestos en lados opuestos del
doble enlace y "Z" significa sustituyentes de orden superior
dispuestos en el mismo lado del doble enlace. Un debate amplio
sobre la isomería E y Z se puede encontrar en J. March: Advanced
Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure, 4ª ed.,
editorial John Wiley & Sons, 1992. Diversos de los ejemplos que
siguen son isómeros E individuales, isómeros Z individuales o
mezclas de isómeros E/Z. La determinación de los isómeros E y Z
puede realizarse mediante métodos analíticos, por ejemplo la
cristalografía de rayos X, la RMN-H^{1} y la
RMN-C^{13}.
Algunos de los compuestos de la invención pueden
existir en más de una forma tautómera. Tal como se ha mencionado
antes, los compuestos de la invención incluyen a todos los
tautómeros.
En general están contempladas todas las formas
tautómeras, isómeras y mezclas, tanto de isómeros geométricos
individuales como de isómeros ópticos o las mezclas racémicas y las
no racémicas de un compuesto o estructura, a menos que la
estereoquímica específica o la forma isómera esté específicamente
indicada en el nombre o la estructura del compuesto.
El término "paciente" incluye tanto a los
seres humanos como a los mamíferos no humanos.
El término "cantidad eficaz" significa una
cantidad de un compuesto según la invención que, en el contexto de
su administración o uso, es suficiente para lograr el efecto o
resultado apetecido. En función del contexto, el término cantidad
eficaz puede incluir o ser sinónimo de una cantidad
farmacéuticamente eficaz o una cantidad eficaz para el
diagnóstico.
Los términos "cantidad farmacéuticamente
eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz" significa la
cantidad de un compuesto según la invención que, cuando se
administra a un paciente que lo necesite, es suficiente para
producir el tratamiento del estado patológico, condición o
trastorno, al que se destinan los compuestos. Tal cantidad deberá
ser suficiente para inducir la respuesta biológica o médica de un
tejido, sistema o paciente, que está siendo atendido por un
investigador o un facultativo. La cantidad de un compuesto según la
invención que constituye una cantidad terapéuticamente eficaz
dependerá de factores tales como el compuesto y su actividad
biológica, la composición utilizada para la administración, el
tiempo de administración, la vía de administración, la velocidad de
excreción del compuesto, la duración del tratamiento, el tipo de
trastorno o estado sólido a tratar y su severidad, los fármacos
empleados en combinación con o simultáneamente con los compuestos de
la invención y la edad, el peso corporal, el estado general de
salud, el sexo y la dieta del paciente. Los expertos en la materia
podrán determinar dicha cantidad terapéuticamente eficaz de forma
habitual, tomando en consideración sus propios conocimientos, la
técnica anterior y esta solicitud.
El término "cantidad eficaz para el
diagnóstico" significa una cantidad de un compuesto según la
invención que, cuando se utiliza en un método, aparato o ensayo de
diagnóstico, es suficiente para lograr el efecto apetecido para el
diagnóstico o la actividad biológica apetecida, necesaria para el
método, aparato o ensayo de diagnóstico. Tal cantidad deberá ser
suficiente para inducir la respuesta biológica o médica en un
método, aparato o ensayo de diagnóstico, que puede incluir una
respuesta biológica o médica en un paciente o en un tejido o
sistema "in vitro", que está siendo controlado por un
científico o un facultativo. La cantidad de un compuesto según la
invención que constituye una cantidad eficaz para el diagnóstico
variará en función de factores tales como el compuesto y su
actividad biológica, el método, aparato o ensayo de diagnóstico
aplicado, la composición utilizada para la administración, el
tiempo de administración, la vía de administración, la velocidad de
excreción del compuesto, la duración de administración, los fármacos
y otros compuestos empleados en combinación con o de modo
simultáneo con los compuestos de la invención y, si un paciente es
el sujeto de una administración para el diagnóstico, la edad, el
peso corporal, el estado general de salud, el seco y la dieta del
paciente. Los expertos en la materia podrán determinar la cantidad
eficaz para el diagnóstico en base a sus propios conocimientos, a
la técnica anterior y esta solicitud.
El término "modular" significa la capacidad
de un compuesto de alterar la función de un receptor de
glucocorticoides, por ejemplo, mediante la fijación, la
estimulación o la inhibición de las respuestas funcionales de
receptores de glucocorticoides.
En el contexto de la descripción de los
compuestos según la invención, el término "modulador" significa
un compuesto que modula la función del receptor de
glucocorticoides. Como tales, los moduladores incluyen, pero no se
limitan a: agonistas, agonistas parciales, antagonistas y
antagonistas parciales.
El término "agonista" en el contexto de la
descripción de los compuestos según la invención significa un
compuesto que, cuando se fija sobre un receptor de
glucocorticoides, amplía o aumenta la función del receptor de
glucocorticoides. Como tales, los agonistas incluyen a los
agonistas parciales y los agonistas completos.
En el contexto de la descripción de los
compuestos según la invención, el término "agonista completo"
significa un compuesto que induce la respuesta estimuladora máxima
en el receptor de glucocorticoides, incluso cuando no están
presentes receptores libres (desocupados) de glucocorticoides.
En el contexto de la descripción de los
compuestos según la invención, el término "agonista parcial"
significa un compuesto que es incapaz de inducir la respuesta
estimuladora máxima en el receptor de glucocorticoides, incluso en
concentraciones suficientes para saturar a los receptores de
glucocorticoides presentes.
En el contexto de la descripción de los
compuestos según la invención, el término "antagonista"
significa un compuesto que directa o indirectamente inhibe o
suprime la función de los receptores de glucocorticoides. Como
tales, los antagonistas incluyen a los antagonistas parciales y a
los antagonistas completos.
En el contexto de la descripción de los
compuestos según la invención, el término "antagonista
completo" significa un compuesto que induce la respuesta
inhibidora máxima en el receptor de glucocorticoides, incluso cuando
están presentes receptores libres (desocupados) de
glucocorticoides.
En el contexto de la descripción de los
compuestos según la invención, el término "antagonista parcial"
significa un compuesto que es incapaz de inducir la respuesta
inhibidora máxima en el receptor de glucocorticoides, incluso en
concentraciones suficientes para saturar a los receptores de
glucocorticoides que están presentes.
Los términos "tratar" o "tratamiento"
significan el tratamiento de un estado patológico en un paciente e
incluyen:
(i) impedir la aparición del estado patológico
en un paciente, en particular, cuando tal pacienta está predispuesto
genéticamente o del modo que sea a contraer tal estado patológico,
pero que todavía no se le ha diagnosticado que lo tenga;
(ii) inhibir o mejorar el estado patológico en
un paciente, es decir, detener o reducir su desarrollo; o
(iii) aliviar el estado patológico en un
paciente, es decir, producir la regresión o la curación del estado
patológico.
La invención proporciona también procesos para
la obtención de compuestos de la fórmula (I). En todos los
esquemas, a menos que se indique otra cosa, los sustituyentes de
R^{2} a R^{6} en las fórmulas que siguen tienen los
significados definidos para los sustituyentes de R^{1} a R^{6}
en la fórmula (I) de la invención ya descrita anteriormente. Los
compuestos intermedios empleados para la obtención de los compuestos
de la invención son productos comerciales o compuestos que se
obtienen fácilmente por métodos que los expertos en química
orgánica ya conocen.
Las condiciones y tiempos óptimos de reacción
pueden variar en función de los reactivos concretos que se empleen.
A menos que se indique otra cosa, los disolventes, temperaturas,
presiones y otras condiciones de reacción podrán elegirse
fácilmente según el criterio de los expertos en la materia. Los
procedimientos concretos se describen en la siguiente sección de
los ejemplos. Normalmente puede hacerse el seguimiento del progreso
de la reacción por cromatografía de capa fina (CCF), si se desea, y
los compuestos intermedios y los productos pueden purificarse por
cromatografía a través de gel de sílice y/o por
recristalización.
Los compuestos de la fórmula (I), en la que
R^{4} es C=O pueden obtenerse por el método descrito en el esquema
I.
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Esquema
I
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Según este método se hace reaccionar un éster
oxalato, con preferencia el oxalato de dietilo, con un haluro de
alquil-magnesio, que lleva los sustituyentes
R^{1}, R^{2} y R^{3} (II). Estos haluros de
alquil-magnesio o reactivos de Grignard son bien
conocidos en la técnica y se obtienen fácilmente por reacción de los
correspondientes haluros de alquilo con magnesio metálico, en un
disolvente idóneo, por ejemplo éter o THF, en condiciones anhidras.
Se hidroliza el cetoéster (III) resultante, por ejemplo por
ebullición a reflujo con una base acuosa, tal como el hidróxido
potásico, en un co-disolvente idóneo, por ejemplo el
metanol. Se hace reaccionar el ceto-ácido resultante (IV) con una
amina que lleve el sustituyente R^{6} en condiciones estándar,
bien conocidas, de la técnica (véase, por ejemplo, M. Bodanszky:
The Practice of Peptide Synthesis (editorial Springer; 1984). Por
ejemplo, se puede convertir el ácido carboxílico en un cloruro de
ácido con un agente activador, por ejemplo el cloruro de tionilo,
en un disolvente idóneo, por ejemplo la dimetilacetamida y posterior
reacción del cloruro de ácido con R^{6}NH_{2}. Después se hace
reaccionar la cetoamida resultante (V) con un reactivo
organometálico idóneo R^{5}M, en el que M es Li o MgX y X es Cl,
Br o I, es decir un reactivo de organolitio o un haluro de
alquilmagnesio que lleve el sustituyente R^{5}, para obtener el
compuesto deseado de la fórmula (I), en la que R^{4} es C=O.
Una estrategia alternativa que puede utilizarse
para obtener el compuesto intermedio cetoéster del esquema anterior
se describe en el esquema II.
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Esquema
II
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\newpage
Según este método se hace reaccionar un bromuro
de arilo (R^{1}Br) con un reactivo organometálico, por ejemplo el
n-butil-litio, en un disolvente
apropiado, por ejemplo el THF, con preferencia a -78°C. Se hace
reaccionar el anión resultante con una cetona que lleve los
sustituyentes R^{2} y R^{3} para obtener el alcohol que lleva
los sustituyentes R^{1}, R^{2} y R^{3} (VI). Se hace
reaccionar este alcohol con un silil-enol-éter
derivado del piruvato de etilo, en presencia de un ácido de Lewis,
por ejemplo el cloruro estánnico, en un disolvente apropiado, por
ejemplo el cloruro de metileno entre -78°C y -50°C para obtener el
compuesto intermedio cetoéster que lleva los sustituyentes R^{1},
R^{2} y R^{3} (III). La obtención de los
silil-enol-éteres ya es conocida en la técnica, por
ejemplo se hace reaccionar el piruvato de etilo con el
trifluormetilsulfonato de trimetilsililo en un disolvente
apropiado, por ejemplo el cloruro de
metileno.
metileno.
Compuestos de la fórmula (I), en la que R^{4}
es CH_{2} pueden obtenerse por el método descrito en el esquema
III.
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Esquema
III
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Según este método se trata el bromuro de arilo o
heteroarilo R^{1}Br con un reactivo organometálico, por ejemplo
el n-butil-litio, en un disolvente
apropiado, por ejemplo el THF, a -78°C. Se somete el anión
resultante a la adición de una
metil-vinil-cetona que lleve los
sustituyentes R^{2} y R^{3} (VII), por ejemplo, tratándolo con
yoduro cuproso en sulfuro de dimetilo y después con
clorotrimetil-silano y la cetona. La metilcetona
(VIII) resultante se broma por reacción con un agente bromante
idóneo, por ejemplo el tribromuro de benciltrimetilamonio, en un
disolvente apropiado, por ejemplo el cloruro de metileno. Se hace
reaccionar la bromocetona (IX) resultante con una amina que lleve
el sustituyente R^{6} en un disolvente apropiado, por ejemplo el
acetonitrilo, a una temperatura comprendida entre temperatura
ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente, obteniéndose
la correspondiente aminocetona (X). Por tratamiento de la
aminocetona (X) resultante con un reactivo organometálico idóneo
R^{5}M, en el que M es Li o MgX y X es Cl, Br o I, es decir, un
reactivo de organolitio o un haluro de alquilmagnesio que lleve el
sustituyente R^{5}, se obtiene el compuesto deseado de la fórmula
(I), en la que R^{4} es CH_{2}.
Con el fin de facilitar la comprensión de esta
invención se presentan los ejemplos siguientes. La finalidad de
estos ejemplos es la ilustrar las formas de ejecución de esta
invención y con ellos no se pretende limitar el alcance de la
invención en modo alguno, ya que, tal como advertirán los expertos
en la materia, los reactivos o condiciones concretos pueden
modificarse en función de los compuestos individuales que se buscan.
Los compuestos de partida que se utilizan son productos comerciales
o compuestos que los expertos en química orgánica pueden obtener
fácilmente a partir de productos comerciales.
Se añade el bromuro de
2-fenil-2,2-dimetiletilmagnesio
(10 mmoles, 20 ml de una solución 0,5 M en éter de dietilo) a una
solución de oxalato de dietilo (1,5 g, 10,5 mmoles) en THF anhidro
(20 ml) enfriado a -78°C y mantenido en atmósfera de argón. Después
de 1 hora, la cromatografía CCF en hexanos-EtOAc
(7:1) indica que se ha consumido la mayor parte del oxalato de
dietilo. Se interrumpe la reacción con una solución saturada de
cloruro amónico y se extrae con tres porciones de 50 ml de EtOAc. Se
reúnen los extractos, se secan con sulfato sódico anhidro y se
concentran con vacío, obteniéndose un aceite viscoso, de color
ligeramente marrón, que se purifica por cromatografía de columna
flash a través de gel de sílice eluyendo con EtOAc al 5% en hexanos,
obteniéndose el
4-metil-2-oxo-4-fenilpentanoato
de etilo en forma de aceite ligeramente amarillo (1,1 g, 51%).
Se añade hidróxido potásico (1,6 g en 5 ml de
agua, 28,2 mmoles) a una solución del anterior cetoéster (1,1 g,
4,7 mmoles) en MeOH (15 ml) y se mantiene la mezcla en ebullición a
reflujo durante 1 hora. Se enfría la mezcla reaccionante a
temperatura ambiente, se concentra con vacío, se acidifica con HCl
diluido, se extrae con tres porciones de 30 ml de cloruro de
metileno, se seca con sulfato sódico anhidro y se concentra con
vacío, obteniéndose el ácido
4-metil-2-oxo-4-fenilpentanoico
(0,9 g, 93%).
A una solución del anterior cetoácido (0,1 g,
0,48 mmoles) en dimetilacetamida (5 ml), enfriada a -8°C, se le
añade en atmósfera de argón el cloruro de tionilo (0,04 ml, 0,52
mmoles). Después de agitar durante 20 minutos a -4°C, se añade la
5-aminoftalida y se agita la mezcla a temperatura
ambiente durante 1,5 horas. Se trata la mezcla reaccionante con
agua (50 ml) y se extrae con tres porciones de 50 ml de EtOAc. Se
reúnen los extractos, se secan con sulfato sódico anhidro y se
concentran con vacío, obteniéndose un aceite viscoso ligeramente
marrón que se purifica por cromatografía de columna flash a través
de gel de sílice, eluyendo con EtOAc al 25% en hexanos, de este
modo se obtiene la
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
4-metil-2-oxo-4-fenilpentanoico
(60%) en forma de sólido ligeramente amarillo, p.f. =
132°C-134°C.
A una solución de la anterior cetoamida (80 mg,
0,24 mmoles) en THF seco (5 ml) enfriada sobre hielo se le añade el
cloruro de bencilmagnesio (0,26 ml de una solución 1 M en éter, 0,26
m moles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente
durante 5 horas y después se interrumpe la reacción con una solución
saturada de cloruro amónico y se extrae la mezcla con tres
porciones de 10 ml de EtOAc. Se reúnen los extractos, se secan con
sulfato sódico anhidro y se concentran con vacío, obteniéndose un
aceite viscoso, ligeramente marrón, que se purifica por CCF
preparativa a través de gel de sílice, eluyendo con
hexanos-EtOAc (1:1), de este modo se obtiene el
compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo (31
mg).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada del
2-bromo-4-fluoranisol
(4,1 g, 20 mmoles) en THF anhidro (40 ml) enfriada a -78°C y
mantenida en atmósfera de argón se le añade el
n-butil-litio (8,8 ml de una
solución 2,5 M en hexanos, 22 mmoles). Después de agitar a -78°C
durante 45 minutos se trata la mezcla reaccionante con acetona
anhidra (5 ml). Después de 15 minutos se interrumpe la reacción con
una solución saturada de cloruro amónico y se extrae la mezcla con
tres porciones de 50 ml de cloruro de metileno. Se reúnen los
extractos, se lavan con tres porciones de 25 ml de agua, se secan
con sulfato sódico anhidro y se evapora el disolvente, obteniéndose
el
2-(5-fluor-2-metoxifenil)propan-2-ol
en forma de aceite viscoso ligeramente marrón (rendimiento: 85%)
que solidifica en reposo. Se utiliza el producto en bruto para la
reacción siguiente sin más purificación.
Se añade una solución de trifluormetilsulfonato
de trimetilsililo (9,52 ml, 52,5 mmoles) en cloruro de metileno
anhidro (10 ml) a una solución agitada y enfriada con hielo de
piruvato de etilo (5,56 ml, 50 mmoles) y diisopropiletilamina (9,6
ml, 55 mmoles) en cloruro de metileno anhidro (100 ml) durante un
período de 15 minutos. Se agita la mezcla reaccionante sobre hielo
durante 1,5 horas y después a temperatura ambiente durante 3 horas.
Se evapora el disolvente a temperatura ambiente y se trata el
residuo con pentano anhidro (200 ml) y se enfría con hielo. Se
filtra el sólido precipitado. Se recoge el líquido filtrado y se
evapora el pentano, obteniéndose
2-trimetilsilaniloxiacrilato de etilo en forma de
líquido ligeramente marrón (rendimiento: 90%). Se utiliza el
producto en bruto para la reacción siguiente sin más
purificación.
Se añade cloruro estánnico (5 ml de una solución
1 M en cloruro de metileno, 5 mmoles) a una solución agitada del
2-(5-fluor-2-metoxifenil)propan-2-0l
(2,85 g, 15,5 mmoles) y
2-trimetilsilaniloxi-acrilato de
etilo (23,3 mmoles, 4,37 g) en cloruro de metileno anhidro (45 ml)
enfriada a -78°C. Después de 7 horas con la temperatura mantenida
dentro del intervalo de -78°C a -50°C, la CCF en
hexanos-EtOAc (9:1) indica que sigue habiendo una
cantidad significativa del material de partida sin reaccionar. Se
añade más cloruro estánnico (5 ml de una solución 1 M en cloruro de
metileno, 5 mmoles) estando la temperatura alrededor de -50°C.
Después de 2 horas se ha consumido todo el material de partida. Se
trata la mezcla reaccionante con agua (100 ml), se agita durante 15
minutos y se diluye con cloruro de metileno. Se separa la capa de
cloruro de metileno, se lava con dos porciones de 50 ml de agua, se
seca con sulfato sódico anhidro y se concentran con vacío,
obteniéndose un aceite ligeramente marrón. Se purifica el producto
en bruto por cromatografía de columna flash a través de gel de
sílice, eluyendo con EtOAC al 10% en hexanos y se recoge la fracción
correspondiente a R_{f} = 0,28, obteniéndose el compuesto
epigrafiado (35%) en forma de aceite ligeramente marrón.
Se convierte este éster en la cetoamida por
hidrólisis y reacción con la amina deseada y después la hidroxiamida
deseada se hace reaccionar con un reactivo de Grignard apropiado,
con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 1.
A una solución agitada de la
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-bencil-4-(5-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico
(25 mg, 0,053 mmoles) en cloruro de metileno anhidro (1 ml) y
enfriada con hielo se le añade el tribromuro de boro (0,3 ml de una
solución 1 M en cloruro de metileno, 0,3 mmoles). Se agita la mezcla
reaccionante a temperatura ambiente durante 3 horas y entonces se
interrumpe la reacción con agua (5 ml). Se añade cloruro de
metileno (25 ml), se separa la fase orgánica, se seca con sulfato
sódico anhidro y se concentra con vacío, obteniéndose un aceite
ligeramente marrón que se purifica por CCF preparativa, eluyendo con
cloruro de metileno-EtOAc (9:1), de este modo se
obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido de color
ligeramente crema.
A una solución agitada del
2-bromo-4-fluor-anisol
(3,24 ml, 25 mmoles) en THF anhidro (40 ml), enfriada a
-78°C y mantenida en atmósfera de argón, se le añade el n-butil-litio (17,2 ml de una solución 1,6 M en hexanos, 27,5 mmoles). Después de agitar a -78°C durante 45 minutos se trata la mezcla reaccionante con una solución de yoduro cuproso en sulfuro de dimetilo (4,76 g en 15 ml, 25 mmoles) y se agita durante 15 minutos a -78°C. Entonces se le añade el clorotrimetilsilano (6,4 ml, 50 mmoles) y después una solución de óxido de mesitilo (2,9 ml, 25 mmoles) en THF anhidro (5 ml). Se agita la mezcla reaccionante entre -78°C y -60°C durante 4 horas y entonces se interrumpe la reacción con una solución saturada de cloruro amónico y se extrae con tres porciones de 50 ml de cloruro de metileno. Se reúnen los extractos, se lavan con tres porciones de 25 ml de agua, se secan con sulfato sódico anhidro y se concentran con vacío, obteniéndose la 4-(5-fluor-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ona en forma de líquido ligeramente marrón (rendimiento: 85%), que se utiliza en la reacción siguiente sin más purificación.
-78°C y mantenida en atmósfera de argón, se le añade el n-butil-litio (17,2 ml de una solución 1,6 M en hexanos, 27,5 mmoles). Después de agitar a -78°C durante 45 minutos se trata la mezcla reaccionante con una solución de yoduro cuproso en sulfuro de dimetilo (4,76 g en 15 ml, 25 mmoles) y se agita durante 15 minutos a -78°C. Entonces se le añade el clorotrimetilsilano (6,4 ml, 50 mmoles) y después una solución de óxido de mesitilo (2,9 ml, 25 mmoles) en THF anhidro (5 ml). Se agita la mezcla reaccionante entre -78°C y -60°C durante 4 horas y entonces se interrumpe la reacción con una solución saturada de cloruro amónico y se extrae con tres porciones de 50 ml de cloruro de metileno. Se reúnen los extractos, se lavan con tres porciones de 25 ml de agua, se secan con sulfato sódico anhidro y se concentran con vacío, obteniéndose la 4-(5-fluor-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ona en forma de líquido ligeramente marrón (rendimiento: 85%), que se utiliza en la reacción siguiente sin más purificación.
A una solución agitada de la cetona anterior
(1,34 g, 6 mmoles) en cloruro de metileno (35 ml) y MeOH (5 ml), se
le añade a temperatura ambiente el tribromuro de
benciltrimetilamonio (2,57 g, 6,6 mmoles). Pasados 30 minutos, la
CCF (hexanos-EtOAc (9:1)) indica la desaparición
completa del material de partida. Se diluye la mezcla reaccionante
con cloruro de metileno (50 ml), se lava con dos porciones de 50 ml
de agua, se seca con sulfato sódico anhidro y se concentra con
vacío, obteniéndose la
1-bromo-4-(5-fluor-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ona
en forma de líquido ligeramente marrón (80%), que se utiliza en la
reacción siguiente sin más purificación.
En un baño de aceite mantenido a 85°C se
calienta durante 12 horas una solución de la anterior bromocetona
(0,912 g, 3 mmoles), la isobenzofuranona-amina
(0,447 g, 3 mmoles) y la diisopropiletilamina (4,5 mmoles, 0,743
ml) en acetonitrilo (5 ml). Después de enfriar a temperatura
ambiente se evapora el disolvente y se purifica el material en
bruto por cromatografía de columna a través de gel de sílice,
eluyendo con cloruro de metileno-EtOAc (95:5). Se
recoge la fracción correspondiente al R_{f} = 0,5, obteniéndose la
5-[4-(5-fluor-2-metoxifenil)-4-metil-2-oxopentilamino]-3H-isobenzofuran-1-ona
en forma de líquido ligeramente marrón, que solidifica en reposo
(40%).
A una solución de la anterior cetona (74 mg, 0,2
mmoles) en THF seco (1 ml), enfriada con hielo, se le añade el
bromuro de bencilmagnesio (0,3 ml de una solución 2 M en THF, 0,6
mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente
durante 3 horas, se interrumpe la reacción con cloruro amónico y se
extrae la mezcla reaccionante con cloruro de metileno (5 ml). Se
recoge la fracción orgánica y se purifica por CCF preparativa,
eluyendo con hexanos-EtOAc (55:45), de este modo se
obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido de color
ligeramente crema.
Los compuestos siguientes se obtienen también
por métodos similares a los descritos en los ejemplos
anteriores:
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-bencil-2-hidroxi-4-metil-4-fenilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-hidroxi-4-metil-2,4-difenilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-hidroxi-4-metil-2-fenetil-4-fenilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-hidroxi-2-(3-metoxibencil)-4-metil-4-fenilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-hidroxi-2-(4-metoxibencil)-4-metil-4-fenilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-hidroxi-2-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-metil-4-fenilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-ciclohexilmetil-2-hidroxi-4-metil-4-fenilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-(4-tert-butilbencil)-2-hidroxi-4-metil-4-fenilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-bifenil-4-ilmetil-2-hidroxi-4-metil-4-fenilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-hidroxi-4-metil-2-naftalen-2-ilmetil-4-fenilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-hidroxi-2-(3-hidroxibencil)-4-metil-4-fenilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-hidroxi-4-metil-2-(2-metil-2-fenilpropil)-4-fenilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-bencil-4-(5-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-ciclohexilmetil-4-(5-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-bencil-4-(5-fluor-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-ciclohexilmetil-4-(5-fluor-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
4-(5-fluor-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(2-metil-2-fenilpropil)pentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-(2-cloro-6-fluorbencil)-4-(5-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-(3-fluorbencil)-4-(5-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-(2-fluorbencil)-4-(5-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-(3,4-difluorbencil)-4-(5-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-(2-cloro-6-fluorbencil)-4-(5-fluor-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-(3-fluorbencil)-4-(5-fluor-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-(2-fluorbencil)-4-(5-fluor-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-(3,4-difluorbencil)-4-(5-fluor-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-(4-fluorbencil)-4-(5-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
4-(5-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(3-metilbencil)pentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-(4-fluorbencil)-4-(5-fluor-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
4-(5-fluor-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(3-metilbencil)pentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-(3,5-difluorfenil)-4-(5-fluor-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(4-metil-1-oxo-1H-benzo[d][1,2]oxazin-6-il)amida
del ácido
2-bencil-4-(5-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(4-metil-1-oxo-1H-benzo[d][1,2]oxazin-6-il)amida
del ácido
2-bencil-4-(5-fluor-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(4-metil-1-oxo-1H-benzo[d][1,2]oxazin-6-il)amida
del ácido
2-bencil-4-(5-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(3,5-diclorofenil)amida
del ácido
2-bencil-4-(5-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
4-(5-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(2-metilbencil)pentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-(3,5-dimetilbencil)-4-(5-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-(2,5-difluorbencil)-4-(5-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-(2,5-difluorbencil)-4-(5-fluor-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
4-(5-fluor-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(2-metilbencil)pentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-(3,5-dimetilbencil)-4-(5-fluor-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(3,5-diclorofenil)amida
del ácido
2-ciclohexilmetil-4-(5-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(4-metil-1-oxo-1H-benzo[d][1,2]oxazin-6-il)amida
del ácido
2-ciclohexilmetil-4-(5-fluor-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(3,5-diclorofenil)amida
del ácido
2-bencil-4-(5-fluor-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(3,5-diclorofenil)amida
del ácido
2-ciclohexilmetil-4-(5-fluor-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
fenilamida del ácido
2-bencil-4-(5-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
fenilamida del ácido
2-ciclohexilmetil-4-(5-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-(3-clorobencil)-4-(5-fluor-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
4-{5-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-2-[2-(4-metoxifenil)e-
til]-4metilpentanoico;
til]-4metilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
4-(5-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-2-(2-metoxibencil)-4-metilpentanoico;
\global\parskip0.950000\baselineskip
fenilamida del ácido
2-bencil-4-(5-fluor-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
fenilamida del ácido
2-ciclohexilmetil-4-(5-fluor-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
4-(5-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-fenetilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-(2-clorobencil)-4-(5-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
4-(5-fluor-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-fenetilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
4-(5-fluor-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-2-[2-(4-hidroxifenil)e-
til]-4metilpentanoico;
til]-4metilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-(2-clorobencil)-4-(5-fluor-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
4-(5-fluor-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-2-(2-hidroxibencil)-4-metilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-(2-bromobencil)-4-(5-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-(2-bromobencil)-4-(5-fluor-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(3,5-dimetilfenil)amida
del ácido
2-bencil-4-(5-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(3,5-dimetilfenil)amida
del ácido
2-ciclohexilmetil-4-(5-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(3,5-bis-trifluormetilfenil)amida
del ácido
2-bencil-4-(5-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(3,5-bis-trifluormetilfenil)amida
del ácido
2-ciclohexilmetil-4-{5-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(3,5-dimetoxifenil)amida
del ácido
2-bencil-4-(5-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(3,5-dimetoxifenil)amida
del ácido
2-ciclohexilmetil-4-(5-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(3,5-dimetilfenil)amida
del ácido
2-bencil-4-(5-fluor-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(3,5-dimetilfenil)amida
del ácido
2-ciclohexilmetil-4-(5-fluor-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(3,5-bis-trifluormetilfenil)amida
del ácido
2-bencil-4-(5-fluor-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(3,5-bis-trifluormetilfenil)amida
del ácido
2-ciclohexilmetil-4-(5-fluor-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(3,5-dihidroxifenil)amida
del ácido
2-bencil-4-(5-fluor-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(3,5-dihidroxifenil)amida
del ácido
2-ciclohexilmetil-4-(5-fluor-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-(5-fluor-2-metoxibencil)-2-hidroxi-4-metil-4-fenilpentanoico;
\global\parskip0.990000\baselineskip
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-(5-fluor-2-hidroxibencil)-2-hidroxi-4-metil-4-fenilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-(5-fluor-2-metoxibencil)-4-(5-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4metilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-(5-fluor-2-hidroxibencil)-4-(5-fluor-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-(3,5-dimetoxibencil)-2-hidroxi-4-metil-4-fenilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-(3,5-dihidroxibencil)-2-hidroxi-4-metil-4-fenilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-hidroxi-2-(2-metoxibencil)-4-metil-4-fenilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-hidroxi-2-(2-hidroxibencil)-4-metil-4-fenilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-hidroxi-2-[2-(4-hidroxifenil)etil]-4-metil-4-fenilpentanoico;
5-[2-bencil-4-(5-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentilamino]-3H-isobenzofuran-1-ona;
(4-ciano-3-trifluormetilfenil)amida
del ácido
2-bencil-4-(5-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(4-ciano-3-trifluormetilfenil)amida
del ácido
2-bencil-4-(5-fluor-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
4-(5-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(1-fenilvinil)pentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-hidroxi-4-metil-4-fenil-2-piridin-2-ilmetilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
4-(5-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(1-feniletil)pentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
4-(5-fluor-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(1-feniletil)pentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
4-(5-fluor-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(1-feniletil)pentanoico;
(4-metil-1-oxo-1H-benzo[d][1,2]oxazin-6-il)amida
del ácido
2-bencil-2-hidroxi-4-metil-4-fenilpentanoico;
(4-metil-1-oxo-1H-benzo[d][1,2]oxazin-6-il)amida
del ácido
2-ciclohexilmetil-2-hidroxi-4-metil-4-fenilpentanoico;
(4-ciano-3-trifluormetilfenil)amida
del ácido
2-ciclohexilmetil-4-(5-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-ciclopentil-4-(5-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-ciclopentil-4-(5-fluor-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-ciclopentilmetil-4-(5-fluor-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-
metilpentanoico; y
metilpentanoico; y
2-bencil-2-hidroxi-N-(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)-4-fenil-butiramida.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos siguientes pueden obtenerse
también por métodos similares a los descritos en los ejemplos
anteriores:
i:
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-bencil-2-hidroxi-4-(2-metoxifenil)-4-metilpentanoico;
\newpage
ii:
(4-metil-1-oxo-1H-benzo[d][1,2]oxazin-6-il)amida
del ácido
2-bencil-2-hidroxi-4-(2-metoxifenil)-4-metilpentanoico;
iii:
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-ciclohexilmetil-2-hidroxi-4-(2-metoxifenil)-4-metilpentanoico;
iv:
(4-metil-1-oxo-1H-benzo[d][1,2]oxazin-6-il)amida
del ácido
2-ciclohexilmetil-2-hidroxi-4-(2-metoxifenil)-4-metilpentanoico;
v:
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-ciclopentilmetil-2-hidroxi-4-(2-metoxifenil)-4-metilpentanoico;
vi:
(4-metil-1-oxo-1H-benzo[d][1,2]oxazin-6-il)amida
del ácido
2-ciclopentilmetil-2-hidroxi-4-(2-metoxifenil)-4-metilpentanoico;
vii:
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-ciclopentil-2-hidroxi-4-(2-metoxifenil)-4-metilpentanoico;
viii:
(4-metil-1-oxo-1H-benzo[d][1,2]oxazin-6-il)amida
del ácido
2-ciclopentil-2-hidroxi-4-(2-metoxifenil)-4-metilpentanoico;
ix:
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-hidroxi-4-(2-metoxifenil)-4-metil-2-fenetilpentanoico;
x:
(4-metil-1-oxo-1H-benzo[d][1,2]oxazin-6-il)amida
del ácido
2-hidroxi-4-(2-metoxifenil)-4-metil-2-fenetilpentanoico;
xi:
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-(2-clorobencil)-2-hidroxi-4-(2-metoxifenil)-4-metilpentanoico;
xii:
(4-metil-1-oxo-1H-benzo[d][1,2]oxazin-6-il)amida
del ácido
2-(2-clorobencil)-2-hidroxi-4-(2-metoxifenil)-4-metilpentanoico;
xiii:
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-bencil-4-(2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
xiv:
(4-metil-1-oxo-1H-benzo[d][1,2]oxazin-6-il)amida
del ácido
2-bencil-4-(2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
xv:
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-ciclohexilmetil-4-(2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-2-hidroxi-4metilpentanoico;
xvi:
(4-metil-1-oxo-1H-benzo[d][1,2]oxazin-6-il)amida
del ácido
2-ciclohexilmetil-4-(2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-2-hidroxi-4metilpentanoico;
xvii:
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-ciclopentilmetil-4-(2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-2-hidroxi-4metilpentanoico;
xviii:
(4-metil-1-oxo-1H-benzo[d][1,2]oxazin-6-il)amida
del ácido
2-ciclopentilmetil-4-(2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
xix:
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-ciclopentil-4-(2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
xx:
(4-metil-1-oxo-1H-benzo[d][1,2]oxazin-6-il)amida
del ácido
2-ciclopentil-4-(2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
xxi:
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
4-(2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-fenetilpentanoico;
xxii:
(4-metil-1-oxo-1H-benzo[d][1,2]oxazin-6-il)amida
del ácido
4-(2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-fenetilpentanoico;
xxiii:
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-(2-clorobencil)-4-(2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
xxiv:
(4-metil-1-oxo-1H-benzo[d][1,2]oxazin-6-il)amida
del ácido
2-(2-clorobencil)-4-(2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
xxv:
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
4-benzofuran-7-il-2-bencil-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
xxvi:
(4-metil-1-oxo-1H-benzo[d][1,2]oxazin-6-il)amida
del ácido
4-benzofuran-7-il-2-bencil-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
xxvii:
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
4-benzofuran-7-il-2-ciclohexilmetil-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
xxviii:
(4-metil-1-oxo-1H-benzo[d][1,2]oxazin-6-il)amida
del ácido
4-benzofuran-7-il-2-ciclohexilmetil-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
xxix:
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
4-benzofuran-7-il-2-ciclopentilmetil-2-hydIoxi-4-metilpentanoico;
xxx:
(4-metil-1-oxo-1H-benzo[d][1,2]oxazin-6-il)amida
del ácido
4-benzofuran-7-il-2-ciclopentilmetil-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
xxxi:
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
4-benzofuran-7-il-2-ciclopentil-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
xxxii:
(4-metil-1-oxo-1H-benzo[d][1,2]oxazin-6-il)amida
del ácido
4-benzofuran-7-il-2-ciclopentil-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
xxxiii:
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
4-benzofuran-7-il-2-hidroxi-4-metil-2-fenetilpentanoico;
xxxiv:
(4-metil-1-oxo-1H-benzo[d][1,2]oxazin-6-il)amida
del
4-benzofuran-7-il-2-hidroxi-4-metil-2-fenetilpentanoico;
xxxv:
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
4-benzofuran-7-il-2-(2-clorobencil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
xxxvi:
(4-metil-1-oxo-1H-benzo[d][1,2]oxazin-6-il)amida
del ácido
4-benzofuran-7-il-2-(2-clorobencil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
xxxvii:
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-bencil-4-(5-cloro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
xxxviii:
(4-metil-1-oxo-1H-benzo[d][1,2]oxazin-6-il)amida
del ácido
2-bencil-4-(5-cloro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
xxxix:
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
4-(5-cloro-2-metoxifenil)-2-ciclohexilmetil-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
xxxx:
(4-metil-1-oxo-1H-benzo[d][1,2]oxazin-6-il)amida
del ácido
4-(5-cloro-2-metoxifenil)-2-ciclohexilmetil-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
xxxxi:
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
4-(5-cloro-2-metoxifenil)-2-ciclopentilmetil-2-hidroxi-4metilpentanoico;
xxxxii:
(4-metil-1-oxo-1H-benzo[d][1,2]oxazin-6-il)amida
del ácido
4-(5-cloro-2-metoxifenil)-2-ciclopentilmetil-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
xxxxiii:
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
4-(5-cloro-2-metoxifenil)-2-ciclopentil-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
xxxxiv:
(4-metil-1-oxo-1H-benzo[d][1,2]oxazin-6-il)amida
del ácido
4-(5-cloro-2-metoxifenil)-2-ciclopentil-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
xxxxv:
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
4-(5-cloro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-fenetilpentanoico;
xxxxvi:
(4-metil-1-oxo-1H-benzo[d][1,2]oxazin-6-il)amida
del ácido
4-(5-cloro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-fenetilpentanoico;
xxxxvii:
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-(2-clorobencil)-4-(5-cloro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
y
xxxxviii:
(4-metil-1-oxo-1H-benzo[d][1,2]oxazin-6-il)amida
del ácido
2-(2-clorobencil)-4-(5-cloro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico.
Se evalúa la fijación de los compuestos de la
invención con el receptor de esteoides mediante un ensayo de
fijación competitiva y polarización de fluorescencia. La obtención
del complejo de receptor de glucocorticoides (GR) recombinante
empleado en este ensayo se describe con detalle en la solicitud
provisional de patente US nº 60/291,877, depositada con fecha 18 de
mayo de 2001. La obtención de la sonda de dexametasona marcada con
tetrametil-rodamina (TAMRA) se efectúa aplicando un
procedimiento estándar de la bibliografía técnica (M. Pons y col.,
J. Steroid Biochem. 22, pp. 267-273,
1985).
Paso
1
En primer lugar se miden las longitudes de onda
de la excitación y emisión máximas de la sonda fluorescente. Un
ejemplo de sondas de este tipo es la dexametasona marcada con
rodamina (TAMRA).
Después se determina la finidad de la sonda con
el receptor de esteoides en un ensayo de valoración. Se mide el
valor de polarización de fluorescencia de la sonda en el tampón de
ensayo en un fluorímetro SLM-8100, empleando los
valores máximos de excitación y emisión mencionados antes. Se añaden
partes alícuotas del lisado del vector de expresión y se mide la
polarización de fluorescencia después de cada adición, hasta que ya
no se observe cambio alguno en el valor de polarización. Se
efectúan análisis de regresión no lineal de mínimos cuadrados para
calcular la constante de disociación de la sonda a partir de los
valores de polarización obtenidos para la fijación del lisado sobre
la sonda.
Paso
2
En este ensayo se utilización de polarización de
fluorescencia (FP) para cuantificar la capacidad de los compuestos
de ensayo para competir con la dexametasona marcada con
tetrametil-rodamina (TAMRA) en la fijación sobre el
complejo de receptor de glucocorticoides (GR) humano, preparado a
partir del sistema de expresión de un
insecto.
insecto.
El tampón de ensayo es: 10 mM TES, 50 mM KCl, 20
mM Na_{2}MoO_{4}\cdot2H_{2}0, 1,5 mM EDTA, 0,04% p/v de
CHAPS, 10% v/v de glicerina, 1 mM ditiotreitol, pH 7,4. Se disuelven
los compuestos a ensayar hasta 1 mM en DMSO solo y después se
siguen diluyendo hasta l0x la concentración de ensayo en el tampón
de ensayo suplementado con un 10% v/v de DMSO. Los compuestos de
ensayo se diluyen en series hasta 10x las concentraciones de ensayo
en tampón que contiene un 10% de DMSO, en placas de polipropileno de
96 hoyos. Las mezclas para la reacción de fijación se preparan en
placas de microvaloración Dynex negras de 96 hoyos, por adición
sucesiva a cada hoyo de los siguientes componentes de ensayo: 15
\mul de l0x de solución de compuesto de ensayo, 85 \mul de
lisado de vaculovirus que contiene GR, diluido 1:170 en tampón de
ensayo y 50 \mul de 15 nM dexametasona marcada con TAMRA. Los
controles positivos son mezclas reaccionantes que no contienen
ningún compuesto de ensayo; los controles negativos (en blanco) son
mezclas reaccionantes que contienen dexametasona de 0,7 \muM a 2
\muM. Se incuban las mezclas reaccionanes de fijación durante 1
hora a temperatura ambiente y después se lee su polarización de
fluorescencia en el aparato LJL Analyst ajustando la excitación a
550 nm y la emisión a 580 nm, habiendo instalado el espejo dicroico
de rodamina 561. Los valores IC_{50} se determinan por ajuste
iterativo no lineal de la curva de los datos de las señales FP a
una ecuación lógica de 4 parámetros.
Puede evaluarse también si los compuestos, que
se observa que se fijan sobre el receptor de glucocorticoides, se
fijan también sobre el receptor de progesterona (PR), el receptor de
estrógeno (ER) y el receptor de mineralocorticoides para determinar
la selectividad del compuesto con respecto al GR. Los métodos
aplicados al PR y MR son idénticos al anterior método del GR, con
las excepciones siguientes: se diluye el lisado de células de
insecto PR a razón de 1:7,1 y se diluye el lisado MR a razón de
1:9,4. La sonda PR es la mifepristona marcada con TAMRA, utilizada
en una concentración final de 5 nM en el ensayo,mientras que los
controles negativos (en blanco) son mezclas reaccionantes que
contienen la mifepristona en una concentración de 0,7 a 2
\muM.
El método del ER es similar a los métodos
anteriores, pero utiliza el receptor del kit PanVera, la sonda
marcada con fluoresceína. Los componentes de ensayo se preparan en
los mismos volúmenes que antes, para llevar a concentraciones
finales de ensayo de 15 nM para el ER y de 1 nM para la sonda ES2.
Además, el orden de adición de los componentes se modifica con
respecto a los ensayos anteriores: la sonda se añade a la placa en
primer lugar, después siguen el receptor y el compuesto de ensayo.
Se leen las placas en el aparato LJL Analyst ajustando la excitación
a 485 nm y la emisión a 530 nm, habiendo instalado el espejo
dicroico de la fluoresceína 505.
Puede evaluarse la disociación de
transactivación y de transrepresión de los compuestos, en los que se
observa fijación sobre el receptor de glucocorticoides, mediante
ensayos citados en los antecedentes de la invención (C.M. Bamberger
y H.M. Schulte, Eur. J. Clin. Invest. 30 (supl. 3),
6-9, 2000) o mediante los ensayos que se describen
a continuación.
La dexametasona, un ligando sintético del
receptor de glucocorticoides (GR), induce la expresión de la
aromatasa en células de fibroblasto de prepucio humano. Se mide la
actividad de la aromatasa mediante la conversión de testosterona en
estradiol en medios de cultivo. Se evalúa la capacidad de los
compuestos, en los que se observa fijación al GR, por inducir la
actividad de aromatasa en los fibroblastos de prepucio humano.
Se introducen en placas de 96 hoyos las células
de fibroblasto de prepucio humano (ATCC, nº de catálogo:
CRL-2429, designación CCD112SK) a razón de 50.000
células por hoyo 5 días antes del uso, en medios Iscove's Modified
Dulbecco's (GibcoBRL Life Technologies, nº de catálogo:
12440-053) suplementados con un 10% de FBS
(Clonetech, nº de catálogo: SH30068) filtrado a través de carbón y
gentamicina (GibcoBRL Life Technologies, nº de catálogo:
15710-064). Llegado el día del ensayo se sustituyen
los medios de los hoyos por medios frescos. Se tratan las células
con los compuestos de ensayo en concentraciones finales de 10^{-5}
M a 10^{-8} M y testosterona en una concentración final de 300
ng/ml. Cada hoyo tiene un volumen total de 100 \mul. Las muestras
se emplean por duplicado. Los hoyos de control son: (a) hoyos que
reciben solamente testosterona y (b) hoyos que reciben testosterona
más 2 \muM de dexametasona para proporcionar una inducción máxima
de la aromatasa. Se incuban las placas a 37°C durante una noche (de
15 a 18 horas) y al término de la incubación se recogen los líquidos
sobrenadantes. Se determina el estradiol del líquido sobrenadante
empleando kits ELISA para el estradiol (fabricado por ALPCO,
obtenido del American Laboratory Products, nº de catálogo:
020-DR-2693) según las instrucciones
del fabricante. La cantidad de estradiol es inversamente
proporcional a las señales ELISA de cada hoyo. El grado de inducción
de la aromatasa provocada por los compuestos de ensayo se expresa
en forma de porcentaje relativo a la dexametasona. Los valores
EC_{50} de los compuestos de ensayo se obtienen por ajuste no
lineal de la curva.
Las células de fibroblastos de prepucio humano
producen la IL-6 en respuesta a la estimulación
causada por citocina proinflamatoria IL-1. Esta
respuesta inflamatoria, determinada por la producción de la
IL-6, puede inhibirse eficazmente con dexametasona,
un ligando sintético del receptor de glucocorticoides (GR). Se
evalúa la capacidad de los compuestos, que inhiben la fijación al
GR, de inhibir la producción de IL-6 en fibroblastos
de prepucio
humano.
humano.
Se colocan en placas de 96 hoyos las células de
fibroblastos de prepucio humano (ATCC, nº de catálogo:
CRL-2429) a razón de 5.000 células por hoyo, el día
antes del uso, en medios Iscove's Modified Dulbecco's (GibcoBRL
Life Technologies, nº de catálogo: 12440-053)
suplementados con un 10% de FBS (Clonetech, nº de catálogo:
SH30068) filtrado a través de carbón y gentamicina (GibcoBRL Life
Technologies, nº de catálogo: 15710-064). Al día
siguiente se sustituyen los medios de los hoyos por medios frescos.
Se tratan las células con IL-1
(rhIl-1\alpha, R&D Systems, nº de catálogo:
200-LA) en una concentración final de 1 ng/ml y con
compuestos de ensayo en concentraciones finales de 10^{-5} M a
10^{-8} M, en un volumen total de 200 \mul por hoyo. Las
muestras se ensayan por duplicado. Los hoyos de control de base no
reciben compuestos de ensayo ni IL-1. Los hoyos de
control positivo reciben solamente IL-1 y
representan la cantidad máxima (o 100%) de la producción de
IL-6. Se incuban las placas a 37°C durante una noche
(de 15 a 18 horas) y al término de la incubación se recogen los
líquidos sobrenadantes. Se determinan los niveles de la
IL-6 en los líquidos sobrenadantes con kits ELISA
de IL-6 (MedSystems Diagnostics GmbH, Viena,
Austria, nº de catálogo: BMS213TEN) siguiendo las instrucciones del
fabricante. El grado de la inhibición de la IL-6
causada por los compuestos de ensayo se expresa en referido a los
controles positivos. Los valores de IC_{50} de los compuestos de
ensayo se derivan por ajuste no lineal de la curva.
La evaluación de la actividad agonista o
antagonista de los compuestos que se fijan sobre el receptor de
glucocorticoides puede efectuarse por cualquiera de los
ensayos.
Ensayo de los compuestos para determinar su
actividad agonista o antagonista en la inducción de la
tirosina-aminotransferasa (TAT) en células de
heptatoma de rata.
Se incuban durante una noche células
H4-II-E-C3 en placas
de 96 hoyos (20.000 células/100 \mul/hoyo) en un medio MEM que
contiene un 10% de FBS inactivado con calor y un 1% de aminoácidos
no esenciales. Al día siguiente se estimulan las células con las
concentraciones indicadas de dexametasona o de compuesto de ensayo
(disuelto en DMSO, concentración final de DMSO: 0,2%) durante 18
horas. Se tratan las células de control con un 0,2% de DMSO.
Después de 18 horas se lisan las células en un tampón que contiene
un 0,1% Triton X-100 y se determina la actividad
TAT en un ensayo fotométrico que emplea como sustratos a la tirosina
y al alfa-cetoglutarato.
Para medir la actividad antagonista se
preestimulan las células de hepatoma por adición de dexametasona
(intervalos de concentración entre 3 x 10^{-9} M y 3 x 10^{-8}
M) poco antes de la aplicación del compuesto de ensayo a las
células. Como control se utiliza la mifepristona esteroidal,
antagonista no selectiva de GR/PR.
Ensayo de la actividad agonista o antagonista de
los compuestos en la estimulación del promotor de MMTV (mouse
mammary tumor virus) en células HeLa.
Se co-transfectan de modo
estable las células HeLa con el plásmido pHHLuc que contiene un
fragmento del MMTV-LTR (de -200 a +100 con respecto
al sitio del inicio de la transcripción) clonado en el frente del
gen de luciferasa (Norden, 1988) y del plásmi pcDNA3.1 (Invitrogen)
que expresa constitutivamente la resistencia al antibiótico
selectivo GENETICINA®. Se eligen los clones de mejor inducción del
promotor de MMTV y se emplean en los ensayos posteriores.
Se cultivan las células durante una noche en
medio DMEM sin rojo fenol, suplementado con un 3% de CCS (suero
bovino tratado con carbón) y después se trasladan a placas de 96
hoyos (15.000 células/100 \mul/hoyo). Al día siguiente se
estimula la activación del promotor de MMTV por adición del
compuesto de ensayo o dexametasona disuelta en DMSO (concentración
final: 0,2%). Se tratan las células de control solamente con DMSO.
Después de 18 horas se lisan las células con reactivo de lisis
celular (Promega, nº de catálogo: E1531), se añade el reactivo de
ensayo de luciferasa (Promega, nº de catálogo: E1501) y se mide el
brillo de luminiscencia en un luminómetro (BMG, Offenburg).
Para medir la actividad antagonista se
preestimula el promotor del MMTV por adición de dexametasona (de 3
x 10^{-9} M a 3 X 10^{-8} M) poco antes de aplicar el compuesto
de ensayo a las células. Como control se emplea la mifepristona
estereoidal, antagonista no selectivo de GR/PR.
Ensayo de la actividad agonista o antagonista de
los compuestos en la inhibición mediada por GR de la secreción de
IL-8 inducida por LPS en células
U-937.
Se incuban las células U-937
durante 2-4 días en medio RPMI1640 que contiene un
10% de CCS (suero bovino tratado con carbón). Se transfieren las
células a placas de 96 hoyos (40.000 células/100 \mul/hoyo) y se
estimulan con 1 \mug/ml de LPS (disuelto en PBS) en presencia o
ausencia de dexametasona o compuesto de ensayo (disuelto en DMSO,
concentración final: 0,2%). Se tratan las células de control con un
0,2% de DMSO. Después de 18 horas se mide la concentración de
IL-8 en el sobrenadante celular con un ensayo ELISA,
utilizando el "OptEIA human IL-8 set"
(Pharmingen, nº de catálogo: 2654KI).
Para medir la actividad antagonista se inhibe la
secreción de IL-8 inducida por LPS añadiendo
dexametasona (de 3 x 10^{-9} M a 3 x 10^{-8} M) poco antes de
aplicar el compuesto de ensayo a las células. Como control se
utiliza la mifepristona, angonista esteroidal no selectivo de
GR/PR.
Ensayo de la actividad agonista o antagonista de
los compuestos en la inhibición de la activación inducida por el
TNF-alfa del promotor de ICAM en células HeLa.
Se co-transfectan de modo
estable las células HeLa con un plásmido que contiene un fragmento
de 1,3 kb del promotor de ICAM humano (de -1353 a -9 con respecto
al sitio de inicio de la transcripción, Ledebur y Parks, 1995)
clonado en el frente del gen de luciferasa y del plásmido pcDNA3.1
(Invitrogen),que expresa constitutivamente la resistencia al
antibiótico GENETICINA®. Se seleccionan los clones que tienen la
mejor inducción del promotor de ICAM y se utilizan en los ensayos
siguientes. Se transfieren las células a placas de 96 hoyos (15.000
células/100 \mul/hoyo) en medio DMEM suplementado con un 3% de
CCS. Al día siguiente se induce la activación del promotor ICAM con
la adición de 10 ng/ml de TNF-alfa recombinante
(R&D System, nº de catálogo: 210-TA). Las
células se tratan simultáneamente con el compuesto de ensayo o
dexametasona (disueltos en DMSO, final concentración: 0,2%). Se
tratan las células solamente con DMSO. Después de 18 horas se lisan
las células con reactivo de lisis celular (Promega, nº de catálogo:
E153l), se añade el reactivo de ensayo de luciferasa (Promega, nº
de catálogo: E150l) y se mide la luminiscencia de brillo en un
luminómetro (BMG, Offenburg).
Para medir la actividad antagonista se inhibe la
activación del promotor ICAM inducida por el
TNF-alfa con la adición de dexametasona (de 3 x
10^{-9} M a 3 x 10^{-8} M) poco antes de aplicar el compuesto de
ensayo a las células. Como control se emplea la mifepristona,
antagonista esteroidal no selectivo del GR/PR.
En general, el intervalo preferido de potencias
de los ensayos anteriores se sitúa entre 0,1 nM y 10 \muM, el
intervalo de potencias más preferido se sitúa entre 0,1 nM y 1
\muM y el intervalo de potencias especialmente preferido se sitúa
entre 0,1 nM y 100 nM.
\newpage
Se han ensayado compuestos representativos de la
invención y se ha observado que poseen actividad de moduladores de
la función de receptor de glucocorticoides en uno o en varios de los
anteriores ensayos. Por ejemplo, los compuestos siguientes de la
invención han demostrado poseer una potente actividad en el ensayo
de fijación
del GR:
del GR:
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-bencil-2-hidroxi-4-metil-4-fenilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-ciclohexilmetil-2-hidroxi-4-metil-4-fenilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-hidroxi-4-metil-2-(2-metil-2-fenilpropil)-4-fenilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-bencil-4-(5-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-ciclohexilmetil-4-(5-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-ciclohexilmetil-4-(5-fluor-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-(3-fluorbencil)-4-(5-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-(2-fluorbencil)-4-(5-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-(2-fluorbencil)-4-(5-fluor-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-(3,4-difluorbencil)-4-(5-fluor-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-(4-fluorbencil)-4-(5-fluor-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(4-metil-1-oxo-1H-benzo[d][1,2]oxazin-6-il)amida
del ácido
2-bencil-4-(5-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(4-metil-1-oxo-1H-benzo[d][1,2]oxazin-6-il)amida
del ácido
2-bencil-4-(5-fluor-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(4-metil-1-oxo-1H-benzo[d][1,2]oxazin-6-il)amida
del ácido
2-ciclohexilmetil-4-(5-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
4-(5-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(2-metilbencil)pentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
4-(5-fluor-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(2-metilbencil)pentanoico;
(4-metil-1-oxo-1H-benzo[d][1,2]oxazin-6-il)amida
del ácido
2-ciclohexilmetil-4-(5-fluor-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-(2-clorobencil)-4-(5-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
4-(5-fluor-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-fenetilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-(2-clorobencil)-4-(5-fluor-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
4-(5-fluor-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-2-(2-hidroxibencil)-4-metilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-(2-bromobencil)-4-(5-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-(2-bromobencil)-4-(5-fluor-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
5-[2-bencil-4-(5-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentilamino]-3H-isobenzofuran-1-ona;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
4-(5-fluor-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(1-feniletil)pentanoico;
(4-metil-1-oxo-1H-benzo[d][1,2]oxazin-6-il)amida
del ácido
2-bencil-2-hidroxi-4-metil-4-fenilpentanoico;
(4-metil-1-oxo-1H-benzo[d][1,2]oxazin-6-il)amida
del ácido
2-ciclohexilmetil-2-hidroxi-4-metil-4-fenilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-ciclopentil-4-(5-fluor-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
y
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-ciclopentilmetil-4-(5-fluor-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-
metilpentanoico.
metilpentanoico.
\vskip1.000000\baselineskip
Se han ensayado además los siguientes compuestos
de la invención, que han demostrado poseer actividad como
antagonistas de la función de receptor de glucocorticoides en uno o
varios de los ensayos anteriores:
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-bencil-2-hidroxi-4-metil-4-fenilpentanoico;
y
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-ciclohexilmetil-2-hidroxi-4-metil-4-fenilpentanoico.
\vskip1.000000\baselineskip
La invención proporciona también métodos para la
modulación de la función de receptor de glucocorticoides en un
paciente, que consiste en administrar a dicho paciente un compuesto
según la invención. Si la finalidad de modular la función de
receptor de glucocorticoides en un paciente es tratar un estado o
condición patológicos, la administración comprenderá con
preferencia una cantidad terapéutica o farmacéuticamente eficaz de
un compuesto farmacéuticamente aceptable según la invención. Si la
finalidad de modular la función del receptor de glucocorticoides en
un paciente es diagnóstica o de otra índole (p.ej. determinar la
idoneidad del paciente para la terapia o la sensibilidad a varias
dosis subterapéuticas de los compuestos según la invención), la
administración comprenderá con preferencia una cantidad eficaz de
un compuesto según la invención, es decir, la cantidad necesaria
para obtener el efecto o grado de modulación deseados.
Tal como se ha mencionado antes, los compuestos
de la invención son útiles para modular la función del receptor de
glucocorticoides. De este modo, estos compuestos tienen uso
terapéutico para tratar condiciones y estados patológicos mediados
por la función de receptor de glucocorticoides o que pueden extraer
beneficios de la modulación de la función del receptor de
glucocorticoides.
Por el hecho de modular la función del receptor
de glucocorticoides, los compuestos de la invención tienen una
actividad antiinflamatoria y antialérgica,
inmuno-supresiva y antiproliferante muy útil y
pueden utilizarse como fármacos para pacientes, en particular en
forma de composiciones farmacéuticas, que se describen a
continuación, para el tratamiento de condiciones y estados
patológicos.
Los compuestos agonistas según la invención
pueden utilizarse en pacientes como fármacos para el tratamiento de
las siguientes indicaciones o estados patológicos, que van
acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y/o
proliferantes:
(i) Enfermedades pulmonares: enfermedades
pulmonares obstructivas, crónicas, de cualquier génesis, en
particular el asma bronquial y la enfermedad pulmonar obstructiva
crónica (COPD); síndrome del distrés respiratorio del adulto
(ARDS); bronquioectasias; bronquitis de génesis diversa; todas las
formas de enfermedades pulmonares restrictivas, en particular la
alveolitis alérgica; todas las formas de edema pulmonar, en
particular el edema pulmonar tóxico; todas las formas de
enfermedades pulmonares intersticiales de cualquier génesis, p.ej.
la neumonitis por radiación; la sarcoidosis y las granulomatosis,
en particular la enfermedad de Boeck;
(ii) Enfermedades reumáticas, enfermedades
autoinmunes o enfermedades articulares: todas las formas de
enfermedades reumáticas, en especial la artritis reumatoide, la
fiebre reumática aguda y la polimialgia reumática; la artritis
reactiva; las enfermedades reumáticas de tejidos blandos; las
enfermedades inflamatorias de tejidos blandos de otras génesis; los
síntomas artríticos en enfermedades articulares degenerativas
(artrosis); la artritis traumática; las colagenosis de todas las
génesis, p.ej. el lupus eritematoso sistémico, el escleroderma, la
polimiositis, la dermatomiositis, el síndrome de Sjögren, el
síndrome de Still y el síndrome de Felty;
(iii) Enfermedades alérgicas: todas las formas
de reacciones alérgicas, p.ej. el edema angioneurótico, la fiebre
del heno, las picaduras de insectos, las reacciones alérgicas a
fármacos, derivados de sangre, agentes de contraste, etc., el
choque anafiláctico (anafilaxia), la urticaria, el edema
angioneurótico y la dermatitis de contacto;
(iv) Enfermedades de vasculitis: la panarteritis
nodosa, poliarteritis nodosa, la arteritis temporal, la
granulomatosis de Wegner, la artritis de células gigantes y el
eritema nodoso;
(v) Enfermedades dermatológicas: la dermatitis
atópica, en particular en los niños; la psoriasis; la pitiriasis
rubra pilaris; las enfermedades eritematosas desencadenadas por
diversas noxas, p.ej. radiaciones, productos químicos, quemaduras,
etc.; dermatosis vesiculares; enfermedades del complejo liquenoide;
prurito (p.ej. de génesis alérgica); dermatitis seborreica;
rosácea; pénfigo vulgar; eritema multiforme exudativo; balanitis;
vulvitis; pérdida de cabello, por ejemplo la que ocurre en la
alopecia areata; y linfomas cutáneos de células T;
(vi) Enfermedades renales: síndrome nefrótico; y
todos los tipos de nefritis, p.ej. glomerulonefritis;
(vii) Enfermedades hepáticas: desintegración
aguda de células hepáticas; hepatitis aguda de génesis diversa,
p.ej. vírica, tóxica, inducida por los fármacos; y hepatitis
crónicamente agresiva y/o crónicamente intermitente;
(viii) Enfermedades gastrointestinales:
enfermedad del intestino inflamable, p.ej. enteritis regional
(enfermedad de Crohn), colitis ulcerosa; gastritis; esofagitis
péptica (esofagitis de reflujo); y gastroenteritis de otras
génesis, p.ej. estomatitis no tropical;
(ix) Enfermedades proctológicas: eccema anal;
fisuras; hemorroides; y proctitis idiopática;
(x) Enfermedades oculares: queratitis alérgica,
uveitis o iritis; conjuntivitis; blefaritis; neuritis del nervio
óptico; coroiditis; y oftalmia simpática;
(xi) Enfermedades de la zona de la laringe,
nariz y oído (ENT): rinitis alérgica o fiebre del heno; otitis
externa, p.ej. la causada por eccema de contacto, infección, etc.; y
la otitis media;
(xii) Enfermedades neurológicas: edema cerebral,
en particular el edema cerebral consecuencia de un tumor;
esclerosis múltiple; encefalomielitis aguda; meningitis; lesión
grave de la médula espinal; apoplejía; y diversas formas de ataque
epiléptico, p.ej. espasmos de inclinación de la cabeza;
(xiii) Enfermedades de la sangre: anemia
hemolítica adquirida; y trombocitopenia idiopática;
(xiv) Enfermedades tumorales: leucemia linfática
aguda; linfoma maligno; linfogranulomatosis; linfosarcoma;
metástasis extensas, en particular en el carcinoma de mama, de
bronquios o de próstata;
(xv) Enfermedades endocrinas: oftalmopatía
endocrina; orbitopatía endocrina; crisis tirotóxica; tiroiditis de
Quervain; tiroiditis de Hashimoto; enfermedad de Basedow; tiroiditis
granulomatosa; bocio o estruma linfomatosa; y enfermedad de
Grave;
(xvi) Trasplantes de órganos y tejidos y
enfermedades de injerto contra hospedante;
(xvii) Estados severos de shock, p.ej. shock
séptico, shock anafiláctico y síndrome de respuesta inflamatoria
sistémica (SIRS);
(xviii) Terapia de sustitución en: insuficiencia
adrenal primaria congénita, p.ej. síndrome adrenogenital;
insuficiencia adrenal primaria adquirida, p.ej. enfermedad de
Addison; adrenalitis autoinmune, post-infección,
tumores, metástasis, etc.; insuficiencia adrenal secundaria
congénita, p.ej. hipopituitarismo congénito; e insuficiencia
adrenal secundaria adquirida, p.ej. post-infección,
tumores, metástasis, etc.;
(xix) Dolor de génesis inflamatoria, p.ej.
lumbago; y
(xx) diversas enfermedades o estados patológicos
más, incluida la diabetes de tipo I (diabetes dependiente de la
insulina), osteoartritis, síndrome de
Guillain-Barre, restenosis después de una
angioplasia coronaria transluminal, enfermedad de Alzheimer, dolor
agudo y crónico, aterosclerosis, lesión de reperfusión, enfermedades
de resorción ósea, fallo cardíaco congestivo, infarto de miocardio,
lesión térmica, lesión múltiple de órganos a raíz de un trauma,
meningitis purulenta aguda, enterocolitis necrotizante y síndromes
asociados con hemodiálisis, leucoféresis y transfusión de
granulocitos.
Los compuestos según la invención pueden
utilizarse además para el tratamiento de cualquier otra condición o
estado patológico no mencionado antes que se haya tratado antes, que
se está tratando o que se tratará con glucocorticoides (véase,
p.ej. H.J. Hatz, Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen,
Pharmakologie und Therapierichtlinien [Glucocorticoides; bases
inmunológicas, farmacología y directrices terapéuticas] Stuttgart,
editorial Verlagsgesellschaft mbH, 1998. La mayor parte de
indicaciones de (i) a (xx) recién mencionadas se describen con
detalle en H.J. Hatz, Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen,
Pharmakologie und Therapierichtlinien. Los compuestos de la
invención pueden utilizarse además para tratar trastornos distintos
de los ya enumerados, mencionados antes o discutidos en esta
solicitud, incluidos los antecedentes de la invención.
Los compuestos antagonistas según la invención,
tanto si son antagonistas totales como parciales, puede utilizarse
como fármacos en pacientes para tratar las siguientes condiciones,
indicaciones o estados patológicos, sin limitación: diabetes de
tipo II (diabetes no dependiente de la insulina); obesidad;
enfermedades cardiovasculares; hipertensión; arteriosclerosis;
enfermedades neurológicas por ejemplo la psicosis y la depresión;
tumores adrenales y pituitarios; glaucoma; y síndrome de Cushing
basado en un tumor que segregue ACTH, por ejemplo el adenoma
pituitario. Los compuestos de la invención son útiles en particular
para tratar la obesidad y todas las indicaciones y estados
patológicos relacionados con un metabolismo alterado de los ácidos
grasos, por ejemplo la hipertensión, aterosclerosis y otras
enfermedades cardiovasculares. Utilizando los compuestos de la
invención que son antagonistas de GR debería ser posible
contrarrestar o antagonizar el metabolismo de los hidratos de
carbono y el metabolismo de los ácidos grasos. Por tanto, los
compuestos antagonistas de la invención son útiles para el
tratamiento de todas las condiciones y estados patológicos que
impliquen un aumento en el metabolismo de los hidratos de carbono,
de las proteínas y de los lípidos, incluidos los estados patológicos
y condiciones que conducen al catabolismo, por ejemplo la debilidad
muscular (como ejemplo del metabolismo de proteínas).
Los compuestos de la invención pueden utilizarse
también como patrones en ensayos de fijación competitivas en las
aplicaciones de diagnóstico y para finalidades comerciales y
diversas. En tales casos, los compuestos de la invención pueden
utilizarse en forma de los compuestos tal cual o pueden modificarse
con la incorporación de un radioisótopo, un marcador luminiscente o
fluorescente o de otros tipos, con el fin de obtener una sonda de
radioisótopo, luminiscente o fluorescente, que los expertos en la
materia ya conocen y se describen p.ej. en el Handbook of
Fluorescent Probes and Research Chemicals, 6ª edición, R.P. Haugland
(coord.), Eugene: Molecular Probes, 1996; Fluorescence and
Luminescence Probes for Biological Activity, W.T. Mason (coord.),
San Diego, Academic Press, 1993; Receptor-Ligand
Interaction, A Practical Approach, E.C. Hulme (coord.), Oxford, IRL
Press, 1992.
Cuando se emplean como productos farmacéuticos,
los compuestos de la invención se administran por ejemplo en forma
de composiciones farmacéuticas. Tales composiciones pueden
fabricarse por ejemplo aplicando procedimientos bien conocidos en
la técnica farmacéutica y contienen por lo menos un compuesto de la
invención. Los compuestos de la invención pueden administrarse
también solos o en combinación con adyuvantes que mejoren la
estabilidad de los compuestos de la invención, faciliten la
administración de las composiciones farmacéuticas que los contienen
en ciertas formas de ejecución, proporcionan una mejor disolución o
dispersión, una mayor actividad inhibidora, proporcionan una
terapia auxiliar y similares. Los compuestos según la invención
pueden utilizarse como tales o en combinación con otras sustancias
activas según la invención, opcionalmente en combinación también
con otras sustancias farmacológicamente activas. En general, los
compuestos de esta invención se administran en una cantidad eficaz
terapéutica o farmacéuticamente eficaz, pero pueden administrarse en
cantidades menores con fines de diagnóstico o con fines
diversos.
La administración de los compuestos de la
invención, en forma pura o en una composición farmacéutica
apropiada, puede llevarse a cabo aplicando uno cualquiera de los
modos de administración de composiciones farmacéuticas. Por
ejemplo, la administración puede realizarse por vía oral, bucal
(p.ej. sublingual), nasal, parenteral, tópica, transdérmica,
vaginal o rectal, en formas de dosificación sólida,
semi-sólida, de polvo liofilizado o de líquido, por
ejemplo en forma de tabletas, supositorios, píldoras, cápsulas de
gelatina dura o blanda, polvos, soluciones, suspensiones o
aerosoles o similares, con preferencia en formas de dosificación
unitarias, idóneas para la administración individual de dosis
precisas. Las composiciones farmacéuticas incluirán en general un
vehículo o excipiente farmacéutico convencional y un compuesto de la
invención como principio activo y pueden incluir además otros
agentes medicinales, agentes farmacéuticos, sustratos, adyuvantes,
diluyentes, vehículos o combinaciones de los mismos. Tales
vehículos, excipientes o aditivos farmacéuticamente aceptables, así
como los métodos de fabricación de las composiciones farmacéuticas
para los diversos modos de administración ya son conocidos de los
expertos en la materia. El estado de la técnica se describe, p.ej.
en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20ª edición, A.
Gennaro (coord.), Lippincott Williams & Wilkins, 2000; Handbook
of Pharmaceutical Additives, Michael & Irene Ash (coord.),
Gower, 1995; Handbook of Pharmaceutical Excipients, A.H. Kibbe
(coord.), American Pharmaceutical Ass'n. 2000; H.C. Ansel y N.G.
Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 5ª
ed., Lea y Febiger, 1990; que se mencionan para una mejor
descripción del estado de la técnica.
Tal como pueden esperar los expertos en la
materia, las formas de los compuestos de la invención utilizadas en
una formulación farmacéutica concreta se seleccionarán (p.ej. las
sales) de modo que posean las características físicas idóneas
(p.ej. solubilidad en agua), requeridas para que la formulación sea
eficaz.
Las composiciones farmacéuticas idóneas para la
administración bucal (sublingual) incluyen un compuesto de la
presente invención en una base de buen sabor, normalmente la
sucrosa, y acacia o tragacanto; mientras que las pastillas
contienen el compuesto en una base inerte, por ejemplo la gelatina o
la glicerina o sucrosa y acacia.
\newpage
Las composiciones farmacéuticas idóneas para la
administración parenteral contienen preparaciones acuosas estériles
de un compuesto de la presente invención. Estas preparaciones se
administran con preferencia por vía intravenosa, aunque la
administración puede efectuarse también mediante la inyección
subcutánea, intramuscular o intradérmica. Las formulaciones
farmacéuticas inyectables se basan habitualmente en una solución
salina estéril inyectable, una solución salina tamponada con
fosfato, suspensiones oleaginosas u otros vehículos ya conocidos en
la técnica y que normalmente se esterilizan y se hacen isotónicos
con la sangre. Por lo tanto, las formulaciones farmacéuticas
inyectables pueden presentarse en forma de una solución o suspensión
inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico,
parenteralmente aceptable, incluyendo al
1,3-butanodiol, el agua, la solución de Ringer, la
solución isotónica de cloruro sódico, los aceites convencionales,
como son los mono- o diglicéridos sintéticos, los ácidos grasos,
por ejemplo el ácido oleico, y similares. Dichas formulaciones
farmacéuticas inyectables se formulan con arreglo a la técnica ya
conocida empleando agentes dispersantes o emulsionantes idóneos o
agentes de suspensión. Las composiciones inyectables contendrán en
general del 0,1 al 5% en p/p de un compuesto de la invención.
Las formas de dosificación sólidas para la
administración oral incluyen las cápsulas, tabletas, píldoras,
polvos y granulados. Para dicha administración oral se fabrica una
composición farmacéuticamente aceptable que contenga uno o varios
compuestos de la invención mediante la incorporación de uno
cualquiera de los excipientes empleados habitualmente, por ejemplo,
los materiales de calidad farmacéutica del tipo manita, lactosa,
almidón, almidón pregelatinizado, estearato magnésico, sacarina
sódica, talco, derivados de éteres de celulosa, glucosa, gelatina,
sucrosa, citrato, galato de propilo y similares. Tales formulaciones
farmacéuticas sólidas pueden incluir formulaciones, ya conocidas en
la técnica, destinadas a una liberación prolongada o sostenida del
fármaco en el tracto intestinal por uno cualquiera de los muchos
mecanismos, que incluyen, pero no se limitan a: la liberación
sensible al pH de la forma de dosificación basada en el pH variable
dentro del intestino delgado, la erosión lenta de una tableta o
cápsula, la retención en el estómago basada en las propiedades
físicas de la formulación, la bioadhesión de la forma de
dosificación a la pared de la mucosa del tracto intestinal o la
liberación enzimática del fármaco activo a partir de la forma de
dosificación.
Las formas de dosificación líquida para la
administración oral de los compuestos incluyen a las emulsiones,
microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires, que
contienen opcionalmente adyuvantes farmacéuticos, por ejemplo,
agua, solución salina, dextrosa acuosa, glicerina, etanol y
similares. Estas composiciones pueden contener también adyuvantes
adicionales, como son los agentes humectantes, emulsionantes,
agentes de suspensión, edulcorantes, aromatizantes y
saborizantes.
Las formas de dosificación tópica de los
compuestos incluyen a los ungüentos, pastas, cremas, lociones,
geles, polvos, soluciones, pulverizadores, inhalaciones, colirios,
gotas para los ojos o los oídos, vendajes impregnados o aerosoles y
pueden contener los aditivos convencionales apropiados, por ejemplo
conservantes, disolventes para facilitar la penetración del fármaco
y emolientes en ungüentos y cremas. La aplicación tópica puede
realizarse una o varias veces al día, en función de las
consideraciones médicas usuales. Por ello, los compuestos preferidos
de la presente invención pueden administrarse en forma intranasal
mediante el uso tópico de los vehículos intranasales idóneos. Las
formulaciones pueden contener además los vehículos convencionales
compatibles, como son las bases de cremas y ungüentos y el etanol o
el alcohol oleílico para las lociones. Tales vehículos pueden estar
presentes en una cantidad comprendida entre el 1% y el 98% de la
formulación, de forma más frecuente constituirán como máximo un 80%
de la formulación.
La administración transdérmica también es
posible. Las composiciones farmacéuticas idóneas para la
administración transdérmica pueden presentarse en forma de parches
discretos, cuya finalidad es permanecer en contacto íntimo con la
epidermis del usuario durante un período prolongado de tiempo. Para
administrarse en forma de un sistema de liberación transdérmica, la
administración de la dosis deberá ser obviamente continua, con
preferencia sobre la intermitente, a lo largo del régimen de
dosificación. Estos parches contienen de forma oportuna un
compuesto de la invención disuelto en una solución acuosa
opcionalmente tamponada y/o dispersado en un adhesivo o dispersado
en un polímero. Una concentración idónea del compuesto activo se
sitúa entre el 1% y el 35%, con preferencia entre el 3% y el
15%.
Para la administración por inhalación, los
compuestos de la invención se entregan de modo conveniente en forma
de un pulverizador aerosol, equipado con una bomba pulverizadora que
no requiera gas propelente o bien presentado en forma de envase
presurizado o de nebulizador que utilice un gas propelente idóneo,
p.ej. el diclorodifluormetano, el triclorofluormetano, el
diclorotetrafluoretano, el tetrafluoretano, el heptafluorpropano, el
dióxido de carbono u otro gas adecuado. En cualquier caso, la
unidad dosificada por el nebulizador de aerosol puede determinarse
mediante una válvula que entregue una cantidad calibrada, de modo
que se pueda utilizar el inhalador de dosis calibrada (MDI)
resultante para administrar los compuestos de la invención de un
modo reproducible y controlado. En la técnica se conoce ya este
tipo de dispositivos inhaladores, nebulizadores o atomizadores,
véanse por ejemplo las publicaciones internacionales PCT nº WO
97/12687 (en particular su figura 7, que es la base del nebulizador
comercial RESPIMAT®); WO 94/07607; WO 97/12683; y WO 97/20590, a las
que se remite como referencias.
La administración rectal puede efectuarse
utilizando supositorios de dosis unitaria, en los que el compuesto
se halla mezclado con sólidos de bajo punto de fusión, solubles o
insolubles en agua, por ejemplo grasas, manteca de cacao, gelatina
glicerinada, aceites vegetales hidrogenados, mezclas de
polietilenglicoles de varios pesos moleculares o de ésteres de
ácidos grasos de polietilenglicoles y similares. El compuesto activo
es habitualmente el componente minoritario, cuya cantidad se sitúa
a menudo entre el 0,05 y el 10% en peso, siendo el resto el
componente base.
En todas las composiciones farmacéuticas
anteriores, los compuestos de la invención se formulan con un
vehículo excipiente aceptable. Los vehículos o excipientes
utilizados tienen que ser obviamente aceptables en el sentido de
que deben ser compatibles con los demás ingredientes de la
composición y no deben ser dañinos para el paciente. El vehículo o
excipiente puede ser un sólido o un líquido o ambas cosas y se
formula con preferencia junto con el compuesto de la invención en
forma de composición de dosis unitaria, por ejemplo, una tableta,
que puede contener del 0,05% al 95% en peso del compuesto activo.
Dichos vehículos o excipientes incluyen a las cargas de relleno
inertes, diluyentes, aglutinantes, lubricantes, agentes
desintegrantes, retardante de disolución, acelerantes de resorción,
agentes de absorción y agentes colorantes. Los ligantes idóneos
incluyen al almidón, gelatina, azúcares naturales, como puedan ser
la glucosa o la \beta-lactosa, los edulcorantes de
maíz, gomas naturales y sintéticas, por ejemplo acacia, tragacanto
o alginato sódico, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras y
similares. Los lubricantes incluyen al oleato sódico, estearato
magnésico, benzoato sódico, acetato sódico, cloruro sódico y
similares. Los desintegradores incluyen al almidón, metilcelulosa,
agar, bentonita, goma xantano y similares.
En general, la dosis terapéuticamente eficaz se
sitúa entre 0,001 mg y 15 mg de un compuesto de la invención por kg
de peso corporal del paciente al día; con preferencia entre 0,1 mg y
10 mg/kg de peso corporal al día; y con preferencia especial entre
0,1 mg y 15 mg/kg de peso corporal al día. Por ejemplo, para la
administración a una persona de 70 kg, la dosis se situará entre
0,07 mg y 1050 mg de compuesto de la invención al día, con
preferencia entre 7,0 mg y 700 mg al día con preferencia especial
entre 7,0 mg y 105 mg al día. Para determinar el nivel y régimen
óptimos puede ser conveniente efectuar de alguna manera una
optimización rutinaria de la dosificación.
Los vehículos y excipiente farmacéuticamente
aceptables abarcan a todos los aditivos ya mencionados y a otros
similares.
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\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclan juntas la sustancia activa, la
lactosa y una parte del almidón de maíz. Se tamiza la mezcla,
después se humedece con una solución de polivinilpirrolidona en
agua, se amasa, se granula en estado húmedo y se seca. Se tamizan y
se mezclan juntos los gránulos, el resto del almidón de maíz y el
estearato magnésico. Se prensa la mezcla para obtener las tabletas
de forma y tamaño apropiados.
Se mezclan juntas la sustancia activa finalmente
molida, una parte del almidón de maíz, la lactosa, la celulosa
microcristalina y la polivinilpirrolidona, se tamiza la mezcla y se
extruye junto con el resto del almidón de maíz y agua para obtener
un granulado, que se seca y se tamiza. Se le añaden el
carboximetil-almidón sódico y el estearato
magnésico, se mezclan bien y la mezcla se comprime en forma de
tabletas de un tamaño adecuado.
Se mezclan a fondo la sustancia activa, el
almidón de maíz, la lactosa y la polivinilpirrolidona y se humedecen
con agua. Se obliga a la masa humedecida a pasar a través de un
tamiz de 1 mm de tamaño de malla, se seca a 45°C y después se pasan
los gránulos por el mismo tamiz. A continuación se incorpora el
estearato magnésico, formándose núcleos convexos de tableta, de un
diámetro de 6 mm, por compresión en una máquina de fabricar
tabletas. Se recubren los núcleos de tableta por el método ya
conocido con una película que consta esencialmente de azúcar y
talco. Las tabletas recubiertas acabadas se abrillantan con
cera.
Se mezclan la sustancia activa y el almidón de
maíz y se humedecen con agua. Se tamiza la masa humedecida y se
seca. Se tamizan los gránulos secos y se mezclan con estearato
magnésico. Se envasa la mezcla acabada en cápsulas de gelatina dura
del tamaño 1.
Se disuelve la sustancia activa en agua a su
propio pH u opcionalmente a un pH entre 5,5 y 6,5 y se le añade
cloruro sódico para hacerla isotónica. Se filtra la solución
resultante libre de pirógenos y se envasa el líquido filtrado en
condiciones asépticas en viales, que seguidamente se esterilizan y
se sella por fusión. Los viales contienen 5 mg, 25 mg ó 50 mg de
sustancia activa.
Se funde la grasa sólida. A 40°C se dispersa en
ella de modo homogéneo la sustancia activa molida. Se enfría la
mezcla a 38°C y se vierte en moldes de supositorio ligeramente
enfriados.
Se envasa la suspensión en un recipiente de
aerosol convencional, provisto de una válvula calibrada. Cada vez
que se acciona la válvula se pulverizan con preferencia 50 \mul de
la suspensión. Si se desea, la sustancia activa puede calibrarse
también de modo que se entreguen cantidades mayores (p.ej. un 0,02%
en peso).
En los ejemplos H, I, J y K se produce el polvo
para inhalación por el método habitual, que consiste en mezclar los
ingredientes individuales juntos.
Claims (21)
1. Un compuesto de la fórmula (I)
en la
que
- R^{1}
- es un resto arilo o heteroarilo, cada uno de ellos está opcionalmente sustituido de una a tres veces por grupos sustituyentes,
- \quad
- cada grupo sustituyente de R^{1} es con independencia de su aparición alquilo C_{1}-C_{5}, alquenilo C_{2}-C_{5}, alquinilo C_{2}-C_{5}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, arilo, alcoxi C_{1}-C_{5}, ariloxi, alcanoílo C_{1}-C_{5}, aroílo, (alcoxi C_{1}-C_{5})carbonilo, alcanoiloxi C_{1}-C_{5}, aminocarboniloxi, (alquil C_{1}-C_{5})aminocarboniloxi, di(alquil C_{1}-C_{5})aminocarboniloxi, aminocarbonilo, (alquil C_{1}-C_{5})aminocarbonilo, di(alquil C_{1}-C_{5})aminocarbonilo, alcanoilamino C_{1}-C_{5}, (alcoxi C_{1}-C_{5})carbonilamino, (alquil C_{1}-C_{5})sulfonilamino, (alquil C_{1}-C_{5})aminosulfonilo, di(alquil C_{1}-C_{5})aminosulfonilo, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, trifluormetilo, nitro, amino, cuyo átomo de nitrógeno está opcionalmente mono-o di-sustituido con independencia de su aparición por alquilo C_{1}-C_{5} o arilo; o ureido, cuyo átomo de nitrógeno está opcionalmente sustituido con independencia de su aparición por alquilo C_{1}-C_{5}; o alquiltio C_{1}-C_{5}, cuyo átomo de azufre está opcionalmente oxidado a sulfóxido o sulfona,
- \quad
- cada grupo sustituyente de R^{1} está opcionalmente sustituido con independencia de su aparición de una a tres veces por sustituyentes elegidos entre metilo, halógeno, hidroxi, oxo, ciano, trifluormetilo y amino;
R^{2} y R^{3} con independencia
entre sí son hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{5}, o
R^{2} y R^{3} junto con el átomo de carbono al que están
normalmente unidos forman un anillo
espiro-cicloalquilo
C_{3}-C_{8};
- R^{4}
- es CH_{2} o C=O;
- R^{5}
- es un carbociclo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, carbociclo-alquilo C_{1}-C_{8}, aril-alquilo C_{1}-C_{8}, aril-haloalquilo C_{1}-C_{8}, heterociclil-alquilo C_{1}-C_{8}, heteroaril-alquilo C_{1}-C_{8}, carbociclo-alquenilo C_{2}-C_{8}, aril-alquenilo C_{2}-C_{8}, heterociclil-alquenilo C_{2}-C_{8} o heteroaril-alquenilo C_{2}-C_{8}, cada uno de ellos está opcionalmente sustituido con independencia de su aparición de una a tres veces por grupos sustituyentes,
- \quad
- cada grupo sustituyente de R^{5} es con independencia alquilo C_{1}-C_{5}, alquenilo C_{2}-C_{5}, alquinilo C_{2}-C_{5}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, fenilo, alcoxi C_{1}-C_{5}, fenoxi, alcanoílo C_{1}-C_{5}, aroílo, (alcoxi C_{1}-C_{5})carbonilo, alcanoiloxi C_{1}-C_{5}, aminocarboniloxi, (alquil C_{1}-C_{5})-aminocarboniloxi, di(alquil C_{1}-C_{5})aminocarboniloxi, aminocarbonilo, (alquil C_{1}-C_{5})aminocarbonilo, di(alquil C_{1}-C_{5})aminocarbonilo, alcanoilamino C_{1}-C_{5}, (alcoxi C_{1}-C_{5})carbonilamino, alquilsulfonilamino C_{1}-C_{5}, alquilaminosulfonilo C_{1}-C_{5}, di(alquil C_{1}-C_{5})aminosulfonilo, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, trifluormetilo, nitro, amino, cuyo átomo de nitrógeno está opcionalmente mono-o di-sustituido con independencia de su aparición por alquilo C_{1}-C_{5}; o ureido, cuyo átomo de nitrógeno está opcionalmente sustituido con independencia de su aparición por alquilo C_{1}-C_{5}; o alquiltio C_{1}-C_{5}, cuyo átomo de azufre está opcionalmente sustituido a sulfóxido o sulfona; y
- R^{6}
- es un grupo arilo sustituido con independencia de una a tres veces por sustituyentes, o es el grupo A o el grupo B:
- \quad
- cada grupo sustituyente de R^{6} es con independencia de su aparición alquilo C_{1}-C_{5}, alquenilo C_{2}-C_{5}, alquinilo C_{2}-C_{5}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{5}, alcanoílo C_{1}-C_{5}, (alcoxi C_{1}-C_{5})carbonilo, alcanoiloxi C_{1}-C_{5}, aminocarboniloxi, (alquil C_{1}-C_{5})aminocarboniloxi, di(alquil C_{1}-C_{5})aminocarboniloxi, aminocarbonilo, (alquil C_{1}-C_{5})aminocarbonilo, di(alquil C_{1}-C_{5})aminocarbonilo, alcanoilamino C_{1}-C_{5}, (alcoxi C_{1}-C_{5})carbonilamino, alquilsulfonilamino C_{1}-C_{5}, alquilaminosulfonilo C_{1}-C_{5}, di(alquil C_{1}-C_{5})aminosulfonilo, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, trifluormetilo, nitro, amino, cuyo átomo de nitrógeno está opcionalmente mono-o di-sustituido con independencia por C(-C5 alquilo; o ureido, cuyo átomo de nitrógeno está opcionalmente sustituido con independencia de su aparición por alquilo C_{1}-C_{5}; o alquiltio C_{1}-C_{5}, cuyo átomo de azufre está opcionalmente oxidado a sulfóxido o sulfona,
o un tautómero, éster, amida o sal
del
mismo.
2. El compuesto de la fórmula (I) según la
reivindicación 1, en la que:
- R^{1}
- es fenilo, naftilo, indanilo, indenilo, cromanilo, dihidrobenzofuranilo, dihidroindolilo, dihidroquinolinilo, dihidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tienilo, furanilo, pirrolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo o benzotienilo, cada uno de ellos está opcionalmente sustituido de una a tres veces por grupos sustituyentes,
- \quad
- cada grupo sustituyente de R^{1} es con independencia alquilo C_{1}-C_{3}, alquenilo C_{2}-C_{3}, alquinilo C_{2}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, alcanoílo C_{1}-C_{3}, alcanoilamino C_{1}-C_{3}, halógeno, hidroxi, ciano, trifluormetilo, amino, cuyo átomo de nitrógeno está opcionalmente mono-o di-sustituido con independencia por alquilo C_{1}-C_{3}; o alquiltio C_{1}-C_{3}, cuyo átomo de azufre está opcionalmente oxidado a sulfóxido o sulfona,
- \quad
- cada grupo sustituyente de R^{1} está opcionalmente sustituido con independencia de su aparición de una a tres veces por sustituyentes elegidos entre metilo, flúor, cloro, bromo, hidroxi, oxo, ciano, trifluormetilo y amino;
R^{2} y R^{3} con independencia
entre sí son alquilo C_{1}-C_{3}, o R2 y R3
junto con el átomo de carbono al que están normalmente unidos
forman un anillo espirocicloalquilo
C_{3}-C_{6};
- R^{4}
- es CH_{2} o C=O;
- R^{5}
- es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, bencilo, ciclopentiletilo, ciclohexiletilo, fenetilo o fenildifluormetilo, cada uno de ellos está opcionalmente sustituido de una a tres veces por grupos sustituyentes,
- \quad
- cada grupo sustituyente de R^{5} es con independencia de su aparición metilo, metoxi, hidroxi, halógeno, ciano o trifluormetilo; y
- R^{6}
- es un grupo fenilo opcionalmente sustituido con independencia de una a tres veces por restos sustituyentes o es el resto A o el resto B:
- \quad
- cada resto sustituyente de R^{6} es con independencia metilo, metoxi, halógeno, ciano o trifluormetilo,
o un tautómero, éster, amida o sal
del
mismo.
3. El compuesto de la fórmula (I) según la
reivindicación 1, en la que R^{2} y R^{3} junto con el átomo de
carbono al que están normalmente unidos forman un anillo
espirocicloalquilo C_{3}-C_{8}.
4. El compuesto de la fórmula (I) según la
reivindicación 1, en la que R^{2} y R^{3} con independencia
entre sí son hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{5}.
5. El compuesto de la fórmula (I) según la
reivindicación 1, en la que R^{4} es CH_{2}.
6. El compuesto de la fórmula (I) según la
reivindicación 1, en la que R^{4} es C=O.
7. El compuesto de la fórmula (I) según la
reivindicación 1, en la que R^{6} es un grupo arilo opcionalmente
sustituido de una a tres veces por sustituyentes, cada sustituyente
del resto R^{6} es con independencia de su aparición: alquilo
C_{1}-C_{5}, alquenilo
C_{2}-C_{5}, alquinilo
C_{2}-C_{5}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, alcoxi
C_{1}-C_{5}, alcanoílo
C_{1}-C_{5}, (alcoxi
C_{1}-C_{5})carbonilo, alcanoiloxi
C_{1}-C_{5}, (alquil
C_{1}-C_{5})aminocarboniloxi, (alquil
C_{1}-C_{5})aminocarbonilo, alcanoilamino
C_{1}-C_{5}, (alcoxi
C_{1}-C_{5})carbonilamino,
alquilsulfonilamino C_{1}-C_{5},
alquilaminosulfonilo C_{1}-C_{5}, halógeno,
hidroxi, carboxi, ciano, trifluormetilo, nitro, amino, cuyo átomo de
nitrógeno está opcionalmente mono- o di-sustituido
con independencia por alquilo C_{1}-C_{5}; o
ureido, cuyo átomo de nitrógeno está opcionalmente sustituido con
independencia de su aparición por alquilo
C_{1}-C_{5}; o alquiltio
C_{1}-C_{5}, cuyo átomo de azufre está
opcionalmente oxidado a sulfóxido o sulfona.
8. Un compuesto elegido entre:
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-bencil-2-hidroxi-4-metil-4-fenilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-hidroxi-4-metil-2,4-difenilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-hidroxi-4-metil-2-fenetil-4-fenilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-hidroxi-2-(3-metoxibencil)-4-metil-4-fenilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-hidroxi-2-(4-metoxibencil)-4-metil-4-fenilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-hidroxi-2-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-metil-4-fenilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-ciclohexilmetil-2-hidroxi-4-metil-4-fenilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-(4-tert-butilbencil)-2-hidroxi-4-metil-4-fenilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-bifenil-4-ilmetil-2-hidroxi-4-metil-4-fenilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-hidroxi-4-metil-2-naftalen-2-ilmetil-4-fenilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-hidroxi-2-(3-hidroxibencil)-4-metil-4-fenilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-hidroxi-4-metil-2-(2-metil-2-fenilpropil)-4-fenilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-bencil-4-(5-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-ciclohexilmetil-4-(5-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-bencil-4-(5-fluor-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-ciclohexilmetil-4-(5-fluor-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
4-(5-fluor-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(2-metil-2-fenilpropil)pentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-(2-cloro-6-fluorbencil)-4-(5-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-(3-fluorbencil)-4-(5-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-(2-fluorbencil)-4-(5-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-(3,4-difluorbencil)-4-(5-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-(2-cloro-6-fluorbencil)-4-(5-fluor-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-(3-fluorbencil)-4-(5-fluor-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
\newpage
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-(2-fluorbencil)-4-(5-fluor-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-(3,4-difluorbencil)-4-(5-fluor-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-(4-fluorbencil)-4-(5-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
4-(5-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(3-metilbencil)pentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-(4-fluorbencil)-4-(5-fluor-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
4-(5-fluor-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(3-metilbencil)pentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-(3,5-difluorfenil)-4-(5-fluor-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(4-metil-1-oxo-1H-benzo[d][1,2]oxazin-6-il)amida
del ácido
2-bencil-4-(5-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(4-metil-1-oxo-1H-benzo[d][1,2]oxazin-6-il)amida
del ácido
2-bencil-4-(5-fluor-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(4-metil-1-oxo-1H-benzo[d][1,2]oxazin-6-il)amida
del ácido
2-bencil-4-(5-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(3,5-diclorofenil)amida
del ácido
2-bencil-4-(5-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
4-(5-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(2-metilbencil)pentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-(3,5-dimetilbencil)-4-(5-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-(2,5-difluorbencil)-4-(5-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-(2,5-difluorbencil)-4-(5-fluor-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
4-(5-fluor-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(2-metilbencil)pentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-(3,5-dimetilbencil)-4-(5-fluor-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(3,5-diclorofenil)amida
del ácido
2-ciclohexilmetil-4-(5-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(4-metil-1-oxo-1H-benzo[d][1,2]oxazin-6-il)amida
del ácido
2-ciclohexilmetil-4-(5-fluor-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(3,5-diclorofenil)amida
del ácido
2-bencil-4-(5-fluor-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(3,5-diclorofenil)amida
del ácido
2-ciclohexilmetil-4-(5-fluor-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
fenilamida del ácido
2-bencil-4-(5-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
fenilamida del ácido
2-ciclohexilmetil-4-(5-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-(3-clorobencil)-4-(5-fluor-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
4-{5-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-2-[2-(4-metoxifenil)e-
til]-4-metilpentanoico;
til]-4-metilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
4-(5-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-2-(2-metoxibencil)-4-metilpentanoico;
fenilamida del ácido
2-bencil-4-(5-fluor-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
fenilamida del ácido
2-ciclohexilmetil-4-(5-fluor-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
4-(5-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-fenetilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-(2-clorobencil)-4-(5-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
4-(5-fluor-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-fenetilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
4-(5-fluor-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-2-[2-(4-hidroxifenil)e-
til]-4-metilpentanoico;
til]-4-metilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-(2-clorobencil)-4-(5-fluor-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
4-(5-fluor-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-2-(2-hidroxibencil)-4-metilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-(2-bromobencil)-4-(5-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-(2-bromobencil)-4-(5-fluor-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(3,5-dimetilfenil)amida
del ácido
2-bencil-4-(5-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(3,5-dimetilfenil)amida
del ácido
2-ciclohexilmetil-4-(5-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(3,5-bis-trifluormetilfenil)amida
del ácido
2-bencil-4-(5-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(3,5-bis-trifluormetilfenil)amida
del ácido
2-ciclohexilmetil-4-{5-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(3,5-dimetoxifenil)amida
del ácido
2-bencil-4-(5-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(3,5-dimetoxifenil)amida
del ácido
2-ciclohexilmetil-4-(5-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(3,5-dimetilfenil)amida
del ácido
2-bencil-4-(5-fluor-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(3,5-dimetilfenil)amida
del ácido
2-ciclohexilmetil-4-(5-fluor-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(3,5-bis-trifluormetilfenil)amida
del ácido
2-bencil-4-(5-fluor-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(3,5-bis-trifluormetilfenil)amida
del ácido
2-ciclohexilmetil-4-(5-fluor-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(3,5-dihidroxifenil)amida
del ácido
2-bencil-4-(5-fluor-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(3,5-dihidroxifenil)amida
del ácido
2-ciclohexilmetil-4-(5-fluor-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-(5-fluor-2-metoxibencil)-2-hidroxi-4-metil-4-fenilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-(5-fluor-2-hidroxibencil)-2-hidroxi-4-metil-4-fenilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-(5-fluor-2-metoxibencil)-4-(5-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-(5-fluor-2-hidroxibencil)-4-(5-fluor-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-(3,5-dimetoxibencil)-2-hidroxi-4-metil-4-fenilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-(3,5-dihidroxibencil)-2-hidroxi-4-metil-4-fenilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-hidroxi-2-(2-metoxibencil)-4-metil-4-fenilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-hidroxi-2-(2-hidroxibencil)-4-metil-4-fenilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-hidroxi-2-[2-(4-hidroxifenil)etil]-4-metil-4-fenilpentanoico;
5-[2-bencil-4-(5-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentilamino]-3H-isobenzofuran-1-ona;
(4-ciano-3-trifluormetilfenil)amida
del ácido
2-bencil-4-(5-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(4-ciano-3-trifluormetilfenil)amida
del ácido
2-bencil-4-(5-fluor-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
4-(5-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(1-fenilvinil)pentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-hidroxi-4-metil-4-fenil-2-piridin-2-ilmetilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
4-(5-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(1-feniletil)pentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
4-(5-fluor-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(1-feniletil)pentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
4-(5-fluor-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(1-feniletil)pentanoico;
(4-metil-1-oxo-1H-benzo[d][1,2]oxazin-6-il)amida
del ácido
2-bencil-2-hidroxi-4-metil-4-fenilpentanoico;
(4-metil-1-oxo-1H-benzo[d][1,2]oxazin-6-il)amida
del ácido
2-ciclohexilmetil-2-hidroxi-4-metil-4-fenilpentanoico;
(4-ciano-3-trifluormetilfenil)amida
del ácido
2-ciclohexilmetil-4-(5-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-ciclopentil-4-(5-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-ciclopentil-4-(5-fluor-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-ciclopentilmetil-4-(5-fluor-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-
metilpentanoico; y
metilpentanoico; y
2-bencil-2-hidroxi-N-(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)-4-fenil-butiramida,
o los tautómeros, ésteres, amidas,
solvatos o sales de los
mismos.
9. Un compuesto elegido entre:
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-bencil-2-hidroxi-4-metil-4-fenilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-hidroxi-4-metil-2-fenetil-4-fenilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-hidroxi-2-(3-metoxibencil)-4-metil-4-fenilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-hidroxi-2-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-metil-4-fenilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-ciclohexilmetil-2-hidroxi-4-metil-4-fenilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-(4-tert-butilbencil)-2-hidroxi-4-metil-4-fenilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-hidroxi-2-(3-hidroxibencil)-4-metil-4-fenilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-hidroxi-4-metil-2-(2-metil-2-fenilpropil)-4-fenilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-bencil-4-(5-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-ciclohexilmetil-4-(5-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-bencil-4-(5-fluor-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-ciclohexilmetil-4-(5-fluor-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
4-(5-fluor-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(2-metil-2-fenilpropil)pentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-(2-cloro-6-fluorbencil)-4-(5-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-(3-fluorbencil)-4-(5-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-(2-fluorbencil)-4-(5-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-(3,4-difluorbencil)-4-(5-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-(2-cloro-6-fluorbencil)-4-(5-fluor-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-(3-fluorbencil)-4-(5-fluor-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-(2-fluorbencil)-4-{5-fluor-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-(3,4-difluorbencil)-4-{5-fluor-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-(4-fluorbencil)-4-(5-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-(4-fluorbencil)-4-(5-fluor-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
4-(5-fluor-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(3-metilbencil)pentanoico;
(4-metil-1-oxo-1H-benzo[d][1,2]oxazin-6-il)amida
del ácido
2-bencil-4-(5-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(4-metil-1-oxo-1H-benzo[d][1,2]oxazin-6-il)amida
del ácido
2-bencil-4-(5-fluor-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(4-metil-1-oxo-1H-benzo[d][1,2]oxazin-6-il)amida
del ácido
2-ciclohexilmetil-4-(5-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(3,5-diclorofenil)amida
del ácido
2-bencil-4-(5-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
4-(5-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(2-metilbencil)pentanoico;
\newpage
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-(2,5-difluorbencil)-4-(5-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-(2,5-difluorbencil)-4-(5-fluor-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
4-(5-fluor-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(2-metilbencil)pentanoico;
(3,5-diclorofenil)amida
del ácido
2-ciclohexilmetil-4-(5-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(4-metil-1-oxo-1H-benzo[d][1,2]oxazin-6-il)amida
del ácido
2-ciclohexilmetil-4-(5-fluor-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(3,5-diclorofenil)amida
del ácido
2-ciclohexilmetil-4-(5-fluor-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-(3-clorobencil)-4-(5-fluor-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
4-(5-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-2-(2-metoxibencil)-4-metilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
4-(5-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-fenetilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-(2-clorobencil)-4-(5-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
4-(5-fluor-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-fenetilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
4-(5-fluor-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-2-[2-(4-hidroxifenil)e-
til]-4-metilpentanoico;
til]-4-metilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-(2-clorobencil)-4-{5-fluor-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-
metilpentanoico;
metilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
4-(5-fluor-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-2-(2-hidroxibencil)-4-metilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-(2-bromobencil)-4-{5-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-(2-bromobencil)-4-(5-fluor-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(3,5-bis-trifluormetilfenil)amida
del ácido
2-ciclohexilmetil-4-(5-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-hidroxi-2-(2-metoxibencil)-4-metil-4-fenilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-hidroxi-2-(2-hidroxibencil)-4-metil-4-fenilpentanoico;
5-[2-bencil-4-(5-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentilamino]-3H-isobenzofuran-1-ona;
(4-ciano-3-trifluormetilfenil)amida
del ácido
2-bencil-4-(5-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(4-ciano-3-trifluormetilfenil)amida
del ácido
2-bencil-4-(5-fluor-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
4-(5-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(1-fenilvinil)pentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
4-(5-fluor-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(1-feniletil)pentanoico;
(4-metil-1-oxo-1H-benzo[d][1,2]oxazin-6-il)amida
del ácido
2-bencil-2-hidroxi-4-metil-4-fenilpentanoico;
\newpage
(4-metil-1-oxo-1H-benzo[d][1,2]oxazin-6-il)amida
del ácido
2-ciclohexilmetil-2-hidroxi-4-metil-4-fenilpentanoico;
(4-ciano-3-trifluormetilfenil)amida
del ácido
2-ciclohexilmetil-4-(5-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-ciclopentil-4-(5-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-ciclopentil-4-(5-fluor-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
y
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-ciclopentilmetil-4-(5-fluor-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-
metilpentanoico,
metilpentanoico,
o los tautómeros, ésteres, amidas,
solvatos o sales de los
mismos.
10. Un compuesto elegido entre:
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-bencil-2-hidroxi-4-metil-4-fenilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-ciclohexilmetil-2-hidroxi-4-metil-4-fenilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-hidroxi-4-metil-2-(2-metil-2-fenilpropil)-4-fenilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-bencil-4-(5-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-ciclohexilmetil-4-(5-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-ciclohexilmetil-4-(5-fluor-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-(3-fluorbencil)-4-(5-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-(2-fluorbencil)-4-(5-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-(2-fluorbencil)-4-(5-fluor-2-hidroxifenil)-i-hidroxi-4-metilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-(3,4-difluorbencil)-4-(5-fluor-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-(4-fluorbencil)-4-(5-fluor-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(4-metil-1-oxo-1H-benzo[d][1,2]oxazin-6-il)amida
del ácido
2-bencil-4-(5-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(4-metil-1-oxo-1H-benzo[d][1,2]oxazin-6-il)amida
del ácido
2-bencil-4-(5-fluor-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(4-metil-1-oxo-1H-benzo[d][1,2]oxazin-6-il)amida
del ácido
2-ciclohexilmetil-4-(5-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
4-(5-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(2-metilbencil)pentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
4-(5-fluor-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(2-metilbencil)pentanoico;
(4-metil-1-oxo-1H-benzo[
d][l,2]oxazin-6-il)amida
del ácido
2-ciclohexilmetil-4-(5-fluor-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-(2-clorobencil)-4-(5-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
4-(5-fluor-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-fenetilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido 2-(2-cloro
bencil)-4-(5-fluor-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
4-(5-fluor-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-2-(2-hidroxibencil)-4-metilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-(2-bromobencil)-4-(5-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-(2-bromobencil)-4-(5-fluor-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
5-[2-bencil-4-(5-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentilamino]-3H-isobenzofuran-1-ona;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
4-(5-fluor-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(1-feniletil)pentanoico;
(4-metil-1-oxo-1H-benzo[d][1,2]oxazin-6-il)amida
del ácido
2-bencil-2-hidroxi-4-metil-4-fenilpentanoico;
(4-metil-1-oxo-1H-benzo[d][1,2]oxazin-6-il)amida
del ácido
2-ciclohexilmetil-2-hidroxi-4-metil-4-fenilpentanoico;
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-ciclopentil-4-(5-fluor-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico;
y
(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida
del ácido
2-ciclopentilmetil-4-(5-fluor-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-
metilpentanoico,
metilpentanoico,
o los tautómeros, ésteres, amidas,
solvato o sales de los
mismos.
11. Una composición farmacéutica que contiene
una cantidad eficaz de un compuesto según una de las
reivindicaciones de 1 a 10, o un tautómero, éster, amida, solvato o
sal del mismo y un excipiente o vehículo farmacéuticamente
aceptable.
12. Uso de un compuesto según una de las
reivindicaciones de 1 a 10, o un tautómero, éster, amida, solvato o
sal del mismo para la fabricación de una preparación farmacéutica
destinada a modular la función de receptor de glucocorticoides de
un paciente.
13. Uso de un compuesto según una de las
reivindicaciones de 1 a 10, o un tautómero, éster, amida, solvato o
sal del mismo para la fabricación de una preparación farmacéutica
destinada a tratar una condición o estado patológico mediado por la
función de receptor de glucocorticoides.
14. Uso de un compuesto según una de las
reivindicaciones de 1 a 10, o un tautómero, éster, amida, solvato o
sal del mismo para la fabricación de una preparación farmacéutica
destinada a tratar una condición o estado patológico elegido entre:
diabetes de tipo II, obesidad, enfermedades cardiovasculares,
hipertensión, arteriosclerosis, enfermedades neurológicas, tumores
adrenales y pituitarios y glaucoma.
15. Uso de un compuesto según una de las
reivindicaciones de 1 a 10, o un tautómero, éster, amida, solvato o
sal del mismo para la fabricación de una preparación farmacéutica
destinada a tratar una enfermedad caracterizada por procesos
inflamatorios, alérgicos o proliferativos.
16. El uso según la reivindicación 15, en el que
la enfermedad se elige entre: (i) enfermedades pulmonares; (ii)
enfermedades reumáticas o enfermedades autoinmunes o enfermedades
articulares; (iii) enfermedades alérgicas; (iv) enfermedades de
vasculitis; (v) enfermedades dermatológicas; (vi) enfermedades
renales; (vii) enfermedades hepáticas; (viii) enfermedades
gastrointestinales; (ix) enfermedades proctológicas; (x)
enfermedades oculares; (xi) enfermedades de la región de la
garganta, nariz y oído (ENT); (xii) enfermedades neurológicas;
(xiii) enfermedades de la sangre; (xiv) enfermedades tumorales;
(xv) enfermedades endocrinas; (xvi) trasplantes de órganos o de
tejidos y enfermedades de injerto contra hospedante; (xvii) estados
de shock severo; (xviii) terapia de sustitución; y (xix) dolor de
origen inflamatorio.
17. El uso según la reivindicación 15, en el que
la enfermedad se elige entre: diabetes de tipo I, osteoartritis,
síndrome de Guillain-Barre, restenosis posterior a
una angioplastia coronaria transluminal percutánea, enfermedad de
Alzheimer, dolor agudo y crónico, aterosclerosis, lesión de
reperfusión, enfermedades de resorción ósea, fallo cardíaco
congestivo, infarto de miocardio, lesión térmica, lesión de
múltiples órganos a origen traumático, meningitis purulenta aguda,
enterocolitis necrótica y síndromes asociados con la hemodiálisis,
leucoféresis y transfusión de granulocitos.
18. Un método para la obtención un compuesto de
la fórmula (I)
en la que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{5} y R^{6} tienen los significados definidos en la
reivindicación 1 y R^{4} es C=O, el método consiste
en:
hacer reaccionar la amida de la fórmula (V) con
R^{5}M, en el que M es Li o MgX y X es Cl, Br o I, en un
disolvente apropiado para obtener el compuesto de la fórmula (I), en
la que R^{4} es C=O
19. Un método para la obtención un compuesto de
la fórmula (I)
en la que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{5} y R^{6} tienen los significados definidos en la
reivindicación 1 y R^{4} es CH_{2}, el método consiste
en:
hacer reaccionar la aminocetona de la fórmula
(X) con R^{5}M, en el que M es Li o MgX y X es Cl, Br o I, en un
disolvente apropiado para obtener el compuesto de la fórmula (I), en
la que R^{4} es CH_{2}
20. Un método para la obtención un compuesto de
la fórmula (I)
en la que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{5} y R^{6} tienen los significados definidos en la
reivindicación 1 y R^{4} es C=O, el método consiste
en:
(a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
(II) con oxalato de dietilo en un disolvente apropiado para obtener
un cetoéster de la fórmula (III)
(b) hidrolizar el cetoéster de la fórmula (III)
para obtener un ácido carboxílico de la fórmula (IV)
(c) hacer reaccionar el ácido carboxílico de la
fórmula (IV) con una amina R^{6}NH_{2} en condiciones idóneas
de reacción para obtener la amida de la fórmula (V)
y (d) hacer reaccionar la amida de
la fórmula (V) con R^{5}M, en el que M es Li o MgX y X es Cl, Br o
I, en un disolvente apropiado para obtener el compuesto de la
fórmula (I), en la que R^{4} es
C=O
o bien, (a') hacer reaccionar un
bromuro de arilo R^{1}Br con un reactivo organometálico idóneo en
un disolvente apropiado y hace reaccionar el anión resultante con
una cetona que lleve R^{2} y R^{3} para obtener el alcohol de
la fórmula
(VI)
(b') hacer reaccionar el alcohol de la fórmula
(VI) con el trimetilsilil-enol-éter derivado del
piruvato de etilo, en presencia de un ácido de Lewis idóneo, en un
disolvente apropiado, para obtener un cetoéster de la fórmula
(III)
y efectuar los pasos (b), (c) y
(d), tal como se han descrito
anteriormente.
21. Un método para la obtención un compuesto de
la fórmula (I)
en la que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{5} y R^{6} tienen los significados definidos
anteriormente y R^{4} es CH_{2}, el método consiste
en:
(a) hacer reaccionar un bromuro de arilo o
heteroarilo con un reactivo organometálico idóneo en un disolvente
apropiado y tratar el anión resultante con una solución de yoduro
cuproso en sulfuro de dimetilo y después con una
metil-vinil-cetona de la fórmula
(VII) que lleva los sustituyentes R^{2} y R^{3} para formar una
metil-cetona de la fórmula (VIII)
(b) hacer reaccionar la
metil-cetona de la fórmula (VIII) con un agente
bromante idóneo para obtener una bromocetona de la fórmula (IX)
(c) hacer reaccionar la bromocetona de la
fórmula (IX) con una amina R^{6}NH_{2} en un disolvente
apropiado para obtener una aminocetona de la fórmula (X)
y (d) hacer reaccionar la
aminocetona de la fórmula (X) con R^{5}M, en el que M es Li o MgX
y X es Cl, Br o I, en un disolvente apropiado para obtener el
compuesto de la fórmula (I), en la que R^{4} es
CH_{2}
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