CN105272921A - 一种制备Ceritinib的方法及其中间体化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种制备Ceritinib的新中间体化合物及其制备方法。其中，所述中间体化合物如下式4所示。本发明还公开了通过该中间体化合物来制备Ceritinib化合物的制备方法，具有操作简便、收率高，制得的产品质量优异，适符合工业化大生产的优势要求。

Description

一种制备Ceritinib的方法及其中间体化合物
技术领域
本发明属于医药化学领域，具体地说，涉及一种Ceritinib化合物的制备方法及其新的中间体化合物。
背景技术
Ceritinib(LDK378，又名：色瑞替尼)是一种ALK抑制剂，用于治疗多种类型的晚期转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。Ceritinib是一种间变性淋巴瘤酶(ALK)酪氨酸激酶抑制剂，开发用于既往接受过Crizotinib(克唑替尼)治疗的ALK+患者，而克唑替尼在Ceritinib之前是惟一获批的ALK激酶抑制剂。结构式如下式I所示：
Ceritinib由诺华公司开发，于2014年4月29日获FDA批准上市，是FDA批准的第二个ALK抑制剂，作为ALK阳性非小细胞肺癌特效药，用于克唑替尼耐药或不耐受的患者。体外试验显示，其ALK抑制效果和克唑替尼比较要高出20倍。一项涉及163例ALK+转移性NSCLC患者的临床研究证实了Ceritinib的安全性和疗效，接受Ceritinib治疗的患者中，有1/2的受试者肿瘤缩小，且该效用能够平均维持7个月。Ceritinib的临床常见不良反应包括腹泻、恶心、呕吐、腹痛等胃肠道症状，实验室异常情况包括肝药酶、胰酶和血糖水平增高。
中国专利申请CN200780051064.2公开了一种Ceritinib的制备方法：先以2-异丙基璜酰基苯胺和2,4,5-三氯嘧啶为原料反应制备得到2,5-二氯-N-(2-(异丙基璜酰基)苯基)嘧啶-4-胺；再以2-氯-4-氟甲苯为起始原料通过硝化制备得到2-氯-4-氟-5-硝基甲苯，然后与异丙醇反应得到2-氯-4-异丙氧基-5-硝基甲苯，再在微波照射下反应得到4-(5-异丙氧基-2-甲基-4-硝基-苯基)吡啶，再经PtO2催化加氢、Boc保护得到4-(4-氨基-5-异丙氧基-2-甲基-苯基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯；最后4-(4-氨基-5-异丙氧基-2-甲基-苯基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯和2,5-二氯-N-(2-(异丙基璜酰基)苯基)嘧啶-4-胺在醋酸钯催化下微波照射反应缩合，硅胶色谱纯化后TFA脱Boc得到产物。反应路线如下所示：
现有技术中公开的Ceritinib的合成方法，包括硝化、氢化还原等复杂反应步骤，而且几乎每步反应均需色谱柱纯化，操作复杂、收率低，合成成本随之升高。同时，当4-(4-氨基-5-异丙氧基-2-甲基-苯基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯和2,5-二氯-N-(2-(异丙基璜酰基)苯基)嘧啶-4-胺在醋酸钯催化下微波照射反应缩合时，反应收率只有30-40％。因此，需要开发一种简单高效的Ceritinib的制备方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种Ceritinib化合物的制备方法，以及制备Ceritinib的新的中间体化合物。
本发明的Ceritinib化合物的制备方法相比现有技术，无需繁复的柱纯化，具有操作简单，使用有机溶剂少且对环境友好。同时，新路线合成效率大大提高，得到的中间体和产品质量优，有关物质低，收率高，适合工业化生产。
本发明提供一种如下式4所示的化合物或其盐：
任选地，式4化合物进一步与所述盐反应制备得到式4化合物的盐。
根据本发明，所述式4化合物的盐选自酸式盐，例如可以选自硫酸盐、醋酸盐、硝酸盐、盐酸盐或柠檬酸盐，优选盐酸盐。
本发明还提供一种式4化合物或其盐的制备方法，其特征在于，所述的化合物或其盐由下式所示的式7化合物和式6化合物进行反应制得：
进一步地，所述式4化合物或其盐由式7化合物和式6化合物在有机溶剂中，在碱存在下进行反应。
在一优选的实施方式中，反应溶剂为有机溶剂中的一种或多种。
在一优选的实施方式中，反应溶剂选自腈类、酮类、醇类、四氢呋喃或DMF；优选乙腈、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、DMF的一种或多种。
在一优选的实施方式中，所述的碱为本领域技术人员常用的有机碱和无机碱。
在一优选的实施方式中，所述的有机碱可以选自有机胺，例如三乙胺或乙二胺；所述的无机碱选自碳酸盐或碳酸氢盐，例如碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠等。
本发明还提供上述式4化合物或其盐用来制备Ceritinib化合物或其盐的用途。
本发明还发明了一种制备式2化合物的方法，其特征在于，式4化合物或其盐通过氧化剂氧化制备得到式2化合物，反应式如下：
在一优选的实施方式中，反应溶剂为有机溶剂中的一种或多种。
在一优选的实施方式中，反应溶剂选自酯类、醇类(如低级脂肪醇)或酮类，例如乙酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮中的一种或多种。
在一优选的实施方式中，氧化剂选自双氧水、过氧化苯甲酰、次氯酸、次氯酸钠；优选双氧水，更优选地氧化剂选自双氧水-乙酸溶液。
根据本发明，所述式4化合物通过本发明上述的方法进行制备。
本发明还提供一种制备如式1所示的Ceritinib化合物或其盐的方法，由如下式所示的式2化合物和式3化合物反应制得；
具体地，包括：
(1)式2与式3化合物反应制备式1化合物；任选地，
(2)化合物与药学上可接受的盐反应获得化合物药学上的盐。
在另一实施方式中，式1、式3化合物可以为其盐，优选酸式盐，如硫酸盐、醋酸盐、硝酸盐、盐酸盐、氢溴酸眼、柠檬酸盐，优选盐酸盐，进一步优选式1、式3的二盐酸盐。
在一优选的实施方式中，反应溶剂为有机溶剂中的一种或多种。
在一优选的实施方式中，反应溶剂选自醇类或酮类，例如甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮或其混合物。
根据本发明，所述式2化合物可以通过如上所述的式4化合物氧化制备。
根据本发明，所述式4化合物可以通过如上所述的式6化合物和式7化合物反应制备。
本发明中，式3化合物与式2化合物反应制备式1化合物时，式3化合物中的氨基优先与式2化合物反应。因而，本发明人发现，式3化合物可以不用进行哌啶环保护即可进行反应，从而使得与现有技术相比，减少了反应步骤，提高了反应产率。
式3化合物的制备可以参见专利CN200780051064的实施例7的步骤1、步骤2制得。其全文引入本文作为参考。
优选地，Certinib化合物可以通过下式所示的反应路线制得：
本发明得到产物可以如下HPLC法检测含量：
色谱柱：5um,C18,120A,intersial-ODS-SP,150*4.6mm
检测波长：254nm柱温：30℃
流动相A：3g/LKH2PO4水溶液
流动相B：乙腈
流速：1.0ml/min，
梯度：
时间(min) 流动相B(％)
0 45
9 55
12 85
15 45
20 0
本发明提供的Ceritinib化合物的制备方法采用了新的化合物中间体，操作简便，无需微波反应、无需繁复的柱纯化处理；式2化合物的合成避免了DMF、DMSO高沸点溶剂的使用，后处理简单，产率大大提高；本发明使用有机溶剂少对环境友好，制备得到的产品纯度高，适合工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明，但本领域技术人员了解，下述实施例不是对本发明保护范围的限制，任何在本发明基础上做出的改进和变化，都在本发明的保护范围之内。
实施例1a式4化合物的制备
将式7化合物(50g,0.299mol)溶在乙腈(500mL)中,加入K2CO3(49.5g),式6化合物(57.4g，0.313mol),加热60℃反应5h，加入水(300ml)和乙酸乙酯(1200ml)萃取，分出有机层浓缩干，得到式4化合物产品80g,收率85％，HPLC：99％。
1HNMR:9.34(1H),8.38(1H),7.73-7.75(1H),7.54-7.56(1H),7.35-7.37(1H),7.26-7.27(1H),3.30-3.34(1H),1.15-1.17(6H)。
实施例1b式4化合物的制备
将化合物7(50g,0.299mol)溶在乙醇(500mL)中,加入Cs2CO3(70g),化合物6(57.4g，0.313mol),加热60℃反应5h，加入水(200ml)和乙酸乙酯(1000ml)萃取，分出有机层浓缩干，得到式4化合物产品77.2g,收率82％，HPLC：99％。
实施例1c式4化合物的制备
将式7化合物(50g,0.299mol)溶在丙酮(200mL)和乙腈(300ml)中,加入三乙胺(20ml),式6化合物(57.4g，0.313mol),加热60℃反应5h，加入水(500ml)和乙酸乙酯(1500ml)萃取，分出有机层浓缩干，得到式4化合物产品80g,收率85％，HPLC：99％。
实施例1d式4化合物的制备
将式7化合物(50g,0.299mol)溶在THF(300mL)和DMF(100ml)中,加入碳酸钠(45g)，式6化合物(57.4g，0.313mol),加热60℃反应5h，加入水(500ml)和乙酸乙酯(1500ml)萃取，分出有机层浓缩干，得到式4化合物产品79.1g,收率84％，HPLC：99％。
实施例2a式2化合物的制备
将式4化合物(50g,0.159mol)溶解在乙酸乙酯(500mL)中，向其中滴加双氧水-乙酸溶液(100mL，30％双氧水：乙酸＝16ml：9g)，搅拌反应完毕后分出有机层，水层用800ml乙酸乙酯萃取2次，合并有机层干燥蒸干，粗产品用乙醇重结晶，得到式2化合物白色固体46g，收率83％，HPLC：99％。
实施例2b式2化合物的制备
将式4化合物(50g,0.159mol)溶解在甲醇(100mL)和异丙醇(100ml)中，向其中滴加双氧水-乙酸溶液(100mL，30％双氧水：乙酸＝16ml：9g)，搅拌反应完毕后加入500ml水，用1200ml乙酸乙酯萃取2次，合并有机层干燥蒸干，粗产品用乙醇重结晶，得到式2化合物白色固体45.4g，收率82％。
实施例2c式2化合物的制备
将式4化合物(50g,0.159mol)溶解在乙醇(100mL)和丙酮(100ml)中，向其中滴加过氧化苯甲酰(80g)的甲醇(150ml)溶液，搅拌反应完毕后加入500ml水，用1200ml乙酸乙酯萃取2次，合并有机层干燥蒸干，粗产品用乙醇重结晶，得到式2化合物白色固体43.8g，收率79％。
实施例2d式2化合物的制备
将式4化合物(50g,0.159mol)溶解在乙酸乙酯(500ml)中，向其中滴加2％的次氯酸钠水溶液(120mL)，搅拌反应完毕后分出有机层，水层用800ml乙酸乙酯萃取2次，合并有机层干燥蒸干，粗产品用乙醇重结晶，得到式2化合物白色固体44.3g，收率80％。
实施例3式1化合物的制备
将式3化合物(38g,0.118mol)和式2化合物(44.3g,0.128mol)加入异丙醇(350mL)中，加热回流16h，完全反应后，停止反应，冷却至室温，析出大量沉淀，过滤，用异丙醇洗滤饼，滤饼干燥，得到产品式1化合物的二盐酸盐59.3g,收率87％。
将上述所得盐酸盐(59.3g,0.094mol)溶解在400mL丙酮/水(3:1)中，加热至50-60℃溶解，滴加1NNaOH水溶液(200-300mL),随着NaOH溶液的加入，会有大量沉淀析出，冷却至室温，再搅拌1h,过滤，滤饼用水洗至中性，干燥，得式1化合物产品44g，HPLC：99％。
对照例1式2化合物的制备
在0℃向7.3gNaH在DMF/DMSO混合物(250/25ml)中的混悬液滴加含25.3g2-异丙基璜酰基苯胺的DMF/DMSO(100ml，9:1)。将溶液在0℃搅拌30min，滴加2,4,5-三氯嘧啶(24g)的DMF/DMSO(100ml，9:1)溶液，滴加完毕，将反应液升至室温搅拌过夜，加入水和乙酸乙酯萃取，分出有机层干燥后浓缩至干，得到粗产品17.6g，收率40％。

Claims (10)

1.一种下式所示的式4化合物或其盐：
2.权利要求1所述的式4化合物或其盐，其特征在于，所述的式4化合物的盐为酸式盐，例如选自硫酸盐、醋酸盐、硝酸盐、盐酸盐或柠檬酸盐，优选盐酸盐。
3.一种制备式4化合物或其盐的方法，其特征在于所述的化合物或其盐由下式所示的式7化合物和式6化合物反应制得：
任选地，化合物4进一步与所述盐反应制备得到化合物4的盐。
4.权利要求3所述的方法，其特征在于，所述的式4化合物或其盐在有机溶剂中由式7化合物和式6化合物在碱存在下反应制得；
优选地，所述的碱选自常用的有机碱和无机碱；优选地，所述的有机碱可以选自有机胺，例如三乙胺或乙二胺；所述的无机碱选自碳酸盐或碳酸氢盐，例如碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠等；
所述反应溶剂为有机溶剂中的一种或多种；所述的有机溶剂选自腈类、酮类、醇类、四氢呋喃或DMF；优选乙腈、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、DMF的一种或多种。
5.权利要求1-2任一项所述的化合物或其盐在用于制备Ceritinib化合物或其盐的用途。
6.一种制备式2化合物的方法，其特征在于，式4化合物或其盐通过氧化剂氧化制得：
7.权利要求6所述的方法，其特征在于，所述的氧化剂选自双氧水、过氧化苯甲酰、次氯酸、次氯酸钠中的一种或多种；优选地，所述的氧化剂为双氧水；更优选地，所述的氧化剂为双氧水-乙酸溶液。
8.权利要求7所述的方法，其特征在于，所述方法是在有机溶剂中进行，所述有机溶剂选自酯类、醇类(如低级脂肪醇)或酮类，优选乙酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮的一种或多种。
9.一种制备如式1所示的Ceritinib化合物或其药学上盐的方法，其特征在于，所述方法包括：
(1)式2化合物与式3化合物反应制备式1化合物；任选地，
(2)式1化合物与药学上可接受的盐反应获得化合物药学上的盐；
优选地，式1、式3化合物可以为其盐，优选酸式盐，如硫酸盐、醋酸盐、硝酸盐、盐酸盐、氢溴酸眼、柠檬酸盐，优选盐酸盐，进一步优选化合物1或化合物3的二盐酸盐；
更优选地，所述反应溶剂为有机溶剂中的一种或多种；所述反应溶剂选自醇类或酮类，例如甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮或其混合物。
10.根据权利要求9的方法，其特征在于，所述化合物通过式4化合物氧化制备；
优选地，式4化合物通过式7化合物与式6化合物反应制备；
更优选地，所述式1化合物的制备如下反应式所示：
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RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20160127

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