KR20060027376A - 헤테로시클릭 치환된 펜탄올 유도체, 그의 제조 방법 및그의 항염증제로서 용도 - Google Patents

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하이케 쉐케
만프레트 레만
콘라트 크롤리키빅츠
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뒤 구엔
안네 멘겔
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Abstract

본 발명은 퀴나졸린, 퀴녹살린, 신놀린, 인다졸, 프탈라진, 나프티리딘, 벤조티아졸, 디히드로인돌론, 디히드로이소인돌론, 벤즈이미다졸 또는 인돌로 치환된 하기 화학식 I의 펜탄올 유도체, 그의 제조 방법, 및 그의 항염증제로서 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112005078156837-PCT00241
펜탄올 유도체, 스테로이드 수용체, 항염증제

Description

헤테로시클릭 치환된 펜탄올 유도체, 그의 제조 방법 및 그의 항염증제로서 용도 {Heterocyclically Substituted Pentanol Derivatives, Method for the Production Thereof and Use Thereof as Anti-Inflammatory Agents}
본 발명은 헤테로시클릭 치환된 펜탄올 유도체, 특히 퀴나졸린, 퀴녹살린, 신놀린, 인다졸, 프탈라진, 나프티리딘, 벤조티아졸, 디히드로인돌론, 디히드로이소인돌론, 벤즈이미다졸 또는 인돌로 치환된 펜탄올 유도체, 그의 제조 방법 및 그의 항염증제로서 용도에 관한 것이다.
WO 제00/32584호, DE 제100 38 639 A1호 및 WO 제02/10143호의 선행 기술에 하기 화학식 I의 항염증제가 공지되어 있다.
Figure 112005078156837-PCT00001
(I)
식 중, Ar기는 프탈라이드, 티오프탈라이드, 벤족사지논 또는 프탈라지논을 포함한다.
실험에서, 이러한 화합물들은 항염증 작용과 바람직하지 않은 대사 작용 사이의 작용의 분리를 보이며, 이전에 개시된 비스테로이드성 글루코코르티코이드보다 탁월하거나 적어도 동등한 정도를 나타낸다.
또한, Q가 방향족 카르보시클릭기를 나타내는 화합물은 WO 제03/059899호에 공지되어 있다.
그러나, 다른 스테로이드 수용체에 대한 선행 기술의 화합물의 선택성은 여전히 개선이 요구된다.
따라서, 본 발명의 목적은 다른 스테로이드 수용체에 대한 선택성이 개선된 이용가능한 화합물을 제조하는 것이다.
상기 목적은 청구의 범위에 따른 화합물에 의하여 달성된다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 그의 라세미체 또는 별개로 존재하는 입체이성질체, 및 임의로 그의 생리학적 상용성 염에 관한 것이다.
Figure 112005078156837-PCT00002
식 중,
A는 아릴, 벤질 또는 페네틸기를 의미하고, 상기 아릴, 벤질 또는 페네틸기는 C1-C5-알킬, C1-C5-알콕시, C1-C5-알킬티오, C1-C5-퍼플루오로알킬, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, -O-(CH2)n-O-, -O-(CH2)n-CH2-, -O-CH=CH- 또는 -(CH2)n+2- (식 중, n은 1 또는 2이고, 말단 산소 원자 및(또는) 탄소 원자는 직접 인접한 고리-탄소 원자에 결합됨) 또는 NR4R5기 (식 중, R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소, C1-C5-알 킬 또는 (CO)-C1-C5-알킬일 수 있음)로부터 하나 이상의 기로 임의로 치환될 수 있고,
R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소 원자, 메틸 또는 에틸기, 또는 쇄의 탄소 원자와 함께 C3-C6-시클로알킬 고리를 의미하고,
R3은 서로 독립적으로 할로겐, 히드록시 또는 C1-C3-알콕시로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C8-알킬기, 임의로 부분적으로 또는 완전히 플루오르화된 C1-C3-알킬기, 또는 C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C8-시클로알킬, C3-C7-헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, (C1-C8-알킬)C3-C8-시클로알킬, (C1-C8-알킬)아릴 또는 (C1-C8-알킬)헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 기를 의미하고,
B는 메틸 또는 에틸기로 임의로 치환된 메틸렌기 또는 카르보닐기를 의미하고,
Q는 임의의 위치를 통해 결합되고, C1-C5-알킬, C1-C5-알콕시, C1-C5-알킬티오, C1-C5-퍼플루오로알킬, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로 또는 NR4R5기 (식 중, R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소, C1-C5-알킬 또는 (CO)-C1-C5-알킬일 수 있음)로부터 하나 이상의 기로 임의로 치환될 수 있는 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐, 인다졸릴, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 벤조티아졸릴, 디히드로인돌로닐, 디히드로이소인돌로닐, 벤즈이미다졸 또는 인돌릴기를 의미하고, 프탈라지논은 제외된다.
선행 기술 WO 제98/54159호 및 WO 제00/32584호의 관점에서, 프탈라지논은 제외된다. 히드록시프탈라진이 프탈라지논과 호변이성체 평형에 있으므로, 프탈라지논은 가능한 치환체 히드록시와 조합하여 Q가 프탈라진인 청구항 1의 정의에 의하여 제조된다.
A는 아릴기, 벤질기 또는 페네틸기를 의미하고, 상기 아릴, 벤질 또는 페네틸기는 C1-C5-알킬, C1-C5-알콕시, C1-C5-알킬티오, C1-C5-퍼플루오로알킬, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, -O-(CH2)n-O-, -O-(CH2)n-CH2-, -O-CH=CH- 또는 -(CH2)n+2- (식 중, n은 1 또는 2이고, 말단 산소 원자 및(또는) 탄소 원자는 직접 인접한 고리-탄소 원자에 결합됨) 또는 NR4R5 (식 중, R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소, C1-C5-알킬 또는 (CO)-C1-C5-알킬일 수 있음)의 군으로부터 하나 이상의 기로 임의로 치환될 수 있고,
R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소 원자, 메틸 또는 에틸기, 또는 쇄의 탄소 원자와 함께 C3-C6-시클로알킬 고리를 의미하고,
R3은 C1-C3-알킬기 또는 임의로 부분적으로 또는 완전히 플루오르화된 C1-C3-알킬기를 의미하고,
B는 메틸 또는 에틸기로 임의로 치환된 메틸렌기 또는 카르보닐기를 의미하고,
Q는 임의의 위치를 통해 결합되고, C1-C5-알킬, C1-C5-알콕시, C1-C5-알킬티오, C1-C5-퍼플루오로알킬, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로 또는 NR4R5 (식 중, R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소, C1-C5-알킬 또는 (CO)-C1-C5-알킬일 수 있음)의 군으로부터 하나 이상의 기로 임의로 치환될 수 있는 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐, 인다졸릴, 프탈라지닐, 나프티리디닐 또는 벤조티아졸릴기를 의미하고, 프탈라지논은 제외된 화학식 I의 화합물, 그의 라세미체 또는 별개로 존재하는 입체이성질체, 및 그의 생리학적 상용성 염은 본 발명의 한 측면이다.
A는 아릴기, 벤질기 또는 페네틸기를 의미하고, 상기 아릴, 벤질 또는 페네틸기는 C1-C5-알킬, C1-C5-알콕시, C1-C5-알킬티오, C1-C5-퍼플루오로알킬, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, -O-(CH2)n-O-, -O-(CH2)n-CH2-, -O-CH=CH-, -(CH2)n+2- (식 중, n은 1 또는 2이고, 말단 산소 원자 및(또는) 탄소 원자는 직접 인접한 고리-탄소 원자에 결합됨) 또는 NR4R5 (식 중, R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소, C1-C5-알킬 또는 (CO)-C1-C5-알킬일 수 있음)의 군으로부터 하나 이상의 기로 임의로 치환될 수 있고,
R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소 원자, 메틸 또는 에틸기, 또는 쇄의 탄소 원자와 함께 C3-C6-시클로알킬 고리를 의미하고,
R3은 C1-C3-알킬기 또는 임의로 부분적으로 또는 완전히 플루오르화된 C1-C3-알킬기를 의미하고,
B는 메틸 또는 에틸기로 임의로 치환된 메틸렌기 또는 카르보닐기를 의미하고,
Q는 임의의 위치를 통해 결합되고, C1-C5-알킬, C1-C5-알콕시, C1-C5-알킬티오, C1-C5-퍼플루오로알킬, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로 또는 NR4R5 (식 중, R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소, C1-C5-알킬 또는 (CO)-C1-C5-알킬일 수 있음)의 군으로부터 하나 이상의 기로 임의로 치환될 수 있는 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐, 인다졸릴, 나프티리디닐 또는 벤조티아졸릴기를 의미하는 화학식 I의 화합물, 그의 라세미체 또는 별개로 존재하는 입체이성질체, 및 그의 생리학적 상용성 염이 본 발명의 주제이다.
R3이 서로 독립적으로 할로겐, 히드록시 또는 C1-C3-알콕시로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C8-알킬, 또는 임의로 부분적으로 또는 완전히 플루오르화된 C1-C3-알킬기를 나타내는 화학식 I의 화합물이 본 발명의 주제이다.
R3이 C1-C3-알킬기, 또는 임의로 부분적으로 또는 완전히 플루오르화된 C1-C3-알킬기인 화학식 I의 화합물이 본 발명의 특정 주제이다. CF3기 및 C2F5기가 바람직하다.
C1-C5- 또는 C1-C8-알킬기는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있고, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, 또는 n-펜틸, 2,2-디메틸프로필, 2-메틸부틸 또는 3-메틸부틸기를 의미할 수 있다. 메틸 또는 에틸기가 바람직하다.
부분적으로 또는 완전하게 플루오르화된 C1-C3-알킬기에 대해, 예를 들어 이하의 부분적으로 또는 완전히 플루오르화된 직쇄 또는 분지쇄 기가 고려된다: 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로에틸, 1,1-디플루오로에틸, 1,2-디플루오로에틸, 1,1,1-트리플루오로에틸, 테트라플루오로에틸 및 펜타플루오로에틸. 이들 중에서, 트리플루오로메틸기 또는 펜타플루오로에틸기가 바람직하다.
C1-C5-퍼플루오로알킬기는 완전히 플루오르화된 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 예를 들어 CF3, C2F5, C3F7, C4F9 또는 C5F11로 정의된다.
알킬기 R1 및 R2는 쇄의 탄소 원자와 함께 3- 내지 6-원 고리를 형성할 수 있다. 상기 메틸기 또는 에틸기가 R1 및 R2로 바람직하다.
알킬기 R4 및 R5로서, C1-C3-알킬기가 바람직하고, 상기 C1-C3-알킬기는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다.
A 및 Q에서 C1-C5-알콕시기는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있고, 예를 들어 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, tert-부톡시 또는 n-펜톡시, 2,2-디메틸프로폭시, 2-메틸부톡시 또는 3-메틸부톡시기를 의미한다. 메톡시 또는 에톡시기가 바람직하다.
A 및 Q에서 C1-C5-알킬티오기는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있고, 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 이소-프로필티오, n-부틸티오, 이소-부틸티오, tert-부틸티오 또는 n-펜틸티오, 2,2-디메틸프로필티오, 2-메틸부틸티오 또는 3-메틸부틸티오기를 의미한다. 메틸티오 또는 에틸티오기가 바람직하다.
할로겐 원자 또는 할로겐 명칭은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 의미한다. 불소, 염소 또는 브롬 원자가 바람직하다.
NR4R5기는 예를 들어 NH2, N(H)CH3, N(CH3)2, N(H)(CO)CH3, N(CH3)(CO)CH3, N[(CO)CH3]2, N(H)CO2CH3, N(CH3)CO2CH3 또는 N(CO2CH3)2를 의미할 수 있다.
아실기 R4 및 R5로서, (CO)-C1-C3-알킬이 바람직하고, 상기 C1-C3-알킬기는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다.
C2-C6- 또는 C2-C5-알케닐기는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있고, 예를 들어 비닐, 프로페닐, 이소프로페닐, 부테닐 또는 이소부테닐이 적합하다.
C2-C6- 또는 C2-C5-알키닐기는 직쇄 또는 분지쇄이고, 예를 들어 C≡C, 프로피닐, 이소프로피닐, 부티닐 또는 이소부티닐이 적합하다.
시클로알킬기에 대해, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 시클로옥틸이 고려된다.
C1-C8-알킬(C3-C8)시클로알킬기는 예를 들어 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸 또는 시클로헵틸메틸일 수 있다. 쇄와의 결합을 알킬기를 통해 수행될 수 있다.
헤테로시클릴기는 방향족이 아니며, 예를 들어 피롤리딘, 이미다졸리딘, 피라졸리딘 또는 피페리딘일 수 있다.
아릴기에 대해 페닐 및 나프틸이 고려되고, (C1-C8)알킬아릴에 대해 벤질 및 호모벤질이 고려된다. A가 아릴기를 의미하는 경우, 페닐기가 바람직하다.
헤테로아릴은 예를 들어 푸라닐, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 피리딜 및 피리미딜을 포함한다.
(C1-C8-알킬)헤테로아릴은 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 화합물, 특히 명칭이 언급된 헤테로시클릭 화합물과 함께 상기에 주어진 알킬의 정의로부터 모든 조합을 포함한다. 쇄와의 결합은 알킬기를 통해 수행되고, 이어서 헤테로시클릭 화합물의 화학적으로 가능한 임의의 위치에 결합된다.
R3에서 기의 치환체는 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C1-C6-알콕시, 할로겐, 히드록시 및 NR4R5일 수 있다.
상기 고리에서, 치환된 아릴, 벤질 또는 페네틸기는 1 내지 4 개 또는 1 내지 3 개의 치환체, 바람직하게는 2 개의 치환체를 포함한다.
A에 대한 치환체는 서로 독립적으로 C1-C5-알킬, C1-C5-알콕시, C1-C5-알킬티오, C1-C5-퍼플루오로알킬, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, -O-(CH2)n-O-, -O-(CH2)n-CH2-, -O-CH=CH-, -(CH2)n+2- (식 중, n은 1 또는 2이고, 말단 산소 원자 및(또는) 탄소 원자는 직접 인접한 고리-탄소 원자에 결합됨) 또는 NR4R5 (식 중, R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소, C1-C5-알킬 또는 (CO)-C1-C5-알킬임)로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다.
C1-C5-알킬, C1-C5-알콕시, C1-C5-알킬티오, C1-C5-퍼플루오로알킬, 할로겐, 히드록시, -O-(CH2)n-O-, -O-(CH2)n-CH2-, -O-CH=CH- 및 -(CH2)n+2-가 바람직하다.
C1-C5-알킬, C1-C5-알콕시, C1-C5-알킬티오, C1-C5-퍼플루오로알킬, 할로겐, 히드록시, -O-(CH2)n-O- 및 -O-(CH2)n-CH2-가 특히 바람직하다. 특히, A의 치환체가 C1-C5-알킬, C1-C5-알콕시, C1-C5-알킬티오, C1-C5-퍼플루오로알킬, 할로겐 및 히드록시의 군으로부터 선택되는 화합물이 본 발명의 주제이다.
A의 치환체가 -O-(CH2)-O-, -O-(CH2)n-CH2-, -O-CH=CH- 및 -(CH2)n+2-, 바람직하게는 -O-(CH2)n-O- 및 -O-(CH2)n-CH2-의 군으로부터 선택되는 화합물이 본 발명의 또다른 주제이다.
A가 페닐기를 의미하고, 그의 치환체가 히드록시, C1-C5-알콕시 및 할로겐의 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물이 본 발명의 또다른 주제이다.
고리 A에서 하기 정의 및 치환 패턴, 2,5-이치환된 페닐 유도체 및 2,4-이치환된 페닐 유도체는 본 발명의 특정 주제이다.
B기에 대해 비치환된 메틸렌기 및 카르보닐기가 바람직하다.
B가 메틸 또는 에틸기로 임의로 치환된 메틸렌기를 의미하는 청구항 1에 따른 화학식 I의 화합물이 본 발명의 특정 주제이다.
Q가 임의의 위치를 통해 결합된 벤조티아졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 1,7- 또는 1,8-나프티리디닐, 인다졸릴, 디히드로인돌로닐, 디히드로이소인돌로닐, 벤즈이미다졸릴 또는 인돌릴기를 의미하는 청구항 1에 따른 화합물이 본 발명의 주제이다.
Q가 임의의 위치를 통해 결합된 벤조티아졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐, 인다졸릴, 프탈라지닐, 또는 1,7- 또는 1,8-나프티리디닐기를 의미하는 화학식 I의 화합물이 본 발명의 또다른 주제이다.
바람직한 Q기는 퀴나졸린, 벤조티아졸, 나프티리딘, 인다졸, 인돌론, 벤즈이미다졸 및 이소인돌론이다. 퀴나졸린, 인다졸 및 벤즈이미다졸이 특히 바람직하 다.
Q기는 임의의 고리-탄소 원자를 통해 쇄의 (NH)-기에 결합될 수 있다. 5- 및 8-위치가 퀴나졸린 고리, 퀴녹살린 고리, 신놀린 고리 및 프탈라진 고리에 대해 바람직하고; 3- 및 5-위치가 나프티리딘 고리에 대해 바람직하고, 7- 및 4-위치가 디히드로인돌론, 디히드로이소인돌론, 벤즈이미다졸, 인다졸, 인돌 및 벤조티아졸 고리에 대해 바람직하다.
본 발명의 목적을 위해, "Q는 임의의 고리-탄소 원자 또는 임의의 위치를 통해 결합될 수 있다"라는 표현은 헤테로시클릭 화합물 Q의 탄소 원자 중 하나와 화학식 I의 화합물의 NH기 사이에 임의의 가능한 화학 결합을 의미한다.
Q는 C1-C5-알킬, C1-C5-알콕시, C1-C5-알킬티오, C1-C5-퍼플루오로알킬, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로 또는 NR4R5 (식 중, R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소, C1-C5-알킬 또는 (CO)-C1-C5-알킬일 수 있음)의 군으로부터 하나 이상의 기로 치환될 수 있다.
C1-C3-알킬기, C1-C5-알콕시기, 히드록시기, C1-C5-퍼플루오로알킬기 및 할로겐 원자가 바람직하다. C1-C3-알킬기, 히드록시기 및 할로겐 원자가 특히 바람직하다.
본 발명의 또다른 주제는 실시예에서 개시된 A, R1, R2, R3, R4, R5, B 및 Q의 의미 및 그의 모든 가능한 조합에 따른다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 비대칭 중심의 존재에 의한 상이한 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 라세미체 및 별개로 존재하는 입체이성질체 둘다 본 발명의 주제의 일부이다.
활성 강도에 대해서, 별개로 존재하는 입체이성질체, 즉 (+)-거울상 이성질체 및 (-)-거울상 이성질체가 본 발명의 특정 주제이다.
화학식 I의 화합물이 염으로서 존재하는 경우, 이는 예를 들어 당업계에 공지된 방법으로 수득할 수 있는 히드로클로라이드, 술페이트, 니트레이트, 포스페이트, 피발레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 벤조에이트, 메실레이트, 시트레이트 또는 숙시네이트의 형태일 수 있다.
WO 제98/54159호, WO 제00/32584호 및 WO 제02/10143호의 화합물의 제조 방법이 또한 본 발명에 따른 화합물에 제조에 사용될 수 있다. 본 발명에 다른 화합물의 특징인 벤조티아졸, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 신놀린, 인다졸, 프탈라진, 1,7- 및 1,8-나프티리딘, 디히드로인돌론, 디히드로이소인돌론, 벤즈이미다졸 또는 인돌기의 결합을 위해 이하의 공정 단계를 수행할 수 있다:
A1)
B = CO인 경우
Figure 112005078156837-PCT00003
화학식 II의 α-케토산 (식 중, A, R1 및 R2는 화학식 I에 나타낸 의미를 가짐)을, 당업계에 공지된 방법으로 아미노벤조티아졸, 아미노퀴나졸린, 아미노퀴녹살린, 아미노신놀린 또는 아미노프탈라진 유도체 (Q-NH2)를 사용하여 하기 α-케토아미드 III으로 전환시킨다. 예를 들어, α-케토아미드 III은 펩티드 화학에 공지된 바와 같이, 탈수화 커플화제, 예를 들어 디시클로헥실카르보디이미드 또는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드를 사용하거나, 산을 산 클로라이드 (예를 들어, 염화티오닐 또는 POCl3)로 상향 전환시키고, Q-NH2와 후속 반응시켜 얻을 수 있다.
Figure 112005078156837-PCT00004
식 중, A, R1 및 R2는 상기에서 나타낸 의미를 갖는다.
상기 화합물 III을 촉매, 예를 들어 플루오라이드 염 또는 염기, 예를 들어 알칼리 카르보네이트 (문헌 [J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 393])의 존재하에 알킬 금속 화합물 R3-M (식 중, R3은 상기에서 나타낸 의미를 갖고, M은 알칼리 금속 (리튬, 나트륨 또는 칼륨) 또는 MgX 또는 ZnX (식 중, X는 할로겐 (염소, 브롬 또는 요오드)임)를 의미함) 또는 하기 화합물 IV와 반응시켜 표제 화합물 I을 형성한다.
Figure 112005078156837-PCT00005
식 중, R3은 상기에서 나타낸 의미를 갖고, R6은 C1-C5-알킬기를 나타내고, 3 개의 R6은 동일해서는 안된다.
A2)
B = CO인 경우
Figure 112005078156837-PCT00006
별법으로서, α-케토산 II를 또한 통용되는 방법에 따라, 예를 들어 메탄올 또는 에탄올 중의 염화티오닐 또는 요오드화메틸 및 알칼리 카르보네이트를 사용하여 하기 화합물 V로 에스테르화할 수 있고, A1)의 화합물 III에서 화합물 I로의 반응 순서와 유사하게 화학식 R3-M (식 중, R3은 상기에서 나타낸 의미를 갖고, M은 알칼리 금속 (리튬, 나트륨 또는 칼륨) 또는 MgX 또는 ZnX (식 중, X는 할로겐 (염소, 브롬 또는 요오드)임)를 의미함)의 알킬 화합물 또는 (R6)3Si-R3과 반응시켜 하기 화합물 VI을 형성할 수 있다.
Figure 112005078156837-PCT00007
Figure 112005078156837-PCT00008
상기 에스테르 VI은 표준 조건하, 예를 들어 알칼리 히드록시드 수용액에서 비누화되어 산 (VIa; R7 = H)이 된다.
산 VIa를 임의로 촉매, 예컨대 디메틸아미노피리딘의 존재하에 통상적인 활성화제, 예컨대 염화티오닐을 사용하여 아미노퀴나졸린, 아미노퀴녹살린, 아미노신놀린, 아미노인다졸, 아미노프탈라진, 아미노나프티리딘, 아미노벤조티아졸, 아미노디히드로인돌론, 아미노디히드로이소인돌론, 아미노벤즈이미다졸 또는 아미노인돌과 커플링 반응하여 표제 화합물 I을 형성한다.
B)
B = 메틸 또는 에틸로 임의적으로 치환된 메틸렌기인 경우
Figure 112005078156837-PCT00009
a)
하기 화학식 VII 또는 VIII의 화합물을 하기 화학식 IX 또는 X의 화합물과 반응시키고, 여기서 R9기가 분해되거나, 중간체로 형성된 옥사졸리디논 (예를 들어, 문헌 [S. J. Brickner, D. K. Hutchinson, M. R. Barbachyn, P. R. Manninen, D. A. Ulanowicz, S. A. Garmon, K. C. Grega, S. K. Hendges, D. S. Toops, C. W. Ford, G. E. Zurenko J. Med. Chem. 1996, 39, 673] 참조)이 예를 들어 수성 알칼리 히드록시드로 분해되어 표제 화합물 I을 생성한다.
Figure 112005078156837-PCT00010
Figure 112005078156837-PCT00011
식 중, A, B, R1, R2 및 R3은 상기에서 나타낸 의미를 가지며, LG는 할라이드 또는 술포네이트와 같은 임의의 이탈기를 의미한다.
Figure 112005078156837-PCT00012
Figure 112005078156837-PCT00013
식 중, R9는 수소 원자, C1-C5-아실기 또는 알콕시- 또는 아릴옥시카르보닐기를 의미하고, Q는 상기에서 나타낸 의미를 갖는다.
b)
또다른 방법은 화학식 VII 또는 VIII의 화합물을 질소 친핵체, 예를 들어 아지드 염 또는 암모니아와 반응시키는 것으로 이루어져 있고, 여기서 먼저, 환원 단계를 당업계에 공지된 방법, 예를 들어 착수소화물 시약, 예컨대 수소화알루미늄리튬을 사용한 환원 단계를 수행하거나, 전이 금속-촉매화된 가수소분해에 의해 하기 화학식 XI의 화합물을 생성한다.
Figure 112005078156837-PCT00014
식 중, R1 내지 R3, A 및 B기는 상기에서 나타낸 바와 같이 동등하다.
c)
화합물 XI을 염기 촉매 작용하, 예를 들어 3급 아민 염기 또는 알칼리 카르보네이트 또는 알칼리 히드록시드의 존재하, 또는 전이-금속 촉매 작용, 예를 들어 팔라듐 촉매 작용 (문헌 [J. P. Wolfe, S. Wagaw, J.-F. Marcoux, S. L. Buchwald Acc. Chem. Res. 1998, 31, 805; J. F. Hartwig Acc. Chem. Res. 1998, 31, 852])하에 할로겐화된 퀴나졸린, 퀴녹살린, 신놀린, 인다졸, 프탈라진, 나프티리딘, 벤조티아졸, 디히드로인돌론, 디히드로이소인돌론, 벤즈이미다졸 또는 인돌을 사용하여 표제 화합물 I로 전환할 수 있다.
d)
마지막으로, 표제 화합물 I을 또한, 하기 화학식 XII의 화합물을 Q-NH2로 환원성 아민화하여 합성할 수 있고, 화학식 XII의 화합물은 당업계에 공지된 방법에 따라 화학식 VI의 화합물로부터 환원 또는 알킬화하여 수득할 수 있으며, 여기서, 예를 들어 나트륨 시아노보로히드리드 또는 나트륨 트리아세톡시 보로히드리드 또는 수소가 팔라듐 촉매 작용하 환원제로서 고려된다.
Figure 112005078156837-PCT00015
식 중, R8은 B에서 메틸렌기에 대해 정의된 치환체에 따라 메틸 또는 에틸을 의미한다.
화학식 I의 화합물이 염으로 존재하는 경우, 이는 예를 들어 히드로클로라이 드, 술페이트, 니트레이트, 포스페이트, 피발레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 벤조에이트, 메실레이트, 시트레이트 또는 숙시네이트 형태일 수 있다.
본 발명에 따른 화합물이 라세미 혼합물로서 존재하는 경우, 이는 당업계에게 통상적인 라세미체 분리 방법에 따라 순수한 광학 활성 형태로 분리할 수 있다. 예를 들어, 라세미 혼합물을 균일 광학 활성 담체 물질 (키랄팩 AD(CHIRALPAK AD) (등록상표)) 상의 크로마토그래피로 순수 이성질체로 분리할 수 있다. 또한 화학식 I의 라세미 화합물의 유리 히드록시기를 광학 활성 산을 사용하여 에스테르화할 수 있다. 수득한 부분입체이성질체 에스테르를 분별 결정화 또는 크로마토그래피로 분리할 수 있다. 이어서, 분리된 에스테르를 각 경우에 광학적으로 순수한 이성질체로 비누화한다. 광학 활성 산으로서, 예를 들어 만델산, 캄포술폰산 또는 타르타르산을 사용할 수 있다.
글루코코르티코이드 수용체 (GR) 및 기타 스테로이드 호르몬 수용체 (미네랄 코르티코이드 수용체 (MR), 프로게스테론 수용체 (PR) 및 안드로겐 수용체 (AR))에 대한 물질의 결합은 재조합으로 제조된 수용체의 도움으로 시험한다. GR을 코딩하는 재조합 바쿨로바이러스로 감염된 Sf9 세포의 세포질 제제를 결합 연구에서 사용한다. 기준 물질 [3H]-덱사메타손과 비교하여, 본 물질은 GR에 대해 높은 내지 매우 높은 친화성을 나타낸다.
또한, 본원에 기재된, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 신놀린, 인다졸, 프탈라진, 나프 티리딘, 벤조티아졸, 디히드로인돌론, 디히드로이소인돌론, 벤즈이미다졸 및 인돌로 치환된 화학식 I의 화합물은 글루코코르티코이드 수용체에 대하여 높은 선택성을 나타낸다. 따라서 실시예 2 및 실시예 52의 화합물은 예를 들어 이하의 프로파일을 나타낸다: 실시예 2 - IC50(GR) = 1.8 nmol; IC50(MR), IC50(PR), IC50(AR) > 1 μmol, 실시예 52 - IC50(GR) = 10 nmol; IC50(MR), IC50(PR), IC50(AR) > 1 μmol.
시토킨, 부착 분자, 효소 및 기타 전염증 인자(pro-inflammatory factor)의 전사의 GR-매개된 억제가 글루코코르티코이드의 항염증 작용의 주요 분자 기전으로 고려된다. 상기 억제는 GR과 다른 전사 인자, 예를 들어 AP-1 및 NF-카파-B와의 상호작용에 의하여 야기된다 (문헌 [Cato, A. C. B. and Wade, E., BioEssays 18, 371-378, 1996] 참조).
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 리포폴리사카라이드 (LPS)에 의하여 유발된, 인간 단핵구 세포주 THP-1로의 시토킨 IL-8의 분비를 억제한다. 시토킨의 농도는 시판되는 ELISA 키트로 상등액에서 측정한다.
화학식 I의 화합물의 항염증 작용은 래트 및 마우스에서 크로톤 오일-유도된 염증에서의 시험 (문헌 [J. Exp. Med. (1995), 182, 99-108])에 의하여 동물 실험에서 시험한다. 이를 위하여, 에탄올성 용액 중 크로톤 오일을 동물의 귀에 국소 투여하였다. 시험 물질을 또한 크로톤 오일 투여와 동시에 또는 2 시간 전에 국소 또는 전신 투여하였다. 16 내지 24 시간 후, 염증성 부종의 척도로서 귀 무게를, 과립 백혈구 침입의 척도로서 퍼옥시다제 활성을, 호중구성 과립 백혈구 침입의 척 도로서 엘라스타제 활성을 측정하였다. 본 시험에서, 화학식 I의 화합물은 국소 투여 후 및 전신 투여 후 모두에서 앞서 언급한 3 개의 염증 지표를 억제한다.
글루코코르티코이드 요법 중 가장 흔한 부작용 중 하나는 소위 "스테로이드 당뇨병"이다 (문헌 [Hatz, H. J., Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, [Glucocorticoids: Immunological Bases, Pharmacology and Therapy Guidelines], Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998] 참조). 상기 이유는 이를 담당하는 효소의 유도 및 단백질의 분해 (글루코코르티코이드의 이화 작용)로부터 만들어진 유리 아미노산에 의하여 간에서 포도당신합성이 자극되기 때문이다. 간의 이화 기전의 중요한 효소는 티로신아미노트랜스퍼라제 (TAT)이다. 이 효소의 활성은 간 균등질(homogenate)에서 광도로 측정할 수 있고, 글루코코르티코이드의 바람직하지 않은 대사 작용의 양호한 측정을 나타낸다. TAT 유도의 측정을 위해, 동물을 시험 물질 투여 8 시간 후에 희생시키고, 간을 제거하고, 균등질에서의 TAT 활성을 측정한다. 이 실험에서, 항염증 작용을 갖는 용량에서, 화학식 I의 화합물은 티로신아미노트랜스퍼라제를 거의 유도하지 않거나 유도하지 않는다.
그의 항염증 작용, 또한 항알레르기성, 면역억제성 및 항증식성 작용 때문에 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 포유동물 및 인간에서 이하의 병리학적 증상의 치료 또는 예방을 위한 의약으로서 사용될 수 있다. 이 경우, 용어 "질환"은 이하의 징후를 의미한다:
(i) 염증성, 알레르기성 및(또는) 증식성 과정을 수반하는 폐 질환:
-임의의 원인의 만성, 폐쇄성 폐 질환, 주로 기관지 천식
-여러가지 원인의 기관지염
-모든 형태의 구속성 폐 질환, 주로 알레르기성 폐포염,
-모든 형태의 폐 부종, 주로 독성 폐 부종
-사르코이드증 및 육아종증, 특히 보에크 병(Boeck's disease)
(ii) 염증성, 알레르기성 및(또는) 증식성 과정을 수반하는 류마티스성 질환/자가면역 질환/관절 질환
-모든 형태의 류마티스성 질환, 특히 류마티스 관절염, 급성 류마티스성 열, 류마티스성 다발성 근육통
-반응성 관절염
-기타 원인의 염증성 연조직 질환
-퇴행성 관절 질환 (관절증)의 경우의 관절염 증상
-외상성 관절
-임의의 원인의 아교질증, 예를 들어 전신 홍반성 낭창, 피부경화증, 다발성근염, 피부근염, 쉐렌 증후군(Sjoeren's syndrome), 스틸 증후군(Still's syndrome), 펠티 증후군(Felty's syndrome)
(iii) 염증성 및(또는) 증식성 과정을 수반하는 알레르기
-모든 형태의 알레르기성 반응, 예를 들어 퀸케 부종(Quincke's edema), 건초열, 곤충 자상, 제약 제제, 혈액 유도체, 조영제 등에 대한 알레르기성 반응, 과민성 쇼크, 담마진, 접촉 피부염
(iv) 혈관 염증 (혈관염)
-전층 동맥염, 측두 동맥염, 결절 홍반
(v) 염증성, 알레르기성 및(또는) 증식성 과정을 수반하는 피부 질환:
-아토피 피부염 (주로 어린이에서)
-건선
-모공성 홍색비강진
-여러가지 상해, 예를 들어 방사선, 화학물질, 화상 등에 의해 유발된 홍반성 질환
-수포성 피부병
-태선모양 군의 질환
-소양증 (예를 들어, 알레르기성 원인)
-지루 습진
-주사(Rosacea)
-심상성 천포창
-다형삼출홍반
-귀두염
-음문염
-원형탈모증과 같은 탈모
-피부 T-세포 림프종
(vi) 염증성, 알레르기성 및(또는) 증식성 과정을 수반하는 신장 질환:
-신증후군
-모든 신장염
(vii) 염증성, 알레르기성 및(또는) 증식성 과정을 수반하는 간 질환
-급성 간 세포 분해
-여러가지 원인, 예를 들어 바이러스성, 독성, 제약 제제-유도성 급성 간염
-만성 공격성 간염 및(또는) 만성 간헐성 간염
(viii) 염증성, 알레르기성 및(또는) 증식성 과정을 수반하는 위장관 질환:
-국소장염 (크론병)
-궤양성 결장염
-위염
-역류성 식도염
-기타 원인의 궤양성 결장염, 예를 들어 선천성 스프루
(ix) 염증성, 알레르기성 및(또는) 증식성 과정을 수반하는 직장 질환
-항문 습진
-열구(Fissure)
-치질
-특발성 직장염
(x) 염증성, 알레르기성 및(또는) 증식성 과정을 수반하는 눈 질환:
-알레르기성 각막염, 포도막염, 홍채염
-결막염
-안검염
-시각 신경염
-맥락막염
-교감성 안염
(xi) 염증성, 알레르기성 및(또는) 증식성 과정을 수반하는 이비인후 영역의 질환:
-알레르기성 비염, 건초열
-외이도염, 예를 들어 접촉피부염, 감염 등에 의하여 야기됨
-중이염
(xii) 염증성, 알레르기성 및(또는) 증식성 과정을 수반하는 신경계 질환
-뇌부종, 주로 종양-유도된 뇌부종
-다발성 경화증
-급성 뇌척수염
-수막염
-각종 형태의 경련, 예를 들어 영아 점두 연축
(xiii) 염증성, 알레르기성 및(또는) 증식성 과정을 수반하는 혈액 질환:
-후천적 용혈 빈혈
-특발성 저혈소판증
(xiv) 염증성, 알레르기성 및(또는) 증식성 과정을 수반하는 종양 질환:
-급성 림프성 백혈병
-악성 림프종
-림프육아종증
-림프육종
-광범위한 전이, 주로 유방, 기관지 및 전립선 암
(xv) 염증성, 알레르기성 및(또는) 증식성 과정을 수반하는 내분비 질환:
-내분비성 안구이상
-갑상선 중독발증
-드 퀘르뱅 갑상선염(De Quervain's thyroiditis)
-하시모토 갑상선염(Hashimoto's thyroiditis)
-바제도병(Basedow's disease)
(xvi) 기관 및 조직 이식, 이식편-대-숙주병
(xvii) 중증 쇼크 증상, 예를 들어, 과민성 쇼크, 전신 염증성 반응 증후군 (SIRS)
(xviii) 이하에서의 대용 요법:
-선천성 원발성 부신 부족증, 예를 들어 선천성 부신성기 증후군
-후천성 원발성 부신 부족증, 예를 들어 애디슨 병(Addison's disease), 자가면역 부신염, 메타-감염성 종양, 전이 등
-선천성 이차성 부신 부족증, 예를 들어 선천성 뇌하수체저하증
-후천성 이차성 부신 부족증, 예를 들어 메타-감염성 종양 등
(xix) 염증성, 알레르기성 및(또는) 증식성 과정을 수반하는 구토:
-예를 들어, 성장증식억제제-유도 구토에서의 5-HT3 길항제과의 복합
(xx) 염증성 원인의 통증, 예를 들어 요통.
더욱이, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물을 앞서 언급하지 않은, 합성 글루코코르티코이드가 현재 사용되고 있는 추가의 병리학적 증상의 치료 및 예방에 사용할 수 있다 (이에 대하여, 문헌 [Hatz, H. J., Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998] 참조).
앞서 언급한 모든 징후 (i) 내지 (xx)은 문헌 [Hatz, H. J., Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998]에 보다 자세히 기재되어 있다.
앞서 언급한 병리학적 증상에서의 치료 작용에 적합한 용량은 다양하고, 예를 들어 화학식 I의 화합물의 활성 강도, 숙주, 투여 유형, 및 치료할 증상의 유형 및 심도, 및 예방 제제 또는 치료제로서의 용도에 따라 좌우된다.
또한, 본 발명은 이하를 제공한다:
(i) 질환을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물 중 하나 또는 그의 혼합물의 용도;
(ii) 본 발명에 따른 화합물을, 질환을 억제하고 상기 의약을 필요로 하는 환자에게 투여하는 화합물의 양으로 투여하는 것을 포함하는 질환 치료 방법;
(iii) 치료가 본 발명에 따른 화합물 중 하나 또는 그의 혼합물 및 1 종 이 상의 제약학상 보조제 및(또는) 부형제를 포함하는, 질환 치료를 위한 제약 조성물.
일반적으로, 일일 투여량이 체중 1 kg 당 본 발명에 따른 화합물 1 ㎍ 내지 100,000 ㎍의 범위를 포함할 때, 동물에서 만족스러운 결과를 기대할 수 있다. 보다 큰 포유 동물 (예를 들어, 인간)의 경우에, 일일 권장량은 체중 1 kg 당 1 ㎍ 내지 100,000 ㎍의 범위에 있다. 체중 1 kg 당 10 ㎍ 내지 30,000 ㎍의 투여량이 바람직하고, 체중 1 kg 당 10 내지 10,000 ㎍의 투여량이 더욱 바람직하다. 예를 들어, 상기 투여량은 매일 수회 적합하게 투여된다. 급성 쇼크 (예를 들어, 과민성 쇼크)의 치료를 위하여, 앞서 언급한 투여량을 현저하게 넘는 개별 투여량을 투약할 수 있다.
신규 화합물에 기초한 제약 제제의 제형화는 당업계에 공지된 방법으로 유효 성분을 갈레노스(galenical), 충전제, 분해에 영향을 미치는 물질, 결합제, 보습제, 윤활제, 흡수제, 희석제, 향미 교정제, 착색제 등에서 통용되는 부형제와 함께 처리하여 수행하고, 바람직한 투여 형태로 전환한다. 이 경우, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Science, 15th Edition, Mack Publishing Company, East Pennsylvania (1980)]을 참고한다.
경구 투여에 있어서, 특히 정제, 코팅 정제, 캡슐, 환제, 산제, 입제, 로젠지, 현탁제, 유제 또는 액제가 적합하다.
비경구 투여에 있어서, 주사 및 주입 제제가 가능하다.
관절내 주사에 있어서, 상응하여 제조된 결정 현탁제를 사용할 수 있다.
근육내 주사에 있어서, 수성 및 유성 주사 액제 또는 현탁제 및 상응하는 저장소(depot) 제제가 사용될 수 있다.
직장 투여에 있어서, 전신 및 국소 치료 모두를 위한 좌약, 캡슐, 액제 (예를 들어, 관장제 형태) 및 연고 형태로 사용될 수 있다.
신규한 화합물의 폐 투여에 있어서, 신규 화합물은 에어로졸 및 흡입제 형태로 사용될 수 있다.
눈, 외이 채널, 중이, 비강, 및 부비동에 국소 투여에 있어서, 신규한 화합물은 상응하는 제약 제제에서 액적, 연고 및 틴크로서 사용될 수 있다.
국소 적용에 있어서, 겔, 연고, 지방 연고, 크림, 페이스트, 산제, 밀크 및 틴크의 제형화가 가능하다. 화학식 I의 화합물의 투여량은 충분한 약리 작용을 달성하기 위하여 이 제제 중에 0.01％ 내지 20％이어야 한다.
본 발명은 또한 치료 활성 성분으로서 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물을 포함한다.
또한, 화학식 I의 화합물은 제약학적 상용성이고 허용가능한 보조제 및 부형제와 함께 치료 활성 성분으로서 본 발명의 일부이다. 본 발명은 또한 본 발명에 따른 제약학상 활성 화합물 중 하나 이상 또는 그의 혼합물 또는 그의 제약학적 상용성 염 또는 제약학적 상용성 보조제 및 부형제를 함유하는 제약 조성물을 포함한다.
이하의 실시예는 그에 한정하는 것을 의도하는 것이 아니라 본 발명을 더 상세하게 설명하기 위해서 사용된다. 실험의 범주 안에 개시되지 않은 중요한 전구체의 합성은 이미 선행기술이며, 예를 들어 WO 제98/54159호, (WO 제00/32584호) 또는 WO 제02/10143호로부터 유도될 수 있다.
<실험>
실시예 1
Figure 112005078156837-PCT00016
4-(5- 플루오로 -2- 메톡시페닐 )-4- 메틸 -1-( 프탈라진 -5- 일아미노 )-2-( 트리플루오로메틸 )-펜탄-2-올
4-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜타날
옥살릴 클로라이드 0.81 ml (8.67 mmol)를 디클로로메탄 15 ml에서 -60 ℃로 냉각하고, 디클로로메탄 10 ml 중 디메틸 술폭시드 1.6 ml (22.6 mmol)와 혼합하였다. 15 분 후, 디클로로메탄 10 ml 중 4-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜탄-1,2-디올 (WO 제00/32584호) 1.0 g (3.22 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 -60 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 트리에틸아민 4.1 ml (29 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 30 분에 걸쳐 실온으로 가열하였다. 이를 물 50 ml에 붓고, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 NaCl 포화 용액으로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 진공에서 증발시켜 농축하였다. 헥산-에틸 아세테이트 (0-30％)로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한 후, 생성물 600 mg을 수득하였다.
Figure 112005078156837-PCT00017
톨루엔 5 ml 중 4-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜타날 200 mg (0.65 mmol)을 아세트산 2 ml 중 5-아미노프탈라진 (문헌 [I. A. Shaikh, F. Johnson, A. P. Grollman, J. Med. Chem. 1986, 26, 1329-1340]) 70 mg (0.48 mmol)에 첨가하였다. 반응 용액을 별개로 제거되는 물로 6 시간 동안 환류하고, 분자체 (4 A) 상에서 추가의 4 시간 동안 환류하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 아세트산 잔류물을 톨루엔으로 공비 공증류하여 제거하였다. 헥산-에틸 아세테이트 (0-70％)로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한 후, 4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-1-(프탈라진-5-일이미노)-2-(트리플루오로메틸)-펜탄-2-올 40 mg을 수득하였다. 탄소 상의 팔라듐 20 mg을 에틸 아세테이트 10 ml 및 트리에틸아민 1 ml 중 이민 10 mg에 첨가하고, 수소 분위기하 정압에서 2 시간 동안 진탕하였다. 여과하여 촉매를 상기 용액으로부터 제거하고, 증발시켜 농축하였다. 헥산-에틸 아세테이트 (0-70％)로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한 후, 목적 생성물 4 mg을 수득하였다.
Figure 112005078156837-PCT00018
실시예 2
Figure 112005078156837-PCT00019
4-(5- 플루오로 -2- 메톡시페닐 )-4- 메틸 -1-(2- 메틸퀴나졸린 -5- 일아미노 )-2-( 트리플루오로메틸 )-펜탄-2-올
5-아미노-2-메틸퀴나졸린
2-메틸-5-니트로-3H-퀴나졸린-4-온 (문헌 [M. T. Bogert, V. J. Chambers J. Org Chem. 1905, 649-658]) 12.7 g (mmol) 및 오염화인 37.5 g을 포스포릴 클로라이드 75 ml에서 20 시간에 걸쳐 환류하였다. 냉각 후, NaHCO3 포화 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 건조하고, 용매를 제거하였다. 4-클로로-2-메틸-5-니트로퀴나졸린 14 g을 수득하고, 에틸 아세테이트 225 ml 및 트리에틸아민 22.5 ml 중 상기 생성물 4.5 g (20.2 mmol)을 용해하였다. 탄소 상의 팔라듐 2 g을 첨가하고, 수소 분위기하 정압에서 4 시간 동안 얼음으로 냉각하면서 교반하였다. 셀라이트 상에서 여과하여 촉매를 상기 용액으로부터 제거하고, 에탄올 200 ml로 세척을 계속하고, 증발시켜 농축하였다. 에틸 아세테이트-에탄올 (0-10％)로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한 후, 생성물 530 mg을 수득하였다.
Figure 112005078156837-PCT00020
4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜타날 180 mg (0.48 mmol) 및 5-아미노-2-메틸퀴나졸린 50 mg을 5 시간에 걸쳐 용매를 서서히 계속적으로 제거하면서 디클로로에탄 20 ml 및 아세트산 2 ml 중 5 ml로 농축하였다. 잔류 용매를 진공에서 제거하고, 아세트산 잔류물을 톨루엔으로 공비 공증류하여 제거하였다. 헥산-에틸 아세테이트 (0-70％)로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한 후, 4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-1-(2-메틸퀴나졸린-5-일이미노)-2-(트리플루오로메틸)-펜탄-2-올 58 mg을 수득하였다. 탄소 상의 팔라듐 20 mg을 에틸 아세테이트 10 ml 및 트리에틸아민 1 ml 중 이민에 첨가하고, 수소 분위기하 정압에서 2 시간 동안 진탕하였다. 여과하여 촉매를 상기 용액으로부터 제거하고, 증발시켜 농축하였다. 클로로포름 5 ml에 용해하고, 활성화 이산화망간 200 mg을 첨가하고, 30 분 동안 교반하였다. 셀라이트 상에서 여과하고, 진공에서 증발시켜 농축하였다. 헥산-에틸 아세테이트 (0-70％)로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한 후, 생성물 22 mg을 수득하였다.
Figure 112005078156837-PCT00021
실시예 3
Figure 112005078156837-PCT00022
4-(5- 플루오로 -2- 히드록시페닐 )-4- 메틸 -1-(2- 메틸퀴나졸린 -5- 일아미노 )-2-( 트리플루오로메틸 )-펜탄-2-올
CH2Cl2 10 ml 중 4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-1-(2-메틸퀴나졸린-5-일아미노)-2-(트리플루오로메틸)-펜탄-2-올 103 mg (0.23 mmol)을 0 ℃에서 1 M 삼브롬화붕소-CH2Cl2 용액 5 ml와 혼합하였다. 10 시간 후, 1 M 삼브롬화붕소-CH2Cl2 용액 5 ml를 추가로 첨가하고, 실온에서 72 시간 후 상기 배치를 포화 NaHCO3에 붓고, 20 분 동안 교반하고, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 진공에서 증발시켜 농축하였다. 실리카 겔 상에서 헥산-2-프로판올 (0-20％)로 크로마토그래피하여 생성물 80 mg을 수득하였다.
Figure 112005078156837-PCT00023
실시예 4
Figure 112005078156837-PCT00024
4-(2,5- 디플루오로페닐 )-4- 메틸 -1-(2- 메틸퀴나졸린 -5- 일아미노 )-2-( 트리플루오로메틸 )-펜탄-2-올
4-(2,5-디플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜타날
4-(2,5-디플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레르산 에틸 에스테르 (WO 제02/10143호) 5.4 g (15.5 mmol)을 0 ℃에서 디에틸 에테르에 용해하고, 20 분 이내에 수소화리튬알루미늄 1.76 g (46.5 mmol)과 혼합하였다. 실온에서 4 시간 동안 교반하고, 충분한 양의 NaHCO3 포화 용액을 기체 발생이 더이상 관찰되지 않을 때까지 조심스럽게 첨가하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 추가의 15 분 동안 교반하고, 이어서 형성된 침전물을 여과 제거하였다. 증발시켜 농축하고, 헥산/에틸 아세테이트 (50％)로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 2,5-(디플루오로페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜탄-1,2-디올 2.45 g을 담황색 결정성 오일로서 수득하였다. 4-(2,5-디플루오로페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜탄-1,2-디올 800 mg (2.8 mmol)을 디클로로메탄 20 ml에 투입하고, 0 ℃에서 DMSO 9.5 ml 및 트리에틸아민 1.95 ml를 첨가하였다. 상기 용액을 SO3-피리딘 착물 1.34 g (8.4 mmol)과 서서히 혼합하고, 2 시간 동안 0 ℃에서 교반하였다. 상기 혼합물을 염화암모늄 포화 용액과 MTBE 사이에 분산시키고, 상들을 분리하고, 수성상을 MTBE로 추출하였다. 합한 유기상을 물 및 NaCl 포화 용액으로 세척하고, NaSO4로 건조하였다. 증발시켜 농축하고, 헥산/에틸 아세테이트 (30％)로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 목적 생성물 710 mg을 수득하였다.
Figure 112005078156837-PCT00025
4-(2,5-디플루오로-페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜타날 240 mg (0.84 mmol) 및 5-아미노-2-메틸-퀴나졸린 200 mg (1.26 mmol)을 먼저 실시예 2와 유사하게 반응시켰다. 헥산-에틸 아세테이트 (0-70％)로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한 후, 4-(2,5-디플루오로페닐)-4-메틸-1-(2-메틸퀴나졸린-5-일이미노)-2-(트리플루오로메틸)-펜탄-2-올 80 mg을 수득하고, 에틸 아세테이트/에탄올 1:1에 재용해하고, 수소 분위기 (1 atm) 하 팔라듐 촉매 (활성탄 상의 10％) 10 mg으로 수소화하였다. 실온에서 5 시간 후, 촉매를 흡입 제거하고, 여액을 증발시켜 농축하였다. 잔류물을 클로로포름에 재용해하고, 실시예 2와 유사하게 이산화망간과 반응시켰다. 크로마토그래피로 정제한 후, 목적 화합물 15 mg을 적갈색 필름으로서 수득하였다.
Figure 112005078156837-PCT00026
실시예 5
Figure 112005078156837-PCT00027
4-(5- 플루오로 -2- 메톡시페닐 )-4- 메틸 -1-(2- 메틸벤조티아졸 -7- 일아미노 )-2-( 트리플루오로메틸 )-펜탄-2-올
4-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜타 날 200 mg (0.65 mmol) 및 7-아미노-2-메틸벤조티아졸 (문헌 [Libeer et al. Bull. Soc. Chim. Belg.; 1971; 80; 43-47]) 126 mg (0.77 mmol)을 아세트산 8 ml에서 5 분에 걸쳐 125 ℃로 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 나트륨 트리아세톡시 보로히드리드 214 mg (1.01 mmol)과 혼합하고, 16 시간 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시 보로히드리드 100 mg (0.47 mmol)을 추가로 첨가한 후, 2 시간 동안 교반하고, 톨루엔을 첨가하고, 진공에서 증발시켜 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해하고, 유기상을 중탄산나트륨 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 헥산-에틸 아세테이트 (0-50％)로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한 후, 생성물 221 mg을 수득하였다.
Figure 112005078156837-PCT00028
실시예 6
Figure 112005078156837-PCT00029
4-(5- 플루오로 -2- 히드록시페닐 )-4- 메틸 -1-(2- 메틸벤조티아졸 -7- 일아미노 )-2-( 트리플루오로메틸 )펜탄-2-올
실시예 3과 유사하게, CH2Cl2 15 ml 중 4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-1-(2-메틸벤조티아졸-7-일아미노)-2-(트리플루오로메틸)-펜탄-2-올 150 mg (0.13 mmol)을 1 M 삼브롬화붕소-CH2Cl2 용액 6.8 ml와 반응시켰다. 헥산-에틸 아세테이트 (0-70％)로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한 후, 생성물 102 mg을 수득하였다.
Figure 112005078156837-PCT00030
실시예 7
Figure 112005078156837-PCT00031
1-( 퀴녹살린 -5- 일아미노 )-4-(5- 플루오로 -2- 메톡시페닐 )-4- 메틸 -2-( 트리플루오로메틸 )-펜탄-2-올
디클로로에탄 5 ml에 용해된 4-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜타날 140 mg (0.46 mmol)을 아세트산 2 ml 중 5-아미노퀴녹살린 (문헌 [J. Salon, V. Milata, N. Pronayova, J. Lesko Monatsh. Chem. 2000, 131, 293-299]) 80 mg (0.55 mmol)에 첨가하였다. 상기 반응 용액을 분자체 (4 A) 상에서 5 시간 동안 환류하였다. 상기 혼합물을 물과 디클로로메탄 사이에 분산시키고, 추출하였다 (CH2Cl2). 합한 유기상을 세척하고 (NaCl 포화 용액), 건조하고 (Na2SO4), 증발시켜 농축하였다. 헥산/에틸 아세테이트 (0-50％)로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 정제한 후, 1-(퀴녹살린-5-일이미노)-4-(5-플루오로-2- 메톡시페닐)-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-펜탄-2-올 82 mg을 수득하고, 이를 메탄올 3 ml에 용해하고, 아세트산 100 μl 및 NaBH4 10 mg (0.26 mmol)과 혼합하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2 일 동안 교반하고, 여기에 추가의 NaBH4 10 mg을 각각 2 회 첨가하였다. 상기 혼합물을 물과 디클로로메탄 사이에 분산시키고, 추출하였다 (CH2Cl2). 합한 유기상을 세척하고 (NaCl 포화 용액), 건조하고 (Na2SO4), 증발시켜 농축하였다. 조생성물을 헥산/에틸 아세테이트 (10-50％)로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 정제하였다. 헥산/디에틸 에테르로부터 재결정화할 수 있는 목적 생성물 40 mg을 수득하였다.
Figure 112005078156837-PCT00032
실시예 8
Figure 112005078156837-PCT00033
1-( 퀴녹살린 -5- 일아미노 )-4-(5- 플루오로 -2- 히드록시페닐 )-4- 메틸 -2-( 트리플루오로메틸 )-펜탄-2-올
실시예 3과 유사하게, 디클로로메탄 3 ml에 용해된 1-(퀴녹살린-5-일아미노)-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-펜탄-2-올 30 mg (68 μmol)을 삼브롬화붕소 용액 (CH2Cl2 중 1 M) 3 ml와 반응시키고, 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트와 NaHCO3 포화 용액 사이에 분산시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기상을 세척하고 (NaCl 포화 용액), 건조하고 (Na2SO4), 증발시켜 농축하였다. 조생성물을 헥산/에틸 아세테이트 (20％)로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 정제하였다. 목적 생성물 15 mg을 수득하였다.
Figure 112005078156837-PCT00034
실시예 9
Figure 112005078156837-PCT00035
α-[( 퀴녹살린 -5- 일아미노 ) 메틸 ]-1-(2- 클로로 -5- 플루오로페닐 )-α-( 트리플루오로메틸 )시클로부탄 에탄올
1-(2-클로로-5-플루오로페닐)-β-히드록시-β-(트리플루오로메틸)시클로부탄 프로파날
1-(2-클로로-5-플루오로페닐)-β-히드록시-β-(트리플루오로메틸)시클로부탄프로피온산 에틸 에스테르 (WO 제02/10143호) 3.1 g (8.7 mmol)을 실시예 4와 유사 하게 수소화리튬알루미늄 990 mg (26.1 mmol)과 반응시켰다. 1-(2-클로로-5-플루오로페닐)-β-(히드록시)-β-(트리플루오로메틸)시클로부탄 프로판올 1.80 g을 담황색 오일로서 수득하였다. 옥살릴 클로라이드 493 μl (2.56 mmol)를 디클로로메탄 20 ml에 투입하였다. -75 ℃에서 DMSO 802 μl (11.3 mmol)를 적가하고, 15 분 동안 교반한 후, 디클로로메탄 10 ml 중 1-[(클로로-5-플루오로페닐)-β-(히드록시)-β-(트리플루오로메틸)시클로부탄 프로판올 800 mg (2.56 mmol) 용액을 적가하였다. 추가의 15 분 후, 트리에틸아민 2.20 ml (15.8 mmol)를 적가하고, -60 ℃에서 30 분 동안 및 0 ℃에서 30 분 동안 추가로 교반하였다. 물을 첨가하여 반응을 완료하고, 상들을 분리하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기상을 물 및 NaCl 포화 용액으로 세척하고, NaSO4로 건조하였다. 증발시켜 농축하고, 헥산/에틸 아세테이트 (30％)로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 목적 생성물 810 mg을 수득하였다.
Figure 112005078156837-PCT00036
톨루엔 2 ml 중 1-[2-클로로-5-플루오로페닐)-β-히드록시-β-(트리플루오로메틸)시클로부탄 프로판올 200 mg (0.64 mmol)을 아세트산 3 ml 중 5-아미노퀴녹살린 (문헌 [J. Salon, V. Milata, N. Pronayova, J. Lesko Monatsh. Chem. 2000, 131, 293-299]) 325 mg (0.96 mmol)에 첨가하고, 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 톨루엔과 물 사이에 분산시키고, 수성상을 톨루엔으로 추출하고, 합한 유기상을 NaCl 포화 용액으로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 용매를 제거하였다. 조질의 α-[(퀴녹살린-5-일이미노)메틸]-1-(2-클로로-5-플루오로페닐)-α-(트리플루오로메틸)시클로부탄 에탄올을 메탄올/아세트산 1:1에 용해하고, NaBH4 100 mg (2.66 mmol)과 혼합하였다. 실온에서 6 시간 동안 교반한 후, NH4Cl 포화 용액을 첨가하여 반응을 중지하고, 상기 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하였다. 디클로로메탄으로 추출한 후, 합한 유기상을 세척하고 (NaCl 포화 용액), 건조하고 (Na2SO4), 용매를 제거하였다. 생성물 280 mg을 암적색 수지로서 수득하고, 이는 헥산/디에틸 에테르로부터 결정화될 수 있다. MS (ESI): 454 (M+H).
실시예 10
Figure 112005078156837-PCT00037
4-(5- 플루오로 -2- 메톡시페닐 )-4- 메틸 -1-(2- 메틸 -1,8- 나프티리딘 -5- 일아미노 )-2-( 트리플루오로메틸 )-펜탄-2-올
1-아미노-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)프로판-2-올
THF 68 ml 중 2-[2-(5-플루오로-2-메톡시페닐-2-메틸프로필]-2-(트리플루오로메틸)옥시란 (WO 제00/32584호) 1.0 g (3.4 mmol)을 물 14 ml 및 에탄올 26 ml 중 나트륨 아지드 1.1 g 및 염화암모늄 180 mg으로 6 시간 동안 환류하였다. 상기 배치를 증발시켜 농축하고, 에테르로 희석하고, 물로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 증발시켜 농축하였다. 헥산-에틸 아세테이트 (0-15％)로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 1-아지도-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)프로판-2-올 950 mg을 수득하였다. 이를 THF 29 ml에 용해하고, 0 ℃에서 수소화리튬알루미늄 270 mg과 부분적으로 혼합하였다. 1 시간 후, 상기 배치를 에틸 아세테이트 및 물로 처리하고, 셀라이트 상에서 여과하였다. 에틸 아세테이트 상을 건조하고 (Na2SO4), 진공에서 증발시켜 농축하였다. 아민 920 mg을 수득하였다.
Figure 112005078156837-PCT00038
5-클로로-2-메틸-1,8-나프티리딘 (문헌 [E. V. Brown, J. Org. Chem 1965, 1607-1609]) 202 mg (1.13 mmol)을 1-아미노-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-펜탄-2-올 350 mg (1.13 mmol) 및 DABCO 128 mg (1.13 mmol)에 첨가하였다. 1.5 시간 동안 150 ℃로 가열하였다. 냉각된 용융물을 디클로로메탄/메탄올 (0-10％)로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한 후, 목적 생성물 385 mg을 수득하였다.
Figure 112005078156837-PCT00039
실시예 11
Figure 112005078156837-PCT00040
4-(5- 플루오로 -2- 히드록시페닐 )-4- 메틸 -1-(2- 메틸 -1,8- 나프티리딘 -5- 일아미노 )-2-( 트리플루오로메틸 )-펜탄-2-올
실시예 3과 유사하게, CH2Cl2 15 ml 중 4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-1-(2-메틸-1,8-나프티리딘-5-일아미노)-2-(트리플루오로메틸)-펜탄-2-올 mg (0.13 mmol)을 1 M 삼브롬화붕소-CH2Cl2 용액 ml와 반응시켰다. 헥산-에틸 아세테이트 (0-70％)로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한 후, 생성물 102 mg을 수득하였다.
Figure 112005078156837-PCT00041
실시예 12
Figure 112005078156837-PCT00042
1-( 신놀린 -5- 일아미노 )-4-(5- 플루오로 -2- 히드록시페닐 )-4- 메틸 -2-( 트리플루오로메틸 )-펜탄-2-올
4-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜타 날 240 mg (0.78 mmol) 및 5-아미노신놀린 (문헌 [J. R. Elkins, E. V. Brown J. Hterocycl. Chem. 1968, 639-646) 170 mg (1.17 mmol)을 디클로로에탄 10 ml에 용해하였다. 아세트산 1 ml 및 분자체 분말 (4 A) 30 mg을 첨가하고, 분자체 (4 A) 상에서 6 시간 동안 환류하였다. 상기 반응 혼합물을 디클로로메탄과 물 사이에 분산시키고, 상들을 분리하고, 수성상을 CH2Cl2로 추출하고, 합한 유기상을 NaHCO3 포화 용액 및 NaCl 포화 용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 이를 증발시켜 농축하고, 헥산/에틸 아세테이트 (20-50％)로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 1-(신놀린-5-일이미노)-4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-펜탄-2-올 70 mg을 수득하고, 이 중 30 mg을 THF에 용해하고, 나트륨 시아노보로히드리드 10 mg (0.16 mmol) 및 아세트산 100 μl와 혼합하였다. 실온에서 6 시간 동안 교반한 후, 물과 CH2Cl2 사이에 분산시키고, 상들을 분리하였다. 수성상을 CH2Cl2로 추출하고, 합한 유기상을 NaCl 포화 용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 이를 증발시켜 농축하고, 잔류물을 클로로포름에 다시 용해하고, 활성화 이산화망간을 스패툴라(spatula) 팁이 가득하게 첨가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 이산화망간을 여과 제거하고, 여액을 증발시켜 농축하였다. 조생성물을 헥산/에틸 아세테이트 (20-50％)로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 목적 생성물 3.3 mg을 적색 필름으로서 수득하였다.
Figure 112005078156837-PCT00043
실시예 13
Figure 112005078156837-PCT00044
4-(5- 플루오로 -2- 메톡시페닐 )-4- 메틸 -1-(8- 플루오로 -2- 메틸퀴나졸린 -5- 일아미노 )-2-( 트리플루오로메틸 )-펜탄-2- 올
5-아미노-8-플루오로-2-메틸퀴나졸린
50 ℃의 물 11 ml 및 진한 염산 (37％) 1.6 ml 중 2,5-디플루오로아닐린 2.4 g (18.6 mmol) 용액을 물 72 ml 중 클로랄 수화물 3.35 g (20.25 mmol) 및 황산나트륨 21.27 g (149.7 mmol) 용액에 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 실온에서 추가의 30 분 동안 교반하고, 물 19 ml 중 염화히드록실암모늄 4.09 g (58.9 mmol)을 첨가한 후, 45 분에 걸쳐 125 ℃로 가열하고, 상기 온도에서 5 분 동안 유지하였다. 냉각 및 추가의 1 시간 후, 침전된 담갈색 침전물을 여과 제거하고, 물로 세척하고, 건조하였다. 히드록실이민 3.0 g (15.0 mmol)을 중간체 생성물로서 수득하고, 이를 60 ℃에서 진한 황산 15 ml에 부분적으로 용해하였다. 첨가가 완료된 후, 2 시간 동안 80 ℃로 및 4 시간 동안 90 ℃로 가열하였다. 상기 용액을 냉각하고, 얼음 100 g에 부었다. 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 증발시켜 농축하였다. 헥산-에틸 아세테이트 (0-45％)로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한 후, 4,7-디플루오로이사틴 1.2 g (7.1 mmol)을 수득하였다. 30％ 과산화수소 용액 1.8 ml를 1 M 수산화나트륨 용액 30 ml 중의 이사틴에 10 분에 걸쳐 적가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 0 ℃로 냉각하고, 4 M 염산 5 ml를 첨가하고, 물 50 ml로 희석하였다. 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산나트륨으로 건조하고, 증발시켜 농축하여 3,6-디플루오로안트라닐산 1.27 g을 더이상의 정제 없이 정량적으로 수득하였다. 상기 3,6-디플루오로안트라닐산을 아세트산 무수물 8 ml에서 45 분 동안 100 ℃로 가열하였다. 냉각 후, 생성된 아세트산 및 과량의 아세트산 무수물을 진공에서 톨루엔으로 공비 제거하였다. 잔류물을 얼음으로 냉각하면서 25％ 암모니아 용액 40 ml와 혼합하고, 72 시간 동안 교반하였다. 물로 희석하고, 아세트산으로 산성화하였다. 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 증발시켜 농축하였다. 이어서, 수득한 5,8-디플루오로-2-메틸-3H-퀴나졸린-4-온 1.03 g (5.25 mmol) 및 오염화인 6 g을 염화포스포릴 20 ml에서 12 시간 동안 125 ℃로 가열하였다. 이를 냉각 후, NaHCO3 포화 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 건조하고, 용매를 제거하였다. 4-클로로-5,8-디플루오로-2-메틸퀴나졸린 1.7 g을 정량적으로 수득하고, 에틸 아세테이트 60 ml 및 트리에틸아민 5 ml에 용해하였다. 팔라듐 600 mg을 탄소에 첨가하고, 수소 분위기하 정압 에서 2 시간 동안 진탕하였다 (수소 흡수 480 ml). 셀라이트 상에서 여과하여 용액으로부터 촉매를 제거하고, 에탄올 100 ml로 재세척하고, 증발시켜 농축하였다. 헥산-에틸 아세테이트-에탄올 (0-40％)로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한 후, 5,8-디플루오로-2-메틸퀴나졸린 550 mg를 수득하였다. 나트륨 아지드 890 mg (13.7 mmol)을 DMF 10 ml 중 5,8-디플루오로-2-메틸퀴나졸린 240 mg (1.3 mmol) 및 18-크로운-6 300 mg (1.13 mmol)에 첨가하고, 상기 혼합물을 8 시간 동안 125 ℃로 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 에틸 아세테이트로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 생성물 52 mg을 수득하였다.
Figure 112005078156837-PCT00045
디클로로에탄 중 아세트산나트륨 50 mg, 트리플루오로아세트산 0.05 ml 및 아세트산 0.1 ml를 4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜타날 200 mg (0.48 mmol) 및 5-아미노-8-플루오로-2-메틸퀴나졸린 40 mg (0.23 mmol)에 첨가하였다. 이를 환류하고, 4 시간 후 톨루엔을 첨가하면서 용매를 진공에서 제거하였다. 헥산-에틸 아세테이트 (0-70％)로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한 후, 4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-1-(8-플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일이미노)-2-(트리플루오로메틸)-펜탄-2-올 58 mg을 수득하였다. 탄소 상의 팔라듐 20 mg을 에틸 아세테이트 10 ml 및 트리에틸아민 1 ml 중 이민에 첨가하고, 수소 분위기하 정압에서 1 시간 동안 진탕하였다. 여과하여 촉매를 용액으로부터 제거하고, 증발시켜 농축하였다. 클로로포름 5 ml에 용해하고, 활성화 이 산화망간 200 mg을 첨가하고, 30 분 동안 교반하였다. 셀라이트 상에서 여과하고, 진공에서 증발시켜 농축하였다. 헥산-에틸 아세테이트 (0-70％)로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한 후, 생성물 12 mg을 수득하였다.
Figure 112005078156837-PCT00046
실시예 14
Figure 112005078156837-PCT00047
4-(5- 플루오로 -2-히드록시oxy 페닐 )-4- 메틸 -1-(8- 플루오로 -2- 메틸퀴나졸린 -5- 일아미노 )-2-( 트리플루오로메틸 )-펜탄-2- 올
실시예 3과 유사하게, CH2Cl2 4 ml 중 4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-1-(8-플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일아미노)-2-(트리플루오로메틸)-펜탄-2-올 20 mg (43 μmol)을 1 M 삼브롬화붕소-CH2Cl 용액 2 ml와 반응시켰다. 헥산/2-프로판올 (10％)로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한 후, 생성물 17 mg을 수득하였다.
Figure 112005078156837-PCT00048
실시예 15
Figure 112005078156837-PCT00049
N-(2- 메틸퀴나졸린 -5-일)-4-(5- 플루오로 -2- 메톡시페닐 )-2-히드록시-4- 메틸 -2-(트리플루오로메틸)펜탄산 아미드
DMF 2 ml 중 4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-옥소펜탄산 (WO 제00/32584호) 104 mg (0.41 mmol) 및 5-아미노-2-메틸퀴나졸린 100 mg (0.63 mmol)을 아르곤하 실온에서 디시클로헥실카르보디이미드 102 mg (4.49 mmol)과 혼합하였다. 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 물로 세척하고, 건조하였다 (Na2SO4). 헥산-에틸 아세테이트 (0-70％)로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한 후, N-(2-메틸퀴나졸린-5-일)-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-옥소펜탄산 아미드 64.9 mg을 수득하고, 이를 DMF 2.2 ml에 용해하고, 0 ℃로 냉각하였다. 상기 용액을 (트리플루오로메틸)트리메틸실란 0.18 ml 및 탄산세슘 243 mg과 혼합하고, 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 증발시켜 농축한 중간체 생성물을 THF 2 ml에 용해하고, 테트라부틸암모늄 플루오라이드 1 M 용액 100 μl을 첨가하였다. 30 분 동안 교반하고, 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 헥산-에틸 아세테이트 (0-65％)로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한 후, 생성물 14.7 mg을 수득하였다.
Figure 112005078156837-PCT00050
실시예 16
Figure 112005078156837-PCT00051
4-(5- 플루오로 -2- 메톡시페닐 )-1-(1H-인다졸-4- 일아미노 )-4- 메틸 -2-( 트리플루오로메틸 )펜탄-2- 올
4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜타날 154 mg 및 1H-인다졸-4-일아민 (문헌 [Auwers Chem. Ber., 1920, 53, 1213]) 80 mg을 톨루엔 10 ml 및 아세트산 1.5 ml에 용해하고, 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 및 중탄산나트륨 용액과 혼합하고, 에틸 아세테이트 상을 중탄산나트륨 용액으로 2 회 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 증발시켜 농축하였다. 헥산/에틸 아세테이트 (1.5+1)로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한 후, 4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-1-(1H-인다졸-4-일이미노)-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜탄-2-올 172 mg을 수득하였다. MS(EI+): 423/424.
이민 148 mg을 메탄올 5 ml 및 아세트산 0.5 ml에 용해하고, 나트륨 시아노보로히드리드 60 mg과 합하고, 0 ℃에서 2 시간 동안 및 실온에서 6 시간 동안 교 반하였다. 에틸 아세테이트 및 중탄산나트륨 용액과 혼합하고, 에틸 아세테이트 상을 중탄산나트륨 용액으로 2 회 세척하고, 건조하고, 증발시켜 농축하였다. 헥산/에틸 아세테이트 (1.5+1)로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한 후, 4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-1-(1H-인다졸-4-일아미노)-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜탄-2-올 130 mg을 수득하였다.
Figure 112005078156837-PCT00052
실시예 17
Figure 112005078156837-PCT00053
4-(5- 플루오로 -2- 히드록시페닐 )-1-(1H- 인다졸 -4- 일아미노 )-4- 메틸 -2-( 트리플루오로메틸 )펜탄-2-올
실시예 3과 유사하게, 4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-1-(1H-인다졸-4-일아미노)-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜탄-2-올 127 mg을 1 M 삼브롬화붕소-CH2Cl2 용액 10 ml와 반응시켰다. 헥산/에틸 아세테이트 (40％)로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한 후, 4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-1-(1H-인다졸-4-일아미노)-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜탄-2-올 60 mg을 수득하였다. 인화점: 164-165 ℃.
Figure 112005078156837-PCT00054
실시예 18
Figure 112005078156837-PCT00055
4-(5- 플루오로 -2- 메톡시페닐 )-4- 메틸 -1-(1- 메틸 -1H-인다졸-4- 일아미노 )-2-( 트리플루오로메틸 )펜탄-2- 올
4-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜타날 154 mg 및 1-메틸-1H-인다졸-4-일아민 (문헌 [Sureau Chimia, 1961, 15, 195]) 91 mg을 실시예 15에 기대한 바와 같이 반응시켜 4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-1-(1-메틸-1H-인다졸-4-일이미노)-2-(트리플루오로메틸)펜탄-2-올 (MS(EI+): 437/438)을 형성하고, 나트륨 시아노보로히드리드로 더 환원하여 4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-1-(1-메틸-1H-인다졸-4-일아미노)-2-(트리플루오로메틸)펜탄-2-올을 형성하였다.
Figure 112005078156837-PCT00056
실시예 19
Figure 112005078156837-PCT00057
4-(5- 플루오로 -2- 히드록시페닐 )-4- 메틸 -1-(1- 메틸 -1H-인다졸-4- 일아미노 )-2-( 트리플루오로메틸 )펜탄-2- 올
실시예 3과 유사하게, 4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-4-메틸-1-(1-메틸-1H-인다졸-4-일아미노)-2-(트리플루오로메틸)펜탄-2-올 22 mg을 4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-1-(1-메틸-1H-인다졸-4-일아미노)-2-(트리플루오로메틸)펜탄-2-올 84 mg으로부터 수득하였다. 인화점: 193-194 ℃,
Figure 112005078156837-PCT00058
실시예 20
Figure 112005078156837-PCT00059
4-(5- 플루오로 -2- 메톡시페닐 )-4- 메틸 -1-(2- 메틸 -2H- 인다졸 -4- 일아미노 )-2-( 트리플루오로메틸 )펜탄-2-올
4-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜타 날 154 mg 및 2-메틸-2H-인다졸-4-일아민 (문헌 [Sureau Chimia, 1961, 15, 195]) 91 mg을 실시예 15에 기재한 바와 같이 반응시켜 4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-1-(2-메틸-2H-인다졸-4-일이미노)-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜탄-2-올 [인화점: 92-94 ℃, MS(EI+): 437/438]을 형성하고, 나트륨 시아노보로히드리드로 더 환원하여 4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-1-(2-메틸-2H-인다졸-4-일아미노)-2-(트리플루오로메틸)펜탄-2-올을 형성하였다.
Figure 112005078156837-PCT00060
실시예 21
Figure 112005078156837-PCT00061
4-(5- 플루오로 -2- 히드록시페닐 )-4- 메틸 -1-(2- 메틸 -2H- 인다졸 -4- 일아미노 )-2-( 트리플루오로메틸 )펜탄-2-올
실시예 3과 유사하게, 4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-1-(2-메틸-2H-인다졸-4-일아미노)-2-(트리플루오로메틸)펜탄-2-올 132 mg으로부터 4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-4-메틸-1-(2-메틸-2H-인다졸-4-일아미노)-2-(트리플루오로메틸)펜탄-2-올 100 mg을 수득하였다. 인화점: 182 ℃,
Figure 112005078156837-PCT00062
실시예 22
Figure 112005078156837-PCT00063
4-(2,5- 디플루오로페닐 )-1-(1H-인다졸-4- 일아미노 )-4- 메틸 -2-( 트리플루오로메틸 )펜탄-2- 올
실시예 3과 유사하게, 4-(2,5-디플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜타날 207 mg (0.73 mmol)을 1H-인다졸-4-일아민 (문헌 [Auwers Chem. Ber., 1920, 53, 1213]) 150 mg (1.10 mmol)과 반응시켰다. 4-(2,5-디플루오로페닐)-1-(1H-인다졸-4-일이미노)-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜탄-2-올 110 mg을 수득하였다. 이 중 50 mg (0.12 mmol)을 실시예 7과 유사하게 NaBH4 27 mg (0.72 mmol)으로 환원하였다. 헥산/에틸 아세테이트 (20-30％)로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한 후, 목적 생성물 18 mg을 수득하였다.
Figure 112005078156837-PCT00064
실시예 23
Figure 112005078156837-PCT00065
4-(4- 브로모 -2- 메톡시페닐 )-2-히드록시-N-(1H- 인다졸 -4-일)-4- 메틸 -2-( 트리플루오로메틸 )펜탄산 아미드
4-디메틸아미노피리딘 122 mg을 가열하면서 술폴란(Sulfolan; 등록상표) 3 ml에 용해하고, 실온으로 냉각하고, 염화티오닐 0.0525 ml와 합하였다. 실온에서 45 분 후, 4-(4-브로모-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜탄산 (WO 제98/54159호) 192 mg과 혼합하고, 실온에서 45 분 동안 다시 교반하였다. 1H-인다졸-4-일아민 (문헌 [Auwers Chem. Ber., 1920, 53, 1213]) 90 mg과 혼합하고, 1 시간 동안 80 ℃로 가열하고, 중탄산나트륨 용액 및 에틸 아세테이트와 합하였다. 에틸 아세테이트 상을 물로 4 회 세척하고, 건조하고, 증발시켜 농축하였다. 헥산/에틸 아세테이트 (50％)로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한 후, 4-(4-브로모-2-메톡시페닐)-2-히드록시-N-(1H-인다졸-4-일)-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜탄산 아미드 150 mg을 수득하였다.
Figure 112005078156837-PCT00066
실시예 24
Figure 112005078156837-PCT00067
4-(4-브로모-2- 히드록시페닐 )-2-히드록시-N-(1H-인다졸-4- 일 )-4- 메틸 -2-( 트리플루오로메틸 )펜탄산 아미드
실시예 3과 유사하게, 4-(4-브로모-2-메톡시페닐)-2-히드록시-N-(1H-인다졸-4-일)-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜탄산 아미드 100 mg으로부터 4-(4-브로모-2-히드록시페닐)-2-히드록시-N-(1H-인다졸-4-일)-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜탄산 아미드 55 mg을 수득하였다.
Figure 112005078156837-PCT00068
실시예 25
Figure 112005078156837-PCT00069
4-(5- 플루오로 -2- 메톡시옥시페닐 )-4- 메틸 -1-(7- 플루오로 -2- 메틸퀴나졸린 -5- 일아미노 )-2-( 트리플루오로메틸 )-펜탄-2-올
5-아미노-7-플루오로-2-메틸퀴나졸린
3,6-디플루오로-2-N-피발로일아미노벤즈알데히드 (문헌 [L. Florvall, I. Fagervall, L.-G- Larsson, S. B. Ross, Eur. J. Med. Chem. 34 (1999) 137-151]) 17 g (70.5 mmol), 아세트아미딘 히드로클로라이드 9.2 g, 탄산칼륨 13.4 g 및 분자체 (4A) 10.4 g을 부티로니트릴 70 ml와 함께 첨가하였다. 격렬하게 교반하면서 17 시간 동안 145 ℃로 가열하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 헥산/에틸 아세테이트 (0-70％)로 실리카 겔 상에서 잔류물을 크로마토그래피한 후, 7-플루오로-5-N-피발로일아미노-2-메틸퀴나졸린 4.5 g을 수득하였다.
7-플루오로-5-N-피발로일아미노-2-메틸퀴나졸린 1 g (3.82 mmol)을 톨루엔 74 ml에 용해하고, -70 ℃로 냉각하였다. 30 분에 걸쳐, 톨루엔 중 1.2 M 디이소부틸수소화알루미늄 용액 9.5 ml (11.4 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 -40 ℃로 가열하고, 4 시간 동안 -40 ℃에서 교반하였다. 물을 서서히 첨가하고, 침전이 형성될 때까지 실온에서 30 분 동안 교반하고, 침전물을 셀라이트를 통해 여과로 제거하였다. 상들을 분리하고, 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 헥산-에틸 아세테이트 (0-100％)로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한 후, 생성물 64 mg을 수득하였다.
Figure 112005078156837-PCT00070
티탄 테트라에틸레이트 0.1 ml를 톨루엔 4 ml 중 4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-펜타날 22 mg (0.07 mmol) 및 5-아미노-7-플루오로-2-메틸퀴나졸린 11 mg (0.06 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 2.5 시간에 걸쳐 100 ℃로 가열하였다. 냉각 후, 물에 붓고, 격렬하게 교반을 계속하였다. 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 철저하게 재세척하였다. 여액의 상들을 분리하고, 에틸 아세테이트로 재추출하였다. 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 이에 따라 조질의 형태로 수득한 4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-1-(7-플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일이미노)-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-펜탄-2-올을 에틸 아세테이트 8 ml, 에틸 아세테이트 5 ml 및 트리에틸아민 0.5 ml에 두고, 탄소 상의 팔라듐 20 mg을 첨가하고, 수소 분위기하 정압에서 1 시간 동안 진탕하였다. 여과하여 촉매를 용액으로부터 제거하고, 증발시켜 농축하였다. 클로로포름 5 ml에 용해하고, 활성화 이산화망간 50 ml을 첨가하고, 20 분 동안 교반하였다. 셀라이트 상에서 여과하고, 진공에서 증발시켜 농축하였다. 헥산-에틸 아세테이트 (0-70％)로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한 후, 생성물 18 mg을 수득하였다.
Figure 112005078156837-PCT00071
실시예 26
Figure 112005078156837-PCT00072
4-(5- 플루오로 -2- 메톡시페닐 )-1-(6- 메톡실 -1H- 인다졸 -4- 일아미노 )-4- 메틸 -2-( 트리플루오로메틸 )펜탄-2-올
실시예 16과 유사하게, 목적 생성물을 4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜타날 및 6-메틸-1H-인다졸-4-일아민 (문헌 [ Auwers Chem. Ber., 1920, 53, 1213])으로부터 수득하였다.
Figure 112005078156837-PCT00073
실시예 27
Figure 112005078156837-PCT00074
4-(3- 플루오로 -2- 메톡시페닐 )-1-(2- 메틸퀴나졸린 -5- 일아미노 )-4- 메틸 -2-( 트리플루오로메틸 )펜탄-2-올
2,6-디플루오로아니솔
2,6-디플루오로페놀 20 g (153.74 mmol)을 아세톤 200 ml에 용해하고, 질소하 탄산칼륨 42.5 g (307.48 mmol)과 혼합하였다. 요오드화메틸 (2 당량) 19.1 ml를 첨가한 후, 3 시간 및 1 시간 반 동안 환류하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여과기 잔류물을 아세톤으로 세척하고, 건조 상태에 도달할 때까지 여액을 회전하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (이동 용매 에틸 아세테이트/헥산)하였다. 목적 생성물 17.27 g (77.9％)을 수득하였다. 생성물이 약간 휘발성이라는 점을 주의해야 한다. 배쓰 온도는 30 ℃를 넘지 않아야 하고, 회전 증발기의 진공에 적합해야 한다.
2-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-2-메틸프로판니트릴
2,6-디플루오로아니솔 10 g (69.39 mol)을 톨루엔 200 ml에 용해하고, 실온에서 이소부티르산 니트릴 5.75 g (83.27 mmol)과 혼합하였다. 35 분 이내에 톨루엔 중 칼륨 헥사메틸 디실라지드 0.5 M 용액 166.5 ml를 적가하였다. 이 때, 온도를 27.5 ℃로 약간 상승시켰다. 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 200 ml 및 에틸 아세테이트 400 ml와 혼합하고, 10％ 황산을 사용하여 pH 4로 산성화하였다. 유기상을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트 (200 ml)로 1 회 진탕하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 진탕하였다. 용매를 건조, 여과 및 회전 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다 (이동 용매 에틸 아세테이트/헥산). 목적 화합물 7.66 g (57.1％)을 단리하였다.
2-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-2-메틸프로파날
상기에 기재된 니트릴 7.66 g (39.64 mmol)을 톨루엔 158 ml에 용해하였다. -65 내지 -60 ℃에서 40 분 이내에 톨루엔 중 DIBAH 1.2 M 용액 49.5 ml를 적가하였다. 상기 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 10％ L-(+)-타르타르산 용액 493 ml를 적가할 것이다. 100 ml를 적가한 후, 온도를 -10 ℃로 증가시켰다. 타르타르산 용액의 나머지를 빠르게 첨가하고, 상기 배치를 실온에서 2 시간 격렬하게 교반하였다. 반응 혼합물을 각각 디에틸 에테르 400 ml로 2 회 진탕하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 진탕하고, 건조하고, 용매를 회전 제거하였다. 수득한 잔류물 (7.8 g = 102％)을 다음 단계에 조질의 형태로 투입하였다.
(E/Z)-4-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜트-2-엔산 에틸 에스테르
THF 중 2 M LDA 용액 21.3 ml를 0 ℃에서 무수 THF 40 ml 중 2-에톡시-포스포노아세트산 트리에틸 에스테르 9.87 g (39.75 mmol) 용액에 적가하였다. 0 ℃에서 30 분 동안 교반한 후, THF 26 ml에 용해된 2-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-2-메틸프로판올 7.8 g (39.75 mmol)을 0 ℃에서 빠르게 적가하였다. 차가운 배쓰를 제거하고, 상기 배치를 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조하고, 건조제를 여과 제거한 후, 용매를 회전 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (이동 용매 에틸 아세테이트/헥산)하였다. 목적 화합물 8.39 g (68.2％)을 단리하였다.
(E/Z)-4-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜트-2-에논산
(E/Z)-4-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜트-2-에논산 에틸 에스테르 8.39 g (27.03 mmol)을 에탄올/물 (2:1) 중 1 N NaOH 270 ml와 혼합하고, 실온에서 2 일 동안 교반하였다. 에탄올을 회전 증발기에서 배출하고, 잔류물을 각각 디에틸 에테르 150 ml로 2 회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물로 세척하고, TLC로 모니터링한 후 제거하였다. 수성상을 진한 염산을 사용하여 pH 3으로 산성화하고, 각각 디에틸 에테르 300 ml로 2 회 추출하였다. 상기 에테르 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조하고, 용매를 회전 제거하고, 잔류물 (5.89 g = 77.2％)을 다음 단계에 조질의 형태로 투입하였다.
4-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-옥소-펜탄산
(E/Z)-4-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜트-2-에논산 5.89 g (20.86 mmol)을 실온에서 1 M 황산 126 ml와 혼합하고, 빙초산 21 ml를 첨가한 후, 90 ℃의 배쓰 온도에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 배스에서 조심스럽게 냉각하면서 고체 탄산칼륨과 혼합하여 pH를 9로 만들었다 (많은 기포 발생). 디에틸 에테르로 2 회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물로 세척하고, TLC 후 제거하였다. 합한 수성상을 진한 염산으로 산성화하여 pH를 4로 만들고, 각각 디에틸 에테르 300 ml로 2 회 추출하였다. 상기 에테르 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조하고, 용매를 회전 제거하였다. 잔류물이 여전히 아세트산을 함유하므로, 각각 톨루엔 100 ml로 2 회 회전 제거하였다. 남은 잔류물 (4.14 g = 78.1％)을 다음 단계에 조질의 형태로 투입하였다.
4-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-옥소-펜탄산 에틸 에스테르
4-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-옥소-펜탄산 4.14 g (16.28 mmol)을 에탄올 97 ml에 용해하고, 황산 1.79 ml와 혼합하고, 4 시간 동안 환류하였다. 에탄올을 회전 증발기에서 배출하고, pH 9에 도달할 때까지 잔류물을 중탄산나트륨 공-포화 용액과 조심스럽게 혼합하였다. 각각 에틸 아세테이트 100 ml로 2 회 추출하고, 합한 유기 추출물을 물 및 이어서 염수로 세척하였다. 건조제로 건조하고, 이를 여과 제거하고, 용매를 회전 첨가한 후, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (이동 용매 에틸 아세테이트/헥산)하였다. 목적 화합물 4.16 g (90.6％)을 단리하였다.
4-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸-2-트리메틸실릴옥시-펜탄산 에틸 에스테르
4-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-옥소-펜탄산 에틸 에스테르 4.16 g (14.74 mmol)을 THF 24 ml에 용해하고, 0 ℃에서 (트리플루오로메틸)-트리메틸실란 2.51 g (17.68 mmol) 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드 36.1 mg과 혼합하였다. 0 내지 5 ℃ 사이에서 2 시간 및 한 시간 반 동안 교반한 후, 상기 배치를 얼음물 50 ml에 부었다. 각각 디에틸 에테르 150 ml로 2 회 추출하고, 합한 유기 추출물을 통상적으로 후처리하였다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (이동 용매 에틸 아세테이트/헥산)한 후, 목적 화합물 5.24 g (83.8％)을 수득하였다.
4-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸-2-트리메틸실릴옥시-펜탄-1-올
4-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸-2-트리메틸실릴옥시-펜탄산 에틸 에스테르 5.24 g (12.34 mmol)을 디에틸 에테르 45 ml에 용해하고, 0 내지 5 ℃에서 LiAlH4 936.9 mg (24.69 mmol)과 부분적으로 혼합하였다. 실온에서 4 시간 및 1 시간 반 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 얼음 배쓰에서 냉각하면서 포화 NaHCO3과 조심스럽게 혼합하고, 차가운 상태하 1 시간 동안 및 실온에서 밤새 교반하였다. 통상적인 후처리 후, 목적 화합물 및 상기 화합물로 이루어진 혼합물 4.11 g (87.1％)을 수득하고, 여기에 실릴 에테르를 투입하였다. 상기 혼합물을 다음 단계에 조질의 형태로 투입하였다.
4-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜탄-1,2-디올
4-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸-2-트리메틸실릴옥 시-펜탄-1-올 4.11 g (10.75 mmol)을 THF 61 ml에 용해하고, Bu4NF 삼수화물 3.39 g (10.746 mmol)과 혼합하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물에 붓고, 디에틸 에테르로 2 회 추출하였다. 유기상을 통상적으로 물 및 염수로 세척하였다. 건조제로 건조하고, 이를 여과 제거하고, 용매를 회전 첨가한 후, 남은 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (이동 용매 에틸 아세테이트/헥산)하였다. 목적 화합물 2.71 g (81.4％)을 단리하였다.
4-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜타날
디클로로메탄 13 ml 중 옥살릴 클로라이드 765 mg (6.03 mmol)을 가열된 플라스크에 투입하였다. -78 ℃에서, 디클로로메탄 2.5 ml에 용해된 DMSO 0.855 ml를 적가하고, 상기 배치를 5 분 이상 교반하였다. 이어서, 디클로로메탄 5 ml에 용해된 4-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜탄-1,2-디올 1.7 g (5.48 mmol)을 적가하였다. 15 분 동안 교반한 후, 상기 배치를 트리에틸아민 3.79 ml (27.40 mmol)와 조심스럽게 혼합하고, -78 ℃에서 5 분 동안 교반하고, 서서히 실온이 되게 하였다. 물 20 ml를 첨가하고, 상기 배치를 실온에서 추가의 시간 동안 교반하였다. 상 분리 후, 수성상을 디클로로메탄 100 ml로 1 회 진탕하였다. 합한 유기 추출물을 1％ 황산, 5％ 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하였다. 통상적인 방법에 따라, 알데히드 1.617 g (96.2％)을 수득하고, 이를 다음 단계에 조질의 형태로 투입하였다.
실시예 25와 유사하게, 목적 생성물을 4-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드 록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜타날 및 5-아미노-2-메틸퀴나졸린으로부터 수득하였다.
Figure 112005078156837-PCT00075
실시예 28
Figure 112005078156837-PCT00076
4-(3- 플루오로 -2- 메톡시페닐 )-1-(1H-인다졸-4- 일아미노 )-4- 메틸 -2-( 트리플루오로메틸 )펜탄-2- 올
실시예 16과 유사하게, 목적 생성물을 4-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜타날 및 1H-인다졸-4-일아민으로부터 수득하였다.
Figure 112005078156837-PCT00077
실시예 29
Figure 112005078156837-PCT00078
4-(3- 플루오로 -2- 히드록시페닐 )-1-(1H-인다졸-4- 일아미노 )-4- 메틸 -2-( 트리플루오로메틸 )펜탄-2- 올
실시예 3과 유사하게, 목적 생성물을 4-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-1-(1H-인다졸-4-일아미노)-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜탄-2-올로부터 수득하였다.
Figure 112005078156837-PCT00079
실시예 30
Figure 112005078156837-PCT00080
2-[(5- 클로로 -1H-인다졸-4- 일아미노 )- 메틸 ]-1,1,1- 트리플루오로 -4-(3- 플루오로 -2- 메톡시페닐 )-4- 메틸펜탄- 2- 올
5-클로로-4-니트로-1H-인다졸
문헌 [Mori et al., Chem. Pharm. Bull. 1986, 34, 4859 ff.] 및 [Brand and Zoeller, Chem. Ber. 1907, 3324 ff.]에 따라 생성된 4-클로로-2-메틸-3-니트로페닐아민 2.24 g (12 mmol)을 아세트산 100 ml에 용해하였다. 10 ℃에서 2 M 아질산나트륨 수용액 6.0 ml를 적가하였다. 이어서, 상기 현탁액을 15 분 이내에 끓는 아세트산 (150 ml)에 첨가하고, 반응 혼합물을 4 시간 동안 환류하였다. 아세트산을 진공에서 제거한 후, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 중탄산나트륨 포화 용액에 용해하였다. 유기상을 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 진공에서 제거한 후, 조생성물 (1.81 g, 76％)을 더 반응시켰다.
Figure 112005078156837-PCT00081
5-클로로-1H-인다졸-4-일아민
5-클로로-4-니트로-1H-인다졸 (872 mg, 4.41 mmol)로 이루어진 용액을 탄소 상의 팔라듐 (10％) 150 mg과 혼합하고, 수소 분위기하 실온에서 교반하였다. 45 분 후, 촉매를 프릿 상에서 흡입 제거하고, 메탄올로 세척하였다. 여액을 증발시켜 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 200 ml에 용해하고, 가열하였다. 여액을 다시 흡입하고, 증발시켜 농축한 후, 헥산/에틸 아세테이트 (100-33％ 헥산)로 실리카 겔 상에서 정제를 수행하였다. 목적 생성물 296 mg (이론의 40％)을 수득하였다.
Figure 112005078156837-PCT00082
2-[(5-클로로-1H-인다졸-4-일이미노)-메틸]-1,1,1-트리플루오로-4-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-펜탄-2-올
크실렌 20 ml 중 4-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로-메틸펜타날 (278 mg, 0.9 mmol) 및 5-클로로-1H-인다졸-4-일아민 (121 mg, 0.72 mmol)으로 이루어진 용액을 티탄(IV) 에틸레이트 (0.42 ml, 2.0 mmol)와 혼합하고, 10 시간 동안 환류하였다. 실온으로 냉각 후, 크실렌을 증류 제거하고, 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 (30-100％ 에틸 아세테이트)로 실리카 겔 상에서 정제하였다. 생성물 123 mg (이론의 37％)을 수득하였다.
Figure 112005078156837-PCT00083
2-[(5-클로로-1H-인다졸-4-일아미노)-메틸]-1,1,1-트리플루오로-4-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올
메탄올 5.0 ml 중 2-[(5-클로로-1H-인다졸-4-일이미노)-메틸]-1,1,1-트리플루오로-4-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올 (49 mg, 0.11 mmol)로 이루어진 용액을 수소화붕소나트륨 15 mg과 혼합하고, 실온에서 교반하였다. 이어서, 수소화붕소나트륨 총 300 mg을 4 일 이내에 나누어서 첨가하였다. 반응 혼합물을 10％ 아세트산으로 중화하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 중탄산나트륨 포화 용액 및 에틸 아세테이트에 용해하였다. 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기상을 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 (50％ 에틸 아세테이트)를 사용하여 실리카 겔 상에서 정제용 박막 크로마토그래피로 정제한 후, 생성물 24 mg (47％)을 수득하였다.
Figure 112005078156837-PCT00084
실시예 31
Figure 112005078156837-PCT00085
1,1,1- 트리플루오로 -4-(3- 플루오로 -2- 메톡시페닐 )-4- 메틸 -2-[(5- 메틸 -1H- 인다졸 -4- 일아미노 )- 메틸 ]-펜탄-2-올
5-메틸-1H-인다졸-4-일아민
발연 질산 5.0 ml를 진한 황산 80 ml 중 2,4-디메틸아닐린 (12.4 ml, 100 mmol)으로 이루어진 용액과 0 ℃에서 혼합하고, 4 ℃에서 20 분 동안 및 이어서 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물 600 ml에 붓고, 5 N 수산화나트륨 용액으로 pH 10이 되게 하였다. 침전물을 흡입 제거하고, 물로 세척하고, 건조하였다. 2,4-디메틸니트로페닐아민 15.72 g (이론의 95％)을 위치이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
5-클로로-4-니트로-1H-인다졸의 생성과 유사하게, 생성물 1.14 g (이론의 57％)을 2,4-디메틸니트로페닐아민 (2.0 g, 12 mmol)과 아세트산 (250 ml) 중 2 M 아질산 나트륨 수용액 6.0 ml의 반응에서 2 종의 위치이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
MS (ES+, 아세토니트릴/물 1:1 + 0.01％ 포름산): m/z(％) 178 (M+1, 100).
5-클로로-1H-인다졸-4-일아민의 생성과 유사하게, 상기 반응의 위치이성질체 혼합물 (1.0 g, 5.64 mmol)을 수소 분위기하 실온에서 16 시간 동안 메탄올 중 탄소 상의 팔라듐 100 mg과 반응시켰다. 헥산/에틸 아세테이트 (33％ 헥산, 이어서 100％ 에틸 아세테이트)로 실리카 겔 상에서 정제한 후, 5-메틸-1H-인다졸-4-일아민 53 mg (이론의 6％)을 수득하였다.
Figure 112005078156837-PCT00086
4-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로-메틸펜타날 (308 mg, 1.0 mmol) 및 5-메틸-1H-인다졸-4-일아민 (148 mg, 1.0 mmol)을 크실렌 15.0 ml에 투입하고, 티탄(IV) 에틸레이트 (0.42 ml, 2.0 mmol)와 혼합하였다. 환류 3 시간 후, 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 에틸 아세테이트 및 염화나트륨 포화 용액을 첨가한 후, 실온에서 30 분 동안 격렬하게 교반하였다. 퇴적된 침전물을 흡입 제거하고, 수성상을 분리하고, 유기상을 황산나트륨으로 건조하였다. 헥산/에틸 아세테이트 (30-40％ 에틸 아세테이트)로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 정제를 수행하였다. 1,1,1-트리플루오로-4-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-[(5-메틸-1H-인다졸-4-일이미노)메틸]-펜탄-2-올 345 mg (이론의 79％)을 수득하였다.
메탄올 20 ml 중 1,1,1-트리플루오로-4-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-[(5-메틸-1H-인다졸-4-일이미노)-메틸]-펜탄-2-올 (151 mg, 0.34 mmol)로 이루어진 용액을 용해하고, 탄소 상의 팔라듐 (10％) 30 mg과 혼합하고, 수소 분위기하 실온에서 교반하였다. 20 시간 후, 탄소 상의 팔라듐 30 mg을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 추가의 28 시간 동안 교반하였다. 촉매를 셀라이트 상에서 여과 제거하고, 메탄올로 세척하였다. 여액을 증류시켜 농축하고, 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 (50％ 에틸 아세테이트)를 사용하여 실리카 겔 상에서 정제용 박막 크로마토그래피로 정제한 후, 생성물 28 mg (이론의 19％)을 수득하였다.
Figure 112005078156837-PCT00087
실시예 32
Figure 112005078156837-PCT00088
4-( 벤조[1,3]디옥솔 -4-일)-4- 메틸 -1-(2- 메티키나졸린 -5- 일아미노 )-2-( 트리플루오로메틸 )-펜탄-2-올
1-(벤조[1,3]디옥솔-4-일)-1-메틸에탄올
4-아세틸벤조[1,3]디옥솔 25.5 g을 아르곤하 실온에서 THF 375 ml 중 염화메틸마그네슘 용액 57.2 ml (THF 중 3 M)와 혼합하였다. 실온에서 16 시간 동안 교반하고, 얼음/2H 염산에 첨가하였다. 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 건조하였다 (Na2SO4). 1-[벤조(1,3)디옥솔-4-일]-1-메틸에탄올 27.89 g을 갈색 오일로서 수득하였다.
Figure 112005078156837-PCT00089
4-(벤조[1,3]디옥솔-4-일)-4-메틸-2-옥소-펜탄산 에틸 에스테르
1-(벤조[1,3]디옥솔-4-일)-1-메틸에탄올 5.0 g 및 2-트리메틸실릴옥시-아크릴산-에틸 에스테르 7.8 g을 -70 ℃의 디클로로메탄 100 ml에서 염화주석(IV) 2.4 ml와 혼합하였다. 5 분 후, 상기 용액을 탄산칼륨 용액에 첨가하고, 격렬하게 교 반하였다. 규조토를 통해 여과하고, 상들을 분리하고, 수성상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 증발시켜 농축하였다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한 (헥산/에틸 아세테이트 0 -> 10％) 후, 표제 화합물 3.4 g을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112005078156837-PCT00090
4-(벤조[1,3]디옥솔-4-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜탄산 에틸 에스테르
THF 95 ml 중 4-(벤조[1,3]디옥솔-4-일)-4-메틸-2-옥소-펜탄산 에틸 에스테르 4.42 g 및 트리플루오로메틸-트리메틸실란 6.9 ml를 -70 ℃에서 TBAF 용액 (THF 중 1H) 3.2 ml와 서서히 혼합하였다. -70 ℃에서 1 시간 및 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 고체 테트라부틸암모니늄 플루오라이드 (TBAF)를 스패툴라 팁이 가득하게 첨가하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 0.1 N 염산에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 증발시켜 농축하였다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (헥산/ 에틸 아세테이트 0 -> 10％)한 후, 표제 화합물 4.55 g을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112005078156837-PCT00091
4-(벤조[1,3]디옥솔-4-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜탄올
디에틸 에테르 100 ml 중 4-(벤조[1,3]디옥솔-4-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜탄산 에틸 에스테르 2.92 g을 수소화리튬알루미늄 478 mg과 0 ℃에서 부분적으로 혼합하였다. 10 시간 동안 교반한 후, 중탄산 포화 용액에 첨가하고, 규조토를 통해 여과하였다. 상들을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 증발시켜 농축하였다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 0 -> 10％)한 후, 표제 화합물 2.44 g을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112005078156837-PCT00092
4-(벤조[1,3]디옥솔-4-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오르메틸-펜타날
디클로로메탄 16.0 ml 중 옥살릴 클로라이드 0.650 ml를 -78 ℃에서 디클로로메탄 3.0 ml 중 DMSO 1.2 ml와 혼합하였다. 5 분 후, 디클로로메탄 7.0 ml 중 4-(벤조[1,3]디옥솔-4-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜탄올 2 g을 -78 ℃에서 적가하였다. 15 분 후, 트리에틸아민 4.6 ml와 혼합하고, 실온으로 서서히 가열하였다. 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 진공에서 증발시켜 농축하였다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 0 -> 5％)한 후, 표제 화합물 1.64 g을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112005078156837-PCT00093
실시예 2의 생성과 유사하게, 상응하는 이민을 5-아미노-2-메틸퀴나졸린 125 mg 및 4-(벤조[1,3]디옥솔-4-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜타날 237 mg으로부터 수득하고, 활성탄 상의 팔라듐으로 환원하였다. 공기 중에서 활성탄 상의 팔라듐의 존재하에 크실렌 중의 생성물을 가열하여 재산화를 수행하였다. 표제 화합물 61 mg을 수득하였다.
Figure 112005078156837-PCT00094
실시예 33
Figure 112005078156837-PCT00095
4-(벤조[1,3]디옥솔-4- 일 )-4- 메틸 -1-(8- 플루오로 -2- 메틸퀴나졸린 -5- 일아미노 )-2-( 트리플루오로메틸 )-펜탄-2- 올
실시예 25와 유사하게, 톨루엔 10 ml 중 4-(벤조[1,3]디옥솔-4-일)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜타날 90 mg 및 5-아미노-8-플루오로-2-메틸퀴나졸린 50 mg을 반응시켰다. 헥산-에틸 아세테이트 (0-70％)로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한 후, 4-(벤조[1,3]디옥솔-4-일)-4-메틸-1-(2-메틸퀴나졸린-5-일이미노)-2-(트리플루오로메틸)-펜탄-2-올 58 mg을 수득하였다. 탄소 상의 팔라듐 20 mg을 에틸 아세테이트 10 ml 및 트리에틸아민 1 ml 중 이민에 첨가하고, 수소 분위 기하 정압에서 2 시간 동안 진탕하였다. 여과하여 촉매를 용액으로부터 제거하고, 증발시켜 농축하였다. 클로로포름 5 ml에 용해하고, 활성화 이산화망간 200 mg을 첨가하고, 10 분 동안 교반하였다. 셀라이트 상에서 여과하고, 진공에서 증발시켜 농축하였다. 헥산-에틸 아세테이트 (0-70％)로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한 후, 생성물 15 mg을 수득하였다.
Figure 112005078156837-PCT00096
실시예 34
Figure 112005078156837-PCT00097
4-( 벤조[1,3]디옥솔 -4-일)-4- 메틸 -1-(1H- 인다졸 -4- 일아미노 )-2-( 트리플루오로메틸 )-펜탄-2-올
실시예 30의 생성과 유사하게, 4-아미노-1H-인다졸 168 mg 및 4-(벤조[1,3]디옥솔-4-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜타날 383 mg으로 이루어진 상응하는 이민을 수득하고, 나트륨 시아노보로히드리드 488 mg으로 더 환원하여 표제 화합물 240 mg을 수득하였다.
Figure 112005078156837-PCT00098
실시예 35 및 36
(-)-4-( 벤조[1,3]디옥솔 -4-일)-4- 메틸 -1-(1H- 인다졸 -4- 일아미노 )-2-( 트리플루오로메틸 )-펜탄-2-올 및 (+)-4-(벤조[1,3]디옥솔-4-일)-4-메틸-1-(1H-인다졸-4- 일아미노 )-2-( 트리플루오로메틸 )-펜탄-2-올
(+/-)-4-(벤조[1,3]디옥솔-4-일)-4-메틸-1-(1H-인다졸-4-일아미노)-2-(트리플루오로메틸)-펜탄-2-올의 분리:
거울상 이성질체 혼합물을 헥산/에탄올 (90:10, vvv)로 키랄 담체 물질 (키랄팩 AD (등록상표, 다이셀 컴퍼니(DAICEL Company)) 상에서 크로마토그래피하여 분리하였다. 그 결과,
(-)-거울상 이성질체: MS (esi): M++1 = 422, [α]D -50.9°°(c = 1.0, CHCl3) 및
(+)-거울상 이성질체: MS (esi): M++1 = 422, [α]D +54.3°°(c = 1.0, CHCl3)를 수득하였다.
실시예 37
Figure 112005078156837-PCT00099
4-( 벤조[1,3]디옥솔 -4-일)-1-(6- 메틸 -1H- 인다졸 -4- 일아미노 )-4- 메틸 -2-( 트리 플루오로메틸 )펜탄-2-올
실시예 16과 유사하게, 목적 생성물을 4-(벤조[1,3]디옥솔-4-일)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜타날 및 6-메틸-1H-인다졸-4-일아민 (문헌 [Auwers Chem. Ber., 1920, 53, 1213])으로부터 수득하였다.
Figure 112005078156837-PCT00100
실시예 38
Figure 112005078156837-PCT00101
4-(벤조[1,3]디옥솔-4- 일 )-4- 메틸 -1-(2- 메틸 -벤조티아졸-7- 일아미노 )-2-( 트리플루오로메틸 )-펜탄-2- 올
실시예 30의 생성과 유사하게, 상응하는 이민을 7-아미노-2-메틸벤조티아졸 (문헌 [Libeer et al. Bull. Soc. Chim. Belg.; 1971; 80; 43-47]) 100 mg 및 4-(벤조[1,3]디옥솔-4-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜타날 154 mg으로부터 수득하고, 나트륨 시아노보로히드리드 63 mg으로 더 환원하여 표제 화합물 8 mg을 수득하였다.
Figure 112005078156837-PCT00102
실시예 39
Figure 112005078156837-PCT00103
4-( 벤조[1,3]디옥솔 -4-일)-4- 메틸 -1-(2- 메틸 -1,8- 나프티리딘 -5- 일아미노 )-2-( 트리플루오로메틸 )-펜탄-2-올
실시예 10과 유사하게, 1-아미노-4-(벤조[1,3]디옥솔-4-일)-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)프로판-2-올을 5-클로로-2-메틸-1,8-나프티리딘과 반응시켜 목적 생성물을 형성하였다.
Figure 112005078156837-PCT00104
실시예 40
Figure 112005078156837-PCT00105
4-(2,3- 디히드로벤조푸라닐 )-4- 메틸 -1-(1H- 인다졸 -4- 일아미노 )-2-( 트리플루오로메틸 )-펜탄-2-올
4-(2,3-디히드로벤조푸라닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜타날
상기에 기재된 4-(벤조[1,3]디옥솔-4-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜탄올 (실시예 32)의 합성 방법과 유사하게, 4-(2,3-디히드로벤조푸라닐)-4-메틸-2-옥소-펜탄산 에틸 에스테르 (WO 제00/32584호) 513 mg로부터 출발하여 분획 2로서 4-(2,3-디히드로벤조푸라닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-펜탄올 142 mg 및 분획 1로서 표제 화합물 84 mg을 무색 오일로 수득하였다.
Figure 112005078156837-PCT00106
실시예 30의 생성과 유사하게, 상응하는 이민을 4-아미노-1H-인다졸 32 mg 및 4-(2,3-디히드로벤조푸라닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜타날 75 mg으로부터 수득하고, 나트륨 시아노보로히드리드 134 mg으로 더 환원하여 표제 화합물 64 mg을 수득하였다.
Figure 112005078156837-PCT00107
실시예 41
Figure 112005078156837-PCT00108
4-(3- 클로로 -2- 메톡시페닐 )-1-(1H- 인다졸 -4- 일아미노 )-4- 메틸 -2-( 트리플루오로메틸 )펜탄-2-올
3-클로로-2-메톡시벤질시아나이드
NBS 39.4 g (221.3 mmol) 및 벤조일 과산화물 100 mg을 CCl4 500 ml 중 3-클로로-2-메톡시톨루엔 31.6 g (201.7 mmol)에 첨가하였다. 16 시간 동안 환류하고, 냉각하고, 여과하였다. 용매를 여액으로부터 제거하고, 디메틸포름아미드 214 ml 및 물 142 ml에 용해하였다. 시안화칼륨 20.9 g (322.1 mmol)을 0 ℃에서 첨가하고, 16 시간에 걸쳐 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, tert-부틸-메틸 에테르로 수 회 추출하였다. 유기상을 염화나트륨 포화 용액으로 수 회 세척하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 정제 (헥산/에틸 아세테이트 20％) 후, 생성물 29.7 g을 수득하였다.
Figure 112005078156837-PCT00109
4-(3-클로로-2-메톡시-페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜탄-1,2-디올
DMF 260 ml 중 4-클로로-2-메톡시벤질시아나이드 29.7 g (163.7 mmol) 및 요오드화메틸 46.5 g (327.4 mmol)을 0 ℃에서 수소화나트륨 (오일 중 60％) 13.2 g (327.4 mmol)과 부분적으로 혼합하였다. 밤새 교반하고, 이어서 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 상들을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트로 수 회 추출하였다. 물 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 진공에서 증발시켜 농축하였다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 95:5)한 후, 2-(4-클로로-2-메톡시-페닐)-2-메틸프로피오니트릴 32.4 g을 무색 오일로서 수득하였다. 니트릴 7 g (33.4 mmol)을 -78 ℃의 톨루엔에서 디이소부틸알루미늄 히드리드 용액 41.6 ml (50.1 mmol) (톨루엔 중 20％)와 서서히 혼 합하고, 이소프로판올 5.55 ml를 3 시간 후 -78 ℃에서 적가하였다. -5 ℃로 가열하고, 10％ 타르타르산 수용액 380 ml를 첨가하였다. 에테르로 희석한 후, 격렬하게 교반하고, 유기상을 분리하고, 수성상을 에테르로 수 회 추출하였다. 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 진공에서 증발시켜 농축하였다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 95:5)한 후, 2-(4-클로로-메톡시-페닐)-2-메틸프로판올 7.1 g을 무색 오일로서 수득하였다. 테트라히드로푸란 30 ml 중 2-디에틸포스포노-2-에톡시아세트산 에틸 에스테르 8.95 g (33.4 mmol) 용액을 20 분 이내에 얼음으로 냉각하면서 테트라히드로푸란-헵탄-톨루엔 중 리튬 디이소프로필아미드 2 M 용액 19 ml (38 mmol)와 혼합하고, 0 ℃에서 15 분 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란 27 ml 중 2-(3-클로로-2-메톡시페닐)-2-메틸프로파날 7.1 g (33.4 mmol) 용액을 0 ℃에서 30 분 이내에 적가하였다. 실온에서 20 시간 후, 물을 첨가하고, 에테르 및 에틸 아세테이트로 수 회 추출하였다. 염화암모늄 포화 용액으로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 증발시켜 농축하였다. 조생성물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 10％)로 정제하여 4-(3-클로로-2-메톡시-페닐)-4-메틸-3-에톡시-2-엔-발레르산 에틸 에스테르 8.5 g을 수득하였다. 중간체 생성물을 3 M 수산화나트륨 용액 80 ml/에탄올 160 ml로 비누화하였다. 90 ℃에서 16 시간에 걸쳐 2 N 황산 80 ml와 함께 교반하여 산 5.3 g을 수득하였다. 냉각 후, 탄산칼륨으로 염기성화하고, 에테르로 세척하고, 염산으로 산성화하였다. 에틸 아세테이트로 추출한 후, 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 용매를 제거하여 4-(3-클로로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-옥소-발레르산 4.0 g을 수득하였다. 4-(3-클로로-2-메톡시-페닐)-4-메틸-2-옥소-발레르산 6.6 g (24.3 mmol) 및 황산 (96％) 2.74 ml (51.4 mmol)를 에탄올 150 ml에서 5 시간 동안 환류하였다. 상기 배치를 진공에서 증발시켜 농축하고, 잔류물을 중탄산나트륨 포화 용액에 용해하였다. 에틸 아세테이트로 수 회 추출하고, 중탄산나트륨 포화 용액으로 세척하고, 건조하고 (황산나트륨), 진공에서 증발시켜 농축하였다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 정제 (헥산/에틸 아세테이트 10％) 후, 4-(3-클로로-2-메톡시-페닐)-4-메틸-2-옥소-발레르산-에틸 에스테르 5.9 g을 수득하였다. THF 34 ml 중 상기 에스테르 및 (트리플루오로메틸)-트리메틸실란 3.4 g (23.8 mmol)을 테트라부틸암모늄 플루오라이드 49 mg과 0 ℃에서 혼합하였다. 실온에서 16 시간 동안 교반하고, 이어서 반응 혼합물을 물에 첨가하였다. 에틸 아세테이트로 수 회 추출하고, 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 진공에서 증발시켜 농축하였다. 4-(3-클로로-2-메톡시-페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레르산-에틸 에스테르 2.96 g을 황색 오일로서 수득하였다. 상기 오일을 0 ℃의 디에틸 에테르 24 ml에서 수소화리튬알루미늄 510 mg과 혼합하고, 실온에서 4 시간 이상 교반하였다. 중탄산나트륨 포화 용액 20 ml를 0 ℃에서 상기 배치에 조심스럽게 첨가하고, 1 시간 이상 격렬하게 교반하였다. tert-부틸 메틸 에테르로 수 회 추출하고, 물 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 진공에서 증발시켜 농축하였다. 조생성물을 THF 33 ml에서 테트라부틸암모늄 플루오라이드 삼수화물 1.83 (5.79 mmol)과 혼합하고, 16 시간 동안 교반하였 다. 얼음물에 붓고, tert-부틸 메틸 에테르로 수 회 추출하고, 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 진공에서 증발시켜 농축하였다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 정제 (헥산/에틸 아세테이트 25％) 후, 4-(3-클로로-2-메톡시-페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜탄-1,2-디올 1.81 g을 수득하였다.
Figure 112005078156837-PCT00110
4-(3-클로로-2-메톡시-페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜타날
트리에틸아민 1.87 g (18.5 mmol) 및 피리딘 SO3 착물 1.17 g (7.4 mmol)을 디클로로메탄 24 ml 및 DMSO 6.4 ml 중 디올 1.2 g (3.7 mmol)에 10 분에 걸쳐 나누어서 첨가하였다. 5 시간에 걸쳐 교반하고, 염화암모늄 포화 용액 30 ml를 첨가하였다. 상기 혼합물을 15 분 더 교반하고, 상들을 분리하고, tert-부틸 에틸 에테르로 추출하였다. 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 정제 (헥산/에틸 아세테이트, 0-50％) 후, 생성물 0.98 g을 수득하였다.
Figure 112005078156837-PCT00111
실시예 16과 유사하게, 목적 생성물을 4-(3-클로로-2-메톡시페닐)-2-히드록 시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜타날 및 1H-인다졸-4-일아민으로부터 수득하였다.
Figure 112005078156837-PCT00112
실시예 42
Figure 112005078156837-PCT00113
4-(3- 클로로 -2- 히드록시페닐 )-1-(1H-인다졸-4- 일아미노 )-4- 메틸 -2-( 트리플루오로메틸 )펜탄-2- 올
실시예 3과 유사하게, 목적 생성물을 4-(3-클로로-2-메톡시페닐)-1-(1H-인다졸-4-일아미노)-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜탄-2-올로부터 수득하였다.
Figure 112005078156837-PCT00114
실시예 43
Figure 112005078156837-PCT00115
4-(4- 플루오로 -2- 메톡시페닐 )-4- 메틸 -1-(1H- 인다졸 -4- 일아미노 )-2-( 트리플루오로메틸 )-펜탄-2-올
4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜탄 올 및 4-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜탄올
상기 두 생성물을, 3-플루오로아니솔 및 2-히드록시-4-메틸렌-2-(트리플루오로메틸)발레르산 에틸 에스테르로부터 4-(4-클로로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜탄올 및 4-(2-클로로-4-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜탄올 (실시예 45)의 합성 방법 및 수소화리튬알루미늄의 후속 반응과 유사하게 수득하였다. 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 분리를 수행하였다.
Figure 112005078156837-PCT00116
4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜타날
4-(4-클로로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜타날의 합성과 유사하게, 표제 화합물 1.81 g을 4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜탄올 3 g으로부터 출발하여 흐린 오일로서 수득하였다.
Figure 112005078156837-PCT00117
실시예 30의 생성과 유사하게, 상응하는 이민을 4-아미노-1H-인다졸 64 mg 및 4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜타날 150 mg으로부터 수득하고, 나트륨 시아노보로히드리드 141 mg으로 더 환원하여 표제 화합물 53 mg을 수득하였다.
Figure 112005078156837-PCT00118
실시예 44
Figure 112005078156837-PCT00119
4-(4- 플루오로 -2- 히드록시페닐 )-4- 메틸 -1-(1H-인다졸-4- 일아미노 )-2-( 트리플루오로메틸 )-펜탄-2- 올
실시예 3의 생성과 유사하게, 표제 화합물 4 mg을 4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-1-(1H-인다졸-4-일아미노)-2-(트리플루오로메틸)-펜탄-2-올 45 mg 및 삼브롬화붕소 (디클로로메탄 중 1 M) 1.65 ml의 반응으로부터 수득하였다.
Figure 112005078156837-PCT00120
실시예 45
Figure 112005078156837-PCT00121
4-(4- 클로로 -2- 메톡시페닐 )-4- 메틸 -1-(1H- 인다졸 -4- 일아미노 )-2-( 트리플루오로메틸 )-펜탄-2-올
4-(4-클로로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜탄올 및 4-(2-클로로-4-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜탄올
3-클로로아니솔 22 ml 중 2-히드록시-4-메틸렌-2-(트리플루오로메틸)발레르산 에틸 에스테르 3 g 용액을 실온에서 삼염화알루미늄과 부분적으로 혼합하였다. 48 시간 동안 교반하고, 이어서 2 N 염산 및 헥산과 혼합하고, 1 시간 동안 교반하였다. 2 N 염산 및 물로 세척하고, 과량의 3-클로로아니솔을 진공에서 증류 제거하였다. 남은 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 0-10％)로 정제하였다. 4-(4-클로로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)발레르산 에틸 에스테르 및 4-(2-클로로-4-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)발레르산 에틸 에스테르의 혼합물 2.85 g을 황색 오일로서 수득하였다. 상기 물질 혼합물을 0 ℃의 에테르 90 ml에서 수소화리튬알루미늄 445 mg과 혼합하고, 12 시간 동안 교반하였다. 상기 배치를 중탄산나트륨 포화 용액에 첨가하고, 규조토를 통해 여과하고, 상들을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 진공에서 증발시켜 농축하였다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 95:5)한 후, 제1 분획으로서 4-(4-클로로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜탄-1-올 1.87 mg을, 제2 분획으로서 4-(2-클로로-4-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜탄-1-올 160 mg을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112005078156837-PCT00122
4-(4-클로로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜타날
디클로로메탄 10 ml 중 옥살릴 클로라이드 0.425 ml를 디클로로메탄 2.0 ml 중 DMSO 0.77 ml와 -78 ℃에서 혼합하였다. 5 분 후, 디클로로메탄 6.0 ml 중 4-(4-클로로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜탄-1-올 1.38 g을 -78 ℃에서 적가하였다. 15 분 후, 트리에틸아민 2.9 ml와 혼합하고, 실온으로 서서히 가열하였다. 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 진공에서 증발시켜 농축하였다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 98:2)한 후, 4-(4-클로로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-펜타날 1.16 g을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112005078156837-PCT00123
4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-1-(2-메틸프탈라진-1-온-5-일아미노)-2-(트리플루오로메틸)-펜탄-2-올 (실시예 27)의 생성과 유사하게, 상응하는 이민을 4-아미노-1H-인다졸 168 mg 및 4-(4-클로로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜타날 410 mg으로부터 수득하고, 나트륨 시아노보로히드리드 580 mg으로 더 환원하여 표제 화합물 303 mg을 수득하였다.
Figure 112005078156837-PCT00124
실시예 46 및 47
(-)-4-(4- 클로로 -2- 메톡시페닐 )-4- 메틸 -1-(1H- 인다졸 -4- 일아미노 )-2-( 트리플 루오로메틸)-펜탄-2-올 및 (+)-4-(4- 클로로 -2- 메톡시페닐 )-4- 메틸 -1-(1H- 인다졸 -4- 일아미노 )-2-( 트리플루오로메틸 )-펜탄-2-올
(+/-)-4-(4-클로로-2-메톡시페닐)-4-메틸-1-(1H-인다졸-4-일아미노)-2-(트리플루오로메틸)-펜탄-2-올의 분리:
거울상 이성질체 혼합물을 키랄 담체 물질 (키랄팩 AD (등록상표), 다이셀 컴퍼니) 상에서 헥산/에탄올 (80 : 20, vvv)로 크로마토그래피하여 분리하였다. 그 결과,
(-)-거울상 이성질체: MS (esi): M++1 = 442/444, [α]D -60.8 ° °(c = 1.0, CHCl3) 및
(+)-거울상 이성질체: MS (esi): M++1 = 442/444, [α]D +43.0° °(c = 1.0, CHCl3)
실시예 48 및 49
Figure 112005078156837-PCT00125
(-)-4-(4- 클로로 -2- 히드록시페닐 )-4- 메틸 -1-(1H- 인다졸 -4- 일아미노 )-2-( 트리플루오로메틸 )-펜탄-2-올
실시예 3의 생성과 유사하게, 표제 화합물 11 mg을 (-)-4-(4-클로로-2-메톡시페닐)-4-메틸-1-(1H-인다졸-4-일아미노)-2-(트리플루오로메틸)-펜탄-2-올 100 mg 및 삼브롬화붕소 (디클로로메탄 중 1 M) 3.6 ml의 반응으로부터 수득하였다.
Figure 112005078156837-PCT00126
(+)-4-(4- 클로로 -2- 히드록시페닐 )-4- 메틸 -1-(1H- 인다졸 -4- 일아미노 )-2-( 트리플루오로메틸 )-펜탄-2-올
실시예 3의 생성과 유사하게, 표제 화합물 2.17 g을 (+)-4-(4-클로로-2-메톡시페닐)-4-메틸-1-(1H-인다졸-4-일아미노)-2-(트리플루오로메틸)-펜탄-2-올 5.3 g 및 삼브롬화붕소 (디클로로메탄 중 1 M) 190 ml의 반응으로부터 수득하였다.
Figure 112005078156837-PCT00127
실시예 50
Figure 112005078156837-PCT00128
4-(4- 클로로 -2- 메톡시페닐 )-4- 메틸 -1-(2- 메틸퀴나졸린 -5- 일아미노 )-2-( 트리플루오로메틸 )-펜탄-2-올
실시예 2의 생성과 유사하게, 상응하는 이민을 5-아미노-2-메틸퀴나졸린 395 mg 및 4-(4-클로로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜타날 299 mg으로부터 수득하고, 활성탄 상의 팔라듐으로 환원하였다. 공기 중에서 활성탄 상의 팔라듐의 존재하에 크실렌 중의 생성물을 가열하여 재산화를 수행하였다. 표제 화합물 11 mg을 수득하였다.
Figure 112005078156837-PCT00129
실시예 51
Figure 112005078156837-PCT00130
4-(4- 클로로 -2- 메톡시페닐 )-1-(8- 플루오로 -2- 메틸퀴나졸린 -5- 일아미노 )-4- 메 틸 -2-( 트리플루오로메틸 )-펜탄-2-올
4-(4-클로로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜타날 1.72 g (5.30 mmol) 및 5-아미노-8-플루오로-2-메틸-퀴나졸린 0.85 g (4.80 mmol)을 먼저 디클로로메탄 64 ml 및 아세트산 13 ml 중 실시예 2와 유사하게 반응시켰다. 정제된 중간체 생성물 600 mg을 수득하였다.
상기 이민 200 mg (0.42 mmol)을 THF 7 ml에 용해하고, 나트륨 시아노보로히드리드 60 mg (0.84 mmol)을 0 ℃에서 첨가하였다. 1 시간 후, 추가의 나트륨 시아노보로히드리드 15 mg (0.21 mmol) 뿐만 아니라 메탄올/아세트산 (1:1) 수 방울을 첨가하고, 2 시간 더 교반하였다. 염화암모늄 포화 용액을 첨가하여 상기 반응을 중지하고, 실시예 26과 유사하게 후처리하였다. 조생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (용리액 헥산/에틸 아세테이트 20％)하였다. 상기 생성물을 소량의 클로로포름에 용해하고, 스패툴라 팁에 가득한 이산화망간과 혼합하고, 1 시간 동안 교반하였다. 이산화망간을 여과 제거하고, 여액을 증발시켜 농축하고, 헥산/에틸 아세테이트 20-50％를 사용하여 소량의 실리카 겔로 크로마토그래피하였다. 목적 생성물 5 mg을 수득하였다.
Figure 112005078156837-PCT00131
실시예 52
Figure 112005078156837-PCT00132
4-(4- 클로로 -2- 메톡시페닐 )-4- 메틸 -1-(2- 메틸 -1,8-나프티리딘-5- 일아미노 )-2-( 트리플루오로메틸 )펜탄-2- 올
실시예 10과 유사하게, 1-아미노-4-(4-클로로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)프로판-2-올을 5-클로로-2-메틸-1,8-나프티리딘과 반응시켜 목적 생성물을 형성하였다.
Figure 112005078156837-PCT00133
실시예 53
Figure 112005078156837-PCT00134
4-(4- 클로로 -2- 히드록시페닐 )-4- 메틸 -1-(2- 메틸 -1,8-나프티리딘-5- 일아미노 )-2-( 트리플루오로메틸 )-펜탄-2- 올
실시예 3과 유사하게, 4-(4-클로로-2-메톡시페닐)-4-메틸-1-(2-메틸-1,8-나프티리딘-5-일아미노)-2-(트리플루오로메틸)펜탄-2-올을 반응시켜 목적 생성물을 형성하였다.
Figure 112005078156837-PCT00135
실시예 54
Figure 112005078156837-PCT00136
4-(2- 플루오로 -4- 메톡시페닐 )-4- 메틸 -1-(1H- 인다졸 -4- 일아미노 )-2-( 트리플루오로메틸 )-펜탄-2-올
4-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜타날
4-(4-클로로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜타날 (실시예 45)의 합성과 유사하게, 표제 화합물 1.73 g을 4-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜탄올 (실시예 47) 3 g으로부터 출발하여 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112005078156837-PCT00137
실시예 30의 생성과 유사하게, 상응하는 이민을 4-아미노-1H-인다졸 82 mg 및 4-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜타날 192 mg으로부터 수득하고, 나트륨 시아노보로히드리드 281 mg으로 더 환원하여 표제 화합물 152 mg을 수득하였다.
Figure 112005078156837-PCT00138
실시예 55
Figure 112005078156837-PCT00139
4-(2- 플루오로 -4- 히드록시페닐 )-4- 메틸 -1-(1H-인다졸-4- 일아미노 )-2-( 트리플루오로메틸 )-펜탄-2-올
실시예 3의 생성과 유사하게, 표제 화합물 76 mg을 4-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-4-메틸-1-(1H-인다졸-4-일아미노)-2-(트리플루오로메틸)-펜탄-2-올 80 mg 및 삼브롬화붕소 (디클로로메탄 중 1 M) 3 ml의 반응으로부터 수득하였다.
Figure 112005078156837-PCT00140
실시예 56
Figure 112005078156837-PCT00141
4-(2- 클로로 -4- 메톡시페닐 )-4- 메틸 -1-(1H- 인다졸 -4- 일아미노 )-2-( 트리플루오로메틸 )-펜탄-2-올
4-(2-클로로-4-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜타날
4-(4-클로로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜타날 (실시예 45)의 합성과 유사하게, 표제 화합물 101 mg을 4-(2-클로로-4-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜탄올 150 mg으로부터 출발하여 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112005078156837-PCT00142
실시예 30의 생성과 유사하게, 상응하는 이민을 4-아미노-1H-인다졸 36 mg 및 4-(2-클로로-4-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜타날 90 mg으로부터 수득하고, 나트륨 시아노보로히드리드 114 mg으로 더 환원하여 표제 화합물 54 mg을 수득하였다.
Figure 112005078156837-PCT00143
실시예 57
Figure 112005078156837-PCT00144
4-(2- 클로로 -4- 히드록시페닐 )-4- 메틸 -1-(1H-인다졸-4- 일아미노 )-2-( 트리플루오로메틸 )-펜탄-2-올
실시예 3의 생성과 유사하게, 표제 화합물 11 mg을 4-(2-클로로-4-메톡시페 닐)-4-메틸-1-(1H-인다졸-4-일아미노)-2-(트리플루오로메틸)-펜탄-2-올 27 mg 및 삼브롬화붕소 (디클로로메탄 중 1 M) 0.93 ml의 반응으로부터 수득하였다.
Figure 112005078156837-PCT00145
실시예 58
Figure 112005078156837-PCT00146
4-(4-브로모-2- 메톡시페닐 )-4- 메틸 -1-(1H-인다졸-4- 일아미노 )-2-( 트리플루오로메틸 )-펜탄-2-올
4-(4-브로모-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-펜탄-1,2-디올
4-(4-브로모-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-펜탄산 에틸 에스테르 (4-(4-브로모-2-메톡시페닐)-2-옥소펜탄산으로부터 출발하여 2 단계로 합성 (WO 제98/54159호)) 2.55 g (6.17 mmol)을 디에틸 에테르 102 ml에 용해하고, 0 내지 -5 ℃에서 수소화리튬알루미늄 351.3 mg (9.256 mmol)과 부분적으로 혼합하고, 3 시간 및 1 시간 반 동안 실온에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 얼음 배쓰에서 냉각하면서 중탄산나트륨 포화 용액과 적량 혼합하고, 5 ℃에서 15 분 동안 및 이어서 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 퇴적된 침전물을 흡입 제거하고, 디에틸 에테르로 재세척하고, 여액을 회전 증발기에서 증발시켜 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (이동 용매 에틸 아세테이트/헥산)하였 다. 알데히드 (다음 단계 참조) 308 mg 뿐만 아니라 디올 2.025 g (88.4％)을 수득하였다.
4-(4-브로모-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-펜타날
4-(4-브로모-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-펜탄-1,2-디올 2.03 g (5.442 mmol)을 실시예 49에 기재된 바와 같이 스베른(Swern) 반응에 따라 알데히드로 산화하였다. 목적 화합물 1.839 g (91.4％)을 단리하였다.
Figure 112005078156837-PCT00147
실시예 30의 생성에 따라, 상응하는 이민을 4-아미노-1H-인다졸 181 mg 및 4-(4-브로모-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜타날 500 mg으로부터 수득하고, 나트륨 시아노보로히드리 334 mg으로 더 환원하여 표제 화합물 190 mg을 수득하였다.
Figure 112005078156837-PCT00148
실시예 59
Figure 112005078156837-PCT00149
4-(4-브로모-2- 히드록시페닐 )-4- 메틸 -1-(1H-인다졸-4- 일아미노 )-2-( 트리플루 오로메틸 )-펜탄-2- 올
실시예 3의 생성에 따라, 표제 화합물 14 mg을 4-(4-브로모-2-메톡시페닐)-4-메틸-1-(1H-인다졸-4-일아미노)-2-(트리플루오로메틸)-펜탄-2-올 90 mg 및 삼브롬화붕소 (디클로로메탄 중 1 M) 3.8 ml의 반응으로부터 수득하였다.
Figure 112005078156837-PCT00150
실시예 60
Figure 112005078156837-PCT00151
4-(5- 클로로 -2- 메톡시페닐 )-1-(1H- 인다졸 -4- 일아미노 )-4- 메틸 -2-( 트리플루오로메틸 )펜탄-2-올
4-(5-클로로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜타날
4-(5-클로로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜탄-1,2-디올 2 g (6.12 mmol)을 실시예 49에 기재된 바와 같이 스베른 반응에 따라 옥살릴 클로라이드 854.6 mg (6.733 mmol) 및 DMSO 1.05 ml (14.812 mmol)로 산화하였다. 후처리 후, 목적 알데히드 1.95 g (98.4％)을 수득하였고, 이를 다음 단계에 조질의 형태로 투입하였다.
Figure 112005078156837-PCT00152
실시예 16과 유사하게, 목적 생성물을 4-(5-클로로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜타날 및 1H-인다졸-4-일아민으로부터 수득하였다.
Figure 112005078156837-PCT00153
실시예 61
Figure 112005078156837-PCT00154
4-(6- 플루오로 -2- 메톡시옥시페닐 )-4- 메틸 -1-(7- 플루오로 -2- 메틸퀴나졸린 -5- 일아미노 )-2-( 트리플루오로메틸 )-펜탄-2-올
실시예 25와 유사하게, 4-(6-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜타날을 5-아미노-7-플루오로-2-메틸퀴나졸린과 반응시켜 목적 생성물을 형성하였다.
Figure 112005078156837-PCT00155
실시예 62
Figure 112005078156837-PCT00156
4-(6- 플루오로 -2-히드록시옥시 페닐 )-1-(7- 플루오로 -2- 메틸퀴나졸린 -5- 일아미노 )-4- 메틸 -2-( 트리플루오로메틸 )펜탄-2- 올
실시예 3과 유사하게, 4-(6-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-1-(8-플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일아미노)-2-(트리플루오로메틸)-펜탄-2-올을 반응시켜 목적 생성물을 형성하였다.
Figure 112005078156837-PCT00157
실시예 63
Figure 112005078156837-PCT00158
4-(6- 플루오로 -2- 메톡시페닐 )-4- 메틸 -1-(8- 플루오로 -2- 메틸퀴나졸린 -5- 일아미노 )-2-( 트리플루오로메틸 )-펜탄-2-올
실시예 25에 따라, 4-(6-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜타날을 5-아미노-8-플루오로-2-메틸퀴나졸린과 반응시켜 목적 생성물을 형성하였다.
Figure 112005078156837-PCT00159
실시예 64
Figure 112005078156837-PCT00160
4-(6- 플루오로 -2- 히드록시페닐 )-4- 메틸 -1-(8- 플루오로 -2- 메틸퀴나졸린 -5- 일아미노 )-2-( 트리플루오로메틸 )-펜탄-2- 올
실시예 3과 유사하게, 4-(6-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-1-(8-플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일아미노)-2-(트리플루오로메틸)-펜탄-2-올을 반응시켜 목적 생성물을 형성하였다.
Figure 112005078156837-PCT00161
실시예 65
Figure 112005078156837-PCT00162
4-(3,5- 디플루오로 -2- 메톡시페닐 )-4- 메틸 -1-(1H-인다졸-4- 일아미노 )-2-( 트리플루오로메틸 )-펜탄-2-올
4-(3,5-디플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜타날
상기에 기재된 4-(벤조[1,3]디옥솔-4-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜타날의 합성 방법과 유사하게, 표제 화합물 90 mg을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112005078156837-PCT00163
실시예 30의 생성과 유사하게, 상응하는 이민을 4-아미노-1H-인다졸 35 mg 및 4-(3,5-디플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜타날 85 mg으로부터 수득하고, 나트륨 시아노보로히드리드 99 mg으로 더 환원하여 표제 화합물 43 mg을 수득하였다.
Figure 112005078156837-PCT00164
실시예 66
Figure 112005078156837-PCT00165
4-(3,5- 디플루오로 -2- 히드록시페닐 )-4- 메틸 -1-(1H- 인다졸 -4- 일아미노 )-2-( 트리플루오로메틸 )-펜탄-2-올
실시예 3의 생성과 유사하게, 표제 화합물 14 mg을 4-(3,5-디플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-1-(1H-인다졸-4-일아미노)-2-(트리플루오로메틸)-펜탄-2-올 37 mg 및 삼브롬화붕소 (디클로로메탄 중 1 M) 1.3 ml의 반응으로부터 수득하였다.
Figure 112005078156837-PCT00166
실시예 67
Figure 112005078156837-PCT00167
4-(2,3-디히드로 벤조푸라닐 )-4- 메틸 -1-(1H-인다졸-4- 일아미노 )-2-( 트리플루오로메틸 )-펜탄-2-올
실시예 30의 생성과 유사하게, 상응하는 이민을 4-아미노-1H-인다졸 32 mg 및 4-(2,3-디히드로벤조푸라닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜타날 75 mg으로부터 수득하고, 나트륨 시아노보로히드리드 134 mg으로 더 환원하여 표제 화합물 64 mg을 수득하였다.
Figure 112005078156837-PCT00168
실시예 68
Figure 112005078156837-PCT00169
4-(4,5- 디플루오로 -2- 메톡시페닐 )-4- 메틸 -1-(1H- 인다졸 -4- 일아미노 )-2-( 트리플루오로메틸 )-펜탄-2-올
4-(4,5-디플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜타날
상기에 기재된 4-(벤조[1,3]디옥솔-4-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜타날의 합성 방법과 유사하게, 표제 화합물 695 mg을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112005078156837-PCT00170
실시예 30의 생성과 유사하게, 상응하는 이민을 4-아미노-1H-인다졸 82 mg 및 4-(4,5-디플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜타날 200 mg으로부터 수득하고, 나트륨 시아노보로히드리드 319 mg으로 더 환원하여 표제 화합물 155 mg을 수득하였다.
Figure 112005078156837-PCT00171
실시예 69
Figure 112005078156837-PCT00172
4-(4- 클로로 -5- 플루오로 -2- 메톡시페닐 )-4- 메틸 -1-(1H- 인다졸 -4- 일아미노 )-2-(트리플루오로메틸)-펜탄-2-올
4-(4-클로로-5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜타날
상기에 기재된 4-(벤조[1,3]디옥솔-4-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜탄올의 합성 방법과 유사하게, 4-(4-클로로-5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜타날 1.55 g을 분획 1로서, 4-(4-클로로-5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜탄올 1.32 g을 분획 2로서 수득하였다.
Figure 112005078156837-PCT00173
실시예 30의 생성과 유사하게, 상응하는 이민을 4-아미노-1H-인다졸 78 mg 및 4-(4-클로로-5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜타날 200 mg으로부터 수득하고, 나트륨 시아노보로히드리드 280 mg으로 더 환 원하여 표제 화합물 116 mg을 수득하였다.
Figure 112005078156837-PCT00174
실시예 70
Figure 112005078156837-PCT00175
4-(4- 클로로 -5- 플루오로 -2- 히드록시페닐 )-4- 메틸 -1-(1H- 인다졸 -4- 일아미노 )-2-(트리플루오로메틸)-펜탄-2-올
실시예 3의 생성과 유사하게, 표제 화합물 30 mg을 4-(4-클로로-5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-1-(1H-인다졸-4-일아미노)-2-(트리플루오로메틸)-펜탄-2-올 100 mg 및 삼브롬화붕소 (디클로로메탄 중 1 M) 3.3 ml의 반응으로부터 수득하였다. 인화점 = 171-173 ℃
실시예 71
Figure 112005078156837-PCT00176
4-(4- 클로로 -5- 플루오로 -2- 메톡시옥시페닐 )-4- 메틸 -1-(8- 플루오로 -2- 메틸퀴나졸린 -5- 일아미노 )-2-( 트리플루오로메틸 )-펜탄-2- 올
실시예 25와 유사하게, 4-(4-클로로-5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시- 4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜타날을 5-아미노-8-플루오로-2-메틸퀴나졸린과 반응시켜 목적 생성물을 형성하였다.
Figure 112005078156837-PCT00177
실시예 72
Figure 112005078156837-PCT00178
4- 메틸 -1-(2- 메틸퀴나졸린 -5- 일아미노 )-4- 페닐 -2-( 트리플루오로메틸 )-펜탄-2-올
2-히드록시-4-메틸-4-페닐-2-트리플루오로메틸-펜타날
디메틸포름아미드 250 ml 중 4-메틸-2-옥소-4-페닐펜탄산 (WO 제98/54159호) 10.4 g 을 -5 ℃에서 염화티오닐 4.1 ml와 혼합하고, 15 분 후 메탄올 4 ml와 혼합하였다. 실온에서 15 시간 후, 상기 배치를 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 물로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 증발시켜 농축하여 4-메틸-2-옥소-4-페닐펜탄산-메틸 에스테르 9.3 g을 수득하였다. 이 후 -5 ℃의 DMF 558 ml에서 (트리플루오로메틸)트리메틸실란 15.5 ml (104.63 mmol) 및 탄산세슘 20.5 g (63.28 mmol)과 혼합하고, 16 시간 동안 실온에서 교반하였다. 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 물로 세척하고, 건조하였다 (Na2SO4). 증발시켜 농축한 중간체 생성물을 THF 200 ml에 용해하고, THF 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드 중 1 M 용액 50 ml를 첨가하였다. 2 시간 동안 교반하고, 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 물로 세척하고, 건조하였다 (Na2SO4). 헥산-에틸 아세테이트 (0-30％)로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한 후, 2-히드록시-4-메틸-4-페닐-2-(트리플루오로메틸)펜탄산-메틸 에스테르 8.35 g을 수득하였다. 상기 에스테르 (8.3 g, 28.59 mmol)를 2.5 시간에 걸쳐 THF 180 ml에 용해하고, 수소화리튬알루미늄 1.52 g (36.20 mmol)을 소량 나누어서 첨가하였다. 전환이 완료된 후, 에틸 아세테이트 5 ml를 적가하고, 추가의 10 분 후 물 10 ml를 조심스럽게 첨가하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 에틸 아세테이트로 조심스럽게 세척하였다. 헥산-에틸 아세테이트 (0-35％)로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한 후, 4-메틸-4-페닐-2-(트리플루오로메틸)펜탄-1,2-디올 5.40 g을 수득하였다. 트리에틸아민 5.7 ml (40.3 mmol) 및 피리딘 SO3 착물 5 g을 디클로로메탄 75 ml 및 DMSO 28 ml 중 디올 2.5 g (9.53 mmol)에 20 분에 걸쳐 나누어서 첨가하였다. 2 시간에 걸쳐 교반하고, 염화암모늄 포화 용액 40 ml를 첨가하였다. 상기 혼합물을 15 분 더 교반하고, 상들을 분리하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 진공에서 제거하여 생성물 3 g을 수득하였다.
Figure 112005078156837-PCT00179
실시예 25와 유사하게, 2-히드록시-4-메틸-4-페닐-2-트리플루오로메틸-펜타날을 5-아미노-2-메틸퀴나졸린과 반응시켜 목적 생성물을 형성하였다.
Figure 112005078156837-PCT00180
실시예 73
4-(2,5- 디플루오로페닐 )-4- 메틸 -1-(2- 메틸 -벤조티아졸-7- 일아미노 )-2-( 트리플루오로메틸 )-펜탄-2- 올
아세트산 1 ml 중 2-메틸-벤조티아졸-7-일아민 110 mg (0.66 mmol)을 4-(2,5-디플루오로-페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜타날 150 mg (0.53 mmol)과 혼합하고, 디클로로에탄 10 ml에 용해하고, 분자체 (4 A) 상에서 4 시간 동안 환류하고, 실온에서 16 시간 더 교반하였다. 상기 혼합물을 물과 디클로로메탄 사이에 분산시키고, 디클로로메탄으로 추출하고, 합한 유기상을 세척하고 (NaCl 포화 용액), 건조하고 (Na2SO4), 증발시켜 농축하였다. 헥산/에틸 아세테이트 (20％)로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 수득한 중간체 생성물 (97 mg) 을 아세트산에 용해하고, NaBH4 10 mg과 혼합하고, 상기 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 물과 디클로로메탄 사이에 분산시키고, 추출하고, 합한 유기상을 세척하고 (NaCl 포화 용액), 건조하고 (Na2SO4), 증발시켜 농축하였다. 생성물 90 mg을 수득하였고, 이는 헥산/디에틸 에테르로부터 결정화될 수 있다.
Figure 112005078156837-PCT00182
실시예 74
Figure 112005078156837-PCT00183
4-(2- 클로로페닐 )-4- 메틸 -1-(2- 메틸 -벤조티아졸-7- 일아미노 )-2-( 트리플루오로메틸 )-펜탄-2- 올
실시예 5와 유사하게, 목적 생성물을 7-아미노-2-메틸벤조티아졸 (문헌 [Libeer et al. Bull. Soc. Chim. Belg.; 1971; 80; 43-47]) 및 4-(2-클로로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜타날로부터 수득하였다.
Figure 112005078156837-PCT00184
실시예 75
Figure 112005078156837-PCT00185
4-(2- 메톡시페닐 )-4- 메틸 -1-(1H-인다졸-4- 일아미노 )-2-( 트리플루오로메틸 )-펜탄-2-올
4-(2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜타날
상기에 기재된 4-(벤조[1,3]디옥솔-4-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜타날 (실시예 32)의 합성 방법과 유사하게, 표제 화합물 7.9 mg을 4-(2-메톡시페닐)-4-메틸-2-옥소-펜탄산 에틸 에스테르 (WO 제98/54159호) 28.6 g으로부터 출발하여 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112005078156837-PCT00186
실시예 30의 생성과 유사하게, 상응하는 이민을 4-아미노-1H-인다졸 139 mg 및 4-(2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜타날 300 mg으로부터 수득하고, 나트륨 시아노보로히드리드 627 mg으로 더 환원하여 표제 화합물 310 mg을 수득하였다.
Figure 112005078156837-PCT00187
실시예 76
Figure 112005078156837-PCT00188
4-(2- 히드록시페닐 )-4- 메틸 -1-(1H-인다졸-4- 일아미노 )-2-( 트리플루오로메틸 )-펜탄-2-올
실시예 3의 생성과 유사하게, 표제 화합물 15 mg을 4-(2-메톡시페닐)-4-메틸-1-(1H-인다졸-4-일아미노)-2-(트리플루오로메틸)-펜탄-2-올 20 mg 및 삼브롬화붕소 (디클로로메탄 중 1 M) 0.75 ml의 반응으로부터 수득하였다.
Figure 112005078156837-PCT00189
실시예 77 및 78
(-)-4-(2- 히드록시페닐 )-4- 메틸 -1-(1H- 인다졸 -4- 일아미노 )-2-( 트리플루오로메틸 )-펜탄-2-올 및 (+)-4-(2-히드록시페닐)-4-메틸-1-(1H-인다졸-4-일아미노)-2-( 트리플루오로메틸 )-펜탄-2-올
(+/-)-4-(2-히드록시페닐)-4-메틸-1-(1H-인다졸-4-일아미노)-2-(트리플루오로메틸)-펜탄-2-올의 분리
거울상 이성질체 혼합물을 키랄 담체 물질 (키랄팩 AD (등록상표), 다이셀 컴퍼니) 상에서 헥산/에탄올 (70 : 30, vvv)로 크로마토그래피하여 분리하였다. 그 결과,
거울상 이성질체 A: MS (ei) M+ = 392 및
거울상 이성질체 B: MS (ei) M+ = 392를 수득하였다.
실시예 79
Figure 112005078156837-PCT00190
4-(4- 클로로페닐 )-4- 메틸 -1-(1H- 인다졸 -4- 일아미노 )-2-( 트리플루오로메틸 )-펜탄-2-올
2-(4-클로로페닐)-2-메틸프로판올
DMF 140 ml 중 4-클로로벤질 시아나이드 10 g 및 요오드화메틸 14.3 ml를 0 ℃에서 수소화나트륨 (오일 중 60％)과 부분적으로 혼합하였다. 밤새 교반하고, 이어서 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 상들을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하였다.
물로 철저히 추출하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 진공에서 증발시켜 농축하였다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 95:5)한 후, 2-(4-클로로페닐)-2-메틸프로피오니트릴 11.73 g을 무색 오일로서 수득하였다. 이어서, -78 ℃의 톨루엔에서 수소화디이소부틸알루미늄 용액 55.4 ml (톨루엔 중 20％)와 서서히 혼합하고, -78 ℃에서 4 시간 후, 에틸 아세테이트 50 ml를 적가하였다. 실온으로 가열하면서 밤새 교반하고, 물을 첨가하였다. 규조토를 통해 여과한 후, 상들을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하였 다. 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 진공에서 증발시켜 농축하였다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 95:5)한 후, 2-(4-클로로페닐)-2-메틸프로판올 10.2 g을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112005078156837-PCT00191
4-(4-클로로페닐)-4-메틸-2-옥소-발레르산
테트라히드로푸란 50 ml 중 2-디에틸포스포노-2-에톡시아세트산-에틸 에스테르 15.04 g 용액을 20 분 이내에 얼음으로 냉각하면서 테트라히드로푸란-헵탄-톨루엔 중 리튬 디이소프로필아미드 2 M 용액 30 ml와 혼합하고, 0 ℃에서 15 분 동안 교반하였다. 30 분 이내에, 테트라히드로푸란 50 ml 중 2-(4-클로로페닐)-2-메틸프로판올 10.2 g 용액을 0 ℃에서 첨가하였다. 실온에서 20 시간 후, 2 N 황산을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조하고 (Na2SO4), 증발시켜 농축하였다. 조생성물을 2 M 수산화나트륨 용액 200 ml/에탄올 400 ml로 비누화하였다. 수득한 산 13.8 g을 격렬하게 교반하면서 2 N 황산 300 ml 및 빙초산 100 ml로 3 시간 동안 환류하였다. 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 세척한 후, 4-(4-클로로페닐)-4-메틸-2-옥소-발레르산 10.9 g을 적색 오일로서 수득하였다.
Figure 112005078156837-PCT00192
4-(4-클로로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-펜탄-1-알
4-(3-클로로-2-메톡시-페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜타날 (실시예 45)의 합성과 유사하게, 에탄올/황산 중 4-(4-클로로페닐)-4-메틸-2-옥소-발레르산 10.9 g을 에스테르화하고, 생성물을 (트리플루오로메틸)트리메틸실란 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드와 반응시키고, 형성된 히드록시 에스테르를 수소화리튬알루미늄으로 환원하여 4-(4-클로로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜탄-1-올 4.22 g을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112005078156837-PCT00193
트리에틸아민 6.8 ml (33.3 mmol) 및 피리딘 SO3 착물 1.5 g을 디클로로메탄 50 ml 및 DMSO 22 ml 중 디올 2 g (6.7 mmol)에 20 분에 걸쳐 나누어서 첨가하였다. 5 시간에 걸쳐 교반하고, 염화암모늄 포화 용액 40 ml를 첨가하였다. 상기 혼합물을 추가의 15 분 동안 교반하고, 상들을 분리하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 0-30％)한 후, 생성물 1.27 g을 수득하였다.
Figure 112005078156837-PCT00194
실시예 30의 생성과 유사하게, 상응하는 이민을 4-아미노-1H-인다졸 158 mg 및 4-(4-클로로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜타날 350 mg으로부터 수득하고, 상기 이민 100 mg을 나트륨 시아노보로히드리드 216 mg으로 더 환원 하여 표제 화합물 68 mg을 수득하였다.
Figure 112005078156837-PCT00195
실시예 80
Figure 112005078156837-PCT00196
4-(4- 클로로페닐 )-4- 메틸 -1-(8- 플루오로 -2- 메틸퀴나졸린 -5- 일아미노 )-2-( 트리플루오로메틸 )-펜탄-2- 올
실시예 25와 유사하게, 4-(4-클로로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜타날을 5-아미노-8-플루오로-2-메틸퀴나졸린과 반응시켜 목적 생성물을 형성하였다.
Figure 112005078156837-PCT00197
실시예 81
Figure 112005078156837-PCT00198
4-{[4-(5- 플루오로 -2- 메톡시페닐 )-2-히드록시-4- 메틸 -2-( 트리플루오로메틸 )- 펜틸 ]아미노}-1,3- 디히드로인돌 -2-온
디메틸-2-(2,6-디니트로페닐)-말로네이트
디메틸말로네이트 42.95 g (311.03 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 300 ml에 용해하고, 칼륨-tert 부틸레이트 35.15 g (296.22 mmol)과 부분적으로 혼합하였다. 생성된 tert-부탄올을 증류 제거한 후, 반응 혼합물을 20 ℃로 냉각하였다. 2,6-디클로로벤젠 30 g (148.11 mmol)을 혼합물에 신속히 나누어서 첨가하였다. 90 ℃에서 3 시간 동안 교반한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 1％ NaOH 용액 (얼음으로 냉각) 800 ml에 첨가하고, 메틸-tert 부틸 에테르로 3 회 추출하였다. 합한 에테르상을 TLC 모니터링 후 제거하였다. 수성상을 얼음 배쓰에서 냉각하면서 진한 질산 (w = 65％)으로 조심스럽게 산성화하였다. 메틸-tert-부틸 에테르로 6 회 추출한 후, 합한 유기 추출물의 통상적인 후처리 (물, 염수, 건조, 여과 및 용매의 회전 제거)로 잔류물을 수득하고, 이를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (이동 용매 에틸 아세테이트/헥산)하였다. 목적 화합물 12.09 g (27.09％)을 단리하였다.
메틸-(2,6-디니트로페닐)-아세테이트
디메틸-2-(2,6-디니트로페닐)-말로네이트 10.08 g (33.8 mmol)을 빙초산 54 ml에서 과염소산 2.7 ml와 혼합하고, 125 ℃에서 환류하였다. 이 때, 생성된 에틸 아세테이트를 증류 제거하였다. 90 분 후, TLC 모니터링 결과 출발 물질이 더이상 존재하지 않을 때 반응을 중지하였다. 반응 혼합물을 얼음물에 붓고, 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 5％ 중탄산나트륨 용액, 물 및 염수 로 진탕하였다. 유기상을 건조한 후, 건조제를 여과 제거하고, 용매를 회전 제거하고, 남은 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (이동 용매 에틸 아세테이트/헥산)하였다. (2,6-디니트로페닐)-아세트산 4.69 g을 단리하고, 이어서 메탄올 (16 ml) 및 진한 황산 (0.4 ml)으로 에스테르화하였다. 이를 위해, 산 및 시약을 7 시간 동안 환류하였다. 상기 메탄올을 회전 제거하고, 잔류물을 통상적인 방법으로 후처리하였다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (이동 용매 에틸 아세테이트/헥산)한 후, 목적 에스테르 4.43 g (89％)을 수득하였다.
4-아미노-1,3-디히드로인돌-2-온
메틸-(2,6-디니트로페닐)-아세테이트 4.43 g (18.45 mmol)을 빙초산 38.8 ml 및 물 11 ml에 첨가하고, 철 분말 3.75 g과 혼합하고, 4 시간 이상 교반하였다. 이 경우에, 40 내지 60 ℃로 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 얼음물에 첨가하고, 에틸 아세테이트와 혼합하고, 10 분 동안 격렬하게 교반하였다. 상기 혼합물을 유리 섬유 여과기로 여과하고, 유기상을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트로 2 회 이상 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조하고, 건조제를 여과 제거한 후, 용매를 회전 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (이동 용매 메탄올/디클로로메탄)하였다. 4-니트로-인돌-2-온 2.38 g을 단리하였다. 그러나, 니트로 화합물은 빙초산/물에서 철 분말 2.7 g과 혼합되고, 상기에 기재된 추가의 순환 시간을 보내었다. 이 단계에서 목적 아민 1.63 g을 단리하였다.
실시예 27과 유사하게, 4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-트리플루 오로메틸-펜타날을 4-아미노-1,3-디히드로인돌-1-온과 반응시켜 목적 생성물을 형성하였다.
Figure 112005078156837-PCT00199
실시예 82
Figure 112005078156837-PCT00200
4-{[4-(5- 클로로 -2- 메톡시페닐 )-2-히드록시-4- 메틸 -2-( 트리플루오로메틸 ) 펜틸 ]아미노}-1,3-디히드로-6-플루오로인돌-2-온
4-(4-클로로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜타날 180 mg (0.60 mmol) 및 4-아미노-6-플루오로인돌-2-온 100 mg (0.60 mmol)을 디클로로에탄 15 ml 및 아세트산 3 ml에 투입하고, 분자체 분말 (4 A) 약 100 mg을 첨가하고, 상기 혼합물을 6 시간 동안 환류하였다. 냉각 후, 여과 제거하고, 여액을 디클로로메탄과 NaHCO3 포화 용액 사이에 분산시키고, 상들을 분리하였다. 수성상을 디클로로메탄으로 수 회 추출하고, 합한 유기상을 물 및 NaCl 포화 용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 용매를 제거하고, 조생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (용리액 헥산/에틸 아세테이트 20-100％)하였다. 메탄올 5 ml에 용해된 이민 40 mg을 수득하고, 아세트산 몇 방울 및 나트륨 시아노보로히드리드 약 20 mg과 혼합하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. NaHCO3 포화 용액을 첨가하여 상기 반응을 중지하였다. 디클로로메탄으로 추출하고, NaCl 포화 용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 조생성물의 크로마토그래피 정제 (실리카 겔, 용리액 헥산/에틸 아세테이트 20-100％)로 목적 생성물 4 mg을 수득하였다.
Figure 112005078156837-PCT00201
실시예 83-92
N-메틸-벤즈이미다졸 유도체의 생성을 위한 일반적인 수행 지시:
치환된 펜타날 0.70 mmol 및 아민 성분 (4-메틸-1H-벤즈이미다졸-4-일아민, 예를 들어 문헌 [V. Milata, D. Ilavsky, J. Saloo, Bull. Soc. Chim. Belg. 1997, 106, 731-732] 참조; 3-메틸-3H-벤즈이미다졸-4-일아민, 예를 들어 문헌 [M. Kamel, M. I. Ali, M. M. Kamel, Tetrahedron 1966, 22, 3351-3354] 참조) 1.05 mmol을 분자체 (4 A, 분말) 약 80 mg과 함께 디클로로에탄 10 ml 및 아세트산 1 ml에 투입하고, 약 7 시간 동안 환류하였다. 상기 혼합물을 냉각 후, 인산 완충 용액 (1 M, pH 7) 및 디클로로메탄과 혼합하고, 여과 제거하고, 상들을 분리하였다. 수성상을 디클로로메탄으로 수 회 추출하고, 합한 유기상을 물 및 NaCl 포화 용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 용매를 회전 증발기에서 제거하고, 중간체 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (용리액 헥산/에틸 아세테이트)로 정제 하였다. 형성된 이민을 소량의 메탄올에 더 용해하고, 아세트산 몇 방울을 첨가하고, NaCNBH3 (2-3 당량)을 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 인산 완충 용액 (1 M, pH 7)을 첨가하여 반응을 완료하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기상을 물 및 NaCl 포화 용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 조생성물을 헥산/에틸 아세테이트로 실리카 겔 상에서 여과하였다.
Figure 112005078156837-PCT00202
Figure 112005078156837-PCT00203
N-메틸벤즈이미다졸 유도체에서 메틸 에테르 분해를 위한 일반적인 수행 지시:
메틸 에테르 약 0.1 mmol을 디클로로메탄 약 3 ml에 투입하고, BBr3 용액 ( 디클로로메탄 중 1 M) 약 1 ml를 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 상기 용액을 NaHCO3 포화 용액에 첨가하고, 상들을 분리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기상을 물 및 NaCl 포화 용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 조생성물을 디에틸 에테르/헥산으로부터 결정화하였다. 약 50％의 수율로 수득하였다.
Figure 112005078156837-PCT00204
Figure 112005078156837-PCT00205
실시예 93
Figure 112005078156837-PCT00206
4-{[4-(5- 플루오로 -2- 메톡시페닐 )-2-히드록시-4- 메틸 -2-( 트리플루오로메틸 ) 펜틸 ]아미노}-2,3- 디히드로이소인돌론 -1(2H)-온
2-메틸-3-니트로벤조산 메틸 에스테르
2-메틸-3-니트로벤조산 30 g (165.6 mmol)을 메탄올 150 ml에 첨가하고, 진한 황산 2.9 ml를 첨가한 후 2 일 동안 환류하였다. 냉각 후, 결정체 (22.55 g = 79％)를 흡입 제거하고, 다음 단계에서 사용하였다.
2-(브로모메틸)-3-니트로벤조산 메틸 에스테르
2-메틸-3-니트로벤조산 메틸 에스테르 25.55 g (130.9 mmol)을 탄소 테트라클로라이드 300 ml에 첨가하고, N-브로모숙신이미드 25.6 g (141.7 mmol) 및 벤조일 과산화물 62.8 mg과 혼합하였다. 7 일 동안 환류한 후, 숙신이미드를 냉각 후 흡입 제거하고, 이어서 여액을 회전하여 건조 상태가 되게 하였다. 남은 목적 화합물을 다음 단계에 조질의 형태로 투입하였다.
2-(아지도메틸)-3-니트로벤조산 메틸 에스테르
2-(브로모메틸)-3-니트로벤조산 메틸 에스테르 10 g (36.5 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 36 ml 및 물 24 ml와 혼합하였다. 나트륨 아지드 3.54 g을 첨가한 후, 상기 배치를 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 메틸-tert 부틸 에테르로 희석하고, 물로 2 회 및 염수로 1 회 세척하였다. 황산나트륨으로 건조한 후, 여과하고, 용매를 회전 제거하였다. 목적 아지드를 89.6％ (7.72 g)의 수율로 수득하고, 조질의 형태로 더 사용하였다.
4-아미노-2,3-디히드로이소인돌-1-온
2-(아지도메틸)-3-니트로벤조산 메틸 에스테르 1 g (4.2 mmol)을 에탄올 10 ml 및 빙초산 2 ml에 첨가하고, Pd/C 148.5 mg과 혼합하였다. 수소 분위기하 실온에서 밤새 교반한 후, 촉매를 유리-섬유 여과기를 통해 흡입 제거하고, 건조 상태가 될 때까지 여액을 증발시켜 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (에틸 아세테이트)하였다. 목적 화합물 391.5 mg (62.4％)을 단리하였다.
실시예 30과 유사하게, 4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-트리플루오로메틸-펜타날을 4-아미노-2,3-디히드로이소인돌-1-온과 반응시켜 목적 생성물을 형성하였다.
Figure 112005078156837-PCT00207
실시예 94
Figure 112005078156837-PCT00208
4-(5- 플루오로 -2- 히드록시옥시페닐 )-1-(1H-인돌-4- 일아미노 )-4- 메틸 -2-( 트리플루오로메틸 )펜탄-2-올
실시예 3과 유사하게, 4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-1-(1H-인돌-5-일아미노)-2-(트리플루오로메틸)-펜탄-2-올을 반응시켜 목적 생성물을 형성하였다.
Figure 112005078156837-PCT00209
실시예 95
Figure 112005078156837-PCT00210
1,1,1- 트리플루오로 -2-[(8- 플루오로 -2- 메틸 -퀴나졸린-5- 일아미노 )- 메틸 ]-4- (3- 메톡시 - 페닐 )-4- 메틸 -펜탄-2- 올
상응하는 전구체로부터 출발하여, 상기 화합물을 실시예 13에 기재된 바와 유사하게 합성하였다. 목적 화합물 26.9 mg (17.8％)을 마지막 단계에서 단리하였다.
Figure 112005078156837-PCT00211
실시예 96
Figure 112005078156837-PCT00212
3-{4,4,4- 트리플루오로 -3-[(8- 플루오로 -2- 메틸 - 퀴나졸린 -5- 일아미노 )- 메틸 -3-히드록시-1,1-디메틸-부틸}-페놀
에테르로부터 출발하여 실시예 95에 기재된 바와 같이, 상기 화합물을 BBr3으로 에테르 분해하여 수득하였다. 목적 화합물 6 mg (29.5％)을 마지막 단계에서 단리하였다.
Figure 112005078156837-PCT00213
실시예 97
Figure 112005078156837-PCT00214
(+)-1,1,1- 트리플루오로 -2-[(8- 플루오로 -2- 메틸 - 시나졸린 -5- 일아미노 )- 메틸 ]-4-(3- 메톡시 - 페닐 )-4- 메틸 -펜탄-2-올
실시예 95에 따라 생성된 화합물을 키랄 칼럼 (키랄팩 AD 20, 이동 용매 헥산/이소프로판올) 상에서 그의 거울상 이성질체로 분리하였다.
(+)-거울상 이성질체: 실시예 97;
(-)-거울상 이성질체: 실시예 98.
실시예 98
Figure 112005078156837-PCT00215
(-)-1,1,1- 트리플루오로 -2-[(8- 플루오로 -2- 메틸 - 시나졸린 -5- 일아미노 )- 메틸 ]-4-(3- 메톡시 - 페닐 )-4- 메틸 -펜탄-2-올
라세미체 분리를 위한 조건은 실시예 97 참조.
실시예 99
Figure 112005078156837-PCT00216
3-[1-(3- 클로로 -2- 메톡시 - 페닐 )- 시클로헥실 ]-1,1,1- 트리플루오로 -2[(8- 플루오로 -2- 메틸 - 퀴나졸린 -5- 일아미노 )- 메틸 ]-프로판-2-올
상기 화합물을 상응하는 전구체로부터 출발하여 상기 실시예에 기재된 방법과 유사하게 합성하였다. 목적 화합물 32 mg (31.9％)을 마지막 단계에서 단리하 였다.
Figure 112005078156837-PCT00217
실시예 100
Figure 112005078156837-PCT00218
(-)-4-[4-(4- 클로로 -2- 메톡시 - 페닐 )-2-히드록시-4- 메틸 -2- 트리플루오로메틸 - 펜틸아미노 ]-1,3- 디히드로 -인돌-2-온
상기 화합물을 상응하는 전구체로부터 출발하여 상기 실시예에 기재된 방법과 유사하게 합성하였다. 목적 화합물 117.1 mg (97.7％)을 마지막 단계에서 라세미체로서 단리하였다.
Figure 112005078156837-PCT00219
이어서, 라세미체 분리를 수행하였다. 키랄 칼럼 (키랄팩 AD 20, 이동 용매 헥산/에탄올) 상에서 크로마토그래피한 후, 2 종의 거울상 이성질체를 수득하였다.
(-)-거울상 이성질체: 실시예 100;
(+)-거울상 이성질체: 실시예 101.
실시예 101
Figure 112005078156837-PCT00220
(+)-4-[4-(4- 클로로 -2- 메톡시 - 페닐 )-2-히드록시-4- 메틸 -2- 트리플루오로메틸 - 펜틸아미노 ]-1,3- 디히드로 -인돌-2-온
라세미체 분리를 위한 조건은 실시예 101 참조.
실시예 102
Figure 112005078156837-PCT00221
(-)-4-[4-(4- 클로로 -2-히드록시- 페닐 )-2-히드록시-4- 메틸 -2- 트리플루오로메틸 - 펜틸아미노 ]-1,3- 디히드로 -인돌-2-온
상기 화합물을 실시예 100에 기재된 화합물의 에테르 분해로 합성하였다.
Figure 112005078156837-PCT00222
실시예 103
Figure 112005078156837-PCT00223
(+)-4-[4-(4- 클로로 -2-히드록시- 페닐 )-2-히드록시-4- 메틸 -2- 트리플루오로메틸 - 펜틸아미노 ]-1,3- 디히드로 -인돌-2-온
상기 화합물을 실시예 101에 기재된 화합물의 에테르 분해로 합성하였다. 1NMR 데이타는 실시예 102 참조.
실시예 104
Figure 112005078156837-PCT00224
6- 플루오로 -4-[4-(2- 플루오로 -6- 메톡시 - 페닐 )-2-히드록시-4- 메틸 -2- 트리플루오로메틸 - 펜틸아미노 ]-2,3- 디히드로 - 이소인돌 -1-온
상기 화합물을 상응하는 전구체로부터 출발하여 상기 실시예에 기재된 방법과 유사하게 합성하였다. 목적 화합물 62.5 mg (77.8％)을 마지막 단계에서 단리하였다.
Figure 112005078156837-PCT00225
실시예 105
Figure 112005078156837-PCT00226
6- 플루오로 -4-[4-(2- 플루오로 -6-히드록시- 페닐 )-2-히드록시-4- 메틸 -2- 트리플루오로메틸 - 펜틸아미노 ]-2,3- 디히드로 - 이소인돌 -1-온
상기 화합물을, 상기 실시예에 기재된 화합물을 BBr3으로 에테르 분해하여 수득하였다. 목적 화합물 37.5 mg (69.7％)을 단리하였다.
Figure 112005078156837-PCT00227
실시예 106
Figure 112005078156837-PCT00228
1,1,1- 트리플루오로 -4-(2- 플루오로 -6- 메톡시 - 페닐 )-2-[(1H- 인다졸 -4- 일아미노 )- 메틸 ]-4- 메틸 -펜탄-2-올
상기 화합물을 상응하는 전구체로부터 출발하여 상기 실시예에 기재된 방법과 유사하게 합성하였다. 목적 화합물 51.2 mg (72.8％)을 마지막 단계에서 단리하였다.
Figure 112005078156837-PCT00229
실시예 107
Figure 112005078156837-PCT00230
1,1,1- 트리플루오로 -4-(2- 플루오로 -6-히드록시- 페닐 )-2-[(1H-인다졸-4- 일아 미노)- 메틸 ]-4- 메틸 -펜탄-2-올
상기 화합물을, 실시예 106에 기재된 화합물을 BBr3으로 에테르 분해하여 수 득하였다.
Figure 112005078156837-PCT00231

Claims (13)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 그의 라세미체 또는 별개로 존재하는 입체이성질체, 또는 임의로 그의 생리학적 상용성 염.
    <화학식 I>
    Figure 112005078156837-PCT00232
    식 중,
    A는 아릴, 벤질 또는 페네틸기를 의미하고, 상기 아릴, 벤질 또는 페네틸기는 C1-C5-알킬, C1-C5-알콕시, C1-C5-알킬티오, C1-C5-퍼플루오로알킬, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, -O-(CH2)n-O-, -O-(CH2)n-CH2-, -O-CH=CH- 또는 -(CH2)n+2- (식 중, n은 1 또는 2이고, 말단 산소 원자 및(또는) 탄소 원자는 직접 인접한 고리-탄소 원자에 결합됨) 또는 NR4R5기 (식 중, R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소, C1-C5-알킬 또는 (CO)-C1-C5-알킬일 수 있음)로부터 하나 이상의 기로 임의로 치환될 수 있고,
    R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소 원자, 메틸 또는 에틸기, 또는 쇄의 탄소 원자와 함께 C3-C6-시클로알킬 고리를 의미하고,
    R3은 서로 독립적으로 할로겐, 히드록시 또는 C1-C3-알콕시로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C8-알킬기, 임의로 부분적으로 또는 완전히 플루오르화된 C1-C3-알킬기, 또는 C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C8-시클로알킬, C3-C7-헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, (C1-C8-알킬)C3-C8-시클로알킬, (C1-C8-알킬)아릴 또는 (C1-C8-알킬)헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 기를 의미하고,
    B는 메틸 또는 에틸기로 임의로 치환된 메틸렌기 또는 카르보닐기를 의미하고,
    Q는 임의의 위치를 통해 결합되고, C1-C5-알킬, C1-C5-알콕시, C1-C5-알킬티오, C1-C5-퍼플루오로알킬, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로 또는 NR4R5기 (식 중, R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소, C1-C5-알킬 또는 (CO)-C1-C5-알킬일 수 있음)로부터 하나 이상의 기로 임의로 치환될 수 있는 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐, 인다졸릴, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 벤조티아졸리닐, 디히드로인돌로닐, 디히드로이소인돌로닐, 벤즈이미다졸 또는 인돌릴기를 의미하고, 프탈라지논은 제외된다.
  2. 제1항에 있어서,
    A는 아릴기, 벤질기 또는 페네틸기를 의미하고, 상기 아릴, 벤질 또는 페네 틸기는 C1-C5-알킬, C1-C5-알콕시, C1-C5-알킬티오, C1-C5-퍼플루오로알킬, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, -O-(CH2)n-O-, -O-(CH2)n-CH2-, -O-CH=CH- 또는 -(CH2)n+2- (식 중, n은 1 또는 2이고, 말단 산소 원자 및(또는) 탄소 원자는 직접 인접한 고리-탄소 원자에 결합됨) 또는 NR4R5 (식 중, R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소, C1-C5-알킬 또는 (CO)-C1-C5-알킬일 수 있음)의 군으로부터 하나 이상의 기로 임의로 치환될 수 있고,
    R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소 원자, 메틸 또는 에틸기, 또는 쇄의 탄소 원자와 함께 C3-C6-시클로알킬 고리를 의미하고,
    R3은 서로 독립적으로 할로겐, 히드록시 또는 C1-C3-알콕시로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C8-알킬기, 또는 임의로 부분적으로 또는 완전히 플루오르화된 C1-C3-알킬기를 의미하고,
    B는 임의로 메틸 또는 에틸기로 치환된 메틸렌기 또는 카르보닐기를 의미하고,
    Q는 임의의 위치를 통해 결합되고, C1-C5-알킬, C1-C5-알콕시, C1-C5-알킬티오, C1-C5-퍼플루오로알킬, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로 또는 NR4R5 (식 중, R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소, C1-C5-알킬 또는 (CO)-C1-C5-알킬일 수 있음)의 군으로부터 하나 이상의 기로 임의로 치환될 수 있는 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 디히드로인돌로닐, 디히드로이소인돌로닐, 벤즈이미다졸 또는 인돌릴기를 의미하고, 프탈라지논은 제외된 화학식 I의 화합물, 그의 라세미체 또는 별개로 존재하는 입체이성질체, 또는 임의로 그의 생리학적 상용성 염.
  3. 제1항에 있어서,
    A는 아릴기, 벤질기 또는 페네틸기를 의미하고, 상기 아릴, 벤질 또는 페네틸기는 C1-C5-알킬, C1-C5-알콕시, C1-C5-알킬티오, C1-C5-퍼플루오로알킬, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, -O-(CH2)n-O-, -O-(CH2)n-CH2-, -O-CH=CH-, -(CH2)n+2- (식 중, n은 1 또는 2이고, 말단 산소 원자 및(또는) 탄소 원자는 직접 인접한 고리-탄소 원자에 결합됨) 또는 NR4R5 (식 중, R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소, C1-C5-알킬 또는 (CO)-C1-C5-알킬일 수 있음)의 군으로부터 하나 이상의 기로 임의로 치환될 수 있고,
    R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소 원자, 메틸 또는 에틸기, 또는 쇄의 탄소 원자와 함께 C3-C6-시클로알킬 고리를 의미하고,
    R3은 C1-C3-알킬기 또는 임의로 부분적으로 또는 완전히 플루오르화된 C1-C3-알킬기를 의미하고,
    B는 메틸 또는 에틸기로 임의로 치환된 메틸렌기 또는 카르보닐기를 의미하고,
    Q는 임의의 위치를 통해 결합되고, C1-C5-알킬, C1-C5-알콕시, C1-C5-알킬티오, C1-C5-퍼플루오로알킬, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로 또는 NR4R5 (식 중, R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소, C1-C5-알킬 또는 (CO)-C1-C5-알킬일 수 있음)의 군으로부터 하나 이상의 기로 임의로 치환될 수 있는 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐, 인다졸릴, 프탈라지닐, 나프티리디닐 또는 벤조티아졸릴기를 의미하고, 프탈라지논은 제외된 화학식 I의 화합물, 그의 라세미체 또는 별개로 존재하는 입체이성질체, 또는 임의로 그의 생리학적 상용성 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, A가 임의로 치환된 페닐기를 의미하는 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, A가 히드록시기 또는 메톡시기 및 할로겐 원자로 치환된 페닐기인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, Q가 임의의 위치를 통해 결합된 벤조티아졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐, 인다졸릴, 프탈라지닐 또는 1,7- 또는 1,8-나프티리디닐기를 의미하는 화합물.
  7. 제1항에 있어서, Q가 임의의 위치를 통해 결합된 벤조티아졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 1,7- 또는 1,8-나프티리디닐, 인다졸릴, 디히드로인돌로닐, 디히드로이소인돌로닐, 벤즈이미다졸릴 또는 인돌릴기를 의미하는 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, (+)-거울상 이성질체로 존재하는 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, (-)-거울상 이성질체로 존재하는 화합물.
  10. B가 CO인 경우,
    A. 화학식 II의 -케토산 (식 중, A, R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소 원자, 메틸 또는 에틸기, 또는 쇄의 탄소 원자와 함께 C3-C6-시클로알킬 고리를 의미 함)을, 임의로 탈수화 커플화제의 존재하에 또는 산 관능성을 당업계에 공지된 방법으로 활성화시킨 후 화학식 Q1-NH2의 아민 (식 중, Q1은 벤조티아졸, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 신놀린 또는 프탈라진을 의미함)과 반응시켜 -케토아미드 III을 형성하고, 이어서 이를 하기 화학식 IVa의 알킬 금속 화합물과 반응시키거나 또는 하기 화학식 IV의 규소 화합물과 반응시키거나, 또는
    B. -케토산 II를 당업계에 공지된 방법에 따라 에스테르화하고, 이어서 -케토 에스테르 V를 A에 기재된 바와 같이 알킬 금속 화합물 IVa 또는 화학식 IV의 규소 화합물과 반응시키고, 임의로 상기 에스테르를 당업계에 공지된 방법에 따라 분해시켜 하기 화학식 VI의 화합물을 수득하고, 이어서 이를, 임의로 산 관능성의 활성화 후 및(또는) 임의로 촉매의 존재하에, 화학식 Q2-NH2의 아민 (식 중, Q2는 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐, 인다졸릴, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 벤조티아졸릴, 디히드로인돌로닐, 디히드로이소인돌로닐, 벤즈이미다졸릴 또는 인돌릴을 의미함)과 반응시키거나, 또는
    B가 메틸 또는 에틸기로 임의로 치환된 메틸렌기인 경우,
    하기 화학식 VII 또는 VIII의 화합물을 하기 화학식 IX 또는 X의 화합물과 반응시키고, 임의로 중간체로 형성된 옥사졸리디논을 수성 알칼리 히드록시드로 분해시키거나, 또는
    하기 화학식 VII 또는 VIII의 화합물을 아지드 염 또는 암모니아와 반응시키 고, 이어서 임의로 당업계에 공지된 시약으로 환원시키거나, 전이 금속-촉매화된 수소화를 수행하여 하기 화학식 XI의 화합물을 수득하고, 이어서 염기 촉매 또는 전이-금속 촉매의 존재하에 당업계에 공지된 방법에 따라 할로겐화된 헤테로시클릭 화합물인 퀴나졸린, 퀴녹살린, 신놀린, 인다졸, 프탈라진, 나프티리딘, 벤조티아졸, 디히드로인돌론, 디히드로이소인돌론, 벤즈이미다졸 또는 인돌의 유도체와 임의로 반응시키거나, 또는
    당업계에 공지된 방법에 따라 화합물 VI을 환원 또는 알킬화하여 생성된 화학식 XII (식 중, 식 중, R8은 수소, 메틸 또는 에틸을 의미함)의 화합물을 환원성 아민화의 조건하에 화학식 Q-NH2 (식 중, Q는 상기에서 나타낸 의미를 가짐)의 화합물과 반응시키는,
    화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 III>
    Figure 112005078156837-PCT00233
    <화학식 IVa>
    R3-M
    식 중,
    M은 알칼리 금속, MgX 또는 ZnX (식 중, X는 할로겐을 의미함)를 의미하고,
    R3은 서로 독립적으로 할로겐, 히드록시 또는 C1-C3 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C8 알킬기, 임의로 부분적으로 또는 완전히 플루오르화된 C1-C3-알킬기, 또는 C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C8-시클로알킬, C3-C7-헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, (C1-C8-알킬)C3-C8-시클로알킬, (C1-C8-알킬)아릴 또는 (C1-C8-알킬)헤테로아릴기로부터 선택된 임의로 치환된 기를 의미한다.
    <화학식 IV>
    Figure 112005078156837-PCT00234
    식 중, R6은 C1-C5-알킬기를 의미하고, R3은 상기에서 나타낸 의미를 갖는다.
    <화학식 VI>
    Figure 112005078156837-PCT00235
    식 중, R7은 C1-C5-알킬 또는 수소를 의미한다
    <화학식 VII>
    Figure 112005078156837-PCT00236
    <화학식 VIII>
    Figure 112005078156837-PCT00237
    식 중, A, B, R1, R2 및 R3은 상기에서 나타낸 의미를 가지며, LG는 이탈기를 의미한다.
    <화학식 IX>
    Figure 112005078156837-PCT00238
    <화학식 X>
    Figure 112005078156837-PCT00239
    식 중,
    R9는 수소 원자, C1-C5-아실기 또는 C1-C5-알콕시기 또는 아릴옥시카르보닐기를 의미하고,
    Q는 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐, 인다졸릴, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 벤조티아졸릴, 디히드로인돌로닐, 디히드로이소인돌로닐, 벤즈이미다졸 또는 인돌릴기를 의미한다.
    <화학식 XI>
    Figure 112005078156837-PCT00240
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 화합물 또는 그의 혼합물 및 제약학적 상용성 부형제를 함유하는 제약 제제.
  12. 제약 제제의 제조를 위한 제1항에 따른 화합물의 용도.
  13. 염증성 질환 치료용 제약 제제의 제조를 위한 제1항에 따른 화합물의 용도.
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