DE10347386B4 - Tetrahydronaphthalinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer - Google Patents

Tetrahydronaphthalinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer Download PDF

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Abstract

Stereoisomere der allgemeinen Formel (I),
Figure 00000001
worin
R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-Gruppe, ein Halogenatom, eine (C1-C10)-Alkylgruppe, eine (C1-C10)-Alkoxygruppe, eine (C1-C10)-Alkylthiogruppe, eine (C1-C5)- Perfluoralkyl gruppe, eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppe oder R1 und R2 zusammen eine Gruppe ausgewählt aus den Gruppen -O-(CH2)n-O-, -O-(CH2)n-CH2-, -O-CH=CH-, -(CH2)n+2-, -NH-(CH2)n+1, N(C1-C3-alkyl)-(CH2)n+1, -NH-N=CH-,
wobei n = 1 oder 2 ist und die endständigen Sauerstoffatome und/oder Kohlenstoffatome und/oder Stickstoffatome mit direkt benachbarten Ring-Kohlenstoffatomen verknüpft sind,
oder NR8R9,
wobei R8 und R9 unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C5-Alkyl oder (CO)-C1-C5-Alkyl sein können,
R3 eine C1-C10-Alkylgruppe, die gegebenenfalls substituiert sein kann durch 1-3 Hydroxygruppen, Halogenatome, 1-3 (C1-C5)-Alkoxygruppen, eine gegebenenfalls substituierte (C3-C7)-Cycloalkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Heterocyclylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus (C1-C5)-Alkylgruppen (welche gegebenenfalls substituiert sein kann durch 1-3 Hydroxy oder 1-3 COOR6-Gruppen), (C1-C5)-Alkoxygruppen, Halogenatome, Exomethylengruppen substituierte, gegebenenfalls 1-3 Stickstoffatome und/oder 1-2 Sauerstoffatome und/oder 1-2 Schwefelatome und/oder...

Description

  • Die Erfindung betrifft Tetrahydronaphthalinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer.
  • Aus dem Stand der Technik DE 100 38 639 und WO02/10143) sind offenkettige nicht steroidale Entzündungshemmer bekannt. Diese Verbindungen zeigen im Experiment Wirkdissoziationen zwischen antiinflammatorischen und unerwünschten metabolischen Wirkungen und sind den bisher beschriebenen, nichtsteroidalen Glucocorticoiden überlegen oder weisen zumindest eine ebenso gute Wirkung auf.
  • Weiterhin sind aus EP EP 299 470 Tetrahydronaphthalinderivate bekannt, die in der 2-Position eine Hydroxygruppe und ein Wasserstoffatom tragen.
  • Aus EP 291 327 sind Tetrahydronaphthalin-Verbindungen bekannt, die in der 3-Position des Tetrahydronaphthalinsystems vorzugsweise durch Phenyl substituiert sind.
  • Aus US 5,489,584 sind Tetrahydronaphthalin-Verbindungen bekannt, die am aromatischen Teil des Tetrahydronaphthalinsystems einen acetylenischen Substituenten tragen.
  • Die Selektivität der Verbindungen des Standes der Technik gegenüber den anderen Steroidrezeptoren ist jedoch noch verbesserungsbedürftig.
  • Daher war es Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Verbindungen zur Verfügung zu stellen, deren Selektivität gegenüber den anderen Steroidrezeptoren verbessert ist.
  • Diese Aufgabe wird durch die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, dargelegt in den Patentansprüchen, gelöst.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft daher Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
    Figure 00020001
    worin
    R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-Gruppe, ein Halogenatom, eine (C1-C10)-Alkylgruppe, eine (C1-C10)-Alkoxygruppe, eine (C1-C10)-Alkylthiogruppe, eine (C1-C10)-Perfluoralkylgruppe, eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppe oder R1 und R2 zusammen eine Gruppe ausgewählt aus den Gruppen -O-(CH2)n-O-, -O-(CH2)n-CH2-, -O-CH=CH-, -(CH2)n+2-, -NH-(CH2)n+1, N(C1-C3-alkyl)-(CH2)n+1, -NH-N=CH-,
    wobei n = 1 oder 2 ist und die endständigen Sauerstoffatome und/oder Kohlenstoffatome und/oder Stickstoffatome mit direkt benachbarten Ring-Kohlenstoffatomen verknüpft sind,
    oder NR8R9,
    wobei R8 und R9 unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C5-Alkyl oder (CO)-C1-C5-Alkyl sein können,
    R3 eine C1-C10-Alkylgruppe, die gegebenenfalls substituiert sein kann durch 1-3 Hydroxygruppen, Halogenatome, 1-3 (C1-C5)-Alkoxygruppen, eine gegebenenfalls substituierte (C3-C7)-Cycloalkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Heterocyclylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus (C1-C5)-Alkylgruppen (welche gegebenenfalls substituiert sein kann durch 1-3 Hydroxy oder 1-3 COOR6-Gruppen), (C1-C5)-Alkoxygruppen, Halogenatome, Exomethylengruppen substituierte, gegebenenfalls 1-3 Stickstoffatome und/oder 1-2-Sauerstoffatome und/oder 1-2 Schwefelatome und/oder 1-2 Ketogruppen enthaltende mono- oder bizyklische Heteroarylgruppe, wobei diese Gruppe über eine beliebige Position mit dem Amin des Tetrahydronaphthalinsystems verknüpft sein kann und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein kann,
    R4 eine Hydroxygruppe, eine Gruppe OR10
    R5 eine (C1-C5)-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte (C1-C5)-Alkylgruppe, eine (C3-C7)Cycloalkylgruppe, eine (C1-C8)Alkyl(C3-C7)cycloalkylgruppe, (C2-C8)Alkenyl(C3-C7)cycloalkylgruppe, eine Heterocyclylgruppe, eine (C1-C8)Alkylheterocyclylgruppe, (C2-C8)-Alkenylheterocyclylgruppe, (C2-C8)Alkinylarylgruppen, eine Arylgruppe, eine (C1-C8)Alkylarylgruppe, eine (C2-C8)Alkenylarylgruppe,
    eine gegebenenfalls durch 1-2 Ketogruppen, 1-2 (C1-C5)-Alkylgruppen, 1-2 (C1-C5)-Alkoxygruppen, 1-3 Halogenatome, 1-2 Exomethylengruppen substituierte, 1-3 Stickstoffatome und/oder 1-2-Sauerstoffatome und/oder 1-2 Schwefelatome enthaltende mono- oder bizyklische Heteroarylgruppe, eine (C1-C8)Alkylheteroarylgruppe oder eine (C2-C8)Alkenylheteroarylgruppe
    wobei diese Gruppen über eine beliebige Position mit dem Tetrahydronaphthalinsystem verknüpft sein können und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein können,
    R6 und R7 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom des Tetrahydronaphthalinsystems einen (C3-C6)-Cycloalkylring
    bedeuten.
  • Ein besonderer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen, die am aromatischen Ring des Tetrahydronaphthalinsystems einen oder zwei Substituenten tragen, ausgewählt aus der Gruppe C1-C5-Alkyl, C1-C5-Alkoxy, C1-C5-Perfluoralkyl, Halogen, Hydroxy, Nitro, -O-(CH2)n-O-, -O-(CH2)n-CH2-, -O-CH=CH-, -(CH2)n+2-, -NH-(CH2)n+1, N(C1-C3-alkyl)-(CH2)n+1, -NH-N=CH-, wobei n = 1 oder 2 ist und die endständigen Sauerstoffatome und/oder Kohlenstoffatome und/oder Stickstoffatome mit direkt benachbarten Ring-Kohlenstoffatomen verknüpft sind.
  • Eine Untergruppe dieser Verbindungen sind die Verbindungen, bei denen R1 und R2 gemeinsam die Reste -O-(CH2)n-O-, -O-(CH2)n-CH2-, -O-CH=CH-, -(CH2)n+2-, -NH-(CH2)n+1, N(C1-C3-alkyl)-(CH2)n+1, -NH-N=CH-, bedeuten.
  • Eine weitere Untergruppe stellen die Verbindungen dar, in denen die Alkylreste R1 und R2 die Bedeutung -(CH2)n+2- haben und somit zusammen mit dem Kohlenstoffatom der Kette einen 5 bis 6-gliedrigen Ring bilden.
  • Ein weiter Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, worin R3 eine C1-C10-Alkylgruppe, die gegebenenfalls substituiert sein kann durch 1-3 Hydroxygruppen, Halogenatome, 1-3 (C1-C5)-Alkoxygruppen,
    eine gegebenenfalls substituierte (C3-C7)-Cycloalkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Heterocyclylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus (C1-C5)-Alkylgruppen, (C1-C5)-Alkoxygruppen, Halogenatome, Exomethylengruppen substituierte, gegebenenfalls 1-3 Stickstoffatome und/oder 1-2-Sauerstoffatome und/oder 1-2 Schwefelatome und/oder 1-2 Ketogruppen enthaltende mono- oder bizyklische Heteroarylgruppe, wobei diese Gruppe über eine beliebige Position mit dem Amin des Tetrahydronaphthalinsystems verknüpft sein können und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein können.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel I, worin R3 eine C1-C10-Alkylgruppe, die gegebenenfalls substituiert sein kann durch 1-3 Hydroxygruppen, Halogenatome, eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe, eine gegebenenfalls durch 1-2 Ketogruppen, 1-2-(C1-C5)-Alkylgruppen, 1-2-(C1-C5)-Alkoxygruppen, 1-3 Halogenatome, 1-2 Exomethylengruppen substituierte 1-3 Stickstoffatome und/oder 1-2-Sauerstoffatome und/oder 1-2 Schwefelatome enthaltende mono- oder bizyklische Heteroarylgruppe, wobei diese Gruppen über eine beliebige Position mit dem Stickstoffatom verknüpft sein können und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein können, bedeutet.
  • Ein bevorzugter Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R3 eine C1-C10-Alkylgruppe, die gegebenenfalls substituiert sein kann durch 1-3 Hydroxygruppen, Halogenatome, eine gegebenenfalls mit C1-C5-Alkyl, Halogen, Hydroxy, C1-C5-Alkoxy substituierte Phenyl-, Phthalidyl-, Isoindolyl-, Dihydroindolyl-, Dihydroisoindolyl-, Dihydroisochinolinyl-, Thiaphthalidyl-, Benzoxazinonyl-, Phthalazinonyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Chinolonyl-, Isochinolonyl-, Indazolyl-, Benzothiazolyl-, Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Cinnolinyl-, Phthalazinyl, 1,7- oder 1,8-Naphthyridinyl-, Dihydroindolonyl-, Dihydroisoindolonyl-, Benzimidazol- oder Indolylgruppe bedeutet.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I worin R5 eine (C1-C5)-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte (C1-C5)-Alkylgruppe, eine (C3-C7)Cycloalkylgruppe, eine (C1-C8)Alkyl(C3-C7)cycloalkylgruppe, (C2-C8)Alkenyl(C3-C7)cycloalkylgruppe, eine Heterocyclylgruppe, eine (C1-C8)Alkylheterocyclylgruppe, (C2-C9)Alkenylheterocyclylgruppe, eine Arylgruppe, eine (C1-C8)Alkylarylgruppe, (C2-C8)Alkenylarylgruppe bedeutet.
  • Die Hydroxygruppe in R4 kann geschützt durch eine der üblichen Hydroxyschutzgruppen oder als C1-C5-Ether bevorzugt vorliegen.
  • Als Rest R4 ist die Hydroxygruppe bevorzugt.
  • Ein ebenfalls bevorzugter Gegenstand sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R3 eine gegebenenfalls mit C1-C5-Alkyl, Halogen, Hydroxy, C1-C5-Alkoxy substituierte Phenyl- oder Naphthyl-, Phthalidyl-, Thiophthalidyl-, Benzoxazinonyl-, Phthalazinonyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Chinolonyl-, Isochinolonyl-, Indazolyl-, Benzothiazolyl-, Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Cinnolinyl-, Phthalazinyl, 1,7- oder 1,8-Naphthyridinyl, Dihydroindolonyl-, Dihydroisoindolonyl-, Benzimidazol- oder Indolylgruppe.
  • Die Heterocyclylgruppe ist nicht aromatisch und kann beispielsweise Pyrrolidin, Imidazolidin, Pyrazolidin, Piperidin sein.
  • Ein besonderer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R5 eine (C1-C5)-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte (C1-C5)-Alkylgruppe, eine Arylgruppe, eine (C1-C8)Alkylarylgruppe, (C2-C8)Alkenylarylgruppe, eine (C3-C7)Cycloalkylgruppe, eine (C1-C8)Alkyl(C3-C7)cycloalkylgruppe, (C2-C8)Alkenyl(C3-C7)cycloalkylgruppe bedeutet.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R5 eine (C1-C3)-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte (C1-C3)-Alkylgruppe darstellt.
  • Die C1-C5-Alkylgruppen R1, R2, R4, R6, und R7 können geradkettig oder verzweigt sein und für eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, iso-Propyl-, n-Butyl, iso-Butyl, tert.-Butyl- oder n-Pentyl-, 2,2-Dimethylpropyl-, 2-Methylbutyl- oder 3-Methylbutylgruppe stehen. Eine Methyl- oder Ethylgruppe ist bevorzugt. Sie können gegebenenfalls substituiert sein durch 1-3 Hydroxy- und/oder 1-3-COOR6 Gruppen. Bevorzugt sind Hydroxygruppen.
  • Für eine teilweise oder vollständig fluorierte C1-C3-Alkylgruppe kommen die teilweise oder vollständig fluorierten folgenden Gruppen in Betracht: Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Fluorethyl, 1,1-Difluorethyl, 1,2-Difluorethyl, 1,1,1-Trifluorethyl, Tetrafluorethyl, Pentafluorethyl. Von diesen bevorzugt sind die Trifluormethyl- oder die Pentafluorethylgruppe.
  • Die C1-C5-Alkoxygruppen können geradkettig oder verzweigt sein und für eine Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, iso-Propoxy-, n-Butoxy, iso-Butoxy, tert.-Butoxy- oder n-Pentoxy-, 2,2-Dimethylpropoxy-, 2-Methylbutoxy- oder 3-Methylbutoxygruppe stehen. Eine Methoxy- oder Ethoxygruppe ist bevorzugt.
  • Die C1-C5-Alkylthiogruppen können geradkettig oder verzweigt sein und für eine Methylthio-, Ethylthio-, n-Propylthio-, iso-Propylthio-, n-Butylthio, iso-Butylthio, tert.-Butylthio- oder n-Pentylthio-, 2,2-Dimethylpropylthio-, 2-Methylbutylthio- oder 3-Methylbutylthiogruppe stehen. Eine Methylthio- oder Ethylthiogruppe ist bevorzugt.
  • Die Bezeichnung Halogenatom oder Halogen bedeutet ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom. Bevorzugt ist ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können durch das Vorhandensein von Asymmetriezentren als Stereoisomere vorliegen Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind alle möglichen Diastereomere (z.B.: RR, RS, SR, SS), sowohl als Racemate, als auch in enantiomerenreiner Form.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Form von Salzen mit physiologisch verträglichen Anionen vorliegen, beispielsweise in der Form des Hydrochlorides, Sulfates, Nitrates, Phosphates, Pivalates, Maleates, Fumarates, Tartrates, Benzoates, Mesylates, Citrates oder Succinates.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden hergestellt, indem nach im Stand der Technik, bekannten Methoden die offenkettigen Vorstufen der allgemeinen Formel II generiert werden,
    Figure 00070001
  • Die dann entweder ohne weiteres Reagenz oder durch Zusetzen von anorganischen oder organischen Säuren oder Lewissäuren unter Temperaturen im Bereich von –70°C bis +80°C (bevorzugt im Bereich von –30°C bis +80°C) zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I zyklisieren.
  • Die Bindung der Substanzen an den Glucocorticoid-Rezeptor (GR) und weitere Steroidhormon-Rezeptoren (Mineralcorticoid-Rezeptor (MR), Progesteron-Rezeptor (PR) und Androgen-Rezeptor (AR)) wird mit Hilfe rekombinant hergestellter Rezeptoren überprüft. Cytosolpräparationen von Sf9 Zellen, die mit rekombinanten Baculoviren, die für den GR kodieren, infiziert worden waren, werden für die Bindungsuntersuchungen eingesetzt. Im Vergleich zur Bezugssubstanz [3H]-Dexamethason zeigen die Substanzen eine hohe Affinität zum GR. So wurde für die Verbindung aus Beispiel 49
    IC50(GR) = 95 nM und IC50(PR) = 460 gemessen.
  • Als wesentlicher, molekularer Mechanismus für die anti-inflammatorische Wirkung von Glucocorticoiden wird die durch den GR vermittelte Hemmung der Transkription von Cytokinen, Adhäsionsmolekülen, Enzymen und anderer pro-inflammatorischen Faktoren angesehen. Diese Hemmung wird durch eine Interaktion des GR mit anderen Transkriptionsfaktoren, z.B. AP-1 und NF-kappa-B, bewirkt (zur Übersicht siehe Cato ACB and Wade E, BioEssays 18, 371–378 1996).
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I hemmen die durch Lipopolysaccharid (LPS) ausgelöste Sekretion des Cytokins IL-8 in der menschlichen Monozytenzelline THP-1. Die Konzentration der Cytokine wurde im Überstand mittels kommerziell erhältlicher ELISA-Kits bestimmt. Die Verbindung aus Beispiel 49 zeigte eine Inhibition IC50(IL8) = 19 nM.
  • Die anti-inflammatorische Wirkung der Verbindungen der allgemeinen Formel I wurde im Tierexperiment durch Testen in der Crotonöl-induzierten Entzündung in der Ratte und der Maus getestet (J. Exp. Med. (1995), 182, 99–108). Hierzu wurde den Tieren Crotonöl in ethanolischer Lösung topisch auf die Ohren appliziert. Die Testsubstanzen wurden gleichzeitig oder zwei Stunden vor dem Crotonöl ebenfalls topisch oder systemisch appliziert. Nach 16–24 Stunden wurden das Ohrgewicht als Maß für das entzündliche Ödem, die Peroxidaseaktivität als Maß für die Einwanderungen von Granulozyten und die Elastaseaktivität als Maß für die Einwanderung von neutrophilen Granulozyten gemessen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I hemmen in diesem Test sowohl nach topischer, als auch nach systemischer Applikation die drei oben genannten Entzündungsparameter.
  • Eine der häufigsten unerwünschten Wirkungen einer Glucocorticoid-Therapie ist der sogenannte "Steroiddiabetes" [vgl. Hatz, HJ, Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, Wissenschafliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998]. Ursache hierfür ist die Stimulation der Gluconeogenese in der Leber durch Induktion der hierfür verantwortlichen Enzyme und durch freie Aminosäuren, die aus dem Abbau von Proteinen (katabole Wirkung der Glucocorticoide) entstehen. Ein Schlüsselenzym des katabolen Stoffwechsels in der Leber ist die Tyrosinaminotranferase (TAT). Die Aktivität dieses Enzyms kann photometrisch aus Leberhomogenaten bestimmt werden und stellt ein gutes Maß für die unerwünschten metabolischen Wirkungen der Glucocorticoide dar. Zur Messung der TAT-Induktion werden die Tiere 8 Stunden nach Gabe der Testsubstanzen getötet, die Leber entnommen und die TAT-Aktivität im Homogenat gemessen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I induzieren in diesem Test in Dosen, in denen sie anti-inflammatorisch wirksam sind, nicht oder nur in geringem Maße die Tyrosinaminotransferase.
  • Aufgrund ihrer anti-inflammatorischen und zusätzlichen anti-allergischen, immunsuppressiven und anti-proliferativen Wirkung können die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I als Medikamente zur Behandlung oder Prophylaxe folgender Krankheitszustände bei Säugetieren und Menschen Verwendung finden: Dabei steht der Begriff „ERKRANKUNG" für die folgenden Indikationen:
    • (i) Lungenerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: – Chronisch obstruktive Lungenerkrankungen jeglicher Genese, vor allem Asthma bronchiale – Bronchitis unterschiedlicher Genese – Alle Formen der restriktiven Lungenerkrankungen, vor allem allergische Alveolitis, – Alle Formen des Lungenödems, vor allem toxisches Lungenödem – Sarkoidosen und Granulomatosen, insbesondere Morbus Boeck
    • (ii) Rheumatische Erkrankungen/Autoimmunerkrankungen/Gelenkerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: – Alle Formen rheumatischer Erkrankungen, insbesondere rheumatoide Arthritis, akutes rheumatisches Fieber, Polymyalgia rheumatica – Reaktive Arthritis – Entzündliche Weichteilerkrankungen sonstiger Genese – Arthritische Symptome bei degenerativen Gelenkerkrankungen (Arthrosen) – Traumatische Arthritiden – Kollagenosen jeglicher Genese, z.B. systemischer Lupus erythematodes, Sklerodermie, Polymyositis, Dermatomyositis- Sjögren-Syndrom, Still-Syndrom, Felty-Syndrom
    • (iii) Allergien, die mit entzündlichen, und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: – Alle Formen allergischer Reaktionen, z.B. Quincke Ödem, Heuschnupfen, Insektenstich, allergische Reaktionen auf Arzneimittel, Blutderivate, Kontrastmittel etc., Anaphylaktischer Schock, Urtikaria, Kontakdermatitis
    • (iv) Gefäßentzündungen (Vaskulitiden) – Panarteriitis nodosa, Arteriitis temporalis, Erythema nodosum
    • (v) Dermatologische Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: – Atopische Dermatitis (vor allem bei Kindern) – Psoriasis – Pityriasis rubra pilaris – Erythematöse Erkrankungen, ausgelöst durch unterschiedlichen Noxen, z.B. Strahlen, Chemikalien, Verbrennungen etc. – Bullöse Dermatosen – Erkrankungen des lichenoiden Formenkreises, – Pruritus (z. B. allergischer Genese) – Seborrhoisches Ekzem – Rosacea – Pemphigus vulgaris – Erythema exsudativum multiforme – Balanitis – Vulvitis – Haarausfall wie Alopecia areata – Cutane T-Zell-Lymphome
    • (vi) Nierenerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: – Nephrotisches Syndrom – Alle Nephritiden
    • (vii) Lebererkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: – akuter Leberzellzerfall – akute Hepatitis unterschiedlicher Genese, z.B. viral, toxisch, arzneimittelinduziert – chronisch aggressive und/oder chronisch intermittierende Hepatitis
    • (viii) Gastrointestinale Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: – regionale Enteritis (Morbus Crohn) – Colitis Ulcerosa – Gastritis – Refluxoesophagitis – Gastroenteritiden anderer Genese, z.B. einheimische Sprue
    • (ix) Proktologische Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: – Analekzem – Fissuren – Hämorrhoiden – idiopathische Proktitis
    • (x) Augenerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und 7 oder proliferativen Prozessen einhergehen: – allergische Keratitis, Uveitis, Iritis, – Konjunktivitis – Blepharitis – Neuritis nervi optici – Chorioditis – Ophtalmia sympathica
    • (xi) Erkrankungen des Hals-Nasen-Ohren-Bereiches, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: – allergische Rhinitis, Heuschnupfen – Otitis externa, z.B. bedingt durch Kontaktexem, Infektion etc. – Otitis media
    • (xii) Neurologische Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: – Hirnödem, vor allem Tumor-bedingtes Hirnödem – Multiple Sklerose – akute Encephalomyelitis – Meningitis – verschieden Formen von Krampfanfällen, z.B. BNS-Krämpfe
    • (xiii) Bluterkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: – Erworbene hämolytische Anämie – Idopathische Thrombocytopenia
    • (xiv) Tumorerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: – Akute lymphatische Leukämie – Maligne Lymphome – Lymphogranulomatosen – Lymphosarkome – Ausgedehnte Metastasierungen, vor allem bei Mamma- Bronchial- und Prostatakarzinom
    • (xv) Endokrine Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: – Endokrine Orbitopathie – Thyreotoxische Krise – Thyreoiditis de Quervain – Hashimoto Thyreoiditis – Morbus Basedow
    • (xvi) Organ- und Gewebstransplantationen, Graft-versus-host-disease(xvii) Schwere Schockzustände, z.B anaphylaktischer Schock, systemic inflammatory response syndrome (SIRS)
    • (xviii) Substitutionstherapie bei: – angeborene primäre Nebenniereninsuffizienz, z.B. kongenitales adrenogenitales Syndrom – erworbene primäre Nebenniereninsuffizienz, z.B. Morbus Addison, autoimmune Adrenalitits, postinfektiös, Tumoren, Metastasen etc. – angeboren sekundäre Nebeniereninsuffizienz, z.B. kongenitaler Hypopitutitarismus – erworbene sekundäre Nebenniereninsuffizienz, z.B. postinfektiös, Tumoren etc.
    • (xix) Emesis, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: – z.B. in Kombination mit einem 5-HT3-Antagonisten bei Zytostika-bedingten Erbrechen.
    • (xx) Schmerzen bei entzündlicher Genese, z.B. Lumbago
  • Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Therapie und Prophylaxe weiterer oben nicht genannter Krankheitszustände eingesetzt werden, für die heute synthetische Glucocorticoide verwendet werden (siehe dazu Hatz, HJ, Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, Wissenschafliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998).
  • Alle zuvor genannten Indikationen (i) bis (xx) sind ausführlich beschrieben in Hatz, HJ, Giucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, Wissenschafliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998.
  • Für die therapeutische Wirkungen bei den oben genannten Krankheitszuständen ist die geeignete Dosis unterschiedlich und hängt beispielsweise von der Wirkstärke der Verbindung der allgemeinen Formel I, dem Wirt, der Art der Verabreichung und der Art und der Schwere der zu behandelnden Zustände, sowie der Verwendung als Prophylaktikum oder Therapeutikum ab.
  • Die Erfindung liefert weiterhin
    • (i) die Verwendung eines der erfindungsgemäßen Verbindung gemäß Formel I oder deren Gemisch zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von einer ERKRANKUNG;
    • (ii) ein Verfahren zur Behandlung von einer ERKRANKUNG, welches Verfahren eine Verabreichung einer Verbindungsmenge gemäß der Erfindung umfaßt, wobei die Menge die Krankheit unterdrückt, und wobei die Verbindungsmenge einem Patienten gegeben wird, der ein solches Medikament benötigt;
    • (iii) eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von einer ERKRANKUNG, welche Behandlung eines der erfindungsgemäßen Verbindungen oder deren Gemisch und wenigstens einen pharmazeutischen Hilfs- und/oder Trägerstoff umfaßt.
  • Im allgemeinen sind bei Tieren zufriedenstellende Resultate zu erwarten, wenn die täglichen Dosen einen Bereich von 1 μg bis 100.000 μg der erfindungsgemäßen Verbindung pro kg Körpergewicht umfassen. Bei größeren Säugetieren, beispielsweise dem Menschen, liegt eine empfohlene tägliche Dosis im Bereich von 1 μg bis 100.000 μg pro kg Körpergewicht. Bevorzugt ist eine Dosis von 10 bis 30.000 μg pro kg Körpergewicht, mehr bevorzugt eine Dosis von 10 bis 10.000 μg pro kg Körpergewicht. Zum Beispiel wird diese Dosis zweckmäßigerweise mehrmals täglich verabreicht. Zur Behandlung eines akuten Schocks (z.B. anaphylaktischer Schock) können Einzeldosen gegeben werden, die deutlich über den oben genannten Dosen liegen.
  • Die Formulierung der pharmazeutischen Präparate auf Basis der neuen Verbindungen erfolgt in an sich bekannter Weise, indem man den Wirkstoff mit den in der Galenik gebräuchlichen Trägersubstanzen, Füllstoffen, Zerfallsbeeinflussern, Bindemitteln, Feuchthaltemitteln, Gleitmitteln, Absorptionsmitteln, Verdünnungsmitteln, Geschmackskorrigentien, Färbemitteln usw., verarbeitet und in die gewünschte Applikationsform überführt. Dabei ist auf Remington's Pharmaceutical Science, 15th ed. Mack Publishing Company, East Pennsylvania (1980) hinzuweisen.
  • Für die orale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Granulate, Pastillen, Suspensionen, Emulsionen oder Lösungen in Frage.
  • Für die parenterale Applikation sind Injektion- und Infusionszubereitungen möglich.
  • Für die intraartikulären Injektion können entsprechend zubereitete Kristallsuspensionen verwendet werden.
  • Für die intramuskuläre Injektion können wässrige und ölige Injektionslösungen oder Suspensionen und entprechende Depotpräparationen Verwendung finden.
  • Für die rektale Applikation können die neuen Verbindungen in Form von Suppositorien, Kapseln, Lösungen (z.B. in Form von Klysmen) und Salben sowohl zur systemischen, als auch zur lokalen Therapie verwendet werden.
  • Zur pulmonalen Applikation der neuen Verbindungen können diese in Form von Aerosolen und Inhalaten verwendet werden.
  • Für die lokale Anwendung an Augen, äußerem Gehörgang, Mittelohr, Nasenhöhle und Nasennebenhöhlen können die neuen Verbindungen als Tropfen, Salben und Tinkturen in entsprechenden pharmazeutischen Zubereitungen verwendet werden.
  • Für die topische Auftragung sind Formulierungen in Gelen, Salben, Fettsalben, Cremes, Pasten, Puder, Milch und Tinkturen möglich. Die Dosierung der Verbindungen der allgemeinen Formel I sollte in diesen Zubereitungen 0.01%–20% betragen, um eine ausreichende pharmakologische Wirkung zu erzielen.
  • Die Erfindung umfaßt ebenfalls die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I als therapeutischen Wirkstoff. Weiterhin gehört zur Erfindung die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I als therapeutischen Wirkstoff zusammen mit pharmazeutisch verträglichen und annehmbaren Hilfsstoffen und Trägerstoffen.
  • Ebenfalls umfaßt die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine der pharmazeutisch aktiven, erfindungsgemäßen Verbindungen oder deren Gemisch oder deren pharmazeutisch verträgliches Salz und ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe und Trägerstoffe enthält.
  • Experimenteller Teil
  • Beispiel 1
  • 4-{[8-Fluor-2,5-dihydroxy-4,4-dimethyl-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl]amino}-2,3-dihydroisoindol-1-on
  • 4-Amino-2,3-dihydroisoindol-1-on
  • 2-Methyl-3-nitrobenzoesäuremethylester
  • 30 g (165,6 mmol) 2-Methyl-3-nitrobenzoesäure werden in 150 ml Methanol gegeben und nach Zugabe von 2,9 ml konzentrierter Schwefelsäure zwei Tage am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Kristallisat (25,55 g = 79%) abgesaugt und so in die nächste Stufe eingesetzt.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.50 (3H), 3.85 (3H), 7.56 (1H), 8.00 (1H), 8.05 (1H).
  • 2-(Brommethyl)-3-nitrobenzoesäuremethylester
  • 25,55 g (130,9 mmol) 2-Methyl-3-nitrobenzoesäuremethylester werden in 300 ml Tetrachlorkohlenstoff gegeben, mit 25,6 Gramm (141,7 mmol) N-Bromsuccinimid und 62,8 mg Benzoylperoxid versetzt. Nach sieben Tagen Kochen am Rückfluß wird nach dem Abkühlen das Succinimid abgesaugt und anschließend das Filtrat zur Trockene einrotiert. Zurück bleibt die gewünschte Verbindung, die roh in die nächste Stufe eingesetzt wird.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 4.00 (3H), 5,66 (2H), 7.55 (1H), 7.95 (1H), 8.10 (1H).
  • 2-(Azidomethyl)-3-nitrobenzoesäuremethylester
  • 10 g (36,5 mmol) 2-(Brommethyl)-3-nitrobenzoesäuremethylester werde mit 36 ml N,N-Dimethylformamid und 24 ml Wasser versetzt. Nach Zugabe von 3,54 g Natriumazid wird der Ansatz über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Methyl-tert. Butylether verdünnt, zweimal mit Wasser und einmal mit Sole gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird filtriert und das Lösungsmittel abrotiert. Das gewünschte Azid wird in einer Ausbeute von 89,6% (7,72 g) erhalten und roh weiter eingesetzt.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 4.00 (3H), 4,93 (2H), 7.58 (1H), 7.96 (1H), 8.12 (1H).
  • 4-Amino-2,3-dihydroisoindol-1-on
  • 1 g (4,2 mmol) 2-(Azidomethyl)-3-nitrobenzoesäuremethylester werden in 10 ml Ethanol und 2 ml Eisessig gegeben und mit 148,5 mg Pd/C versetzt. Nach dem Rühren über Nacht bei Raumtemperatur unter einer Wasserstoffatmosphäre wird der Katalysator über ein Glasfaserfilter abgesaugt und das Filtrat bis zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird am Flashmaster (Laufmittel) chromatographiert. Isoliert werden 391,5 mg (62,4%) der gewünschten Verbindung.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 4.10 (2H), 5.36 (2H), 6.75 (1H), 6.85 (1H), 7.15 (1H), 8.35 (1H).
  • 4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl)-pentanal
  • 6,55g (21,11 mmol) rac-4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-trifluormethyl)-pentan-1,2-diol (WO 00/32584) werden in 224 ml Dichlormethan gelöst und bei Raumtemperatur mit
    74 ml trockenem Dimethysulfoxid und 10,68 g (105,55 mmol) Triethylamin versetzt. Bei 15 bis 18°C werden innerhalb von 40 Minuten 10,08 g (63,33 mmol) des SO3/Pyridinkomplexes portionsweise zugegeben. Nach dem Rühren über Nacht bei Raumtemperatur werden 84 ml gesättigte Ammoniumchloridlösung zugegeben. Es tritt eine leichte Erwärmung auf. Nach 15minütigem Rühren bei Raumtemperatur wird zweimal mit je 300 ml Diethylether extrahiert. Die organischen Phasen werden mit Wasser und Sole gewaschen und getrocknet (Natriumsulfat). Nach dem Abfiltrieren des Lösungsmittels und Abrotieren des Lösungsmittels wird der verbleibende Rückstand an Kieselgel (Laufmittel Ethylacetat/Hexan) chromatographiert. Isoliert werden 5,85 g (90%) der gewünschten Verbindung.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.40 (3H), 1.46 (3H), 2.22 (1H), 3.38 (1H), 3.59 (1H), 3.86 (1H), 6.70–6.80 (1H), 6.82–6.97 (2H), 9.05 (1H).
  • 4-{[4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)pentyliden]amino}2,3-dihydroisoindol-1-on
  • 400 mg (1,297 mmol) rac-4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl)-pentanal werden mit 192,1 mg (1,297 mmol) 4-Amino-2,3-dihydroisoindol-1-on in 1,89 ml Eisessig vier Tage bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wird dreimal mit Toluol versetzt und am Rotationsverdampfer bis zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel (Laufmittel Ethylacetat/Hexan) chromatographiert. Isoliert werden 429,7 mg (75,5%) der gewünschten Verbindung.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.37 (3H), 1.52 (3H), 2.22 (1H), 3. 42 (1H), 3.84 (3H), 4.37 (2H), 4.68 (1H), 6.53–6.68 (3H), 6.72–6.95 (2H), 7.37 (1H), 7.49 (1H), 7.75 (1H).
  • 4-{[8-Fluor-2-hydroxy-5-methoxy-4,4-dimethyl-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl]amino}-2,3-dihydroisoindol-1-on (Diastereomer A);
  • 4-{[8-Fluor-2,5 dihydroxy-4,4-dimethyl-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl]amino}-2,3-dihydroisoindol-1-on (Diastereomer A);
  • 4-{[8-Fluor-2,5-dihydroxy-4,4-dimethyl-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl]amino}-2,3-dihydroisoindol-1-on (Diastereomer B)
  • 420 mg (0,958 mmol) der im vorigen Absatz beschriebenen Verbindung 4-{[4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)pentyliden]amino}2,3-dihydroisoindol-1-on werden mit 9,6 ml einer 1 M Lösung von Bortribromid in Dichlormethan versetzt und eindreiviertel Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird bei –30°C tropfenweise mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat versetzt, und zwar bis pH 8. Nach dem Verdünnen mit Ethylacetat wird das Kältebad entfernt und 15 Minuten kräftig gerührt. Nach zweimaligem Extrahieren mit Ethylacetat werden die organischen Phasen mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Nach dem Trocknen (Natriumsulfat) und Abrotieren des Lösungsmittels wird der Rückstand am Flashmaster (Kieselgel, NH2-Phase) chromatographiert (Laufmittel Dichlormethan/Methanol). Isoliert werden 67,7 mg (16,6%)
  • 4-{[8-Fluor-2-hydroxy-5-methoxy-4,4-dimethyl-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl]amino}-2,3-dihydroisoindol-1-on (Diastereomer A, F1);
  • 12,9 mg (3,2%)) 4-{[8-Fluor-2,5 dihydroxy-4,4-dimethyl-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl]amino}-2,3-dihydroisoindol-1-on (Diastereomer A, F2) und 32,2 mg (7,9%) 4-{[8-Fluor-2,5-dihydroxy-4,4-dimethyl-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl]amino}-2,3-dihydroisoindol-1-on (Diastereomer B, F3).
    F1:1H-NMR (300 MHz, MeOD): δ = 1.47 (3H), 1.60 (3H), 2.07 (1H), 2.25 (1H), 3.49 (3H), 4.19–4.40 (2H), 5.20 (1H), 6.31 (1H), 7.00 (1H), 7.15–7.30 (2H), 7.38 (1H).
    F2:1H-NMR (300 MHz, MeOD): δ = 1.50 (3H), 1.59 (3H), 2.05 (1H), 2.28 (1H), 4.20–4.42 (2H), 5.18 (1H), 6.61 (1H), 6.80–6.90 (1H), 7.15 (1H), 7.20–7.40 (2H).
    F3:1H-NMR (300 MHz, MeOD): δ = 1.52 (3H), 1.69 (3H), 2.03 (1H), 2.23 (1H), 4.20–9 (2H), 5.18 (1H), 6.65–6.80 (2H), 7.10–7.23 (2H), 7.35 (1H).
  • Beispiel 2
  • 5-{[7-Chlor-2,5-dihydroxy-4,4-dimethyl-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl]amino}-isochinolin-1(2H)-on
  • 5-Amino-isochinolin-1(2H)-on
  • 5-Nitroisocoumarin
  • 16,4 g (84,03 mmol) des unter Beispiel 1 beschriebenen 2-Methyl-3-nitrobenzoesäuremethylesters werden mit 26,8 g (225,1 mmol) N,N-Dimethylformamiddimethylacetal in 85 ml Dimethylformamid 12 Stunden bei 130°C gerührt. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer abgezogen, der Rückstand in Methyl-, tert.-butylether aufgenommen und dreimal mit Wasser gewaschen. Nach dem Waschen mit gesättigter NaCl-Lösung wird die organische Phase getrocknet. Nach Abfiltrieren des Trockenmittels und Abrotieren des Lösungsmittels wird der verbleibende Rückstand an Kieselgel (Laufmittel Ethylacetat/Hexan) chromatographiert. Isoliert werden 8,73 g (54,4%) der gewünschten Verbindung.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.39 (1H), 7.45 (1H), 7.68 (1H), 8.49 (1H), 8.65 (1H).
  • 5-Nitroisochinolin-1(2H)-on
  • 2,51 g (13,13 mmol) 5-Nitroisocoumarin werden in 100 ml Ethanol gegeben. Unter Druck wird im Autoklaven Ammoniak eingedrückt. Das Produkt fällt aus und wird abgesaugt. Isoliert werden 1,98 g (79,7%) der gewünschten Verbindung.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 6.97 (1H), 7.45 (1H), 7.65 (1H), 8.43 (1H), 8.57 (1H),
    11.5 (1H).
  • 5-Aminoisochinolin-1(2H)-on
  • 268,3 mg (1,51 mmol) 5-Nitroisochinolin-1(2H)-on werden mit 376,5 mg Ammoniumchlorid und 2,6 ml Wasser in 14 ml Ethanol und 5,4 ml Tetrahydrofuran gegeben. Nach portionsweiser Zugabe von 1,23 g Zinkpulver (Erwärmung auf 30 bis 35°C) werden zwei Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird über Glasfaserfilter abgesaugt und mit Ethylacetat nachgewaschen. Nach dem Waschen des Filtrats mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung wird die organische Phase wie üblich getrocknet. Abfiltrieren des Trockenmittels und Abrotieren des Lösungsmittels ergeben 196,5 mg (88,1 %) des gewünschten Amins.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 5.6 (2H), 6.68 (1H), 6.87.45 (1H), 7.00 (1H), 7.17 (1H), 7.39 (1H), 11.7 (1H).
  • 4-(4-Chlor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)pentan-1-ol
  • Eine Lösung von 3 g 2-Hydroxy-4-methylen-2-(trifluormethyl)valeriansäureethylester in 22 ml 3-Chloranisol werden bei RT portionsweise mit Aluminiumtrichlorid versetzt. Nach 48stündigem Rühren bei Raumtemperatur, wird der Ansatz mit 2 N Salzsäure und Hexan versetzt und eine weitere Stunde gerührt. Nach Waschen mit 2 N Salzsäure und Wasser wird überschüssiges 3-Chloranisol im Vakuum abdestilliert. Der verbleibende Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel Hexan/Essigester) gereinigt. Man erhält 2.85 g eines Gemisches von 4-(4-Chlor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)valeriansäureethylester und der regioisomeren Verbindung 4-(2-Chlor-4-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methy-2-(trifluormethyl)valeriansäureethylester als gelbes Öl. Dieses Substanzgemisch wird in 90 ml Ether bei 0°C mit 445 mg Lithiumaluminiumhydrid versetzt und 12 h gerührt. Der Ansatz wird auf gesättigte Natriumhydrogencarbonat-Lösung gegeben und durch Kieselgur filtriert. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase mit Essigester extrahiert. Es wird mit Wasser und Sole gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel Hexan/Essigester) erhält man als 1. Fraktion 1.87 g der gewünschten Verbindung 4-(4-Chlor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)pentan-1-ol und als 2.
  • Fraktion
  • 160 mg der regioisomeren Verbindung 4-(2-Chlor-4-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)pentan-1-ol als farblose Öle.
    1. Fraktion: 1H-NMR (CDCl3), δ = 1.41 (3H), 1.51 (3H), 2.24 (1H), 2.51 (1H), 2.84 (1H), 3.36 (1H), 3.48 (1H), 3.85 (3H), 6.88 (1H), 6.92 (1H), 7.24 (1H).
    2. Fraktion: 1H-NMR (CDCl3), δ = 1.52 (3H), 1.62 (3H), 2.18 (1H), 2.76 (1H), 2.93 (1H), 3.33 (1H), 3.55 (1H), 3.80 (3H), 6.78 (1H), 6.90 (1H), 7.38 (1H).
  • 4-(4-Chlor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)pentanal
  • In einen ausgeheizten Kolben werden 854,6 mg (6,733 mmol) Oxalylchlorid in 14,5 ml Dichlormethan vorgelegt vorgelegt. Bei –70°C werden 1,05 ml DMSO, gelöst in 3 ml Dichlormethan, zugetropft und der Ansatz fünf Minuten nachgerührt. Anschließend werden
    2 g (6,12 mmol) 4-(4-Chlor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentan-1-ol, gelöst in sechs Millilitern Dichlormethan, zugetropft. Nach 20minütigem Rühren wird der Ansatz vorsichtig mit 4,24 ml (30,61 mmol) Triethylamin versetzt, und zwar in einem Temperaturbereich zwischen –70 und –60°C. Nach fünfminütigem Rühren bei –70°C lässt man die Reaktionsmischung langsam auf Raumtemperatur kommen lassen. Es werden
    25 ml Wasser zugegeben und der Ansatz wird eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach Phasentrennung wird die wässrige Phase einmal mit 100 ml Dichlormethan geschüttelt. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit 1%iger Schwefelsäure, 5%iger Natriumhydrogencarbonatlösung und Sole gewaschen. Nach dem üblichen Procedere werden 1,92 g (96,9%) des gewünschten Aldehyds erhalten, der roh in die nächste Stufe eingesetzt wird.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.37 (3H), 1.45 (3H), 2.22 (1H), 3.35 (1H), 3.59 (1H), 3.90 (3H), 6.80–6.92 (2H), 7.04 (1H), 9.02 (1H).
  • 5-{[4-(4-Chlor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl)pentyliden]amino}isochinolin-1(2H)-on
  • 300 mg (0,924 mmol) 4-(4-Chlor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)-pentanal werden mit 148 mg (0,924 mmol) 5-Amino-isochinolin-1-on in 1,33 ml Eisessig vier Tage bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wird dreimal mit Toluol versetzt und am Rotationsverdampfer bis zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel (Laufmittel Ethylacetat/Hexan) chromatographiert. Isoliert werden 382,4 mg (88,6%) der gewünschten Verbindung.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.37 (3H), 1.58 (3H), 2.26 (1H), 3.43 (1H), 3.85 (3H), 4.80 (1H), 6.43 (1H), 6.59 (1H), 6.70–6.77 (2H), 7.00 (1H), 7.15–7.25 (1H), 7.30–7.45 (2H), 8.32 (1H), 11.00 (1H).
  • 5-{[7-Chlor-2,5-dihydroxy-4,4-dimethyl-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl]amino}-isochinolin-1(2H)-on
  • 50 mg (0,107 mmol) der im vorigen Absatz beschriebenen Verbindung 5-{[4-(4-Chlor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)pentyliden]amino}2,3-isochinolin-1-on werden bei –20°C mit 2,1 ml einer 1 M Lösung von Bortribromid in Dichlormethan versetzt und zweieinhalb Stunden in einem Temperaturbereich zwischen –20°C und 0°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird bei –20°C tropfenweise mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt. Nach dem Verdünnen mit Ethylacetat wird der Ansatz auf Raumtemperatur kommen gelassen, 15 Minuten gerührt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser und gesättigter NaCl Lösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel abrotiert und der verbleibende Rückstand an Kieselgel (Laufmittel Ethylacetat/Hexan) chromatographiert. Isoliert werden 12,5 mg (25%) der gewünschten Verbindung.
    1H-NMR (300 MHz, MeOD): δ = 1.55 (3H), 1.65 (3H), 2.03–2.20 (2H), 5.13 (1H), 6.73 (1H), 6.80 (1H), 6.87 (1H), 7.09 (1H), 7.19 (1H), 7.40 (1H), 7.70 (1H).
  • Beispiel 3
  • (+)-6-Fluor-1-[(1H-indazol-4-yl)amino]-4,4-dimethyl-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2,5-diol und
  • (–)-6-Fluor-1-[(1H-indazol-4-yl)amino]-4,4-dimethyl-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2,5-diol
  • 2,6-Difluoranisol
  • 20 g (153,74 mmol) 2,6-Difluorphenol werden in 200 ml Aceton gelöst und unter Stickstoff mit 42,5 g (307,48 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Nach Zugabe von 19,1 ml Methyliodid
    (2 Equivalente) wird dreineinhalb Stunden am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch filtriert, der Filterrückstand mit Aceton gewaschen und das Filtrat bis zur Trockene einrotiert. Der Rückstand wird an Kieselgel (Laufmittel Ethylacetat/Hexan) chromatographiert. Es werden 17,27 g (77,9%) des gewünschten Produkts erhalten. Es ist zu beachten, dass das Produkt leicht flüchtig ist. Die Badtemperatur sollte 30°C nicht überschreiten und das Vakuum des Rotationsverdampfers ist anzupassen.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 4.00 (3H), 6.80–7.00 (3H).
  • 2-(3-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-methylpropannitril
  • 10 g (69,39 mol) 2,6-Difluoranisol werden in 200 ml Toluol gelöst und bei Raumtemperatur mit 5,75 g (83,27 mmol) Isobuttersäurenitril versetzt. Innerhalb von 35 Minuten werden
    166,5 ml einer 0,5 molaren Lösung von Kaliumhexamethyldisilazid in Toluol zugetropft. Dabei erfolgt ein leichter Temperaturanstieg auf 27,5°C. Nach 16 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit 200 ml Wasser und 400 ml Ethylacetat versetzt und mit 10%iger Schwefelsäure bis pH 4 angesäuert. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase einmal mit Ethylacetat geschüttelt (200 ml). Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser und Sole geschüttelt. Nach dem Trocknen, Filtrieren und dem Abrotieren des Lösungsmittels wird der Rückstand an Kieselgel (Laufmittel Ethylacetat/Hexan) chromatographiert. Isoliert werden 7,66 g (57,1%) der gewünschten Verbindung.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.76 (6H), 4.08 (3H), 6.95–7.13 (3H).
  • 2-(3-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-methylpropanal
  • 7,66 g (39,64 mmol) des oben beschriebenen Nitrils werden in 158 ml Toluol gelöst. Bei –65 bis –60°C werden innerhalb von 40 Minuten 49,5 ml einer 1,2 molaren Lösung von DIBAH in Touluol zugetropft. Nach einstündigem Rühren bei dieser Temperatur wird begonnen, 493 ml einer 10%igen L-(+)-Weinsäurelösung zuzutropfen. Nach 100 Millilitern ist die Temperatur auf –10°C gestiegen. Der Rest der Weinsäurelösung wird schnell zugegeben und der Ansatz zwei Stunden kräftig bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zweimal mit je 400 ml Diethylether geschüttelt. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser und Sole geschüttelt, getrocknet und das Lösungsmittel abrotiert. Der erhaltene Rückstand (7,8 g = 102%) wird roh in die nächste Stufe eingesetzt.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.40 (6H), 3.88 (3H), 6.95–7.10 (3H), 9.60 (1H).
  • (E/Z)-4-(3-Fluor-2-methoxyphenyl)-4-methylpent-2-ensäureethylester
  • Zu einer Lösung von 9,87 g (39,75 mmol) 2-Ethoxy-phosphonoessigsäuretriethylester in 40 ml absolutem THF werden bei 0°C 21,3 ml einer 2 molaren LDA-lösung in THF zugetropft. Nach 30minütigem Rühren bei 0°C werden 7,8 g (39,75 mmol) 2-(3-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-methylpropanal, gelöst in 26 ml THF, zügig bei 0°C zugetropft. Das Kältebad wird entfernt und der Ansatz 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Da Reaktionsgemsich wird auf Wasser gegossen und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser und Sole gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel nach dem Abfiltrieren des Trocknungsmittels abrotiert. Der Rückstand wird an Kieselgel (Laufmittel Ethylacetat/Hexan) chromatographiert. Isoliert werden 8,39 g (68,2%) der gewünschten Verbindung.
    MS (CI): 328 (29%), 265 (100%), 181 (56%), 167 (42%).
  • (E/Z)-4-(3-Fluor-2-methoxyphenyl)-4-methylpent-2-ensäure
  • 8,39 g (27,03 mmol) (E/Z)-4-(3-Fluor-2-methoxyphenyl)-4-methylpent-2-ensäureethylester werden mit 270 ml einer 1 N NaOH in Ethanol/Wasser (2:1) versetzt und zwei Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Ethanol wird am Rotationsverdampfer abgezogen und der Rückstand zweimal mit je 150 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen und nach DC Kontrolle verworfen. Die Wasserphasen werden mit conc. Salzsäure bis pH 3 angesäuert und zweimal mit je 300 ml Diethylether extrahiert. Die Etherextrakte werden mit Wasser und Sole gewaschen, getrocknet, das Lösungsmittel abrotiert und der Rückstand (5,89 g = 77,2%) roh in die nächste Stufe eingesetzt.
    MS (CI): 300 (100%), 282 (10%), 237 (27%), 167 (26%).
  • 4-(3-Fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-oxo-pentansäure
  • 5,89 g (20,86 mmol) (E/Z)-4-(3-Fluor-2-methoxyphenyl)-4-methylpent-2-ensäure werden bei Raumtemperatur mit 126 ml einer 1 molaren Schwefelsäure versetzt und nach Zugabe von 21 ml Eisessig 15 Stunden bei 90°C Badtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter Eisbadkühlung vorsichtig (schäumt stark) mit festem Kaliumcarbonat bis pH 9 versetzt. Es wird zweimal mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen und nach DC verworfen. Die vereinigten Wasserphasen werden mit conc. Salzsäure bis pH 4 angesäuert und zweimal mit je 300 ml Diethylether extrahiert. Die Etherextrakte werden mit Wasser und Sole gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abrotiert. Da der Rückstand noch Essigsäure enthält, wird er zweimal mit je 100 ml Toluol abrotiert. Der verbleibende Rückstand (4,14 g = 78,1%) wird roh in die nächste Stufe eingesetzt.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.50 (6H), 3.53 (2H), 3.93 (3H), 6.90–7.10 (3H).
  • 4-(3-Fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-oxo-pentansäureethylester
  • 4,14 g (16,28 mmol) 4-(3-Fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-oxo-pentansäure werden in
    97 ml Ethanol gelöst, mit 1,79 ml Schwefelsäure versetzt und vier Stunden am Rückfluß gekocht. Das Ethanol wird am Rotationsverdampfer abgezogen und der Rückstand vorsichtig mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung bis pH 9 versetzt. Es wird zweimal mit je 100 ml Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte mit Wasser und anschließend mit Sole gewaschen. Nach Trocken, Abfiltrieren des Trocknungsmittels und Einrotieren des Lösemittels wird der Rückstand an Kieselgel (Laufmittel Ethylacetat/Hexan) chromatographiert. Isoliert werden 4,16 g (90,6%) der gewünschten Verbindung.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.29 (3H), 1.48 (6H), 3.40 (2H), 3.98 (3H), 6.89–7.09 (3H).
  • 4-(3-Fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(trifluormethyl)-2-trimethylsilyloxy-pentansäureethylester
  • 4,16 g (14,74 mmol) 4-(3-Fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-oxo-pentansäureethylester werden in 24 ml THF gelöst und bei 0°C mit 2,51 g (17,68 mmol) (Trifluormethyl)-trimethylsilan und 36,1 mg Tetrabutylammoniumfluorid versetzt. Nach zweieinhalb Stunden Rühren zwischen 0 und 5°C wird der Ansatz auf 50 ml Eiswasser gegossen. Es wird zweimal mit je 150 ml Diethylether extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wie üblich aufgearbeitet. Nach Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel Ethylacetat/Hexan) werden 5,24 g (83,8%) der gewünschten Verbindung erhalten.
    MS (CI): 442 (100%), 425 (41%).
  • 4-(3-Fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(trifluormethyl)-2-trimethylsilyloxy-pentan-1-ol
  • 5,24 g (12,34 mmol) 4-(3-Fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-trifluormethyl-2-trimethylsilyloxy-pentansäureethylester werden in 45 ml Diethylether gelöst und bei 0 bis 5°C portionsweise mit 936,9 mg (24,69 mmol) LiAlH4 versetzt. Nach viereinhalbstündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch unter Eisbadkühlung vorsichtig mit gesättigter NaHCO3 versetzt, eine Stunde in der Kälte und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem üblichen Aufarbeiten werden 4,11 g (87,1%) eines Gemisches aus der gewünschten Verbindung und der Verbindung erhalten, bei der der Silylether gewandert ist. Das Gemisch wird roh in die nächste Stufe eingesetzt werden.
  • 4-(3-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)-pentan-1-ol
  • 4,11 g (10,75 mmol) 4-(3-Fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-trifluormethyl-2-trimethylsilyloxy-pentan-1-ol werden in 61 ml THF gelöst, mit 3,39 g (10,746 mmol) Bu4NF trihydrat versetzt und eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird auf Wasser gegossen und zweimal mit Diethylether extrahiert. Die organischen Phasen werden wie üblich mit Wasser und Sole gewaschen. Nach dem Trocknen, Abfiltrieren des Trocknungsmittels und Einrotieren des Lösungsmittels wird der verbleibende Rückstand an Kieselgel (Laufmittel Ethylacetat/Hexan) chromatographiert. Isoliert werden 2,71 g (81,4%) der gewünschten Verbindung. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.45 (3H), 1.54 (3H), 2.20 (1H), 2.54 (1H), 2.90 (1H), 3.30–3.50 (2H), 3.98 (3H), 6.90–7.13 (3H).
  • 4-(3-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-pentanal
  • In einen ausgeheizten Kolben werden 765 mg (6,03 mmol) Oxalylchlorid in 13 ml Dichlormethan vorgelegt. Bei –78°C werden 0,855 ml DMSO, gelöst in 2,5 ml Dichlormethan, zugetropft und der Ansatz fünf Minuten nachgerührt. Anschließend werden 1,7g (5,48 mmol) 4-(3-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)-pentanol, gelöst in fünf Millilitern Dichlormethan, zugetropft. Nach 15minütigem Rühren wird der Ansatz vorsichtig mit 3,79 ml (27,40 mmol) Triethylamin versetzt, fünf Minuten bei –78°C gerührt und anschließend langsam auf Raumtemperatur kommen lassen. Es werden 20 ml Wasser zugegeben und der Ansatz eine weiter Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach Phasentrennung wird die wässrige Phase einmal mit 100 ml Dichlormethan geschüttelt. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit 1%iger Schwefelsäure, 5%iger Natriumhydrogencarbonatlösung und Sole gewaschen. Nach dem üblichen Procedere werden 1,617 g (96,2%) des Aldehyds erhalten, der roh in die nächste Stufe eingesetzt wird.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.40 (3H), 1.49 (3H), 2.29 (1H), 3.29 (1H), 3.59 (1H), 4.00 (3H), 6.85–7.08 (3H), 9.13 (1H).
  • 1,1,1-Trifluor-4-(3-fluor-2-methoxyphenyl)-2-[(1H-indazol-4-yl)iminomethyl]-4-methylpentan-2-ol
  • 1,46 g (4,746 mmol) 4-(3-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)-pentanal werden mit 632 mg (4,746 mmol) 4-Aminoindazol in 6,78 ml Eisessig zwei Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dreimal mit Toluol am Rotationsverdampfer abgezogen und der Rückstand an Kieselgel (Laufmittel Ethylacetat/Hexan) chromatographiert. Isoliert werden 1,47 g (73,5%) der gewünschten Verbindung.
    MS (ES+): 424 (100%).
  • (+)-6-Fluor-5-methoxy-1-[(1H-indazol-4-yl)amino]-4,4-dimethyl-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-ol und
  • (–)-6-Fluor-5-methoxy-1-[(1H-indazol-4-yl)amino]-4,4-dimethyl-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-ol
  • 1,32 g (3,117 mmol) des oben beschriebenen Imins, 1,1,1-Trifluor-4-(3-fluor-2-methoxyphenyl)-2-[(1H-indazol-4-yl)iminomethyl]-4-methylpentan-2-ol, werden in 22,8 ml Dichlormethan gelöst. Zu dieser Lösung werden bei –30°C 9,35 ml einer 1M Lösung von TiCl4 in Dichlormethan (3 Equivalente) zugegeben, und zwar unter Stickstoff innerhalb von 15 Minuten. Die Reaktionsmischung wird dreieinhalb Stunden bei –30 bis –15°C gerührt. Der Ansatz wird bei –30°C tropfenweise mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt. Nach Verdünnen mit Ethylacetat wird 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach zweimaligem Extrahieren mit je 150 ml Ethylacetat werden die organischen Phasen gewaschen (Wasser, Sole), getrocknet (Na2SO4) und das Lösungsmittel abrotiert. Nach Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel Dichlormethan/Methanol) werden 1.07g (81,1%) des gewünschten Produkts erhalten als Racemat erhalten. Das Produkt wird in seine Enantiomeren getrennt (Chiralpak AD 5μ; Laufmittel Hexan/Ethanol). Das (+)-Enantiomer zeigt einen Drehwert von [α]D = +1,6° (c = 1, MeOH) und das (–)-Enantiomer von [α]D = –1,3° (c = 1, MeOH)
  • (+)-6-Fluor-1-[(1H-indazol-4-yl)amino]-4,4-dimethyl-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2,5-diol
  • 200 mg (0.472 mmol) des oben beschriebenen (+)-6-Fluor-5-methoxy-1-[(1H-indazol-4-yl)amino]-4,4-dimethyl-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-ols werden bei Raumtemperatur mit 4,7 ml einer 1 M Lösung von BBr3 in Dichlormethan versetzt und dreieinhalb Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird bei –30°C tropfenweise mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt, und zwar bis pH 8. Nach dem Verdünnen mit Ethylacetat wird das Kältebad entfernt und der Ansatz 15 Minuten kräftig gerührt. Nach zweimaligem Schütteln mit Ethylacetat werden die vereinigten organischen Extrakte mit Wasser und gesättigter Sole gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat, Filtrieren und Abrotieren des Lösungsmittels wird der Rückstand an Kieselgel (Laufmittel Dichlormethan/Methanol) chromatographiert. Erhalten werden 171,3 mg (88,6%) der gewünschten Verbindung. Der Drehwert, gemessen bei Raumtemperatur, beträgt
    [α]D = +7,3 (c = 1, MeOH).
  • (–)-6-Fluor-1-[(1H-indazol-4-yl)amino]-4,4-dimethyl-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2,5-diol
  • 200 mg (0.472 mmol) des oben beschriebenen (–)-6-Fluor-5-methoxy-1-[(1H-indazol-4-yl)amino]-4,4-dimethyl-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-ols werden bei Raumtemperatur mit 4,7 ml einer 1 M Lösung von BBr3 in Dichlormethan versetzt und dreidreiviertel Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird bei –30°C tropfenweise mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt, und zwar bis pH 8. Nach dem Verdünnen mit Ethylacetat wird das Kältebad entfernt und der Ansatz 15 Minuten kräftig gerührt. Nach zweimaligem Schütteln mit Ethylacetat werden die vereinigten organischen Extrakte mit Wasser und gesättigter Sole gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat, Filtrieren und Abrotieren des Lösungsmittels wird der Rückstand an Kieselgel (Laufmittel Dichlormethan/Methanol) chromatographiert. Erhalten werden 179,4 mg (92,8%) der gewünschten Verbindung. Der Drehwert, gemessen bei Raumtemperatur, beträgt
    [α]D = –7,8 (c = 1, MeOH).
  • Beispiel 4
  • 4-{[8-Fluor-2,5-dihydroxy-4,4-dimethyl-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl]amino}-6-fluor-2,3-dihydroisoindol-1-on
  • 4-Amino-6-fluor-2,3-dihydroisoindol-1-on
  • 2-Methyl-5-fluor-3-nitrobenzoesäure
  • 116 ml Schwefelsäure werden vorgelegt und bei –15°C portionsweise mit 14,70 g (95,37 mmol) 5-Fluor-2-methylbenzoesäure versetzt. Zu dieser Mischung wird ein Gemisch Nitriersäure (4,79 ml rauchende Salpetersäure und 21,8 ml conc. Schwefelsäure) zugetropft, und zwar bei –15 bis –10°C während eines Zeitraums von 90 Minuten. Nach dreistündigem Nachrühren wird die Reaktionsmischung auf Eiswasser gegossen und ca. eine halbe Stunde kräftig gerührt. Das ausgefallene Kristallisat wird abgesaugt, mit Wasser neutralgewaschen und getrocknet. Die Ausbeute beträgt 8,56 g (45,1%) eines Gemisches verschiedener Regioisomere und Beiprodukte. Dieses Gemisch wird so in die nächste Stufe (Veresterung) eingesetzt und auf dieser Stufe gereinigt.
  • 2-Methyl-5-fluor-3-nitrobenzoesäuremethylester
  • 8,56 g (42,99 mmol) 2-Methyl-5-fluor-3-nitrobenzoesäure werden in 76 ml N,N-Dimethylformamid gegeben und mit 9,15 g (64,48 mmol) Methyiodid und 8,91 g (64,48 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Nach 65 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung auf Eiswasser gegeben und mehrfach mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser und Sole gewaschen. Nach dem Trocknen (Natriumsulfat), wird vom Trockenmittel abgesaugt und das Lösungsmittel abrotiert. Mehrfache Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel Ethylacetat/Hexan) ergibt die gewünschte Verbindung, und zwar in einer Ausbeute von 25,9% (2,37 g).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 2.60 (3H), 3.96 (3H), 7.61 (1H), 7.77 (1H).
  • 2-(Brommethyl)-5-fluor-3-nitrobenzoesäuremethylester
  • 2,37 g (11,12 mmol) 5-Fluor-2-methyl-3-nitrobenzoesäuremethylester werden in 35 ml Tetrachlorkohlenstoff gegeben, mit 2,24 Gramm (12,24 mmol) N-Bromsuccinimid und 5,4 mg Benzoylperoxid versetzt. Nach viertägigem Kochen am Rückfluß wird nach dem Abkühlen das Succinimid abgesaugt (Glasfaserfilter) und anschließend das Filtrat zur Trockene einrotiert. Chromatographie am Flashmaster ergibt 2,47 g (75,9%) der gewünschten Verbindung.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 4.01 (3H), 5.13 (2H), 7.72 (1H), 7.87 (1H).
  • 2-(Azidomethyl)-5-fluor-3-nitrobenzoesäuremethylester
  • 2,47 g (8,46 mmol) 2-(Brommethyl)-5-fluor-3-nitrobenzoesäuremethylester werde mit 8,3 ml N,N-Dimethylformamid und 5,5 ml Wasser versetzt. Nach Zugabe von 0,82 g (12,66 mmol) Natriumazid wird der Ansatz über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wird auf Wasser gegeben und dreimal mit Methyl-tert. Butylether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser und mit Sole gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird filtriert und das Lösungsmittel abrotiert. Chromatographie am Flashmaster ergibt 2,06 g (95,8%) des gewünschten Azids.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 4.00 (3H), 4.90 (2H), 7.73 (1H), 7.87 (1H).
  • 4-Amino-6-fluor-2,3-dihydroisoindol-1-on
  • 1,86 g (7,32 mmol) 2-(Azidomethyl)-5-fluor-3-nitrobenzoesäuremethylester werden in 46 ml Ethanol und 3,4 ml Eisessig gegeben und mit 256,6 mg Pd/C versetzt. Nach dem Rühren über Nacht bei Raumtemperatur unter einer Wasserstoffatmosphäre wird der Katalysator über ein Glasfaserfilter abgesaugt und das Filtrat bis zur Trockene eingeengt. Der Rückstand, 1,18 mg (97,5%) der gewünschten Verbindung, wird roh weiter eingesetzt.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 4.10 (2H), 5.75 (2H), 6.46–6.57 (2H), 8.50 (1H).
  • 4-{[4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)pentyliden]amino}6-fluor-2,3-dihydroisoindol-1-on
  • 400 mg (1,297 mmol) rac-4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl)-pentanal werden mit 215,5 mg (1,297 mmol) 4-Amino-6-fluor-2,3-dihydroisoindol-1-on in
    1,89 ml Eisessig vier Tage bei Raumtemperatur gerührt. Da laut DC noch Ausgangsmaterial vorhanden ist, wird die Reaktionsmischung mit Toluol versetzt und 20 Stunden am Wasserabscheider gekocht. Die Mischung wird dreimal mit Toluol versetzt und am Rotationsverdampfer bis zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel (Laufmittel Ethylacetat/Hexan) chromatographiert. Isoliert werden 383,4 mg (64,7%) der gewünschten Verbindung.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.37 (3H), 1.53 (3H), 2.20 (1H), 3.47 (1H), 3.88 (3H), 4.32 (2H), 4.57 (1H), 6.22 (1H), 6.63–6.88 (4H), 7,42 (1H), 7.48 (1H).
  • 4-{[8-Fluor-2,5-dihydroxy-4,4-dimethyl-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl]amino}-6-fluor-2,3-dihydroisoindol-1-on
  • 380 mg (0,832 mmol) 4-{[4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)pentyliden]amino}6-fluor-2,3-dihydroisoindol-1-on werden bei Raumtemperatur mit 8,3 ml einer 1 M Lösung von BBr3 in Dichlormethan versetzt und eine Stunde bei Eisbadtemperatur gerührt. Die Aufarbeitung des Ansatzes erfolgt wie im Beispiel vier beschrieben. Nach Chromatographie des Rohprodukts am Flashmaster (Aminphase; Laufmittel Methanol/Dichlormethan) werden 9,2 mg (2,7%) der gewünschten Verbindung erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ = 1.53 (3H), 1.69 (3H), 2.02 (1H), 2.22 (1H), 4.28 (2H), 5.09 (1H), 6.60–7,00 (4H).
  • Beispiel 5
  • 4-{[5-Fluor-2,6-dihydroxy-4,4-dimethyl-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl]amino}-2,3-dihydroisoindol-1-on
  • 2-Fluor-3-methoxybenzaldehyd
  • 27 ml (240,62 mmol) 2-Fluoranisol werden in 700 ml Tetrahydrofuran gelöst. Bei –70°C werden 200 ml sec. BuLi (1,3 m Lösung in Cyclohexan) zugetropft. Es wird eine Stunde bei
    –70°C gerührt und anschließend bei dieser Temperatur 152 ml N,N-Dimethylformamid, gelöst in 50 ml Tetrahydrofuran, zugetropft. Nach einer weiteren Stunde Rühren bei –70°C werden 380 ml Salzsäure (w = 10%) zugetropft. Dabei kommt der Ansatz langsam auf Raumtemperatur. Nach dem Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wird Methyl-tert. Butylether zugegeben und nach kräftigem Rühren die organische Phase abgetrennt. Die wässrige Phase wird noch zweimal mit Methyl-tert. Butylether nachextrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Sole gewaschen und getrocknet. Nach dem Abfiltrieren des Trockenmittels wird das Lösungsmittel abrotiert und der Rückstand an Kieselgel (Laufmittel Ethylacetat/Hexan) chromatographiert. Isoliert werden 25,66 g (69,2%) der gewünschten Verbindung.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 3.95 (3H), 7.13–7.26 (2H), 7.38–7.45 (1H), 10.4 (1H).
  • 2-Fluor-3-methoxybenzylalkohol
  • 25,66 g (166,47 mmol) 2-Fluor-3-methoxybenzaldehyd werden in 140 ml Ethanol gelöst und bei 0°C portionsweise mit 3,15 g (83,35 mmol) Natriumborhydrid versetzt. Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung mit Wasser versetzt und dreimal mit Methyl-tert.butylether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser und Sole geschüttelt, getrocknet, das Trockenmittel abgesaugt und das Lösungsmittel abrotiert. Der verbleibende Rückstand wird an Kieselgel (Laufmittel Ethylacetat/Hexan) chromatographiert. Es werden 24,79 g (95,3%) der gewünschten Verbindung erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 3.90 (3H), 4.78 (2H), 6.87–7.10 (3H).
  • 2-Fluor-3-methoxybenzylchlorid
  • 24,79 g (158,75 mmol) 2-Fluor-3-methoxybenzylalkohol werden in 35 ml Dichlormethan gelöst. Bei leichter Kühlung werden 58,4 ml Thionylchlorid zugetropgt und der Ansatz anschließend über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird bis zur Trockene einrotiert, der Rückstand in Methyl-tert.butylether gelöst und zweimal mit halbgesättigter Kaliumcarbonatlösung geschüttelt. Die wässrige Phase wird einmal mit Methyl-tert.butylether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden wie üblich aufgearbeitet. Der erhaltene Rückstand wird roh in die nächste Stufe eingesetzt.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 3.90 (3H), 4.65 (2H), 6.90–7.10 (3H).
  • 2-Fluor-3-methoxybenzylcyanid
  • 24,89 g (142,56 mmol) 2-Fluor-3-methoxybenzylchlorid werden in 200 ml DMSO mit 8,38 g (171,07 mmol) Natriumcyanid drei Stunden bei 90°C gerührt. Die Reaktionsmischung wird auf wasser gegossen und viermal mit Methyl-tert.butylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Sole gewaschen, getrocknet, das Trockenmittel abgesaugt und das Lösungsmittel abrotiert. Zunächst wird nur ein Teil des Rückstandes (21,43 g) roh in die nächste Stufe eingesetzt.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 3.77 (2H), 3.90 (3H), 6.89–7.07 (2H), 7.08–7.15 (1H).
  • 2-(2-Fluor-3-methoxyphenyl)-2-methylpropannitril
  • 4 g (24,22 mmol) 2-Fluor-3-methoxybenzylcyanid werden in 38 ml N,N-Dimethylformamid gelöst und mit 6,87 g (48,35 mmol) Methyliodid versetzt. Bei 0°C werden innerhalb von 45 Minuten portionsweise 2,11 g (48,35 mmol) Natriumhydrid (55%ig) zugegeben. Nach 20stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird der Ansatz auf Eiswasser gegossen und dreimal mit je 200 ml Diethyether extrahiert. Die organischen Phasen werden mit Wasser und Sole gewaschen und getrocknet. Nach Abfiltrieren des Tockenmittels und Abrotieren des Lösungsmittels wird der Rückstand an Kieselgel (Laufmittel Ethylacetat/Hexan) chromatographiert. Isoliert werden 4,66 g (99,5%) der gewünschten Verbindung.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.80 (6H), 3.90 (3H), 92–7.02 (1H), 7.02–7.11 (2H).
  • 2-(2-Fluor-3-methoxyphenyl)-2-methylpropanal
  • 4,66 g (24,12 mmol) 2-(2-Fluor-3-methoxyphenyl)-2-methylpropannitril werden in 96 ml Toluol gelöst. Bei –65°C bis –60°C werden 30 ml (36,18 mmol) einer 1,2 molaren Lösung von DIBAH in Toluol zugetropft. Nach dreieinhalbstündigem Rühren bei –65°C werden bei dieser Temperatur 276 ml einer 10%igen L(+)-Weinsäurelösung zugetropft. Dabei steigt die Temperatur auf 0°C. Das Kältebad wird entfernt und der Ansatz eine Stunde kräftig bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dreimal mit je 300 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden wie üblich behandelt (Wasser, Sole, Trocknen). Nach dem Abrotieren des Lösungsmittels verbleiben 4,78 g (knapp über 100%) der gewünschten Verbindung.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.46 (6H), 3.89 (3H), 6.85–6.7.00 (2H), 7.08–7.15 (1H), 9.65 (1H).
  • E/Z-4-(2-Fluor-3-methoxyphenyl)-4-methylpent-2-ensäuremethylester
  • 20,26 g (111, 26 mmol) Phosphonoessigsäuretrimethylester werden in 68 ml Tetrahydrofuran vorgelegt. Bei 0°C werden 61 ml einer 2M Lösung von LDA in THF/Heptan/Ethylbenzol zugetropft. Nach 45minütigem Rühren werden bei 0°C 21,83 g (111,26 mmol) 2-(2-Fluor-3-methoxyphenyl)-2-methylpropanal, gelöst in 68 ml Tetrahydrofuran, zugetropft. Nach dem Rühren über Nacht wird die Reaktionsmischung unter Eisbadkühlung mit Wasser versetzt und dreimal mit Methyl-tert. butylether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden wie üblich behandelt und der erhaltene Rückstand an Kieselgel (Laufmittel Ethylacetat/Hexan) chromatographiert. Isoliert werden 23,30 g (75,8%) der gewünschten Verbindung.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.50 (6H), 3.73 (3H), 3.88 (3H), 5.74 (1H), 5.80 (1H), 6.80–7.10 (3H).
  • 4-(2-Fluor-3-methoxyphenyl)-4-methylpentansäuremethylester
  • 23,30 g (84,33 mmol) E/Z-4-(2-Fluor-3-methoxyphenyl)-4-methylpent-2-ensäuremethylester werden in 310 ml Ethanol mit 1,2 g Palladium auf Kohle versetzt und unter einer Wasserstoffatmosphäre über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Katalysator wird durch Filtration über Glasfaserfilter entfernt und der nach dem Einengen verbleibende Rückstand an Kieselgel (Laufmittel Ethylacetat/Hexan) chromatographiert. Isoliert werden
    19,58 g (83,4%) der gewünschten Verbindung.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.48 (6H), 2.00–2.18 (4H), 3.60 (3H), 3.90 (3H), 6.78–7.03 (3H).
  • 4-(2-Fluor-3-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäuremethylester
  • 19,58 g (77 mmol) 4-(2-Fluor-3-methoxyphenyl)-4-methylpentansäuremethylester werden in 245 ml Tetrahydrofuran vorgelegt und die Reaktionsmischung auf –70°C gekühlt. Innerhalb einer Stunde werden 220,7 ml einer 0,5 molaren Lösung von Kalium-bis-(trimethylsilylamid) in Toluol zugetropft und die Reaktionsmischung anschließend 45 Minuten bei –70°C nachgerührt. 28,3 g (107,79 mmol) Davis Reagenz, gelöst in 245 ml Tetrahydrofuran, werden nun innerhalb von 40 Minuten zugetropft. Nach zweistündigem Rühren bei –70°C werden langsam 250 ml gesättigte Ammoniumchloridlösung zugetropft und dabei der Ansatz auf Raumtemperatur gebracht. Nach dem Extrahieren mit Methyl-tert. butylether werden die vereinigten organischen Extrakte wie üblich mit Wasser und Sole behandelt. Nach dem Abrotieren des Lösungsmittels wird der Rückstand mehrfach an Kieselgel (Laufmittel Ethylacetat/Hexan) chromatographiert. Isoliert werden letztendlich 12,14 g (58,3%) der gewünschten Verbindung.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.45 (3H), 1.49 (3H), 1.90–2.01 (1H), 2.38–2.50 (2H), 3.70 (3H), 3.90 (3H), 3.92–4.03 (1H), 6.80–7.08 (3H).
  • Methyl-4-(2-fluor-3-methoxyphenyl)-4-methyl-2-oxopentananoat
  • 11,14 g (41,22 mmol) Methyl 4-(2-fluor-3-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-pentanoat werden in 260 ml Dichlormethan und 71,3 ml Dimethylsulfoxid gegeben. Nach Zugabe von 20,8 g (205,78 mmol) Triethylamin wird der Ansatz mit 13 g (81,71) SO3/Pyridinkomplex versetzt und anschließend über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmsichung wird bei leichter Kühlung mit 100 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung versetzt und kräftig gerührt. Nach dreimaligem Extrahieren mit Methyl-tert. butylether werden die vereinigten organischen Phasen wie üblich behandelt. Der nach dem Abrotieren des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wird gemeinsam mit dem Rückstand, der aus einem Probeansatz (1 g) resultiert, an Kieselgel (Laufmittel Ethylacetat/Hexan) chromatographiert. Isoliert werden 10,03 g (83,2%, aus beiden Ansätzen) der gewünschten Verbindung.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.49 (6H), 3.39 (2H), 3.73 (3H), 3.89 (3H), 6.80–6.91 (2H), 6.95–7.07 (1H).
  • Methyl-4-(2-fluor-3-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(trifluormethyl)-2-(trimethylsilyloxy)-pentanoat
  • 10,03 g (37,39 mmol) Methyl-4-(2-fluor-3-methoxyphenyl)-4-methyl-2-oxopentanoat werden in 63 ml Tetrahydrofuran gelöst, mit 5,68 g (39,98 mmol) (Trifluormethyl)-trimethylsilan und anschließend mit 82,3 mg Tetrabutylammoiumfluorid versetzt. Nach dem Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wird der Ansatz auf Eiswasser gegeben, mit Methyl-tert. butylether extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wie üblich behandelt. Nach dem Abrotieren des Lösungsmittels wird der Rückstand an Kieselgel (Laufmittel Ethylacetat/Hexan) chromatographiert. Neben 6,94 g (45,2%) des gewünschten Produkts werden 2,75 g Ausgangsmaterial (verunreinigt) isoliert, die nochmals dem gleichen Procedere unterworfen werden. Dadurch werden weitere 1,91 g Methyl-4-(2-fluor-3-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(trifluormethyl)-2-(trimethylsilyloxy)-pentanoat enthalten.
    MS (CI): 428 (100%), 395 (67%).
  • 4-(2-Fluor-3-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(trifluormethyl)-2-(trimethylsilyloxy)pentan-1-ol und
  • 4-(2-Fluor-3-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(trifluormethyl)-1-(trimethylsilyloxy)pentan-2-ol
  • 8,85 g (21,56 mmol) Methyl-4-(2-fluor-3-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(trifluormethyl)-2-(trimethylsilyloxy)-pentanoat werden in 77 ml Diethylether gelöst. Zu dieser Lösung werden bei 0°C portionsweise 1,64 g (43,12 mmol) Lithiumaluminiumhydrid zugegegeben. Nach vierstündigem Rühren bei Raumtemperatur wird wieder auf 0°C gekühlt und vorsichtig ca
    80 ml gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung zugetropft. Anschließend wird eine Stunde kräftig bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird mehrfach mit Methyl-tert.-butylether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser und anschließend mit Sole gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird das Trockenmittel abgesaugt, das Lösungsmittel einrotiert und der Rückstand (7,36 g; Gemisch der beiden regioisomeren Silylether) roh in die nächste Stufe eingesetzt.
  • 4-(2-Fluor-3-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(trifluormethyl)pentan-1,2-diol
  • 7,36 g (19,24 mmol) des Gemisches der beiden Silylether werden in 108 ml Tetrahydrofuran gelöst, mit 6,07 g (19,24 mmol) Tetrabutylammoniumfluorid-trihydrat versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Methyl-tert.-butylether verdünnt, mit Wasser und Sole gewaschen und anschließend das organische Lösungsmittel nach dem Trocknen abrotiert. Nach Chromatographie am Kieselgel (Laufmittel Ethylacetat/Hexan) werden 5,3 g (88,8%) der gewünschten Verbindung erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.45 (3H), 1.58 (3H), 2.20 (1H), 2.38 (2H), 2.93 (1H), 3.30–3.40 (1H), 3.50–3.60 (1H), 3.89 (3H), 6.85–6.98 (2H), 6.98–7.09 (1H).
  • 4-(2-Fluor-3-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)-pentanal
  • 2,5 g (8.06 mmol) rac-4-(2-Fluor-3-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(trifluormethyl)pentan-1,2-diol werden in einem Gemisch aus 52 ml Dichlormethan, 14 ml Dimethylsulfoxid und 4,08 g (40,29 mmol) Triethylamin vorgelegt. Bei Raumtemperatur werden 2,57 g (16,11 mmol) SO3/Pyridinkomplex zugegeben und der Ansatz über Nacht bei dieser Temperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit gesättigter Ammoniumchloridösung versetzt und kräftig gerührt. Nach dem weiteren üblichen Aufarbeiten werden 2,11 g (85%) des gewünschten Aldehyds erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.45 (3H), 1.50 (3H), 2.30 (1H), 3.12 (1H), 3.62 (1H), 3.89 (3H), 6.75 (1H), 6.90 (1H), 7.00 (1H), 9.15 (1H).
  • 4-{[5-Fluor-2-hydroxy-6-methoxy-4,4-dimethyl-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl]amino}-2,3-dihydroisoindol-1-on
  • 150 mg (0,487 mmol) 4-(3-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-trifluormethyl-pentanal wird in 0,9 ml Eisessig mit 72,7 mg (0,487 mmol) 4-Amino-2,3-dihydroisoindol-1-on versetzt und zwei Tage bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird bis zur Trockene einrotiert und der Rückstand chromatographiert (Flashmaster). Isoliert werden 119,8 mg (56,2%) der gewünschten zyklischen Verbindung.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.50 (3H), 1.65 (3H), 2.05 (1H), 2.20 (1H), 3.83 (3H), 4.29 (2H), 4.40 (1H), 5.00 (1H), 6.79 (1H), 6.93 (1H), 7.00–7.12 (2H), 7.21 (1H), 7.35 (1H).
  • 4-{[5-Fluor-2,6-dihydroxy-4,4-dimethyl-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl]amino}-2,3-dihydroisoindol-1-on
  • 109,8 mg (0,250 mmol) (rac.) 4-{[5-Fluor-2-hydroxy-6-methoxy-4,4-dimethyl-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl]amino}-2,3-dihydroisoindol-1-on werden mit 3,4 ml einer 1 M Lösung von BBr3 in Dichlormethan versetzt und vier Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird bei 0°C mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abfiltrieren des Trockenmittels und dem Abrotieren des Lösungsmittels wird der Rückstand am Flashmaster chromatographiert. Isoliert werden 15,6 mg (14,7%) des Endprodukts.
    1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ = 1.53 (3H), 1.67 (3H), 2.03–2.20 (2H), 4.28–4.43 (2H), 5.13 (1H), 6.78 (1H), 6.90 (2H), 7.18 (1H), 7.38 (1H).
  • Beispiel 6
  • 4-{[7-Brom-2,5-dihydroxy-4,4-dimethyl-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl]amino}-1,3-dihydroindol-2-on
  • 4-Amino-1,3-dihydroindol-2-on
  • Dimethyl-2-(2,6-dinitrophenyl)-malonat
  • 42,95 g (311,03 mmol) Dimethylmalonat werden in 300 ml N,N-Dimethylformamid gelöst und portionsweise mit 35,15 g (296,22 mmol) Kalium-tert. butylat versetzt. Nachdem das entstandene tert. Butanol abdestilliert worden ist, wird der Reaktionsmischung auf 20°C abgekühlt. Zur Mischung werden zügig 30 g (148,11 mmol) 2,6-Dichlorbenzol portionsweise zugegeben. Nach dreistündigem Rühren bei 90°C wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird auf 800 ml 1%ige NaOH-lösung (eisgegekühlt) gegeben und dreimal mit Methyl-tert. butylether extrahiert. Die vereinigten Etherphasen werden nach DC Kontrolle verworfen. Die wässrige Phase wird unter Eisbadkühlung mit conc. Salpetersäure (w = 65%) vorsichtig angesäuert. Sechsmaliges Extrahieren mit Methyl-tert. butylether, übliches Aufarbeiten der vereinigten organischen Extrakte (Wasser, Sole, Trocknen, Abfiltrieren und Abrotieren des Lösungsmittels) liefert einen Rückstand, der an Kieselgel (Laufmittel Ethylacetat/Hexan) chromatographiert wird. Isoliert werden 12,09 g (27,09%) der gewünschten Verbindung.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 3.82 (6H), 5.39 (1H), 7.75 (1H), 8.27 (2H).
  • Methyl-(2,6-Dinitrophenyl)-acetat
  • 10,08 g (33,8 mmol) Dimethyl-2-(2,6-dinitrophenyl)-malonat werden in 54 ml Eisessig mit
    2,7 ml Perchlorsäure versetzt und bei 125°C am Rückfluß erhitzt. Dabei wird der entstehende Ethylacetat abdestilliert. Nach 90 Minuten wird die Reaktion abgebrochen, da laut DC kein Ausgangsmaterial mehr vorhanden ist. Die Reaktionsmischung wird auf Eiswasser gegossen und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit 5%iger Natriumhydrogencarbonatlösung, mit Wasser und mit Sole geschüttelt. Nach dem Trocknen der organischen Phase, dem Abfiltrieren des Trocknungsmittels und dem Abrotieren des Lösungsmittels verbleibt ein Rückstand, der an Kieselgel (Laufmittel Ethylacetat/Hexan) chromatographiert wird. Isoliert werden 4,69 g der (2,6-Dinitrophenyl)-essigsäure, die anschließend mit Methanol (16 ml) und conc. Schwefelsäure (0,4 ml) verestert wird. Dazu werden die Säure und die Reagentien sieben Stunden am Rückfluß gekocht. Das Methanol wird abrotiert und der Rückstand in üblicher Weise aufgearbeitet. Nach Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel Ethylacetat/Hexan) werden 4,43 g (89%) des gewünschten Esters erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 3.75 (3H), 4.20 (2H), 7.69 (1H), 8.19 (2H).
  • 4-Amino-1,3-dihydroindol-2-on
  • 4,43 g (18,45 mmol) Methyl-(2,6-Dinitrophenyl)-acetat werden in 38,8 ml Eisessig und 11 ml Wasser gegeben und mit 3,75 g Eisenpulver versetzt und vier Stunden nachgerührt. Dabei tritt eine Erwärmung auf 40 bis 60°C ein. Die Reaktionsmischung wird auf Eiswasser gegeben, mit Ethylacetat versetzt und zehn Minuten kräftig gerührt. Das Gemisch wird über Glasfaserfilter filtriert, die organische Phase abgetrennt und die wässrige Phase noch zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Sole gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel nach dem Abfiltrieren des Trockenmittels abrotiert. Der Rückstand wird an Kieselgel (Laufmittel Methanol/Dichlormethan) chromatographiert. Isoliert werden 2,38 g des 4-Nitro-indol-2-ons. Die Nitroverbindung wird abermals in Eisessig/Wasser mit 2,7 g Eisenpulver versetzt und der oben beschriebene Zyklus ein weiteres Mal durchlaufen. Isoliert werden 1,63 g des gewünschten Amins.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 3.19 (2H), 5.03 (2H), 6.08 (1H), 6.22 (1H), 6.85 (1H), 10.10 (1H).
  • 4-(4-Brom-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(trifluormethyl)-pentan-1,2-diol
  • 2,55 g (6,17 mmol) 4-(4-Brom-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)-pentansäureethylester (synthetisiert in zwei Stufen ausgehend von 4-(4-Brom-2-methoxyphenyl)-2-oxopentansäure, WO 98/54159) werden in 102 ml Diethylether gelöst, bei 0 bis –5°C portionsweise mit 351,3 mg (9,256 mmol) Lithiumaluminiumhydrid versetzt und dreieinhalb Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird bei Eisbadkühlung tropfenweise mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt, 15 Minuten bei 5°C und anschließend eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, mit Diethylether nachgewaschen und das Filtrat am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel (Laufmittel Ethylacetat/Hexan) chromatographiert. Neben 308 mg des Aldehyds (siehe nächste Stufe) werden 2,025 g (88,4%) des Diols erhalten.
  • 4-(4-Brom-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)-pentanal
  • 2,03 g (5,442 mmol) 4-(4-Brom-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(trifluormethyl)-pentan-1,2-diol werden nach Swern wie in Beispiel 3 beschrieben zum Aldehyd oxydiert. Isoliert werden 1,839 g (91,4%) der gewünschten Verbindung.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.39 (3H), 1.45 (3H), 2.23 (1H), 3.35 (1H), 3.58 (1H), 3.90 (3H), 6.93–7.09 (3H) 9.03 (1H).
  • 4-{[4-(4-Brom-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)pentyliden]amino}-1,3-dihydroindol-2-on
  • 300 mg (0,812 mmol) 4-(4-Brom-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentanal werden in 1,5 ml Eisessig mit 120,4 mg (0,812 mmol) 4-Amino-1,3-dihydroindol-2-on übers Wochenende bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird bis zur Trockene eingeengt und der Rückstand am Flashmaster gesäult. Isoliert werden 235,9 mg (58,1%) des gewünschten Imins.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.35 (3H), 1.53 (3H), 2.20 (1H), 3.30 (1H), 3.42 (2H), 3.85 (3H), 4.71 (1H), 6.05 (1H), 6.78 (1H), 6.80–6.90 (2H), 6.98 (1H), 7.19 (1H), 7.45 (1H), 8.25 (1H).
  • 4-{[7-Brom-2,5-dihydroxy-4,4-dimethyl-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)amino}-1,3-dihydroindol-2-on
  • 235,9 mg 4-{[4-(4Brom-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)pentyliden]amino}-1,3-dihydroindol-2-on werden bei 0°C mit 6,42 ml einer 1 M Lösung von BBr3 in Dichlormethan versetzt und vier Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Bei 0°C wird vorsichtig gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung zugetropft. Nach dreimaligem Extrahieren mit Ethylacetat werden die organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wird abgesaugt und das Lösungsmittel abrotiert. Der Rückstand wird am Flashmaster chromatographiert. Isoliert werden 125,4 mg (54%) der gewünschten Verbindung.
    1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ = 1.52 (3H), 1.65 (3H), 1.98–2.18 (2H), 3.25–3.49 (2H), 4.98 (1H), 6.37 (1H), 6.47 (1H), 6.87 (1H), 7.02 (1H), 7.11 (1H).
  • Beispiel 7
  • (+)-4-({7-Hydroxy-9,9-dimethyl-7-(trifluormethyl)-6,7,8,9-tetrahydronaphtho[1,2-d]-1,3-dioxol-6-yl}amino)-2,3-dihydroisoindol-1-on und
  • (–)-4-({7-Hydroxy-9,9-dimethyl-7-(trifluormethyl)-6,7,8,9-tetrahydronaphtho[1,2-d]-1,3-dioxol-6-yl}amino)-2,3-dihydroisoindol-1-on
  • 1,3-Benzodioxol-4-carbonsäure-methylester
  • 50 g 2,3-Dihydroxybenzoesäure in 450 ml Methanol werden bei Raumtemperatur tropfenweise mit 50 ml Thionylchlorid versetzt. Anschließend wird die Lösung für fünf Stunden auf 60°C erhitzt und noch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird vollständig im Vakuum entfernt und das verbleibende Öl in Diethylether aufgenommen und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung extrahiert. Nach Waschen mit Sole, Trocknen mit Natriumsulfat und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man 46 g 2,3-Dihydroxybenzoesäure-methylester. Dieser wird in 575 ml DMF und 20,2 ml Dibrommethan mit 56,7 g Kaliumcarbonat versetzt und fünf Stunden unter Argon auf 100°C erwärmt. Anschließend wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Versetzen mit Wasser wird dreimal mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird mehrfach mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, und man erhält 50.2 g 1,3-Benzodioxol-4-carbonsäure-methylester als braunen Feststoff.
    Smp.: 55–57°C
  • 4-(1,3-Benzodioxol-4-yl)-4-methyl-2-oxopentansäureethylester
  • 4,76 g 1,3-Benzodioxol-4-carbonsäure-methylester in 65 ml trockenen THF werden bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 21 ml 3 M Methylmagnesiumchlorid in THF unter Argon zugetropft. Die Reaktionsmischung wird drei Stunden gerührt und dann langsam mit 1N Salzsäure versetzt. Nach Extraktion mit Ethylacetat und Waschen der organischen Phase mit Wasser, wird mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man erhält 5 g 1-(1,3-Benzodioxol-4-yl)-1-methylethanol als braunes Öl. Der tertiäre Alkohol (27,17 mmol) wird gemeinsam mit 7,8 g (41, 6 mmol) 2-(Trimethylsilyloxy)-acrylsäureethylester in 100 ml Dichlormethan bei –70°C mit 5,4 g (20,8 mmol) Zinntetrachlorid versetzt. Nach 15 Minuten Rühren bei –70°C wird die Lösung auf halbgesättigte Natriumcarbonatlösung gegossen, mit Ethylacetat versetzt und stark gerührt. Die Phasen werden getrennt und die Wasserphase zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit Sole gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt.
  • Man erhält 7,15 g eines gelben Öls, das gemeinsam mit den Produkten aus mehreren Ansätzen ähnlicher Größenordnung destilliert wird.
  • 4-(1,3-Benzodioxol-4-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-pentansäureethylester
  • 6,1 g (21,91 mmol) 4-(1,3-Benzodioxol-4-yl)-4-methyl-2-oxopentansäureethylester, gelöst in 130 ml Tetrahydrofuran, werden mit 9,5 ml (65,7 mmol) (Trifluormethyl)trimethylsilan und 4,42 ml einer 1 M Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran umgesetzt. Die Reaktionsdurchführung und -aufarbeitung erfolgt wie im Beispiel 3 beschrieben. Das erhaltene Rohprodukt wird gemeinsam mit dem eines Ansatzes ähnlicher Größenordung [9,19 g (33,02 mmol) 4-(1,3-Benzodioxol-4-yl)-4-methyl-2-oxopentansäureethylester als Startmaterial] durch Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel Ethylacetat/Hexan) gereinigt. Isoliert werden aus beiden Ansätzen gemeinsame 16,45 g (86%) des gewünschten Produkts.
  • 4-(1,3-Benzodioxol-4-yl)-4-methyl-2-(trifluormethyl)pentan-1,2-diol
  • 12,5 g (36,03 mmol) 4-(1,3-Benzodioxol-4-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)-pentansäureethylester werden in 430 ml Diethylether vorgelegt und bei 0°C portionsweise mit 2,05 g (54,1 mmol) Lithiumaluminiumhydrid versetzt. Nach dem Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wird der Ansatz vorsichtig auf Natriumhydrogencarbonatlösung gegeben. Es wird mittels Kieselgur filtriert und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Sole gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel nach dem Abfiltrieren des Trocknungsmittels abrotiert. Chromatographie des Rückstands an Kieselgel (Laufmittel Ethylacetat/Hexan) ergibt 6,7 g (61 %) des gewünschten Alkohols.
  • 4-(1,3-Benzodioxol-4-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)pentanal
  • 2,26 g (7,38 mmol) 4-(1,3-Benzodioxol-4-yl)-4-methyl-2-(trifluormethyl)pentan-1,2-diol werden nach Swern wie im Beispiel 3 beschrieben zum Aldehyd oxydiert. Nach dem üblichen Aufarbeiten wird der Rückstand am Flashmaster chromatographiert. Es werden 1,85 g (82,3%) des gewünschten Aldehyds erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.39 (3H), 1.48 (3H), 2.27 (1H), 3.10 (1H), 3.67 (1H), 5.92–6.02 (2H), 6.60–6.70 (1H), 6.70–6.88 (2H), 9.06 (1H).
  • (+)-4-({7-Hydroxy-9,9-dimethyl-7-(trifluormethyl)-6,7,8,9-tetrahydronaphtho[1,2-d]-1,3-dioxol-6-yl}amino)-2,3-dihydroisoindol-1-on und
  • (–)-4-({7-Hydroxy-9,9-dimethyl-7-(trifluormethyl)-6,7,8,9-tetrahydronaphtho[1,2-d]-1,3-dioxol-6-yl}amino)-2,3-dihydroisoindol-1-on
  • 800 mg (2,63 mmol) 4-(1,3-Benzodioxol-4-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)pentanal werden in 5,2 ml Eisessig mit 389 mg (2,63 mmol) 4-Amino-2,3-dihydroisoindol-1-on über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird bis zur Trockene einrotiert und der Rückstand am Flashmaster chromatographiert. Isoliert werden 725 mg (62,8%) der gewünschten Verbindung als Racemat. Racematspaltung (Chiralpak AD 20μ; Laufmittel: Hexan/Ethanol/Diethylamin) ergibt 279,2 mg des (+)-Enantiomers {[α]D = + 20,7 (c = 1,03, Methanol)} und 297,5 mg des (–)-Enantiomers {[α]D = – 23,4 (c = 1,02, Methanol)}
  • Beispiel 8
  • 5-{[8-Chlor-2,5-dihydroxy-4,4-dimethyl-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl]amino}-isochinolin-1(2H)-on
  • 4-(5-Chlor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)pentanal
  • 2 g (6,12 mmol) 4-(5-Chlor-2-methoxyphenyl)-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-pentan-1-ol werden mit 854,6 mg (6,733 mmol) Oxalylchlorid und 1,05 ml (14,812 mmol) DMSO wie im Beispiel 2 beschrieben nach Swern oxydiert Nach dem Aufarbeiten werden 1,95 g (98,4%) des gewünschten Aldehyds erhalten, der roh in die nächste Stufe eingesetzt wird.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.39 (3H), 1.49 (3H), 2.27 (1H), 3.32 (1H), 3.59 (1H), 3.88 (3H), 6.78 (1H), 7.10 (1H), 7.20 (1H), 9.09 (1H).
  • 5-{[4-(5-Chlor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl)pentyliden]amino}isochinolin-1(2H)-on
  • 300 mg (0,924 mmol) 4-(5-Chlor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)-pentanal werden mit 148 mg (0,924 mmol) 5-Amino-isochinolin-1-on in 1,33 ml Eisessig vier Tage bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wird dreimal mit Toluol abgezogen und am Rotationsverdampfer bis zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel (Laufmittel Ethylacetat/Hexan) chromatographiert. Isoliert werden 345,8 mg (80,1 %) der gewünschten Verbindung.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.39 (3H), 1.57 (3H), 2.29 (1H), 3.49 (1H), 3.83 (3H), 4.82 (1H), 6.57–6.65 (2H), 6.72 (1H), 6.89 (1H), 7.03 (1H), 7.18–7.29 (1H), 7.36 (1H), 7.40 (1H), 8.32 (1H), 10.98 (1H).
  • 5-{[8-Chlor-2,5-dihydroxy-4,4-dimethyl-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl]amino}-isochinolin-1(2H)-on
  • 50 mg (0,107 mmol) der im vorigen Absatz beschriebenen Verbindung 5-{[4-(5-Chlor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)pentyliden]amino}2,3-isochinolin-1-on werden bei –20°C mit 2,1 ml einer 1 M Lösung von Bortribromid in Dichlormethan versetzt und zweieinhalb Stunden in einem Temperaturbereich zwischen –20°C und 0°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird bei –20°C tropfenweise mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt. Nach dem Verdünnen mit Ethylacetat wird das Kältebad entfernt und der Ansatz 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Es wird zweimal mit je 30 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser und gesättigter NaCl Lösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel abrotiert und der verbleibende Rückstand an Kieselgel (Laufmittel Ethylacetat/Hexan) chromatographiert. Isoliert werden 16,5 mg (33%) der gewünschten Verbindung.
    MS (ES+): 453, 455
  • Beispiel 9
  • 8-Brom-1-[(1H-indazol-4-yl)amino]-4,4-dimethyl-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2,5-diol)
  • 4-(5-Brom-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)pentansäureethylester
  • 34,45 g (258,91 mmol) Aluminiumtrichlorid werden in 354,35 g (237,02 mmol) 4-Bromanisol vorgelegt. Zu dieser Mischung werden innerhalb einer Stunde 38,95 g (172,19 mmol)
    2-Hydroxy-4-methylen-2-(trifluormethyl)pentansäureethylester zugetropft. Nach dem Rühren über Nacht bei Raumtemperatur, wird der Ansatz auf Eiswasser gegeben und mit 10%iger Salzsäure sauer gestellt. Nach dreimaligem Extrahieren mit Ethylacetat werden die vereinigten organischen Extrakte mit 1N Salzsäure und Sole gewaschen. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel abrotiert. Der größte Teil des überschüssigen 4-Bromanisols wird abdestilliert (10 mbar; Badtemperatur 110°C). Nach Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel Ethylacetat/Hexan) werden 36,87 g (51,8%) der gewünschten Verbindung erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.39 (3H), 1.46 (3H), 2.49 (1H), 2.85 (1H), 3.48 (1H), 3.62–3.75 (1H), 3.85 (3H), 4.02–4.15 (1H), 6.73 (1H), 7.23–7.33 (2H).
  • 4-(5-Brom-2-methoxyphenyl-2-hydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)pentan-1-ol
  • 3 g (7,25 mmol) 4-(5-Brom-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)pentansäureethylester werden in 120 ml Diethylether gelöst und die Reaktionsmischung auf 0°C gekühlt. Portionsweise werden 426,5 mg (10,89 mmol) Lithiumaluminiumhydrid zugegeben. Nach zweistündigem Rühren bei Raumtemperatur ist kein Ausgangsmaterial mehr vorhanden. Der Ansatz wird unter Eisbadkühlung mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt, der Niederschlag abgesaugt und mit Diethylether gewaschen. Nach dem Einrotieren wird der Rückstand am Flashmaster chromatographiert. Isoliert werden neben 540,5 mg 4-(5-Brom-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)pentanal 1,14 g des gewünschten Alkohols (der allerdings auch die Desbromverbindung enthält).
  • 4-(5-Brom-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)pentanal
  • 1,13 g (3,06 mmol) 4-(5-Brom-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)pentan-1-ol werden in 20 ml Dichlormethan und 5,4 ml DMSO gegeben. Nach dem Versetzen mit 1,55 g (15,32 mmol) Triethylamin und 975,28 mg (6,13 mmol) SO3/Pyridinkomplex wird der Ansatz über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach DC wird wird eine weitere Spatelspitze SO3/Pyridinkomplex zugegeben und einige Stunden weiter gerührt. Das Reaktonsgemisch wird mit gesättigter Ammoniumchloridlösung versetzt und dreimal mit Methyl-tert.butylether ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser und Sole gewaschen. Nach dem Trocknen und Abrotieren des Lösungsmittels wird der Rückstand am Flashmaster chromatographiert. Isoliert werden
    902,7 mg (79,81 %) des gewünschten Aldehyds (gemeinsam mit der Desbromverbindung).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.40 (3H), 1.50 (3H), 2.28 (1H), 3.30 (1H), 3.87 (3H), 6.73 (1H), 7.22 (1H), 7.35 (1H), 9.09 (1H).
  • 1,1,1-Trifluor-4-(5-brom-2-methoxyphenyl)-2-[(1H-indazol-4-yl)iminomethyl]-4-methylpentan-2-ol
  • 300 mg (0,813 mmol) 4-(5-Brom-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)pentanal werden in 1,19 ml Eisessig mit 108,2 mg (0,813 mmol) 4-Aminoindazol versetzt und vier Tage bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird bis zur Trockene einrotiert und der Rückstand dreimal mit Toluol abgezogen. Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel Ethylacetat/Hexan) ergeben 352,5 mg (89,5%) des gewünschten Imins (gemeinsam mit dem Imin der Desbromverbindung).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.48 (3H), 1.55 (3H), 2.28 (1H), 3.44 (1H), 3.80 (3H), 4.98 (1H), 6.35 (1H), 6.53 (1H), 6.99 (1H), 7.30 (1H), 7.29–7.40 (1H), 7.55 (1H), 7.99 (1H), 10.28 (1H).
  • 8-Brom-5-methoxy-1-[(1H-indazol-4-yl)amino]-4,4-dimethyl-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-ol
  • 100 mg (0,206 mmol) 1,1,1-Trifluor-4-(5-brom-2-methoxyphenyl)-2-[(1H-indazol-4-yl)iminomethyl]-4-methylpentan-2-ol werden in einem Milliliter Dichlormethan gelöst und die Reaktionsmischung auf –30°C gekühlt. Innerhalb von 15 Minuten werden vier Milliliter einer
    1 M Lösung von BBr3 in Dichlormethan zugetropft und der Ansatz anschließend 45 Minuten bei –30°C nachgerührt. Bei –30°C werden vorsichtig ca. 10 ml einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung zugetropft. Nach dem Verdünnen mit Ethylacetat wird zehn Minuten gerührt und anschließend zweimal mit je 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser und Sole gewaschen. Der nach dem Trocknen und Abrotieren des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wird mehrfach an Kieselgel (Laufmittel Ethylacetat/Dichlormethan)) chromatographiert. Isoliert werden 21 mg der gewünschten Verbindung (gemeinsam mit der entsprechenden Desbromoverbindung).
    1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ = 1.55 (3H), 1.67 (3H), 2.10 (1H), 2.43 (1H), 3.89 (3H), 5.25 (1H), 6.72 (1H), 6.83 (1H), 6.90 (1H), 7.22 (1H), 7.49 (1H), 8.25 (1H).
  • 8-Brom-1-[(1H-indazol-4-yl)amino]-4,4-dimethyl-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2,5-diol
  • 21 mg (0,043 mmol) 8-Brom-5-methoxy-1-[(1H-indazol-4-yl)amino]-4,4-dimethyl-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-ol werden bei Raumtemperatur mit 0,4 ml einer 1 M BBr3 Lösung versetzt und 19 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Versetzen der Reaktionsmischung mit Eis wird tropfenweise gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung zugegeben und mit Ethylacetat verdünnt. Die organischen Phasen werden wie üblich neutralgewaschen und der nach dem Einrotieren des Lösungsmittels verbleibende Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel Methanol/Dichlormethan). Isoliert werden 17,1 mg (83,8%) der gewünschten Verbindung (gemeinsam mit der Desbromverbindung).
    1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ = 1.59 (3H), 1.71 (3H), 2.10 (1H), 2.42 (1H), 5.25 (1H), 6.64–6.78 (2H), 6.83 (1H), 7.20–7.34 (2H), 8.25 (1H).
  • Beispiel 10
  • 1-[(1H-Indazol-4-yl)amino]-4,4-dimethyl-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-ol
  • 2-Hydroxy-4-methyl-4-phenyl-2-(trifluormethyl)pentanal
  • 10.4 g 4-Methyl-2-oxo-4-phenylpentansäure (WO98/54159) in 250 ml Dimethylformamid werden bei –5 °C mit 4.1 ml Thionylchlorid und nach 15 min mit 4 ml Methanol versetzt. Nach 15 h bei Raumtemperatur wird der Ansatz mit Wasser verdünnt und mit Essigester extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und eingeengt, wobei 9.3 g 4-Methyl-2-oxo-4-phenylpentansäure-methylester erhalten werden. Diese werden in 558 ml DMF bei –5°C mit 15.5 ml (104.63 mmol) (Trifluormethyl)trimethylsilan und 20.5 g (63.28 mmol) Caesiumcarbonat versetzt und 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Man gibt Wasser hinzu, extrahiert mit Ethylacetat, wäscht die organische Phase mit Wasser und trocknet (Na2SO4). Das eingeengte Zwischenprodukt wird in 200 ml THF aufgenommen, und 50 ml einer 1 M Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in THF werden zugegeben. Man rührt 2 Stunden, gibt Wasser zu, extrahiert mit Ethylacetat, wäscht die organische Phase mit Wasser und trocknet (Na2SO4). Nach Chromatographie an Kieselgel mit Hexan-Essigester (0–30%) werden 8.35 g 2-Hydroxy-4-methyl-4-phenyl-2-(trifluormetyl)pentansäure-methylester erhalten. Der Ester (8.3 g, 28.59 mmol) wird in 180 ml THF gelöst, und über einen Zeitraum von 2,5 Stunden werden 1.52 g (36.20 mmol) Lithiumaluminiumhydrid in kleinen Portionen zugegeben. Nach vollständigem Umsatz werden 5 ml Ethylacetat zugetropft und nach weiteren 10 min werden vorsichtig 10 ml Wasser zugegeben. Man filtriert vom gebildeten Niederschlag ab und wäscht sorgfältig mit Ethylacetat. Nach Chromatographie an Kieselgel mit Hexan-Essigester (0–35%) werden
    5.40 g 4-Methyl-4-phenyl-2-(trifluormetyl)pentan-1,2-diol erhalten. Zu 2.5g (9.53 mmol) Diol in 75 ml Dichlormethan und 28 ml DMSO gibt man 5.7 ml (40.3 mmol) Triethylamin und portionsweise über 20 min 5 g Pyridin/SO3 Komplex. Man rührt über 2 Stunden und gibt
    40 ml ges. Ammoniumchlorid Lösung zu. Die Mischung wird weitere 15 min gerührt, die Phasen getrennt, und es wird mit Dichlormethan extrahiert. Man wäscht mit Wasser und trocknet über Natriumsulfat Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und man erhält 3 g Produkt.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.34 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), 2.34 (d, 2H), 2.66 (d, 1H), 3.64 (s, 1H), 7.03–7.41 (m, 4H), 8.90 (s, 1H).
  • 1,1,1-Trifluor-4-phenyl-2-[(1H-indazol-4-yl)iminomethyl]-4-methylpentan-2-ol
  • 130 mg (0,50 mmol) 2-Hydroxy-4-methyl-4-phenyl-2-(trifluormethyl)pentanal werden in 15 ml Toluol gelöst und mit 73 mg (0,55 mmol) 4-Amino-indazol und mit 0,22 ml Titantetraethylat versetzt und bei 100 °C 2.5 h unter Argon gerührt. Zur Aufarbeitung wird die Reaktionslösung mit 1 ml gesättigter Natriumchlorid-Lösung versetzt und 30 min gerührt. Die Suspension wird anschließend über Celite abgesaugt und mit 200 ml Essigester gewaschen. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt: 246 mg. Säulenchromatographie an Kieselgel mit Pentan-Essigster liefert 190 mg des Produktes.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.35 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 2.26 (d, 1H), 2.73 (d, 1H), 6.13 (s, 1H), 6.24 (d, 1H), 6.94 (t, 1H), 7.06 (t, 2H), 7.23 (t, 1H), 7.34–7.40 (m, 3H), 7.56 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 13.17 (s, 1H).
  • 1-[(1H-Indazol-4-yl)amino]-4,4-dimethyl-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-ol
  • 190 mg (0.51 mmol) 1,1,1-Trifluor-4-phenyl-2-[(1H-indazol-4-yl)iminomethyl]-4-methylpentan-2-ol werden in 100 ml Dichlormethan gelöst und auf –70 °C gekühlt. Die Lösung wird über 10 min mit 9 ml Titantetrachlorid-Lösung (1 Molar in Dichlormethan) versetzt und 1 h bei –70 °C gerührt. Anschließend wird die kalte Lösung in 200 ml gesättigte Natriumhydrogencarbonat-Lösung gegossen und 15 min gerührt. Zur Aufarbeitung wird die Mischung mit Dichlormethan extrahiert, die organische Phase mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt: 208 mg. Säulenchromatographie mit Dichlormethan-Methanol liefert 53 mg (28%) des gewünschten Produktes.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.36 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 2.08 (d, 2H), 5.35 (d, 1H), 5.93 (s, 1H), 6.24 (d, 1H), 6.32 (d, 1H), 6.74 (d, 1H), 7.05–7.12 (m, 2H), 7.21–7.28 (m, 2H), 7.43 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 12.81 (s, 1H).
  • Beispiel 11
  • 1-[(2-Methylbenzothiazol-7-yl)amino]-4,4-dimethyl-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-ol
  • 1,1,1-Trifluor-4-phenyl-2-[(2-methylbenzothiazolyl-7-yl)iminomethyl]-4-methylpentan-2-ol
    • 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.33 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 2.24 (d, 1H), 2.71 (d, 1H 2.82 (s, 3H), 6.19, (s, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.91 (t, 1H), 7.02 (t, 2H), 7.31–7.40 (m, 3H), 7.51 (s, 1H), 7.78 (d, 1H).
  • 1-[(2-Methylbenzothiazol-7-yl)amino]-4,4-dimethyl-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-ol
    • 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.34 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.99–2.12 (m, 2H), 2,78 (s, 3H), 5.38 (d, 1H), 5.68 (d, 1H), 6.10 (s, 1H), 6.78 (dd, 1H), 7.07–7.16 (m, 2H), 7.20–7.28 (m, 3H), 7.41 (d, 1H).
  • Beispiel 12
  • 6-[(1H-Indazol-4-yl)amino]-9,9-dimethyl-7-(trifluormethyl)-6,7,8,9-tetrahydronaphtho[1,2-d]-1,3-dioxol-7-ol
  • 4-(1,3-Benzodioxol-4-yl)-1,1,1-trifluor-2-[1H-indazoly-4-yl)iminomethyl]-4-methylpentan-2-ol
    • 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.34 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 2.28 (d, 1H), 2.93 (d, 1H), 5.90 (s, 2H), 6.15 (s, 1H), 6.29 (d, 1H), 6.45 (t, 1H), 6.56 (dd, 1H), 6.62 (d, 1H), 7.23 (t, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 13.17 (s, 1H).
  • 6-[(1H-Indazol-4-yl)amino]-9,9-dimethyl-7-(trifluormethyl)-6,7,8,9-tetrahydronaphtho[1,2-d]-1,3-dioxol-7-ol
    • 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.43 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 2.04–2.12 (m, 2H), 5.26 (d, 1H), 5.95 (s, 1H), 6.00 (s, 2H), 6.19 (d, 1H), 6.29 (d, 1H), 6.70–6.78 (m, 3H), 7.07 (t, 1H), 8.12 (s, 1H), 12.81 (s, 1H).
  • Beispiel 13
  • 1-[(2-Methylchinolin-5-yl)amino]-4,4-dimethyl-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-ol
  • 1,1,1-Trifluor-4-phenyl-2-[(2-methylchinolin-5-yl)iminomethyl]-4-methylpentan-2-ol
  • 120 mg 2-Hydroxy-4-methyl-4-phenyl-2-(trifluormethyl)pentanal, 67 mg 5-Amino-2-methylchinolin und 163 μL Titantetraethylat werden in 8 mL Toluol 2 h bei 100 °C gerührt. Nach Abkühlen wird der Ansatz mit 2 mL Wasser versetzt, 15 min bei Raumtemperatur gerührt und i. Vak. eingeengt. Säulenchromatographie an Kieselgel mit Cyclohexan-Essigester liefert 111 mg Produkt.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.35 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 2.45 (d, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.80 (d, 1H), 5.00 (s, 1H), 6.15 (d, 1H), 6.9–7.1 (m, 3H), 7.30 (m, 3H), 7.35 (d, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.35 (d, 1H).
  • 1-[(2-Methylchinolin-5-yl)amino]-4,4-dimethyl-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-ol
  • Zu einer Lösung von 111 mg 1,1,1-Trifluor-4-phenyl-2-[(2-methylchinolin-5-yl)iminomethyl]-4-methylpentan-2-ol in 84 mL CH2Cl2 werden bei –78 °C 5.1 mL einer 1 M Titantetrachlorid-CH2Cl2-Lösung getropft. Nach 1 h bei –78 °C wird der Ansatz mit ges. NaHCO3 versetzt und auf Raumtemperatur erwärmt. Die Phasen werden getrennt, die wäßrige Phase mit CH2Cl2 extrahiert, die vereinigten organischen Phasen getrocknet (Na2SO4) und i. Vak. eingeengt. Säulenchromatographie an Kieselgel mit Cyclohexan-Essigester liefert 94 mg Produkt.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.45 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 2.15 (d, 1H), 2.20 (d, 1H), 2.75 (s, 3H), 3.05 (br., 1H), 4.85 (br. d, 1H), 5.20 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 7.10 (t, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.55 (t, 1H), 8.05 (d, 1H).
  • Beispiel 14
  • 1-[(Chinolin-5-yl)amino]-4,4-dimethyl-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-ol
  • 1,1,1-Trifluor-4-phenyl-2-[(chinolin-5-yl)iminomethyl]-4-methylpentan-2-ol
  • Analog zu Beispiel 13 werden 120 mg 2-Hydroxy-4-methyl-4-phenyl-2-trifluormethylpentanal und 61 mg 5-Aminochinolin in 95 mg Produkt übergeführt.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.35 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 2.45 (d, 1H), 2.80 (d, 1H), 5.00 (s, 1H), 6.20 (d, 1H), 6.95–7.1 (m, 3H), 7.30 (m, 2H), 7.50 (m, 2H), 8.00 (d, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.95 (m, 1H).
  • 1-[(Chinolin-5-yl)amino]-4,4-dimethyl-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-ol
  • Analog zu Beispiel 13 werden 95 mg 1,1,1-Trifluor-4-phenyl-2-[(chinolin-5-yl)iminomethyl]-4-methylpentan-2-ol in 90 mg Produkt übergeführt.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.45 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 2.15 (d, 1H), 2.20 (d, 1H), 3.25 (br., 1H), 4.95 (br. d, 1H), 5.20 (d, 1H), 6.90 (dd, 1H), 7.10 (t, 1H), 7.25–7.35 (m, 4H), 7.40 (d, 1H), 7.60 (m, 2H), 8.15 (d, 1H), 8.90 (m, 1H).
  • Beispiel 15
  • 5-{[2-Hydroxy-4,4-dimethyl-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl]amino}-chinolin-2(1H)-on
  • 5-{[2-Hydroxy-4-methyl-4-phenyl-2-(trifluormethyl)pentyliden]amino}chinolin-2(1H)-on
  • Analog zu Beispiel 13 werden 600 mg 2-Hydroxy-4-methyl-4-phenyl-2-(trifluormethyl)pentanal und 337 mg 5-Aminochinolin-2(1H)-on (52313) in 570 mg Produkt übergeführt.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.35 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 2.40 (d, 1H), 2.80 (d, 1H), 4.70 (br. s, 1H), 5.80 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 7.05 (t, 1H), 7.15 (t, 2H), 7.30 (m, 4H), 8.00 (d, 1H), 9.05 (br. s, 1H).
  • 5-{[2-Hydroxy-4,4-dimethyl-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl]amino}-chinolin-2(1H)-on
  • Analog zu Beispiel 13 werden 23 mg 5-{[2-Hydroxy-4-methyl-4-phenyl-2-(trifluormethyl)pentyliden]amino}chinolin-2(1H)-on in 11 mg Produkt übergeführt.
    1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 1.35 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 2.00 (d, 1H), 2.10 (d, 1H), 5.35 (d, 1H), 6.05 (s, 1H), 6.20 (d, 1H), 6.40 (d, 1H), 6.55 (t, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.45 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 11.60 (br.s, 1H).
  • Beispiel 16
  • 1-[(2-Methoxychinolin-5-yl)amino]-4,4-dimethyl-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-ol
  • 1,1,1-Trifluor-4-phenyl-2-[(2-methoxychinolin-5-yl)iminomethyl]-4-methylpentan-2-ol
  • Analog zu Beispiel 13 werden 200 mg 2-Hydroxy-4-methyl-4-phenyl-2-(trifluormethyl)pentanal und 122 mg 5-Amino-2-methoxychinolin in 190 mg Produkt übergeführt.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.35 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 2.45 (d, 1H), 2.80 (d, 1H), 4.10 (s, 3H), 5.00 (s, 1H), 6.10 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.95 (t, 1H), 7.05 (t, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.35 (t, 1H), 7.70 (d, 1H), 8.30 (d, 1H).
  • 1-[(2-Methoxychinolin-5-yl)amino]-4,4-dimethyl-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-ol
  • Analog zu Beispiel 13 werden 185 mg 1,1,1-Trifluor-4-phenyl-2-[(2-methoxychinolin-5-yl)iminomethyl]-4-methylpentan-2-ol in 127 mg Produkt übergeführt.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.45 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 2.15 (d, 1H), 2.20 (d, 1H), 3.10 (s, 1H), 4.10 (s, 3H), 4.75 (br. d, 1H), 5.20 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 7.1 (t, 1H),
    7.25–7.45 (m, 4H), 7.50 (t, 1H), 8.00 (d, 1H).
  • Beispiel 17
  • 1-[(Phenylamino]-4,4-dimethyl-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-ol
  • 1,1,1-Trifluor-4-phenyl-2-[(phenyl)iminomethyl]-4-methylpentan-2-ol
  • Analog zu Beispiel 1 werden 200 mg 2-Hydroxy-4-methyl-4-phenyl-2-(trifluormethyl)pentanal und 64 μL Anilin in 180 mg Produkt übergeführt.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.35 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 2.35 (d, 1H), 2.70 (d, 1H), 5.05 (s, 1H), 6.65 (d, 2H), 7.05 (t, 1H), 7.15–7.30 (m, 7H).
  • 1-[(Phenylamino]-4,4-dimethyl-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-ol
  • Zu einer Lösung von 175 mg 1,1,1-Trifluor-4-phenyl-2-[(phenyl)iminomethyl]-4-methylpentan-2-ol in 160 mL CH2Cl2 werden bei –78 °C 9.6 mL einer 1 M Titantetrachlorid-CH2Cl2-Lösung getropft. Zunächst wird 1 h bei –78 °C, nach Zugabe weiterer 10 mL Titantetrachlorid-CH2Cl2-Lösung 60 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird mit ges. NaHCO3 versetzt, die Phasen werden getrennt, die wäßrige Phase mit CH2Cl2 extrahiert, die vereinigten organischen Phasen getrocknet (Na2SO4) und i. Vak. eingeengt. Säulenchromatographie an Kieselgel mit Cyclohexan-Essigester liefert 45 mg Produkt.
    1H-NMR (CDCl3): δ = 1.40 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 2.00 (d, 1H), 2.20 (d, 1H), 3.40 (s, 1H), 3.80 (d, 1H), 4.95 (d, 1H), 6.80 (d, 2H), 6.85 (t, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.20–7.30 (m, 4H), 7.40 (d, 1H).
  • Beispiel 18
  • 4-{[2-Hydroxy-4,4-dimethyl-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl]amino}-2-(trifluormethyl)benzonitril
  • 1,1,1-Trifluor-4-phenyl-2-[(4-cyano-3-(trifluormethyl)phenyl)iminomethyl]-4-methylpentan-2-ol
  • Analog zu Beispiel 13 werden 120 mg 2-Hydroxy-4-methyl-4-phenyl-2-(trifluormethyl)pentanal und 78 mg 4-Cyano-3-(trifluormethyl)anilin in 71 mg Produkt übergeführt.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.35 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 2.40 (d, 1H), 2.75 (d, 1H), 4.55 (s, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.10 (t, 1H), 7.20 (m, 3H), 7.30 (m, 2H), 7.70 (d, 1H).
  • 4-{[2-Hydroxy-4,4-dimethyl-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl]amino}-2-(trifluormethyl)benzonitril
  • Analog zu Beispiel 13 werden 71 mg 1,1,1-Trifluor-4-phenyl-2-[(4-cyano-3-(trifluormethyl)phenyl)iminomethyl]-4-methylpentan-2-ol in 58 mg Produkt übergeführt.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.40 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 2.15 (s, 2H), 2.60 (s, 1H), 5.05 (d, 1H), 5.10 (d, 1H), 6.85 (dd, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.20 (s, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.60 (d, 1H).
  • Beispiel 19
  • 5-{[5-Brom-2-hydroxy-4,4-dimethyl-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl]amino}-isochinolin-1(2H)-on
  • (2-Bromphenyl)-acetonitril
  • 25 g (100 mmol) 2-Brombenzylbromid werden in 100 ml N,N-Dimethylformamid und 64 ml Wasser mit 9,75 g (150 mmol) Kaliumcyanid versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird auf Eiswasser gegossen. Nach dreimaligem Extrahieren mit Methyl-tert. Butylether werden die vereinigten organischen Extrakte mit Sole gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abrotiert. Der Rückstand wird an Kieselgel (Laufmittel Ethylacetat/Hexan) chromatographiert. Es werden 18,9 g (96,4%) der gewünschten Verbindung erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 3.85 (2H), 7.23 (1H), 7.48 (1H), 7.55 (1H), 7.62 (1H).
  • 2-(2-Bromphenyl)-2-methyl-propionitril
  • 18,9 g (96,41 mmol) (2-Bromphenyl)-acetonitril und 31,41 g (221,74 mmol) Methyliodid werden in 150 ml N,N-Dimethylformamid gelöst. Bei 0°C werden portionsweise 8,87 g (221,74 mmol) Natriumhydrid (als 60%ige Suspension in Öl) zugegeben und der Ansatz über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird auf Eiswasser gegossen und wie üblich aufgearbeitet. Da die nach Chromatographie isolierte Verbindung (20,9 g) neben dem gewünschten Produkt noch 2-(2-Bromphenyl)-propionitril enthält, wird die gesamte Menge ein weiteres Mal mit den gleichen Reagenzmengen umgesetzt. Auch diese Reaktion liefert nur Material, das noch mono-Methylverbindung enthält. Nach einer weiteren Alkylierung mit 15 g Methyliodid und 4,45 g Natriumhydrid in 150 ml N,N-Dimethylformamid werden 18,57 g der gewünschten Verbindung isoliert.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.91 (6H), 7.20 (1H), 7.35 (1H), 7.49 (1H), 7.68 (1H).
  • 2-(2-Bromphenyl)-2-methyl-propanal
  • 18,57 g (82,21 mmol) 2-(2-Bromphenyl)-2-methyl-propionitril werden in 325 ml Toluol mit 102,72 ml einer 1,2 M DIBAH-Lösung in Toluol reduziert, und zwar wie in Beispiel 3 beschrieben. Nach Aufarbeitung werden 18,17 g (97,34%) des gewünschten Aldehyds isoliert, der roh in die nächste Stufe eingesetzt wird.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.51 (6H), 7.20 (1H), 7.33–7.45 (2H), 7.61 (1H), 9.8 (1H).
  • (E/Z)-4-(2-Bromphenyl)-4-methylpent-2-ensäureethylester
  • 18,17 g (80,02 mmol) 2-(2-Bromphenyl)-2-methyl-propanal werden analog der in Beispiel 3 beschrieben Horner-Wittig-Reaktion unterworfen. Nach dem dort beschriebenen Aufarbeiten und anschließender Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel Ethylacetat/Hexan) werden 22,3 g (81,67%) des gewünschten Produkts isoliert.
  • (E/Z)-4-(2-Bromphenyl)-4-methylpent-2-ensäure
  • 22,3 g (65,349 mmol) (E/Z)-4-(2-Bromphenyl)-4-methylpent-2-ensäureethylester werden wie in Beispiel 3 beschrieben mit 650 ml Natronlauge (1 N in Ethanol/Wasser 2:1) verseift. Isoliert werden nach dem Aufarbeiten 14,32 g (69,9%) der gewünschten Säure.
  • 4-(2-Bromphenyl)-4-methyl-2-oxo-pentansäure
  • 14,32 g (45,72 mmol) (E/Z)-4-(2-Bromphenyl)-4-methylpent-2-ensäure werden mit Hilfe von Schwefelsäure in Eisessig, wie im Beispiel 3 beschrieben, zur gewünschten Ketocarbonsäure umgesetzt. Isoliert werden 13 g (99,6%).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.60 (6H), 3.91 (2H), 7.09 (1H), 7.30 (1H), 7.49 (1H), 7.57 (1H).
  • 4-(2-Bromphenyl)-4-methyl-2-oxo-pentansäurethylester
  • 13 g (45,59 mmol) 4-(2-Bromphenyl)-4-methyl-2-oxo-pentansäure werden mit Ethanol und conc. Schwefelsäure zum Ester umgesetzt. Nach Durchführung und Aufarbeitung (siehe Beispiel 3) werden nach Chromatographie an Kieselgel 13,01 g (91,1%) der gewünschten Verbindung erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.30 (3H), 1.60 (6H), 3.72 (2H), 4.17 (2H), 7.05 (1H), 7.27 (1H), 7.47 (1H), 7.57 (1H).
  • 4-(2-Bromphenyl)-4-methyl-2-(trifluormethyl)-pentan-1,2-diol
  • 13 g (41,5 mmol) 4-(2-Bromphenyl)-4-methyl-2-oxo-pentansäurethylester werden mit Rupperts Reagenz, wie im Beispiel 3 beschrieben, umgesetzt. Isoliert werden nach Aufarbeiten und Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel Ethylacetat/Hexan) 16,15 g (85,6 %) der gewünschten Verbindung.
  • Zu einer Lösung von 6,1 g (35,45 mmol) des soeben beschriebenen Trifluormethylalkohols in 148 ml Toluol werden bei –10°C 73,6 ml (88,39 mmol) einer DIBAH Lösung (1,2 M in Toluol) zugetropft (35 Minuten). Nach dreißig Minuten Rühren bei einer Temperatur zwischen –10°C und –5°C werden bei –10°C vorsichtig 24,2 ml Isopropanol und anschließend Wasser zugetropft. Nach zweistündigem kräftigem Rühren bei Raumtemperatur wird der entstandene Niederschlag über eine G4 Fritte abgesaugt, mit Ethylacetat gewaschen und das Filtrat bis zur Trockene einrotiert. Der Rückstand (Regioisomerengemisch der beiden Silylether; 14,5 g = 95,4% = 35,08 mmol) werden wie in Beispiel 3 beschrieben mit Tetrabutylammoniumfluorid-trihydrat in Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur umgesetzt. Nach dem üblichen Aufarbeiten und Chromatographie werden 5,26 g der gewünschten Verbindung isoliert.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.62 (3H), 1.70 (3H), 2.19 (1H), 2.90–3.01 (2H), 3.27–3.89 (1H), 3.59 (1H), 7.09 (1H), 7.30 (1H), 7.53 (1H), 7.60 (1H).
  • 4-(2-Bromphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-pentanal
  • 2 g (5,86 mmol) 4-(2-Bromphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-pentan-1-ol werden mit SO3-Pyridinkomplex, wie in Beispiel 1 beschrieben, oxydiert. Isoliert werden 1,72 g
    (86,8 mmol) des gewünschten Aldehyds
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.60 (6H), 2.29 (1H), 3.65 (1H), 3.78 (1H), 7.09 (1H), 7.25 (1H), 7.34 (1H), 7.58 (1H), 9.20 (1H).
  • 4-{[4-(2-Bromphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)pentyliden]amino}}isochinolin-1(2H)-on
  • 200 mg (0,589 mmol) 4-(2-Bromphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-pentanal werden mit 94,3 mg (0,589 mmol) 5-Aminoisochinolin-1(2H)-on (Beispiel 2) in 0,86 ml Eisessig fünf Tage bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem üblichen Aufarbeiten und Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel Ethylacetat/Hexan) werden 170,8 mg (60,2%) der gewünschten Verbindung isoliert.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.59 (3H), 1.70 (3H), 2.29 (1H), 3.86 (1H), 4.89 (1H), 6.58 (1H), 6.70–6.90 (3H), 7.15–7.37 (3H), 7.48 (1H), 7,59 (1H), 8.30 (1H), 11.00 (1H).
  • 5-{[5-Brom-2-hydroxy-4,4-dimethyl-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl]amino}-isochinolin-1(2H)-on
  • 50 mg (0,104 mmol) 4-{[4-(2-Bromphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)pentyliden]amino}}isochinolin-1(2H)-on werden mit einem Milliliter einer 1 M Lösung von BBr3 in Dichlormethan versetzt und eindreiviertel Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem üblichen Aufarbeiten (siehe Beispiel 2) werden nach Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel Methanol/Dichlormethan) 49,2 mg (98,4%) der gewünschten Verbindung erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.67 (3H), 1.79 (3H), 2.09 (1H), 2.21 (1H), 5.48 (1H),
    6.02 (1H), 6.26 (1H), 6.81 (1H), 7.00–7.30 (5H), 7.49–7.62 (2H), 11.25 (1H).
  • Unter Verwendung der entsprechenden in den obigen Beispielen beschriebenen Ausgangsaldehyde und Amine werden über die Imine folgende cyclischen Verbindungen hergestellt.
  • Beispiel 20
  • 5-Brom-1-[(1H-indazol-4-yl)amino]-4,4-dimethyl-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-ol
  • Das Produkt wird nach Zyklisierung, wie in Beispiel 19 beschrieben, erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ = 1.73 (3H), 1.88 (3H), 2.10–2.30 (2H), 5.30 (1H), 6.39 (1H), 6.85 (1H), 7.01 (1H), 7.24 (1H), 7,48 (1H), 7.58 (1H), 8.13 (1H).
  • Beispiel 21
  • 5-Brom-4,4-dimethyl-1-propylamino-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-ol
  • Das Produkt wird nach Zyklisierung, wie in Beispiel 19 beschrieben, erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ = 0.90–1.02 (3H), 1.48–1.60 (2H), 1.63 (3H), 1.70 (3H), 1.91 (1H), 2.15 (1H), 2.65–2.78 (1H), 2.91–3.05 (1H), 7.12 (1H), 7.45 (1H), 7,56 (1H).
  • Beispiel 22
  • 5-Brom-1-[(3-hydroxypropyl)amino]-4,4-dimethyl-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-ol
  • Das Produkt wird nach Zyklisierung, wie in Beispiel 19 beschrieben, erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ = 1.63 (3H), 1.71 (3H), 1.94 (1H), 1.99–2.11 (2H), 2.17 (1H), 2.84–2.98 (1H), 3.09–3.20 (1H), 3.55 (2H), 7.13 (1H), 7.49 (1H), 7,59 (1H).
  • Beispiel 23
  • 5-{[8-Fluor-2,5-dihydroxy-4,4-dimethyl-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl]amino)-isochinolin-1(2H)-on
  • Das Produkt wird nach Zyklisierung, wie in Beispiel 19 beschrieben, erhalten.
    MS (ES+, ACN/H2O+0.01% TFA): 437 (100%)
  • Beispiel 24
  • 4-{[7-Chlor-2,5-dihydroxy-4,4-dimethyl-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl]amino}-6-fluor-2,3-dihydroisoindol-1-on
  • Das Produkt wird nach Zyklisierung, wie in Beispiel 19 beschrieben, erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ = 1.58 (3H), 1.65 (3H), 2.01–2.10 (2H), 4.20–4.45 (2H), 5.10 (1H), 6.70–6.89 (4H).
  • Beispiel 25
  • 5-{[6-Fluor-2-hydroxy-5-methoxy-4,4-dimethyl-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl]amino}-isochinolin-1(2H)-on
  • Das Produkt wird nach Zyklisierung, wie in Beispiel 3 beschrieben, erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ = 1.53 (3H), 1.58 (3H), 2.14 (2H), 3.99 (3H), 5.15 (1H), 6.84 (1H), 6.95 (1H), 7.00–7.10 (2H), 7.18 (1H), 7.39 (1H), 7.69 (1H).
  • Das erhaltene Produkt wird in seine Enantiomere (Chiralpak AD 20μ; Laufmittel Hexan/Ethanol/DEA) getrennt und diese dann in die Etherspaltung (analog Beispiel 3) eingesetzt:
  • 5-{[6-Fluor-2,5-dihydroxy-4,4-dimethyl-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl]amino}-isochinolin-1(2H)-on (cis, Enantiomer A)
    • 1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ = 1.62 (3H), 1.72 (3H), 2.04–2.21 (2H), 5.13 (1H), 6.75–6.92 (3H), 7.05 (1H), 7.18 (1H), 7.39 (1H), 7.69 (1H).
  • 5-{[6-Fluor-2,5-dihydroxy-4,4-dimethyl-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl]amino}-isochinolin-1(2H)-on (cis, Enantiomer B)
    • 1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ = 1.62 (3H), 1.72 (3H), 2.04–2.21 (2H), 5.13 (1H), 6.75–6.92 (3H), 7.05 (1H), 7.18 (1H), 7.39 (1H), 7.69 (1H).
  • Beispiel 26
  • 4-{[6-Fluor-2,5-dihydroxy-4,4-dimethyl-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl]amino}-2,3-dihydroisoindol-1-on
  • Das Produkt wird nach Zyklisierung und Etherspaltung, wie in Beispiel 3 beschrieben, erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ = 1.60 (3H), 1.69 (3H), 1.99–2.20 (2H), 4.23–4.45 (2H), 5.13 (1H), 6.80–7.03 (3H), 7.18 (1H), 7.39 (1H).
  • Beispiel 27
  • 6-Chlor-1-[(1H-indazol-4-yl)amino]-4,4-dimethyl-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2,5-diol
  • 3-Chlor-2-methoxybenzylcyanid
  • Zu 31,6 g (201,7mmol) 3-Chlor-2-methoxytoluol in 500 ml CCl4 werden 39,4 g (221,3 mmol) NBS und 100 mg Benzoylperoxid gegeben. Man erhitzt über 16 Stunden unter Rückfluß, lässt abkühlen und filtriert. Das Filtrat wird vom Lösungsmittel befreit und und in 214 ml N,N-Dimethylformamid und 142 ml Wasser gelöst. Man gibt bei 0°C 20,9 g (322,1 mmol) Kaliumcyanid zu und rührt über 16 Stunden. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser verdünnt und mehrfach mit tert-Butyl-methylether extrahiert. Man wäscht die organische Phase mehrfach mit gesättigter Natriumchlorid Lösung und trocknet über Natriumsulfat. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und nach chromatographischer Reinigung an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 20%) erhält man 29,7g Produkt.
    1H-NMR (CDCl3): δ = 3.76 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 7.08 (t, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.37 (d, 1H).
  • 4-(3-Chlor-2-methoxy-phenyl)-4-methyl-2-(trifluormethyl)-pentan-1,2-diol
  • 29,7 g (163,7 mmol) 4-Chlor-2-methoxybenzylcyanid und 46.5 g (327,4 mmol) Methyliodid in 260 ml DMF werden bei 0°C portionsweise mit 13.2 g (327.4 mmol) Natriumhydrid (60%ig in Öl) versetzt. Es wird über Nacht gerührt und dann mit Wasser und Essigester versetzt. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase mehrfach mit Essigester extrahiert.
  • Es wird mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid Lösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach Chromatographie an Kieselgel (Hexan/Essigester 95:5) erhält man 32.4 g 2-(4-Chlor-2-methoxy-phenyl)-2-methylpropionitril als farbloses Öl. 7 g (33.4 mmol) des Nitrils werden in Toluol bei –78°C langsam mit 41.6 ml (50.1 mmol) Diisobutylaluminiumhydrid Lösung (20% in Toluol) versetzt und nach 3 h bei –78°C wurden 5.55 ml Isopropanol zugetropft. Man lässt auf –5°C erwärmen und gibt 380 ml einer 10%igen wässrigen Weinsäure Lösung zu. Nach Verdünnen mit Ether wird kräftig gerührt, die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase mehrfach mit Ether extrahiert. Es wird mit Sole gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach Chromatographie an Kieselgel (Hexan/Essigester 95:5) erhält man 7.1 g 2-(4-Chlor-methoxy-phenyl)-2-methylpropanal als farbloses Öl. Eine Lösung von 8.95 g (33.4mmol) 2-Diethylphosphono-2-ethoxyessigsäure-ethylester in 30 ml Tetrahydrofuran wird unter Eiskühlung innerhalb von 20 Minuten mit 19 ml (38 mmol) einer 2 M Lösung von Lithiumdiisopropylamid in Tetrahydrofuran-Heptan-Toluol versetzt und 15 Minuten bei 0 °C gerührt. Innerhalb von 30 Minuten wird eine Lösung von 7.1 g (33.4 mmol) 2-(3-Chlor-2-methoxyphenyl)-2-methylpropanal in 27 ml Tetrahydrofuran bei 0°C zugetropft. Nach
    20 Stunden bei RT wird Wasser zugegeben und mehrfach mit Ether und Ethylacetat extrahiert. Man wäscht mit gesättigter Ammoniumchlorid Lösung, trocknet (Na2SO4) und engt ein. Das Rohprodukt wird säulenchromatographisch an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 10%) gereinigt und man erhält 8.5 g 4-(3-Chlor-2-methoxy-phenyl)-4-methyl-3-ethoxy-2-en-valeriansäureethylester. Das Zwischenprodukt wird mit 80 ml 3 M Natronlauge/160 ml Ethanol verseift. Man erhält 5.3 g Säure, die mit 80 ml 2 N Schwefelsäure bei 90°C über 16 Stunden gerührt werden. Nach dem Abkühlen stellt man mit Kaliumcarbonat basisch, wäscht mit Ether und säuert mit Salzsäure an. Nach Extraktion mit Ethylacetat, Waschen mit gesättigter Natriumchlorid Lösung und Entfernen des Lösungsmittels werden 4.0 g 4-(3-Chlor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-oxo-valeriansäure erhalten. 6.6 g (24.3 mmol) 4-(3-Chlor-2-methoxy-phenyl)-4-methyl-2-oxo-valeriansäure und 2.74 ml (51.4 mmol) Schwefelsäure (96%ig) werden in 150 ml Ethanol 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Der Ansatz wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand in gesättigter Natriumhydrogencarbonat Lösung aufgenommen. Es wird mehrfach mit Essigester extrahiert, mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat Lösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und im Vakuum eingeengt. Nach chromatographischer Reinigung an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 10%) erhält man 5.9 g 4-(3-Chlor-2-methoxy-phenyl)-4-methyl-2-oxo-valeriansäure-ethylester. Dieser Ester und 3.4 g (23.8 mmol) (Trifluormethyl)-trimethylsilan in 34 ml THF werden mit 49 mg Tetrabutylammoniumfluorid bei 0°C versetzt. Es wird 16 h bei RT gerührt und anschließend wird die Reaktionsmischung auf Wasser gegeben. Es wird mehrfach mit Essigester extrahiert, mit gesättigter Natriumchlorid Lösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält 2.96 g 4-(3-Chlor-2-methoxy-phenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-valeriansäure-ethylester als gelbes Öl. Dieses Öl wird in 24 ml Diethylether bei 0°C mit 510 mg Lithiumaluminiumhydrid versetzt und noch 4 Stunden bei RT gerührt. Zum Ansatz werden bei 0°C vorsichtig 20 ml gesättigte Natriumhydrogencarbonat Lösung gegeben und es wird 1 Stunde kräftig nachgerührt. Man extrahiert mehrfach mit tert-Butylmethylether, wäscht mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid Lösung, trocknet mit Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Das Rohprodukt wird in 33 ml THF mit 1.83 (5.79 mmol) Tetrabutylammoniumfluorid Trihydrat versetzt und 16 Stunden gerührt. Man gießt auf Eiswasser, extrahiert mehrfach mit tert-Butylmethylether, wäscht mit gesättigter Natriumchlorid Lösung, trocknet mit Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Nach chromatographischer Reinigung an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 25%) erhält man 1.81g 4-(3-Chlor-2-methoxy-phenyl)-4-methyl-2-trifluormethyl-pentan-1,2-diol.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3), δ = 1.47 (s, 3H), 1.56 (s, 3H), 2.21 (d, 1H), 2.54 (d, 1H), 2.91 (s, 1H), 3.31 (dd, 1H), 3.42 (d, 1H), 4.01 (s, 3H), 7.00 (t, 1H), 7.20–7.35 (m, 2H)
  • 4-(3-Chlor-2-methoxy-phenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(trifluoromethyl)-pentanal
  • Zu 1.2 g (3.7 mmol) Diol in 24 ml Dichlormethan und 6.4 ml DMSO gibt man 1.87g (18.5 mmol) Triethylamin und portionsweise über 10 min 1.17 g (7.4 mmol) Pyridin SO3 Komplex. Man rührt über 5 Stunden und gibt 30 ml ges. Ammoniumchlorid Lösung zu. Die Mischung wird weitere 15 min gerührt, die Phasen getrennt und es wird mit tert.-Butylmethylether extrahiert. Man wäscht mit Wasser und trocknet über Natriumsulfat. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und nach chromatographischer Reinigung an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat, 0–50%) erhält man 0.98 g Produkt.
    1H-NMR (CDCl3): δ = 1.44 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 2.29 (d, 2H), 3.28 (d, 1H), 3.55 (s, 1H), 4.01 (s, 3H) 6.95 (t, 1H), 7.07 (dd, 1H), 7.30 (dd, 1H), 8.90 (s, 1H).
  • 1,1,1-Trifluor-4-(3-chlor-2-methoxyphenyl)-2-[(1H-indazol-4-yl)iminomethyl]-4-methylpentan-2-ol
  • 125 mg (0,385 mmol) 4-(3-Chlor-2-methoxy-phenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(trifluoromethyl)-pentanal werden in 0,7 ml Eisessig mit 51,3 mg (0,385 mmol) 4-Aminoindazol versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Einengen bis zur Trockene wird am Flashmaster chromatographiert. Isoliert werden 11,9 mg (74,1 %) der gewünschten Verbindung.
  • 6-Chlor-1-[(1H-indazol-4-yl)amino]-5-methoxy-4,4-dimethyl-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-ol
  • 116,9 mg (0.285 mmol) Imin werden in 2,6 ml Dichlormethan gelöst und bei –25°C mit 1,13 ml einer 1 M Lösung von Titantetrachlorid in Dichlormethan versetzt. Nach sechsstündigem Nachrühren zwischen –20°C und +10°C wird mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden nach dem Trocknen mit Natriumsulfat zur Trockene einrotiert. Chromatographie des Rückstandes am Flashmaster ergibt 91,9 mg (78,6%) des gewünschten cyclischen Verbindung (gemeinsam mit der Deschloroverbindung).
  • 6-Chlor-1-[(1H-indazol-4-yl)amino]-4,4-dimethyl-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2,5-diol
  • 69,9 mg (0,159 mmol) 6-Chlor-1-[(1H-indazol-4-yl)amino]-5-methoxy-4,4-dimethyl-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-ol werden mit 1,45 ml einer einmolaren Lösung von BBr3 in Dichlormethan versetzt und fünf Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem üblichen Aufarbeiten wird der Rückstand am Flashmaster chromatographiert. Isoliert werden 28,1 mg (41,5 %) der gewünschten Verbindung.
    Smp.: 112–120°C
  • Beispiel 28
  • cis-7-Chlor-1-[(2-methylchinazolin-5-yl)amino]-4,4-dimethyl-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-ol
  • 4-(4-Chlorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluoromethyl-pentanal
  • 2-(4-Chlorphenyl)-2-methylpropanal
  • 10 g 4-Chlorbenzylcyanid und 14.3 ml Methyliodid in 140 ml DMF werden bei 0°C potionsweise mit Natriumhydrid (60%ig in Öl) versetzt. Es wird über Nacht gerührt und dann mit Wasser und Essigester versetzt. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase mit Essigester extrahiert.
  • Es wird gründlich mit Wasser extrahiert, mit Sole gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach Chromatographie an Kieselgel (Hexan l Essigester 95:5) erhält man 11.73 g 2-(4-Chiorphenyl)-2-methylpropionitril als farbloses Öl. Dieser wird in Toluol bei –78°C langsam mit 55.4 ml Diisobutylaluminiumhydrid Lösung (20% in Toluol) versetzt und nach 4 h bei –78°C wurden 50 ml Essigester zugetropft. Er wird unter Erwärmung auf RT über Nacht gerührt und Wasser zugegeben. Nach Filtrieren durch Kieselgur werden die Phasen getrennt und die wässrige Phase mit Essigester extrahiert. Es wird mit Wasser und Sole gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach Chromatographie an Kieselgel (Hexan/Essigester 95:5) erhält man 10.2 g 2-(4-Chlorphenyl)-2-methylpropanal als farbloses Öl.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3), δ = 1.46 (s, 6H), 7.20 (d, 1H), 7.29–7.43 (m, 3H), 9.48 (s, 1H)
  • 4-(4-Chlorphenyl)-4-methyl-2-oxo-valeriansäure
  • Eine Lösung von 15.04 g 2-Diethylphosphono-2-ethoxyessigsäure-ethylester in 50 ml Tetrahydrofuran wird unter Eiskühlung innerhalb von 20 Minuten mit 30 ml einer 2 M Lösung von Lithiumdiisopropylamid in Tetrahydrofuran-Heptan-Toluol versetzt und 15 Minuten bei
    0 °C gerührt. Innerhalb von 30 Minuten wird eine Lösung von 10.2 g 2-(4-Chlorphenyl)-2-methylpropanal in 50 ml Tetrahydrofuran bei 0°C dazugetropft. Nach 20 Stunden bei RT wird 2 N Schwefelsäure zugegeben, mit Ethylacetat extrahiert, getrocknet (Na2SO4) und eingeengt. Das Rohprodukt wird mit 200 ml 2 M Natronlauge 1400 ml Ethanol verseift. Man erhält 13.8 g Säure, die mit 300 ml 2 N Schwefelsäure und 100 ml Eisessig unter starkem Rühren unter Rückfluss 3 Stunden erhitzt wird. Nach Extraktion mit Ethylacetat und Waschen mit Wasser werden 10.9 g 4-(4-Chlorphenyl)-4-methyl-2-oxo-valeriansäure als rotes Öl erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3), δ = 1.47 (s, 6H), 3.28 (s, 2H), 7.28 (m, 4H), 7.73 (bs, 1H)
  • 4-(4-Chlorphenyl)-4-methyl-2-(trifluormethyl)-pentan-1,2-diol
  • In Analogie zur Synthese von 4-(3-Chlor-2-methoxy-phenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluoromethyl-pentanal (Beispiel 27) werden durch Veresterung von 10.9 g 4-(4-Chlorphenyl)-4-methyl-2-oxo-valeriansäure in Ethanol/Schwefelsäure, Umsetzung der Produktes mit (Trifluormethyl)trimethylsilan und Tetrabutylammoniumfluorid und Reduktion des gebildeten Hydroxyesters mit Lithiumaluminiumhydrid 4.22 g 4-(4-Chlorphenyl)-4-methyl-2-(trifluormethyl)pentan-1,2-diol als farbloses Öl erhalten.
    1H-NMR (CDCl3), δ (ppm) = 1.39 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 2.07 (d, 1H), 2.19 (d, 1H), 2.83 (bs, 1H), 3.27 (d, 1H), 3.41 (d, 1H), 7.26–7.38 (m, 4H).
  • 4-(4-Chlorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(trifluoromethyl)-pentanal
  • Zu 2 g (6.7 mmol) Diol in 50 ml Dichlormethan und 22 ml DMSO gibt man 6.8 ml (33.3 mmol) Triethylamin und portionsweise über 20 min 1.5 g Pyridin SO3 Komplex. Man rührt über
    5 Stunden und gibt 40 ml ges. Ammoniumchlorid Lösung zu. Die Mischung wird weitere 15 min gerührt, die Phasen getrennt und es wird mit Dichlormethan extrahiert. Man wäscht mit Wasser und trocknet über Natriumsulfat Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, und man erhält nach Chromatographie an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 0– 30%) 1.27 g Produkt.1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.34 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), 2.34 (d, 2H), 2.66 (d, 1H), 3.64 (s, 1H), 7.23–7.31 (m, 4H), 8.90 (s, 1H).
  • 7-Chlor-1-[(2-methylchinazolin-5-yl)amino]-4,4-dimethyl-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-ol
  • Ausgehend vom oben beschriebenen Aldehyd wird über das Imin die gewünschte Verbindung wie in Beispiel 83 beschrieben synthetisiert.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3); δ = 1.45 (s, 3H), 1.63 (s, 3H), 2.19 (d, 1H), 2.31 (d, 1H), 2,87 (s, 3H), 5.05 (d, 1H), 5.98 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 7.28–7.37 (m, 4H), 7.76 (t, 1H), 9.36 (s, 1H).
  • Beispiel 29
  • 8-Difluor-1-[(2-methylchinazolin-5-yl)amino]-4,4-dimethyl-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-ol
  • 4-(2,5-Difluorphenyl)-4-methyl-2-trifluormethyl-pentan-1,2-diol
  • 5.4 g (15.5 mmol) 4-(2,5-Difluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluoromethylvaleriansäureethylester (WO 02/10143) werden bei 0°C in Diethylether gelöst und innerhalb von 20 min mit 1.76 g (46.5 mmol) Lithiumaluminiumhydrid versetzt. Man lässt bei RT 4 h lang rühren, gibt vorsichtig soviel gesättigte NaHCO3-Lösung zu, bis keine Gasentwicklung mehr beobachtet wird. Die Mischung wird mit Essigester verdünnt, noch 15 min gerührt und dann der gebildete Niederschlag abfiltriert. Man engt ein und chromatographiert an Kieselgel mit Hexan/Ethylacetat (50%). Man erhält 2.45 g 2,5-Difluorphenyl)-4-methyl-2-trifluormethyl-pentan-1,2-diol als schwach gelbliches kristallisierendes Öl.
  • 4-(2,5-Difluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-pentanal
  • 800 mg (2.8 mmol) 4-(2,5-Difluorphenyl)-4-methyl-2-trifluormethyl-pentan-1,2-diol werden in 20 ml Dichlormethan vorgelegt und bei 0°C 9.5 ml DMSO und 1.95 ml Triethylamin zugegeben. Die Lösung wird langsam mit 1.34 g (8.4 mmol) SO3-Pyridin-Komplex versetzt und 2 h bei 0°C gerührt. Die Mischung wird zwischen ges. Ammoniumchloridlösung und MTBE verteilt, die Phasen getrennt und die wässrige Phase mit MTBE extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser und ges. NaCl-Lösung gewaschen und mit NaSO4 getrocknet. Man engt ein und chromatographiert an Kieselgel mit Hexan/Essigester (30%). Man erhält 710 mg des gewünschten Produkts.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.41 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 2.39 (d, 2H), 3.02 (d, 1H), 3.61 (s, 1H), 6.84–7.18 (m, 3H), 9.23 (s, 1H).
  • 5,8-Difluor-1-[(2-methylchinazolin-5-yl)amino]-4,4-dimethyl-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-ol
  • Über das Imin wird die gewünschte Verbindung synthetisiert (Diastereomer A).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.51 (s, 3H), 1.68 (s, 3H), 2.11 (d, J = 15Hz, 1H), 2.23 (d, J = 15Hz, 1H), 2.84 (s, 3H), 4.23 (s, br, 1H), 4.84 (d, J = 8Hz, 1H), 5.32 (d, J = 8Hz, 1H), 6.80–6.90 (m, 1H), 6.95–7.02 (m, 1H), 7.05 (d, J = 8Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8Hz/8Hz, 1H), 9.19 (s, 1H).
  • Beispiel 30
  • 5-{[4,4-Dimethyl-6-fluor-2-hydroxy-5-methoxy-2-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl]amino}-chinolin-2(1H)-on
  • 5-Aminochinolin-2(1H)-on:
  • 4.5 g 5-Nitrochinolin-2(1H)-on (Chem. Pharm. Bull. (1981), 29, pp. 651–56) werden in 200 ml Essigester und 500 ml Methanol in Anwesenheit von 450 mg Palladium auf Aktivkohle als Katalysator unter Normaldruck mit Wasserstoff bis zur vollständigen Umsetzung hydriert. Der Katalysator wird durch Filtration durch Kieselgur entfernt und die Reaktionslösung im Vakuum eingeengt. Man erhält 3.8 g der Titelverbindung als gelben Feststoff.
    1H-NMR (DMSO): δ = 5.85 (bs, 2H), 6.27 (d, 1H), 6.33 (d, 1H), 6.43 (d, 1H), 7.10 (t, 1H),
    8.07 (d, 1H), 11.39 (bs, 1H)
  • 5-{[4,4-Dimethyl-6-fluor-2-hydroxy-5-methoxy-2-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl]amino}-chinolin-2(1H)-on:
  • Analog Beispiel 3 wird ausgehend von 500 mg 4-(3-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-pentanal und 260 mg 5-Aminochinolin-2(1H)-on das entsprechende Imin hergestellt. Man erhält durch Reaktion von 80 mg des Imins mit 0.5 ml Titantetrachlorid (1 M in Dichlormethan) 20 mg der Titelverbindung.
  • Beispiele 31 und 32
  • 5-{[4,4-Dimethyl-2-hydroxy-5-methoxy-2-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl]amino}-chinolin-2(1H)-on. Diastereomer B
  • 5-{[2,5-Dihydroxy-4,4-dimethyl-2-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl]amino}-chinolin-2(1H)-on, Diastereomer A
  • 4-(2-Methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)pentanal
  • 19.3 g 4-(2-Methoxyphenyl)-4-methyl-2-oxo-pentansäureethylester (WO 00/32584) in 630 ml Diethylether werden portionsweise bei 0°C mit 3.3 g Lithiumaluminiumhydrid versetzt. Nach Rühren für 10 h wird auf gesättigte Bicarbonat Lösung gegeben und durch Kieselgur filtriert. Die Phasen werden getrennt und die Wasserphase mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser und Sole gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und eingedampft. Nach Chromatographie an Kieselgel (Hexan/Essigester 0 -> 10%) erhält man 16.3 g Diol als gelbes Öl.
  • 2.0 g des Diols, 5.2 ml Triethylamin und 5.12 g Schwefeltrioxid-Pyridin-Komplex in 24 ml DMSO werden bei Raumtemperatur 48 h gerührt. Es wird auf 0.5 N Salzsäure gegeben und mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser und Sole gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum eingeengt. Nach Chromatographie an Kieselgel (Hexan/Essigester 0 -> 3%) erhält man 1.44 g 4-(2-Methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)pentanal als gelbes Öl.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3), δ = 1.40 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 2.2 (d, 1H), 3.46 (d, 1H), 3.60 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 6.83 – 6.94 (m, 2H), 7.13 (dd, 1H), 7.24 (dt, 1H), 8.94 (s, 1H)
  • 5-{[4,4-Dimethyl-2-hydroxy-5-methoxy-2-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl]amino}-chinolin-2(1H)-on, Diastereomer B und 5-{[2,5-Dihydroxy-4,4-dimethyl-2-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl]amino}-chinolin-2(1H)-on, Diastereomer
  • A: Analog Beispiel 2 wird ausgehend von 1.0 g 4-(2-Methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)pentanal und 553 mg 5-Aminochinolin-2(1H)-on das entsprechende Imin hergestellt. Man erhält durch Reaktion von 50 mg des Imins mit 0.22 ml BBr3 (1 N in Dichlormethan) 21 mg 5-{[4,4-Dimethyl-2-hydroxy-5-methoxy-2-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl]amino}-chinolin-2(1H)-on als Fraktion 1 und 5 mg 5-{[2,5-Dihydroxy-4,4-dimethyl-2-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl]amino}-chinolin-2(1H)-on als Fraktion 2.
    Fraktion 1:1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ = 1.50 (s, 3H), 1.63 (s, 3H), 2.04 (d, 1H), 2.12 (d, 1H), 3.83 (s, 3H), 5.17 (s, 1H), 6.48 (d, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.10 (t, 1H), 7.35 (t, 1H), 8.20 (d, 1H) Fp. = 269–270°C
    Fraktion 2:1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ = 1.39 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 2.05 (d, 1H), 2.23 (d, 1H), 5.28 (s, 1H), 6.38 (d, 1H), 6.58 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.11 (t, 1H), 7.38 (t, 1H), 8.14 (d, 1H)
  • Beispiele 33 und 34
  • (–)-5-{[4,4-Dimethyl-2-hydroxy-5-methoxy-2-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl]amino}-chinolin-2(1H)-on
  • (+)-5-[4,4-Dimethyl-2-hydroxy-5-methoxy-2-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl]amino}-chinolin-2(1H)-on
  • Trennung von (+/–)-5-{[4,4-Dimethyl-2-hydroxy-5-methoxy-2-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)amino}-chinolin-2(1H)-on:
  • Das Enantiomerengemisch wird durch Chromatographie an chiralem Trägermaterial (CHIRALPAK AD®, Fa DAICEL) mit Hexan/Ethanol (90 : 10, vvv) getrennt. Man erhält so das
    (–)-Enantiomer: MS (ESI): M+ + 1 = 433, [α]D –70.1 ° °(c = 1.0, CHCl3) und das
    (+)-Enantiomer: MS (ESI): M+ + 1 = 433, [α]D +78.5° °(c = 1.0, CHCl3)
  • Beispiel 35
  • (+)-5-{[2,5-Dihydroxy-4,4-dimethyl-2-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl]-chinolin-2(1H)-on Diastereomer B
  • Analog zu Beispiel 3 wurden durch Reaktion von 50 mg (+)-5-{[4,4-Dimethyl-2-hydroxy-5-methoxy-2-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl]amino}-chinolin-2(1H)-on und 0.22 ml BBr3 (1M in Dichlormethan) 5 mg der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ = 1.56 (s, 3H), 1.68 (s, 3H), 2.06 (d, 1H), 2.15 (d, 1H), 5.15 (s, 1H), 6.51 (d, 1H), 6.62 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.95 (t, 1H), 7.37 (t, 1H), 8.23 (d, 1H)
  • Beispiel 36
  • (–)-5-{[2,5-Dihydroxy-4,4-dimethyl-2-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl]amino}-chinolin-2(1H)-on Diastereomer B
  • Analog zu Beispiel 3 wird durch Reaktion von 70 mg (–)-5-{[4,4-Dimethyl-2-hydroxy-5-methoxy-2-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl]amino}-chinolin-2(1H)-on und 0.32 ml BBr3 (1 M in Dichlormethan) 32 mg der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ = 1.57 (s, 3H), 1.68 (s, 3H), 2.05 (d, 1H), 2.14 (d, 1H), 5.15 (s, 1H), 6.51 (d, 1H), 6.62 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.95 (t, 1H), 7.37 (t, 1H), 8.22 (d, 1H)
  • Beispiel 37
  • 5-{[7-Chlor-2,5-dihydroxy-4,4-dimethyl-2-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl]amino}-chinolin-2(1H)-on
  • Analog Beispiel 2 wird ausgehend von 1.0 g 4-(4-Chlor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)pentanal und 492 mg 5-Aminochinolin-2(1H)-on das entsprechende Imin hergestellt. Man erhält durch Reaktion von 300 mg des Imins mit 3.2 ml BBr3 (1N in Dichlormethan) 20 mg der Titelverbindung.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ = 1.46 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 1.95 (d, 1H), 2.05 (d, 1H), 5.28 (d, 1H), 6.08 (s, 1H), 6.20 (d, 1H), 6.40 (d, 1H), 6.50–6.66 (m, 3H), 6.77 (s, 1H), 7.24 (t, 1H), 7.35 (t, 1H), 8.19 (d, 1H), 10.04 (bs, 1H), 11.57 (bs, 1H)
  • Beispiel 38
  • 5-{[2,5-Dihydroxy-4,4-dimethyl-6-fluor-2-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl]amino}-chinolin-2(1H)-on
  • Analog Beispiel 2 wird ausgehend von 1.0 g 4-(3-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)pentanal (Beispiel 3) und 520 mg 5-Aminochinolin-2(1H)-on das entsprechende Imin hergestellt. Man erhält durch Reaktion von 300 mg des Imins mit 3.3 ml BBr3 (1N in Dichlormethan) 255 mg der Titelverbindung.
    1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ = 1.58 (s, 3H), 1.70 (s, 3H), 2.07 (d, 1H), 2.15 (d, 1H), 5.13 (s, 1H), 6.51 (d, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 6.74–6.95 (m, 2H), 7.36 (t, 1H), 8.22 (d, 1H)
  • Beispiele 39 und 40
  • (–)-5-{[2,5-Dihydroxy-4,4-dimethyl-6-fluor-2-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl]amino}-chinolin-2(1H)-on und
  • (+)-5-{[2,5-Dihydroxy-4,4-dimethyl-6-fluor-2-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl]amino}-chinolin-2(1H)-on
  • Trennung von (+/–)-5-{[2,5-Dihydroxy-4,4-dimethyl-6-fluor-2-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl]amino}-chinolin-2(1H)-on:
  • Das Enantiomerengemisch wird durch Chromatographie an chiralem Trägermaterial (CHIRALPAK AD®, Fa DAICEL) mit Hexan/Ethanol (90 : 10, vvv) getrennt. Man erhält so das
    (–)-Enantiomer: MS (EI): M+ = 436, [α]D –23.6° °(c = 1.0, CHCl3) und das
    (+)-Enantiomer: MS (EI): M+ = 436, [α]D +25.0° °(c = 1.0, CHCl3)
  • Beispiel 41
  • 5-{[4,4-Dimethyl-5-methoxy-7-methyl-2-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl]amino}-chinolin-2(1H)-on. Diastereomer A
  • 4-(2-Methoxy-4-methylphenyl)-4-methyl-2-oxopentansäureethylester:
  • Analog zu Beispiel 7 wird 2-Methoxy-4-methylbenzoesäuremethylester aus 30 g 2,4-Kresotinsäure und 58.6 ml Methyljodid mit 124.3 g Kaliumcarbonat in 643 ml DMF hergestellt. Der Ester wird durch Reaktion mit 141 ml Methylmagnesiumchlorid (3M in THF) in 475 ml THF zu 1-(2-Methoxy-4-methylphenyl)-1-methylethanol umgesetzt. 5 g des erhaltenen Produktes werden mit 6.4 g 2-(Trimethylsilyloxy)-acrylsäureethylester in 102 ml Dichlormethan bei –70°C mit 2.3 ml Zinntetrachlorid zu 4.84 g der Titelverbindung umgesetzt.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.44 (s, 6H), 2.31 (s, 3H), 3.38 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 6.66 (s, 1H), 6.72 (d, 1H), 7.12 (d, 1H)
  • 4-(2-Methoxy-4-methylphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)pentanal:
  • Analog zu Beispiel 7 werden 4.84 g 4-(2-Methoxy-4-methylphenyl)-4-methyl-2-oxopentansäureethylester mit 7 ml Trifluormethyltrimethylsilan und 3 ml Tetrabutylammoniumfluorid Lösung (1M in THF) in 56 ml THF zu 4.14 g 4-(2-Methoxy-4-methylphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)pentansäureethylester umgesetzt. Das Produkt wird mit 856 mg Lithiumaluminiumhydrid in 170 ml Diethylether zu 3.58 g 4-(2-Methoxy-4-methylphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)pentanol:reduziert. Die Oxidation des Diols erfolgt analog Beispiel 7 unter Swern Bedingungen mit 1.1 ml Oxalylchlorid, 2.1 ml DMSO und 8.0 ml Triethylamin zu 3.01 g der Titelverbindung.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.38 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 2.18 (d, 1H), 3.45 (d, 1H), 3.87 (s, 3H), 6.67 (s, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 8.92 (s, 1H)
  • 5-{[4,4-Dimethyl-5-methoxy-7-methyl-2-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl]amino}-chinolin-2(1H)-on:
  • Analog Beispiel 2 wird ausgehend von 280 mg 4-(2-Methoxy-4-methylphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)pentanal und 156 mg 5-Aminochinolin-2(1H)-on das entsprechende Imin hergestellt. Dieses wird bei Raumtemperatur mit 93 mg Aluminiumchlorid 2.5 Stunden gerührt. Der Ansatz wird auf gesättigte Bicarbonat-Lösung gegeben und mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser und Sole gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum eingeengt. Nach Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan/2-Propanol 0 -> 5%) erhält man 24 mg der Titelverbindung.
    1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ = 1.50 (s, 3H), 1.62 (s, 3H), 2.04 (d, 1H), 2.13 (d, 1H), 2.20 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 5.13 (s, 1H), 6.51 (d, 1H), 6.62 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 7.39 (t, 1H), 8.23 (d, 1H)
  • Beispiel 42
  • 5-{[4,4-Dimethyl-7-fluor-2-hydroxy-5-methoxy-2-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl]amino}-chinolin-2(1H)-on
  • 4-(4-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)pentanal:
  • 16.8 g 4-(4-Fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-oxo-pentansäureethylester (WO 00/32584) in 600 ml Diethylether werden portionsweise bei 0°C mit 2.7 g Lithiumaluminiumhydrid versetzt. Nach Rühren für 10 h wird auf gesättigte Bicarbonat Lösung gegeben und durch Kieselgur filtriert. Die Phasen werden getrennt und die Wasserphase mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser und Sole gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und eingedampft. Nach Chromatographie an Kieselgel (Hexan/Essigester 0 -> 10%) erhält man 6.7 g Diol und 2.65 g der Titelverbindung.
  • Die Herstellung der Titelverbindung aus dem erhaltenen Diol erfolgt durch Reaktion von 3.0 g des Diols, 6.6 ml Triethylamin und 6.5 g Schwefeltrioxid-Pyridin-Komplex in 34 ml DMSO bei Raumtemperatur in 48 h Reaktionszeit. Es wird auf 0.5 N Salzsäure gegeben und mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser und Sole gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum eingeengt. Nach Chromatographie an Kieselgel (Hexan/Essigester 0 -> 15%) erhält man 2.7 g der Titelverbindung als gelbes Öl.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3), δ = 1.38 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 2.19 (d, 1H), 3.37 (d, 1H), 3.58 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 6.55 – 6.64 (m, 2H), 7.06 (dd, 1H), 8.97 (s, 1H)
  • 5-{[4,4-Dimethyl-7-fluor-2-hydroxy-5-methoxy-2-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl]amino}-chinolin-2(1H)-on:
  • Analog Beispiel 41 wird ausgehend von 500 mg 4-(4-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)pentanal und 260 mg 5-Aminochinolin-2(1H)-on das entsprechende Imin hergestellt. Man erhält durch Reaktion von 220 mg des Imins mit 197 mg Aluminiumchlorid 10 mg der Titelverbindung.
    1H-NMR (CD3OD): δ = 1.51 (s, 3H), 1.63 (s, 3H), 2.07 (d, 1H), 2.14 (d, 1H), 5.15 (s, 1H), 6.53 (d, 1H), 6.58–6.77 (m, 4H), 7.40 (t, 1H), 8.23 (d, 1H)
  • Beispiel 43
  • (+)-5-{[2,5-Dihydroxy-4,4-dimethyl-2-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl]amino}-chinolin-2(1H)-on
  • Analog zu Beispiel 3 wird durch Reaktion von 50 mg (+)-5-{[4,4-Dimethyl-2-hydroxy-5-methoxy-2-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl]amino}-chinolin-2(1H)-on und 0.22 ml BBr3 (1M in Dichlormethan) 5 mg der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ = 1.57 (s, 3H), 1.69 (s, 3H), 2.06 (d, 1H), 2.15 (d, 1H), 5.16 (s, 1H), 6.51 (d, 1H), 6.62 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.95 (t, 1H), 7.37 (t, 1H), 8.23 (d, 1H)
  • Beispiel 44
  • 4-{[2-Hydroxy-4,4-dimethyl-5-methoxy-2-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl]amino}-phthalid
  • Analog Beispiel 10 wird ausgehend von 600 mg 4-(2-Methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)pentanal und 308 mg 4-Amino-phthalid (Bull. Soc. Sci. Bretagne 26, 1951, Sonderheft 5, S. 7, 96) das entsprechende Imin hergestellt. Wie in Beispiel 2 werden 650 mg des Imins durch Reaktion mit 7.7 ml BBr3 (1M in Dichlormethan) umgesetzt und 165 mg der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.30 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.93 (d, 1H), 2.18 (d, 1H), 3.57 (s, 3H), 5.10 (d, 1H), 5.20 (d, 1H), 5.32 (d, 1H), 5.55 (d, 1H), 5.81 (s, 1H), 6.80 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.37 (t, 1H)
  • Beispiel 45
  • 7-Chlor-1-[(1H-indazol-4-yl)amino]-4,4-dimethyl-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2,5-diol
  • Analog Beispiel 2 wird ausgehend von 410 mg 4-(4-Chlor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)pentanal und 168 mg 4-Aminoindazol das entsprechende Imin hergestellt. Man erhält durch Reaktion von 200 mg des Imins mit 6.7 ml BBr3 (1 N in Dichlormethan) 98 mg der Titelverbindung.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.48 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 1.97 (d, 1H), 2.07 (d, 1H), 5.27 (d, 1H), 5.95 (s, 1H), 6.21 (d, 1H), 6.31 (d, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.76 (s, 1H), 7.08 (t, 1H), 8.13 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 12.83 (s, 1H)
  • Beispiele 46 und 47
  • (–)-7-Chlor-1-[(1H-indazol-4-yl)amino]-4,4-dimethyl-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2,5-diol
  • (+)-7-Chlor-1-[(1H-indazol-4-yl)amino]-4,4-dimethyl-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2,5-diol
  • Trennung von (+/–)-7-Chlor-1-[(1H-indazol-4-yl)amino]-4,4-dimethyl-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2,5-diol
  • Das Enantiomerengemisch wird durch Chromatographie an chiralem Trägermaterial (CHIRALPAK AD®, Fa DAICEL) mit Hexan/2-Propanol (98 : 2, vvv) getrennt. Man erhält so das
    (–)-Enantiomer: MS (EI): M+ = 425/427, [α]D –3.0° °(c = 1.0, CHCl3) und das
    (+)-Enantiomer: MS (EI): M+ = 425/427, [α]D +5.0° °(c = 1.0, CHCl3)
  • Beispiele 48 und 49
  • 7-Fluor-1-[(1H-indazol-4-yl)amino]-4,4-dimethyl-5-methoxy-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4 tetrahydronaphthalin-2-ol
  • 7-Fluor-1-[(1H-indazol-4-yl)amino]-4,4-dimethyl-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2,5-diol
  • Analog Beispiel 2 wird ausgehend von 1.8 g 4-(4-Chlor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)pentanal und 780 mg 4-Aminoindazol das entsprechende Imin hergestellt. Man erhält durch Reaktion von 300 mg des Imins mit 10.6 ml BBr3 (1N in Dichlormethan) 13 mg 7-Fluor-1-[(1H-indazol-4-yl)amino]-4,4-dimethyl-5-methoxy-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-ol als Fraktion 1 und 30 mg 7-Fluor-1-[(1H-indazol-4-yl)amino]-4,4-dimethyl-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2,5-diol als Fraktion 2.
    Fraktion 1: 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.48 (s, 3H), 1.62 (s, 3H), 2.05 (d, 1H), 2.16 (d, 1H), 3.85 (s, 3H), 4.62 (d, 1H), 5.07 (d, 1H), 6.43 (d, 1H), 6.55 (dd, 1H), 6.71 (dd, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.27 (t, 1H), 8.01 (s, 1H)
    Fraktion 2: 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.54 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 2.07 (d, 1H), 2.17 (d, 1H), 4.62 (d, 1H), 5.07 (d, 1H), 6.37–6.47 (m, 2H), 6.72 (dd, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.28 (t, 1H), 8.02 (s, 1H)
  • Beispiele 50 und 51
  • (–)-7-Fluor-1-[(1H-indazol-4-yl)amino]-4,4-dimethyl-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2,5-diol
  • (+)-7-Fluor-1-[(1H-indazol-4-yl)amino]-4,4-dimethyl-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2,5-diol
  • Trennung von (+/–)-7-Fluor-1-[(1H-indazol-4-yl)amino]-4,4-dimethyl-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2,5-diol:
  • Das Enantiomerengemisch wird durch Chromatographie an chiralem Trägermaterial (CHIRALPAK AD®, Fa DAICEL) mit Hexan/2-Propanol (98 : 2, vvv) getrennt. Man erhält so das
    (–)-Enantiomer: MS (EI): M+ = 409, [α]D –40.5° °(c = 0.2, CHCl3) und das
    (+)-Enantiomer: MS (EI): M+ = 409
  • Beispiele 52 und 53
  • 5-Fluor-1-[(1H-indazol-4-yl)amino]-4,4-dimethyl-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2,5-diol, Diastereomer A
  • 5-Fluor-1-[(1H-indazol-4-yl)amino]-4,4-dimethyl-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2,5-diol, Diastereomer B
  • 4-(2-Fluor-4-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)pentanal
  • 4.12 g 4-(2-Fluor-4-methoxyphenyl)-4-methyl-2-oxo-pentansäureethylester in 140 ml Diethylether werden portionsweise bei 0°C mit 666 mg Lithiumaluminiumhydrid versetzt. Nach Rühren für 10 h wird auf gesättigte Bicarbonat Lösung gegeben und durch Kieselgur filtriert. Die Phasen werden getrennt und die Wasserphase mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser und Sole gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und eingedampft. Nach Chromatographie an Kieselgel (Hexan/Essigester 0 -> 10%) erhält man 2.74 g Diol und 416 mg der Titelverbindung.
  • Die Herstellung der Titelverbindung aus dem erhaltenen Diol erfolgt durch Reaktion von 3.0 g des Diols, 6.6 ml Triethylamin und 6.5 g Schwefeltrioxid-Pyridin-Komplex in 34 ml DMSO bei Raumtemperatur in 48 h Reaktionszeit. Es wird auf 0.5 N Salzsäure gegeben und mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser und Sole gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum eingeengt. Nach Chromatographie an Kieselgel (Hexan/Essigester 0 -> 15%) erhält man 1.73 g der Titelverbindung als gelbes Öl.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3), δ = 1.39 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 2.26 (d, 1H), 3.09 (d, 1H), 3.63 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 6.52–6.65 (m, 2H), 7.03 (t, 1H), 9.04 (s, 1H) 5-Fluor-1-[(1H-indazol-4-yl)amino]-4,4-dimethyl-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2,5-diol, Diastereomer A und 5-Fluor-1-[(1H-indazol-4-yl)amino]-4,4-dimethyl-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2,5-diol, Diastereomer B: Analog Beispiel 2 wird ausgehend von 1.7 g 4-(2-Fluor-4-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)pentanal und 736 mg 4-Aminoindazol das entsprechende Imin hergestellt. Man erhält durch Reaktion von 300 mg des Imins mit 10.6 ml BBr3 (1 N in Dichlormethan) 12 mg 5-Fluor-1-[(1H-indazol-4-yl)amino]-4,4-dimethyl-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2,5-diol, Diastereomer B als Fraktion 1 und 90 mg 5-Fluor-1-[(1H-indazol-4-yl)amino]-4,4-dimethyl-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2,5-diol, Diastereomer A als Fraktion 2.
    Fraktion 1:1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.48 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 2.06 (d, 1H), 2.23 (d, 1H), 4.95 (d, 1H), 5.11 (d, 1H), 6.37 (d, 1H), 6.48 (dd, 1H), 6.64 (d, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.25 (t, 1H), 7.48 (s, 1H)
    Fraktion 2: 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.48 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 2.05 (d, 1H), 2.24 (d, 1H), 5.04 (d, 1H), 5.12 (d, 1H), 6.37 (d, 1H), 6.48 (dd, 1H), 6.58 (dd, 1H), 6.78 (d, 1H), 7.24 (t, 1H), 7.29 (s, 1H)
  • Beispiel 54
  • 1-[(1H-indazol-4-yl)amino]-4,4-dimethyl-5-methoxy-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-ol, Diastereomer A
  • Analog Beispiel 41 wird ausgehend von 850 mg 4-(2-Methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)pentanal und 390 mg 4-Aminoindazol das entsprechende Imin hergestellt. Man erhält durch Reaktion von 500 mg des Imins mit 495 mg Aluminiumchlorid 138 mg der Titelverbindung.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3), δ = 1.52 (s, 3H), 1.66 (s, 3H), 2.05 (d, 1H), 2.16 (d, 1H), 3.85 (s, 3H), 4.57 (d, 1H), 5.23 (d, 1H), 6.48 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.12 (t, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.97 (s, 1H)
  • Beispiel 55
  • 1-[(1H-indazol-4-yl)amino]-4,4-dimethyl-5-methoxy-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-ol Diastereomer B
  • Analog Beispiel 2 wird 300 mg des in Beispiel 54 erhaltenen Imins mit 11 ml BBr3 (1N in Dichlormethan) zu 24 mg der Titelverbindung umgesetzt.
    1H-NMR (300 MHz, CD3OD), δ = 1.42 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 2.08 (d, 1H), 2.23 (d, 1H), 3.33 (s, 3H), 5.33 (s, 1H), 6.63 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.20–7.31 (m, 2H), 8.17 (s, 1H)
  • Beispiel 56
  • 1-[(1H-indazol-4-yl)amino]-4,4-dimethyl-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2,5-dial
  • 100 mg der Verbindung aus Beispiel 54 werden analog Beispiel 1 mit 3.7 mit BBr3 (1N in Dichlormethan) zu 47 mg der Titelverbindung umgesetzt.
    1H-NMR (300 MHz, CD3OD), δ = 1.40 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 2.10 (d, 1H), 2.25 (d, 1H), 5.36 (s, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.12 (t, 1H), 7.18–7.33 (m, 3H), 8.20 (s, 1H)
  • Beispiel 57
  • 7-Chlor-1-[(1H-indazol-4-yl)amino]-4,4-dimethyl-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-ol
  • Analog Beispiel 2 wird ausgehend von 350 mg 4-(4-Chlorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)pentanal und 158 mg 4-Aminoindazol das entsprechende Imin hergestellt. Man erhält durch Reaktion von 50 mg des Imins mit 1.8 ml BBr3 (1N in Dichlormethan) 29 mg der Titelverbindung.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3), δ = 1.41 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 2.10 (d, 1H), 2.19 (d, 1H), 4.63 (d, 1H), 5.14 (d, 1H), 6.43 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.23–7.37 (m, 4H), 8.03 (s, 1H)
  • Beispiel 58
  • 1-[(1-Methyl-indazol-4-yl)amino]-4,4-dimethyl-5-methoxy-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-ol
  • 4-Amino-1-methylindazol:
  • 6.5 g 4-Nitroindazol (Chem. Ber. (1904), 37, 2583), 1.9 ml Methyljodid und 14.4 g Cesiumcarbonat in 110 ml DMF werden 2 h bei 0°C und dann 12 h bei Raumtemperatur gerührt. Es wird auf Wasser gegeben und mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser und Sole gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und eingedampft. Der Rückstand wird aus Essigester/Hexan umkristallisiert. Man erhält 2.49 g 1-Methyl-4-nitroindazol. Diese werden in 70 ml THF mit 420 mg Palladium auf Aktivkohle unter Normaldruck mit Wasserstoff hydriert. Der Ansatz wird durch Kieselgur filtriert und vollständig eingedampft. Man erhält 2.1 g der Titelverbindung.
    1H-NMR (300 MHz, CD3OD), δ = 3.96 (s, 3H), 6.35 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 8.06 (s, 1H)
  • 1-[(1-Methyl-indazol-4-yl)amino]-4,4-dimethyl-5-methoxy-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-ol
  • Analog Beispiel 3 wird ausgehend von 296 mg 4-(2-Methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)pentanal und 150 mg 4-Amino-1-methylindazol das entsprechende Imin hergestellt. Man erhält durch Reaktion von 100 mg des Imins mit 0.5 ml Titantetrachlorid 100 mg der Titelverbindung.
    Smp.:172–174°C
  • Beispiele 59 und 60
  • 7-Ethyl-1-[1H-indazol-4-yl)amino-4,4-dimethyl-5-methoxy-2-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-ol
  • 7-Ethyl-1-[(1H-indazol-4-yl)amino]-4,4-dimethyl-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-ol
  • 2-Hydroxy-4-(4-iod-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-trifluormethylvaleriansäuremethylester:
  • 3 g 4-(4-Iod-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-oxovaleriansäure (WO 98/54159) werden in eine Lösung von 1.3 ml Thionylchlorid in 12 ml Methanol bei 0°C gegeben und 10 h bei Raumtemperatur gerührt. Es wird auf gesättigte Bicarbonat Lösung gegeben und mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird mit Bicarbonat Lösung und Sole gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und eingedampft. Man erhält 3.2 g 4-(4-Iod-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-oxovaleriansäuremethylester als Rohprodukt. Dieser Ester wird mit 4.5 ml Trifluormethyltrimethylsilan in 70 ml DMF und 1.63 g Cesiumcarbonat bei 0°C versetzt und 10 h bei Raumtemperatur gerührt. Es werden 20 mg Tetrabutylammoniumfluorid zugegeben und weitere 30 min. bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird auf Wasser gegeben und mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser und Sole gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und eingedampft. Nach Chromatographie an Kieselgel (Hexan/Essigester 0 -> 15%) erhält man 1.47 g der Titelverbindung als gelbes Öl.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3), δ = 1.34 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 2.30 (d, 1H), 2.97 (d, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 6.88 (dd, 1H), 7.13 (dd, 1H), 7.23 (dd, 1H)
  • 4-(4-Ethyl-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentanal:
  • 1 g 2-Hydroxy-4-(4-iod-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-trifluormethylvaleriansäuremethylester, 860 mg Tributylvinylzinn, 103 mg Palladium-Dibenzylidenaceton Komplex und 30 mg Triphenylphosphin in 17 ml THF werden unter Argonatmosphäre 57 h unter Rückfluß erhitzt. Es wird durch Kieselgur filtriert und vollständig eingedampft. Nach Chromatogrphie an Kieselgel (Hexan/Essigester 0 -> 2%) erhält man 339 mg 2-Hydroxy-4-(2-methoxy-4-vinylphenyl)-4-methyl-2-trifluormethylvaleriansäuremethylester. Dieser wird mit 56 mg Lithiumaluminiumhydrid in 11 ml Diethylether bei Raumtemperatur 10 h gerührt. Es wird auf gesättigte Bicarbonat Lösung gegeben, durch Kieselgur filtriert und mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird mit Bicarbonat Lösung und Sole gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und eingedampft. Nach Chromatogrphie an Kieselgel (Hexan/Essigester 0 -> 10%) erhält man 148 mg 2-Hydroxy-4-(2-methoxy-4-vinylphenyl)-4-methyl-2-trifluormethylpentanol. Diese werden in 4.3 ml Essigester mit 14 mg Palladium auf Aktivkohle unter Normaldruck mit Wasserstoff hydriert. Der Ansatz wird durch Kieselgur filtriert und vollständig eingedampft. Man erhält 127 mg mg 4-(4-Ethyl-2-methaxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentanol. Das erhaltene Diol wird mit 0.29 ml Triethylamin und 280 mg Schwefeltrioxid-Pyridin-Komplex in 1.3 ml DMSO bei Raumtemperatur in 10 h Reaktionszeit umgesetzt. Es wird auf gesättigte Ammoniumchlorid Lösung gegeben und mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser und Sole gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum eingeengt. Nach Chromatographie an Kieselgel (Hexan/Essigester 0 -> 3%) erhält man 94 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3), δ = 1.24 (t, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), 2.17 (d, 1H), 2.62 (q, 2H), 3.46 (d, 1H), 3.88 (s, 3H), 6.68 (s, 1H), 6.72 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 8.91 (s, 1H)
  • 7-Ethyl-1-[(1H-indazol-4-yl)amino]-4,4-dimethyl-5-methoxy-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-ol und 7-Ethyl-1-[(1H-indazol-4-yl)amino]-4,4-dimethyl-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-ol:
  • Analog Beispiel 2 wird ausgehend von 90 mg 4-(4-Ethyl-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)pentanal und 38 mg 4-Aminoindazol das entsprechende Imin hergestellt. Man erhält durch Reaktion von 68 mg des Imins mit 0.39 ml BBr3 (1N in Dichlormethan) 16 mg 7-Ethyl-1-[(1H-indazol-4-yl)amino]-4,4-dimethyl-5-methoxy-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-ol als Fraktion 1 und 7 mg 7-Ethyl-1-[(1H-indazol-4-yl)amino]-4,4-dimethyl-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-ol als Fraktion 2.
    Fraktion 1:1H-NMR (300 MHz, CDCl3), δ = 1.24 (t, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 2.03 (d, 1H), 2.14 (d, 1H), 2.63 (q, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.74 (bd, 1H), 5.33 (bd, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.32 (t, 2H), 7.89 (s, 1H)
    Fraktion 2:1H-NMR (300 MHz, CDCl3), δ = 1.00 (t, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 2.04 (d, 1H), 2.18 (d, 1H), 2.36 (q, 2H), 3.18 (s, 3H), 4.65 (bd, 1H), 5.09 (bd, 1H), 6.47 (d, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.29 (t, 2H), 8.00 (s, 1H)
  • Beispiel 61
  • 1-[(1-Methyl-indazol-4-yl)amino]-4,4-dimethyl-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2,5-diol
  • Analog Beispiel 2 werden 163 mg des nach Beispiel 58 beschriebenen Imins mit 0.97 ml BBr3 (1N in Dichlormethan) zu 44 mg der Titelverbindung umgesetzt.
    1H-NMR (300 MHz, CD3OD), δ = 1.56 (s, 3H), 1.68 (s, 3H), 2.05 (d, 1H), 2.14 (d, 1H), 4.02 (s, 3H), 5.15 (s, 1H), 6.34 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.82–6.98 (m, 2H), 7.25 (t, 2H), 8.07 (s, 1H)
  • Beispiele 62 und 63
  • 5-{[7-Fluor-2-hydroxy-4,4-dimethyl-5-methoxy-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)amino}-isochinolin-1(2H)-on
  • 5-{[7-Fluor-2,5-dihydroxy-4,4-dimethyl-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl]amino}-isochinolin-1(2H)-on
  • Analog Beispiel 2 wird ausgehend von 385 mg 4-(4-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)pentanal und 200 mg 5-Aminoisochinolin-1(2H)-on das entsprechende Imin hergestellt. Man erhält durch Reaktion von 300 mg des Imins mit 10.0 ml BBr3 (1N in Dichlormethan) 10 mg 5-{[7-Fluor-2-hydroxy-4,4-dimethyl-5-methoxy-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl]amino}-isochinolin-1(2H)-on als Fraktion 1 und 100 mg 5-{[7-Fluor-2,5-dihydroxy-4,4-dimethyl-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl]amino}-isochinolin-1(2H)-on als Fraktion 2.
    Fraktion 1: 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ = 1.32 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.95 (d, 1H), 2.24 (d, 1H), 3.44 (s, 3H), 5.01–5.14 (m, 2H), 5.85 (s, 1H), 6.70 (dd, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.86 (dd, 1H), 6.98 (dd, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.52 (d, 1H), 11.10 (bd, 1H)
    Fraktion 2: 1H-NMR (300 MMNz, DMSO-d6), δ = 1.47 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 1.97 (d, 1H), 2.08 (d, 1H), 5.30 (d, 1H), 5.94 (d, 1H), 6.13 (s, 1H), 6.35 (dd, 1H), 6.54 (dd, 1H), 6.81 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.17 (dd, 1H), 7.25 (t, 1H), 7.51 (d, 1H), 9.98 (bs, 1H), 11.25 (bd, 1H)
  • Beispiele 64 und 65
  • (–)-5-{[7-Fluor-2,5-dihydroxy-4,4-dimethyl-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl]amino}-isochinolin-1(2H)-on (+)-5-{[7-Fluor-2,5-dihydroxy-4,4-dimethyl-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl]amino}-isochinolin-1(2H)-on
  • Trennung von (+/–)-5-{[7-Fluor-2,5-dihydroxy-4,4-dimethyl-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl]amino}-isochinolin-1(2H)-on:
  • Das Enantiomerengemisch wird durch Chromatographie an chiralem Trägermaterial (CHIRALPAK AD®, Fa DAICEL) mit Hexan/Ethanol (90 : 10, vvv) getrennt. Man erhält so das
    (–)-Enantiomer: MS (EI): M+ = 436, [α]D –62.5° °(c = 0.5, CHCl3) und das
    (+)-Enantiomer: MS (EI): M+ = 436, [α]D +75.6° °(c = 0.8, CHCl3)
  • Beispiel 66
  • 5-{[6-Fluor-2-hydroxy-4,4-dimethyl-5-methoxy-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl]-2-methylphthalazin-1-on, Diastereomer A
  • 5-Amino-2-methyl-phthalazin-1-on:
  • 3-Brom-4-nitro-phthalid
  • 5.37 g 4-Nitrophthalid (Tetrahedron Lett. (2001), 42, pp. 1647–50), 8.04 g N-Bromsuccinimid und 196 mg Benzoylperoxyd werden in 80 ml Benzotrifluorid unter Rückfluß und Lichteinwirkung bis zur vollständigen Umsetzung erhitzt. Es wird auf Wasser gegeben, mit Dichlormethan extrahiert, mehrfach mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man erhält 7.24 g 3-Brom-4-nitro-phthalid als Feststoff.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3), δ = 7.26 (s, 1H), 7.88 (t, 1H), 8.3 (d, 1H), 8.56 (d, 1H)
  • 5-Nitro-phthalazin-1-on:
  • 18.25 g Hydrazinsulfat und 14.88 g Natriumcarbonat werden in 300 ml DMF bei 100°C für 1 h gerührt. Dann werden 7.24 g 3-Brom-4-nitro-phthalid in 100 ml DMF zugegeben und es wird weitere 4 h bei 100°C gerührt. Es wird auf Wasser gegeben, mit Essigester mehrfach extrahiert und die org. Phase mit Wasser und Sole gewaschen. Es wird getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Nach Umkristallisation aus Essigester erhält man 2.35 g 5-Nitro-phthalazin-1-on als Feststoff.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ = 8.05 (t, 1H), 8.57–8.66 (m, 2H), 8.73 (s, 1H), 13.13 (bs, 1H)
  • 2-Methy-5-nitro-phthalazin-1-on
  • 1.6 g 5-Nitro-phthalazin-1-on und 2.31 g Kaliumcarbonat werden 10 min. bei Raumtemperatur in 60 ml DMF gerührt. Es werden 1.1 ml Methyliodid zugegeben und man rührt über Nacht. Es wird auf Wasser gegeben, mit Essigester mehrfach extrahiert und die org. Phase mit Wasser und Sole gewaschen. Es wird getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man erhält 1.57 g 2-Methy-5-nitro-phthalazin-1-on als gelben Feststoff.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ = 3.73 (s, 3H), 8.05 (t, 1H), 8.62 (d, 2H), 8.75 (s, 1H)
  • 5-Amino-2-methyl-phthalazin-1-on
  • 1.57 g 2-Methyl-5-nitro-phthalazin-1-on und 130 mg Palladium auf Aktivkohle werden in 45 ml Essigester suspendiert und mit Wasserstoff unter Normaldruck hydriert. Es wird durch Kieselgur filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man erhält 1.26 g 5-Amino-2-methyl-phthalazin-1-on als gelben Feststoff.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3), = 3.81 (s, 3H), 7.0 (d, 1H), 7.5 (t, 1H), 7.8 (d, 1H), 8.16 (s, 1H)
  • 5-{[6-Fluor-2-hydroxy-4,4-dimethyl-5-methoxy-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl]amino}-2-methylphthalazin-1-on
  • Analog Beispiel 10 wird ausgehend von 200 mg 4-(3-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)pentanal und 114 mg 5-Amino-2-methyl-phthalazin-1-on das entsprechende Imin hergestellt. Wie in Beispiel 3 werden 50 mg des Imins durch Reaktion mit 0.23 ml Titantetrachlorid umgesetzt und 12 mg der Titelverbindung erhalten.
    Smp.: 262–263°C
  • Beispiel 67
  • 5-{[6-Fluor-2-hydroxy-4,4-dimethyl-5-methoxy-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl]amino}-phthalazin-1(2H)-on
  • 5-Amino-phthalazin-1-on:
  • 980 mg 5-Nitro-phthalazin-1-on (Beispiel 66) und 100 mg Palladium auf Aktivkohle werden in 50 ml Essigester und 1 ml Triethylamin suspendiert und mit Wasserstoff unter Normaldruck hydriert. Es wird durch Kieselgur filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man erhält als Rohprodukt 830 g 5-Amino-phthalazin-1-on als Feststoff.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ = 6.26 (bs, 2H), 7.00 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.44 (t, 1H), 8.48 (s, 1H), 12.35 (bs, 1H)
  • 5-{[6-Fluor-2-hydroxy-4,4-dimethyl-5-methoxy-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl]amino}-phthalazin-1(2H)-on:
  • Analog Beispiel 10 wird ausgehend von 200 mg 4-(3-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)pentanal und 105 mg 5-Amino-phthalazin-1-on das entsprechende Imin hergestellt. Wie in Beispiel 3 werden 50 mg des Imins durch Reaktion mit 0.22 ml Titantetrachlorid umgesetzt und 36 mg der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CD3OD), δ = 1.53 (s, 3H), 1.64 (s, 3H), 2.12 (s, 2H), 3.94 (d, 3H), 5.24 (s, 1H), 6.96 (dd, 1H), 7.03 (dd, 1H), 7.24 (dd, 1H), 7.58–7.65 (m, 2H), 8.55 (s, 1H)
  • Beispiel 68
  • 5-{[7-Chlor-2,5-dihydroxy-4,4-dimethyl-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl]amino}-2-methylphthalazin-1-on
  • Analog Beispiel 10 wird ausgehend von 200 mg 4-(3-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)pentanal und 108 mg 5-Amino-2-methyl-phthalazin-1-on das entsprechende Imin hergestellt. Wie in Beispiel 2 werden 225 mg des Imins durch Reaktion mit 2.3 ml BBr3 (1M in Dichlormethan) umgesetzt und 12 mg der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CD3OD), δ = 1.55 (s, 3H), 1.66 (s, 3H), 2.08 (d, 1H), 2.14 (d, 1H), 5.22 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 7.18–7.27 (m, 1H), 7.62–7.72 (m, 2H), 8.57 (s, 1H)
  • Beispiel 69
  • 5-{[6-Fluor-2-hydroxy-4,4-dimethyl-5-methoxy-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl]amino}-2-methylphthalazin-1-on, Diastereomer B
  • Analog Beispiel 10 wird ausgehend von 200 mg 4-(3-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)pentanal und 114 mg 5-Amino-2-methyl-phthalazin-1-on das entsprechende Imin hergestellt. Wie in Beispiel 2 werden 112 mg des Imins durch Reaktion mit 0.36 ml BBr3 (1M in Dichlormethan) umgesetzt und 38 mg der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3), δ = 1.53 (s, 3H), 1.64 (s, 3H), 2.11 (d, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.97 (d, 3H), 5.02 (d, 1H), 5.13 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.00 (dd, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.83 (d, 1H), 8.15 (s, 1H)
  • Beispiel 70
  • 5-{[6-Fluor-2,5-dihydroxy-4,4-dimethyl-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl]amino}-2-methylphthalazin-1-on
  • 29 mg der Verbindung aus Beispiel 69 werden analog Beispiel 1 mit 0.13 ml BBr3 (1N in Dichlormethan) zu 18 mg der Titelverbindung umgesetzt.
    1H-NMR (300 MHz, CD3OD), δ = 1.60 (s, 3H), 1.71 (s, 3H), 2.09 (d, 1H), 2.16 (d, 1H), 3.83 (s, 3H), 5.23 (s, 1H), 6.79 (dd, 1H), 6.90 (dd, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.59–7.68 (m, 2H), 8.56 (s, 1H)
  • Beispiel 71
  • 5-{[6-Fluor-2,5-dihydroxy-4,4-dimethyl-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl]amino}-phthalazin-1(2H)-on
  • 80 mg der Verbindung aus Beispiel 67 werden analog Beispiel 1 mit 0.35 ml BBr3 (1N in Dichlormethan) zu 15 mg der Titelverbindung umgesetzt.
    1H-NMR (300 MHz, CD3OD), δ = 1.60 (s, 3H), 1.71 (s, 3H), 2.14 (d, 2H), 5.23 (s, 1H), 6.80 (dd, 1H), 6.90 (dd, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.58–7.68 (m, 2H), 8.56 (s, 1H)
  • Beispiele 72 und 73
  • 5-{[2-Hydroxy-4,4-dimethyl-5-methoxy-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl]amino}-phthalazin-1(2H)-on
  • 5-[[2,5-Dihydroxy-4,4-dimethyl-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl]amino}-phthalazin-1(2H)-on
  • Analog Beispiel 10 wird ausgehend von 500 mg 4-(2-Methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)pentanal und 277 mg 5-Amino-phthalazin-1-on das entsprechende Imin hergestellt. Wie in Beispiel 2 erhält man durch Umsetzung von 470 mg des Imins mit 5.4 ml BBr3 (1M in Dichlormethan) 32 mg 5-{[2-Hydroxy-4,4-dimethyl-5-methoxy-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl]amino}-phthalazin-1(2H)-on als Fraktion 1 und 35 mg 5-{[2,5-Dihydroxy-4,4-dimethyl-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl]amino}-phthalazin-1(2H)-on als Fraktion 3.
    Fraktion 1: 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ = 1.32 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.96 (d, 1H), 2.23 (d, 1H), 3.47 (s, 3H), 5.17 (d, 1H), 5.93 (s, 1H), 6.06 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.62 (t, 1H), 8.67 (s, 1H), 12.39 (s, 1H)
    Fraktion 3: 1H-NMR (300 MHz, CD3OD), δ = 1.57 (s, 3H), 1.69 (s, 3H), 2.07 (d, 1H), 2.15 (d, 1H), 5.24 (s, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.96 (t, 1H), 7.24 (dd, 1H), 7.57–7.70 (m, 2H), 8.57 (s, 1H)
  • Beispiele 74, 75 und 76
  • 5-{[2-Hydroxy-4,4-dimethyl-5-methoxy-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl]amino}-2-methylphthalazin-1-on
  • 5-{[2,5-Dihydroxy-4,4-dimethyl-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl]amino}-2-methylphthalazin-1-on, Diastereomer A
  • 5-{[2,5-Dihydroxy-4,4-dimethyl-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl]amino}-2-methylphthalazin-1-on Diastereomer B
  • Analog Beispiel 10 wird ausgehend von 500 mg 4-(2-Methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)pentanal und 302 mg 5-Amino-2-methylphthalazin-1-on das entsprechende Imin hergestellt. Wie in Beispiel 2 erhält man durch Umsetzung von 570 mg des Imins mit
    6.4 ml BBr3 (1M in Dichlormethan) 158 mg 5-{[2-Hydroxy-4,4-dimethyl-5-methoxy-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl]amino}-2-methylphthalazin-1-on als Fraktion 1, 66 mg 5-{[2,5-Dihydroxy-4,4-dimethyl-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl]amino}-2-methylphthalazin-1-on, Diastereomer A als Fraktion 4 und 77 mg 5-{[2,5-Dihydroxy-4,4-dimethyl-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl]amino}-2-methylphthalazin-1-on, Diastereomer A als Fraktion 5.
    Fraktion 1: 1H-NMR (300 MHz, CD3OD), δ = 1.42 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 2.08 (d, 1H), 2.26 (d, 1H), 3.47 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 5.33 (s, 1H), 6.76 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.60–7.71 (m, 2H), 8.51 (s, 1H)
    Fraktion 4: 1H-NMR (300 MHz, CD3OD), δ = 1.42 (s, 3H), 1.56 (s, 3H), 2.09 (d, 1H), 2.27 (d, 1H), 3.78 (s, 3H), 5.33 (s, 1H), 6.62 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.14 (t, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.59–7.70 (m, 2H), 8.54 (s, 1H)
    Fraktion 5: 1H-NMR (300 MHz, CD3OD), δ = 1.57 (s, 3H), 1.68 (s, 3H), 2.07 (d, 1H), 2.14 (d, 1H), 3.77 (s, 3H), 5.33 (s, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.96 (t, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.58–7.69 (m, 2H), 8.56 (s, 1H)
  • Beispiele 77 und 78
  • (–)-5-{[2-Hydroxy-4,4-dimethyl-5-methoxy-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl]amino}-2-methylphthalazin-1-on
  • (+)-5-{[2-Hydroxy-4,4-dimethyl-5-methoxy-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl]amino}-2-methylphthalazin-1-on
  • Trennung von (+/–)-5-{[2-Hydroxy-4,4-dimethyl-5-methoxy-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl]amino}-2-methylphthalazin-1-on:
  • Das Enantiomerengemisch wird durch Chromatographie an chiralem Trägermaterial (CHIRALPAK AD®, Fa DAICEL) mit Hexan/Ethanol (90 : 10, vvv) getrennt. Man erhält so das
    (–)-Enantiomer: MS (EI): M+ = 447, [α]D –48.0° °(c = 0.7, CHCl3) und das
    (+)-Enantiomer: MS (EI): M+ = 447, [α]D +45.6° °(c = 0.8, CHCl3)
  • Beispiele 79 und 80
  • (–)-5-{[2,5-Dihydroxy-4,4-dimethyl-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl]amino}-2-methylphthalazin-1-on Diastereomer A
  • (+)-5-{[2,5-Dihydroxy-4,4-dimethyl-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl]amino}-2-methylphthalazin-1-on Diastereomer A
  • Trennung von (+/–)-5-{[2,5-Dihydroxy-4,4-dimethyl-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl]amino}-2-methylphthalazin-1-on, Diastereomer A:
  • Das Enantiomerengemisch wird durch Chromatographie an chiralem Trägermaterial (CHIRALPAK AD®, Fa DAICEL) mit Hexan/Ethanol (85 : 15, vvv) getrennt. Man erhält so das
    (–)-Enantiomer: MS (EI): M+ = 433, [α]D –25.3° (c = 1.0, CHCl3) und das
    (+)-Enantiomer: MS (EI): M+ = 433
  • Beispiele 81 und 82
  • (–)-5-{[2,5-Dihydroxy-4,4-dimethyl-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl]amino}-2-methylphthalazin-1-on Diastereomer A
  • (+)-5-{[2,5-Dihydroxy-4,4-dimethyl-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl]amino}-2-methylphthalazin-1-on. Diastereomer A
  • Trennung von (+/–)-5-{[2,5-Dihydroxy-4,4-dimethyl-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl]amino}-2-methylphthalazin-1-on, Diastereomer B:
  • Das Enantiomerengemisch wird durch Chromatographie an chiralem Trägermaterial (CHIRALPAK AD®, Fa DAICEL) mit Hexan/Ethanol (90 : 10, vvv) getrennt. Man erhält so das
    (–)-Enantiomer: MS (EI): M+ = 433, [α]D –10.1 ° °(c = 0.8, CHCl3) und das
    (+)-Enantiomer: MS (EI): M+ = 433, [α]D +5.8° °(c = 0.9, CHCl3)
  • Beispiel 83
  • cis-1-[(2-Methylchinazolin-5-yl)amino]-4,4-dimethyl-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-ol (Markus Berger)
  • 5-Amino-2-methylchinazolin
  • 12,7 g (62 mmol) 2-Methyl-5-nitro-3H-chinazolin-4-on (M.T. Bogert, V.J. Chambers J. Org Chem. 1905, 649–658) und 37,5 g Phosphorpentachlorid werden in 75 ml Phosphorylchlorid über 20 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen gießt man in ges. NaHCO3 Lösung und extrahiert mit Ethylacetat. Die organische Phase wird getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Man erhält 14 g 4-Chlor-2-methyl-5-nitrochinazolin, von denen 4.5 g (20.2 mmol) in 225 ml Ethylacetat und 22.5 ml Triethylamin gelöst werden. Man gibt 2 g Palladium auf Kohle zu und rührt bei Eiskühlung 4 Stunden unter einer Wasserstoff-atmosphäre bei Normaldruck. Die Lösung wird mittels Filtration über Celite vom Katalysator befreit, wobei mit 200 ml Ethanol nachgewaschen wird, und eingedampft. Nach Chromatographie an Kieselgel mit Essigester-Ethanol (0–10%) werden 530 mg des Produkts erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3); δ = 2.87 (s, 3H), 4.52 (br., 2H), 6.77 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.65 (t, 1H), 9.40 (s, 1H).
  • (rac)-1,1,1,-Trifluor-4-phenyl-2-[(E/Z)-(2-methyl-chinazol-5-yl)iminomethyl]-4-methylpentan-2-ol.
  • Zu 140 mg (0.54 mmol) 2-Hydroxy-4-methyl-4-phenyl-2-(trifluormethyl)-pentanal und 100 mg (0.63 mmol) 5-Amino-2-methylchinazolin in 15 ml Toluol werden 0.3 ml Titantetraethylat gegeben und die Mischung wird über 2 Stunden auf 100°C erhitzt. Nach dem Abkühlen gießt man auf Wasser und rührt heftig nach. Die Suspension wird durch Celite filtriert wobei gründlich mit Ethylacetat nachgewaschen wird. Die Phasen des Filtrats werden getrennt und es wird nochmals mit Ethylacetat extrahiert. Man trocknet über Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Nach chromatographischer Reinigung an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 0–60%) erhält man 123 mg (rac)-1,1,1,-Trifluor-4-phenyl-2-[(E/Z)-(2-methyl-chinazol-5-yl)iminomethyl]-4-methyl-pentan-2-ol.
  • cis-1-[(2-Methylchinazolin-5-yl)amino]-4,4-dimethyl-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-ol
  • 82 mg (0.20 mmol) Imin werden in 7 ml Dichlormethan aufgenommen und auf –70°C gekühlt. Man tropft über 10 Minuten 0.8 ml (0.8 mmol) einer 1 M Titantetrachlorid Lösung in Dichlormethan zu und rührt weitere 6 Stunden bei –65°C. Man gießt die Lösung auf eine gesättigte Natriumhydrogencarbonat Lösung und rührt 5 Minuten lang heftig. Es wird mit Dichlormethan extrahiert, mit gesättigter Natriumchlorid Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Einengen und Chromatographie an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 0–65%) erhält man 46 mg des gewünschten Produktes.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3); δ = 1.46 (s, 3H), 1.63 (s, 3H), 2.19 (d, 1H), 2.29 (d, 1H), 2,87 (s, 3H), 5.14 (d, 1H), 5.97 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.36–7.43 (m, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.75 (t, 1H), 9.42 (s, 1H).
  • Beispiel 84
  • trans-5-Methoxy-1-[(2-methylchinazolin-5-yl)amino]-4,4-dimethyl-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-ol
  • Die Verbindung wurde analog Beispiel 83 hergestellt.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3); δ = 1.43 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 2.07 (d, 1H), 2.18 (d, 1H), 2,84 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 4.31 (d, 1H), 5.38 (d, 1H), 6.63 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.81 (t, 1H), 9.13 (s, 1H).
  • Beispiel 85
  • cis-6-Chlor-5-methoxy-1-[(2-methylchinazolin-5-yl)amino]-4,4-dimethyl-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-ol
  • Die Verbindung wurde analog Beispiel 83 hergestellt.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3); δ = 1.58 (s, 3H), 1.74 (s, 3H), 2.14 (d, 1H), 2.25 (d, 1H), 2,88 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 5.05 (d, 1H), 5.92 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.75 (t, 1H), 9.39 (s, 1H).
  • Beispiel 86
  • cis-6-Fluor-5-methoxy-1-[(2-methylchinazolin-5-yl)amino]-4,4-dimethyl-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-ol
  • Die Verbindung wurde analog Beispiel 83 hergestellt.
    1H-NMR (CDCl3); δ = 1.57 (s, 3H), 1.74 (s, 3H), 2.13 (d, 1H), 2.26 (d, 1H), 2,88 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 5.02 (d, 1H), 5.85 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.93 (dd, 1H), 7.07 (dd, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 9.33 (s, 1H).
  • Beispiel 87
  • cis-6-[(2-Methylchinazolin-5-yl)amino]-9,9-dimethyl-7-(trifluormethyl)-6,7,8,9-tetrahydronaphtho[1,2-d]-1,3-dioxol-7-ol
  • Die Verbindung wird wie in Beispiel 83 beschrieben synthetisiert.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3); δ = 1.52 (s, 3H), 1.66 (s, 3H), 2.10 (d, 1H), 2.26 (d, 1H), 2,88 (s, 3H), 5.04 (d, 1H), 5.94 (d, 1H), 5.99 (d, 2H), 6.65 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 7.76 (t, 1H), 9.52 (s, 1H).
  • Beispiel 88
  • cis-6-Chlor-1-[(2-methylchinazolin-5-yl)amino]-4,4-dimethyl-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2,5-diol
  • Die Verbindung wird wie in Beispiel 3 beschrieben durch Etherspaltung hergestellt.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3); δ = 1.54 (s, 3H), 1.68 (s, 3H), 2.06 (d, 1H), 2.20 (d, 1H), 2,81 (s, 3H), 4.98 (d, 1H), 5.81 (d, 1H), 5.91 (br., 1H), 6.73 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 9.35 (s, 1H).
  • Beispiel 89
  • cis-6-Fluor-1-[(2-methylchinazolin-5-yl)amino]-4,4-dimethyl-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2,5-diol
  • Die Verbindung wird wie in Beispiel 3 beschrieben durch Etherspaltung hergestellt.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3); δ = 1.62 (s, 3H), 1.77 (s, 3H), 2.13 (d, 1H), 2.27 (d, 1H), 2,88 (s, 3H), 5.03 (d, 1H), 5.67 (br, 1H), 5.78 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.91 (d, 2H), 7.29 (d, 1H), 7.73 (t, 1H), 9.35 (s, 1H).
  • Beispiel 90
  • cis-6-[(7-Fluor-2-methylchinazolin-5-yl)amino]-9,9-dimethyl-7-(trifluormethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-naphtho[1,2-d]-1,3-dioxol-7-ol
  • 5-Amino-7-fluor-2-methychinazolin
  • 17 g (70,5 mmol) 3,6-Difluor-2-N-pivaloylaminobenzaldehyd (L. Florvall, I Fagervall, L.- G- Larsson, S.B. Ross, Eur.J. Med. Chem. 34 (1999) 137–151), 9,2 g Acetamidin Hydrochlorid, 13,4g Kaliumcarbonat und 10,4 g Molekularsieb (4A) werden in 70 ml Butyronitril zusammengegeben. Man erhitzt unter heftigem Rühren 17 Stunden auf 145°C und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Nach Chromatographie des Rückstands an Kieselgel mit Hexan/Ethylacetat (0–70%) erhält man 4,5 g 7-Fluor-5-N-pivaloylamino-2-methychinazolin.
  • 1g (3,82 mmol) 7-Fluor-5-N-pivaloylamino-2-methychinazolin werden in 74 ml Toluol gelöst und auf –70°C gekühlt. Über 30 min werden 9,5 ml (11,4 mmol) einer 1,2 M Disobutylaluminiumhydrid Lösung in Toluol zugetropft. Man lässt die Reaktionsmischung auf –40°C erwärmen und rührt 4 Stunden bei –40°C. Es wird langsam Wasser zugegeben und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt bis sich ein Niederschlag bildet, der mittels Filtration durch Celite entfernt wird. Man trennt die Phasen, wäscht mit gesättigter Natriumchlorid Lösung und trocknet über Natriumsulfat. Nach Chromatographie an Kieselgel mit Hexan-Essigester (0–100%) werden 64 mg des Produkts erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3); δ = 2.83 (s, 3H), 4.67 (br., 2H), 6.50 (dd, 1H), 6.93 (dd, 1H), 9.23 (s, 1H).
  • Zu 60 mg (0.46 mmol) rac. 4-(1,3-Benzodioxol-4-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)-pentanal und 32 mg (0.18 mmol) 5-Amino-7-fluor-2-methylchinazolin in 7 ml Toluol werden 0.1 ml Titantetraethylat gegeben und die Mischung wird über 2,5 Stunden auf 100°C erhitzt. Nach dem Abkühlen gießt man auf Wasser und rührt heftig nach. Die Suspension wird durch Cellite filtriert wobei gründlich mit Ethylacetat nachgewaschen wird. Die Phasen des Filtrats werden getrennt und es wird nochmals mit Ethylacetat extrahiert. Man trocknet über Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Das so roh erhaltene 4-(1,3-Benzodioxol-4-yl)-1,1,1-trifluor-2-[(E/Z)-(7-fluor-2-methylchinazolin-5-yl)iminomethyl]-4-methyl-pentan-2-ol wird in 8 ml Dichlormethan aufgenommen und auf –70°C gekühlt. Man tropft über 10 Minuten 1.1 ml (1.1 mmol) einer 1 M Titantetrachlorid Lösung in Dichlormethan zu und rührt weitere 1 Stunden bei –70°C. Man gießt die Lösung auf eine gesättigte Natriumhydrogencarbonat Lösung und rührt 5 Minuten lang heftig. Es wird mit Dichlormethan extrahiert, mit gesättigter Natriumchlorid Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Einengen und Chromatographie an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 0–75%) erhält man 26 mg des gewünschten Produktes.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3); δ = 1.53 (s, 3H), 1.66 (s, 3H), 2.12 (d, 1H), 2.27 (d, 1H), 2,84 (s, 3H), 4.94 (d, 1H), 5.99 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 6.02 (d, 1H), 6.50 (dd, 1H), 6.68 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.89 (dd, 1H), 9.26 (s, 1H).
  • Beispiel 91
  • trans-5-Methoxy-1-[(7-fluor-2-methylchinazolin-5-yl)amino]-4,4-dimethyl-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-ol
  • Die Verbindung wurde analog Beispiel 83 hergestellt.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3); δ = 1.42 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 2.07 (d, 1H), 2.17 (d, 1H), 2,80 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 4.57 (d, 1H), 5.31 (d, 1H), 6.66 (d, 1H), 6.88 (dd, 1H), 7.00 (dd, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.30 (t, 1H), 9.03 (s, 1H).
  • Beispiel 92
  • cis-6-Chlor-1-[(7-fluor-2-methylchinazolin-5-yl)amino]-4,4-dimethyl-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2,5-diol
  • Die Verbindung wird wie in Beispiel 3 beschrieben durch Etherspaltung hergestellt.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3); δ = 1.60 (s, 3H), 1.73 (s, 3H), 2.12 (d, 1H), 2.24 8d, 1H), 2,84 (s, 3H), 4.96 (d, 1H), 5.98 (d, 1H), 6.01 (s, 1H), 6.51 (dd, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.91 (dd, 1H), 7.17 (d, 1H), 9.23 (s, 1H).
  • Beispiel 93
  • cis-6-Fluor-1-[(7-fluor-2-methylchinazolin-5-yl)amino]-4,4-dimethyl-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2,5-diol
  • Die Verbindung wird wie in Beispiel 3 beschrieben durch Etherspaltung hergestellt
    1H-NMR (300MHz, CD3OD); δ = 1.61 (s, 3H), 1.72 (s, 3H), 2.15 (m, 2H), 2,78 (s, 3H), 5.30 (s, 1H), 6.72–6.82 (m, 3H), 6.92 (dd, 1H), 9.55 (s, 1H).
  • Beispiel 94
  • trans-7-Fluor-1-[(7-fuor-2-methylchinazolin-5-yl)amino]-5-methoxy-4,4-dimethyl-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-ol
    • 1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ = 1.40 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 2.07 (d, 1H), 2.18 (d, 1H), 2,81 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 4.52 (d, 1H), 5.25 (d, 1H), 6.41 (dd, 1H), 6.74 (dd, 1H), 6.86 (dd, 1H), 7.01 (dd, 1H), 9.03 (s, 1H).
  • Beispiel 95
  • cis-6-Chlor-1-[(8-fuor-2-methylchinazolin-5-yl)amino]-4,4-dimethyl-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2,5-diol
  • 5-Amino-8-fluor-2-methylchinazolin
  • Zu einer Lösung von 3.35 g (20.25 mmol) Chloralhydrat und 21.27 g (149.7 mmol) Natriumsulfat in 72 ml Wasser wird eine 50°C warme Lösung von 2.4 g (18.6 mmol) 2,5-Difluoranilin in 11 ml Wasser und 1.6 ml konz. Salzsäure (37%) gegeben, die bei dieser Temperatur vorher 1 h gerührt wurde. Man rührt weitere 30 min bei RT und erhitzt nach der Zugabe von 4.09 g (58.9 mmol) Hydroxylammoniumchlorid in 19 ml Wasser über 45 min auf 125°C und hält diese Temperatur für 5 min. Nach dem Abkühlen und einer weiteren Stunde wird der ausgefallene hellbraune Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 3.0 g (15.0 mmol) des Hydroxylimins als Zwischenprodukt, die portionsweise in 15 ml konz. Schwefelsäure bei 60°C gelöst werden. Nach vollständiger Zugabe erhitzt man 2 Stunden auf 80°C und 4 Stunden auf 90°C. Man läßt abkühlen und gießt die Lösung auf 100 g Eis. Man extrahiert mit Ethylacetat, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und engt ein. Nach Chromatographie an Kieselgel mit Hexan-Essigester (0–45 %) werden 1,2 g (7.1 mmol) des 4,7-Difluorisatins erhalten. Zum Isatin in 30 ml einer 1 molaren Natronlauge werden über 10 min 1.8 ml einer 30%igen Wasserstoffperoxid Lösung getropft. Nach 2 Stunden Rühren bei RT wird auf 0°C gekühlt und es werden 5 ml einer 4 molaren Salzsäure zugegeben und mit 50 ml Wasser verdünnt. Man extrahiert mit Ethylacetat, trocknet über Natriumsulfat, engt ein und erhält so quantitativ 1.27 g der 3,6-Difluoranthranilsäure, die ohne weitere Aufreinigung umgesetzt wird.
  • Die 3,6-Difluoranthranilsäure wird in 8 ml Essigsäureanhydrid 45 min lang auf 100°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die entstandene Essigsäure und überschüssiges Essigsäureanhydrid azeotrop mit Toluol im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird unter Eiskühlung mit 40 ml einer 25%igen Ammoniaklösung versetzt und 72 Stunden gerührt. Man verdünnt mit Wasser und säuert mit Essigsäure an. Man extrahiert mit Ethylacetat, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und engt ein. Die so erhaltenen 1,03 g (5.25 mmol) 5,8-Difluor-2-methyl-3H-chinazolin-4-on und 6 g Phosphor-pentachlorid werden in 20 ml Phosphorylchlorid über 12 h auf 125°C erhitzt. Nach dem Abkühlen gießt man in ges. NaHCO3 Lösung und extrahiert mit Ethylacetat. Die organische Phase wird getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Man erhält quantitativ 1.7 g 4-Chlor-5,8-difluor-2-methylchinazolin, die in 60 ml Ethylacetat und 5 ml Triethylamin gelöst werden. Man gibt 600 mg Palladium auf Kohle zu und schüttelt 2 h (480 ml Wasserstoffaufnahme) unter einer Wasserstoffatmosphäre bei Normaldruck. Die Lösung wird mittels Filtration über Celite vom Katalysator befreit, wobei mit 100 ml Ethanol nachgewaschen wird, und eingedampft. Nach Chromatographie an Kieselgel mit Hexan-Essigester-Ethanol (0–40 %) werden 550 mg 5,8-Difluor-2-methylchinazolin erhalten. Zu 240 mg (1.3 mmol) 5,8-Difluor-2-methylchinazolin, 300 mg (1.13 mmol) 18-Krone-6 in 10 ml DMF werden 890 mg (13.7 mmol) Natriumazid gegeben und man erhitzt die Mischung über 8 h auf 125°C. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und man chromatographiert an Kieselgel mit Ethylacetat und erhält 52 mg Produkt.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3); δ = 2.92 (s, 3H), 4.31 (br., 2H), 6.67 (dd, 1H), 7.38 (dd, 1H), 9.37 (s, 1H).
  • Zu 140 mg (0.46 mmol) 4-(3-Chlor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)-pentanal und 100 mg (0.56 mmol) 5-Amino-8-fluor-2-methylchinazolin in 14 ml Toluol werden 0.23 ml (1,1 mmol) Titantetraethylat gegeben und die Mischung wird über 2 Stunden auf 100°C erhitzt. Nach dem Abkühlen gießt man auf Wasser und rührt heftig nach. Die Suspension wird durch Celite filtriert wobei gründlich mit Ethylacetat nachgewaschen wird. Die Phasen des Filtrats werden getrennt und es wird nochmals mit Ethylacetat extrahiert. Man trocknet über Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Das so roh erhaltene 4-(3-Chlor-2-methoxyphenyl)-1,1,1-trifluor-2-[(E/Z)-(8-fluor-2-methylchinazolin-5-yl)iminomethyl]-4-methyl-pentan-2-ol wird in 23 ml Dichlormethan aufgenommen und auf
    –30°C gekühlt. Man tropft über 10 Minuten 7.8 ml (7.8 mmol) einer 1 M Bortribromid Lösung in Dichlor-methan zu, läßt über 1 Stunde auf RT kommen und rührt weitere 16 Stunden. Man gießt die Lösung auf eine Mischung von Eis und gesättigter Natriumhydrogencarbonat Lösung und rührt 15 Minuten lang heftig. Es wird mit Dichlormethan extrahiert, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Einengen und Chromatographie an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 0–50%) erhält man 64 mg des gewünschten Produktes.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3); δ = 1.60 (s, 3H), 1.74 (s, 3H), 2.07 (d, 1H), 2.26 (d, 1H), 2,93 (s, 3H), 4.99 (d, 1H), 5.66 (d, 1H), 5.99 (br., 1H), 6.67 (dd, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 9.41 (s, 1H).
  • Beispiel 96
  • cis-1-[(8-Fluor-2-methylchinazolin-5-yl)amino]-4,4-dimethyl-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-ol
    • 1H-NMR (300 MHz, CDCl3); δ = 1.45 (s, 3H), 1.61 (s, 3H), 2.17 (d, 1H), 2.26 (d, 1H), 2,92 (s, 3H), 5.08 (d, 1H), 5.69 (d, 1H), 6.69 (dd, 1H), 7.16 (t, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.49 (t, 1H), 9.44 (s, 1H).
  • Beispiel 97
  • trans-8-Fluor-1-[(8-fluor-2-methylchinazolin-5-yl)amino]-5-methoxy-4,4-dimethyl-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-ol
    • 1H-NMR (300 MHz, CDCl3); δ = 1.50 (s, 3H), 1.63 (s, 3H), 2.14 (s, 2H), 2,89 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 4.25 (d, 1H), 5.21 (d, 1H), 6.59 (dd, 1H), 6.98 (dd, 1H), 7.04 (dd, 1H), 7.52 (dd, 1H), 9.21 (s, 1H).
  • Beispiel 98
  • cis-7-Chlor-1-[(-8-fluor-2-methylchinazolin-5-yl)amino]-4,4-dimethyl-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-ol
    • 1H-NMR (300 MHz, CDCl3); δ = 1.44 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 2.18 (d, 1H), 2.27 (d, 1H), 2,93 (s, 3H), 5.00 (d, 1H), 5.71 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 7.28–7.37 (m, 3H), 7.50 (dd, 1H), 9.39 (s, 1H).
  • Beispiel 99
  • cis-6-Chlor-1-[(8-fluor-2-methylchinazolin-5-yl)amino]-5-methoxy-4,4-dimethyl-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-ol
    • 1H-NMR (300 MHz, CDCl3); δ = 1.57 (s, 3H), 1.72 (s, 3H), 2.12 (d, 1H), 2.22 (d, 1H), 2,93 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 4.99 (d, 1H), 5.65 (d, 1H), 6.67 (dd, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 9.39 (s, 1H).
  • Beispiel 100
  • cis-6-Fluor-1-[(8-fluor-2-methylchinazolin-5-yl)amino]-5-methoxy-4,4-dimethyl-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-ol
    • 1H-NMR (300 MHz, CDCl3); δ = 1.56 (s, 3H), 1.71 (s, 3H), 2.11 (d, 1H), 2.22 (d, 1H), 2,93 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 4.97 (d, 1H), 5.60 (d, 1H), 6.67 (dd, 1H), 6.93 (dd, 1H), 7.06 (dd, 1H), 7.48 (dd, 1H), 9.37 (s, 1H).
  • Beispiel 101
  • cis-6-[(8-Fluor-2-methylchinazolin-5-yl)amino]-9,9-dimethyl-7-(trifluormethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-naphtho[1,2-d]-1,3-dioxol-7-ol
    • 1H-NMR (300 MHz, CDCl3); δ = 1.52 (s, 3H), 1.67 (s, 3H), 2.10 (d, 1H), 2.27 (d, 1H), 2,94 (s, 3H), 4.96 (d, 1H), 5.67 (d, 1H), 5.99 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.68 (dd, 1H), 6.86 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 9.44 (s, 1H).
  • Beispiel 102
  • cis-6-Fluor-1-[(8-fluor-2-methylchinazolin-5-yl)amino]-4,4-dimethyl-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2,5-diol
  • 1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ = 1.60 (s, 3H), 1.72 (s, 3H), 2.09 (d, 1H), 2.17 (d, 1H), 2,86 (s, 3H), 5.23 (s, 1H), 6.80–6.93 (m, 3H), 7.57 (dd, 1H), 9.66 (s, 1H).
  • Beispiel 103
  • cis-6-[(2-Methylchinolin-5-yl)amino]9,9-dimethyl-7-(trifluormethyl)-6,7,8,9-tetrahydronaphtho[1,2-d]-1,3-dioxol-7-ol
    • 1H-NMR (300 MHz, CDCl3); δ = 1.50 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 2.08 (d, 1H), 2.20 (d, 1H), 2,73 (s, 3H), 4.85 (d, 1H), 5.09 (d, 1H), 5.98 (s, 1H), 5.99 (s, 1H), 6.62 (d, 1H), 6.81 (m, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.56 (t, 1H), 8.09 (d, 1H).
  • Beispiel 104
  • cis-6-[(2-Methyl-1,7-naphthyridin-5-yl)amino]-9,9-dimethyl-7-(trifluormethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-naphtho[1,2-d]-1,3-dioxol-7-ol
    • 1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ = 1.48 (s, 3H), 1.57 (s, 3H), 2.02 (d, 1H), 2.17 (d, 1H), 2,76 (s, 3H), 5.06 (s, 1H), 5.96 (s, 2H), 6.61 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.69 (s, 1H)
  • Beispiel 105
  • Rac.-5,8-Difluor-1-[(1H-indazol-4-yl)amino]-4,4-dimethyl-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-ol (Diastereomer B)
    • Smp.: 209–211 °C
  • Beispiel 106
  • Rac.-5-Fluor-1-[(2-methylchinazolin-5-yl)amino]-6-methoy-4,4-dimethyl-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-diol (Diastereomer B)
    • Smp.: 115°C
  • Beispiel 107
  • Rac.-5-Fluor-1-[(2-methylchinazolin-5-yl)amino]-4,4-dimethyl-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2,5-diol (Diastereomer B)
    • 1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ = 1.51 (s, 3H), 1.66 (s, 3H), 2.08 (d, J = 14Hz, 1H), 2.18 (d, J = 14Hz, 1H), 2.82 (s, 3H), 5.21 (s, 1H), 6.71–6.93 (m, 3H), 7.19 (d, J = 8Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 9Hz/8Hz, 1H), 9.57 (s, 1H).)
  • Beispiel 108
  • Rac.-5-Fluor-1-[(2-methylchinazolin-5-yl)amino]-6-methoxy-4,4-dimethyl-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-diol (Diastereomer A)
    • MS (ESI): 4590 (M + 1)
  • Beispiel 109
  • 6-Fluor-1-{[(2-hydroxymethyl)-chinolin-5-yl)amino]}-5-methoxy-4,4-dimethyl-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-ol
  • 5-[4-(3-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentylidenamino]-chinolin-2-carbonsäuremethylester
  • Man lässt eine Lösung aus 4-(3-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentanal (872 mg, 2.84 mmol) und 5-Aminochinolin-2-carbonsäuremethylester (570 mg, 2.84 mmol) in 5.0 mL konzentrierter Essigsäure zwei Tage bei Raumtemperatur rühren. Nach mehrmaligem Coevaporieren mit Toluol wird der Rückstand an Kieselgel mit Hexan/Ethylacetat (0–100% Ethylacetat) gereinigt. Man erhält 820 mg (59% der Theorie) des Produkts.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.41 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 2.35 (d, 1H), 3.33 (d, 1H), 4.00 (d, 3H), 4.11 (s, 3H), 4.76 (s, 1H), 6.32–6.39 (m, 1H), 6.49–6.56 (m, 1H), 6.66 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 7.60–7.65 (m, 2H), 8.14–8.24 (m, 2H), 8.52 (d, 1H).
  • 5-(6-Fluor-2-hydroxy-5-methoxy-4,4-dimethyl-2-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-ylamino)-chinolin-2-carbonsäuremethylester
  • 5-[4-(3-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentylidenamino]-chinolin-2-carbonsäuremethylester (120 mg, 0.243 mmol) wird in 2.0 mL Dichlormethan gelöst. Titantetrachlorid (1M-Lösung in Dichlormethan, 0.73 mL, 0.73 mmol) wird innerhalb von 15 Minuten bei –30°C hinzugetropft. Anschließend lässt man das Reaktionsgemisch
    3 Stunden bei –30°C bis –15°C rühren. Durch Zugabe gesättigter Natriumhydrogencarbonat-lösung bei –30°C wird die Reaktion zum Abbruch gebracht. Man extrahiert mit Ethylacetat, wäscht die vereinigten organischen Phasen mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Entfernen der Lösungsmittel im Vakuum sowie anschließender Reinigung an Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol
    (0–3% Methanol) erhält man 70 mg (58% der Theorie) des Produkts.
    1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ = 1.56 (s, 3H), 1.68 (s, 3H), 2.16 (s, 2H), 3.96 (d, 3H). 4.08 (s, 3H), 5.28 (s, 1H), 6.91–6.99 (m, 2H), 7.03–7.09 (m, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.68 (t, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.72 (d, 1H).
  • 6-Fluor-1-{[(2-hydroxymethyl)-chinolin-5-yl)amino]}-5-methoxy-4,4-dimethyl-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-ol
  • 5-(6-Fluor-2-hydroxy-5-methoxy-4,4-dimethyl-2-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-ylamino)-chinolin-2-carbonsäuremethylester (70 mg, 0.14 mmol) wird in 5.0 mL Methanol gelöst und mit Natriumborhydrid (22 mg, 0.57 mmol) versetzt. Nach einer Stunde und 2 Stunden werden jeweils die gleichen Mengen an Natriumborhydrid (Gesamtmengen: 66 mg, 0.171 mmol) hinzugefügt. Durch Zugabe von Wasser wird die Reaktion zum Abbruch gebracht. Man extrahiert mit Ethylacetat, wäscht die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter Natriumchloridlösung und trocknet sie über Natriumsulfat. Nach Entfernen der Lösungsmittel im Vakuum erfolgt die Reinigung des Rückstands an Kieselgel mit Hexan/Ethylacetat (0–100% Ethylacetat). Man erhält 21 mg (32% der Theorie) des Produkts.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.48 (s, 3H), 1.61 (s, 3H), 2.01 (d, 1H), 2.14 (d, 1H), 3.88 (d, 3H), 4.70 (d, 2H), 5.40 (d, 1H), 5.51 (t, 1H), 6.19 (s, 1H), 6.35 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.91–6.96 (m, 1H), 7.04–7.11 (m, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.58 (d, 1H), 8.64 (d, 1H).
  • Beispiel 110:
  • 1-[(5-Chlor-1H-indazol-4-yl)amino]-6-fluor-5-methoxy-4,4-dimethyl-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-ol
  • 5-Chlor-4-nitro-1H-indazol
  • In 100 mL Essigsäure werden 2.24 g (12 mmol) 4-Chlor-2-methyl-3-nitrophenylamin, hergestellt nach Litetatur (Mori et al., Chem. Pharm. Bull. 1986, 34, 4859ff. sowie Brand und Zöller, Chem. Ber. 1907, 3324ff.), gelöst. Bei 10°C werden 6.0 mL einer 2 molaren wässrigen Natriumnitritlösung zugetropft. Man gibt anschließend die Suspension innerhalb von 15 Minuten zur siedenden Essigsäure (150 mL) zu und lässt das Reaktionsgemisch 4 Stunden refluxieren. Nach Entfernen der Essigsäure im Vakuum nimmt man den Rückstand in Ethylacetat und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung auf. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wird das Rohprodukt (1.81 g, 76%) weiter umgesetzt.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.65 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 13.97 (s, 1H).
  • 5-Chlor-1H-indazol-4-ylamin
  • Eine Lösung aus 5-Chlor-4-nitro-1H-indazol (872 mg, 4.41 mmol) werden mit 150 mg Palladium auf Kohle (10%ig) versetzt und unter Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Nach 45 Minuten wird der Katalysator über eine Fritte abgesaugt und mit Methanol gewaschen. Das Filtrat wird eingeengt und der Rückstand in 200 mL Ethylacetat aufgenommen und erwärmt. Nach erneutem Absaugen und Einengen des Filtrats erfolgt die Reinigung an Kieselgel mit Hexan/Ethylacetat (100–33% Hexan). Man erhält 296 mg (40% der Theorie) des Produkts.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 5.97 (s, 2H), 6.66 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 12.83 (s, 1H).
  • 2-[(5-Chlor-1H-indazol-4-ylimino)-methyl]-1,1,1-trifluor-4-(3-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-pentan-2-ol
  • Eine Lösung aus 4-(3-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentanal (278 mg, 0.9 mmol) und 5-Chlor-1H-indazol-4-ylamin (121 mg, 0.72 mmol) in 20 mL Xylol wird mit Titan(IV)ethylat (0.42 mL, 2.0 mmol) versetzt und für 10 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird Xylol abdestilliert und der Rückstand an Kieselgel mit Hexan/Ethylacetat (30–100% Ethylacetat) gereinigt. Man erhält 123 mg (37% der Theorie) des Produkts.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.43 (s, 3H), 1.57 (s, 3H), 2.38 (d, 1H), 3.22 (d, 1H), 3.94 (d, 3H), 4.91 (s, 1H), 6.41–6.52 (m, 2H), 6.90 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 10.26 (br, 1H).
  • 1-(5-Chlor-1H-indazol-4-ylamino)-6-fluor-5-methoxy-4,4-dimethyl-2-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-ol
  • In Analogie zu Beispiel 109 wurden bei der Umsetzung von 2-[(5-Chlor-1H-indazol-4-ylimino)-methyl]-1,1,1-trifluor-4-(3-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-pentan-2-ol (111 mg, 0.24 mmol) mit Titantetrachlorid (0.72 mL einer 1M Lösung in Dichlormethan, 0.72 mmol) in 2.0 mL Dichlormethan nach Reinigung mittels präparativer Dünnschichtchromatographie 27 mg (24% der Theorie) des Produkts erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.56 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 2.09–2.17 (2d, 2H), 3.97 (d, 3H), 5.34–5.36 (m, 2H), 6.87–6.95 (m, 2H), 7.15 (dd, 1H), 7.32 (d, 1H), 8.05 (s, 1H).
  • Beispiel 111
  • 1-(5-Methyl-1H-indazol-4-ylamino)-6-fluor-4,4-dimethyl-2-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2,5-diol
  • 5-Methyl-1H-indazol-4-ylamin
  • Zu einer Lösung aus 2,4-Dimethylanilin (12.4 mL, 100 mmol) in 80 mL konzentrierter Schwefelsäure wird bei 0°C mit 5.0 mL rauchender Salpetersäure versetzt und 20 Minuten bei 4°C, anschließend 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf 600 mL Eiswasser gegossen, mit 5N Natronlauge auf pH 10 eingestellt. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 15.72 g (95% der Theorie) 2,4-Dimethylnitrophenylamin als Gemisch der Regioisomere.
  • In Analogie zur Darstellung von 5-Chlor-4-nitro-1H-indazol wurden bei der Umsetzung von 2,4-Dimethylnitrophenylamin (2.0 g, 12 mmol) mit 6.0 mL einer 2 molaren wässrigen Natriumnitritlösung in Essigsäure (250 mL) wurden 1.14 g (57% der Theorie) des Produkts als Gemisch der beiden Regioisomere erhalten.
    MS (ES+, Acetonitril/Wasser 1:1 + 0.01 % Ameisensäure): m/z(%) 178 (M + 1, 100).
  • In Analogie zur Darstellung von 5-Chlor-1H-indazol-4-ylamin werden das Regioisomeren-gemisch der vorherigen Reaktion (1.0 g, 5.64 mmol)) mit 100 mg Palladium auf Kohle in Methanol unter Wasserstoffatmosphäre 16 Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt. Nach Reinigung an Kieselgel mit Hexan/Ethylacetat (33% Hexan, dann 100% Ethylacetat) erhält man 53 mg (6% der Theorie) 5-Methyl-1H-indazol-4-ylamin.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.12 (s, 3H), 5.41 (s, 2H), 6.57 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 12.5 (s, 1H).
  • 1-(5-Methyl-1H-indazol-4-ylamino)-6-fluor-4,4-dimethyl-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2,5-diol
  • 4-(3-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)-pentanal (308 mg, 1.0 mmol) und 5-Methyl-1H-indazol-4-ylamin (148 mg, 1.0 mmol) werden in 15.0 mL Xylol vorgelegt und mit Titan(IV)ethylat (0.42 mL, 2.0 mmol) versetzt. Nach 3 Stunden unter Rückfluss lässt man die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abkühlen. Nach Zugabe von Ethylacetat und gesättigter Natriumchloridlösung wird 30 Minuten bei Raumtemperatur heftig gerührt. Man saugt den ausgefallenen Niederschlag ab, trennt die wässrige Phase ab und trocknet die organische Phase über Natriumsulfat. Die Reinigung erfolgt mittels Chromatographie an Kieselgel mit Hexan/Ethylacetat (30–40% Ethylacetat). Man erhält 345 mg (79% der Theorie) des 1,1,1-Trifluor-4-(3-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-[(5-methyl-1H-indazol-4-ylimino)methyl]-pentan-2-ols. 1,1,1-Trifluor-4-(3-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-[(5-methyl-1H-indazol-4-ylimino)-methyl]-pentan-2-ol (150 mg, 0.34 mmol) wird mit Bortribromid (3.40 mL einer 1M-Lösung in Dichlormethan, 3.4 mmol) bei Raumtemperatur versetzt. Nach 4 Stunden bei Raumtemteratur lässt man das Reaktionsgemisch über Nacht bei –30°C stehen, fügt dann gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung und Ethylacetat hinzu. Es wird mit Ethylacetat extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum sowie Reinigung mittels präparativer Dünnschichtchromatographie an Kieselgel mit Hexan/Ethylacetat (50% Ethylacetat) erhält man 56 mg (39% der Theorie) des Produkts.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.61 (s, 3H), 1.68 (s, 3H), 2.09–2.14 (m, 4H), 2.24 (d, 1H), 4.24–4.33 (br, 1H), 5.22–5.23 (m, 1H), 6.84–6.91 (m, 3H), 7.14 (d, 1H), 8.04 (s, 1H).
    MS (EI+): m/z(%) = 423 (M+, 45), 147 (100).
  • Beispiel 112
  • 7-Brom-1-[(1H-indazol-4-yl)amino]-5-methoxy-4,4-dimethyl-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-ol (SL 4753-4)
    • 1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ = 1.52 (3H), 1.66 (3H), 2.00–2.22 (2H), 3.88 (3H), 5.18 (1H), 6.35 (1H), 6.89 (1H), 7.05 (1H), 7.15–7.29 (2H), 8.13 (1H).
  • Beispiel 113
  • 5-[(2-Hydroxy-4,4-pentamethylen-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthyl)amino]-2-chinolon
  • 5-[2-Hydroxy-4-phenyl-4,4-pentamethylen-2-trifluormethylbutyl-1-imino]-2-chinolon
  • Analog zu Beispiel 15 werden 150 mg 2-Hydroxy-4-phenyl-4,4-pentamethylen-2-trifluormethylbutyraldehyd mit 88 mg 5-Aminochinolon in Gegenwart von 0.21 mL Titantetraethylat zum Imin (102 mg) kondensiert
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.40 – 2.05 (m, 10 H), 2.40 (d, 1H), 2.65 (d, 1H), 4.80 (br. s, 1H), 6.15 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.85 (t, 1H), 7.00 (m, 2H), 7.20 – 7.35 (m, 4H), 8.20 (d, 1H), 12.00 (br. s, 1H).
  • 5-[(2-Hydroxy-4,4-pentamethylen-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthyl)amino]-2-chinolon
  • Analog zu Beispiel 15 werden 100 mg Imin mit 4 mL einer 1 M Titantetrachlorid-CH2Cl2-Lösung in 59 mg Produkt überführt.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ = 1.35 – 1.80 (m, 11H), 2.15 (m, 1H), 5.35 (d, 1H), 5.95 (s, 1H), 6.25 (d, 1H), 6.40 (d, 1H), 6.55 (t, 2H), 7.15 (m, 2H), 7.25 (t, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.55 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 11.55 (br.s, 1H).
  • Beispiel 114
  • cis-1-[(8-Fluor-2-methylchinazolin-5-yl)amino]trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-diol
  • Zu 0.55 g (2.7 mmol) 1,1,1-Trifluor-4-phenyl-butan-2-on (D. Yang; M-K. Wong; Z. Yan J.Org.Chem. (2000); 65; 4179–4184) in 4 ml THF und 2 ml Wasser gibt man 200 mg (3.1 mmol) Kaliumcyanid in 2 ml Wasser. Man kühlt auf 0°C und gibt 1 ml einer 25%igen Schwefelsäure zu, lässt auf Raumtemperatur erwärmen und rührt 16 Stunden.
  • Man gibt gesättigte Natriumhydrogencarbonat Lösung zu und extrahiert mit Ethylacetat. Nach der Wäsche mit gesättigter Natriumchlorid Lösung und Trocknung über Natriumsulfat erhält man quantitativ das rohe Cyanid, das in 15 ml Diethylether gelöst und auf –70°C gekühlt wird. Über 10 Minuten werden 4,6 ml (5,5 mmol) einer 1,2 M DIBAL-Lösung in Toluol zugetropft. Man lässt über 2 Stunden auf Raumtemperatur erwärmen, quencht mit 10%iger Weinsäure Lösung und rührt kräftig nach. Nach Extraktion mit Ethylacetat werden 5 g Kieselgel und
    10 ml einer 1 M Schwefelsäure zugegeben. Man rührt 12 Stunden lang heftig und filtriert durch Cellite. Die Phasen werden getrennt und es wird mit Ethylacetat nachextrahiert. Nach Chromatographie an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 30%) erhält man 300 mg noch verunreinigtes 2-Hydroxy-4-phenyl-2-(trifluormethyl)-butanal.
  • Zum so erhaltenen Aldehyd und 200 mg (1.13 mmol) 5-Amino-8-fluor-2-methylchinazolin in 15 ml Toluen werden 0.5 ml (2,4 mmol) Titantetraethylat gegeben und die Mischung wird über 2 Stunden auf 100°C erhitzt. Nach dem Abkühlen gießt man auf Wasser und rührt heftig nach. Die Suspension wird durch Celite filtriert wobei gründlich mit Ethylacetat nachgewaschen wird. Die Phasen des Filtrats werden getrennt und es wird nochmals mit Ethylacetat extrahiert. Man trocknet über Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Nach Chromatographie an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 30%) erhält man 100 mg 1-(8-Fluor-2-methylchinazolin-5-ylimino)-4-phenyl-2-(trifluormethyl)butan-2-ol. Das Imin wird in 5 ml Dichlormethan aufgenommen und auf –70°C gekühlt. Man tropft über 10 Minuten 1 ml (1 mmol) einer 1 M Titantetrachlorid Lösung in Dichlormethan zu und rührt eine Stunde. Man gießt die Lösung auf gesättigte Natriumhydrogencarbonat Lösung und rührt 15 Minuten lang heftig. Es wird mit Ethylacetat extrahiert, mit gesättigter Natriumchlorid Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Einengen und Chromatographie an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 50%) erhält man 44 mg des gewünschten Produktes.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3); δ = 2.25–2.32 (m, 2H), 2.91 (ddd, 1H), 2.92 (s, 3H), 3.19 (ddd, 1H), 5.09 (d, 1H), 5.26 (d, 1H), 6.78 (dd, 1H), 7.15–7.29 (m, 4H), 7.49 (dd, 1H), 9.34 (s, 1H).
  • Beispiel 115
  • cis-1-[(8-Fluor-2-methylchinazolin-5-yl)amino]-4,4-dimethyl-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2,5-diol
    • 1H-NMR (300 MHz, CDCl3); δ = 1.59 (s, 3H), 1.72 (s, 3H), 2.11 (d, 1H), 2.21 (d, 1H), 2,93 (s, 3H), 5.05 (d, 1H), 5.28 (br, 1H), 5.40 (d, 1H), 6.66 (d, 1H), 6.71 (dd, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.03 (t, 1H), 7.47 (dd, 1H), 9.37 (s, 1H).
  • Beispiel 116
  • cis-1-[(7,8-Difluor-2-methylchinazolin-5-yl)amino]-4,4-dimethyl-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-ol
  • 5-Amino-7,8-difluoro-2-methychinazolin
  • Zu 41.7 g (180 mmol) 2,2-Dimethyl-N-(3,4,5-trifluorphenyl)-propionamid in 385 ml THF werden bei –70°C 156 ml (391 mmol) einer 2.5M Butyllithium Lösung in Hexan getropft. Man läßt eine Sunde rühren und tropft anschließend 38,6 ml DMF in 90 ml THF zu, wobei sich die Lösung auf –60°C erwärmen darf. Man rührt eine weitere Stunde bei –70°C und gießt dann die kalte Reaktionslösung auf ein Gemisch von 2 kg Eis und 400 ml konzentrierter Salzsäure. Man rührt heftig und extrahiert nach einer Stunde mehrfach mit Diethylether. Die organische Phase wird mit Wasser neutral gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Einengen erhält man 49.3 g (188 mmol) rohen 4,5,6-Trifluor-2-N-pivaloylaminobenzaldehyd, der mit 26 g (275 mmol) Acetamidin Hydrochlorid, 38.3 g
    (277 mmol) Kaliumcarbonat und 30 g Molekularsieb (4A) in 206 ml Butyronitril zusammengegeben wird. Man erhitzt unter heftigem Rühren 18 Stunden auf 145°C und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Nach Chromatographie des Rückstands an Kieselgel mit Hexan/Ethylacetat (0–100%) erhält man 9.1 g 7,8-Difluoro-5-N-pivaloylamino-2-methylchinazolin.
  • 2.0 g (7.2 mmol) 7,8-Difluoro-5-N-pivaloylamino-2-methychinazolin werden in 140 ml Toluol gelöst und auf –70°C gekühlt. Über 30 min werden 24 ml (28.8 mmol) einer 1,2 M Diisobutylaluminiumhydrid Lösung in Toluol zugetropft. Man lässt die Reaktionsmischung über 2 Stunden auf –25°C erwärmen und rührt 2 Stunden bei –25°C. Es wird langsam Isopropanol und anschließend Wasser zugegeben und 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt bis sich ein Niederschlag bildet, der mittels Filtration durch Celite entfernt wird. Man wäscht gut mit einem Methylenchlorid Methanol Gemisch nach und engt ein. Der Rückstand wird in 200 ml Ethylacetat und 50 ml Methanol zusammen mit 100 g Kieselgel und 20 g Mangandioxid heftig gerührt. Man filtriert durch Celite, wäscht mit gut mit einem Methylenchlorid Methanol Gemisch nach und engt ein. Nach Chromatographie an Kieselgel mit Hexan-Essigester (0–100%) werden 370 mg des Produkts erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ = 2.81 (s, 3H), 6.64 (dd, 1H), 9.52 (s, 1H).
  • cis-1-[(7,8-Difluor-2-methylchinazolin-5-yl)amino]-4,4-dimethyl-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-ol
    • 1H-NMR (300 MHz, CDCl3); δ = 1.46 (s, 3H), 1.61 (s, 3H), 2.20 (d, 1H), 2.24 (d, 1H), 2,91 (s, 3H), 5.00 (d, 1H), 5.86 (d, 1H), 6.56 (dd, 1H), 6.71 (dd, 1H), 7.18 (t, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.43 (d, 1H), 9.28 (s, 1H).
  • Beispiel 117
  • cis-1-[(7,8-Difluor-2-methylchinazolin-5-yl)amino]-4,4-dimethyl-6-fluor-5-methoxy-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-ol
    • 1H-NMR (300 MHz, CDCl3); δ = 1.59 (s, 3H), 1.70 (s, 3H), 2.12 (d, 1H), 2.22 (d, 1H), 2,91 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 4.90 (d, 1H), 5.80 (d, 1H), 6.56 (dd, 1H), 6.94 (dd, 1H), 7.00 (dd, 1H), 9.24 (s, 1H).

Claims (8)

  1. Stereoisomere der allgemeinen Formel (I),
    Figure 01000001
    worin R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-Gruppe, ein Halogenatom, eine (C1-C10)-Alkylgruppe, eine (C1-C10)-Alkoxygruppe, eine (C1-C10)-Alkylthiogruppe, eine (C1-C5)- Perfluoralkyl gruppe, eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppe oder R1 und R2 zusammen eine Gruppe ausgewählt aus den Gruppen -O-(CH2)n-O-, -O-(CH2)n-CH2-, -O-CH=CH-, -(CH2)n+2-, -NH-(CH2)n+1, N(C1-C3-alkyl)-(CH2)n+1, -NH-N=CH-, wobei n = 1 oder 2 ist und die endständigen Sauerstoffatome und/oder Kohlenstoffatome und/oder Stickstoffatome mit direkt benachbarten Ring-Kohlenstoffatomen verknüpft sind, oder NR8R9, wobei R8 und R9 unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C5-Alkyl oder (CO)-C1-C5-Alkyl sein können, R3 eine C1-C10-Alkylgruppe, die gegebenenfalls substituiert sein kann durch 1-3 Hydroxygruppen, Halogenatome, 1-3 (C1-C5)-Alkoxygruppen, eine gegebenenfalls substituierte (C3-C7)-Cycloalkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Heterocyclylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus (C1-C5)-Alkylgruppen (welche gegebenenfalls substituiert sein kann durch 1-3 Hydroxy oder 1-3 COOR6-Gruppen), (C1-C5)-Alkoxygruppen, Halogenatome, Exomethylengruppen substituierte, gegebenenfalls 1-3 Stickstoffatome und/oder 1-2 Sauerstoffatome und/oder 1-2 Schwefelatome und/oder 1-2 Ketogruppen enthaltende mono- oder bizyklische Heteroarylgruppe, wobei diese Gruppe über eine beliebige Position mit dem Amin des Tetrahydronaphthalinsystems verknüpft sein kann und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein kann, R4 eine Hydroxygruppe, eine Gruppe OR10 wobei R10 eine C1-C10-Alkylgruppe bedeutet, R5 eine (C1-C5)-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte (C1-C5)-Alkylgruppe, eine (C3-C7)Cycloalkylgruppe, eine (C1-C8)Alkyl(C3-C7)cycloalkylgruppe, (C2-C8)Alkenyl(C3-C7)cycloalkylgruppe, eine Heterocyclylgruppe, eine (C1-C8)Alkylheterocyclylgruppe, (C2-C8)Alkenylheterocyclylgruppe, eine Arylgruppe, eine (C1-C8)Alkylarylgruppe, (C2-C8)Alkenylarylgruppe, (C2-C8)Alkinylarylgruppe eine gegebenenfalls durch 1-2 Ketogruppen, 1-2-(C1-C5)-Alkylgruppen, 1-2-(C1-C5)-Alkoxygruppen, 1-3 Halogenatome, 1-2 Exomethylengruppen substituierte, 1-3 Stickstoffatome und/oder 1-2-Sauerstoffatome und/oder 1-2 Schwefelatome enthaltende mono- oder bizyklische Heteroarylgruppe, eine (C1-C8)Alkylheteroarylgruppe oder eine (C2-C8)Alkenylheteroarylgruppe wobei diese Gruppen über eine beliebige Position mit dem Tetrahydronaphthalinsystem verknüpft sein kann und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein kann, R6 und R7 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom des Tetrahydronaphthalinsystems einen (C3-C6)-Cycloalkylring bedeuten.
  2. Stereoisomere der allgemeinen Formel (I),
    Figure 01010001
    worin R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-Gruppe, ein Halogenatom, eine (C1-C10)-Alkylgruppe, eine (C1-C10)-Alkoxygruppe, eine (C1-C10)-Alkythiogruppe, eine (C1-C5)- Perfluoralkyl gruppe, eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppe oder R1 und R2 zusammen eine Gruppe ausgewählt aus den Gruppen -O-(CH2)n-O-, -O-(CH2)n-CH2-, -O-CH=CH-, -(CH2)n+2-, wobei n = 1 oder 2 ist und die endständigen Sauerstoffatome und/oder Kohlenstoffatome mit direkt benachbarten Ring-Kohlenstoffatomen verknüpft sind, oder NR8R9, wobei R8 und R9 unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C5-Alkyl oder (CO)-C1-C5-Alkyl sein können, R3 eine C1-C10-Alkylgruppe, die gegebenenfalls substituiert sein kann durch 1-3 Hydroxygruppen, Halogenatome, eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe, eine gegebenenfalls durch 1-2 Ketogruppen, 1-2-(C1-C5)-Alkylgruppen, 1-2-(C1-C5)-Alkoxygruppen, 1-3 Halogenatome, 1-2 Exomethylengruppen substituierte 1-3 Stickstoffatome und/oder 1-2-Sauerstoffatome und/oder 1-2 Schwefelatome enthaltende mono- oder bizyklische Heteroarylgruppe, wobei diese Gruppen über eine beliebige Position mit dem Amin des Tetrahydronaphthalinsystems verknüpft sein können und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein können, R4 eine Hydroxygruppe R5 eine (C1-C5)-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte (C1-C5)-Alkylgruppe, eine Arylgruppe, eine (C1-C8)Alkylarylgruppe, (C2-C8)Alkenylarylgruppe, eine (C3-C7)Cycloalkylgruppe, eine (C1-C8)Alkyl(C3-C7)cycloalkylgruppe, (C2-C8)Alkenyl(C3-C7)cycloalkylgruppe R6 und R7 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom des Tetrahydronaphthalinsystems einen (C3-C6)-Cycloalkylring bedeuten.
  3. Stereoisomere der allgemeinen Formel (I),
    Figure 01030001
    worin R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-Gruppe, ein Halogenatom, eine (C1-C5)-Alkylgruppe, eine (C1-C5)-Alkoxygruppe, oder R1 und R2 zusammen eine Gruppe ausgewählt aus den Gruppen -O-(CH2)n-O-, -O-(CH2)n-CH2-, -O-CH=CH-, -(CH2)n+2-, wobei n = 1 oder 2 ist und die endständigen Sauerstoffatome und/oder Kohlenstoffatome mit direkt benachbarten Ring-Kohlenstoffatomen verknüpft sind, R3 eine C1-C10-Alkylgruppe, die gegebenenfalls substituiert sein kann durch 1-3 Hydroxygruppen, Halogenatome, eine gegebenenfalls mit C1-C5-Alkyl, Halogen, Hydroxy, C1-C5-Alkoxy substituierte Phenyl-, Phthalidyl-, Isoindolyl-, Dihydroindolyl-, Dihydroisoindolyl-, Dihydroisochinolinyl-, Thiophthalidyl-, Benzoxazinonyl-, Phthalazinonyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Chinolonyl-, Isochinolonyl-, Indazolyl-, Benzothiazolyl-, Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Cinnolinyl-, Phthalazinyl, 1,7- oder 1,8-Naphthyridinyl-, Dihydroindolonyl-, Dihydroisoindolonyl-, Benzimidazol- oder Indolylgruppe, wobei diese Gruppen über eine beliebige Position mit dem Amin des Tetrahydronaphthalinsystems verknüpft sein können und gegebenenfalls ein oder mehrfach substituiert sein können mit 1-2 Ketogruppen, 1-2-(C1-C3)-Alkylgruppen, 1-2-(C1-C3)-Alkoxygruppen, 1-3 Halogenatome, 1-2 Exomethylengruppen, und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein können R4 eine Hydroxygruppe R5 eine (C1-C5)-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte (C1-C5)-Alkylgruppe R6 und R7 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom des Tetrahydronaphthalinsystems einen (C3-C6)-Cycloalkylring bedeuten.
  4. Stereoisomere der allgemeinen Formel (I),
    Figure 01040001
    worin R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-Gruppe, ein Halogenatom, eine (C1-C5)-Alkylgruppe, eine (C1-C5)-Alkoxygruppe, oder zusammen eine (C1-C2)-Alkylendioxy-Gruppe, wobei dann R1 und R2 direkt benachbart sein müssen, R3 eine gegebenenfalls mit C1-C5-Alkyl, Halogen, Hydroxy, C1-C5-Alkoxy substituierte Phenyl-, Phthalidyl-, Isoindolyl-, Dihydroindolyl-, Dihydroisoindolyl-, Dihydroisochinolinyl-, Thiophthalidyl-, Benzoxazinonyl-, Phthalazinonyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Chinolonyl-, Isochinolonyl-, Indazolyl-, Benzothiazolyl-, Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Cinnolinyl-, Phthalazinyl-, 1,7- oder 1,8-Naphthyridinyl-, Dihydroindolonyl-, Dihydroisoindolonyl-, Benzimidazol- oder Indolylgruppe, wobei diese Gruppen über eine beliebige Position mit dem Amin des Tetrahydronaphthalinsystems verknüpft sein können und gegebenenfalls ein oder mehrfach substituiert sein können mit 1-2 Ketogruppen, 1-2-(C1-C3)-Alkylgruppen, 1-2 Exomethylengruppen und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein können, R4 eine Hydroxygruppe R5 eine (C1-C5)-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte (C1-C5)-Alkylgruppe R6 und R7 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom des Tetrahydronaphthalinsystems einen (C3-C6)-Cycloalkylring bedeuten.
  5. Verwendung der Stereoisomere gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche zur Herstellung eines Arzneimittels.
  6. Verwendung der Stereoisomere der Ansprüche 1–3 zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von entzündlichen Erkrankungen
  7. Verfahren zur Herstellung der Stereoisomere der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass Stereoisomere der allgemeinen Formel II
    Figure 01060001
    gegebenenfalls unter Zugabe von anorganischen oder organischen Säuren oder Lewissäuren zyklisiert werden.
  8. Stereoisomere der allgemeinen Formel I, gemäß einem der Ansprüche 1–4 in Form der Salze mit physiologisch verträglichen Anionen.
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