CN105523939B

CN105523939B - 一种来那度胺中间体的制备方法

Info

Publication number: CN105523939B
Application number: CN201511025190.3A
Authority: CN
Inventors: 李函璞
Original assignee: Individual
Current assignee: Shanghai Run Tai Pharmaceutical Technology Co ltd; Shanghai Tin Tsz Bio Valley Biological Engineering Co ltd
Priority date: 2015-12-30
Filing date: 2015-12-30
Publication date: 2017-11-14
Anticipated expiration: 2035-12-30
Also published as: CN105523939A

Abstract

本发明提供了一种来那度胺中间体的制备方法，即3‑(4‑氨基‑1‑氧代‑1,3‑二氢‑2H‑异氮杂茚‑2‑基)哌啶‑2,6‑二酮(即来那度胺)的重要中间体2‑溴甲基‑3‑硝基苯甲酸甲酯的制备工艺。

Description

一种来那度胺中间体的制备方法

技术领域

本发明涉及化学药物的合成领域，具体地，涉及一种3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氢-2H-异氮杂茚-2-基)哌啶-2,6-二酮(来那度胺)的重要中间体2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯(式I化合物)的制备工艺。

背景技术

多发性骨髓瘤(Multiplemgeloma,MM)是一种难治愈的恶性B细胞疾病，患者的骨髓恶性细胞不断增生导致正常细胞无法发挥作用。骨髓增生异常(myelodysplasticsyndrome,MDS)是克隆性造血肿瘤，当骨髓中的血细胞始终处于不成熟阶段而不能履行其必要功能时，骨髓增生异常综合征就会发生，骨髓中充满了这些不成熟细胞，抑制了正常细胞的发展。MM和MDS的化疗始于20世纪60年代，此后30年中，马法兰联合泼尼松一直是此类疾病的标准治疗方案，1996年才有研究证实大剂量化疗加干细胞移植确实可为患者带来益处，但是此类疾病的复发率高，而且可使用的补救治疗很少。随着对疾病机制认识的深入，一些新药如沙利度胺(Thalidomide)和来那度胺陆续被批准用于治疗MM和MDS，使得该类疾病的治疗发生了划时代的变化。

来那度胺，化学名称为3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氢-2H-异氮杂茚-2-基)哌啶-2,6-二酮，结构式如所示，是由美国Celgene公司研发的新型免疫调节剂，于2006年1月获美国FDA批准上市，商品名Revlimid，临床主要用于治疗5q缺失(第5对染色体长臂的间隙基因缺失)的骨髓增生异常综合征(MDS)亚型及多发性骨髓瘤。

其中，式I化合物即是合成来那度胺的重要中间体。合成式(I)化合物时，Woon ECY等采用的是溴素(Br₂)，具有强氧化性和腐烛性；US.2006016085中MullerGW等以剧毒的四氯化碳(CCl₄)为溶剂；Jagtap PG等选择了具有麻醉性的二氯甲烷(CH₂Cl₂)做溶剂，CCl₄和CH₂Cl₂这两种溶剂均为剧毒溶剂，对环境影响很大，环境无害化处理很困难，且实验者的劳保防护也比较困难，并且反应时间较长，一般要24小时以上。

因此，本领域迫切需要研发出一种反应时间短、产率高、纯度高、环境友好的合成式I化合物的工艺。

发明内容

本发明涉及一种来那度胺中间体的制备方法，具体涉及2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯(Ⅰ)的制备方法。

本发明第一方面，提供一种式I化合物的制备方法，包括步骤：

(i)在催化剂存在下，将式II化合物与甲醇反应，制得式III化合物；

(ii)在惰性溶剂中，在自由基引发剂存在下，式III化合物与溴化试剂反应，制得式I化合物

在另一优选例中，所述步骤(i)中，所述催化剂选自下组：对甲苯磺酸、氯化亚砜、或其组合。

在另一优选例中，所述步骤(i)中，所述催化剂为氯化亚砜。

在另一优选例中，所述步骤(i)中，氯化亚砜：式II化合物摩尔比为0.1-10:0.1-10，较佳地为1:1-3，更佳地为1:1.5-2.5。

在另一优选例中，所述步骤(i)中，式II化合物：甲醇摩尔比为0.1-10:0.1-100，较佳地为1-8:1-80。

在另一优选例中，所述步骤(i)中，甲醇既为反应试剂也是反应溶剂。

在另一优选例中，所述步骤(ii)中，所述自由基引发剂选自下组：偶氮二异庚腈、偶氮二异丁腈、或其组合。

在另一优选例中，所述步骤(ii)中，所述惰性溶剂选自下组：二氧六环、C₂H₄Cl₂、或其组合。

在另一优选例中，所述步骤(ii)中，所述溴化试剂为N-溴乙酰胺、N-溴代丁二酰亚胺(NBS)、或其组合。

在另一优选例中，所述步骤(ii)中，所述式III化合物与所述自由基引发剂的摩尔比为0.1-10:0.1-10，较佳地为1:0.1-0.2。

在另一优选例中，所述步骤(ii)中，所述式III化合物与所述溴化试剂的摩尔比为0.1-10:0.1-10，较佳地为1:1-3，更佳地为1:1.5-2.0。

在另一优选例中，所述的步骤(i)中，所述的反应温度为40-150℃，较佳地为50-100℃，更佳地为50-80℃。

在另一优选例中，所述的步骤(i)中，所述的反应时间为0.1-10h，较佳地为1-8h，更佳地为2-6h。

在另一优选例中，所述的步骤(ii)中，所述的反应温度为为40-150℃，较佳地为50-120℃，更佳地为50-100℃。

在另一优选例中，所述的步骤(ii)中，所述的反应时间为为0.1-10h，较佳地为1-8h，更佳地为2-6h。

在另一优选例中，所述步骤(ii)还包括以下步骤：

(ii-1)洗涤制得的式I化合物，所述洗涤剂选自下组：亚硫酸钠溶液、纯水、2.5％碱溶液、纯水、或其组合；

(ii-2)将步骤(ii-1)所得粗产物进行一次或多次重结晶，所述重结晶溶剂为乙醚/甲醇，异丙醚/甲醇，乙酸乙酯/乙醇、或其组合，较佳地为乙酸乙酯/乙醇。

在另一优选例中，所述步骤(ii-2)中，乙酸乙酯与乙醇体积比为0.1-10:0.1-10，较佳地为1:2-8。

应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。

具体实施方式

本发明人通过广泛而深入的研究，首次意外地发现了一种新的2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯(Ⅰ)的制备方法。在此基础上完成了本发明。

术语说明

除非另外定义，否则本文中所用的全部技术与科学术语均具有如本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。

如本文所用，在提到具体列举的数值中使用时，术语“约”意指该值可以从列举的值变动不多于1％。例如，如本文所用，表述“约100”包括99和101和之间的全部值(例如，99.1、99.2、99.3、99.4等)。

如本文所用，术语“含有”或“包括(包含)”可以是开放式、半封闭式和封闭式的。换言之，所述术语也包括“基本上由…构成”、或“由…构成”。

来那度胺

化学名称为3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氢-2H-异氮杂茚-2-基)哌啶-2,6-二酮，结构式如所示。

来那度胺可通过激活T细胞，产生白介素-2(IL-2)，增强NK细胞的免疫活性，发挥免疫调节作用；可引起骨髓瘤细胞的凋亡，抑制由细胞因子和骨髓基质细胞介导的肿瘤细胞抗药性的产生，具有抗血管生成作用。来那度胺是沙利度胺的新一代衍生物，其化学性质比沙利度胺更稳定，具有更强的血管生成抑制、免疫调节、诱导细胞凋亡和直接的杀肿瘤活性等作用，而且几乎无神经毒性和致畸性，相对于沙利度胺临床应用更安全，不良反应更小，目前该药物已经获得治疗MM和MDS的罕见病药物地位。

在已发表的来那度胺合成路线中，以式I化合物和3-氨基-2,6-哌啶二酮，以及式I化合物和L-谷氨酰胺甲酯为中间体的合成路线，因其合成步骤简短、成本低廉、制备方法简单、反应条件温和、制备过程所用溶剂也易于环保处理、各步反应分离提纯简单，适合于大规模生产。

制备方法

本发明的工艺条件合理，操作简单，反应收率高，选用试剂环境友好，适合工业化生产，具有较大的实施价值和社会经济效益。

本发明的制备方法，包括步骤：

在另一优选例中，式II化合物悬浮于甲醇中，搅拌下滴加氯化亚砜，滴加完毕后加热回流2h。将所得反应物倾倒入水中，搅拌，析出类白色固体。过滤，滤饼以水洗涤后减压干燥得2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯(III)。

在另一优选例中，在三口烧瓶中加入2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯(III)、N-溴代丁二酰亚胺(NBS)、偶氮二异丁腈(AIBN)、1,2-二氯乙烷(C₂H₄Cl₂),搅拌混合均勻，加热，保温数小时后，静置冷却，过滤除去不溶物,滤液减压蒸去溶剂，剩余物中加入乙酸乙酯,依次用饱和亚硫酸钠溶液水、纯水、2.5％氢氧化钠溶液、纯水洗涤。经无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压蒸去乙酸乙酯，得棕黄色粗产物，用乙酸乙酯/乙醇两次重结晶得淡黄色固体产物即式I化合物。

在另一优选例中，自由基引发剂偶氮二异丁腈(AIBN)与式III化合物的特定配比使得反应时间缩短，反应速度快，避免了过量使用自由基引发剂而造成的原料浪费，原料的转化率也得到提高。

在另一优选例中，N-溴代丁二酰亚胺(NBS)与式III化合物的配比对反应的转化率有显著的影响。在本发明的配比下，式III化合物的转化率达到最高，产物I的浓度达到最大。

在另一优选例中，产物式I化合物的精制步骤中，为了使产物式I化合物纯度更高，需要对产物式I化合物进行重结晶，优选地，在乙酸乙酷/乙醇溶剂体系中进行两次重结晶后，产物收率可以达到98.0％。

溴化试剂

本发明所述溴化试剂选自：N-溴乙酰胺、N-溴代丁二酰亚胺(NBS)、或其组合为，优选N-溴代丁二酰亚胺(NBS)，结构式如所示。

因为N-溴代丁二酰亚胺不溶于四氯化碳，现有技术中大多使用四氯化碳作溶剂，使得反应可在在NBS固体表面上发生，反应中生成的溴化氢不断地与NBS反应产生溴，使反应能继续进行。但使用四氯化碳作溶剂时，毒性比较大，既不利于操作人员的身体健康，也不利于环境保护，且产物在四氯化碳中的溶解性不是很大，静置过程中，产物会以晶体析出，从而影响了产率。

本发明中，NBS和式I化合物在四氯化碳和1，2-二氯乙烷两种溶剂中的溶解性稍有差别，NBS虽然能微溶于1，2-二氯乙烷，但是残存于体系中的少量NBS，在反应结束的后处理中，可以用饱和的亚硫酸钠溶液除去。因此本发明可采用低毒的1，2-二氯乙烷作为反应溶剂，有利于操作人员身体健康，并且有利于环境保护。

本发明的主要优点在于：

(1)本发明方法溶剂毒性低，有利于操作人员身体健康，对环境危害小。

(2)本发明方法对原料利用率高，产品产率高。

(3)本发明方法操作简单，适于工业生产。

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。

以下实施例中所用的实验材料和试剂如无特别说明均可从市售渠道获得。

实施例1

1-1.式III化合物制备

将式II化合物(40.0g，0.22mol)悬浮于甲醇(500ml)中，搅拌下滴加氯化亚砜(32.6ml，0.44mol)，滴加完毕后加热回流2h。将所得反应物倒入水(500ml)中，搅拌，析出类白色固体。过滤，滤饼以水洗涤后减压干燥得2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯(III)(42g)，mp63-65℃(收率98％，mp 61-63℃)。

¹H NMR(CDCl₃)δ:2.63(s,3H,CH₃),3.95(s,3H,OCH₃),7.39(t,1H,J＝7.9Hz,Ph),7.85(d,1H,J＝7.9Hz,Ph),8.00(d,1H,J＝7.9Hz,Ph)。EI-MS(m/z):195(M+),178,165,89。

1-2式I化合物制备

在250mL带搅拌器、温度计、冷凝回流的三口反应瓶中加入式III化合物(30g，0.15mol)、N-溴代丁二酰亚胺(NBS)(48g，0.27mol)和偶氮二异丁腈(AIBN)(3.1ml，0.021mol)、1,2-二氯乙烷(C₂H₄Cl₂)(100ml)，搅拌混合均匀，升温至80℃，保温5h。

静置冷至室温，过滤除去不溶物，滤液减压蒸去溶剂，剩余物中加入乙酸乙酯(500ml)，依次用100ml饱和亚硫酸钠溶液水、50ml纯水两次、100ml2.5％氢氧化钠溶液、50ml纯水洗涤。经无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压蒸去乙酸乙酯得棕黄色粗产物，用乙酸乙酯/乙醇(体积配比为1:5)两次重结晶得淡黄色固体产物2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯(I)(39.5g)；mp 66-68℃(收率96％，mp 63-66℃)。

¹H NMR(CDCl₃)δ:4.00(s,3H,OCH₃),5.16(s,2H,CH₂Br),7.54(t,1H,J＝8.0Hz,Ph),7.96(d,1H,J＝8.0Hz,Ph),8.11(d,1H,J＝8.0Hz,Ph)。EI-MS(m/z):273(M+),242,162,132。

对比例1

按照实施例1所述的方法，合成2-溴甲基-3硝基苯甲酸甲酯时采用NBS与偶氮二异丁腈为溴化剂与引发剂，溶剂为四氯化碳，加热回流24h，冷却后减压蒸馏除去溶剂，采用乙醚/石油醚＝5/1的溶剂重结晶，所得产率为75％。

由此看以看出，本发明方法对原料利用率高，产品产率高。

在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims

1.一种式I化合物的制备方法，其特征在于，包括步骤：

(i)在催化剂存在下，将式II化合物与甲醇反应，制得式III化合物，其中，所述的催化剂为对甲苯磺酸、氯化亚砜、或其组合；

(ii)在惰性溶剂中，在自由基引发剂存在下，式III化合物与溴化试剂反应，制得式I化合物，其中，所述自由基引发剂为偶氮二异丁腈，所述的溴化试剂为N-溴代丁二酰亚胺，并且所述的惰性溶剂为C₂H₄Cl₂；

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(i)中，氯化亚砜：式II化合物摩尔比为0.1-10:0.1-10。

3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(i)中，氯化亚砜：式II化合物摩尔比为1:1-3。

4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(i)中，式II化合物：甲醇摩尔比为0.1-10:0.1-100。

5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(i)中，式II化合物：甲醇摩尔比为1-8:1-80。

6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(ii)中，所述式III化合物与所述自由基引发剂的摩尔比为0.1-10:0.1-10。

7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(ii)中，所述式III化合物与所述自由基引发剂的摩尔比为1:0.1-0.2。

8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(ii)中，所述式III化合物与所述溴化试剂的摩尔比为0.1-10:0.1-10。

9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(ii)中，所述式III化合物与所述溴化试剂的摩尔比为1:1-3。

10.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤(i)中，所述的反应温度为40-150℃。

11.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤(i)中，所述的反应温度为50-100℃。

12.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤(i)中，所述的反应时间为0.1-10h。

13.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤(ii)中，所述的反应温度为40-150℃。

14.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(ii)还包括以下步骤：

(ii-1)洗涤制得的式I化合物，所述洗涤剂选自下组：亚硫酸钠溶液、2.5％碱溶液、纯水、或其组合；

(ii-2)将步骤(ii-1)所得粗产物进行一次或多次重结晶，所述重结晶溶剂为乙醚/甲醇，异丙醚/甲醇，乙酸乙酯/乙醇、或其组合。

15.如权利要求14所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(ii-2)中，乙酸乙酯与乙醇体积比为0.1-10:0.1-10。