CN103848812B - 精制伊马替尼的方法 - Google Patents
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Abstract
本申请涉及精制伊马替尼的方法，其包括如下步骤：向含有盐形式的伊马替尼的疏水性溶剂悬浮液中加入碱性水溶液，直至该悬浮液的pH值大于14；相分离后，蒸除有机相中的疏水性溶剂；向剩余物中加入乙酸乙酯，过滤，得到高纯度的伊马替尼。
Description
技术领域
本申请涉及精制伊马替尼的方法。
背景技术
甲磺酸伊马替尼由瑞士Novartis公司开发，用于治疗各种肿瘤，例如慢性粒细胞白血病急变期、加速期，α-干扰素治疗失败后的慢性期患者，以及胃肠道间质肿瘤。目前，已知甲磺酸伊马替尼还能用于治疗急性淋巴细胞白血病、高嗜酸粒细胞综合症、皮肤纤维肉瘤、肥大细胞增多症、黑色素瘤、骨髓增生性疾病、肺纤维化、肾细胞癌、肺高血压症、风湿性关节炎、前列腺癌等多种疾病。伊马替尼是合成甲磺酸伊马替尼的重要前体。
伊马替尼的化学名称为：
4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基]苯基]苯甲酰胺；其结构式为：
中国专利公开CN1077713A和CN101899035A均公开了伊马替尼的制备方法（方案1）：将N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶与4-(4-甲基哌嗪甲基)苯甲酰氯在碱性条件下进行缩合反应，制得伊马替尼。
在CN1077713A中，使用吡啶作为反应溶剂，且吡啶的用量非常大，高达体积/质量=40/1。由于吡啶沸点高而难以被回收利用，因此造成严重的环境污染、生产成本高、且产品纯度低、产品中溶剂的残留量大。在CN101899035A中使用乙腈作为溶剂和三乙胺作为碱。由于乙腈水溶性好，且沸点与三乙胺接近，因此用于回收精制的成本比较高。
方案1
中国专利CN101899035中公开了包括如下步骤的精制伊马替尼的方法：用乙酸乙酯对伊马替尼盐进行洗涤，用氨水调节反应液至pH9-10，在反应液中加入饱和脂肪醇，在含有饱和脂肪醇的反应液中析晶。但是，由于反应液中各种杂质的盐形式以及未反应原料的盐形式在乙酸乙酯中溶解度小，因此，在产品中将会有很大程度的残留，从而影响终产品的纯度。即使在反应液中加入饱和脂肪醇，使伊马替尼在含有饱和脂肪醇的反应液中析晶，但是这种操作仍无法完全除去无机盐杂质，从而影响终产品的实际纯度。
因此，仍然亟需新的精制伊马替尼的方法。
发明概述
本申请涉及精制伊马替尼（4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基]苯基]苯甲酰胺，式Ⅰ）的方法，该方法包括如下步骤：
1)向含有盐形式的伊马替尼的疏水性溶剂悬浮液中加入碱性水溶液，直至所述悬浮液的pH值大于14；
2)相分离后，蒸除有机相中的疏水性溶剂；
3)向剩余物中加入乙酸乙酯，过滤，得到高纯度的伊马替尼。
本申请的精制伊马替尼的方法具有如下的一个或多个优点：该方法成本低、操作简单、对设备要求低、对环境友好、不使用和产生有毒有害物质、收率高和纯度高，能适合工业化大规模生产的要求。
附图说明
附图1：实施例1得到的精制的伊马替尼的高效液相色谱（HPLC）图谱
附图2：实施例2得到的精制的伊马替尼的高效液相色谱（HPLC）图谱
具体实施方式
以下的描述包括某些具体细节以便透彻理解各种公开的实施方案。然而，相关领域技术人员应当理解，可以无需一种或多种这些具体细节，或者可以使用其它方法、成分、材料等实践实施方案。
整个说明书中所提及的“一实施方案”、“实施方案”、“在另一实施方案中”、“某些实施方案”或“在某些实施方案中”是指与所述实施方案相关的所描述的具体涉及的特征、结构或者特性被包括在至少一实施方案中。因此，在整个本说明书中的各个地方出现的短语“在一实施方案中”、“在实施方案中”、“在另一实施方案中”或者“在某些实施方案中”不必均指相同的实施方案。此外，具体特征、结构或者特性可以在一种或多种实施方案中以任何适当的方式相结合。
本申请涉及精制伊马替尼(I)的方法，其包括如下步骤：
1)向含有盐形式的伊马替尼的疏水性溶剂悬浮液中加入碱性水溶液，直至所述悬浮液的pH值大于14；
2)相分离后，蒸除有机相中的疏水性溶剂；
3)向剩余物中加入乙酸乙酯，过滤，得到高纯度的伊马替尼。
在本申请的某些实施方案中，所述疏水性溶剂可以为本领域中常用的疏水性的卤代烃类溶剂。所述疏水性的卤代烃类溶剂的非限制性实例包括，但不限于，卤代烷烃类、卤代环烷烃类、卤代芳烃类等；优选氯仿、二氯甲烷和二氯乙烷。
在本申请的某些实施方案中，所述碱性水溶液的非限制性实例包括，但不限于，氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂和氢氧化钙的水溶液，优选为氢氧化钠和氢氧化钾的水溶液，更优选为氢氧化钠的水溶液。
本领域所属技术人员可以在实践中根据所需要的调节后的悬浮液pH值或者悬浮液中盐形式的伊马替尼的量，选择其它合适的碱性水溶液以及碱性水溶液的浓度和用量。
在本申请的某些实施方案中，所述碱性水溶液的浓度为1-4mol/L，优选为2mol/L；更优选地，所述氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液的浓度为1-4mol/L，优选为2mol/L。
在本申请的某些实施方案中，碱性水溶液用量与悬浮液中盐形式的伊马替尼的质量比为3-8:1，优选6:1；更优选地，2mol/L的氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液的用量与悬浮液中盐形式的伊马替尼的质量比为5-8:1，更优选为6:1。
本领域所属技术人员可以根据实践的需要，例如盐形式的伊马替尼的量来选择合适的乙酸乙酯用量。在本申请的某些实施方案中，所述乙酸乙酯用量与盐形式的伊马替尼的质量比优选为5-8:1，更优选为6:1。
优选地，本申请的精制伊马替尼的方法包括如下步骤：
1)在0°C至室温下，向含有盐形式的伊马替尼的疏水性溶剂悬浮液中加入碱性水溶液，直至所述悬浮液的pH值大于14；
2)相分离后，用所述疏水性溶剂萃取水相，合并有机相，用饱和的食盐水溶液洗涤有机相后，蒸除所述疏水性溶剂；
3)向剩余物中加入乙酸乙酯，搅拌，过滤，干燥滤饼，得到高纯度的伊马替尼。
在本申请的某些实施方案中，步骤1)中的含有盐形式的伊马替尼的疏水性溶剂悬浮液还可以是经各种合成伊马替尼的反应后得到的含有盐形式的伊马替尼的反应液，例如使N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶与4-(4-甲基哌嗪甲基)苯甲酰氯二盐酸盐反应后得到的含有盐形式的伊马替尼的反应液。
当反应用溶剂为诸如吡啶和乙腈等水溶性有机溶剂时，则在向反应液中加入碱性水溶液以调节反应液的pH值之前，蒸除该水溶性溶剂，然后向残渣中加入诸如氯仿、二氯甲烷和二氯乙烷的疏水性的卤代烃类溶剂。当反应用溶剂为诸如氯仿、二氯乙烷和二氯甲烷等疏水性溶剂时，则无需蒸除反应溶剂，直接向反应液中加入碱性水溶液来调节pH值。
在本申请的某些实施方案中，当步骤1)中的含有盐形式的伊马替尼的疏水性溶剂悬浮液是上文所述的含有盐形式的伊马替尼的反应液时，则碱性水溶液用量与N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶用量的质量比为3-15:1。优选为10:1；更优选地，2mol/L的氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液的用量与N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶的用量的质量比为8-15:1，更优选为10:1。
在本申请的某些实施方案中，当步骤1)中的含有盐形式的伊马替尼的疏水性溶剂悬浮液是上文所述的含有盐形式的伊马替尼的反应液时，则乙酸乙酯用量与N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶用量的质量比优选为10-15:1，更优选为10:1。
在本申请的某些实施方案中，本申请的精制伊马替尼的方法还包括如下步骤：
将过滤得到的伊马替尼用饱和的脂肪族一元醇重结晶，得到更高纯度的伊马替尼。
更优选地，本申请的精制伊马替尼的方法还包括如下步骤：
将过滤得到的伊马替尼加入饱和的脂肪族一元醇中，加热溶解至回流，热过滤后冷却至室温，析晶，过滤，干燥，得到更高纯度的伊马替尼。
在本申请的某些实施方案中，用于重结晶的饱和的脂肪族一元醇优选为具有1-8个碳原子的直链的、支链的或环状的烷基的一元醇；更优选为甲醇、乙醇、异丙醇和丁醇；甚至更优选乙醇和异丙醇；最优选无水乙醇。
在重结晶过程中，本领域所属技术人员可以根据实践的需要，例如伊马替尼碱的量以及伊马替尼碱在饱和的脂肪族一元醇中的溶解度来选择合适的饱和的脂肪族一元醇的用量。在本申请的某些实施方案中，饱和的脂肪族一元醇用量与伊马替尼碱的量的质量比为3-28:1，优选15-28:1，更优选为24:1。
最优选地，本申请的精制伊马替尼的方法包括如下步骤：
1)在0°C至室温下，向含有盐形式的伊马替尼的疏水性溶剂悬浮液中加入2mol/L氢氧化钠，直至所述悬浮液的pH值大于14；
2)相分离后，用所述疏水性溶剂萃取水相，合并有机相，用饱和的食盐水溶液洗涤有机相后，蒸除所述疏水性溶剂；
3)向剩余物中加入乙酸乙酯，搅拌，过滤，干燥滤饼，得到固体；
4)将所得固体用饱和的脂肪族一元醇重结晶。
本申请的精制伊马替尼的方法具有如下的一个或多个优点：
1、可以获得纯度>99.6%的伊马替尼精制品，更适合药用原料要求；
2、操作简单，且对设备要求低，对环境友好、不使用和产生有毒有害物质；
3、生产成本低，适合工业化大规模生产的要求。
通过本申请的精制伊马替尼的方法所获得的伊马替尼精制品实际上具有比中国专利公开CN101899035A中所获得的伊马替尼更高的纯度。不受任何理论所束缚，其原因可能如下。
盐形式的伊马替尼中通常含有一定量的未反应原料的盐形式以及各种杂质的盐形式，而制备伊马替尼时所获得的反应液更是如此。在精制过程中，先向悬浮液中加入诸如氢氧化钠水溶液的碱性水溶液至悬浮液的pH值大于14。此时，上述的盐形式都转化为游离碱的形式。然后，利用乙酸乙酯进行洗涤，由于伊马替尼的游离碱形式不溶于乙酸乙酯中，因此，其保留在滤饼中，而各种杂质的游离碱形式及未反应的原料的游离碱形式都易溶于乙酸乙酯中，所以，洗涤效果好，可以得到高纯度的伊马替尼。
在进一步精制的过程中，利用诸如无水乙醇的饱和的脂肪族一元醇对伊马替尼进行重结晶，由于无机盐杂质不溶于诸如无水乙醇的饱和的脂肪族一元醇中，因此在重结晶过程中，可以通过热溶解后进行热过滤来除去无机盐杂质，进而得到更高纯度的伊马替尼。
在中国专利公开CN101899035中，虽然用乙酸乙酯对伊马替尼的盐形式进行洗涤，但是，由于各种杂质的盐形式以及未反应的原料的盐形式在乙酸乙酯中溶解度小，因此有很大程度的残留，进而影响终产品的纯度。
在中国专利公开CN101899035中，虽然用氨水调节pH为9-10，在反应液中加入饱和脂肪醇，在含有饱和脂肪醇的反应液中析出固体产品，但是，这种操作无法完全除去无机盐杂质，无机盐杂质会和固体产品一同析出而残留在固体产品中。而无机盐杂质在高效液相色谱中是检测不到的，因此虽然HPLC显示所得伊马替尼的纯度高，但是实际上存在着无机盐的残留。
因此，本申请的精制伊马替尼的方法不仅适用于经各种合成伊马替尼反应后得到的含有伊马替尼的反应液，而且也适用于伊马替尼粗品的精制过程。
为了节省生产成本和方便应用，优选地，在合成反应结束后直接进行本申请的精制伊马替尼的方法，即，合成反应结束后，直接向反应液中加入碱性水溶液，并开始精制操作。
结合下列实施例，对本发明作详细描述，而不是限制本发明。
实施例
制备例1：4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基]苯基]苯甲酰胺（I）的制备
将N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶（150.0g，0.54mol）加入二氯甲烷（3000.0g）中，然后加入三乙胺（164.0g，1.62mol），搅拌升温至30°C。分批加入4-(4-甲基哌嗪甲基)苯甲酰氯二盐酸盐（193.6g，0.60mol）固体。加毕后，反应液保温反应3h。
制备例2：4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基]苯基]苯甲酰胺（I）的制备
将N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶（1.50kg，5.4mol）加入二氯甲烷（30.0kg）中，然后加入三乙胺（1.64kg，16.2mol），搅拌升温至30°C。分批加入4-(4-甲基哌嗪甲基)苯甲酰氯二盐酸盐（1.94kg，6.0mol）固体。加毕后，反应液保温反应8h。
制备例3：4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基]苯基]苯甲酰胺（I）的制备
将N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶（150.0g，0.54mol）加入二氯甲烷（2250.0g）中，然后加入三乙胺（136.6g，1.35mol），搅拌升温至20°C。分批加入4-(4-甲基哌嗪甲基)苯甲酰氯二盐酸盐（174.2g，0.54mol）固体。加毕后，反应液保温反应3h。
制备例4：4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基]苯基]苯甲酰胺（I）的制备
将N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶（333.3g，1.2mol）加入二氯甲烷（5000.0g）中，然后加入三乙胺（363.6g，3.6mol），搅拌升温至40°C。分批加入4-(4-甲基哌嗪甲基)苯甲酰氯二盐酸盐（193.6g，0.60mol）固体。加毕后，反应液保温反应5h。
制备例5：4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基]苯基]苯甲酰胺（I）的制备
将N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶（150.0g，0.54mol）加入二氯甲烷（3000.0g）中，然后加入三乙胺（164.0g，1.62mol），搅拌升温至10°C。分批加入4-(4-甲基哌嗪甲基)苯甲酰氯二盐酸盐（193.6g，0.60mol）固体。加毕后，反应液保温反应4h。
实施例1：4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基]苯基]苯甲酰胺（I）的制备
将制备例1的反应液冷却至室温，加入2mol/L氢氧化钠水溶液（1500g），搅拌至固体全部溶解，此时pH值大于14。静置分层后，分离出有机相。水相再用二氯甲烷萃取（1500.0g×2），合并有机相，用饱和食盐水溶液洗涤一次，然后减压蒸除二氯甲烷。向残余物中加入乙酸乙酯（1500g），搅拌2h，过滤，干燥。得黄色固体246.8g。将黄色固体加入无水乙醇（5930.0g）中，加热溶解后，趁热过滤、冷却、析晶、再过滤，于45℃干燥滤饼4h，得产品198.8g，收率：74.4%，纯度：99.692%。伊马替尼精制品高效液相色谱（HPLC）图谱见附图1。
实施例2：4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基]苯基]苯甲酰胺（I）的制备
将制备例2的反应液冷却至室温，加入2mol/L氢氧化钠水溶液（15.0kg），搅拌至固体全部溶解，此时pH值大于14。静置分层后，分离出有机相。水相再用二氯甲烷萃取（10.0kg×2），合并有机相，用饱和食盐水溶液洗涤一次，减压蒸除二氯甲烷。向残余物中加入乙酸乙酯（15.0kg），搅拌2h，过滤，干燥滤饼，得黄色固体2.55kg。将黄色固体加入无水乙醇（61.2kg）中，加热溶解后，趁热过滤、冷却、析晶、再过滤，于45℃干燥滤饼4h，得产品1.96kg，收率：73.5%，纯度：99.799%。伊马替尼精制品高效液相色谱（HPLC）图谱见附图2。
实施例3：4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基]苯基]苯甲酰胺（I）的制备
将制备例3的反应液冷至室温，加入1mol/L氢氧化钾水溶液（2250g），搅拌至固体全部溶解，此时pH值大于14。静置分层后，分离出有机相。水相再用二氯甲烷萃取（1500.0g×2），合并有机相，用饱和食盐水溶液洗涤一次，减压蒸除二氯甲烷。向残余物中加入乙酸乙酯（2250.0g），搅拌2h，过滤，干燥滤饼，得黄色固体235.6g。将黄色固体加入无水甲醇（945.0g）中，加热溶解后，趁热过滤、冷却、析晶、再过滤，于45°C干燥滤饼4h，得产品198.4g，收率：74.3%，纯度：99.602%。
实施例4：4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基]苯基]苯甲酰胺（I）的制备
将制备例4的反应液冷至室温，加入3mol/L氢氧化钠水溶液（2500g），搅拌至固体全部溶解，此时pH值大于14。静置分层后，分离出有机相。水相再用二氯甲烷萃取（1500.0g×2），合并有机相，用饱和食盐水溶液洗涤一次，减压蒸除二氯甲烷。向残余物中加入乙酸乙酯（3500g），搅拌2h，过滤，干燥滤饼，得黄色固体242.0g。将黄色固体加入无水异丙醇（6776.0g）中，加热溶解后，趁热过滤、冷却、析晶、再过滤，于45°C干燥滤饼4h，得产品195.6g，收率：73.2%，纯度：99.640%。
实施例5：4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基]苯基]苯甲酰胺（I）的制备
将制备例5的反应液冷至室温，加入4mol/L氢氧化钠溶液（1000g），搅拌至固体全部溶解，此时pH值大于14。静置分层后，分离出有机相。水相再用二氯甲烷萃取（1500.0g×2），合并有机相，用饱和食盐水溶液洗涤一次，然后减压蒸除二氯甲烷。向残余物中加入乙酸乙酯（1500g），搅拌2h，过滤，干燥滤饼，得黄色固体250.9g。将黄色固体加入无水丁醇（4200.0g）中，加热溶解后，趁热过滤、冷却、析晶、再过滤，于45°C干燥滤饼4h，得产品200.4g，收率：75.0%，纯度：99.622%。
实施例6：
将盐酸盐形式的伊马替尼粗品（150g）悬浮于氯仿（1500g），加入2mol/L氢氧化钠溶液（1000g），调节pH值大于14，搅拌至固体全部溶解，静置分层后，分离出有机相。水相再用氯仿萃取，合并有机相，用饱和食盐水溶液洗涤一次，然后减压蒸除氯仿。向残余物中加入乙酸乙酯（1000g），搅拌，过滤，干燥滤饼，得固体128.6g。将黄色固体加入无水乙醇（3090g）中，加热溶解后，趁热过滤、冷却、析晶、再过滤，于45°C干燥，得伊马替尼精制品102.9g，收率：78.5%，纯度：99.712%。
实施例7：
将盐酸盐形式的伊马替尼粗品（150g）悬浮于二氯甲烷（1500g），加入2mol/L氢氧化钠溶液（1000g），调节pH值大于14，搅拌至固体全部溶解，静置分层后，分离出有机相。水相再用二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和食盐水溶液洗涤一次，然后减压蒸除二氯甲烷。向残余物中加入乙酸乙酯（1000g），搅拌，过滤，干燥滤饼，得固体130.1g。将黄色固体加入无水乙醇（3130g）中，加热溶解后，趁热过滤、冷却、析晶、再过滤，于45°C干燥，得伊马替尼精制品105.5g，收率：80.5%，纯度：99.674%。
Claims (29)
1.精制伊马替尼(I)的方法，其包括如下步骤：
1)向含有盐形式的伊马替尼的疏水性溶剂悬浮液中加入碱性水溶液，直至所述悬浮液的pH值大于14；
2)相分离后，蒸除有机相中的所述疏水性溶剂；
3)向剩余物中加入乙酸乙酯，过滤，得到纯化后的伊马替尼；
其中所述疏水性溶剂选自氯仿、二氯甲烷和二氯乙烷。
2.权利要求1所述的精制方法，所述碱性水溶液选自氢氧化钠的水溶液和氢氧化钾的水溶液。
3.根据权利要求1所述的精制方法，其中所述碱性水溶液的浓度为1-4mol/L。
4.根据权利要求3所述的精制方法，其中所述碱性水溶液的浓度为2mol/L。
5.根据权利要求1所述的精制方法，其中所述碱性水溶液用量与悬浮液中盐形式的伊马替尼的质量比为3-8:1。
6.根据权利要求4所述的精制方法，其中2mol/L的碱性水溶液的用量与悬浮液中盐形式的伊马替尼的质量比为5-8:1。
7.根据权利要求1所述的精制方法，其中所述乙酸乙酯用量与悬浮液中盐形式的伊马替尼的质量比为5-8:1。
8.根据权利要求1-7中任一权利要求所述的精制方法，其中步骤1)中的含有盐形式的伊马替尼的疏水性溶剂悬浮液为合成伊马替尼的反应结束后所得到的反应液。
9.根据权利要求8所述的精制方法，其中当合成伊马替尼的反应所用溶剂为亲水性溶剂时，蒸除所述亲水性溶剂，向残渣中加入权利要求1中所定义的疏水性溶剂后，再实施步骤1)。
10.根据权利要求8所述的精制方法，其中当通过N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶与4-(4-甲基哌嗪甲基)苯甲酰氯二盐酸盐反应制备伊马替尼时，碱性水溶液用量与N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶用量的质量比为3-15:1。
11.根据权利要求9所述的精制方法，其中当通过N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶与4-(4-甲基哌嗪甲基)苯甲酰氯二盐酸盐反应制备伊马替尼时，碱性水溶液用量与N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶用量的质量比为3-15:1。
12.根据权利要求8所述的精制方法，其中当通过N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶与4-(4-甲基哌嗪甲基)苯甲酰氯二盐酸盐反应制备伊马替尼时，2mol/L的氢氧化钠的水溶液或氢氧化钾的水溶液的用量与N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶的用量的质量比为8-15:1。
13.根据权利要求9所述的精制方法，其中当通过N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶与4-(4-甲基哌嗪甲基)苯甲酰氯二盐酸盐反应制备伊马替尼时，2mol/L的氢氧化钠的水溶液或氢氧化钾的水溶液的用量与N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶的用量的质量比为8-15:1。
14.根据权利要求10所述的精制方法，其中乙酸乙酯用量与N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶用量的质量比为10-15:1。
15.根据权利要求11所述的精制方法，其中乙酸乙酯用量与N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶用量的质量比为10-15:1。
16.根据权利要求12所述的精制方法，其中乙酸乙酯用量与N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶用量的质量比为10-15:1。
17.根据权利要求13所述的精制方法，其中乙酸乙酯用量与N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶用量的质量比为10-15:1。
18.根据权利要求1-7中任一权利要求所述的精制方法，其还包括如下步骤：
将过滤得到的伊马替尼用饱和的脂肪族一元醇重结晶。
19.根据权利要求8所述的精制方法，其还包括如下步骤：
将过滤得到的伊马替尼用饱和的脂肪族一元醇重结晶。
20.根据权利要求9所述的精制方法，其还包括如下步骤：
将过滤得到的伊马替尼用饱和的脂肪族一元醇重结晶。
21.根据权利要求18所述的精制方法，其中所述饱和的脂肪族一元醇为甲醇、乙醇、异丙醇和丁醇。
22.根据权利要求19所述的精制方法，其中所述饱和的脂肪族一元醇为甲醇、乙醇、异丙醇和丁醇。
23.根据权利要求20所述的精制方法，其中所述饱和的脂肪族一元醇为甲醇、乙醇、异丙醇和丁醇。
24.根据权利要求18所述的精制方法，其中所述饱和的脂肪族一元醇用量与伊马替尼量的质量比为15-28:1。
25.根据权利要求19所述的精制方法，其中所述饱和的脂肪族一元醇用量与伊马替尼量的质量比为15-28:1。
26.根据权利要求20所述的精制方法，其中所述饱和的脂肪族一元醇用量与伊马替尼量的质量比为15-28:1。
27.根据权利要求21所述的精制方法，其中所述饱和的脂肪族一元醇用量与伊马替尼量的质量比为15-28:1。
28.根据权利要求22所述的精制方法，其中所述饱和的脂肪族一元醇用量与伊马替尼量的质量比为15-28:1。
29.根据权利要求23所述的精制方法，其中所述饱和的脂肪族一元醇用量与伊马替尼量的质量比为15-28:1。
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