CN103570645A - 一种制备n-(2,6-二甲基苯基)-2-(1-哌嗪基)乙酰胺的方法 - Google Patents

一种制备n-(2,6-二甲基苯基)-2-(1-哌嗪基)乙酰胺的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种制备N-(2,6-二甲苯基)-2-(1-哌嗪基)乙酰胺的方法，所述方法包括如下步骤：以无水乙醇为溶剂，使哌嗪二盐酸盐与无水哌嗪按摩尔比为2∶1～4∶1进行反应，制备哌嗪单盐酸盐；待无水哌嗪反应完全，降温，加入2-氯-N-(2,6-二甲苯基)乙酰胺，然后加热升温，使之在回流状态下反应；待监测2-氯-N-(2,6-二甲苯基)乙酰胺反应完全，降温，加入盐酸溶液进行酸化反应至反应体系的pH=2～5，使未反应的哌嗪单盐酸盐完全转化为哌嗪二盐酸盐；过滤回收反应体系中的哌嗪二盐酸盐，后处理滤液得到目标物。本发明方法有利于雷诺嗪的大规模工业化生产，具有显著工业化应用价值。

Description

一种制备N-(2,6-二甲基苯基)-2-(1-哌嗪基)乙酰胺的方法
技术领域
本发明涉及雷诺嗪中间体N-(2,6-二甲基苯基)-2-(1-哌嗪基)乙酰胺的一种制备方法，属于药物合成技术领域。
背景技术
雷诺嗪(Ranolazine)，化学名为N-(2，6-二甲基苯基)-4-2[2-羟基-3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]-1-哌嗪乙酰胺]，是一种晚钠离子电流选择性阻滞剂，它通过阻滞晚钠离子电流(INa)来降低局部缺血心肌的钙超载而起作用。雷诺嗪于2006年1月由FDA批准上市，用于治疗慢性心绞痛，是近十年来FDA批准的首个治疗慢性心绞痛的药物。雷诺嗪的具体结构如下所示：
Figure BDA00001962997500011
雷诺嗪的合成依照上哌嗪环的顺序不同，主要有如下两条合成路线：
路线1：
Figure BDA00001962997500012
路线2：
Figure BDA00001962997500013
因路线1更适合于产业化，因此，目前合成雷诺嗪一般采用此路线。
现有技术中关于路线1中的关键中间体N-(2,6-二甲苯基)-2-(1-哌嗪基)乙酰胺(II)的合成主要有以下几种方法：
方法一：EP126449公开了将2-氯-N-(2,6-二甲苯基)乙酰胺(Ⅰ)与无水哌嗪反应，反应式如下：
Figure BDA00001962997500021
以期避免哌嗪双取代产物的生成，采用了大量无水哌嗪。但由于哌嗪两端仲胺结构对称，活性相同，故选择性差，无法避免同时产生两种取代物，产物中仍然存在一定量的哌嗪双取代物，反应式如下：为此，文献“中国药物化学杂志，2003.13(5)：283-285及中国医药工业杂志，2004，35(11)：641-642和药学与临床研究，2007，15(4)：282-284”中均报道采用乙醚精制N-(2,6-二甲苯基)-2-(1-哌嗪基)乙酰胺实现目标产品的纯化。但乙醚低沸点和加热爆炸的特性决定了其在生产中的不安全性，并且溶剂回收率低，不适合工业化生产。
方法二：文献“信阳师范学院学报：自然科学版，2007，20(2)：226-229”报道以等摩尔比的哌嗪二盐酸盐与无水哌嗪反应先生成哌嗪单盐酸盐，然后与2-氯-N-(2,6-二甲苯基)乙酰胺反应，制备N-(2,6-二甲基苯基)-2-(1-哌嗪基)乙酰胺，反应式如下：
Figure BDA00001962997500023
该方法采用哌嗪一端仲胺用盐酸盐保护以避免哌嗪双取代产物的生成，后处理是采用将反应液冷却，过滤回收哌嗪二盐酸盐，母液浓缩后调至pH＞10，二氯甲烷萃取，水洗，有机相回收，得到N-(2,6-二甲苯基)-2-(1-哌嗪基)乙酰胺粗品，然后用乙醚重结晶。为了除尽未反应的哌嗪，需用水洗有机相至少2-3次，但由于N-(2,6-二甲苯基)-2-(1-哌嗪基)乙酰胺在水中有一定的溶解度，在水洗过程中导致大量产品损失，使得收率低下。
方法三：中国专利申请CN201110411079.3中公开的方法是：以95%的乙醇为溶剂，加入哌嗪二盐酸盐后，搅拌过程中滴加氢氧化钠溶液，待料液澄清后加入2-氯-N-(2,6-二甲苯基)乙酰胺，然后加热升温，使之在回流状态下反应生成中间体N-(2,6-二甲苯基)-2-(1-哌嗪基)乙酰胺；后经加盐酸调pH，无机碱回调pH，以萃取溶剂萃取，水洗、干燥、减压浓缩有机相，即得到目标物，收率达到84～86%。此方法试图通过用碱水解哌嗪二盐酸盐为哌嗪单盐酸盐后与2-氯-N-(2,6-二甲苯基)乙酰胺反应，由于用碱水解哌嗪二盐酸盐时，不可避免的会生成一定量的游离哌嗪，而游离哌嗪的存在，会导致生成哌嗪双取代产物，经实验验证，哌嗪双取代产物经HPLC检测的量达到15～20%，大量的哌嗪双取代产物不仅影响了产品收率和纯度，而且使后处理变得困难。
综上所述可见，现有技术中关于N-(2,6-二甲苯基)-2-(1-哌嗪基)乙酰胺的制备方法均存在不适合规模化工业生产的缺陷和不足之处，本领域啓需研究一种适合工业化制备高纯度N-(2,6-二甲苯基)-2-(1-哌嗪基)乙酰胺的方法。
发明内容
针对现有技术存在的上述缺陷和问题，本发明的目的是提供一种制备N-(2,6-二甲苯基)-2-(1-哌嗪基)乙酰胺的方法，以实现利用价廉易得的原料、低成本、简单操作制备高纯度N-(2,6-二甲苯基)-2-(1-哌嗪基)乙酰胺的目的，满足雷诺嗪的工业化生产需求。
为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：
一种制备N-(2,6-二甲苯基)-2-(1-哌嗪基)乙酰胺的方法，包括如下步骤：
a)以无水乙醇为溶剂，使哌嗪二盐酸盐与无水哌嗪按摩尔比为2:1～4:1进行反应，制备哌嗪单盐酸盐；
b)待无水哌嗪反应完全，降温，加入2-氯-N-(2,6-二甲苯基)乙酰胺，然后加热升温，使之在回流状态下反应；
c)待监测2-氯-N-(2,6-二甲苯基)乙酰胺反应完全，降温，加入盐酸溶液进行酸化反应至反应体系的pH=2～5，使未反应的哌嗪单盐酸盐完全转化为哌嗪二盐酸盐；
d)过滤回收反应体系中的哌嗪二盐酸盐，后处理滤液得到目标物。
作为一种优选方案，哌嗪二盐酸盐与无水哌嗪的摩尔比为2:1～2.2:1。
作为一种优选方案，哌嗪二盐酸盐与无水哌嗪的反应温度为回流温度。
作为一种优选方案，2-氯-N-(2,6-二甲苯基)乙酰胺与步骤a)加入的无水哌嗪的摩尔比为1:1～1:2，进一步优选为1:1.1～1:1.5。
作为一种优选方案，加入2-氯-N-(2,6-二甲苯基)乙酰胺时的温度控制在15～45℃。
作为一种优选方案，所述盐酸溶液为盐酸水溶液或盐酸醇溶液。
作为进一步优选方案，所述盐酸醇溶液为盐酸-甲醇溶液、盐酸-乙醇溶液、盐酸-正丙醇溶液、盐酸-异丙醇溶液或盐酸-正丁醇溶液。
作为进一步优选方案，所述盐酸溶液的摩尔浓度为4～12mol/L。
作为一种优选方案，加入盐酸溶液至反应体系的pH=3～4。
作为一种优选方案，进行酸化反应时的温度为-10～10℃。
与现有技术相比，本发明具有如下显著效果：
1)本发明通过使哌嗪二盐酸盐与无水哌嗪按摩尔比为2:1～4:1进行反应，可确保无水哌嗪能完全转化为哌嗪单盐酸盐，从而可彻底避免产生哌嗪双取代产物；
2)在反应结束，本发明通过加入盐酸溶液使未反应的哌嗪单盐酸盐完全转化为哌嗪二盐酸盐，不仅实现了哌嗪二盐酸盐的回收再利用，降低了生产成本，而且简化了后处理，提高了收率（摩尔收率在95%以上）和产品纯度（HPLC纯度≥99.5%）；
总之，利用本发明方法可实现利用价廉易得的原料、低成本、简单操作制备高纯度N-(2,6-二甲苯基)-2-(1-哌嗪基)乙酰胺的目的，有利于雷诺嗪的大规模工业化生产，具有显著工业化应用价值。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步详细、完整地说明。
实施例1
将13.0g(0.151mol，1.5eq.)无水哌嗪、100mL无水乙醇和53.4g(0.301mol，3.0eq.)哌嗪二盐酸盐一水合物加入1000mL四口瓶中，搅拌下加热回流0.5~1.5小时；降温至室温，加入20.0g(0.10mol，1.0eq)2-氯-N-(2,6-二甲苯基)乙酰胺，加毕保温反应0.5～1小时，然后升温至回流，回流反应8～15h；待TLC（乙酸乙酯：正己烷=1:5）监测2-氯-N-(2,6-二甲苯基)乙酰胺反应完全，降温至室温，加入150mL无水乙醇和10～15mL摩尔浓度为4mol/L的盐酸-甲醇溶液，保温在-10～10℃下搅拌6～12小时至反应体系的pH=3～4；过滤，滤饼用20mL无水乙醇洗涤后回收再利用；减压浓缩干滤液中的有机溶剂，浓缩后的残余物用水溶解，过滤，滤液用80～95mL质量浓度为20%的NaOH水溶液调节pH值=8～9；用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，减压浓缩；然后加入100～150mL环己烷重结晶，干燥，得到24.20g类白色颗粒固体，即：N-(2,6-二甲苯基)-2-(1-哌嗪基)乙酰胺，摩尔收率为96.5%，HLPC纯度为99.5%。
实施例2
将13.0g(0.151mol，1.5eq.)无水哌嗪、100mL无水乙醇和53.4g(0.301mol，3.0eq.)哌嗪二盐酸盐一水合物加入1000mL四口瓶中，搅拌下加热回流1.5～2小时；待无水哌嗪反应完全，降温至室温，加入20.0g(0.10mol，1.0eq)2-氯-N-(2,6-二甲苯基)乙酰胺，加毕保温反应0.5～1小时，然后升温至回流，回流反应8～15h；待TLC（乙酸乙酯：正己烷=1:5）监测2-氯-N-(2,6-二甲苯基)乙酰胺反应完全，降温至室温，加入150mL无水乙醇和10～20mL摩尔浓度为6mol/L的盐酸-乙醇溶液，保温在-10～10℃下搅拌10～15小时至反应体系的pH=3～4；过滤，滤饼用20mL无水乙醇洗涤后回收再利用；减压浓缩干滤液中的有机溶剂，浓缩后的残余物用150mL二氯甲烷溶解，然后用80～95mL质量浓度为20%的NaOH水溶液调节pH值=8～9；分液，水相用二氯甲烷洗涤三次，合并有机相，减压浓缩；然后加入100～125mL环己烷重结晶，干燥，得到24.35g类白色颗粒固体，即：N-(2,6-二甲苯基)-2-(1-哌嗪基)乙酰胺，摩尔收率为97.1%，HLPC纯度为99.7%。
最后有必要在此说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制本发明，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细地说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对发明的技术方案进行修改或等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求保护范围内。

Claims (10)

1.一种制备N-(2,6-二甲苯基)-2-(1-哌嗪基)乙酰胺的方法，其特征在于，包括如下步骤：
a)以无水乙醇为溶剂，使哌嗪二盐酸盐与无水哌嗪按摩尔比为2:1～4:1进行反应，制备哌嗪单盐酸盐；
b)待无水哌嗪反应完全，降温，加入2-氯-N-(2,6-二甲苯基)乙酰胺，然后加热升温，使之在回流状态下反应；
c)待监测2-氯-N-(2,6-二甲苯基)乙酰胺反应完全，降温，加入盐酸溶液进行酸化反应至反应体系的pH=2～5，使未反应的哌嗪单盐酸盐完全转化为哌嗪二盐酸盐；
d)过滤回收反应体系中的哌嗪二盐酸盐，后处理滤液得到目标物。
2.根据权利要求1所述的制备N-(2,6-二甲苯基)-2-(1-哌嗪基)乙酰胺的方法，其特征在于：所述哌嗪二盐酸盐与无水哌嗪的摩尔比为2:1～2.2:1。
3.根据权利要求1所述的制备N-(2,6-二甲苯基)-2-(1-哌嗪基)乙酰胺的方法，其特征在于：所述哌嗪二盐酸盐与无水哌嗪的反应温度为回流温度。
4.根据权利要求1所述的制备N-(2,6-二甲苯基)-2-(1-哌嗪基)乙酰胺的方法，其特征在于：所述2-氯-N-(2,6-二甲苯基)乙酰胺与步骤a)加入的无水哌嗪的摩尔比为1:1～1:2。
5.根据权利要求1所述的制备N-(2,6-二甲苯基)-2-(1-哌嗪基)乙酰胺的方法，其特征在于：加入2-氯-N-(2,6-二甲苯基)乙酰胺时的温度控制在15～45℃。
6.根据权利要求1所述的制备N-(2,6-二甲苯基)-2-(1-哌嗪基)乙酰胺的方法，其特征在于：所述盐酸溶液为盐酸水溶液或盐酸醇溶液。
7.根据权利要求6所述的制备N-(2,6-二甲苯基)-2-(1-哌嗪基)乙酰胺的方法，其特征在于：所述盐酸醇溶液为盐酸-甲醇溶液、盐酸-乙醇溶液、盐酸-正丙醇溶液、盐酸-异丙醇溶液或盐酸-正丁醇溶液。
8.根据权利要求6所述的制备N-(2,6-二甲苯基)-2-(1-哌嗪基)乙酰胺的方法，其特征在于：所述盐酸溶液的摩尔浓度为4～12mol/L。
9.根据权利要求1所述的制备N-(2,6-二甲苯基)-2-(1-哌嗪基)乙酰胺的方法，其特征在于：加入盐酸溶液至反应体系的pH=3～4。
10.根据权利要求1所述的制备N-(2,6-二甲苯基)-2-(1-哌嗪基)乙酰胺的方法，其特征在于：进行酸化反应时的温度为-10～10℃。
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