CN105399736A - 一种依匹哌唑新的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种依匹哌唑的新制备方法，属于药物与化学合成技术领域。它解决了现有的依匹哌唑的制备方法中的杂质高，收率低，污染严重的问题。该方法以4-羟基苯并噻吩为起始原料经4步反应制得了中间体Ⅴ，以7-羟基-2-喹诺酮经2步反应制得了中间体Ⅶ，中间体Ⅴ和中间体Ⅶ经缩合制得了符合临床药用的依匹哌唑。本发明原料易得、价格低廉、操作简单，反应条件温和，具有良好的工业化应用价值。

Description

一种依匹哌唑新的制备方法
技术领域
本发明涉及药物合成工艺技术领域，尤其涉及一种操作简单、绿色环保、收率高，适合于工业化大生产的有机合成方法，具体地说涉及一种依匹哌唑新的制备方法。
背景技术
依匹哌唑(brexpiprazole)是大冢制药和灵北制药公司共同研发的首个多巴胺、部分5-HT1A受体激动剂以及5-HT2A受体拮抗剂化合物，被认为是继该公司研发的畅销药物——阿立哌唑之后的又一重磅品种，於2015年7月10日在美国上市。商品名为Rexulti，用于治疗成人精神分裂症，以及与抗抑郁药联合用于治疗成人重度抑郁。
依匹哌唑在多个单胺系统具有广泛的活性，对多巴胺D2受体的部分激动剂活性下降，且对特定5-HT受体（如5-HT1A、5-HT2A、5-HT7）的亲和力提高，具有更好的疗效和耐受性，可减少患者静坐不能、不安和/或失眠等不良反应。依匹哌唑是一种很有临床意义的多靶点抗精神疾病药物，具有良好的开发前景。
依匹哌唑的中文化学名称为7-［4-(4-(苯并［b］噻吩-4-基)-哌嗪-1-基)丁氧基］-1H-喹啉-2-酮，其化学结构式如下：
有关依匹哌唑的制备方法，据公开的文献报道，主要可以分为以下几种方法：
方法一、WO2006112464A及它的同族专利CN101155804A提供了以下合称路线：
该方法以1-(苯并［b］噻吩-4-基)-哌嗪为起始原料，与1-溴-4-氯丁烷发生取代反应，制得的中间体与7-羟基-2-喹诺酮缩合而得依匹哌唑，该技术路线起始原料难以得到，且每步都需柱层析，不适合工业化生产。
方法二、WO2013015456A及它的同族专利CN103717587A提供了以下合称路线：
该方法以7-羟基-2-喹诺酮为起始原料，与1-溴-4-氯丁烷发生取代反应制得7-（4-氯丁氧基）-1H-喹啉-2-喹诺酮；以4-溴苯并噻吩为原料，和哌嗪反应制得1-(苯并［b］噻吩-4-基)-哌嗪，然后用制得的7-（4-氯丁氧基）-1H-喹啉-2-喹诺酮和1-(苯并［b］噻吩-4-基)-哌嗪缩合而得依匹哌唑，该法和方法一类似，仅制备的中间体顺序不同，同样，该技术路线仍然起始原料难以得到，且每步都需柱层析，不适合工业化生产。
方法三、CN105175401A公开了以下合称路线：
该方法对路线一及路线二进行了改进，以BOC酸酐对哌嗪进行了单保护，克服了副产物杂质多难以除去的问题，但仍然反应选择性不高，收率低。
方法四、CN104829602A公开了以下合称路线：
该方法使用了难以得到的起始物料，且增加了不必要的还原，成本高。
虽然现有技术报道了许多依匹哌唑的合成方案，但都存在着如上所述的一定的技术缺陷，而不利于工业化生产及符合临床药用的产品纯度。
发明内容
在综合前人工作的基础和实验的基础上，本发明提供了合成依匹哌唑的一种新方法。
本发明的在于提供一种新的制备依匹哌唑的方法，该方法解决了现有的依匹哌唑的制备方法中的杂质高，收率低，污染严重的问题，同时该方法原料易得、价格低廉、操作简单，反应条件温和，具有良好的工业化应用价值。
本发明是通过以下技术方案和步骤来实现上述目的的：
一种新的制备依匹哌唑（I）的方法，以化学结构式描述的合成路工艺线如下：
其特征在于分别以4-羟基苯并噻吩和7-羟基-2-喹诺酮为起始原料制得中间体Ⅴ和中间体Ⅶ，再经过缩合反应制得依匹哌唑，具体包括以下反应步骤：
a、Ⅱ的制备：
4-羟基苯并噻吩在惰性溶剂中，用氢化钠处理，再和2-溴异丁酰胺在90～100℃下反应达到终点，反应完毕冷却至室温，经碱洗、水洗，浓缩至干即得白色固体中间体Ⅱ；
b、Ⅲ的制备：
中间体Ⅱ和N，N-二甲基丙烯基脲在甲苯溶剂中在氢化钠条件下回流反应达到终点，冷却，加水后经萃取，洗涤，浓缩即得白色固体中间体Ⅲ；
c、Ⅳ的制备：
中间体Ⅲ和浓盐酸作用下回流反应达到终点，然后经过碱化，萃取洗涤、干燥浓缩等后处理得到白色固体中间体Ⅳ；
d、Ⅴ的制备
中间体Ⅳ在醇类溶剂中，用固体碱做缚酸剂，回流反应达到终点后，冷却，过滤，浓缩，粗品重结晶即得白色固体中间体Ⅴ；
e、Ⅵ的制备
7-羟基-2-喹诺酮和4-溴丁醇在DMF溶剂中以碳酸钾作碱回流反应，到达终点后冷却，过滤，浓缩即得中间体Ⅵ；
f、Ⅶ的制备
中间体Ⅵ在氯代烷溶剂中，以有机碱为缚酸剂，和甲磺酰氯反应，到达终点后水洗、干燥、浓缩即得中间体Ⅶ；
g、Ⅰ的制备：
中间体Ⅴ和中间体Ⅶ在极性溶剂中，用固体碱处理，制得粗品，粗品用乙醇精制即得临床药用的依匹哌唑。
其中本发明的中间体Ⅶ是新合成的中间体。
此外，本发明还提出如下附属技术方案：
在制备中间体Ⅱ时，采用的惰性溶剂是甲苯，其中4-羟基苯并噻吩和氢化钠的摩尔比为1:2～3，优选1:2.5；4-羟基苯并噻吩在和2-溴异丁酰胺摩尔比为1:1.05～1.2，优选1:1.1。
在制备中间体Ⅳ时，采用的浓盐酸的浓度为3N。
在制备中间体Ⅴ时，采用的醇类溶剂可选自甲醇、乙醇、异丙醇及正丁醇，优选正丁醇；采用的固体碱做缚酸剂可选自碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸艳、碳酸钠、碳酸氢钠，优选碳酸钾；粗品重结晶溶剂选自甲醇。
在制备中间体Ⅶ时，采用的氯代烷溶剂选自一氯甲烷、二氯甲烷、氯仿及1,2-二溴乙烷，优选氯仿；采用的有机碱作缚酸剂选自吡啶、DMAP、DIPEA、DBU、三乙胺，最优选的碱为三乙胺；反应温度优选15～25℃。
在制备依匹哌唑时，中间体Ⅴ和中间体Ⅶ摩尔比为1:0.9～1.1，优选1:1；采用的极性溶剂选自乙腈、DMF及丙醇，优选乙腈；采用的用固体碱选自碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸艳、碳酸钠、碳酸氢钠，优选碳酸钠。
本发明与现有技术相比的有益效果在于：
1、本发明原料易得，成本低，操作简便，产品纯度高，适合产业化。
2、本发明选择性好，收率高，反应条件温和。
具体实施方式
下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，这些实施例不应作为对本发明范围的限制。
实施例一：依匹哌唑的制备
a、中间体Ⅱ的制备：
4-羟基苯并噻吩150g（1.0mol）、干燥的甲苯1500ml，60%氢化钠100g（2.5mol），室温搅拌5h，然后加入2-溴异丁酰胺182g（1.1mol），升温至回流，温度在90～100℃，反应6h，薄层鉴别反应终点（展开剂：乙酸乙酯-石油醚=1:1），反应完毕，冷却至室温，过滤出去溴化钠，滤液先用1mol/L的氢氧化钠溶液（200ml×2）洗涤，再用冰水（150ml×2）洗涤，再用饱和氯化钠溶液100ml洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液浓缩至干得白色固体中间体Ⅱ（202g，0.86mol），收率86%。
1H—NMR（500MHz，CDCl3/TMS，ppm）：
δ7.61–7.63(m，1H)；7.42–7.44(m，1H),；7.30–7.26(m，1H)；7.22–7.18(m，1H)；6.81–6.75(m，1H)；6.73(bs,1H)；5.55(bs，1H)；1.62(s，6H)。
b、中间体Ⅲ的制备：
中间体Ⅱ188g（0.8mol）、干燥的甲苯3000ml、N，N-二甲基丙烯基脲300g（2.34mol）、60%氢化钠120g（3.0mol），在90～100℃下搅拌回流反应3h，薄层鉴别反应终点（展开剂：乙酸乙酯-石油醚=1:1），反应完毕，冷却至室温，小心加入去离子水400ml，搅拌20min，静置分层，有机层用冰水（200ml×2）洗涤，饱和氯化钠溶液（200ml）洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液浓缩至干得白色固体中间体Ⅲ（181g，0.77mol），收率96.3%。
1H—NMR（500MHz，CDCl3/TMS，ppm）：
δ9.13(bs，1H)；8.01–7.96(m，1H)；7.61–7.57(m，1H)；7.29–7.25(m，1H)；7.20–7.16(m，2H)；3.14(bs，1H)；1.55(s，6H)。
c、中间体Ⅳ的制备：
中间体Ⅲ165g（0.7mol）、3N盐酸1400ml，在90～100℃下搅拌回流反应3h，薄层鉴别反应终点（展开剂：乙酸乙酯-石油醚=1:9），反应完毕，冷却至室温，用6N氢氧化钠溶液中和pH至8～9，静置分层，水层用乙酸丁酯（3000ml×3）萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液浓缩至干得白色固体中间体Ⅳ（86g，0.576mol），收率82.3%，Mp：49～51℃。
1H—NMR（500MHz，CDCl3/TMS，ppm）：
δ7.41–7.37(m，1H)；7.31–7.26(m，1H)；7.14–7.10(m，2H)；6.62–6.58(m，1H)；4.02(bs，2H)。
d、中间体Ⅴ的制备
中间体Ⅳ74.6g（0.5mol）、正丁醇1300ml、双(2-氯乙基)胺盐酸盐71.5g（0.5mol）、和碳酸钾35g（0.25mol），搅拌悬浮，并加热至回流，反应24h，薄层鉴别反应终点（展开剂：乙酸乙酯-甲醇=9:1），反应完毕，冷却至室温，轻轻倒出上清液，过滤，合并滤液及上清液，浓缩至干，粗品用甲醇重结晶，得白色固体中间体Ⅴ（107g，0.42mol），收率84%，Mp：214～217℃。
1H—NMR（500MHz，CDCl3/TMS，ppm）：
δ7.40–7.36(m，1H)；7.31–7.26(m，1H)；7.13–7.09(m，2H)；6.61–6.57(m，1H)；1.11(bs，1H)；3.64–3.58(m，4H)；2.87–2.82(m，4H)。
e、中间体Ⅵ的制备
7-羟基-2-喹诺酮193g（1.2mol）、DMF2500ml、4-溴丁醇199g（1.3mol）及碳酸钾83g（0.6mol），搅拌悬浮，并加热至回流，反应24h，薄层鉴别反应终点（展开剂：乙酸乙酯-甲醇=5:1），反应完毕，冷却至室温，轻轻倒出上清液，过滤，合并滤液及上清液，浓缩至干，得白色胶状固体中间体Ⅵ（227g，0.973mol），收率81%，直接用于下一步反应。
f、中间体Ⅶ的制备
中间体Ⅵ198g（0.85mol）、氯仿3100ml、三乙胺258g（2.55mol）搅拌溶解，在0～5℃下滴入甲磺酰氯93.4g（0.85mol），滴毕，室温搅拌反应6h，薄层鉴别反应终点（展开剂：乙酸乙酯-石油醚=1:1），反应完毕，有机层用冰水（400ml×2）洗涤，饱和氯化钠溶液（400ml）洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液浓缩至干得白色胶状固体中间体Ⅶ（244g，0.784mol），收率92.2%。
1H—NMR（500MHz，CDCl3/TMS，ppm）：
δ10.81(bs，1H)；8.43–8.40(d，1H，JJ=9.6Hz)；6.71–6.68(d，1H，JJ=9.6Hz)；7.49–7.43(m，1H)；7.22–7.19(m，1H)；6.79–6.74(m，1H)；4.42–4.38(t，2H，JJ=4.8Hz)；4.09–4.04(t，2H，JJ=4.8Hz)；1.89–1.85(m，2H)；1.55–1.51(m，2H)；3.21(s，3H)。
g、依匹哌唑（Ⅰ）的制备：
中间体Ⅴ102g（0.4mol）、乙腈2500ml、中间体Ⅶ125g（0.4mol）、碳酸钠21.2g（0.2mol），搅拌悬浮，并加热至回流，反应23h，薄层鉴别反应终点（展开剂：乙酸乙酯-甲醇=1:1），反应完毕，趁热过滤，滤液减压浓缩至干，残余物用乙醇重结晶，得依匹哌唑（153g，0.353mol），收率88.3%，HPLC含量99.7%
1H—NMR（500MHz,CDCl3/TMS，ppm）：
δ10.83(bs，1H)；8.42–8.39(d，1H，JJ=9.6Hz)；6.70–6.67(d，1H，JJ=9.6Hz)；7.47–7.41(m，1H)；7.21–7.18(m，1H)；6.75–6.71(m，1H)；3.02–2.98(t，2H，JJ=4.8Hz)；4.06–4.02(t，2H，JJ=4.8Hz)；1.84–1.80(m，2H)；1.54–1.50(m，2H)；7.41–7.37(m，1H)；7.30–7.25(m，1H)；7.12–7.08(m，2H)；6.62–6.58(m，1H)；3.61–3.56(m，4H)；3.41–4.38(m，4H)。
MS：m/z（M+）434。
实施例二：依匹哌唑的检测
方法：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；流动相A为5mmol/L的辛烷磺酸钠溶液(用磷酸调pH3.0)，流动相B为乙腈，按下表进行线性梯度洗脱，检测波长为290nm。流速1.0mg/min
结果：HPLC含量99.7%，在依匹哌唑的20个已知杂质中，仅仅检测出喹啉二聚体为0.04%，其它未知杂质为0.03%。

Claims (7)

1.一种新的制备依匹哌唑（I）的方法，其结构式为：
其特征在于分别以4-羟基苯并噻吩和7-羟基-2-喹诺酮为起始原料制得中间体Ⅴ和中间体Ⅶ，再经过缩合反应制得依匹哌唑，合成路线为：
反应步骤为：
a、Ⅱ的制备：
4-羟基苯并噻吩在惰性溶剂中，用氢化钠处理，再和2-溴异丁酰胺在90～100℃下反应达到终点，反应完毕冷却至室温，经碱洗、水洗，浓缩至干即得白色固体中间体Ⅱ；
b、Ⅲ的制备：
中间体Ⅱ和N，N-二甲基丙烯基脲在甲苯溶剂中在氢化钠条件下回流反应达到终点，冷却，加水后经萃取，洗涤，浓缩即得白色固体中间体Ⅲ；
c、Ⅳ的制备：
中间体Ⅲ和浓盐酸作用下回流反应达到终点，然后经过碱化，萃取洗涤、干燥浓缩等后处理得到白色固体中间体Ⅳ；
d、Ⅴ的制备
中间体Ⅳ在醇类溶剂中，用固体碱做缚酸剂，回流反应达到终点后，冷却，过滤，浓缩，粗品重结晶即得白色固体中间体Ⅴ；
e、Ⅵ的制备
7-羟基-2-喹诺酮和4-溴丁醇在DMF溶剂中以碳酸钾作碱回流反应，到达终点后冷却，过滤，浓缩即得中间体Ⅵ；
f、Ⅶ的制备
中间体Ⅵ在氯代烷溶剂中，以有机碱为缚酸剂，和甲磺酰氯反应，到达终点后水洗、干燥、浓缩即得中间体Ⅶ；
g、Ⅰ的制备：
中间体Ⅴ和中间体Ⅶ在极性溶剂中，用固体碱处理，制得粗品，粗品用乙醇精制即得临床药用的依匹哌唑。
2.根据权利要求1所述的一种新的制备依匹哌唑的方法，其特征在于中间体Ⅶ是新合成的中间体。
3.根据权利要求1所述的一种新的制备依匹哌唑的方法，其特征在于制备中间体Ⅱ时，该步骤惰性溶剂是甲苯，4-羟基苯并噻吩和氢化钠的摩尔比为1:2～3，优选1:2.5；4-羟基苯并噻吩在和2-溴异丁酰胺摩尔比为1:1.05～1.2，优选1:1.1。
4.根据权利要求1所述的一种新的制备依匹哌唑的方法，其特征在于制备中间体Ⅳ时，浓盐酸的浓度为3N。
5.根据权利要求1所述的一种新的制备依匹哌唑的方法，其特征在于制备中间体Ⅴ时，该步骤所用的醇类溶剂可选自甲醇、乙醇、异丙醇及正丁醇，优选正丁醇；所述的固体碱做缚酸剂可选自碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸艳、碳酸钠、碳酸氢钠，优选碳酸钾；所述的粗品重结晶溶剂选自甲醇。
6.根据权利要求1所述的一种新的制备依匹哌唑的方法，其特征在于制备中间体Ⅶ时，该步骤所述的氯代烷溶剂选自一氯甲烷、二氯甲烷、氯仿及1,2-二溴乙烷，优选氯仿；所述的有机碱作缚酸剂选自吡啶、DMAP、DIPEA、DBU、三乙胺，最优选的碱为三乙胺；反应温度优选15～25℃。
7.根据权利要求1所述的一种新的制备依匹哌唑的方法，其特征在于制备依匹哌唑时，中间体Ⅴ和中间体Ⅶ摩尔比为1:0.9～1.1，优选1:1；所述的极性溶剂选自乙腈、DMF及丙醇，优选乙腈；所述的用固体碱选自碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸艳、碳酸钠、碳酸氢钠，优选碳酸钠。
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